CN1922176A

CN1922176A - 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物

Info

Publication number: CN1922176A
Application number: CNA2004800419490A
Authority: CN
Inventors: 纪建国; 李涛; K·H·莫尔特尔; M·R·施林普夫; D·L·涅尔谢相; 潘莉萍
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2007-02-28
Also published as: WO2006065233A1; JP2008523058A; AU2004325725A1; CA2551486A1; EP1824848A1

Abstract

式(I)化合物，其中n是0、1或2；A是N或N⁺－O^－；X是O、S、－NH－和－N－烷基－；Ar¹是6元芳环；Ar²是稠合的双环杂环。这些化合物可用于治疗或预防通过α7nAChR配体缓解的病症或疾病。还公开了含式(I)化合物的组合物和使用此类化合物和组合物的方法。

Description

稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物

技术领域

本发明涉及稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物、含此类化合物的组合物和用此类化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。

相关技术说明

烟碱性胆碱能受体(nAChRs)广泛分布在中枢(CNS)和外周(PNS)神经系统。此类受体在调节CNS功能，尤其在调节众多神经递质的释放中起重要作用，这些递质包括但不限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。因此，烟碱受体调节众多生理作用，其目标是治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、精神病和感觉控制(sensory gating)、心境和情感等有关的病症。

许多nAChR亚型存在于CNS和外周神经中。每种亚型对调节整体生理功能有不同作用。通常，nAChRs是由五聚体亚单位蛋白组配而构建的离子通道。在神经元组织中已鉴定出至少12种亚单位蛋白，α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供作为不同受体亚型的很多种同数和异数组合。例如，在与脑组织中的烟碱结合的高亲和力起主要作用的主要的受体具有(α4)₂(β2)₃(α4β2亚型)成分，而另一类主要的受体群由同数(α7)₅(α7亚型)组成。

某些化合物，如植物生物碱烟碱与所有nAChRs亚型相互作用，此为该化合物具有重要生理学作用的原因。虽然已证实烟碱具有多种有益的性质，但不是烟碱调节的所有作用都是需要的。例如，治疗剂量的烟碱引起干扰的胃肠和心血管副作用，并且其成瘾性质和急性毒性是众所周知的。仅与某些nAChR亚型选择性相互作用的配体提供具有提高安全范围的实现有益治疗作用的潜力。

已证实α7 nAChRs在促进包括学习、记忆和注意力方面的认知功能中起重要作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。例如α7 nAChRs与以下疾病和病症有关：注意涣散症、注意涣散多动症(ADHD)、早老性痴呆(AD)、轻度认知损害、老年性痴呆、与雷维小体(lewy bodies)有关的痴呆、与Down’s综合征(Down’s syndrome)有关的痴呆、AIDS痴呆、皮克氏病和与精神分裂症有关的认知缺陷等系统性活性。可通过给予α7 nAChR配体改善和调节在α7 nAChRs中的活性。此类配体可具有拮抗剂、激动剂、部分激动剂或反向激动剂性质。因此，α7配体具有治疗各种认知病症的潜力。

尽管证实存在具有调节α7 nAChR活性的各类化合物，但提供在α7 nAChRs中具有活性的可掺入用于治疗方法的药用组合物中的其它化合物是有利的。尤其是，提供相对于其它亚型选择性地与含α7的神经元nAChRs相互作用的化合物将是有利的。

发明概述

本发明涉及稠合的双环杂环取代的奎宁环化合物和包含此类化合物的组合物，以及使用所述组合物的方法。本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有下式：

其中：

n是0、1或2；

A是N或N⁺-O-；

X选自O、S和-N(R¹)-；

Ar¹是含0、1、2、3或4个氮原子的6元芳环，其中Ar¹被0、1、2、3或4个烷基取代；

Ar²是下式基团：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴独立选自C和-C(R^3b)；条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的0或1个是C；

Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸独立选自C和-C(R^3b)；条件是Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸中的0或1个是C；

Z⁹、Z¹⁰、Z¹¹、Z¹²、Z¹³、Z¹⁴、Z¹⁵和Z¹⁶独立选自C和-C(R^3c)；条件是Z⁹、Z¹⁰、Z¹¹、Z¹²、Z¹³、Z¹⁴、Z¹⁵和Z¹⁶之一是C，且式(c)基团通过C原子与Ar¹连接；

Y¹每次出现时独立选自O、S、-N(R²)、-C(R³)和-C(R³)(R^3a)；

Y²独立选自-N(R²)、C(＝O)、-C(R³)和-C(R³)(R^3a)；

Y³选自-N(R²)、-C(R³)和-C(R³)(R^3a)；条件是Y¹、Y²和Y³中的0或1个在式(a)基团中是-C(R³)；

其中当Y¹、Y²和Y³中的1个在式(a)基团中是-C(R³)时，则Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自是-C(R^3b)，且式(a)基团通过Y¹、Y²或Y³的-C(R³)的C原子与Ar¹连接；而又当Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的1个是C时，则Y¹、Y²和Y³不是-C(R³)，且式(a)的基团通过Z¹、Z²、Z³或Z⁴的C原子与Ar¹连接；

Y^2a和Y^3a独立选自N、C和-C(R^3a)；条件是当在式(b)基团中的Y¹是-C(R³)时，Y^2a和Y^3a选自N和-C(R^3a)，而又当Y^2a和Y^3a中的1个是C时，则在式(b)基团中的Y¹是O、S、-N(R²)或-C(R³)(R^3a)；

其中当Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸中的1个是C时，则在式(b)基团中的Y¹选自O、S、-N(R²)和-C(R³)(R^3a)；Y^2a和Y^3a各自独立选自N和-C(R^3a)；且式(b)基团通过Z⁵、Z⁶、Z⁷或Z⁸的C与Ar¹连接；且又当其中式(b)基团的Y¹是-C(R³)或Y^2a和Y^3a中的1个是C时，则Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸各自是-C(R^3b)，且式(b)基团通过式(b)基团中的Y¹的-C(R³)的C原子或通过Y^2a或Y^3a中的C原子与Ar¹连接；

R¹和R²每次出现时各自独立选自氢和烷基；

R³和R^3a每次出现时各自独立选自氢、卤素、烷基、芳基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-烷基-OR⁴和-烷基-NR⁵R⁶；

R^3b和R^3c每次出现时各自独立选自氢、卤素、烷基、芳基、-OR⁴、-NR⁵R⁶、-烷基-OR⁴、-烷基-NR⁵R⁶和-SCN；

R⁴选自氢、烷基、芳基、烷基羰基和芳基羰基；

R⁵和R⁶每次出现时各自独立选自氢、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳基羰基，条件是R⁵和R⁶中的至少1个是氢或烷基；和

R⁸选自氢和烷基。

本发明的另一方面涉及包含本发明化合物的药用组合物。可按本发明方法，通常作为治疗或预防与nAChR活性有关，而更尤其与α7 nAChR活性有关的病症和疾病的治疗方案的一部分给予此类组合物。

本发明的又一方面涉及选择性调节nAChR活性，例如α7 nAChR活性的方法。该方法可用于治疗和/或预防与调节哺乳动物的α7nAChR活性有关的病症和疾病、更尤其是，该方法可用于与以下有关的病症和疾病：注意涣散症、注意涣散多动症(ADHD)、早老性痴呆(AD)、轻度认知损害、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克氏病、与雷维小体有关的痴呆、与Down’s综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能衰退、急性疼痛(acute pain)、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的新血管生长的需要、与皮肤移植物的血管化有关的新血管生长的需要和循环缺乏，更尤其是血管闭塞周围的循环等系统性活性。

在本文中进一步阐述化合物、含此类化合物的组合物和通过给予此类化合物治疗或预防病症和疾病的方法。

发明详述

术语定义

用于本说明书的某些术语应指以下详述的定义。

本文中使用的术语“酰基”指本文中定义的烷基，它通过本文定义的羰基与母体分子部分连接。酰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

本文中使用的术语“酰氧基”指本文中定义的酰基，它通过氧原子与母体分子部分连接。酰氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基和异丁酰氧基。

本文中使用的术语“链烯基”指含2-10个碳和含通过除去2个氢而形成的至少1个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

本文中使用的术语“烷氧基”指本文中定义的烷基，它通过氧原子与母体分子部分连接。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

本文中使用的术语“烷氧基烷氧基”指本文中定义的烷氧基，它通过另一个本文定义的烷氧基与母体分子部分连接。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。

本文中使用的术语“烷氧基烷基”指本文中定义的烷氧基，它通过本文定义的烷基与母体分子部分连接。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

本文中使用的术语“烷氧基羰基”指本文中定义的烷氧基，它通过本文定义的由-C(O)-代表的羰基与母体分子部分连接。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

本文中使用的术语“烷氧基亚氨基”指本文中定义的烷氧基，它通过本文定义的亚氨基与母体分子部分连接。烷氧基亚氨基的代表性实例包括但不限于乙氧基(亚氨基)甲基和甲氧基(亚氨基)甲基。

本文中使用的术语“烷氧基磺酰基”指本文中定义的烷氧基，它通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。

本文中使用的术语“烷基”指含1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。

本文中使用的术语“烷基羰基”指本文中定义的烷基，它通过本文定义的羰基与母体分子部分连接。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

本文中使用的术语“烷基羰基氧基”指本文中定义的烷基羰基，它通过本文定义的氧原子与母体分子部分连接。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。

本文中使用的术语“烷基磺酰基”指本文中定义的烷基，它通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。

本文中使用的术语“烷硫基”指本文中定义的烷基，它通过硫原子与母体分子部分连接。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。

本文中使用的术语“炔基”指含2-10个碳原子和含至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

本文中使用的术语“酰胺基”指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的氨基，烷基氨基或二烷基氨基。酰胺基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。

本文中使用的术语“芳基”指单环或双环芳环系。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。

本发明中的芳基被独立选自以下的0、1、2、3、4或5个取代基取代：酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NR_AR_B、(NR_AR_B)烷基、(NR_AR_B)烷氧基、(NR_AR_B)羰基和(NR_AR_B)磺酰基。

本文中使用的术语“芳基羰基”指通过本文中定义的由-C(O)-代表的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基，或苄基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯基羰基和苄基羰基。

本文中使用的术语“芳氧基羰基”指芳基-O-基团，其中芳基-O-的芳基定义同本文，或通过本文中定义的由-C(O)-代表的羰基与母体分子部分连接的苄氧基。芳氧基羰基的代表性实例包括但不限于苯氧基羰基和苄氧基羰基。

本文中使用的术语“芳基磺酰基”指通过本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。芳基磺酰基的代表性实例包括但不限于苯基磺酰基、(甲基氨基苯基)磺酰基、(二甲氨基苯基)磺酰基和(萘基)磺酰基。

本文中使用的术语“羰基”指-C(O)-基团。

本文中使用的术语“羧基”指-CO₂H基团。

本文中使用的术语“氰基”指-CN基团。

本文中使用的术语“甲酰基”指-C(O)H基团。

本文中使用的术语“卤代”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。

本丈中使用的术语“卤代烷氧基”指通过本文中定义的烷氧基与母体分子连接的至少1个本文中定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。

本文中使用的术语“卤代烷基”指通过本文中定义的烷基与母体分子连接的至少1个本文中定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

本文中使用的术语“杂芳基”指含1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元芳环。杂芳基通过碳或氮原子与母体分子部分连接。杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。

本发明的杂芳基被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NR_AR_B、(NR_AR_B)烷基、(NR_AR_B)烷氧基、(NR_AR_B)羰基和(NR_AR_B)磺酰基。

术语“双环杂芳基”是指含1、2、3或4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的芳族9元和10元双环或其互变异构体。双环杂芳基通过碳或氮原子与母体分子部分连接。双环杂芳基环的代表性实例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基和喹啉基。本发明的双环杂芳基被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NR_AR_B、(NR_AR_B)烷基、(NR_AR_B)烷氧基、(NR_AR_B)羰基和(NR_AR_B)磺酰基。

本文中使用的术语“羟基”指-OH。

本文中使用的术语“羟基烷基”指本文中定义的至少1个羟基，它通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基和2-乙基-4-羟基庚基。

本文中使用的术语“巯基”指-SH。

本文中使用的术语“硝基”指-NO₂。

本文中使用的术语“-NR_AR_B”指通过氮原子与母体分子部分连接的R_A和R_B两个基团。R_A和R_B各自独立是氢、烷基、烷基羰基或甲酰基。-NR_AR_B的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。

本文中使用的术语“(NR_AR_B)烷基”指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的-NR_AR_B基团。(NR_AR_B)烷基的代表性实例包括但不限于(氨基)甲基、(二甲氨基)甲基和(乙氨基)甲基。

本文中使用的术语“(NR_AR_B)烷氧基”指通过本文中定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文中定义的-NR_AR_B基团。(NR_AR_B)烷氧基的代表性实例包括但不限于(氨基)甲氧基、(二甲氨基)甲氧基和(二乙氨基)乙氧基。

本文中使用的术语“(NR_AR_B)羰基”指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的-NR_AR_B基团。(NR_AR_B)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。

本文中使用的术语“(NR_AR_B)磺酰基”指通过本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文中定义的-NR_AR_B基团。(NR_AR_B)磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲氨基)磺酰基、(二甲氨基)磺酰基和(乙基甲氨基)磺酰基。

本文中使用的术语“磺酰基”指-S(O)₂-基团。

本文中使用的术语“硫代烷氧基”指通过硫原子与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。

尽管通常认为星号用于表示受体的确切的亚单位成分未知，例如α3b4^*表示含α3、β4蛋白和其它亚单位的受体，本文中使用的术语α7应包括其中确切的亚单位成分既有已知的又有未知的受体。例如本文中使用的α7包括同数(α7)₅受体和α7^*受体，它们表示含至少1个α7亚单位的nAChR。

本发明化合物

本发明化合物可具有上述式(I)。更尤其是，式(I)化合物可包括但不限于其中Ar¹是下式基团的化合物：

在式(b)基团中，X¹、X²、X³和X⁴各自独立选自N和-CR¹⁰，其中R¹⁰每次出现时独立选自氢和烷基。优选X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是-CR¹⁰，这样式(b)基团含0、1、2或3个氮原子。

Ar¹的基团的具体实例是例如，

等。

在式(I)化合物中的Ar²基团的具体实例是例如，

其中：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴独立选自C和-C(R^3b)；条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的一个是C，式(ix)通过Z¹、Z²、Z³和Z⁴的C原子与Ar¹连接；

Y¹选自O、S和-C(R³)(R^3a)；

Y^2a和Y^3a独立选自C和-C(R^3a)；其中当Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸中的一个是C时，则式(i)-(vii)基团中的Y^2a和Y^3a各自是-C(R^3a)；且式(i)-(vii)基团各自通过Z⁵、Z⁶、Z⁷或Z⁸的C与Ar¹连接；而又当其中式(i)-(vii)基团中的Y^2a和Y^3a中的1个是C时，则Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸各自是-C(R^3b)，且式(i)-(vii)基团各自通过Y^2a或Y^3a的C原子与Ar¹连接，R²、R³、R^3a和R^3b如同对式(I)化合物的定义。

此外，式(I)化合物中的Ar²的基团的其它具体实例是，例如，

其中Z⁹、Z¹⁰、Z¹¹、Z¹²、Z¹³、Z¹⁴、Z¹⁵、Z¹⁶和R⁸如同对式(I)化合物的定义。

作为本发明一部分的具体实施方案包括但不限于所定义的式(I)化合物，其中：

1)3-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

2)4-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

3)5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

4)5-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚；

5)6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

6)2-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

7)5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚；

8)4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚；

9)5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；

10)5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚；

11)5-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；

12)4-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；

13)5-{2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；

14)5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑；

15)6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺；

16)6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺；

17)6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-胺；

18)6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-胺；

19)N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎宁环-3-胺；

20)(R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

21)(R)-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

22)(R)-{5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺；

23)(R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1-氧化物；

24)6-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基胺；

25)(3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

26)5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

27)5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

28)5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

29)(R)-3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

30)(S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

31)(R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

32)(3R)-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1-氧化物；

33)(3R)-3-(5-苯并唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

34)(3R)-3-[5-(2-甲基-苯并唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

35)(3R)-3-[5-(2-乙基-苯并唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

36)(3R)-3-[5-(2-苯基-苯并唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

37)(R)-5-[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并唑-2-酮；

38)(R)-3-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-9H-咔唑；

39)3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

40)(R)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；和

41)(S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药。

用AUTONOM命名软件指定化合物名，该软件由MDLInformation Systems GmbH(前称Beilstein Informationssysteme)，Frankfurt，Germany提供，它是CHEMDRAWULTRA v.6.0.2软件系列的一部分。

本发明化合物可作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是取决于手性元素周围的取代基的″R″或″S″构型。本文中使用的术语″R″和″S″为IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30定义的构型。本发明构思了各种立体异构体及其混合物，它们尤其要包括在本发明范围内。立体异构体包括对映体和非对映体、对映体或非对映体的混合物。可由含不对称中心或手性中心的市售原料合成，或通过制备外消旋化合物，然后用本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备本发明化合物的单一立体异构体。这些拆分方法通过以下方法举例说明：(1)按Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，将对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或层析分离得到的非对映体的混合物，任选从助剂中释出旋光纯产物，或(2)直接在手性层析柱上分离旋光对映体混合物，或(3)分级重结晶方法。

本发明化合物证实可与α7神经元烟碱性受体有益结合。此外，当与人ether-a-go-go相关基因(hERG)离子通道结合的不太需要的作用相比，此类化合物证实通常与α7神经元烟碱性受体更有益结合。同样，本发明化合物证实具有改善心血管的特性，即与证实与α7神经元烟碱性受体结合的其它两性分子相比，较少引起与hERG有关的心血管并发症。

制备本发明化合物的方法

当用于流程和实施例的描述时，某些缩写应具有以下含义：Ac代表乙酰基；Bu代表丁基；dba代表二亚苄基不丙酮；DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；DMSO代表二甲基亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et₃N代表三乙胺；Et₂O代表乙醚；HPLC代表高效液相色谱；ⁱPr代表异丙基；Me代表甲基；MeOH代表甲醇；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；OAc代表乙酸基；o-tol.代表邻-甲苯；Ph代表苯基；t-Bu代表叔丁基；TFA代表三氟乙酸；和THF代表四氢呋喃。

流程中列举的反应在适宜于所用试剂和原料的溶剂中进行，适用于待进行的转化。所述转化可能需要修改合成步骤的次序或选择1个比另一个工艺流程特殊的工艺流程，以便得到本发明需要的化合物，选择取决于存在于分子中的官能团。

氮保护基团可用于保护存在于所述化合物中的氨基。此类方法和某些适宜的氮保护基团在Greene和Wuts(Protective Groups InOrganic Synthesis，Wiley and Sons，1999)中阐述。例如，适宜的氮保护基团包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰基。更尤其是，可通过用酸，例如三氟乙酸或盐酸处理除去Boc保护基团。可通过催化氢化除去Cbz和Bn保护基团。可通过氢氧离子除去乙酰基和三氟乙酰基保护基团。

下述方法可能需要使用各种对映体。当立体化学出现在流程中时，其仅用于说明目的。

流程1

其中Ar¹和Ar²如式(I)所定义的通式(8)奎宁环醚可按流程1中所述制备。按Org.Lett.，2002，4，973中所述，用其中X’是溴、氯或碘的式(2)卤代苯基碘、CuI和Cs₂CO₃在1，10-菲咯啉中处理式(1)的3-奎宁环醇(quinuclidinol)，得到式(4)卤代苯氧基奎宁环。或者，可通过在膦，例如三苯膦的存在下，用式(3)卤代苯酚(其中X′是溴、氯或碘)和偶氮二羧酸二乙酯处理3-奎宁环醇得到式化合物。

可在钯催化剂存在下，用六甲基二锡或式(9)二硼化物(diboron)例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯(bis(catecholato)diboron)，其中R是氢、烷基、丁氧基羰基或苄氧基羰基，处理式(4)化合物，得到相应的式(5)的锡或硼酸，使其与需要的由其中X′是溴、氯或碘的式(6)的Ar²代表的稠合双环杂环的卤化物反应，得到式(8)化合物。或者，可在钯催化剂存在下，用六甲基二锡或式(9)二硼化物，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理需要的Ar²基团的卤化物，得到相应的锡或硼酸试剂，使该试剂在钯催化剂的存在下与式(4)化合物反应，得到式(8)化合物。

流程2

按流程2所示，可制备其中Ar¹是含氮杂芳基，例如哒嗪，Ar²如式(I)所定义的式(14)奎宁环醚。可使奎宁环醇钾(Potassiumquinuclidinoxide)(10)与二卤代芳环，例如式(11)的二氯哒嗪反应，得到式(12)奎宁环醚。可按流程1中所述，使该奎宁环醚与适宜的锡或硼试剂反应，得到式(14)的稠合双环杂环取代的奎宁环醚。或者，可用六甲基二锡或式(9)二硼化物，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(12)奎宁环醚活化芳基，得到其中M是锡或硼酸酯的(13)，再用需要的Ar²基团的卤化物在钯催化剂的存在下处理。得到式(14)化合物。

流程3

还可通过流程3中所述方法得到其中Ar¹和Ar²如式(I)所定义的式(8)奎宁环醚。可在钯催化剂存在下，使式(7)的活性锡或硼酸试剂与式(17)二碘芳环偶合，得到式(18)化合物。可按Org.Lett.2002，4，973中所述，使式(18)化合物与3-奎宁环醇和CuI和Cs₂CO₃在1，10-菲咯啉中反应，得到需要的式(8)化合物。

或者，在钯催化剂的存在下，用其中Ra是苄基的式(19)化合物处理式(7)化合物，得到式(20)化合物。在标准氢化条件下，例如用Pd/C，将其中R^a是苄基的式(20)化合物氢化，得到式(21)化合物，再在膦，例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用3-奎宁环醇处理，得到式(8)化合物。

流程4

可按流程4中所示，制备其中X是-NH-，Ar¹和Ar²如同对式(I)化合物所述的式(31)化合物。可在Na₂SO₄中，用三乙酰氧基氢硼化钠和乙酸处理3-奎宁环酮(25)和其中X’是溴、氯或碘的式(26)卤代芳胺，得到式(29)化合物。或者，可在钯催化剂的存在下，优选在甲苯中，通过用如式(28)中所述的卤代芳基和Cs₂CO₃处理3-氨基奎宁环(27)，得到式(29)化合物。在前述条件下，可用式(9)的锡或二硼化物，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(29)化合物，得到相应的式(30)的锡或硼酸试剂，其可与式(I)化合物中的由Ar²代表的所需基团的卤化物反应，得到式(31)化合物。或者，在钯催化剂的存在下，用需要的Ar²基团的锡或硼酸酯处理式(29)化合物，得到式(31)化合物。

流程5

可按流程5中所示，制备其中X是S，Ar¹和Ar²如同对式(I)化合物的定义的式(39)化合物。可用其中X′是溴、氯或碘的式(36)卤代芳硫酚(haloarylthiol)处理3-氯奎宁环(35)，得到式(37)化合物。可用需要的式(I)化合物中所述Ar²基团的锡或硼试剂处理式(37)化合物，得到式(39)化合物。或者，可在钯催化剂的存在下，用式(9)的锡或二硼化物试剂，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(37)化合物，得到式(38)化合物，使其与需要的Ar²基团的卤化物在钯催化剂的存在下反应，得到式(39)化合物。

流程6

可按流程6中所示，制备其中X是O，R³是NHR^b，Ar¹、Ar²如同对式(I)化合物的定义的式(42)化合物。可用需要的式(I)化合物中所述的氨基取代的Ar²基团的金属处理如流程1中所示的得到的式(4)化合物，得到式(42)化合物，其中R^b是氢、烷基、丁氧基羰基或苄氧基羰基。可在钯催化剂的存在下，用式(9)的锡或二硼化物试剂，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(4)化合物，得到相应的式(5)的锡或硼酸，使其与需要的其中X′是溴、氯或碘的式(41)的Ar²代表的胺取代的稠合双环杂环的卤化物反应，得到式(42)化合物。

流程7

可按流程7中所示制备其中X是O，Ar¹是含氮芳基，例如哒嗪，R³是前文定义的NHR^b，和Ar²如同对式(I)化合物所定义的式(47)化合物。用需要的式(45)的如对式(I)化合物中阐述的氨基取代的Ar²基团的金属处理可按流程2中所示得到的式(12)化合物，得到式(47)化合物。还可在钯催化剂的存在下，用式(9)六甲基二锡或二硼化物试剂，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(12)化合物，得到相应的式(13)的锡或硼酸，使其与其中X¹是溴、氯或碘的式(46)的Ar²代表的胺取代的稠合双环杂环的所需卤化物反应，得到式(47)化合物。

流程8

可通过流程8中所述方法得到其中Ar¹如同对式(I)所定义和Ar²被基团NR⁵R⁶取代的式(56)和(57)的奎宁环醚。可在膦，例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用3-奎宁环醇处理式(50)化合物，得到式(52)化合物。或者，可按Org.Lett.2002，4，973中所述，使其中X″是溴、氯或碘的式(51)化合物与CuI、Cs₂CO₃在1，10-菲咯啉中反应，得到需要的式(52)化合物。可在钯催化剂的存在下，用氢还原其中X″是NO₂的式(52)化合物，并与需要的其中R′是氢、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基的式(53)的R基团的氯化物或溴化物反应，得到式(56)化合物。可用其中R′和R″如前对式(53)化合物中的R′所述的式(54)化合物R’NHR″处理其中X″是溴、氯或碘的式(52)化合物，得到相应的式(57)化合物。

流程9

可按流程9中所示制备式(63)和(64)化合物。可按Tetrahedron Lett.1996，37，6045中所述，用三乙酰氧基氢硼化钠和Na₂SO₄在乙酸中处理3-奎宁环酮和其中X′是溴、氯或碘的式(60)卤代联芳胺，得到式(61)化合物。可用式(54)化合物R′NHR″处理其中X’是溴、氯或碘的式(61)化合物，其中R′和R″如前对式(53)化合物中的R’所述，得到相应的式(64)化合物。可在钯催化剂的存在下，用氢还原其中X是NO₂的式(61)化合物，使其与其中R′是氢、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基的所需式(53)的R′基团的氯化物或溴化物反应，得到式(63)化合物。

流程10

可按流程10所示，制备其中X是-NH-，R³是NHR^b，Ar¹、Ar²如在式(I)化合物中所定义的式(69)化合物。可用如对式(I)化合物中所述的需要的式(45)化合物的氨基取代的Ar²基团的金属处理按流程7中所示得到的式(29)化合物，得到式(69)化合物。还可在钯催化剂的存在下，用式(9)的六甲基二锡或二硼化物试剂，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(29)化合物，得到相应的式(30)锡或硼酸，使其与其中X’是溴、氯或碘的需要的式(46)的Ar²代表的胺取代的稠合双环杂环的卤化物反应，得到式(69)化合物。

流程11

可通过流程11中所述方法，得到其中Ar¹如同对式(I)的定义，Ar²被NR′R″基团取代的式(72)和(73)奎宁环联芳基硫醚(biarylsulfides)。可按Tetrahedron Lett.1996，37，6045中所述，使3-氯奎宁环与其中X″是溴、氯、碘、NO₂或NHR′R″的式(70)卤代联芳基硫酚(halobiarylthiol)反应，得到式(71)化合物。可在钯催化剂的存在下，用氢还原其中X″是NO₂的式(71)化合物，使其与其中R′是氢、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基的需要的式(53)的R’基团的氯化物或溴化物反应，得到式(72)化合物。可用其中R′和R″如前对式(53)化合物中的R’所述的式(54)化合物R′NHR″处理其中X″是溴、氯或碘的式(71)化合物，得到相应的式(73)化合物。

流程12

可按流程12所示，制备其中X是S，R³是NHR^b，Ar¹、Ar²如在式(I)化合物中所定义的式(77)化合物。可用需要的式(I)化合物中所述的式(75)的氨基取代的Ar²基团的金属处理如流程5中所示得到的式(37)化合物，得到式(77)化合物。还可在钯催化剂的存在下，用式(9)的六甲基二锡或二硼化物试剂，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(37)化合物，得到相应的式(38)的锡或硼酸，使其与需要的其中X′是溴、氯或碘的式(76)的Ar²代表的胺取代的稠合双环杂环的卤化物反应，得到式(77)化合物。

流程13

可按流程13所示得到式(82)氨基苯并噻唑取代的奎宁环。可按流程6-12中所述方法，得到式(80)的氨基取代的奎宁环醚、硫醚和胺。使式(80)化合物与溴和KSCN在乙酸中反应，得到式(81)氨基苯并噻唑取代的奎宁环。可再用其中R^c如同对式(I)化合物的定义中的R⁵或R⁶的需要的R^c基团的卤化物处理式(81)化合物，得到需要的氨基苯并噻唑取代的奎宁环衍生物(82)。

可进一步处理式(82)化合物，得到式(84)、(86)和(88)化合物。将式(82)化合物溴化，得到式(83)化合物。使式(83)化合物与亲核试剂，例如KSCN反应，得到式(84)化合物。可在钯催化剂的存在下，用对式(I)化合物所述的适宜的式(85)芳基的金属处理式(83)化合物，得到相应的式(86)化合物。还可在钯催化剂的存在下，用其中R⁴、R⁵和R⁶如在式(I)化合物中所定义的式(87)的醇或式(87a)的胺处理式(83)化合物，得到相应的式(88)化合物。

流程14

可按流程14所示，得到其中Y′是O、NH或S，Ar¹如在式(I)化合物中所定义的式(92)苯并咪唑取代的奎宁环。使通过在标准氮保护条件下处理流程13中式(80)化合物得到的式(89)化合物与硝酸在硫酸中反应，得到式(90)化合物。通过钯催化将式(90)化合物氢化，用过量原甲酸三乙酯处理，得到式(91)化合物。在标准氮-脱保护条件下，使式(91)化合物脱保护，得到式(92)化合物。

流程15

可按流程14中所示，得到其中Y′是O、NH或S，Ar¹和R³如在式(I)化合物中所定义的式(99)苯并唑取代的奎宁环。可在钯催化剂的存在下，用式(9)二硼化物试剂，例如二硼酸二频哪醇酯和二硼酸二儿茶酚酯处理式(95)化合物，得到相应的式(96)的锡或硼酸。使式(96)化合物与由其中X′是溴、氯或碘的式(97)化合物代表的奎宁环取代的杂芳基Ar¹的卤化物反应，得到式(98)化合物。通过钯催化氢化式(98)化合物，用过量原甲酸三乙酯处理，得到式(99)化合物。

可通过用氧化剂处理，将其中A是N的式(I)化合物转化为其中A是N⁺-O-的式(I)化合物。氧化剂的实例包括但不限于过氧化氢水溶液和间-氯过苯甲酸。反应通常在溶剂，例如但不限于乙腈、水、二氯甲烷、丙酮及其混合物，优选乙腈和水的混合物中，在约室温至约80℃温度下进行约1小时至约4天。

可通过有机合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化本发明化合物和中间体。按例如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell的″Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，pub.LongmanScientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，分离和纯化化合物的常规方法的实例可包括但不限于在固体载体，例如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基衍生的二氧化硅上层析，通过任选用活性碳预处理，在高温或低温下重结晶；薄层层析、在不同压力下蒸溜、真空升华和研磨。

本发明化合物具有至少1个碱性氮，因而可用酸处理化合物，形成相应的盐。例如，可使化合物与酸在室温或高于室温下反应，得到需要的盐，使其沉淀，冷却后过滤收集。适宜反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸和扁桃酸、α-苯基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、碳酸、富马酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸或羟丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。

本发明组合物

本发明还提供包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。这些组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可将药用组合物配制为用于口服给药的固体或液体形式、肠胃外注射或直肠给药形式。

本文中使用的术语“药学上可接受的载体”指无毒惰性固体、半固体或液体、稀释剂、包囊物质或任何类型的制剂辅料。可用作药学上可接受的载体物质的某些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；多元醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，和其它无毒可配伍的润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，和着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料(perfuming agents)，根据制剂领域技术人员的判断，防腐剂和抗氧剂也可存在于组合物中。

可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏和滴剂)、含服或口腔或鼻腔喷雾给予人和其它哺乳动物本发明的药用组合物。本文中使用的术语“肠胃外”是指给药模式，它们包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。

肠胃外注射的药用组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液和溶于无菌注射液或分散液的无菌粉末。适宜的水或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其适宜的混合物)、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯或其适宜的混合物。例如，可利用包衣如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持需要的粒径和使用表面活性剂维持组合物的适当流动性。

这些组合物还可含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止发生微生物作用。也可能需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可利用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶制备延长吸收的注射药物形式。

在某些情况下，为延长药物的作用，时常需要减缓从皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液实现。药物的吸收速度可取决于其溶出速度，而溶出速度可取决于结晶大小和结晶形式。或者，可通过将药物溶于和悬浮于油溶媒给予肠胃外给药的药物形式。

除活性化合物外，混悬液可含悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂-琼脂、黄蓍胶及其混合物。

如有需要和为更有效的分布，可将本发明化合物加入缓释或靶向递药系统，例如聚合物基质、脂质体和微球体。可通过例如截留细菌的滤器或通过将灭菌剂加入临用前可溶于无菌水或某些其它无菌注射介质的无菌固体组合物的形式将它们消毒。

通过在可生物降解的聚合物，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物微囊基质制备注射贮库剂型。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物的释放速度。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备贮库注射制剂。可通过例如截留细菌的滤器或通过将灭菌剂加入临用前可溶于无菌水或某些其它无菌注射介质的无菌固体组合物的形式将注射制剂消毒。

可按照已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制注射制剂，例如无菌注射水或油混悬液。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的溶媒和可使用的溶剂中有水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常用作溶剂和悬浮介质。因此，可使用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和的固定油。另外，脂肪酸，例如油酸用于制备注射液。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂。片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的例子中，剂型中还可含缓冲剂。

使用乳糖和高分子量聚乙二醇，相同类型的固体组合物也可在软和硬明胶胶囊中用作填充剂。

可用包衣和壳，例如肠溶衣和药剂领域中熟知的其它包衣料制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，并且还可具有便它们在肠道的某一部分以延迟发的方式仅释放或优先释放活性成分的组分。用于延迟缓释活性药物的物质的实例可包括高分子物质和蜡。

优选用于直肠或阴道给药的组合物是栓剂，可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性载体，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混和制备栓剂，这些载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔内融化，以释放活性化合物。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉子、落花生、玉米、胚芽、橄榄、篦麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将需要的本发明化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混和。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉末剂和溶液也应在本发明范围内。

除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

除本发明活性化合物外，粉末剂和喷雾剂可含乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含常用的抛射剂，例如氯氟烃类。

也可以脂质体的形式给予本发明化合物。如本领域已知的那样，脂质体一般源自磷脂或其它脂质。由分散在水性介质中的单层或多层水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受和可代谢的脂。除本发明活性化合物外，本发明的脂质体形式的组合物可含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是分别和一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页以及下列等。

局部给予本发明化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂和抛射剂混和。眼用制剂、眼用软膏、粉末剂和溶液也应在本发明的范围内。本发明含水液体组合物也尤其有效。

本发明化合物可以由无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐、酯或酰胺的形式使用。本文使用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并在它们的预定应用中是有效的。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内，适用于与人或低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等且与合理的利益/风险比率相称的那些盐。本领域中熟知药学上可接受的盐。可在最后分离和纯化本发明化合物期间或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应原位制备所述盐。

代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油基磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(伊西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味素盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。

也可用这样的试剂，例如低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴等将含碱性氮基团季铵化。因而可得到水或油溶性或可分散的产物。

可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和此类有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

可在最后分离和纯化本发明化合物期间，通过使含羧酸的部分与适宜的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等和无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

本文中使用的术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的本发明化合物的酯，包括那些容易在人体中分解，留下母体化合物或其盐的那些酯。本发明药学上可接受的无毒酯的实例包括C₁-至-C₆烷基酯和C₅-至-C₇环烷基酯，优选C₁-至-C₄烷基酯。可按照常规方法制备本发明的式(I)化合物的酯。可通过使含羟基的化合物与酸和烷基羧酸，例如乙酸反应，或与酸和芳基羧酸，例如苯甲酸反应使药学上可接受的酯与羟基连接。在含羧酸基团的化合物的情形中，可通过使化合物与碱，例如三乙胺和烷基卤、烷基三氟甲磺酸酯、例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应，由含羧酸基团的化合物制备药学上可接受的酯。它们也可通过使所述化合物与酸，例如盐酸和烷基羧酸如乙酸反应，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备。

本文中所用的术语“药学上可接受的酰胺”是指无毒的由氨、伯C₁-至-C₆烷胺和仲C₁-至-C₆二烷胺衍生的本发明酰胺。在仲胺的情形中，胺也可以是含1个氮原子的5元或6元杂环的形式。优选由氨、C₁-至-C₃烷基伯酰胺和C₁-至-C₂二烷基仲酰胺衍生的酰胺。可按照常规方法制备式(I)化合物的酰胺。可通过使含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰卤反应，由含伯胺或仲胺基团的化合物制备药学上可接受的酰胺。在含羧酸基团的化合物的情形中，可通过使所述化合物与碱，例如三乙胺、脱水剂，例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑和烷基胺、二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺、哌啶反应，由含羧酸基团的化合物制备药学上可接受的酯。也可通过使化合物与酸，例如硫酸和烷基羧酸如乙酸反应，或在脱水条件下，如加入分子筛与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备它们。组合物可含药学上可接受的前药形式的本发明化合物。

本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表本发明化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并在它们的预定应用中有效。例如通过在血中水解，本发明前药可在体内迅速转化为母体式(I)化合物。在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第14卷和在Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press(1987)中提供详尽的论述。

本发明包括化学合成的或通过体内生物转化为式(I)化合物形成的药用活性化合物。

发明方法

本发明化合物和组合物可用于调节nAChRs，更尤其α7 nAChRs的作用。尤其是，可用本发明化合物和组合物治疗和预防通过α7nAChRs调节的病症。通常，可通过选择性调节哺乳动物的α7nAChRs，优选通过单独或与例如作为治疗方案的一部分的其它活性药物联合给予本发明化合物或组合物缓解此类病症。

本发明化合物，包括但不限于那些在实施例中详述的那些本发明化合物具有与nAChRs，更尤其是与α7 nAChRs结合的亲和力。作为α7 nAChRs配体，本发明化合物可用于治疗和预防多种α7 nAChR介导的疾病或病症。

例如，已证实α7 nAChRs在促进包括学习、记忆和注意力的认知功能中起重要的作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。同样，α7配体适用于治疗认知障碍，包括例如注意涣散症、注意涣散多动症(ADHD)、早老性痴呆(AD)、轻度认知损害、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克氏病、与雷维小体有关的痴呆、与Down’s综合征有关的痴呆以及与精神分裂症有关的认知缺陷。

此外，已证实含α7的nAChRs涉及在体外(Jonnala，R.B.和Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66：565-572，2001)和在体内(Shimohama，S.等，Brain Res.779：359-363，1998)烟碱的神经保护作用。更尤其是，神经变性是潜在的几种进行性CNS病症，包括但不限于早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏舞蹈病、与雷维小体有关的痴呆和与创伤性脑损伤导致的CNS功能衰退。例如，由与早老性痴呆有关的β-淀粉样肽损害α7 nAChRs功能作为关键因素涉及与所述疾病有关的认知缺陷发展(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 98：4734-4739，2001)。已证实激活α7 nAChRs可阻滞该神经毒性(Kihara，T.等，J.Biol.Chem.276：13541-13546，2001)。同样，促进α7活性的选择性配体可对抗早老性痴呆和其它神经变性性疾病的缺陷。

精神分裂症是特征在于知觉、认识和情绪异常的复症。包括测得患者尸体中缺乏这些受体的重要证据提示α7 nAChRs涉及该疾病(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393：237-242，2000)。感觉处理(控制)缺陷是精神分裂症的特点之一。作用于α7 nAChR的烟碱性配体可使这些缺陷正常化(Adler L.E.等，Schizophrenia Bull.24：189-202，1998；Stevens，K.E.等，Psychopharmacology 136：320-327，1998)。因此。证明α7配体具有治疗精神分裂症的潜力。

涉及新血管生长过程的血管生成在有益的系统功能，例如伤口愈合、皮肤移植物血管化和促进循环，例如增加血管闭塞周围的循环中是重要的。已证实非选择性nAChR激动剂，如烟碱刺激血管生成(Heeschen，C.等，Nature Medicine 7：833-839，2001)。已证实改善血管生成涉及激活α7 nAChR(Heeschen，C.等，J.Clin.Invest.110：527-536，2002)。因此，选择α7亚型的nAChR配体提供增加刺激血管生成的潜力，并具有改善副作用的特性。

脊髓中的α7 nAChRs群体调节与烟碱化合物缓解疼痛作用有关的5-羟色胺转运(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 98：2803-2807，2001)。证实α7 nAChR配体具有治疗包括急性疼痛、术后疼痛和包括炎性疼痛和神经病性疼痛的慢性疼痛的在内的疼痛状态的治疗潜力。此外，α7 nAChRs在涉及炎症反应的原代巨嗜细胞的表面表达，激活α7受体可抑制TNF和引起炎症反应的其它细胞因子释放(Wang，H.等Nature 421：384-388，2003)。因此，证明选择性α7配体具有治疗涉及炎症和疼痛的病症的潜力。

哺乳动物精子顶体反应是对卵子被精子受精的重要的胞吐过程。已证实在精子细胞上激活α7 nAChR对顶体反应是必需的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-1353 2003)。因此，证明选择性α7药物具有治疗生育障碍的效用。

本发明化合物尤其可用于治疗和预防影响认知的病症或疾病、神经变性和精神分裂症。

与精神分裂症有关的认知损害通常限制患者正常活动的能力，导致常用的治疗，例如用非典型抗精神病药物(atypical antipsychotic)治疗无法适当治疗的症状。(Rowley，M.等，J.Med.Chem.44：477-501，2001)。这种认知缺陷与烟碱性胆碱能系统的功能紊乱有关，尤其与α7受体活性下降有关(Friedman，J.I.等，Biol Psychiatry，51：349-357，2002)。因此，α7受体激活剂可提供有效的治疗，促进正在用非典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，α7 nAChR配体和异型抗精神病药物联合使用可提供改进的治疗效用。适宜的非典型抗精神病药物的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、quietapine、齐拉西酮、佐替平、伊潘利酮等。

可改变在本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便得到对具体患者的有效实现所需治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗的病症的严重性和所治疗患者的状态和病史。但是，按本领域技术常规，从低于达到所需治疗效果所需的化合物剂量水平的起始剂量，逐步增加剂量直至达到所需效果。

当用于以上和其它治疗时，可使用治疗有效量的一种纯形式的或药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药形式(当存在此类形式时)的本发明化合物。或者，可按含目的化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物给予所述化合物。短语本发明化合物的“治疗有效量”表示在适宜任何医疗的合理的利益/风险比率下治疗病症的化合物的足够量。但应理解，本发明化合物和组合物的总日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平要取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药次数、给药途径和所使用的具体化合物的排泄速度；疗程；与具体化合物联合使用或巧合使用的药物；和医学领域中熟知的因素。例如，从低于达到实现需要的治疗效果所需的化合物剂量水平的起始剂量，逐步增加剂量直至达到所需效果，这在本领域技术人员的能力范围内。

给予人和低等动物本发明化合物的总日剂量范围为约0.10mg/kg体重-约1g/kg体重。更优选剂量范围可为约0.10mg/kg体重-约100mg/kg体重。为给药需要，可酌情将有效日剂量划分为多个剂量。因此，单剂量组合物可含组成日剂量的此类量或其约数。

通过参考以下实施例和参考实施例，将能更好地理解本发明化合物和方法，这些实施例和参考实施例应为本发明的说明，而非限制本发明范围。

实施例

实施例1

3-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

实施例1A

3-(4-碘代苯氧基)奎宁环

在N₂下，在110℃下，将3-羟基奎宁环(Aldrich，2.54g，20mmol)、1，4-二碘苯(Aldrich，7.9g，24mmol)、CuI(Strem Chemicals，0.38g，2mmol)和1，10-菲咯啉(Aldrich，0.72g，4mmol)在甲苯(无水，Aldrich，50ml)中的混合物搅拌40h。反应完成后，用氯仿(100mL)稀释反应混合物，用水(2×10ml)洗涤。浓缩有机溶液，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.20)纯化标题化合物，为油状物(3.7g，收率56％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.40-1.56(m，1H)，1.64-1.80(m，2H)，1.90-2.08(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.60-3.00(m，5H)，3.34-3.40(m，1H)，4.46(m，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8，Hz，2H)，ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 330(M+H)⁺.

实施例1B

3-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

在40℃下，在N₂下，将实施例1A产物(330mg，1mmol)、N-(2-乙炔基-苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见Tetrahedron Lett.1992，33，3915；280mg，1.3mmol)、Pd₂(dba)₃(Aldrich，19mg，0.02mmol)和K₂CO₃(180mg，1.3mmol)在DMSO(3mL)中的混合物搅拌2小时。用TLC监测反应。反应完成后，将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释。然后用盐水(3×5mL)洗涤。浓缩有机溶液，通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm。洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(113mg，收率36％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.43-1.57(m，1H)，1.62-1.89(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.73-3.03(m，5H)，3.28-3.40(m，1H)，4.51-4.58(m，1H)，6.97(dt，J＝8.8，2.1Hz，2H)，7.03-7.17(m，2H)，7.36(s，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.57(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.81(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 319(M+H)⁺.

实施例1C

3-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚半富马酸盐

在环境温度下，将实施例1B产物(113mg，0.36mmol)用富马酸(46mg，0.4mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4ml)中处理10h。得到标题化合物，为固体(131mg，收率89％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.73-2.13(m，3H)，2.23-2.37(m，1H)，2.43-2.51(m，1H)，3.12-3.43(m，5H)，3.64-3.76(m，1H)，4.77-4.88(m，1H)，6.67(s，1.4H)，6.99-7.18(m，4H)，7.38(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.61(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

C₂₁H₂₂N₂O·0.85C₄H₄O₄的分析计算值：C，70.27；H，6.14；N，6.72。实测值：C，70.20；H，6.35；N，6.88。

实施例2

4-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

实施例2A

3-[4-(三甲基甲锡烷基)苯氧基]奎宁环

在110℃下，在N₂下，将实施例1A产物(330mg，1mmol)、六甲基二锡(Aldrich，654mg，2mmol)和Pd(PPh₃)₄(Aldrich，116mg，0.1mmol)在甲苯(10ml)中的混合物搅拌2小时。用TLC监测反应。反应完成后，将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释。然后用盐水(2×5mL)洗涤。减压浓缩有机溶液，通过快速层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.35)纯化标题化合物，为固体(300mg，收率82％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.25(s，9H)，1.79-2.16(m，3H)，2.23-2.36(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，3.17-3.43(m，5H)，3.73-3.83(m，1H)，4.84-4.92(m，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 364(M+H)⁺，366(M+H)⁺，368(M+H)⁺.

实施例2B

4-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

在N₂下，将2A产物(300mg，0.8mmol)、4-溴吲哚(Aldrich，196mg，1mmol)、Pd₂(dba)₃(Aldrich，27mg，0.03mmol)和(o-tol.)₃P(Aldrich，27mg，0.09mmol)在DMF(Aldrich，无水，5ml)中加热至80℃并搅拌过夜。然后将其冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释。用盐水(2×5ml)洗涤混合物。减压浓缩有机溶液，通过快速层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.30)纯化标题化合物，为固体(48mg，收率19％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.46-1.58(m，1H)，1.64-1.91(m，2H)，2.01-2.17(m，1H)，2.19-2.26(m，1H)，2.75-3.03(m，5H)，3.32-3.42(m，1H)，4.55-4.63(m，1H)，6.58(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝3.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.59(dt，J＝9.2，2.7Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

实施例2C

4-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚富马酸盐

在环境温度下，将实施例2B产物(48mg，0.15mmol)用富马酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中处理15h。得到标题化合物，为固体(60.2mg，收率90％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.82-2.19(m，3H)，2.29-2.42(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，3.16-3.46(m，5H)，3.75-3.85(m，1H)，4.89-4.96(m，1H)，6.56(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.69(s，2.2H)，7.02(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝3.4Hz，1H)，7.35(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.64(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

C₂₁H₂₂N₂O·1.12C₄H₄O₄的分析计算值：C，68.25；H，5.95；N，6.25。实测值：C，68.43；H，5.58；N，6.20。

实施例3

5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

实施例3A

5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

在N₂下，在60℃下，将实施例1A产物(329mg，1mmol)、5-吲哚基硼酸(Frontier，193mg，1.2mmol)、Pd₂(dba)₃(Aldrich，24mg，0.025mmol)、(^tBu₃P)₂Pd(26mg，0.05mmol)、K₂CO₃(276mg，2mmol)和KF(80mg，1.4mmol)的THF(8mL)溶液搅拌过夜。用TLC监测反应。反应完成后，用EtOAc(30mL)稀释。然后用盐水(2×5mL)洗涤。减压浓缩有机溶液，通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm。洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)，为固体(80mg，收率25％)。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.62-1.90(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.74-3.04(m，5H)，3.27-3.40(m，1H)，4.51-4.59(m，1H)，6.46(dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

实施例3B

5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4mL)中处理实施例3A产物(80mg，0.25mmol)10h。得到标题化合物，为固体(57mg，收率52％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.78-2.16(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，3.14-3.45(m，5H)，3.69-3.81(m，1H)，4.80-4.89(m，1H)，6.46(dd，J＝3.0，1.0，1H)，6.68(s，2H)，7.02(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

C₂₁H₂₂N₂O·C₄H₄O₄的分析计算值：C，69.11；H，6.03；N，6.45。实测值：C，69.23；H，5.81；N，6.59。

实施例4

5-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚

实施例4A

(3R)-3-奎宁环醇

在环境温度下，用NaOH水溶液(20％，50ml)处理(3R)-3-奎宁环醇(quinuclidinol)盐酸盐(Aldrich，20g，12.2mmol)10min。然后用CHCl₃/ⁱPrOH(v.10∶1，3×200ml)萃取。合并萃取液，用盐水(50ml)洗涤，经MgSO₄干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(15.5g，收率99％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.36-1.50(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.50-2.95(m，5H)，3.10(ddd，J＝14.2，8.4，2.3Hz，1H)，3.82-3.88(m，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 128(M+H)⁺.

实施例4B

(3R)-3-(4-溴苯氧基)奎宁环

按实施例1A方法，使实施例4A产物(1.27g，10mmol)与1-碘代-4-溴苯(Aldrich，2.83g，10mol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.30)纯化标题产物，为固体(400mg，收率14％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.41-1.54(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，1.73-1.86(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.71-2.97(m，5H)，3.24-3.34(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.83(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.37(dt，J＝9.2，2.7Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 282(M+H)⁺，284(M+H)⁺.

实施例4C

5-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氯基]苯基}-1H-吲哚

按实施例3A方法，使4C产物(282mg，1mmol)与5-吲哚基硼酸(Frontier，190mg，1.2mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.35)纯化标题产物，为固体(50mg，收率16％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.62-1.90(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.74-3.04(m，5H)，3.27-3.40(m，1H)，4.51-4.59(m，1H)，6.46(dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

实施例4D

5-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4mL)中处理实施例4C产物(50mg，0.25mmol)10h。得到标题化合物，为固体(56.9mg，收率52％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.78-2.16(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，3.14-3.45(m，5H)，3.69-3.81(m，1H)，4.80-4.89(m，1H)，6.46(dd，J＝3.0，1.0，1H)，6.68(s，2.2H)，7.02(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

C₂₁H₂₂N₂O·1.14C₄H₄O₄的分析计算值：C，68.11；H，5.94；N，6.21。实测值：C，68.12；H，6.04；N，6.18。

实施例5

6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

实施例5A

6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

按2B中的方法，使实施例2A产物(300mg，0.8mmol)与6-溴吲哚(Aldrich，196mg，1mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.20)纯化标题化合物，为固体(30mg，收率12％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.45-1.58(m，1H)，1.64-1.90(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.75-3.04(m，5H)，3.30-3.42(m，1H)，4.53-4.61(m，1H)，6.43(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，6.97(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.52-7.60(m，4H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

实施例5B

6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(12mg，0.1mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，2ml)中处理实施例5A产物(30mg，0.1mmol)15h。得到标题化合物，为固体(38.4mg，收率79％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.80-2.19(m，3H)，2.27-2.40(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.17-3.63(m，5H)，3.72-3.83(m，1H)，4.80-4.88(m，1H)，6.43(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.04(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.53-7.65(m，4H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·1.3C₄H₄O₄的分析计算值：C，67.05；H，5.84；N，5.97。实测值：C，67.15；H，5.99；N，5.95。

实施例6

2-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

实施例6A

3-(4-乙炔基苯氧基)奎宁环

在N₂下，在室温下，将实施例1A产物(800mg，2.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(Aldrich，392mg，4mmol)、Pd(PPh₃)₄(Aldrich，29mg，0.025mmol)和CuI(Strem Chemicals，10mg，0.05mmol)在DMF(10ml)中的混合物搅拌过夜。然后减压除去DMF。用氟化四丁铵(Aldrich，在THF中，1M，5mL)在室温下处理残渣3h。用TLC监测反应。反应完成后，将其用EtOAc(50mL)稀释。然后用盐水(2×10mL)洗涤。浓缩有机溶液，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.30)纯化标题化合物，为固体(560mg，收率99％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.42-1.54(m，1H)，1.61-1.87(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.71-3.00(m，5H)，3.19-3.37(m，2H)，4.49-4.56(m，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 228(M+H)⁺.

实施例6B

2，2，2-三氟-N-(2-碘苯基)乙酰胺

在环境温度下，用三氟乙酸酐(Aldrich，1.26g，6mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(Aldrich，1.23g，6mmol)在CH₂Cl₂(10ml)中处理2-碘-苯胺(Aldrich，1.09g，5mmol)过夜。然后用水(5mL)猝灭反应，用EtOAc(3×10ml)萃取。合并萃取物，用盐水(5mL)洗涤。浓缩有机溶液，通过快速层析(SiO₂，己烷/EtOAc，80∶20，R_f.0.50)纯化标题化合物，为固体(1.1g，收率70％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.07-7.12(m，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.95(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)ppm.MS(DCl)：m/z 316(M+H)⁺.

实施例6C

2-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚

在N₂下，在80℃，将实施例6A产物(114mg，0.5mmol)、实施例6B产物(157mg，0.5mmol)、CuI(Strem Chemicals，14mg，0.075mmol)、PPh₃(Aldrich，39mg，0.15mmol)和K₃PO₄(212mg，1mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物搅拌20h。反应完成后，将其用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(2×5mL)洗涤。减压浓缩有机溶液，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.30)纯化标题化合物，为固体(70mg，收率44％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.45-1.59(m，1H)，1.65-1.91(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.75-3.01(m，5H)，3.31-3.42(m，1H)，4.54-4.62(m，1H)，6.66(d，J＝0.7Hz，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.01-7.08(m，1H)，7.35(dq，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.48(dq，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

实施例6D

2-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中处理实施例6C产物(70mg，0.22mmol)10h。得到标题化合物，为固体(87mg，收率89％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.81-2.18(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.19-3.48(m，5H)，3.73-3.85(m，1H)，4.86-4.93(m，1H)，6.65-6.80(m，2H)，6.94-7.10(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.75(dt，J＝9.2，2.4Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 319(M+H)⁺.

C₂₁H₂₂N₂O·1.1C₄H₄O₄的分析计算值：C，68.39；H，5.96；N，6.28。实测值：C，68.10；H，6.22；N，6.25。

实施例7

5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚

实施例7A

3-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]奎宁环

在环境温度下，用^tBuOK(Aldrich，448mg，4mmol)在THF(20ml)中处理3-奎宁环醇(Aldrich，508mg，4mmol)1小时。然后加入3，6-二氯哒嗪(Aldrich，740mg，5mmol)。再将混合物在环境温度下搅拌1h。用TLC监测反应。反应完成后，减压浓缩。将残渣溶于CHCl₃/ⁱPrOH(v.10∶1，50ml)，用盐水(2×5ml)洗涤。减压浓缩有机溶液，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.45)纯化标题化合物，为固体(780mg，收率82％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.48-1.61(m，1H)，1.65-1.90(m，2H)，1.94-2.08(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.73-3.01(m，5H)，3.37-3.48(m，1H)，5.18-5.27(m，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：240(M+H)⁺，242(M+H)⁺.

实施例7B

5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚

按实施例3A方法，使实施例7A产物(200mg，0.8mmol)与5-吲哚基硼酸(161mg，1mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(35mg，收率14％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.50-1.65(m，1H)，1.70-1.93(m，2H)，2.00-2.16(m，1H)，2.29-2.37(m，1H)，2.78-3.05(m，5H)，3.44-3.55(m，1H).5.26-5.35(m，1H)，6.56(dd，J＝3.3，1.1Hz，1H))，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝3.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

实施例7C

5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚半富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中处理实施例7B产物(35mg，0.11mmol)10h。得到标题化合物，为固体(42mg，收率99％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.76-1.91(m，1H)，1.92-2.13(m，2H)，2.22-2.36(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.12-3.40(m，5H)，3.77-3.88(m，1H)，5.42-5.51(m，1H)，6.56(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.52(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.10-8.16(m，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·0.55C₄H₄O₄的分析计算值：C，66.27；H，5.82；N，14.58。实测值：C，66.12；H，5.53；N，14.63。

实施例8

4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚

实施例8A

4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚

在N₂下，将实施例7A(168mg，0.7mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吲哚(参见WO 02055517，170mg，0.7mmol)、Pd₂(dba)₃(Aldrich，19mg，0.02mmol)、氯化1，3-二(2，6-异丙基苯基)咪唑鎓(Strem Chemicals，26mg，0.06mmol)和Na₂CO₃(2M，1ml)水溶液在甲苯(10mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。反应完成后，将反应物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释。然后用盐水(2×5mL)洗涤混合物，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.10)纯化标题化合物，为固体(45mg，收率20％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.51-1.65(m，1H)，1.70-1.93(m，2H)，2.01-2.16(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.78-3.09(m，5H)，3.45-3.56(m，1H)，5.30-5.38(m，1H)，6.78(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(d，J＝3.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.52(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

实施例8B

4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中处理实施例8A产物(45mg，0.14mmol)10h。得到标题化合物，为固体(56mg，收率85％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.90-2.23(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，3.21-3.54(m，5H)，3.92-4.03(m，1H)，5.54-5.62(m，1H)，6.69(s，2.5H)，6.78(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.55(dt，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·1.3C₄H₄O₄的分析计算值：C，61.67；H，5.39；N，11.89。实测值：C，61.49；H，5.52；N，12.17。

实施例9

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚

实施例9A

(3R)-3-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]奎宁环

按实施例7A方法，使实施例4A产物(635mg，5mmol)与3，6-二氯哒嗪(Aldrich，925mg，6.25mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.45)纯化标题化合物，得到固体(750mg，收率63％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.54-1.68(m，1H)，1.71-1.95(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.83-3.08(m，5H)，3.44-3.56(m，1H)，5.23-5.30(m，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：240(M+H)⁺，242(M+H)⁺.

实施例9B

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚

按实施例3A方法，使实施例9A产物(480mg，2mmol)与5-吲哚基硼酸(Frontier，403mg，2.5mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(240mg，收率38％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.49-1.64(m，1H)，1.68-1.93(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.76-3.05(m，5H)，3.43-3.55(m，1H)，5.26-5.34(m，1H)，6.56(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

实施例9C

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚富马酸

盐

在环境温度下，用富马酸(93mg，0.8mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，10ml)中处理实施例9B产物(240mg，0.75mmol)15h。得到标题化合物，为固体(247mg，收率72％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.88-2.22(m，3H)，2.31-2.47(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，3.23-3.50(m，5H)，3.89-4.00(m，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.56(dd，J＝3.0，1.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.52(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·1.1C₄H₄O₄·0.4H₂O的分析计算值：C，61.73；H，5.58；N，12.31。实测值：C，61.67；H，5.52；N，12.33。

实施例10

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚

实施例10A

3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吲哚

在N₂下，在90℃下，将5-溴-3-甲基-1H-吲哚(Aldrich，1.05g，5mmol)、二硼酸二频哪醇酯(Aldrich，1.40g，5.5mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(Aldrich，122mg，0.15mmol)和KOAc(Aldrich，1.47g，15mmol)在DMSO(20ml)中的混合物搅拌1h。用TLC监测反应。反应完成后，然后用EtOAc(100ml)稀释，用盐水(3×10ml)洗涤。然后浓缩有机溶液，通过快速层析(SiO₂，己烷∶EtOAc，80∶20，R_f.0.70)纯化标题化合物，为固体(510mg，收率40％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.38(s，12H)，2.35(s，3H)，6.98(s，1H)，7.34(dd，J＝8.1，0.7，Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.12(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 258(M+H)⁺.

实施例10B

按实施例8A方法，使实施例10A产物(240mg，1mmol)与实施例9A产物(250mg，1mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(40mg，收率12％)。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.50-1.64(m，1H)，1.69-1.92(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.37(s，3H)，2.81-3.04(m，5H)，3.43-3.55(m，1H)，5.27-5.34(m，1H)，7.06(d，J＝1.4Hz，，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.0，Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 335(M+H)⁺.

实施例10C

富马酸盐

在环境温度下，用富马酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，5ml)中处理实施例10B产物(40mg，0.12mmol)10h。得到标题化合物，为固体(40mg，收率62％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.90-2.24(m，3H)，2.33-2.48(m，4H)，2.61-2.68(m，1H)，3.22-3.53(m，5H)，3.93-4.03(m，1H)，5.51-5.58(m，1H)，6.70(s，3.6H)，7.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 335(M+H)⁺.

C₂₀H₂₂N₄O·1.8C₄H₄O₄的分析计算值：C，60.13；H，5.42；N，10.31。实测值：C，60.02；H，5.53；N，10.27。

实施例11

5-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚

实施例11A

(3R)-3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]奎宁环

按实施例7A方法，使实施例4A产物(508mg，4mmol)与5-溴-2-碘-嘧啶(Aldrich，1.42g，5mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.40)纯化标题化合物，为固体(760mg，收率67％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.54-1.68(m，1H)，1.68-1.95(m，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.82-3.11(m，5H)，3.41-3.52(m，1H)，5.09-5.17(m，1H)，8.65(s，2H).MS(DCl/NH₃)：284(M+H)⁺286(M+H)⁺.

实施例11B

5-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚

按实施例3A方法，使实施例11A产物(283mg，1mmol)与5-吲哚基硼酸(Aldrich，193mg，1.2mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(40mg，收率12％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.50-1.63(m，1H)，1.67-1.93(m，2H)，2.04-2.17(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.75-3.05(m，5H)，3.38-3.48(m，1H)，5.14-5.21(m，1H)，6.53(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.51(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.82(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

实施例11C

5-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚半富马

酸盐

在环境温度下，用富马酸(12mg，0.1mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中处理11B产物(40mg，0.12mmol)10h。得到标题化合物，为固体(42mg，收率88％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.72-2.10(m，3H)，2.20-2.34(m，1H)，2.43-2.51(m，1H)，3.04-3.43(m，5H)，3.65-3.76(m，1H)，5.28-5.36(m，1H)，6.52(dd，J＝3.1，1.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7hz，1H)，7.51(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8，84(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·0.6C₄H₄O₄的分析计算值：C，65.90；H，5.79；N，14.36。实测值：C，65.65；H，5.24；N，14.41。

实施例12

4-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚

实施例12A

4-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚

按实施例8A方法，使实施例11A产物(170mg，0.6mmol)与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吲哚((参见WO02055517，146mg，0.6mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.10)纯化标题化合物，为固体(76mg，收率40％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.93(m，2H)，2.05-2.19(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.73-3.12(m，5H)，3.39-3.50(m，1H)，5.17-5.25(m，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.1，1.0，Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，8.85(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

实施例12B

4-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚富马酸

盐

在环境温度下，用富马酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4ml)中处理实施例12A产物(76mg，0.24mmol)10小时。得到标题化合物，为固体(94.6mg，收率90％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.88-2.21(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，3.22-3.50(m，5H)，3.84-3.95(m，1H)，5.41-5.49(m，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.11(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝3.1Hz，1H)，7.48(dt，J＝8.1，0.7Hz，1H)，8.89(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·C₄H₄O₄的分析计算值：C，63.29；H，5.54；N，12.84。实测值：C，62.95；H，5.85；N，12.61。

实施例13

5-{2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚

实施例13A

苯甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯(L)-酒石酸盐

在环境温度下，用L-酒石酸(Aldrich，99％对映体过量，11.63g，77.5mmol)在EtOH(80％，222ml)中处理苯甲酸(+/-)-3-奎宁环醇酯(Sigma，17.9g，77.5mmol)1周。滤出白色固体，减压干燥。得到6.5g具有～80％对映体过量的苯甲酸3-(R)-奎宁环醇酯·(L)-酒石酸盐(经HPLC测定.HPLC条件：chiralpak AD柱25cm×4mm ID.溶剂，EtOH∶己烷＝15∶85。流速，1mL/min紫外，220nm。保留时间：苯甲酸(S)-3-奎宁环醇酯，7.87min；苯甲酸(R)-3-奎宁环醇酯13.3min)。在EtOH(80％，35mL)中将以上固体重结晶，得到标题产物(4.5g，收率15％，＞98％对映体过量)。MS(DCl/NH₃)m/z 232(M+H)⁺。

实施例13B

(3R)-奎宁环-3-醇

在50℃下，用NaOH(15％，40ml)MeOH(40ml)水解处理实施例13A产物(4.5g，11.8mmol)10h。减压除去甲醇，用氯仿(4×80ml)萃取残渣。合并萃取物，经MgSO₄(无水)干燥。滤除干燥剂，浓缩滤液，得到标题产物，为白色固体(1.35g，收率90％)。MS(DCl/NH₃)m/z 128(M+H)⁺。

实施例13C

苯甲酸(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯(D)-酒石酸盐

合并实施例13A的母液，减压浓缩。然后用NaOH(1N，50mL)在室温下处理残渣30min。用氯仿(3×mL)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO₄)。滤除干燥剂。浓缩滤液，得到苯甲酸3-奎宁环醇酯(15.25g，66mmol)。然后按实施例1A方法，在室温下，用(D)-酒石酸(Aldrich，97％对映体过量，9.9g，66mmol)在EtOH(80％，190ml)中处理3天。得到标题产物(7.0g，收率28％，92.3％对映体过量)。

实施例13D

(3S)-奎宁环-3-醇

按实施例1B方法，用NaOH(水溶液)处理实施例13C产物(7.0g，18.4mmol)。得到标题产物，为白色固体(2.0g，收率86％)MS(DCl/NH₃)m/z 128(M+H)⁺。

实施例13E

(3S)-3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]奎宁环

按实施例7A方法，使实施例13D产物(508mg，4mmol)与2-碘-5-溴-嘧啶(1.42g，5mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.20)纯化标题化合物，为固体(780mg，收率69％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.47-1.61(m，1H)，1.63-1.90(m，2H)，1.96-2.12(m，1H)，2.19-2.27(m，1H)，2.73-3.03(m，5H)，3.33-3.45(m，1H)，5.05-5.14(m，1H)，8.64(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：284(M+H)⁺286(M+H)⁺.

实施例13F

5-{2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚

按实施例3A方法，使实施例13E产物(283mg，1mmol)与5-吲哚基硼酸(193mg，1.2mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm。洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(120mg，收率38％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.50-1.63(m，1H)，1.66-1.92(m，2H)，2.03-2.18(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.75-3.07(m，5H)，3.38-3.49(m，1H)，5.13-5.21(m，1H)，6.53(dd，J＝3.0，0.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.51(dt，J＝9.2，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.81(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

实施例13G

5-{2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚半富马

酸盐

用富马酸(44mg，0.38mmol)的EtOAc/EtOH(v.1∶1，10mL)溶液处理实施例13F产物(120mg，0.38mmol)。得到标题化合物，为固体(123mg，收率84％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.75-2.13(m，3H)，2.22-2.37(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，3.03-3.45(m，5H)，3.68-3.79(m，1H)，5.30-5.38(m，1H)，6.52(dd，J＝3.1，1.1Hz，1H)，6.67(s，1.2H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.51(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.82(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 321(M+H)⁺.

分析计算值C₁₉H₂₀N₄O·0.6C₄H₄O₄：C，65.90；H，5.79；N，14.36。实测值：C，65.62；H，5.76；N，14.40。

实施例14

5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑三氟乙酸盐

按实施例2B方法，使实施例1A产物(200mg，0.61mmol)与(3-甲基-5-三甲基甲锡烷基-吲唑)-1-羧酸叔丁酯(参见美国专利2003199511，294mg，1mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min.流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(70mg，收率26％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.85-2.13(m，3H)，2.22-2.37(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.58(s，3H)，3.23-3.45(m，5H)，3.78-3.86(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，7.07(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.68(m，3H)，7.85(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 334(M+H)⁺.

C₂₁H₂₃N₃O·1.0CF₃CO₂H·0.5H₂O的分析计算值：C，60.52；H，5.52；N，9.21。实测值：C，60.79；H，5.39；N，9.17。

实施例15

6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺

实施例15A

3-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)氧基]奎宁环

在环境温度下，使3-奎宁环醇(Aldrich，0.51g，4mmol)与4′-硝基-1，1′-联苯-4-酚(TCl，0.43g，2mmol)和DIAD(氮杂二羧酸二异丙酯，Aldrich，0.81g，4mmol)和Ph₃P(Aldrich，1.04g，4mmol)的THF(无水，Aldrich，40ml)溶液偶合2天。浓缩反应混合物。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.20)纯化标题产物，为固体(400mg，收率62％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.45-1.57(m，1H)，1.63-1.91(m，2H)，1.97-2.12(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.66-3.00(m，5H)，3.30-3.41(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，7.05(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.68(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.82(dt，J＝8.8，2.7Hz，2H)，8.28(dt，J＝8.8，2.8Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 325(M+H)⁺.

实施例15B

4′-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1，1′-联苯基-4-胺

在H₂下，在环境温度下，用Pd/C(Aldrich，10％(重量)，30mg)在甲醇(20ml)中处理实施例15A产物(300mg，0.92mmol)30min。反应完成后，通过硅藻土短柱除去催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(200mg，收率74％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.63-1.89(m，2H)，1.99-2.13(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.72-3.04(m，5H)，3.29-3.39(m，1H)，4.50-4.58(m，1H)，6.77(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，6.91(dt，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.32(dt，J＝8.5，2.5Hz，2H)，7.43(dt，J＝9.2，2.8Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 295(M+H)⁺.

实施例15C

6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺

将实施例15B产物(200mg，0.68mmol)和KSCN(Aldrich，140mg，1.52mmol)溶于HOAc(5ml)。在5min内，将溴[Aldrich，99％，40μl，0.76mmol，在HOAc(1ml)中]缓慢加入以上溶液。将混合物在室温下再搅拌1h，然后用NaOH水溶液(10％，20ml)在5-10℃下猝灭。然后用CHCl₃/ⁱPrOH(v.10∶1，2×50ml)萃取。合并萃取液，减压浓缩。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.10)纯化标题化合物，为固体(140mg，收率59％)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.27-1.37(m，1H)，1.51-1.72(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)，2.51-2.84(m，5H)，3.21-3.39(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，7.45(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5，2H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 352(M+H)⁺.

实施例15D

6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺二(三氟

乙酸盐)

在环境温度下，用三氟乙酸(Aldrich，99％，114mg，80μl，1mmol)在ⁱPrOH(5mL)中处理实施例15C产物(140mg，0.4mmol)15h。得到标题化合物，为固体(90mg，收率39％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ1.75-2.16(m，3H)，2.30-2.52(m，2H)，3.05-3.45(m，5H)，3.75-3.82(m，1H)，4.78-4.85(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76[s(broad.)，2H]，7.96(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 352(M+H)⁺.

C₂₀H₂₁N₃OS·2.08CF₃CO₂H的分析计算值：C，49.30；H，3.95；N，7.14。实测值：C，49.70；H，3.42；N，7.03。

实施例16

6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

实施例16A

(3R)-3-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)氧基]奎宁环

按实施例1A方法，使实施例4A产物(1.28g，10mmol)与4-碘-4′-硝基-联苯(TCl，1.62g，5mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.20)纯化标题产物，为固体(930mg，收率57％)。

实施例16B

4′-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-1，1′-联苯-4-胺

在H₂下，在环境温度下，用Pd/C(Aldrich，10％(重量)，100mg)的乙醇(50ml)溶液处理实施例16A产物(580mg，1.79mmol)30min。反应完成后，通过硅藻土短柱除去催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(520mg，收率99％)。

实施例16C

6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺三

(三氟乙酸盐)

将实施例16B产物(250mg，0.85mmol)和KSCN(Aldrich，165mg，1.70mmol)溶于HOAc(5ml)。在5min内，将溴[Aldrich，99％，47μl，0.90mmol，在HOAc(1ml)中]缓慢加入以上溶液中。将混合物在环境温度下再搅拌2小时，用NaOH水溶液(10％，20ml)在5-10℃下猝灭反应。然后用CHCl₃/ⁱPrOH(v.10∶1，2×50ml)萃取。合并萃取液，减压浓缩。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(150mg，收率19％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ1.84-2.20(m，3H)，2.22-2.44(m，1H)，2.47-2.69(m，1H)，3.32-3.51(m，5H)，3.74-3.93(m，1H)，4.89-5.02(m，1H)，7.01-7.15(m，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.69(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 352(M+H)⁺.

C₂₀H₂₁N₃OS·3.00CF₃CO₂H的分析计算值：C，45.03；H，3.49；N，6.06。实测值：C，44.70；H，3.42；N，6.00。

实施例17

6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-氰硫基-1，3-苯并噻

唑-2-胺三氟盐酸盐

将实施例16B产物(250mg，0.85mmol)和KSCN(Aldrich，165mg，1.70mmol)溶于HOAc(5ml)。按实施例16C的方法，在5min内，将溴[Aldrich，99％，47μl，0.90mmol，在HOAc(1ml)中]缓慢加入以上溶液中。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(55mg，收率12％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.79-2.24(m，3H)，2.22-2.44(m，1H)，2.46-2.65(m，，1H)，3.30-3.52(m，5H)，3.74-3.90(m，1H)，4.93(dd，J＝9.2，5.1Hz，1H)，6.96-7.23(m，2H)7.48-7.70(m，3H)7.88(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 409(M+H)⁺.

实施例18

6-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-

胺二(三氟乙酸盐)

将实施例16B产物(250mg，0.85mmol)和KSCN(Aldrich，165mg，1.70mmol)溶于HOAc(5ml)。按实施例16C的方法，在5min内，将溴[Aldrich，99％，47μl，0.90mmol，在HOAc(1mL)中]缓慢加入以上溶液中。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)制备标题产物，为固体(50mg，收率9％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.78-2.21(m，3H)，2.23-2.44(m，1H)，2.47-2.63(m，1H)，3.23-3.53(m，5H)，3.66-3.97(m，1H)，4.88-5.03(m，1H)，6.96-7.22(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 430(M+H)⁺，432(M+H)⁺.

C₂₀H₂₀BrN₃OS·2.00CF₃CO₂H的分析计算值：C，43.78；H，3.37；N，6.38。实测值：C，44.70；H，3.42；N，6.32。

实施例19

N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎宁环-3-胺

实施例19A

N-(4-碘苯基)奎宁环-3-胺

在环境温度下，用4-碘-苯胺(Aldrich，2.19g，10mmol)、Na₂SO₄(无水，Aldrich，7.40g，50mmol)和NaBH(OAc)₃(Aldrich，3.16g，15mmol)在HOAc(25mL)中处理3-奎宁环酮盐酸盐(Aldrich，3.22g，20mmol)15h。反应完成后，将反应混合物缓慢倾入盛有75mL饱和NaHCO₃的烧瓶中，搅拌20min。然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并萃取物，用盐水(2×20mL)洗涤。减压浓缩有机溶液，通过层析纯化标题化合物(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶2，R_f.0.10)，为油状物(3.24g，收率98％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD，)δ1.70-1.81(m，1H)，1.93-2.04(m，2H)，2.08-2.24(m，2H)，2.89(ddd，J＝12.9，5.1，2.7Hz，1H)，3.12-3.28(m，4H)，3.64(ddd，J＝12.9，9.5，2.4Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H)，6.46(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，7.39(dt，J＝9.1，2.7Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 329(M+H)⁺.

实施例19B

N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎宁环-3-胺三氟乙酸盐

按实施例2B方法，使实施例19A产物(200mg，0.61mmol)与(3-甲基-5-三甲基甲锡烷基-吲唑)-1-羧酸叔丁酯(参见美国专利2003199511，294mg，1mmol)偶合。通过制备HPLC(Gilson，柱，SymmetryC-8 7μm，40×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(28mg，收率10％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.85-1.96(m，1H)，2.08-2.15(m，2H)，2.24-2.40(m，2H)，2.59(s，3H)，3.02-3.15(m，1H)，3.20-3.45(m，4H)，3.78-3.88(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，6.77(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.59(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：m/z 333(M+H)⁺.

C₂₁H₂₄N₄·1.25CF₃CO₂H的分析计算值：C，59.43；H，5.36；N，11.80。实测值：C，59.20；H，4.96；N，11.62。

实施例20

(R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

富马酸盐

实施例20A

3-甲基-5-三甲基甲锡烷基-吲唑-1-羧酸丁酯

在N₂下，在115℃(油浴)，通过Pd(PPh₃)₄(Aldrich，1.1g，0.96mmol)在无水甲苯(Aldrich，50mL)中催化，使5-溴-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(3.0g，9.6mmol)与六甲基二锡(Aldrich，4.73g，14.4mmol)偶合2h。反应完成后，将黑色反应混合物冷却至环境温度，直接在快速硅胶柱上样纯化(5-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(3.06g，80％)。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)0.23-0.45(m，9H)1.71(s，9H)2.59(s，3H)7.67(d，J＝8.1Hz，1H)7.87(s，1H)8.06(d，J＝8.5Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 397(M+H)⁺.

实施例20B

在80℃下，在N₂下，在Pd₂(dba)₃(Aldrich，24mg，0.025mmol)和(^tBu₃P)₂Pd(Strem Chemicals，26mg，0.05mmol)和CsF(StremChemicals，152mg，1mmol)的二氧六环(10ml)溶液催化下，使实施例9A产物(120mg，0.5mmol)与实施例20A产物(278mg，0.7mmol)偶合16小时。反应完成后，将其用EtOAc(50ml)稀释，用盐水(2×10ml)洗涤。真空浓缩有机溶液，于室温下，用TFA(1ml)在CH₂Cl₂(5mL)中处理残渣2小时。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，XterraRP-18 5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(68mg，41％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.50-1.66(m，1H)1.70-1.94(m，2H)2.01-2.15(m，1H)2.29-2.37(m，1H)2.62(s，3H)2.81-3.04(m，5H)3.44-3.56(m，1H)5.28-5.36(m，1H)7.28(d，J＝9.2Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，1H)8.05(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)8.16(d，J＝9.2Hz，1H)8.31(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 336(M+H)⁺.

实施例20C

富马酸盐

用富马酸(Aldrich，14mg，0.12mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1，5mL)中处理实施例20B产物(68mg，0.11mmol)，得到标题化合物，为固体(59.1mg，65％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.82-2.18(m，3H)2.27-2.42(m，1H)2.55-2.66(m，4H)3.21-3.43(m，5H)3.82-3.95(m，1H)5.47-5.57(m，1H)6.68(s，2H)7.34(d，J＝9.2Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，1H)8.06(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)8.21(d，J＝9.2Hz，1H)8.32(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 336(M+H)⁺.

C₁₉H₂₁N₅O·1.0C₄H₄O₄·0.35H₂O的分析计算值：C，60.35；H，5.66；N，15.30。实测值：C，60.06；H，5.40；N，15.56。

实施例21

(R)-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

三氟乙酸盐

按实施例20B的方法，在80℃下，在N₂下，通过Pd₂(dba)₃(24mg，0.025mmol)和(^tBu₃P)₂Pd(26mg，0.05mmol)和CsF(Strem Chemicals，228mg，1.5mmol)在二氧六环(8mL)中催化，使实施例4A产物(120mg，0.5mmol)与N-甲基-吲哚-5-硼酸(Aldrich，250mg，1.5mmol)偶合16小时。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18 5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(109.9mg，49％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.91-2.25(m，3H)，2.34-2.48(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.33-3.56(m，5H)，3.86(s，3H)，3.94-4.04(m，1H)，5.50-5.59(m，1H)，6.56(d，J＝3.1Hz，1H)，7.25(d，J＝3.1Hz，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.10-8.19(m，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 335(M+H)⁺.

C₂₀H₂₂N₄O·1.075C₂F₃O₂H的分析计算值：C，58.22；H，5.09；N，12.26。实测值：C，58.21；H，5.00；N，12.30。

实施例22

(R)-{5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲

基}-二甲基-胺二(富马酸盐)

实施例22A

基}-二甲胺

在环境温度下，用HCHO(Aldrich，37％，76mg，0.94mmol)和二甲胺(Aldrich，42mg，0.94mmol)的二氧六环/HOAc(v.1∶1，5mL)溶液处理实施例9B产物(150mg，0.47mmol)16小时。然后浓缩，通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18 5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(80mg，45％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.59-1.75(m，1H)，1.77-1.99(m，2H)，2.07-2.23(m，1H)，2.36-2.44(m，1H)，2.60-2.69(m，6H)，2.91-3.13(m，5H)，3.52-3.65(m，1H)，4.22(s，2H)，5.32-5.40(m，1H)，7.30(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.29(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 378(M+H)⁺.

实施例22B

基}-二甲胺二(富马酸盐)

用富马酸(Aldrich，49mg，0.42mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1)中处理实施例22A产物(80mg，0.21mmol)，得到标题化合物，为白色固体(74.8mg，53％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.79-2.17(m，3H)，2.25-2.41(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.84(s，6H)，3.19-3.42(m，5H)，3.78-3.90(m，1H)，4.50(s，2H)，5.45-5.54(m，1H)，6.66(s，5H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.84(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 378(M+H)⁺.

C₂₂H₂₇N₅O·2.5C₄H₄O₄·0.5H₂O的分析计算值：C，56.80；H，5.66；N，10.35。实测值：C，56.62；H，5.78；N，10.09。

实施例23

(R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1-氧化

物三氟乙酸盐

用H₂O₂(Aldrich，30％水溶液1mL，8.8mmol)在乙腈(3mL)中处理实施例9B产物5h。用Na₂SO₃溶液小心猝灭混合物直至不再有过氧化物出现，然后真空浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，XterraRP-18，5μm，30×100mm。洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(15.6mg，13％)。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)2.14-2.38(m，3H)2.55-2.71(m，2H)3.68-3.92(m，5H)4.37-4.47(m，J＝8.5Hz，1H)5.62-5.70(m，J＝4.4Hz，1H)6.57(d，J＝2.0Hz，1H)7.30-7.38(m，2H)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)7.74(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)8.13-8.20(m，2H)ppm.MS(ESl)m/z 337(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O₂·1.15CF₃CO₂H的分析计算值：C，54.72；H，4.56；N，11.98。实测值：C，54.72；H，4.07；N，12.08。

实施例24

6-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基

胺三(盐酸盐)

实施例24A

6-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

用NH₂NH₂·H₂O(Aldrich，55％，9.1ml，156mmol)在EtOH(Aldrich，100ml)中处理4-(4-溴-苯基)-4-氧代-丁酸(Aldrich，25.0g，97.3mmol)，回流2h。将反应物冷却至环境温度，滤除白色固体，得到标题化合物(24.2g，98％)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ2.50-2.76(m，2H)，2.85-3.09(m，2H)，7.43-7.71(m，4H)，8.55(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 253(M+H)⁺，255(M+H)⁺，270(M+NH₄)⁺，272(M+NH₄)⁺.

实施例24B

6-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

在100℃下，用溴(Aldrich，18.81g，6.1ml，104.5mmol)在HOAc(Aldrich，200ml)中氧化实施例24A产物(24.0g，95mmol)1h。然后将棕色混合物冷却至环境温度。滤除白色固体，用水(2×20ml)洗涤滤液。收集固体，真空干燥，得到标题化合物(25.0g，100％)。

1HNMR(CDCl₃，300MHz)δ7.07(d，J＝10.2Hz，1H)，7.55-7.69(m，4H)，7.72(d，J＝9.8Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 251(M+H)⁺，253(M+H)⁺，268(M+NH₄)⁺，270(M+NH₄)⁺.

实施例24C

3-(4-溴-苯基)-6-氯-哒嗪

在100℃下，将实施例24B产物(25.0g，100mmol)在POCl₃(Aldrich，200ml)中搅拌18h。然后滤除大部分POCl₃(收集约150mL)。然后将残渣倾入300ml冰/水中，剧烈搅拌1h。滤除固体。用水(2×50ml)洗涤滤液，真空干燥，得到标题化合物(26.2g，98％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)δ7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 269(M+H)⁺，271(M+H)⁺，273(M+H)⁺.

实施例24D

(3R)-3-[6-(4-溴-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

按实施例7A方法，用t＝BuOK(Aldrich，1.12g，10mmol)碱在THF(无水，Aldrich，50ml)中使实施例24C产物(2.43g，9mmol)与实施例4A产物(1.27g，10mmol)偶合。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶2，R_f.0.30)纯化标题化合物，为微黄色固体(3.30g，100％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.47-1.66(m，1H)，1.66-1.93(m，2H)，1.96-2.18(m，1H)，2.23-2.42(m，1H)，2.71-3.06(m，5H)，3.38-3.58(m，1H)，5.17-5.47(m，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59-7.78(m，2H)，7.82-7.99(m，2H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 360(M+H)⁺，362(M+H)⁺.

实施例24E

{4-[6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基]-苯基}-二苯亚甲

胺

在100℃下，在Pd₂(dba)₃(Aldrich，18.3mg，0.02mmol)和Xantphos(Strem Chemicals，36mg，0.06mmol)和t-BuONa(Aldrich，150mg，1.5mmol)的甲苯(无水，Aldrich，10mL)溶液催化下，使实施例24D产物(360mg，1mmol)与二苯亚甲胺(benzhydrylideneamine)(Aldrich，270mg，1.5mmol)偶合2h。然后使混合物冷却至环境温度，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×5mL)洗涤。合并有机溶液，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.4)纯化标题化合物，为固体(360mg，收率78％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.45-1.63(m，1H)，1.64-1.94(m，2H)，1.94-2.13(m，1H)，2.23-2.41(m，1H)，2.71-3.06(m，5H)，3.39-3.55(m，1H)，5.10-5.37(m，1H)，6.82-6.93(m，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)，7.39-7.57(m，3H)，7.67-7.74(m，2H)，7.74-7.83(m，2H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：461(M+H)⁺.

实施例24F

4-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-苯胺

在环境温度下，用HCl(10％水溶液，5mL)的THF(5mL)溶液处理实施例24E产物(360mg，0.78mmol)4h。然后浓缩，通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.1)纯化标题化合物，为固体(210mg，收率90％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.44-1.66(m，1H)，1.65-1.94(m，2H)，1.95-2.16(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.68-3.06(m，5H)，3.37-3.57(m，1H)，5.15-5.37(m，1H)，6.65-6.89(m，2H)，7.18(d，J＝9.5Hz，1H)，7.55-7.81(m，2H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：297(M+H)⁺.

实施例24G

胺

在环境温度下，用KSCN(Aldrich，97mg，1mmol)和溴(Aldrich，96mg，0.6mmol)的HOAc(5mL)溶液处理实施例24F产物(150mg，0.5mmol)0.5h。然后用Na₂SO₃(10％水溶液，1mL)猝灭反应物，浓缩。通过层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶2，R_f.0.1)纯化标题化合物，为固体(170mg，收率80％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.60-1.70(m，1H)，1.72-1.98(m，2H)，2.02-2.19(m，1H)，2.23-2.42(m，1H)，2.82-3.13(m，5H)，3.42-3.68(m，1H)，5.15-5.54(m，1H)，7.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.23(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：354(M+H)⁺.

实施例24H

胺三(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.5mL，2mmol)在EtOAc(无水，Aldrich，5ml)中处理实施例24G产物(170mg，0.48mmol)0.5h，得到标题化合物，为黄色固体(170mg，收率77％)。

¹H NMRδ1.88-2.29(m，3H)2.30-2.42(m，1H)2.57-2.75(m，1H)，3.33-3.60(m，5H)，3.99(dd，J＝14.2，8.1Hz，1H)，5.41-5.71(m，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.48(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：354(M+H)⁺.

C₁₈H₁₉N₅OS·3.00HCl·1.00H₂O的分析计算值：C，44.96；H，5.03；N，14.56。实测值：C，44.70；H，5.17；N，14.24。

实施例25

(3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

三(盐酸盐)

实施例25A

将实施例9B产物(160mg，0.5mmol)溶于MeCN(10mL)，用HOAc(Sigma，60mg，1mmol)处理10min。在5min内，缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(Aldrich，110mg，0.6mmol)的MeCN(Aldrich，5mL)溶液。在环境温度下，将混合物搅拌1小时，真空浓缩。通过层析纯化标题化合物(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.15)，为固体(70mg，收率35％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.55-1.62(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.29-2.43(m，1H)，2.74-3.13(m，5H)，3.42-3.66(m，1H，5.24-5.46(m，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：399(M+H)⁺，401(M+H)⁺.

实施例25B

三(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25ml，1mmol)在EtOAc(无水，5ml)中处理实施例25A产物(50mg，0.125mmol)1h，得到标题化合物，为黄色固体(60mg，收率95％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.89-2.28(m，3H)，2.29-2.56(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，3.35-3.71(m，5H)，3.81-4.10(m，1H)，5.37-5.74(m，1H)，7.56(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)7.80(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.5Hz，1H)8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，8.76(d，J＝9.5Hz，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：399(M+H)⁺，401(M+H)⁺.

C₁₉H₁₉BrN₄O·3.00HCl·1.50H₂O的分析计算值：C，42.60；H，4.70；N，10.46。实测值：C，42.59；H，4.79；N，10.09。

实施例26

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-

酮二(盐酸盐)

实施例26A

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

在80℃下，通过PdCl₂(dppf)₂-CH₂Cl₂(Aldrich，82mg，0.1mmol)催化，用KOAc(Aldrich，0.98g，10mmol)碱的二氧六环(无水，Aldrich，50ml)溶液使5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮(Aldrich，1.06g，5mmol)与二硼酸二频哪醇酯(Aldrich，1.52g，6mmol)偶合10h。冷却至环境温度后，用EtOAc(50ml)稀释混合物，用盐水(2×10ml)洗涤。然后真空浓缩有机溶液。通过层析(SiO₂，己烷∶EtOAc，70∶30，R_f.0.5)纯化标题化合物，为固体(0.96g，收率74％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.24(s，3H)，1.28(s，3H)，1.34(s，6H)，3.69(s，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.78(m，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：260(M+H)⁺.

实施例26B

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-

2-酮

在330瓦Emry^TM Creator微波炉中，在130℃下，通过PdCl₂(PPh₃)₂(Aldrich，35mg，0.05mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(Strem Chemicals，52.5mg，0.15mmol)的二氧六环/EtOH/Na₂CO₃(水溶液，1M)(v.1/1/1，4.5ml)溶液催化，使实施例4A产物(240mg，1mmol)与实施例26A产物(520mg，2mmol)偶合15min。用针管滤器滤除无机固体，然后通过层析(SiO₂，EtOAc∶MeOH(v.2％NH₃·H₂O)，50∶50，R_f.0.2)直接纯化混合物，得到标题化合物(240mg，71％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.53-1.72(m，1H)，1.73-1.96(m，2H)，2.05-2.22(m，1H)，2.24-2.49(m，1H)，2.83-3.15(m，5H)，3.34(S，2H)，3.47-3.65(m，1H)，5.16-5.49(m，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73-7.90(m，2H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：337(M+H)⁺.

实施例26C

2-酮二(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25ml，1mmol)在EtOAc(无水，5ml)中处理实施例26B产物(80mg，0.24mmol)1h，得到标题化合物，为黄色固体(100mg，收率100％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.89-2.28(m，3H)，2.29-2.49(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，3.34-3.63(m，5H)，3.67(s，2H)，3.81-4.10(m，1H)，5.45-5.71(m，1H)，7.12(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82-7.97(m，1H)，8.46(d，J＝9.5Hz，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：337(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O₂·2.00HCl·2.00H₂O的分析计算值：C，51.24；H，5.88；N，12.58。实测值：C，51.34；H，5.75；N，12.62。

实施例27

5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢

-吲哚-2-酮二(盐酸盐)

实施例27A

-吲哚-2-酮

按实施例23方法，在60℃下，用H₂O₂(Aldrich，30％，0.5ml，1.3mmol)在MeCN/H₂O(v.4/1，10ml)中处理实施例26B产物(100mg，0.30mmol)70小时。通过层析(SiO₂，EtOAc∶MeOH(v.2％NH₃·H₂O)，50∶50，R_f.0.1)纯化标题化合物，为固体(80mg，76％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ2.01-2.29(m，3H)，2.37-2.61(m，2H)，3.33-3.54(m，5H)，3.68(s，2H)，3.87-4.18(m，1H)，5.46-5.77(m，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝9.5Hz，1H)，7.75-7.93(m，2H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：353(M+H)⁺.

实施例27B

-吲哚-2-酮二(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25ml，1mmol)在i-PrOH(5ml)中处理实施例27A产物(80mg，0.23mmol)1h，得到标题化合物，为黄色固体(90mg，收率93％)。

¹H NMRδ2.10-2.50(m，3H)，2.54-2.81(m，2H)，3.35(s，2H)，3.71-3.94(m，4H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.30-4.58(m，1H)，5.51-5.86(m，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84-8.00(m，2H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，8.63(d，J＝9.2Hz，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：353(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O₃·2.00HCl·1.65H₂O的分析计算值：C，50.15；H，5.60；N，12.31。实测值：C，49.77；H，5.29；N，12.03。

实施例28

5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-苯并咪

唑-2-酮三氟乙酸盐

实施例28A

(4-溴-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

在回流下，用二碳酸二(叔丁基)酯(Aldrich，11.99g，55mmol)在THF(Aldrich，100ml)中处理4-溴-2-硝基苯胺(Aldrich，10.8g，50mmol)6小时。然后浓缩，通过在EtOH中重结晶纯化标题化合物，为白色固体(12.8g，收率81％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.40(S，9H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：334(M+H)⁺，336(M+H)⁺.

实施例28B

[2-硝基-4-(4.4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-氨基甲酸

叔丁酯

按实施例26A方法，在80℃下，在PdCl₂(dPPf)₂-CH₂Cl₂(Aldrich，490mg，0.6mmol)和KOAc(Aldrich，6.0g，60mmol)的二氧六环(无水，Aldrich，150mL)溶液催化下，使实施例28A产物(10.05g，30mmol)与二硼酸二频哪醇酯(Aldrich，9.14g，36mmol)偶合10小时。通过层析(SiO₂，己烷∶EtOAc，70∶30，R_f.0.5)纯化标题化合物，为固体(9.0g，收率83％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.37(s，9H)，1.38(s，12H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，8.45(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：382(M+NH₄)⁺.

实施例28C

{4-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-硝基苯基}-

氨基甲酸叔丁酯

按实施例20B方法，在80℃下，在N₂下，在Pd₂(dba)₃(24mg，0.025mmol)和(^tBu₃P)₂Pd(26mg，0.05mmol)和CsF(Strem Chemicals，228mg，1.5mmol)的二氧六环(8mL)和DMF(Aldrich，1mL)溶液催化下，使实施例9A产物(240mg，1mmol)与实施例28B产物(0.72，2mmol)偶合16小时。通过层析(SiO₂，EtOAc∶MeOH(v.2％NH₃·H₂O)，50∶50，R_f.0.3)纯化标题化合物，为黄色固体(350mg，79％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.40(s，9H)，1.51-1.70(m，1H)，1.70-1.98(m，2H)，2.00-2.23(m，1H)，2.37-2.51(m，1H)，2.71-3.18(m，5H)，3.47-3.69(m，1H)，5.33-5.49(m，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：442(M+H)⁺.

实施例28D

4-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-硝基苯胺

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，2ml，8mmol)在EtOH(5ml)中实施例28C产物(350mg，0.79mmol)1h。浓缩混合物，通过层析(SiO₂，EtOAc∶MeOH(v.2％NH₃·H₂O)，50∶50，R_f.0.1)纯化标题化合物，为白色固体(250mg，93％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.54-1.66(m，1H)，1.72-2.02(m，2H)，2.07-2.24(m，1H)，2.35-2.57(m，1H)，2.79-3.18(m，5H)，3.48-3.69(m，1H)，5.27-5.47(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝9.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：342(M+H)⁺.

实施例28E

4-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-苯-1，2-二胺

在氢气下，在环境温度下，在EtOH(10ml)中的Pd/C(Aldrich，10％(重量)，50mg)的催化下，将实施例28D产物(200mg，0.59mmol)氢化10h。反应完成后，通过硅藻土(～2g)短柱除去催化剂，用EtOH(2×5ml)洗涤滤液。浓缩乙醇溶液，得到标题化合物(180mg，收率98％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃-OD)δ1.58-1.73(m，1H)，1.76-2.00(m，2H)，2.06-2.27(m，1H)，2.29-2.47(m，1H)，2.81-3.20(m，5H)，3.52-3.68(m，1H)，5.11-5.57(m，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12-7.26(m，2H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：312(M+H)⁺.

实施例28F

唑-2-酮三氟乙酸盐

在环境温度下，用1，1′-羰基二咪唑(Aldrich，50mg，0.31mmol)的THF/DMF(v.1∶1，5ml)溶液处理实施例28E产物(62mg，0.2mmol)10h。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(20.0mg，22％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃-OD)δ1.94-2.33(m，3H)，2.30-2.48(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，3.38-3.70(m，6H)，3.94-4.06(m，1H)，5.41-5.73(m，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.78(m，2H)，8.00(d，J＝7.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.3Hz，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：338(M+H)⁺.

C₁₈H₁₉N₅O₂·1.15CF₃CO₂H·2.30H₂O的分析计算值：C，47.81；H，4.89；N，13.73。实测值：C，47.69；H，5.27；N，14.09。

实施例29

(R)-3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

实施例29A

(R)-N-{4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺

将实施例9A产物(182mg，0.76mmol)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酰胺(Aldrich，500mg，1.9mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(Aldrich，53mg，0.076mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(Strem Chemicals，6.5mg，0.019mmol)与乙醇、p-二氧六环和1M碳酸钠水溶液各1ml混和。在330瓦的Emry^TM Creator微波炉中，将混合物在密封管中加热至150℃保持10min。将混合物冷却至室温，通过Celite^硅藻土过滤，在硅胶上浓缩。通过柱层析(SiO₂，含1％NH₄OH-CH₂Cl₂的5％甲醇)纯化产物，得到标题化合物(203mg，79％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.96(m，1H)，2.09(m，1H)，2.16(m，1H)，2.16(s，3H)，2.38(m，1H)，2.64(td，J＝6.5，3.6Hz，1H)，3.33-3.53(m，6H)，3.97(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，5.54(m，1H)，7.32(d，J＝9.4Hz，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.91-7.98(m，2H)，8.11(d，J＝9.3Hz，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：m/z 339(M+H)⁺.

实施例29B

4-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-硝基-苯胺三

氟乙酸盐

向冰冷却的实施例29A(160mg，0.47mmol)的浓硫酸(5ml)溶液中加入90％硝酸(0.020ml，0.47mmol)。在4℃下经过2h后，将混合物倾入冰中，用冰冷却的NaOH(1N水溶液)中和。浓缩混合物，将残渣溶于MeOH，过滤，得到红色粗制固体。通过制备RP HPLC(SymmetryC-8，7μm，40×100mm；10-90％MeCN/H₂O，含0.2％v.TFA)纯化产物，得到标题化合物(54mg，0.11mmol，23％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.97(m，1H)，2.03-2.23(m，2H)，2.39(m，1H)，2.65(td，J＝6.5，3.6Hz，1H)，3.35-3.47(m，4H)，3.49(m，1H)，3.85(m，1H)，3.97(dd，J＝14.0，8.4Hz，1H)，5.54(m，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)ppm.MS(ESl)：m/z 342(M+H)⁺.

实施例29C

将实施例29B产物(29mg，0.064mmol)溶于2.0ml甲醇，加入6mgPd(OH)₂/C(Aldrich，10％(重量))。将混合物在50psi H₂下搅拌30min。通过尼龙薄膜过滤溶液，浓缩。将残渣溶于DMF(0.25ml)，用过量原甲酸三乙酯(0.1ml)处理。将溶液在80℃下加热2h，然后冷却至环境温度，搅拌4h。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18 5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.40/60-70/30洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(13mg，0.04mmol，63％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.57(m，1H)，1.73-1.94(m，2H)，2.08(m，1H)，2.34(td，J＝6.4，3.6Hz，1H)，2.80-3.03(m，6H)，3.50(ddd，J＝14.5，8.1，1.5Hz，1H)，5.32(m，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.25(s，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)：m/z 322(M+H)⁺.

实施例30

(S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸

盐

实施例30A

(S)-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

按实施例7A的方法，使实施例13D产物(254mg，2mmol)与3，6-二氯哒嗪(Aldrich，596mg，4mmol)偶合。通过快速层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶2，R_f.0.30)纯化标题化合物，为固体(346mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.47-1.63(m，J＝12.9Hz，1H)，1.65-1.92(m，2H)，1.94-2.10(m，J＝5.9，3.6Hz，1H)，2.22-2.32(m，J＝2.7Hz，1H)，2.72-3.02(m，5H)，3.36-3.49(m，1H)，5.17-5.28(m，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 240(M+H)⁺，242(M+H)⁺.

实施例30B

(S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

按实施例20B的方法，使实施例30A产物(270mg，1.1mmol)与5-吲哚基硼酸(215mg，1.4mmol)偶合。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18 5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，PH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min紫外，250nm)纯化标题化合物，为固体(200mg，57％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.49-1.63(m，1H)，1.67-1.92(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.76-3.04(m，5H)，3.48(ddd，J＝14.7，8.2，1.9Hz，1H)，5.24-5.34(m，1H)，6.56(d，J＝4.1Hz，1H)，7.24(d，J＝9.5Hz，1H)，7.30(d，J＝3.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.13(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 321(M+H)⁺.

实施例30C

盐

在环境温度下，用富马酸(Aldrich，73mg，0.63mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1，10ml)中处理实施例产物30B(200mg，0.625mmol)10小时，得到标题化合物(240.2mg，85％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.87-2.22(m，3H)，2.31-2.45(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，3.30-3.50(m，5H)，3.89-4.00(m，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.57(d，J＝3.1Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.11-8.19(m，J＝9.5Hz，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·1.0C₄O₄H₄·0.50H₂O的分析计算值：C，62.01；H，5.66；N，12.58。实测值：C，61.79；H，5.46；N，12.43。

实施例31

(R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷三氟乙

酸盐

实施例31A

(R)-3-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

按实施例7A的方法，使实施例4A产物(1.27g，10mmol)与5-溴-2-氯-吡啶(Aldrich，1.54g，8mmol)偶合。通过柱层析(SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃·H₂O，90∶10∶1，R_f.0.2)纯化标题化合物，为固体(2.0g，收率88％)。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)1.49-1.64(m，1H)，1.66-1.91(m，2H)，1.97-2.11(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，2.77-3.05(m，5H)，3.36-3.47(m，1H)，5.02-5.10(m，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.16(t，J＝2.5Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 283(M+H)⁺，285(M+H)⁺.

实施例31B

(R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷三氟乙

酸盐

按实施例29A的方法，使实施例31A产物(140mg，0.5mmol)与5-吲哚基硼酸(Ryscor Science，161mg，1.0mmol)偶合。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(含0.2％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题化合物，为固体(72.9mg，32％)。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)1.86-2.22(m，3H)，2.31-2.46(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，3.29-3.50(m，5H)，3.85-3.97(m，1H)，5.34-5.42(m，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.38(d，J＝2.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 320(M+H)⁺.

C₂₀H₂₁N₃O·1.14CF₃CO₂H的分析计算值：C，59.55；H，4.97；N，9.35。实测值：C，59.59；H，4.99；N，9.03。

实施例32

(3R)-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1-氧化物

按实施例23的方法，用H₂O₂(Aldrich，30％水溶液)氧化实施例12A产物(10mg，0.03mol)。通过层析[SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH(v.5％NH₃·H₂O)，90∶10]纯化标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ2.01-2.32(m，3H)，2.42-2.64(m，2H)，3.41-3.70(m，5H)，3.91-4.24(m，1H)，5.39-5.59(m，1H)，6.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.96(s，2H)ppm.

实施例33

(3R)-3-(5-苯并唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二(盐

酸盐)

实施例33A

1-苄氧基-4-溴-2-硝基苯

在环境温度下，用K₂CO₃(Aldrich，2.76g，20mmol)在DMF(Aldrich，100ml)中处理4-溴-2-硝基-苯酚(Aldrich，2.18g，10mmol)20min。加入苄基氯(Aldrich，1.52g，12mmol)。将混合物在100℃下搅拌6h。将其倾入冰/水(200ml)中，在环境温度下搅拌10小时。滤出白色固体，得到标题化合物(3.0g，收率100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.23(s，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.49(m，5H)，7.58(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：325(M+H)⁺，327(M+H)⁺.

实施例33B

[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-苯基]-氨基甲酸

叔丁酯

按实施例28B的方法，使实施例33A产物(3.0g，10mmol)与二硼酸二频哪醇酯(Aldrich，3.04g，12mmol)偶合。通过层析(SiO₂，己烷∶EtOAc，70∶30，R_f.0.5)纯化标题化合物，为固体(3.05g，收率86％)。

¹H NMR(300MHz，MEOH-D₄)δ1.34(s，12H)，5.30(s，2H)，7.27-7.43(m，4H)，7.42-7.51(m，2H)，7.89(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)：373(M+NH₄)⁺.

实施例33C

(3R)-3-[5-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛

烷

按实施例20B的方法，使实施例11A产物(1.42g，5mmol)与实施例33B产物(2.50g，7.0mmol)偶合。通过层析(SiO₂，EtOAc∶MeOH(v.2％NH₃·H₂O)，50∶50，R_f.0.3)纯化标题化合物，为固体(1.75g，81％)。

¹H NMR(300MHz，MeOH-D₄)δ1.46-1.61(m，1H)，1.63-1.92(m，2H)，1.97-2.15(m，1H)，2.17-2.33(m，1H)，2.69-3.04(m，5H)，3.35-3.49(m，1H)，5.11-5.22(m，1H)，5.34(s，2H)，7.25-7.55(m，5H)，7.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.82(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：433(M+H)⁺.

实施例33D

2-氨基-4-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]-嘧啶-5-基}-苯酚

按实施例28E的方法，在Pd/C(Aldrich，10％(重量)，100mg)催化下，将实施例33C产物(380mg，0.88)氢化。得到标题化合物，为黄色固体(220mg，收率92％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.47-1.93(m，3H)，1.95-2.35(m，2H)2.70-3.05(m，5H)，3.33-3.48(m，1H)，5.04-5.30(m，J＝8.8Hz，1H)，6.72-6.88(m，2H)，6.98(d，J＝1.7Hz，1H)，8.70(s，2H)ppm.MS(DCl/NH₃)：313(M+H)⁺.

实施例33E

(3R)-3-(5-苯并唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

在100℃下，用原甲酸三乙酯(Aldrich，0.5ml)在DMF(1ml)中处理实施例33D产物(62mg，0.2mmol)10h。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(50.0mg，78％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃-OD)δ1.46-1.64(m，1H)，1.64-1.93(m，2H)，2.00-2.19(m，1H)，2.19-2.39(m，1H)，2.67-3.13(m，5H)，3.36-3.51(m，1H)，5.09-5.38(m，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.87(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：323(M+H)⁺.

实施例33F

酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.50ml，2.0mmol)在EtOAc(5mL)中处理实施例33E产物(50mg，0.15mmol)1小时，得到标题化合物，为黄色固体(55.0mg，93％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃-OD)δ1.83-2.28(m，3H)，2.30-2.50(m，1H)，2.58-2.75(m，1H)，3.34-3.51(m，5H)，3.84-3.97(m，1H)，5.33-5.52(m，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.67(m，1H)，7.80(s，1H)，8.09(s，1H)，8.81(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)；323(M+H)⁺.

C₁₈H₁₈N₄O₂·2.38HCl·2.60H₂O的分析计算值：C，47.41；H，5.65；N，12.29。实测值：C，47.33；H，5.25；N，11.92.

实施例34

(3R)-3-[5-(2-甲基-苯并唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛

烷盐酸盐

实施例34A

烷

在100℃下，用原甲酸三乙酯(Aldrich，0.5mL)在DMF(1ml)中处理实施例33D产物(62mg，0.2mmol)10h。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(20.0mg，30％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.51-1.64(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，1.78-1.91(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，2.19-2.36(m，1H)，2.67(s，3H)，2.74-3.07(m，5H)，3.37-3.48(m，1H)，5.07-5.39(m，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.79-8.93(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：327(M+H)⁺.

实施例34B

烷盐酸盐

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25mL，1.0mmol)在EtOAc(3mL)中处理实施例34A产物(20mg，0.06mmol)1小时，得到标题化合物，为黄色固体(20.0mg，92％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.92-2.25(m，3H)，2.33-2.47(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.65-2.71(s，3H)，3.33-3.54(m，5H)，3.87-4.00(m，1H)，5.34-5.54(m，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.90(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：327(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O₂·1.20HCl·1.50H₂O的分析计算值：C，56.39；H，5.60；N，13.45。实测值：C，56.05；H，5.99；N，13.76。

实施例35

(3R)-3-[5-(2-乙基-苯并唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛

烷二(盐酸盐)

实施例35A

烷

在100℃下，用原丙酸三乙酯(Aldrich，0.5mL)在DMF(1ml)中处理实施例33D产物(62mg，0.2mmol)10h。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(20.0mg，30％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.66-1.78(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.21-2.36(m，1H)，2.72-3.11(m，7H)，3.37-3.53(m，1H)，5.07-5.31(m，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，8.82-8.90(m，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：351(M+H)⁺.

实施例35B

烷二(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中处理实施例35A产物(20mg，0.06mmol)1小时，得到标题化合物，为黄色固体(15.0mg，92％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃-OD)δ1.46(t，J＝7.6Hz，3H)，1.89-2.25(m，3H)，2.28-2.52(m，1H)，2.54-2.72(m，1H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H)，3.22-3.56(m，5H)，3.92(dd，J＝13.6，8.7Hz，1H)，4.99-5.63(m，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.90(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：351(M+H)⁺.

C₂₀H₂₂N₄O₂·2.00HCl的分析计算值：C，56.74；H，5.71；N，13.23。实测值：C，56.82；H，5.69；N，13.13。

实施例36

(3R)-3-[5-(2-苯基-苯并唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛

烷二(盐酸盐)

实施例36A

烷

在100℃下，用原苯甲酸三乙酯(Aldrich，0.5ml)在DMF(1ml)中处理实施例33D产物(62mg，0.2mmol)10h。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(40.0mg，50％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.52-1.64(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.75-3.10(m，5H)，3.39-3.49(m，1H)，5.14-5.27(m，1H)，7.55-7.66(m，3H)，7.69(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，8.89(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：399(M+H)⁺.

实施例36B

烷二(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中处理实施例36A产物(40mg，0.10mmol)1小时，得到标题化合物，为黄色固体(20.0mg，92％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.93-2.23(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.34-3.57(m，5H)，3.90-3.99(m，1H)，5.35-5.61(m，1H)，7.54-7.68(m，3H)，7.72(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，8.21-8.37(m，2H)，8.98(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：399(M+H)⁺.

C₂₄H₂₂N₄O₂·1.40HCl·1.50H₂O的分析计算值：C，60.49；H，5.58。实测值：C，60.12；H，5.72。

实施例37

(R)-5-[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并唑-2-酮

二(盐酸盐)

实施例37A

在环境温度下，用1，1′-羰基二咪唑(Aldrich，50mg，0.31mmol)在THF/DMF(v.1∶1，5ml)中处理实施例33D产物(62mg，0.2mmol)10h。然后浓缩。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(60.0mg，34％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃-OD)δ1.46-1.96(m，3H)，2.02-2.18(m，1H)，2.19-2.38(m，1H)，2.70-3.11(m，5H)，3.37-3.51(m，1H)，5.08-5.29(m，1H)，7.14-7.60(m，3H)，8.79(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：338(M+H)⁺.

实施例37B

二(盐酸盐)

在环境温度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六环中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中处理实施例37A产物(60mg，0.18mmol)1小时，得到标题化合物，为黄色固体(60.0mg，83％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.89-2.28(m，3H)，2.30-2.54(m，1H)，2.61-2.76(m，1H)，3.36-3.52(m，5H)，3.82-3.99(m，1H)，5.40-5.52(m，1H)7.20-7.47(m，2H)，7.68(s，1H)，8.80(s，2H)ppm；MS(DCl/NH₃)：338(M+H)⁺.

C₁₈H₁₈N₄O₃·2.00HCl·1.50H₂O的分析计算值：C，49.33；H，5.29；N，12.78。实测值：C，49.40；H，5.07；N，12.60。

实施例38

(R)-3-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-9H-咔唑

实施例38A

3-(4，4.5.5-三甲基-[1.3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-9H-咔唑

按实施例26A方法，在80℃下，在二氯[1，1′-二(二苯膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷(Aldrich，103mg，0.125mmol)和KOAc(Aldrich，1.21g，12.3mmol)的DMF(无水，Aldrich，25ml)溶液催化下，使3-溴-9H-咔唑(Aldrich，0.97g，3.96mmol)与二硼酸二频哪醇酯(Aldrich，1.13g，4.46mmol)偶合。通过层析(SiO₂，5-50％EtOAc-己烷梯度)纯化标题化合物，得到0.80g(2.73mmol，69％收率)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.40(s，12H)，7.26(s，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.0Hz，2H)，8.58(s，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 294(M+H)⁺.

实施例38B

(R)-3-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-9H-咔唑

按实施例29A方法，在150℃下，在二氯二(三苯膦)合钯(II)(Aldrich，5.3mg，0.007mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(StremChemicals，7.3mg，0.021mmol)催化下，使实施例9A产物(0.173g，0.72mmol)与实施例38A产物(0.267g，0.91mmol)偶合。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.40/60-70/30洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.45-1.62(m，1H)，1.68-1.92(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.27-2.40(m，Hz，1H)，2.75-3.05(m，5H)，3.43-3.59(m，Hz，1H)，5.22-5.42(m，Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，8.02(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.17(t，J＝9Hz，2H)，8.67(s，1H)ppm；MS(DCl/NH₃)m/z 371(M+H)⁺.

实施例39

3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷半富马酸

盐

实施例39A

3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷

按实施例7A的方法，在60℃下，使3-奎宁环醇(Aldrich，254mg，2mmol)与3-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲哚(Bionet，458mg，2mmol)偶合16小时。通过制备HPLC(Xterra^TM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脱溶剂，MeCN/H₂O(NH₄HCO₃，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脱20min)流速，75mL/min，紫外，250nm)纯化标题产物，为固体(400mg，63％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.50-1.64(m，1H)，1.71-1.93(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.78-3.04(m，5H)，3.43-3.55(m，1H)，5.24-5.32(m，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.42-7.48(m，1H)，7.87(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26-8.33(m，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 321(M+H)⁺.

实施例39B

盐

在环境温度下，用富马酸(Aldrich，73mg，0.63mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1，10ml)中处理实施例39A产物(200mg，0.63mmol)过夜，得到标题化合物(247.3mg，100％)。

¹H NMR(MeOH-D₄，300MHz)1.76-1.91(m，1H)，1.92-2.14(m，2H)，2.22-2.37(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，3.16-3.39(m，5H)，3.82(ddd，J＝14.0，8.2，1.9Hz，1H)，5.40-5.49(m，1H)，6.67(s，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.42-7.49(m，1H)，7.89(s，1H)，8.05(d，J＝9.5Hz，1H)，8.26-8.32(m，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·0.5C₄O₄H₄·0.35H₂O的分析计算值：C，65.56；H，5.95；N，14.56。实测值：C，65.49；H，6.21；N，14.34。

实施例40

(R)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸

盐

按实施例39的方法，使实施例4A产物(127mg，1mmol)与3-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲哚(Bionet，229mg，1mmol)偶合。得到标题化合物，为固体(208.3mg，收率35％)。

¹HNMR(MeOH-d₄，300MHz)1.90-2.24(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，3.32-3.55(m，5H)，3.98(dd，J＝13.7，8.3Hz，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.71(s，4H)，7.13-7.28(m，3H)，7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·2.1C₄O₄H₄·0.35EtOAc的分析计算值：C，58.14；H，5.29；N，9.42。实测值：C，57.91；H，5.35；N，9.42。

实施例41

(S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸

盐

按实施例39的方法，使实施例13D产物(127mg，1mmol)与3-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲哚(Bionet，229mg，1mmol)偶合。得到标题化合物，为固体(239mg，收率39％)。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)1.90-2.24(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，3.33-3.55(m，5H)，3.93-4.04(m，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.72(s，4H)，7.13-7.28(m，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)ppm.MS(DCl/NH₃)m/z 321(M+H)⁺.

C₁₉H₂₀N₄O·2.1C₄O₄H₄·0.5EtOAc的分析计算值：C，58.06；H，5.37；N，9.21。实测值：C，57.81；H，5.54；N，9.53。

实施例42

测定生物活性

为测定用作α7 nAChRs的本发明代表性化合物的有效性，按照[3H]-甲基牛扁碱(MLA)结合测定和[3H]-金雀花碱结合测定评价本发明化合物，这些测定如下操作。

[3H]-金雀花碱结合

按Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[³H]-Cytisine Binding toNicotinic Cholinergic Receptors in Brain([³H]-金雀花碱与脑烟碱胆碱能受体结合)，Mol.Pharm.39：9-12，1991中所述方法改良结合条件。在4℃下，将富集从大鼠大脑减去小脑所得部分的膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)缓慢解冻，冲洗，并重悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl₂/2mM MgCl₂/50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)。将终体积500μL含100-200μg蛋白和0.75nM[3H]-金雀花碱的样品(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)在4℃下培养75分钟。一式两份，测定7个对数稀释浓度的各个化合物。在10μM(-)-烟碱的存在下，测定非特异性结合。通过用96孔过滤仪(Packard Instruments，Meriden，CT)，在预湿润玻璃纤维滤板(Millipore，Bedford，MA)上真空过滤分离结合放射性，然后快速用2ml冰冷的BSS缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mMCaCl₂/2mM MgCl₂)冲洗。将Packard MicroScint-20^闪烁合剂(40μl)加入到各孔中，用Packard TopCount^仪测定放射性。通过MicrosoftExcel^软件中非线性回归测定IC₅₀值。用Cheng-Prusoff方程，由IC₅₀s计算K_i值，其中K_i＝IC₅₀/1+[配体]/K_D]。

[3H]-甲基牛扁碱(MLA)结合

结合条件与那些与[3H]-金雀花碱结合的条件相似。在4℃下，将富集从大鼠大脑减去小脑所得部分的膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)缓慢解冻，冲洗，重悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl₂、2mM MgCl₂和50mM Tris-Cl，pH 7.4，22℃)中。将终体积500μL含100-200μg蛋白和5nM[3H]-MLA的样品(25C_i/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)和0.1％牛血清蛋白(BSA，Millipore，Bedford，MA)在22℃下温育60分钟。重复两次测定7个对数稀释浓度的各个化合物。在10μM MLA的存在下，测定非特异性结合。通过用96孔过滤仪(Packard Instruments，Meriden，CT)，在用2％BSA预湿润的玻璃纤维滤板上真空过滤分离结合放射性，然后用2ml冰冷的BSS快速冲洗。将PackardMicroScint-20^闪烁混合物(40μl)加入到各孔中，用Packard TopCount^仪测定放射性。通过Microsoft Excel^软件中非线性回归测定IC₅₀值。用其中K_i＝IC₅₀/1+[配体]/K_D]的Cheng-Prusoff方程，由IC₅₀s计算K_i值。

当用MLA测定时，本发明化合物的K_i值为约1纳摩尔-约10微摩尔，许多化合物的K_i小于1微摩尔。本发明化合物与[3H]-金雀花碱结合值的范围为约50纳摩尔-至少100微摩尔。通常认为优选的化合物通过MLA测得的K_i值应与通过[3H]-金雀花碱结合测得的K_i值进行比较，这样在式D＝K_{i 3H-金雀花碱}/K_i MLA中，D为约50。优选的化合物通常在α7受体上的效力比在α4β2受体更强。

本发明化合物是α7 nAChRs配体，该配体通过改变受体的活性调节α7 nAChRs的功能。这些化合物可以是抑制受体基础活性的反向激动剂或完全阻断激活受体激动剂的作用的拮抗剂。这些化合物还可以是部分阻断或部分激活α7 nAChR受体的部分激动剂或激活受体的激动剂。

还评价某些本发明化合物与hERG离子通道结合的潜力。hERG离子通道的阻断与干扰代表心血管风险的心肌复极化有关。通过置换放射性配体[³H]-多非利特测量结合hERG通道的亲和力，用K_i值，即K_i hERG表示亲和力。据认为，出现结合α7受体的比率比结合hERG的比率即(K_i MLA)/(K_i hERG)高的本发明化合物具有较低心血管风险特性。已测试的本发明化合物均表现出对α7受体配体的有益的心血管风险特性。

应理解前面详述的说明书和伴随的实施例仅用于说明，不应对本发明范围进行限制，本发明范围只能由所附的权利要求及其等价物限定。对公开的实施方案的各种改变和改进对本领域技术人员而言是显而易见的。在不偏离其本质和范围的前提下，可进行与包括但不限于本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的此类改变和改进。

Claims

1.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：

n是0、1或2；

A是N或N⁺-O^-；

X选自O、S和-N(R¹)-；

Ar²是下式基团：

Z⁹、Z¹⁰、Z¹¹、Z¹²、Z¹³、Z¹⁴、Z¹⁵和Z¹⁶独立选自C和-C(R^3c)；条件是Z⁹、Z¹⁰、Z¹¹、Z¹²、Z¹³、Z¹⁴、Z¹⁵和Z¹⁶之一是C，且式(c)的基团通过C原子与Ar¹连接；

Y¹每次出现时独立选自O、S、-N(R²)、-C(R³)和-C(R³)(R^3a)；

Y²选自-N(R²)、C(＝O)、-C(R³)和-C(R³)(R^3a)；

Y³选自-N(R²)、-C(R³)和-C(R³)(R^3a)；条件是在式(a)基团中，Y¹、Y²和Y³中的0或1个是-C(R³)；

其中当Y¹、Y²和Y³中的1个在式(a)基团中是-C(R³)时，则Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自是-C(R^3b)，且该式(a)基团通过Y¹、Y²或Y³的-C(R³)的C原子与Ar¹连接；而又当Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的1个是C时，则Y¹、Y²和Y³不是-C(R³)，且该式(a)基团通过Z¹、Z²、Z³或Z⁴的C原子与Ar¹连接；

Y^2a和Y^3a独立选自N、C和-C(R^3a)；条件是当在式(b)基团中的Y¹是-C(R³)时，Y^2a和Y^3a选自N和-C(R^3a)，而又当Y^2a和Y^3a中的1个是C时，则式(b)基团中的Y¹是O、S、-N(R²)或-C(R³)(R^3a)；

其中当Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸中的1个是C时，则在式(b)基团中的Y¹选自O、S、-N(R²)和-C(R³)(R^3a)；Y^2a和Y^3a各自独立选自N和-C(R^3a)；且式(b)基团通过Z⁵、Z⁶、Z⁷或Z⁸的C与Ar¹连接；且又当其中式(b)基团的Y¹是-C(R³)或Y^2a和Y^3a中的1个是C时，则Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸各自是-C(R^3b)，且式(b)的基团通过式(b)基团中的Y¹的-C(R³)的C原子或通过Y^2a或Y^3a的C原子与Ar¹连接；

R¹和R²每次出现时各自独立选自氢和烷基；

R⁴选自氢、烷基、芳基、烷基羰基和芳基羰基；

R⁸选自氢和烷基。

2.权利要求1的化合物，其中Ar¹是下式基团：

其中：

X¹、X²、X³和X⁴各自独立选自N和-CR¹⁰；和

R¹⁰每次出现时独立选自氢和烷基。

3.权利要求1的化合物，其中Ar¹选自：

其中R¹⁰每次出现时独立选自氢和烷基。

4.权利要求1的化合物，其中Ar²选自：

其中：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴独立选自C和-C(R^3b)；条件是Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的1个是C，且式(ix)通过Z¹、Z²、Z³和Z⁴的C原子与Ar¹连接；

Y¹选自O、S和-C(R³)(R^3a)；

Y^2a和Y^3a独立选自C和-C(R^3a)；其中当Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸中的1个是C，则在式(i)-(vii)中的Y^2a和Y^3a各自是-C(R^3a)；且式(i)-(vii)基团各自通过Z⁵、Z⁶、Z⁷或Z⁸的C原子与Ar¹连接；而又当其中Y^2a和Y^3a中的1个是式(i)-(vii)基团的C时，则Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸各自是-C(R^3b)，且式(i)-(vii)基因各自通过Y^2a或Y^3a的C原子与Ar¹连接；和

R²、R³、R^3a、R^3b、R⁸、Z⁹、Z¹⁰、Z¹¹、Z¹²、Z¹³、Z¹⁴、Z¹⁵和Z¹⁶如在权利要求1中所定义。

5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，所述化合物选自：

1)3-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

2)4-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

3)5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

4)5-{4-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚；

5)6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

6)2-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；

7)5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚；

8)4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚；

9)5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；

11)5-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；

12)4-{2-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；

13)5-{2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；

14)5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑；

19)N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎宁环-3-胺；

38)(R)-3-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-哒嗪-3-基]-9H-咔唑；

39)3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；

41)(S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。

6.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的权利要求1的化合物。

7.一种选择性调节哺乳动物的α7烟碱性乙酰胆碱受体的作用的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。

8.一种治疗或预防选自以下病症或疾病的方法：注意涣散症、注意涣散多动症(ADHD)、早老性痴呆(AD)、轻度认知损害、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克氏病、与雷维小体有关的痴呆、与Down’s综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能衰退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的新血管生长的需要、与皮肤移植物血管化有关的新血管生长的需要和循环缺乏，更尤其是血管闭塞周围的循环，所述方法包括给予权利要求1的化合物的步骤。

9.权利要求1的方法，其中所述病症或疾病选自认知障碍、神经变性和精神分裂症。

10.权利要求1的方法，所述方法还包括联合给予权利要求1的化合物和非典型抗精神病药物。