CN1351602A - 新型药物活性化合物 - Google Patents

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M·莱皮斯特
P·舍
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Abstract

本发明涉及一种是蛋白质激酶C抑制剂的新型化合物、该化合物的制备方法、其中间体和含有该化合物的药物组合物。更具体说,本发明涉及通式(I)的化合物,其中Ar1和Ar2中的一个是任选地被取代的双环杂芳基,或者任选被取代的三环杂芳基,另一个是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基;X是O或S;以及,R是H、OH、NH2或C1～C6烷基(其本身任选被氨基或羟基取代);或者其盐或溶剂化物,或者其盐的溶剂化物;还涉及这种化合物在医学治疗中的应用。

Description

新型药物活性化合物
                      发明领域
本发明涉及一种作为蛋白质激酶C抑制剂的新型化合物、其制备方法、其中间体和含有其的药物组合物。
                      发明背景
蛋白质激酶C(PKC)是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白质激酶，它在细胞的生长、控制和分化当中起着重要的作用。
由于PKC的激活与几种人类疾病的过程有关，这包括各种形式的癌症、各种形式的炎症和/或免疫紊乱和某些神经学上的紊乱，因此抑制PKC在治疗这些症状时可能是有治疗价值的。
已经有几种化合物被鉴别是PKC抑制剂，它们是异喹啉、磺酰胺、鞘氨醇和有关的鞘脂类、吲哚并咔唑和二吲哚基马来酰亚胺。
EP 0 328 026叙述了某些二吲哚基马来酰亚胺在治疗各种疾病的药物方面的用途，这是一类与吲哚并咔唑有关的化合物。
虽然在先有技术中叙述了PKC抑制剂，但还是需要适合于口服和吸入的特定抗炎症化合物和免疫校正化合物。再有，也需要比现在已知的PKC抑制剂溶解度更大，颜色更浅的这类化合物。
                      本发明概要
本发明提供激酶抑制剂，特别是PKC抑制剂、其制备方法和其制备实用的中间体。
与先有技术已知的激酶抑制剂，特别是PKC抑制剂相比，本发明的激酶抑制剂意外地具有更大的溶解度，颜色也更浅。
本发明还提供本发明化合物在治疗炎症、免疫疾病、支气管-肺部疾病、心血管疾病、肿瘤或中枢神经变性疾病。
本发明还提供含有本发明化合物作为活性成分，与可药用助剂、稀释剂或载体一起组成的药物组合物。
                 本发明的详细说明
本发明提供通式(I)的化合物，或者其盐或溶剂化物；或者其盐的溶剂化：其中：Ar1和Ar2中的一个是任选地被取代的双环杂芳基，或者任选被取代的三环杂芳基，另一个是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；X是O，或者当Ar1和Ar2中的一个是任选取代的双环取代的杂芳基或者任选取代的三环杂芳基，而另一个是任选取代的杂芳基时，这时X也可以是S；而R是H、OH、NH2或C1～C6烷基(其本身任选被氨基或羟基取代)；条件是，当X是O，R是H和Ar1和Ar2中的一个是苯基或任选被卤素或C1～C4烷基单取代的苯基时，则另一个不是3，4-亚甲基二氧苯基、未取代的苯并噻唑-2-基、苯邻二甲酰亚胺或1，8-萘二甲酰亚胺。
杂芳基包括单环、双环和三环的杂芳基。杂芳基包括吡啶基、吡啶-2-酮基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、呫吨-9-基、喹嗪-3-基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚基、吲哚基和苯并苯硫基。在本发明的一个方面，提供一种通式(I)的化合物，其中Ar1和Ar2中都是双环杂芳基(其中每个杂芳基具有单个的杂原子，如N、O或S原子)。
优选的芳基是苯基或萘基。
在另一方面，Ar1和Ar2选自吡啶基、吡啶-2-酰基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、呫吨-9-基、喹嗪-3-基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚基、吲哚基和苯并苯硫基、萘基和苯基。
在本发明的另一方面，提供一种通式(I)的化合物，其中杂芳基和双环杂芳基独立地是取代的吲哚基，比如在1-位是取代的取代吲哚-3-基。
在另一方面，在杂芳基(如单环、双环或三环杂芳基)和芳基上任选的取代基，选自卤素、氰基、硝基、羟基、CO2C1～C4烷基、C1～C8烷基(任选被卤素、羟基、氰基、C1～C4烷氧基(任选被NH2、CO2C1～C4烷基取代)取代)、NRaRb、SC(＝NH)NH2、C(＝NH)NRcRd、N＝C(Re)NRfRg、N(Rh)C(＝O)Ri、NHC(＝NH)NH2、杂环基(任选被C1～C4烷基或苯基(C1～C4烷基)取代)、苯基(任选被C1～C4烷基(其本身任选被氨基取代)、C(＝NH)ORj、C(＝NH)NRkRl取代)、吡啶基(任选被C1～C4烷基(其本身任选被氨基取代)取代)、C5～C6环烷基(任选被羟基、NRmRn或烷基(其本身任选被NRoRp取代))、C5～C6环烯基(任选被NRqRr或烷基(其本身任选被NRsRt取代))杂环基(任选被C1～C4烷基或C1～C4卤代烷基取代)、苯基(任选被卤素取代)、C1～C6烷氧基(任选被苯基取代)、苯氧基和氨基(任选被C1～C4烷基取代)；其中Ra、Rb、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs和Rt独立地是氢或C1～C4烷基(其本身任选被羟基、苯基CO2H或CO2(C1～C4烷基取代))；而Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地是氢、C1～C4烷基或苯基(C1～C4烷基)；或者Rk和Rl连接在一起形成一个杂环(比如吗啉)。
在又一个方面，X是氧。
通式(I)化合物的盐优选是可药用的盐。本发明化合物的可药用盐优选是先有技术已知并认为是适当的盐，是比如酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐或醋酸盐)或者通式(I)化合物与烷基卤化物(如甲基溴)的盐。
本发明化合物或盐的溶剂化物一般是水合物，如单水合物或二水合物。
本发明化合物包括全部立体异构体及其各种比例的混合物。
在本发明的另一个方面，提供通式(II)或通式(III)的化合物，或者其盐或溶剂化物，或者这样盐的溶剂化物：
Figure A0080784400131
其中Ar1和Ar2是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；R是氢或C1～C3烷基；X是O，或者当Ar1或Ar2是任选取代的杂芳基时，X也可以是S；R1和R2各自独立地是H、C1～C6烷基、卤素、C1～C3烷氧基、苄氧基、羟基、氰基、氟取代的C1～C3烷基、羧基或羰基C1～C3烷氧基；R3是氢、C1～C6烷基、苄基、C1～C3烷氧基取代的苄基、羟基C1～C6烷基、羟基C3～C7环烷基、氰基C1～C6烷基、叠氮C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、氨基C3～C7环烷基、氨基甲基C3～C7环烷基、氨基C5～C7环烯基、单或二C1～C6烷基氨基C1～C6烷基、苄基氨基C1～C6烷基、单或二C1～C6烷基氨基C3～C7环烷基、单或二C1～C6烷基氨基甲基C3～C7环烷基、氨基C1～C3烷基苯基C1～C3烷基、氨基C1～C3烷基苯基、胍基C1～C6烷基、脒基C1～C6烷基、脒硫C1-6烷基，[N，N-二C1～C6烷基]脒基C1～C6烷基、脒基C1～C3烷基苯基、[N，N-单或双C1～C6烷基]脒基C1～C3烷基苯基、N-苄基脒基C1～C3烷基苯基、4-吗啉基亚胺基C1～C3烷基苯基、benzimic酸甲酯C1～C3烷基、羟基C1～C3烷基氨基C1～C6烷基、羧基C1～C3烷基氨基C1～C6烷基、羧基甲基C1～C3烷基氨基C1～C6烷基、氨基C1～C3烷氧基C2～C6烷基、甲酰胺C1～C6烷基、(N，N-二甲基)酰亚胺甲酰胺C1～C6烷基，或者如下式的基团
                      -(CH2)n-Het其中，n是0～6的整数，Het是任选取代的5元或6元杂环基；R4是H、C1～C3烷基或与R3一起形成一个环，此环可以被羟基C1～C3烷基或氨基C1～C3烷基取代；优选的通式(II)和通式(III)化合物是其中Ar1或Ar2是任选取代的双环杂芳基的化合物。
在本发明的另一方面中提供通式(XV)的化合物：
Figure A0080784400141
其中R、R1、R2、R3和R4都如上所定义，Ar2是任选取代的双环杂芳基或任选取代的三环杂芳基。
在本发明的又一个方面，提供如通式(IV)的化合物，或者其盐或溶剂化物，或者其盐的溶剂化物：其中R1～R4如通式(II)和(III)所定义；R5是H、C1～C6烷基、苄基、羟基C1～C6烷基或氨基C1～C6烷基；R6和R7各自独立地是H、C1～C3烷基、卤素、氟取代的C1～C3烷基、C1～C烷氧基、苄氧基、羟基、氰基、羧基或羰基C1～C3烷氧基。
对于通式(IV)的化合物，应用如下的独立的优先权：
R3或R5是氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基环戊基、氨基甲基环戊基、(二甲基氨基)甲基环戊基、胍基丙基、脒基丙基、脒基丁基、脒基硫丙基、乙基氨基丙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、吗啉基丙基、甲基哌嗪基丙基、甲基哌啶基、哌啶基甲基、苄基哌啶基甲基、二乙基氨基环戊基或二甲基氨基环戊基；
R1、R2、R6和R7各自独立地是甲基、甲氧基、氰基或卤素，优选是氟或氯。
在本发明的另一方面，提供通式(I)的化合物、其盐和溶剂化物，和这样盐的溶剂化物：
Figure A0080784400151
其中：Ar1和Ar2
i)是相同或不同的双环杂芳基，或者
ii)独立地是双环杂芳基和任选取代的芳基或杂芳基，
X是O或S，以及
R是H、OH、NH2、C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基或羟基C1～C6烷基。
在通式(I)的优选实施方案中，当Ar1和/或Ar2是双环杂芳基或杂芳基时，它们包括选自N、O和S的单个的杂原子。
在通式(I)的另一个更优选的实施方案中，Ar1和/或Ar2选自苯并噻吩基、萘基、任选取代的苯基和任选取代的吲哚基。对于Ar1和/或Ar2，任选的取代基包括氨基丙基、氨基丁基、乙基氨基丙基、乙基氨基丁基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、氨基环戊基、乙基氨基环戊基、二甲基氨基环戊基、脒基烷基、脒基硫烷基和胍基烷基。
通式(I)的优选实施方案是通式(II)和(III)的化合物，及其盐和溶剂化物，及这样盐的溶剂化物：
Figure A0080784400152
其中：
Ar是任选取代的芳基、杂芳基或双环杂芳基；
R是氢或C1～C3烷基；
R1和R2各自独立地是H、C1～C6烷基、卤素、C1～C3烷氧基、苄氧基(bensyloxy)、羟基、羧基、羰基C1～C3烷氧基、氨基甲酰基和C1～C3烷基氨基甲酰基；
R3是H、C1～C6烷基、苄基(bensyl)、C1～C3烷氧基取代的苄基(bensyl)、羟基C1～C6烷基、羟基C3～C7环烷基、氰基C1～C6烷基、叠氮C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、氨基C～C7环烷基、单或二C1～C6烷基氨基C1～C6烷基、单或二C1～C6烷基氨基C3～C7环烷基、氨基C1～C3烷基苯基C1～C3烷基、氨基C1～C3烷基苯基、胍基C1～C6烷基、脒基C1～C6烷基、脒基硫C1～C6烷基、氨基C1～C6烷氧基取代的烷基、氨基C1～C6羟基取代的烷基、氨基C1～C6氨基取代的烷基或者如下通式的基团：
                      -(CH2)n-Het其中：
n是1～6的整数，以及
Het是任选取代的5元或6元杂环基；
R4是H、C1～C3烷基，或者与R3一起形成一个环，该环可以被羟基C1～C3烷基或氨基C1～C3烷基取代。
通式(I)的更优选实施方案是通式(II)和(III)的化合物，其中Ar是任选取代的双环杂芳基。
通式(I)的更优选实施方案是通式(IV)的化合物及其盐和溶剂化物，和这种盐的溶剂化物：
Figure A0080784400161
其中
R1～R4如在通式(II)和(III)中所定义；
R5是H、C1～C6烷基、苄基(bensyl)、羟基C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基；
R6和R7各自独立地是氢、C1～C3烷基、卤素、C1～C3烷氧基、苄氧基(benslyoxy)、羟基、羧基、羰基C1～C3烷氧基、氨基甲酰基和C1～C3烷基氨基甲酰基。
对于通式(IV)的化合物，应用如下独立的优先权：
R3或R5是氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基甲基、苄基、氨基环戊基、胍基丙基、脒基丁基、氨基硫丙基、乙基氨基丙基、乙基氨基丁基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、乙基氨基环戊基或二甲基氨基环戊基。
R1、R2、R6和R7各自独立地是卤素，优选是F或Cl。
按照本发明优选的化合物包括：
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(4-氨丁基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(5-氨戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(3-二甲基氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(3-二甲基氨丁基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(3-乙基氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-[5-氟-1-(3-吗啉-4-基-丙基-)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-{5-氟-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-吲哚-3-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
2-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基)-异硫脲
N-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基)-胍
5-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丁脒
5-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}-戊脒
4-[1-(S)-(3(S)-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(R)-(3(R)-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(S)-(3(R)-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(R)-(3(S)-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(S)-(3(S)-氨基环戊基)-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(S)-(3(S)-二甲基氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(S)-(3(S)-二乙基氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(S)-(3(R)-氨基甲基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(S)-(3(R)-二甲基氨基甲基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-(5-氟-1-哌啶-4-基甲基吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-[5-氟-1-(1-甲基吡啶-4-基)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
4-[1-(1-苄基-吡啶-4-基甲基)-5-氟吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1，5-二甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氰基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-[1-(3-氨丙基)-5-氯-吲哚-3-基]-5-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
4-(1-甲基-吲哚-3-基)-5-(8-氨基甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
或者它们的盐或溶剂化物，或者这种盐的溶剂化物。
                 本发明化合物的制备
可以通过如下的途径合成通式(I)的化合物：
(a)通式(I)化合物，其中R是C1～C3烷基(任选被氨基或羟基取代)，包括用相应的C1～C3烷基(任选被氨基或羟基取代)的烷基化试剂将分子中R是氢的通式(I)化合物烷基化。
(b)通过通式(VI)化合物的分子内缩合，可以合成分子中R是H的通式(I)化合物，其中Ar1和Ar2如通式(1)所定义。
Figure A0080784400191
(c)通过将通式(I)化合物转化为盐，特别是可药用的盐，或者相反，通过将通式(I)化合物的可药用盐转化为不同的盐，特别是可药用盐，都可以合成通式(I)的化合物。
缩合可以在三氟甲磺酸三甲基甲硅酯或二(三甲基甲硅基)乙酰胺和一种碱比如三乙胺存在下，在二甲基甲酰胺中，在大约100℃至大约160℃，适当地在115～145℃，优选在大约130℃下进行大约5分钟至大约6小时，适当地次15分钟至3小时，优选大约1小时。
使用分子中官能团被适当保护的原料，然后在方法(a)或(b)结束时进行解保护，就可以制备分子中Ar1、Ar2和/或R带有一个或几个对在方法(a)或(b)的条件下可能敏感或受这些条件干扰的官能团的通式(I)化合物。
对在方法(a)或(b)的条件下可能敏感或受这些条件干扰的官能团以及适当的保护基团和解保护的方法，对先有技术的专业人员是不言而喻的。
上述方法(a)、(b)和(c)的原料可以通过在本文中叙述的方法制造，特别是通过在各个实施例中给出的方法，或者通过与之类似的方法制造。其他制造这些原料的传统方法，对先有技术的专业人员将是不言而喻的。
在分子中R3或Ar中至少一个带有氨基或羟基的通式(II)或(III)化合物可以通过将分子中所述氨基或羟基被保护的相应通式(II)和(III)化合物进行解保护而得到。
在如上所述的方法中，保护基团和解保护的条件是先有技术的专业人员众所周知的。氨基的适当的保护基团是比如叔丁氧基羰基，解保护剂可以是比如在适当的溶剂比如乙腈和水的混合物中的三氟乙酸。羟基可以被保护成为相应的叔丁基二甲基甲硅基(TBDMS)氧基团，解保护剂可以是在比如水中的醋酸。解保护的步骤可以在适当的溶剂比如四氢呋喃中，在大约60～80℃下进行比如大约2小时。
在J.W.F.McOmie编辑的Plenum出版社1973年版《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)和T.W.Greene & P.G.M.Wutz编辑的，Wiley-Interscience出版社1991年版《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)第二版中充分叙述了保护基团的使用情况。
分子中R3是带有氨基的烷基的通式(II)或(III)的化合物可以分别由通式(IX)或(X)化合物还原来制备：
Figure A0080784400211
其中，R、R1、R2、R4和Ar如通式(II)和(III)所定义，R311是烷基。
在上述方法中，还原条件是先有技术的专业人员众所周知的。叠氮基团还原的适当条件是比如在大气压下在Pd/C上加氢或使用Staudinger条件，即使用在吡啶中的三苯基膦，然后加入氨(水溶液)。
分子中R3是带有硫脒基、单烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基的烷基的通式(II)或(III)化合物可以通过通式(XI)或(XII)化合物分别与硫脲或适当的单烷基、二烷基或三烷基胺反应来制备：其中R、R1、R2、R4和Ar都如通式(II)和(III)所定义，R311是烷基，LG是离去基团，比如甲磺酸根或溴。
通式(XI)和(XII)化合物可以通过在先有技术专业人员已知的标准条件下将通式(XIII)和(XIV)化合物中的醇官能团进行转化而合成。
Figure A0080784400221
其中R、R1、R2、R4和Ar如通式(II)和(III)所定义，R3是烷基。
式中R3是烷基或带有脒基或胍基的苯基烷基的通式(II)化合物可以用标准的方法从与通式(II)相当的通式(XV)的化合物来合成，而式中R3是带有腈基或伯胺的通式(II)化合物是通过在乙醇中与氯化氢反应，然后在甲醇中与氨反应，或者分别在回流的乙醇中和在碱存在下与3，5-二甲基吡唑-1-羧基酰基硝酸铵反应。
如上所述，式中R3是带有脒基或胍基的烷基可以通过如下制备式(II)或式(III)的化合物：(i)通过式中R3是带有腈基的烷基的通式(II)或(III)化合物与氯化氢在乙醇中反应，然后在甲醇中的氨反应；或(ii)通过式中R3是带有伯胺的烷基通式(II)或(III)化合物与3，5-二甲基吡唑-1-羧基酰基硝酸铵在碱存在下，用乙醇回流下反应。
如上所述，式中R3是带有N-取代的或N，N-二取代脒基的烷基或苯基烷基的通式(II)或(III)化合物可以通过式中R3是带有腈基的烷基或苯基烷基的通式(II)或(III)化合物与氯化氢在甲醇中反应，然后在甲醇中用适当的胺进行处理而制备。
先有技术的专业人员将能够理解，为了以另外的方式得到本发明的化合物，以及在某些偶然的情况下，更方便的是上述的各个单独的步骤可以以不同的顺序进行和/或各个单独的反应，在整个的路线中可以分不同的阶段来进行。这将根据一些因素，比如在特定的基质中存在的另外官能团的种类、关键中间体能够获得的可能性和将要采用的保护基团的策略(如果有的话)。
在前面所叙述的新型中间体及其在制造本发明其它化合物方面的应用也形成本发明的一部分。因此，按照本发明的再一个方面，提供如上所述的通式(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的中间体化合物，或者这些化合物中任何一种的被保护的衍生物。
药物前体
先有技术的专业人员也都理解，虽然在最后的解保护步骤之前制造的通式(I)、(II)(III)、(IV)和(XV)化合物的某些被保护的衍生物可能不具有药物的活性，但它们可以经肠道外或者口服，在体内代谢后形成具有药物活性的本发明化合物。因此，这样的衍生物就可以称作“药物前体”。再有，某些通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(XV)的化合物可以作为另一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(XV)化合物的药物前体。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(XV)化合物的所有药物前体都包括在本发明的范围内。
医疗和药物上的应用
按照本发明还提供本发明化合物在医学治疗方面的应用；本发明化合物在制造用来治疗这里所叙述的症状的药物上的应用；以及医学治疗的方法，包括给需要这种治疗的个体服用有效量的本发明化合物。
在这里使用的术语“医学治疗”意味着包括在人类或其它哺乳动物的活体内或活体外进行的预防、诊断和治疗活动。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(XV)的化合物及其可药用的盐是有用的，因为它们显示出药物活性。特别显示出作为激酶抑制剂的活性，尤其是PKC抑制剂的活性，比如Jirousek，M.J.等人在《医疗化学杂志》(J.Med.Chem.)1996，39，2664～2671中，或者如Granet，R.A.等人在《分析生物化学》(Analyt.Biochem.)1987；163，458～463中，或者如Olsson，H.等人在《细胞信号》(Cell Signal)1989，1，405～410中和Chakravarthy，B.R.等人在《分析生物化学》1991，196，144～150中所叙述的试验，在活体内显示了它们的活性。
本发明的化合物被指出，用来治疗炎性疾病、免疫学疾病、肺支气管疾病、心血管疾病、肿瘤疾病或中枢神经退行性疾病，优选用于口服或局部给药用于治疗炎性和/或免疫学疾病，比如口服或局部给药治疗气道疾病，这涉及到炎性的症状，比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎和肺气肿；或者特应性疾病，比如鼻炎或特应性皮炎；炎性肠部疾病，比如局限性回肠炎或结肠炎；自免疫性疾病，比如多发性硬化症、糖尿病、动脉粥样硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮或类风湿关节炎；恶性疾病，比如皮肤癌或肺癌；HIV感染或爱滋病；或者用于抑制器官/移植体的排斥。本发明的化合物还用来治疗心衰，以及治疗糖尿病病人斑点性水肿或糖尿病视网膜病。
因此，在本发明的再一个方面，提供通式(I)化合物；或者其盐或溶剂化物，或者其盐的溶剂化物或水合物在制造用来治疗炎性疾病、免疫学疾病、肺支气管疾病、心血管疾病、肿瘤疾病或中枢神经疾病方面的应用：
其中，Ar1和Ar2中的一个是任选取代的双环杂芳基或任选取代的三环杂芳基，另一个是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；X是O或S；R是H、OH、NH2或C1～C6烷基(其本身被氨基或羟基任选取代)。
治疗哺乳动物PKC为介质的疾病状态的方法包括，给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的如前面各节所定义的通式(I)化合物，或者其盐、溶剂化物或水合物，或者其盐的溶剂化物或水合物。
药物制剂
给药的化合物的剂量将取决于病人的相关适应症、年龄、体重和性别，可以由医生确定。该剂量优选为0.01～10mg/kg体重。
该化合物可以以溶液、悬浮液、HFA气溶胶或干粉制剂，比如已知是Turbuhaler的吸入装置中的制剂，经局部给药到达比如肺和/或气道；或者系统地通过比如口服片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉末或粒剂，或者以比如灭菌的肠道外用溶液或悬浮液进行肠道外给药，或者用比如锭剂进行直肠给药。
本发明化合物可以以其自身的形式或者以药物组合物的形式给药，该药物组合物包括本发明化合物，同时还包括可药用的稀释剂、助剂和/或载体。特别优选的是不含能够引起相反作用，比如过敏反应的物质。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气溶胶可以通过口或鼻部吸入来给药。为了进行吸入，希望将该化合物细分散。细分散的化合物的质量中间直径小于10μm，可以悬浮在以分散剂为助剂的抛射混合物中，该分散剂是比如C8～C20脂肪酸或其盐(如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化的或聚氧乙基化的表面活性剂或其它可药用的分散剂。
本发明混合物也可以借助于干粉吸入器进行给药。该吸入器可以是单个剂型的或者多剂型的吸入器，可以是呼吸激励的干粉吸入器。
一种可能性是将细分散的化合物于载体物质比如单糖、二糖或者多糖、糖醇或者其它多元醇混合。适当的载体是糖，比如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。另外，细分散的化合物也可以被其它物质包衣。也可以将粉末混合物分散到明胶硬胶囊中，每个胶囊都含有所需量的活性化合物。
另一种可能性是将细分散的粉末加工成球形，在吸入的过程中此小球崩散。这种球形化的粉末可以装到多剂型吸入器的药罐中，比如象在Turbuhaler中一样，在这里，剂量装置给所需的剂型计量，然后被病人吸入。用这种系统将活性化合物与载体物质一起，或者不连载体物质送给病人。
为了进行口服，活性化合物可以与助剂或载体混合，比如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉等淀粉、纤维素衍生物、粘接剂，如明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压成片剂。如果需要带糖衣的片剂，如上所述制备的芯可以用浓的糖溶液进行包衣，此溶液可以含有比如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。另外此片剂可以用适当的可溶于易挥发有机溶剂的聚合物包衣。
为了制造软胶囊，可以将该化合物与比如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊可以含有化合物的颗粒，使用上述片剂用的赋形剂中的任意一种。也可以将药物的液体或半固体制剂装入到硬胶囊中。
口服的液体制剂可以呈糖浆或悬浮液的形式，比如含有此化合物的溶液，其余的部分是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。这样的液体制剂可以任选地含有着色剂、矫味剂、糖和/或羧甲基纤维素作为增稠剂或者先有技术专业人员已知的其它赋形剂。
本发明的化合物也可以与其它用来治疗上述症状的化合物一起给药。
下面的各个实施例用来说明本发明，而不会限制本发明的范围。
除非另有说明，所有的反应都是在干燥的玻璃器皿中，在氩气的气氛下于室温下进行的。四氢呋喃(THF)在使用前在氮气下用苯甲酮羰游离基钠进行蒸馏。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用氢化钙蒸馏并储存在分子筛中。所有其它的溶剂和试剂都是按其得到的形式使用。
1H-NMR波谱记录在Varian Inova-400或Unity-500+仪器上。用氯仿-d(δH7.28ppm)、二甲基亚砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中心溶剂峰作为内标。低解析度质谱记录在Autospec-Q，Fisons Analytical上，双聚焦扇仪器装有LSIMS界面。低解析度质谱也得自装有APCI离子化室的Hewlett Packard1100LC-MS系统。
HPLC分析在Hewlett Packard LC-MS 1100上进行，使用C-18的返向柱子，用如下的通用系统洗脱：乙腈∶水(20∶80～90∶10)，含有0.1％的TFA。
制备LC在Kromasil KR-100-10-C18柱子(250×50mm)上进行，使用乙腈∶水不同比率作为洗脱剂，含0.1％TFA。
用预先装入的柱做反相柱色谱(Merck，Lobar，装有蠕动促进泵的LiChroprep RP-18)，使用甲醇∶水和0.1％的酸(TFA、HCl或HBr)作为洗脱剂。
快速制备色谱在硅胶(Merck 40-63μm)上进行，用在特点的实施例中指定的洗脱剂。
红外光谱在Perkin Elmer 16PC FT-IR上进行。
实施例1
4-[5-氟-1-(3-羟丙基)-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
a)5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在5-氟吲哚(2.5g，18.5mmol)在二氧杂环己烷(75ml)中的溶液里加入吡啶(14.9ml，185mmol)和三氯乙酰氯(10.3ml，92.5mmol)。在80℃下将得到的混合物搅拌2.5小时，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥并蒸发。将残渣溶解于甲醇(100ml)中，加入氢氧化钠(0.25g)，在80℃下加热混合物30分钟。蒸掉大部分溶剂，在水和乙酸乙酯之间分配残渣。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。用硅胶色谱提纯(庚烷-乙酸乙酯3∶1/1∶1)，得到3.32g(93％)的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.02(1H，bs)；8.12(1H，s)；7.62(1H，dd)；7.46(1H，dd)；7.04(1H，dt)；3.78(3H，s)。
b)1-(3-苄氧基-丙基)-5-氟-吲哚-3-羧酸
在a)(0.86g，4.45mmol)和苄基三溴丙基醚(0.78ml，4.45mmol)在无水DNF(20ml)的溶液里加入碳酸钾(2.46g，17.8mmol)，在室温和氮气下搅拌混合物过夜。在水和乙酸乙酯之间分配此混合物，用水，接着用盐水洗涤有机相并浓缩。将残渣溶解于乙醇(15ml)，加入氢氧化钠水溶液(25％，50ml)。在90℃下加热反应混合物2小时，冷却并用乙酸乙酯洗涤。在用盐酸酸化水相以后，用乙酸乙酯萃取产物两次。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到淡白色固体的子标题化合物(1.25g，86％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.91(1H，s)；7.87(1H，dd)；7.36～7.25(6H，m)；7.01(1H，dt)；4.46(2H，s)；4.30(2H，t)；3.38(2H)；2.15～2.11(2H，m)。
c)1-(3-苄氧基-丙基)-5-氟吲哚-3-羰基-叠氮化物
在b)(0.30g，0.92mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里加入三乙胺(0.18ml，1.28mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(0.21ml，0.92mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后真空浓缩。在硅凝胶色谱(庚烷-乙酸乙酯4∶1)上提纯残渣，得到0.32g(99％)黄色油状物的子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.90(1H，dd)；7.81(1H，s)；7.39～7.25(6H，m)；7.02(1H，dt)；4.46(2H，s)；4.29(2H，t)；3.38(2H，t)；2.15～2.09(2H，m)。
d)1-(3-苄氧基-丙基)-5-氟-3-异氰酰-吲哚
将c)(0.17g，0.48mmol)在无水甲苯(10ml)中的溶液在90℃下加热6小时。蒸发溶剂，得到浅黄色油状物的粗子标题化合物，不经提纯立即用在下一步。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.41～7.34(4H，m)；7.29～7.23(3H，m)；6.99(1H，dt)；6.90(1H，s)；4.47(2H，s)；4.20(2H，t)；3.37(2H，t)；2.09～2.04(2H，m)。
e)4-[1-(3-苄氧基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-1-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基)氨基脲
在d)(0.14g，0.44mmol)在THF(10ml)中的溶液里加入实施例11e)的产物(0.09g，0.44mmol)在THF(5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，并真空浓缩。用硅凝胶色谱(二氯甲烷-甲醇，98∶2/9∶1)提纯残渣，得到0.18g(75％)白色固体状子标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ9.77(1H，bs)；8.58(1H，bs)；8.15(1H，s)；7.91(1H，bs)；7.82(1H，dd)；7.55(1H，dd)；7.50(1H，s)；7.40(1H，dd)；7.33～7.23(6H，m)；7.09(1H，dt)；6.95(1H，dt)；4.40(2H，s)；4.19(2H，t)；3.86(3H，s)；3.34(2H，t)；1.97(2H，m)。
APCI-MS m/z：532[MH+]
f)4-[1-(3-苄氧基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在e)(0.17g，0.33mmol)在DMF(2ml)中的溶液里加入三乙胺(0.21ml，1.48mmol)，然后加入三氟甲磺酸三甲基甲硅酯(0.24ml，1.32mmol)。密封小瓶，在130℃加热50分钟。冷却后，在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用盐水洗涤有机相两次，干燥并浓缩。在硅胶色谱(二氯甲烷-甲醇，98∶2/95∶5)上提纯残渣，得到0.16g(95％)子标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.89(1H，bs)；7.70(1H，dd)；7.65(1H，s)；7.62(1H，dd)；7.44(1H，dd)；7.32～7.20(5H，m)；7.09～7.03(2H，m)；7.01(1H，dd)；6.64(1H，s)；4.35(2H，s)；4.32(2H，t)；3.50(3H，s)；3.35(2H，t)；2.04(2H，t)。
APCI-MSm/z：514[MH+]
将化合物f)(100mg，0.20mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入醋酸(5ml)、钯(10wt％在活性炭上，60mg)。在室温和大气压下将混合物加氢过夜，然后提高Celite过滤并用乙醇洗脱。真空浓缩过滤液，在乙酸乙酯和水之间分配残渣。用盐水洗涤有机相，干燥和浓缩。在硅胶上色谱提纯粗产物(二氯甲烷-甲醇，95∶5/9∶1)得到51mg(62％)的标题化合物。
1H NMR(400Hz，DSMO-d6)δ11.88(1H，s)；7.75(1H，s)；7.73(1H，dd)；7.64(1H，dd)；7.45(1H，dd)；7.10～7.04(2H，m)；6.99(1H，dd)；6.66(1H，s)；4.61(1H，t)；4.31(2H，t)；3.54(3H，s)；3.37(2H，dt)；1.92(2H，m)。
APCI-MS m/z：424[MH+]
实施例2
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
a)2-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]吲哚-1-基}-丙基)异吲哚-1，3-二酮
在从实施例1得到的产物(80mg，0.189mmol)在无水THF(10ml)的溶液里加入邻苯二甲酰亚胺(42mg，0.28mmol)和三苯基膦(74mg，0.28mmol)。在冰浴中冷却混合物，加入偶氮二羧酸二乙酯(44μl，0.28mmol)。让反应混合物达到室温，然后搅拌过夜。浓缩和进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷-甲醇，99∶1/98∶2/95∶5)，得到73mg(70％)的子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.35(1H，bs)；7.91(1H，dd)；7.86～7.82(2H，m)；7.76～7.71(2H，m)；7.52(1H，s)；7.31(1H，dd)；7.15(1H，dd)；7.05～6.97(3H，m)；6.61(1H，s)；4.24(2H，t)；3.74(2H，t)；3.53(3H，t)；2.30(2H，t)。
APCI-MSm/z：553[MH+]
在室温下搅拌a)(70mg，0.13mmol)/THF(1.5ml)和甲胺(40wt％的水溶液，1.5ml)的混合物4.5小时，真空浓缩和用硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷-甲醇，95∶5/9∶1，然后二氯甲烷，9∶1+1％氢氧化铵)，得到游离胺化合物。将此胺溶解于尽可能少量的甲醇，加入3M的盐酸/乙酸乙酯溶液(2ml)，真空浓缩得到的混合物，然后真空干燥，得到30mg(51％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.91(1H，s)；7.81(1H，s)；7.79(2H，bs)；7.75～7.70(2H，m)；7.46(1H，dd)；7.14～7.06(2H，m)；7.03～7.0(1H，m)；6.66(1H，s)；4.36(2H，t)；3.56(3H，s)；2.76～2.64(2H，m)；2.10～2.03(2H，m)。
APCI-MSm/z：423[MH+]
实施例3
4-[((1S，3S)-3-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
Figure A0080784400301
a)1(R)-[4(S)-(叔丁基-二甲基-甲硅酰氧基)-环戊烯-2-基]-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在氮气保护下在一个干燥的烧瓶中称量氢化钠(在矿物油中的60％分散液，124mg，3.1mmol)并与无水DMF(6ml)混合。滴加从实施例1a)的产物(400mg，2.07mmol)在无水DMF(4ml)的溶液，在室温和氮气下搅拌得到的混合物40分钟。在这里加入由(1R，4S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅基]氧}-2-环戊烯-1-基醋酸酯(530mg，2.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(104mg，0.11mmol)、二(二苯基膦基)乙烷(124mg，0.31mmol)、氯化锂(催化剂量)和无水DMF(10ml)。在室温和氮气下搅拌得到的混合物过夜，加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相两次，然后用盐水洗涤，干燥和浓缩。在硅凝胶上色谱提纯(庚烷-乙酸乙酯，95∶5/9∶1)得到740mg(90％)淡黄色油状物子标题混合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.00(1H，s)；7.82(1H，dd)；7.41(1H，dd)；6.97(1H，dt)；6.16～6.14(1H，m)；5.94(1H，dd)；5.28(1H，m)；4.88(1H，m)；3.86(3H，s)；2.93～2.86(1H，m)；1.82(1H，dt)；0.89(9H，s)；0.11(3H，s)；0.06(3H，s)。
b)1(S)-[3(R)-(叔丁基-二甲基-甲硅酰氧基)环戊基]-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在a)(740mg，1.90mmol)在乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中的溶液里加入钯(10wt％载于活性炭上，70mg)。在大气压和室温下将混合物加氢过夜，并通过Celite过滤，用乙酸乙酯洗脱。真空浓缩过滤液，然后在硅凝胶上(庚烷-乙酸乙酯95∶5)，得到510mg(69％)子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.21(1H，s)；7.82(1H，dd)；7.37(1H，dd)；6.97(1H，dt)；4.85～4.78(1H，m)；4.46～4.42(1H，m)；3.86(3H，s)；2.48～2.42(1H，m)；2.27～2.21(1H，m)；2.17～2.12(1H，m)；2.01～1.97(1H，m)；1.87～1.80(2H，m)；0.92(9H，s)；0.094(3H，s)；0.092(3H，s)。
c)1(S)-(3(S)-叠氮环烷基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
将b)(270mg，0.69mmol)、THF(2.5ml)，水(2.5ml)和醋酸(6.5ml)的混合物在70℃加热3.5小时。加入乙酸乙酯后水，分离有机相，然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到190mg粗的醇。在氮气下将此醇溶解于无水THF(15ml)中。加入二苯基磷酰叠氮化物(314μl，1.38mmol)和三苯基膦(362mg，1.38mmol)。在冰浴上将得到的溶液冷却，加入偶氮二羧酸二乙酯(0.22ml，1.38mml)。在室温和氮气下将混合物搅拌3.5小时，然后蒸发。在硅凝胶上(庚烷-乙酸乙酯95∶5/9∶1)色谱提纯，得到167mg(80％)的子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.87(1H，s)；7.79(1H，dd)；7.31(1H，dd)；7.02(1H，dt)；5.00～4.90(1H，m)；4.32～4.26(1H，m)；3.89(3H，s)；2.50～2.05(4H，m)；2.03～1.91(2H，m)。
d)1(S-)(3(S)-叠氮环戊基)-5-氟-吲哚-3-羰基叠氮化物
将c)(164mg，0.54mmol)、乙醇(4ml)和氢氧化钠水溶液(25wt％，6ml)的混合物在70℃下加热1.5小时。冷却以后，用氯化氢酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤有机相两次，干燥并浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷中；加入三乙胺(0.11ml，0.76mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(0.12ml，0.54mmol)，在室温下搅拌得到的混合物过夜。蒸发溶剂，用硅凝胶(庚烷-乙酸乙酯95∶5/9∶1)进行色谱提纯，得到144mg(84％)子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.89(1H，s)；7.88(1H，s)；7.32(1H，dd)；7.05(1H，dt)；5.00～4.90(1H，m)；4.33～4.27(1H，m)；2.55～2.06(4H，m)；2.04～1.93(2H，m)。
e)1(S)-(3(S)-叠氮环戊基)-5-氟-3-氰酰基-吲哚
按照实施例1d)的方法，从d)(140mg，0.46mmol)开始制备子标题化合物。此子标题化合物立即用于下一步。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.31～7.23(3H，m)；7.04(1H，dt)；4.96～4.92(1H，m)；4.29～4.27(1H，m)；2.46～2.41(1H，m)；2.37～2.25(2H，m)；2.15～2.06(1H，m)；1.98～1.91(2H，m)。
f)4-[1(S)(3(S)-叠氮环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-1-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基)氨基脲
在e)(130mg，0.46mmol)在THF(15ml)中的溶液里分批加入从实施例11e)中得到的产物(95mg，0.46mmol)。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂，在硅凝胶(二氯甲烷-甲醇，98∶2/95∶5)将残渣进行色谱提纯，得到184mg(81％)白色固体子标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ9.76(1H，bs)；8.57(1H，bs)；8.15(1H，s)；7.94(1H，bs)；7.82(1H，dd)；7.59(1H，s)；7.55(1H，dd)；7.51(1H，dd)；7.29(1H，dd)；7.10(1H，dt)；6.98(1H，dt)；5.06～5.01(1H，m)；4.40～4.38(1H，m)；3.87(3H，s)；2.30～2.16(4H，m)；1.85～1.72(2H，m)。
g)4-[((1S，3S)-3-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
按照实施例1f)的方法，从f)(180mg，0.36mmol)开始制备子标题化合物，得到85mg(49％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ11.90(1H，s)；7.93(1H，s)；7.73～7.68(2H，m)；7.46(1H，dd)；7.09～6.99(3H，m)；6.65(1H，s)；5.19～5.14(1H，m)；4.38～4.35(1H，m)；3.56(3H，s)；2.38～2.14(4H，m)；1.88～1.70(2H，m)。
APCI-MS m/z：447[MH+]-N2。
在室温下搅拌g)(83mg，0.18mmol)、三苯基膦(46mg，0.18mg)和吡啶(7.5ml)的混合物1.5小时。加入氢氧化铵(25wt％水溶液，3ml)在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，在硅凝胶上(二氯甲烷-甲醇，95∶5/9∶1/9∶1+1％氢氧化铵)色谱提纯残渣。将产物溶解于尽可能少的甲醇中，加入盐酸(3M)在乙酸乙酯中(3ml)的溶液。蒸发得到的混合物，然后在真空下干燥过夜，得到60mg(70％)淡白色固体状标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.91(1H，s)；7.96(2H，bs)；7.93(1H，s)；7.71～7.65(2H，m)；7.45(1H，dd)；7.14～7.02(3H，m)；6.65(1H，s)；5.27～5.23(1H，m)；3.82～3.78(1H，m)；3.56(3H，s)；2.37～2.19(4H，m)；1.96～1.91(1H，m)；1.73～1.68(1H，m)。
APCI-MS m/z：449[MH+]。
实施例4
4-[1-((1S，3R)-3-羟基环戊基)-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1.2.4]-三唑-3-酮
a)1(R)-[4(S)-(叔丁基-二甲基-甲硅酰氧基)-环戊烯-2-基]-吲哚-3-羧酸甲酯
按照实施例3a)的方法，从1H-吲哚-3-羧酸甲酯(342mg，1.95mmol)和醋酸(1R，4S)-4-{[叔丁基-(二甲基)甲硅基]氧}-2-环戊烯-1-基酯(500mg，1.95mmol)开始制备子标题化合物，得到567mg(78％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.19～8.17(1H，s)；7.99(1H，s)；7.50～7.48(1H，m)；7.26～7.24(2H，m)；6.14(1H，d)；5.95(1H，d)；5.33～5.28(1H，m)；4.89～4.88(1H，m)；3.86(3H，s)；2.94～2.87(1H，m)；1.83(1H，d)；0.896(9H，s)；0.112(3H，s)；0.065(3H，s)。
b)1(R)-[3(R)-(叔丁基-二甲基-甲硅酰氧基)-环戊基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
按照实施例3b)合成的方法。从a)(630mg，1.69mmol)开始制备子标题化合物，得到385mg(61％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.21(1H，s)；8.20～8.17(1H，m)；7.46～7.43(1H，m)；7.27～7.22(2H，m)；4.90～4.83(1H，m)；4.46～4.42(1H，m)；3.87(3H，s)；2.50～2.43(1H，m)；2.29～2.11(2H，m)；2.03～1.97(1H，m)；1.90～1.80(2H，m)；0.93(9H，s)；0.10(6H，s)。
c)1(R)-[3(R)-(叔丁基-二甲基-甲硅酰氧基)-环戊基]-1H-吲哚-3-羧酸
在b)(45mg，0.12mmol)在无水甲苯(3ml)的溶液里加入三甲基甲硅酸钾(46mg，0.36mmol)，在氮气下将得到的混合物在90℃加热2.5小时。在冷却后加入乙酸乙酯和1M的醋酸，用水洗涤有机相，最后用盐水洗涤，干燥并蒸发。硅凝胶色谱(二氯甲烷-甲醇，99∶1)提纯，得到28mg(65％)子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.30(1H，s)；8.25～8.23(1H，m)；7.50～7.47(1H，m)；7.30～7.24(2H，m)；4.89～4.83(1H，m)；4.47～4.43(1H，m)；2.52～2.45(1H，m)；2.30～2.18(2H，m)；2.06～2.01(1H，m)；1.93～1.81(2H，m)；0.937(9H，s)；0.088(3H，s)；0.087(3H，s)。
d)1(S)-[3(R)-(叔丁基-二甲基甲硅酰氧基)-环戊基]-吲哚-3-羰基叠氯化物
按照实施例1c)合成的方法，从c)(28mg，0.08mmol)开始制备子标题化合物，得到28mg(93％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.25～8.23(1H，m)；8.22(1H，s)；7.46～7.43(1H，m)；7.28～7.20(2H，m)；4.89～4.81(1H，m)；4.46～4.43(1H，m)；2.47～2.41(1H，m)；2.30～2.22(1H，m)；2.19～2.09(1H，m)；2.01～1.96(1H，m)；1.90～1.77(2H，m)；0.920(9H，s)；0.092(6H，s)。
e)4-{1(S)-[3(R)-(叔丁基-二甲基-甲硅酰氧基)-环戊基]-吲哚-3-基}-1-(1-甲基-吲哚-3-羰基)-氨基脲
将d)(27mg，0.07mmol)在无水甲苯(3ml)的溶液在90下加热6小时。蒸发溶剂，得到淡黄色油状的粗异氰酸酯。加入THF(2ml)，然后加入1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，然后用硅凝胶(二氯甲烷-甲醇，98∶2)进行色谱提纯，得到16.5mg(43％)白色固体状子标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ9.71(1H，bs)；8.52(1H，bs)；8.12(1H，d)；8.08(1H，s)；7.90(1H，bs)；7.56～7.47(4H，m)；7.22(1H，t)；7.15(1H，t)；7.09(1H，t)；6.98(1H，t)；4.88～4.86(1H，m)；4.38(1H，m)；3.84(3H，s)；2.07～1.67(6H，m)；0.86(9H，s)；0.06(3H，s)；0.05(3H，s)。
APCI-MS m/z：546[MH+]。
在一个密封的小瓶中混合e)(13mg，0.023mmol)、二异丙基乙基胺(20μl，0.12mmol)、二(三甲基甲硅基)三氟乙酰胺(30μl，0.12mmol)和DMF(2ml)，并在预热到130℃的油浴中加热2小时。加入乙酸乙酯和水，用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。在硅凝胶(二氯甲烷-甲醇，98∶2)上将残渣进行色谱提纯，得到TBS保护的醇。将其溶解于THF(200μl)、醋酸(500μl)和水(200μl)，在70℃下加热混合物2小时。加入乙酸乙酯和水，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。用硅凝胶进行色谱(二氯甲烷-甲醇，99∶1/98∶2/95∶5)提纯，得到2.8mg(29％)淡白色固体的标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.85(1H，s)；8.08(1H，d)；7.86(1H，s)；7.69(1H，d)；7.39(1H，d)；7.21～7.17(3H，m)；7.12(1H，t)；7.01(1H，t)；6.57(1H，s)；5.25～5.02(1H，m)；4.88(1H，d)；4.27(1H，m)；3.50(3H，s)；2.21～1.78(6H，m)。
APCI-MS m/z：414[MH+]。
实施例5
4，5-二-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
a)5-氟-1-甲基-吲哚-3-羧酸
按照实施例1b)，从实施例1a)的产物(1.4g，7.25mmol)和碘代甲烷(0.680ml，10.9mmol)开始制备子标题化合物，得到1.31g(93％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ12.04(1H，bs)；8.07(1H，s)；7.63(1H，dd)；7.53(1H，dd)；7.08(1H，dt)；3.83(3H，s)。
b)5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基-叠氮化物
按照实施例1c的方法，从a)(400mg，2.07mmol)开始制备子标题化合物，得到424mg(93％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.91(1H，dd)；7.82(1H，s)；7.29(1H，dd)；7.08(1H，dt)；3.86(3H，s)。
c)5-氟-3-异氰酸根合-1-甲基-吲哚
按照实施例1d)的方法，从b)(106mg，0.49mmol)开始制备子标题化合物。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.24～7.19(2H，m)；7.01(1H，dt)；6.94(1H，s)；3.73(3H，s)。
d)4-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-1-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基)-氨基脲
按照实施例1e)的方法，从c)(2lmg，0.11mmol)和5-氟-1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼(23mg，0.11mmol)开始合成子标题化合物，得到22mg(50％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ9.75(1H，bs)；8.56(1H，bs)；8.14(1H，s)；7.91(1H，bs)；7.80(1H，dd)；7.54(1H，dd)；7.45(1H，s)；7.38(1H，dd)；7.28(1H，dd)；7.08(1H，dt)；6.97(1H，dt)；3.85(3H，s)；3.72(3H，s)。
APCI-MS m/z：398[MH+]
按照实施例1f)，从d)(20mg，0.05mmol)开始制备标题化合物，得到12.5mg(65％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.87(1H，s)；7.76(1H，s)；7.74(1H，s)；7.61(1H，dd)；7.44(1H，dd)；7.08(2H，dt)；6.96(1H，dd)；6.71(1H，s)；3.87(3H，s)；3.55(3H，s)。
APCI-MS m/z：380[MH+]。
实施例6
5-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-4-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
a)1-[1-(3-苄氧基丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-4-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基)氨基脲
按照实施例1e)的方法，从5c)(80mg，0.42mmol)和1-(3-苄氧基丙基)-5-氟-吲哚-3-羧酸酰肼(140mg，0.42mmol)开始制备子标题化合物，得到185mg(82％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ9.76(1H，bs)；8.56(1H，bs)；8.21(1H，s)；7.91(1H，bs)；7.81(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.45(1H，s)；7.38(1H，dd)；7.33～7.26(6H，m)；7.06(1H，t)；6.97(1H，t)；4.44(2H，s)；4.30(2H，t)；3.72(3H，s)；3.40(2H，t)；2.06～2.03(2H，m)。
APCI-MS m/z：532[MH+]。
b)5-[1-(3-苄氧基丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-4-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
按照实施例1f)的方法，从a)(180mg，0.34mmol)制备子标题化合物，得到130mg(74％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.89(1H，s)；7.77(1H，dd)；7.71(1H，s)；7.53(1H，dd)；7.47(1H，dd)；7.33～7.23(3H，m)；7.19～7.17(2H，m)；7.08～7.01(2H，m)；6.91(1H，dd)；6.68(1H，s)；4.14(2H，s)；4.00(2H，t)；3.80(3H，s)；2.99(2H，t)；1.66～1.63(2H，m)。
APCI-MS m/z：514[MH+]。
c)2-(3-{5-氟-3-[4-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-3-基]-吲哚-1-基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例1的方法，将化合物b)(90mg，0.18mmol)解保护，得到醇，然后按照实施例2a)的方法，将其转化为子标题化合物，得到60mg(32％)。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.88(1H，s)；7.85～7.81(2H，m)；7.77(1H，dd)；7.76(1H，s)；7.62～7.49(3H，m)；7.46(1H，dd)；7.06(1H，dt)；6.94(1H，s)；6.91～6.84(2H，m)；4.00(2H，t)；3.85(3H，s)；3.07(2H，t)；1.74～1.67(2H，m)。
APCI-MS m/z：553[MH+]
按照实施例2的方法，从c)(60mg，0.11mmol)开始合成标题化合物。得到31mg(62％)淡白色固体盐酸盐。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.92(1H，s)；7.74(1H，dd)；7.72(1H，s)；7.62～7.54(4H，m)；7.13～7.05(2H，m)；6.94(1H，dd)；6.79(1H，s)；4.05(2H，t)；3.87(3H，s)；2.48(2H，t)；1.77～1.72(2H，m)。
APCI-MS m/z：423[MH+](游离碱)
实施例7
5-(1H-吲哚-3-基)-4-萘-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
按照在实施例5中叙述的方法，从萘-1-羰基叠氮化物和1H-吲哚-3-羧酸酰肼制备标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ12.08(1H，s)；11.10(1H，s)；8.21～8.16(2H，m)；8.11(1H，dd，J8.3Hz)；7.68～7.74(2H，m)；7.60(1H，dd)；7.52～7.55(2H，m)；7.33(1H，d)；7.10～7.19(2H，m)；6.13(1H，d)。
APCI-MS m/z：328[MH+]
实施例8
4-[1-((1S，3S)-3-氨基环戊基)-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
用与实施例3类似的方法，从实施例4b)的产物和1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼制备标题化合物。
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.88(1H，s)；8.06(1H，d)；7.98(2H，bs)；7.86(1H，s)；7.64(1H，d)；7.40(1H，d)；7.27～7.18(3H，m)；7.12(1H，dt)；7.07(1H，dt)；6.55(1H，s)；5.31～5.23(1H，m)；3.94～3.70(1H，m)；3.51(3H，s)；2.39～2.33(1H，m)；2.30～2.24(3H，m)；2.01～1.93(1H，m)；1.77～1.70(1H，m)。
APCI-MS m/z：413[MH+](游离碱)。
实施例9
4-[1-((1S，3S)-3-二甲基氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
将从实施例3得到的产物(0.05g，0.116mmol)溶解于甲醇(5ml)中。在此溶液中加入冰醋酸(0.6ml)、甲醛(0.71ml，37％的水溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g，2.36mmol)。密封烧瓶搅拌混合物3小时。蒸发溶剂，在硅凝胶上色谱提纯残渣(二氯甲烷-甲醇，95∶5/90∶10，然后二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，75∶5∶0.5)。收集纯级份并蒸发。将残渣溶解于甲氧基钠的甲醇溶液(10ml，0.1M甲醇溶液)中，放置1小时。加入氨水(2ml，25％)，将溶液蒸发至干。在含三氟乙酸的制备HPLC上提纯残渣，在冷冻干燥后得到0.045g(66％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.94(1H，s)；9.66(1H，bs)；7.97(1H，d，J16.2Hz)；7.76～7.68(2H，m)；7.52～7.45(1H，m)；7.18～7.03(3H，m)；6.68(1H，s)；5.16～5.10(2H，m)；3.96～3.83(1H，m)；3.59(3H，s)；2.83(6H，d，J4.3Hz)；2.45～2.38(1H，m)；2.30～2.20(2H，m)；2.03～1.93(1H，m)；1.90～1.82(1H，m)。
实施例10
5(吲哚-3-基)-4-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
按照在实施例5中叙述的方法制备标题化合物。按照实施例5b)制备1-甲基-吲哚-3-基羰基叠氮化物，按照文献的方法制备1H-吲哚-3-羧酸肼。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：11.84(1H，s)；11.13(1H，bs)；8.15(1H，d，J7.7Hz)；7.70(1H，s)；7.60(1H，d，J8.7Hz)；7.36(1H，d，J7.8Hz)；7.28～7.03(5H，m)；6.57(1H，d，J2.9Hz)；3.89(3H，s)。
APCI-MS m/z：330.1[MH+]。
实施例11
4-[1-(3-氨丙基)吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)1-(3-溴丙基)吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中将吲哚-3-羧酸甲酯(2.0g，11.4mmol)和1，3-二溴丙烷(11.5g，57mmol)溶解于15ml DMF中。在此溶液中加入碳酸铯(5.5g，17mmol)。密封此烧瓶，在40℃下搅拌内容物过夜。然后在乙醚和水之间分配此溶液。用水洗涤醚相两次，用盐水洗涤一次，最后蒸干。在硅胶上(庚烷-乙酸乙酯4∶1)提纯残渣，得到2.2g(75％)子标题的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.21～8.16(1H，m)；7.86(1H，s)；7.43(1H，m)；7.32～7.28(2H，m)；4.37(2H，t，J6.5Hz)；3.91(3H，s)；3.32(2H，t，J6.1Hz)；2.39(2H，p，J6.2Hz)。
b)1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-羧酸甲酯
在化合物a)(0.52g，2mmol)在DMF(5ml)中的溶液里加入叠氮化钠(0.14g，2.2mmol)。密封烧瓶，搅拌混合物过夜。然后在乙酸乙酯和水之间分配此溶液。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次，真空浓缩，得到0.48g(93％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.23～8.18(1H，m)；7.83(1H，s)；7.42～7.38(1H，m)；7.34～7.29(2H，m)；4.29(2H，t，J7.0Hz)；3.93(3H，s)；3.31(2H，s，J6.4Hz)；2.12(2H，p，J6.7Hz)。
c)1-(3-叠氮丙基)吲哚-3-羧酸
在一个烧瓶中，在甲醇(10ml)里溶解在b)中得到的化合物(0.48g，1.86mmol)。在此溶液中加入氢氧化钠(10ml，1N水溶液)。密封烧瓶，搅拌并加热到75℃过夜。然后蒸出甲醇，用2N的盐酸水溶液酸化残留的水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机相，真空浓缩，得到0.36g(80％)白色固体状子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27～8.22(1H，m)；7.92(1H，s)；7.42～7.37(1H，m)；7.35～7.29(2H，m)；4.30(2H，t，J6.8Hz)；3.32(2H，t，J6.2Hz)；2.13(2H，t，J6.3Hz)。
d)1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-羰基叠氮化物
在一个烧瓶中，在无水二氯甲烷(10ml)中溶解在c)中得到的化合物(0.24g，1.0mmol)。在此溶液中加入三乙胺(0.10g，1.0mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(0.275g，1.0mmol)。密封烧瓶并搅拌内容物过夜。蒸出溶剂，在硅胶(庚烷-乙酸乙酯4∶1)上提纯残渣，得到0.22g(80％)油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.30～8.25(1H，m)；7.84(1H，s)；7.43～7.37(1H，m)；7.37～7.31(2H，m)；7.30～7.24(1H，m)；4.28(2H，t)；3.32(2H，t)；2.12(2H，p)。
e)5-氟-1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼
在一个烧瓶中，在DMF(80ml)中溶解5-氟-1H-吲哚(10.0g，74mmol)。将烧瓶冷却，在10分钟内分批加入氢化钠(在矿物油中60％，3.6g，89mmol)。完成添加后再搅拌混合物10分钟。在15分钟内滴加碘代甲烷(12.6g，89mmol)，再搅拌混合物30分钟。小心加入水破坏过量的氢化钠。在乙酸乙酯和水(250+250ml)之间分配此混合物，用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次。除去溶剂，得到12.1g(100％)固体残渣。
将残渣(12.0g，74mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(100ml)中。加入三氯乙酰氯(16.5ml，148mmol)，最后加入吡啶(14.9ml，185mmol)。在80℃加热溶液2小时。冷却混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。真空浓缩有机相，得到31g(100％)的黄色固体。
将此固体(74mmol)溶解于250ml的THF中，加入氢氧化(7.2ml，148mmol)。密封烧瓶，加热到70℃2小时，直到形成沉淀。用乙酸乙酯稀释混合物，过滤收集固体，得到14.0g(91％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.20(1H，bs)；7.96(1H，s)；7.85(1H，d)；7.60～7.48(1H，m)；7.10(1H，t)；4.35(2H，bs)；3.86(3H，s)。
f)4-[1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-基]-1-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基)氨基脲
在一个10ml的烧瓶中，在5ml甲苯中溶解在d)中得到的化合物(0.069g，0.26mmol)。在110℃下搅拌加热溶液90分钟。然后将溶液冷却，加到在e)中得到的化合物(0.050g，0.24mmol)在10mlTHF的悬浮液中。搅拌混合物1小时，然后真空浓缩，得到子标题混合物的粗产物，不经提纯就进一步使用。
APCI-MSm/z：449.1[MH+]。
g)4-[1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
在一个烧瓶中加入在f)中得到的化合物(0.109g，0.24mmol)和DMF(5ml)。在此溶液中加入三乙胺(0.12g，1.21mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅酯(0.27g，1.21mmol)，密封烧瓶并浸入到预热到130℃的油浴中，在搅拌下加热1小时。让混合物冷却，加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)。将此非均相的混合物搅拌15分钟。进行相分离，用乙酸乙酯(15ml)萃取水相。合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，最后真空浓缩。在硅胶(二氯甲烷到二氯甲烷-甲醇98∶2梯度)上提纯残渣，得到0.088g(85％)的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.89(1H，s)；7.73～7.68(2H，m)；7.63(1H，d，J8.4Hz)；7.44(1H，dd，J8.8Hz，4.6Hz)；7.26～7.20(2H，m)；7.10～7.01(2H，m)；6.70(1H，s)；4.32(2H，t，J6.8Hz)；3.53(3H，s)；3.32(2H，t，J6.7Hz)；2.05(2H，p，J6.6Hz)。
在一个烧瓶中加入在g)中得到的化合物(0.086g，0.20mmol)、三苯基膦(0.032g，0.202mmol)和吡啶(10ml)。密封烧瓶并搅拌内容物1小时，加入氢氧化铵(5ml，25％的水溶液)。密封烧瓶将混合物搅拌过夜。真空蒸发溶液，在制备HPLC上(含三氟醋酸)提纯残渣。将纯级分冷冻干燥，得到0.050g(49％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.89(1H，s)；7.79～7.65(6H，m)；7.45(1H，dd，J10.9Hz，3.8Hz)；7.28～7.21(2H，m)；7.11～7.02(2H，m)；6.62(1H，s)；4.35(2H，t，J6.7Hz)；3.52(3H，s)；2.85(2H，m)；2.08(2H，p，J7.2Hz)。
APCI-MSm/z：405.1[MH+]
实施例12
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
如实施例11中所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.90(1H，s)；8.08(1H，d，J8.3Hz)；7.81(1H，s)；7.70(4H，m)；7.44(1H，d，J8.7Hz)；7.24(1H，t，J8.2Hz)；7.18～7.10(2H，m)；7.06～7.01(1H，m)；6.64(1H，s)；4.36(2H，t，J7.0Hz)；3.57(3H，s)；2.83～2.75(2H，m)；2.08(2H，t，J7.2Hz)。
APCI-MSm/z：405.1[MH+]
实施例13
4-(8-氨甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
Figure A0080784400431
a)8-叠氮甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-羰基叠氮化物
在一个烧瓶中，在THF(5ml，刚蒸馏的)中溶解8-叠氮甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并-[1，2-a]吲哚(0.30g，1.30mmol，Tetrahedron1991，Vol47，No.26 pp.4645～4664)。加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.001g)，在冰浴中冷却该溶液。加入碳酸二(三氯甲基)酯(0.39g，1.32mmol)。让反应达到室温并搅拌1小时。将混合物真空浓缩。
将残渣(1.32mmol)溶解于DMF(5ml)中。加入叠氮化钠(0.095g，1.47mmol)。将混合物搅拌过夜。然后在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配该混合物。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次，最终蒸干，得到油状物，在硅胶(二氯甲烷)上提纯，得到0.26g(71％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.19(1H，d，J8.0Hz)；7.33～7.23(3H，m)；4.37～4.30(1H，m)；3.97(1H，dt，J11.8Hz，5.1Hz)；3.73(1H，dd，J18.7Hz 5.1Hz)；3.57(1H，dd，J12.5Hz5.5Hz)；3.40(1H，dd，J12.3Hz 7.4Hz)；2.91～2.81(1H，m)；2.36～2.28(1H，m)；2.25～2.12(1H，m)；1.85(1H，dq，J12.7Hz 6.0Hz)。
从在a)中得到的物质和从实施例11e)得到的化合物，按照在实施例11中叙述的操作程序制备标题化合物。得到的标题化合物是两种非对映异构体(旋光异构体)的混合物，它们对在室温下进行NMR检测是足够稳定的。每种旋光异构体都是两种对映体的混合物。对于旋光异构体要分离的类似实施例，请见实施例69。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.92(1/2H，s)；11.90(1/2H，s)；7.88～7.74(4H，m)；7.54(1H，d，J8.5Hz)；7.47～7.42(1H，m)；7.21～6.98(4H，m)；6.66(H，s)；6.48(H，s)；4.48(1H，t，J14.0Hz)；4.04(H，dt，J11.8Hz 4.8Hz)；3.94(H，dt，J11.8Hz 4.8Hz)；3.52(1H，s)；3.50(1H，s)；3.07～2.78(3H，m)；2.38～2.10(3H，m)；1.89～1.75(1H，m)。
APCI-MSm/z：431.1[MH+]
实施例14
4-(8-氨甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照实施例13从实施例13a)得到的化合物和1-甲基-吲哚-3-羧酸肼制备标题化合物。得到的标题化合物是在室温下对NMR足够稳定的两种非对映体(旋光异构体)，参见实施例13。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.88(H，s)；11.86(H，s)；8.17(1H，d，J7.8Hz)；7.81(3H，bs)；7.54(1H，dd，J8.5Hz 2.4Hz)；7.40(1H，d，J8.2Hz)；7.25～7.00(5H，m)；6.62(H，s)；6.43(H，s)；4.48(1H，t，J14.8Hz)；4.04(H，dt，J12.1Hz 4.6Hz)；3.93(H，dt，J12.0Hz 4.5Hz)；3.51(1H，s)；3.49(1H，s)；3.07～2.80(3H，m)；2.38～2.10(3H，m)；1.88～1.75(1H，m)。
APCI-MSm/z：413.2[MH+]。
实施例15
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
a)2-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1， 2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}丙基)-异吲哚-1，3-二酮
在一个小瓶中将在实施例2a)中得到的产物(0.030g，0.054mmol)溶解于DMF(1.5ml)中。在此溶液中加入碳酸铯(0.040g，0.12mmol)和碘代甲烷(0.05g，0.35mmol)。密封小瓶，在室温下搅拌2小时。然后在乙酸乙酯和水之间分配此混合物。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次，最后蒸发，得到0.035g(100％)淡黄色油状物的子标题化合物。
APCI-MSm/z：567.0[MH+]。
将在a)得到的化合物(0.035g，0.061mmol)溶解于THF(8ml)中，加入甲胺(2ml，40％的水溶液)。密封烧瓶并搅拌4小时。在制备HPLC(含有盐酸)上提纯残渣，在冷冻干燥后得到0.013g(55％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.01(3H，bs)；7.86(1H，s)；7.82(1H，dd，J9.5Hz 2.4Hz)；7.76(1H，dd，J9.0Hz 4.2Hz)；7.51～7.46(1H，m)；7.17～7.05(3H，m)；6.67(1H，s)；4.40(2H，t，J7.0Hz)；3.58(3H，s)；3.51(3H，s)；2.84～2.74(2H，m)；2.11(2H，p，7.1Hz)。
MS-LSIMS+m/z436.8[MH+]
实施例16
4-[1-(6-氨甲基-吡啶-2-基甲基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二(三氟醋酸盐)
a)1-(6-氯甲基-吡啶-2-基甲基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中将在实施例1a)中得到的化合物(0.10g，0.52mmol)和2，6-二氯甲基吡啶盐酸盐(0.41g，2.15mmol)溶解于DMF(5ml)中。加入碳酸钾(0.43g，3.11mmol)。密封烧瓶并在50℃下加热3小时。然后在乙酸乙酯和水之间分配混合物。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次，然后浓缩。在硅胶(庚烷-乙酸乙酯2∶1)提纯残渣，得到0.12g(70％)无色油状物的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.96(1H，s)；7.85(1H，dd，J9.6Hz2.5Hz)；7.62(1H，t，J8.6Hz)；7.40(1H，d，J8.2Hz)；7.23(1H，dd，J9.4Hz和4.5Hz)；6.98(1H，dt，J9.3Hz和2.5Hz)；6.72(1H，d，7.5Hz)；5.45(2H，s)；4.67(2H，s)；3.93(3H，s)。
b)1-(6-叠氮甲基-吡啶-2-基甲基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
将在a)中得到的产物(0.12g，0.36mmol)溶解于DMF(5ml)中。加入叠氮化钠(0.025g，0.38mmol)，密封烧瓶并在50℃下搅拌3小时。于乙酸乙酯和水之间分配该混合物，用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次。蒸发，得到0.11g(90％)油状的子标题化合物。
APCI-MSm/z：340.0[MH+]。
c)1-(6-叠氮甲基-吡啶-2-基甲基)-5-氟-吲哚-3-羰基叠氮化物
按照在实施例11中叙述的方法，从在b)中得到的化合物开始制备子标题化合物。
FT-IR(cm-1)：2131.77；2100.95；1668.18。
按照在实施例11中叙述的方法，从在c)中得到的化合物和在实施例11e)中得到的化合物开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.99(1H，s)；8.21(3H，bs)；7.99(1H，s)；7.84(1H，t，J8.1Hz)；7.72(1H，d，J10.8Hz)；7.67～7.62(1H，m)；7.48(1H，dd，J8.8Hz和4.2Hz)；7.40(1H，d，J7.5Hz)；7.14～7.03(4H，m)；6.81(1H，s)；5.61(1H，s)；4.19(2H，s)；3.57(3H，s)。
MS-LSIMS+：m/z486.1[MH+]
实施例17
4-[1-(3-氨甲基-苯基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)3-(5-氟-吲哚-3-基)-苯甲酰胺
在一个耐压容器中将5-氟吲哚(1.0g，7.4mmol)和3-氟苄腈(bensoenitrile)(1.1g，7.2mmol)、18-王冠醚-6(0.2g)溶解于DMSO(10ml)中。在此溶液中加入氟化钾(38％吸附在碱性氧化铝上，1.8g)。密封容器，在130℃和搅拌下加热内容物1小时。然后让混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配此悬浮液。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次。将有机相真空浓缩到体积大约15ml。用冰冷却残留的悬浮液，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到0.40g(20％)白色固体。
APCI-MS：m/z255.1[MH+]
b)3-(5-氟-吲哚-1-基)-苯甲酸甲酯
在一个烧瓶中将在a)得到的化合物(0.40g，1.57mmol)悬浮在甲醇(10ml)中。在此悬浮液中加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.72mmol)，密封烧瓶，在60℃搅拌下加热2小时。将均相的溶液冷却，形成粗沉淀。过滤收集固体，得到0.32g(85％)白色固体子标题化合物。
APCI-MS：m/z270.0[MH+]
c)[3-(5-氟-吲哚-1-基)-苯基]-甲醇
在一个烧瓶中，在惰性气氛下将在b)中得到的化合物(0.306g，1.13mmol)溶解于无水THF(15ml)中。分三批加入氢化锂铝(0.175g，4.6mmol)，将混合物搅拌20分钟。将混合物回流加热2小时，然后让其冷却。小心加入水(166μL)、氢氧化钠水溶液(166μL，10％)和水(492μL)终止反应。通过Celite过滤残留的溶液，真空浓缩过滤液，得到0.28g(100％)无色油状物的子标题化合物。
APCI-MS：m/z242.1[MH+]
d)1-(3-叠氮甲基-苯基)-5-氟吲哚
在一个烧瓶中，将在c)中得到的化合物(0.28g，1.16mmol)溶解于无水二氯甲烷(15ml)中。加入三乙胺(0.117g，1.16mmol)和甲磺酰氯(0.133g，1.16mmol)。密封烧瓶，搅拌内容物1小时。用二氯甲烷稀释有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂，得到0.36g甲磺酸盐。将粗产物溶解于DMF(5ml)中，加入叠氮化钠(0.08g，1.23mmol)。搅拌混合物1小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。用水洗涤有机相，干燥和蒸发，得到粗产物，在硅凝胶(庚烷-乙酸乙酯4∶1)上将其提纯，得到0.29g(94％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55(1H，t，J8.2Hz)；7.50～7.44(3H，m)；7.38(1H，d，J3.4Hz)；7.35～7.29(2H，m)；6.99(1H，dt，J9.2Hz和2.6Hz)；6.66(1H，d，J3.4Hz)；4.46(2H，s)。
e)1-(3-叠氮甲基-苯基)-5-氟-吲哚-3-羰基叠氮化物
在一个烧瓶中，将在d)得到的化合物(0.227g，0.85mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(5ml)中。在此溶液里加入三氯乙酰氯(0.756g，4.16mmol)和吡啶(0.332g，4.20mmol)。密封烧瓶，在70℃下搅拌内容物6小时，然后让此溶液冷却。在乙酸乙酯和水之间分配此溶液，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相。真空除去溶剂，得到0.24g(97％)中间体。
在一个烧瓶中，将上述中间体(0.85mmol)溶解于甲醇(8ml)中。在此溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，10ml，10mmol)。密封烧瓶，在70℃下搅拌加热3小时。让反应物冷却，真空除去甲醇。将得到的水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水相两次，干燥有机相，过滤和蒸发，得到淡棕色的固体。
将此固体溶解于二氯甲烷(15ml)中，加入三乙胺(0.086g，0.85mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(0.223g，0.85mmol)。密封烧瓶并在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。在硅凝胶上(庚烷-乙酸乙酯5∶1)提纯残渣，得到0.25g(90％)苍白色的子标题化合物，然后将其放置结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：80.5(1H，s)；7.99(1H，dd，J9.4Hz和2.6Hz)；7.61(1H，t，J7.5Hz)；7.50～7.37(4H，m)；7.07(1H，dt，J9.2Hz和2.6Hz)；4.50(2H，s)。
按照在实施例11中叙述的方法，由e)中得到的材料和在实施例11e)中得到的材料制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.99(1H，s)；8.21(3H，bs)；8.11(1H，s)；7.79(1H，s)；7.77～7.72(2H，m)；7.67～7.62(2H，m)；7.54～7.51(1H，m)；7.49～7.44(1H，m)；7.20～7.05(3H，m)；6.91(1H，s)；4.20(2H，m)；3.60(3H，s)。
实施例18
4-[1-(3-溴丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在一个烧瓶中在醋酸(30ml)中加入在实施例1中得到的化合物(1.0g，2.36mmol)。在此溶液中加入氢溴酸(33％的醋酸溶液，8ml)，并密封烧瓶。在油浴(80℃)中搅拌加热此烧瓶12小时。在色谱-质谱上监视反应，确认反应完成。真空除去挥发性物质，在乙酸乙酯和水(50+50ml)之间分配残渣。用水洗涤有机相两次，用盐水洗涤一次，蒸发得到1.1g(97％)粗产物标题化合物，其纯度足够不经提纯进一步用在下面。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.90(1H，s)；7.76(1H，s)；7.72～7.66(2H，m)；7.45(1H，dd，J8.9Hz和4.4Hz)；7.13～7.01(3H，m)；6.74(1H，s)；4.36(2H，t，J6.6Hz)；3.57(3H，s)；3.41(2H，t，J6.7Hz)；2.32(2H，p，J6.7Hz)。
APCI-MS m/z：486.1，487.1，488.0，489.1[MH+]。
实施例19
4-[1-(3-溴丁基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
按照实施例18的方法从4-[5-氟-1-(4-羟基丁基)-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮制备标题化合物，此化合物是按照实施例1的方法制备的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.88(1H，s)；7.78(1H，s)；7.73～7.67(2H，m)；7.45(1H，dd，J8.7Hz和4.4Hz)；7.08(2H，tt，8.9Hz和2.7Hz)；7.01(1H，dd，J9.2Hz和2.5Hz)；6.65(1H，s)；4.29(2H，t，J6.8Hz)；3.58～3.52(5H，m)；1.90(2H，p，J7.5Hz)；1.74(2H，p，J7.2Hz)。
APCI-MS m/z：500.0，501.0，502.0，503.0[MH+]。
实施例20
2-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]吲哚-1-基}丙基)-异硫脲氢溴酸盐
在一个小瓶中加入在实施例18中得到的化合物(0.064g，0.13mmol)、硫脲(0.030g，0.39mmol)和乙醇(99.5％，1.5ml)。密封小瓶，在搅拌下于75下加热4小时。蒸出溶剂，在硅凝胶上(二氯甲烷-甲醇，95∶5～90∶10)色谱提纯残渣，得到0.061g(82％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.96(1H，s)；9.11(2H，bs)；8.97(2H，bs)；7.80(1H，s)；7.75～7.67(2H，m)；7.48(1H，dd，J9.0Hz和4.5Hz)；7.16～7.02(3H，m)；6.79(1H，s)；4.36(2H，t，J7.1Hz)；3.59(3H，s)；3.14(2H，t，J7.6Hz)；2.14(2H，p，J6.9Hz)。
APCI-MS：m/z 482.0，440.0[硫醇片段][MH+]。
实施例21
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-苯并[b]噻吩-3-基-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.25(1H，s)；8.38(1H，d，J7.9Hz)；7.97(1H，d，J7.9Hz)；7.75(1H，s)；7.70～7.59(4H，m)；7.48～7.37(3H，m)；7.12～7.02(2H，m)；4.29(2H，t，J6.9Hz)；2.75～2.63(2H，m)；2.00(2H，p，J7.3Hz)。
APCI-MS：m/z 408.1[MH+]。
实施例22
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(吲哚-6-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮-三氟醋酸盐
按照在实施例11中的方法，从如实施例11d)相同方法制备的1-(3-叠氮丙基)-5-氟-吲哚-3-羰基-叠氮化物和1H-吲哚-6-羧酸酰肼(用氢氧化处理1H-吲哚-6-羧酸甲酯制备)开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.98(1H，s)；11.18(1H，s)；7.74～7.60(5H，m)；7.46(1H，s)；7.41～7.35(2H，m)；7.06(1H，dt，J9.3Hz和2.3Hz)；7.02～6.96(2H，m)；6.36(1H，s)；4.28(2H，t，J7.0Hz)；2.77～2.65(2H，m)；1.99(2H，p，J7.6Hz)。
APCI-MS：m/z 391.1[MH+]。
实施例23
4-[1-(4-氨丁基)-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例11中的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.89(1H，s)；8.10(1H，d，J8.4Hz)；7.74(1H，s)；7.70(3H，bs)；7.66(1H，d，J8.5Hz)；7.43(1H，d，J8.1Hz)；7.28～7.21(3H，m)；7.15(1H，t，J7.7Hz)；7.05(1H，t，J7.3Hz)；6.61(1H，s)；4.31(2H，t，J7.2Hz)；3.53(3H，s)；2.89～2.80(2H，m)；1.88(2H，p，J7.3Hz)；1.57(2H，p，J7.6Hz)。
MS-LSIMS+：401.0[MH+]。
实施例24
(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}丙基氨基)-乙酸甲酯盐酸盐
在一个小瓶中加入在实施例18中得到的化合物(0.050g，0.1mmol)、甘氨酸甲酯(0.08g，0.9mmol)和甲醇(2ml)。密封小瓶，在70℃搅拌加热过夜。真空除去溶剂，在硅凝胶上(二氯甲烷-甲醇，99∶1～96∶4)提纯残渣，得到20mg油状物。将此油状物溶解于甲醇中，加入盐酸水溶液(1N)。真空除去甲醇，冷冻干燥残渣，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.91(1H，s)；9.42(2H，bs)；7.82(1H，s)；7.73(2H，dT，J9.4Hz和2.8Hz)；7.46(1H，dd，J8.9Hz和4.4Hz)；7.15～7.05(2H，m)；7.01(1H，dd，J9.4Hz和2.4Hz)；6.69(1H，s)；4.38(2H，t，J7.2Hz)；4.04～3.96(2H，m)；3.72(3H，s)；3.57(3H，s)；3.03～2.94(2H，m)；2.19(2H，p，J7.2Hz)。
APCI-MS：m/z 495.2[MH+]。
实施例25
4-[1-(4-二甲基氨基-丁基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
在一个小瓶中，将在实施例19中得到的化合物(0.09g，0.18mmol)溶解于二甲胺的乙醇溶液(33％，2ml)中。密封小瓶，在70℃下搅拌加热2小时。蒸去溶剂，在含有三氟醋酸的制备HPLC上提纯残渣。将纯级分冷冻干燥，得到0.073g(70％)的白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.91(1H，s)；9.24(1H，bs)；7.81(1H，s)；7.75～7.68(2H，m)；7.46(1H，dd，J8.9Hz和4.6Hz)；7.12～7.05(2H，m)；7.01(1H，dd，J9.5Hz和2.5Hz)；6.69(1H，s)；4.29(2H，t，J7.5Hz)；3.55(3H，s)；3.06～2.98(2H，m)；2.71(3H，s)；2.70(3H，s)；1.80(2H，p，J7.4Hz)；1.60(2H，p，J7.3Hz)。
APCI-MS：m/z 465.2[MH+]。
实施例26
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-[5-氟-1-(4-吗啉-4-基-丁基)-1-吲哚-3-基]-2，4二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
在一个小瓶中加入在实施例19中得到的化合物(0.070g，0.14mmol)和吗啉(2ml)。密封小瓶，在70℃下搅拌加热90分钟。真空除去过量的吗啉，用制备HPLC提纯残渣。将纯级分冷冻干燥，得到0.065g(75％)白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.95(1H，s)；9.59(1H，bs，)；7.84(1H，s)；7.77～7.69(2H，m)；7.48(1H，dd，J9.1Hz和4.5Hz)；7.15～7.07(2H，m)；7.04(1H，dd，J9.5Hz和2.5Hz)；6.71(1H，s)；4.32(2H，t，J6.7Hz)；3.98～3.90(2H，m)；3.63～3.55(5H，m)；3.39～3.32(2H，m)；3.14～2.96(4H，m)；1.85(2H，p，J7.6Hz)；1.69～1.60(2H，m)。
ESI+-MS：m/z 507.2[MH+]。
实施例27
4-[1-(3-氨丙基)-6-甲基-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例11中的方法，从按照实施例1a)所述方法制备的6-甲基吲哚-3-羧酸甲酯和按照实施例11e)制备的1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼制备化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.87(1H，s)；8.10(1H，d，J7.8Hz)；7.71(3H，bs)；7.64(1H，s)；7.48(1H，s)；7.43(1H，d，J8.2Hz)；7.23(1H，t，J7.5Hz)；7.15(1H，t，J7.4Hz)；7.11(1H，d，J8.1Hz)；6.90(1H，d，J8.1Hz)；6.59(1H，s)；4.33(2H，t，J7.2Hz)；3.54(3H，s)；2.80(2H，t，J7.7Hz)；2.44(3H，s)；2.09(2H，p，7.5Hz)。
MS-LSIMS+：m/z 401.2[MH+]。
实施例28
(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-1-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]吲哚-1-基}丙基)-三甲基溴化铵
在一个小瓶中加入在实施例18中得到的化合物(0.09g，0.19mmol)和三甲胺(33％甲醇，2ml)。密封小瓶，在85℃下搅拌加热3小时。真空除去挥发份，在制备HPLC上提纯残渣，在冷冻干燥后得到0.080g(80％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.93(1H，s)；7.85(1H，s)；7.79～7.72(2H，m)；7.48(1H，dd，J8.9Hz和7.5Hz)；7.18～7.08(2H，m)；7.05(1H，dd，J9.4Hz和2.2Hz)；6.79(1H，s)；4.32(2H，t，J7.2Hz)；3.60(3H，s)；3.44～3.38(2H，m)；3.07(9H，s)；2.35～2.24(2H，m)。
FAB-MS：m/z 465.2[MH+]。
实施例29
1(3-氨丙基)-3-[3-(1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-1-吲哚-6-腈三氟醋酸盐
按照在实施例11中叙述的方法，从按照在实施例1a)中叙述的方法制备的6-氰基吲哚-3-羧酸甲酯和按照实施例11e)制备的1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼开始，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.97(1H，s)；8.39(1H，s)；8.08～8.03(2H，m)；7.70(3H，bs)；7.46～7.39(3H，m)；7.23(1H，t，J7.7Hz)；7.15(1H，t，J7.6Hz)；6.66(1H，s)；4.43(2H，t，J7.2Hz)；3.57(3H，s)；2.86(2H，m)；2.09(2H，p，J7.5Hz)。
APCI-MS：m/z 412.2[MH+]。
实施例30
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-1-吲哚-3-基]-5-(1，6-二甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.87(1H，s)；7.95(1H，d，J9.0Hz)；7.81(1H，s)；7.76～7.68(4H，m)；7.23(1H，s)；7.14(1H，dt，J9.1Hz和2.5Hz)；7.04～6.97(2H，m)；6.53(1H，s)；4.36(2H，t，J6.5Hz)；3.52(3H，s)；2.82～2.74(2H，m)；2.84(3H，s)；2.08(2H，p，J7.4Hz)。
APCI-MS：m/z 419.2[MH+]。
实施例31
4-[1-(反-4-氨基环己基)-5-氟-1-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例3中叙述的方法，从按照文献上的方法制备的醋酸(1R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-环己烯-2-基酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.92(1H，s)；7.89(1H，s)；7.87～7.80(4H，m)；7.73(1H，dd，J10.0Hz和2.6Hz)；7.47(1H，dd，J8.8Hz和4.4Hz)；7.10(2H，tt，J9.1Hz和2.6Hz)；7.03(1H，dd，J9.4Hz和2.5Hz)；6.58(1H，s)；4.52(1H，t，J12.1Hz)；3.57(3H，s)；3.18～3.07(1H，m)；2.09(4H，t，J14.7Hz)；1.90(2H，q，J12.1Hz)；1.63(2H，q，12.1Hz)。
APCI-MS：m/z 463.2[MH+]。
实施例32
4-[1-((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例3中叙述，从醋酸(1S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)-环戊烯-2-基酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.94(1H，s)；7.95(1H，s)；7.93(3H，bs)；7.72(1H，dd，J10.1Hz和2.6Hz)；7.67(1H，dd，J9.2Hz和4.3Hz)；7.48(1H，dd，J8.9Hz和4.3Hz)；7.18～7.04(3H，m)；6.68(1H，s)；5.23(1H，p，J7.2Hz)；3.83(1H，六J6.3Hz)；3.58(3H，s)；2.43～2.31(1H，m)；2.30～2.18(3H，m)；2.02～1.90(1H，m)；1.77～1.67(1H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 449.2[MH+]。
实施例33
4-[1-((1R，4S)-4-氨基-环戊烯-2-基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
Figure A0080784400552
a)1-((4S，1R)-4-乙酰基-环戊烯-2-基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中，将在实施例3a)得到的化合物(6.1g，15.7mmol)溶解于THF(70ml)中。加入四丁基氟化铵三水合物(9.0g，28.5mmol)，密封烧瓶，在室温下搅拌1小时。在冰中冷却该溶液，加入吡啶(100ml)和醋酸酐(50ml)。30分钟以后除去冰浴，在室温下再搅拌该混合物3小时。真空除去挥发份，将残渣溶解于乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液(10％)和盐水洗涤。真空浓缩有机溶液，在硅凝胶上色谱提纯(甲苯-乙酸乙酯，7∶1)残渣，得到4.8g(96％)浅棕色固体子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(1H，s)；7.81(1H，dd)；7.38(1H，dd)；7.07～7.00(1H，dt)；6.32～3.28(1H，m)；6.20～6.16(1H，m)；5.75～5.68(1H，m)；5.43～5.36(1H，m)；3.89(3H，m)；3.16～3.06(1H，m)；1.92～1.85(1H，m)。
b)1-((1R，4S)-4-叠氮环戊烯-2-基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中，将在a)得到的化合物(1.0g，3.15mmol)溶解于THF(15ml)和水(5ml)中。加入叠氮化钠(0.4g，6.3mml)，将混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0.36g)，在氩气下将混合物搅拌5小时。将溶液溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。在蒸发后得到黄色油状物，在硅凝胶上(甲苯-乙酸乙酯，20∶1)提纯，得到0.83g(87％)黄色油状物的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.89～7.81(2H，m)；7.36(1H，dd)；7.03(1H，dt)；6.30～6.27(1H，m)；6.20～6.15(1H，m)；5.46～5.39(1H，m)；4.64～4.50(1H，m)；3.92(3H，s)；3.14～3.04(1H，m)；1.96～1.88(1H，m)。
c)1-((4S，1R)-4-叠氮环戊烯-2-基)-5-氟-吲哚-3-羰基叠氮化物
按照在实施例11c)和11d)中的方法，从b)中的化合物制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97～7.86(2H，m)；7.36(1H，dd)；7.07(1H，dt)；6.36～6.29(1H，m)；6.21～6.15(1H，m)；5.46～5.38(1H，m)；4.66～4.58(1H，m)；3.15～3.04(1H，m)1.97～1.88；1(Hm)。
d)4-[1-((4S，1R)-4-叠氮-环戊烯-2-基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
按照实施例11g)的方法，从在c)得到的化合物和在实施例11e)中叙述的酰肼制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.90(1H，s)；7.75(1H，dd，J8.9Hz和4.2Hz)；7.69(1H，dd，J10.2Hz和2.7Hz)；7.58(1H，s)；7.46(1H，dd，J9.0Hz和4.5Hz)；7.16～7.03(3H，m)；6.70(1H，s)；6.31～6.26(2H，m)；5.76～5.70(1H，m)；4.79～4.73(1H，m)；3.59(3H，s)；3.17～3.06(1H，m)；1.76～1.67(1H，m)。
按照在实施例3中的方法，从在d)中得到的化合物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.95(1H，s)；8.10(1H，bs)；7.84～7.74(3H，m)；7.48(1H，dd，J8.9Hz和4.5Hz)；7.17～7.04(3H，m)；6.67(1H，s)；6.28(1H，d，J5.3Hz)；6.12(1H，d，J5.3Hz)；5.84(1H，t，J7.5Hz)；4.35～4.27(1H，m)；3.53(3H，s)；3.24～3.14(1H，m)；1.77(1H，p，J6.5Hz)。
APCI-MS m/z：447.1[MH+]。
实施例34
4-[1-((1S，3R)-3-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
在一个烧瓶中，将在实施例33d)中得到的化合物(0.02g，0.042mmol)溶解于THF(4ml)和醋酸(1ml)中。在此溶液中加入Pd/C(10％，0.01g)，在常温常压下将此化合物加氢3小时。然后过滤此溶液，蒸发过滤液。用含有三氟醋酸的制备HPLC提纯残渣，在冷冻干燥后得到白色固体状标题化合物(0.009g，38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.95(1H，s)；7.97～7.90(4H，m)；7.78～7.71(2H，m)；7.48(1H，dd，J8.7Hz和4.3Hz)；7.17～7.03(3H，m)；6.64(1H，s)；5.08(1H，p，J8.4Hz)；3.72～3.62(1H，m)；3.58(3H，s)；2.76～2.65(1H，m)；2.29～2.19(1H，m)；2.16～2.04(2H，m)；1.91～1.82(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 449.1[MH+]。
实施例35
4[1-((1R，3S)-3-氨基环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例34中叙述的方法，从醋酸(1S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅氧基)环戊烯-2-基酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.95(1H，s)；7.95(3H，bs)；7.94(1H，s)；7.77～7.70(2H，m)；7.48(1H，dd，J8.7Hz和4.6Hz)；7.17～7.03(3H，m)；6.64(1H，s)；5.08(1H，p，J9.0Hz)；3.73～3.62(1H，m)；3.58(3H，s)；2.77～2.67(1H，m)；2.29～2.19(1H，m)；2.16～2.04(2H，m)；1.93～1.82(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 449.2[MH+]。
实施例36
3-{4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-3-基}-1-甲基-吲哚-6-腈三氟醋酸盐
按照在实施例11中的方法制备此化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.03(1H，s)；8.18(1H，d，J8.4Hz)；8.13(1H，s)；7.81(1H，s)；7.77～7.67(4H，m)；7.50(1H，d，J8.4Hz和1.4Hz)；7.13(1H，dt，J9.5Hz和2.4Hz)；7.04(1H，dd，9.2Hz和2.5Hz)；6.95(1H，s)；4.35(2H，t，J6.7Hz)；3.66(3H，s)；2.83～2.73(2H，m)；2.07(2H，p，J7.5Hz)。
APCI-MS：m/z 430.2[MH+]。
实施例37
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-[5-氟-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)5-氟-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-吲哚-3-羰基-叠氮化物
在一个烧瓶中，将按照Tetrahedron Letter 1996 p.6045～6048制备的5-氟-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-吲哚(1.0g，3.8mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(25ml)中。在此溶液中加入吡啶(10ml)和三氯乙酰氯(2.14g，11.4mmol)并密封烧瓶。将此烧瓶浸于油浴中，在80℃加热3小时，TLC确认原料完全转化。冷却的混合物溶解于乙酸乙酯中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，得到1.73g浅黄色固体，不经提纯进一步使用。
将此固体溶解于THF(50ml)中，加入氢氧化(0.42g，8.4mmole)。密封烧瓶，在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和水之间分配此混合物。用水和盐水烯司有机相，真空浓缩，得到淡棕色固体，用乙醚和戊烷研制此固体，得到0.60g浅黄色固体。
将此固体溶解于醋酸(20ml)和水(20ml)中。将溶液冷却到-10，此时在20分钟内滴加溶解于水(1ml)中的亚硝酸钠(0.129g，1.88mmol)。在冰上搅拌得到的混合物1小时。让混合物达到室温，蒸发醋酸。用碳酸钠处理得到的水溶液，用乙酸乙酯萃取碱溶液两次。干燥合并的有机溶液，真空浓缩，得到油状物，在硅凝胶上将其提纯(二氯甲烷，然后是二氯甲烷-甲醇，20∶1)，得到0.35g(28％)黄色固体的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.31(1H，s)；7.77(1H，dd)；7.72(1H，dd)；7.15(1H，dt)；4.47～4.32(1H，m)；2.87(2H，d)；2.21(3H，s)；2.17～2.09(2H，m)；2.07～1.80(4H，m)。
在一个烧瓶中将在a)得到的化合物(0.075g，0.25mmol)溶解于甲苯(5ml)中。在氮气和110℃下加热溶液90分钟。让溶液冷却。将冷却的溶液加到实施例11e)的产物(0.051g，0.25mmol)在20mlTHF中的悬浮液里。搅拌此混合物1小时，然后真空浓缩。
在残渣中加入二甲苯(8ml)、三乙胺(0.165ml，5eq.)和三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(0.212ml，5eq.)。密封烧瓶，浸入到预热的油浴(130℃)中1小时。然后让此乳液冷却，加入甲醇(5ml)。搅拌此混合物15分钟，并且蒸发。在硅凝胶上提纯残渣(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，在水中25％，90∶10∶1)，得到0.055g部分提纯的化合物。在含有TFA的制备HPLC上提纯此化合物，在冷冻干燥后得到0.045g(31％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.94(1H，s)；9.56(1H，bs)；7.90(1H，s)；7.81～7.70(2H，m)；7.48(1H，dd，J9.6Hz和4.4Hz)；7.17(1H，dt，J9.2Hz和2.0Hz)；7.11～7.05(2H，m)；6.63(1H，s)；4.86～4.75(1H，m)；3.67～3.56(2H，m)；3.59(3H，s)；3.30～3.20(2H，m)；2.86(3H，s)；2.35～2.27(2H，m)；2.21～2.07(2H，m)。
APCI-MS：m/z 463.2[MH+]
实施例38
4-[1-((1S，3R)-3-氨甲基-环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)1-((1R，4S)-4-乙氧基羰氧基-环戊烯-2-基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中，在氮气下将从实施例33a)得到的产物(2.6g，9.25mmol)溶解于吡啶(30ml)中。将溶液冷却到0℃，在10分钟内加入氯甲酸乙酯(1.7g，15.7mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，让其达到环境温度过夜。真空浓缩此混合物，将残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、盐酸水溶液(1M)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。真空浓缩有机相，在硅凝胶上色谱提纯(甲苯-乙酸乙酯，20∶1)残渣，得到2.85g(87％)油状物，将其静置结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.88(1H，s)；7.85(1H，dd)；7.38(1H，dd)；7.03(1H，dt)；6.38～6.34(1H，m)；6.23～6.19(1H，m)；5.70～5.65(1H，m)；5.44～5.38(1H，m)；4.21(2H，q)；3.89(3H，s)；3.23～3.13(1H，m)；2.03～1.95(1H，m)；1.34(1H，m)。
b)5-氟-1-((1R，4R)-4-硝基甲基-环戊烯-2-基)-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中将在a)得到的化合物(1.25g，3.5mmol)和三苯基膦(0.25g，9.6mmol)溶解于二氯甲烷(15ml，3分子筛)和硝基甲烷(5ml)中。将此溶液脱气并保持在氩气下，加入Pd2(dba)3(0.18g，1.96mmol)。在氩气下搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。蒸发有机相，得到粗产物，在硅凝胶上进行色谱提纯(甲苯-乙酸乙酯，4∶1)，得到0.70g(64％)无色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86～7.82(2H，m)；7.33(1H，dt)；7.04(1H，dt)；6.23～6.18(1H，m)；6.14～6.11(1H，m)；5.59～5.52(1H，m)；4.57～4.48(1H，m)；4.42～4.33(1H，m)；3.94(3H，s)；3.68～3.57(1H，m)；3.05～2.94(1H，m)；1.75～1.64(1H，m)。
c)1-((1S，3R)-3-氨甲基-环戊基)-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中，将在b)得到的化合物(0.70g，2.16mmol)溶解于乙醇(25ml，95％)和乙酸乙酯(25ml)和醋酸(3ml)中。加入钯(5％的焦碳上，0.33g)，在常压和常温下将混合物加氢48小时。然后过滤混合物，真空浓缩过滤液。将残渣溶解于乙酸乙酯，用氢氧化钠(1M水溶液)、水和盐水洗涤。真空浓缩溶液，在硅凝胶上将残渣进行色谱提纯(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，在水中25％，90∶10∶1)，达到0.60g(96％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02(1H，s)；7.81(1H，dd)；7.32(1H，dd)；7.02(1H，dt)；4.80～4.70(1H，m)；3.93(3H，s)；3.51(2H，s)；2.93～2.85(2H，m)；2.58～2.48(1H，m)；2.38～2.25(2H，m)；2.09～1.93(2H，m)；1.75～1.62(2H，m)。
d)1-[(1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基-氨基-甲基)-环戊基]-5-氟-吲哚-3-羧酸甲酯
在一个烧瓶中，将在c)中得到的化合物(0.70g，2.4mmol)溶解于THF(50ml)中，并在冰浴中将溶液冷却。加入碳酸氢二叔丁酯(0.80g，3.67mmol)，密封烧瓶并搅拌3小时。真空除去溶剂，在硅凝胶上提纯(甲苯-乙酸乙酯，10∶1)残渣，达到0.9g(100％)无色油状物子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(1H，s)；7.83(1H，dd)；7.32(1H，dd)；7.03(1H，dt)；4.74(1H，p)；3.92(3H，s)；3.26～3.16(2H，m)；2.53～2.44(1H，m)；2.38～2.26(2H，m)；2.07～1.96(2H，m)；1.69～1.58(2H，m)；1.46(9H，s)。
e)1-[(1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环戊基]-5-氟-吲哚-3-羰基叠氮化物
按照在实施例11c)和实施例11d)中叙述的方法，从在d)中得到的化合物开始制备此化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(1H，s)；7.91(1H，dd)；7.34(1H，dd)；7.05(1H，dt)；4.75(1H，p)；3.24(2H，d)；2.54～2.46(1H，m)；2.41～2.27(2H，m)；2.06～1.95(2H，m)；1.72～1.60(2H，m)。
在一个烧瓶中，将在e)中得到的化合物(0.081g，0.20mmol)溶解于甲苯(5ml)中。在氮气下将此溶液加热到110℃90分钟，然后让其冷却。将此冷却的溶液中加入到实施例11e)的产物(0.047g，0.23mmol)在THF(20ml)中的悬浮液里。搅拌此混合物1小时，并真空浓缩。
在残渣中加入二甲苯(8ml)、三乙胺(0.140ml，5eq.)和三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(0.180ml，5eq.)。密封烧瓶并浸入预热的油浴(130℃)中1小时。然后让此乳液冷却，加入甲醇(5ml)。搅拌此混合物15分钟并蒸发。在硅凝胶上提纯残渣(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，25％水溶液，90∶10∶1)，达到0.090g部分提纯的化合物。将此化合物在含有三氟乙酸的制备HPLC上进一步提纯，在冷冻干燥后得到0.055g(48％)苍白色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.93(1H，s)；7.96(1H，s)；7.79～7.70(5H，m)；7.48(1H，dd，J9.3Hz和4.6Hz)；7.10(2H，tt，J8.9Hz和2.2Hz)；7.03(1H，dd，J9.3Hz和2.2Hz)；6.63(1H，s)；5.08(1H，p，J8.8Hz)；3.57(3H，s)；2.91(2H，p，J2.9Hz)；2.48～2.40(1H，m)；2.35～2.20(2H，m)；1.97～1.86(2H，m)；1.70～1.55(2H，m)。
APCI-MS：m/z 463.2[MH+]
实施例39
4-[1-((1S，3R)-3-二甲基氨甲基-环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
在一个烧瓶中加入在实施例38中得到的化合物(0.08g，0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.94g，4.4mmol)。加入甲醇(9ml)、醋酸(1ml)和甲醛(1.2ml，37％的水溶液)。密封烧瓶将内容物搅拌3小时。真空除去挥发份，在硅凝胶上色谱提纯残渣(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，25％水溶液，90∶10∶1)。收集纯的级份并蒸发。将残渣溶解于甲氧基钠的甲醇溶液(10ml，0.1M甲醇溶液)，放置1小时。加入氨水(2ml，25％的水溶液)，将溶液蒸发至干。在含三氟醋酸的制备HPLC上提纯残渣，在冷冻干燥后得到0.055g(76％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.93(1H，s)；9.22(1H，bs)；7.95(1H，s)；7.77～7.71(2H，m)；7.48(1H，dd，J8.6Hz和4.5Hz)；7.11(2H，qt，J9.2Hz和2.6Hz)；7.04(1H，dd，J9.2Hz和2.6Hz)；6.64(1H，s)；5.07(1H，p，J7.8Hz)；3.57(3H，s)；3.18(2H，t，J6.2Hz)；2.84～2.78(6H，m)；2.55～2.41(2H，m)；2.30～2.18(1H，m)；2.03～1.87(2H，m)；1.72～1.54(2H，m)。
APCI-MS：m/z 491.2[MH+]
实施例40
4-[1-((1S，3R)-3-二甲基氨基甲基-环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照实施例39制备标题化合物，只是不包括在甲醇中用甲氧基钠处理。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.14(1H，bs)；7.99(1H，s)；7.87(1H，dd，J10.1Hz和2.5Hz)；7.78～7.71(2H，m)；7.48(1H，dd，J9.0Hz和4.5Hz)；7.13(2H，m)；7.04(1H，dd，J9.3Hz和2.3Hz)；6.64(1H，s)；5.20(2H，s)；5.08(1H，p，J8.1Hz)；3.58(3H，s)；3.18(2H，t，J6.0Hz)；2.80(6H，m)；2.54～2.40(2H，m)；2.34～2.20(1H，m)；2.02～1.88(2H，m)；1.72～1.52(2H，m)。
APCI-MS：m/z521.2和491.2[MH+]。
实施例41
5{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}-戊脒三氟醋酸盐
在一个小瓶中，将在实施例19中得到的化合物(0.080g，0.16mmol)溶解于DMF(2ml)中，加入氰化钠(0.050g，1.02mmol)。密封小瓶，在50℃搅拌加热2小时。在乙酸乙酯和水之间分配此混合物。用水、盐水洗涤有机相并蒸发，得到粗的腈。
在一个烧瓶中将此腈溶解于新制备的盐酸乙醇饱和溶液里。密封烧瓶并搅拌过夜。真空除去挥发份，得到半结晶的粗亚胺酸酯。
将此粗亚胺酸酯溶解于氨的甲醇溶液中。将此溶液搅拌3小时，在HPLC上监视反应的进行。蒸发此混合物，在含三氟醋酸的制备HPLC上提纯残渣，得到0.050g(54％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.94(1H，s)；8.86(2H，bs)；8.49(2H，bs)；7.82(1H，s)；7.73(1H，dd，J10.2Hz和2.6Hz)；7.68(1H，dd，J9.0Hz和4.3Hz)；7.47(1H，dd，J8.8Hz和4.6Hz)；7.11(2H，tt，J9.2Hz和2.6Hz)；7.03(1H，dd，J9.4Hz和2.4Hz)；6.71(1H，s)；4.30(2H，t，J7.2Hz)；3.57(3H，s)；2.38(2H，t，J7.6Hz)；1.82(2H，p，J7.5Hz)；1.61(2H，p，7.5Hz)。
APCI-MS：m/z 464.2[MH+]。
实施例42
5-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丁脒三氟醋酸盐
按照在实施例41中叙述的方法，从在实施例18中得到的化合物开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.94(1H，s)；8.93(2H，bs)；8.61(2H，bs)；7.81(1H，s)；7.76(1H，dd，J10.1Hz和2.6Hz)；7.68(1H，dd，J9.0Hz和4.3Hz)；7.48(1H，ddJ8.9Hz和4.6Hz)；7.16～7.02(3H，m)；6.75(1H，s)；4.31(2H，t，J7.0Hz)；3.57(3H，s)；2.46～2.40(2H，m)；2.16(2H，p，J7.7Hz)。
APCI-MS：m/z 450.2[MH+]。
实施例43
5-[1-(3-氨丙基)-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-羧酸酰肼
在一个烧瓶中，将在实施例11c)中得到的化合物(0.354g，1.45mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.20g，1.74mmol)和二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中。在搅拌下在此溶液中加入二环己基碳二亚胺(0.355g，1.70mmol)。1分钟以后，得到沉淀，但仍让反应进行过夜。加入氢氧化(0.30g，6.0mmol)，再搅拌反应物30分钟。真空蒸去溶剂，在硅凝胶上提纯残渣(二氯甲烷-甲醇，99∶1～96∶4梯度)，得到0.34g(91％)子标题化合物。
APCI-MS m/z：259.0[MH+]。
b)1-[1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-羰基]-4-(1-甲基-吲哚-3-基)-氨基脲
在一个烧瓶中，将按照实施例5b)制备的1-甲基-吲哚-3-羰基叠氮化物(0.038g，0.19mmol)加入到甲苯(5ml)中。在1小时内将此溶液加热到110℃，然后让其冷却。将此冷却的溶液加入到在a)中得到的化合物(0.05g，0.19mmol)在10ml的THF溶液里。几分钟后，形成沉淀。将混合物再搅拌30分钟，离心沉降收集沉淀。排出上层清液，真空干燥固体，得到0.064g(75％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.74(1H，bs)；8.57(1H，bs)；8.16～8.11(2H，m)；7.91(1H，bs)；7.55(2H，t，J7.8Hz)；7.40(1H，s)；7.36(1H，d，J8.9Hz)；7.22(1H，t，J7.7Hz)；7.18～7.10(2H，m)；7.00(1H，t，J7.5Hz)；4.29(2H，t，J6.8Hz)；3.71(3H，s)；3.37(2H，t，J6.7Hz)；2.03(2H，p，J6.8Hz)。
APCI-MS：m/z 431.0[MH+]。
c)5-[1-(3-叠氮丙基)-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在一个烧瓶中加入在b)中得到的化合物(0.062g，0.14mmol)和DMF(3ml)。随后在此溶液中加入三乙胺(0.073g，0.72mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(0.16g，0.72mmol)。密封烧瓶，并浸入预热的油浴(130℃)中并搅拌1小时。让此混合物冷却，加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)。搅拌此非均相的混合物15分钟。让两相分离，用乙酸乙酯(15ml)萃取水相。用水洗涤合并的有机相两次，用盐水洗涤一次，最后蒸发。在硅凝胶上提纯残渣(二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇，98∶2梯度)，得到0.043g(72％)的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.89(1H，s)；8.13(1H，d，J7.8Hz)；7.70(1H，s)；7.59(1H，d，J8.4Hz)；7.47(1H，d，J8.1Hz)；7.23(2H，t，J9.2Hz)；7.16(1H，t，J7.5Hz)；7.11(1H，d，J7.5Hz)；7.00(1H，t，J7.5Hz)；6.59(1H，s)；3.96(2H，t，J6.5Hz)；3.90(3H，s)；2.78(2H，t，J6.8Hz)；1.61(2H，p，J6.7Hz)。
APCI-MS：m/z 413.0[MH+]。
将c)的化合物(0.042g，0.10mmol)溶解于乙醇(5ml，95％)和醋酸(5ml)中。加入焦碳载钯(0.010g，10％碳载钯)，在常温常压下将此化合物加氢3小时。通过Celite过滤除去催化剂，真空浓缩过滤液。在硅凝胶上提纯残渣(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，25％水溶液，90∶10∶2)。然后钯提纯过的产物溶解于甲醇和水。加入三氟乙酸，除去甲醇和残留的水，将溶液进行冷冻干燥，得到0.025g(50％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.90(1H，s)；8.09(1H，d，J8.4Hz)；7.66(1H，s)；7.57(1H，d，J9.5Hz)；7.60～7.52(3H，bs)；7.49(1H，d，J8.3Hz)；7.22(1H，t，J9.5Hz)；7.14(1H，t，J7.9Hz)；7.00(1H，t，J7.9Hz)；6.68(1H，s)；3.99(2H，t，J7.0Hz)；3.87(3H，s)；2.43(2H，m)；1.71(2H，p，J7.0Hz)。
APCI-MS：m/z 387.2[MH+]。
实施例44
4-[1-(3-氨丙基)-5-甲基-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)5-甲基-吲哚-3-羧酸甲酯
用与实施例1a)类似的方法，从5-甲基-1H-吲哚制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.80(1H，bs)；8.00(1H，s)；7.79(1H，t，J0.8Hz)；7.35(1H，d，J8.4Hz)；7.02(1H，dd，J8.4Hz和1.5Hz)；3.79(3H，s)；2.40(3H，s)。
b)1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
在室温下将子标题化合物a)(217mg，1.2mmol)、3-叔丁氧基羰基氨基丙基溴(656mg，2.8mmol)和碳酸钾(380mg，2.8mmol)在DMF(7ml)中的混合物搅拌16小时，在乙酸乙酯和水之间分配。用水、饱和氯化钠水溶液和水洗涤有机相，干燥和浓缩。在硅凝胶上对残渣进行快速色谱提纯(庚烷-乙酸乙酯，5∶2)，得到子标题化合物(280mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(1H，s)；7.79(1H，s)；7.24(1H，d，J8.4Hz)；7.12(1H，dd，J8.4Hz和1.3Hz)；4.54(1H，bs)；4.18(2H，t，J7.0Hz)；3.91(3H，s)；3.13(2H，m)；2.50(3H，s)；2.06(2H，p，J6.8Hz)；1.45(9H，s)。
c)[3-(3-叠氮羰基-5-加-吲哚-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁基酯
用于实施例1c)类似的方法，从b)开始制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，s)；7.82(1H，s)；7.25(1H，d，J8.4Hz)；7.14(1H，dd，J8.4和1.4Hz)；4.62(1H，bs)；4.18(2H，t，J7.0Hz)；3.15(2H，m)；2.50(3H，s)；2.26(2H，p，J6.8Hz)；1.46(9H，s)。
d)[3-(3-异氰酸根合-5-甲基-吲哚-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
回流加热c)(138mg，0.4mmol)在甲苯(8ml)中的溶液3小时，然后浓缩，得到子标题化合物(120mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(1H，s)；7.19(1H，d，J8.2Hz)；7.08(1H，dd，J8.6和1.0Hz)；6.92(1H，s)；4.53(1H，m)；4.07(2H，t，J6.9Hz)；3.09(2H，m)；2.47(3H，s)；1.97(2H，p，J6.8Hz)；1.44(9H，s)。
e)4-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-5甲基-吲哚-3-基]-1-(1-甲基-吲哚-3-羰基)氨基脲
将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼(105mg，0.6mmol)在无水DMF(1.5ml)的溶液加入到化合物d)(120mg，0.4mmol)在无水二氧杂环己烷(8ml)中的溶液里。在室温下搅拌该混合物16小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。洗涤有机相三次，干燥并浓缩。在硅凝胶上将残渣进行快速色谱提纯(二氯甲烷-甲醇，25∶1)。合并含有子标题化合物的级份，浓缩并溶解于氯仿中，加入甲醇和乙醚使子标题化合物沉淀(140mg，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(1H，bs)；8.52(1H，bs)；8.14(1H，d，J7.8Hz)；8.10(1H，s)；7.88(1H，bs)；7.52(1H，d，J8.2Hz)；7.42(1H，s)；7.33(1H，s)；7.29(1H，d，J8.2Hz)；7.24(1H，t，J6.8Hz)；7.17(1H，t，J7.2Hz)；6.95(1H，d，J8.8Hz)；6.93(1H，m)；4.08(2H，t，J6.8Hz)；3.86(3H，s)；2.89(2H，m)；2.38(3H，s)；1.80(2H，p)；1.36(9H，s)。
APCI-MS：m/z 419[MH+]-t-Boc
在一个密封管中将化合物e)(98mg，0.19mmol)、三乙胺(91mg，0.9mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(200mg，0.9mmol)和DMF(3ml)的混合物在130℃下加热3小时。浓缩该混合物，用2N氢氧化钠(2ml)处理油状残渣，在80～100℃下搅拌1小时。在制备HPLC上提纯粗产物，得到标题化合物三氟醋酸盐(70mg，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(1H，s)；8.12(1H，d，J7.8Hz)；7.79(3H，bs)；7.68(1H，s)；7.58(1H，d，J8.4Hz)；7.44(1H，d，J8.2Hz)；7.24(1H，m)；7.16(1H，m)；7.09(1H，d，J8.4Hz)；7.03(1H，s)；6.58(1H，s)；4.34(2H，t，J6.8Hz)；3.54(3H，s)；2.80(2H，m)；2.31(3H，s)；2.08(2H，p，J6.8Hz)。
APCI-MS：m/z 401[MH+]。
实施例45
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
Figure A0080784400681
a)2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯并[2.3-b]吡啶-3-基)-乙酮
在一个密封管中将7-氮杂吲哚(2.03g，17.2mmol)和三氯乙酰氯(4.06g，20.6mmol)的混合物在110℃下加热30分钟。然后冷却到室温。将粗产物溶解于尽可能少量的乙醇中，加入氯仿诱发结晶。过滤出晶体物质(2.21g)，用乙醇重结晶。得到子标题化合物(1.15g，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.16(1H，bs)；8.68(1H，s)；8.51(1H，dd，J7.8和1.5Hz)；8.42(1H，dd，J4.6和1.5Hz)；7.38(1H，dd，J7.8和4.6Hz)。
APCI-MS：m/z 263[MH+]；和265[MH+]。
B)1H-吡咯并[2.3-b]-吡啶-3-羧酸酰肼
回流加热化合物a)(1.04g，3.9mmol)和水合肼(0.30g，5.9mmol)在无水DMF(30ml)中的混合物1.5小时。过滤固体产物，用THF洗涤几次，然后用乙醚洗涤，得到子标题化合物(0.56g，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.05(1H，bs)；9.26(1H，s)；8.42(1H，bd，J7.8Hz)；8.26(1H，bd，J4.6Hz)；8.08(1H，s)；7.16(1H，ddd，J7.8和4.7Hz)；4.33(2H，s)。
APCI-MS：m/z 177[MH+]。
c)3-[(3-叠氮羰基-5-氟-吲哚-1-基)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
用与实施例44c)类似的方法，从5-氟-吲哚开始制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(1H，s)；7.73(1H，ddJ9.7和2.5Hz)；7.69(1H，dd，J9.1和4.5Hz)；7.18(1H，m)；6.97(1H，m)；4.29(2H，m)；2.90(2H，m)；1.88(2H，m)；1.37(9H，s)。
d)[3-(5-氟-3-异氰酸根合-吲哚-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
乳在混合物44d)的合成中所叙述，从c)制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(1H，s)；7.53(1H，dd，J9.1和4.3Hz)；7.25(1H，bd)；7.06(1H，m)；6.91(1H，m)；4.12(2H，m)；2.86(2H，m)；1.80(2H，m)；1.35(9H，s)。
e)4-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-1-(7-氮杂吲哚-3-羰基)-氨基脲
将子标题化合物b)(98mg，0.56mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液加入到化合物d)(233mg，0.56mmol)在无水二氧杂环己烷(5ml)中，在室温下搅拌混合物1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。用水洗涤有机相两次，然后浓缩。用甲苯研制固体残渣，过滤，得到子标题化合物(200mg，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.19(1H，bs)；9.86(1H，bs)；8.60(1H，bs)；8.44(1H，d，J7.8Hz)；8.30(1H，d，J4.4Hz)；8.26(1H，s)；7.94(1H，bs)；7.54(1H，s)；7.44(1H，dd，J7.8和4.4Hz)；7.30(1H，m)；7.20(1H，m)；6.92～7.00(2H，m)；4.12(2H，t，J6.4Hz)；2.90(2H，m)；1.82(2H，m)；1.37(s，9H)。
在一个密封管中，在130℃下加热子标题化合物e)(99mg，0.19mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(345mg，1.55mmol)和三乙胺(157mg，1.55mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物15分钟，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水相变成碱性(pH10)，用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(3∶1，v∶v)萃取。合并有机萃取液并浓缩。用乙醚研制残渣，过滤收集固体，在硅凝胶上进行快速色谱提纯(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，150∶15∶2然后150∶20∶2)。收集含有游离胺的成分并浓缩。将残渣溶解于0.2N的盐酸(20ml)中，冷冻干燥得到标题化合物(28mg，34.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(1H，s)；11.82(1H，bs)；8.40(1H，dd，J8.0和1.6Hz)；8.30(1H，dd，J4.8和1.5Hz)；7.87(4H，m)；7.74(1H，ddJ9.0和4.3Hz)；7.2(1H，dd，J8.0和4.8Hz)；7.14(1H，dt，J9.2和1.5Hz)；7.07(1H，dd，J9.4和2.4Hz)；6.66(1H，d，J2.8Hz)；4.39(2H，t，J6.8Hz)；2.80(2H，m)；2.08(2H，m)。
APCI-MS：m/z 392[MH+]
实施例46
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟吲哚-3-基]-5-(4-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
用与实施例45类似的方法，从4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼和45d)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(1H，s)；7.65(2H，bs)；7.58(1H，s)；7.52(1H，s)；7.52(1H，m)；7.25(1H，d，J8.2Hz)；7.10(1H，m)；7.02(1H，dd，J9.2和2.4Hz)；6.98(1H，dd，J5.7和2.4Hz)；6.96(1H，ddJ9.4和2.4Hz)；6.78(1H，dd，J11.2和7.8Hz)；4.20(2H，t，J6.6Hz)；3.72(3H，s)；2.64(2H，m)；1.91(2H，m)。
APCI-MS：m/z 423[MH+]
实施例47
4-[1-(3-氨丙基)-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照与实施例11类似的方法，从1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰肼和1d)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(1H，s)；8.12(1H，d)；7.79(3H，bs)；7.77(1H，s)；7.71(1H，d)；7.45(1H，d)；7.29(1H，dd)；7.25(1H，d)；7.25(1H，dd)；7.18(1H，dd)；7.09(1H，dd)；6.62(1H，s)；4.40(2H，t)；3.56(3H，s)；2.88～2.78(2H，m)；2.12(2H，p)。
APCI-MS：m/z 387[MH+]
实施例48
4-[1-(2-氨乙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(1H，s)；8.03(3H，bs)；7.72(1H，s)；7.81(1H，dd)；7.73(1H，dd)；7.50(1H，dd)；7.19(1H，dt)；7.13(1H，dt)；7.09(1H，dd)；6.91(1H，s)；4.50(2H，t)；3.63(3H，s)；3.40～3.30(2H，m)。
APCI-MS：m/z 409[MH+]
实施例49
4-[1-(4-氨丁基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(1H，s)；7.84(1H，s)；7.78(1H，dd)；7.75(3H，bs)；7.72(1H，dd)；7.50(1H，dd)；7.13(2H，dt)；7.05(1H，dd)；6.71(1H，s)；4.32(2H，t)；3.59(3H，s)；2.88～2.83(2H，m)；1.85～1.93(2H，m)；1.61～1.54(2H，m)。
APCI-MS：m/z 437[MH+]。
实施例50
4-[1-(5-氨戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(1H，s)；7.82(1H，s)；7.74(1H，dd)；7.70(3H，bs)；7.70(1H，dd)；7.49(1H，dd)；7.12(2H，dt)；7.05(1H，dd)；6.74(1H，s)；4.28(2H，t)；3.59(3H，s)；2.79～2.74(2H，m)；1.87～1.79(2H，m)；1.60～1.53(2H，m)；1.35～1.28(2H，m)。
APCI-MS：m/z 451[MH+]。
实施例51
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-[5-氟-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例26中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(1H，s)；9.96(1H，bs)；7.86(1H，s)；7.77(1H，dd)；7.74(1H，dd)；7.50(1H，dd)；7.16(2H，dt)；7.13(1H，dt)；7.07(1H，dd)；6.78(1H，s)；4.38(2H，t)；3.99(2H，d)；3.67(2H，t)；3.61(3H，s)；3.45(2H，d)；3.24～3.14(2H，m)；3.14～3.00(2H，m)；2.31～2.18(2H，m)。
APCI-MS：m/z 493[MH+]
实施例52
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-{5-氟-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-吲哚-3-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮二(三氟醋酸盐)
用与实施例26类似的方法，从实施例18的产物和1-甲基哌嗪制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(1H，s)；7.83(1H，s)；7.77～7.73(2H，m)；7.49(1H，dd)；7.16～7.10(2H，m)；7.05(1H，dd)；6.74(1H，s)；4.36(2H，t)；3.60(3H，s)；2.80(3H，s)；2～5ppm(12H，宽信号)。
APCI-MS：m/z 506[MH+]。
实施例53
N’-(3-{5-氯-3-[3-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基)-N，N-二甲基亚胺基甲酰胺三氟醋酸盐(化合物A)和
3-{5-氯-3-[-3-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基-甲酰胺(化合物B)
a)3-{5-氯-3-[({2-[(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-羰基]-肼基}-羰基)-氨基]-吲哚-1-基}-丙基氨基甲酸叔丁酯
如在实施例11f)中所述，从分别类似于实施例44c)和实施例11e)的方法制备的[3-(3-叠氮羰基-5-氯-吲哚-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯和5-氯-1-甲基-吲哚-3-碳酰肼开始制备子标题化合物。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ9.36(1H，bs)；8.33(1H，bs)；8.24(1H，d)；8.09(1H，s)；7.64(1H，bs)；7.62(1H，d)；7.59(1H，s)；7.40(1H，d)；7.37(1H，d)；7.18(1H，dd)；7.09(1H，dd)；4.20(2H，t)；3.84(3H，s)；3.11～3.06(2H，m)；1.98(2H，p)；1.38(9H，s)。
APCI-MS：m/z 517[MH+-tBu]和473[MH+-Boc]。
在130℃下加热由化合物a)(180mg，0.34mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(307μl，1.7mmol)、三乙胺(236μl，1.7mmol)和无水DMF(3ml)组成的混合物1小时。得到的粗产物在蒸发后包括两种化合物。用含有0.1％TFA的乙腈/水作为移动相通过RP-HPLC分离这两种化合物，将适当的级份冷冻干燥，得到可结晶油状物的标题化合物A(118mg，55％)个固体标题化合物B(45mg，27％)。
标题化合物A：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.01(1H，s)；9.02(1H，dt)；8.08(1H，d)；8.03(1H，d)；7.87(1H，s)；7.75(1H，d)；7.53(1H，d)；7.36(1H，d)；7.30(2H，dt)；6.77(1H，s)；4.36(2H，t)；3.61(3H，s)；3.38～3.30(2H，m)；3.14(3H，s)；2.97(3H，s)；2.12(2H，p)。
APCI-MS：m/z 510和512[MH+]。
标题化合物B
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.98(1H，s)；8.14(1H，bt)；8.10(1H，d)；8.05(1H，s)；7.85(1H，s)；7.72(1H，d)；7.51(1H，d)；7.32(1H，d)；7.27(2H，dd)；6.75(1H，s)；4.31(2H，t)；3.60(3H，s)；3.13～3.08(2H，m)；1.98(2H，p)。
APCI-MS：m/z 483和485[MH+]。
实施例54
N’-(3-{5-氟-3-[3-(4-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基)-N，N-二甲基亚胺基甲酰胺三氟醋酸盐(化合物A)和
3-{5-氟-3-[3-(4-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}丙基甲酰胺(化合物B)
如在实施例53中所述类似地制备化合物A和化合物B。
化合物A：APCI-MS：478.2[MH+]
化合物B：APCI-MS：451.1[MH+]。
实施例55
4-[1-(3-氨丙基)-5-氯-吲哚-3-基]-5-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
在100℃下将从实施例53得到的化合物A在1M的氢氧化钠(2m1)中搅拌2小时。加入三氟醋酸，用HPLC提纯粗产物，得到标题化合物(56mg，98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(1H，s)；8.09(1H，d)；7.84(1H，s)；7.78(3H，bs)；7.77(1H，d)；7.53(1H，d)；7.35(1H，d)；7.31(1H，dd)；7.28(1H，dd)；6.72(1H，s)；4.39(2H，t)；3.61(3H，s)；2.86～2.77(2H，m)；2.09(2H，p)。
APCI-MS m/z：455和457[MH+]。
实施例56
4-[1[(3-氨丙基)-6-氟-吲哚-3-基]-5-(6-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(1H，s)；8.10(1H，dd)；7.83(3H，bs)；7.78(1H，s)；7.64(1H，dd)；7.36(1H，dd)；7.26(1H，dd)；7.04(1H，dt)；6.95(1H，dt)；6.63(1H，s)；4.36(2H，t)；3.53(3H，s)；2.88～2.78(2H，m)；2.11(2H，p)。
APCI-MS m/z：423[MH+]。
实施例57
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮二(三氟醋酸盐)
a)3-[3-({[2-(9H-β-咔啉-3-基羰基)-肼基]-羰基}-氨基)5-氟-1H-吲哚-1-基]-丙基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
将化合物45a)(108mg，0.30mmol)在甲苯(3ml)中的溶液加入到使用合成化合物45b)类似的方法制备的9H-β-咔啉-3-羧酸酰肼(68mg，0.30mmol)在THF(15ml)的溶液里。在室温下搅拌混合物过夜并浓缩。粗产物(153mg，91％)不经提纯就用在下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.02(1H，bs)；10.21(1H，bs)；8.96(1H，s)；8.91(1H，s)；8.62(1H，bs)；8.45(1H，d)；8.13(1H，bs)；7.69(1H，d)；7.63(1H，dt)；7.56(1H，s)；7.46(1H，dd)；7.36～7.31(2H，m)；7.00(1H，dt)；6.96(1H，bs)；4.15(2H，t)；2.95～2.90(2H，m)；1.84(2H，p)；1.39(9H，s)。
APCI-MS m/z：560[MH+]。
b)(3-{3-[3-(9H-β-咔啉-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-5-氟-吲哚-1-基}-丙基)氨基甲酸叔丁酯
在一个密封的小瓶中，在130℃下搅拌a)(75mg，0.135mmol)、N，O-二(三甲基甲硅基)三氟乙酰胺(360μl，1.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(115μl，0.675mmol)在无水二甲苯(3ml)中的悬浮液过夜。蒸发该混合物，得到粗的子标题化合物，不经提纯用在下一步。
APCI-MS m/z：542[MH+]。
将在b)得到的粗产物溶解于三氟醋酸(1ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物中。搅拌该溶液1小时，然后真空浓缩。用HPLC提纯粗产物并冷冻干燥，得到标题化合物(53mg，58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.17(1H，s)；11.78(1H，s)；8.61(2H，s)；8.30(1H，d)；7.74(3H，bs)；7.69(1H，s)；7.56～7.64(3H，m)；7.30(1H，dt)；7.03(1H，dt)；6.92(1H，dd)；4.30(2H，t)；2.74～2.81(2H，m)；2.03(2H，p)。
APCI-MS m/z：442[MH+]。
实施例58
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-萘-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
用类似于实施例57的方法，从45d)和萘-1-羧酸酰肼开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.28(1H，s)；8.11～8.08(1H，m)；7.96(1H，d)；7.93～7.90(1H，m)；7.69(3H，bs)；7.62(1H，dd)；7.59(1H，s)；7.55～7.43(4H，m)；7.08(1H，dd)；6.98(1H，dt)；4.15(2H，t)；2.62～2.54(2H，m)；1.87(2H，p)。
APCI-MS m/z：402[MH+]。
实施例59
5-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-4-萘-1-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)[3-(5-氟-3-肼基羰基-吲哚-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
注意：生成1eq.的叠氮化物！
从45c)(362mg，1mmol)在THF(10ml)和水合肼(100μl，2mmol)中的溶液开始制备子标题化合物。在室温下搅拌该混合物2小时，用水稀释，用几份乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机相，浓缩，得到子标题化合物(332mg，95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(1H，bs)；8.05(1H，bs)；7.82(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.07(1H，dt)；6.96(1H，bt)；4.34(2H，bs)；4.21(3H，t)；2.90～2.95(2H，m)；1.89(2H，p)；1.40(9H，s)。
APCI-MS m/z：351[MH+]。
用类似于实施例57的方法，从化合物a)和1-异氰酸根合萘制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(1H，s)；8.22～8.18(1H，m)；8.12(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.71～7.69(1H，m)；7.70(1H，s)；7.65～7.58(3H，m)；7.56(2H，d)；7.55(1H，dd)；7.14(1H，dt)；6.28(1H，s)；4.03～3.90(2H，m)；2.49～2.39(2H，m)；1.68(2H，p)。
APCI-MS m/z：402[MH+]。
实施例60
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-{5-氟-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]-吲哚-3-基}-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二(三氟醋酸盐)
a)4-[5-氟-1-(2-羟基-乙基)-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
如在实施例1中所述制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(1H，s)；8.86(1H，dd，J10.1和2.6Hz)；8.81(1H，s)；8.72(1H，dd，J9.1和4.3Hz)；8.50(1H，dd，J8.4和4.5Hz)；8.15(1H，dd，J9.0和2.4Hz)；8.10(1H，dd，J9.0和2.1Hz)；8.04(1H，dd，J9.3和2.4Hz)；7.80(1H，s)；6.03(1H，t，J5.3Hz)；5.38(2H，t，J5.3Hz)；4.83(2H，q，J5.2Hz)；4.60(3H，s)。
APCI-MS m/z：410.2[MH+]。
b)甲磺酸2-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-1-基}乙酯
在环境温度下，在二氯甲烷(25ml)中搅拌子标题化合物a)(82mg，0.2mmol)、甲磺酸酐(38mg，0.22mmol)和吡啶(0.5ml)过夜。用水洗涤此溶液，干燥和浓缩，得到子标题化合物(47mg，48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.93(1H，s)；7.87(1H，s)；7.86(1H，d)；7.76(1H，dd)；7.49(1H，dd)；7.19～7.09(2H，m)；7.02(1H，d)；6.71(1H，s)；4.58～4.71(4H，m)；3.56(3H，s)；3.07(3H，s)。
APCI-MS m/z：488[MH+]。
在80℃将化合物b)(40mg，82μmol)和1-甲基-哌嗪(0.1ml，0.8mmol)在乙醇(4ml)中的溶液加热过夜。加入三氟醋酸并浓缩混合物。用HPLC提纯残渣，冷冻干燥得到标题化合物(35mg，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.94(1H，s)；7.84(1H，s)；7.77(1H，dd)；7.73(1H，dd)；7.49(1H，dd)；7.12(2H，dt)；7.02(1H，dd)；6.73(1H，s)；4.40(2H，t)；3.59(3H，s)；3.42～3.30(2H，m)；3.12～2.88(4H，m)；2.83(2H，t)；2.76(3H，s)；2.47～2.34(2H，m)。
APCI-MS m/z：492[MH+]。
实施例61
4-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
用在实施例25中叙述的方法，从实施例18的产物和二甲胺的乙醇溶液开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(1H，s)；10.40(1H，bs)；7.87(1H，s)；7.79～7.75(2H，m)；7.50(1H，dd)；7.15(1H，dt)；7.12(1H，dt)；7.06(1H，dd)；6.78(1H，s)；4.40(2H，t)；3.62(3H，s)；3.11～3.04(2H，m)；2.74(6H，s)；2.23(2H，p)。
APCI-MS m/z：451[MH+]。
实施例62
4-[1-(3-乙基氨基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
用在实施例25中叙述的方法，从实施例18的产物和乙胺乙醇溶液开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(1H，s)；8.69(2H，bs)；7.88(1H，s)；7.79～7.75(2H，m)；7.50(1H，dd)；7.15(1H，dt)；7.12(1H，dt)；7.06(1H，dd)；6.75(1H，s)；4.43(2H，t)；3.61(3H，s)；2.92(2H，q)；2.93～2.89(2H，m)；2.17(2H，p)；1.19(3H，t)。
APCI-MS m/z：451[MH+]。
实施例63
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(6-苄氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例45中叙述的方法制备标题化合物。将得到的粗产物在乙醇(10ml)和1M氢氧化钠(10ml)的混合物中回流加热过夜。加入三氟醋酸并蒸发混合物。用HPLC提纯残渣，冷冻干燥，得到标题化合物(220mg，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.90(1H，s)；7.98(1H，d)；7.83(1H，s)；7.79(3H，bs)；7.75(1H，dd)；7.51～7.48(2H，m)；7.43～7.40(2H，m)；7.38～7.32(1H，m)；7.16(1H，dt)；7.12(1H，d)；7.04(1H，dd)；6.90(1H，dd)；6.50(1H，s)；5.15(2H，s)；4.39(2H，t)；3.52(3H，s)；2.86～2.78(2H，m)；2.11(2H，p)。
APCI-MS m/z：511[MH+]。
实施例64
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(6-羟基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
将在实施例63中得到的化合物(176mg，0.28mmol)溶解于甲醇(100ml)中，加入钯(10wt％，载于活性炭上，200mg)。在环境温度和60psi的压力下将该混合物加氢过夜，通过Celite过滤并真空浓缩。用HPLC提纯残渣，冷冻干燥，得到标题化合物(104mg，69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.86(1H，s)；9.29(1H，bs)；7.89(1H，d)；7.82(1H，s)；7.80(3H，bs)；7.75(1H，dd)；7.15(1H，dt)；7.03(1H，dd)；6.68～6.73(2H，m)；6.39(1H，s)；4.39(2H，t)；3.44(3H，s)；2.86～2.78(2H，m)；2.11(2H，p)。
APCI-MS m/z：421[MH+]。
实施例65
4-[1-(3-氨丙基)-7-溴-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
如在实施例11中所述，从7-溴吲哚开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.00(1H，s)；7.86(1H，s)；7.79(1H，dd，J9.0和2.5Hz)；7.74(3H，bs)；7.51(1H，dd)；7.50(1H，d，J8.2Hz)；7.29(1H，d，J7.6Hz)；7.14(1H，dt，J9.2和2.7Hz)；7.01(1H，t，J7.7Hz)；6.74(1H，s)；4.69(2H，t，J6.4Hz)；3.61(3H，s)；2.88～2.79(2H，m)；2.22～2.13(2H，m)。
APCI-MS m/z：483[MH+]。
实施例66
4-[1-(3-氨甲基-苄基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)3-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苄胺
将氢化钠(55％的油分散液，63mg，1.44mmol)加入到5-氟吲哚(150mg，1.11mmol)在无水DMF(3ml)的溶液里。在氮气下搅拌混合物15分钟。加入2-(3-溴甲基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮(403mg，1.22mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。冷却以后，加入甲胺水溶液(40％，5ml)，在80℃将此混合物加热过夜。加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤有机相三次，干燥和浓缩，得到312mg子标题化合物，其纯度足够在下一步使用。
b)[3-(5-氟-吲哚-1-基甲基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下向粗a)(0.31g，1.11mmol)在THF(17ml)中的溶液里加入二碳酸二叔丁酯(247mg。1.13mmol)，然后加入氢氧化钠水溶液(1M，1.7ml)和水(3.3ml)。30分钟后，蒸去THF，加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)。用乙酸乙酯萃取水相，用水和盐水洗涤合并的有机相两次，干燥和浓缩。用快速色谱提纯残渣，得到231mg(59％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31～6.87(8H，m)；6.51(1H，d，J3.0Hz)；5.29(2H，s)；4.80(1H，bs)；4.26(2H，s)；1.45(9H，s)。
c)1-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基]-5-氟-吲哚-3-羧酸
将三氯乙酰氯(157μl，1.41mmol)和吡啶(228μl，2.82mmol)加入到化合物b)(100mg，0.28mmol)在二氧杂环己烷(1ml)的溶液里。在80℃加热混合物2.5小时。然后倒到冰上。加入乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取水相两次。用水、盐水洗涤合并的有机相三次，干燥并浓缩。将残渣溶解于甲醇(1ml)。加入氢氧化钠水溶液(25％，2.5ml)，在90℃加热混合物2.5小时。冷却以后，加入1M的盐酸将混合物酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液三次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩，得到119mg子标题化合物，其纯度足够在下一步使用。
APCI-MS m/z：299[MH+]-t-Boc。
d)[3-(3-叠氮羰基-5-氟吲哚-1-基-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例1中所述的方法，从化合物c)制备子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(1H，dd，J9.4和2.5Hz)；7.87(1H，s)；7.35～6.98(6H，m)；5.31(2H，s)；4.84(1H，bs)；4.29(2H，s)；1.45(9H，s)。
e)4-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-1-(1-甲基-吲哚-3-羰基)-氨基脲
将化合物d)在无水甲苯(1.5ml)中的溶液回流搅拌1小时。在冷却到室温后，将此溶液加入到实施例11e)(42mg，0.205mmol)在无水THF(12ml)中的混合物里并搅拌过夜。浓缩此混合物得到粗的子标题化合物。
APCI-MS m/z：502[MH+]-t-Boc。
将N，O-二(三甲基甲硅基)-三氟乙酰胺(0.47ml，1.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.20ml，1.17mmol)在二甲苯(2ml)中的溶液加入到化合物e)(0.205mmol)中。在140℃加热混合物4小时。以后蒸发。将残渣溶解于盐酸(3M的乙酸乙酯溶液)，搅拌2小时，真空除去溶剂。用制备HPLC提纯残渣，冷冻干燥得到23mg(19％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(1H，s)；8.15(3H，bs)；7.93(1H，s)；7.75(1H，dd，J10.0和2.6Hz)；7.65(1H，dd，J9.5和4.4Hz)；7.53(1H，s)；7.50(1H，dd，J9.1和4.5Hz)；7.46～7.40(2H，m)；7.23(1H，d)；7.16～7.06(3H，m)；6.75(1H，s)；5.53(2H，s)；4.04(2H，q，J5.9Hz)；3.57(3H，s)。
APCI-MS m/z：485[MH+]。
实施例67
4-[1-(3-氨丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例66中叙述的方法制备标题化合物。如在实施例44c)中起始5-甲氧基-吲哚制备[3-(3-叠氮羰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.90(1H，s)；8.11(1H，d，J7.8Hz)；7.82(3H，bs)；7.69(1H，s)；7.61(1H，d，J9.0Hz)；7.46(1H，d，J8.2Hz)；7.25(1H，dt，J7.6Hz和1.3Hz)；7.17(1H，dt，J7.5Hz和1.2Hz)；6.91(1H，dd，J8.9Hz和2.4Hz)；6.68(1H，d，J2.3Hz)；6.63(1H，s)；4.35(2H，t，J6.8Hz)；3.64(3H，s)；3.57(3H，s)；2.85～2.75(2H，m)；2.15～2.05(2H，m)。
APCI-MS m/z：417.1[MH+]。
实施例68
4[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(6-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例66中所述的方法，从45c)和6-氯-1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼开始制备标题化合物。此酰肼是如在合成实施例11e)时所述制备的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(1H，s)；8.09(1H，d，J8.4Hz)；7.84(1H，s)；7.81(3H，bs)；7.75(1H，dd，J9.2Hz和4.2Hz)；7.63(1H，d，J1.5Hz)；7.20(1H，dd，J8.6和1.9Hz)；7.15(1H，dt，J9.2和2.3Hz)；7.06(1H，dd，J9.3和2.3Hz)；6.68(1H，s)；4.39(2H，t，J6.8Hz)；3.58(3H，s)；2.86～2.77(2H，m)；2.16～2.06(2H，m)。
APCI-MS m/z：439[MH+]。
实施例69
4-(8-氨基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-10-基)-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)(10-氯羰基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.40mmol)在无水THF(5ml)中的溶液冷却到0℃。加入溶解于无水THF(3ml)和三乙胺(194μl，1.40mmol)的三光气(208mg，0.7mmol)。形成了沉淀。让反应达到室温，2小时后蒸发混合物，粗产物直接用于下一步。
APCI-MS m/z：345[MH+](用甲醇终止反应进行分析，因此此质量相当于甲酯)。
b)(10-叠氮羰基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-8-基)-氨基甲酸叔丁酯
将化合物a)(489mg，1.4mmol)在无水DMF(6ml)中的溶液冷却到0℃。加入叠氮化钠(227mg，3.5mmol)。让反应物达到室温并搅拌过夜。将其倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用乙酸乙酯洗涤水相两次。用尽可能少量的水洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥。蒸发溶液，将粗产物用于下一步。
IR：V：2129.8cm-1，1666.4cm-1。
c)4-(8-叔丁氧基羰基氨基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚10-基)-1-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-羰基)-氨基脲
将粗化合物b)溶解于甲苯(14ml)中，在110℃下加热1.5小时。加入化合物11e)(100mg，0.48mmol)在无水THF(15ml)中的溶液，将混合物搅拌过夜，蒸发，不经提纯用于下一步。
APCI-MS m/z：535[MH+]。
用在实施例1中叙述的方法制备标题化合物，得到的是两种非对映体的混合物。借助于HPLC可以分离此非对映体，得到45mg异构体A和51mg异构体B。
异构体A：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.97(1H，s)；8.07(3H，bs)；7.85(1H，dd，J10.1和2.6Hz)；7.57(1H，d，J8.2Hz)；7.48(1H，dd，J9.0和4.5Hz)；7.26～7.17(2H，m)；7.16～7.04(2H，m)；6.62(1H，s)；4.56～4.48(1H，s)；4.12(1H，dt，J12.1和4.8Hz)；3.72(1H，bs)；3.56(3H，s)；3.19(1H，dd，J16.2和4.7Hz)；2.63(1H，dd，J16.3和10.0Hz)；2.45～2.37(1H，m)；2.24～2.11(1H，m)。
异构体B：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.98(1H，s)；8.12(3H，bs)；7.86(1H，dd，J10.2和2.7Hz)；7.57(1H，d，J8.2Hz)；7.47(1H，dd，J9.0和4.4Hz)；7.22(1H，t，J7.8Hz)；7.15～7.09(2H，m)；7.05(1H，t，J7.1Hz)；6.73(1H，s)；4.56～4.48(1H，m)；4.16(1H，dt，J11.7和4.7Hz)；3.68(1H，bs)；3.55(3H，s)；3.08(1H，dd，J16.3和5.1Hz)；2.87(1H，dd，J16.2和10.2Hz)；2.47～2.39(1H，m)；2.23～2.11(1H，m)。)；
APCI-MS m/z：417[MH+]。
立体异构性可能涉及到在6元环与氨基相邻的非对称碳，以及涉及在闭环步骤中形成旋转对映异构现象这个事实。6元环增环所涉及的左手侧吲哚和右手侧吲哚不能自由旋转。当加热时，旋光异构体互相转换。这很容易由NMR来跟踪。
实施例70
4-(8-氨甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-10-基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
按照在实施例13中叙述的方法，从13a)和1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼开始制备标题化合物。得到的产物是立体异构体(旋光异构体)的混合物，可以用NMR检出(参见实施例69)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.28(0.5H，s)；12.27(0.5H，s)；8.07(1H，dd，J8.3和14.5Hz)；7.86(3H，bs)；7.62(1H，dd，J8.4和2.5Hz)；7.48～7.41(2H，m)；7.25(1H，t，J7.6Hz)；7.14～6.92(3H，m)；4.51～4.40(1H，m)；4.00～3.88(1H，dq，J15.4和4.5Hz)；3.81(1.5H，s)；3.79(1.5H，s)；3.07(1H，dt，J16.2和4.1Hz)；3.01～2.85(2H，m)；2.63～2.43(1H，m)；2.33～2.24(1H，m)；2.24～2.13(1H，m)；1.91～1.73(1H，m)。
APCI-MS m/z：414[MH+]。
实施例71
4-(2-氨甲基-2，3-二氢-吡咯并[1，2-a]-吲哚-9-基)-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
Figure A0080784400831
a)4-(2-叠氮甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]-吲哚-9-基)-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
按照在实施例69中叙述的方法，从实施例11e)和2-叠氮甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]-吲哚-9-羰基叠氮化物开始制备子标题化合物。
APCI-MS m/z：443[MH+]。
用在实施例11中叙述的方法制备标题化合物，得到的是立体异构体(旋光异构体)的混合物，可以用NMR检出(参见实施例70)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.92(1H，s)；7.95(3H，bs)；7.81(1H，dd，J10.0和2.6Hz)；7.48(1H，dd，J9.0和4.6Hz)；7.43(1H，d，J8.2Hz)；7.20～7.08(3H，m)；7.00(1H，bt，J7.7Hz)；6.79(1H，d，J1.9Hz)；4.48～4.37(1H，m)；4.11(0.5H，dd，J10.7和5.9Hz)；4.03(0.5H，dd，J10.2和6.6Hz)；3.58(1.5H，s)；3.57(1.5H，s)；3.35～3.24(1H，m)；3.21～2.94(3H，m)；2.84(0.5H，dd，J16.7和7.0Hz)；2.71(0.5H，dd，J16.3和5.8Hz)。
APCI-MS m/z：417[MH+]。
实施例72
4-[1-(3-氨丙基)-6-羟基-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
a)4-[1-(3-氨丙基)-6-苄氧基-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例44中叙述的方法制备子标题化合物。
APCI-MS m/z：511[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.88(1H，s)；9.30(1H，s)；7.83～7.70(4H，m)；7.52～7.45(2H，m)；7.10(1H，bt，J8.4Hz)；7.01(1H，d，J8.4Hz)；6.96(1H，s)；6.66～6.59(2H，m)；4.23(2H，t，J6.7Hz)；3.56(3H，s)；2.80(2H，m)；2.06(2H，m)。
APCI-MS m/z：421[MH+]。
实施例73
4-[1-(3-氨丙基)-6-氟-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ10.99(1H，bs)；8.25(1H，d，J8.0Hz)；7.56(1H，s)；7.31～7.39(3H，m)；7.23(1H，t，J7.6Hz)；7.16(1H，t，J7.0Hz)；6.87(1H，dt，J9.2和2.3Hz)；6.68(1H，s)；4.40(2H，t，J6.8Hz)；3.55(3H，s)；3.18(2H，t，J6.4Hz)；2.84(2H，bs)；2.17(2H，m)。
MS-ESI+：m/z 405.2[MH+]。
实施例74
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(3-溴-苯基)-2，4-二氢[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
用在实施例45中所述的方法，从实施例45c)和3-溴苯甲酸酰肼开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(1H，s)；7.71(1H，s)；7.63～7.67(2H，m)；7.55(1H，s)；7.32(1H，d，J7.9Hz)；7.22(1H，t，J7.8Hz)；7.04～7.11(2H，m)；4.29(2H，t，J7.2Hz)；2.71(2H，t，J7.4Hz)；2.00(2H，m)。
MS-ESI+：m/z 430.1[MH+]。
实施例75
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(4-溴-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
用在实施例66中叙述的方法，从实施例45c)和4-溴苯甲酸酰肼开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.20(1H，s)；7.98(2H，bs)；7.75(1H，s)；7.75(1H，dd，J9.0和4.4Hz)；7.50(2H，dm，J8.4Hz)；7.38(2H，dm，J8.6Hz)；7.06(1H，dt，J9.2和2.5Hz)；6.99(1H，dd，J9.5和2.5Hz)；4.32(2H，t，J6.7Hz)；2.70(2H，m)；2.02(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 430.0[MH+]。
实施例76
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(3，5-氯-苯基)-2，4-二氢[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例66中叙述的方法，从实施例45c)和3，5-二氯苯甲酸酰肼制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.34(1H，s)；7.75(1H，s)；7.66～7.83(2H，m)；7.65(1H，dd，J9.7和5.3Hz)；7.61(1H，t，J1.9Hz)；7.34(2H，d，J1.9Hz)；7.07～7.12(2H，m)；4.31(2H，t，J6.9Hz)；2.74(2H，bs)；2.00(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 420.0[MH+]。
实施例77
4-[1-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
a)1-苄基-1-氮鎓-双环[2，2，1]庚烷甲磺酸酯
在冰冷的N-苄基-4-羟基甲基-哌啶(531mg，2.59mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.66ml，3.88mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液里滴加甲磺酰氯(0.22ml，2.85mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将混合物搅拌5分钟，用甲基叔丁基醚稀释，用水和盐水洗涤。除去溶剂得到子标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(2H，m)；7.41(3H，m)；5.03(2H，s)；3.88(2H，m)；3.65(2H，s)；3.40(2H，m)；2.88(1H，m)；2.83(3H，s)；2.27(2H，m)；1.73(2H，m)。
b)1-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5-氟-吲哚
在0℃和搅拌下向氢化钠(60％，116mg，3.04mmol)在DMF(2ml)中的悬浮液里滴加5-氟-吲哚(391mg，2.89mmol)在DMF(2ml)中的溶液。30分钟后，加入溶解于DMF(6ml)中的化合物a)(987mg，3.47mmol)，在50℃下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，是两种组成的异构体的混合物。用硅凝胶色谱提纯(庚烷-乙酸乙酯-甲醇，20∶80∶5)，得到子标题化合物(138mg，15％)和1-[2-(1-苄基-吡咯烷酮-3-基)乙基]-5-氟-1H-吲哚(338mg，36％)。
子标题化合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22～7.29(6H，m)；7.20(1H，dd，J9.0和4.4Hz)；7.07(1H，d，J3.0Hz)；6.41(1H，dd，J3.2和1.8Hz)；3.95(2H，d，J7.2Hz)；3.46(2H，s)；2.86(2H，bd，J11.6Hz)；1.77～1.92(1H，m)；1.49～1.61(3H，m)；1.35(2H，m)。
APCI-MS：323.2[MH+]。
1-[2-(1-苄基-吡咯烷酮-3-基)乙基]-5-氟-1H-吲哚(结构异构体)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22～7.32(7H，m)；7.18(dd，J9.0和3.3Hz)；7.04(1H，d，J3.2Hz)；6.93(1H，dt，J9.0和2.5Hz)；6.40(1H，dd，J3.1和0.6Hz)；4.06(2H，m)；3.57(2H，J12.8Hz)；2.73(1H，m)；2.63(1H，m)；2.49(1H，m)；2.17～1.81(5H，m)；1.42(1H，m)。
APCI-MS m/z：323.2[MH+]。
c)[1-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5-氟-吲哚-3-基]-2，2，2-三氯乙酮
在室温下将吡啶(40μl，471μmol)和三氯乙酰氯(0.14ml，1.28mmol)加入到子标题化合物b)(138mg，428μmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液里。将反应混合物搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，再用硫酸钠干燥。在硅凝胶上色谱提纯(庚烷-乙酸乙酯-甲醇，先是50∶50∶1，然后是0∶100∶2)，得到子标题化合物(336mg，78％)。
APCI-MS：467.1，469.0[MH+]。
d)1-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰肼
将水合肼(33μl，672μmol)加入到化合物c)(157mg，336μmol)在THF(1ml)的溶液里。在80℃加热反应混合物3小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥。在硅凝胶上进行色谱提纯(乙酸乙酯-甲醇-氨，先是90∶10∶0，然后是80∶20∶2)，得到95mg(74％)子标题化合物。
APCI-MS：381.3[MH+]。
e)1-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物
在0℃下将溶解于尽可能少量水中的亚硝酸钠(34mg，499μmol)加入到化合物d)(95mg，250μmol)在水/醋酸(1∶1，1ml)中的溶液里。在大约2分钟后用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，用碳酸钠中和。分离有机层，用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，以定量的收率得到100mg子标题化合物。
IR：V：2132(vs)，1673(s)。
如在实施例1中所述，从子标题化合物e)和实施例11e)的产物开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(1H，s)；10.14(1H，bs)；7.72(1H，s)；7.65(1H，dd，J9.0和4.2Hz)；7.60(1H，dd，J10.1和4.5Hz)；7.50～7.52(2H，m)；7.43～7.45(3H，m)；7.41(1H，d，J9.0和4.5Hz)；7.01～7.10(3H，m)；6.82(1H，s)；4.21(2H，d，J5.0Hz)；4.14(2H，d，J7.1Hz)；3.54(3H，s)；3.28(2H，m)；2.80(2H，bq，J10.6Hz)；2.03(1H，m)；1.47～1.69(4H，m)。
MS-LSIMS+：m/z553.3[MH+]。
实施例78
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-(5-氟-1-哌啶-4-基甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
在50psi的压力下将实施例77的标题化合物在醋酸/甲醇(1∶1)中的溶液用碳载钯(10％)加氢24小时，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(1H，s)；8.51(1H，bs)；8.23(1H，bs)；7.75(1H，s)；7.65～7.71(2H，m)；7.45(1H，dd，J9.0和4.5Hz)；7.02～7.12(3H，m)；6.75(1H，s)；4.17(2H，d，J7.3Hz)；3.56(3H，s)；3.25(2H，bs，J12.5Hz)；2.80(2H，bq，J10.3Hz)；2.12(1H，m)；1.62(2H，bd，J12.4Hz)；1.62(2H，bd，J12.4Hz)；1.36(2H，bq，J12.0Hz)。
MS-LSIMS+：m/z 463.1[MH+]。
实施例79
4-[1-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
用类似于实施例77的方法制备标题化合物。在合成标题化合物的过程中，也得到结构异构体作为中间体(参见实施例77)。此化合物用来合成实施例81的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(1H，s)；8.04(1H，bd，J8.0Hz)；7.66(1H，s)；7.64(1H，bs)；7.39(1H，d，J8.4Hz)；7.18to7.36(8H，m)；7.10(1H，t，J7.8Hz)；7.04(1H，t，J8.3Hz)；6.62(1H，bs)；4.16(2H，d，J6.8Hz)；3.43(2H，bs)；3.32(3H，s)；2.79(2H，m)；1.85(3H，m)；1.45(2H，m)；1.29(2H，m).MS-LSIMS+：m/z 517.3[MH+].
实施例80
5-(1-甲基-吲哚-3-基)-4-(1-哌啶-4-基甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
如在实施例78中所述，从实施例79的标题化合物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.90(1H，s)；8.48(1H，bs)；8.18(1H，bs)；8.04(1H，d，J7.6Hz)；7.70(1H，s)；7.67(1H，d，J8.5Hz)；7.43(1H，d，J8.2Hz)；7.20～7.27(3H，m)；7.13(1H，t，J7.4Hz)；7.06(1H，t，J7.5Hz)；6.67(1H，s)；4.02(2H，s)；3.54(3H，s)；3.31(2H，m)；2.83(2H，bq，J11.4Hz)；2.17(1H，bs)；1.66(2H，bd，J11.8Hz)；1.39(2H，bq，J11.3Hz)。
MS-LSIMS+：m/z427.1[MH+]。
实施例81
4-{1-[2-(1-苄基-吡咯烷酮-3-基)-乙基]-吲哚-3-基}-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
用类似于实施例77的方法，从在合成实施例79的标题化合物时得到的结构异构体制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(1H，s)；8.09(1H，d，J8.0Hz)；7.72(1H，s)；7.60(1H，d，J8.6Hz)；7.41(1H，d，J8.2Hz)；7.20～7.25(8H，m)；7.13(1H，t，J7.5Hz)；7.04(1H，t，J7.7Hz)；6.59(1H，s)；4.25(2H，t，J6.8Hz)；3.54(1H，bs)；3.50(3H，s)；3.32(2H，s)；2.70(1H，m)；2.40(1H，bs)；2.14(1H，bs)；1.82～1.99(4H，m)；1.43(1H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 517.3[MH+]。
实施例82
5-(1-甲基-吲哚-3-基)-4-[1-(2-吡咯烷酮-3-基-乙基)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
如在实施例78中所述，从实施例81的标题化合物制备此标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.89(1H，s)；8.06(1H，d，J8.0Hz)；7.72(1H，s)；7.63(1H，d，J8.6Hz)；7.40(1H，d，J8.2Hz)；7.19～7.23(3H，m)；7.12(1H，t，J7.5Hz)；7.02(1H，t，J7.4Hz)；6.59(1H，s)；4.27(2H，t，J6.8Hz)；3.50(3H，s)；3.04(1H，m)；2.95(1H，m)；2.84(1H，m)；2.51(1H，m)；1.84～1.97(5H，m)；1.39(1H，m)。
MS-ESI+：m/z 427.1[MH+]。
实施例83
1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-吲哚-5-羧酸甲酯盐酸盐
用类似于实施例11的方法，从3-叠氮羰基-1-(3-二甲基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和实施例11e)的产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(1H，s)；7.88(1H，dd，J15.5和2.7Hz)；7.84(2H，s)；7.76(1H，d，J8.8Hz)；7.70(1H，dd，J10.1和2.7Hz)；7.46(1H，d，J9.0和4.4Hz)；7.09(1H，dt，J9.2和2.7Hz)；6.71(1H，s)；4.32(2H，t，J6.8Hz)；3.56(3H，s)；3.79(3H，s)；2.13(2H，t，J6.9Hz)；2.08(6H，s)；1.92(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 491.0[MH+]。
实施例84
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-甲基-6-三氟甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法，从1，6-二甲基-吲哚-3-羧酸酰肼和实施例11d)的产物开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(1H，s)；8.22(1H，d，J8.3Hz)；7.88(1H，s)；7.70(5H，m)；7.44(1H，dd，J9.5和1.3Hz)；7.10(1H，td，J9.1和2.5Hz)；7.02(1H，dd，J9.1和2.5Hz)；6.83(1H，s)；4.34(2H，t，J6.7Hz)；3.65(3H，s)；2.77(2H，bs)；2.03(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 473.1[MH+]，474.1[MH+]。
实施例85
3-{4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-3-基}-1-甲基-吲哚5-腈三氟醋酸盐
用在实施例11中叙述的方法，从5-氰基-1-甲基-吲哚-3-羧酸酰肼和实施例11d)的产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.03(1H，s)；8.41(1H，d，J1.5Hz)；7.79(1H，s)；7.65(4H，m)；7.59(1H，dd，J8.6和1.7Hz)；7.11(1H，dt，J7.2和2.5Hz)；7.05(1H，dd，J7.3和2.5Hz)；6.83(1H，s)；4.33(2H，t，J6.8Hz)；3.62(3H，s)；2.76(2H，m)；2.03(2H，m)。
MS-LSIMS+：m/z 430.2[MH+]。
实施例86
4-{1-[3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-丙基]-5-氟-吲哚-3-基}-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二盐酸盐
用类似于实施例26的方法，从实施例18的产物和1-苄基哌嗪制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(1H，dd)；7.35～7.20(8H)；7.05(2H，m)；6.95(2H，m)；6.15(1H，s)；4.10(2H，d，J4.6Hz)；3.30(2H，s)；3.20(3H，s)；2.40～2.25(8H)；1.95(2H，d，J4.6Hz)；1.15(2H)。
APCI-MS m/z：582.1[MH+]。
实施例87
4-{5-氟-1-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-吲哚-3-基}-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
用类似于实施例26的方法，从实施例18的产物和2-氨基乙醇制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(2H，m)；7.35(2H，m)；7.30(1H，s)；7.05(2H，m)；6.95(2H，m)；6.40(2H，m)；4.10(2H，m)；3.95(3H，s)；3.55(2H，m)；3.30(2H，s)；2.55(2H，m)；2.00(2H，m)。
APCI-MS m/z：467.1[MH+]。
实施例88
4-[1-(3-苄基氨基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
用类似于实施例26的方法，从实施例18的产物和苄胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(1H，bs)；7.85(1H，dd)；7.20～7.10(8H)；7.00(2H，m)；6.25(1H，s)；4.40(2H，s)；4.10(2H，d，J4.3Hz)；3.25(3H，s)；2.25(2H，d，J4.3Hz)；1.55(1H，bs)；1.05(2H，m)。
APCI-MS m/z：514.0[MH+]。
实施例89
4-{1-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-5-氟-吲哚-3-基}-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二盐酸盐
用类似于实施例26的方法，从实施例18的产物和2，6-二甲基哌嗪制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55(1H，s)；7.45(2H，m)；7.20(1H，m)；7.00(1H，m)；6.90(2H，m)；6.65(1H，s)；4.15(2H，t，J3.7Hz)；3.65(2H，m)；3.55(3H，s)；3.05(2H，t，J3.7Hz)；2.25(3H，m)；1.60(6H，s)；1.05(2H，m)。
APCI-MS m/z：520.4[MH+]。
实施例90
4-{1-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-丙基]-5-氟-吲哚-3-基}-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
用类似于实施例26的方法，从实施例18的产物和2，6-二甲基吗啉制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(1H，s)；7.85(2H，m)；7.55(1H，m)；7.15(2H，m)；7.00(1H，m)；6.80(1H，s)；4.35(2H，t)；3.60(3H，s)；3.55(2H，d)；3.15～3.00(4H，m)；2.55(2H，t)；1.15(6H，2s)；1.00(2H，m)。
APCI-MS m/z：521.1[MH+]。
实施例91
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-{5-氟-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-吲哚-3-基}-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二盐酸盐
用类似于实施例26的方法，从实施例19的产物和1-甲基哌嗪制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.80(1H，s)；7.55(2H，m)；7.20(1H，m)；7.00(2H，m)；6.90(1H，m)；6.60(1H，s)；4.15(2H，t)；3.50～3.40(10H，m)；3.15(3H，s)；3.00(3H，s)；2.25(3H，m)；0.95(2H，m)。
APCI-MS m/z：520.1[MH+]。
实施例92
3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-吲哚-1-基-甲基}-亚胺基苯甲酸甲酯盐酸盐
a)3-[(5-氟-吲哚-1-基)-甲基]-苄腈
向3g(22.2mmol)5-氟代吲哚在90ml无水DMF的溶液中加入8.28g(23mmol)氢化钠和4.51g(23mmol)3-溴甲基苄腈。搅拌混合物过夜，然后在水和二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次，用盐水洗涤合并的萃取液，干燥并蒸发。用二氯甲烷/己烷(1/1)洗脱，将油状残渣进行快速色谱提纯，得到5.75g(76％)的子标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：5.30(2H，s)；6.55(1H，d)；6.90(1H，tt)；7.15(1H，q)；7.20(1H，d)；7.30～7.40(3H，m)；7.55(1H，t)；7.60(1H，dd)。
APCI-MS m/z：251.2[MH+]。
b)3-{[5-氟-3-(2.2.2-三氯乙酰基)-吲哚-1-基]-甲基}-苄腈
通过一层隔膜向在搅拌和冷却下的a)化合物(5.50g，22.2mmol)在120ml无水二氧杂环己烷和吡啶(3.5ml，45mmol)的溶液里缓慢地注入三氯乙酰氯(5.4ml，45mmol)。在80℃下将得到的混合物搅拌过夜，冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥和蒸发。将残渣进行快速色谱提纯(乙酸乙酯/己烷，1/1)，得到5.6g(84％)的油状子标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：5.45(2H，s)；7.10(1H，tt)；7.15(1H，q)；7.30(1H，d)；7.45～7.50(2H，m)；7.60(1H，d)；8.11(1H，dd)；8.25(1H，s)。
APCI-MS m/z：395.5[MH+]。
c)1-(3-氰基苄基)-5-氟-吲哚-3-羧酸酰肼
在5.5g(14mmol)产物b)在80ml THF的溶液里加入1.2ml(28mmol)水合肼，混合物在50℃下搅拌1小时。当原料完全转化后，蒸发溶剂，用TBME/MeOH将残渣重结晶，得到2.8g(79％)子标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.10(1H，s)；8.0(1H，dd)；7.90(1H，m)；7.70(4H，m)；7.25(1H，tt)；5.75(2H，s)；4.5(1H，bs)；3.50(2H，bs)。
APCI-MS m/z：309.1[MH+]。
d)1-(3-氰基苄基)-5-氟吲哚-3-羰基叠氮化物
将c)的产物(2.8g，9mmol)溶解于冰醋酸(30ml)中，在冰浴中冷却此溶液。然后滴加亚硝酸钠(1.25g，11.8mmol)在20ml水中的溶液，此时，白色的固体立即沉淀出来。在完成添加以后，搅拌混合物30分钟，加入100ml冷水，过滤沉淀的化合物，用冷水洗涤，在室温下真空干燥过夜，得到2.7g(67％)子标题化合物。
IR：(薄膜)2133.1、1669.95、1525.25、1466.04、1191.71。
1H NMR(CDCl3)：7.85(1H，dd)；7.85(1H，s)；7.60(1H，d)；7.4(2H，m)；7.25(1H，d)；7.15(1H，q)；7.0(1H，tt)；5.5(2H，s)。
e)3-({5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-甲基)-苄腈
将d)的产物(1.36g，9mmol)溶解于25ml甲苯中，在90℃加热溶液6小时。蒸去甲苯，将粗异氰酸酯溶解于35ml无水DMF中，加入0.86g(9mmol)实施例11e)的产物酰肼，将得到的混合物搅拌过夜。加入三乙胺(4.84ml，36mmol)，然后用注射器缓慢注入三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(6.5ml，36mmol)。在氮气中，在80℃搅拌混合物过夜，然后倒入500ml冰冷的水中。虹吸过滤形成的沉淀，用水洗涤，在40℃下真空干燥过夜。用TBME/MeOH重结晶。得到0.97g(56％)的子标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：7.95(1H，s)；7.70～7.60(5H，m)；7.50(2H，d)；7.45(1H，m)；7.00(3H，m)；6.85(1H，s)；5.55(2H，s)；3.55(3H，s)。
APCI-MS m/z：481.1[MH+]。
在搅拌和在冰盐浴有效的冷却下，用适度的氯化氢气流饱和0.96g(0.02mmol)e)的产物在25ml无水甲醇中的溶液。然后，在室温下搅拌过夜，蒸发和溶解于甲醇(20ml)，用乙酸乙酯进行沉淀，得到淡黄色粉末的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.00(1H，s)；7.65(2H，m)；5.60(1H，q)；7.50(4H，m)；7.00(3H，m)；6.55(1H，s)；5.55(2H，s)；3.50(3H，s)；3.00(3H，s)。
APCI-MS m/z：523.1[MH+]。
实施例93
3-({5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-甲基)-N，N-二甲基苯甲肟酰胺盐酸盐
在90mg(0.16mmol)在实施例92中得到的产物在无水乙醇(5ml)中的悬浮液里加入3mmol(7ml)二甲胺(40％的乙醇溶液)，将混合物搅拌并在80℃的密封管中加热过夜。蒸发挥发份，用乙酸乙酯研制粗产物。通过制备HPLC(C-18硅凝胶，MeCN/水含0.1％TFA，梯度10～90％MeCN)提纯，并从10mlHCl(3N)冷冻干燥，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：12.00(1H，s)；9.20(1H，bs)；8.00(1H，s)；7.75(1H，dd)；7.55～7.45(8H，m)；7.05(1H，m)；6.85(1H，s)；5.55(2H，s)；3.70(6H，s)；3.55(3H，s)。
APCI-MS m/z：526.1[MH+]。
实施例94
N-苄基-3-({5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-甲基)-苯亚胺基酰胺盐酸盐
按照实施例93的方法，从实施例92的产物和1.1eq.的苄胺制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.10(1H，s)；8.05(1H，s)；7.75(3H，m)；7.25～7.35(7H，m)；7.10(4H，m)；6.85(1H，s)；5.60(2H，s)；4.80(2H，s)；3.55(3H，s)。
APCI-MS m/z：588.1[MH+]。
实施例95
3-({5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-甲基)-苯亚胺基酰胺盐酸盐
按照实施例93的方法，从实施例92的产物和过量的氢氧化铵制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：10.1(1H，bs)；8.05(1H，s)；8.00(1H，s)；7.70(2H，m)；7.60～7.50(3H，m)；7.05(3H，m)；6.85(1H，s)；3.55(3H，s)；5.50(2H，s)。
APCI-MS m/z：499.0[MH+]
实施例96
4-(5-氟-1-{3-[亚胺基-(4-吗啉基)甲基]苄基}-吲哚-3-基)-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐
按照实施例93的方法，从实施例92的产物和1.1eq.吗啉制备标题化合物。
1H NMR(MeOD+TFA)：8.60(1H，s)；8.55(1H，s)；8.05(2H，m)；7.85(3H，m)；7.25(3H，m)；7.15(1H，s)；5.55(2H，s)；4.00(4H，m)；3.75～3.65(4H，m)；3.50(3H，s)。
APCI-MS m/z：569.2[MH+]。
实施例97
3-({5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-甲基)-N-异丙苯亚胺基酰胺盐酸盐
按照实施例93的方法，从实施例92的产物和1.1eq.的异丙基胺制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：8.05(1H，s)；7.85(2H，m)；7.50(3H，m)；7.45(2H，m)；7.05(4H，m)；6.85(1H，s)；5.50(2H，s)；4.05(1H，m)；3.50(3H，s)；3.35(1H，bs)；1.25(6H，d)。
APCI-MS m/z：540.1[MH+]。
实施例98
N-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基)-胍三氟醋酸盐
在实施例2的产物(0.12g，0.248mmol)在无水乙醇中的溶液里加入1-甲酰亚胺基-3，5-二甲基吡唑(0.06g，0.30mmol)和硫酸氢钠(0.05g，1.7mmol)，将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。在蒸发了溶剂后，将粗产物溶解于甲醇，用TFA将溶液酸化到pH值大约为2。将此酸性溶液进行制备HPLC(C-18硅凝胶，MeCN/水含0.1％的TFA，梯度10～90％MeCN)。冷冻干燥得到37mg标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：8.10(1H，m)；7.55(1H，dd)；7.45(2H，m)；7.22(1H，m)；6.90(2H，m)；6.60(1H，s)；4.30(2H，t)；3.15(3H，s)；2.10(2H，t)；1.10(2H，t)。
APCI-MS m/z：465.1[MH+]。
实施例99
4-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丁腈
在实施例18的产物(0.86g，1.77mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液里加入氰化钾(0.18g，2.77mmol)，在氮气下搅拌混合物并在50℃下加热过夜。蒸去溶剂，在乙酸乙酯和水之间分配残渣。用乙酸乙酯萃取水相两次，用水洗涤合并的有机相并干燥。在蒸发后，在硅凝胶上将粗产物进行色谱提纯(EtOAc)，得到0.46g(61％)的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：8.10(1H，s)；7.55(1H，m)；7.45(1H，m)；7.11(2H，m)；7.00(2H，m)；6.60(1H，s)；4.11(3H，s)；3.55(2H，t)；2.55(2H，t)；2.00(2H，m)。
APCI-MS m/z：432.1[MH+]。
实施例100
4-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基丁亚胺盐酸盐
Figure A0080784400981
在冷却和搅拌下，用HCl气体使实施例99的产物在无水甲醇中的溶液饱和。混合物被搅拌过夜，蒸出溶剂，真空浓缩其余的物质3小时。将其溶解于10ml甲醇中，再加入10ml二甲胺(40％的甲醇溶液)。在80℃的密封管中搅拌加热混合物过夜。在冷却和蒸发以后，残渣进行制备HPLC(C-18硅凝胶，乙腈/水含0.1％TFA，梯度10～90％乙腈)提纯。从水中进行冷冻干燥，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：8.00(1H，s)；7.60(1H，m)；7.50(2H，m)；7.35(1H，m)；7.1(2H，m)；6.56(1H，s)；3.55(3H，s)；3.10(3H，s)；3.15(3H，s)；2.95(2H，t)；2.55(2H，t)；2.1(2H，m)。
APCI-MS m/z：479.1[MH+]。
实施例101
5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-4-{1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-吲哚-3-基}-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(1H，s)；7.92(1H，s)；7.77～7.71(2H，m)；7.45(1H，dd，J9.1和4.5Hz)；7.25～7.21(2H，m)；7.11～7.03(2H，m)；6.58(1H，s)；4.54(1H，m)；3.54(3H，s)；3.32～3.24(2H，m)；3.10～3.05(2H，m)；2.77～2.64(2H，m)；2.08～1.97(4H，m)。
APCI-MS m/z：513[MH+]。
实施例102
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-溴-吡啶-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
用在实施例45中所述的方法，从实施例45a)的产物和5-溴烟酸酰肼制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(1H，s)；8.68(1H，d)；8.48(1H，d)；8.00(1H，m)；7.89(3H，bs)；7.80(1H，s)；7.70(1H，m)；7.16～7.09(2H，m)；4.35(2H，m)；2.75(2H，m)；2.04(2H，m)。
APCI-MS m/z：431[MH+]。
实施例103
4，5-二-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二盐酸盐
用在实施例6中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(1H，s)；8.07(3H，bs)；7.92(3H，bs)；7.86(1H，s)；7.76～7.72(2H，m)；7.61(1H，dd，J9.1和4.5Hz)；7.15～7.09(2H，m)；7.00(1H，dd，J9.3和2.4Hz)；6.80(1H，s)；4.41(2H，m)；4.11(2H，m)；2.81(2H，m)；2.57(2H，m)；2.12(2H，m)；1.80(2H，m)。
APCI-MS m/z：466[MH+]。
实施例104
4-{1-[2-(2-氨基乙氧基)-乙基]-5-氟-吲哚-3-基}-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]1三唑-3-酮盐酸盐
基本入在实施例44中所述制备标题化合物。入在实施例66所述进行最终的闭环和解保护。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(1H，s)；7.86(1H，s)；7.90～7.66(5H)；7.47(1H，dd，J8.9和4.5Hz)；7.13～7.06(2H，m)；7.00(1H，dd，J9.4和2.5Hz)；6.70(1H，s)；4.48(2H，m)；3.80(2H，m)；3.57(3H，s)；3.55(2H，m)；2.89(2H，m)。
APCI-MS m/z：453[MH+]。
实施例105
3-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基氨基)-丙酸甲酯盐酸盐
用在实施例24中叙述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(1H，s)；7.75(1H，s)；7.72(1H，dd，J10.1和2.5Hz)；7.68(1H，dd，J9.1和4.3Hz)；7.47(1H，dd，J9.0和4.4Hz)；7.12～7.06(2H，m)；7.02(1H，dd，J9.4和2.5Hz)；6.67(1H，s)；4.30(2H，m)；3.57(6H，2s)；2.68(2H，m)；2.50～2.38(4H，m)；1.90(2H，m)。
APCI-MS m/z：509[MH+]。
实施例106
3-(3-{5-氟-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-吲哚-1-基}-丙基氨基)-丙酸三氟醋酸盐
在90℃下在氢氧化钠水溶液(25％，13ml)和乙醇(15ml)中搅拌实施例105标题化合物(193mg，0.38mmol)1.5小时。加入三氟醋酸，蒸发混合物。用制备HPLC色谱提纯残渣，冷冻干燥得到171mg(74％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.80(1H，bs)；11.94(1H，s)；8.55(2H，bs)；7.81(1H，s)；7.75(1H，dd，J10.1和2.5Hz)；7.73(1H，dd，J9.1和4.3Hz)；7.48(1H，dd，J9.0和4.4Hz)；7.16～7.07(2H，m)；7.04(1H，dd，J9.3和2.5Hz)；6.73(1H，s)；4.36(2H，m)；3.59(3H，s)；3.12(2H，m)；2.97(2H，m)；2.64(2H，m)；2.14(2H，m)。
APCI-MS m/z：495[MH+]。
实施例107
1-(3-氨丙基)-3-[3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]-三唑-4-基]-1-吲哚-5-腈盐酸盐
用在实施例66中所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(1H，s)；8.05(3H，bs)；8.01(1H，s)；7.96(1H，d，J8.7Hz)；7.91(1H，bs)；7.75(1H，dd，J10.1和2.5Hz)；7.65(1H，ddJ8.7和1.4Hz)；7.48(1H，dd，J9.0和4.6Hz)；7.10(1H，ddd，J11.6，9.0和2.5Hz)；6.74(1H，s)；4.46(2H，m)；3.60(3H，s)；2.79(2H，m)；2.12(2H，m)。
APCI-MS m/z：430[MH+]。
实施例108
2-(3-氨丙基)-4-[1-(3-氨基-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二盐酸盐
a)4-[1-(3-叠氮丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在70℃下，在DMF(5ml)中搅拌标题化合物18(580mg，1.19mmol)和叠氮化钠(117mg，1.79mmol)0.5小时。加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤有机相，干燥和真空浓缩。用乙酸乙酯结晶固体残渣，得到460mg(95％)的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(1H，bs)；7.79(1H，s)；7.73～7.67(2H，m)；7.47(1H，m)；7.15～7.01(3H)；6.76(1H，s)；4.33(2H，m)；3.58(3H，s)；2.49(2H，m)；2.05(2H，m)。
APCI-MS m/z：449[MH+]。
b){3-[4-[1-(3-叠氮丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]-丙基}-氨基甲酸丁酯
在70℃下在DMF(2ml)中搅拌子标题化合物a)(100mg，0.22mmol)、3-溴-丙基氨基甲酸丁酯(80mg，0.34mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水、盐水洗涤和真空浓缩。进行硅凝胶色谱提纯(乙酸乙酯-甲苯，3∶1)，得到116mg(87％)子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82(1H，s)；7.77(1H，dd，J9.9和2.5Hz)；7.70(1H，dd，J8.9和4.3Hz)；7.48(1H，dd，J9.0和4.4Hz)；7.15～7.07(3H)；6.90(1H，bs)；6.76(1H，s)；4.34(2H，m)；3.85(2H，m)；3.59(3H，s)；3.31(2H，m)；3.09(2H，m)；2.06(2H，m)；1.94(2H，m)；1.38(9H，s)。
APCI-MS m/z：606.5[MH+]。
c){3-[4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-3-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-[1.2，4]-三唑-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌在THF(4ml)中的子标题化合物b)(107mg，0.18mmol)、三苯基膦(232mg，0.88mmol)和水(32μl，1.77mmol)过夜。加入氢氧化铵水溶液(25％，～0.1ml)，搅拌混合物0.5小时并真空浓缩。在硅凝胶上进行色谱提纯(二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，25％水溶液，100∶10∶1)，得到66mg(65％)的子标题化合物。
APCI-MS m/z：[MH+]。
将子标题化合物c)溶解于乙腈/水(1∶1，5ml)。加入盐酸(大约50μl)，在70℃下搅拌该溶液0.5小时。将此混合物真空浓缩，溶解于水并进行冷冻干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(3H，bs)；8.15(3H，bs)；7.94(1H，s)；7.84(1H，dd，J10.0和2.6Hz)；7.79(1H，dd，J9.1和4.3Hz)；7.50(1H，dd，J9.1和4.5Hz)；7.16～7.09(2H，m)；7.07(1H，ddJ9.3和2.5Hz)；6.68(1H，s)；4.42(2H，m)；3.96(2H，m)；3.60(3H，s)；2.97(2H，m)；2.78(2H，m)；2.15(4H，m)。
APCI-MS m/z：480[MH+]。
实施例109
4-[1(S)-(3(S)-二甲基氨基-环戊基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氟-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
将实施例3的产物(29.0mg，60.0μmol)溶解于1ml甲醇中并涂布在30ml二氧化硅柱子上。用饱和了氨的二氯甲烷-甲醇(6∶1)洗脱游离碱，在蒸发时得到24.6mg(57μmol)的产物。将其溶解于原甲酸三甲酯-二甲基甲酰胺(2ml，3∶1)、乙醛(32μl，570μmol)和氰基硼氢化钠(18mg，285μmol)，在室温下搅拌得到的混合物1小时。蒸发以后，将残渣经过二氧化硅柱子，用氨饱和的二氯甲烷-甲醇(6∶1)洗脱游离碱。洗脱液蒸发得到的粗产物进行HPLC色谱提纯(C-18，含0.1％三氟醋酸的甲醇-水，35∶65)，得到15.7mg(42％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.80(1H，s)；7.76(1H，ddJ2.4和9.9Hz)；7.67(1H，dd，J4.1和9.0Hz)；7.39(1H，dd，J4.1和8.7Hz)；7.13(1H，dt，J2.3和9.0Hz)；7.09～7.00(2H，m)；6.73(1H，s)；5.29(1H，对称m，J7.5Hz)；4.11～4.02(1H，m)；3.61(3H，s)；3.53～3.39(1H，m)；3.25～3.12(1H，m)；2.96～2.90(2H，m)；2.65～2.43(3H，m)；2.26～2.17(1H，m)；2.07～1.98(1H，m)；1.49～1.29(6H，m)。
APCI-MS m/z：505.3[MH+]。
实施例110
4-[1-(3-溴丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在按照实施例1的方法合成的4-[1-(3-羟基丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(0.230g，0.59mmol)、三苯基膦(0.168，0.64mmol)和四溴甲烷(0.218g，0.66mmol)在无水THF(15ml)的混合物中加入三苯基膦(0.168g，0.64mmol)。在环境温度下搅拌得到的混合物。16小时后，LCMS显示仍然存在某些原料。再加入四溴甲烷(0.198g，0.60mmol)和三苯基膦(0.158g，0.60mmol)，在环境温度下让溶液经过20小时。蒸发和进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，梯度至100/5)，得到0.165g(57％)白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(1H，s)；11.20(1H，s)；8.07(1H，d)；7.81(1H，s)；7.70(1H，dd)；7.37(1H，d)；7.18～7.08(3H，m)；7.02(1H，dd)；4.39(2H，t)；3.45(2H，t)；2.34(2H，p)。
APCI-MS m/z：456.1[MH+]。
实施例111
4-[1-(3-氰丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮盐酸盐
在溶解于THF(3.0ml)的实施例110的产物(0.052g，0.114mmol)中加入溶解于少量水的氰化钾(0.040g，0.614mmol)，在50℃下搅拌此溶液16小时。蒸发并进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，梯度至100/5)，得到0.014g(31％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(1H，s)；11.18(1H，s)；8.07(1H，d)；7.82(1H，s)；7.70(1H，dd)；7.37(1H，d)；7.18～7.08(3H，m)；7.01(1H，dd)；6.67(1H，dd)；4.33(2H，t)；2.48(2H，t)；2.12(2H，p)。
LCI-MS m/z：401.2[MH+]。
实施例112
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮三氟醋酸盐
在溶解于THF(3.5ml)和水(0.35ml)的实施例110的产物(0.053g，0.116mmol)中加入叠氮化钠(0.014g，0.215mmol)，得到溶液，将此溶液回流加热6小时。蒸发，然后与一些THF一起进行共沸蒸馏，得到干的残渣。将其与三苯基膦(0.114g，0.435mmol)一起溶解于吡啶(5.0ml)中。在环境温度下搅拌10分钟后，加入25％的氨水(1.0ml)，将得到的混合物再搅拌16小时。蒸发，然后进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷/甲醇/25％的氨水，梯度至30/70/2)，得到标题化合物游离碱。将其与三氟醋酸(0.100ml，1.30mmol)一起溶解于甲醇中。蒸发，然后加入水，进行冷冻干燥，得到29mg(50％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(1H，s)；11.18(1H，s)；8.10(1H，d)；7.83(1H，s)；7.77(3H，bs)；7.73(1H，dd)；7.38(1H，d)；7.25～6.99(3H，m)；7.03(1H，dd)；6.54(1H，dd)；4.37(2H，t)；2.80(2H，m)；2.08(2H，p)。
ESI-MS m/z：391.1[MH+]。
实施例113
4-[1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基))-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-H-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮二盐酸盐
在THF(5.0ml)中的1-甲基-哌嗪(0.068g，0.677mmol)和实施例110的产物(0.0615g，0.135mmol)回流加热5小时。蒸发和进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷/甲醇/25％氨水，100/10/1)，得到0.037g(50％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(1H，s)；11.27(1H，s)；8.11(1H，d)；7.84(1H，s)；7.76(1H，dd)；7.40(1H，d)；7.17(1H，t)；7.15～7.10(2H，m)；7.03(1H，dd)；6.62(1H，dd)；4.39(2H，m)；3.63～3.03(9H，宽m)；2.81(4H，bs)；2.22(2H，宽m)。
APCI-MS m/z：474.3[MH+]。
实施例114
4-[5-氟-1-(3-羟丙基)-吲哚-3-基]-5-(1-异丙基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
使用与合成实施例1相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(1H，s)；8.10(1H，d)；7.82(1H，s)；7.68(1H，dd)；7.49(1H，d)；7.21(1H，t)；7.15(1H，t)；7.09(1H，dt)；6.94(1H，dd)；6.56(1H，s)；4.67(1H，t)；4.57(1H，p)；4.34(2H，t)；3.41(2H，q)；1.94(2H，p)；1.01(6H，d)。
APCI-MS m/z：434.1[MH+]。
实施例115
4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(8-氨甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-10-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
a)8-叠氮甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-羧酸酰肼
注意！此合成的副产物肼的叠氮盐是爆炸性的，不应该分离和浓缩！
在实施例13a)的产物(0.655g，2.218mmol)在THF(10ml)中的溶液里加入水合肼(0.445ml，9.20mmol)。在环境温度下搅拌混合物16小时，然后在乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次。收集的有机相进行蒸发，得到0.640g(99％)的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(1H，s)；7.80(1H，d)；7.40(1H，d)；7.14(1H，t)；7.11(1H，t)；4.45(2H，bs)；4.34(1H，m)；3.90(1H，dt)；3.52(2H，d)；3.43(1H，dd)；2.78(1H，dd)；2.20～2.05(2H，m)；1.80～1.70(1H，m)；1.65(1H，m)。
APCI-MS m/z：285.1[MH+]。
b)4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(8叠氮甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]-吲哚-10-基-2，4-二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮
在130℃下搅拌在无水甲苯(10ml)中的1-甲基-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(0.222g，1.109mmol)2小时。蒸发得到油状物(0.189g)。在此油状物内加入溶解于DMF(10ml)的a)的产物(0.315，1.10mmol)，在室温下搅拌此溶液15分钟。加入三乙胺(0.775ml，5.56mmol)，然后加入三氟甲磺酸三甲基甲硅基酯(1.000ml，5.53mmol)，在130下将得到的混合物搅拌加热5小时。将此溶液倒入水(150ml)中。过滤并进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷-甲醇，梯度从100/1至100/5)，得到0.121g(25％)的子标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(1H，s)；7.46(1H，s)；7.39(1H，d)；7.29(1H，d)；7.27(1H，dd)；7.16(1H，d)；7.12(1H，t)；7.01(1H，t)；6.94(1H，t)；6.87(1H，t)；4.22(1H，m)；3.80(1H，dt)；3.70(3H，s)；3.35(1H，d)；3.09(1H，m)；3.02(1H，dd)；2.34(1H，dd)；2.07(1H，d)；1.94(1H，m)；1.65(1H，m)。
APCI-MS m/z：439.3[MH+]。
在室温下搅拌在吡啶(10ml)中的b)产物(0.110g，0.251mmol)和三苯基膦(0.328g，1.254mmol)1小时。加入氨水(25％，3ml)，再搅拌该混合物16小时。蒸发并进行硅凝胶色谱提纯(二氯甲烷-甲醇-25％氨水，90/10/2)得到0.063g游离碱形式的标题化合物。将其与10M的盐酸(1ml)一起溶解于水(50ml)。冷冻干燥得到0.069g(67％)的白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(1H，s)；8.16(3H，bs)；7.57(1H，s)；7.37(1H，d)；7.28(1H，d)；7.24(1H，d)；7.19(1H，d)；7.10(1H，t)；7.00(1H，t)；6.96(1H，t)；6.86(1H，t)；4.29～4.22(1H，m)；3.79(1H，dt)；3.71(3H，s)；3.20(2H，dd)；2.83(2H，p)；2.21(1H，d)；2.11(1H，m)；1.70(1H，m)。
APCI-MS m/z：413.3[MH+]。
类似于实施例66，从实施例45c)的产物和适当的肼开始制备实施例116～实施例133的产物。
实施例116
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(2-喹啉基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮二盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.47(1H，s)；8.41(1H，s)；8.12(3H，bs)；7.96(1H，dd)；7.93(1H，t)；7.81(1H，dd)；7.68(1H，dd)；7.65(1H，t)；7.56(1H，t)；7.23(1H，d)；7.04(1H，dt)；6.99(1H，dd)；4.38(2H，t)；2.78(2H，h)；2.09(2H，p)。
LSI-MS m/z：403.1[MH+]。
实施例117
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(2-萘基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.24(1H，s)；8.04(3H，bs)；7.98(1H，s)；7.87～7.83(3H，m)；7.73～7.68(2H，m)；7.55～7.48(3H，m)；7.10～7.02(2H，m)；4.36(2H，t)；2.74(2H，h)；2.06(2H，p)。
LSI-MS m/z：402.1[MH+]。
实施例118
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.15(1H，bs)；8.02(3H，bs)；7.76(1H，s)；7.68(1H，dd)；7.40～7.28(4H，m)；7.09(1H，dt)；7.01(1H，dd)；4.34(2H，t)；2.70(2H，m)；2.04(2H，p)。
LSI-MS m/z：352.0[MH+]。
实施例119
4-[1-(3-氨-丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(4-联苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.18(1H，bs)；8.11(3H，bs)；7.83(1H，s)；7.71(1H，dd)；7.65～7.62(4H，m)；7.50(1H，s)；7.49(1H，d)；7.43(1H，t)；7.35(1H，t)；7.13～7.05(2H，m)；4.37(2H，t)；2.74(2H，m)；2.06(2H，9)。
LSI-MS m/z：428.1[MH+]。
实施例120
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.11(1H，s)；7.94(3H，bs)；7.79(1H，s)；7.68(1H，dd)；7.41～7.36(4H，m)；7.16(1H，t)；7.10(1H，t)；6.99(3H，d)；6.89(2H，d)；4.35(2H，t)；2.73(2H，m)；2.04(2H，p)。
ESI-MS m/z：444.1[MH+]。
实施例121
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-乙氧基-苯-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.15(1H，s)；7.80(2H，bs)；7.72(1H，s)；7.66(1H，dd)；7.18(1H，t)；7.11(1H，dt)；7.06(1H，dd)；6.95～6.87(3H，m)；4.31(2H，t)；3.73(2H，q)；2.76(2H，t)；2.02(2H，p)；1.13(3H，t)。
APCI-MS m/z：396.1[MH+]。
实施例122
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(4-苯基-1-甲基-吡咯-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.82(1H，s)；7.77(3H，bs)；7.46(1H，dd)；7.21～7.17(2H，m)；7.08(1H，tt)；7.02～6.94(4H，m)；6.88(1H，s)；6.83(1H，d)；6.73(1H，dd)；4.10(2H，t)；3.56(3H，s)；2.70(2H，m)；1.90(2H，p)。
APCI-MS m/z：431.2[MH+]。
实施例123
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-乙基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(1H，s)；7.84(1H，s)；7.77(1H，s)；7.75(2H，bs)；7.72(1H，dd)；7.33(1H，d)；7.13(1H，dt)；7.08(1H，dd)；7.03(1H，dd)；6.62(1H，s)；4.45(2H，t)；3.54(3H，s)；2.77(2H，m)；2.66(2H，q)；2.06(2H，p)；1.17(3H，t)。
实施例124
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(1H，s)；8.08(1H，d)；7.82(1H，s)；7.80(2H，bs)；7.73(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.26(1H，dd)；7.14(1H，dt)；7.05(1H，dd)；6.69(1H，s)；4.37(2H，t)；3.58(3H，s)；2.80(2H，bs)；2.09(2H，p)。
APCI-MS m/z：439.1[MH+]。
实施例125
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(1H，s)；7.77(1H，s)；7.74(2H，bs)；7.72(1H，dd)；7.48(1H，d)；7.34(1H，d)；7.14(1H，dt)；7.06(1H，dd)；6.86(1H，dd)；6.63(1H，s)；4.35(2H，t)；3.68(3H，s)；3.54(3H，s)；2.77(2H，m)；2.06(2H，p)。
APCI-MS m/z：435.3[MH+]。
实施例126
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1，2-二甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(1H，s)；7.66(2H，bs)；7.55(1H，s)；7.47(1H，dd)；7.32(1H，d)；7.22(1H，d)；7.02～6.93(2H，m)；6.90(1H，d)；6.84(1H，dt)；4.15(2H，t)；3.59(3H，s)；2.57(2H，m)；2.28(3H，s)；1.85(2H，p)。
实施例127
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮三氟醋酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.87(1H，s)；7.95(1H，d)；7.81(1H，s)；7.77(2H，bs)；7.73(1H，dd)；7.13(1H，dt)；7.02(1H，dd)；6.96(1H，dd)；6.79(1H，dd)；6.47(1H，s)；4.37(2H，t)；3.79(3H，s)；3.51(3H，s)；2.80(2H，m)；2.09(2H，p)。
实施例128
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1，5-二甲基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85(1H，bs)；7.65(1H，dd)；7.62(1H，d)；7.27(1H，d)；7.15～7.10(2H，m)；7.04(1H，dd)；6.67(1H，s)；4.44(2H，t)；3.78～3.75(2H，m)；3.57(3H，s)；2.95(2H，t)；2.43(3H，s)；2.27～2.20(2H，m)。
实施例129
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-丙基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(1H，s)；8.07(1H，d)；7.98～7.71(4H，m)；7.47(1H，d)；7.21(1H，t)；7.16～7.08(2H，m)；6.93(1H，d)；6.58(1H，s)；4.37(2H，m)；3.89(2H，t)；2.81(2H，6)；2.09(2H，m)；1.41(2H，6)；0.42(3H，t)。
APCI-MS m/z：433.1[MH+]。
实施例130
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-[1-(2-氟-乙基)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.94(1H，s)；8.10(1H，d)；8.03(2H，s)；7.84(1H，s)；7.74(1H，dd)；7.51(1H，d)；7.23(1H，t)；7.16(1H，t)；7.11(1H，dt)；6.98(1H，dd)；6.68(1H，s)；4.50(1H，t)；4.40～4.37(3H，m)；4.33(1H，t)；4.26(1H，t)；2.78(2H，m)；2.10(2H，p)。
APCI-MS m/z：437.2[MH+]。
实施例131
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-乙基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(1H，s)；8.07(1H，d)；7.86(2H，bs)；7.84(1H，s)；7.73(1H，dd)；7.48(1H，d)；7.22(1H，t)；7.16～7.10(2H，m)；6.96(1H，dd)；6.64(1H，s)；4.38(2H，t)；3.97(2H，q)；2.80(2H，m)；2.08(2H，m)；1.02(3H，t)。
LSI-MS m/z：419.2[MH+]。
实施例132
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-[1-(2-羟乙基)-吲哚-3-基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮盐酸盐
APCI-MS m/z：435.3[MH+]。
实施例133
4-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-5-(1-苄基-吲哚-3-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮醋酸盐
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.94(1H，s)；8.09(1H，d)；7.96(2H，bs)；7.86(1H，s)；7.73(1H，dd)；7.47(1H，d)；7.21～7.10(6H，m)；6.90(1H，dd)；6.81～6.78(2H，m)；6.71(1H，s)；5.16(2H，s)；4.37(2H，t)；2.79(2H，6)；2.08(2H，p)。
APCI-MS m/z：481.1[MH+]。
列在表1中的实施例134至实施例182是类似于实施例66，从实施例45c)的产物和适当的肼制备的。表1
  实施例         Ar＝   实施例         Ar＝
    134  2-甲基-苯基    159  4-二甲基氨基-苯基
    135  3-甲基-苯基    160  4-乙氧基-苯基
    136  4-甲基-苯基    161  4-吡啶基
    137  2-硝基-苯基    162  3-吡啶基
    138  3-氯-苯基    163  2-吡啶基
    139  4-氯-苯基    164  2-呋喃基
    140  2-氟-苯基    165  2-噻吩基
    141  3-氟-苯基    166  1-甲基-1H-吡咯-2-基
    142  4-氟-苯基    167  5-甲基-2H-吡咯-3-基
    143  2，4-二氯-苯基    168  6-氯-吡啶-3-基
    144  3，4二氯-苯基    169  2-苯并噻吩基
    145  3，4-二氯-苯基    170  1-甲基-1H-吲唑-3-基
    146  3-甲氧基-苯基    171  2-甲基-2H-吲唑-3-基
    147  4-甲氧基-苯基    172  3-喹啉基
    148  3，4-二甲氧基-苯基    173  4-喹啉基
    149  3，4，5-三甲氧基-苯基    174  1-异喹啉基
    150  3-三氟甲基-苯基    175  3-异喹啉基
    151  4-三氟甲基-苯基    176  1H-吲哚-5-基
    152  4-乙基-苯基    177  1-苄基-1H-吡啶-2-酮-3-基
    153  4-叔丁基-苯基    178  4-吗啉-4-基甲基苯基
   154  3-氨基-苯基    179  3-吗啉-4-基甲基苯基
   155  9H-呫吨-9-基    180  2-苯氧基-苯基
   156  6H-喹嗪-3-基    181  1-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基
   157  1-(3-二甲基氨基-丙基)-1H-吲哚-3-基    182  4-二甲基氨基甲基-苯基
   158  3-二甲基氨基甲基苯基
                     表2
类似于实施例66，从3-叠氮羰基-1-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氟-1H-吲哚和适当的肼制备在表2中列出的狄德罗183～实施例239的产物。
Figure A0080784401121
 实施例      Ar＝  实施例           Ar＝
  183  苯基    212  4-二甲基-氨基-苯基
  184  2-甲基-苯基    213  联苯-4-基
  185  3-甲基-苯基    214  4-苯氧基-苯基
  186  4-甲基-苯基    215  4-乙氧基-苯基
  187  3-溴-苯基    216  4-吡啶基
  188  4-溴-苯基    217  3-吡啶基
  189  3-氯-苯基    218  2-吡啶基
  190  4-氯-苯基    219  2-呋喃基
  191  4-氟-苯基    220  2-噻吩基
  192  2，4-二氟-苯基   221  1-甲基-1H-吡咯-2-基
  193  3，4-二氟-苯基   222  5-甲基-2H-吡咯-3-基
  194  3，4-二氯-苯基   223  6-氯-吡啶-3-基
  195  2-苯氧基-苯基   224  5-溴-吡啶-3-基
  196  3-甲氧基-苯基   225  1-萘基
  197  4-甲氧基-苯基   226  2-萘基
  198  3，4-二甲氧基-苯基   227  2-苯并噻吩基
  199  3，4，5-三甲氧基-苯基   228  3-苯并噻吩基
  200  3-三氟甲基-苯基   229  1-甲基-1H-吲唑-3-基
  201  4-三氟甲基-苯基   230  2-甲基-2H-吲唑-3-基
  202  4-乙基-苯基   231  2-喹啉基
  203  4-叔丁基-苯基   232  3-喹啉基
  204  3-氨基-苯基   233  4-喹啉基
  205  1-甲基-1H-吲哚-3-基   234  1-异喹啉基
  206  9H-呫吨-9-基   235  3-异喹啉基
  207  6H-喹嗪-3-基   236  1H-吲哚-5-基
  208  1-苄基-1H-吡啶-2-酮-3-基   237  1H-吲哚-6-基
  209  4-吗啉-4-基-甲基苯基   238  1-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基
  210  1-(3-二甲基氨基-丙基)-1H-吲哚-3-基   239  4-二甲基氨基甲基-苯基
  211  9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基
实施例240
5-[1-(3-氨丙基)-5-氟-吲哚-3-基]-4-(1-萘基)-2，4-二氢-1，2，4三唑-3-噻酮盐酸盐
使用与上述各个实施例相同的方法合成此化合物，只是从1-萘基硫氰酸酯开始制备。
ESI-MS m/z：418.1[MH+]。缩写
 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
  MS＝质谱
 NMR＝核磁共振
 THF＝四氢呋喃Triflate＝三氟甲磺酸盐
 TBS＝叔丁基二甲基甲硅基
 TFA＝三氟醋酸
 dba＝二亚苄基丙酮

Claims (23)

1.如通式(I)的化合物，或者其盐或溶剂化物，或者该盐的溶剂化物：其中：Ar1和Ar2中的一个是任选地被取代的双环杂芳基，或者任选被取代的三环杂芳基，另一个是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；
X是O，或者当Ar1和Ar2中的一个是任选取代的双环取代的杂芳基或者任选取代的三环杂芳基，而另一个是任选取代的杂芳基时，这时X也可以是S；以及
R是H、OH、NH2或C1～C6烷基(其本身任选被氨基或羟基取代)；
条件是，当X是O，R是H和Ar1和Ar2中的一个是苯基或任选被卤素或C1～C4烷基单取代的苯基时，则另一个不是3，4-亚甲基二氧苯基、未取代的苯并噻唑-2-基、苯邻二甲酰亚胺或1，8-萘二甲酰亚胺。
2.如权利要求1的化合物，其中杂芳基是一个双环系统。
3.如权利要求1或2的化合物，其中的杂芳基含有一个单杂原子。
4.如权利要求3的化合物，其中的杂原子是N、O或S。
5.如权利要求1的化合物，其中的杂芳基是吡啶基、吡啶-2-酮基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、呫吨-9-基、喹嗪-3-基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚基、或吲哚基。
6.如权利要求1的化合物，其中的芳基是苯基或萘基。
7.如权利要求1、2、3或4的化合物，其中的双环杂芳基和杂芳基独立地是吲哚基。
8.如权利要求1的化合物，其中在杂芳基和芳基上的任选的取代基选自：卤素、氰基、硝基、羟基、CO2C1～C4烷基、C1～C8烷基(任选被卤素、羟基、氰基、C1～C4烷氧基(任选被NH2、CO2C1～C4烷基取代)取代)、NRaRb、SC(＝NH)NH2、C(＝NH)NRcRd、N＝C(Re)NRfRg、N(Rh)C(＝O)Ri、NHC(＝NH)NH2、杂环基(任选被C1～C4烷基或苯基(C1～C4烷基)取代)、苯基(任选被C1～C4烷基(其本身任选被氨基取代)、C(＝NH)ORj、C(＝NH)NRkRl取代)、吡啶基(任选被C1～C4烷基(其本身任选被氨基取代)取代)、C5～C6环烷基(任选被羟基、NRmRn或烷基(其本身任选被NRoRp取代))、C5～C6环烯基(任选被NRqRr或烷基(其本身任选被NRsRt取代))杂环基(任选被C1～C4烷基或C1～C4卤代烷基取代)、苯基(任选被卤素取代)、C1～C6烷氧基(任选被苯基取代)、苯氧基和氨基(任选被C1～C4烷基取代)；其中Ra、Rb、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs和Rt独立地是氢或C1～C4烷基(其本身任选被羟基、苯基、CO2H或CO2(C1～C4烷基取代))；而Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地是氢、C1～C4烷基或苯基(C1～C4烷基)；或者Rk和Rl连接在一起形成一个杂环。
9.如权利要求1的化合物，其中X是氧。
10.如前面各个权利要求中之一项的化合物，该化合物是盐酸盐氢溴酸盐或醋酸盐。
11.如通式(II)或(III)的化合物，其盐或溶剂化物，或者这种盐的溶剂化物：
Figure A0080784400031
其中：Ar1和Ar2是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；R是氢或C1～C3烷基；X是O，或者当Ar1和Ar2是任选取代的杂芳基时，X也可以是S；R1和R2各自独立地是H、C1～C6烷基、卤素、C1～C3烷氧基、苄氧基、羟基、氰基、氟、取代的C1～C3烷基、羧基或羰基C1～C3烷氧基；R3是氢、C1～C6烷基、苄基、C1～C3烷氧基取代的苄基、羟基C1～C6烷基、羟基C3～C7环烷基、氰基C1～C6烷基、叠氮C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、氨基C3～C7环烷基、氨基甲基C3～C7环烷基、氨基C5～C7环烯基、单或二C1～C6烷基氨基C1～C6烷基、苄基氨基C1～C6烷基、单或二C1～C6烷基氨基C3～C7环烷基、单或二C1～C6烷基氨基甲基C3～C7环烷基、氨基C1～C3烷基苯基C1～C3烷基、氨基C1～C3烷基苯基、胍基C1～C6烷基、脒基C1～C6烷基、脒硫(C1～6)烷基，[N，N-二C1～C6烷基]脒基C1～C6烷基、脒基C1～C3烷基苯基、[N，N-单或双C1～C6烷基]脒基C1～C3烷基苯基、N-苄基脒基C1～C3烷基苯基、4-吗啉基亚胺基C1～C3烷基苯基、benzimic酸甲酯C1～C3烷基、羟基C1～C3烷基氨基C1～C6烷基、羧基C1～C3烷基氨基C1～C6烷基、羧基甲基C1～C3烷基氨基C1～C6烷基、氨基C1～C3烷氧基C2～C6烷基、甲酰胺C1～C6烷基、(N，N-二甲基)酰亚胺甲酰胺C1～C6烷基，或者如下式的基团
                      -(CH2)n-Het其中，n是0～6的整数，Het是任选取代的5元或6元杂环基；R4是H、C1～C3烷基或与R3一起形成一个环，此环可以被羟基C1～C3烷基或氨基C1～C3烷基取代。
12.如通式(XV)的化合物，
Figure A0080784400041
其中R、R1、R2、R3和R4都如权利要求11所定义，Ar2是任选取代的双环杂芳基或任选取代的三环杂芳基。
13.如通式(IV)的化合物，或者其盐或溶剂化物，或者其盐的溶剂化物：其中R1～R4如权利要求11所定义；R5是H、C1～C6烷基、苄基、羟基C1～C6烷基或氨基C1～C6烷基；R6和R7各自独立地是H、C1～C3烷基、卤素、氰、氟取代的C1～C3烷基、C1～C烷氧基、苄氧基、羟基、氰基、羧基或羰基C1～C3烷氧基。
14.如权利要求1～13中任何一项的化合物的可药用盐或水合物，或者这种盐的水合物。
15.含有如权利要求1～13中任何一项的化合物或者如 14的盐或水合物作为活性成分还含有可药用的助剂、稀释剂和/或载体的药物制剂。
16.用于医学治疗用的如权利要求1～13中任何一项的化合物或如权利要求14的盐或水合物。
17.通式(I)化合物或其盐、溶剂化物或水合物，或者其盐的溶剂化物或水合物在制造治疗炎性、免疫性、肺支气管、心血管、肿瘤或中枢神经系统疾病的药物方面的应用：
Figure A0080784400052
其中，Ar1和Ar2中之一是任选取代的双环杂芳基或任选取代的三环杂芳基，而另一个是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；
X是O或S；以及
R是H、OH、NH2或C1～6烷基(其本身任选地被氨基或羟基取代)。
18.哺乳动物以PKC为媒介的疾病的治疗方法，该方法包括给须要治疗这种疾病的哺乳动物施用有效量的在权利要求17中所定义的通式(I)化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，或者其盐的溶剂化物或水合物。
19.如权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括
i.对于其中R是C1～C3烷基(任选被氨基或羟基取代)的化合物，用相应的C1～C3烷基(任选被氨基或羟基取代)的烷基化试剂将式中R是氢的通式(I)化合物烷基化；
ii.对于其中R是H的通式(I)化合物，将通式(VI)的化合物进行分子内缩合
Figure A0080784400061
对于分子中Ar1、Ar2和/或R带有一个或几个对在方法(a)或(b)的条件敏感或者受它们干扰的官能团的通式(I)化合物，包括使用分子中该官能团被适当保护的原料，然后在方法(a)或(b)的末端将其解保护。
20.如权利要求11所定义的通式(II)或(III)化合物的制备方法，该方法包括：
i.对于其中R3是带有氨基的烷基的化合物，将通式(IX)或(X)的化合物还原：
ii.对于R3是带有硫脒、单烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基的烷基的化合物，让通式(XI)或(XII)化合物与硫脲或适当的单烷基、二烷基或三烷基胺反应：
Figure A0080784400071
其中，R、R1、R2、R4和Ar都如权利要求11所定义，R311是一个烷基，而LG是一个离去基团。
21.如权利要求11所定义，其中R3是带有脒基或胍基的烷基，通式(II)或(III)化合物的制备方法，该方法包括：
i)将其中R3是带有腈基的烷基的通式(II)或(III)化合物与氯化氢在乙醇中反应，然后在甲醇中与氨反应；或者
ii)在碱存在下，在回流乙醇中将其中R3是带有伯胺的烷基的通式(II)或(III)化合物与3，5-二甲基-吡唑-1-酰硝酸铵反应。
22.如权利要求11中所定义的其中R3是带有N-取代的或N，N-二取代脒基的烷基或苯基烷基的通式(II)或(III)化合物的制备方法，该方法包括将其中R3是带有腈基的烷基或苯基烷基的通式(II)或(III)化合物与氯化氢在甲醇中反应，然后在甲醇中用适当的胺处理。
23.通式(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的中间体化合物：
Figure A0080784400081
其中Ar1和Ar2如权利要求1所定义；其中R、R1、R2、R4和Ar如权利要求11所定义；R3是带有腈基或伯胺的烷基；R311是烷基，而LG是一个离去基团。
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