JPH04187686A

JPH04187686A - インドロカルバゾール誘導体

Info

Publication number: JPH04187686A
Application number: JP31462890A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Oishi; 大石　武; Yasuhisa Ootsuka; 晏央大塚; Takamasa Iimori; 飯森　隆昌; Tanketsu Kou; 候　端傑; Hideaki Sakane; 坂根　秀明
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1990-11-20
Filing date: 1990-11-20
Publication date: 1992-07-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕（産業上の利用分野）本発明は、プロティンキナーゼＣ（ＰＫＣ）の非特異的
阻害活性を有する新規なインドロカルバゾール誘導体に
関する。

（従来の技術）天然には、タンパク質リン酸化酵素阻害作用、制癌作用
あるいはマクロファージ活性作用など、強力な生理活性
を持つインドロカルバゾール化合物が知られている。こ
れらの化合物の作用機序はこれまでのものとは異なり、
新しい医薬品としての可能性を有する。しかし、これら
の化合物は強い副作用のため、そのままでは医薬品とし
て用いる二とかできす、天然物の構造を改変して望む作
用のみを取り出す努力がなされている。しかし未た有用
な化合物は発見されておらず、また、全合成もされてい
ない。我々はこれらのインドロカルバゾール化合物の合
成に適用できるような反応を検討し、いくつかの新規イ
ンドロカルバゾール化合物の合成に成功した。

〔発明の概要〕

従って本発明は、新規なイントロカルバゾール誘導体を
提供することを目的としている。

即ち、本発明によるインドロカルバゾール誘導体は下記
の一般式（Ｉ）で表わされるもの、である。

０ｖＮ１４Ｒ１＼、　／　２Ｒ３〔式中、Ｒ□は酸素原子または２個の水素原子を表わし、Ｒつお
よびＲ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、または、（ここて、ＲおよびＲ５は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ低級アルキル基を表わし、ｎは１〜５の整
数を表わす）、もしくは（ここで、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、Ｒ７および
Ｒ８は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、低級アルキル基または低級アルコキン基を表わすか
、もしくは、Ｒ６とＲ８は一緒になって一つの結合を表
わし、ｍは１〜５の整数を表わす。）を表わすか、たたし、Ｒ２とＲ３は同時に水素を表わさない〕また更
に本発明よるイントロカルバゾール誘導体は、下記の一
般式（ｎ）で表わされるものである。

〔式中、Ｒ１０は酸素原子または２個の水素原子を表わし、Ｒお
よびＲ１２は同一または異なっていてもよ］１く、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わし、
但しＲ１１とＲ１２のいずれか一方は水素原子である。

ｐは１〜４の整数を表わす。〕〔発明の詳細な説明〕化合物化合物（Ｉ）本発明によるイントロカルバゾール誘導体は、まず、前
記−殺伐（Ｉ）で表わされるもの、である。

前記−殺伐（Ｉ）において、Ｒ１は酸素原子または２個
の水素原子を表わす。

また前記−殺伐（Ｔ）において、Ｒ２およびＲ３は、同
一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、また
は基−ＣＨ−（Ｃ）Ｉ２）。−Ｃｏ−Ｒ５□ ○Ｒ４もしくは、を表わす。たたし、Ｒ２とＲ３か同時に水素原子を表わ
すことはない。

二二て、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８か表わす低
級アルキル基とは、好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基を表わし、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルか挙げられ、
好ましくはメチルである。

ＲおよびＲ８が表わす低級アルコキン基とは、好ましく
は炭素数１〜４のアルコキシ基を表わし、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、イソブトキシ、ｔ−ブトキシか挙げられ、好ましくは
メトキシである。

更にＲ６とＲ８は一緒になって一つの結合を表わすこと
もできる。その結果、環状エーテルを形成する。

ｎおよびｍは１〜５の整数を表わすが、好ましくは２〜
４である。特にＲ６とＲ８が一緒になって一つの結合を
表わす場合には、ｍは２又は３であることが好ましい。

化合物（ＩＩ）更に本発明によるインドロカルバゾール誘導体は、前記
一般式（ＩＩ）で表わされるもの、である。

前記一般式（ＩＩ）において、Ｒｌｏは酸素原子または
２個の水素原子を表わす。

また前記一般式（旧において、Ｒ１１およびＲ１２はそ
れぞれ水素または低級アルキル基を表わす。

こ二で低級アルキル基とは、好ましくは炭素数］〜４の
アルキル基を表わし、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルが挙
げられ、好ましくはメチルである。

また一般式（ＩＩ）においてｐは１〜４の整数を表わす
か、好ましくは２又は３である。

本発明による化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、その塩と
することができる。そのような塩としては、好適にはナ
トリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、フッ化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハ
ロゲン化水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩、メタスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ
酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩、および、グルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げる
ことができる。

本発明による好ましい化合物群を以下の第１表および第
２表に示す。

第２表　（化合物（■））本表中、Ｍｅはメチル基を表わす。

本発明による化合物はプロティンキナーゼＣの非特異的
阻害活性を有しているから、制癌剤、癌予防剤、更には
細胞内情報伝達系や細胞の増殖、分化などに重要な役割
を果たしていると思われるプロティンキナーゼＣが関与
する疾患、血圧降下剤、マクロファージ賦滑剤等の医薬
としての用途を有している。

化合物の製造化合物（Ｉ）本発明による一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、次式
（ｍ）る〕で表わされる化合物と、次式（ＩＶ）〔式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは一般式（Ｉ）で定義した
通りであり、Ｙは反応によって脱離する基であって、例
えば低級アルコキン基、ノ１０ゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、低級アミノ基などを表わす〕で表わされる化合物、または、式（■）ｃ式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｍは一般式（Ｉ）で定
義した通りであり、Ｚは反応によって脱離する基であっ
て、例えば低級アルコキシ基、ノ＼ロゲン、低級アミノ
基等を表わす〕で表わされる化合物、または式（Ｖｌ）〔式中、Ｒ７は一般式（Ｉ）で定義した通りであり、ｑ
は０〜４の整数を表わす〕とを反応させることによって得ることができる。

反応は、前記化合物（ｍ）と、化合物（ＴＶ）または化
合物（Ｖ）とを適当な溶媒中に懸濁あるいは溶解させ、
好ましくは酸触媒の存在下に進行てきる。

適当な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ト
ルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム７ミド等
を用いることができる。また、酸触媒としては硫酸、カ
ンファースルホン酸（Ｃ８Ａ）　、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等のほか、塩化アルミニュウム、塩化スズ、塩化チ
タン、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることができ
る。

組合せとしては塩化メチレン中でＣ３Ａまたはｐ−トル
エンスルホン酸を用いるのが好ましい。反応温度、反応
時間は選ばれる出発物質の種類によって異なるが、それ
ぞれ、−６５〜５０℃、１０分〜４８時間が適当である
。塩化メチレン中室温、あるいは、加熱還流する条件で
は３０分〜２日間で反応は完結する。この際、ゼオライ
ト等の脱水剤、脱メタノール化剤を共存させると反応が
促進され、反応収率も向上するので好ましい。

前記の一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、例えば
次式のインドール酢酸からＨ公知の方法に従って合成できる（Ｊ、　Ｂｅｒｇｃａｎ
ｎａｎｄ　Ｂ、　Ｐｅｌｃｍａｎ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２８．４４４１（Ｉ９８７）、
　Ｒ，Ｐ、　Ｊｏｙｃｅ、　Ｊ、Ａ、　Ｇａ１ｎｏｒ　
ａｎｃｌ　Ｓ、Ｍ。

Ｗｅｉｎｒｅｂ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　５
２．１１７７　（Ｉ９８７）。

Ｉ　、　Ｈｕｇｈｅｓ　ａｎｄ　Ｒ，Ａ、　Ｒａｐｈａ
ｅｌ、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｆｔ、、　２４．
１４４１　（Ｉ９８３））。

化合物（ＩＩ）本発明による一般式（ＩＩ）で表わされる化合物（但し
、ＲおよびＲはともに水素原子である）は、前記−殺伐
（Ｉ［Ｉ）で表わされる化合物と、次式（■）〔式中、ＲおよびＲ１４はそれぞれ反応によって脱離す
る基であって、例えば低級アルコキシ基、ハロゲン、低
級アミノ基等を表わす〕とを反応させることによって得ることかできる。

反応は前記化合物（ＩＩＩ）と化合物（■）とを適当な
溶媒中に懸濁あるいは溶解させ、好ましくは酸触媒の存
在下に進行できる。

適当な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ト
ルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等
を用いる二とかできる。また、酸触媒としては硫酸、カ
ンファースルホン酸（Ｃ６Ａ）　、ｐ　−トルエンスル
ホン酸等のほか、塩化アルミニュウム、塩化スズ、塩化
チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることかで
きる。

組合せとしては塩化メチレン中でＣ５Ａまたはｐ−トル
エンスルホン酸をもちいるのか好ましい。

反応温度、反応時間は選ばれる出発物質の種類によって
異なるか、それぞれ、−６５〜５０℃、１０分〜４８時
間か適当である。塩化メチレン中室温、あるいは、加熱
還流する条件では３０分〜３７時間で反応は完結する。

この際、ゼオライト等の脱水剤、脱メタノール化剤を共
存させると反応は促進され、反応収率も向上する。

更に一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２もしくはＲ３のい
ずれか一方が基 −ＣＨ（ＯＲ４）−（ＣＨ２）　ｎ−Ｃｏ−Ｒ５であり
かつ他方が水素原子である一般式（Ｉａ）の化合物を、
次式に従い閉環反応させることによ”つても得ることか
できる（但し、下記の反応式では便宜上Ｒ３が水素であ
る場合を示している）。

（ＩＩｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
ｎｃ）〔式中、Ｒ□、Ｒ４、Ｒ５およびｐは一般式（Ｉ
）で定義した通りであり、ＲおよびＲ１６は同一または
異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基を表わす
〕反応は、適当な溶媒中で、好ましくは酸触媒の存在下に
進行できる。適当な触媒としては、硫酸、カンファース
ルホン酸（Ｃ３Ａ）、ｐ−）ルエンスルホン酸等のほか
、塩化アルミニュウム、塩化スズ、塩化チタン、三フッ
化ホウ素等のルイス酸を用いることができる。更に適当
な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を用
いることができる。反応温度、反応時間は、それぞれ、
−５０〜５０℃、１０分〜４８時間か適当である。

前記一般式（Ｉｔ　ｂ）または（ＩＩ　ｃ）で表わされ
る化合物か混合物の形で得られた場合には、分離再結晶
またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（常圧、中
圧および高速液体クロマトグラフィー）等の方法により
分離することができる。

〔実施例〕

本発明を以下の実施例によって更に説明する。

以下の略語を使用する。化合物（Ｉ［［）のイミド体・
・・前記一般式（Ｉ）においてＲ１が酸素原子である化
合物、化合物（Ｉ［Ｉ）のラクタム体・・・前記−般式
（ｍ）においてＲ１が２個の水素原子である化合物。ま
た、化合物の番号は、第１表および第２表の化合物番号
を表わす。

実施例１（化合物１の製造）化合物（ｍ）のイミド体（約３０■）と、ら。

５−ジメトキシ−２−ペンタノン（Ｉ０５ｍｇ）とを塩
化メチレン（５ｍｌ　）中に懸濁または溶解させた。こ
の溶液にＣ６Ａ（５■）を加え、攪拌下、２時間還流し
た。反応終了後、溶液を１０℃以下に冷却し、飽和重曹
水を加え、酢酸エチル（Ｉ０ｍｌ）で抽出した。抽出液
を飽和重曹水、次いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウム（または無水硫酸マグネシウム）で乾燥した。

溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル、１：１）により精製すると、化合物ユ
か淡黄色カラメル状物として得られた（収量３５ｍｇ、
収率９１％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ、　１．９３（３Ｈ。

ｓ）　、３．５１　（３Ｈ，ｓ）　、５．０２　（２Ｈ
。

ｓ）　、６．１０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、７
．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．２５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、９．３７（］Ｈ，ｄ、Ｊ−
８Ｈｚ）　、１０．５０　　（ＩＥ。

Ｓ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　５３０　（Ｍ　　＋１）
。

実施例２（化合物２の製造）実施例１と同様の方法によって、化合物（ＩＩＩ）のイ
ミド体（２７ｍｇ）と、６．６−ジフトキン−２−ヘキ
サノン（Ｉ０４■）とがら化合物２を製造した。加熱還
流時間は１時間であった。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３，１）により精製
すると、化合物２が淡黄色カラメル状物として得られた
（収ｆｆ１２６■。

収率７３％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．００（３Ｈ。

ｓ）　、２．　３０　　（ＩＨ，ｔ＋　　Ｊ＝６．　７
Ｈｚ）　　、３、　５４　　（３Ｈ，ｓ）　、５、０２
　　（２Ｈ，ｓ）　　、５、　９５　　（ＩＨ，ｔ＋　
　Ｊ−６，７Ｈｚ）　　、７、　６３　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ−７，９Ｈｚ）　　、９、　２４　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、９．　３６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ）　、１０．３５　　（ＩＨ。

Ｓ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　５４４（Ｍ”＋１）。

実施例３（化合物３の製造）化合物（ＩＩＩ）のイミド体（５０■）と、ゲルタール
アルデヒド　テトラメチルアセタール（２３０■）とを
塩化メチレン（８ｍｌ　）中でＣ３Ａ（８ｍｇ）と共に
２．５時間還流した。実施例１と同様にして抽出、乾燥
後、溶媒を留去した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル、２：１）により、６７■（収率：９７％）の化
合物３か淡黄色カラメル状物として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　３．１８（６Ｈ。

ｓ）　、３．５５　（３Ｈ，ｓ）　、４．１６　（ＩＨ
。

ｔ、　　Ｊ＝５．　１Ｈｚ）　　、５．　０３　　（２
Ｈ，ｓ）　　、５．　９５　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝６
．　６Ｈｚ）　　、９、　２６　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
　−８，２Ｈｚ）　　、９．　３７　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝８．　２Ｈｚ）　、１０．３６（ＩＨ，ｓ）。　
　ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　　５７５（Ｍ＋）。

実施例４（化合物４の製造）化合物（ｍ）のイミド体（５０ｍｇ）と、３．４＝ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン（Ｉ００ｍｇ）とを塩化メチレン（
８ｍｌ　）中でＣＳＡ　（５■）と共に室温で１時間攪
拌した。実施例１と同様にして抽出、乾燥後、溶媒を留
去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル、３：１）により、５７■（収率：９５
％）の化合物４が淡黄色カラメル状物として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　４．０２　（ＬＨ。

ｔ、Ｊ−１２，２Ｈｚ）　、４．６３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２．２Ｈｚ）　、４．９６　（２Ｈ，ｓ）、５．
８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ）　、７．４１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、７．４６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　−８，５Ｈｚ）　　、７．　５２　　（２Ｈ，ｔ、
　　Ｊ−７、９Ｈｚ）　　、７．５６　　（２Ｈ，ｄ、
　　Ｊ−８Ｈｚ）　　、９．　１７　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ−７、９Ｈｚ）　　、９．　２５　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ＝７．　９Ｈｚ）１０．　３３　　（ＩＨ，ｓ）
　。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　５００　（Ｍ”　＋１）
。

実施例５（化合物５の製造）化合物（ｍ）のイミド体（３０■）と、３，４−ジヒド
ロ−２−メトキシ−２Ｈ−ビラン（９０ｍｇ）とを塩化
メチレン（５ｍｌ）中でＣ５Ａ（５＋ｎｇ）と共に室温
で１時間攪拌した。実施例１と同様にして抽出、乾燥後
、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により、３４■（
収率９０％）の化合物５が淡黄色カラメル状物として得
られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ、　３．６５　（３Ｈ。

ｓ）　、５．０１　（２Ｈ，ｓ）　、５．４７　（ＩＨ
。

ｓ）　、６．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３゜１１．６Ｈ
ｚ）　、９．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）　、
９．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１Ｑ、　２７　
　（ＩＨ，ｓ）　　。

ＦＤ−ＭＳ　　　ｍ／ｚ　　：　　　５２９　　（Ｍ　
　）　　。

実施例６（化合物６および７の製造）化合物（Ｉ［Ｉ）のラクタム体（３０■）と、５゜５−
ジメトキシ−２−ペンタノン（Ｉ１０■）とを塩化メチ
レン中でｐ−トルエンスルホン酸と共に一１０℃で２日
間攪拌した。この反応溶液中に過剰の飽和重曹水を加え
た。シリカゲルでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル、３：１）で分離すると淡黄色粉末（３７■、収率：
９６％）が得られた。このものは化合物６と化合物７と
の４：１の混合物であって、中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３゜１）で分
離することができ、それぞれカラメル状物質として得ら
れた。なお、反応温度を０℃以上にすると、生成物は化
合物６と化合物７が１＝１の混合物として得られる。

主生成物（化合物６）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　　１．８７　（３Ｈ。

ｓ）　　、３．　５２　　（３Ｈ，ｓ）　　、４、９０
　　（２Ｈ。

ｓ）　　、５．　００　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１５．
　３Ｈｚ）　　、５、　０４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１５．　３Ｈｚ）　　、６、　０９　　（ＩＨ，ｄｄ、
　　Ｊ−５，９，７，３Ｈｚ）　　、７、　７０　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−７，９）１ｚ）　　、７．”８９（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−７、３Ｈｚ）　　、９．　６７　　
（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ−７，９Ｈｚ）　、１０．　３７　　（ＩＨ
，ｓ）。

ＦＤ−ＭＳ　　　ｍ／ｚ：　　　５１５（Ｍ　　）　　
。

副生成物（化合物７）ＮＭＲ（ＣＤＣ］　３）δ：　　１．９１　（３Ｈ。

ｓ）　、３．４８　（３Ｈ，ｓ）　、４．８８　（２Ｈ
。

ｓ）　、　４．　９８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　＝１５．
　２Ｈｚ）、５、　０５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１５，
２Ｈｚ）、６、　０８　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−５，９
，７，４Ｈｚ）、７、　６７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　−
８，２Ｈｚ）　、７．　８６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−７，
８Ｈｚ）　、９．５８　（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ−７，８Ｈｚ）　、１０．　２０　（ＩＨ，
ｓ）。

実施例７（化合物８の製造）化合物１（３０ｍｇ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中で
Ｃ８Ａ（５ｍｇ）と共に３．５時間還流した。

反応終了後、反応液を１０℃以下に冷却し、過剰の飽和
炭酸ナトリウム水溶液を加え、シリカゲルでろ過した。

ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製すると、化合物
８を淡黄色粉末として得た（収量２０■、収率７０％）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．４４　（３Ｈ。

ｓ）　、４．９５　（２Ｈ，ｓ）　、６．７８　（Ｉ１
゜ｄｄ、　　Ｊ−２，２，６，１Ｈｚ）　、７．　７１
　（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ　−８，６Ｈｚ）　、９．　１２　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ　−７、８Ｈｚ）　、９．　２８　（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ−０，６゜８、　１Ｈｚ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　４９８　（Ｍ　　＋１）
。

実施例８（化合物９の製造）化合物２（Ｉ０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ　）中で
Ｃ３Ａ　（Ｉ■）と共に９時間還流した。反応終了後、
溶液を実施例７と同様にシリカゲルろ過し、濃縮した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル、３：１）により６■（６４％）の化合物９が淡
黄色粉末として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　　２．　１９　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−４，２，１２，５Ｈｚ）　、２．２４（３Ｈ
，ｓ）　、５．０２　（２Ｈ，ｓ）　、６．６４（ＩＨ
，ｂｒｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）　、９．２６（ＩＨ，ｄｄ
ｄ、Ｊ−０，６，１，４，８，０Ｈｚ）　、９．４１　
（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝０．６゜１、　４．　８．　０Ｈ
ｚ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　５１１　　（Ｍ　　）。

実施例９（化合物１０および１１の製造）化合物６（Ｉ
７，７■）を塩化メチレン（３ｍｌ　）中でＣ３Ａ（３
■）と共に３時間還流した。反応終了後、溶液を実施例
７と同様にシリカゲルろ過し、濃縮した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：
１）により９．３ｍｇ（収率５６％）の淡黄色粉末が得
られた。

この粉末は化合物１０と化合物１１との２：１の混合物
で、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル、：３：１）によって分離できた。

主生成物（化合物１０）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　２゜４９（３Ｈ。

ｓ）　、４．８３　（２Ｈ，ｓ）　、４．９６　（ＩＨ
。

ｄ、　　Ｊ−１５，２Ｈｚ）　、５．　０３　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ−１５，２Ｈｚ）　、６．８８　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ−２、０，６，３Ｈｚ）　、７．　７７　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　−８、６［ｚ）　、７．８４　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ−７，８Ｈｚ）　、９．　５０　（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ−７，８Ｈｚ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　４８３　（Ｍ”）副生成
物（化合物１１）ＮＭＲ（ＣＤＣ］　３）　６　：　　２．５０　（３Ｈ
。

ｓ）　、４．８２　（２Ｈ，ｓ）　、４．９６　（ＩＨ
。

ｄ、■−１５，２Ｈｚ）　、５．　０３　（’ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ−１５，２Ｈｚ）　、６．８４　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＝２、　２．　６．　３Ｈｚ）　、７．　７５
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　−８、６Ｈｚ）　、９．　７０
　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝０．８゜７、８Ｈｚ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　４８Ｂ　（Ｍ”）実施例
１０（化合物１ｏおよび１１の製造）化合物７　（３８
，５ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ　）中でＣ５Ａ　（
５■）と共に４時間還流した。反応終了後、溶液を実施
例７と同様にシリカゲルろ過し、濃縮した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３
：１）により化合物１０と化合物１１との１：２の混合
物が１９．６ｍｇ（５４％）得られた。

実施例１１（化合物１２の製造）化合物（ｍ）のラクタム体（９８ｍｇ）　、２．　５−
ジメトキシオキソラン（０，３２ｍ１）　、Ｃ５Ａ（５
酊ｇ）の塩化メチレン（Ｉ５ｍｌ）溶液を室温で３７時
間攪拌した。反応終了後、溶液を実施例７と同様にシリ
カゲルろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により５２
ｍｇ（４５％）の化合物１２が淡黄色結晶として得られ
、これをりＯｒ：Ｉホルム−エーテルから再結晶して無
色プリズム晶、ｍ９２９０℃以上、を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　　４．８２　（２Ｌｓ）
　、４．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ＞、５、
　０３　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１５，３Ｈｚ）、６．９
４　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．９７　（
ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７、８５　（ＩＨ，
ｄ、ニー７、　８Ｈｚ）　、９．４６（ＩＨ，ｄ、■−
７，８Ｈｚ）。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　４６９（Ｍ”）。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の一般式（ I ）で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１は酸素原子または２個の水素原子を表わし、Ｒ＿
２およびＲ＿３は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、または、基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なってい
てもよく、それぞれ低級アルキル基を表わし、ｎは１〜
５の整数を表わす）、もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿６は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿７お
よびＲ＿８は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
わすか、もしくは、Ｒ＿６とＲ＿８は一緒になって一つ
の結合を表わし、ｍは１〜５の整数を表わす。）を表わすが、ただし、Ｒ＿２とＲ＿３は同時に水素を表わさない〕２
、下記の一般式（II）で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１＿０は酸素原子または２個の水素原子を表わし、
Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２は同一または異なっていて
もよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
し、但しＲ＿１＿１とＲ＿１＿２のいずれか一方は水素
原子である。ｐは１〜４の整数を表わす。〕３、下記の一般式（ I ）で表わされる化合物の製造法
であって： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１は酸素原子または２個の水素原子を表わし、Ｒ＿
２およびＲ＿３は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、または、基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なってい
てもよく、それぞれ低級アルキル基を表わし、ｎは１〜
５の整数を表わす）、もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿６は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿７お
よびＲ＿８は同一または異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
わすか、もしくは、Ｒ＿６とＲ＿８は一緒になって一つ
の結合を表わし、ｍは１〜５の整数を表わす。）を表わすが、ただし、Ｒ＿２とＲ＿３は同時に水素を表わさない〕下
記式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＿１は前記一般式（ I ）で定義したものと
同一の意味を有する〕で表わされる化合物と、次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記一般式（ I ）
で定義したものと同一の意味を有し、Ｙは反応によって
脱離する基を表わす〕で表わされる化合物、または、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびｍは前記一般式
（ I ）で定義したものと同一の意味を有し、Ｚは反応
によって脱離する基を表わす〕で表わされる化合物、または式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）〔式中、Ｒ＿７は前記一般式（ I ）で定義したものと
同一の、意味を有し、ｑは０〜４の整数を表わす〕とを反応させることを特徴とする、方法。４、下記の一般式（IIａ）で表わされる化合物の製造法
であって： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）〔式中、Ｒ＿１＿０は酸素原子または２個の水素原子を表わし、
ｐは１〜４の整数を表わす。〕下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＿１は前記一般式（ I ）で定義したものと
同一の意味を有する〕で表わされる化合物と、下記一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）〔式中、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４はそれぞれ反応に
よって脱離する基である〕とを反応させることを特徴とする、方法。５、下記の一般式（II）で表わされる化合物の製造法で
あって： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１＿０は酸素原子または２個の水素原子を表わし、
Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２は同一または異なっていて
もよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
し、但しＲ＿１＿１とＲ＿１＿２のいずれか一方は水素
原子である。ｐは１〜４の整数を表わす。〕下記一般式（ I ａ）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中、Ｒ＿１酵素原子または２個の水素原子を表わし、Ｒ＿２
＾＊およびＲ＿３＾＊のいずれか一方は水素原子を表わ
し、他方は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ低級アルキル基を表わし、Ｐは１
〜４の整数を表わす）を表わす。〕で表わされる化合物
を閉環させることを特徴とする、方法。