KR100479019B1 - 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클릭 아데노신 3', 5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용을 갖는 신규한 하기 화학식(I)로 표시되는 캐테콜 히드라존 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(I)
상기식에서, R1는 C1-C7알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이고, R2는 -H, -OH, -C1-C5알킬 또는 -CH2CH2C(=O)NH2이고, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C1-C7알킬, ⅲ) -C(=X)-R5, ⅳ) 할로겐, C1-C6알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이고, X는 O, S 또는 N-R6 이고, R5는 i) -C1-C7알킬, ⅱ) -NHR6 또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C1-C6)알킬 또는 카르복실산기가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고, R6는 -H, -OH, -(C1-C5)알콕시, -(C1-C5)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.

Description

캐테콜 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제학적 조성물 {Catethcol Hydrazone Derivatives, Process for Preparing the Same and Pharmaceutical Composition Containing the Same}
본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양 괴사 인자(TNF)에 억제작용을 갖는 그리고 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, 크론병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용한 신규한 캐테콜 히드라존 유도체 및 그의 제조 방법 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
포스포디에스터라제는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차 전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.
포스포디에스터라제 IV의 억제작용은 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련을 방지할 수 있으며 덧붙여서 항염증작용을 한다. 따라서, 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물들은 천식 등의 치료제로서 유용하다.
TNF는 악태증를 포함한 많은 감염 그리고 자가 면역질병과 관련이 있다고 알려졌으며 이것은 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 보여진다.
포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로써 본 발명과 유사한 구조의 화합물이 발표되어 있다. 예를 들면, 다음의 화학식으로 표시되는 옥심-카바메이트 그리고 옥심-카보네이트 구조를 가진 물질이 EP 470,805(American Home Product)에 보고되어 있다:
(A)
상기식에서, R은 C3-7알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고, R1는 할로겐 또는 저급알킬기이고, R2는 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 저급아콕시 또는 아릴옥시이다.
또한, 하기 화학식으로 표시되는 페닐알킬 옥사미드계열의 화합물이 USP 5,393,788( SmithKline Beecham Corporation)에 기술되어 있다:
(B)
상기식에서, R1는 C4-6사이클로알킬이고, X는 YR2할로겐 또는 저급알킬기이고, Y는 산소 또는 황이고, R3 또는 R5는 각각 수소 또는 OR7이고, R4 는 수소 또는 C1-2알킬이며, R6는 OR7 또는 NR7OR7이고, R7는 수소 또는 C1-3알킬이다.
본 발명자들은 상기 공지된 화합물과는 구조적으로 다른 신규한 화합물을 개발하였다.
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 신규한 캐테콜 히드라존 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(I)
상기식에서,
R1는 C1-C7알킬 또는 C3-C7사이클로알킬;
R2는 -H, -OH, -C1-C5알킬 또는 -CH2CH2C(=O)NH2이고;
R3 또는 R4는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C1-C7알킬, ⅲ) -C(=X)-R5, ⅳ) 할로겐, C1-C6알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이고;
X는 O, S 또는 N-R5 이고;
R5는 i) -C1-C7알킬, ⅱ) -NHR6 또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, C1-C6알킬 및 카르복실산기 중에서 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고;
R6는 -H, -OH, -C1-C5알콕시, -C1-C5알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.
본 발명의 화합물(I)은 광학 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기된 본 발명의 화학식(I) 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하여 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 다음의 반응도식I로 제조된다.
(반응도식I)
일부 유도체는 알려진 방법(J. Med. Chem.,1994, 37, 1696)으로 합성하였으며, 히드라진 화합물을 알콜용매에서 산촉매를 사용하여 60 내지 90%의 수율로 합성하였다( Tetrahedron.Lett. 1994, 35, 3711).
하기 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이므로 본 발명을 이들 실시예로 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
참고예 1
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드
이소바닐린(100g, 0.66mol), 무수 탄산칼륨(136.2g, 0.99mol), 요오드화칼륨(3g), 무수 디메틸포름아미드(650mL)의 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 사이클로펜틸 브로마이드(127.3g, 0.85mol)을 1시간동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 온도를 낮춘 후, 이 혼합액에 톨루엔(2.0L)을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2x1.5L)으로 세척하였다. 얻어진 수층액을 톨루엔(0.5L)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 연갈색의 유상 표제 화합물(117g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3,d): 9.84(s, 1H) 7.42(m, 2H) 6.95(d, 1H, J=9Hz) 4.87(m, 1H)
3.93(s, 3H) 2.1-1.6(m, 8H)
실시예 1.
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 이소니코틴익히드라존
참고예1의 화합물 0.44g(2.0 mmole)을 에탄올 30ml에 희석한 후 촉매량의 진한황산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 이소니코틴익 하이드라자이드 0.33g을 투입한 다음 50℃에서 4.0시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 백색 결정을 얻은 후 디클로로메탄에서 재결정하여 백색의 표제화합물 0.67g(88.450%)을 얻었다.
융점: 170~171℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.75(4H, m) 1.92(2H, m) 3.81(3H, s) 4.85(1H, m) 7.04(1H, d J=8.4Hz) 7.24(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.33(1H, d J=1.8Hz) 7.81(2H, dd, J=4.5, 1.6Hz) 8.39(1H, s) 8.78(2H, dd, J=4.5, 1.6Hz) 11.92(1H, s)
실시예 2
(E)-에틸 [(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]카바제이트
참고예1의 화합물 1.00g(4.54 mmole)을 에탄올 80ml에 희석한 후 촉매량의 진한염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 에틸 카바제이트 0.73g을 투입한 다음 50℃에서 4.0시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 백색 결정을 얻은 후 디클로로메탄에서 재결정하여 백색의 표제화합물 1.25g(89.87%)을 얻었다.
융점: 146~147℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.23(3H, t, J=7.1Hz) 1.58(2H, m) 1.73(4H, m) 1.88(2H, m) 3.77(3H, s) 4.13(2H, q,J=7.1Hz) 4.80(1H, m) 6.98(1H, d J=8.4Hz) 7.07(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.20(1H, d J=1.9Hz) 7.93(1H, s) 10.92(1H, s)
실시예 3
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 페닐히드라존
참고예1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 60ml에 희석한 후 촉매량의 진한염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 페닐히드라진 0.34ml을 투입한 다음 50℃에서 10시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과한 후 에탄올 20ml로 세척하여 백색의 표제화합물 0.63g(89.41%)을 얻었다.
융점: 138~140℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.75(4H, m) 1.92(2H, m) 3.77(3H, s) 4.85(1H, m)
6.72(1H, m) 6.95(1H, d J=8.2Hz) 7.03(2H, d, J=7.6Hz) 7.09(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz) 7.20(2H,t) 7.26(1H, d J=1.8Hz) 7.78(1H, s) 10.12(1H, s)
실시예 4
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 아세틱 히드라존
참고예1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 60ml에 희석한 후 촉매량의 진한염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아세틱 히드라자이드 0.26g을 투입한 다음 25℃에서 10시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수 50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 백색 결정을 얻은 후 디클로로메탄에서 재결정하여 백색의 표제화합물 0.59g(94.06%)을 얻었다.
융점: 155~156℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H, m) 1.71(4H, m) 1.88(2H, m) 2.18(3H, s) 3.78(3H, s)
4.81(1H, m) 6.99(1H, d J=8.4Hz) 7.14(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.24(1H, d J=1.8Hz) 7.88(1H, s) 11.12(1H, s)
실시예 5
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(7-클로로퀴놀린-4-일)히드라존
참고예1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 60ml에 희석한 후 촉매량의 농염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 7-클로로-4-히드라지노퀴놀린 0.67g을 투입한 다음 45℃에서 10시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과한 후 에탄올 20ml로 세척하여 백색의 표제화합물 0.55g(61.20%)을 얻었다.
융점: 210~212℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H, m) 1.78(4H, m) 1.94(2H, m) 3.81(3H, s) 4.89(1H, m)
7.04(1H, d J=8.3Hz) 7.28(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz) 7.36(1H, d J=5.2Hz) 7.42(1H, d J=1.8Hz) 7.61(1H, d) 7.86(1H, s) 8.39(1H, s) 8.44(2H, d J=9.1Hz)
실시예 6
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-이미다졸리노)히드라존
참고예1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 50ml에 희석한 후 촉매량의 농염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 히드라지노-2-이미다졸린 하이드로브로마이드 0.63g을 투입한 다음 45℃에서 8.0시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수 50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 연노랑색의 유상물을 얻은 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카젤: 전개액 7.5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 백색의 표제화합물 0.45g(65.56%)을 얻었다.
융점: 87~90℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H, m) 1.72(4H, m) 1.89(2H, m) 3.70(4H, s) 3.79(3H, s)
4.89(1H, m) 7.01(1H, d J=8.4Hz) 7.24(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.44(1H, d J=1.8Hz) 8.06(1H, s)
실시예 7
(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르복tm아미드
참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.47g(74.66%)을 얻었다.
융점: 144~146℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H, m) 1.71(4H, m) 1.89(2H, m) 3.76(3H, s) 4.92(1H, m)
6.44(2H, brs) 6.93(1H, d J=8.3Hz) 7.09(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz) 7.36(1H, d J=1.9Hz) 7.75(1H, s) 10.08(1H, s)
실시예 8
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-니트로페닐)히드라존
참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 3과 같이 반응을 진행하여 적황색의 표제화합물 0.63g(78.09%)을 얻었다.
융점: 135℃ 분해
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H, m) 1.77(4H, m) 1.94(2H, m) 3.80(3H, s) 4.88(1H, m)
6.89(1H, m) 7.03(1H, d J=8.4Hz) 7.22(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.35(1H, d J=1.9Hz) 7.66(1H, t J=1.6Hz) 7.95(1H, d J=8.7Hz) 8.11(1H, dd J=8.5, 1.4Hz) 8.39(1H, s) 11.15(1H, s)
실시예 9
(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르보티오아미드
참고예 1의 화합물 1.00g(4.54 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.94g(70.57%)을 얻었다.
융점: 112~114℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.71(4H, m) 1.88(2H, m) 3.76(3H, s) 4.91(1H, m)
6.44(2H, brs) 6.93(1H, d J=8.4Hz) 7.09(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.36(1H, d J=1.9Hz) 7.74(1H, s) 10.06(1H, s)
실시예 10
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (4-클로로페닐)히드라존
참고예 1의 화합물 1.50g(6.81 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.65g(70.26%)을 얻었다.
융점: 133~135℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.76(4H, m) 1.91(2H, m) 3.78(3H, s) 4.86(1H, m)
6.97(1H, d J=8.4Hz) 7.04(2H, dd J=6.8, 2.1Hz) 7.12(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.24(2H, dd J=6.8, 2.1Hz) 7.27(1H, d J=1.9Hz) 7.87(1H, s) 10.27(1H, s)
실시예 11
(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르보닐메틸(트리메틸)암모니움 클로라이드
참고예 1의 화합물 1.50g(6.81 mmole)과 (카르복시메틸)트리메틸암모니움 클로라이드 히드라자이드 1.03g을 시작물질로 하여 실시예 3과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.73g(68.68%)을 얻었다.
융점: 178~179℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.73(4H, m) 1.90(2H, m) 3.30(9H, s) 3.79(3H, s)
4.33(2Ha, s) 4.79(2Ha, s) 4.84(1H, m) 7.03(1H, d J=8.4Hz) 7.23(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.29(1H, d J=1.8Hz) 8.01(1Ha',s) 8.26(1Ha', s) 12.05(1H, brs)
실시예 12
(E)-N-(1,4-옥사진-4-일)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐메탄이민
참고예1의 화합물 5.0g(22.7 mmole)을 에탄올 50ml에 희석한 후 10분간 실온에서 교반한 다음 반응용액에 N-아미노모폴린 2.91ml을 투입하였다. 반응용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 에탄올 20ml로 세척한 다음 백색의 고형물을 이소프로필에테르에서 재결정하여 표제화합물 6.37g(92.19%)을 얻었다.
융점: 108~109℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.56(m, 2H) 1.70(m, 4H) 1.88(m, 2H) 3.03(m, 4H) 3.67(m, 7H)
4.77(m, 1H) 6.88(d, 1H) 7.04(dd, 1H) 7.18(d, 1H) 7.62(s, 1H)
실시예 13
(E)-N-피페리디노-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐메탄이민
참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)과 N-아미노피페리딘 0.31ml을 시작 물질로 하여 실시예 12와 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.65g(94.68%)을 얻었다.
융점: 81~82℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.52(m, 4H) 1.67(m, 8H) 1.90(m, 2H) 3.04(m, 4H) 3.70(s, 3H)
4.76(m, 1H) 6.89(d, 1H) 7.04(dd, 1H) 7.18(d, 1H) 7.57(s, 1H)
실시예 14
(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드
참고예 1의 화합물 1.50g(6.81 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.73g을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.60g(85.02%)을 얻었다.
융점: 100~103℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.62~1.64(2H, m) 1.74~1.78(4H, m) 1.94~1.97(2H, m) 3.84(3H, s) 4.95~4.98(1H, m) 7.05(1H, d J=8.4Hz) 7.33(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.54(1H, d J=1.9Hz) 7.7(1H, brs) 8.36(1H, s) 11.69(1H, s)
실시예 15
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-피리디닐)히드라존
참고예 1의 화합물 0.80g(3.63 mmole)과 2-히드라지노피리딘 0.39g을 시작 물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.96g(84.89%)을 얻었다.
융점: 142~143℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58~1.61(2H, m) 1.71~1.76(4H, m) 1.89~1.94(2H, m) 3.77(3H, s) 4.84~4.87(1H, m) 6.73~6.74(1H, m) 6.97(1H, d J=8.3Hz) 7.10(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz) 7.20(1H, d J=8.4Hz)7.27(1H, d J=1.8Hz) 7.62~7.63(1H, m) 7.94(1H, s) 8.09(1H, dd J=4.9, 1.0Hz) 10.67(1H, s)
실시예 16
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-카르복시페닐)히드라존
참고예 1의 화합물 0.80g(3.63 mmole)과 2-히드라지노벤조산 염산염 0.66g을 시작 물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.05g(81.57%)을 얻었다.
융점: 174~176℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.59~1.60(2H, m) 1.71~1.76(4H, m) 1.92~1.93(2H, m) 3.78(3H, s) 4.85(1H, m) 6.78(1H, dd J=7.0, 1.0Hz) 6.99(1H, d J=8.4Hz) 7.20(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.32(1H, d J=1.9Hz) 7.50(1H, dd J=7.0, 1.6Hz) 7.68(1H, dd J=8.5, 0.8Hz) 7.84(1H, dd J=8.0, 1.4Hz) 8.05(1H, s) 8.79(1H, d J=4.9Hz) 11.17(1H, s)
실시예 17
(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (4-트리플로로메틸피리미딘-2-일)히드라존
참고예 1의 화합물 0.80g(3.63 mmole)과 2-히드라지노-4-(트리플로로메틸)피리미딘 0.63g을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.10g(79.62%)을 얻었다.
융점: 73~75℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58~1.59(2H, m) 1.72~1.76(4H, m) 1.89(2H, m) 3.79(3H, s)
4.81~4.84(1H, m) 7.01(1H, d J=8.4Hz) 7.19(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.21(1H, d J=4.9Hz) 7.27(1H, d J=2.0Hz) 8.11(1H, s) 8.79(1H, d J =4.9Hz) 1.67(1H, s)
본 발명의 화합물에 의해 유도되는 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.
A. 실험방법
사람 U 937 세포로부터 부분 정제한 PDE IV와 피검 화합물, 그리고 0.01 μM [3H] cAMP가 들어있는 1.0 μM cAMP를 30℃, 20분 배양하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분 끓여 완결하였다. 독액 뉴클레오티다제를 넣고 30℃, 10분 배양하여 AMP를 아데노신으로 바꾸었다. 미가수분해된 cAMP는 AG1-X2 수지와 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [3H]아데노신은 신틸레이션 계수에 의해 정량하였다. 이의 결과는 하기 표1에 나타나 있다.
[표 1]

Claims (4)

  1. 다음 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (I)
    상기식에서,
    R1는 C3-C7사이클로알킬이고;
    R2는 -H이고;
    R3 또는 R4는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C1-C7알킬, ⅲ) -C(=X)-R5, ⅳ) 할로겐, C1-C6알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이고;
    X는 O, S 또는 N-R5 이고,
    R5는 i) -C1-C7알킬, ⅱ) -NHR6 또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리폴로로메틸, C1-C6알킬 또는 카르복실산기가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고;
    R6는 -H, -OH, -C1-C5알콕시, -C1-C5알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1는 사이클로펜틸이고, R2는 -H이고, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 i) -C1-C5알킬, ⅱ) -C(=X)-R5, iii) 할로겐, 니트릴, 트리플루오로메틸, 카르복실산기가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, iv) 산소 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이고, X는 O, S 또는 N-R5이고, R5는 NHR6, 4-피리딜이고, R6는 -H, -OH 또는 4-피리딜기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 다음의 화합물 그룹중에서 선택되는 화합물:
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 이소니코틴익히드라존;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 아세틱 히드라존;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(7-클로로퀴놀린-4-일)히드라존;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2-이미다졸리노)히드라존;
    (E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르복사아미드;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2-니트로페닐)히드라존;
    (E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르보티오아미드;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(4-클로로페닐)히드라존;
    (E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르보닐메틸-(트리메틸)암모니움 클로라이드;
    (E)-N-(1,4-옥사진-4-일)-3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐메탄이민;
    (E)-N-피페리디노-3-씨클로펜틸옥시-4-메톡시페닐메탄이민;
    (E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2-피리디닐)히드라존;
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2-카르복시페닐)히드라존; 및
    (E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(4-트리플로로메틸피리미딘-2-일)히드라존
  4. R1으로 표시된 C3-C7사이클로알킬을 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 생성하고, 이 생성물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (I)
    (Ⅱ)
    (Ⅲ)
    (Ⅳ)
    상기식에서, R1 는 C3-C7사이클로알킬; R2는 -H이고; R3 또는 R4 는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C1-C7알킬, ⅲ) -C(=X)-R5, ⅳ) 할로겐, C1-C6알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이고; X는 O, S 또는 N-R5 이고; R5는 i) -C1-C7알킬, ⅱ) -NHR6 또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리폴로로메틸, C1-C6알킬 또는 카르복실산기가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고; R6는 -H, -OH, -C1-C5알콕시, -C1-C5알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.
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