NO175097B

NO175097B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydrazoner

Info

Publication number: NO175097B
Application number: NO911777A
Authority: NO
Inventors: Jaroslav Stanek; Jorg Frei; Giorgio Caravatti
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1990-05-07
Filing date: 1991-05-06
Publication date: 1994-05-24
Also published as: CA2041832A1; TW202428B; HK1000919A1; FI912164A0; FI912164L; ATE119878T1; PT97571A; HUT57183A; PT97571B; NO175097C; FI107916B; NZ238033A; DE59104930D1; EP0456133B1; AU7596791A; SK279136B6; ID1040B; JPH04225946A; AU645799B2; IL98008A

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling

av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)

der A betyr en direktebinding eller -(CH2)-; X står for en rest -C(=Y)-NR6R7; Y står for NRg; Z står for NR9; R^, R 2 og RlO betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; restene R3, R4, R^, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl; og R5 og R7 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkyl eller hydroksy, og salter derav, karakterisert

ved at man

(a) kondenserer en forbindelse med formel (II)

der gruppen CW-jV^ står for karbonyl og A, X,-R^, R2 og R10 har den angitte betydning som under formel I, med et amin med formel (III) der Z, R3, R4 og R5 er definert som under formel (I), eller (b) i en forbindelse med formel (IV)

der W3 betyr thiokarbamoyl, cyano eller imino-laverealkoksy-karbonyl, og A, Z, R^ , R2, R3, R4, R5 og R10 er definert som under formel (I), overfører resten W3 til gruppen X; og, når det er ønskelig, omdanner en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller når det er ønskelig, omdanner et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller når det er ønskelig, omdanner en oppnådd fri forbindelse med formel (I) med saltdannende egenskaper til et; salt.

Tautomerer av disse forbindelsene kan f.eks. opptre når Z står for NRg og R3 og/eller R4 og/eller R5 betyr hydrogen: Den tilsvarende guanylrest som :l formel I fremstilles som -N(R3)-C(=Z)-NR4R5, kan således f.eks. også foreligge i de tautomere formene -N=C(-ZH)-NR4R5, -N(R3)-C(-ZH)=NR5 eller

-N(R3)-C(-ZH)=NR4.

Et ytterligere eksempel: Står Y for NRg og R^, og/eller R7 er hydrogen, så kan den tilsvarende amidinstrukturen, som i formel I er definert som X=—C(=Y)-NR(,R7, likeledes opptre i tautomere former -C(-YH)=NR7 eller -C(-YE)=NR^,. For en person innenfor fagområdet er det foreliggende vanlige og velkjente tautomere.

I det tilfellet at A betyr en gruppe -(CHg)- og Rg er forskjellig fra hydrogen, kan den eller de restene Rg tilsvarende substituenter også blir knyttet til hydrogen-atomet i gruppen —(CHg)-.

De foran- og etterstående anvendte allmenbegrepene har innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis følgende betydning: Prefikset "lavere" betegner en rest med til og med 7 og særlig til og med 4 karbonatomer.

Laverealkyl er f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, fortrinnsvis etyl eller fremfor alt metyl.

Salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter. Eksempler kan være forbindelser med formel I med basiske grupper som danner syreaddisjonssalter, som saltsyre, svovelsyre eller fosfor-syre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyre, f.eks. eddiksyre, fumarsyre eller metansulfonsyre, eller f.eks. med aminosyrer, som arginin eller lysin. Ved fravær av flere basiske grupper kan det bli dannet mono- eller polysalter.

Til isolering eller rensing kan det også finnes anvendelse for farmasøytisk uegnede salter, f.eks. pikrat eller perklorat, til terapeutisk anvendelse benyttes de farmasøy-tisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som dessuten er foretrukket.

Etter de strukturelle fakta kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse foreligge i form av isomerblandinger eller av rene isomerer. Står f.eks. Rg for en hydrogen forskjellig substituent, så kan tilsvarende forbindelse med formel I foreligge som racemat eller rene enantiomerer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser verdifulle, særlig farmakologisk anvendbare egenskaper. Særlig har de en sterk, spesifikk hemmingsvirkning på enzymet S-adenosylmetioninde-karboksylase (SAMDC). SAMDC er et nøkkelenzym og spiller en viktig rolle ved polyaminsyntese, som foregår praktiskt talt i alle cellene hos pattedyr, inkludert mennesket. Ved SAMDC blir polyaminkonsentrasjonen i cellen regulert. En hemming av enzymet SAMDC har som følge en minskning i polyaminkonsentra-sj onen. Da en minskning i polyaminkonsentrasjonen bevirker en hemming av celleveksten, er det mulig ved administrering av SAMDC-hemmende substanser å hemme veksten både i eukaryotiske så vel som prokaryotiske celler og sogar drepe celler eller hemme igangsetting av celledifferensieringen.

Hemmingen av enzymet SAMDC kan f.eks. bli gjennomført med fremgangsmåten til E.G. Williams-Ashmann og A. Schenone, Biochem. Biophys. Res. Communs. 46, 288 (1972). Anvendelse av oppfinnelsen oppviser ICsg-verdier på minimum ca. 0,005 jjM.

En ytterligere fordel med forbindelsene ifølge oppfinnelsen består i at de bare hemmer diaroinoksidase i mindre masse sammenlignet med deres sterke hemmingsvirkning av SAMDC og er godt forlikelig. Hemmingen av diaminoksidase er ugunstig ifølge J. J. Jaenne og D.R. Morris, Biochem. J. 218, 974

(1984), da de kan føre til akkumulering av putresin og en indirekte SAMDC-aktivering.

Derfor er forbindelsen med formel I f.eks. nyttig til behandling av lave og maligne tumorer. De kan bevirke tumorregresjon og videre utbredelse av tumorceller, så vel som forhindre vekst av mikrometastaser. Videre kan de tjene f.eks. til behandling av protozoainfeksjoner, som trypanoso-miasis, malaria eller lungebetennelser som er forårsaket av Pneumocystis carinii.

Som selektive SAMDC-hemmere kan forbindelsene med formel I bli anvendt alene eller i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme substanser. Man kan f.eks. tenke seg en kombinasjon med (a) 'nemmere av andre enzymer av polyaminbiosyntesen, f.eks. ornitindekarboksylasehemmere, (b) nemmere av protein-kinase C, (c) nemmere av tyrosinproteinkinase, (d) cytokiner, (e) negative vekstregulatorer, (f) aromatasehemmere, (g) antiøstrogener eller (h) klassiske cytostatiske virkestoffer.

Fortrinnsvis angår oppfinnelsen en fremgangsmåte av 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

Oppfinnelsen angår også en fremgangåte for fremstilling av 4-amidino-l-indanon-2'-(N-hydroksyamidino)-hydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstiling av 5-amidino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav som er kjenntegnet ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

Som undergrupper av gruppen med forbindelser med formel I kan det trekkes frem: (a) Forbindelse med formel I der A betyr en direkte binding; (b) forbindelse med formel I der X står for en rest —C(=NH)-NHg; (c) forbindelse med formel I der Z står for NH, R4 betyr hydrogen, og R5 står for hydrogen eller hydroksy; og (d) forbindelser med formel I, der R^ og Rg betyr hydrogen.

Oppfinnelsen angår fremfor alt de beskrevne spesifikke forbindelsene og saltene derav i eksemplene.

Forbindelsene med formel I kan bli fremstilt på i og for seg kjent måte.

I den følgende beskrivelsen av fremgangsmåtene (a)-(b) har symbolene A, X, Y, Z og R^-Rg hver den angitte betydning under formel I, såfremt annet ikke er angitt.

Fremgangsmåte ( a):

Gruppen CW^Wg i forbindelsene med formel II foreligger fortrinnsvis som fri karbonyl.

Kondensasjonsreaksjonen ifølge fremgangsmåte (a) foregår under i og for seg kjente betingelser ved dannelse av hydrazoner. Den blir fortrinnsvis katalysert med syre. I forbindelsen med formel II er det; forøvrig egnet med slike beskyttede karbonylgrupper CW-jWg, som under kondensasjons-betingelsene overgår til fri karbonyl.

Til fremstilling av forbindelsen med formel I, der R5 betyr amino, anbefales det å anvende forbindelsene med formel III i overskudd.

Mellomproduktene med formel II, der Y i resten X betyr NH, blir f.eks. oppnådd ved at man overfører en forbindelse med formel V

først ved behandling med hydrogensulfid i tilsvarende tiokarboksamid [—C(=S)-NH2]. Sistnevnte kan også bli oppnådd på annen måte ved å utga fra analog karboksamid [—C(=0j-NHg], f.eks. ved omsetning med Lawesson-reagens [2,4-bis-(4-metoksyfenyl )-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan].

Tiokarboksamid blir f.eks. S-alkylert med laverealkyljodid eller trilaverealkyloksoniumtetrafluorborat og dermed overført til imino-laverealkyltioester-hydrojodid [—C(=NE)-S-alkyl'HI] hhv. —tetrafluorborat, som lett lar seg overføre ved omsetning med ammoniakk hhv. aminer med formel NHR^Ry til de ønskede karboksamidene med formel II (sml. S. Patai (Ed.), The Chemistry of amidines og imidates, Wiley, London etc. 1975, s. 303-304].

Fremstilling av karboksamid med formel- II fra cyanoforbindelsen med formel V forløper analogt som den beskrevne fremstillingen ved fremgangsmåte (b) av karboksamider med formel I fra cyanof orbindelser med formel IV og er der detaljert beskrevet.

En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelser med formel II består i at man behandler en forbindelse med formel V, der gruppen CW^Wg er definert som under formel II, f.eks. med etanol og saltsyre i f.eks. kloroform eller dietyleter, hvorved et tilsvarende iminoetylester-hydroklorid blir dannet, som f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller i et primært eller sekundært amin med formel NER5R7 og f.eks. metanol kan bli overført til ønskede karboksimidamid med formel II. Denne metoden kan imidlertid skille noen tilfeller ved sterisk hindring med gruppene A hhv. R^.

Utgangsforbindelsene med formel V er i og for seg kjente eller kan bli fremstilt analogt til de kjente forbindelsene.

Forbindelsene med- formel V lar seg f.eks. fremstille ved intramolekylær Friedel-Craf ts-acylering av co-fenyllavere-alkansyrer med formel VI, der W4 betyr cyano eller et cyanofortrinn, eller syrederi-vater derav, f.eks. syreklorider eller syreanhydrider. Som katalysatorer kan det bli anvendt frie syrer, f.eks. polyfosforsyre og ved syreklorider eller —anhydrider f.eks. AICI3.

Det blir fortrinnsvis ved disse reaksjonene anvendt forbindelse med formel VI der W4 ikke betyr cyano, men et cyanofortrinn, f.eks. halogen, særlig brom eller beskyttede amino, f.eks. acetylamino. Etter cykliseringstrinnet kan deretter cyanofortrinnet bli overført på i og for seg kjent måte til cyano, f.eks. brom ved omsetning med kobber(I)cyanid eller acetylamino ved avspalting av acetylbeskyttelses-gruppen, diazotering og omsetning med kobber(I)cyanid.

Forbindelse med formel V der gruppen CW-jWg betyr karbonyl, lar seg videre fremstille f.eks. ved oksidering, f.eks. med kromtrioksid (CrC^), fra tilsvarende ikke-karbonylforbindelse med formel VII

der W4 betyr cyano eller et cyanofortrinn som definert over. Blir det anvendt et cyanof ortr inn, så blir dette igjen overført etter oksydasjon til cyano, f.eks. som angitt over.

En ytterligere mulighet til fremstilling av forbindelse med formel V der gruppen CW^Wg betyr karbonyl, består i at man av forbindelsen med formel II, der X betyr hydrogen, ved å utgå fra cyanogruppen innfører f.eks. ved en reaksjonssekvens analog til US-patent 3.956.363, eksempel 10, som består av nitrering, reduksjon av nitrogruppen til amino, diazotering og omsetning med kobber(I)cyanid (Sandmeyer-reaksjon ).

Fremstilling av aminoguanidiner med formel III er i og for seg kjent. Aminourea [= semikarbazid] blir f.eks. fremstilt på analog måte som tilsvarende enkel urea. Dermed blir f.eks. i stedet for aminer anvendt tilsvarende hydraziner med formel H2N-NHR3 og f.eks. omsatt med et isocyanat med formelen R4N=C=0 eller R5N=C=0.

Aminoguanidiner med formel III der Z står for NRg og R3, R4 , R5 og R9 er definert som under formel I, er i og for seg kjent og lar seg fremstille f.eks. fra tilsvarende aminotiourea med formel III, ved at man omsetter sistnevnte ved alkylering, med et alkyltosylat eller —halogenid, overfører i tilsvarende S-alkylisotiouroniumsalter og omsetter disse med et amin med formel NHR4R5. Aminotiourea kan f.eks. bli fremstilt ved at man anvender tilsvarende hydraziner med formel H2N-NHR3, og omsetter med et isotiacyanat med formel R4N=C=S eller R5N=C=S. Videre er det f.eks. mulig også med reaksjon av et hydrazin med formel H2N-NHR3 med en acylisotiocyanat, f.eks. acetylisotiocyanat, og etterfølgende sur hydrolyse.

Fremgangsmåte ( b):

I mellomproduktene med formel IV betyr ¥3 en funksjonell omdannet karboksy utvalgt fra cyano, imino-laverealkoksy-karbonyl eller tiokarbamoyl.

Gruppen W3 i forbindelse med formel IV kan ved fremstilling av amidiner med formel I (Y=NRg) f.eks. bety: et syreaddi-sjonssalt av en iminolaverealkylester (= iminolaverealkyl-eter) eller cyano.

Ved omsetning av en imino-laverealkylester med formel IV (som salt) med ammoniakk eller primære hhv. sekundære aminer får man de usubstituerte hhv. mono- eller di substituerte amidinene med formel I. Cyanoforbindelsen med formel IV kan f.eks. bli overført ved omsetning med et alkalimetallamid, f.eks. KNHg, eller ved reaksjon med et primært eller sekundært (di-)laverealkylammoniumhalogenid, f.eks. +<N>H3CH3-Cl~, i et egnet mono- eller disubstituert amidin med formel

I.

Karboksylsyreesterimidiet oppnår man f.eks. ved syrekata-lysert anlagring av alkoholer på nitriler med formel IV. Fra esterimidene får man ved amidet en Pinner-spalting ved termisk spalting av esterimid-saltet ved temperaturer over ca. 80°C.

Forbindelser med formel IV, der W3 betyr cyano, kan f.eks. bli fremstilt ved at man omsetter en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel III ifølge fremgangsmåte a). Fra forbindelsen med formel IV, der W3 betyr cyano, lar det seg fremstille andre forbindelser med formel IV, der W3 betyr som ovenfor beskrevet funksjonell omdannet karboksy, på i og for seg kjent måte eller som beskrevet over.

Forbindelse med formel I kan bli overført til andre forbindelser med formel I.

Forbindelser med formel I, der X står for en N—hydroksy-amidinorest —C(=NRg)—NHOH, kan f.eks. bli omdannet ved omsetning med jernpentakarbonyl[Fe(CO^] til andre forbindelser med formel I, der X står for en analog amidinorest —C (=NRg)—NHg, (se f. eks. J. Chem,. Soc. Chem. Commun. 1975, 761).

De oppnåelige frie forbindelsene med formel I ifølge fremgangsmåten med saltdannende eigenskaper kan på i og for seg kjent måte bli overført til deres salter, forbindelser med basiske egenskaper f.eks. ved behandling med syrer eller egnede derivater derav, forbindelser med sure egenskaper f.eks. ved "behandling med baser eller egnede derivater derav.

Som følge av den nære forbindelsen mellom forbindelser med formel I i fri form og i form av salter forstår man i det foranstående og etterfølgende med frie forbindelser hhv. deres salter de tilsvarende saltene hhv. frie forbindelsene.

Forbindelsene, inkludert deres salter kan også bli oppnådd i form av hydrater, eller deres krystaller kan f.eks. inkludere det anvendte oppløsningsmidlet til krystallisasjonen.

De oppnåelige blandingene av isomerer ifølge oppfinnelsen kan også bli avskilt på i og for seg kjent måte i de enkelte isomerene, racematene f.eks. ved dannelse av salter med optisk rene saltdannende reagenser og adskillelse av de således oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon.

De ovenfor anførte reaksjonene kan bli gjennomført under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, i fravær eller vanligvis nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte og oppløser de anvendte reagensene, i fravær eller nærvær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytraliserende reagenser, etter hvilken reaksjonstype og/eller reaksjonsdeltagere ved lavere, normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområde fra ca. -70°C til ca. 190°C, fortrinnsvis fra ca. -20°C til ca. 150°C, f.eks. ved kokepunktet . til de anvendte oppløsningsmidlene, under atmosfærisk trykk eller i et lukket utstyr, eventuelt under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen-atmosfære.

I fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse blir det fortrinnsvis anvendt slike utgangsstoffer som fører til de tidligere spesielt beskrevne verdifulle forbindelsene. Forbindelsene med formel I egner seg til fremstilling av farmasøytiske preparater, som som virkestoff inneholder en av de farmakologiske virksomme forbindelsene med formel I, særlig preparater til enteral, særlig oral, så vel som parenteral administrering. Preparatene inneholder virkestoff alene eller fortrinnsvis sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Doseringen av virkestoffet avhengiger av den behandlede sykdom, så vel som art, alder, vekt og individuell tilstand, så vel som ap>plikasjonsmåte.

De farmasøytiske preparatene inneholder fra ca. 0, 1% til ca. 95% virkestoff, hvorved enkeltdoserte applikasjonsformer fortrinnsvis oppviser fra ca. 0, 1% til ca. 90% og ikke-enkeltdoserte applikasjonsformer oppviser fortrinnsvis ca. 0, 1% til ca. 20% virkestoff. Doseringsenhetsformen, som dragéer, tabletter eller kapsler, inneholder fra ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.

De farmasøytiske preparatene blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle bladnings-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofilise-ringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske sammensetninger til oral anvendelse, ved at man kombinerer virkestoffet med en eller flere faste bærestoffer, granulerer eventuelt en oppnådd blanding, og bearbeider blandingen hhv. granulatet når det er ønskelig, eventuelt ved tilsetning av ytterligere hjelpestoffer, til tabletter eller dragéekjerner.

Egnede bærestoffer er særlig fyllstoffer som sukker, f.eks. lactose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre Mndemidler som stivelse, f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, metyl-cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller når det er ønskelig sprengmiddel, som den ovenfornevnte stivelse, videre karboksymetylstivelse, tverrforgrenet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt derav som natriumalginat.

Ytterligere hjelpemidler er i første rekke flytregulerende-og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol eller derivater derav.

Dragéekjerner kan bli forsynt med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, der man blant annet anvender konsen-trerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløs-ningsmidler, eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, løsninger av egnede cellulosepreparater som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragée-overtrekkene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller til kjennetegning av forskjellige virkestoffdoser.

Oralt anvendbare farmasøytiske sammensetninger er likeledes stikkapsler av gelatin, så vel som myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykgjører, som glycerin eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholde virkestoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler, som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis i egnede flytende hjelpestoffer, som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, oppløst eller suspendert, hvorved eventuelle stabilisatorer kan være tilført.

Ytterligere orale applikasjonsformer er f.eks. de fremstilte sirupene på vanlig måte, som inneholder virkestoffet f.eks. i suspendert form og i en konsentrasjon på ca. 0,1$ til 10$, fortrinnsvis ca. 1% eller i en lignende konsentrasjon, som f.eks. ved oppmåling av 5 eller 10 ml av egnet enkeldosering gir. Videre kan det f.eks. komme i betraktning pulverformig eller flytende konsentrater som tilberedes i f.eks. milk-shake. Slike konsentrater kan også være pakket inn i enkeltdoseringsmengder.

Som rektal anvendbare farmasøytiske preparater kan det f.eks. komme i betraktning suppositorer, som består av en kombinasjon av virkestoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke med vandige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, eller vandige injek-sjonssuspensjoner, som inneholderr viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelle stabilisatorer. Videre kan virkestoffet eventuelt i samsvar med hjelpestoffet, også foreligge i form av et lyofilisat og før den parenterale administreringen bli brakt ved tilsetning av egnede oppløs-ningsmidler i oppløsning.

Oppløsningene, som f.eks. de som ble anvendt til parenteral administrering, kan også bli anvendt som infusjonsoppløsnin-ger.

De etterfølgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse; temperaturene er angitt i grader celsius. Følgende forkortelser blir anvendt: DMF = N,N-Di-metylformamid; eter = dietyleter; eddikester = eddiksyreester; THF = tetrahydro-furan; MS (FAB) = massespektrum ("Fast Atom Bombardment"). Eksempel 1: 4- amidino- l- indanon- 2' - amidinohydrazon- dihydroklorid En oppløsning med 3,8 g (27,9 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 200 ml vann og 14,7 ml 2N saltsyre blir oppvarmet til 60° og blandet under omrøring i løpet av 30 minutter med en oppløsning på 5,85 g (27,8 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydroklorid i 200 ml metanol. Reaksjonsblandingen blir kokt i 24 timer ved tilbakestrømming og etter avkjøling blir det inndampet til tørrhet. Resten blir suspendert i 50 ml etanol, filtrert, vasket med etanol og eter og tørket. Man får således tittelforbindelsen, som inneholder et mol krystallvann, Smp.>330°; MS(FAB): (M+H)<+=>231; ^H-NMR (D20): S=8,08 (d,lH); 7,75 (d,lH); 7,58 (t,lH); 3,35 (m,2H); 2,96 (m,2H).

Utgangsforbindelsen blir fremstilt som følger:

(a) 4- 1 i okarb amoyl- 1- indanon

En oppløsning med 12,1 g (77 mmol) 4-cyano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] i 220 ml pyridin og 10,6 ml (77 mmol) trietylamin blir ved 40° mettet i 3 timer med hydrogensulfid og omrørt ytterligere 16 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen blir etter avkjøling inndampet til tørrhet og resten blandet med 300 ml vann. Det utkrystalliserte gule produktet blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra eddikester. Man får således utgangsforbindelsen (a), Smp. 197° (spalting).

(b) 4- amidino- l- indanon- hydroklorid

En oppløsning med 9,8 g (51,3 mmol) 4-tiokarbamoyl-l-indanon i 500 ml abs. Metylenklor id blir ved romtemperatur under argon blandet med 10,8 g (54 mmol) trietyloksoniumtetrafluor-borat. Etter 16 timer tilsetter man til reaksjonsoppløsningen en blanding med 4,2 g kaliumkarbonat og 4,2 ml vann. Man omrører kort deretter, filtrerer og vasker filtratet med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den således oppnådde rå etyltio-iminoeteren blir oppløst i 160 ml abs. etanol, blandet med 3,3 g (60 mmol) ammoniumklorid og oppvarmet i 20 timer ved tilbakestrømming. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Utgangsforbindelsen (b) blir renset ved kromatografi på 1000 ml Amberlit ER-1800 harpiks (vann som elueringsmiddel) og omkrystallisert fra etanol/eter, Smp. 215-218" (spalting).

Eksempel 2: 4- amidino- l- indanon- 2'-( N- hydroksyamidino)- hydrazon- dihydroklorid

En oppløsning med 316 mg (1,5 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydroklorid (eksempel lb) i 7 ml metanol blir blandet med en oppløsning 394 mg (1,5 mmol) l-amino-3-hydroksyguanidin-4-toluolsulfonat i 6 ml vann og 0,75 ml (1,5 mmol) 2N saltsyre, oppvarmet i 2 timer ved tilbakestrciimming og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir inndampet og resten renset ved kromatografi (Pharmacia-søyle SR-28-100) på kieselgel 0PTI-UP C^g (vann som elueringsmiddel, 5 ml-fraksjoner, gjennornstrømningshastighet 27,5 ml/t). Innhold av fraksjonene 58-78 blir forenet, dampet inn og resten blir krystallisert fra etanol. Man får således tittelforbidelsen i form av voksaktige krystaller, MS(FAB): (M+H)<+> = 247; <1>H-NMR (D20):S=8,06 (d,lH); 7,73 (d,lH); 7,58 (t,lH); 3,36 (m,2H); 2,98 (m,2H).

Eksempel 3:

5- amidino- l- tetralon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid

En oppløsning med 0,41 g (3 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 31,5 ml 0,IN saltsyre blir blandet med 0,675 (3 mmol) 5-amidino-l-tetralon-hydroklorid og oppvarmet i 72 timer ved tilbakestrømming. Etter avkjøling inndamper man til tørrhet og krystalliserer tittelforbindelsen fra metanol/eter, Smp.>250°; MS(FAB): (M+H)<+> = 24J:i; -'•H-NMR (DMS0-d6) : S = ll , 3 (s,lH); 9,5 (m,4H); 8,65 (d,lE); 7,92 (m,3H); 7,52 (d,lH); 7,46 (t,lH); 2,7-2,85 (m,4H); 1,9 (m,4H).

Utgangsforbindelsen blir fremstilt som følger:

(a) 5- cyano- l- tetralon

En oppløsning med 1,0 g (4,4 mmol) 5-brom-l-tetralon [J. Org. Chem. 49» 4226 (1984)] i 1,3 ml DMF blir blandet med 0,41 g (4,5 mmol) kobber(I )cyanid og omrørt i 6 timer ved 160°. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til 80° , og man tilsetter en oppløsning med 1,6 g jern(III )klorid-heksahydrat i 2,5 ml vann og 0,44 ml konz. saltsyre. Man omrører i 45 minutter deretter, avkjøler, fortynner reaksjonsblandingen med vann og ekstraherer med toluol. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Man får således utgangsforbindelsen (a) som gul-oransje krystaller, IR (CH2C12): 2220, 2690 cm-<1>; 1H-NMR (CDC13): S=8,26 (q,lH); 7,81 (q,lH); 7,43 (t,lH); 3,21 (t,2H); 2,72 (t,2H); 2,23 (m,2E).

(b) 5- tiokarbamoyl- l- tetralon

Analog til eksempel la blir 10,6 g (62 mmol) 5-cyano-l-tetralon i 200 ml pyridin og 8,6 ml trietylamin behandlet med hydrogensulfid og opparbeidet. Man får således utgangsforbindelsen (b) som gule krystaller, Smp. 200-205°.

(c) 5- amidino- l- tetralon- hydroklorid

Analog til eksempel lb blir 8,6 g (42 mmol) 5-tiokarbamoyl-1-tetralon med 8,8 g (44 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 2,6 g (49 mmol) ammoniumklorid. Man får således utgangsforbindelsen (c) som lys rosa fargede krystaller, MS (FAB): (M+H)<+> = 189.

Eksempel 4: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohvdrazon- dihvdroklorid Analog til eksempel lb blir 4-tiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (eksempel 4) omsatt med trietyloksonium-tetraf luorborat og ammoniumklorid, hvoretter man oppnår tittelforbindelsen, Smp.>330°; MS(FAB): (M+H)<+> = 231; <i>H-NME (D20): S=8,08 (d,lH); 7,75 (d,lH); 7,58 (t,1H); 3,35 (m,2H); 2,96 (m,2H).

Eksempel 5: 4- amldino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid En oppløsning med 0,26 g (1 mmol) 4-cyano-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid i 5 ml abs. Metanol blir blandet med 1,2 ml av en IN natriummetoksid-oppløsning i metanol og oppvarmet i 16 timer ved tilbakestrømming. Etter avkjøling tilsetter man til reaksjonsblandingen 0,16 g (3 mmol) fast ammoniumklorid og omrører i 1 time ved 60". Reaksjonsblandingen blir deretter inndampet og resten krystallisert fra fortynnet etanol. Man får således tittelforbindelsen, Smp.>330°.

Utgangsforbindelsen blir fremstilt som følger:

(a) 4- cyano- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- hydroklorid Analog til eksempel 1 blir 314 mg (2 mmol) 4-cyano-l-indanon i 20 ml metanol, blandet med en oppløsning med 272 mg (2 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 9 ml vann og 1 ml 2N saltsyre og omrørt i 4 dager med tilbakestrøm. Etter avkjøling blir reaksjonsblandinger;. inndampet til tørrhet og resten krystallisert fra vann. Man får utgangsforbindelsen (a), Smp.>230°; ^-H-NMR (DMS0-d6/D20): 5=8,16 (d,lE); 7,9 (d,lB); 7,55 (t,lH); 3,28 (m,2H); 2,9 (m,2H); IR(Nujol): 2190 cm-<1> (CN).

Eksempel 6: 4 - ( N- hydr oksyamidino ) - 1 - indanon-; 2' - amidinohydrazon- dihydroklorid

0,2 g (3 mmol) hydroksylamin-hydroklorid blir suspendert i 1 ml abs. etanol og blandet med 2 ml av en IN natrium-etoksid-oppløsning i etanol. Denne blandingen blir omrørt i 1 time og filtrert. Til filtratet blir det tilsatt en oppløsning med 0,26 g (1 mmol) 4-cyano-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (eksempel 5) i 2 ml vann, og man oppvarmer i 6

timer ved tilbakestrøm. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen inndampet og tittelforbindelsen utkrystallisert fra vann, Smp.>250°; <1>H-NMR (DMSO-d6+D20=: §=8,12 (m,lH); 7,55 (m,2H); 3,22 (m,2H); 2,83 (m,2H).

Eksempel 7: 4- amidino- 2- metyl- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid Analog til eksempel 1 blir det ved å utgå fra 4-cyano-2-metyl-l-indanon (s. US-patent 3.956.363) fremstilt tittelforbindelsen.

Eksempel 8: 5- amidino- 2- metoksy- l- tetralon- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid

Analog til eksempel 1 blir det ved å utgå fra 5-cyano-6-metoksyl-r-tetralon [Chem. Pharm. Bull.31, 2329 (1983)] fremstilt tittelforbindelsen.

Eksempel 9: 4- amidino- 6- metyl- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid Analog til eksempel 3 blir det ved å utgå fra 4-brom-6-metyl-1-indanon (Bull. Soc. Chim. France 1964, 3103) fremstilt tittelforbindelsen.

Eksempel 10: 4- amidino- 6- metoksy- 7- metyl- l- indanon- 2'- amidinohydrazon-dih<y>droklorid

Analog til eksempel 3 blir det ved å utgå fra 4-brom-6-metoksy-7-metyl-l-indanon (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1974, 1911) fremstilt tittelforbindelsen.

Eksempel 11: 4- amidino- 6 . 7- dimetyl - 1 - indanon- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid

Analog til eksempel 3 blir det ved å utgå fra 4-brom-6,7-dimetyl-l-indanon [J. Het. Chem. 24» 677 (1987)] fremstilt tittelforbindelsen.

Eksempel 12: 4-( metylamidino)- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid

Analog til eksempel lb blir 4-tiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (En oppløsning med 1,9 g (10 mmol) 4-tiokarbamoyl-l-indanon (eksempel la) i 50 ml etanol blir blandet med 1,36 g (10 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat og 10 ml 2N saltsyre og oppvarmet i 24 timer ved tilbakestrømming. Reaksjonsblandingen blir etter avkjøling inndampet til tørrhet, hvorved man oppnår tittelforbindelsen) omsatt med trietyloksonium-tetrafluorborat og metylam-moniumklorid, hvorved man får tittelforbindelsen.

Eksempel 13: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid En oppløsning med 6,12 g (45 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 100 ml vann og 46 ml IN saltsyre blir blandet med 9,45 g (44,9 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydroklorid (se eksempel lb) og omrørt i 24 timer ved 24°. Det utkrystalliserte produktet blir suget av, vasket med litt vann og omkrystallisert fra 300 ml vann. Man får således tittelforbindelsen, som inneholder 1 mol krystallvann, Smp.>330°; MS (FAB): (M+E)<+> = 231; ^-H-NMR (D20):S=8,08 (d,lH); 7,75 (d.lH); 7,58 (t,lE); 3,35 (m,2H); 2,96 (m,2H).

Eksempel 14: 4- amidino- 2- metyl- l- indanon- 2'- amldinohydrazon- dihydroklorid En oppløsning med 1,0 g (5,0 mmol) 4-amidino-2-metyl-l-indanon-hydroklorid og 0,68 g (5,0 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 10 ml 0,5 saltsyre blir omrørt i 120 timer ved 25°. Det utkrystalliserte produktet blir suget av, vasket med litt vann og tørket. Man får således tittelforbindelsen, Smp.>250°; MS(FAB): (M+H)<+> = 245; <1>H-NMR (D20):S=7,95 (d,lH); 7,66 (d,lH); 7,48 (t,lH); 3,45 (m,2E); 2,85 (d.lH); 1,12 (d,3H).

Utgangsforbindelsen blir fremstilt som følger:

(a) 4- tiokarbamoyl- 2- metyl- l- indanon

Analog til eksempel la blir 11,1 g (65 mmol) 4-cyano-2-metyl-1-indanon [se US-patent 3.956.363] i 200 ml pyridin og 9,7 ml trietylamin behandlet med hydrogensulfid og opparbeidet. Man får således utgangsforbindelsen (a) som gule krystaller, Smp. 195-198° (Spalting); -^H-NMR (DMS0-d6 ): 5 = 9 , 61 ( s , 1H ) ; 7,71 (m,lH); 2,81 (m,2H); 1,23 (s,3H); 1,19 (s,3H).

(b) 4- amidino- 2- metyl- l- indanon- hydrokIorid

Analog til eksempel lb blir 10,2 g (50 mmol) av utgangsforbindelsen (a) behandlet med 11,0 g (55 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 3,2 g (60 mmol) ammoniumklorid. Man får således utgangsforbindelsen (b) som rosa krystaller. De blir direkte omsatt videre.

Eksempel 15

4- amidino- 6 , 7- dimetyl- 1- indanon- 2 '- amidinohydrazon- dihydroklorid

Analog til eksempel 1 blir det ved å utgå fra 4-amidino-6,7-dimetyl-l-indanon-hydroklorid fremstilt tittelforbindelsen, Smp.>240°C; MS(FAB): (M+H)6 = 259; <1>H-NMR (D20):S=7,43 (s,lH); 3,12 (m,2H); 2,75 (m,2H); 2,43 (s,3H); 2,24 (s,3H).

Utgangsforbindelsene blir fremstilt som følger:

(a) 4- cyano- 6, 7- dimetyl- 1- indanon

En blanding med 17,8 g (74,5 mmol) 4-brom-6,7-dimetyl-l-indanon [J. Het. Cehm. 24» 677 (1987)] og 7,3 g (82 mmol) kobber(I )cyanid i 18 ml DMF blir omrørt i 6 timer ved 170°. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til 100° og blandet etter hverandre med 200 ml toluol og en oppløsning med 31,2 g jern( III )klorid-heksahydrat i 47 ml vann og 8,2 ml kons. saltsyre. Man omrører deretter i 20 minutter ved 70°, avkjøler og fortynner reaksjonsblandingen med toluol og vann. Den organiske fasen blir skylt av, vasket med vann, en halvmettet natriumhydrokarbonoppløsning og igjen vasket med vann, tørket og inndampet. Resten blir krystallisert fra eddikester og eter og tilsvarer utgangsforbindelsen (a). Man får beige krystaller med Smp. 160-163°; IR(CH2C12 ):2220, 1710 cm<-->'-.

(b) 4- tiokarbamoyl- 6. 7- dimetyl- l- indanon

Analog til eksempel la blir 10 g (54,1 mmol) av utgangsforbindelsen (a) i 200 ml pyridin og 7,5 ml trietylamin behandlet med hydrogensulfid og opparbeidet. Man får således utgangsforbindelsen (b) i form av gule krystaller, smp. 207-208°; <1->H-NMR (DMS0-d6): S = 10,03 (s,lH); 9,49 (s, 1H); 7,49 (s,lH); 3,12 (m,2E); 2,61 (m,2H); 2,54 (s,3H); 2,29 (s,3H).

(c) 4- amino- 6, 7- dimetyl- l- indanon- hydroklorid

Analogt til eksempel lb blir 4,4 g (20 mmol) av utgangsforbindelsen (b) behandlet med 4,26 g (21 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 1,2 g (24 mmol) ammoniumklorid. Man får således utgangsforbindelsen (c) i form av beige krystaller.

Eksempel 16: 4- amiidino- 6, 7- dimetoksy- l- in. danon- 2> - amidinohydrazon-dihydroklorid

En oppløsning med 0,4 g (3 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 6 ml 0,5 N saltsyre blir blandet med 0,73 g (2,7 mmol) 4-amidino-6,7-dimetoksy-l-indanon-hydroklorid og omrørt i 24 timer ved 50°. Etter avkjøling blir det utkrystalliserte produktet suget av, vasket med litt vann og tørket, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. >229°; MS (FAB): (M+H)<+> = 291; <i>H-NMR (D20): S=7,45 (s,lH); 3,97 (s, 6H); 3,27 (m,2H); 2,98 (m,2H).

Utgangsforbindelsene blir fremstilt som følger:

(a) 4- cyano- 6, 7- dimetoksy- l- indanon

En blanding med 6,57 g (24,2 mmol) 4-brom-6,7-dimetoksy-l-indanon [Can. J. Chem. 57, 1603 (1979)] og 2,5 g (28 mmol) kobber(I)cyanid i 7 ml DMF blir omrørt i 5,75 timer ved 170'. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til 100° og etter hverandre blandet med 70 ml toluol og en oppløsning med 9,7 g (36 mmol) jern( III )klor id-heksahydrat i 15,6 ml vann og 3,5 ml kons. saltsyre. Man omrører deretter i 30 minutter ved 80°, avkjøler og fortynner reaksjonsblandingen med toluol og vann. Den organiske fasen blir skylt av, vasket med vann, en halvmettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørket og inndampet. Resten blir destillert ved 150-160°/0,1 mbar i • en kulerørdestillator og det tilsvarer utgangsforbindelsen (a), smp. 150°; IR (CH2C12); 2220, 1710 cm-<1>; ^H-NMR (CDC13): §=7,33 (s,lH); 4,12 (s,3H); 3,90 (s,3H); 3,19 (m,2H); 2,76 (m,2H).

(b) 4- tiokarbamovl- 6. 7- dimetoksy- l- indanon

Analogt til eksempel la blir 3,7 g (17 mmol) av utgangsforbindelsen (a) i 100 ml pyridin og 2,4 ml trietylamin behandlet med hydrogensulfid og opparbeidet. Man får således utgangsforbindelsen (b) i form av lysegule krystaller, smp. 196-199°; <i>H-NMR (DMS0-d6): §=10,06 (s,lH); 9,50 (s,1H); 7,41 (s,lH); 3,84 (s,6H); 3,13 (m,2E); 2,63 (m,2H).

(c) 4- amidino- 6, 7- dimetoksy- l- indanon- hydroklorid

Analogt til eksempel lb blir 3,3 g (13 m mol) av utgangsforbindelsen (b) behandlet med 2,8 g (14 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 0,8 g (15 mmol) ammoniumklorid. Man får således utgangsforbindelsen (c) i form av beige krystaller, smp. 188° (med spalting); -^H-NMR (DMS0-d6): § = 9,4 (s,3H); 7,63 (s,lH); 3,92 (s,3E); 3,89 (s, 3H); 3,18 (m,2H)); 2,68 (m,2H).

Eksempel 17: 4- amidino- 3- metyl- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid En oppløsning med 300 mg (1,3 mmol) 4-amidino-3-metyl-l-indanon-hydroklorid i 6 ml vann blir blandet med 300 mg (2,3 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 4 ml 0,5 N saltsyre og omrørt i 24 timer ved 80°. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, inndampet og resten renset med kromatografi på en 180 ml amberlite ER-180-harpiks med vann som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen blir krystallisert fra metanol/eter, smp.

>259°; Rf=0,18 (kiselgel, metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk 5:3:1); MS (FAB); (M-l-H)<+> = 245; ^-H-NMR (D20): §=7,97 (d,lH); 7,64 (d,lH); 7,49 (t,lH); 3,86 (m,lH); 3,17 (q,lH); 2,49 (d,lH); 1,24 (d,3E).

Utgangsforbindelsene blir fremstilt som følger:

(a) 4- cyano- 3- metyl- l- indanon

En blanding med 2,6 g (11,5 mmol) 4-brom-3-metyl-l-indanon [J. Org. Chem. 22, 1019 (1957)] og 1,14 g (12,7 mmol) kobber(I)cyanid i 2,5 ml DMF blir omrørt i 6 timer ved 170°. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til 100° og etter hverandre blandet med 50 ml toluol og en oppløsning med 4,5 g (16,5 mmol) jern(III )klorid-heksahydrat i 7 ml vann og 1,7 ml kons. saltsyre. Man omrører deretter i 20 minutter ved 70°, avkjøler og fortynner reaksjonsblandingen med toluol og vann. Den organiske fasen blir skilt fra, vasket med vann, en halvmettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vasket igjen med vann, tørket og inndampet. Resten blir destiller ved 100-120°/0,05 mbar i en kulerørdestillator og det tilsvarer utgangsforbindelsen (a), smp. 109-111°; IR (CH2C12): 2220, 1710 cm-<1>; %-NMR (CDC13): §=7,92 (m,2H); 7,52 (t,1E); 3,73 (m, 1H); 3,03 (q,lH); 2,40 (q.lH); 1,55 (d,3H).

(b) 4- tiokarbamoyl- 3- metyl- l- indanon

Analogt til eksempel la blir 1,45 g (8,47 mmol) av utgangsforbindelsen (a) behandlet og opparbeidet i 25 ml pyridin og 1,2 ml trietylamin med hydrogensulfid. Man oppnår således utgangsforbindelsen (b) i form av blekgule krystaller, smp. 198-200°; <i>H-NMR (DMS0-d6): §=9,78 (s,1H); 7,65 (m,2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m,lH); 2,95 (q,lE); 2,26 (q,lH); 1,25 (d,3H).

(c ) 4- amidino- 3- metyl- l- indanon- hydroklorid

Analogt til eksempel lb blir 0,96 g (4,68 mmol) av utgangsforbindelsen (b) behandlet med 1,0 g (4,93 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 0,3 g (6 mmol) ammoniumklorid. Man får således utgangsforbindelsen (c) i form av beige krystaller, ^-H-NMR (DMS0-d6) S=9,59 (s,4H); 7,65 (m,2H); 7,46 (m,lH); 3,98 (m,lH); 2,95 (q,lH); 2,26 (q, '1H); 1,25 (d,3H).

Eksempel 18: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid En blanding med 0,32 g (1 mmol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid (eksempel 6), 0,36 ml (2 mmol)trietylamin og 0,2 g (1 mmol) jernpentakarbonyl i 10 ml absolutt THF blir kokt i 16 timer ved tilbakestrømming. Reaksjonsblandingen blir deretter inndammpet og resten krystallisert fra fortynnet saltsyre, hvorved man får tittelforbindelsen, smp. >330° .

Eksempel 19: 4- amidono- 2- etyl- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid 3- (2-bromfenyl)-2-etylpropionsyre (tysk patent 2.733.868) blir i varme cyklisert med polyfosforsyre til tilsvarende 1-indanon og omdannet analogt til eksempel 3 til tittelforbindelsen .

Eksempel 20: 4- amidino- 2- n- butyl- 1- indanon- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid

3-(2-bromfenyl)-2-n-butylpropionsyre (tysk patent 2.733.868) blir cyklisert i varmen med polyfosforsyre til tilsvarende 1-indanon og omdannet analogt til eksempel 3 til tittelforbindelsen.

Eksempel 21:

Kapsler som inneholder 0,25 g virkestoff, f.eks. av en forbindelse med eksemplene 1-20, kan bli fremstilt som følger: Sammensetnin<g> (til 5000 kapsler)

De pulverformige substansene blir blandet og drevet gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm. Porsjoner som hver veier 0,33 g av blandingen blir fylt ved hjelp av en kapselfylle-maskin i gelatinkapsler.

Eksempel 22:

Det blir fremstilt 10 000 tabletter, som hver inneholder 5 mg virkestoff, f.eks. av en av de fremstilte forbindelsene i eksemplene 1-20, og inneholder:

Sammensetning:

Fremgangsmåte:

Alle pulverformige bestanddeler blir drevet gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm. Deretter blir virkestoffet, melkesukker, magnesiumstearat og; halvparten av stivelsen blandet i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen blir suspendert i 65 ml vann og den oppstående suspensjonen blir tilsatt en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Den dannede pastaen blir tilsatt pulverblandingen og eventuelt granulert under tilsetning av mer vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35°C„ sendt gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tabletter, som oppviser en bruddrille.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) der A betyr en direktebinding eller —(CH2)—; X står for en rest -C(=Y)-NR6R7; Y står for NRg; Z står for NRg; Rlt R2 og R-Lø betyr uavhengig av hverandre hjdrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; restene R3, R4, R^,, Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl; og R5 og R7 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkyl eller hydroksy, og salter derav, karakterisert ved at man (a) kondenserer en forbindelse med formel (II) der gruppen CW^Wg står for karbonyl og A, X, R^, R2 og R10 har den angitte betydning som under formel I, med et amin med formel (III) der Z, R3, R4 og R5 er definert som under formel (I), eller (b) i en forbindelse med formel (IV) der W3 betyr thiokarbamoyl, cyano eller imino-laverealkoksy-karbonyl, og A, Z, R^, Rg, R3, R4, R5 og R^q er definert som under formel (I), overfører resten W3 til gruppen X; og, når det er ønskelig, omdanner en oppnådd forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller når det er ønskelig, omdanner et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller når det er ønskelig, omdanner en oppnådd fri forbindelse med formel (I) med saltdannende egenskaper til et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-amidino-l-indanon-2'-(N-hydroksyamidino)-hydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiling av 5-amidino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.