NO178108B - Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene - Google Patents
Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene Download PDFInfo
- Publication number
- NO178108B NO178108B NO924001A NO924001A NO178108B NO 178108 B NO178108 B NO 178108B NO 924001 A NO924001 A NO 924001A NO 924001 A NO924001 A NO 924001A NO 178108 B NO178108 B NO 178108B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- acids
- stands
- indanone
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 114
- 239000000825 pharmaceutical preparation Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 171
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 claims abstract description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical group C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical group O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 5
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical group OC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 N-substituted sulphamic acids Chemical class 0.000 abstract description 59
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 abstract 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002585 base Substances 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 22
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWFDDDJSDSYEHN-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC2=C1CCC2=O MWFDDDJSDSYEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- KWMLJOLKUYYJFJ-DIHCEYMBSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OCC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-DIHCEYMBSA-N 0.000 description 2
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIYOOACGYIHUKV-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC2=C1CCC2=O ZIYOOACGYIHUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZBDPNQPWYJTQH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbothioamide Chemical compound O=C1C(C)CC2=C1C=CC=C2C(N)=S NZBDPNQPWYJTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSPYFQJVCPXMIL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(C)CC2=C1C=CC=C2C(N)=N OSPYFQJVCPXMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNGGWKSUBSVSG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbothioamide Chemical compound C1=CC(C(N)=S)=C2C(C)CC(=O)C2=C1 CHNGGWKSUBSVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUTKZZMENBTIMV-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7,8-dihydro-6h-naphthalene-1-carbothioamide Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2C(=S)N PUTKZZMENBTIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKHLJQDSUVDMQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7,8-dihydro-6h-naphthalene-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCC2=C1C=CC=C2C(=N)N WEKHLJQDSUVDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKEUTVWNVHAOST-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C2CCC(=O)C2=C1C FKEUTVWNVHAOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBEHPVWUVHYWSQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbothioamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=S)=C2CCC(=O)C2=C1C KBEHPVWUVHYWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGLRQPPHKUROE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)=N)=C2CCC(=O)C2=C1C YVGLRQPPHKUROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016893 Amine Oxidase (Copper-Containing) Human genes 0.000 description 2
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(=O)CC2 SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBKDIHNJPZTOP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromophenyl)methyl]hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1Br GJBKDIHNJPZTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYWKTIILSNZDA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-hydroxyguanidine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound NNC(=N)NO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FXYWKTIILSNZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLTXEMZCOYFNE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-oxo-7,8-dihydro-6h-naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound O=C1CCCC2=C(C#N)C(OC)=CC=C21 LWLTXEMZCOYFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMDOHQMIOJGKT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C)CC2=C1C=CC=C2C#N CBMDOHQMIOJGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJOZHAVOQLQEJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2C(C)CC(=O)C2=C1 MPJOZHAVOQLQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMIWFYCTSXDOLD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(N)=N)=C2C(C)CC(=O)C2=C1 HMIWFYCTSXDOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRXGZWSZRJEHMX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C)CC(=O)C2=C1 KRXGZWSZRJEHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPYISCUOAQRMS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6,7-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(Br)=C2CCC(=O)C2=C1OC ACPYISCUOAQRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBVVAYZHZJLFR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6,7-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC(Br)=C2CCC(=O)C2=C1C KLBVVAYZHZJLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEYJOIWQWNATN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methoxy-7-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(Br)=C2CCC(=O)C2=C1C YBEYJOIWQWNATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKKSKKTHXHXLU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC(C)=CC2=C1CCC2=O GEKKSKKTHXHXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZKXRNOZMKHSEB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C(O)C2=C1C(C)CC2=O PZKXRNOZMKHSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXOUYZZHVHEQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2Br DMXOUYZZHVHEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHLGHRPFVEQBU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7,8-dihydro-6h-naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1C#N VIHLGHRPFVEQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFUWJVYLYAWIX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C2CCC(=O)C2=C1OC ALFUWJVYLYAWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRDHSXVNPRVNP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbothioamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=S)=C2CCC(=O)C2=C1OC USRDHSXVNPRVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQBAJGPKCJDGT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(N)=N)=C2CCC(=O)C2=C1OC ULQBAJGPKCJDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- SWUIWEIBVSIEEX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1)CC(C(=O)O)CC.Cl.Cl Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)CC(C(=O)O)CC.Cl.Cl SWUIWEIBVSIEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006898 Intramolecular Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical class CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N sodium;ethanol;ethanolate Chemical compound [Na+].CCO.CC[O-] GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Syreaddisjonssalter fra baser med Formel I .hvor A, R}, R. R, R, R. X og Z har betydningen som angitt i beskrivelsen, mens syre [PA], som er utvalgt blant en eller flerprotonige syrer av karbonsyre, alkansyrer som er ikke-substituert eller en eller flere ganger substituert, foruten maursyre, ikke-substituert eddiksyre, lysin og arginin; alkensyre, som er ikke-substituert eller substituert, foruten ikke-substituert fumarsyre, cykloalkyl-karbonsyre, aryl-karbonsyre,. aryl-lavalkyl karbonsyre, hvor lavalkyl er ikke-substituert eller substituert, aryl-lavalkenylkarbon-syre, heterocyclylkarbonsyre, alkansulfonsyre som er ikke-substituert eller substituert, foruten ikke-substituert metansulfonsyre, aromatiske sulfonsyrer, alkylsvovelsyre, N-substituert sulfaminsyre, organiske syrer uten karboksy-, sulfo-, sulfat- eller fosforgrup-per dessuten fra pyrofosforsyre og hydrogen;) odid; og tautomerer av disse. Syreaddisjonssaltene blir benyttet for behandling av sykdommer som bedres av en hemming av S-adenosylmetionlndekarboksylasen.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår syreaddisjonssalter av baser med Formel I
hvor A står for en direkte binding eller -(CE2)-; X står for en rest -C(=Y )-NR6R7; Y står for NR8; Z står for XRq.; og R2 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkyl eller laverealkoksy; restene R3, R4 , R6, Rg og Rg står uavhengig av hverandre for hydrogen eller laverealkyl; og R5 og R7 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealky eller hydroksy;
med en syre [PA] , som betyr en en- eller fler-protonig syre som er utvalgt blant alkansyrer som er ikke-substituert eller en eller flerfoldig-substituert med hydroksy, med karboksy eller med hydroxy og karboksy; foruten maursyre, ikke-substituert eddiksyre , benzosyre som er ikke-substituert eller substituert med hydroksy, benzensulfonsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre og N-substituerte cykloalkylsulfaminsyrer,
farmasøytiske preparater som inneholder cisse syreaddisjonssaltene og anvendelsen av disse syreacdisjonssaltene for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Det kan opptre tautomerer når Z for XRc og R3 og/eller R4 og/eller Rg står for hydrogen.
Den tilsvarende guanylrest, fremstilt i Formel I som -N(R3)-C(=Z)-NR4Rg, kan da f.eks. også foreligge i de tautomere formene -N=C(-ZH)-NR4R5, -N(R3)-C(-ZH)=XR5 eller -N(R3)-C(-ZH)=NR4.
Dersom f.eks. Y står for NRg og R5 og/eller R7 for hydrogen, kan de tilsvarende amidinstrukturene som i Formel I er definert som X =-C(=Y^NR^Ry, også foreligge i de tautomere formene -C(-YH)=NR7 eller -C(-YH)=NR6. Fagmannen er kjent med eksistensen av slike og lignende tautomerer. Alle disse tautomerene blir omfattet av den generelle Formel I.
Dersom A står for en gruppe -(CH2)- og R2 er forskjellig fra hydrogen, kan substituentene tilsvarende resten eller restene R2 også være tilknyttet karbonatomene i gruppen -(CE2)#
R2 står f.eks. for hydrogen eller 1 til 4 substituenter som er forskjellig fra hydrogen, fortrinnsvis for hydrogen eller en til to substituenter som er forskjellige fra hydrogen, og i første rekke for hydrogen eller en substituent som er forskjellig fra hydrogen.
Ri står f.eks. for hydrogen eller en til tre substituenter som er forskjellig fra hydrogen, og fortrinnsvis for hydrogen eller en til to substituenter som er forskjellige fra hydrogen.
De alminnelige begrepene som er anvendt ovenfor og under, har innen rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis den følgende betydning: De følgende definisjonene angår restene som er nevnt i basen med Formel I.
Laverealkyl er f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, fortrinnsvis etyl eller metyl, i første rekke metyl. En substituent som er forskjellig fra hydrogen, er laverealkyl eller laverealkoksy.
De følgende definisjonene angår syrene [PA]([PA] står for "Protic Acid"): Alkansyrer er først og fremst Ci-C2o-alkansyrer med unntak av maursyre og ikke-substituert eddiksyre, som propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pentansyre, heksansyre eller heptan-syre, eller dessuten oktansyre, dekansyre eller dodekansyre, spesielt propionsyre eller oktansyre, når disse syrene er ikke-substituert eller substituert med en til flere ganger, spesielt en til seks ganger, med hydroksy, enten en gang som glykolsyre, melkesyre eller 2-hydroksysmørsyre, eller flere ganger f.eks. opp til fem ganger, som glukonsyre eller glukose-monokarboksylsyre ("Glucoheptonic Acid"), med karboksy, f.eks. i C2-C2q- alkandisyre, først og fremst C2-Cy-alkandisyre, som ravsyre, eller videre adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre eller azelainsyre, eller med hydroksy og karboksy, som eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre eller galaktarsyre.
Viktige syrer er oktansyre, dekansyre, dodekansyre, glykolsyre, melkesyre, 2-hydroksysmørsyre, glukonsyre, glukosemono-karboksylsyre, ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glutarsyre, galaktarsyre, benzosyre, salicylsyre, 1- eller 3-hydroksy-naftyl-2-karboksylsyre , benzensulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre eller X-cykloheksylsulfaminsyre.
Spesielt viktige syrer er oktansyre, ravsyre, adipinsyre, salicylsyre, benzensulfonsyre, 1,5-naftalinsulfonsyre eller N-cykloheksylsulfaminsyre, helt spesielt salicylsyre eller i første rekke adipinsyre eller benzensulfonsyre.
Svært viktige syrer er likeledes vinsyre, spesielt L-vinsyre, melkesyre eller sitronsyre.
De nevnte syrene kan, spesielt såfremt de inneholder flere sure grupper med forskjellig aciditet som kan dissossiere protoner, også foreligge som blandingssalter med kationer, f.eks. alkalimetallkationer, som natrium- eller kaliumioner, alkalimetallsalter, som magnesiumsalt eller sinksalter, hvor det for reaksjonen med blandingssaltene er inneholdt minst ett dissossierbart proton i syrekomponenten, eller de kan foreligge i de blandede saltene i en form hvor ikke alle protonene er frigitt, minst ett proton er riktignok overført til basen med Formel I. Således kan eksempelvis karboksyl-syrer bli benyttet som bikarbonatsalt, som natrium- eller kaliumb ikarbonat.
Syreaddisjonssaltene av en base med Formel I med en syre [PA] kan også foreligge som hydrater. Krystaller kan også inneholde andre oppløsningsmidler som er benyttet for krystall isering.
Alt etter de strukturelle forholdene kan syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen foreligge i form av isomerblandinger eller som rene isomerer. Dersom f.eks. R2 står for en substituent forskjellig fra hydrogen, så kan de tilsvarende syreaddisjonssaltene med Formel I foreligge som rasemiske salter eller enantiomerrene salter eller også som diastereo-mere salter, f.eks. i nærvær av syrer med asymmetri sentre, som de nevnte aminosyrene, melkesyre eller vinsyre.
Målet med foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye syreaddisjonssalter av farmakologisk anvendbare forbindelser som har en god oppløselighet i fysiologiske væsker og/eller væsker som er forenelige med fysiologiske væsker, som fysiologisk kokesalt-oppløsning, manitoloppløsning eller fosfatbuffer, og/eller viser god resorberbarhet ved enteral, som oral, levering, eksempelvis ved danning av ionepar, som lipofile ionepar.
Oppfinnelsens syreaddisjonssalter viser verdifulle farmako-logiske egenskaper. Spesielt viser de en sterk, spesifikk hemming av enzymet S-adenosylmetionindekarboksylase (SAMDC). SAMDC spiller en viktig rolle som et nøkkelenzym ved poly-aminsyntesen, som foregår i praktisk talt alle cellene i pattedyr, inkludert mennesket. Gjennom SAMDC blir polyaminkonsentrasjonen i cellen regulert. En hemming av enzymet SMDC har til følge en reduksjon av polyaminkonsentrasjonen. En reduksjon av polyaminkonsentrasjonen gir en hemming av celleveksten, er det mulig å hemme veksten såvel i eukaryote som prokaryote celler ved levering av SAMDC-hemmende substanser, og til og med drepe celler eller hemme starten av celle-differensieringen.
Hemmingen av enzymet SAMDC kan eksempelvis bli undersøkt ved fremgangsmåten ifølge H.G. Williams-Ashmann og A. Schenone, Biochem.Biophys.Res.Communs. 46, 288 (1972). Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen viser her IC5g-verdier på minimalt 0.005 jjM og mindre.
En ytterligere fordel ved oppfinnelsens syreaddisjonssalter består i at de sammenlignet med sin sterkt hemmende virkning på SAMDC kun i liten grad hemmer diaminooksidasen og er lett fordøyelig. Hemmingen av diaminooksidasen er ifølge J. Jaenne og D.R. Morris, Biochem. J. 218, 974 (1984) ugunstig, da dette kan føre til akkumulering av putrescin og en indirekte SAMDC-aktivering.
Dessuten er syreaddisjonssaltene med Formel I f.eks. anvende-lige for behandling av benigne og maligne tumorer. Det kan bevirke tumor-regressjon og dessuten forhindre spredning av tumorceller som følge av en metastasedannelse såvel som veksten av mikrometastaser. De kan videre tjene f.eks. til behandling av protozoainfeksjon, som trypanosomiasis, malaria eller lungeforstyrrelser forårsaket av pneumocystis carinii. Som selektive SAMDC-hemmere kan syreaddisjonssaltene av baser med Formel I med en syre [PA] bli anvendt alene eller også i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme stoffer. Det kan tenkes f.eks. en kombinasjon med (a) nemmere av andre enzymer av polyaminbiosyntesen, f.eks. ornitindekarboksy-lasehemmere, (b) nemmere av proteinkinase C, (c) nemmere av tyrosinproteinkinase, (d) cytokiner, (e) negative vekstre-gulatorer, (f) aromatasehemmere, (g) antiøstrogener eller (h) klassiske zytostatiske virkestoffer.
Oppfinnelsen angår i første rekke syreaddisjonssaltene av baser med Formel I hvor A er en direkte binding, X er en rest -C(=NH)-NH2; Z står for NH; og R^, R2, R3, R4 og R5 står for hydrogen; og [PA] er utvalgt blant de ovenfor nevnte syrene, eller fortrinnsvis en av syrene som ovenfor er definert som viktig, eksempelvis en som er definert som svært viktig, f.eks. en av syrene utvalgt blant N-cykloheksylsulfaminsyre, oktansyre, salicylsyre eller benzensulfonsyre, som salicylsyre .
Oppfinnelsen angår i første rekke også syreaddisjonssaltene av baser med Formel I, hvor A står for en direkte binding, X står for en rest -C(=NH)-NH2; Z står for NH; og R^, R2, R3, R4 og R5 står for hydrogen; og [PA] fortrinnsvis er en av syrene som ovenfor er definert som svært viktig, spesielt utvalgt blant vinsyre, i første rekke L-vinsyre, melkesyrer og sitronsyre.
Mest foretrukket er syreaddisjonssaltene av baser med Formel I med en syre [PA] som er nevnt i eksemplene.
Syreaddisjonssaltene av baser med Formel I med en syre [PA] kan bli fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved at man
a) omsetter en base med Formel I
hvor restene har betydningene som er nevnt for syreaddisjonssaltene av baser med Formel I, med en syre [PA], hvor [PA] har den ovenfor angitte betydning, eller
b) kondensere en forbindelse med Formel
hvor gruppen står for karbonyl, funksjonelt omdannet karbonyl eller beskyttet karbonyl og A, X, og R2 har betydningene som er angitt for syreaddisjonssaltene med Formel I, med et amin med Formel hvor Z, R3, R4 og R5 har betydningene som er angitt for syreaddisjonssalter av baser med Formel I, i nærvær av en syre [PA] med de nevnte betydninger, eller c) med en forbindelse med Formelen
hvor W3 står for en rest som kan bli overført til en gruppe X
i en base med Formel I og A, Z, R^, R2, R3, R4 og R5 er som definert under Formel I, overfører resten W3 i nærvær av en syre [PA] med den ovenfor nevnte betydningen til gruppen X; eller
d) omdanner et ønsket syreaddisjonssalt av en base med Formel I med en syre, som ikke faller under definisjonen
[PA], til et syreaddisjonssalt av en base med Formel I med en syre [PA] med den ovenfor nevnte betydning;
og, når ønskelig, omdanner et ønsket syreaddisjonssalt av en base med Formel I med en syre [PA] til et annet syreaddisjonssalt med en base med Formel I med en syre [PA] , og/eller, når ønskelig, renser isomerblandingen i ce enkelte isomerer.
Den følgende nærmere beskrivelsen av fremgangsmåtene a) - d) har symbolene A, X, Y, Z, R^Rg og [PA] de angitte betydningene for definisjonene av syreaddisjonssalter nee baser med Formel I med syrer [PA], dersom ikke annet er angitt.
Fremgangsmåte a)
Ved omsetningen av en base med Formel I med en syre [PA] vil det tilsvarende syreaddisjonssaltet følge i og for seg kjente metoder for dannelse av syreaddisjonssalter av basiske forbindelser.
Omsetningen til syreaddisjonssalt skjer eksempelvis i oppløsningsmidler, spesielt i organiske oppløsningsmidler, spesielt i polare organiske oppløsningsmidler, i første rekke i estere, f.eks. laverealkanoyl-laverealkylestere, som eddiksyre-etylester, i amider, f.eks. N,N-dilavalkyl-laverealkanoylamider, som dimetylformamid, som alkoholer, f.eks. hydroksylaverealkaner, som metanol, etanol, etylenglykol eller glyserin, eller arylalkoholer, som fenoler, f.eks. fenol, eller i diraetylsulfoksyder, i fravær eller nærvær av vann, fortrinnsvis i fravær av vann. Spesielt foretrukket er omsetningen i alkoholer, som de til sist nevnte hydroksylaverealkanene.
Omsetningen skjer eksempelvis i fri oppløsning, men kan også skje på kromatografiske søyler, f.eks. ved gelfiltrering eller ved ionebytting, eller over semipermeable membraner ved osmotisk prosess.
Omsetningen følger ved temperaturer mellom fryse- og kokepunktet til den gjeldende oppløsningen, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis mellom 20 og 40°C, f.eks. ved romtemperatur, i nærvær eller fravær av en beskyttelsesgass, som nitrogen eller argon.
Forbindelsene med Formel I og syren [PA] blir tilsatt i passende molare forhold, eller syren [PA] blir tilsatt i overskudd. Fortrinnsvis blir enkeltkomponentene tilsatt i molart forhold, når forholdet tilsvarer polariteten til basen med Formel I og syren [PA] i syreaddisjonssaltet ifølge oppfinnelsen.
Det dannede saltet faller eksempelvis ut av seg selv, eventuelt først etter avkjøling, eller de blir utfelt ved tilsetning av oppløsningsmidler, spesielt av upolare oppløs-ningsmidler, f.eks. etere, som dietyleter, eller av vann og/eller utvunnet ved delvis eller fullstendig inndamping.
Fremgangsmåte b)
Som funksjonelt omdannet henhv. beskyttet karbonyl kan eksempelvis nevnes: dilaverealkoksymetyl, C^-C2-alkylendi-oksymetyl, dihalogenmetyl, dilaverealkyltiometyl eller C^-C2-alkylenditiometyl.
Fortrinnsvis foreligger gruppen CW^W2 som fritt karbonyl i forbindelsen med Formel II.
Kondensasjonsreaksjonen ifølge Fremgangsmåte (b) skjer under i og for seg kjente betingelser ved dannelse av hydrazoner og blir gjennomført i nærvær av en syre [PA] , som samtidig er katalytisk virksom. [PA] foreligger fortrinnsvis i en mengde slik at protoneringen av den reaktive aminogruppen i forbindelsen med Formel III skjer kun i så lite omfang at den enda er reaktiv. Spesielt foretrukket blir her utgangsforbindelsene tilsatt som salter av syren [PA], såfremt den inneholder saltdannende grupper, som eventuelt blir fremstilt in situ, enten fra den frie forbindelsen eller salter av lett flyktige syrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. HBr eller HC1 , maursyre, eddiksyre eller karboksylsyre (som karbonat- eller bikarbonatsalt), hvor reaksjonen eksempelvis kan skje også i nærvær av et katalytisk virksomt lite overskudd av syren [PA]. Fortrinnsvis finner et av oppløsningsmidlene som var nevnt under fremgangsmåte a), anvendelse som oppløsningsmid-del, spesielt et vandig oppløsningsmiddel, som vann, ved foretrukne temperaturer fra 20° C til kokepunktet til den aktuelle reaksjonsblanding, spesielt ved kokepunktet til den aktuelle blandingen, i nær- eller fravær av en beskyttelsesgass, som nitrogen eller argon. For forbindelser med Formel I er slike beskyttende karbonylgrupper CW^V^ egnet som under betingelsene på kondensasjonen går over til fritt karbonyl.
For fremstilling av syreaddisjonssalter fra en base med Formel I, hvor R5 er amino, og en syre [PA] er det tilrådelig å tilsette forbindelsen med Formel III i overskudd.
Fremgangsmåte c)
I mellomproduktene med Formel IV står W3 f.eks. for fritt eller funksjonelt omdannet karboksy, spesielt halogenkarbonyl, cyano, imino-laverealkoksykarbonyl, imino-laverealkyl-tiokarbonyl eller tiokarbamoyl.
Gruppen W3 i en forbindelse med Formel IV, kan ved fremstillingen av amidiner med Formel I (Y^NRg) f.eks. bety: et syreaddisjonssalt av en imino-laverealkylester ("iminolavere-alkyleter) eller imino-laverealkyltioester med en av de nevnte syrene, f.eks. -C(=KH)-OC2B5•[PA] henhv. -C(=NH)-SC2H5*[PA], foruten tiokarbamoyl eller cyano.
Ved omsetningen av en imino-laverealkylester med Formel IV (som salt av en av syrene [PA] som ovenfor definert) med ammoniakk eller primære henhv. sekundære aminer, oppnår man de ikke-substituerte henhv. mono- eller disubstituerte syreaddisjonssaltene til det tilsvarende amidet ifølge Formel I. Cyanoforbindelser (IV) kan f.eks. bli overført ved reaksjonen med ett primært eller sekundært (di-)laverealkyl-ammoniumsalt av en av de nevnte syrene [PA] i et eventuelt mono- eller disubstituert syreaddisjonssalt av et amidin med Formel I.
Karboksylsyreesterimidlet oppnår man f.eks. ved syrekatalysert avsetning av alkoholer i nitrilet med Formel IV. Fra esterimidet oppnår man syreaddisjonssaltene av amidet med Formel I ved hjelp av en Pinner-spalting gjennom termisk spalting av esterimidsaltet med syrer [PA] ved temperaturer over omkring 80'C.
Syreaddisjonssalter av baser med Formel I, hvor X står for en rest -C(=NH)-NRfcR7 med syrer [PA] , kan også bli oppnådd ved omsetning av forbindelser med Formel IV eller deres syreaddisjonssalter med en av de ovenfor nevnte syrene [PA], hvor W3 er resten-C(=S)-NH2, under S-alkylering, f.eks. med trilaverealkyloksonium-tetrafluorborat, og deretter omsetning med et ammoniakksalt av en av de nevnte syrene [PA] eller det tilsvarende syreaddisjonssaltet av et amin med Formelen XHR5R7 og de nevnte syrene [PA].
Reaksjonene som er angitt under c), kan bli gjennomført under kjente reaksjonsbetingelser, såfremt ikke annet er angitt, i fravær eller vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte overfor de anvendte reagensene og oppløser disse, i fra- eller nærvær av katalysatorer, katalysatormidler eller nøytraliserende stoffer, alt etter type reaksjon og/eller reaktantene ved senket, normalt eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperatur-området fra omkring -70°C til omkring 190°C, fortrinnsvis fra omkring -20°C til omkring 150°C, f.eks. ved romtemperatur eller ved kokepunktet til det anvendte oppløsningsmidlet i oppløsningsmiddel-blandingen, under atmosfæriske trykk eller i et lukket kar, eventuelt under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåte d)
Omsetningen av ønsket syreaddisjonssalt fra en base med Formel I med en syre, som ikke faller under definisjonen på
[PA], blir utført ifølge vanlige fremgangsmåter for omdanning av salter.
Til syrer som ikke hører inn under definisjonen på [PA] , hører samtlige ytterligere protonsyrer, eksempelvis organiske syrer som ikke faller inn under definisjonen på [PA] , som maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, eller ikke-organiske syrer, som svovelsyre, halogen-hydrogensyrer, som HF, HC1, HBr eller HI, foruten hydrogennitrogensyre eller fosforsyre. Spesielt foretrukket er salter av halogenhydrogensyre.
Omsetningen av disse saltene av syrer som ikke faller inn under definisjonen på [PA], til syreaddisjonssalter av en syre [PA] skjer eksempelvis i oppløsningsmidler, spesielt i organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i polare organiske oppløsningsmidler, i første rekke estere, f.eks. laverealkanoyl-laverealkylestere, som eddiksyreetylester, i amider, f.eks. N,N-dilaverealkyl-laverealkanoylamider, som dimetylformamid, i alkoholer, f.eks. hydroksylaverealkaner, som metanol, etanol, etylenglykol eller glycerin, eller arylalkoholer, som fenoler, f.eks. fenol, eller dimetylsulfoksyd, i fravær eller nærvær av vann, fortrinnsvis i fravær av vann. Spesielt foretrukket er omsetningen i alkoholer, som de sist nevnte hydroksylaverealkaner.
Omsetningen kan også skje over de frie hasene i Formel I, som eksempelvis blir fremstilt ved at man overfører syresaltet av en base med Formel I med en syre som ikke faller inn under definisjonen på [PA], som man benytter som utgangsmaterialet, ved hjelp av en base, f.eks. en hydroksybase, som et alkalihydroksyd, f.eks. NaOH eller KOH, i vandig oppløsning i nær-eller fravær av et organisk oppløsningsmiddel, som definert under a), til den frie basen; den følgende omdanningen av den frie basen følger eksempelvis som beskrevet under Fremgangsmåte a).
Forbindelsen med Formel I og syren [PA] ble ved den nevnte omsetningen tilsatt i egnede molare forhold, eller syren [PA] ble tilsatt i overskudd. Fortrinnsvis ble enkeltkomponentene tilsatt i det molare forhold som tilsvarer forholdet i molaritet på basen med Formel I og syren [PA] i syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen.
Omsetningen skjer ved temperaturer mellom fryse- og kokepunktet til den anvendte oppløsning, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C, helst mellom 20 og 40°C, f.eks. ved romtemperatur, i nærvær eller fravær av en beskyttelsesgass, som nitrogen eller argon.
De dannede saltene faller selv ut eksempelvis eventuelt etter avkjøling, eller de blir utfelt ved tilsetting av oppløs-ningsmiddel, spesielt upolare oppløsningsmidler, f.eks. eter, som dietyleter, eller vann og/eller utvunnet ved delvis eller fullstendig inndampning.
Ytterligere fremgangsmåte- forhåndsregler.
Syreaddisjonssalter av en base med Formel I med en syre [PA] kan bli overført til syreaddisjonssalter av andre baser med Formel I og/eller andre syrer [PA], hvorved kjente fremgangsmåter finner anvendelse.
Dette kan eksempelvis skje ved at man omdanner syren [PA] , basen med Formel I eller begge komponentene i syreaddisjonssaltet.
Eksempelvis kan syrekomponenten [PA] bli utbyttet, enten direkte ved overføring i nærvær av en syre [PA] som skal innføres, som f.eks. kan bli tilsatt i overskudd, eller ved direkte overføring av syreaddisjonssaltet, som blir brukt som utgangsmateriale, som inneholder base med Formel I, til den frie basen, eksempelvis ved omsetning av syreaddisjonssaltet av basen med Formel I, som var brukt som utgangsmaterialet, med en base, fortrinnsvis en hydroksybase, som et alkalihydroksyd, som f.eks. NaOH eller KOH, i vandig oppløsning i nær-, eller fortrinnsvis fravær av et organisk oppløsnings-middel som definert under a), i den frie basen og deretter omdanne den frie basen ifølge fremgangsmåte a) til et annet syreaddisjonssalt med Formel I, foruten via dialyse, ved hjelp av ionebytting eller gelkromatografi.
Også basen med Formel I i et syreaddisjonssalt som består av en base med Formel I og en syre [PA], kan bli overført til en annen base ifølge Formel I.
En base med Formel I i et syreaddisjonssalt med en syre [PA] , hvor X er en rest med Formel -C(=XH)-XH-0H, kan bli overført ved omsetning i nærvær av en base, som trietylamin, og et oksyderbart reagens, som jernpentakarbonyl, i et organisk oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis kokepunktet til reaksjonsblandingen, og påfølgende omsetning av det dannede produktet med den samme syren [PA] til syreaddisjonssaltet av en base med Formel I, hvor resten X står for -C(=NH)-XH2• nvor [PA] er uforandret i forhold til utgangssaltet.
Blandinger av isomerer som er dannet ifølge oppfinnelsen, kan på kjent måte bli renset i de enkelte isomerer, racemater, f.eks. ved dannelse av salter med optisk rene saltbindende reagenser og ved adskillelse av de således dannede diastereo-merblandingene, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi på optisk aktivt kolonnemateriale.
I fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse ble det fortrinnsvis benyttet slike utgangsstoffer som fører til de syreaddisjonssaltene som ovenfor er beskrevet som spesielt verdifulle.
Oppfinnelsen angår også en hvilken som helst utførelsesform av fremgangsmåtene hvor man går ut fra et ønsket fremgangsmåte-trinn fra mellomprodukter og utfører de manglende fremgangsmåtetrinnene, eller hvor det blir anvendt utgangsstoffer som under reaksjonsbetingelsene danner eller er i form av et derivat, f.eks. et salt.
Farmasøytiske preparater.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som inneholder et av de farmakologisk virksomme syreaddisjonssaltene fra en base med Formel I med en syre [PA] som virkestoff. Spesielt foretrukket er preparater for enteral, spesielt oral, såvel som parentral levering. Preparatene inneholder virkestoffer alene eller fortrinnsvis sammen med minst ett farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Doseringen av virkestoffet avhenger av sykdommen som skal behandles, såvel som av arten, alder, vekten og individuell tilstand, såvel som applikasjonsmåten.
De farmasøytiske preparatene inneholder fra omkring 0. 1% til omkring 95Sé av virkestoffet, hvor enkeltdose-applikasjonsformer fortrinnsvis inneholder fra omkring 1& til omkring 90$ og ikke-enkeltdose-applikasjonsformer fortrinnsvis inneholder 0.1 til omkring 20% virkestoff. Enhetsdose-former, som drageer, tabletter eller kapsler inneholder fra omkring 1 mg til omkring 500 mg av virkestoffet.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliser-ings-fremgangsmåter. Man kan således fremstille farmasøy-tiske sammensetninger for oral anvendelse ved at man blander virkestoffet med ett eller flere faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og bearbeider blandingen henhv. granulatet når ønskelig, eventuelt under tilsetting av ytterligere hjelpestoffer, til tabletter eller dragekjerner.
Egnede baerestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulose-preparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, foruten bindemidler, som stivelse, f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, natriumkarbok-symetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon, og/eller når ønskelig, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, foruten karboksymetyl-stivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt av dette, som natriumalginat.
Ytterligere tilsetningsstoffer er i første rekke flytregu-lerende og smørende midler, f.eks. kiselsyre, talk, stearin-syre og salter av disse, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol eller derivater av disse.
Drage-kjerner kan bli utstyrt med egnede, eventuelt magesaft-resistente, overtrekk, hvor man blant annet benytter konsen-trerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske løsnings-midler eller oppløsningsmiddel-blandinger eller, for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulose-preparater, som acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat. Tablettene eller drage-overtrekkene kan bli tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller kjennetegning av forskjellige virkestoff-doser.
Stikk-kapsler av gelatin, såvel som myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glycerin eller sorbit, er også oralt anvendbare sammensetninger. Stikk-kapslene kan inneholde virkestoffer i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som mais-stivelse, bindemidler og/eller glidemidler, som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede flytende hjelpestoffer, som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykol, hvor det også kan være tilsatt stabilisatorer .
Ytterligere orale applikasjonsformer er f.eks. på vanlig måte tilberedte siruper, som inneholder virkestoffer f.eks. i suspendert form og en konsentrasjon på ca. 0.1 til ca. 10%, fortrinnsvis ca. 1% eller en annen dose som f.eks. ved måleskjeer på 5 eller 10 ml gir en egnet dose. Dessuten er også f.eks. pulverformige eller flytende konsentrater for fremstilling av shakes, f.eks. i melk, aktuelle. Like konsentrater kan også være pakket i enkeltdoses mengder.
Aktuelle som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater er f.eks. stikk-piller, som består av en kombinasjon av virkestoffet med stikkpille-grunnmasse. Egnet som stikkpille-grunnmasse er f.eks. naturlige eller syntetiske trigly-cerider, parafinhydrokarbon, polyetylenglykol eller høyere alkanol.
For parenteral levering egner i første rekke vandige løs-ninger av et virkestoff i vannoppiøselig form seg, f.eks. et vannoppløselig salt, eller en vandig injeksjonssuspensjon, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkar-boksy-metyl cellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelle stabilisatorer. Her kan virkestoffet foreligge, eventuelt sammen med hjelpestoffer, også i form av lyofilisater og blir bragt i løsning for parental levering ved tilsetting av egnede oppløsningsmidler. En isoton oppløsning for infusjon kan fortrinnsvis bli fremstilt ved tilsetting av egnede salter, som NaCl, buffere, som fosfatbuffer, f.eks. med natrium som motion, og/eller sukkeralkoholer, som manitol , hvor eventuelt også ytterligere av de nevnte hjelpestoffene kan bli tilsatt.
Oppløsninger som f.eks. de som blir anvendt for parenteral levering, kan også bli anvendt som infusjonsoppløsninger. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for behandling av de ovenfor nevnte sykdomstilstander som spesielt er betinget av manglende S-adenosylmetionindekarboksylase-hemming, som påvirkes av behandling med en hemmer av S-adenosylmetionin-_dekarboksylasen. Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen kan bli gitt profylaktisk eller terapeutisk, fortrinnsvis i mengder som er egnet for hemming av S-adenosylmetionin-dekarboksylasen, om man anvender det fortrinnsvis I form av et farmasøytisk preparat. Dermed blir det ved en kroppsvekt på omkring 70 kg gitt spesielt mot de nevnte sykdommene, en daglig dose på omkring 1 mg til omkring 1000 mg, fortrinnsvis fra omkring 25 mg til 100 mg oralt, henhv. 2 til 50 mg parenteralt, av et syreaddisjonssalt av foreliggende oppfinnelse, f.eks. til et varmblodig dyr som et menneske, som trenger en slik behandling, f.eks. da det lider av en protozoainfeksjon eller av tumorer.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning som egner seg for levering til et pattedyr, f.eks. menneske for unngåelse eller behandling av en sykdom som påvirkes av en behandling med en hemmer av S-adenosylmetionin-dekarboksy-lasen, spesielt en tumorsykdom eller protozoainfeksjon, som omfatter en mengde av et syreaddisjonssalt med Formel I eller tautomerer av dette som er virksomt for hemming av S-adenosylmetionindekarboksylase og et farmasøytisk anvendbart bæremateriale.
Utgangsforbindelser.
Protonsyrene [PA] er kjent, fremstillbare etter kjente fremgangsmåter eller også kommersielt tilgjengelige.
Utgangsforbindelsene med Formel I blir fremstilt etter kjente fremgangsmåter ved at man (i) kondenserer en forbindelse med Formel II, som definert under fremgangsmåte a), med et amin med Formel III, som definert under fremgangsmåte a), eller (ii) en forbindelse med Formel IV, som definert under fremgangsmåte c), og overfører resten W3 til en gruppe X,
og, hvis ønskelig, omdanner en dannet forbindelse med Formel I, -fil en annen forbindelse med Formel I, og/eller, når ønskelig, omdanner et dannet salt i den frie forbindelsen eller et annet salt, og/eller, når ønskelig, omdanner en dannet fri forbindelse med Formel I med saltbindende egenskaper til et salt.
I den følgende nærmere beskrivelsen av fremgangsmåtene i)-ii) har symbolene som forekommer i formlene A, X, Y, Z og R-^-Ra såvel som [PA] den betydningen som er angitt for syreaddisjonssaltene av basen med Formel I med syrer [PA], såfremt ikke annet er angitt.
Fremgangsmåte ( i) :
Som funksjonelt omdannet henhv. beskyttede karbonyl CW-j^» kan eksempelvis nevnes: dilaverealkoksymetyl, Ci-C2-alkylen-dioksymetyl, dihalogenmetyl, dilaverealkyltiometyl eller C^-C2-alkylenditiometyl.
Fortrinnsvis foreligger gruppen CW-]^ i forbindelsen med Formel II som fritt karbonyl.
Kondensasjonsreaksjonen ifølge Fremgangsmåte (a) følger under nevnte betingelser ved dannelse av hydrazoner. De er fortrinnsvis katalysert ved syre. I forbindelsen i Formel II er slike beskyttende karbonylgrupper CW3W2 egnet som under betingelsene ved kondensasjonen går over i fritt karbonyl. For fremstilling av forbindelser med Formel I, hvor R5 er amino, lønner det seg å tilsette forbindelsen med Formel III i overskudd.
Mellomproduktene med Formel I, hvor Y i resten X betyr NH, ble f.eks. dannet ved å overføre en forbindelse med Formel V
først ved behandling med hydrogensulfid til det tilsvarende tiokarboksamid [-C(=S )-NH2] . Det siste kan også bli fremstilt på annen måte med utgangspunkt i det analoge karboks-amid [-C(=0)-NH2], f.eks. ved omsetning med Lawesson-Reagens [2 , 4-bis-( 4-me tok sy f enyl )-2 , 4-di tiokso-1,3,2 ,4-ditiadif os-fetan]. Tiokarboksamidet blir f.eks. S-alkylert ved lavere-alkyljodid eller trilaverealkyloksoniumtetrafluorborat og derved overført til imino-laverealkyltioester-hydrojodid [-C(=NH)S-alkyl*HI] henhv. -tetrafluorborat, som enkelt lar seg overføre ved omsetning med ammoniakk henhv. aminer med Formel NHRfcRy i nærvær av karboksimidamid med Formel I [se S. Patai (Ed.), The Chemistry of Amidines and Imidates, Wiley, London etc. 1975, S. 303-304].
Fremstillingen av karboksamidet med Formel II fra cyanoforbindelsen med Formel V går analogt med fremstillingen av karboksamider med Formel I fra cyanoforbindelsen med Formel IV som beskrevet under Fremgangsmåte (ii), og er der beskrevet detaljert.
En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelser med Formel II består i at man behandler en forbindelse med Formel
V, hvor gruppen CW1W2 er som definert under Formel II, f.eks. med metanol og saltsyre i f.eks. kloroform eller dietyleter, hvorved den tilsvarende iminoetylester-hydroklorid ble dannet, som f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin med Formel XHR6R7 og f.eks. metanol, kan bli overført til det ønskede karboksimidamid med Formel II. Disse metodene kan riktignok i enkelte tilfeller mislykkes på grunn av sterisk hindring av gruppen A henhv.
Utgangsforbindelsene med Formel V er kjente eller kan bli fremstilt analogt med kjente forbindelser.
Forbindelsene med Formel V lar seg. f.eks. fremstille ved intramolekylær Friedel-Craft-acetylering av u-fenyllavere-alkansyre med Formel VI,
hvor W4 er cyano eller en cyanoforløper, f.eks. halogen, spesielt brom, eller beskyttet amino, f.eks. acetylamino.
Etter cykliseringstrinnet kan så cyancmellomtrinnet bli overført på kjent måte til cyano, f.eks. brom ved omsetting med kopper(I )cyanid eller acetylamino ved avspalting av acetylbeskyttelsesgrupper, diazotiering og omsetting med kopper(I)cyanid.
Forbindelser med Formel V, hvor grupper. CV-^ er karbonyl, lar seg videre fremstille f.eks. gjennom oksydering, f.eks. med kromtrioksyd (Cr03), fra den tilsvarende ikke-karbonyl forbindelsen med Formel VII hvor W4 er cyano eller et cyanomellomtrinn som ovenfor definert. Dersom det blir benyttet et cyanomellomtrinn, så kan denne videre overføres etter utført oksydasjon til cyano, f.eks. som angitt over.
En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelser med Formel V, hvor gruppen CW^W2 er karbonyl, består i at man går ut fra en forbindelse med Formel II, hvor X er hydrogen, og innføre cyanogruppen eksempelvis gjennom en reaksjonssekvens analogt med US-PS 3.956.363, Eksempel 10, som består av nitrering, reduksjon av nitrogruppen til amino, diazotinering og omsetning med kopper(I)cyanid (Sardmeyer-reaksjon).
Fremstillingen av aminoguanidin, -urinstoffer og -tiourin-stoffer med Formel III er kjent. Amino(tio)urinstoffer [" semi(tio)karbazid] blir f.eks. fremstilt på analog måte som tilsvarende enkle (tio )-urinstoff. Der blir f.eks. det tilsvarende hydrazin med Formel H2X-XEE3 anvendt istedet for aminer og for eksempel omsatt med et isocyanat med Formel R4N=C=0 eller R5N=C=0, et isotiocyanat med Formel R4N=C=S eller R5N=C=S, et karbamoylklorid med Formel R4R5N-COCI eller et tiokarbamoylklorid med Formel R4R5X-CSCI. Dessuten er f.eks. også reaksjonen mellom et hydrazin med Formel H2N-NHR3 med et acylisotiocyanat, f.eks. acetylisocyanat, og etter-følgende sure hydrolyse mulig.
Aminoguanidin med Formel III, hvor Z står for NRg og R3, R4, R5 og R9 er definert som under Formel I, er kjent og lar seg f.eks. fremstille fra tilsvarende aminotiourinstof fer med Formel III, ved at man overfører de siste gjennom alkylering, som med et alkyltiosylat eller -halogenid, til den tilsvarende S-alkylisotiuroniumsalt og omsetter dette med et amin med Formel XHR^Rg.
Fremgangsmåte ( i i) :
I mellomproduktene med Formel VI betyr V3 f.eks. fritt eller funksjonelt omdannet karboksy, spesielt halogenkarbonyl, cyan, imino-laverealkoksykarbonyl, imino-laverealkyltio-karbonyl eller tiokarbamoyl.
Gruppen W3 i en forbindelse med Formel IV kan ved fremstillingen av amidiner med Formel II (Y~ N~Rg) f.eks. bety: et syreaddisjonssalt av et imino-laverealkylester (~ imino-laverealkyleter) eller imino-laverealkyltioester, f.eks.-C(=NH)-OC2H5-HC1 henhv. -C(=NH)-SC2H5-EI eller cyano.
Ved omsetningen av et imino-laverealkylester med Formel IV (som salt) med ammoniakk eller primære henhv. sekundære aminer oppnår man de ikke-substituerte henhv. mono- eller disubstituerte amidinene med formel I. Cyanoforbindelsene med Formel IV kan bli overført f.eks. gjennom omsetting med et alkalimetall-amid, f.eks. KNE2, eller ved reaksjon med et primært eller sekundært (di )-laverealkylammoniumhalogenid, f.eks. "'"M^CB^Cl- til et eventuelt mono- eller di-substituert amidin med Formel I.
Karboksylsyreesterimidet danner man f.eks. ved syrekatalysert avsetning av alkoholer med nitrilet med Formel IV. Fra esteramidet oppnår man amidet ved en Pinner-spalting ved termisk spalting av esterimid-saltet ved temperaturer over omkring S0<=>C.
Forbindelser med Formel IV, hvor W3 er cyano, kan f.eks. bli fremstilt ved at man omsetter en forbindelse med Formel V med en forbindelse med Formel III ifølge fremgangsmåten ii). Fra forbindelser med Formel IV, hvor V/3 er cyano, lar andre forbindelser med Formel IV, hvor V/3 er frie eller på annen måte funksjonelt omdannet karboksy, seg fremstille på kjent måte eller som beskrevet over.
Forbindelser med Formel I, hvor X er en rest -C(=NH)-NRfcR7, kan også bli dannet ved omsetting av forbindelser med Formel IV, hvor V/3 er en rest -C(=S)-NH2 under S-alkylering, f.eks. med trilaverealkyloksonium-tetrafluorborat og påfølgende omsetning med ammoniakk eller et amin med Formel NHR^R7 eller et tilsvarende ammoniumsalt, f.eks. kloridet.
Forbindelser med Formel I kan bli overført til andre forbindelser med Formel I.
Således kan f.eks. forbindelser med Formel I hvor X er en rest -C(=S)-KH2 bli omdannet ved S-alkylering, f.eks. med trilaverealkyloksonium-tetrafluorborat, og påfølgende omsetting med ammoniakk henhv. et amin med Formel NHR5R7 eller fortrinnsvis et tilsvarende ammoniumsalt av dette, til forbindelser med Formel I, hvor X står for en rest -C(=NH)-NR6R7.
Forbindelser med Formel I, hvor X står for en N-hydroksy-amidinorest -C(=NRg)-NHOH, kan bli omdannet f.eks. ved omsetting med jernpentakarbonyl[Fe(CO)g] til andre forbindelser med Formel I, hvor X står for en analog amidinorest-C(=NRg)-NH2 (se f.eks. B.J. Chem.Soc.Chem.Commun. 1975, 761).
Høye forbindelser med Formel I dannet ifølge oppfinnelsen med saltdannende egenskaper, kan bli overført til sine salter på kjent måte, forbindelser med basiske egenskaper f.eks. ved behandling med syrer, enten de samme protonsyrene [PA], eller fortrinnsvis med andre protonsyrer, eksempelvis med organiske syrer som ikke faller inn under definisjonen [PA], som maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, eller ikke-organiske syrer, som svovelsyre, halogenhydrogensyre, som HF, HC1, HBr eller HI, foruten salpetersyre eller fosforsyre. Spesielt foretrukket er halogenhydrogensyre. Omsetningen skjer eksempelvis analogt med fremgangsmåten a) for fremstilling av syreaddisjonssalter av baser med Formel I med syrer [PA]. Syreaddisjonssaltene av baser med Formel I, spesielt de med andre protonsyrer enn [PA], kan også bli overført til de frie forbindelsene. Dette kan skje f.eks. ved overføring til den frie basen eksempelvis ved omsetting av salter av en forbindelse med Formel I som ble anvendt som utgangsmateriale, med en hydroksybase, som et alkalihydroksyd, f.eks. NaOH eller KOH, i vandig oppløsning i nær eller, fortrinnsvis fravær av et organisk oppløsningsmiddel, som definert under a) i den frie basen, foruten gjennom dialyse, ved hjelp av ionebytte eller gelkromatografi.
Fremstillingen av utgangsforbindelser med Formel II, III og IV ble fremstilt ifølge beskrivelsen av fremgangsmåtene i) og i i).
På grunn av det nære slektskapet mellom forbindelsene med Formel I, II, III, IV og også V, VI og VII i fri form og såfremt de nevnte forbindelsene inneholder saltbindende grupper i form av deres salter skal det over og under frie forbindelser henhv. deres salter også forstås de tilsvarende salter, f.eks. syreaddisjonssalter eller også salter med baser, henhv. de frie forbindelsene.
Fremstillingen av salter, eksempelvis av forbindelsene med Formel II, III og IV med saltdannende grupper, gjøres analogt med fremstilling av salter av baser med Formel I (Fremgangsmåte a).
Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli dannet i form av hydrat, eller deres krystaller kan omfatte f.eks. oppløsningsmidlet som ble benyttet til krystallisering.
Blandinger av isomerer som er dannet ifølge fremgangsmåtene i) eller ii), kan også på kjent måte bli skilt i sine enkelte isomerer, racemater f.eks. gjennom dannelse av salter med optisk rene saltdannende reagenser og adskillelse av den således oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisering.
De ovenfor angitte reaksjoner under fremgangsmåten i) eller ii) kan bli gjennomført under kjente reaksjonsbetingelser, i fra- eller vanligvis nærvær av oppløsnings- eller fortyn-ningsmidlet, fortrinnsvis slike som er inerte overfor de anvendte reagensene og oppløser disse, i fra- eller nærvær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller neutraliserende stoffer, alt etter typen reaksjon og/eller reaktantene ved senket, normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i tempera-turområdet fra omkring 70"C til omkring 190°C, fortrinnsvis fra omkring -20°C til omkring 150°C, f.eks. ved romtemperatur eller ved kokepunktet til det anvendte oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen, under atmosfærisk trykk eller i et lukket kar, eventuelt under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogenatmosfære.
Nedenfor er fremstillingen av noen utgangsforbindelser med Formel I beskrevet for rent illustrative formål. Temperaturer er angitt i grader Celsius. Følgende forkortelser blir anvendt: abs. = absolutt (vannfri); D20 = deuterisert vann; DMF = N,N-dimetylformamid; DMSO-d^ = perdeuterisert dimetylsulfoksyd; eter = dietyleter; eddikester = eddiksyreetylester; IR = infrarød spektroskopi; Smp. = smeltepunkt; THF = tetrahydrofuran; MS(FAB) = massespektrum ("Fast Atom Bombardment"). 1) Utgangsforbindelse A:
4-amino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid
En oppløsning av 3.8 g (27.9 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 200 ml vann og 14.7 ml 2N saltsyre ble oppvarmet til 60" og under omrøring iløpet av en halv time tilsatt en oppløsning av 5.85 g (27.8 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydro-klofid i 200 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer og etter avkjøling inndampet til tørrhet. Resten ble suspendert i 50 ml etanol, filtrert, vasket med etanol og eter og tørket. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som inneholdt en mol krystallvann, smp. >330°; SM(FAB): (M+H)<+>=231; ^-H-lvMR (D20): S=8.08 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.58 (t.lH); 3.35 (m, 2H); 2.96 (m, 2E).
Mellomtrinnene ble fremstilt som følger:
(a) 4- tiokarbamovl- l- indanon
En oppløsning av 12.1 g (77 mmol) 4-cyano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] i 220 ml pyridin og 10.6 ml (77 mmol) trietylamin ble ved 40° mettet i 3 timer med hydrogensulfid og videre omrørt ved den samme tempera-turen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble etter avkjøling til tørrhet inndampet og resten tilsatt 300 ml vann. Det utkrystalliserte gule produktet ble sugd av, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra eddikester. Det oppnådde således forbindelsen i tittelen, smeltepunkt 197<=>C (under degradering).
(b) 4- amidino- l- indanon- hydroklorid
En oppløsning av 9.8 g (51.3 mmol) 4-tiokarbamoyl-l-indanon i 500 ml abs. metylenklorid ble ved romtemperatur under argon tilsatt 10.8 g (54 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat. Etter 16 timer tilsatte man reaksjonsoppløsningen en blanding av 4.2 g kaliumkarbonat og 4.2 ml vann. Man rørte i kort tid, filtrerte og vasket filtratet i vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den således dannede rå etyltio-iminoeteren ble oppløst i" 160 ml abs. etanol, tilsatt 3.3 g (60 mmol) ammoniuimklorid og oppvarmet i 20 timer med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Forbindelsen i tittelen ble renset ved kromatografi på 1000 ml Amberlite® ER-180 harpiks (vann som elueringsmiddel) og omkrystallisert fra etanol/eter, smp. 215 - 218°C (under degradering). 2) Utgangsforbindelse B: 4-amidino-1- indanon-2' - (N-hydr oksyamidino) -hydrazon-dihydro-klorid
En oppløsning av 316 mg (1.5 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydroklorid (se mellomprodukt lb) under utgangsforbindelse A) i 7 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 394 mg (1.5 mmol) l-amino-3-hydroksyguanidin-4-toluolsulfonat i 6 ml vann og 0.75 ml (1.5 mmol) 2N saltsyre, oppvarmet i 2 timer med tilbakeløpskjøling og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved kromatografi (Pharmacia-søyle SR-28-100) på kiselgel 0PTI-UP C12 ® (vann som elueringsmiddel, 5 ml-fraksjoner, gjennom-strømningshastighet 27.5 ml/time). Innholdet i fraksjonene 58-78 ble slått sammen, inndampet og resten ble krystallisert fra etanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i form av voksaktige krystaller, MS(FAB): (M+H)<+> = 247; -^E-XME (D20): S=8.06 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.58 (t, 1E); 3.36 (m, 2H); 2.98 (m, 2H). 3) Utgangsforbindelse C:
5-amidino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid
En oppløsning av 0.41 g (3 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 31.5 ml 0.1 N saltsyre ble tilsatt 0.675 g (3 mmol) 5-amidino-l-tetralon-hydroklorid og oppvarmet i 72 timer med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble det inndampet til tørrhet og forbindelsen i tittelen ble omkrystallisert fra metanol/eter, smp. >250°; MS(FAB): (M+H)<+>=245; <i>H-XMR (DMS0-d6): S=11.3 (s, 1H); 9.5 (m, 4H); 8.65 (d, 1E); 7.92 (m, 3H); 7.52 (d, 1H); 7.46 (t, 1H); 2.7 - 2.85 (m, 4E); 1,9 (m, 4H).
Mellomtrinnene ble fremstilt som følger:
(a) 5- cvano- l- tetralon
En oppløsning av 1.0 g (4.4 mmol) 5-brom-l-tetralon [J.Org. Chem. 49, 4226 (1984)] i 1.3 ml DMF ble tilsatt 0.41 g (4,5 mmol) kopper(I)cyanid og omrørt ved 6 t ved 160<=.> Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til S0<:> og tilsatt en oppløsning av 1.6 g jern (III )klorid-heksahydrat i 2.5 ml vann og 0.44 ml konsentrert saltsyre. Det ble omrørt i 45 minutter, avkjølt reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den oppnådde forbindelsen i tittelen som gul-orange krystaller, IR (CE2C12 ): 2220, 1690 cm"1; ifl-XMR (CDC13): 5=08.26 (q, 1H); 7.81 (q, 1E); 7.43 (t, 1H); 3.21 (t, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.23 (m, 2H).
(b) 5- tiokarbamoyl- l- tetralon
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for utgangsforbindelsen A under 1 a), ble 10.6 g (62 mmol) 5-cyano-l-tetralon i 200 ml pyridin og 8.6 ml trietylamin behandlet og bearbeidet med hydrogensulfid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gule krystaller, smp. 200 - 205".
(c ) 5- amidino- l- tetralon- hydroklorid
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for utgangsforbindelse A under 1 b), ble 8.6 g (42 mmol) 5-tiokarbamoyl-l-tetralon behandlet med 8.8 g (44 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 2.6 g (49 mmol) ammoniumklorid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som lett rosafargede krystaller, MS(FAB): (M+H)<+>=189. 4) Utgangsforbindelse E: 4 - (N-hydroksyamidino ) -1 - indanon-2 * -amidinohydrazon-dihydro-klorid 0.2 g (3 mmol) hydroksylamin-hydroklorid ble suspendert i 1 ml abs. etanol og tilsatt 2 ml av en IN natrium-etoksyd-oppløsning etanol. Denne blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt en oppløsning av 0.26 g (1 mmol) 4-cyano-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (se under 18 a); i 2 ml vann, og det ble oppvarmet i 6 timer med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet og forbindelsen i tittelen ble krystallisert fra vann, smp. >250a; ^H-NMR (DMS0-d6 + D20): S=8.12 (m, 1H); 7.55 (m, 2E); 3.22 (m, 2H); 2.83 (m, 2H). 5) Utgangsforbindelse F: 4-amidino-2-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid
En oppløsning av 1.0 g (5.0 mmol) 4-amidino-2-metyl-l-indanon-hydroklorid og 0.68 g (5.0 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat ble omrørt i 10 ml 0.5 N saltsyre i 120 t ved 25°. Det utkrystalliserte produktet ble filtrert av, vasket med litt vann og tørket. Man oppnådde således forbindelsen i tittelen, smp. >250°; MS(FAB): (M+H)<+> = 245; <1>-H-NMR (D20): S=7.95 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 3.45 (m, 2H)-; 2.85 (d, 1H); 1.12 (d, 3H).
Mellomtrinnene ble fremstilt som følger:
(a) 4- tiokarbamoyl- 2- metyl- l- indanon
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for utgangsforbindelse A under 1 a), ble 11.1 g (65 mmol) 4-cyano-2-metyl-l-indanon [s. "US-PS 3.956.363] i 200 ml pyridin og 9.7 ml trietylamin behandlet og bearbeidet med hydrogensulfid. Man oppnådde således forbindelsen i tittelen som gule krystaller, smp. 195 - 198° (under degradering); <1>H-NMR (DMS0-d6): S=9.61 (s, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.48 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 1.23 (s, 3H); 1.19 (s, 3H).
(b) 4- amidino- 2- metyl- l- indanon- hydroklorid
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for utgangsforbindelse A under 1 b), ble 10.2 g (50 mmol) 4-tiokarbamoyl-2-metyl-l-indanon behandlet med 11.0 g (55 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 3.2 g (60 mmol) ammoniumklorid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som rosa krystaller. Disse ble direkte omsatt videre. 6) Utgangsforbindelse G: 5-amidino-6-metoksy-l-tetralon-2 * -amidinohydrazon-dlhydro-klorid
Analogt med utgangsforbindelse A under 1) ble forbindelsen i tittelen fremstilt med -utgangspunkt i 5-cyano-6-metoksy-l-tetralon [Chem.Pharm.Bul1. 31, 2329 (1983)]. 7) Utgangsforbindelse H: 4-amidino-6-metoksy-7-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid
Analogt med utgangsforbindelse C ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 4-brom-6-metoksy-7-metyl-l-indanon (J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1974, 1911). 8) Utgangsforbindelse I: 4-amidino-6,7-dimetyl-l - indanon-2' -ainidinonydrazon-dihydr o-klorid
Analogt med utgangsforbindelse A under 1) ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 4-amidino-6,7-dimetyl-1-indanon-hydroklorid, smp. >240°C; MS(FAB): (M+H)<+> = 259; <1>H-NMR (D20): S:7.43 (s, 1H); 3.12 (m, 2B); 2.75 (m, 2H); 2.43 (s, 3E); 2.24 (s, 3H).
Mellomtrinnene ble fremstilt som følger:
(a) 4- cyano- 6, 7- dimetyl- l- indanon
En blanding av 17.8 g (74.5 mmol) 4-brom-6,7-dimetyl-l-indanon [J.Het.Chem. 24, 677 (1987 )] og 7.3 g (82 mmol) kopper (I )cyanid i 18 ml DMF ble omrørt i 6 timer ved 170°. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og etter hverandre tilsatt 200 ml toluen og en oppløsning av 31.2 g jern(III)-klorid-heksahydrat i 47 ml vann og 8.2 ml konsentrert saltsyre. Det ble omrørt i 20 minutter ved 70° , avkjølt og reaksjonsblandingen ble fortynnet med toluen og vann. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vann, en halvmettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og igjen med vann, tørket og inndampet. Resten ble krystallisert fra eddikester og eter og tilsvarte forbindelsen i tittelen. Man oppnådde beige krystaller. Smp. 160 - 163°; IR(CH2C12): 2220, 1710 cm-1.
(b) 4- tiokarbamovl- 6. 7- dimetvl- l- indanon
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 a), ble 10 g (54.1 mmol) 4-cyano-6,7-dimetyl-l-indanon i 200 ml pyridin og 7.5 ml trietylamin behandlet og bearbeidet med hydrogensulfid. Man oppnådde således forbindelsen i tittelen i form av gule krystaller, smp. 207 - 20S:; <i>H-NMR (DMS0-d6): S = 10.03 (s, 1H); 9.49 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 3.12 (m, 2H); 2.61 (m, 2E); 2.54 (s, 3H); 2.29 (s, 3H).
(c) 4- amidino- 6. 7- dimetvl- l- indanon- hydroklorid
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 b), ble 4.4 g (20 mmol) 4-tiokarbamoyl-6,7-dimetyl-l-indanon behandlet med 4.26 g (21 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 1.2 g (24 mmol) ammoniumklorid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i form av beige krystaller. 9) Utgangsforbindelse J: 4-amidino-7-hydroksy-3-metyl-l-indanon-2' -amidinohydrazon-dihydroklorid
Analogt med Utgangsforbindelse C ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 4-brom-7-hydroksy-3-metyl-l-indanon [Indian J. Chem.Sect. B 24B, 1061 (1985)].
10) Utgangsforbindelse L: 4-amidino-6,7-dimetoksy-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid
En oppløsning av 0.4 g (3 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 6 ml 0.5 N saltsyre ble tilsatt 0.73 g (2.7 mmol) 4-amidino-6,7-dimetoksy-l-indanon-hydroklorid og omrørt i 24 timer ved 50° . Etter avkjøling ble det utkrystalliserte produktet sugd av, vasket med litt vann og tørket, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen, smp. >220°; MS(FAB): (M+H) + = 291; 1-H-NMR (D20); 5=7.45 (s, 1H); 3.97 (s, 6H); 3.27 (m, 2H); 2.98 (m, 2H).
Mellomtrinnene ble fremstilt som følger:
(a) 4- cyano- 6. 7- dimetoksv- l- indanon
En blanding av 6.57 g (24.2 mmol) 4-brom-6,7-dimetoksy-l-indanon [Can.J.Chem. 57, 1603 (1979 )] og 2.5 g (28 mmol) kopper(I)cyanid i 7 ml DMF ble omrørt i 5.75 timer ved 170°. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 100° og etter hverandre tilsatt 70 ml toluen og en oppløsning av 9.7 g (36 mmol) jern( III )klorid-heksahydrat i 15.6 ml vann og 3.5 ml konsentrert saltsyre. Man omrørte i 30 minutter ved 80° , avkjølte og fortynnet reaksjonsblandingen med toluen og vann. Den organiske fasen ble skilt fra, vasket med vann, halvmettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og igjen med vann, tørket og inndampet. Resten ble destillert ved 150-160°/0.1 mbar i kulerørkolonne og tilsvarte forbindelsen i tittelen, smp. 150°; IR(CH2C12): 2220, 1710 cm-<1>, 1H-XMR (CDC13): 5=7.33 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 3.19 (m, 2H); 2.76 (m, 2H).
(b ) 4- tiokarbamo. yl- 6. 7- dimetoksy- l- indanon
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 a), ble 3.7 g (17 mmol) 4-cyano-6 „ 7-dimetoksy-l-indanon i 100 ml pyridin og 2.4 ml trietylamin behandlet og bearbeidet med hydrogensulfid. Man oppnådde således forbindelsen i tittelen i form av lysegule krystaller, smp. 196-199°!<i>H-NMR (DMS0-d6): 5 = 10.06 (s, 1E); 9.50 (s, 1E); 7.41 (s, 1H); 3.84 (s, 6H); 3.13 (m, 2H); 2.63 (m, 2H).
(c) 4- amidino- 6. 7- dimetoksv- l- indanon- hvdroklorid
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 b), ble 3.3 g (13 mmol) 4-tiokarbamoyl-6,7-dimetoksy-1-indanon behandlet med 2.8 g (14 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 0.8 g (15 mmol) ammoniumklorid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i form av beige krystaller, smp. 188° (under degradering); ^H-NMR (DMSO-d^,): 5 = 9.4 (s, 3H); 7.63 (s, 1E); 3.92 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 2.68 (m, 2H). 11) Utgangsforbindelse M: 4-amidino-6-metyl-l-indanon-2'-ainidinohydrazon-dihydroklorid
Analogt med Utgangsforbindelsen C ble forbindelsen i tittelen fremstilt med utgangspunkt i 4-brom-6-metyl-l-indanon (Bull.Soc.Chim. Frankrike 1964, 3103), smp. >250°C; MS(FAB): (M+H)<+>=245; ^-H-NMR (D20): 5 = 7.89 (s, 1H); 7.62 (s, 1E); 3.34 (t, 2H); 2.96 (t, 2H); 2.45 (s, 3H). 12) Utgangsforbindelse N: 4-amidino-3-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid
En oppløsning av 300 mg (1.3 mmol) -4-amidino-3-metyl-l-indanon-hydroklorid i 6 ml vann ble tilsatt 300 mg (2.3 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 4 ml 0.5 X saltsyre og omrørt i 24 timer ved 80°. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet og resten ble renset med kromatografi på 180 ml Amberlite® ER-180 harpiks med vann som elueringsmiddel. Forbindelsen i tittelen ble omkrystallisert fra metanol/eter, smp. >250°; Rf=0.18 (Kieselgel, metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk 5:3:1); MS(FAB): (M+H)<+>=245; ^-E-NMR (D20): 5=7.97 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.49 (t, 1E); 3.86 (m, 1E); 3.17 (q, 1H); 2.49 (d, 1H); 1.24 (d, 3H).
Mellomtrinnene ble fremstilt som følger:
(a) 4- cvano- 3- metvl- l- indanon
En blanding av 2.6 g (11.5 mmol) 4-brom-3-metyl-l-indanon [J.Org.Chem. 22, 1019 (1957] og 1.14 g (12.7 mmol) kopper(I)-cyanid i 2,5 ml DMF ble omrørt i 6 timer ved 170°. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 100° og etter hverandre tilsatt 50 ml toluen og en oppløsning av 4,5 g (16,5 mmol) jern(III)klorid-heksahydrat i 7 ml vann og 1.7 ml konsentrert saltsyre. Det ble omrørt i 20 minutter ved 70°, avkjølt og reaksjonsblandingen ble fortynnet med toluen og vann. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vann, en halvmettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og igjen med vann, tørket og inndampet. Resten ble destillert ved 100-120°/0.05 mbar i en kulekolonne og ga forbindelsen i tittelen, smp. 109 - 111°; IR (CE2C12): 2220, 1710 cm-<1>, 1E-XMR (CDC13): 5=7.92 (m, 2E); 7.52 (t, 1H); 3,73 (m, 1H); 3.03 (q, 1H); 1.55 (d, 3H).
(b) 4- tiokarbamoyl- 3- metyl- 1- indanon
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 a), ble 1.45 g (8.47 mmol) 4-cyano-3-metyl-1-indanon i 25 ml pyridin og 1,2 ml trietylamin behandlet og bearbeidet med hydrogensulfid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i form av lysegule krystaller, smp. 198 - 200°; ^-H-NMR (DMSO-d6):~ S = 9.78 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.46 (m, 1H); 3.98 (m, 1E), 2.95 (q, 1E); 2.26 (q, 1E); 1.25 (d, 3H).
(c) 4- amidino- 3- metvl- l- indanon- hvdroklorid
Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 b), ble 0.96 g (4.68 mmol) 4-tiokarbamoyl-3-metyl-l-indanon behandlet med 1.0 g (4.93 mmol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 0.3 g (6 mmol) ammoniumklorid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i form av beige krystaller, <1>E-NMR (DMS0-d6): S = 9.59 (s, 4H); 7.65 (m, 2E); 7.46 (m, 1E); 3.98 (m, 1E); 2.95 (q, 1E); 2.26 (q, 1E); 1.25 (d, 3H). 13) Utgangsforbindelse 0: 4-amidino-2-etyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid 3-(2-bromfenyl)-2-etyl-propionsyre (DS-PS 2.733.868) ble under oppvarming cyklisert med polyfosforsyre til tilsvarende 1-indanon og omdannet til forbindelsen i tittelen analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse C. Smp.>250°C; SM(FAB): (M+H)<+> = 259, %-NMR (D20): 5=7.96 (d, 1E); 7.65 (d, 1H); 7.48 (t, 1E); 2.95 - 3.48 (m, 3E); 1.3-1.8 (m, 2E); 0.83 (t, 3E). 14) Utgangsforbindelse P: 4-amidino-2-n-butyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid
3-(2-bromfenyl)-2-n-butyl-propionsyre (DS-PS 2.733.868) ble under oppvarming cyklisert med polyfosforsyre til tilsvarende 1-indanon og omdannet til forbindelsen i tittelen analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse C.
Ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelse A)
(4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid):
15) Analogt med fremgangsmåten beskrevet for Utgangsforbindelse A under 1 b), ble 4-tiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (Utgangsforbindelse D) omsatt med trietyloksonium-tetrafluorborat og ammoniumklorid, hvorved man oppnådde Utgangsforbindelse A, smp. >330° ; MS(FAB): (M+H)<+>=231; <1>H-NMR (D20): S=S.0S (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.58 (t, 1H); 3.35 (m, 2H); 2,96 (m, 2E) . 16) En oppløsning av 0.26 g (1 mmol) 4-cyano-l-indanon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid i 5 ni abs. metanol ble tilsatt 1.2 ml av IN natriummetoksyd-opplzsning i metanol og oppvarmet i 16 timer med tilbakeløpskjzling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 0.16 g (3 mmol) fast ammoniumklorid og omrørt i 1 time ved 60<=.> Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og resten krystallisert fra fortynnet etanol. Man oppnådde således Utgangsforbindelse A, smp.>330°.
Mellomtrinnene ble fremstilt som fzlger:
(a) 4- cyano- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- hydroklorid
Analogt med fremgangsmåten nevnt for Utgangsforbindelsen A linder 1), ble 314 mg (2 mmol) 4-cyano-l-lndanon oppløst i 20 ml metanol, tilsatt en oppløsning av 272 mg (2 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 9 ml vann og 1 ml 2N saltsyre og omrørt i 4 dager med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og resten krystallisert fra vann. Således oppnådde man forbindelsen i tittelen, smp. >230°; -^H-NMR (DMS0-d6/D20): S:8.16 (d, 1H); 7.9 ~(d, 1E); 7.55 (t, 1H); 3.28 (m, 2E); 2.9 (m, 2H); IR (Xujol (Paraffin)): 2190 cm"<1> (CN). 17) En oppløsning av 6.12 g (45 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 100 ml vann og 46 ml IN saltsyre tilsatt 9.45 g (44.9 mmol) 4-amidino-l-indanon-hydroklorid (se under Ttgangsforbindelse A, lb)) og omrørt ved 24" i 24 timer. Det utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med litt vann og omkrystallisert fra 300 ml vann. Man oppnådde således Utgangsforbindelse A, som inneholdt 1 mol krystallvann, smp.
>330°; SM(FAB): (M+H)<+> = 231; %-NMR (D20); 5=8.08 (d, 1E); 7.75 (d, 1H); 7.58 (t, 1H); 3.35 (m, 2H); 2.96 (m, 2E).
IS) En blanding av 0.32 g (1 mmol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidino-hydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse E), 0.36 ml (2 mmol) trietylamin og 0.2 g (1 mmol) jernpentakarbonyl i 10 ml abs. THF ble kokt i 16 timer med tilbake-løpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og resten krystallisert fra fortynnet saltsyre, hvorved man oppnådde Utgangsforbindelse A, smp. >330° . 19) Utgangsforbindelse Q: 4-amidino-2-propyl-indanon-l-amidinohydrazon-dihydroklorid
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med Utgangsforbindelse 0 med utgangspunkt i 2-brombenzylbromid og malon-syre-dietylester, smp. >250°C; MS(FAB): (M+H)<+>=273; ^H-NMR
(D20): S=7.98 (d, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.49 (t, 1H); 3.44 (m, 2H); 3.01 (m, 1H); 1.1 - 1.75 (m, 4H); 0.81 (t, 3H).
Eksempler
De følgende eksempler tjener som illustrasjon for oppfinnelsen, men innskrenker på ingen måte dens omfang.
Temperaturene blir angitt i grader Celsius (°C). Dersom det ikke er noen temperaturangivelse, blir reaksjonene gjennom-ført ved romtemperatur. Når inndamping skjer dette med en rotasjonsfordamper såfremt ikke annet er angitt.
Verdiene for proton-kjerneresonans-spektroskopi er angitt i ppm ("Parts Per Million") med referanse til tetrametylsilan (S=0) som intern standard. d=duplett, s=singulett, t=trip-lett, m=multiplett.
For elementanalyser er summeformlene, molekylvekten, bereg-nede og funnete analyseverdier angitt.
De anvendte forkortelsene har følgende betydning:
Eksempel 1: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidonohvdrazon- dicyklamat
En oppløsning av 460 mg (2 mmol) 4-amldinoindanon-l-amidinohydrazon i 80 ml metanol tilsatt en oppløsning av 717 mg (4 mmol) N-cykloheksylsulfaminsyre i 20 ml metanol og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etanol og krystallisert ved tilsetting av dietyleter. Således oppnådde man forbindelsen i tittelen, smp. 210° (Zers.); ^H-NMR (D20): 5 7.97 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 3.25 (m„ 2H); 2.9 (m, 4H); 1 - 2 (m, 20H);
Analyse for C23<H>40<N>806S2 (588.75):
Beregnet: 46.92$ C, 6.85$ H, 19.03$ N,
Funnet: 46.5$ C, 6.9$ H, 19.0$ N.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohvdrazon
9.63 g (30 mmol) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazondi-hydroklorid (Utgangsforbindelse A, fremstilt ifølge en av fremgangsmåtene beskrevet under "Utgangsforbindelser", f.eks. etter 16)) ble oppløst i 900 ml destillert vann og oppvarmet til 70 - 80°C og avkjølt til 10°C. Denne oppløsningen ble så dråpevis under omrøring tilsatt 30 ml 2N natronlut. Det utskilte produktet ble sugd av, vasket med litt vann og tørket. Dette var forbindelsen i tittelen, smp. 250°
(Zers.).
Eksempel 2:
4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohvdrazon- dioktanoat
En oppløsning av 460 mg (2 mmol) 4-amidinoindanon-l-amidinohydrazon (Eksempel la)) i 80 ml metanol ble tilsatt 631 pl (4 mmol) oktansyre og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etanol og krystallisert under tilsetting av dietyleter. Man oppnådde således forbindelsen i tittelen, smp. 190°
(Zers.); -^H-NMR (DMS0-d6): S 8.03 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.47
(t, 1H); 3.19 (m, 2H); 2.85 (m, 2E); 1.98 (t, 4H); 1.42 (m, 4H); 1.19 (s, 24E); 0.81 (t, 6E);
Analyse for C27<H>46<N>604 (518.70):
beregnet: 62.52$ C, 8.94$ E, 16.20$ X,
funnet: 62.3$ C, 8.9$ E, 16.2$ X.
Eksempel 3: 4- amidlno- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- di salicylat
En oppløsning av 690 mg (3 mmol) 4-amidinoindanon-l-amidinohydrazon (Eksempel la)) i 100 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 830 mg (6 mmol) salicylsyre i 50 ml etanol og reaksjonsblandingen ble inndampet til halvparten. Denne oppløsningen ble tilsatt 70 ml vann, hvorved forbindelsen i tittelen utkrystalliserte, smp. 206-9<:> (Zers.);
Analyse for C25H26<X>606 (507.1);
beregnet: 59.13$ C, 5.19$ E, 16.55$ X, funnet: 59.3$ C, 5.2$ E, 16.8$ X.
Eksempel 4: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- dibenzen-sulfonat
En oppløsning av 690 mg (3 mmol) 4-amidinoindanon-l-amidinohydrazon (Eksempel la)) i 100 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 975 mg (3 mmol) benzensulfonsyre i 50 ml metanol og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra etanol. Man oppnådde således forbindelsen i tittelen, smp. >250<6> (Zers.); <i>fl-NMR (D20): § 7.38 - 7.95 (m, 16H); 3.21 (m, 2E); 2.78 (m, 2E);
Analyse for C23E26N60(,S2 (546.63 ):
beregnet: 50.54$ C, 4.79$ H, 15.37$ X, funnet: 50.4$ C, 4.8$ H, 15.6$ X.
Eksempel 5: Ytterligere salter.
Eksempel 5a: 4- amidino- l- indanon- 2' - amidinohydrazon-succinat
En oppløsning av 920 mg (4 mmol) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 120 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 472 mg (4 mmol) ravsyre i 120 ml metanol. Det utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med litt metanol og tørket og denne var forbindelsen i tittelen, smp. 200°
(Zers. );
Analyse for C15<E>20<N>604•1.04 E20 (367.10):
beregnet: 49.08$ C, 6.06$ E, 22.89$ N,
funnet: 49.13$ C, 6.07$ E, 23.04$ N.
Eksempel 5b: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- adipat
En oppløsning av 230 mg (1 mmol) 4-amicino-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 30 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 146 mg (1 mmol) adipinsyre i 25 ml etanol. Det utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med litt etanol og tørket og utgjorde forbindelsen i tittelen, smp. 200 = (Zers.);
Analyse for C17E24N604•0.25 E20 (380.92);
beregnet: 53.60$ C, 6.48$ E, 22.06$ N,
funnet: 53.79$ C, 6.73$ E, 21.93$ N.
Eksempel 5c: 4- amidino- l- incanon- 2'- amidinohydrazon- 1. 5-naf talindisulfonat
En oppløsning av 920 mg (4 mmol) 4-amicino-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 120 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 1.49 g (4 mmol) 1,5-naftalindisulfonsyre i 100 ml metanol. Det utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med litt metanol og tørket og utgjorde forbindelsen i tittelen, smp.
>250° ;
Analyse for C21<E>22<N>606S2-2,36 H20 (561,09): beregnet; 44,95$ C, 4.80$ E, 14.98$ N, funnet: 45.06$ C, 4.98$ E, 15.21$ N.
Eksempel 5d: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon-L- tartrat
En oppløsning av 920 mg (4 mmol) -4-amidino-l-indanon-2' - amidinohydrazon i 120 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 600 mg (4 mmol) L-(+)-vinsyre i 100 ml metanol. Det utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med litt metanol og tørket og utgjorde forbindelsen i tittelen, smp. 190°
(Zers . );
Analyse for C15E20N6<0>6•0.26 E20 (385.04): beregnet: 46.79$ C, 5.37$ E, 21.83$ N, funnet: 46.83$ C, 5.37$ E, 21.87$ N.
Eksempel 5e: 4- amidino- l- indanon- 2'- amidinohydrazon- zitrat
En oppløsning av 230 mg (1 mmol) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 30 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 210 mg (1 mmol) sitronsyre i 10 ml. Det utkrystalliserte produktet ble sugd av, vasket med litt metanol og tørket og utgjorde forbindelsen i tittelen, smp. >220<:> (Zers.);
Analyse for C17<E>22<N>607 (422,40):
beregnet: 48.34$ C, 5.25$ E, 19.90$ N, funnet: 48.23$ C, 5.33$ E, 2 0.07$ N.
Eksempel 6:
Analogt med de ovenfor nevnte eksemplene kan de følgende utgangsfort»indelsene bli overført til syreaddisjonssaltene av oktansyre, ravsyre, adipinsyre, salicylsyre,, cykloheksylsulfaminsyre, benzensulfonsyre, sitronsyre, vinsyre eller 1,5-naftalindisulfonsyre: a) 4-amidino-l-indanon-2'-(N-hydroksyamidino)-hydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse B); b) 5-amidino-l-tetralon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse C); c) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse E); d) 4-amidino-2-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid (Utgangsforbindelse F); e) 5-amidino-6-metoksy-l-tetralon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid (Utgangsforbindelse G); f) 4-amidino-6-metoksy-7-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse E); g) 4-amidino-6,7-dimetyl-1-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse I); h) 4-amidino-7-hydroksy-3-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse J); i ) 4-amidino-6 ,7-dimetoksy-l-indanon-2 ' -ajnidinohydrazon-dihydroklorid (Utgangsforbindelse L);
j ) 4-amidino-6-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid (Utgangsforbindelse M); k) 4-amidino-3-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid (Utgangsforbindelse N); 1) 4-amidino-2-etyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid (Utgangsforbindelse 0);
m) 4-amidino-2-n-butyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydro-klorid (Utgangsforbindelse P).
n) 4-amidino-2-n-propyl-indanon-l-amidinohydrazon (Utgangsforbindelse Q).
Eksempel 7:
Kapsler som inneholder 0.25 g virkestoff, f.eks. ett av syreaddisjonssaltene fra Eksemplene 1-6, kan bli fremstilt som følger:
Sammensetning ( for 5000 kapsler)
De pulverformige stoffene blir drevet gjennom en sikt med en maskevidde på 0.6 mm og blandet. Porsjoner hver på 0.33 g av blandingen ble påfylt i gelatin-kapsler ved hjelp av en kapsel fyllemaskin.
Eksempel 8:
Det ble fremstilt 10000 tabletter, som hver inneholdt 5 mg virkestoff, f.eks. ett av syreaddisjonssaltene fremstilt i Eksemplene 1-6:
Sammensetning:
Fremgangsmåte: Alle pulverformige bestanddeler ble siktet gjennom en sikt med en maskevidde på 0.6 mm. Deretter ble virkestoffet, melkesukkeret, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen blandet i en egnet blander. Den andre halvdelen av stivelsen ble suspendert i 65 ml vann og den dannede suspensjonen tilsatt en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Den dannede pastaen ble tilsatt pulver-blandingen og granulert eventuelt under tilsetting av mer vann. Granulatet ble tørket over natten ved 35°C, ledet gjennom en sikt med maskevidde på 1,2 mm og presset til
tabletter med en delerille.
Claims (7)
1.
Syreaddisjonssalt, karakterisert ved at det er dannet av baser med Formel I
hvor A står for en direkte binding eller -(CH2)-; X står for en rest -C(=Y)-NR6R7; Y står for NRg; Z står for NRg; R2 og R2 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkyl eller laverealkoksy; restene R3, R4, R^, Rg og Rg står uavhengig av hverandre for hydrogen eller laverealkyl; og R5 og R7 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealky eller hydroksy;
med en syre [PA] , som betyr en en- eller fler-protonig syre som er utvalgt blant alkansyrer som er ikke-substituert eller en eller flerfoldig-substituert med hydroksy, med karboksy eller med hydroxy og karboksy; foruten maursyre, ikke-substituert eddiksyre, benzosyre som er ikke-substituert eller substituert med hydroksy, benzensulfonsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre og N-substituerte cykloalkylsulfaminsyrer.
2.
Syreaddisjonssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er dannet av en base med Formel I, hvor A er en direkte binding, X står for en rest -C(=NH)-NH2; Z står
for NH; og , R2, R3. R3. R4 og R5 står for hydrogen; med en syre [PA], som står for N-cyklo-heksylsulfaminsyre, oktansyre, salicylsyre eller benzensulfonsyre.
3.
Syreaddisjonssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at den er dannet av en base med Formel I, hvor A står for en direkte binding, X står for en rest -C(=XH)-NH2; z står~for NH; og R^ , R2, R3, R4 og R5 står for hydrogen; med en syre [PA], som er utvalgt blant sitronsyre, melkesyre og vinsyre.
4 .
Syreaddisjonssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er dannet av en base med Formel I hvor A er en direkte binding, X står for en rest -C(=NH)-NH2; Z står for NH; Ri, R2, R3, R4 og R5 står for hydrogen, med en syre [PA] som er ravsyre, adipinsyre, eller 1,5-naftalindisulfonsyre.
5 .
Syreaddisjonssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er dannet av en base med Formel I, hvor A er en direkte binding, X står for en rest -C(=XH)-XH2; Z står for NH; og R^, R2, R3, R4 og R5 står for hydrogen; med syren [PA], som er valgt blant adipinsyre og benzensulfonsyre.
6.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder et syreaddisjonssalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 sammen med farmasøytiske anvendbare baerematerialer.
7.
Anvendelse av et syreaddisjonssalt ifølge ett av kravene 1-5 for fremstilling av farmasøytiske preparater ved anvendelse for behandling av sykdommer som bedres av en hemming av enzymet S-adenosylmetionindekarboksylase.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH304191 | 1991-10-16 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924001D0 NO924001D0 (no) | 1992-10-15 |
NO924001L NO924001L (no) | 1993-04-19 |
NO178108B true NO178108B (no) | 1995-10-16 |
NO178108C NO178108C (no) | 1996-01-24 |
Family
ID=4247296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924001A NO178108C (no) | 1991-10-16 | 1992-10-15 | Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0538193B1 (no) |
JP (1) | JP2788579B2 (no) |
KR (1) | KR100265307B1 (no) |
AT (1) | ATE145896T1 (no) |
AU (1) | AU658931B2 (no) |
CA (1) | CA2080545C (no) |
CY (1) | CY2127B1 (no) |
CZ (1) | CZ279601B6 (no) |
DE (1) | DE59207617D1 (no) |
DK (1) | DK0538193T3 (no) |
ES (1) | ES2095444T3 (no) |
FI (1) | FI112212B (no) |
GR (1) | GR3021903T3 (no) |
HK (1) | HK1005023A1 (no) |
HU (1) | HU226954B1 (no) |
IL (1) | IL103448A (no) |
MX (1) | MX9205934A (no) |
NO (1) | NO178108C (no) |
NZ (1) | NZ244725A (no) |
RU (1) | RU2081108C1 (no) |
SA (1) | SA93130417B1 (no) |
SG (1) | SG43185A1 (no) |
SK (1) | SK279938B6 (no) |
ZA (1) | ZA927957B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2103166B1 (es) * | 1992-08-26 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de amidinohidrazonas biciclicas. |
WO1996022979A1 (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-01 | Novartis Ag | Imidazole derivatives, their preparation and their use as s-adenosylmethionine decarboxylase (=samdc) inhibitors |
AU2003221482A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | Novel cinnamate salts, method for production and use thereof as medicaments |
GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
EP1884515A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-06 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU645799B2 (en) * | 1990-05-07 | 1994-01-27 | Novartis Ag | Hydrazones |
-
1992
- 1992-09-03 RU SU925052359A patent/RU2081108C1/ru active
- 1992-10-07 JP JP4268353A patent/JP2788579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 AT AT92810767T patent/ATE145896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 ES ES92810767T patent/ES2095444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 DK DK92810767.1T patent/DK0538193T3/da active
- 1992-10-08 EP EP92810767A patent/EP0538193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 DE DE59207617T patent/DE59207617D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 SG SG1996005083A patent/SG43185A1/en unknown
- 1992-10-14 NZ NZ244725A patent/NZ244725A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 FI FI924650A patent/FI112212B/fi active
- 1992-10-14 HU HU9203234A patent/HU226954B1/hu unknown
- 1992-10-14 AU AU27040/92A patent/AU658931B2/en not_active Ceased
- 1992-10-14 CA CA002080545A patent/CA2080545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 IL IL103448A patent/IL103448A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 MX MX9205934A patent/MX9205934A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 ZA ZA927957A patent/ZA927957B/xx unknown
- 1992-10-15 KR KR1019920018941A patent/KR100265307B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 NO NO924001A patent/NO178108C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 CZ CS923152A patent/CZ279601B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 SK SK3152-92A patent/SK279938B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-10 SA SA93130417A patent/SA93130417B1/ar unknown
-
1996
- 1996-12-05 GR GR960402936T patent/GR3021903T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-01 HK HK98102729A patent/HK1005023A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-03 CY CY9900005A patent/CY2127B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5461076A (en) | Hydrazones | |
JP2664241B2 (ja) | アリールヒドラゾン | |
HUT65489A (en) | Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
JPH0276843A (ja) | ビアリール化合物及びその製造方法 | |
PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
CN112592336A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法 | |
CA2041832C (en) | Hydrazones | |
NO178108B (no) | Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene | |
EP0653421B1 (en) | Process for preparing 2-cyanoimidazole compounds | |
KR100720220B1 (ko) | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 | |
US5238941A (en) | Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof | |
CN110204542A (zh) | 一种JAK1抑制剂Filgotinib的合成方法 | |
BR112020001396A2 (pt) | intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos | |
FI91398C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
CZ30898A3 (cs) | Benzensulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii | |
JPH01125345A (ja) | プロペン酸誘導体の製造方法 | |
JP2020503338A (ja) | 6−アミノイソキノリンを調製する方法 | |
PL116080B1 (en) | Process for preparing novel 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinazolines | |
JPS63255223A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
FR2669928A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |