JP2664241B2 - アリールヒドラゾン - Google Patents
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Description
4の夫々は、基X1〜X4の少なくとも二つがCHであること
を条件として他と独立にCHまたはNであり、YはNR8で
あるか、またはAが単結合である場合にはOであり、Z
はNR9,OまたはSであり、R1は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、エーテル化ヒドロキシもしくはエステル化ヒ
ドロキシ、または未置換もしくは一置換もしくは二置換
のアミノであり、基R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9の夫々は
他と独立に水素または低級アルキルであるか、またはR1
及びR8は一緒になってアルキレンであってもよく、且つ
R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−
低級アルキル、アリール、遊離カルボキシもしくは官能
的に変性されたカルボキシ、ヒドロキシ、エーテル化ヒ
ドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、未置換または
一置換もしくは二置換のアミノである) の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの塩、これ
らの化合物の調製方法、これらの化合物を含む製薬製
剤、及び人間もしくは動物の生体の治療のため、または
製薬製剤のためのこれらの化合物の用途に関する。
5及び/またはR6が水素である時に生じ得る。その時、
式Iに於いて−N(R4)−C(=Z)−NR5R6として示
される相当するグアニル基は例えば互変異性形態−N=
C(−ZH)−NR5R6,−N(R4)−C(−ZH)=NR6また
は−N(R4)−C(ZH)=NR5であってもよい。
素である場合には、式Iに於いて−C(=Y)−NR1R2
として示される相当するアミジン構造は互変異性形態−
C(−YH)=NR2または−C(−YH)=NR1で生じ得る。
このような互変異性体及び類似の互変異性体の存在は当
業者に知られている。これらの互変異性体の全てが一般
式Iの範囲に含まれる。
以下の意味を有することが好ましい。
子を有する基を表わす。
n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたは
n−ヘプチル、好ましくはエチル及び最も特別にはメチ
ルである。
個の環炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
る。
アルキル、特にベンジルである。
は2−ナフチルの如きナフチルである。フェニル基また
はナフチル基は置換されていなくてもよく、また置換さ
れていてもよい。アリールは好ましくは未置換フェニル
または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルにより及び/またはニトロ
により置換されたフェニルであり、特にフェニルである
ことが好ましい。
は好ましくはシアノであり、また例えばカルボキシ、例
えば低級アルコキシカルボニルの如きエステル化カルボ
キシ、または例えばカルバモイル,N−低級アルキルカル
バモイルもしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル
の如きアミド化カルボキシである。
び最も特別には塩素である。
る。エステル化ヒドロキシは例えば低級アルカノイルオ
キシである。一置換アミノは例えば低級アルキルアミノ
である。二置換アミノは例えばジ−低級アルキルアミ
ノ、低級アルキレンアミノ、例えばC4〜C7アルキレンア
ミノ、特にC4〜C5アルキレンアミノ、例えばピペリジ
ノ、またはオキサー、チアーもしくはアザー低級アルキ
レンアミノ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
ラジノまたは4−低級アルキルピペラジノである。
特にT基 (式中、A′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及び
R3′は式I中の相当する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR
3と同じ意味を有する)を意味するものと理解すべきで
ある。式Iの化合物のR6基に於いて、記号A′,X1′,
X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及びR3′は相当する基A,
X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR3と同じであることが好まし
く、その結果式Iの化合物はそれらの基−N(R4)−C
(=Z)−N(R5)に関して対称性である。
リジル)−メチリデン−アミノ、特に3−アミジノフェ
ニルメチリデンアミノ、2−アミジノ−6−ピリジルメ
チリデンアミノ、2−アミジノ−4−ピリジルメチリデ
ンアミノ、4−アミジノ−2−ピリジルメチリデンアミ
ノまたは4−アミジノ−2−ピリミジルメチリデンアミ
ノである。
に−(CH2)2−または−(CH2)3−、最も特別に−
(CH2)2−である。後者の場合には、基−C(=NR8)
−NR1R2(R2=H)は4,5−ジヒドロイミダゾール−2−
イル基 に相当する。
の塩である。例えば、塩基性の基を有する式Iの化合物
は例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸の如き無機酸の酸付
加塩、または好適な有機のカルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸と
の酸付加塩、あるいは例えばアルギニンもしくはリシン
の如きアミノ酸との酸付加塩を形成し得る。数個の塩基
性基が存在する場合には、モノ基またはポリ塩が形成さ
れてもよい。酸性基、例えばカルボキシ、及び塩基性
基、例えばアミノを有する式Iの化合物は、また例えば
内部塩の形態、即ち双性イオン形態であってもよく、ま
たはその分子の一部が内部塩の形態であってもよく他の
部分が通常の塩の形態であってもよい。
クリン酸塩または過塩素酸塩を使用することがまた可能
である。製薬的に許容し得る無毒性の塩のみが治療に使
用され、それ故これらが好ましい。
合物の形態、または純粋な異性体の形態であってもよ
い。
性質を有する。特に、それらは酵素S−アデノシルメチ
オニンデカルボキシラーゼ(SAMDCと称する)に対して
強い特異的な抑制作用を有する。SAMDCはキー酵素とし
て、人間を含む哺乳動物の実際に全ての細胞中で起こる
ポリアミン合成に重要な役割を果す。SAMDCは細胞中の
ポリアミン濃度を制御する。酵素SAMDCの抑制はポリア
ミン濃度の減少をもたらす。ポリアミン濃度の減少は細
胞成長の抑制を生じるので、真該性細胞及び原核細胞の
両者の成長を抑制すること、更には細胞を死滅させる
か、または細胞分化の開始を抑制することがSAMDC抑制
物質を投与することにより可能である。
シュマン(Williams−Ashmann)及びA.シェノン(Schen
one)の方法(Biochem.Biophys.Res.Communs.46巻,288
頁(1972年)を参照のこと)により実証し得る。本発明
の化合物は少なくとも約0.05μMのIC50値を有する。
る強い抑制作用に較べてわずかに少ない程度にジアミノ
キシダーゼを抑制し、良く許容されることである。J.ジ
エン(Jaenne)及びD.R.モリス(Morris)著、Biochem.
J.218巻,974頁(1984年)によれば、ジアミノキシダー
ゼの抑制はプトレッシンの蓄積及びSAMDCの間接的な活
性化をもたらし得るので不利である。
の治療に有効である。それらは腫瘍退行をもたらすこと
ができ、また腫瘍細胞の伸展及び微小転移巣の増殖を防
止し得る。更に、それらは例えばトリパノゾーマ症、マ
ラリア、またはニューモシスティスカリニィ(Pneumocy
stis carinii)により生じた肺の炎症の如き原生動物感
染症の治療に使用し得る。
ら単独で、あるいはその他の薬理学的に活性な物質と組
合せて使用し得る。可能な組合せは例えば(a)ポリア
ミン生合成のその他の酵素の抑制剤、例えばオルニチン
デカルボキシラーゼ抑制剤、(b)タンパクキナーゼC
の抑制剤、(c)チロシンタンパクキナーゼの抑制剤、
(d)シトキン(cytokines)、(e)ネガティブ成長
−制御剤,(f)アロマターゼ抑制剤、(g)抗オエス
トロゲン(anti−oestrogens)または(h)古典的な細
胞増殖抑制に活性な物質との組合せである。
あり、X1,X2,X3及びX4の夫々は、基X1〜X4の少なくとも
二つがCHであることを条件として他と独立にCHまたはN
であり、YはNR8であるか、またはAが単結合である場
合にはOであり、ZはNR9,OまたはSであり、R1は水
素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは
アミノであり、基R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9の夫々は他
と独立に水素または低級アルキルであるか、またはR1及
びR8は一緒に−(CH2)2−もしくは−(CH2)3−であ
ってもよく、且つR6は水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アミノまたは基 (式中、A′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及び
R3′は相当する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR3と同じ
定義を有する) である化合物、それらの互変異性体及びそれらの塩であ
る。
であり、X1,X2,X3,X4は全てCHであるか;X1がNであり、
X2,X3及びX4が夫々CHであるか;X2がNであり、X1,X3及
びX4が夫々CHであるか;X3がNであり、X1,X2及びX4が夫
々CHであるか;X4がNであり、X1,X2及びX3が夫々CHであ
るか;X1及びX2が夫々Nであり、X3及びX4が夫々CHであ
るか;X1及びX3が夫々Nであり、X2及びX4がCHであるか;
X1及びX4が夫々Nであり、X2及びX3が夫々CHであり、Y
はNR8であるか、またはAが単結合である場合にはOで
あり、ZはNR9,OまたはSであり、R1は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであ
り、基R2,R3,R8及びR9の夫々は他と独立に水素または低
級アルキルであるか、あるいはR1及びR8は一緒に−(CH
2)2−であってもよく、R4及びR5は水素であり、且つR
6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、3−ア
ミジノ−フェニルメチリデンアミノまたは2−アミジノ
−6−ピリジルメチリデンアミノである化合物、それら
の互変異性体及びそれらの塩である。
であり、(a)X1,X2,X3及びX4がCHであるか、または
(b)X1がNであり、X2,X3及びX4がCHであるか、また
は(c)X2がNであり、X1,X3及びX4がCHであるか、ま
たは(d)X1及びX4がNでありX2及びX3がCHであり、Y
はNR8であるか、またはAが単結合である場合にはOで
あり、ZがNHまたはSであり、R1が水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、
基R2,R3及びR8の夫々が他と独立に水素または低級アル
キルであるか、またはR1及びR8が一緒に−(CH2)−で
あってもよく、R4及びR5が水素であり、且つR6が水素、
低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、3−アミジノフェ
ニルメチリデンアミノまたは2−アミジノ−6−ピリジ
ル−メチリデンアミノである化合物、それらの互変異性
体、及びそれらの塩である。
NH基であり、(a)X1,X2,X3及びX4がCHであるか、また
は(b)X1がNでありX2,X3及びX4がCHであるか、また
は(c)X2がNでありX1,X3及びX4がCHであるか、また
は(d)X1及びX4がNでありX2及びX3がCHであり、Yは
NHであるか、またはAが単結合である場合にはOであ
り、ZがNHまたはSであり、R1が水素、低級アルキル、
ヒロドキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、R3が
水素または低級アルキルであり、R2,R4及びR5が水素で
あり、且つR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたは
アミノである化合物、それらの互変異性体及びそれらの
塩である。
4の夫々は基X1〜X4の少なくとも二つがCHであることを
条件として他と独立にCHまたはNであり、YはNR8であ
るか、またはAが単結合である場合にはOであり、Zが
NR9,OまたはSであり、基R1,R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9
の夫々が他と独立に水素または低級アルキルであり、且
つR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたは
3−アミジノフェニルメチリデンアミノである式Iの化
合物、それらの互変異体性、及びそれらの塩が好まし
い。
の夫々CHであるか;またはX1がNでありX2,X3及びX4が
夫々CHであるか;またはX2がNであり、X1,X3及びX4が
夫々CHであるか;またはX3がNであり、X1,X2及びX4が
夫々CHであるか;またはX1及びX2がNであり、X3及びX4
がCHであるか;またはX1及びX3がNであり、X2及びX4が
CHであるか;またはX1及びX4がNであり、X2及びX3がCH
であり、YはNR8であるか、またはAが単結合である場
合にはOであり、ZがNR9,OまたはSであり、基R1,R2,R
3,R8及びR9の夫々は他と独立に水素または低級アルキル
であり、R4及びR5が水素であり、且つR6が水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノまたは3−アミジノフェニ
ルメチリデンアミノである式Iの化合物、それらの互変
異体性及びそれらの塩が特に好ましい。
基であり、X1及びX2の夫々は基X1及びX2の少なくとも一
つがCHであることを条件として他と独立にCHまたはNで
あり、X3及びX4がCHであり、YはNHであるか、またはA
が単結合である場合にはOであり、ZがNHまたはSであ
り、R3が水素または低級アルキルであり、R1,R2,R4及び
R5が水素であり、且つR6が水素、低級アルキル、ヒドロ
キシまたはアミノである化合物、それらの互変異体性及
びそれらの塩である。
されるべきである。
結合でありYがNHである式Iの化合物、(c)ZがNHで
ありR5及びR6が水素である式Iの化合物、(d)がX1が
NでありX2,X3及びX4がCHである式Iの化合物、(e)X
1,X2,X3及びX4がCHである式Iの化合物、(f)X1及びX
4がNでありX2及びX3がCHである式Iの化合物、及び
(g)X1及びX2がNでありX3及びX4がCHである式Iの化
合物。
物及びそれらの塩に関する。
ルボニルまたは保護されたカルボニルである) の化合物を、 式III のアミンと縮合するか、または b)Aが−NR7−基である式Iの化合物の調製には、 式IV の化合物を、−NHR7−基を式Iのグアニジンに変換する
のに適した試薬と反応させるか、または c)Aが単結合である式Iの化合物の調製には、 式VI (式中、W4は式Iのアミジンまたはカルバモイル化合物
に変換し得る基である) の化合物に於いてW4基を−C(=Y)NR1R2基に変換す
る ことにより、 (尚、式II〜VIの上記の出発物質の記号A,X1,X2,X3,X4,
Y,Z及びR1〜R7は式Iに関し定義されたとおりであ
る。) 且つ、所望により、式Iの生成化合物を式Iの他の化合
物に変換し、及び/または、所望により生成塩を遊離化
合物または他の塩に変換し、及び/または、所望によ
り、塩形成性を有する式Iの生成遊離化合物を塩に変換
することにより調製し得る。
X1,X2,X3,X4,Y,Z及びR1〜R9は、特にことわらない限
り、夫々式Iについて定義されたとおりである。
2の例は、ジ−低級アルコキシメチル、C1〜C2アルキレ
ンジオキシメチル、ジハロメチル、ジ−低級アルキルチ
オメチルまたはC1〜C2アルキレンジチオメチルである。
それ自体既知の条件下で行なわれる。その反応は酸触媒
により促進されることが好ましい。式IIの化合物に於い
て、好適な保護カルボニル基CW1W2は縮合反応の条件下
で遊離カルボニルに変換される基である。
は、式IIIの化合物を過剰に使用することが推奨され
る。化学量論量の式IIIの化合物が使用される場合に
は、R6がアミノである式Iの化合物とR6が上記のT基に
相当する式Iの別の化合物とからなる混合物が通常得ら
れる。1当量の式IIの化合物が0.5当量の式IIIの化合物
と反応させられる場合には、専ら後者の式Iの化合物が
得られる。
ば 式VII (式中、CW1W2基は式IIについて定義されたとおりであ
る) の化合物を例えばクロロホルムまたはジエチルエーテル
中で例えばエタノール及び塩酸で処理し、相当するイミ
ノエチルエステル塩酸塩の生成をもたらし、これを例え
ばアンモニアまたは式NHR1R2の一級もしくは二級アミノ
及び例えばメタノールとの反応により式IIの所望のカル
ボキシイミド−アミドに変換し得ることにより得られ
る。
化合物を硫化水素による処理により相当するチオノカル
ボキシアミド〔−C(=S)−NH2〕に変換することを
含む。後者はまた類似のカルボキシアミド〔−C(=
O)−NH2〕から出発して、別の方法により、例えばロ
ウエッソン(Lawesson)試薬〔2,4−ビス−(4−メト
キシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジ
ホスフェタン〕との反応により得ることができる。チオ
ノカルボキシアミドは例えば低級アルキルヨージドでS
−アルキル化され、かくしてイミソ−低級アルキルチオ
ールエステルヒドロヨージド〔−C(=NH)−S−アル
キル・HI〕に変換され、これはアンモニアまたは式NHR1
R2のアミンとの反応により式IIの所望のカルボキシイミ
ドアミドに容易に変換し得る〔S.パタイ(Patai)(編
集)、The Chemistry of amidines and imidates,ウィ
リィ(Wiley),ロンドン(London)等、1975年,303〜3
04頁を参照のこと〕。
れ自体公知であるか、あるいは例えば 式VIII (式中、基CW1W2基は式IIについて定義されたとおりで
ある)の化合物を、 式IX (式中、Alkは低級アルキルであり、B はアニオンで
ある)のS−アルキル−イソチウロニウム塩と反応させ
て式IIの所望のグアニル化合物を得ることにより調製さ
れる。
J.Org.Chem.44,2702頁(1979年)を参照のこと〕。R3が
水素であり、(a)X4がNであり、X1,X2及びX3が夫々C
Hであるか、または(b)X1及びX2がNであり、X3及びX
4がCHであるか、または(c)X1及びX4がNであり、X2
及びX3がCHであるか、または(d)X2及びX4がNであ
り、X1及びX3がCHであるか、または(e)X1及びX3がN
であり、X2及びX4がCHであるか、または(f)X2及びX3
がNであり、X1及びX4がCHであるか、または(g)X3及
びX4がNでありX1及びX2がCHである式VIIの化合物は、
例えば 式X の相当するシアノメチル化合物から酸化により、例えば
キング−クレンケ(King−Krhnke)法により得ること
ができ、この方法に於いて酸化すべき式Xのメチル化合
物がまずI2/ピリジンと反応させられ、ついでp−ニト
ロン−N,N−ジメチルアニリンと反応させられ、最後に
塩酸で加水分解される(例えば、ホウベン−ヴェイル
(Houben−weyl)、E3巻、Thieme Verlag Stuttgart、
ニューヨーク1983年,232頁を参照のこと)。
がNでありX1及びX4がCHである式Xの化合物は、例えば
5−メチルピリダジン−3−オンからPCl5またはPOCl3
と反応させ、得られる3−クロロ化合物を例えば昇温で
ジメチルホルムアミド中シアン化銅(I)と反応させる
ことにより得ることができる。X3及びX4がNであり、X1
及びX2がCHである式Xの化合物は、全く同様にして、例
えば6−メチル−ピリダジン−4−オンから、PCl5また
はPOCl3と反応させ、ついで得られる4−クロロ化合物
をDMF中でCu(I)CNと反応させることにより得ること
ができる。
3がCHである式VIIの化合物は、例えば以下のようにして
調製し得る。6−ヒドロキシ−2,4−ジメチルピリミジ
ンから出発し、(a)2−メチル基をベンズアルデヒド
と選択的に縮合し、(b)6−ヒドロキシ基を塩素化
剤、例えばPOCl3により6−クロロに変換し、ついで
(c)例えばH2/リンドラー(Lindlar)触媒(Pbで汚染
されたCaCO3担持5%Pd)を用いる還元により6−クロ
ロ置換基の選択的除去により、4−メチル−2−(2−
フェニルエテニル)−ピリミジンが得られる。後者に於
いて、4−メチル基を(d)例えば金属ナトリウム及び
n−ブチルニトリトで処理して4−(N−ヒドロキシイ
ミノメチル)(オキシム)に変換し、これを(e)例え
ばPOCl3で処理して4−シアノ基に変換する。(f)得
られる4−シアノ−2−(2−フェニルエテニル)−ピ
リミジンのオゾノリシス(ozonolysis)が最終的に所望
の式VIIの化合物を生じる。
ある式VIIの相当する化合物から、それ自体公知の方法
で調製し得る。これは(a)シクロヘキシルアミンンと
反応させ、生成アゾメチンを水素化ナトリウム及びジ−
低級アルキルスルホキシドで処理し最後に酸で加水分解
する〔Can.J.Chem48巻,570頁(1970年)参照のこと〕
か、または(b)アルデヒド(R3=H)を相当する1,2
−エチレン−アセタールまたは1,3−プロピレン−アセ
タールに変換しついでこれらを低級アルキルリチウムと
反応させる〔J.Org.Chem.30巻,226頁(1965年)を参照
のこと〕か、または(c)ジアゾ−低級アルカンと反応
させることにより行なわれ、これらの方法の夫々は必要
により分子中のシアノ官能基をそれ自体公知のシアノ保
護基で予め保護した後に行なわれ、ひき続いて保護基が
除去される。
式VIIIの化合物、好ましくはX1及び/またはX2がNであ
る式VIIIの化合物は、例えば 式XI (式中、Halはハロゲンであり、基CW1W2は式IIについて
定義されたとおりである)の相当するハロゲン化合物を
アンモニアまたは式R7NH2のアミンと反応させることに
より得ることができる。
する式VIIの化合物から、まずシアノ基をカルボキシに
加水分解し、ついで例えばクルチウス分解を行ない、即
ちカルボキシル基を相当するアジドに変換しこれを熱分
解することにより得ることができる。この反応は、(C6
H5O)2P(=O)−N3を用いる修正クルチウス反応〔Tet
rahedron30巻,2151〜57頁(1974年)を参照のこと〕が
行なわれる場合には、特に容易に行なわれる。
は、相当するニトロ化合物を還元することを含む。
R7が水素である式VIIIの相当する化合物からアルキル化
剤、例えば低級アルキルヨージドまたはブロミドでアル
キル化することにより調製し得る。
オ尿素の調製はそれ自体公知である。アミノ(チオ)尿
素 は、例えば相当する(チオ)尿素の調製と同様の方法で
調製される。例えば、アミンに代えて、式H2N−NHR4の
相当するヒドラジンが使用され、例えば式R5N=C=O
またはR6N=C=Oのイソシアネート、式R5N=C=Sま
たはR6N=C=Sのイソチオシアネート、式R5R6N−COCl
のカルバモイルクロリドまたは式R5R6N−CSClのチオノ
カルバモイルクロリドと反応させられる。式H2N−NHR4
のヒドラジンとアシルイソチオシアネート、例えばアセ
チルイソチオシアネートとの反応及びひき続いての酸加
水分解が例えばまた可能である。
れたとおりである式IIIのアミノグアニジンはそれ自体
公知であり、例えば相当する式IIIのアミノチオ尿素か
らこれを例えばアルキルp−トルエンスルホネートまた
はアルキルハライドで相当するS−アルキルイソチウロ
ニウム塩にアルキル化し、ついでこれらの塩を式NHR5R6
のアミンと反応させることにより調製し得る。
し得る試薬として、好適な、例えば 式V (式中、W3は官能的に変性されたカルボキシである)の
化合物がある。
例えばシアノまたは 低級アルキルB であってもよい。式IVのアミンと式V の未置換または一置換もしくは二置換のシアナミドまた
は式V の未置換または一置換もしくは二置換のS−アルキルチ
ウロニウム塩との反応に於ける式Iのグアニジンの生成
はそれ自体公知である。
されたとおりである式VIIIの化合物を式IIIのアミンと
縮合することにより調製される。起こる反応は上記の方
法a)に相当する。必要により、反応の前に式IVの中間
体中のアミノ基NHR7は有機化学に通常使用されるNH2保
護基の一つにより保護されるべきである。縮合が完結し
た時、保護基はそれ自体公知の方法ではずされ、式IVの
中間体が得られる。
たは官能的に変性されたカルボキシ、特にハロカルボニ
ル、シアノ、イミノ−低級アルコキシカルボニルもしく
はイミノ−低級アルキルチオカルボニルである。
えばイミノ−低級アルキルエステル またはイミノ−低級アルキルチオールエステルの夫々の
酸付加塩、例えば−C(=NH)−OC2H5・HClまたは−C
(=NH)−SC2H5・HI、またはシアノであってもよい。
アンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応は
式Iの未置換または一置換もしくは二置換のアミジンを
生じる。式VIのシアノ化合物は、例えばアルカリ金属ア
ミド、例えばKNH2との反応または一級もしくは二級の
(ジ−)低級アルキルアンモニウムハライド、例えば との反応により式Iの未置換または一置換もしくは二置
換のアミジンに変換し得る。
アミノアルカン、例えば1,2−ジアミノエタンまたは1,3
−ジアミノプロパンと反応させられる場合には、R1基及
びR8基が一緒にアルキレンである式Iの化合物が得られ
る。
のW4基は例えばカルボキシ、ハロカルボニル(例えば−
COCl)、低級アルコキシカルボニルまたはシアノであっ
てもよい。W4がカルボキシ、ハロカルボニルまたは低級
アルコキシカルボニルである式VIの相当する中間体から
アンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応に
より式Iの未置換または一置換もしくは二置換のカルバ
モイル化合物の生成はそれ自体公知である。W4がシアノ
である式VIの中間体は、例えばグラフ−リッター(Graf
−Ritter)反応の方法に於ける部分加水分解により、あ
るいはカルボン酸エステルイミド塩の方法により式Iの
未置換または一置換もしくは二置換のカルバモイル化合
物に変換し得る。シアノ中間体の加水分解の条件は、反
応がアミドの段階で終了されるように選ぶことができ
る。酸による加水分解がこの目的に特に有利であり、例
えば80%の硫酸(加熱を伴なう)、ポリリン酸(110〜1
50℃で)、臭化水素/氷酢酸(室温、ギ酸または無溶
媒)、エーテル性溶液中のHClガス、続いて水もしくは
塩酸水溶液の添加、またはハロゲン化ホウ素が好適であ
る。
−置換アミドを調製することがまた可能である。このた
めには、ニトリルは強酸、特に85〜90%硫酸またはポリ
リン酸、ギ酸、三フッ化ホウ素もしくはその他のルイス
酸(塩化アルミニウムは除く)の存在下で、酸媒体中で
カルベニウムイオンを生成し得る化合物、即ち例えばプ
ロピレンの如きオレフィンまたはエタノールの如きアル
コールと反応させられる。
にアルコール酸触媒で付加することにより得られる。ア
ミドはピナー(Pinner)開裂の方法に於いてエステルイ
ミド塩を約80℃より高い温度で熱分解することによりエ
ステルイミドから得られる。
従って式VIIの化合物を式IIIの化合物と反応させること
により調製し得る。W4がシアノである式VIの化合物か
ら、それ自体公知の方法で、または上記のようにして、
W4が遊離カルボキシまたはシアノ以外の形態で官能的に
変性されたカルボキシである式VIのその他の化合物を調
製することが可能である。
る。
物と反応させると、R6が前記のT基である式Iの化合物
が得られる。この方法に於いて、基−N(R4)−C(=
Z)−N(R5)−に関して非対称である式Iの相当する
化合物を調製することがまた可能である。
する式Iの遊離化合物は、それ自体公知の方法でそれら
の塩に変換し得る。例えば、塩基性を有する化合物は例
えば酸または好適なそれらの誘導体による処理により、
そして酸性を有する化合物は、例えば塩基または好適な
それらの誘導体による処理によりそれらの塩に変換し得
る。
密接な関係により、本明細書中適当な箇所では、遊離の
化合物または塩は夫々任意にまた塩または遊離の化合物
と解されるべきである。
得られてもよく、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化
に使用された溶媒を含んでもよい。
れ自体公知の方法で個々の異性体に分離し得る。例えば
ラセミ化合物を、光学的に純粋な塩形成性試薬で塩を形
成しその様にして得ることができるジアステレオ異性体
混合物を例えば分別結晶化により分離して個々の異性体
に分離し得る。
または希釈剤、好ましくは使用される反応体に対して不
活性で、しかも反応体の溶媒である溶媒または希釈剤の
不在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和
剤の不在下または存在下で、且つ反応及び/または反応
体の性質に応じて低下された温度、通常の温度または昇
温で、例えば約−70℃〜約190℃の温度、好ましくは約
−20℃〜約150℃の温度、例えば使用される溶媒の沸
点、大気圧で、または密閉容器中で、必要により加圧下
で、及び/または不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下
で行なうことができる。
の方で特に価値があると記載された化合物をもたらす出
発物質であることが好ましい。
得ることができる化合物が出発物質として使用され残り
の工程が行なわれる方法の態様または出発物質が反応条
件下で生成されるか、もしくは誘導体、例えばそれらの
塩の形態で使用される方法の態様に関する。
活性成分として含む製薬製剤に関する。
が特に好ましい。製剤は活性成分を単独で、または好ま
しくは製薬的に許容し得る担体と一緒に含む。活性成分
の投薬量は治療される病気及び種、その年令、体重及び
個々の症状、及びまた投与の様式に依存する。
投薬形態である投与形態は好ましくは約20%〜約90%の
活性成分を含み、単一の投薬形態ではない投与形態は約
5%〜約20%の活性成分を含む。糖剤、錠剤またはカプ
セルの如き投薬単位形態は約0.05g〜約1.0gの活性成分
を含む。
通常の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結
乾燥法により調製される。例えば、経口投与用製薬製剤
は活性成分を一種以上の固体担体と組合せ、所望により
生成混合物を顆粒化し、そして所望により混合物または
顆粒剤を、必要により付加的なアジュバントの添加によ
り、錠剤または糖剤コアに処理することにより得ること
ができる。
ーロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロー
ス調製物及び/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸
三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムの如き充填
剤、及び澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、米またはジ
ャガイモ澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース及び/またはポリビニルピロリドンの如き結合剤、
及び/または所望により上記の如き澱粉、またカルボキ
シメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸
またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩の如き崩壊
剤である。付加的なアジュバントは特に流動制御剤及び
滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステ
アリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム
の如きステアリン酸の塩、及び/またはポリエチレング
リコールもしくはその誘導体である。糖剤コアには胃液
に耐性であり得る好適な被覆物を施すことができ、とり
わけ好有機溶媒または溶媒混合物中にアラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
及び/または二酸化チタンまたはラッカー溶液を含み得
る濃厚な糖溶液が使用され、あるいは胃液に耐性である
被覆物の調製には好適なセルロース調製物、例えばアセ
チルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートが使用される。着色剤または
顔料が、例えば識別目的のため、または活性成分の異な
る投薬量を示すため錠剤または糖剤被覆物中に添加され
てもよい。
乾燥充填カプセル、及びまたゼラチンとグリセロースま
たはソルビトールの如き可塑剤からなる軟質のシールさ
れたカプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒剤の形態
で、例えばトウモロコシ澱粉の如き充填剤、結合剤及び
/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑剤、及び所望により安定剤として混合して活性成
分を含んでもよい。軟質カプセルに於いて、活性成分は
脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコー
ルの如き好適な液体アジュバント中に溶解または懸濁さ
れることが好ましく、また安定剤を添加することが可能
である。
濁形態で、約5%〜20%、好ましくは約10%の濃度で、
あるいは例えば5mlまたは10mlの量で投与される時に好
適な単一の投薬量を与える同様の濃度で含む、常法で調
製されたシロップである。また、例えばミルク中でシェ
ークを調製するための粉末濃厚物または液体濃厚物が好
適である。また、このような濃厚物は単一の投薬量で包
装されていてもよい。
と坐薬基剤との組合せからなる坐薬である。好適な坐薬
基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、パ
ラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級
アルコールである。
性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物質、例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビト
ール及び/またはデキストラン及び所望により安定剤を
含む水性注射懸濁液が好適である。その他、活性成分は
凍結乾燥形態であってもよく(アジュバントを含んで
も、含まなくてもよい)、非経口投与の前に好適な溶剤
の添加により溶液にし得る。
として使用し得る。
る。本発明の化合物は予防的または治療的に投与でき、
製薬製剤の形態で投与されることが好ましい。約70kgの
体重の場合には、毎日約0.1g〜約10g、好ましくは約0.5
g〜約5gの投薬量の本発明の化合物が投与される。
℃で示される。
ラゾン二塩酸塩 粗3−ホルミルベンズアミジン塩酸塩を200mlの96%
エタノールに溶解し、この溶液をアミノグアニジンスル
フェート12.3g(0.1モル)、水60ml及び数滴の濃硫酸の
混合物に添加し、全体を還流下で15分沸騰させる。冷却
すると、生成物20gが硫酸塩の形態で結晶化する。これ
を400mlのエタノール中のNaOH6.3g(0.15モル)の溶液
に添加し70℃で2.5時間加熱する。冷却後、不溶物を濾
過により除去し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を少
量のエタノールに溶解し10%のエタノール性塩酸で酸性
にする。珪藻土(ハイフロ・スーパー・セル(Hyflo Su
per Cel)商品名、フルカ(Fluka))により濾過した
後、結晶化が始まるまで減圧濃縮を行なう。この様にし
て、融点206〜207℃の標題の化合物を得る。
ル530ml中の3−ホルミルベンゾニトリル86.7g(0.662
モル)の溶液に添加し、全体を0℃に冷却する。反応溶
液を乾燥塩化水素ガスで飽和し、ついで0℃で6日間放
置する。微細沈殿物を濾別した後、エーテル1を反応
溶液に添加すると、標題の化合物が結晶化する。融点12
6〜128℃(発泡を伴う)。
ア溶液を、例1aで得られたイミノエーテル21.3g(0.1モ
ル)に添加し、全体を70℃で3時間加熱する。冷却後、
エタノールを蒸発により除去し、粗形態の標題の化合物
に相当する残渣を、更に反応させる。
ゾンヘミスルフェート 水20ml中のアミノグアニジンスルフェート4.05g(0.0
33モル)の溶液を、エタノール70ml中の3−ホルミルベ
ンズアミド5.0g(0.033モル)の溶液を添加する。濃硫
酸3滴の添加後、反応混合物を還流下で2時間沸騰させ
る。冷却後、生成物が結晶化する。これを濾別し、エタ
ノールで沸騰し、冷却し、再度濾過し、最後に水で再結
晶する。融点270℃(分解を伴なう)。
ラゾン二塩酸塩 例3aで得られたイミノエーテル11.4g(0.05モル)、
エタノール200ml及び飽和エタノール性アンモニア溶液
を還流下で6時間沸騰させる。冷却後、反応混合物を蒸
発により濃縮し、残渣を4N塩酸に溶解し、エーテルで洗
浄し蒸発により濃縮乾固する。得られた粗3−アセチル
ベンズアミジンを塩酸塩をメタノール75ml中に溶解し、
これにアミノグアニジン塩酸塩の溶液〔水40ml中のアミ
ノグアニジン炭酸水素塩7.5g(0.055モル)と2N塩酸54m
lから調製された〕を添加する。ついで、この混合物を7
0℃で1.5時間加熱し、ひき続いて蒸発により濃縮する。
残渣をエタノールで再結晶して標題の化合物を得る。融
点185℃。
ベゾニトリル7.25g(0.055モル)の溶液を、乾燥塩化水
素ガスで0℃で飽和し、ついで0℃で2日間放置した。
結晶化した生成物を濾別し、エタノール/エーテルで再
結晶する。融点110℃(分解を伴なう)。
キシグアニジントルエンスルホネート7.3g(0.028モ
ル)の溶液をメタノール28ml中の粗3−ホルミルベンズ
アミジン塩酸塩(例1b)に記載されたように調製され
た)6.9g(0.028モル)の溶液に添加し、ついで反応混
合物を70℃で1時間加熱する。ついで、これを冷却し、
蒸発により濃縮して、粗生成物を水/エタノールで再結
晶する。融点248〜250℃。
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 メタノール80ml中のN,N′−ジメチルアミジノベンズ
アルデヒド8.11g(約0.05モル)の溶液を、水37ml及び2
N塩酸53.4ml中のアミノグアニジン炭酸水素塩6.71g(0.
049モル)の溶液に滴下して添加する。反応混合物を還
流下で30分沸騰させ、ついで室温で24時間放置する。蒸
発により濃縮した後、粗生成物をアンバーライト(Ambe
rlite、商標)XAD1180でクロマトグラフィーにより精製
し(水を溶離剤として)、最後に2N塩酸/エタノールで
再結晶する。融点103〜105℃。
無水エタノール125ml中で懸濁し、これにエタノール中
のメチルアミンの33%溶液(製造業者:フルカ(Fluk
a))125mlを徐々に添加する。70℃で3時間後、透明の
淡褐色の反応混合物を蒸発により濃縮し2N塩酸50mlに溶
解しエーテルで洗浄する。水層を蒸発により濃縮し、粗
形態の標題の化合物に相当する残渣を、更に直接処理す
る。
塩酸塩 メタノール10ml中の粗3−ホルミルベンズアミジン塩
酸塩(例1bと同様にして調製された)1.84g(約0.01モ
ル)の溶液を、水5ml及び2N塩酸10ml中のチオセミカル
バジド0.91g(0.01モル)の溶液に滴下して添加する。
この混合物を還流下で1時間加熱し、冷却し、濾過し蒸
発により濃縮乾固する。残渣をメタノールで再結晶す
る。融点210℃(分解を伴う)。生成物は水0.5モルを含
む。
2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩水和物 メタノール50ml中の粗3−ホルミル−N,N′−ジメチ
ルベンズアミジン塩酸塩11.7g(約0.05モル)の溶液
を、水35ml及び2N塩酸51ml中のアミノグアニジン炭酸水
素塩6.6g(0.049モル)の溶液に滴下して添加する。反
応混合物を還流下で30分加熱し、ついで蒸発により濃縮
する。残渣をアンバーライトXAD1180(水を溶離剤とし
て用いる)によりクロマトグラフィーにかける。凍結乾
燥された生成物−融点80〜82℃。
塩酸塩 例1aで得られたイミノエーテル10.7g(0.05モル)を
無水エタノール125mlに懸濁し、これにエタノール中の3
3%ジメチルアミン溶液125mlを滴下して添加する。70℃
で3時間の反応期間の後、反応混合物を蒸発により濃縮
し、残渣を2N塩酸50mlに溶解し、エーテルで洗浄し、再
度蒸発により濃縮乾固する。粗形態の標題の化合物に相
当する生成油を、精製しないで更に反応させる。
ジノヒドラゾン二塩酸塩及び2−カルバモイル−6−ホ
ルミルピリジン−2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩12.5g(0.09モル)を水7
5ml及び2N塩酸100mlに溶解し、これにメタノール100ml
中の粗2−アミジノ−6−ホルミルピリジン塩酸塩33g
(約0.1モル)の溶液を室温で添加する。反応混合物を
還流下で1.5時間加熱し、冷却して、蒸発により濃縮す
る。残渣を少量の熱90%エタノールに溶解し、徐々に冷
却し、その後2−カルバモイル−6−ホルミルピリジン
−2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩(融点190℃)が
結晶化する。それを濾別し、母液を蒸発により濃縮し、
残渣をアンバーライトXAD1180で(水を溶離剤として)
クロマトグラフィーにかける。主生成物として得られる
2−アミジノ−6−ホルミルピリジン−2′−アミジノ
ヒドラゾン二塩酸塩を最後にエタノールで再結晶する。
融点160℃。
ル)を乾燥エーテル150ml及び無水エタノール150mlに溶
解し、この溶液を乾燥塩化水素ガスで0℃で飽和し、0
℃で44時間放置する。赤褐色の反応溶液を濃縮乾固す
る。過剰の塩酸を除去するため、残渣を無水エタノール
に再溶解し、再度蒸発により濃縮して、最後に非常な減
圧下で乾燥する。得られた粗イミノエーテルを無水エタ
ノール100mlに溶解し、これに飽和エタノール性アンモ
ニア溶液(100ml)を添加する。反応混合物を還流下で
3時間加熱し、冷却し、透明になるまで濾過し、濾液を
蒸発により濃縮する。2N塩酸100ml中の残渣の溶液をエ
ーテルで洗浄し、蒸発により濃縮乾固し、非常な減圧下
で乾燥する。標題の化合物が粗形態で得られ、これを更
に直接に処理する。
ジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩11.2g(0.08モル)を、
水90ml及び2N塩酸104mlに溶解し、これにエタノール180
ml中の粗2−アミジノ−4−ホルミルピリジン−ジエチ
ルアセタール塩酸塩52g(約0.11モル)の溶液を添加す
る。得られた混合物を還流下で1.5時間加熱し、冷却
し、蒸発により濃縮する。残渣を溶離剤として水を用い
アンバーライトXAD1180でクロマトグラフィーにかけ
る。薄層クロマトグラフィーにより所望の生成物を含む
画分を蒸発により濃縮し、残渣をエタノール/エーテル
で再結晶する。融点290℃(分解を伴う) 出発化合物は、以下のように調製される。
ト−ジエチルアセタール塩酸塩 2−シアノ−4−ホルミルピリジン−ジエチルアセタ
ール27g(0.125モル)を乾燥エーテル250ml及び無水エ
タノール11.25mlに溶解する。この溶液を乾燥塩化水素
ガス(約50g)で0℃で飽和し、0℃で1時間撹拌す
る。沈殿する生成物を濾別し、冷エーテルで洗浄し乾燥
する。融点95〜97℃。
アセタール塩酸塩 例9aで得られたイミノエーテル37.0g(0.128モル)を
無水エタノール277mlに溶解し、これに飽和エタノール
性アンモニア溶液470mlを室温で添加する。70℃(環
流)で2時間後、反応混合物を冷却し、蒸発により濃縮
し、残渣を2N塩酸に溶解し、エーテルで洗浄し、最後に
再度蒸発により濃縮乾固する。若干湿気のある粗生成物
を更に精製しないで更に処理する。
アミノ)−グアニジン二塩酸塩及び1,3−ビス(3′−
アミジノベンジリデン−アミノ)−グアニジン三塩酸塩 1,3−ジアミノグアニジン塩酸塩1.25g(0.01モル)を
水10mlに溶解し、これにメタノール10ml中の粗3−ホル
ミルベンズアミジン塩酸塩(例1b)18.4g(約0.01モ
ル)の溶液を室温で添加する。この混合物を室温で16時
間撹拌し、ついで蒸発により濃縮する。残渣をエタノー
ル中に取り、濾過により不溶物を除き、再度蒸発により
濃縮する。得られる油を、水を用いてアンバーライトXA
D1180でクロマトグラフィーにかける。画分10〜13は3
−アミノ−1−(3′−アミジノベンジリデン−アミ
ノ)−グアニジン二塩酸塩(160℃で分解)に相当し、
画分15〜20は1,3−ビス(3′−アミジノベンジリデン
−アミノ)−グアニジン三塩酸塩二水和物(180℃で分
解)に相当する。
2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩1.22g(0.0099モル)を
水10ml及び2N塩酸10mlに溶解し、これにエタノール15ml
中の粗3−ホルミル−N−n−ブチルベンズアミジン塩
酸塩約2.4g(約0.01モル)の溶液を室温で添加する。こ
の混合物を冷却し、蒸発により濃縮乾固し、アンバーラ
イトXAD1180(溶離剤として水を用いる)のカラムでク
ロマトグラフィーにかける。エタノール/エーテルで再
結晶して標題の化合物を得る。融点230℃。
酸塩 n−ブチルアミン2.0ml(0.02モル)を、無水エタノ
ール15ml中のエチル−3−ホルミルベンズイミデート塩
酸塩(例1a)2.1g(0.01モル)に室温で撹拌しながら添
加する。この反応混合物を還流下で3時間加熱し、冷却
し、更に直接反応させる。
チルアミジノ)−ヒドラゾン二塩酸塩 50%エタノール30ml中の1−アミノ−3−n−ブチル
グアニジン塩酸塩1.66g(0.01モル)の溶液を、3−ホ
ルミルベンズアミジン塩酸塩(例1b)約1.8g(0.01モ
ル)の溶液に室温で添加し、全体を約70℃(環流)で2
時間加熱する。透明な反応溶液を冷却し、蒸発により濃
縮し、残渣をアンバーライトXAD1180のカラムで(水を
溶離剤として)クロマトグラフィーにかける。画分14〜
30は、エタノール/エーテルで再結晶した後、140℃の
分解点をもつ標題の化合物を生じる。
ラゾン)−グアニジン二塩酸塩 シアナミド(H2N−CN)15.4gを、エタノール360ml及
び0.6Nエタノール性塩酸102.8ml中の3−アミノアセト
フェノン−2′−アミジノヒドラゾン塩酸塩14.0gの懸
濁液に添加し、反応混合物を環流下で65時間沸騰させ
る。これを熱時濾過し、ついで得られた結晶を少量のエ
タノールで洗浄し、ひき続いて40℃で減圧乾燥する。こ
の様にして、標題の化合物を得る。融点>250℃。
2′−(N−n−ブチルアミジノ)−ヒドラゾン二塩酸
塩 1−アミノ−3−n−ブチルグアニジン塩酸塩1.7g
(0.01モル)を50%エタノール30mlに溶解し、これにエ
タノール20ml中の粗3−ホルミル−N−n−ブチルベン
ズアミジン塩酸塩(例11a)約2.4g(0.01モル)の溶液
を添加する。ひき続いてこの反応混合物を環流下で1時
間加熱し、冷却し、蒸発により濃縮してアンバーライト
XAD1180で(水を溶離剤として)クロマトグラフィーに
かける。生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、残渣
を、エタノール性塩酸を添加してエタノール/エーテル
で再結晶する。極めて吸湿性の結晶が得られる。1H−NM
R:δ=0.8−1.0(m,6H);1.20〜1.75(m,8H),3.46(q,
J=6Hz,4H)。MS:m/e317(M+1),316(M+),244,20
2,176(100%)。
ラゾン)−グアニジン二塩酸塩 メタノール10ml中の3−グアニジノアセトフェノン
〔J.Med.Chem.10巻,1123頁(1967年)〕1.59gの溶液を
4.0N塩酸5ml中のアミノグアニジン炭酸水素塩1.36gの溶
液に添加し、この反応混合物を環流下で22時間沸騰させ
る。ついで、それを蒸発により濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール50mlで再結晶する。この様にして、標題の化合物
が得られる。融点>250℃。
ジン二塩酸塩 シアナミド1.5g及び0.95Nエタノール性塩酸12.5ml
を、無水エタノール90ml中の3−アミノベンジリデンア
ミノグアニジン二塩酸塩〔Chem.Abstr.57巻、9826a(19
57年)を参照のこと〕2.5g(10ミリモル)の溶液に添加
し、この反応混合物を環流下で89時間沸騰させる。つい
で、それを冷却し、半分に濃縮する。結晶化する生成物
を吸引して濾別し、少量のエタノールで洗浄し乾燥す
る。この様にして、標題の化合物が得られる。融点>25
0℃。
ミジノヒドラゾン二塩酸塩 4−シアノ−2−ホルミルピリミジン−2′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩100mg(0.41ミリモル)を無水メタ
ノール2mlに溶解する。これにモレキュラーシーブ3Å1
00mgを添加し、全体をアルゴン下で室温で1時間撹拌す
る。ついで、これにメタノール中のナトリウムメタノレ
ートの約5.4M溶液91μを添加し、撹拌を50℃で2時間
続け、ついで室温で更に3時間撹拌を続ける。イミノエ
ステルへの変換が(HPLCで監視して)完結した時、塩化
アンモニウム(乾燥)24.1mgを反応混合物に添加し、つ
いでこれを室温で21時間撹拌する。
反応混合物を50℃で3時間撹拌し、ハイフロ・スーパー
・セル(Hyflo Super Cel、商品名)(珪藻土)で吸引
濾過し、溶媒を減圧で留出させる。残渣を少量の水に溶
解し、これに0.1N塩酸1.64mlを0℃で添加する。水中の
Opti−UP−C12シリカゲル(アンテック(Antec)により
製造されるアンテックゲル(Antecgel)−ドデシルトリ
クロシラン)による“逆相”クロマトグラフィーによ
り、水の蒸発後に、標題の化合物を得る。1 H−NMR(DMSO−d6);δ=9.30(d,1H);8.46(d,1
H);8.35(s,1H)。
ルエテニル)−ピリミジン〔Chem.Pharm.Bull.13巻、11
83頁(1965年)を参照のこと〕 新しく蒸留したベンズアルデヒド48.8mlを無水酢酸18
0ml中の6−ヒドロキシ−2,4−ジメチルピリジミン〔Te
trahedron35巻、2087頁(1979年)を参照のこと〕60g
(0.483モル)に添加し、全体をアルゴン下で130℃で23
時間加熱する。冷却時に、反応混合物を氷で冷却したエ
ーテル2中に注ぎ、このバッチを氷で冷却しながら1
時間撹拌し、得られた沈殿を吸引してろ別する。黄褐色
の結晶をエーテルで洗浄し、メタノールで再結晶する。
融点217〜219℃。
テニル)−ピリミジン オキシ塩化リン1ml中の6−ヒドロキシ−4−メチル
−2−(2−フェニルエテニル)−ピリミジン212mg
(1ミリモル)を、窒素下で環流下に35分間沸騰させ
る。冷却時に、反応混合物を氷に注ぎ、水溶液を水酸化
ナトリウム溶液で中和し、エーテルで数回抽出する。エ
ーテル抽出物を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、CaCl2で乾燥し、吸引濾過し、ついで濃縮する。150
℃の炉温度及び減圧(0.1mmHg、0.13ミリバール)でバ
ルブ管炉中の昇華により精製を行なう。融点71〜73℃の
無色の結晶が得られる。
リミジン トリエチルアミン9.02ml及びリンドラー(Lindlar)
触媒1.365gを、無水エタノール220ml中の6−クロロ−
4−メチル−2−(2−フェニルエテニル)−ピリミジ
ン13.65g(59.17ミリモル)に添加し、水素化を常圧下
で室温で行なう。1当量の水素が吸収された時、水素化
を終了し(約7.5時間後)、反応混合物をハイフロ・ス
ーパー・セルで吸引濾過し、回転蒸発器中で濃縮する。
溶離剤としてクロロホルム、次にn−ヘキサン/酢酸エ
チル5〜20%を用いてシリカゲルで2回クロマトグラフ
ィーにかけ、純粋な標題の化合物を得る。融点65〜67
℃。
ェニルエテニル)−ピリミジン アセトン/ドライアイスで冷却され、磁気撹拌機、ガ
ス導入管、温度計及びドライアイスが充填された冷却部
材を備えた4口フラスコに、液体アンモニア窒素下に導
入する。これに、窒素下で撹拌しながら、小片に切断さ
れた金属ナトリウム2.91g(126.7ミリモル)を添加し、
続いて塩化第二鉄(無水)100mgを添加する。この混合
物を環流下で20分沸騰させる(冷却浴−20℃)。黒味を
おびた青色溶液が得られ、これに10分間にわたって微粉
砕された4−メチル−2−(2−フェニルエテニル)−
ピリミジン8,16g(41,16ミリモル)を(3回で)添加す
る。反応混合物を環流下で更に60分間沸騰させ、ついで
これにn−ブチルニトリト9.7ml(2当量)を10分間で
滴下して添加する。赤色溶液が得られ、これを環流下で
更に60分間沸騰させる。ついで塩化アンモニウム6.93g
(129ミリモル)を反応混合物に(数回にわけて)添加
し、冷却浴を除き、アンモニアを室温で蒸発させる。固
体の灰色残渣をアセトンで煮沸し、濾別し、溶液を濃縮
する。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン/アセト
ン5〜10%を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
より精製する。得られた標題の化合物は二つのオキシム
のシン−アンチ−混合物である。1H−NMR(DMSO−
d6):δ=12.65及び12.29(bs,1H);8.94/d及び8.80/d
(1H);8.15/d及び7.61/d(1H);8.09/s及び7.57/s(1
H);7.97/d及び7.96/d(1H);7.31/d及び7.29/d(1
H)。
リミジン POCl34.25ml中の4−N−ヒドロキシイミノメチル−
2−(2−フェニルエテニル)−ピリミジン(シン−ア
ンチ−混合物)425mg(1.88ミリモル)を、窒素下で120
℃で1時間加熱する。約70℃に冷却した時、溶液を氷50
g及び28%のアンモニア水溶液22mlからなる混合物に注
ぎ、固体K2CO3で飽和し、酢酸エチルで3回抽出する。
有機相を洗浄して中性とし、Na2SO4で乾燥し、濃縮す
る。精製のため、濃厚物をクロロホルム/エーテルで再
結晶する。融点147〜150℃(無色の結晶)。
4−シアノ−2−(2−フェニルエテニル)−ピリミジ
ン2.238g(10.81ミリモル)を−70℃に冷却する。青色
溶液が生成されるまで(約0.5時間)、オゾンを通す。
過剰のオゾンが除去されるまで(約0.75時間)、窒素を
その溶液中に通し、ついでジメチルスルフィド3.5mlを
反応混合物に添加する。この溶液を室温に温め、回転蒸
発器中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製する
(溶離剤:n−ヘキサン/酢酸エチル1:3)。1H−NMR(CD
Cl3):δ=10.11(s,1H);9.23(d,1H);7.82(d,1
H)。
ミジノヒドラゾン塩酸塩 2N HCl1.65mlを水1.14ml中のアミノグアニジン炭酸水
素塩207mg(1.49ミリモル)に添加し、続いて4−シア
ノ−2−ホルミルピリミジン200mg(1.5ミリモル)及び
メタノール1.5mlを添加する。反応混合物を70℃に加熱
し、透明な溶液が生成される。同温度で45分後、反応混
合物を徹底的に濃縮し、得られた沈殿を吸引して濾別す
る。これを少量の冷水及び冷エタノールで洗浄し、つい
で標題の化合物を非常な減圧下で40℃で乾燥する。
2Oで置換)、9.23(d,1H);8.30(s,1H);8.16(s,1
H)。
ジン−2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 4−シアノ−2−ホルミルピリミジン−2′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩(例17g)及びメチルアミン塩酸塩
から出発して、例17の方法の同様の方法で標題の化合物
を得る。
38(s,1H);3.15(d,1H)。
ジン−2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 2−シアノ−2−ホルミルピリミジン−2′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩(例17)200mg(0.819ミリモル)を
アルゴン下で無水メタノール8ml中に導入し、これに5.4
Mのメタノール性ナトリウムメタノレート溶液0.3mlを添
加する。50℃で6時間撹拌した後、反応混合物を室温に
冷却し、これにエチルアミン塩酸塩86.9mg(1.06ミリモ
ル)を添加する。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、
エチルアミン塩酸塩を更に20mg(0.24ミリモル)添加
し、撹拌を室温で22時間続ける。ついで、これを50℃で
更に1時間加熱し、溶液を冷却し、混合物を徹底的に濃
縮する。残渣を水中に取り、1N塩酸を℃で添加すること
によりpH約1.5に調節する。標題の化合物の精製はOpti
−Upシリカゲルによるクロマトグラフィーで行なう。1H
−NMR(DMSO−d6):δ=9.30(d,1H);8.49(d,1H);
8.36(s,1H);3.57(m,2H);1.24(t,3H)。
ピリミジン−2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例19と同様にして、4−シアノ−2−ホルミルピリミ
ジン−2′−アミジノヒドラゾン塩酸塩(例17g)から
ナトリウムメタレート及びn−プロピルアミン塩酸塩で
処理した後標題の化合物を得る。1H−NMR(DMSO−
d6):δ=9.29(d,1H);8.49(d,2H);8.37(s,1H);
3.53(m,2H);1.68(m,2H);0.93(t,3H)。
ミジン−2′−アミジノヒドラゾン塩酸塩 例19と同様にして、4−シアノ−2−ホルミルピリミ
ジン−2′−アミジノヒドラゾン塩酸塩(例17g)から
ナトリウムメタノレート及びヒドロキシルアミン塩酸塩
で処理した後、標題の化合物を得る。1H−NMR(DMSO−d
6):δ=12.67(s,OH);8.85(d,1H);8.26(s,1H);
7.82(d,1H)。
リジルメチリデン−アミノ)−グアニジンジ−p−トル
エンスルホネート 水4ml中の1−アミノ−3−ヒドロキシグアニジント
ルエンスルホネート1.99g(0.0076モル)の溶液を、メ
タノール15ml中の2−アミジノ−6−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩(例9b)2.2g(0.0076モ
ル)の溶液に添加し、2N塩酸3.7mlの添加後、反応混合
物を70℃で1時間加熱する。冷却後、これを蒸発により
濃縮し、残渣を少量のエタノール中に取り、不溶物を濾
別し、残渣を再度蒸発により濃縮する。粗生成物をアン
バーライトXAD1180で(水を溶離剤として)クロマトグ
ラフィーにより精製し、ひき続いてエタノール/エーテ
ルで再結晶する。融点230〜235゜(分解を伴う)。
ジン−2−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 2−シアノ−6−ホルミルピリジン−2′−アミジノ
ヒドラゾン塩酸塩0.85g(0.0038モル)を、無水メタノ
ール6ml中のナトリウム0.17g(0.0076g原子)の溶液に
室温で添加し、この赤味がかった懸濁液を室温で12時間
撹拌する。それからその場で生成されたイミノエーテル
にO−メチルヒドロキジルアミン塩酸塩0.63g(0.0076
モル)を添加し、ついで反応混合物を室温で更に12時間
撹拌し、ひき続いて濾過する。濾液を蒸発により濃縮
し、残渣を少量のエタノール中に取り、再び濾過する。
エタノール性塩酸の添加後、標題の化合物が結晶化す
る。融点230〜234℃。
ジノヒドラゾン塩酸塩 2N塩酸22mlを15ml中のアミジノグアニジン炭酸水素塩
3.09g(0.022モル)の溶液に滴下して添加する(CO2発
生)。この溶液に、メタノール15ml中に溶解された2−
シアノ−6−ホルミルピリジン3.0g(0.022モル)を添
加し、反応混合物を70℃で1時間加熱する。例却後、標
題の化合物を濾別し、少量のメタノール/水(1:1)で
洗浄し乾燥する。融点295〜298℃。
ン−2′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドラジン二塩酸塩と反応させて標題の化合物を得
る。融点245〜248℃。
ル)−6−ホルミルピリジン−2″−アミジノヒドラゾ
ン二塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルを1,2−ジアミノエタン二塩酸塩と反応させて標題の
化合物を得る。融点310〜313℃。
リジン−2−アミジノヒドラゾン三塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて標題の化合
物を得る。融点260〜263℃(生成物は水3モルを含
む)。
ルメチルデン−アミノ)−グアニジン二塩酸塩 例22と同様に、2−アミジノ−6−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩(例9b)を5倍過剰の1,3
−ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化合物
を得る。融点250〜253℃ 例28:1,3−ビス(2′−アミジノ−6′−ピリジルメチ
リデン−アミノ)−グアニジン三塩酸塩 例22と同様に、2−アミジノ−6−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩(例9b)を0.5当量の1,3−
ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化合物を
得る。融点260〜265℃。
ヒドラゾン)−グアニジン二塩酸塩 出発物質として3−アミノプロピオフェノン及びアミ
ノグアニジン炭酸水素塩を用いて、例13と同様にして3
−アミノプロピオフェノン−2′−アミジノヒドラゾン
塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。
ドラゾン)−グアニジン二塩酸塩 例15と同様に、出発物質として3−グアニジノプロピ
オフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて標
題の化合物を調製する。
ノヒドラゾン)−グアニジン二塩酸塩 3−アミノイソブチロフェノン及びアミノグアニジン
炭酸水素塩を出発物質として用いて、例13と同様にして
3−アミノイソブチロフェノン−2′−アミジノヒドラ
ゾン塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。
ジノヒドラゾン)−グアニジン二塩酸塩 例15と同様に、出発物質として3−グアニジノイソブ
チロフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて
標題の化合物を調製する。
ジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び例8と同様に、出発物質として2−シアノ−
6−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。
アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び例8と同様に、出発物質として2−シアノ−
6−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び8と同様に、出発物質として2−シアノ−6
−イソブチロイルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。
ジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び8と同様に、出発物質として4−シアノ−2
−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製する。
アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び8と同様に、出発物質として4−シアノ−2
−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。
ヒドラゾン二塩酸塩 例3a及び3と同様に、出発原料として3−プロピオニ
ルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。
ノヒドラゾン二塩酸塩 例3a及び3と同様に、出発物質として3−イソブチロ
イルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。
ミジノヒドラゾン二塩酸塩 例17と同様に、出発物質として2−シアノ−4−ホル
ミルピリミジン−2′−アミジノヒドラゾン塩酸塩を用
いて標題の化合物を得る。出発物質は2−シアノ−4−
メチルピリミジンから酸化セレンと反応させ、ついで得
られた2−シアノ−4−ホルミルピリミジンをアミノグ
アニギン炭酸水素塩と反応させることにより調製され
る。
を夫々含むカプセルが、以下のようにして調製し得る。
合する。混合物0.33gの各部分をカプセル充填機により
ゼラチンカプセルに入れる。
抑制に関する生物学的データを次の表に示す。
Claims (7)
- 【請求項1】式I: (式中、Aは単結合又は基NR7であり;X1,X2,X3およびX4
の各々は、互いに独立に、CH又はNであり、但し、基
X1,X2,X3、およびX4の少なくとも2つはCHであり;YはNR
8であるか又は、もしもAが単結合である場合、またO
であり;ZはNR9,O又はSであり;R1は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアミノであり;基
R2,R3,R4,R5,R7,R8およびR9の各々は、互いに独立に、
水素又は低級アルキルであるか、又はR1およびR8は共に
一緒になって−(CH2)2−又は−(CH2)3−であって
もよく;そしてR6は、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アミノ又は 次式: (式中、A′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′およ
びR3′は対応する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2およびR3と
同じ定義を有する)である) で表わされる化合物(但し、AがNHであり、X1〜X4が全
てCHであり、YがNHであり、ZがS又はOであり、そし
てR1〜R6が水素である化合物を除く)、それらの互変異
性体及びそれらの塩。 - 【請求項2】Aが単結合またはNH基であり;基X1,X2,X3
およびX4は次の意味である: X1,X2,X3,X4は全てCHであるか; X1がNであり、X2,X3及びX4が夫々CHであるか; X2がNであり、X1,X3及びX4が夫々CHであるか; X3がNであり、X1,X2及びX4が夫々CHであるか; X4がNであり、X1,X2及びX3が夫々CHであるか; X1及びX2が夫々Nであり、X3及びX4が夫々CHであるか; X1及びX3が夫々Nであり、X2及びX4が夫々CHであるか; X1及びX4が夫々Nであり、X2及びX3が夫々CHであり; YはNR8であるか、またはAが単結合である場合にはO
であり;ZはNR9,OまたはSであり;R1は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり;
基R2,R3,R8及びR9の夫々は、互いに独立に、水素または
低級アルキルであるか、あるいはR1及びR8は共に一緒に
なって−(CH2)2−であってもよく;R4及びR5は水素で
あり、且つR6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミ
ノ、3−アミジノ−フェニルメチリデンアミノまたは2
−アミジノ−6−ピリジルメチリデンアミノである請求
項1記載の式Iの化合物、それらの互変異性体及びそれ
らの塩。 - 【請求項3】Aが単結合またはNH基であり;(a)X1,X
2,X3及びX4がCHであるか、または(b)X1がNでありそ
してX2,X3及びX4がCHであるか、または(c)X2がNで
ありそしてX1,X3及びX4がCHであるか、または(d)X1
及びX4がNでありそしてX2及びX3がCHであり;YはNR8で
あるか、またはもしもAが単結合である場合にはOであ
り;ZがNHまたはSであり;R1は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり;基R2,R
3及びR8の夫々は、互いに独立に、水素または低級アル
キルであるか、またはR1及びR8は共に一緒になって−
(CH2)2−であってもよく;R4及びR5は水素であり、そ
してR6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、3
−アミジノフェニルメチリデンアミノまたは2−アミジ
ノ−6−ピリジル−メチリデンアミノである請求項1記
載の式Iの化合物、それらの互変異性体、及びそれらの
塩。 - 【請求項4】Aが単結合またはNH基であり;(a)X1,X
2,X3及びX4がCHであるか、または(b)X1がNでありそ
してX2,X3及びX4がCHであるか、または(c)X2がNで
ありそしてX1,X3及びX4がCHであるか、または(d)X1
及びX4がNでありそしてX2及びX3がCHであり;YはNHであ
るか、またはAがもしも単結合である場合にはOであ
り;ZがNHまたはSであり;R1が水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり;R3が水
素または低級アルキルであり;R2,R4及びR5が水素であり
そしてR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミ
ノである請求項1記載の式Iの化合物、それらの互変異
性体及びそれらの塩。 - 【請求項5】請求項1記載の1,3−ビス(3′−アミジ
ノベンジリデン−アミノ)−グアニジンまたはその医薬
として許容し得る塩。 - 【請求項6】請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物
及び少なくとも一種の医薬として許容し得る担体を含ん
でなる、良性又は悪性腫療用医薬製剤。 - 【請求項7】請求項1記載の化合物又はそれらの塩の製
造方法であって、 a)式II (式中、基CW1W2はカルボニル、官能的に変性されたカ
ルボニルまたは保護されたカルボニルである) で表わされる化合物を、 式III のアミンと縮合するか、または b)Aが基−NR7−である式Iの化合物の製造に対し、 式IV: で表わされる化合物を基−NHR7−を式Iのグアニジンに
変換するのに適した試薬と反応させるか、または c)Aが単結合である式Iの化合物の製造に対しては、 式VI: (式中、W4は式Iのアミジンまたはカルバモイル化合物
に変換し得る基である) で表わされる化合物に於いて基W4を−C(=Y)NR1R2
基に変換することを含んでなり; 式II〜VIの上記の出発物質における記号A,X1,X2,X3,X4,
Y,Z及びR1〜R7は式Iに関し定義されたとおりであり; そして、所望により、式Iの生成化合物を式Iの他の化
合物に変換し、及び/または、所望により生成塩を遊離
化合物または他の塩に変換し、及び/または、所望によ
り、塩形成性を有する式Iの生成遊離化合物を塩に変換
することを含んでなる、前記製造方法。
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