JP2664241B2 - アリールヒドラゾン - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アリールヒドラゾン誘導体に関する。
本発明は、 式Ｉ （式中、Ａは単結合またはNR7基であり、X1,X2,X3及びX
4の夫々は、基X1〜X4の少なくとも二つがCHであること
を条件として他と独立にCHまたはＮであり、ＹはNR8で
あるか、またはＡが単結合である場合にはＯであり、Ｚ
はNR9,OまたはＳであり、R1は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、エーテル化ヒドロキシもしくはエステル化ヒ
ドロキシ、または未置換もしくは一置換もしくは二置換
のアミノであり、基R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9の夫々は
他と独立に水素または低級アルキルであるか、またはR1
及びR8は一緒になってアルキレンであってもよく、且つ
R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−
低級アルキル、アリール、遊離カルボキシもしくは官能
的に変性されたカルボキシ、ヒドロキシ、エーテル化ヒ
ドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、未置換または
一置換もしくは二置換のアミノである） の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの塩、これ
らの化合物の調製方法、これらの化合物を含む製薬製
剤、及び人間もしくは動物の生体の治療のため、または
製薬製剤のためのこれらの化合物の用途に関する。
4の夫々は、基X1〜X4の少なくとも二つがCHであること
を条件として他と独立にCHまたはＮであり、ＹはNR8で
あるか、またはＡが単結合である場合にはＯであり、Ｚ
はNR9,OまたはＳであり、R1は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、エーテル化ヒドロキシもしくはエステル化ヒ
ドロキシ、または未置換もしくは一置換もしくは二置換
のアミノであり、基R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9の夫々は
他と独立に水素または低級アルキルであるか、またはR1
及びR8は一緒になってアルキレンであってもよく、且つ
R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−
低級アルキル、アリール、遊離カルボキシもしくは官能
的に変性されたカルボキシ、ヒドロキシ、エーテル化ヒ
ドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、未置換または
一置換もしくは二置換のアミノである） の化合物、それらの互変異性体、及びそれらの塩、これ
らの化合物の調製方法、これらの化合物を含む製薬製
剤、及び人間もしくは動物の生体の治療のため、または
製薬製剤のためのこれらの化合物の用途に関する。
互変異性体は、例えばＺがNR9でありR4及び／またはR
5及び／またはR6が水素である時に生じ得る。その時、
式Ｉに於いて−Ｎ（R4）−Ｃ（＝Ｚ）−NR5R6として示
される相当するグアニル基は例えば互変異性形態−Ｎ＝
Ｃ（−ZH）−NR5R6,−Ｎ（R4）−Ｃ（−ZH）＝NR6また
は−Ｎ（R4）−Ｃ（ZH）＝NR5であってもよい。
5及び／またはR6が水素である時に生じ得る。その時、
式Ｉに於いて−Ｎ（R4）−Ｃ（＝Ｚ）−NR5R6として示
される相当するグアニル基は例えば互変異性形態−Ｎ＝
Ｃ（−ZH）−NR5R6,−Ｎ（R4）−Ｃ（−ZH）＝NR6また
は−Ｎ（R4）−Ｃ（ZH）＝NR5であってもよい。
別の例として、ＹがNR8でありR1及び／またはR2が水
素である場合には、式Ｉに於いて−Ｃ（＝Ｙ）−NR1R2
として示される相当するアミジン構造は互変異性形態−
Ｃ（−YH）＝NR2または−Ｃ（−YH）＝NR1で生じ得る。
このような互変異性体及び類似の互変異性体の存在は当
業者に知られている。これらの互変異性体の全てが一般
式Ｉの範囲に含まれる。
素である場合には、式Ｉに於いて−Ｃ（＝Ｙ）−NR1R2
として示される相当するアミジン構造は互変異性形態−
Ｃ（−YH）＝NR2または−Ｃ（−YH）＝NR1で生じ得る。
このような互変異性体及び類似の互変異性体の存在は当
業者に知られている。これらの互変異性体の全てが一般
式Ｉの範囲に含まれる。
本件出願の範囲内で、前記及び後記の一般的な定義は
以下の意味を有することが好ましい。
以下の意味を有することが好ましい。
接頭辞の“低級”は７個まで、特に４個までの炭素原
子を有する基を表わす。
子を有する基を表わす。
低級アルキルは例えばｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたは
ｎ−ヘプチル、好ましくはエチル及び最も特別にはメチ
ルである。
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたは
ｎ−ヘプチル、好ましくはエチル及び最も特別にはメチ
ルである。
シクロアルキルは例えば３〜８個、好ましくは５〜６
個の環炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
る。
個の環炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
る。
アリール−低級アルキルは好ましくはフェニル−低級
アルキル、特にベンジルである。
アルキル、特にベンジルである。
アリールは例えばフェニルまたは１−ナフチルもしく
は２−ナフチルの如きナフチルである。フェニル基また
はナフチル基は置換されていなくてもよく、また置換さ
れていてもよい。アリールは好ましくは未置換フェニル
または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルにより及び／またはニトロ
により置換されたフェニルであり、特にフェニルである
ことが好ましい。
は２−ナフチルの如きナフチルである。フェニル基また
はナフチル基は置換されていなくてもよく、また置換さ
れていてもよい。アリールは好ましくは未置換フェニル
または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルにより及び／またはニトロ
により置換されたフェニルであり、特にフェニルである
ことが好ましい。
遊離カルボキシまたは官能的に変性されたカルボキシ
は好ましくはシアノであり、また例えばカルボキシ、例
えば低級アルコキシカルボニルの如きエステル化カルボ
キシ、または例えばカルバモイル,N−低級アルキルカル
バモイルもしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル
の如きアミド化カルボキシである。
は好ましくはシアノであり、また例えばカルボキシ、例
えば低級アルコキシカルボニルの如きエステル化カルボ
キシ、または例えばカルバモイル,N−低級アルキルカル
バモイルもしくはN,N−ジ−低級アルキルカルバモイル
の如きアミド化カルボキシである。
ハロゲンは例えばフッ素またはヨウ素、特に臭素、及
び最も特別には塩素である。
び最も特別には塩素である。
エーテル化ヒドロキシは例えば低級アルコキシであ
る。エステル化ヒドロキシは例えば低級アルカノイルオ
キシである。一置換アミノは例えば低級アルキルアミノ
である。二置換アミノは例えばジ−低級アルキルアミ
ノ、低級アルキレンアミノ、例えばC4〜C7アルキレンア
ミノ、特にC4〜C5アルキレンアミノ、例えばピペリジ
ノ、またはオキサー、チアーもしくはアザー低級アルキ
レンアミノ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
ラジノまたは４−低級アルキルピペラジノである。
る。エステル化ヒドロキシは例えば低級アルカノイルオ
キシである。一置換アミノは例えば低級アルキルアミノ
である。二置換アミノは例えばジ−低級アルキルアミ
ノ、低級アルキレンアミノ、例えばC4〜C7アルキレンア
ミノ、特にC4〜C5アルキレンアミノ、例えばピペリジ
ノ、またはオキサー、チアーもしくはアザー低級アルキ
レンアミノ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
ラジノまたは４−低級アルキルピペラジノである。
R6の定義に於いて“二置換アミノ”という用語はまた
特にＴ基 （式中、Ａ′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及び
R3′は式Ｉ中の相当する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR
3と同じ意味を有する）を意味するものと理解すべきで
ある。式Ｉの化合物のR6基に於いて、記号Ａ′,X1′,
X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及びR3′は相当する基A,
X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR3と同じであることが好まし
く、その結果式Ｉの化合物はそれらの基−Ｎ（R4）−Ｃ
（＝Ｚ）−Ｎ（R5）に関して対称性である。
特にＴ基 （式中、Ａ′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及び
R3′は式Ｉ中の相当する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR
3と同じ意味を有する）を意味するものと理解すべきで
ある。式Ｉの化合物のR6基に於いて、記号Ａ′,X1′,
X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及びR3′は相当する基A,
X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR3と同じであることが好まし
く、その結果式Ｉの化合物はそれらの基−Ｎ（R4）−Ｃ
（＝Ｚ）−Ｎ（R5）に関して対称性である。
Ｔ基は、例えばメタ−アミジノ−（フェニルまたはピ
リジル）−メチリデン−アミノ、特に３−アミジノフェ
ニルメチリデンアミノ、２−アミジノ−６−ピリジルメ
チリデンアミノ、２−アミジノ−４−ピリジルメチリデ
ンアミノ、４−アミジノ−２−ピリジルメチリデンアミ
ノまたは４−アミジノ−２−ピリミジルメチリデンアミ
ノである。
リジル）−メチリデン−アミノ、特に３−アミジノフェ
ニルメチリデンアミノ、２−アミジノ−６−ピリジルメ
チリデンアミノ、２−アミジノ−４−ピリジルメチリデ
ンアミノ、４−アミジノ−２−ピリジルメチリデンアミ
ノまたは４−アミジノ−２−ピリミジルメチリデンアミ
ノである。
R1基及びR8基により一緒に形成されるアルキレンは特
に−（CH2）２−または−（CH2）３−、最も特別に−
（CH2）２−である。後者の場合には、基−Ｃ（＝NR8）
−NR1R2（R2＝Ｈ）は4,5−ジヒドロイミダゾール−２−
イル基 に相当する。
に−（CH2）２−または−（CH2）３−、最も特別に−
（CH2）２−である。後者の場合には、基−Ｃ（＝NR8）
−NR1R2（R2＝Ｈ）は4,5−ジヒドロイミダゾール−２−
イル基 に相当する。
本発明の化合物の塩は特に製薬的に許容し得る無毒性
の塩である。例えば、塩基性の基を有する式Ｉの化合物
は例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸の如き無機酸の酸付
加塩、または好適な有機のカルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸と
の酸付加塩、あるいは例えばアルギニンもしくはリシン
の如きアミノ酸との酸付加塩を形成し得る。数個の塩基
性基が存在する場合には、モノ基またはポリ塩が形成さ
れてもよい。酸性基、例えばカルボキシ、及び塩基性
基、例えばアミノを有する式Ｉの化合物は、また例えば
内部塩の形態、即ち双性イオン形態であってもよく、ま
たはその分子の一部が内部塩の形態であってもよく他の
部分が通常の塩の形態であってもよい。
の塩である。例えば、塩基性の基を有する式Ｉの化合物
は例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸の如き無機酸の酸付
加塩、または好適な有機のカルボン酸もしくはスルホン
酸、例えば酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸と
の酸付加塩、あるいは例えばアルギニンもしくはリシン
の如きアミノ酸との酸付加塩を形成し得る。数個の塩基
性基が存在する場合には、モノ基またはポリ塩が形成さ
れてもよい。酸性基、例えばカルボキシ、及び塩基性
基、例えばアミノを有する式Ｉの化合物は、また例えば
内部塩の形態、即ち双性イオン形態であってもよく、ま
たはその分子の一部が内部塩の形態であってもよく他の
部分が通常の塩の形態であってもよい。
単離または精製のため、製薬的に不適な塩、例えばピ
クリン酸塩または過塩素酸塩を使用することがまた可能
である。製薬的に許容し得る無毒性の塩のみが治療に使
用され、それ故これらが好ましい。
クリン酸塩または過塩素酸塩を使用することがまた可能
である。製薬的に許容し得る無毒性の塩のみが治療に使
用され、それ故これらが好ましい。
構造上の条件に応じて、本発明の化合物は異性体の混
合物の形態、または純粋な異性体の形態であってもよ
い。
合物の形態、または純粋な異性体の形態であってもよ
い。
本発明の化合物は価格のある、特に薬理学的に有効な
性質を有する。特に、それらは酵素Ｓ−アデノシルメチ
オニンデカルボキシラーゼ（SAMDCと称する）に対して
強い特異的な抑制作用を有する。SAMDCはキー酵素とし
て、人間を含む哺乳動物の実際に全ての細胞中で起こる
ポリアミン合成に重要な役割を果す。SAMDCは細胞中の
ポリアミン濃度を制御する。酵素SAMDCの抑制はポリア
ミン濃度の減少をもたらす。ポリアミン濃度の減少は細
胞成長の抑制を生じるので、真該性細胞及び原核細胞の
両者の成長を抑制すること、更には細胞を死滅させる
か、または細胞分化の開始を抑制することがSAMDC抑制
物質を投与することにより可能である。
性質を有する。特に、それらは酵素Ｓ−アデノシルメチ
オニンデカルボキシラーゼ（SAMDCと称する）に対して
強い特異的な抑制作用を有する。SAMDCはキー酵素とし
て、人間を含む哺乳動物の実際に全ての細胞中で起こる
ポリアミン合成に重要な役割を果す。SAMDCは細胞中の
ポリアミン濃度を制御する。酵素SAMDCの抑制はポリア
ミン濃度の減少をもたらす。ポリアミン濃度の減少は細
胞成長の抑制を生じるので、真該性細胞及び原核細胞の
両者の成長を抑制すること、更には細胞を死滅させる
か、または細胞分化の開始を抑制することがSAMDC抑制
物質を投与することにより可能である。
酵素SAMDCの抑制は、例えばH.G.ウイリアムズ−アッ
シュマン（Williams−Ashmann）及びA.シェノン（Schen
one）の方法（Biochem.Biophys.Res.Communs.46巻,288
頁（1972年）を参照のこと）により実証し得る。本発明
の化合物は少なくとも約0.05μＭのIC50値を有する。
シュマン（Williams−Ashmann）及びA.シェノン（Schen
one）の方法（Biochem.Biophys.Res.Communs.46巻,288
頁（1972年）を参照のこと）により実証し得る。本発明
の化合物は少なくとも約0.05μＭのIC50値を有する。
本発明の化合物の別の利点は、それらのSAMDCに対す
る強い抑制作用に較べてわずかに少ない程度にジアミノ
キシダーゼを抑制し、良く許容されることである。J.ジ
エン（Jaenne）及びD.R.モリス（Morris）著、Biochem.
J.218巻,974頁（1984年）によれば、ジアミノキシダー
ゼの抑制はプトレッシンの蓄積及びSAMDCの間接的な活
性化をもたらし得るので不利である。
る強い抑制作用に較べてわずかに少ない程度にジアミノ
キシダーゼを抑制し、良く許容されることである。J.ジ
エン（Jaenne）及びD.R.モリス（Morris）著、Biochem.
J.218巻,974頁（1984年）によれば、ジアミノキシダー
ゼの抑制はプトレッシンの蓄積及びSAMDCの間接的な活
性化をもたらし得るので不利である。
従って、式Ｉの化合物は例えば良性腫瘍及び悪性腫瘍
の治療に有効である。それらは腫瘍退行をもたらすこと
ができ、また腫瘍細胞の伸展及び微小転移巣の増殖を防
止し得る。更に、それらは例えばトリパノゾーマ症、マ
ラリア、またはニューモシスティスカリニィ（Pneumocy
stis carinii）により生じた肺の炎症の如き原生動物感
染症の治療に使用し得る。
の治療に有効である。それらは腫瘍退行をもたらすこと
ができ、また腫瘍細胞の伸展及び微小転移巣の増殖を防
止し得る。更に、それらは例えばトリパノゾーマ症、マ
ラリア、またはニューモシスティスカリニィ（Pneumocy
stis carinii）により生じた肺の炎症の如き原生動物感
染症の治療に使用し得る。
選択的なSAMDC抑制剤として、式Ｉの化合物は、それ
ら単独で、あるいはその他の薬理学的に活性な物質と組
合せて使用し得る。可能な組合せは例えば（ａ）ポリア
ミン生合成のその他の酵素の抑制剤、例えばオルニチン
デカルボキシラーゼ抑制剤、（ｂ）タンパクキナーゼＣ
の抑制剤、（ｃ）チロシンタンパクキナーゼの抑制剤、
（ｄ）シトキン（cytokines）、（ｅ）ネガティブ成長
−制御剤，（ｆ）アロマターゼ抑制剤、（ｇ）抗オエス
トロゲン（anti−oestrogens）または（ｈ）古典的な細
胞増殖抑制に活性な物質との組合せである。
ら単独で、あるいはその他の薬理学的に活性な物質と組
合せて使用し得る。可能な組合せは例えば（ａ）ポリア
ミン生合成のその他の酵素の抑制剤、例えばオルニチン
デカルボキシラーゼ抑制剤、（ｂ）タンパクキナーゼＣ
の抑制剤、（ｃ）チロシンタンパクキナーゼの抑制剤、
（ｄ）シトキン（cytokines）、（ｅ）ネガティブ成長
−制御剤，（ｆ）アロマターゼ抑制剤、（ｇ）抗オエス
トロゲン（anti−oestrogens）または（ｈ）古典的な細
胞増殖抑制に活性な物質との組合せである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ａが単結合またはNR7基で
あり、X1,X2,X3及びX4の夫々は、基X1〜X4の少なくとも
二つがCHであることを条件として他と独立にCHまたはＮ
であり、ＹはNR8であるか、またはＡが単結合である場
合にはＯであり、ＺはNR9,OまたはＳであり、R1は水
素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは
アミノであり、基R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9の夫々は他
と独立に水素または低級アルキルであるか、またはR1及
びR8は一緒に−（CH2）２−もしくは−（CH2）３−であ
ってもよく、且つR6は水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アミノまたは基 （式中、Ａ′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及び
R3′は相当する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR3と同じ
定義を有する） である化合物、それらの互変異性体及びそれらの塩であ
る。
あり、X1,X2,X3及びX4の夫々は、基X1〜X4の少なくとも
二つがCHであることを条件として他と独立にCHまたはＮ
であり、ＹはNR8であるか、またはＡが単結合である場
合にはＯであり、ＺはNR9,OまたはＳであり、R1は水
素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは
アミノであり、基R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9の夫々は他
と独立に水素または低級アルキルであるか、またはR1及
びR8は一緒に−（CH2）２−もしくは−（CH2）３−であ
ってもよく、且つR6は水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アミノまたは基 （式中、Ａ′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′及び
R3′は相当する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2及びR3と同じ
定義を有する） である化合物、それらの互変異性体及びそれらの塩であ
る。
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ａが単結合またはNH基
であり、X1,X2,X3,X4は全てCHであるか;X1がＮであり、
X2,X3及びX4が夫々CHであるか;X2がＮであり、X1,X3及
びX4が夫々CHであるか;X3がＮであり、X1,X2及びX4が夫
々CHであるか;X4がＮであり、X1,X2及びX3が夫々CHであ
るか;X1及びX2が夫々Ｎであり、X3及びX4が夫々CHであ
るか;X1及びX3が夫々Ｎであり、X2及びX4がCHであるか;
X1及びX4が夫々Ｎであり、X2及びX3が夫々CHであり、Ｙ
はNR8であるか、またはＡが単結合である場合にはＯで
あり、ＺはNR9,OまたはＳであり、R1は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであ
り、基R2,R3,R8及びR9の夫々は他と独立に水素または低
級アルキルであるか、あるいはR1及びR8は一緒に−（CH
2）２−であってもよく、R4及びR5は水素であり、且つR
6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、３−ア
ミジノ−フェニルメチリデンアミノまたは２−アミジノ
−６−ピリジルメチリデンアミノである化合物、それら
の互変異性体及びそれらの塩である。
であり、X1,X2,X3,X4は全てCHであるか;X1がＮであり、
X2,X3及びX4が夫々CHであるか;X2がＮであり、X1,X3及
びX4が夫々CHであるか;X3がＮであり、X1,X2及びX4が夫
々CHであるか;X4がＮであり、X1,X2及びX3が夫々CHであ
るか;X1及びX2が夫々Ｎであり、X3及びX4が夫々CHであ
るか;X1及びX3が夫々Ｎであり、X2及びX4がCHであるか;
X1及びX4が夫々Ｎであり、X2及びX3が夫々CHであり、Ｙ
はNR8であるか、またはＡが単結合である場合にはＯで
あり、ＺはNR9,OまたはＳであり、R1は水素、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであ
り、基R2,R3,R8及びR9の夫々は他と独立に水素または低
級アルキルであるか、あるいはR1及びR8は一緒に−（CH
2）２−であってもよく、R4及びR5は水素であり、且つR
6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、３−ア
ミジノ−フェニルメチリデンアミノまたは２−アミジノ
−６−ピリジルメチリデンアミノである化合物、それら
の互変異性体及びそれらの塩である。
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ａは単結合またはNH基
であり、（ａ）X1,X2,X3及びX4がCHであるか、または
（ｂ）X1がＮであり、X2,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｃ）X2がＮであり、X1,X3及びX4がCHであるか、ま
たは（ｄ）X1及びX4がＮでありX2及びX3がCHであり、Ｙ
はNR8であるか、またはＡが単結合である場合にはＯで
あり、ＺがNHまたはＳであり、R1が水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、
基R2,R3及びR8の夫々が他と独立に水素または低級アル
キルであるか、またはR1及びR8が一緒に−（CH2）−で
あってもよく、R4及びR5が水素であり、且つR6が水素、
低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、３−アミジノフェ
ニルメチリデンアミノまたは２−アミジノ−６−ピリジ
ル−メチリデンアミノである化合物、それらの互変異性
体、及びそれらの塩である。
であり、（ａ）X1,X2,X3及びX4がCHであるか、または
（ｂ）X1がＮであり、X2,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｃ）X2がＮであり、X1,X3及びX4がCHであるか、ま
たは（ｄ）X1及びX4がＮでありX2及びX3がCHであり、Ｙ
はNR8であるか、またはＡが単結合である場合にはＯで
あり、ＺがNHまたはＳであり、R1が水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、
基R2,R3及びR8の夫々が他と独立に水素または低級アル
キルであるか、またはR1及びR8が一緒に−（CH2）−で
あってもよく、R4及びR5が水素であり、且つR6が水素、
低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、３−アミジノフェ
ニルメチリデンアミノまたは２−アミジノ−６−ピリジ
ル−メチリデンアミノである化合物、それらの互変異性
体、及びそれらの塩である。
式Ｉの最も特に好ましい化合物は、Ａが単結合または
NH基であり、（ａ）X1,X2,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｂ）X1がＮでありX2,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｃ）X2がＮでありX1,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｄ）X1及びX4がＮでありX2及びX3がCHであり、Ｙは
NHであるか、またはＡが単結合である場合にはＯであ
り、ＺがNHまたはＳであり、R1が水素、低級アルキル、
ヒロドキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、R3が
水素または低級アルキルであり、R2,R4及びR5が水素で
あり、且つR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたは
アミノである化合物、それらの互変異性体及びそれらの
塩である。
NH基であり、（ａ）X1,X2,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｂ）X1がＮでありX2,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｃ）X2がＮでありX1,X3及びX4がCHであるか、また
は（ｄ）X1及びX4がＮでありX2及びX3がCHであり、Ｙは
NHであるか、またはＡが単結合である場合にはＯであ
り、ＺがNHまたはＳであり、R1が水素、低級アルキル、
ヒロドキシ、低級アルコキシまたはアミノであり、R3が
水素または低級アルキルであり、R2,R4及びR5が水素で
あり、且つR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたは
アミノである化合物、それらの互変異性体及びそれらの
塩である。
また、Ａが単結合またはNR7基であり、X1,X2,X3及びX
4の夫々は基X1〜X4の少なくとも二つがCHであることを
条件として他と独立にCHまたはＮであり、ＹはNR8であ
るか、またはＡが単結合である場合にはＯであり、Ｚが
NR9,OまたはＳであり、基R1,R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9
の夫々が他と独立に水素または低級アルキルであり、且
つR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたは
３−アミジノフェニルメチリデンアミノである式Ｉの化
合物、それらの互変異体性、及びそれらの塩が好まし
い。
4の夫々は基X1〜X4の少なくとも二つがCHであることを
条件として他と独立にCHまたはＮであり、ＹはNR8であ
るか、またはＡが単結合である場合にはＯであり、Ｚが
NR9,OまたはＳであり、基R1,R2,R3,R4,R5,R7,R8及びR9
の夫々が他と独立に水素または低級アルキルであり、且
つR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたは
３−アミジノフェニルメチリデンアミノである式Ｉの化
合物、それらの互変異体性、及びそれらの塩が好まし
い。
また、Ａが単結合またはNH基であり、X1,X2,X3及びX4
の夫々CHであるか；またはX1がＮでありX2,X3及びX4が
夫々CHであるか；またはX2がＮであり、X1,X3及びX4が
夫々CHであるか；またはX3がＮであり、X1,X2及びX4が
夫々CHであるか；またはX1及びX2がＮであり、X3及びX4
がCHであるか；またはX1及びX3がＮであり、X2及びX4が
CHであるか；またはX1及びX4がＮであり、X2及びX3がCH
であり、ＹはNR8であるか、またはＡが単結合である場
合にはＯであり、ＺがNR9,OまたはＳであり、基R1,R2,R
3,R8及びR9の夫々は他と独立に水素または低級アルキル
であり、R4及びR5が水素であり、且つR6が水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノまたは３−アミジノフェニ
ルメチリデンアミノである式Ｉの化合物、それらの互変
異体性及びそれらの塩が特に好ましい。
の夫々CHであるか；またはX1がＮでありX2,X3及びX4が
夫々CHであるか；またはX2がＮであり、X1,X3及びX4が
夫々CHであるか；またはX3がＮであり、X1,X2及びX4が
夫々CHであるか；またはX1及びX2がＮであり、X3及びX4
がCHであるか；またはX1及びX3がＮであり、X2及びX4が
CHであるか；またはX1及びX4がＮであり、X2及びX3がCH
であり、ＹはNR8であるか、またはＡが単結合である場
合にはＯであり、ＺがNR9,OまたはＳであり、基R1,R2,R
3,R8及びR9の夫々は他と独立に水素または低級アルキル
であり、R4及びR5が水素であり、且つR6が水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノまたは３−アミジノフェニ
ルメチリデンアミノである式Ｉの化合物、それらの互変
異体性及びそれらの塩が特に好ましい。
更に、式Ｉの好ましい化合物は、Ａが単結合またはNH
基であり、X1及びX2の夫々は基X1及びX2の少なくとも一
つがCHであることを条件として他と独立にCHまたはＮで
あり、X3及びX4がCHであり、ＹはNHであるか、またはＡ
が単結合である場合にはＯであり、ＺがNHまたはＳであ
り、R3が水素または低級アルキルであり、R1,R2,R4及び
R5が水素であり、且つR6が水素、低級アルキル、ヒドロ
キシまたはアミノである化合物、それらの互変異体性及
びそれらの塩である。
基であり、X1及びX2の夫々は基X1及びX2の少なくとも一
つがCHであることを条件として他と独立にCHまたはＮで
あり、X3及びX4がCHであり、ＹはNHであるか、またはＡ
が単結合である場合にはＯであり、ＺがNHまたはＳであ
り、R3が水素または低級アルキルであり、R1,R2,R4及び
R5が水素であり、且つR6が水素、低級アルキル、ヒドロ
キシまたはアミノである化合物、それらの互変異体性及
びそれらの塩である。
式Ｉの化合物の一群の亜群として、下記の夫々が重視
されるべきである。
されるべきである。
（ａ）Ａが単結合である式Ｉの化合物、（ｂ）Ａが単
結合でありＹがNHである式Ｉの化合物、（ｃ）ＺがNHで
ありR5及びR6が水素である式Ｉの化合物、（ｄ）がX1が
ＮでありX2,X3及びX4がCHである式Ｉの化合物、（ｅ）X
1,X2,X3及びX4がCHである式Ｉの化合物、（ｆ）X1及びX
4がＮでありX2及びX3がCHである式Ｉの化合物、及び
（ｇ）X1及びX2がＮでありX3及びX4がCHである式Ｉの化
合物。
結合でありＹがNHである式Ｉの化合物、（ｃ）ＺがNHで
ありR5及びR6が水素である式Ｉの化合物、（ｄ）がX1が
ＮでありX2,X3及びX4がCHである式Ｉの化合物、（ｅ）X
1,X2,X3及びX4がCHである式Ｉの化合物、（ｆ）X1及びX
4がＮでありX2及びX3がCHである式Ｉの化合物、及び
（ｇ）X1及びX2がＮでありX3及びX4がCHである式Ｉの化
合物。
本発明は最も特別には実施例に記載された特別な化合
物及びそれらの塩に関する。
物及びそれらの塩に関する。
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で、例えば ａ）式II （式中、基CW1W2はカルボニル、官能的に変性されたカ
ルボニルまたは保護されたカルボニルである） の化合物を、 式III のアミンと縮合するか、または ｂ）Ａが−NR7−基である式Ｉの化合物の調製には、 式IV の化合物を、−NHR7−基を式Ｉのグアニジンに変換する
のに適した試薬と反応させるか、または ｃ）Ａが単結合である式Ｉの化合物の調製には、 式VI （式中、W4は式Ｉのアミジンまたはカルバモイル化合物
に変換し得る基である） の化合物に於いてW4基を−Ｃ（＝Ｙ）NR1R2基に変換す
る ことにより、 （尚、式II〜VIの上記の出発物質の記号A,X1,X2,X3,X4,
Y,Z及びR1〜R7は式Ｉに関し定義されたとおりであ
る。） 且つ、所望により、式Ｉの生成化合物を式Ｉの他の化合
物に変換し、及び／または、所望により生成塩を遊離化
合物または他の塩に変換し、及び／または、所望によ
り、塩形成性を有する式Ｉの生成遊離化合物を塩に変換
することにより調製し得る。
ルボニルまたは保護されたカルボニルである） の化合物を、 式III のアミンと縮合するか、または ｂ）Ａが−NR7−基である式Ｉの化合物の調製には、 式IV の化合物を、−NHR7−基を式Ｉのグアニジンに変換する
のに適した試薬と反応させるか、または ｃ）Ａが単結合である式Ｉの化合物の調製には、 式VI （式中、W4は式Ｉのアミジンまたはカルバモイル化合物
に変換し得る基である） の化合物に於いてW4基を−Ｃ（＝Ｙ）NR1R2基に変換す
る ことにより、 （尚、式II〜VIの上記の出発物質の記号A,X1,X2,X3,X4,
Y,Z及びR1〜R7は式Ｉに関し定義されたとおりであ
る。） 且つ、所望により、式Ｉの生成化合物を式Ｉの他の化合
物に変換し、及び／または、所望により生成塩を遊離化
合物または他の塩に変換し、及び／または、所望によ
り、塩形成性を有する式Ｉの生成遊離化合物を塩に変換
することにより調製し得る。
以下の方法ａ）〜ｃ）の詳細な説明に於いて、記号A,
X1,X2,X3,X4,Y,Z及びR1〜R9は、特にことわらない限
り、夫々式Ｉについて定義されたとおりである。
X1,X2,X3,X4,Y,Z及びR1〜R9は、特にことわらない限
り、夫々式Ｉについて定義されたとおりである。
方法ａ） 官能的に変性され、または保護されたカルボニルCW1W
2の例は、ジ−低級アルコキシメチル、C1〜C2アルキレ
ンジオキシメチル、ジハロメチル、ジ−低級アルキルチ
オメチルまたはC1〜C2アルキレンジチオメチルである。
2の例は、ジ−低級アルコキシメチル、C1〜C2アルキレ
ンジオキシメチル、ジハロメチル、ジ−低級アルキルチ
オメチルまたはC1〜C2アルキレンジチオメチルである。
方法ａ）による縮合反応は、ヒドラゾンの生成につき
それ自体既知の条件下で行なわれる。その反応は酸触媒
により促進されることが好ましい。式IIの化合物に於い
て、好適な保護カルボニル基CW1W2は縮合反応の条件下
で遊離カルボニルに変換される基である。
それ自体既知の条件下で行なわれる。その反応は酸触媒
により促進されることが好ましい。式IIの化合物に於い
て、好適な保護カルボニル基CW1W2は縮合反応の条件下
で遊離カルボニルに変換される基である。
R6がアミノのである式Ｉの化合物を調製するために
は、式IIIの化合物を過剰に使用することが推奨され
る。化学量論量の式IIIの化合物が使用される場合に
は、R6がアミノである式Ｉの化合物とR6が上記のＴ基に
相当する式Ｉの別の化合物とからなる混合物が通常得ら
れる。１当量の式IIの化合物が0.5当量の式IIIの化合物
と反応させられる場合には、専ら後者の式Ｉの化合物が
得られる。
は、式IIIの化合物を過剰に使用することが推奨され
る。化学量論量の式IIIの化合物が使用される場合に
は、R6がアミノである式Ｉの化合物とR6が上記のＴ基に
相当する式Ｉの別の化合物とからなる混合物が通常得ら
れる。１当量の式IIの化合物が0.5当量の式IIIの化合物
と反応させられる場合には、専ら後者の式Ｉの化合物が
得られる。
Ａが単結合でありＹがNHである式IIの中間体は、例え
ば 式VII （式中、CW1W2基は式IIについて定義されたとおりであ
る） の化合物を例えばクロロホルムまたはジエチルエーテル
中で例えばエタノール及び塩酸で処理し、相当するイミ
ノエチルエステル塩酸塩の生成をもたらし、これを例え
ばアンモニアまたは式NHR1R2の一級もしくは二級アミノ
及び例えばメタノールとの反応により式IIの所望のカル
ボキシイミド−アミドに変換し得ることにより得られ
る。
ば 式VII （式中、CW1W2基は式IIについて定義されたとおりであ
る） の化合物を例えばクロロホルムまたはジエチルエーテル
中で例えばエタノール及び塩酸で処理し、相当するイミ
ノエチルエステル塩酸塩の生成をもたらし、これを例え
ばアンモニアまたは式NHR1R2の一級もしくは二級アミノ
及び例えばメタノールとの反応により式IIの所望のカル
ボキシイミド−アミドに変換し得ることにより得られ
る。
式IIの化合物の別の可能な調製方法は、まず式VIIの
化合物を硫化水素による処理により相当するチオノカル
ボキシアミド〔−Ｃ（＝Ｓ）−NH2〕に変換することを
含む。後者はまた類似のカルボキシアミド〔−Ｃ（＝
Ｏ）−NH2〕から出発して、別の方法により、例えばロ
ウエッソン（Lawesson）試薬〔2,4−ビス−（４−メト
キシフェニル）−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジ
ホスフェタン〕との反応により得ることができる。チオ
ノカルボキシアミドは例えば低級アルキルヨージドでＳ
−アルキル化され、かくしてイミソ−低級アルキルチオ
ールエステルヒドロヨージド〔−Ｃ（＝NH）−Ｓ−アル
キル・HI〕に変換され、これはアンモニアまたは式NHR1
R2のアミンとの反応により式IIの所望のカルボキシイミ
ドアミドに容易に変換し得る〔S.パタイ（Patai）（編
集）、The Chemistry of amidines and imidates,ウィ
リィ（Wiley），ロンドン（London）等、1975年,303〜3
04頁を参照のこと〕。
化合物を硫化水素による処理により相当するチオノカル
ボキシアミド〔−Ｃ（＝Ｓ）−NH2〕に変換することを
含む。後者はまた類似のカルボキシアミド〔−Ｃ（＝
Ｏ）−NH2〕から出発して、別の方法により、例えばロ
ウエッソン（Lawesson）試薬〔2,4−ビス−（４−メト
キシフェニル）−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジ
ホスフェタン〕との反応により得ることができる。チオ
ノカルボキシアミドは例えば低級アルキルヨージドでＳ
−アルキル化され、かくしてイミソ−低級アルキルチオ
ールエステルヒドロヨージド〔−Ｃ（＝NH）−Ｓ−アル
キル・HI〕に変換され、これはアンモニアまたは式NHR1
R2のアミンとの反応により式IIの所望のカルボキシイミ
ドアミドに容易に変換し得る〔S.パタイ（Patai）（編
集）、The Chemistry of amidines and imidates,ウィ
リィ（Wiley），ロンドン（London）等、1975年,303〜3
04頁を参照のこと〕。
Ａが−NR7−基でありＹがNR8である式IIの中間体はそ
れ自体公知であるか、あるいは例えば 式VIII （式中、基CW1W2基は式IIについて定義されたとおりで
ある）の化合物を、 式IX （式中、Alkは低級アルキルであり、Ｂ はアニオンで
ある）のＳ−アルキル−イソチウロニウム塩と反応させ
て式IIの所望のグアニル化合物を得ることにより調製さ
れる。
れ自体公知であるか、あるいは例えば 式VIII （式中、基CW1W2基は式IIについて定義されたとおりで
ある）の化合物を、 式IX （式中、Alkは低級アルキルであり、Ｂ はアニオンで
ある）のＳ−アルキル−イソチウロニウム塩と反応させ
て式IIの所望のグアニル化合物を得ることにより調製さ
れる。
式VIIの化合物の調製はそれ自体公知である〔例えば
J.Org.Chem.44,2702頁（1979年）を参照のこと〕。R3が
水素であり、（ａ）X4がＮであり、X1,X2及びX3が夫々C
Hであるか、または（ｂ）X1及びX2がＮであり、X3及びX
4がCHであるか、または（ｃ）X1及びX4がＮであり、X2
及びX3がCHであるか、または（ｄ）X2及びX4がＮであ
り、X1及びX3がCHであるか、または（ｅ）X1及びX3がＮ
であり、X2及びX4がCHであるか、または（ｆ）X2及びX3
がＮであり、X1及びX4がCHであるか、または（ｇ）X3及
びX4がＮでありX1及びX2がCHである式VIIの化合物は、
例えば 式Ｘ の相当するシアノメチル化合物から酸化により、例えば
キング−クレンケ（King−Krhnke）法により得ること
ができ、この方法に於いて酸化すべき式Ｘのメチル化合
物がまずI2/ピリジンと反応させられ、ついでｐ−ニト
ロン−N,N−ジメチルアニリンと反応させられ、最後に
塩酸で加水分解される（例えば、ホウベン−ヴェイル
（Houben−weyl）、E3巻、Thieme Verlag Stuttgart、
ニューヨーク1983年,232頁を参照のこと）。
J.Org.Chem.44,2702頁（1979年）を参照のこと〕。R3が
水素であり、（ａ）X4がＮであり、X1,X2及びX3が夫々C
Hであるか、または（ｂ）X1及びX2がＮであり、X3及びX
4がCHであるか、または（ｃ）X1及びX4がＮであり、X2
及びX3がCHであるか、または（ｄ）X2及びX4がＮであ
り、X1及びX3がCHであるか、または（ｅ）X1及びX3がＮ
であり、X2及びX4がCHであるか、または（ｆ）X2及びX3
がＮであり、X1及びX4がCHであるか、または（ｇ）X3及
びX4がＮでありX1及びX2がCHである式VIIの化合物は、
例えば 式Ｘ の相当するシアノメチル化合物から酸化により、例えば
キング−クレンケ（King−Krhnke）法により得ること
ができ、この方法に於いて酸化すべき式Ｘのメチル化合
物がまずI2/ピリジンと反応させられ、ついでｐ−ニト
ロン−N,N−ジメチルアニリンと反応させられ、最後に
塩酸で加水分解される（例えば、ホウベン−ヴェイル
（Houben−weyl）、E3巻、Thieme Verlag Stuttgart、
ニューヨーク1983年,232頁を参照のこと）。
式Ｘの化合物の調製はそれ自体公知である。X2及びX3
がＮでありX1及びX4がCHである式Ｘの化合物は、例えば
５−メチルピリダジン−３−オンからPCl5またはPOCl3
と反応させ、得られる３−クロロ化合物を例えば昇温で
ジメチルホルムアミド中シアン化銅（Ｉ）と反応させる
ことにより得ることができる。X3及びX4がＮであり、X1
及びX2がCHである式Ｘの化合物は、全く同様にして、例
えば６−メチル−ピリダジン−４−オンから、PCl5また
はPOCl3と反応させ、ついで得られる４−クロロ化合物
をDMF中でCu（Ｉ）CNと反応させることにより得ること
ができる。
がＮでありX1及びX4がCHである式Ｘの化合物は、例えば
５−メチルピリダジン−３−オンからPCl5またはPOCl3
と反応させ、得られる３−クロロ化合物を例えば昇温で
ジメチルホルムアミド中シアン化銅（Ｉ）と反応させる
ことにより得ることができる。X3及びX4がＮであり、X1
及びX2がCHである式Ｘの化合物は、全く同様にして、例
えば６−メチル−ピリダジン−４−オンから、PCl5また
はPOCl3と反応させ、ついで得られる４−クロロ化合物
をDMF中でCu（Ｉ）CNと反応させることにより得ること
ができる。
また式VIIの化合物、特にX1及びX4がＮでありX2及びX
3がCHである式VIIの化合物は、例えば以下のようにして
調製し得る。６−ヒドロキシ−2,4−ジメチルピリミジ
ンから出発し、（ａ）２−メチル基をベンズアルデヒド
と選択的に縮合し、（ｂ）６−ヒドロキシ基を塩素化
剤、例えばPOCl3により６−クロロに変換し、ついで
（ｃ）例えばH2/リンドラー（Lindlar）触媒（Pbで汚染
されたCaCO3担持５％Pd）を用いる還元により６−クロ
ロ置換基の選択的除去により、４−メチル−２−（２−
フェニルエテニル）−ピリミジンが得られる。後者に於
いて、４−メチル基を（ｄ）例えば金属ナトリウム及び
ｎ−ブチルニトリトで処理して４−（Ｎ−ヒドロキシイ
ミノメチル）（オキシム）に変換し、これを（ｅ）例え
ばPOCl3で処理して４−シアノ基に変換する。（ｆ）得
られる４−シアノ−２−（２−フェニルエテニル）−ピ
リミジンのオゾノリシス（ozonolysis）が最終的に所望
の式VIIの化合物を生じる。
3がCHである式VIIの化合物は、例えば以下のようにして
調製し得る。６−ヒドロキシ−2,4−ジメチルピリミジ
ンから出発し、（ａ）２−メチル基をベンズアルデヒド
と選択的に縮合し、（ｂ）６−ヒドロキシ基を塩素化
剤、例えばPOCl3により６−クロロに変換し、ついで
（ｃ）例えばH2/リンドラー（Lindlar）触媒（Pbで汚染
されたCaCO3担持５％Pd）を用いる還元により６−クロ
ロ置換基の選択的除去により、４−メチル−２−（２−
フェニルエテニル）−ピリミジンが得られる。後者に於
いて、４−メチル基を（ｄ）例えば金属ナトリウム及び
ｎ−ブチルニトリトで処理して４−（Ｎ−ヒドロキシイ
ミノメチル）（オキシム）に変換し、これを（ｅ）例え
ばPOCl3で処理して４−シアノ基に変換する。（ｆ）得
られる４−シアノ−２−（２−フェニルエテニル）−ピ
リミジンのオゾノリシス（ozonolysis）が最終的に所望
の式VIIの化合物を生じる。
R3が低級アルキルである式VIIの化合物は、R3水素で
ある式VIIの相当する化合物から、それ自体公知の方法
で調製し得る。これは（ａ）シクロヘキシルアミンンと
反応させ、生成アゾメチンを水素化ナトリウム及びジ−
低級アルキルスルホキシドで処理し最後に酸で加水分解
する〔Can.J.Chem48巻,570頁（1970年）参照のこと〕
か、または（ｂ）アルデヒド（R3＝Ｈ）を相当する1,2
−エチレン−アセタールまたは1,3−プロピレン−アセ
タールに変換しついでこれらを低級アルキルリチウムと
反応させる〔J.Org.Chem.30巻,226頁（1965年）を参照
のこと〕か、または（ｃ）ジアゾ−低級アルカンと反応
させることにより行なわれ、これらの方法の夫々は必要
により分子中のシアノ官能基をそれ自体公知のシアノ保
護基で予め保護した後に行なわれ、ひき続いて保護基が
除去される。
ある式VIIの相当する化合物から、それ自体公知の方法
で調製し得る。これは（ａ）シクロヘキシルアミンンと
反応させ、生成アゾメチンを水素化ナトリウム及びジ−
低級アルキルスルホキシドで処理し最後に酸で加水分解
する〔Can.J.Chem48巻,570頁（1970年）参照のこと〕
か、または（ｂ）アルデヒド（R3＝Ｈ）を相当する1,2
−エチレン−アセタールまたは1,3−プロピレン−アセ
タールに変換しついでこれらを低級アルキルリチウムと
反応させる〔J.Org.Chem.30巻,226頁（1965年）を参照
のこと〕か、または（ｃ）ジアゾ−低級アルカンと反応
させることにより行なわれ、これらの方法の夫々は必要
により分子中のシアノ官能基をそれ自体公知のシアノ保
護基で予め保護した後に行なわれ、ひき続いて保護基が
除去される。
式VIIIの化合物の調製はそれ自体公知である。例えば
式VIIIの化合物、好ましくはX1及び／またはX2がＮであ
る式VIIIの化合物は、例えば 式XI （式中、Halはハロゲンであり、基CW1W2は式IIについて
定義されたとおりである）の相当するハロゲン化合物を
アンモニアまたは式R7NH2のアミンと反応させることに
より得ることができる。
式VIIIの化合物、好ましくはX1及び／またはX2がＮであ
る式VIIIの化合物は、例えば 式XI （式中、Halはハロゲンであり、基CW1W2は式IIについて
定義されたとおりである）の相当するハロゲン化合物を
アンモニアまたは式R7NH2のアミンと反応させることに
より得ることができる。
また、R7が水素である式VIIIの化合物は、例えば相当
する式VIIの化合物から、まずシアノ基をカルボキシに
加水分解し、ついで例えばクルチウス分解を行ない、即
ちカルボキシル基を相当するアジドに変換しこれを熱分
解することにより得ることができる。この反応は、（C6
H5O）2P（＝Ｏ）−N3を用いる修正クルチウス反応〔Tet
rahedron30巻,2151〜57頁（1974年）を参照のこと〕が
行なわれる場合には、特に容易に行なわれる。
する式VIIの化合物から、まずシアノ基をカルボキシに
加水分解し、ついで例えばクルチウス分解を行ない、即
ちカルボキシル基を相当するアジドに変換しこれを熱分
解することにより得ることができる。この反応は、（C6
H5O）2P（＝Ｏ）−N3を用いる修正クルチウス反応〔Tet
rahedron30巻,2151〜57頁（1974年）を参照のこと〕が
行なわれる場合には、特に容易に行なわれる。
R7が水素である式VIIIの化合物の別の可能な調製方法
は、相当するニトロ化合物を還元することを含む。
は、相当するニトロ化合物を還元することを含む。
R7が低級アルキルである式VIIIの化合物は、例えば、
R7が水素である式VIIIの相当する化合物からアルキル化
剤、例えば低級アルキルヨージドまたはブロミドでアル
キル化することにより調製し得る。
R7が水素である式VIIIの相当する化合物からアルキル化
剤、例えば低級アルキルヨージドまたはブロミドでアル
キル化することにより調製し得る。
式IIIのアミノグアニジン、アミノ尿素及びアミノチ
オ尿素の調製はそれ自体公知である。アミノ（チオ）尿
素 は、例えば相当する（チオ）尿素の調製と同様の方法で
調製される。例えば、アミンに代えて、式H2N−NHR4の
相当するヒドラジンが使用され、例えば式R5N＝Ｃ＝Ｏ
またはR6N＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式R5N＝Ｃ＝Ｓま
たはR6N＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート、式R5R6N−COCl
のカルバモイルクロリドまたは式R5R6N−CSClのチオノ
カルバモイルクロリドと反応させられる。式H2N−NHR4
のヒドラジンとアシルイソチオシアネート、例えばアセ
チルイソチオシアネートとの反応及びひき続いての酸加
水分解が例えばまた可能である。
オ尿素の調製はそれ自体公知である。アミノ（チオ）尿
素 は、例えば相当する（チオ）尿素の調製と同様の方法で
調製される。例えば、アミンに代えて、式H2N−NHR4の
相当するヒドラジンが使用され、例えば式R5N＝Ｃ＝Ｏ
またはR6N＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式R5N＝Ｃ＝Ｓま
たはR6N＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネート、式R5R6N−COCl
のカルバモイルクロリドまたは式R5R6N−CSClのチオノ
カルバモイルクロリドと反応させられる。式H2N−NHR4
のヒドラジンとアシルイソチオシアネート、例えばアセ
チルイソチオシアネートとの反応及びひき続いての酸加
水分解が例えばまた可能である。
ＺがNR8でありR4,R5,R6及びR8が式Ｉについて定義さ
れたとおりである式IIIのアミノグアニジンはそれ自体
公知であり、例えば相当する式IIIのアミノチオ尿素か
らこれを例えばアルキルｐ−トルエンスルホネートまた
はアルキルハライドで相当するＳ−アルキルイソチウロ
ニウム塩にアルキル化し、ついでこれらの塩を式NHR5R6
のアミンと反応させることにより調製し得る。
れたとおりである式IIIのアミノグアニジンはそれ自体
公知であり、例えば相当する式IIIのアミノチオ尿素か
らこれを例えばアルキルｐ−トルエンスルホネートまた
はアルキルハライドで相当するＳ−アルキルイソチウロ
ニウム塩にアルキル化し、ついでこれらの塩を式NHR5R6
のアミンと反応させることにより調製し得る。
方法ｂ） 式IVの化合物中の−NHR7基を式Ｉのグアニジンに変換
し得る試薬として、好適な、例えば 式Ｖ （式中、W3は官能的に変性されたカルボキシである）の
化合物がある。
し得る試薬として、好適な、例えば 式Ｖ （式中、W3は官能的に変性されたカルボキシである）の
化合物がある。
式Ｉ のグアニジンの調製に於いて、式Ｖの化合物中のW3基は
例えばシアノまたは 低級アルキルＢ であってもよい。式IVのアミンと式Ｖ の未置換または一置換もしくは二置換のシアナミドまた
は式Ｖ の未置換または一置換もしくは二置換のＳ−アルキルチ
ウロニウム塩との反応に於ける式Ｉのグアニジンの生成
はそれ自体公知である。
例えばシアノまたは 低級アルキルＢ であってもよい。式IVのアミンと式Ｖ の未置換または一置換もしくは二置換のシアナミドまた
は式Ｖ の未置換または一置換もしくは二置換のＳ−アルキルチ
ウロニウム塩との反応に於ける式Ｉのグアニジンの生成
はそれ自体公知である。
式IVの中間体は、例えば基CW1W2が式IIについて定義
されたとおりである式VIIIの化合物を式IIIのアミンと
縮合することにより調製される。起こる反応は上記の方
法ａ）に相当する。必要により、反応の前に式IVの中間
体中のアミノ基NHR7は有機化学に通常使用されるNH2保
護基の一つにより保護されるべきである。縮合が完結し
た時、保護基はそれ自体公知の方法ではずされ、式IVの
中間体が得られる。
されたとおりである式VIIIの化合物を式IIIのアミンと
縮合することにより調製される。起こる反応は上記の方
法ａ）に相当する。必要により、反応の前に式IVの中間
体中のアミノ基NHR7は有機化学に通常使用されるNH2保
護基の一つにより保護されるべきである。縮合が完結し
た時、保護基はそれ自体公知の方法ではずされ、式IVの
中間体が得られる。
方法ｃ） 式VIの中間体に於いて、W4は例えば遊離カルボキシま
たは官能的に変性されたカルボキシ、特にハロカルボニ
ル、シアノ、イミノ−低級アルコキシカルボニルもしく
はイミノ−低級アルキルチオカルボニルである。
たは官能的に変性されたカルボキシ、特にハロカルボニ
ル、シアノ、イミノ−低級アルコキシカルボニルもしく
はイミノ−低級アルキルチオカルボニルである。
式Ｉ のアミジンの調製に於いて、式VIの化合物中のW4基は例
えばイミノ−低級アルキルエステル またはイミノ−低級アルキルチオールエステルの夫々の
酸付加塩、例えば−Ｃ（＝NH）−OC2H5・HClまたは−Ｃ
（＝NH）−SC2H5・HI、またはシアノであってもよい。
えばイミノ−低級アルキルエステル またはイミノ−低級アルキルチオールエステルの夫々の
酸付加塩、例えば−Ｃ（＝NH）−OC2H5・HClまたは−Ｃ
（＝NH）−SC2H5・HI、またはシアノであってもよい。
式VIのイミノ−低級アルキルエステル（塩の形態）と
アンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応は
式Ｉの未置換または一置換もしくは二置換のアミジンを
生じる。式VIのシアノ化合物は、例えばアルカリ金属ア
ミド、例えばKNH2との反応または一級もしくは二級の
（ジ−）低級アルキルアンモニウムハライド、例えば との反応により式Ｉの未置換または一置換もしくは二置
換のアミジンに変換し得る。
アンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応は
式Ｉの未置換または一置換もしくは二置換のアミジンを
生じる。式VIのシアノ化合物は、例えばアルカリ金属ア
ミド、例えばKNH2との反応または一級もしくは二級の
（ジ−）低級アルキルアンモニウムハライド、例えば との反応により式Ｉの未置換または一置換もしくは二置
換のアミジンに変換し得る。
式VIのイミノ−低級アルキルエステルがα，ω−ジ−
アミノアルカン、例えば1,2−ジアミノエタンまたは1,3
−ジアミノプロパンと反応させられる場合には、R1基及
びR8基が一緒にアルキレンである式Ｉの化合物が得られ
る。
アミノアルカン、例えば1,2−ジアミノエタンまたは1,3
−ジアミノプロパンと反応させられる場合には、R1基及
びR8基が一緒にアルキレンである式Ｉの化合物が得られ
る。
式Ｉ のカルバモイル化合物の調製に於いて、式VIの化合物中
のW4基は例えばカルボキシ、ハロカルボニル（例えば−
COCl）、低級アルコキシカルボニルまたはシアノであっ
てもよい。W4がカルボキシ、ハロカルボニルまたは低級
アルコキシカルボニルである式VIの相当する中間体から
アンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応に
より式Ｉの未置換または一置換もしくは二置換のカルバ
モイル化合物の生成はそれ自体公知である。W4がシアノ
である式VIの中間体は、例えばグラフ−リッター（Graf
−Ritter）反応の方法に於ける部分加水分解により、あ
るいはカルボン酸エステルイミド塩の方法により式Ｉの
未置換または一置換もしくは二置換のカルバモイル化合
物に変換し得る。シアノ中間体の加水分解の条件は、反
応がアミドの段階で終了されるように選ぶことができ
る。酸による加水分解がこの目的に特に有利であり、例
えば80％の硫酸（加熱を伴なう）、ポリリン酸（110〜1
50℃で）、臭化水素／氷酢酸（室温、ギ酸または無溶
媒）、エーテル性溶液中のHClガス、続いて水もしくは
塩酸水溶液の添加、またはハロゲン化ホウ素が好適であ
る。
のW4基は例えばカルボキシ、ハロカルボニル（例えば−
COCl）、低級アルコキシカルボニルまたはシアノであっ
てもよい。W4がカルボキシ、ハロカルボニルまたは低級
アルコキシカルボニルである式VIの相当する中間体から
アンモニアまたは一級もしくは二級のアミンとの反応に
より式Ｉの未置換または一置換もしくは二置換のカルバ
モイル化合物の生成はそれ自体公知である。W4がシアノ
である式VIの中間体は、例えばグラフ−リッター（Graf
−Ritter）反応の方法に於ける部分加水分解により、あ
るいはカルボン酸エステルイミド塩の方法により式Ｉの
未置換または一置換もしくは二置換のカルバモイル化合
物に変換し得る。シアノ中間体の加水分解の条件は、反
応がアミドの段階で終了されるように選ぶことができ
る。酸による加水分解がこの目的に特に有利であり、例
えば80％の硫酸（加熱を伴なう）、ポリリン酸（110〜1
50℃で）、臭化水素／氷酢酸（室温、ギ酸または無溶
媒）、エーテル性溶液中のHClガス、続いて水もしくは
塩酸水溶液の添加、またはハロゲン化ホウ素が好適であ
る。
グラフ−リッター反応により、式VIのニトリルからＮ
−置換アミドを調製することがまた可能である。このた
めには、ニトリルは強酸、特に85〜90％硫酸またはポリ
リン酸、ギ酸、三フッ化ホウ素もしくはその他のルイス
酸（塩化アルミニウムは除く）の存在下で、酸媒体中で
カルベニウムイオンを生成し得る化合物、即ち例えばプ
ロピレンの如きオレフィンまたはエタノールの如きアル
コールと反応させられる。
−置換アミドを調製することがまた可能である。このた
めには、ニトリルは強酸、特に85〜90％硫酸またはポリ
リン酸、ギ酸、三フッ化ホウ素もしくはその他のルイス
酸（塩化アルミニウムは除く）の存在下で、酸媒体中で
カルベニウムイオンを生成し得る化合物、即ち例えばプ
ロピレンの如きオレフィンまたはエタノールの如きアル
コールと反応させられる。
カルボン酸エステルイミドは、例えば式VIのニトリル
にアルコール酸触媒で付加することにより得られる。ア
ミドはピナー（Pinner）開裂の方法に於いてエステルイ
ミド塩を約80℃より高い温度で熱分解することによりエ
ステルイミドから得られる。
にアルコール酸触媒で付加することにより得られる。ア
ミドはピナー（Pinner）開裂の方法に於いてエステルイ
ミド塩を約80℃より高い温度で熱分解することによりエ
ステルイミドから得られる。
W4がシアノである式VIの化合物は、例えば方法ａ）に
従って式VIIの化合物を式IIIの化合物と反応させること
により調製し得る。W4がシアノである式VIの化合物か
ら、それ自体公知の方法で、または上記のようにして、
W4が遊離カルボキシまたはシアノ以外の形態で官能的に
変性されたカルボキシである式VIのその他の化合物を調
製することが可能である。
従って式VIIの化合物を式IIIの化合物と反応させること
により調製し得る。W4がシアノである式VIの化合物か
ら、それ自体公知の方法で、または上記のようにして、
W4が遊離カルボキシまたはシアノ以外の形態で官能的に
変性されたカルボキシである式VIのその他の化合物を調
製することが可能である。
式Ｉの化合物は、式Ｉのその他の化合物に変換し得
る。
る。
例えば、R6がアミノである式Ｉの化合物を式IIの化合
物と反応させると、R6が前記のＴ基である式Ｉの化合物
が得られる。この方法に於いて、基−Ｎ（R4）−Ｃ（＝
Ｚ）−Ｎ（R5）−に関して非対称である式Ｉの相当する
化合物を調製することがまた可能である。
物と反応させると、R6が前記のＴ基である式Ｉの化合物
が得られる。この方法に於いて、基−Ｎ（R4）−Ｃ（＝
Ｚ）−Ｎ（R5）−に関して非対称である式Ｉの相当する
化合物を調製することがまた可能である。
本発明の方法により得ることができる、塩形成性を有
する式Ｉの遊離化合物は、それ自体公知の方法でそれら
の塩に変換し得る。例えば、塩基性を有する化合物は例
えば酸または好適なそれらの誘導体による処理により、
そして酸性を有する化合物は、例えば塩基または好適な
それらの誘導体による処理によりそれらの塩に変換し得
る。
する式Ｉの遊離化合物は、それ自体公知の方法でそれら
の塩に変換し得る。例えば、塩基性を有する化合物は例
えば酸または好適なそれらの誘導体による処理により、
そして酸性を有する化合物は、例えば塩基または好適な
それらの誘導体による処理によりそれらの塩に変換し得
る。
遊離形の式Ｉの化合物と塩形の式Ｉの化合物との間の
密接な関係により、本明細書中適当な箇所では、遊離の
化合物または塩は夫々任意にまた塩または遊離の化合物
と解されるべきである。
密接な関係により、本明細書中適当な箇所では、遊離の
化合物または塩は夫々任意にまた塩または遊離の化合物
と解されるべきである。
また、化合物（それらの塩を含む）は水和物の形態で
得られてもよく、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化
に使用された溶媒を含んでもよい。
得られてもよく、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化
に使用された溶媒を含んでもよい。
本発明に従って得ることができる異性体の混合物はそ
れ自体公知の方法で個々の異性体に分離し得る。例えば
ラセミ化合物を、光学的に純粋な塩形成性試薬で塩を形
成しその様にして得ることができるジアステレオ異性体
混合物を例えば分別結晶化により分離して個々の異性体
に分離し得る。
れ自体公知の方法で個々の異性体に分離し得る。例えば
ラセミ化合物を、光学的に純粋な塩形成性試薬で塩を形
成しその様にして得ることができるジアステレオ異性体
混合物を例えば分別結晶化により分離して個々の異性体
に分離し得る。
上記の諸反応は、それ自体公知の反応条件下で、溶媒
または希釈剤、好ましくは使用される反応体に対して不
活性で、しかも反応体の溶媒である溶媒または希釈剤の
不在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和
剤の不在下または存在下で、且つ反応及び／または反応
体の性質に応じて低下された温度、通常の温度または昇
温で、例えば約−70℃〜約190℃の温度、好ましくは約
−20℃〜約150℃の温度、例えば使用される溶媒の沸
点、大気圧で、または密閉容器中で、必要により加圧下
で、及び／または不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下
で行なうことができる。
または希釈剤、好ましくは使用される反応体に対して不
活性で、しかも反応体の溶媒である溶媒または希釈剤の
不在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和
剤の不在下または存在下で、且つ反応及び／または反応
体の性質に応じて低下された温度、通常の温度または昇
温で、例えば約−70℃〜約190℃の温度、好ましくは約
−20℃〜約150℃の温度、例えば使用される溶媒の沸
点、大気圧で、または密閉容器中で、必要により加圧下
で、及び／または不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下
で行なうことができる。
本発明の方法に使用される出発物質は、明細書の最初
の方で特に価値があると記載された化合物をもたらす出
発物質であることが好ましい。
の方で特に価値があると記載された化合物をもたらす出
発物質であることが好ましい。
また本発明は、方法のいずれかの段階で中間体として
得ることができる化合物が出発物質として使用され残り
の工程が行なわれる方法の態様または出発物質が反応条
件下で生成されるか、もしくは誘導体、例えばそれらの
塩の形態で使用される方法の態様に関する。
得ることができる化合物が出発物質として使用され残り
の工程が行なわれる方法の態様または出発物質が反応条
件下で生成されるか、もしくは誘導体、例えばそれらの
塩の形態で使用される方法の態様に関する。
また本発明は式Ｉの薬理学的に活性な化合物の一つを
活性成分として含む製薬製剤に関する。
活性成分として含む製薬製剤に関する。
腸内投与、特に経口投与及びまた非経口投与用の製剤
が特に好ましい。製剤は活性成分を単独で、または好ま
しくは製薬的に許容し得る担体と一緒に含む。活性成分
の投薬量は治療される病気及び種、その年令、体重及び
個々の症状、及びまた投与の様式に依存する。
が特に好ましい。製剤は活性成分を単独で、または好ま
しくは製薬的に許容し得る担体と一緒に含む。活性成分
の投薬量は治療される病気及び種、その年令、体重及び
個々の症状、及びまた投与の様式に依存する。
製薬製剤は約５％〜約95％の活性成分を含み、単一の
投薬形態である投与形態は好ましくは約20％〜約90％の
活性成分を含み、単一の投薬形態ではない投与形態は約
５％〜約20％の活性成分を含む。糖剤、錠剤またはカプ
セルの如き投薬単位形態は約0.05g〜約1.0gの活性成分
を含む。
投薬形態である投与形態は好ましくは約20％〜約90％の
活性成分を含み、単一の投薬形態ではない投与形態は約
５％〜約20％の活性成分を含む。糖剤、錠剤またはカプ
セルの如き投薬単位形態は約0.05g〜約1.0gの活性成分
を含む。
本発明の製薬製剤は、それ自体公知の方法で、例えば
通常の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結
乾燥法により調製される。例えば、経口投与用製薬製剤
は活性成分を一種以上の固体担体と組合せ、所望により
生成混合物を顆粒化し、そして所望により混合物または
顆粒剤を、必要により付加的なアジュバントの添加によ
り、錠剤または糖剤コアに処理することにより得ること
ができる。
通常の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結
乾燥法により調製される。例えば、経口投与用製薬製剤
は活性成分を一種以上の固体担体と組合せ、所望により
生成混合物を顆粒化し、そして所望により混合物または
顆粒剤を、必要により付加的なアジュバントの添加によ
り、錠剤または糖剤コアに処理することにより得ること
ができる。
好適な担体は、特に糖類、例えばラクトース、サッカ
ーロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロー
ス調製物及び／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸
三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムの如き充填
剤、及び澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、米またはジ
ャガイモ澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース及び／またはポリビニルピロリドンの如き結合剤、
及び／または所望により上記の如き澱粉、またカルボキ
シメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸
またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩の如き崩壊
剤である。付加的なアジュバントは特に流動制御剤及び
滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステ
アリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム
の如きステアリン酸の塩、及び／またはポリエチレング
リコールもしくはその誘導体である。糖剤コアには胃液
に耐性であり得る好適な被覆物を施すことができ、とり
わけ好有機溶媒または溶媒混合物中にアラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
及び／または二酸化チタンまたはラッカー溶液を含み得
る濃厚な糖溶液が使用され、あるいは胃液に耐性である
被覆物の調製には好適なセルロース調製物、例えばアセ
チルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートが使用される。着色剤または
顔料が、例えば識別目的のため、または活性成分の異な
る投薬量を示すため錠剤または糖剤被覆物中に添加され
てもよい。
ーロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロー
ス調製物及び／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸
三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムの如き充填
剤、及び澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、米またはジ
ャガイモ澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース及び／またはポリビニルピロリドンの如き結合剤、
及び／または所望により上記の如き澱粉、またカルボキ
シメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸
またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩の如き崩壊
剤である。付加的なアジュバントは特に流動制御剤及び
滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステ
アリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム
の如きステアリン酸の塩、及び／またはポリエチレング
リコールもしくはその誘導体である。糖剤コアには胃液
に耐性であり得る好適な被覆物を施すことができ、とり
わけ好有機溶媒または溶媒混合物中にアラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
及び／または二酸化チタンまたはラッカー溶液を含み得
る濃厚な糖溶液が使用され、あるいは胃液に耐性である
被覆物の調製には好適なセルロース調製物、例えばアセ
チルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートが使用される。着色剤または
顔料が、例えば識別目的のため、または活性成分の異な
る投薬量を示すため錠剤または糖剤被覆物中に添加され
てもよい。
その他の経口投与可能な製薬製剤はゼラチンからなる
乾燥充填カプセル、及びまたゼラチンとグリセロースま
たはソルビトールの如き可塑剤からなる軟質のシールさ
れたカプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒剤の形態
で、例えばトウモロコシ澱粉の如き充填剤、結合剤及び
／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑剤、及び所望により安定剤として混合して活性成
分を含んでもよい。軟質カプセルに於いて、活性成分は
脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコー
ルの如き好適な液体アジュバント中に溶解または懸濁さ
れることが好ましく、また安定剤を添加することが可能
である。
乾燥充填カプセル、及びまたゼラチンとグリセロースま
たはソルビトールの如き可塑剤からなる軟質のシールさ
れたカプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒剤の形態
で、例えばトウモロコシ澱粉の如き充填剤、結合剤及び
／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑剤、及び所望により安定剤として混合して活性成
分を含んでもよい。軟質カプセルに於いて、活性成分は
脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコー
ルの如き好適な液体アジュバント中に溶解または懸濁さ
れることが好ましく、また安定剤を添加することが可能
である。
その他の経口投与形態は、例えば活性成分を例えば懸
濁形態で、約５％〜20％、好ましくは約10％の濃度で、
あるいは例えば5mlまたは10mlの量で投与される時に好
適な単一の投薬量を与える同様の濃度で含む、常法で調
製されたシロップである。また、例えばミルク中でシェ
ークを調製するための粉末濃厚物または液体濃厚物が好
適である。また、このような濃厚物は単一の投薬量で包
装されていてもよい。
濁形態で、約５％〜20％、好ましくは約10％の濃度で、
あるいは例えば5mlまたは10mlの量で投与される時に好
適な単一の投薬量を与える同様の濃度で含む、常法で調
製されたシロップである。また、例えばミルク中でシェ
ークを調製するための粉末濃厚物または液体濃厚物が好
適である。また、このような濃厚物は単一の投薬量で包
装されていてもよい。
好適な直腸投与可能な製薬製剤は、例えば、活性成分
と坐薬基剤との組合せからなる坐薬である。好適な坐薬
基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、パ
ラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級
アルコールである。
と坐薬基剤との組合せからなる坐薬である。好適な坐薬
基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、パ
ラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級
アルコールである。
非経口投与のためには、特に水溶性形態、例えば水溶
性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物質、例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビト
ール及び／またはデキストラン及び所望により安定剤を
含む水性注射懸濁液が好適である。その他、活性成分は
凍結乾燥形態であってもよく（アジュバントを含んで
も、含まなくてもよい）、非経口投与の前に好適な溶剤
の添加により溶液にし得る。
性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物質、例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビト
ール及び／またはデキストラン及び所望により安定剤を
含む水性注射懸濁液が好適である。その他、活性成分は
凍結乾燥形態であってもよく（アジュバントを含んで
も、含まなくてもよい）、非経口投与の前に好適な溶剤
の添加により溶液にし得る。
また、例えば非経口投与用に使用される溶液は輸注液
として使用し得る。
として使用し得る。
更に、本発明は上記の病的症状を治療する方法に関す
る。本発明の化合物は予防的または治療的に投与でき、
製薬製剤の形態で投与されることが好ましい。約70kgの
体重の場合には、毎日約0.1g〜約10g、好ましくは約0.5
g〜約5gの投薬量の本発明の化合物が投与される。
る。本発明の化合物は予防的または治療的に投与でき、
製薬製剤の形態で投与されることが好ましい。約70kgの
体重の場合には、毎日約0.1g〜約10g、好ましくは約0.5
g〜約5gの投薬量の本発明の化合物が投与される。
以下の実施例は本発明を説明するものである。温度は
℃で示される。
℃で示される。
例1:3−ホルミルベンズアミジン−２′−アミジノヒド
ラゾン二塩酸塩 粗３−ホルミルベンズアミジン塩酸塩を200mlの96％
エタノールに溶解し、この溶液をアミノグアニジンスル
フェート12.3g（0.1モル）、水60ml及び数滴の濃硫酸の
混合物に添加し、全体を還流下で15分沸騰させる。冷却
すると、生成物20gが硫酸塩の形態で結晶化する。これ
を400mlのエタノール中のNaOH6.3g（0.15モル）の溶液
に添加し70℃で2.5時間加熱する。冷却後、不溶物を濾
過により除去し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を少
量のエタノールに溶解し10％のエタノール性塩酸で酸性
にする。珪藻土（ハイフロ・スーパー・セル（Hyflo Su
per Cel）商品名、フルカ（Fluka））により濾過した
後、結晶化が始まるまで減圧濃縮を行なう。この様にし
て、融点206〜207℃の標題の化合物を得る。
ラゾン二塩酸塩 粗３−ホルミルベンズアミジン塩酸塩を200mlの96％
エタノールに溶解し、この溶液をアミノグアニジンスル
フェート12.3g（0.1モル）、水60ml及び数滴の濃硫酸の
混合物に添加し、全体を還流下で15分沸騰させる。冷却
すると、生成物20gが硫酸塩の形態で結晶化する。これ
を400mlのエタノール中のNaOH6.3g（0.15モル）の溶液
に添加し70℃で2.5時間加熱する。冷却後、不溶物を濾
過により除去し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を少
量のエタノールに溶解し10％のエタノール性塩酸で酸性
にする。珪藻土（ハイフロ・スーパー・セル（Hyflo Su
per Cel）商品名、フルカ（Fluka））により濾過した
後、結晶化が始まるまで減圧濃縮を行なう。この様にし
て、融点206〜207℃の標題の化合物を得る。
出発化合物は以下のようにして調製される。
（ａ）エチル−３−ホルミルベンズイミデート塩酸塩 無水エタノール59.7ml（1.025モル）を、無水エーテ
ル530ml中の３−ホルミルベンゾニトリル86.7g（0.662
モル）の溶液に添加し、全体を０℃に冷却する。反応溶
液を乾燥塩化水素ガスで飽和し、ついで０℃で６日間放
置する。微細沈殿物を濾別した後、エーテル１を反応
溶液に添加すると、標題の化合物が結晶化する。融点12
6〜128℃（発泡を伴う）。
ル530ml中の３−ホルミルベンゾニトリル86.7g（0.662
モル）の溶液に添加し、全体を０℃に冷却する。反応溶
液を乾燥塩化水素ガスで飽和し、ついで０℃で６日間放
置する。微細沈殿物を濾別した後、エーテル１を反応
溶液に添加すると、標題の化合物が結晶化する。融点12
6〜128℃（発泡を伴う）。
（ｂ）３−ホルミルベンズアミジン塩酸塩 無水エタノール250ml及び飽和エタノール性アンモニ
ア溶液を、例1aで得られたイミノエーテル21.3g（0.1モ
ル）に添加し、全体を70℃で３時間加熱する。冷却後、
エタノールを蒸発により除去し、粗形態の標題の化合物
に相当する残渣を、更に反応させる。
ア溶液を、例1aで得られたイミノエーテル21.3g（0.1モ
ル）に添加し、全体を70℃で３時間加熱する。冷却後、
エタノールを蒸発により除去し、粗形態の標題の化合物
に相当する残渣を、更に反応させる。
例2:3−ホルミルベンズアミド−２′−アミジノヒドラ
ゾンヘミスルフェート 水20ml中のアミノグアニジンスルフェート4.05g（0.0
33モル）の溶液を、エタノール70ml中の３−ホルミルベ
ンズアミド5.0g（0.033モル）の溶液を添加する。濃硫
酸３滴の添加後、反応混合物を還流下で２時間沸騰させ
る。冷却後、生成物が結晶化する。これを濾別し、エタ
ノールで沸騰し、冷却し、再度濾過し、最後に水で再結
晶する。融点270℃（分解を伴なう）。
ゾンヘミスルフェート 水20ml中のアミノグアニジンスルフェート4.05g（0.0
33モル）の溶液を、エタノール70ml中の３−ホルミルベ
ンズアミド5.0g（0.033モル）の溶液を添加する。濃硫
酸３滴の添加後、反応混合物を還流下で２時間沸騰させ
る。冷却後、生成物が結晶化する。これを濾別し、エタ
ノールで沸騰し、冷却し、再度濾過し、最後に水で再結
晶する。融点270℃（分解を伴なう）。
例3:3−アセチルベンズアミジン−２′−アミジノヒド
ラゾン二塩酸塩 例3aで得られたイミノエーテル11.4g（0.05モル）、
エタノール200ml及び飽和エタノール性アンモニア溶液
を還流下で６時間沸騰させる。冷却後、反応混合物を蒸
発により濃縮し、残渣を4N塩酸に溶解し、エーテルで洗
浄し蒸発により濃縮乾固する。得られた粗３−アセチル
ベンズアミジンを塩酸塩をメタノール75ml中に溶解し、
これにアミノグアニジン塩酸塩の溶液〔水40ml中のアミ
ノグアニジン炭酸水素塩7.5g（0.055モル）と2N塩酸54m
lから調製された〕を添加する。ついで、この混合物を7
0℃で1.5時間加熱し、ひき続いて蒸発により濃縮する。
残渣をエタノールで再結晶して標題の化合物を得る。融
点185℃。
ラゾン二塩酸塩 例3aで得られたイミノエーテル11.4g（0.05モル）、
エタノール200ml及び飽和エタノール性アンモニア溶液
を還流下で６時間沸騰させる。冷却後、反応混合物を蒸
発により濃縮し、残渣を4N塩酸に溶解し、エーテルで洗
浄し蒸発により濃縮乾固する。得られた粗３−アセチル
ベンズアミジンを塩酸塩をメタノール75ml中に溶解し、
これにアミノグアニジン塩酸塩の溶液〔水40ml中のアミ
ノグアニジン炭酸水素塩7.5g（0.055モル）と2N塩酸54m
lから調製された〕を添加する。ついで、この混合物を7
0℃で1.5時間加熱し、ひき続いて蒸発により濃縮する。
残渣をエタノールで再結晶して標題の化合物を得る。融
点185℃。
出発化合物は、以下のように調製される。
（ａ）エチル−３−アセチルベンズイミデート塩酸塩 エーテル150ml及びエタノール4.5ml中の３−アセチル
ベゾニトリル7.25g（0.055モル）の溶液を、乾燥塩化水
素ガスで０℃で飽和し、ついで０℃で２日間放置した。
結晶化した生成物を濾別し、エタノール／エーテルで再
結晶する。融点110℃（分解を伴なう）。
ベゾニトリル7.25g（0.055モル）の溶液を、乾燥塩化水
素ガスで０℃で飽和し、ついで０℃で２日間放置した。
結晶化した生成物を濾別し、エタノール／エーテルで再
結晶する。融点110℃（分解を伴なう）。
水14ml及び2N塩酸14.5ml中の１−アミノ−３−ヒドロ
キシグアニジントルエンスルホネート7.3g（0.028モ
ル）の溶液をメタノール28ml中の粗３−ホルミルベンズ
アミジン塩酸塩（例1b）に記載されたように調製され
た）6.9g（0.028モル）の溶液に添加し、ついで反応混
合物を70℃で１時間加熱する。ついで、これを冷却し、
蒸発により濃縮して、粗生成物を水／エタノールで再結
晶する。融点248〜250℃。
キシグアニジントルエンスルホネート7.3g（0.028モ
ル）の溶液をメタノール28ml中の粗３−ホルミルベンズ
アミジン塩酸塩（例1b）に記載されたように調製され
た）6.9g（0.028モル）の溶液に添加し、ついで反応混
合物を70℃で１時間加熱する。ついで、これを冷却し、
蒸発により濃縮して、粗生成物を水／エタノールで再結
晶する。融点248〜250℃。
例5:N,N′−ジメチルアミジノベンズアルデヒド−２′
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 メタノール80ml中のN,N′−ジメチルアミジノベンズ
アルデヒド8.11g（約0.05モル）の溶液を、水37ml及び2
N塩酸53.4ml中のアミノグアニジン炭酸水素塩6.71g（0.
049モル）の溶液に滴下して添加する。反応混合物を還
流下で30分沸騰させ、ついで室温で24時間放置する。蒸
発により濃縮した後、粗生成物をアンバーライト（Ambe
rlite、商標）XAD1180でクロマトグラフィーにより精製
し（水を溶離剤として）、最後に2N塩酸／エタノールで
再結晶する。融点103〜105℃。
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 メタノール80ml中のN,N′−ジメチルアミジノベンズ
アルデヒド8.11g（約0.05モル）の溶液を、水37ml及び2
N塩酸53.4ml中のアミノグアニジン炭酸水素塩6.71g（0.
049モル）の溶液に滴下して添加する。反応混合物を還
流下で30分沸騰させ、ついで室温で24時間放置する。蒸
発により濃縮した後、粗生成物をアンバーライト（Ambe
rlite、商標）XAD1180でクロマトグラフィーにより精製
し（水を溶離剤として）、最後に2N塩酸／エタノールで
再結晶する。融点103〜105℃。
出発化合物は、以下のようにして調製される。
（ａ）N,N′−ジメチルアミジノベンズアルデヒド 例1aで得られたイミノエーテル10.7g（0.05モル）を
無水エタノール125ml中で懸濁し、これにエタノール中
のメチルアミンの33％溶液（製造業者：フルカ（Fluk
a））125mlを徐々に添加する。70℃で３時間後、透明の
淡褐色の反応混合物を蒸発により濃縮し2N塩酸50mlに溶
解しエーテルで洗浄する。水層を蒸発により濃縮し、粗
形態の標題の化合物に相当する残渣を、更に直接処理す
る。
無水エタノール125ml中で懸濁し、これにエタノール中
のメチルアミンの33％溶液（製造業者：フルカ（Fluk
a））125mlを徐々に添加する。70℃で３時間後、透明の
淡褐色の反応混合物を蒸発により濃縮し2N塩酸50mlに溶
解しエーテルで洗浄する。水層を蒸発により濃縮し、粗
形態の標題の化合物に相当する残渣を、更に直接処理す
る。
例6:3−ホルミルベンズアミジン−チオセミカルバゾン
塩酸塩 メタノール10ml中の粗３−ホルミルベンズアミジン塩
酸塩（例1bと同様にして調製された）1.84g（約0.01モ
ル）の溶液を、水5ml及び2N塩酸10ml中のチオセミカル
バジド0.91g（0.01モル）の溶液に滴下して添加する。
この混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、濾過し蒸
発により濃縮乾固する。残渣をメタノールで再結晶す
る。融点210℃（分解を伴う）。生成物は水0.5モルを含
む。
塩酸塩 メタノール10ml中の粗３−ホルミルベンズアミジン塩
酸塩（例1bと同様にして調製された）1.84g（約0.01モ
ル）の溶液を、水5ml及び2N塩酸10ml中のチオセミカル
バジド0.91g（0.01モル）の溶液に滴下して添加する。
この混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、濾過し蒸
発により濃縮乾固する。残渣をメタノールで再結晶す
る。融点210℃（分解を伴う）。生成物は水0.5モルを含
む。
例7:3−ホルミル−N,N′−ジメチルベンズアミジン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩水和物 メタノール50ml中の粗３−ホルミル−N,N′−ジメチ
ルベンズアミジン塩酸塩11.7g（約0.05モル）の溶液
を、水35ml及び2N塩酸51ml中のアミノグアニジン炭酸水
素塩6.6g（0.049モル）の溶液に滴下して添加する。反
応混合物を還流下で30分加熱し、ついで蒸発により濃縮
する。残渣をアンバーライトXAD1180（水を溶離剤とし
て用いる）によりクロマトグラフィーにかける。凍結乾
燥された生成物−融点80〜82℃。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩水和物 メタノール50ml中の粗３−ホルミル−N,N′−ジメチ
ルベンズアミジン塩酸塩11.7g（約0.05モル）の溶液
を、水35ml及び2N塩酸51ml中のアミノグアニジン炭酸水
素塩6.6g（0.049モル）の溶液に滴下して添加する。反
応混合物を還流下で30分加熱し、ついで蒸発により濃縮
する。残渣をアンバーライトXAD1180（水を溶離剤とし
て用いる）によりクロマトグラフィーにかける。凍結乾
燥された生成物−融点80〜82℃。
出発化合物は以下のように調製される。
（ａ）３−ホルミル−N,N′−ジメチルベンズアミジン
塩酸塩 例1aで得られたイミノエーテル10.7g（0.05モル）を
無水エタノール125mlに懸濁し、これにエタノール中の3
3％ジメチルアミン溶液125mlを滴下して添加する。70℃
で３時間の反応期間の後、反応混合物を蒸発により濃縮
し、残渣を2N塩酸50mlに溶解し、エーテルで洗浄し、再
度蒸発により濃縮乾固する。粗形態の標題の化合物に相
当する生成油を、精製しないで更に反応させる。
塩酸塩 例1aで得られたイミノエーテル10.7g（0.05モル）を
無水エタノール125mlに懸濁し、これにエタノール中の3
3％ジメチルアミン溶液125mlを滴下して添加する。70℃
で３時間の反応期間の後、反応混合物を蒸発により濃縮
し、残渣を2N塩酸50mlに溶解し、エーテルで洗浄し、再
度蒸発により濃縮乾固する。粗形態の標題の化合物に相
当する生成油を、精製しないで更に反応させる。
例8:2−アミジノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミ
ジノヒドラゾン二塩酸塩及び２−カルバモイル−６−ホ
ルミルピリジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩12.5g（0.09モル）を水7
5ml及び2N塩酸100mlに溶解し、これにメタノール100ml
中の粗２−アミジノ−６−ホルミルピリジン塩酸塩33g
（約0.1モル）の溶液を室温で添加する。反応混合物を
還流下で1.5時間加熱し、冷却して、蒸発により濃縮す
る。残渣を少量の熱90％エタノールに溶解し、徐々に冷
却し、その後２−カルバモイル−６−ホルミルピリジン
−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩（融点190℃）が
結晶化する。それを濾別し、母液を蒸発により濃縮し、
残渣をアンバーライトXAD1180で（水を溶離剤として）
クロマトグラフィーにかける。主生成物として得られる
２−アミジノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミジノ
ヒドラゾン二塩酸塩を最後にエタノールで再結晶する。
融点160℃。
ジノヒドラゾン二塩酸塩及び２−カルバモイル−６−ホ
ルミルピリジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩12.5g（0.09モル）を水7
5ml及び2N塩酸100mlに溶解し、これにメタノール100ml
中の粗２−アミジノ−６−ホルミルピリジン塩酸塩33g
（約0.1モル）の溶液を室温で添加する。反応混合物を
還流下で1.5時間加熱し、冷却して、蒸発により濃縮す
る。残渣を少量の熱90％エタノールに溶解し、徐々に冷
却し、その後２−カルバモイル−６−ホルミルピリジン
−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩（融点190℃）が
結晶化する。それを濾別し、母液を蒸発により濃縮し、
残渣をアンバーライトXAD1180で（水を溶離剤として）
クロマトグラフィーにかける。主生成物として得られる
２−アミジノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミジノ
ヒドラゾン二塩酸塩を最後にエタノールで再結晶する。
融点160℃。
出発化合物は以下のようにして調製される。
（ａ）２−アミジノ−６−ホルミルピリジン塩酸塩 ２−シアノ−６−ホルミルピリジン（16.5g,0.125モ
ル）を乾燥エーテル150ml及び無水エタノール150mlに溶
解し、この溶液を乾燥塩化水素ガスで０℃で飽和し、０
℃で44時間放置する。赤褐色の反応溶液を濃縮乾固す
る。過剰の塩酸を除去するため、残渣を無水エタノール
に再溶解し、再度蒸発により濃縮して、最後に非常な減
圧下で乾燥する。得られた粗イミノエーテルを無水エタ
ノール100mlに溶解し、これに飽和エタノール性アンモ
ニア溶液（100ml）を添加する。反応混合物を還流下で
３時間加熱し、冷却し、透明になるまで濾過し、濾液を
蒸発により濃縮する。2N塩酸100ml中の残渣の溶液をエ
ーテルで洗浄し、蒸発により濃縮乾固し、非常な減圧下
で乾燥する。標題の化合物が粗形態で得られ、これを更
に直接に処理する。
ル）を乾燥エーテル150ml及び無水エタノール150mlに溶
解し、この溶液を乾燥塩化水素ガスで０℃で飽和し、０
℃で44時間放置する。赤褐色の反応溶液を濃縮乾固す
る。過剰の塩酸を除去するため、残渣を無水エタノール
に再溶解し、再度蒸発により濃縮して、最後に非常な減
圧下で乾燥する。得られた粗イミノエーテルを無水エタ
ノール100mlに溶解し、これに飽和エタノール性アンモ
ニア溶液（100ml）を添加する。反応混合物を還流下で
３時間加熱し、冷却し、透明になるまで濾過し、濾液を
蒸発により濃縮する。2N塩酸100ml中の残渣の溶液をエ
ーテルで洗浄し、蒸発により濃縮乾固し、非常な減圧下
で乾燥する。標題の化合物が粗形態で得られ、これを更
に直接に処理する。
例9:2−アミジノ−４−ホルミルピリジン−２′−アミ
ジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩11.2g（0.08モル）を、
水90ml及び2N塩酸104mlに溶解し、これにエタノール180
ml中の粗２−アミジノ−４−ホルミルピリジン−ジエチ
ルアセタール塩酸塩52g（約0.11モル）の溶液を添加す
る。得られた混合物を還流下で1.5時間加熱し、冷却
し、蒸発により濃縮する。残渣を溶離剤として水を用い
アンバーライトXAD1180でクロマトグラフィーにかけ
る。薄層クロマトグラフィーにより所望の生成物を含む
画分を蒸発により濃縮し、残渣をエタノール／エーテル
で再結晶する。融点290℃（分解を伴う） 出発化合物は、以下のように調製される。
ジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩11.2g（0.08モル）を、
水90ml及び2N塩酸104mlに溶解し、これにエタノール180
ml中の粗２−アミジノ−４−ホルミルピリジン−ジエチ
ルアセタール塩酸塩52g（約0.11モル）の溶液を添加す
る。得られた混合物を還流下で1.5時間加熱し、冷却
し、蒸発により濃縮する。残渣を溶離剤として水を用い
アンバーライトXAD1180でクロマトグラフィーにかけ
る。薄層クロマトグラフィーにより所望の生成物を含む
画分を蒸発により濃縮し、残渣をエタノール／エーテル
で再結晶する。融点290℃（分解を伴う） 出発化合物は、以下のように調製される。
（ａ）エチル−４−ホルミル−２−ピリジル−イミデー
ト−ジエチルアセタール塩酸塩 ２−シアノ−４−ホルミルピリジン−ジエチルアセタ
ール27g（0.125モル）を乾燥エーテル250ml及び無水エ
タノール11.25mlに溶解する。この溶液を乾燥塩化水素
ガス（約50g）で０℃で飽和し、０℃で１時間撹拌す
る。沈殿する生成物を濾別し、冷エーテルで洗浄し乾燥
する。融点95〜97℃。
ト−ジエチルアセタール塩酸塩 ２−シアノ−４−ホルミルピリジン−ジエチルアセタ
ール27g（0.125モル）を乾燥エーテル250ml及び無水エ
タノール11.25mlに溶解する。この溶液を乾燥塩化水素
ガス（約50g）で０℃で飽和し、０℃で１時間撹拌す
る。沈殿する生成物を濾別し、冷エーテルで洗浄し乾燥
する。融点95〜97℃。
（ｂ）２−アミジノ−４−ホルミルピリジン−ジエチル
アセタール塩酸塩 例9aで得られたイミノエーテル37.0g（0.128モル）を
無水エタノール277mlに溶解し、これに飽和エタノール
性アンモニア溶液470mlを室温で添加する。70℃（環
流）で２時間後、反応混合物を冷却し、蒸発により濃縮
し、残渣を2N塩酸に溶解し、エーテルで洗浄し、最後に
再度蒸発により濃縮乾固する。若干湿気のある粗生成物
を更に精製しないで更に処理する。
アセタール塩酸塩 例9aで得られたイミノエーテル37.0g（0.128モル）を
無水エタノール277mlに溶解し、これに飽和エタノール
性アンモニア溶液470mlを室温で添加する。70℃（環
流）で２時間後、反応混合物を冷却し、蒸発により濃縮
し、残渣を2N塩酸に溶解し、エーテルで洗浄し、最後に
再度蒸発により濃縮乾固する。若干湿気のある粗生成物
を更に精製しないで更に処理する。
例10:3−アミノ−１−（３′−アミジノベンジリデン−
アミノ）−グアニジン二塩酸塩及び1,3−ビス（３′−
アミジノベンジリデン−アミノ）−グアニジン三塩酸塩 1,3−ジアミノグアニジン塩酸塩1.25g（0.01モル）を
水10mlに溶解し、これにメタノール10ml中の粗３−ホル
ミルベンズアミジン塩酸塩（例1b）18.4g（約0.01モ
ル）の溶液を室温で添加する。この混合物を室温で16時
間撹拌し、ついで蒸発により濃縮する。残渣をエタノー
ル中に取り、濾過により不溶物を除き、再度蒸発により
濃縮する。得られる油を、水を用いてアンバーライトXA
D1180でクロマトグラフィーにかける。画分10〜13は３
−アミノ−１−（３′−アミジノベンジリデン−アミ
ノ）−グアニジン二塩酸塩（160℃で分解）に相当し、
画分15〜20は1,3−ビス（３′−アミジノベンジリデン
−アミノ）−グアニジン三塩酸塩二水和物（180℃で分
解）に相当する。
アミノ）−グアニジン二塩酸塩及び1,3−ビス（３′−
アミジノベンジリデン−アミノ）−グアニジン三塩酸塩 1,3−ジアミノグアニジン塩酸塩1.25g（0.01モル）を
水10mlに溶解し、これにメタノール10ml中の粗３−ホル
ミルベンズアミジン塩酸塩（例1b）18.4g（約0.01モ
ル）の溶液を室温で添加する。この混合物を室温で16時
間撹拌し、ついで蒸発により濃縮する。残渣をエタノー
ル中に取り、濾過により不溶物を除き、再度蒸発により
濃縮する。得られる油を、水を用いてアンバーライトXA
D1180でクロマトグラフィーにかける。画分10〜13は３
−アミノ−１−（３′−アミジノベンジリデン−アミ
ノ）−グアニジン二塩酸塩（160℃で分解）に相当し、
画分15〜20は1,3−ビス（３′−アミジノベンジリデン
−アミノ）−グアニジン三塩酸塩二水和物（180℃で分
解）に相当する。
例11:3−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミジン−
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩1.22g（0.0099モル）を
水10ml及び2N塩酸10mlに溶解し、これにエタノール15ml
中の粗３−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミジン塩
酸塩約2.4g（約0.01モル）の溶液を室温で添加する。こ
の混合物を冷却し、蒸発により濃縮乾固し、アンバーラ
イトXAD1180（溶離剤として水を用いる）のカラムでク
ロマトグラフィーにかける。エタノール／エーテルで再
結晶して標題の化合物を得る。融点230℃。
２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 アミノグアニジン炭酸水素塩1.22g（0.0099モル）を
水10ml及び2N塩酸10mlに溶解し、これにエタノール15ml
中の粗３−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミジン塩
酸塩約2.4g（約0.01モル）の溶液を室温で添加する。こ
の混合物を冷却し、蒸発により濃縮乾固し、アンバーラ
イトXAD1180（溶離剤として水を用いる）のカラムでク
ロマトグラフィーにかける。エタノール／エーテルで再
結晶して標題の化合物を得る。融点230℃。
出発化合物は以下のように調製される。
（ａ）３−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミジン塩
酸塩 ｎ−ブチルアミン2.0ml（0.02モル）を、無水エタノ
ール15ml中のエチル−３−ホルミルベンズイミデート塩
酸塩（例1a）2.1g（0.01モル）に室温で撹拌しながら添
加する。この反応混合物を還流下で３時間加熱し、冷却
し、更に直接反応させる。
酸塩 ｎ−ブチルアミン2.0ml（0.02モル）を、無水エタノ
ール15ml中のエチル−３−ホルミルベンズイミデート塩
酸塩（例1a）2.1g（0.01モル）に室温で撹拌しながら添
加する。この反応混合物を還流下で３時間加熱し、冷却
し、更に直接反応させる。
例12:3−ホルミルベンズアミジン−２′−（Ｎ−ｎ−ブ
チルアミジノ）−ヒドラゾン二塩酸塩 50％エタノール30ml中の１−アミノ−３−ｎ−ブチル
グアニジン塩酸塩1.66g（0.01モル）の溶液を、３−ホ
ルミルベンズアミジン塩酸塩（例1b）約1.8g（0.01モ
ル）の溶液に室温で添加し、全体を約70℃（環流）で２
時間加熱する。透明な反応溶液を冷却し、蒸発により濃
縮し、残渣をアンバーライトXAD1180のカラムで（水を
溶離剤として）クロマトグラフィーにかける。画分14〜
30は、エタノール／エーテルで再結晶した後、140℃の
分解点をもつ標題の化合物を生じる。
チルアミジノ）−ヒドラゾン二塩酸塩 50％エタノール30ml中の１−アミノ−３−ｎ−ブチル
グアニジン塩酸塩1.66g（0.01モル）の溶液を、３−ホ
ルミルベンズアミジン塩酸塩（例1b）約1.8g（0.01モ
ル）の溶液に室温で添加し、全体を約70℃（環流）で２
時間加熱する。透明な反応溶液を冷却し、蒸発により濃
縮し、残渣をアンバーライトXAD1180のカラムで（水を
溶離剤として）クロマトグラフィーにかける。画分14〜
30は、エタノール／エーテルで再結晶した後、140℃の
分解点をもつ標題の化合物を生じる。
例13:N−（３−アセチルフェニル−２′−アミジノヒド
ラゾン）−グアニジン二塩酸塩 シアナミド（H2N−CN）15.4gを、エタノール360ml及
び0.6Nエタノール性塩酸102.8ml中の３−アミノアセト
フェノン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩14.0gの懸
濁液に添加し、反応混合物を環流下で65時間沸騰させ
る。これを熱時濾過し、ついで得られた結晶を少量のエ
タノールで洗浄し、ひき続いて40℃で減圧乾燥する。こ
の様にして、標題の化合物を得る。融点＞250℃。
ラゾン）−グアニジン二塩酸塩 シアナミド（H2N−CN）15.4gを、エタノール360ml及
び0.6Nエタノール性塩酸102.8ml中の３−アミノアセト
フェノン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩14.0gの懸
濁液に添加し、反応混合物を環流下で65時間沸騰させ
る。これを熱時濾過し、ついで得られた結晶を少量のエ
タノールで洗浄し、ひき続いて40℃で減圧乾燥する。こ
の様にして、標題の化合物を得る。融点＞250℃。
例14:3−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミジン−
２′−（Ｎ−ｎ−ブチルアミジノ）−ヒドラゾン二塩酸
塩 １−アミノ−３−ｎ−ブチルグアニジン塩酸塩1.7g
（0.01モル）を50％エタノール30mlに溶解し、これにエ
タノール20ml中の粗３−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベン
ズアミジン塩酸塩（例11a）約2.4g（0.01モル）の溶液
を添加する。ひき続いてこの反応混合物を環流下で１時
間加熱し、冷却し、蒸発により濃縮してアンバーライト
XAD1180で（水を溶離剤として）クロマトグラフィーに
かける。生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、残渣
を、エタノール性塩酸を添加してエタノール／エーテル
で再結晶する。極めて吸湿性の結晶が得られる。1H−NM
R:δ＝0.8−1.0（m,6H）;1.20〜1.75（m,8H）,3.46（q,
J＝6Hz,4H）。MS:m/e317（Ｍ＋１）,316（M+）,244,20
2,176（100％）。
２′−（Ｎ−ｎ−ブチルアミジノ）−ヒドラゾン二塩酸
塩 １−アミノ−３−ｎ−ブチルグアニジン塩酸塩1.7g
（0.01モル）を50％エタノール30mlに溶解し、これにエ
タノール20ml中の粗３−ホルミル−Ｎ−ｎ−ブチルベン
ズアミジン塩酸塩（例11a）約2.4g（0.01モル）の溶液
を添加する。ひき続いてこの反応混合物を環流下で１時
間加熱し、冷却し、蒸発により濃縮してアンバーライト
XAD1180で（水を溶離剤として）クロマトグラフィーに
かける。生成物を含む画分を蒸発により濃縮し、残渣
を、エタノール性塩酸を添加してエタノール／エーテル
で再結晶する。極めて吸湿性の結晶が得られる。1H−NM
R:δ＝0.8−1.0（m,6H）;1.20〜1.75（m,8H）,3.46（q,
J＝6Hz,4H）。MS:m/e317（Ｍ＋１）,316（M+）,244,20
2,176（100％）。
例15:N−（３−アセチルフェニル−２′−アミジノヒド
ラゾン）−グアニジン二塩酸塩 メタノール10ml中の３−グアニジノアセトフェノン
〔J.Med.Chem.10巻,1123頁（1967年）〕1.59gの溶液を
4.0N塩酸5ml中のアミノグアニジン炭酸水素塩1.36gの溶
液に添加し、この反応混合物を環流下で22時間沸騰させ
る。ついで、それを蒸発により濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール50mlで再結晶する。この様にして、標題の化合物
が得られる。融点＞250℃。
ラゾン）−グアニジン二塩酸塩 メタノール10ml中の３−グアニジノアセトフェノン
〔J.Med.Chem.10巻,1123頁（1967年）〕1.59gの溶液を
4.0N塩酸5ml中のアミノグアニジン炭酸水素塩1.36gの溶
液に添加し、この反応混合物を環流下で22時間沸騰させ
る。ついで、それを蒸発により濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール50mlで再結晶する。この様にして、標題の化合物
が得られる。融点＞250℃。
例16:N−（３−グアニジノベジリデンアミノ）−グアニ
ジン二塩酸塩 シアナミド1.5g及び0.95Nエタノール性塩酸12.5ml
を、無水エタノール90ml中の３−アミノベンジリデンア
ミノグアニジン二塩酸塩〔Chem.Abstr.57巻、9826a（19
57年）を参照のこと〕2.5g（10ミリモル）の溶液に添加
し、この反応混合物を環流下で89時間沸騰させる。つい
で、それを冷却し、半分に濃縮する。結晶化する生成物
を吸引して濾別し、少量のエタノールで洗浄し乾燥す
る。この様にして、標題の化合物が得られる。融点＞25
0℃。
ジン二塩酸塩 シアナミド1.5g及び0.95Nエタノール性塩酸12.5ml
を、無水エタノール90ml中の３−アミノベンジリデンア
ミノグアニジン二塩酸塩〔Chem.Abstr.57巻、9826a（19
57年）を参照のこと〕2.5g（10ミリモル）の溶液に添加
し、この反応混合物を環流下で89時間沸騰させる。つい
で、それを冷却し、半分に濃縮する。結晶化する生成物
を吸引して濾別し、少量のエタノールで洗浄し乾燥す
る。この様にして、標題の化合物が得られる。融点＞25
0℃。
例17:4−アミジノ−２−ホルミルピリミジン−２′−ア
ミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩100mg（0.41ミリモル）を無水メタ
ノール2mlに溶解する。これにモレキュラーシーブ３Å1
00mgを添加し、全体をアルゴン下で室温で１時間撹拌す
る。ついで、これにメタノール中のナトリウムメタノレ
ートの約5.4M溶液91μを添加し、撹拌を50℃で２時間
続け、ついで室温で更に３時間撹拌を続ける。イミノエ
ステルへの変換が（HPLCで監視して）完結した時、塩化
アンモニウム（乾燥）24.1mgを反応混合物に添加し、つ
いでこれを室温で21時間撹拌する。
ミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩100mg（0.41ミリモル）を無水メタ
ノール2mlに溶解する。これにモレキュラーシーブ３Å1
00mgを添加し、全体をアルゴン下で室温で１時間撹拌す
る。ついで、これにメタノール中のナトリウムメタノレ
ートの約5.4M溶液91μを添加し、撹拌を50℃で２時間
続け、ついで室温で更に３時間撹拌を続ける。イミノエ
ステルへの変換が（HPLCで監視して）完結した時、塩化
アンモニウム（乾燥）24.1mgを反応混合物に添加し、つ
いでこれを室温で21時間撹拌する。
塩化アンモニウム（11mg）の第二部分の添加した後、
反応混合物を50℃で３時間撹拌し、ハイフロ・スーパー
・セル（Hyflo Super Cel、商品名）（珪藻土）で吸引
濾過し、溶媒を減圧で留出させる。残渣を少量の水に溶
解し、これに0.1N塩酸1.64mlを０℃で添加する。水中の
Opti−UP−C12シリカゲル（アンテック（Antec）により
製造されるアンテックゲル（Antecgel）−ドデシルトリ
クロシラン）による“逆相”クロマトグラフィーによ
り、水の蒸発後に、標題の化合物を得る。1 H−NMR（DMSO−d6）；δ＝9.30（d,1H）;8.46（d,1
H）;8.35（s,1H）。
反応混合物を50℃で３時間撹拌し、ハイフロ・スーパー
・セル（Hyflo Super Cel、商品名）（珪藻土）で吸引
濾過し、溶媒を減圧で留出させる。残渣を少量の水に溶
解し、これに0.1N塩酸1.64mlを０℃で添加する。水中の
Opti−UP−C12シリカゲル（アンテック（Antec）により
製造されるアンテックゲル（Antecgel）−ドデシルトリ
クロシラン）による“逆相”クロマトグラフィーによ
り、水の蒸発後に、標題の化合物を得る。1 H−NMR（DMSO−d6）；δ＝9.30（d,1H）;8.46（d,1
H）;8.35（s,1H）。
出発化合物は以下のように調製される。
（ａ）６−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−フェニ
ルエテニル）−ピリミジン〔Chem.Pharm.Bull.13巻、11
83頁（1965年）を参照のこと〕 新しく蒸留したベンズアルデヒド48.8mlを無水酢酸18
0ml中の６−ヒドロキシ−2,4−ジメチルピリジミン〔Te
trahedron35巻、2087頁（1979年）を参照のこと〕60g
（0.483モル）に添加し、全体をアルゴン下で130℃で23
時間加熱する。冷却時に、反応混合物を氷で冷却したエ
ーテル２中に注ぎ、このバッチを氷で冷却しながら１
時間撹拌し、得られた沈殿を吸引してろ別する。黄褐色
の結晶をエーテルで洗浄し、メタノールで再結晶する。
融点217〜219℃。
ルエテニル）−ピリミジン〔Chem.Pharm.Bull.13巻、11
83頁（1965年）を参照のこと〕 新しく蒸留したベンズアルデヒド48.8mlを無水酢酸18
0ml中の６−ヒドロキシ−2,4−ジメチルピリジミン〔Te
trahedron35巻、2087頁（1979年）を参照のこと〕60g
（0.483モル）に添加し、全体をアルゴン下で130℃で23
時間加熱する。冷却時に、反応混合物を氷で冷却したエ
ーテル２中に注ぎ、このバッチを氷で冷却しながら１
時間撹拌し、得られた沈殿を吸引してろ別する。黄褐色
の結晶をエーテルで洗浄し、メタノールで再結晶する。
融点217〜219℃。
（ｂ）６−クロロ−４−メチル−２−（２−フェニルエ
テニル）−ピリミジン オキシ塩化リン1ml中の６−ヒドロキシ−４−メチル
−２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジン212mg
（１ミリモル）を、窒素下で環流下に35分間沸騰させ
る。冷却時に、反応混合物を氷に注ぎ、水溶液を水酸化
ナトリウム溶液で中和し、エーテルで数回抽出する。エ
ーテル抽出物を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、CaCl2で乾燥し、吸引濾過し、ついで濃縮する。150
℃の炉温度及び減圧（0.1mmHg、0.13ミリバール）でバ
ルブ管炉中の昇華により精製を行なう。融点71〜73℃の
無色の結晶が得られる。
テニル）−ピリミジン オキシ塩化リン1ml中の６−ヒドロキシ−４−メチル
−２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジン212mg
（１ミリモル）を、窒素下で環流下に35分間沸騰させ
る。冷却時に、反応混合物を氷に注ぎ、水溶液を水酸化
ナトリウム溶液で中和し、エーテルで数回抽出する。エ
ーテル抽出物を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、CaCl2で乾燥し、吸引濾過し、ついで濃縮する。150
℃の炉温度及び減圧（0.1mmHg、0.13ミリバール）でバ
ルブ管炉中の昇華により精製を行なう。融点71〜73℃の
無色の結晶が得られる。
（ｃ）４−メチル−２−（２−フェニルエテニル）−ピ
リミジン トリエチルアミン9.02ml及びリンドラー（Lindlar）
触媒1.365gを、無水エタノール220ml中の６−クロロ−
４−メチル−２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジ
ン13.65g（59.17ミリモル）に添加し、水素化を常圧下
で室温で行なう。１当量の水素が吸収された時、水素化
を終了し（約7.5時間後）、反応混合物をハイフロ・ス
ーパー・セルで吸引濾過し、回転蒸発器中で濃縮する。
溶離剤としてクロロホルム、次にｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル５〜20％を用いてシリカゲルで２回クロマトグラフ
ィーにかけ、純粋な標題の化合物を得る。融点65〜67
℃。
リミジン トリエチルアミン9.02ml及びリンドラー（Lindlar）
触媒1.365gを、無水エタノール220ml中の６−クロロ−
４−メチル−２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジ
ン13.65g（59.17ミリモル）に添加し、水素化を常圧下
で室温で行なう。１当量の水素が吸収された時、水素化
を終了し（約7.5時間後）、反応混合物をハイフロ・ス
ーパー・セルで吸引濾過し、回転蒸発器中で濃縮する。
溶離剤としてクロロホルム、次にｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル５〜20％を用いてシリカゲルで２回クロマトグラフ
ィーにかけ、純粋な標題の化合物を得る。融点65〜67
℃。
（ｄ）４−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−２−（２−フ
ェニルエテニル）−ピリミジン アセトン／ドライアイスで冷却され、磁気撹拌機、ガ
ス導入管、温度計及びドライアイスが充填された冷却部
材を備えた４口フラスコに、液体アンモニア窒素下に導
入する。これに、窒素下で撹拌しながら、小片に切断さ
れた金属ナトリウム2.91g（126.7ミリモル）を添加し、
続いて塩化第二鉄（無水）100mgを添加する。この混合
物を環流下で20分沸騰させる（冷却浴−20℃）。黒味を
おびた青色溶液が得られ、これに10分間にわたって微粉
砕された４−メチル−２−（２−フェニルエテニル）−
ピリミジン8,16g（41,16ミリモル）を（３回で）添加す
る。反応混合物を環流下で更に60分間沸騰させ、ついで
これにｎ−ブチルニトリト9.7ml（２当量）を10分間で
滴下して添加する。赤色溶液が得られ、これを環流下で
更に60分間沸騰させる。ついで塩化アンモニウム6.93g
（129ミリモル）を反応混合物に（数回にわけて）添加
し、冷却浴を除き、アンモニアを室温で蒸発させる。固
体の灰色残渣をアセトンで煮沸し、濾別し、溶液を濃縮
する。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／アセト
ン５〜10％を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
より精製する。得られた標題の化合物は二つのオキシム
のシン−アンチ−混合物である。1H−NMR（DMSO−
d6）：δ＝12.65及び12.29（bs,1H）;8.94/d及び8.80/d
（1H）;8.15/d及び7.61/d（1H）;8.09/s及び7.57/s（1
H）;7.97/d及び7.96/d（1H）;7.31/d及び7.29/d（1
H）。
ェニルエテニル）−ピリミジン アセトン／ドライアイスで冷却され、磁気撹拌機、ガ
ス導入管、温度計及びドライアイスが充填された冷却部
材を備えた４口フラスコに、液体アンモニア窒素下に導
入する。これに、窒素下で撹拌しながら、小片に切断さ
れた金属ナトリウム2.91g（126.7ミリモル）を添加し、
続いて塩化第二鉄（無水）100mgを添加する。この混合
物を環流下で20分沸騰させる（冷却浴−20℃）。黒味を
おびた青色溶液が得られ、これに10分間にわたって微粉
砕された４−メチル−２−（２−フェニルエテニル）−
ピリミジン8,16g（41,16ミリモル）を（３回で）添加す
る。反応混合物を環流下で更に60分間沸騰させ、ついで
これにｎ−ブチルニトリト9.7ml（２当量）を10分間で
滴下して添加する。赤色溶液が得られ、これを環流下で
更に60分間沸騰させる。ついで塩化アンモニウム6.93g
（129ミリモル）を反応混合物に（数回にわけて）添加
し、冷却浴を除き、アンモニアを室温で蒸発させる。固
体の灰色残渣をアセトンで煮沸し、濾別し、溶液を濃縮
する。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／アセト
ン５〜10％を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
より精製する。得られた標題の化合物は二つのオキシム
のシン−アンチ−混合物である。1H−NMR（DMSO−
d6）：δ＝12.65及び12.29（bs,1H）;8.94/d及び8.80/d
（1H）;8.15/d及び7.61/d（1H）;8.09/s及び7.57/s（1
H）;7.97/d及び7.96/d（1H）;7.31/d及び7.29/d（1
H）。
（ｅ）４−シアノ−２−（２−フェニルエテニル）−ピ
リミジン POCl34.25ml中の４−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−
２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジン（シン−ア
ンチ−混合物）425mg（1.88ミリモル）を、窒素下で120
℃で１時間加熱する。約70℃に冷却した時、溶液を氷50
g及び28％のアンモニア水溶液22mlからなる混合物に注
ぎ、固体K2CO3で飽和し、酢酸エチルで３回抽出する。
有機相を洗浄して中性とし、Na2SO4で乾燥し、濃縮す
る。精製のため、濃厚物をクロロホルム／エーテルで再
結晶する。融点147〜150℃（無色の結晶）。
リミジン POCl34.25ml中の４−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−
２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジン（シン−ア
ンチ−混合物）425mg（1.88ミリモル）を、窒素下で120
℃で１時間加熱する。約70℃に冷却した時、溶液を氷50
g及び28％のアンモニア水溶液22mlからなる混合物に注
ぎ、固体K2CO3で飽和し、酢酸エチルで３回抽出する。
有機相を洗浄して中性とし、Na2SO4で乾燥し、濃縮す
る。精製のため、濃厚物をクロロホルム／エーテルで再
結晶する。融点147〜150℃（無色の結晶）。
（ｆ）４−シアノ−２−ホルミルピリミジン 無水メタノール150ml及び無水塩化メチレン75ml中の
４−シアノ−２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジ
ン2.238g（10.81ミリモル）を−70℃に冷却する。青色
溶液が生成されるまで（約0.5時間）、オゾンを通す。
過剰のオゾンが除去されるまで（約0.75時間）、窒素を
その溶液中に通し、ついでジメチルスルフィド3.5mlを
反応混合物に添加する。この溶液を室温に温め、回転蒸
発器中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製する
（溶離剤:n−ヘキサン／酢酸エチル1:3）。1H−NMR（CD
Cl3）：δ＝10.11（s,1H）;9.23（d,1H）;7.82（d,1
H）。
４−シアノ−２−（２−フェニルエテニル）−ピリミジ
ン2.238g（10.81ミリモル）を−70℃に冷却する。青色
溶液が生成されるまで（約0.5時間）、オゾンを通す。
過剰のオゾンが除去されるまで（約0.75時間）、窒素を
その溶液中に通し、ついでジメチルスルフィド3.5mlを
反応混合物に添加する。この溶液を室温に温め、回転蒸
発器中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製する
（溶離剤:n−ヘキサン／酢酸エチル1:3）。1H−NMR（CD
Cl3）：δ＝10.11（s,1H）;9.23（d,1H）;7.82（d,1
H）。
（ｇ）４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−ア
ミジノヒドラゾン塩酸塩 2N HCl1.65mlを水1.14ml中のアミノグアニジン炭酸水
素塩207mg（1.49ミリモル）に添加し、続いて４−シア
ノ−２−ホルミルピリミジン200mg（1.5ミリモル）及び
メタノール1.5mlを添加する。反応混合物を70℃に加熱
し、透明な溶液が生成される。同温度で45分後、反応混
合物を徹底的に濃縮し、得られた沈殿を吸引して濾別す
る。これを少量の冷水及び冷エタノールで洗浄し、つい
で標題の化合物を非常な減圧下で40℃で乾燥する。
ミジノヒドラゾン塩酸塩 2N HCl1.65mlを水1.14ml中のアミノグアニジン炭酸水
素塩207mg（1.49ミリモル）に添加し、続いて４−シア
ノ−２−ホルミルピリミジン200mg（1.5ミリモル）及び
メタノール1.5mlを添加する。反応混合物を70℃に加熱
し、透明な溶液が生成される。同温度で45分後、反応混
合物を徹底的に濃縮し、得られた沈殿を吸引して濾別す
る。これを少量の冷水及び冷エタノールで洗浄し、つい
で標題の化合物を非常な減圧下で40℃で乾燥する。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝12.65/bs及び7.97/bs（NH:D
2Oで置換）、9.23（d,1H）;8.30（s,1H）;8.16（s,1
H）。
2Oで置換）、9.23（d,1H）;8.30（s,1H）;8.16（s,1
H）。
例18:4−（Ｎ−メチルアミジノ）−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩（例17g）及びメチルアミン塩酸塩
から出発して、例17の方法の同様の方法で標題の化合物
を得る。
ジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ４−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩（例17g）及びメチルアミン塩酸塩
から出発して、例17の方法の同様の方法で標題の化合物
を得る。
1H−NMR（DMSO6）：δ＝9.30（d,1H）;8.62（d,1H）;8.
38（s,1H）;3.15（d,1H）。
38（s,1H）;3.15（d,1H）。
例19:4−（Ｎ−エチルアミジノ）−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ２−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩（例17）200mg（0.819ミリモル）を
アルゴン下で無水メタノール8ml中に導入し、これに5.4
Mのメタノール性ナトリウムメタノレート溶液0.3mlを添
加する。50℃で６時間撹拌した後、反応混合物を室温に
冷却し、これにエチルアミン塩酸塩86.9mg（1.06ミリモ
ル）を添加する。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、
エチルアミン塩酸塩を更に20mg（0.24ミリモル）添加
し、撹拌を室温で22時間続ける。ついで、これを50℃で
更に１時間加熱し、溶液を冷却し、混合物を徹底的に濃
縮する。残渣を水中に取り、1N塩酸を℃で添加すること
によりpH約1.5に調節する。標題の化合物の精製はOpti
−Upシリカゲルによるクロマトグラフィーで行なう。1H
−NMR（DMSO−d6）：δ＝9.30（d,1H）;8.49（d,1H）;
8.36（s,1H）;3.57（m,2H）;1.24（t,3H）。
ジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ２−シアノ−２−ホルミルピリミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン塩酸塩（例17）200mg（0.819ミリモル）を
アルゴン下で無水メタノール8ml中に導入し、これに5.4
Mのメタノール性ナトリウムメタノレート溶液0.3mlを添
加する。50℃で６時間撹拌した後、反応混合物を室温に
冷却し、これにエチルアミン塩酸塩86.9mg（1.06ミリモ
ル）を添加する。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、
エチルアミン塩酸塩を更に20mg（0.24ミリモル）添加
し、撹拌を室温で22時間続ける。ついで、これを50℃で
更に１時間加熱し、溶液を冷却し、混合物を徹底的に濃
縮する。残渣を水中に取り、1N塩酸を℃で添加すること
によりpH約1.5に調節する。標題の化合物の精製はOpti
−Upシリカゲルによるクロマトグラフィーで行なう。1H
−NMR（DMSO−d6）：δ＝9.30（d,1H）;8.49（d,1H）;
8.36（s,1H）;3.57（m,2H）;1.24（t,3H）。
例20:4−（Ｎ−ｎ−プロピルアミジノ）−２−ホルミル
ピリミジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例19と同様にして、４−シアノ−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例17g）から
ナトリウムメタレート及びｎ−プロピルアミン塩酸塩で
処理した後標題の化合物を得る。1H−NMR（DMSO−
d6）：δ＝9.29（d,1H）;8.49（d,2H）;8.37（s,1H）;
3.53（m,2H）;1.68（m,2H）;0.93（t,3H）。
ピリミジン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例19と同様にして、４−シアノ−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例17g）から
ナトリウムメタレート及びｎ−プロピルアミン塩酸塩で
処理した後標題の化合物を得る。1H−NMR（DMSO−
d6）：δ＝9.29（d,1H）;8.49（d,2H）;8.37（s,1H）;
3.53（m,2H）;1.68（m,2H）;0.93（t,3H）。
例21:4−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）２−ホルミルピリ
ミジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩 例19と同様にして、４−シアノ−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例17g）から
ナトリウムメタノレート及びヒドロキシルアミン塩酸塩
で処理した後、標題の化合物を得る。1H−NMR（DMSO−d
6）：δ＝12.67（s,OH）;8.85（d,1H）;8.26（s,1H）;
7.82（d,1H）。
ミジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩 例19と同様にして、４−シアノ−２−ホルミルピリミ
ジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩（例17g）から
ナトリウムメタノレート及びヒドロキシルアミン塩酸塩
で処理した後、標題の化合物を得る。1H−NMR（DMSO−d
6）：δ＝12.67（s,OH）;8.85（d,1H）;8.26（s,1H）;
7.82（d,1H）。
例22:1−ヒドロキシ−３−（２′−アミジノ−６′−ピ
リジルメチリデン−アミノ）−グアニジンジ−ｐ−トル
エンスルホネート 水4ml中の１−アミノ−３−ヒドロキシグアニジント
ルエンスルホネート1.99g（0.0076モル）の溶液を、メ
タノール15ml中の２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩（例9b）2.2g（0.0076モ
ル）の溶液に添加し、2N塩酸3.7mlの添加後、反応混合
物を70℃で１時間加熱する。冷却後、これを蒸発により
濃縮し、残渣を少量のエタノール中に取り、不溶物を濾
別し、残渣を再度蒸発により濃縮する。粗生成物をアン
バーライトXAD1180で（水を溶離剤として）クロマトグ
ラフィーにより精製し、ひき続いてエタノール／エーテ
ルで再結晶する。融点230〜235゜（分解を伴う）。
リジルメチリデン−アミノ）−グアニジンジ−ｐ−トル
エンスルホネート 水4ml中の１−アミノ−３−ヒドロキシグアニジント
ルエンスルホネート1.99g（0.0076モル）の溶液を、メ
タノール15ml中の２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩（例9b）2.2g（0.0076モ
ル）の溶液に添加し、2N塩酸3.7mlの添加後、反応混合
物を70℃で１時間加熱する。冷却後、これを蒸発により
濃縮し、残渣を少量のエタノール中に取り、不溶物を濾
別し、残渣を再度蒸発により濃縮する。粗生成物をアン
バーライトXAD1180で（水を溶離剤として）クロマトグ
ラフィーにより精製し、ひき続いてエタノール／エーテ
ルで再結晶する。融点230〜235゜（分解を伴う）。
例23:2−（Ｎ−メトキシアミジノ）−６−ホルミルピリ
ジン−２−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ２−シアノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミジノ
ヒドラゾン塩酸塩0.85g（0.0038モル）を、無水メタノ
ール6ml中のナトリウム0.17g（0.0076g原子）の溶液に
室温で添加し、この赤味がかった懸濁液を室温で12時間
撹拌する。それからその場で生成されたイミノエーテル
にＯ−メチルヒドロキジルアミン塩酸塩0.63g（0.0076
モル）を添加し、ついで反応混合物を室温で更に12時間
撹拌し、ひき続いて濾過する。濾液を蒸発により濃縮
し、残渣を少量のエタノール中に取り、再び濾過する。
エタノール性塩酸の添加後、標題の化合物が結晶化す
る。融点230〜234℃。
ジン−２−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 ２−シアノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミジノ
ヒドラゾン塩酸塩0.85g（0.0038モル）を、無水メタノ
ール6ml中のナトリウム0.17g（0.0076g原子）の溶液に
室温で添加し、この赤味がかった懸濁液を室温で12時間
撹拌する。それからその場で生成されたイミノエーテル
にＯ−メチルヒドロキジルアミン塩酸塩0.63g（0.0076
モル）を添加し、ついで反応混合物を室温で更に12時間
撹拌し、ひき続いて濾過する。濾液を蒸発により濃縮
し、残渣を少量のエタノール中に取り、再び濾過する。
エタノール性塩酸の添加後、標題の化合物が結晶化す
る。融点230〜234℃。
出発化合物は以下のように調製される。
（ａ）２−シアノ−６−ホルミルピリジン−２′−アミ
ジノヒドラゾン塩酸塩 2N塩酸22mlを15ml中のアミジノグアニジン炭酸水素塩
3.09g（0.022モル）の溶液に滴下して添加する（CO2発
生）。この溶液に、メタノール15ml中に溶解された２−
シアノ−６−ホルミルピリジン3.0g（0.022モル）を添
加し、反応混合物を70℃で１時間加熱する。例却後、標
題の化合物を濾別し、少量のメタノール／水（1:1）で
洗浄し乾燥する。融点295〜298℃。
ジノヒドラゾン塩酸塩 2N塩酸22mlを15ml中のアミジノグアニジン炭酸水素塩
3.09g（0.022モル）の溶液に滴下して添加する（CO2発
生）。この溶液に、メタノール15ml中に溶解された２−
シアノ−６−ホルミルピリジン3.0g（0.022モル）を添
加し、反応混合物を70℃で１時間加熱する。例却後、標
題の化合物を濾別し、少量のメタノール／水（1:1）で
洗浄し乾燥する。融点295〜298℃。
例24:2−（Ｎ−アミノアミジノ）−６−ホルミルピリジ
ン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドラジン二塩酸塩と反応させて標題の化合物を得
る。融点245〜248℃。
ン−２′−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドラジン二塩酸塩と反応させて標題の化合物を得
る。融点245〜248℃。
例25:2−（４′,5′−ジヒドロイミダゾール−２′−イ
ル）−６−ホルミルピリジン−２″−アミジノヒドラゾ
ン二塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルを1,2−ジアミノエタン二塩酸塩と反応させて標題の
化合物を得る。融点310〜313℃。
ル）−６−ホルミルピリジン−２″−アミジノヒドラゾ
ン二塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルを1,2−ジアミノエタン二塩酸塩と反応させて標題の
化合物を得る。融点310〜313℃。
例26:2−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−６−ホルミルピ
リジン−２−アミジノヒドラゾン三塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて標題の化合
物を得る。融点260〜263℃（生成物は水３モルを含
む）。
リジン−２−アミジノヒドラゾン三塩酸塩 例23と同様に、中間体として生成されたイミノエーテ
ルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて標題の化合
物を得る。融点260〜263℃（生成物は水３モルを含
む）。
例27:1−アミノ−３−（２′−アミジノ−６′−ピリジ
ルメチルデン−アミノ）−グアニジン二塩酸塩 例22と同様に、２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩（例9b）を５倍過剰の1,3
−ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化合物
を得る。融点250〜253℃ 例28:1,3−ビス（２′−アミジノ−６′−ピリジルメチ
リデン−アミノ）−グアニジン三塩酸塩 例22と同様に、２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩（例9b）を0.5当量の1,3−
ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化合物を
得る。融点260〜265℃。
ルメチルデン−アミノ）−グアニジン二塩酸塩 例22と同様に、２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩（例9b）を５倍過剰の1,3
−ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化合物
を得る。融点250〜253℃ 例28:1,3−ビス（２′−アミジノ−６′−ピリジルメチ
リデン−アミノ）−グアニジン三塩酸塩 例22と同様に、２−アミジノ−６−ホルミルピリジン
−ジエチルアセタール塩酸塩（例9b）を0.5当量の1,3−
ジアミノグアニジン塩酸塩と反応させて標題の化合物を
得る。融点260〜265℃。
例29:N−（３−プロピオニルフェニル−２′−アミジノ
ヒドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 出発物質として３−アミノプロピオフェノン及びアミ
ノグアニジン炭酸水素塩を用いて、例13と同様にして３
−アミノプロピオフェノン−２′−アミジノヒドラゾン
塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。
ヒドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 出発物質として３−アミノプロピオフェノン及びアミ
ノグアニジン炭酸水素塩を用いて、例13と同様にして３
−アミノプロピオフェノン−２′−アミジノヒドラゾン
塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。
例29a:N−（３−プロピオフェニル−２′−アミジノヒ
ドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 例15と同様に、出発物質として３−グアニジノプロピ
オフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて標
題の化合物を調製する。
ドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 例15と同様に、出発物質として３−グアニジノプロピ
オフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて標
題の化合物を調製する。
例30:N−（３−イソブチロイルフェニル−２′−アミジ
ノヒドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 ３−アミノイソブチロフェノン及びアミノグアニジン
炭酸水素塩を出発物質として用いて、例13と同様にして
３−アミノイソブチロフェノン−２′−アミジノヒドラ
ゾン塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。
ノヒドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 ３−アミノイソブチロフェノン及びアミノグアニジン
炭酸水素塩を出発物質として用いて、例13と同様にして
３−アミノイソブチロフェノン−２′−アミジノヒドラ
ゾン塩酸塩を経由して標題の化合物を得る。
例30a:N−（３−イソブチロイルフェニル−２′−アミ
ジノヒドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 例15と同様に、出発物質として３−グアニジノイソブ
チロフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて
標題の化合物を調製する。
ジノヒドラゾン）−グアニジン二塩酸塩 例15と同様に、出発物質として３−グアニジノイソブ
チロフェノン及びアミノグアニジン炭酸水素塩を用いて
標題の化合物を調製する。
例31:2−アミジノ−６−アセチルピリジン−２′−アミ
ジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び例８と同様に、出発物質として２−シアノ−
６−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。
ジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び例８と同様に、出発物質として２−シアノ−
６−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。
例32:2−アミジノ−６−プロピオニルピリジン−２′−
アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び例８と同様に、出発物質として２−シアノ−
６−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。
アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び例８と同様に、出発物質として２−シアノ−
６−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。
例33:2−アミジノ−６−イソブチロイルピリジン−２′
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び８と同様に、出発物質として２−シアノ−６
−イソブチロイルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。
−アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び８と同様に、出発物質として２−シアノ−６
−イソブチロイルピリジンを用いて標題の化合物を調製
する。
例34:4−アミジノ−２−アセチルピリジン−２′−アミ
ジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び８と同様に、出発物質として４−シアノ−２
−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製する。
ジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び８と同様に、出発物質として４−シアノ−２
−アセチルピリジンを用いて標題の化合物を調製する。
例35:4−アミジノ−２−プロピオニルピリジン−２′−
アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び８と同様に、出発物質として４−シアノ−２
−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。
アミジノヒドラゾン二塩酸塩 例8a及び８と同様に、出発物質として４−シアノ−２
−プロピオニルピリジンを用いて標題の化合物を調製す
る。
例36:3−プロピオニルベンズアミジン−２′−アミジノ
ヒドラゾン二塩酸塩 例3a及び３と同様に、出発原料として３−プロピオニ
ルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。
ヒドラゾン二塩酸塩 例3a及び３と同様に、出発原料として３−プロピオニ
ルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。
例37:3−イソブチロイルベンズアミジン−２′−アミジ
ノヒドラゾン二塩酸塩 例3a及び３と同様に、出発物質として３−イソブチロ
イルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。
ノヒドラゾン二塩酸塩 例3a及び３と同様に、出発物質として３−イソブチロ
イルベンゾニトリルを用いて標題の化合物を調製する。
例38:2−アミジノ−４−ホルミルピリミジン−２′−ア
ミジノヒドラゾン二塩酸塩 例17と同様に、出発物質として２−シアノ−４−ホル
ミルピリミジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩を用
いて標題の化合物を得る。出発物質は２−シアノ−４−
メチルピリミジンから酸化セレンと反応させ、ついで得
られた２−シアノ−４−ホルミルピリミジンをアミノグ
アニギン炭酸水素塩と反応させることにより調製され
る。
ミジノヒドラゾン二塩酸塩 例17と同様に、出発物質として２−シアノ−４−ホル
ミルピリミジン−２′−アミジノヒドラゾン塩酸塩を用
いて標題の化合物を得る。出発物質は２−シアノ−４−
メチルピリミジンから酸化セレンと反応させ、ついで得
られた２−シアノ−４−ホルミルピリミジンをアミノグ
アニギン炭酸水素塩と反応させることにより調製され
る。
例39:0.25gの活性成分、例えば例１〜38の化合物の一つ
を夫々含むカプセルが、以下のようにして調製し得る。
を夫々含むカプセルが、以下のようにして調製し得る。
組成物（5000個のカプセル用） 活性成分 1250g タルク 180g 小麦澱粉 120g ステアリン酸マグネシウム 80g ラクトース 20g これらの粉状物質を幅0.6mmメッシュの篩にかけ、混
合する。混合物0.33gの各部分をカプセル充填機により
ゼラチンカプセルに入れる。
合する。混合物0.33gの各部分をカプセル充填機により
ゼラチンカプセルに入れる。
例40:S−アデノシルメチオニンインデカルボキシラーゼ
抑制に関する生物学的データを次の表に示す。
抑制に関する生物学的データを次の表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 337/08 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 337/08 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/81 213/81 239/28 239/28 401/04 401/04 (72)発明者 ハンス‐ゲオルグ カプラロ スイス国，4310 ラインフェルデン，ハ プスブルゲルシュトラーセ 60 (56)参考文献 Ｌａｔｖ．ＰＳＲ Ｚｉｎａｔ．Ａｋ ａｄ．Ｖｅｓｔｉｓ，Ｋｉｍ，Ｓｅ ｒ．，Ｎｏ．１（1970）ｐ．103−ｐ. 109
Claims (7)
- 【請求項１】式I: （式中、Ａは単結合又は基NR7であり;X1,X2,X3およびX4
の各々は、互いに独立に、CH又はＮであり、但し、基
X1,X2,X3、およびX4の少なくとも２つはCHであり;YはNR
8であるか又は、もしもＡが単結合である場合、またＯ
であり;ZはNR9,O又はＳであり;R1は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアミノであり；基
R2,R3,R4,R5,R7,R8およびR9の各々は、互いに独立に、
水素又は低級アルキルであるか、又はR1およびR8は共に
一緒になって−（CH2）２−又は−（CH2）３−であって
もよく；そしてR6は、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アミノ又は 次式： （式中、Ａ′,X1′,X2′,X3′,X4′,Y′,R1′,R2′およ
びR3′は対応する基A,X1,X2,X3,X4,Y,R1,R2およびR3と
同じ定義を有する）である） で表わされる化合物（但し、ＡがNHであり、X1〜X4が全
てCHであり、ＹがNHであり、ＺがＳ又はＯであり、そし
てR1〜R6が水素である化合物を除く）、それらの互変異
性体及びそれらの塩。 - 【請求項２】Ａが単結合またはNH基であり；基X1,X2,X3
およびX4は次の意味である： X1,X2,X3,X4は全てCHであるか； X1がＮであり、X2,X3及びX4が夫々CHであるか； X2がＮであり、X1,X3及びX4が夫々CHであるか； X3がＮであり、X1,X2及びX4が夫々CHであるか； X4がＮであり、X1,X2及びX3が夫々CHであるか； X1及びX2が夫々Ｎであり、X3及びX4が夫々CHであるか； X1及びX3が夫々Ｎであり、X2及びX4が夫々CHであるか； X1及びX4が夫々Ｎであり、X2及びX3が夫々CHであり； ＹはNR8であるか、またはＡが単結合である場合にはＯ
であり;ZはNR9,OまたはＳであり;R1は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり；
基R2,R3,R8及びR9の夫々は、互いに独立に、水素または
低級アルキルであるか、あるいはR1及びR8は共に一緒に
なって−（CH2）２−であってもよく;R4及びR5は水素で
あり、且つR6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミ
ノ、３−アミジノ−フェニルメチリデンアミノまたは２
−アミジノ−６−ピリジルメチリデンアミノである請求
項１記載の式Ｉの化合物、それらの互変異性体及びそれ
らの塩。 - 【請求項３】Ａが単結合またはNH基であり；（ａ）X1,X
2,X3及びX4がCHであるか、または（ｂ）X1がＮでありそ
してX2,X3及びX4がCHであるか、または（ｃ）X2がＮで
ありそしてX1,X3及びX4がCHであるか、または（ｄ）X1
及びX4がＮでありそしてX2及びX3がCHであり;YはNR8で
あるか、またはもしもＡが単結合である場合にはＯであ
り;ZがNHまたはＳであり;R1は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり；基R2,R
3及びR8の夫々は、互いに独立に、水素または低級アル
キルであるか、またはR1及びR8は共に一緒になって−
（CH2）２−であってもよく;R4及びR5は水素であり、そ
してR6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、３
−アミジノフェニルメチリデンアミノまたは２−アミジ
ノ−６−ピリジル−メチリデンアミノである請求項１記
載の式Ｉの化合物、それらの互変異性体、及びそれらの
塩。 - 【請求項４】Ａが単結合またはNH基であり；（ａ）X1,X
2,X3及びX4がCHであるか、または（ｂ）X1がＮでありそ
してX2,X3及びX4がCHであるか、または（ｃ）X2がＮで
ありそしてX1,X3及びX4がCHであるか、または（ｄ）X1
及びX4がＮでありそしてX2及びX3がCHであり;YはNHであ
るか、またはＡがもしも単結合である場合にはＯであ
り;ZがNHまたはＳであり;R1が水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたはアミノであり;R3が水
素または低級アルキルであり;R2,R4及びR5が水素であり
そしてR6が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはアミ
ノである請求項１記載の式Ｉの化合物、それらの互変異
性体及びそれらの塩。 - 【請求項５】請求項１記載の1,3−ビス（３′−アミジ
ノベンジリデン−アミノ）−グアニジンまたはその医薬
として許容し得る塩。 - 【請求項６】請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物
及び少なくとも一種の医薬として許容し得る担体を含ん
でなる、良性又は悪性腫療用医薬製剤。 - 【請求項７】請求項１記載の化合物又はそれらの塩の製
造方法であって、 ａ）式II （式中、基CW1W2はカルボニル、官能的に変性されたカ
ルボニルまたは保護されたカルボニルである） で表わされる化合物を、 式III のアミンと縮合するか、または ｂ）Ａが基−NR7−である式Ｉの化合物の製造に対し、 式IV: で表わされる化合物を基−NHR7−を式Ｉのグアニジンに
変換するのに適した試薬と反応させるか、または ｃ）Ａが単結合である式Ｉの化合物の製造に対しては、 式VI: （式中、W4は式Ｉのアミジンまたはカルバモイル化合物
に変換し得る基である） で表わされる化合物に於いて基W4を−Ｃ（＝Ｙ）NR1R2
基に変換することを含んでなり； 式II〜VIの上記の出発物質における記号A,X1,X2,X3,X4,
Y,Z及びR1〜R7は式Ｉに関し定義されたとおりであり； そして、所望により、式Ｉの生成化合物を式Ｉの他の化
合物に変換し、及び／または、所望により生成塩を遊離
化合物または他の塩に変換し、及び／または、所望によ
り、塩形成性を有する式Ｉの生成遊離化合物を塩に変換
することを含んでなる、前記製造方法。
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