NO176314B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylhydrazoner - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylhydrazoner Download PDF

Info

Publication number
NO176314B
NO176314B NO891232A NO891232A NO176314B NO 176314 B NO176314 B NO 176314B NO 891232 A NO891232 A NO 891232A NO 891232 A NO891232 A NO 891232A NO 176314 B NO176314 B NO 176314B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
salt
compounds
amino
Prior art date
Application number
NO891232A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891232D0 (no
NO176314C (no
NO891232L (no
Inventor
Jaroslav Stanek
Giorgio Caravatti
Jorg Frei
Hans-Georg Capraro
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO891232D0 publication Critical patent/NO891232D0/no
Publication of NO891232L publication Critical patent/NO891232L/no
Publication of NO176314B publication Critical patent/NO176314B/no
Publication of NO176314C publication Critical patent/NO176314C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Centrifugal Separators (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av terapeutisk virksomme arylhydrazoner.
Forbindelsene som fremstilles ved foreliggende oppfinnelse representeres ved formel I
hvori
A betyr en binding eller NH; restene X^ , X£, X<3> og X4 har i ethvert tilfelle de nedenfor angitte betydningene:
Y betyr NRg eller, når A er en binding, betyr 0; Z betyr NH eller S; R-^ betyr hydrogen, C^-C^alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller amino; restene R2» R3°S ^8 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C-^-C^alkyl, eller R^ og Rg betyr sammen -(CH2)2-; <R>4 °g R5 betyr hydrogen; og R(, betyr hydrogen, C^-C^alkyl, hydroksy, amino, 3-amidinofenylmetylidenamino eller 2-amidino-6-pyridylmetylidenamino; tautomerer derav eller salter derav.
Tautomerer kan f. eks. opptre når Z står for NRg og R4 og/eller R5 og/eller R5 betyr hydrogen; den tilsvarende guanylresten, i formel I angitt som -N(R4 )-C(=Z )-NR5R^, kan da f.eks. også foreligge i de tautomere formene -N=C(-ZH)-NR5R4 eller -N(R4 )-C(-ZH)=NR5.
Et ytterligere eksempel:
Dersom Y står for NRg og dersom R]^ og/eller R2 er hydrogen, så kan den tilsvarende amidinstrukturen, i formel I angitt som -C(=Y )-NRjR2, også opptre i de tautomere formene -C(-YH)=NR2 eller -C(-YH)=NR^. For fagmannen er opptreden av slike eller lignende tautomerer velkjente. Alle disse tautomerene omfattes av den generelle formelen I.
De ovenfor og i det følgende anvendte generelle begrepene, har innenfor rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Prefikset "lavere" betegner en rest med til og med 7 og spesielt til og med 4 karbonatomer m
Lavere alkyl er f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, fortrinnsvis etyl, eller spesielt metyl.
En gruppe T er f.eks. meta-amidino-(fenyl eller pyridyl)-metylidenamino eller fremfor alt 3-amidinofenylmetylidenamino, 2-amidino-6-pyridylmetylidenamino, 2-amidino-4-pyridylmetylidenamino, 4-amidino-2-pyridylmetylidenamino eller 4-amidino-2-pyridylmetylidenamino.
Alkylen dannet av restene Rj og Rg sammen er -(CE^^-- Da tilsvarer gruppen -C(=NR8)-NR1R2 (R2=H) en 4,5-dihydro-imidazol-2-yl-rest (=2-imidazolinyl).
Salter av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er først og fremst farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter. Eksempelvis kan forbindelser av formel I med basiske grupper danne syreaddisjonssalter , f.eks. ved uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, fumarsyre eller metansulfonsyre, eller f.eks. med aminosyrer, som arginin eller lysin. Ved nærvær av flere basiske grupper kan det dannes mono- eller polysalter.
For isolering eller rensing kan det også anvendes farma-søytisk uegnede salter, f.eks. pikrater eller perklorater. For terapeutisk anvendelse, anvendes bare farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter, som derfor er foretrukket.
Avhengig av strukturelle forhold, kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i form av isomer-blandinger eller av rene isomerer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser verdifulle, spesielt farmakologisk utnyttbare, egenskaper. Spesielt har de en sterk, spesifikk hemningsvirkning på enzymet S-adenosyl-metionindekarboksylase (SAMDC). SAMDC spiller som et nøkkelenzym en viktig rolle ved polyamin-syntesen som forløper i praktisk talt alle celler hos pattedyr, innbefattet mennesker. Ved SAMDC reguleres polyaminkonsentrasjonen i cellen. En hemning av enzymet SAMDC har en reduksjon av polyaminkonsentrasjonen til følge. Idet en reduksjon av polyaminkonsentrasjonen bevirker en hemning av celleveksten er det mulig, ved administrering av SAMDC-hemmende stoffer, å hemme veksten av både eukaryotiske og også prokaryotiske celler, og sågar avlive celler, eller å hemme inntredenen av celledifferensiering.
Hemningen av enzymet SAMDC kan f.eks. påvises ved fremgangsmåten ifølge H. G.Williams-Ashmann og A.Schenone, Biochem. Biophys.Res.Commun. 46, 288 (1972). Forbindelsene med formel I oppviser ICsg-verdier på minst 0,05 pm.
Følgende måleresultater (hemning av S-adenosylmetioninde-karboksylase med 50$ ved den angitte konsentrasjonen (IC50)) oppnås:
De angitte måleresultatene underbygger de fordelaktige farmakologiske egenskapene for foreliggende forbindelser med formel I, som på grunn av sin hemmeevne er egnede for behandling av tumorsykdommer og protozoinfeksjoner, som trypanosomiasis.
En ytterligere fordel ved forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen består i at de bare i liten grad, i forhold til den sterke hemmevirkningen på SAMDC, inhiberer diaminooksydasen, og er godt tålbare. Hemningen av diaminooksydasen er ifølge J.Jaenne og D.R.Morris, Biochem. J. 218. 974 (1984), idet den kan føre til akkumulering av putrescin og en indirekte SAMDC-aktivering.
Følgelig er forbindelsene av formel I f.eks. nyttige for behandling av godartede og ondartede tumorer. De kan bevirke tumor-regresjon og videre forhindre utbredelsen av tumor-celler samt veksten av mikrometastaser. Videre kan de tjene f.eks. til behandling av protozoainfeksjoner, som f.eks. Trypanosomiasis, malaria eller lungebetennelser forårsaket av Pneumocystis carinii.
Som selektive SAMDC-hemmende stoffer kan forbindelsene av formel I anvendes alene eller også i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme stoffer. Man kan f.eks. forestille seg en kombinasjon med (a) inhibitorer for andre enzymer av polyaminbiosyntesen, f.eks. ornitindekarboksylasehemmere , (b) inhibitorer av proteinkinase C, (c) inhibitorer av tyrosin-proteinkinase, (d) cytokiner, (e) negative vekstregulatorer, (f) aromatasehemmere, (g) antiøstrogener eller (h) klassiske cytostatisk virksomme stoffer.
Foretrukket er i første rekke forbindelsene av formel I, hvori A betyr en enkeltbinding eller en gruppe NH; hvori (a) Xlt X2, X3 og X4 betyr CH, eller (b) X^ står for N og X2, X3 og X4 betyr CH, eller (c) X2 står for N, og , X3 og X4 betyr CH, eller (d) Xi og X4 står for N, og X2 og X3 betyr
CH;
Y står for NRg eller også - dersom A betyr en enkeltbinding-for 0; Z står for NH eller S; R^ betyr hydrogen, C1-C4-alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller amino; restene R2, R3 og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C^j-alkyl, eller R^ og Rg kan sammen også bety -(CH2)2-; R4 og R5 betyr hydrogen, og R^, står for hydrogen, C1-C4-alkyl, hydroksy, amino, 3-amidinofenylmetylidenamino, eller 2-amidino-6-pyridylmetylidenamino, tautomerer derav, og deres salter.
Fremfor alt foretrekkes forbindelser av formel I hvori A betyr en enkeltbinding eller en gruppe NH; hvori (a) Xj, X2, X3 og X4 betyr CH, eller (b) Xj står for N og X2, X3 og X4 betyr CH, eller (c) X2 står for N og Xlf X3, og X4 betyr CH, eller (d) Xx og X4 står for N, og X2 og X3 betyr CH; Y står for NH eller også - dersom A betyr enkeltbinding - for 0; Z står for NH eller S; Rj betyr hydrogen, Ci-C4-alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller amino; R3 betyr hydrogen eller Ci-C4-alkyl; R2, R4 og R5 betyr hydrogen og R^, står for hydrogen, C^-C4-alkyl, hydroksy eller amino, tautomerer derav, og deres salter.
Som undergrupper av en gruppe av forbindelser av formel I skal fremheves: (a) forbindelser av formel I hvori A betyr en enkeltbinding, (b) forbindelser av formel I hvori A betyr én enkeltbinding og Y står for NH, (c) forbindelser av formel I hvori Z står for NH og R5 og R^, betyr hydrogen, (d) forbindelser av formel I hvori X^ står for N og X2, X3 og X4 betyr CH, (e) forbindelser av formel I hvori X^, X2, X3 og X4 betyr CH, (f) forbindelser av formel I hvori Xj og X4 står for N, og X2 og X3 betyr CH, og (g) forbindelser av formel I hvori X^ og X2 står for N, og X3 og X4 betyr CH.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt de i eksemplene omtalte spesifikke forbindelsene, og salter derav.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte, ved at man f.eks.
a) kondenserer en forbindelse av formel II
hvori
gruppen CW]W2 står for karbonyl, funksjonelt omvandlet karbonyl eller beskyttet karbonyl, med et amin med formel III
eller
b) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori A betyr en gruppe -NE-, omsetter en forbindelse av formel IV
med en reagens som er egnet til å omvandle gruppen -NH2 til et guanidin av formel I, eller c) for fremstilling av en forbindelse av formel I, hvori A betyr en enkeltbinding, i en forbindelse av formel VI
hvori
W 4 betyr en rest som kan overføres til et amidin hhv. en karbamoylforbindelse av formel I, overfører resten W4 til gruppen -C(=Y)NRiR2; hvorved, i de ovenfor angitte utgangsstoffene av formlene II til VI, symbolene A, Xj, X2, X3, X4, Y, Z og R1-R7 har den under formel I angitte betydningen; og, om ønsket, omvandles en oppnådd forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I, og/eller, om ønsket, omvandles et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, omvandles en oppnådd fri forbindelse av formel I med saltdannende egenskaper til et salt.
I den etterfølgende nærmere beskrivelsen av fremgangsmåtene a)-c) har symbolene A, X^, X2, X3, X4, Y, Z og R^-Rg i ethvert tilfelle den under formel I angitte betydningen,
dersom ikke annet er angitt.
Fremgangsmåte a):
Som funksjonelt omvandlet hhv. beskyttet karbonyl CW]W2 kan eksempelvis nevnes: dilaverealkoksymetyl, Ci~X2-alkylendi-oksyrnety1, dihalogenmetyl, dilaverealkyltiometyl eller Cj- C2~ akylenditiometyl.
Kondensasjonsreaksjonene ifølge fremgangsmåte a) foregår under de i og for seg kjente betingelsene ved dannelsen av hydrazoner. Den er fortrinnsvis katalysert av syrer. I forbindelser med formel II er slike beskyttede karbonylgrup-per CW]W2 egnede, som under betingelsene for kondensasjonen går over til fritt karbonyl.
For fremstilling av forbindelser av formel I hvori R5 betyr amino, lønner det seg å anvende forbindelsene av formel III i overskudd. Dersom man anvender støkiometriske mengder av forbindelsen med formel III, oppnår man normalt en blanding bestående av en forbindelse av formel I, hvori R^, betyr amino, og en annen forbindelse av formel I hvori R5 tilsvarer en rest T som definert ovenfor. Utelukkende den sistnevnte forbindelsen av formel I oppnår man når man omsetter en ekvivalent av en forbindelse av formel II med 0,5 ekvivalenter av en forbindelse av formel III.
Mellomproduktene av formel II, hvori A betyr en enkeltbinding og Y betyr NE, oppnås f. eks. ved at man behandler en forbindelse av formel VII
hvori
CW]W2 er som definert under formel II, f.eks. med etanol og saltsyre i f.eks. kloroform eller dietyleter, hvorved det tilsvarende iminoetylester-hydrokloridet dannes, som f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin av formelen NHE^E2, og f.eks. metanol, kan overføres til det ønskede karboksimidamidet av formel II.
En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelser av formel II består i først å overføre en forbindelse av formel VII ved behandling med hydrogensulfid til det tilsvarende tiokarboksamidet [-C(=S)-NH2]. Sistnevnte kan også oppnås på annen måte med utgangspunkt fra analogt kar-boksamid
[-C(=0)-NE2], f.eks. ved omsetning med Lawesson-reagensen
[2 ,4-bis-(4-metoksyf enyl )-2 ,4-ditiokso-l ,3,2 ,4-ditiadifosf-etan]. Tionkarboksamidet S-alkyleres med f.eks. lavereal-kyljodider og overføres dermed til imino-laverealkyltiolester-hydrojodider [-C(=NH)-S-alkyl • EI], som lett lar seg overføre til de ønskede karboksamidene av formel II, ved omsetning med ammoniakk hhv. aminer av formelen NER^R2 [kfr. S. Patai (red.), "The Chemistry of amidines and imidates", Wiley, London etc, 1975, s. 303-304].
Mellomprodukter av formel II, hvori A betyr -NH- og Y står for NRg, er i og for seg kjente, og fremstilles f.eks. ved at man omsetter en forbindelse av formel VIII
hvori
gruppen CW^^2 er som definert under formel II, med et S-alkylisotiuroniumsalt av formel IX
hvori Alk betyr laverealkyl og B<®> utgjør et anion, hvorved den ønskede guanylforbindelsen med formel II oppnås.
Fremstillingen av forbindelser av formel VII er i og for seg kjent (kfr. f.eks J.Org.Chem., 44. 2702 (1979)]. Forbindelser av formel VII, hvori R3 står for hydrogen, og
(a) X4 = N, X1 = <X>2 = X3 = CH,
(b) X: = X2 = N, X3 = X4 = CH,
(c) XT <=> X4 = N eller X2 = X3 = CH,
lar seg f.eks. oppnå fra de tilsvarende cyanometylforbindel-sene av formel X
ved oksydasjon, f. eks. ifølge King-Krohnke-f remgangsmåten, hvorved man først omsetter metylforbindelsen av formel X som skal oksyderes med ^/pyridin og deretter med p-nitroso-N,N-dimetylanilin, og deretter hydrolyserer med saltsyre (kfr. B. Houben-Weyl, bind E3, Thieme Verlag Stuttgart, New York 1983, s. 232).
Fremstillingen av forbindelser av formel X er i og for seg kjent.
Forbindelser av formel VII - spesielt slike hvori X^ og X4 står for N, og X2 og X3 betyr CH - lar seg f.eks. fremstille på følgende måte: Med utgangspunkt fra 6-hydroksy-2,4-dimetylpyrimidin, oppnås 4-metyl-2-(2-fenyletenyl)-pyrimidin ved (a), selektiv kondensasjon av 2-me tyl-gruppen med benzaldehyd, (b) omvanding av 6-hydroksy-gruppen i 6-klor ved hjelp av et kloreringsmiddel, f.eks. POCI3, og (c) selektiv fjernelse av 6-klor-substituenten ved reduksjon, f.eks. med H2/Lindlar-katalysator, (596 Pd på CaC03, forgiftet med Pb). I denne forbindelsen overføres 4-metyl-gruppen (d) f.eks. ved behandling med metallisk natrium, og n-butylnitrit, til 4-(N-hydroksyiminometyl) (oksim) og sistnevnte (e) f.eks. ved behandling med P0C13 til en 4-cyanogruppe. (f) En ozonolyse av det oppnådde 4-cyano-2-(2-fenyletenyl)-pyrimidinet fører endelig til den ønskede forbindelsen av formel VII.
Forbindelser av formel. VII, hvori R3 står for C^-C4~alkyl, kan på i og for seg kjent måte fremstilles fra tilsvarende forbindelser av formel VII, hvori R3 betyr hydrogen. F.eks. oppnås dette ved (a) omsetning med cykloheksylamin, behandling av det dannede azometinet med natriumhydrid og et di-C^-C4-alkylsulfoksyd og etterfølgende sur hydrolyse [se Can.J.Chem. 48, 570 (1970)], (b) ved overføring av aldehydet (R3 = H), til det tilsvarende 1,2-etylenacetal eller 1,3-propylenacetal ved omsetning av dette med C^-C4-alkyllitium, [se J.Org.Chem., 30, 226 (1965)] eller (c) ved omsetning med diazo-C^-C4-alkan, evt. etter forutgående beskyttelse av cyano-funksjonen i molekylet ved hjelp av en i og for seg kjent cyano-beskyttelsesgruppe, og etterfølgende avspaltning av denne.
Fremstillingen av forbindelser av formel VIII er i og for seg kjent. Følgelig kan forbindelser av formel VIII, og fortrinnsvis slike hvori X^ og/eller X2 betyr N, f.eks. oppnås ved omsetning av en tilsvarende halogenforbindelse av formel XI,
hvori
Hal betyr halogen, og gruppen CW]W2 er som definert under formel II, med ammoniakk.
Forbindelser av formel VIII, kan videre f.eks. fremstilles fra tilsvarende forbindelser av formel VII, ved at man først forsåper cyanogruppen til karboksy og deretter f.eks. gjennomfører et Curtius-nedbrytning, dvs. overfører karboksy-gruppen til det tilsvarende azidet, og dekomponerer dette termisk. Spesielt enkelt foregår denne omsetningen når man gjennomfører en modifisert Curtius-reaksjon under anvendelse av (C6H50)2P(=0)-N3 [kfr. Tetrahedron 30, 2151-57 (1974)].
En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelser av formel VIII, består i reduksjon av tilsvarende nitrofor-bindelser.
Fremstillingen av aminoguanidiner og -tioureaforbindelser av formel III er i og for seg kjent. Aminotiourea [= semi-(tio)karbazid] fremstilles f.eks. analogt tilsvarende tioureaforbindelser. Derved anvendes f.eks. istedet for aminene tilsvarende hydrazider av formel H2N-NHR4 og omsettes f.eks. med et isotiocyanat av formelen R2N=C=S eller R(,N=C=S, eller et tionkarbamoylklorid av formelen R5R5N-CSCI. Videre er f.eks. også reaksjonen av et hydrazin av formelen E2N-NER4 med et acylisotiocyanat, f.eks. acetyl isocyanat, og etter-følgende sur hydrolyse mulig.
Aminoguani diner av formel III, hvori Z står for NE, og R4, R5, Rfc og Rg er som definert under formel I, er i og for seg kjente og kan f.eks. fremstilles fra tilsvarende aminotiourea-f orbindelser av formel III, ved at man overfører sistnevnte ved alkylering, f.eks. med et alkyltosylat eller-halogenid, til de tilsvarende S-alkylisotiouroniumsaltene, og omsetter disse med et amin av formelen NER5R6.
Fremgangsmåte b):
Som reagenser som kan omvandle gruppen -NE2 i en forbindelse av formel IV til et guanidin av formel I, er f.eks. forbindelser av formel V,
hvori W3 betyr funksjonelt omvandlet karboksy, egnede.
Gruppen W3 i en forbindelse av formel V kan ved fremstillingen av guanidiner av formel I (Y = NRg), f.eks. bety: Cyano eller -C(=NERg)-S-laverealkyl B<w>. Dannelsen av guanidiner av formel I ved reaksjonen av aminer av formel IV med evt. mono- eller disubstituerte cyanamider av formel V (Wq CN) hhv. med evt. mono- eller disubstituerte S-alkyltiuroniumsalter med formel V (W3 = -C(=NERg)-S-laverealkyl B<®>) er i og for seg kjent.
Mellomproduktene av formel IV fremstilles f.eks. ved at man kondenserer en forbindelse av formel VIII, hvori gruppen CW]W2 er som definert under formel II, med et amin av formel III. Den derved forløpende reaksjonen tilsvarer den ovenfor omtalte fremgangsmåte a). Aminogruppen i mellomproduktet av formel IV, beskyttes derved evt. før reaksjonen ved en av de innenfor den organiske kjemien vanlig anvendte NH2—beskyt-telsesgruppene. Etter fullført kondensasjon kan beskyt-telsesgruppen avspaltes på i og for seg kjent måte, og man oppnår et mellomprodukt av formel IV.
Fremgangsmåte c):
I mellomproduktene av formel VI betyr W4 f.eks. fritt eller funksjonelt omvandlet karboksy, spesielt halogenkarbonyl, cyan, imino-laverealkoksykarbonyl eller imino-laverealkyl-tiolkarbonyl.
Gruppen W4 i en forbindelse av formel VI kan ved fremstillingen av amidiner av formel I (Y = NRg) f.eks. bety: et syreaddis jonssalt av en imino-laverealkylester, ( = imi-nolaverealkyleter) eller imino-laverealkyltiolester, f.eks. -C(=NE)-OC2H5 • HC1 hhv. -C(=NH)-SC2H5 • HI, eller cyano.
Ved omsetningen av en imino-laverealkylester av formel VI (som salt), med ammoniakk eller primære hhv. sekundære aminer, oppnår man de usubstituerte hhv. mono- eller disubstituerte amidinene av formel I. Cyanoforbindelser av formel VI kan overføres til et evt. mono- eller disubstituert amidin av formel I, f.eks. ved omsetning med et alkalime-tallamid, f.eks. KNH2, eller ved reaksjon med et primært eller sekundært (di-)laverealkylammoniumhalogenid, f.eks. NH3CH3Cl<e>.
Omsetter man en imino-laverealkylester av formel VI med a, 10-diaminoalkanet, 1,2-diaminoetan eller 1 ,3-diaminopropan, så oppnår man en forbindelse av formel I, hvori restene R^ og Rg sammen betyr —(CH2)2—•
Gruppen W4 i en forbindelse av formelen VI kan ved fremstillingen av karbamoylforbindelser av formel I (Y 0) f.eks. bety: karboksy, halogenkarbonyl (f.eks. -C0C1), laverealkoksykarbonyl eller cyan. Dannelsen av evt. mono- eller disubstituerte karbamoylf orbindelser av formel I fra tilsvarende mellomprodukter av formel VI, hvori W4 betyr karboksy, halogen, karbonyl eller laverealkoksykarbonyl, ved omsetning med ammoniakk hhv. primære eller sekundære aminer, er i og for seg kjent. Mellomprodukter av formel VI, hvori W4 betyr cyano, kan f.eks. ved partiell hydrolyse, ved en Graf-Ritter-reaksjon, eller via karboksylsyreesterimid-salter overføres til evt. mono- eller disubstituerte karbamoylforbindelser av formel I. Betingelsene ved hydrolysen av cyano-mellomproduktene kan velges på en slik måte at reaksjonen avbrytes på trinnet for amidet. For dette formålet er spesielt hydrolysen med syrer ergnet, hvorved f. eks. 8096 svovelsyre (under oppvarming), polyfosforsyre (ved 110-150°C), bromhydrogenid/iseddik (romtemperatur), maursyre eller uten oppløsningsmiddel), HCl-gass i eteroppløsning, etterfulgt av tilsats av vann eller vandig saltsyre, eller borhalogenider kommer på tale.
Ved hjelp av Graf-Ritter-reaksjonen lykkes også fremstillingen av N-substituerte amider fra nitriler av formel VI. For dette formål omsetter man nitrilene i nærvær av en sterk syre, fremfor alt 85-9056 svovelsyre, eller også polyfosforsyre, maursyre, bortriflourid eller andre Lewis-syrer, men ikke aluminiumklorid, med forbindelser som i surt medium kan danne karbeniumioner, dvs. f.eks. med olefiner, som propylen, eller alkoholer, som etanol.
Karboksylsyreesterimidene oppnår man f.eks. ved syrekataly-sert addisjon av alkoholer til nitrilene av formel VI. Fra esterimidene oppnår man amidene ved hjelp av en Pinner-spaltning ved termisk dekomponering av esterimid-saltene ved temperaturer over 80° C.
Forbindelser av formel VI, hvori W4 betyr cyano, kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel VII, med en forbindelse av formel III, ifølge fremgangsmåte a). Fra forbindelser av formel VI, hvori W4 betyr cyano, kan de andre forbindelsene av formel VI, hvori V/4 betyr fritt eller på annen måte funksjonelt omvandlet karboksy, fremstilles på i og for seg kjent måte, som beskrevet ovenfor.
Forbindelser av formel I kan overføres til andre forbindelser av formel I.
For eksempel oppnår man ved omsetningen av en forbindelse av formel I, hvori R^, betyr amino, med en forbindelse av formel II, en forbindelse av formel I hvori R5 betyr 3-amidinofenylmetylidenamino eller 2-amidino-6-pyridylmetylidenamino. På denne måten kan det også fremstilles tilsvarende forbindelser av formel I, som er usymmetriske med hensyn på gruppen-N(R4)-C(=Z)-N(R5)-.
Ifølge oppfinnelsen oppnådde frie forbindelser av formel I med saltdannende egenskaper, kan på i og for seg kjent måte overføres til salter, forbindelser med basiske egenskaper f.eks. ved behandling med syrer eller egnede derivater derav, forbindelser med sure egenskaper, f.eks. ved behandling med baser, eller egnede derivater derav.
På grunn av det nære slektskapet med forbindelsene av formel I i fri form og i form av salter, forstås i det ovenstående og etterfølgende under frie forbindelser hhv. deres salter også de tilsvarende saltene hhv. frie forbindelsene, der hvor dette er hensiktsmessig.
Forbindelsene, innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller krystallene kan f.eks. inneslutte det til krystallisasjon anvendte oppløsningsmidlet.
Blandinger av isomerer oppnådd ifølge oppfinnelsen kan på i og for seg kjent måte adskilles i de enkelte isomerene, racemater f.eks. ved dannelse av salter med optisk rene saltdannende reagenser, og adskillelse av den derved oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon.
De ovenfor angitte reaksjonene kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, i fravær, eller vanligvis i nærvær, av oppløsnings- eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor de anvendte reagensene og som oppløser disse, i fravær eller nærvær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytraliserende agenser, avhengig av reaksjonen og/eller reaksjonsdeltagerne ved redusert, normal eller høy temperatur, f.eks. i tempera-turområdet fra -70°C til 190°C, fortrinnsvis fra -20°C til 150°C, f.eks. ved kokepunktet for det anvendte oppløsnings-middel, under atmosfæretrykk eller i en lukket beholder, evt. under trykk, og/eller i en inert atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.
I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de forbindelsene som ovenfor er angitt som spesielt verdifulle.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesf ormene av fremgangsmåten hvorved man går ut fra den ved et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnådde forbindelsen og gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinnene, eller hvorved et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingel-sene eller anvendes i form av et derivat, f.eks. et salt derav.
Forbindelsene med formel I er egnede for fremstilling av farmasøytiske preparater som, som virksomt stoff, inneholder en av de farmakologisk virksomme forbindelsene av formel I. Spesielt foretrukket er preparater for enteral, spesielt oral, samt parenteral administrering. Preparatene inneholder det virksomme stoffet alene, eller fortrinnsvis sammen med et farmasøytisk anvendbart baerermateriale. Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av sykdommen som skal behandles, samt av species, alderen, vekten og den individuelle tilstanden, samt av administreringsmåten.
De farmasøytiske preparatene inneholder fra 556 til 9556 av det virksomme stoffet, hvorved enkeltdoserte administrer-ingsf ormer fortrinnsvis oppviser 2056 til 90%, og ikke-enkeltdoserte administreringsformer, fortrinnsvis 596 til 2056 virksomt stoff. Doseringsenhetsformene, som drageer, tabletter eller kapsler, inneholder fra 0,05 g til 1,0 g av det virksomme stoffet.
De farmasøytiske preparatene fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerIngs-, drageerings-, oppløsnings-, eller lyofili-seringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse, ved at man kombinerer det virksomme stoffet med et eller flere faste bærestoffer, evt. granulerer en oppnådd blanding, og bearbeider blandingen hhv. granulatet, om ønsket evt. ved tilsats av ytterligere hjelpestoffer, til tabletter eller dragee-kjerner.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumf osf at eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelser, f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat.
Ytterligere hjelpemidler er i første rekke flytregulerings-og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol, eller derivater derav.
Dragee-kjerner kan utstyres med egnede, evt. magesaftresistente overtrekk, hvorved man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som evt. er tilsatt gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsnin-ger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller dragee-overtrekkene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for angivelse av forskjellige doser virksomt stoff.
Oralt anvendbare farmasøytiske preparater er også stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glycerol eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler, som talk eller magnesiumstearat, og evt. av stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede flytende hjelpestoffer, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved de evt. kan være tilsatt stabilisatorer.
Ytterligere orale tilførselsformer er f.eks. på vanlig måte fremstilte siruper, som inneholder det virksomme stoffet, f.eks. i suspendert form, og i en konsentrasjon på 5$ til 2056, fortrinnsvis ca. 1056 eller en lignende konsentrasjon, som f.eks. ved utmåling av 5 eller 10 ml gir en egnet enkeltdose. Videre kommer f.eks. også pulverformige eller flytende konsentrater for tilberedning av shaker, f.eks. i melk, i betraktning. Slike konsentrater kan også være pakket i enkeltdosemengder.
Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, bestående av en kombinasjon av det virksomme stoffet og en suppositoriergrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler.
For parenteral administrering egner seg først og fremst vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, eller vandige in-jeksjons-suspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran, og evt. stabilisatorer. Derved kan det virksomme stoffet, evt. sammen med hjelpestoffer, også foreligge i form av et lyofilisat, og før den paraenterale administreringen bringes i oppløsning ved tilsats av egnede oppløsningsmidler.
Oppløsninger, som f.eks. anvendes for parenteral administrering, kan også anvendes som infusjonsoppløsninger.
Forbindelsene med formel I kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av de ovenfor nevnte sykdomstilstandene. Forbindelsene med formel I kan administreres profylaktisk eller terapeutisk, hvorved man fortrinnsvis anvender dem i form av farmasøytiske preparater. Derved administreres ved en kroppsvekt på ca. 70 kg en daglig dose på 0,1 g til 10 g, fortrinnsvis fra 0,5 g til 5 g av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
t
De etterfølgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1:
3- f ormylbenzamidin- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid.
Rått 3-f ormylbenzamidin-hydroklorid oppløses i 200 ml 96$ etanol og tilsettes til en blanding av 12,3 g (0,1 mol) aminoguanidinsulfat, 60 ml vann og noen dråper konsentrert svovelsyre, og det hele kokes under tilbakeløp i 15 minutter. Ved avkjøling utkrystalliserer 20 g produkt som sulfat. Dette tilsettes til en oppløsning av 6,3 g (0,15 mol) NaOH i 400 ml etanol, og oppvarmes i 2,5 timer til 70° C. Etter avkjøling frafUtreres uoppløst materiale, og filtratet inndampes. Resten oppløses i litt etanol, og surgjøres med 10$ etanolisk saltsyre. Etter filtrering gjennom kieselgur ("Hyflo Super Cel", Fluka) inndampes i vakuum inntil krystallisasjon inntrer. Derved oppnår man forbindelsen i overskriften, smp. 206-207°C.
TJtgangsforbindelsene fremstilles på følgende måte:
a) Etyl- 3- formylbenzimidat- hydroklorid.
En oppløsning av 87,6 g (0,662 mol) 3-formylbenzonitril i 530
ml absolutt eter, blandes med 59,7 ml (1 ,025 mol) absolutt etanol, og avkjøles til 0°C. Reaksjonsoppløsningen mettes med tørr saltsyregass, og får deretter stå i 6 dager ved 0°C. Etter frafiltrering av et fint bunnfall, blandes reaksjons-oppløsningen med en liter eter. Derved utkrystalliserer forbindelsen i overskriften, smeltepunkt 126-128°C (under oppskumming).
b) 3- formylbenzamidin- hydroklorid.
21,3 g (0,1 mol) av iminoeteren fra eksempel 1 a) blandes med
250 ml absolutt etanol og 250 ml mettet etanolisk ammoni-akkoppløsning, og oppvarmes i 3 timer til 70° C. Etter
avkjøling avdampes etanolen, og resten, som tilsvarer forbindelsen i overskriften i rå form, omsettes videre.
Eksempel 2:
3- formylbenzamid- 2 ' - amidinohydrazon- halvsulf at.
Til en oppløsning av 5,0 g (0,033 mol) 3-formylbenzamid i 70 ml etanol, tilsettes en oppløsning av 4,05 g (0,033 mol) aminoguanidin-sulfat i 20 ml vann. Etter tilsats av 3 dråper konsentrert svovelsyre kokes reaksjonsblandingen i 2 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling utkrystalliseres produktet. Dette frafiltreres, utkokes med etanol, avkjøles, filtreres igjen og omkrystalliseres endelig fra vann, smp. 270°C (dekomponer ing).
Eksempel 3:
3- acetylbenzamidin- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid.
11,4 g (0,05 mol) av iminoeteren fra eksempel 3a, 200 ml etanol og 125 ml mettet etanolisk ammoniakkoppløsning, kokes i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen, resten oppløses i 4N saltsyre, vaskes med eter og inndampes til tørrhet. Det oppnådde råe 3-acetyl-benzamidin-hydrokloridet oppløses i 75 ml metanol, og blandes med en oppløsning av aminoguanidin-hydroklorid [fremstilt fra 7,5 g (0,055 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 40 ml vann og 54 ml 2N saltsyre] . Denne blandingen oppvarmes deretter i 1,5 timer til 70° C, og inndampes deretter. Resten omkrystalliseres fra etanol, og forbindelsen i overskriften oppnås, smp. 185°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles somm følger:
a) Etyl- 3- acetylbenzimidat- hydroklorid.
En oppløsning av 7,25 g (0,05 mol) 3-acetylbenzonitril i 150
ml eter og 4,5 ml etanol, mettes ved 0°C med tørr saltsyregass, og får deretter stå i 2 dager ved 0°C. Det utkrystal-
liserte produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra étanol/eter; smp. 110°C (dekomponering).
Eksempel 4: 1 - hydroksy- 3- ( 3 ' - amidinobenzyl iden- amino )- guanidin- dihvdro-klor id - ( 3- f ormylbenzamidin- 2 ' - ( N- hydroksyamidino )- hydrazon-dihydroklorid).
En oppløsning av 6,9 g (0,028 mol) rått 3-formyl-benzamidin-hydroklorid (fremstilt som beskrevet under lb)), i 28 ml metanol, blandes med en oppløsning av 7,3 g (0,028 mol) 1-amino-3-hydroksyguanidintoluensulfat, i 14 ml vann, og 14,5 ml 2N saltsyre, og oppvarmes i 1 time til 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, inndampes og råproduktet omkrystalliseres fra vann/etanol; smp. 248-250°C.
Eksempel 5: N . N ' - dimetylamidinobenzaldehyd- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid.
Til en oppløsning av 6,71 g (0,049 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat, i 37 ml vann, og 53,4 ml 2N saltsyre, tilsettes dråpevis en oppløsning av 8,11 g (~ 0,05 mol) N,N'-dimetylamidinobenzaldehyd i 80 ml metanol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 30 minutter og får deretter stå i 24 timer ved romtemperatur. Etter inndampning renses råproduktet ved hjelp av kromatografi på "Amberlite XAD 1180"
(vann som elueringsmiddel) og omkrystalliseres deretter fra 2N saltsyre/etanol; smp. 103-105°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
a) N. N'- dimetylamidinobenzaldehvd.
10,7 g (0,05 mol) iminoeter fra eksempel la) suspenderes i
125 ml absolutt etanol, og blandes langsomt med 125 ml av en 33% oppløsning av metylamin i etanol (fabrikant: Fluka).
Etter 3 timer ved 70°C inndampes den klare, lysebrune reaksjonsblandingen, oppløses i 50 ml 2N saltsyre og vaskes med eter. Den vandige fasen inndampes, og resten, som tilsvarer forbindelsen i overskriften i rå form, bearbeides direkte videre.
Eksempel 6:
3- formylbenzamidin- tiosemikarbazon- hydroklorid.
Til en oppløsning av 0,91 g (0,01 mol) tiosemikarbazid i 5 ml vann, og 10 ml 2N saltsyre, tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,84 g (~ 0,01 mol) rått 3-formylbenzamidin-hydroklorid (fremstilt analogt eksempel lb) i 10 ml metanol. Denne blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, avkjøles, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra metanol; smp. 210°C (dekomp.). Produktet inneholder 0,5 mol vann.
Eksempel 7: 3- f ormyl - N . N- dimetvlbenzamidin- 2 ' - amidinohydrazon- dihydro-kloridh<y>drat.
Til en oppløsning av 6,6 g (0,049 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 35 ml vann, og 51 ml 2N saltsyre tilsettes dråpevis en oppløsning av 11,7 g (~ 0,05 mol) rått 3-formyl-1,1-dimetylbenzamidin-hydroklorid i 50 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp og inndampes deretter. Resten kromatograferes på "Amberlite XAD 1180" (med vann som elueringsmiddel). Lyof ilisat-"smp. " 80-82° C.
Utgangsforbindelsen fremstilles på følgende måte:
a) 3- formyl- N. N- dimetylbenzamidin- hydroklorid.
10,7 g (0,05 mol) av iminoeteren fra eksempel la) oppslemmes
i 125 ml absolutt etanol og blandes dråpevis med 125 ml av en 33% dimetylamin-oppløsning i etanol. Etter en reaksjonstid
på 3 timer ved 70°C inndampes det, resten oppløses i 50 ml 2N saltsyre, vaskes med eter og inndampes på nytt til tørrhet. Den resulterende oljen, som tilsvarer forbindelsen i overskriften i rå form, omsettes videre uten rensing.
Eksempel 8: 2- amidino- 6- formylpyridin- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid og 2- karbamoyl- 6- f or myl py r i din- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid .
12,5 g (0,09 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat oppløses i 75 ml vann, og 100 ml 2N saltsyre, og blandes ved romtemperatur med en oppløsning av tilnærmet 33 g (tilnærmet 0,1 mol), rått 2-amino-3-formylpyridinhydroklorid i 100 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1,5 timer under tilbakeløp, avkjøles og inndampes. Resten oppløses i litt varm 90% etanol og avkjøles langsomt. Derved utkrystalliserer 2-karbamoyl-6-formylpyridin-2'-amidinohydrazon-dihydrokloridet, smp. 190°C. Dette frafiltreres, moderluten inndampes og resten kromatograferes på "Amberlite XAD 1180"
(vann som elueringsmiddel). Det som hovedprodukt oppnådde 2-amidino-6-f ormylpyridin-2 ' - amidinohydrazondihydrokloridet, omkrystalliseres deretter fra etanol; smp. 160°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
a) 2- amidino- 6- formylpyridin- hydroklorid.
2-cyano-6-formylpyridin (16,5 g = 0,125 mol) oppløses i 150
ml tørr eter, og 150 ml absolutt etanol, og mettes ved 0°C med tørr saltsyregass og får stå i 44 timer ved 0°C. Den rødbrune reaksjonsoppløsningen inndampes til tørrhet. For å fjerne overskytende saltsyre, oppløses resten igjen i absolutt etanol, inndampes på nytt og tørkes til sist i høyvakuum. Den resulterende råe iminoeteren oppløses i 100 ml absolutt etanol, og blandes med en mettet etanolisk ammoniakkoppløsning (100 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer, avkjøles, filtreres klar og
filtratet inndampes. Oppløsningen av resten i 100 ml 2N saltsyre vaskes med eter, inndampes til tørrhet, og tørkes i høyvakuum. Man oppnår forbindelsen i overskriften i rå form, denne bearbeides direkte videre.
Eksempel 9: 2- amidino- 4- formylpyridin- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid.
11,2 g (0,08 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat oppløses i 90 ml vann, og 104 ml 2N saltsyre, og blandes med en oppløsning av 52 g (~ 0,11 mol) rått 2-amidino-4-f ormylpyridin-dietylacetal-hydroklorid i 180 ml etanol. Den resulterende blandingen oppvarmes i 1,5 timer under til-bakeløp, avkjøles og inndampes. Resten kromatograferes på "Amberlite XAD 1180" med vann som elueringsmiddel. Fraksjonene, som etter tynnsjiktskromtografi inneholder det ønskede produktet, inndampes og resten omkrystalliseres fra etanol/eter; smp. 290°C (dekomp.).
Utgangsforbindelsene fremstilles som følger:
a) Etyl- 4- formyl- 2- pyridyl- imidat- dietylacetal- hydroklorid. 27 g (0,125 mol) 2-cyano-4-f ormylpyridin-dietylacetal oppløses i 250 ml tørr eter og 11,25 ml absolutt etanol. Denne oppløsningen mettes ved 0°C med tørr saltsyregass, (ca. 50 g) og omrøres i 1 time ved 0°C. Det utfelte produktet f raf Utreres, vaskes med kald eter og tørkes; smp. 95-97°C.
b) 2- amidino- 4- formylpyridin- dietylacetal- hydroklorid.
37,0 g (0,128 mol) av iminoeteren fra eksempel 9a) oppløses i
277 ml absolutt etanol, og blandes ved romtemperatur med 470 ml av en mettet etanolisk ammoniakkoppløsning. Etter 2 timer ved 70°C (ved tilbakeløp) avkjøles, inndampes, resten oppløses i 2N saltsyre, vaskes med eter og inndampes til sist nok en gang til tørrhet. Det fremdeles lett fuktige råproduktet bearbeides videre uten ytterligere rensing.
Eksempel 10: 3- amino- l-( 3' - amidinobenzyliden- amino )- guanidin- dihydroklorid og
1, 3- bis( 3 '- amidinobenzyliden- amino )- guanidin- trihydroklorid.
1,25 g (0,01 mol) 1,3-diaminoguanidin-hydroklorid oppløses i 10 ml vann, og blandes ved romtemperatur med en oppløsning av 1,84 g (~ 0,01 mol) rått 3-f ormylbenzamidin-hydroklorid (eksempel lb), i 10 ml metanol. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur, og inndampes deretter. Resten opptas i etanol, befris ved filtrering for uoppløst materiale og inndampes på nytt. Den resulterende oljen kromatograferes på "Amberlite XAD 1180" med vann. Fraksjonene 10-13 tilsvarer 3-amino-l- ( 3 ' -amidinobenzyliden-amino)-guanidin-dihydroklorid (dekomp. ved -låCC) og fraksjonene 15-20 tilsvarer 1,3-bis(3'-amidinobenzyliden-amino)-guanidin-trihydroklorid-dihydrat (dekomp. ved ~180,,C).
Eksempel 11: 3- f ormyl- N- n- butylbenzamidin- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid.
1,22 g (0,0099 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat oppløses i 10 ml vann og 10 ml 2N saltsyre, og blandes ved romtemperatur med en oppløsning av ca. 2,4 g (tilnærmet 0,01 mol) rått 3-f ormyl-N-n-butylbenzamidin-hydroklorid i 15 ml etanol. Blandingen avkjøles, inndampes til tørrhet, og kromatograferes på en søyle med "Amberlite XAD 1180", (vann som elueringsmiddel). Etter omkrystallisasjon fra etanol/eter, oppnår man forbindelsen i overskriften, smp. 230"C.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
a) 3- formyl- N- n- butylbenzamidin- hydroklorid.
2,1 g (0,01 mol) etyl-3-formylbenzimidat-hydroklorid
(eksempel la)) i 15 ml absolutt etanol blandes under omrøring ved romtemperatur med 2,0 ml (0,02 mol) n-butylamin.
Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp, avkjøles og omsettes direkte videre.
Eksempel 12;
3- formylbenzamidin- 2 ' - ( N- n- butylamidino ) hydrazon- dihydroklorid.
En oppløsning av ca. 1,8 g (0,01 mol) 3-f ormylbenzamidin-hydroklorid (eksempel lb)) blandes ved romtemperatur med en oppløsning av 1,66 g (0,01 mol) l-amino-3-n-butylguanidin-hydroklorid i 30 ml 50$ etanol og oppvarmes i 2 timer til ca. 70° C (under tilbakeløp). Den klare reaksjonsoppløsningen avkjøles, inndampes, og resten kromatograferes på en søyle ("Amberlite XAD 1180" (vann som elueringsmiddel). Fraksjonene 14-30 gir, etter omkrystallisasjon fra etanol/eter forbindelsen i overskriften med et dekomponeringspunkt på 140°C.
Eksempel 13: N-( 3- acetylfenyl- 2 '- amidinohvdrazon )- guanidin- dihvdroklorid.
En suspensjon av 14,0 g 3-aminoacetof enon-2'-amidinohydrazon-hydroklorid i 360 ml etanol og 102,8 ml 0,6 N etanolisk saltsyre blandes med 15,4 g cyanamid, (EtøN-CN) og kokes i 65 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres i varm tilstand, de oppnådde krystallene ettervaskes med litt etanol, og tørkes deretter i vakuum ved 40°C. Derved oppnås forbindelsen i overskriften, smp. større enn 250°C.
Eksempel 14: 3- f ormyl- N- n- butylbenzamidin- 2 ' - ( N- n- butvlamidino ) hydrazon-dih<y>droklorid.
1,7 g (0,01 mol) l-amino-3-n-butylguanidin-hydroklorid oppløses i 30 ml 50% etanol og blandes med en oppløsning av ca. 2,4 g (0,01 mol) rått 3-formyl-N-n-butylbenzamidin-hydroklorid (eksempel lia)), i 20 ml etanol. Reaksjonsblan-
dingen oppvarmes deretter i 1 time under tilbakeløp, avkjøles, inndampes og kromatograferes på "Amberlite XAD 1180" (vann som elueringsmiddel). Fraksjonene som inneholder produktet inndampes, og resten omkrystalliseres fra etanol/eter under tilsats av etanolisk saltsyre. Det oppnås krystaller som er meget hygroskopiske: -^H-NMR: S = 0,8-1,0 (m, 6H); 1,20-1,75 (m, 8H); 3,46 (q, J = 6 Hz, 4H), MS: m/e 317 (M + 1), 316 (m<+>), 244, 202, 176 (100%).
Eksempel 15: N-( 3- acetylfenvl- 2 ' - amidinohydrazon)- guanidin- dihydroklorid.
En oppløsning av 1,36 g aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 5 ml 4,0 N saltsyre blandes med en oppløsning av 1,59 g 3-guanidinoacetofenon [J.Med.Chem. 10., 1123 (1967)] i 10 ml metanol og kokes i 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, og resten omkrystalliseres fra 50 ml etanol. Derved oppnås forbindelsen i overskriften, smp. større enn 250° C.
Eksempel 16:
N- ( 3- guanidinobenzylidenamino )- guanidin- dihydroklor id.
En oppløsning av 2,5 g (10 mmol) 3-aminobenzylidenamino-guanidin-dihydroklorid [Chem. Abstr. 57.,a 9826a (1957)] i 90 ml absolutt etanol, blandes med 1,5 g cyanamid og 12,5 ml 0,95 N etanolisk saltsyre, og kokes i 8-9 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen og inndampes til det halve. Det utkrystalliserte produktet frasuges, vaskes med litt etanol og tørkes. Derved oppnås forbindelsen i overskriften, smp. >250°C.
Eksempel 17: 4- amidino- 2- formylpyrimidin- 2' - amidinohydrazon- dihydroklorid.
100 ml (0,41 mmol) 4-cyano-2-formylpyrimidin-2'-amidinohydrazon-hydroklorid oppløses i 2 ml absolutt metanol, blandes med
100 mg molekylarsikt 3Å og omrøres ved romtemperatur under argon i 1 time. Deretter tilsettes 91jj1 av en ca. 5,4 M oppløsning av natriummetanolat i metanol, og det omrøres i 2 timer ved 50° C, deretter i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet omsetning til iminoester (HPLC-kontroll) tilsettes det til reaksjonsblandingen 24,1 mg ammoniumklorid (tørr) og det omrøres i 21 timer ved romtemperatur. Etter tilsats av en andre porsjon ammoniumklorid (11 mg) omrøres i ytterligere 3 timer ved 50° C, filtreres over "Hyflo Super Cel" (kieselgur) og oppløsningsmidlet avdestilleres under vakuum. Resten oppløses i litt vann, og blandes ved 0°C med 1,64 ml 0,1 N saltsyre. En "reverse phase"-kromatograf i på "0pti-UP-Ci2"-kieselgel (Antecgel-dodecyltriklorsilan, firma Antec) i vann, fører etter fordampning av vannet til forbindelsen i overskriften; ^H-NMR (DMS0-d6): S = 9,30 (d,lH); 8,46 (d,lE); 8,35 (s,lH).
Utgangsforbindelsene fremstilles som følger:
a) 6- hydroksy- 4- metyl- 2-( 2- f envletenyl)- pyr imi din.
[krf. Chem.Pharm Bull. 13, 1183 (1965)].
60 g (0,483 mol) 6-hydroksy-2,4-dimetylpyrimidin [se Tetrahedron 35. 2087 (1979)] i 180 ml acetanhydrid blandes med 48,8 ml nydestillert benzaldehyd og oppvarmes under argon i 23 timer til 130°C. Man heller den avkjølte reaksjonsblandingen i 2 1 iskald eter, omrører i 1 time under isavkjøling, og frafiltrer det oppnådde bunnfallet. De gulbrune krystallene vaskes med eter og omkrystalliseres fra metanol, smp. 217-219°C.
b ) 6- klor- 4- metyl- 2-( 2- fenyletenyl)- pyr imi din.
212 mg (1 mmol) 6-hydroksy-4-metyl-2-(2-fenyletenyl)-pyrimidin i 1 ml fosforoksyklorid kokes under nitrogen i 35 minutter under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles på is, den vandige oppløsningen nøytraliseres med natronlut og ekstraheres flere ganger med eter. Eterekstrak-tene vaskes med vann og mettet koksaltoppløsning, tørkes
over CaCl2» f raf Utreres og inndampes. Rensingen foregår ved sublimering i kulerørovn ved ovnstemperatur 150° C og under vakuum (0,1 mm Hg = 0,13 mbar). Det oppnås fargeløse krystaller av smp. 71-73°C.
c ) 4- metvl- 2-( 2- fenyletenyl)- pyrimidin.
13,65 g (59,17 mmol) 6-klor-4-metyl-2-(2-fenyletenyl )-pyrimidin i 220 ml abs. etanol blandes med 9,02 ml trietyl-amin og 1,365 g Lindlar-katalysator og hydreres ved normalt trykk og romtemperatur. Etter opptak av 1 ekvivalent hydrogen, avbrytes hydreringen (etter ca. 7,5 timer), reaksjonsblandingen filtreres over "Hyflo Super Cel" og inndampes på rotasjonsfordamper. Ved to gangers kromatografi på kieselgel, elueringsmiddel kloroform n-heksan/eddikester 5-20%, oppnås den rene forbindelsen i overskriften; smp. 65-67°C.
d) 4- N- hydroksyiminometyl- 2-( 2- fenyletenyl )- pyrimidin.
I en med aceton/tørrisavkjølt firehalskolbe med magnetrører,
gassinnføringsrør, termometer, og en med tørris fylt kjølefelle, anbringes det under nitrogen 416 ml tørr ammoniakk. Til dette tilsettes det under nitrogen og under omrøring 2,91 g (126,7 mmol) av metallisk natrium skåret i småstykker, etterfulgt av 100 mg jern(III )klorid (vann-fritt). Blandingen får koke i 20 minutter under tilbakeløp (kuldebad -20°C). Man oppnår en blåsort oppløsning som i løpet av 10 min. blandes med 8,16 g (41,16 mmol) pulverisert 4-metyl-2-(2-fenyletenyl)-pyrimidin, (i 3 porsjoner). Reaksjonsblandingen får koke i ytterligere 60 minutter under tilbakeløp, og det tilsettes deretter i løpet av 10 minutter, dråpevis 9,7 mg (2 ekvivalenter) n-butylnitrit. Det oppnås en rød oppløsning som får koke i ytterligere 60 minutter under tilbakeløp. Deretter tilsettes det til reaksjonsblandingen 6,93 g (129 mmol) ammoniumklorid (porsjonsvis), kuldebadet fjernes, og ammoniakken får fordampe ved romtemperatur. Den faste, grå resten oppkokes med aceton, frafiltreres og oppløsningen inndampes. Råproduktet renses
ved kromatografi på kieselgel, elueringsmiddel metylenklorid-/aceton 5-10%. Den oppnådde forbindelsen i overskriften er en syn-anti-blanding av de to oksimene. <1>H-NMR (CMSO-d^,): S = 12,65 og 12,29 (bs, 1E); 8,94/d og 8,80/d (1H); 8,15/d og 7,61/d (1E); 8,09/s og 7,57/s og 7,57/s (1E); 7,97/d opg 7,96/d (1E); 7,31/d og 7,29/d (1E).
e ) 4- cyano- 2-( 2- fenyletenyl)- pyrimidin.
425 mg (1,88 mmol) 4-N-hydroksyiminometyl-2-(2-fenyletenyl)-pyrimidin (syn-anti-blanding) i 4,25 ml POCI3 oppvarmes under nitrogen i 1 time til 120°C. Den til ca. 70°C avkjølte oppløsningen helles på en blanding bestående av 50 g is og 22 ml 28% vandig ammoniakkoppløsning, mettet med fast K2CO3 og det ekstraheres 3 ganger med eddikester. Den organiske fasen vaskes nøytral, tørkes over NagSC^ og inndampes. For rensing omkrystall iserer man fra kloroform/eter; smp. 147-150°C (fargeløse krystaller).
f) 4- cyano- 2- formylpyrimidin.
2,238 g (10,81 mmol) 4-cyano-2-(2-fenyletenyl)-pyrimidin i
150 ml abs. metanol og 75 ml abs. metylenklorid avkjøles til -70°C. Det ledes ozon gjennom oppløsningen inntil en blå oppløsning oppstår (ca. 0,5 timer). Deretter ledes nitrogen gjennom oppløsningen inntil det overskytende ozonet er fjernet (ca. 0,75 timer), og deretter blandes reaksjonsblandingen med 3,5 ml (dimetylsulfid). Oppløsningen får deretter oppvarmes til romtemperator og inndampes på rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på kieselgel, (elueringsmiddel: n-heksan/eddikester 1:3). ^E-NMR (CDC13): S = 10,11 (s,lE); 9,23 (d,lE); 7,82 (d,lE).
g) 4- cyano- 2- formylpyridin- 2 '- amidinohydrazon- hydroklorid. 207 mg (1,49 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 1,14 ml
vann blandes med 1,65 ml 2N HC1, etterfulgt av 200 mg (1,5 mmol) 4-cyano-2-formylpyrimidin samt 1,5 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C, hvorved det oppstår en klar oppløsning. Etter 45 minutter ved denne temperaturen
inndampes reaksjonsblandingen i stor grad, og det dannede bunnfallet frasuges. Det vaskes med litt kaldt vann og kald etanol, og forbindelsen i overskriften tørkes ved 40°C i høyvakuum. <1>E-NMR (DMSO-d6): 5 = 12,65/bs og 7,97/bs (NH; utbyttes med D20), 9,23 (d,lH); 8,30 (s,lH); 8,16 (s,lH).
Eksempel 18: 4 - ( N- metylamidino)- 2- f ormylpyrimidin- 2'- amidinohydrazon-dihydroklorid.
Med utgangspunkt i 4-cyano-2-formylpyrimidin-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (eksempel 17 g)) og metylamin-hydroklor id oppnår man analogt eksempel 17 forbindelsen i overskriften; <i>H-NMR (DMS0-d6): S = 9,30 (d.lH); 8,62 (d,lH); 8,38 (s, 1H); 3,15 (d,lH).
Eksempel 19: 4-( N- etylamidino ) - 2- f ormylpyr imi din- 2 ' - amidinohydrazon-dihydroklorid .
200 mg (0,819 mmol) 4-cyano-2-formylpyrimidin-2 '-amidinohydrazon-hydroklorid (eksempel 17g)) anbringes under argon i 8 ml absolutt metanol, og blandes med 0,3 ml av en 5,4 M metanolisk natriummetanolat-oppløsning. Etter 6 timer ved 50° C avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, og den blandes med 86,9 mg (1,06 mmol) etylamin-hydroklorid. Det omrøres over natten ved romtemperatur, reaksjonsblandingen blandes med ytterligere 20 mg (0,24 mmol) etylamin-hydroklorid, og det omrøres i ytterligere 22 timer ved romtemperatur. Deretter oppvarmes i ytterligere 1 time til 50°C, oppløsningen avkjøles, og blandingen inndampes i stor grad. Resten opptas i vann, og det innstilles ved tilsats av IN saltsyre ved 0°C, på en pH på 1,5. Rensingen av forbindelsen i overskriften foregår ved kromatografi på "Opti-Up" kieselgel. ■'•H-NMR (DMS0-d6): S = 9,30 (d,lH); 8,49 (d,lH); 8,36 (s.lH); 3,57 (m,2H); 1,24 (t,3H).
Eksempel 20: 4 - ( N- n- propylamidino ) - 2- formylpyrlmldin- 2 ' - amidinohydrazon-dih<y>droklorid.
Analogt eksempel 19 oppnår man fra 4-cyano-2-formylpyrimidin-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (eksempel 17 g)) etter behandling med natriummetanolat og n-propylamin-hydroklorid, forbindelsen i overskriften; <1>E-NMR (DMS0-d6): S = 9,29 (d,lE); 8,49 (d,2E); 8,37 (s.lE); 3,53 (m,2E); 1,68 (m,2E); 0,93 (t,3E).
Eksempel 21: 4 - ( N- hydroksyamidino )- 2- formylpyrimidin- 2 ' - amidinohydrazon-hydroklorid .
Analogt eksempel 19 oppnår man fra 4-cyano-2-formylpyrimidin-2'-amidinohydrazon-hydroklorid (eksempel 17 g)), etter behandling med natriummetanolat og hydroksylamin-hydroklorid, forbindelsen i overskriften; <1->E-NMR (DMS0-d6): S = 12,67 (s.OE); 8,85 (d,LE); 8,26 (s.lE); 7,82 (d.lH).
Eksempel 22: l- hydroksy- 3-( 2'- amidino- 6'- pyridylmetyliden- amino)- guanidin-di- p- toluensulfonat.
En oppløsning av 2,2 g (0,0076 mol) 2-amidino-6-formylpyridin-di-etylacetal-hydroklorid (eksempel 9b) i 15 ml metanol, blandes med en oppløsning av 1,99 g (0,0076 mol) 1-amino-3-hydroksyguanidintoluensulfonat, i 4 ml vann, og oppvarmes etter tilsats av 3,7 ml 2N saltsyre i 1 time til 70° C. Etter 1 time inndampes det, resten opptas i litt etanol, det uoppløste materialet frafiltreres og det inndampes på nytt. Råproduktet renses ved hjelp av kromatografi på "Amberlite XAD 1180" (vann som elueringsmiddel), og omkrystalliseres deretter fra etanol/eter; smp. 230-235°C (dekomponering).
Eksempel 23: 2-( N- metoksvamidino)- 6- f ormylpyr i din- 2'- amidinohydrazon-dihydroklorid.
En oppløsning av 0,17 g (0,0076 g-atom) natrium i 6 ml absolutt metanol blandes ved romtemperatur med 0,85 g (0,0038 mol) 2-cyano-6-formylpyridin-2 ' -amidinohydrazon-hydroklorid, og den rødlige suspensjonen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Den derav in situ dannede iminoeteren blandes med 0,63 g (0,0076 mol) O-metylhydroksylamin-hydroklorid og omrøres i ytterligere 12 timer ved romtemperatur. Det filtreres, filtratet inndampes, resten opptas i litt etanol og filtreres nok en gang. Etter tilsats av etanolisk saltsyre utkrystalliserer forbindelsen i overskriften, smp. 230-234°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
a) 2- cvano- 6- formylpyridin- 2 ' - amidinohydrazon- hydroklorid.
En oppløsning av 3,09 g (0,022 mol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat i 15 ml vann, blandes dråpevis med 22 ml 2N saltsyre (C02-utvikling). Til denne oppløsningen tilsetter man 3,0 g (0,022 mol) 2-cyano-6-formylpyridin oppløst i 15 ml metanol, og det oppvarmes i 1 time til 70° C. Etter avkjøling frafUtreres forbindelsen i overskriften, vaskes med litt metanol/vann (1:1) og tørkes; smp. 295-298°C.
Eksempel 24: 2-( N- amino am idlno )- 6- formylpyridin- 2 ' - amidinohydrazon-dihydroklorid.
Analogt eksempel 23 omsettes den intermediært dannede iminoeteren med hydrazin-dihydroklorid til forbindelsen i overskriften; smp. 245-248°C.
Eksempel 25:
2- ( 4 ' . 5 ' - dihvdrolmidazol - 2 ' - yl )- 6- f ormylpyr i din- 2"- aml dino-hydrazon- dihydroklorid.
Analogt eksempel 23 omsettes den intermediært dannede iminoeteren med 1,2-diaminoetan-dihydroklorid til forbindelsen i overskriften, smp. 310-313°C.
Eksempel 26: 2-( N- hydroksyamidino ) - 6 - f ormylpyridin- 2 ' - amidinohydrazon-tetrahydroklorid.
Analogt eksempel 23 omsettes den intermediært dannede iminoeter med hydroksyamin-hydroklorid med tittelforbindel-sen; smp. 260-263"C (produktet inneholdt 3 mol vann).
Eksempel 27: l- amino- S-^^- amidino^* - pyridylmetyliden- amino )- guanidin-dihydroklorid.
Analogt eksempel 22 omsettes 2-amidino-6-formylpyridin-dietylacetalhydroklorid (eksempel 9b)) med et 5 gangers overskudd av 1,3-diaminoguanidin-hydroklorid til forbindelsen i overskriften; smp. 250-253°C.
Eksempel 28: 1 . 3- bis( 2'- amidino- 6> - pyr i dy Ime tyl i den- amino )- guanidin-trihydroklorid.
Analogt eksempel 22 omsettes 2-amidino-6-formylpyridin-dietylacetal-hydroklorid (eksempel 9b) med 0,5 ekvivalenter 1,3-diaminoguanidin-hydroklorid til forbindelsen i overskriften; smp. 260-265°C.
Eksempel 29: 2- amidino- 6- acetalpyridin- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid.
Analogt eksempel 8 a) og 8 fremstilles med utgangspunkt i 2-cyano-6-acetylpyridin, forbindelsen i overskriften; smp. 305-307"C (som salt med 2,5 mol HCL og monohydrat).
Eksempel 30: 4- amidino- 2- acetalpyridin- 2'- amidinohydrazon- dihydroklorid.
Analogt eksempel 8 a) og 8 fremstilles forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i 4-cyano-2-acetylpyridin; smp.
> 250°C (dihydroklorid).
Eksempel 31: 2- amidino- 4- formylpyrimidin- 2 ' - amidinohydrazon- dihydroklorid.
Analogt eksempel 17 oppnås forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i 2-cyano-4-formylpyrimidin-2 '-amidinohydrazon-hydroklorid. Det anvendte utgangsmaterialet fremstilles med utgangspunkt i 2-cyano-4-metylpyrimidin ved oksydasjon med selendioksyd og omsetning av det dannede 2-cyano-4-formylpyr-midinet med aminoguanidin-hydrogenkarbonat.
FAB-MS: (M + H)<+> = 207; <1>H-NMR(DMS0-d6): å = 9,6-10,0 (mb); 9,16 (d); 8,62 (d); 8,0-8,2 (bm).

Claims (8)

1. AnalogiFremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk virksomme forbindelser med formel I hvori A betyr en binding eller NH; restene X±, X2 , X<3> og X4 har i ethvert tilfelle de nedenfor angitte betydningene: Y betyr NRg eller, når A er en binding, betyr 0; Z betyr NH eller S; R]^ betyr hydrogen, C1-C4-alkyl, hydroksy, C1-C4-alkoksy eller amino; restene Rg, R3 og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller R^ og Rg betyr sammen -(CH2)2-; R4 og R5 betyr hydrogen; og R^, betyr hydrogen, C1-C4-alkyl, hydroksy, amino, 3-amidinofenylmetylidenamino eller 2-amidino-6-pyridylmetylidenamino; tautomerer derav eller salter derav, karakterisert ved at man a) kondenserer en forbindelse av formel II hvor gruppen står for karbonyl, funksjonelt omdannet karbonyl eller beskyttet karbonyl, med et amin av formel III, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori A betyr en gruppe -NH-, omsetter en forbindelse med formel IV med en reagens som er egnet til å omvandle gruppen —NH2 til et guanidin med formel I, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori A betyr en enkeltbinding, i en forbindelse med formel VI hvori W4 betyr en rest som kan overføres til et amidin, hhv. en karbamoylforbindelse med formel I, overfører resten W4 til gruppen -C(=Y)NR1R2; hvorved i de ovenfor angitte utgangsstoffene med formlene II-VI symbolene Å, , X2, X3, X4, Y, Z og R^-Ry har de under formel I angitte betydningene; og, om ønsket, omvandles en oppnådd forbindelse av formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller, om ønsket, overføres et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, omdannes en oppnådd fri forbindelse med formel I med saltdannende egenskaper til et salt.
2. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-formylbenzamidin-2'-amidinohydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende, substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-acetylbenzamidin-2'-amidinohydrazon eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende, substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,3-bis(3'-amidinobenzyliden-amino)-guanidin eller et farma-søytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende, substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-amidino-6-formylpyridin-2'-amidinohydrazon eller et farma-søytisk anvendbart salt derav,- karakterisert ved at det anvendes tilsvarende, substituerte utgangsmaterialer .
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-hydroksy-3- (2 ' -amidino-6 ' -pyr idylmetyliden-amino )-guanidin eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsmaterialer anvendes.
7. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-hydroksy-3-(3'-amidinobenzyliden-amino )-guanidin eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at tilsvarende, substituerte utgangsmaterialer anvendes.
8. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-amidino-4-formylpyrimidin-2 '-amidinohydrazon, eller et farmasøytisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at tilsvarende substituerte utgangsmaterialer anvendes.
NO891232A 1988-03-25 1989-03-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylhydrazoner NO176314C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH113988 1988-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891232D0 NO891232D0 (no) 1989-03-21
NO891232L NO891232L (no) 1989-09-26
NO176314B true NO176314B (no) 1994-12-05
NO176314C NO176314C (no) 1995-03-15

Family

ID=4203401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891232A NO176314C (no) 1988-03-25 1989-03-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylhydrazoner

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4971986A (no)
EP (1) EP0335832B1 (no)
JP (1) JP2664241B2 (no)
KR (1) KR890014479A (no)
AT (1) ATE85607T1 (no)
AU (1) AU627719B2 (no)
CA (1) CA1340962C (no)
DD (1) DD283601A5 (no)
DE (1) DE58903483D1 (no)
DK (1) DK175234B1 (no)
ES (1) ES2046527T3 (no)
FI (1) FI91397C (no)
GR (1) GR3007512T3 (no)
HU (1) HU204778B (no)
IE (1) IE63164B1 (no)
IL (1) IL89841A (no)
MX (1) MX15387A (no)
NO (1) NO176314C (no)
NZ (1) NZ228478A (no)
PH (1) PH27574A (no)
PT (1) PT90105B (no)
YU (1) YU59189A (no)
ZA (1) ZA892205B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5238941A (en) * 1988-03-25 1993-08-24 Ciba-Geigy Corporation Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
DE69633557T2 (de) * 1995-01-26 2005-10-13 Novartis Ag Imdazol-derivate, deren herstellung und deren verwendung als s-adenosylmethionin decarboxylase (=samdc) inhibitoren
EP1221615A2 (en) 1995-04-25 2002-07-10 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
US6020139A (en) * 1995-04-25 2000-02-01 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
BR9809288A (pt) 1997-04-22 2001-08-07 Cocensys Inc Semicarbazonas e tiosemicarbazonas substituìdas carbocìclicas e heterocìclicas e utilização das mesmas
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
EP1399159A4 (en) * 2001-06-01 2007-02-14 Cytovia Inc 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLMETHYLIDENE) THIOSEMICARBAZIDE, 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLCARBONYL) THIOSEMICARBAZIDE AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF APOPTOSIS CAPSASES AND TRIGS, AND USE THEREOF
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
CA2511646A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
US7045632B2 (en) * 2003-03-04 2006-05-16 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Composition and method for a hexadentate ligand and bimetallic complex for polymerization of olefins
US20050187418A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
US20050187098A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Knudsen Ronald D. Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US20070043181A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Knudsen Ronald D Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7384886B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US9550841B2 (en) 2004-02-20 2017-01-24 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7456284B2 (en) * 2004-12-10 2008-11-25 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods for producing a hexadentate bimetallic complex
US7129304B1 (en) 2005-07-21 2006-10-31 Chevron Phillips Chemical Company Lp Dimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7727926B2 (en) * 2005-07-21 2010-06-01 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and method of using in oligomerization and polymerization
US7268096B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-11 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7271121B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-18 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
KR100807403B1 (ko) * 2006-07-26 2008-02-28 동아대학교 산학협력단 식물 잿빛 곰팡이병 방제용 바실러스 아밀로리퀘페이션스ｌｐ03 균주 및 이를 이용한 미생물 제제의 제조방법
US7902415B2 (en) * 2007-12-21 2011-03-08 Chevron Phillips Chemical Company Lp Processes for dimerizing or isomerizing olefins
US9586872B2 (en) 2011-12-30 2017-03-07 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin oligomerization methods
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
CN102942431B (zh) * 2012-10-26 2014-07-23 青岛正大海尔制药有限公司 一种利用分子筛分离手性化合物的方法
EP2818641A1 (de) 2013-06-26 2014-12-31 Siemens Aktiengesellschaft Turbinenschaufel mit gestufter und abgeschrägter Plattformkante
WO2015107122A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 University College Dublin - National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compounds
US9944661B2 (en) 2016-08-09 2018-04-17 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin hydroboration

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383948A (de) * 1959-07-22 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
CH396881A (de) * 1961-01-16 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
US3206478A (en) * 1961-10-05 1965-09-14 Ciba Geigy Corp Aminoarylalkanone
CH430694A (de) * 1962-04-03 1967-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
CH474486A (de) * 1965-11-19 1969-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylharnstoffe
CH496671A (de) * 1968-04-04 1970-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
US3753680A (en) * 1970-05-14 1973-08-21 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbazones and their utility as herbicides
DE2309260A1 (de) * 1973-02-24 1974-08-29 Beiersdorf Ag Substituierte guanylhydrazone von alkylarylketonen
US4321274A (en) * 1980-10-06 1982-03-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(cinnamylideneamino)-3-benzyli-deneaminoguanidines active against Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE85607T1 (de) 1993-02-15
CA1340962C (en) 2000-04-18
FI91397C (fi) 1994-06-27
ZA892205B (en) 1989-11-29
IE63164B1 (en) 1995-03-22
JPH024761A (ja) 1990-01-09
IL89841A0 (en) 1989-12-15
YU59189A (en) 1991-02-28
IE890933L (en) 1989-09-25
EP0335832A3 (en) 1989-10-18
GR3007512T3 (no) 1993-08-31
DK147089D0 (da) 1989-03-22
EP0335832B1 (de) 1993-02-10
FI891361A0 (fi) 1989-03-22
US5118709A (en) 1992-06-02
NO891232D0 (no) 1989-03-21
HUT51241A (en) 1990-04-28
AU3162989A (en) 1989-09-28
EP0335832A2 (de) 1989-10-04
NZ228478A (en) 1991-08-27
DK175234B1 (da) 2004-07-19
FI891361A (fi) 1989-09-26
DD283601A5 (de) 1990-10-17
DK147089A (da) 1989-09-26
US4971986A (en) 1990-11-20
IL89841A (en) 1994-05-30
DE58903483D1 (en) 1993-03-25
FI91397B (fi) 1994-03-15
HU204778B (en) 1992-02-28
AU627719B2 (en) 1992-09-03
ES2046527T3 (es) 1994-02-01
MX15387A (es) 1994-01-31
PT90105B (pt) 1994-06-30
PH27574A (en) 1993-08-18
NO176314C (no) 1995-03-15
KR890014479A (ko) 1989-10-23
JP2664241B2 (ja) 1997-10-15
NO891232L (no) 1989-09-26
PT90105A (pt) 1989-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176314B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylhydrazoner
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2565602B2 (ja) ヒドラゾン
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
AU758207B2 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
KR20010011698A (ko) 라스 변이세포의 성장을 억제하는 티오우레아 유도체 또는 이들의 무독성염
IL43280A (en) Preparation of(substituted phenylamidino)urea derivatives pharmaceutical compositions containing them and some new such derivatives
NO178108B (no) Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene
US20060142315A1 (en) Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
US5354761A (en) Bipyridyls
KR800001218B1 (ko) 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
NZ241272A (en) 6,6&#39;-(di)amidine, (di)carboxamido and (di)thiocarboxamido-2,2&#39;-bipyridine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired