HU204778B - Process for producing arylhydrazones and pharmaceuticdal compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing arylhydrazones and pharmaceuticdal compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU204778B
HU204778B HU891528A HU152889A HU204778B HU 204778 B HU204778 B HU 204778B HU 891528 A HU891528 A HU 891528A HU 152889 A HU152889 A HU 152889A HU 204778 B HU204778 B HU 204778B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
amino
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU891528A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51241A (en
Inventor
Jaroslav Stanek
Giorgio Caravatti
Joerg Frei
Hans-Georg Capraro
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT51241A publication Critical patent/HUT51241A/hu
Publication of HU204778B publication Critical patent/HU204778B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Centrifugal Separators (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány (I) általános képle® vegyületek, azok tautomeqei és sói előállítására, és a vegyületeket tartaímaző gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
A egyszeres kötés vagy =NH-csoport; 5
Xx, X2, X3 és X4 egymástól független® -CH - csoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Xi-X4 közül legalább kettőjéIentése-CH= csoport;
Y =NRg általános képle® csoport, vagy 10 ha A egyszeres kötés, oxigénatom;
Z =NH- csoport, kénatom vagy oxigénatom;
Rx hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport, 1-7 szénato- 15 mos alkoxicsoport vagy aminocsoporf;
R2,R3,R5és Rs egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és Rs együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoport; 20
R4 hidrogénatom és
Rg hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 3-amidtto-feniI-metilidén-amino- vagy 2-amíno-6-piridiI-metilidén-ammo- 25 csoport.
Tautomerek akkor keletkezhettek példáid, ha Z =NH- általános képle® csoportot jelent és R4 és/vagy Rj és/vagy R$ hidrogénatom. Az előállított (I) általános képle® vegyület -N(R4)-C( = Z)-NR5R6 30 általános képle® csoportja például a -N=C(-ZH)NRsRg, -N(R4)-C(-ZH)=NRg vagy -N(R4)-C(ZH) =NR5 általános képle® csoport formájában is jelen lehet.
Egy további példa; ha Y=NR8 általános képle® 35 csoport, és Rj és/vagy R2 hidrogénatom, akkor az előállított (I) általános képle® vegyület -C(=X)-NRjR2 általános képle® csoportja a tauttmer-C(-YH) -NR2 vagy -C(-YH)=NR1 általános képle® formában is létezhet A szakember számára az ilyen és hasonló 40 tautomerek ismertek. Az (I) általános képlet minden ilyen tautomertmagábafoglal.
A vonatkozó technika állása gyanánt hivatkozunk arra, hogy a WÖ-A-86/4582 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés anthelmintíkus hatású piridinil- 45 acil-hídrazönokatismertet
Az előzőekben és a következőkben alkalmazott általános fogalmak a jelen leírásban előnyösen a következő jelentésekkel bírnak;
A „kevés szénatomos” kifejezés legfeljebb 7, és kü- 50 lönösen legfeljebb 4 szénatomot jelent
Kevés szénatomos alkilcsoport például az n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutíl-, szek-butil-, terc-butil-, npen®-, neopentil-, n-hexíl- vagy u-heptilcsoporí, előnyösen etilcsoport és mindenekelőtt metilcsoport. 55
Szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxicsoport előnyösen a cianocsoport, továbbá például a karboxilcsoport, észteresített karboxilcsoport, így például (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy amidéit karboxilcsoport, például karbamoil-, N-(kevés 60 szénatomos)alkil-karbamoil- vagy N,N-di(kevés szénaíomos)alkil-karbamoil-csoport.
Az R1 és Rg által képezett 2-4 széuatomos alkiléncsopört különösen -(CH^- vagy ~(CELj)3, mindenekelőtt-íCH^-csoport Az utóbbi esetben a -C(=NRg)-NR1R2(R2=H) általános képle® csoport egy 4,5-dihidro-imidazol-2-il-csoportoak, azaz 2-imidazolinil-csoportnak felel meg.
A találmány szerinti vegyületek sói elsősorban gyógyászatiig alkalmazható, nem toxikus sók. A bázisos csoportot tartalmazó (I) általános képle® vegyületek például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves karbonvagy sznlfonsavakkal, így ecetsavval, fumársavval vagy metánszulfonsavval, vagy például aminosavakkal, így aigininnel vagy Iizinnel képezhetnek savaddíciós sót Több bázikus csoport jelenléte esetén egyszeres vagy többszörös só képződhet Savas, például karboxicsoportot, és bázisos, például aminocsoportot tartalmazó (I) általános képle® vegyületek belső sót képezhettek., azaz ikerionos formában lehettek jelen, vagy a molekula egy része belső sót míg másik része normál sót képez.
Elkülönítés vagy tisztítás céljára a gyógyászati célra nem megfelelő sók, például a pikrát vagy perklorát is alkalmazható. Terápiás célokra csak a gyógyászatiig alkalmazható, nem toxikus sók használhatók, ezért ezek az előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek a szerkezeti adottságoknak megfelelően ízomerelegyek vagy tiszta izomerek formájában is előfordulhattak.
A találmány szerinti vegyületek értékes, különösen gyógyászatiig alkalmazható tulajdonságokat mutatnak. Különösen az S-adenozil-metionin-dekarboxiláz enzimmel szemben (SAMDC) fejtenek ki erős, specifikus gátló hatást A SAMDC a poliamin-szintézisben kulcsenzimként játszik fontos szerepek amely folyamai az emlősök, így az emberek gyakorlatiig minden sejtjében végbemegy. A SAMDC segítségével lehet a sejtben a poliaminkoúcenlrációt szabályozni. A SAMDC enzim gátlása következtében csökken a sejt poliaminkoncentrációja. Mivel a poliaminkoncentrácíó csökkenése a sejtnövekedést gátolja, lehetségessé válik SAMDC-gátló anyagok adagolásával az eukarioi és a prokarioi sejtek növekedésének gátlása, és a sejt elpusztítása vagy a fellépő sejtdifferenciálódás gátlása.
A SAMDC enzimek gátlását például H. G. Willíams-Ashmenn és A. Schenone módszerével [Biochem. Biophys. Rés. Communs., 46, 288. (1972)] irattatjuk ki. A találmány szerinti vegyületek minimális IC50 értéke körül 0,05 JlM.
A találmány szerinti vegyületek további előnye abban áll, hogy az erős SAMDC-gátló hatás mellett a diaminoxidázl csak kis mértékben gátolják, és így jól elviselhetők. A diminoxidáz gátlása J. Jaenne és D. R. Morris [Biochem. J., 218,974. (1984)] szerint nemkívánatos, mivel ez a putrescin akkumulációjához és indirekt SAMDC-aktiváláshoz vezethet.
Ezért az (I) általános képle® vegyületek például jóés rosszindulatü daganatok kezelésére használhatók. A
HU 204 778 Β daganat visszafejlődését képesek előidézni és a tumorsejtek terjedését, valamint a mikrometasztázisok növekedését meggátolni. Ezért például protozon-fertőzések, így többek között az álomkór, malária vagy Pneumocystis carinii által okozott tüdőgyulladás kezelésére alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek, mint szelektív SAMDC-gátlók önmagukban vagy más gyógyhatású anyaggal együtt alkalmazhatók. így gondolhatunk például (a) a poliaminbioszintézisben részt vevő másik enzimet gátló anyagokkal, például omitindekarboxilázt gátló anyaggal, (b) proteinkináz C-t gátló anyagokkal, (c) a tirozinproteinkinázt gátló anyagokkal, (d) citokinekkel, (e) negatív növekedésszabályozókkal, (f) aromatázgáüókkal, (g) antiösztrogénekkel vagy (h) klasszikus citosztatikus hatóanyagokkal való kombinációra.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A egyszeres kötés vagy = NH csoport; Xb X2, X3 és X4 egymástól függetlenül -CH = vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Xj-X4 közül legalább kettő -CH = csoportot jelent;
Y =NR8 általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötést jelent, oxigénatom; Z = NH általános képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom; Rí hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport; 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport: R2, R3, R5 és R8. egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj és R8 együtt -(CH2)2- vagy -(CH2)3- csoportot jelent; R4 hidrogénatom és Rá hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, vagy aminocsoport, valamint tautomeijeik és sóik.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A egyszeres kötés vagy « NH csoport; Xb X2, X3 és X4 jelentése a következő:
Xj = X2=X3 = X4=-CH =
X1 = N,X2 = X3 = X4 = -CH =
X2 = N,Xj=X3 = X4 = -CH =
X3=N,Xi=X2=X4 = -CH =
X4=N,Xj=X2 = X3 = -CH = x1=x2=n,x3=x4=-ch= x1=x3=n,x2=x4=-ch= x1=x4=n,x2=x3=-ch=
Y =NRg általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport, oxigénatom vagy kénatom; Rí hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport; R2, R3 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj és Rg együtt-(CH^-csoportot jelent; R4 és R5 hidrogénatom, és Rő hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 3amidino-fenil-metilidén-amino- vagy 2-amidino-6-piridil-metilidén-amino-csoport, valamint ezek tautomerjei és sói.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek A egyszeres kötés vagy = NH csoport;
(a) Xb X2, X3 és X4 -CH = csoport, vagy (b) Xi nitrogénatom és X2, X3 és X4 -CH = csoport, vagy (c) X2 nitrogénatom, és Xb X3 és X4 -CH = csoport, vagy (d) Xi és X4 nitrogénatom és X2 és X3 -CH = csoport;
Y=NRg általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport vagy kénatom; Rj hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport; R2, R3 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj és Rg együtt -(CH2)2- csoportot jelent; R4 és R5 hidrogénatom és Rá hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 3-amidino-fenil-metilidén-amino- vagy 2-amidino-6-piridil-metilidén-amino-csoport, valamint ezek tautomerjei és sói.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját azok képezik, amelyekben A egyszeres kötés vagy =NH csoport;
(a) Xb X2, X3 és X4 -CH = csoport, vagy (b) Xj nitrogénatom és X2, X3 és X4 -CH = csoport, vagy (c) X2 nitrogénatom és Xb X3 és X4'-CH = csoport, vagy (d) X! és X4 nitrogénatom és X2 és X3 -CH = csoport;
Y = NH csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom;
Z = NH csoport vagy kénatom; Rj hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport; R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R2, R4 és R5 hidrogénatom és Re hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, valamint ezek tautomerjei és sói.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben A egyszeres kötés vagy =NH általános képletű csoport, X,, X2, X3 és X4 egymástól függetlenül -CH = csoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az Xj-X4 csoportok közül legalább kettő -CH = csoport; Y = NRg általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom, Z=Nh csoport, oxigénatom vagy kénatom; Rb R2, R3, Rs és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom és R6 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy 3-amidino-fenil-metilidén-aminocsoport, valamint ezek tautomerjei és sói.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A egyszeres kötés vagy =NH csoport; Xb X2, X3 és X4 a következő jelentésű:
X, =X2 = X3 = X4=-CH =
X,=N.X, = X3 = X4 = -CH = x2=n, x,=x3=x4=-ch = x3=n,x, = X7=X4=-CH =
Xj=X2=N, X3 = X4 = -CH =
Xj = X3 = N, X9 = X4 = -CH =
X1 = X4 = N, Xt = X3 = -CH =
HU 204778 Β
Y =NRg általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport, oxigénatom vagy kénatom; Rj, R2, R3 és R& egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R4 és Rs hidrogénatom és R$ hidrogénatom, 1-7 szénatomos 5 alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy 3amidino-fenil-metilidén-amino-csoport, valamint ezek tautomerjeiéssói.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok is, amelyekben A egyszeres kötés vagy 10 =NH csoport Xx és X2 egymástól függetlenül -CH= csoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy legalább Xj és X2 egyike -CH= csoport; X3 és X4 -CH= csoport; Y=NH csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport vagy kénatom; R3 15 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; Rlf R2, R4 és R5 hidrogénatom, és Rg hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport* hidroxilcsoport vagy aminocsoport, valamint ezek tautomegei és sói.
Az (I) általános képletű vegyületek alcsoportjaként 20 emelhetjük ki azokat, amelyékben (a) A egyszeres kötés, (b) amelyekben A egyszeres kötés és Y=NH csoport, (c) amelyekben Z=NH csoport és R5 és R^ hidrogénatom, (d) amelyekben Xt nitrogénatomés X2, X3 és X4 -CH= csoport, (e) amelyekben Xn X2, X3 és X4 -CH= csoport, (f) amelyekben X2 és X4 nitrogénatom és X2 és X3 -CH= csoport, és (g) amelyekben Xt és X2 nitrogénatom és X3 és X4 -CH = csoport
A találmány elsősorban azokra a vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyeket a példákban leírtunk.
Az (0 általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben a -CWiW2 karbonilcsoport vagy funkcionálisan átalakítottkarbonilcsöport, egy (E) általános képletű aminnal kondenzálunk, vagy
b) A helyén =NH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben W3 jelentése funkcionálisan átalakított karboxil-csoport, vagy
c) A helyén egyszeres kötést tartalmazó (Ί) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet amelyben W4 szabad vagy funkcionálisan átalakítottkarboxil-csoport, ammóniával vagy egy primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk vagy részleges hidrolízisnek vetünk alá. A fenti (H)-(VI) általános képletű kiindulási anyagok képletében A, Xb X2, X3, X4, Y, Z és Ri-Rő az (I) általános képletnél megadott jelentésflek; és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy sóképző tulajdonságú (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
Az a)-c) eljárásokat a következőkben részletesen ismertetjük, és az A, Xu X2, X3, X4, Y, Z és Rf-R^ helyettesítők jelentése, ha másként nem határozzuk meg, az ¢) általános képletnél megadott.
a) eljárás:
A-CWXW2 csoport funkcionálisan átalakított karbonilcsoport jelentésére példaként a di(kevés szénatomos)-alkoxi-metil-, 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-metil-, dihalogén-metil-, di(kevés szénatomos)alkil-íiometil- vagy az 1-2 szénatomos alkilén-ditio-metil-csoportokat említhetjük.
Az a) eljárásnak megfelelő kondenzációs reakciót a hidrazonképzés önmagában ismert körülményei között hajtjuk végre. A folyamatot előnyös esetben savval katalizáljuk A (H) általános képletben a -CWjWz helyén olyan védett karbonilcsoportok a megfelelőek, amelyek a kondenzáció körülményei között szabad karbonilcsoporttá alakulnak.
Az R^ helyén aminocsoportottartamazó (I) általános képletű vegyületek előállításakor ajánlatos a (ΠΙ) általános képletű vegyületet feleslegben használni.
Az olyan (Π) általános képletű közbenső termékeket amelyekben A egyszeres kötés és Y =NH csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VE általános képletű vegyületet, amelyben a -CW tW2 csoport jelentése a (Π) általános képletnél megadott, például etanollal és sósavval például kloroformban vagy dietil-éterben kezelünk, amikor is a megfelelő imino-etilészterhidroklorid képződik, amelyet például ammóniával, vagy egy NHRjR2 általános képletű primer vagy szekunder aminnal a kívánt (Π) általános képletű karboxi. 25 midamiddá alakíthatunk.
A (Π) általános képletű vegyületek előállításának egy további módja, amikor egy (VII) általános képletű vegyületet először kénhidrogénnel a megfelelő tionkarboxamiddá alakítunk [—C(=5)-14¾]. Ezt a ve30 gyületet más úton, például a megfelelő karboxamidból [C-(=Q)-NEy kiindulva például Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-feniI)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiadifoszfetánnal is megkaphatjuk. A tionkarboxamidot aztán pédául kevés szénatomos alkil-jodiddal S-alkilez35 zük, és ezáltal iminö-(kevés szénatomos)alkil-tíol-észter-hidrojodiddá [C(=NH)-S-alkilxHI] alakítjuk, amelyet azután ammóniával, illetve az NHR;R2 általános képletű aminnal reagáltatva a kívánt (H) általános képletű karboximidamidhoz jutunk [Id, S. Patai (ed.), 40 The Chemistiy of amidines and imidates, Wiley, London, 1975.,303-304.]
Az olyan (H) általános képletű vegyületeket, amelyekben A=NH csoport és Y=NRg általános képletű csoport, önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pél45 dául úgy, hogy egy (VE) általános képletű vegyületet, amelyben a -CW1W2 általános képletű csoport jelentése a (H) általános képletnél megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Alk kevés szénatomos alkilcsoport és B egy anion, és így a 50 kívánt E) általános képletű guanilvegy ülethez jutunk.
A (VE általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert pd. például J. Org. Chem., 44, 2702. (1979)]* Azokat a (VE általános képletű vegyületekef amelyekben R3 hidrogénaom, és (a) X4-N, 55 X1=X2=X3=-CH=, (b) Xt=X2=N, X3 = X4= -CH=, (c) Xl=X4=N-, X2=X3=-CH=, (d) X2=X4=n, X1=X3=-CH=, (e) Χχ-Χ,-Ν,
X2=X4=-CH = , (f) X2=X3=N, x2=x4=-ch=, (g) X3=X4=N, Xt = X2=-CH », például a megfelelő 60 (X) általános képletű ciano-metil-vegyületekből kap4 hatjuk meg például a King-Kröhnke-eljárás szerinti oxidációval, amely során a (X) általános képletű metílszármazékot először I2/piridinnel, majd p-nitrozo-NNdimetil-anilinnel reagáltatjuk és végül sósavval hidrolizáljuk (Id. Houben-Weyl, Bánd E3, Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1983.232.).
A (X) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert Egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelyben X2=X3 =N, és Xi = X4=-CH=, például 5-metil-piridazin-3-onból kiindulva, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal való reagáltatással, majd a kapott 3-klór-vegyület például iéz(I) cianiddal dimetil-formamidban, melegítés közben való kezelésével kaphatunk. Teljesen hasonló módon, egy olyan (X) általános képletű vegyűlethez, amelyben X3 = X4=N és Xj = X2=-CH =, például 6-metil-piridazin-4-onból foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal való kezeléssel és a kapott 4-klór-vegyűlet rész(I)-cianiddal, dimetil-formamidban való reagáltatásával juthatunk.
A (VII) általános képletű vegyületeket, különösen azokat, amelyekben Xj és X4 nitrogénatom és X2 és X3 -CH = csoport, például a következő módon állíthatunk elő: 6-hidroxi-2,4-dimetil-pirimidinből indulunk ki, amelynek (a) 2-metil-csoportját benzaldehiddel szelektíven kondenzáljuk, (b) 6-helyzetu hidroxilcsoportját klórozószerrel, például foszfor-oxi-kloiiddal klóratomra cseréljük és (c) a 6-heIyzetű klóratomot redukcióval szelektíven eltávolítjuk, ehhez például H2/Lindlar-katalizátort (ólommal mérgezett, 5%-os kalcium-karbonát-hordozós palládiumkatalizátort) használunk, és így 4-metií-2-(2-fenil-etenil)-pirimidint kapunk. Ennek a vegyületnek a 4-meül-csoportját (d) például fémnátriummal és n-butil-nitrittel 4-(N-hidroxi-imino-metil)-, azaz oximcsoporttá alakítjuk és aztán (e) például foszfor-oxi-kloriddal reagáltatva ezt a csoportot 4-cianocsoporttá alakítjuk, (f) A kapott 4-ciano-2-(2-fenil-etenil)-pirimidint ozonolizáljuk, így végül a kívánt (VII) általános képletű vegyűlethez jutunk.
Az R3 helyén kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon olyan megfelelő (VII) általános képleté vegyületekből állítjuk elő, amelyekben R3 hidrogénatom, például oly módon, hogy a vegyületet (a) ciklohexil-aminnal reagáltatjuk, a keletkezett azometint nátrium-hidriddel és egy di(kevés szénatomos)alkil-szulfoxiddal kezeljük, majd savasan hidrolizáljuk, [lásd Can. J. Chem, 48., 570. (1970.)], (b) az aldehidet (R3=H) a megfelelő 1,2-etilén-acetálIá vagy 1,3-propilén-acetállá alakítjuk és (kevés szénatomos)-alkil-lítiummal reagáltatjuk [lásd J. Org. Chem, 30., 226. (1965.)] vagy (c) diazo(kevés szénatomos)alkánnal visszük a reakcióba, adott esetben a molekulában jelen lévő cianocsoportot önmagában ismert cianocsoportvédőcsoporttal előzetesen megvédjük és a reakció végén ezt a csoportot eltávolítjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert így a (VIII) általános képletű vegyületeket, éspedig azokat az előnyös (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben X! és/vagy X2 nitrogénatom, például oly módon kaphatjuk, hogy a megfelelő (XI) általános képletű halogénvegyületet, amelyben Hal halogénatomot jelent és a -CWiW2 csoport jelentése a (Π) általános képletnél megadott ammóniával reagáltatunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekből is, oly módon, hogy először a cianocsoportot karboxicsoporttá hidrolizáljuk és végül egy Curtius-lebontást végzünk, azaz a karboxicsoportot a megfelelő aziddá alakítjuk és ezt termikusán bontjuk. Különösen egyszerű ez az eljárás, ha egy módosított Curtius-ieakciót hajtunk végre, amelyhez (C^O^PC=O)-N3 képletű vegyületet használunk [lásd Tetrahedron, 30., 2151-57. (1974)].
Egy további lehetőség (VIII) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő nitrovegyületek redukciója.
A (III) általános képletű amino-guanidinek, -karbamidok és -tiokarbamidok önmagukban ismert módon állíthatók élő. Az amino-tiokarbamidokhoz (azaz szemi-tiokarbazidokhoz) például a megfelelő tiokarbamidokhoz hasonló módon juthatunk. Ezenkívül például az aminok helyett a megfelelő H2N-NHR4 általános képletű hidrazint is alkalmazhatjuk, amelyet aztán R5N = C = 0 vagy R^N = C = O általános képletű izocianáttal, RsN = C = S vagy R6 = N = C = S általános képletű izotiocianáttal, R5R5N-COCI általános képletű karbamoil-kloriddal vagy R5 R^N-CSCl általános képletű tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy például egy H2N-NHR4 általános képletű hidrazint egy acil-izotiocianáttal, például acetil-izocianáttal viszünk reakcióba, majd a terméket savasan hidrolizáljuk.
A (ΙΠ) általános képletű amino-guanidineket, amelyekben Z = NH csoport és R4, R5, R^ és Rg jelentése az (I) általános képletnél megadott, önmagában ismert módon, például a megfelelő (ΠΙ) általános képletű amino-tiokarbamidokból úgy állíthatjuk elő, hogy az utóbbit egy alkil-toziláttal vagy alkil-halogeniddel a megfelelő S-alkil-izotiurónium-sóvá alkilezzük és ezt egy NHRjRe általános képletű aminnal reagáltatjuk.
b) eljárás
Ahhoz, hogy egy (IV) általános képletű vegyületben az = NH általános képletű csoportot úgy alakítsuk át, hogy eredményként (I) általános képletű guanidint kapjunk, reagensként például olyan (V) általános képletű vegyületet használhatunk, amelyben W3 funkcionálisan átalakított karboxicsoport
Egy (V) általános képletű vegyűlet W3 csoportja az (I) általános képletű guanidinek előállításánál (Y = -NH2) például cianocsoportot vagy egy -C(=NH2 +)S-(kevés szénatomos) alkil B+ csoportot jelenthet Az (I) általános képletű guanidinek képződése (IV) általános képletű aminok és adott esetben mono- vagy diszubsztiluált (V) általános képletű ciánamidok (W3 = CN), illetve (V) általános képletű, adott esetben mono- vagy diszudsztituált S-alkil-liurónium-sók [W3 = C(=NH2 +)-S-(kevés szénatomos alkil B~] reakciójában önmagában ismert.
A (IV) általános képletű közbenső termékeket példá5
I HU 204778 Β 2 ul ügy állítjuk elő, hogy egy olyan (VIH) általános képletű vegyületet, amelyben a -CWiW2 általános képletű csoport jelentése a (Π) általános képletnélmegadott, egy (ΙΠ) általános képletű aminnal kondenzálunk. Az ekkor lejátszódó reakció megfelel az a) eljárásban leírtnak. A (IV) általános képletű közbenső termék -NH2 általános képletű aminocsoportfát a reakció előtt egy, a szerves kémiában gyakran alkalmazott amino-védöcsoporttal megvédjük. A kondenzáció végbemenetele után a védöcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk, és így egy (IV) általános képletűközbenső termékhez jutuhk.
c) eljárás
A (VI) általános képletű közbenső termékben W4 szabad vagy funkcionálisan átalakítottkarboxicsoportot, különösen halogén-karbonil-csoportot, cianocsoportot, imino-(kevés szénatomos)alkoxi-kaibonil-csoportotvagy imino-(kevés szénatomos)alkil-tiol-karbonil-csoporfotjelent.
Egy (VI) általános képletűvegyületben a W4 csoport az (E) általános képletű amidinek (Y=NR) előállítása során például egy imino-(kevés szénatomos)alkil-észter savaddíciős sója [=imino-(kevés szénatomos)alkil-éter] vagy imino-(kevés szénatomos)alkil-tiol-észter, például -C(=íNH)-Oc^Eíp<HQ, illetve -C^NHj-SQHsXHI vagy aanocsoportlehet.
Amikor egy (VI) általános képletű, só formában lévő imino-(kevés szénatomos)alkil-észtert ammóniával vagy primer vagy szekunder aminnal reagáltatok, (1) általános képletű helyettesítetlen, mono- vagy díszubsztituált amidintkapunk. A (VI) általános képletű cíanovegyületet például alkálifém-amiddal, így kálium-amiddal, vagy egy primer vagy szekunder di(kevés szénatomos)alkilammőnium-halogeniddel, így például NH3 +CH3CI_ képletű vegyülettel egy adott esetben (I) általános képletű mono-vagy díszubsztituált amídinné alakítjuk.
Ha egy (VI) általános képletű imino-(kevés szénatomos)alkil-észtert egy alfa.ómega-diamino-alkánnal, például 1,2-diamino-etánnal vagy 1,3-diamino-propánnal reagáltatok, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rt és Rg együtt alkiléncsoportot alkot
A (VI) általános képletű vegyületben (I) általános képletű (Y=O) karbamoilvegyület előállítása esetén W4 például karboxi-, halogén-karboníl (például -COC1), (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy cianocsoportot jelenthet A W4 helyén karboxi-, halogénkarbonil- vagy (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó közbenső termékből (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy azt ammó- I niával, primer vagy szekunder aminnal önmagában ismert módon reagáltatjuk. A W4 helyén cianocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű közbenső terméket például a Graf-Ritter-ieakciőnak megfelelően parciálisán hidrolizálhatjuk. A cianocsoportot tartalmazó köz- í benső termék hidrolízisének körülményeit úgy választjuk meg, hogy a reakió csak az amid képződéséig játszódjon le. Éne a célra különösen a savas hidrolízis alkalmas, amelyet például melegítés közben 80%-os kénsavval, 110-150 °C-on polifoszforsavvaí, jégecetes £ bróm-hidrogénnel szobahőmérsékleten, hangyasavban vagy oldószer nélkül, éteres hidrogén-kloriddal vagy bór-halogeniddel végzünk.
A (VI) általános képletű nitrilekböl a Graf-Ritter-re5 akcióval N-helyettesített amidokat is előállíthatunk. Ehhez a nitrilt erős sav, előnyösen 85-90%-os kénsav vagy polifoszforsav, hangyasav, bőr-trifluorid vagy más Lewis-sav, de nem alumínium-klorid jelenlétében olyan vegyülettel reagáltatjuk, amely savas közegben 0 karbénium-iont képez, ilyenek például az olefinek, például a propilén vagy alkoholok, például az etanol.
Karbonsavészter-imideket például a (VI) általános képletű nitrilekböl állíthatunk elő oly módon, hogy savas körülmények között a nitrilre alkoholt addicio5 náltatunk. Az észter-imidekböl az amidot Ptoer-hasítással kapjuk, amely során körülbelül 80 °C feletti hőmérsékleten az észter-imid-só termikusán elbomlik.
Olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben W4 cíanocsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy 0 (VH) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel az a) eljárás szerint reagáltatok. A W4 helyén cianocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekből más (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben W4 szabad vagy funkcionálisan 5 átalakított karboxicsoport, önmagában ismert vagy a fentebb leírt módon állíthatók elő.
A sóképző tulajdonsággal rendelkező (I) általános képletű szabad vegyületeket önmagában ismert módon sóvá alakíthatjuk, ha a bázikus tulajdonságú vegyülete3 két savakkal vagy azok megfelelő származékaival, a savas tulajdonságú vegyületeket pedig például bázissal vagy azok megfelelő származékaival reagáltatjuk.
A szabad formában és só formában lévő (I) általános képletű vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt az ) előzőekben és a későbbiekben is, ha a szabad vegyületeket, illetve azok sóit említjük, értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sóra, illetve szabad vegyületre is gondolunk.
A vegyületek, beleértve a sókat is, hidrát formában ) is létezhetnek, vagy a kristályaik például a kristályosításhoz használt oldószert is tartalmazhatják.
A találmány szerint előállítható izomerkeveréket önmagában ismert módon az egyes izomerekre szétválaszthatjuk, a racemátokat például optikailag tiszta sői képző reagenssel sóvá alakítjuk, és az így kapott diasztereomerelegyet például frakcronált kristályosítással elválasztjuk.
A fenti reakciókat Önmagában ismert módon, oldószer nélkül vagy előnyösen olyan oldószerben vagy 1 hígítószerben, amely az alkalmazott reagensekkel szemben közömbös és azokat oldja, katalizátor, kondenzálószer vagy semlegesítő szerek jelenlétében vagy távollétében, a reakció és/vagy a reakciókomponensek természetétől függően csökkentett, normál vagy emelt hőmérsékleten, például körülbelül -70 °C és körülbelül 190 °C, előnyösen körülbelül -20 °C és körülbelül 150 °G közötti, például az alkalmazott oldószer forráspontján, atmoszferikus nyomáson vagy zári edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt végezhetjük.
HU 204 778 B
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekből a különösen előnyösként eöilített vegyületek állíthatók elő.
A találmány kiteljed az eljárások azon kivitelezési módjaira is, amikor az eljárás egyik tetszőleges lépésében közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hátralévő lépéseket elvégezzük, vagy amelyek esetén a kiindulási anyag a reakció körülményei között képződik vagy azt valamilyen származéka, például sója formájában alkalmazzuk.
A jelen találmány magába foglalja azokat a gyógyászati készítményeket is, amelyek hatóanyagként a gyógyhatású (I) általános képletű vegyületek valamelyikét tartalmazzák. Különösen előnyösek az enterális, leginkább orális, valamint a parenterális adagolásra alkalmas készítmények. Ezek a hatóanyagot önmagában vagy előnyösen valamely gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a kezelendő betegségtől, valamint a fajtól, annak korától, tömegétől és az egyéni állapotától, valamint az adagolási módtól függ.
A gyógyászati készítmények körülbelül 5 és körülbelül 95% hatóanyagot tartalmaznak, az egységdózisú adagolási fonnák előnyösen körülbelül 20 és körülbelül 90% közötti, és a nem egydózisú adagolási formák pedig körülbelül 5 és körülbelül 20% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A dózisegység formákban, így például drazsékban, tablettákban vagy kapszulákban körülbelül 0,05 g és körülbelül 1,0 g közötti mennyiségű hatóanyag van.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő. így kaphatunk például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket, amelyekben a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így készült keveréket adott esetben granuláljuk, és kívánt esetben a keveréket vagy granulátumot adott esetben további segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.
Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfát, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így a keményítők, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyag, mint például a fentebb említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményítő, térhálós polivinilpirrolidon, alginsav vagy sója, például a nátrium-alginát
További segédanyagokként elsősorban a göidiilékenységet szabályozó anyagokat és kenőanyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearinsavat vagy sóit, például a magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy a polietilénglikolt vagy származékait említjük.
A drazsémagokat megfelelő, adott esetben a gyomorsavnak ellenálló bevonattal láthatjuk el, ennek során többek között tömény cukoroldattal, amely adott· esetben arab gumit talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaz, alkalmas szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldattal, vagy gyomorsavnak ellenálló bevonat készítése érdekében megfelelő cellulózszármazékok, például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metílcellulóz-ftalát oldattal kezeljük. A tabletták vagy a drazsébevonatok színezőanyagokat vagy festékeket is tartalmazhatnak például azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából.
További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült, két részből álló kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, mint például glicerinből vagy szorbitból álló, zárt kapszulák. A két részből álló kapszulákban a hatóanyag granulátum fonnájában lehet jelen, például töltőanyagok, így például kukoricakeményítő, kötőanyagok és/vagy csúsztatószerek, például talkum vagy magnézium-sztearát, és adott esetben stabilizálószerek kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokkal, például zsíros olajokkal, paraffinolajjal vagy cseppfolyós halmazállapotú polietilén-glikollal készült oldatok vagy szuszpenziók fonnájában van jelen, és ezek a keverékek is tartalmazhatnák stabilizálószereket.
Szintén orális adagolásra alkalmasak például a szokásos módon készült szirupok, amelyek a hatóanyagot például körülbelül 5 és 20% közötti, előnyösen körülbelül 10%-os vagy hasonló koncentrációban, például szuszpendált formában tartalmazzák, és amelyek például 5 vagy 10 ml-es kiszerelésben megfelelő egységdózist képeznek. Emellett még például a porformájú vagy folyékony rázó keverék, például tejek is szóba jöhetnek. Ezeket a koncentrátumokat is lehet egységdózisnak megfelelő mennyiségben csomagolni.
Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyek a hatóanyagból és egy kúpalapanyagból állnak. Kúpalapanyagként például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffinszénhidrogéneket, polietilén-glikolokat vagy nagyobb szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. ·
Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható formában, például vízoldható só fonnájában lévő hatóanyag vizes oldatai, vagy vizes injekciós szuszpenziók alkalmasak, amelyek viszkozitásnövelö anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, adott esetben stabilizálóanyagot tartalmaznak. Emellett a hatóanyag, adott esetben segédanyagokkal együtt, liofilizátum formában is lehet, és a parenterális adagolás elölt ezt a liofilizátumot megfelelő oldószerrel oldatba visszük.
Azok az oldatok, amelyek parenterális adagolásra készültek, infúziósoldatként is felhasználhatók.
A találmány kiteljed a fentebb nevezett betegállapotok kezelésére is. A találmány szerinti vegyületeket megelőzésre vagy gyógykezelésre használhatjuk, és előnyösen gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek egy körül7
I
HU 204778 Β belül 70 kg testtömegre számított napi dózisa körülbelül 0,1 és körülbelül 10 g, előnyösen körülbelül 0,5 g és körülbelül 5 g között változik.
A következő példákban a találmányt ismertetjük, a hőmérsékleti értékeket Celsius-fokban adjuk meg, 5
1. példa
3-Formil-benzamidin-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid
Nyers 3-formil-benzamidin-hidrokloridot 200 ml 10 96%-os etanolban oldunk és az oldatot 12,3 g (0,1 mól) amíno-guanidin-szulfát, 60 ml víz és néhány csepp kénsav elegyéhez adjuk, majd 15 percen át forraljuk. Lehűtéskor 20 g szulfát formában lévő termék kristályosodik ki. Ezt az anyagot 6,3 g (0,15 15 mól) nátrium-hidroxid 400 ml eíanollal készült oldatához adjuk és 2,5 órán át 70 °C-on tartjuk. Hűtés után az oldatlan anyagotkiszfírjük és a szűrletetbepároljuk. A maradékot kevés etanolban felvesszük, majd 10%-os etanolos hidrogén-kloriddal megsava- 20 nyitjuk. Kieselguron (Hyflo Super Cél®, Fluka) szűrjük, majd vákuumban kristályosodásig bepároljuk, így a cím. szerinti vegyületet kapjuk, amely 206207 °C-on olvad.
Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 25
a) Eiil-3-formil-benzimidát-hidroklorid
86,7 g (0,662 mól) 3-formil-benzonítriI 530 ml abszolút éterrel készült oldatához 59,7 ml (1,025 mól) abszolút etanolt adunk és az elegyet 0 °C-ra hőtjük. A 30 finomeloszlású csapadék kiszűrése után a reakcióoldatot 1 liter éterrel elegyítjük. Ekkor a cím szerinti vegyület kristályosodik ki, amely 126-128 °C-on habzás közben olvad.
b)3-Formil-bénzamidin-hidroklorid
21.3 g (0,1 mól) la) példa szerűit előállított iminoétert 250 ml abszolút etanollal és 250 ml telített etanolos ammóníaoldatfal elegyítünk és 3 órán át 70 °C-on tartunk. Hűtés után az etanolt lepároljuk, és a maradékot, amely a nyers cím szerinti vegyület, tovább reagáltatjuk.
2. példa
S-Formil-benzamid^-amidino-hidrazon-fétszulfát
5,0 g (0,033 mól) 3-formil-benzamid 70 ml etanollal készült oldatához 4,05 g (0,033 mól) amino-guanidinszulfát 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. Három csepp tömény kénsav hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. Hűtésre a termék kikristályosodik. Ezt kiszűrjük, etanollal forraljuk, hűtjük, ismét szüljük és végül vízből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 270 °C (bomlás).
3. példa
3-Acetil-benzamidin-2’-amidin-hidrazon-dihidroklorid
11.4 g (0,05 mól) 3a) példa szerint előállított iminoétert200 ml etanollal és 125 ml telített etanolos ammónia-oldattal 6 órán át forralunk. Hűtés után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 4 n sósavban oldjuk, éterrel mossuk és szárazra pároljuk. Az így kapott nyers 3-acetil-benzamidin-hidrokloridot 75 ml metanolban oldjuk és 7,5 g (0,055 mól) amino-guanidinhidrogén-karbonáíból 40 ml vízben és 54 ml 2 n sósavval előállított amino-guanidin-hidroklorid-oldattal reagáltatfuk. Ezt a keveréket végül 1,5 órán ás 70 °C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 185 °C-on olvad.
Akiindulási anyagot akővetkezőképpen állítjuk elő:
a)Etil-3-acetil-benzimidál-hidroklorid
7,25 g (0,05 mól) 3-acetil-benzonitril 150 ml éterrel és 4,5 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on száraz sósavgázzal telítjük, és ezután 2 napon át 0 °C-on hagyjuk állni. Akikristályosodottteiméketkiszöqük és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, ekkor 110 °C-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk.
4. példa l-Hidroxi-3-(3’-amidino-berxilidén-ammo)-gtianidin-dihidroklorid [ = 3-Formil-benzamidin-2’(Nhidroxi-amidino)-hidrazon-dihidroklorid]
6,9 g (0,028 mól), az 1b) példában leírt módon előállított nyers 3-formil-benzamidin-hidroklorid 28 ml metanollal készült oldatát 7,3 g (0,028 mól) 1-amíno-3-hidroxi-guanidin-toluoIszulfonát 14 ml vízzel és
14,5 ml 2 n sósavval készült oldatával elegyítjük és 1 órán át 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk és a nyers terméket víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 248-250 °C-on olvadó anyagot kapunk.
5. példa
NjN’-Dimetil-amidino-benzaldehid-2’-amidÍno-hidrazon-dihidroklorid
6,71 g (0,049 mól) amino-guanidin-hidrogén-kaibonát 37 ml vízzel és 53,4 ml 2 n sósavval készült oldatához 8,11 g (körülbelül 0,05 mól) N,N’-dimetilamidino-benzaldehid 80 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át forraljuk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Bepáriás után a nyers terméket Amberiite® XAD
1180 adszorbensen vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, végül 2 n sósav és etanol elegyéből átkristá• Iyosítjuk, így 103-105 °C-on olvadó terméket kapunk. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) NJT-Dimetil-amidino-benzaldehid
10,7 g (0,05 mól), az la) példa szerint előállított iminoétert 125 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk, és lassan 125 ml 33 %-os, etanolos metil-amin (Fluka) oldattal elegyítjük, majd három ólán át 70 °C-on melegítjük. A tiszta, világosbarna reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml 2 n sósavban oldjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist bepároljuk, és a maradékként kapott nyers, cím szerinti terméket közvetlenül továbbdolgozzuk.
6. példa
3-Amidino-benzaldehid-tioszemikarbazon-hidroklorid
0,91 g (0,01 mól) tioszemikarbazid 5 ml vízzel és 10 ml 2 n sósavval készült oldatához 1,84 g (körülbelül 0,01 mól), az lb) példában leírtak szerint előállított nyers 3-formil-benzamidin-hidroklorid 10 ml metanollal készült oldatát Csepegtetjük hozzá. Ezt az elegyet 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk, A maradékot metanolból átkristályosítva 2l0°C-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk, amely 0,5 mól vizet tartalmaz.
l.példa
3-Formil-N7N-dimetil-benzamidm-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid-hidrát
6,6 g (0,049 mól) amino-gnanidin-hidrogén-karbonát 35 ml vízzel és 51 ml 2 n sósavval készült oldatához 11,7 g (körülbelül 0,05 mól) nyers 3-formil-NXdimetil-benzamidin-hidroklorid 50 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot Amberlite® XAD 1180 adszorbensen vízzel elulva kromatográfiásan tisztítjuk. A liofilizátum 80-82 °C-on „olvad”.
Akiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Formil-N,N-dimetil-benzamidin-hidroklorid
10,7 g (0,05 mól), az la) példa szerint előállított iminoétert 125 ml abszolút alkohollal elkeverünk és 125 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán át 70 °C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml 2 n sósavban oldjuk, éterrel mossuk és ismét szárazra pároljuk. A maradékként kapott olaj a nyers, cím szerinti termék, amelyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.
8.példa
2-Amidino-6-formil-piridin-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid és 2-karbamoil-6-formil-piridin-2 ’ -amidino-hidrazon-dihidroklorid
12.5 g (0,09 mól) amino-guanidin-hidrogén-karbonátot 75 ml vízben és 100 ml 2 n sósavban oldunk és szobahőmérsékleten körülbelül 33 g (körülbelül 0,1 mól) nyers 2-amidino-6-formil-piridin-hidroklorid 100 ml metanollal készült oldatával reagáltatunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot kevés forró 90%-os etanolban oldjuk és lassan lehűtjük. Ekkor 2-karbamoil-6-formil-piridin-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid kristályosodik ki, amely 190 °C-on olvad. Ezt az anyagot kiszűrjük és az anyalúgot bepároljuk. A maradékot Amberliet® XAD 1180 adszorbensen vízzel eluálva kromatografáljuk. A főtermékként kapott 2-amidino-6-formil-piridin2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid etanolból való átkristályosítás után 160 °C-on olvad.
Akiindulási vegyületet a kővetkezőképpen állítjuk elő:
a)2-Amidino-6-formil-piridin-hidroklorid
16.5 g (0,125 mól) 2-ciano-6-formil-piridint 150 ml száraz éterben és 150 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 0 °C-on száraz sósavgázzal telítjük, majd 44 órán át 0 °C-on állni hagyjuk. A vörösesbarna színű reakcióoldatot szárazra pároljuk. A sósav feleslegének eltávolítására a maradékot még egyszer abszolút etanolban oldjuk és ismét bepároljuk, végül nagyvákuumban szárítjuk. A kapott nyers imino-étert 100 ml abszolút etanolban oldjuk és 100 ml telített, etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, lehűtjük, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 2 n sósavban oldjuk és éterrel mossuk, majd szárazra pároljuk és nagy vákuumban szárítjuk. így a nyers, cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül továbbdolgozunk.
9. példa
2- Amidino-4-formil-piridin-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid
11,2 g (0,08 mól) amino-guanidin-hidrogén-karbonátot 90 ml vízben és 104 ml 2 n sósavban oldunk és 52 g (körülbelül 0,11 mól) nyers 2-amidino-4-formilpiridin-dietil-acetál-hidroklorid 180 ml etanollal készült oldatával reagáltatunk. A kapott elegyet 1,5 órán át forraljuk, majd hűtjük és bepároljuk. A maradékot Amberlit® XAD 1180 adszorbensen vízzel eluálva kromatografáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazzák, bepároljuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 290 °C-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk.
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a) Etil-4-formil-2-piridtl-imidát-diétil-acetál-hidroklorid g (0,125 mól) 2-ciano-4-formil-piridm-dietilacetált 250 ml száraz éterben és 11,25 ml abszolút etanolban oldunk. Ezt az oldatot 0 °C-on száraz sósavgázzal (körülbelül 50 g) telítjük, majd 1 órán át 0 °C-on keverjük. A kivált terméket szűrjük, hideg éterrel mossuk és szárítjuk, így 95-97 °C-on olvadó anyagot kapunk.
b) 2-Amidino-4-formil-dietil-acetál-hidroklorid
37,0 g (0,128 mól), 9a) példa szerint előállított imino-étert 277 ml abszulút etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 470 ml telített etanolos ammónia-oldatot adunk hozzá. Két órán át 70 °C-on melegítjük az elegyet, majd lehűtjük, bepároljuk, a maradékot 2 n sósavban oldjuk, éterrel mossuk és végül ismét szárazra pároljuk. A még kissé nedves nyersterméket további tisztítás nélkül dolgozzuk tovább.
10. példa
3- Amino-l -(3’ -amldino-benzilidén-aminoPguanidin-dihidroklorid és l,3-bisz(3’-amidino-benzilidénamino)-guanidin-trihidroklorid
1,25 g (0,01 mól) 1,3-diamino-guanidin-hidrokloridot 10 ml vízben oldunk és szobahőmérsékleten 1,84 g (körülbelül 0,01 mól) nyers, lb) példa szerint előállított 3-formil-benzamidin-hidroklorid 10 ml metanollal
HU 204778 Β 2 készült oldatét adjuk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etanollal felvesszük, az oldaflan anyagot szűréssel eltávolítjuk ős a szűrletet ismét bepároljuk. A visszamaradó olajat Amberiite® XAD 1180 adszorbensen vízzel eluálva kiomatografáljuk. A 10-13. frakciókból a körülbelül 160 °C-on bemló 3-amino-l-(3’amidino-benzilidén-amino)-guanidin-dihidrokloridot és a 15-20. frakciókból a körülbelül 180 9C-on bomlő l^-bisz^-amidino-benzilidén-aminoj-guanidin-trihi dro-klorid-dibidrátot különítjük el.
11. példa
3-Formil-N-(n-butil)-benzamidin-2’-amidino-ltidrazon-dltödroklorid
1,22 g (0,0099 mól) amino-guanidin-hidrogén-karbonátot 10 ml vízben és 10 ml 2 n sósavban oldunk és szobahőmérsékleten körülbelül 2,4 g (körülbelül 0,01 mól) nyers 3-formil-N-(n-butíl)-benzamidin-hidrokIorid 15 mt etanollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet lehűtjük, szárazra pároljuk és Amberlite R XAD: 1180 adszorbensből készült oszlopon vízzel eluálva kromaíografáljuk. Etanol és éter elegyéből való átkristályosítés után a 230 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületetkapjuk.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állít)'ük elő:
a)3-Formil-N-(n-butil)-benzamidm-hidroklorid
2,1 g (0,01 mól) la) példa szerint előállított etil-3formíl-benzimidát-hidrokloridot 15 ml abszolút etanolban keverés közben, szobahőmérsékleten 2,0 ml (0,02 mól) n-butil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, lehűtjük és közvetlenül tovább reagáltatjuk.
12. példa
3-Formil-benzamidin-2‘-(N-n-butil-amidino)-hidrázon-dihidroklorid
Körülbelül 1,8 g (0,01 mól) lb) példa szerint előállított 3-formil-benzamidin-hidrokIorid oldatét szobahőmérsékleten 1,66 g (0,01 mól) l-amino-3-(n-buöl) guanidin-hidroklorid 30 ml 50%-os etanollal készült oldatéval elegyítjük és két órán át körülbelül 70 °C-on melegítjük. A tiszta reakcióoldatot lehűtjük, bepároljuk és a maradékot Amberlite® XAD 1180 adszorbensből készült oszlopon vízzel eluálva kromaíografáljuk. A 14-30. frakciókból elkülönített, majd etanol és éter elegyéből átkristályosított, cím szerinti vegyület 140 °C-on bomlik. í
13. példa
N-(3-Acetil-fenil-2’-amidino-hidrazon)-guanidin-dihidroklorid
14,0 g 3-amino-acetofenon-2’-amidmo-hidrazon- < hidroklorid 360 ml etanollal és 102,8 ml 0,6 n etanolos hidrogén-kloridddal készült szuszpenziőját 15,4 g ciánamiddal (H2N-CN) elegyítjük és 65 Órán ál forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a keletkezett kristályokat kevés etanollal mossuk és aztán vákuumban ( °C-on szárítjuk. így a 250 °C felett olvadó, cím szerinti vegyületetkapjuk.
14. példa
3-Formil-N-(n-bulii)-bertzamidin-2’-[N-(n-butil)amtditioj-hidrazon-dihidroklorid
1,7 g (0,01 mól) l-amino-3-(n-butil)-guanidin-hidrokloridot 30 ml 50%-os etanolban oldunk és körülbelül 2,4 g (0,01 mól) 11a) példa szerint előállított nyers
3-fonnil-N-(n-butil)-benzamidin-hidroklorid 20 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, lehűtjük, bepároljuk és Amberiite R XAD: 1180 adszorbensen vízzel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot etanolos hidrogén-ldorid hozzáadásával etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Nagyon higroszkőpos kristályokat kapunk.
XH-NMR: delta=0,8-1,0 (m, 6H); 1,20-1,75 (m,
8H); 3,46 (q,J=6Hz, 4H).
MS: m/e (M+l), 316 (M+), 244,202,176 (100%).
15. példa
N-(3-Acetil-fenil-2’-amidino-hidrazon)-guanidin-dihidroklorid
1,36 g amino-guanidin-hidrogén-karbonát 5 ml 4 n sósavval készült oldatéhoz 1,59 g 3-guanidino-acetofenon [J. Med. Chem., 10., 1123. (1967)] 10 ml metanollal készült oldatét adjuk és 22 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml etanolból átkristályosítjuk. így a cím. szerinti vegyületetkapjuk, amely 250 °C felett olvad.
16. példa
N-(3-Guanidino-benzilidén-amirto)-guartidin-dihid3 roklorid
2,5 (10 mmól) 3-amino-benzilidén-amino-guanidindihidroklorid [Chem. Abste, 57., 9826a (1957)]. 90 ml abszolút etanollal készült oldatéhoz 1,5 g ciánamidot és 12,5 ml 0,95 etanolos hidrogén-kloridot adunk és 89 1 órán át forraljuk az elegyet, majd lehűtés után felére bepároljuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés eténollal mossuk, majd szárítjuk. így a cím szerinti vegyületetkapjuk, amely 250 “Cfelett olvad, i 17. példa
4-Amidino-2-fomil-pirimidin-2’-amidino-hidrazondihodroklorid
100 mg (1,41 mmól) 4-dano-2-formil-pirimidin-2’amidino-hidrazon-hidrokloridot 2 ml abszolút meta• nolban oldunk, 100 mg 0,3 nm-es molekulaszítét adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 1 órán át argon alatt keverjük. Ezután 91 mikroliter, körülbelül
5,4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldaíot adunk hozzá és két órán át 50 “C-on, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet Aziminoéterré való átalakulás után (HPLC-kontroll) a reakcióelegyhez 24,1 mg száraz ammőnium-kloridot adunk és 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. További 11 mg ammónium-klorid hozzáadása után még 3 órán át 50 ’C-on melegítjük az elegyet, Hyflo Super Cél R
HU 204778 Β (Kieselgur) rétegen szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot kevés vízben oldjuk és 0 °Con 1,64 ml 0,1 n sósavval elegyítjük. Fordított fázisú kromatográfiás eljárással Optí-UP-C12 Kieselgel (Antecgel-Dodecyltrichlorsilan, Fa. Antec) oszlopon vízzel eluálva, majd a vizet elpárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (DMSO-dö): delta = 9,30 (d, IH); 8,46 (d, IH); 8,35 (s, IH).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a) 6-Hidroxi-4-metil-2-(2-fenil-etenil)-pirimidin [Chem. Pharm. Bull., 13., 1183. (1965)] g (0,483 mól) 6-hidroxi-2,4-dimetil-pirimidin [Tetrahedron 35., 2087 (1979)] 180 ml ecetsavanhidriddel készült elegyéhez 48,8 ml frissen desztillált benzaldehidet adunk és argon alatt 23 órán át 130 °C-on melegítjük. A kitisztult reakcióelegyet 2 1 jéghideg éterbe öntjük, és 1 órán át jeges hűtés közben keveq'ük, majd a kapott csapadékot kiszűq'ük. A sárgásbarna kristályokat éterrel mossuk és metanolból átkristályosítjuk, így 217-219 °C-on olvadó terméket kapunk.
b) 6-Klór-4-metil-2-(2-fenil-etenil)-pirimidin
212 mg (1 mmól) 6 hidroxi-4-metil-2-(2-fenil-etenil)-pirimidint 1 ml foszfor-oxi-kloridban nitrogén alatt 35 percen át forralunk. A lehűlt reakcióelegyet jégre öntjük, a vizes oldatot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és több alkalommal éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-kloridon szárítjuk és bepároljuk. Az anyagot golyóscsöves rendszerben 150 °C külső hőmérséklet és 0,13 mbar nyomás alkalmazásával szublimációval tisztítjuk. így 71—73 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk.
c) 4-Metil-2-(2-fenil-etenil)-pirimidin
13,65 g (59,17 mmól) 6-kIór-4-metil-2-(2-fenil-etenil)-pirimidinhez 220 ml abszolút etanolt, 9,02 ml trietíl-amint és 1,365 g Lindlar-katalizátort adunk és normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után (körülbelül 7,5 óra) a hidrogénezést megszakítjuk, a reakcióelegyet Hyflo Super Cél R rétegen átszívatjuk, majd fotgóbepárlóban bepároljuk. A terméket két alkalommal kovasavgélen, kloroform, illetve 5-től 20%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal eluálva kromatografáljuk, így a tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 65-67 °C-on olvad.
d) 4-N-Hidroxi-imino-metil-2-(2 -fenil-etenil)-pirimidin
Egy aceton és szárazjég elegyével hűtött négynyakú lombikot mágneses keverővei, gázbevezetőcsővel, hőmérővel és egy szárazjéggel töltött hűtőujjal látunk el, és nitrogén alatt 416 ml folyékony ammóniát mérünk bele. Nitrogén alatt és keverés közben 2,91 g (126,7 mmól) kis darabokra vágott fémnátriumot, majd 100 mg vízmentes vas(m)-kloridot adunk hozzá. Az ele2 gyet 20 percig hagyjuk forrni (a hűtőfürdő -20 °C-os). Ekkor kékesfekete oldat keletkezik, amelyhez 10 percen belül 8,16 g (41,16 mmól) porított 4-metil-2-(2-fenil-etenil)-pirimidint adunk három részletben. A reakcióelegyet hagyjuk további 60 percig forrni, majd 10 perc alatt 9,7 ml (2 ekvivalens) n-butil-nitritet csepegtetünk hozzá.
A keletkezett piros színű oldatot 60 percig hagyjuk forrni. Ezután 6,93 g (129 mmól) ammónium-kloridot adunk részletekben a reakcióelegyhez, eltávolítjuk a hűtőfürdőt és hagyjuk az ammóniát szobahőmérsékleten elpárologni. A szilárd szürke maradékot acetonnal forraljuk, szűq'ük és az oldatot bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen 5-től 10%-ig növekvő mennyiségű acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kromatografáljuk. A kapott cím szerinti vegyület a szín- és anti-oxim keveréke.
‘H-NMR (DMSO-dg): delta = 12,65 és 12,29 (bs, IH);
8,94/d és 8,80/d (IH); 8,15/d és 7,61/d (IH); 8,09/s és 7,57/s (IH); 7,97/d és 7,96/a (IH), 7,31/d és 7,29/d (IH).
e) 4-Ciano-2-(2-fenil-etenilI-pirimidin
425 mg (1,88 mmól) 4-N-hidroxi-imino-metil-2-(2fenil-etenil/pirimidint (szín-anti-elegy) 4,25 ml foszfor-oxi-kloridban nitrogén alatt 1 órán át 120 °C-on melegítünk. A körülbelül 70 °C-ra lehűtött oldatot 50 g jég és 22 ml 28%-os vizes ammóniaoldat elegyére öntjük, szilárd kálium-karbonáttal telítjük és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Tisztítás céljából kloroform és éter elegyéböl átkristályosítjuk, így 147-150 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk.
f) 4-Ciano-2-formil-pirimidin
2,238 g (10,81 mmól) 4-ciano-2-(2-fenil-etenil)-pirimidin 150 ml abszolút metanol és 75 ml abszolút metilén-klorid elegyét -70 °C-ra hűtjük, és addig vezetünk át rajta όζοηζ amíg kék színű oldatot kapunk (körülbelül 0,5 óra). Ezután nitrogént vezetünk át az oldaton az ózon feleslegének eltávolítására körülbelül 0,75 órán át, majd a reakcióelegyhez 3,5 ml dimetilszulfidot adunk. Hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, majd rotációs bepárlóban az illékony komponenseket eltávolítjuk. A nyers terméket kovasavgélen n-hexán és etil-acetát 1:3 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk.
‘H-NMR (CDC13): delta = 10,11 (s, IH); 9,23 (d, IH); 7,82 (d, IH).
g) 4-Ciano-2-formil-piridin-2’-amidino-hidrazonhidroklorid
207 g (1,49 mmól) amino-guanidin-hidrogén-karbonáthoz 1,14 ml vizet, 1,65 ml 2 n sósavat, majd 200 mg (1,5 mmól) 4-ciano-2-formil-pirimidint és 1,5 ml metanolt adunk. Ez elegyet 70 °C-ra melegítjük, így tiszta oldatot kapunk. 45 percig tartjuk a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten, majd bepároljuk és a kapott csapadékot szívatással kiszűrjük; a cím szerinti vegyületet
HU 204778 Β kevés hideg vízzel, majd hideg etanollal mossuk és nagyvákuumban 40 °C-on szárítjuk.
rH-NMR (DMSO-dö): delta= 12,65/bs és 7,97/bs (NH;
D2O-val cserélhető); 9,23 (d, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,16 (s, 1H). 5
18. példa
4-(N-Metil-amidino)-2-formil-pirimidin-2’-amidinohidrazon-dihidroklorid
A 17g) példa szerint előállított 4-ciano-2-fonnil-piri- 10 midin-2’-amidin-hidrazon-hidrokloridból és metilamin-hídroklöridból kiindulva a 17. példában leírtakkal azonos módon kapjuk a cím szerinti vegyületet XH-NMR (DMSO-de): delta + 9,30 (d, 1H); 8,62 (d,
1H); 8,38 (s, 1H); 3,15 (d, 1H). 15 i
19. példa
4-(N-Etil-amidino)-2-formil-pirimidin-2’-amidinohidrazon-dihidroklorid
200 mg (0,819 mmól) 17g) példa szerint előállított 20
4-cÍano-2-fonnil-pirimidin-2’-amidino-hidrazon-hxd(rokloridot argon alatt 8 ml abszolút metanolban elkeverünk és 0,3 ml 5,4 mólos metanolos nátrium-metíIát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet hat órán át 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűt- 25 jük és 86,9 mg (1,06 mmól) etil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd további 20 mg (0,24 mmól) etil-amin-hidrokloridot adunk hozzá és 22 órán át szobahőmérsékleten keveq'űk. Ezután 1 óra hosszat 30 50 °C-on tartjuk az oldatot, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és 0 °C-on 1 n sósavval az oldat pH-ját körülbelül 1,5-re állítjuk. A cím szerinti vegyületet Optí-Up Kieselgélen kromatográfiásan tisztítjuk. 35 XNMR (DMSO-dö): delta=9,30 (d, IH); 8,49 (d, 1H);
8,36 (s, 1H); 3,57 (s, 2H); 1,24 (t, 3H).
20. példa
4-[N-(n-Pmpil)-amidino]-2-formil-pirimidin-2'- 40 amidino-hidrazon-dihidroklorid A 17g) példa szerint előállított 4-ciano-2-fonniI-pirimidin-2’-amidino-hidrazon-hidrokIoridból kiindulva, a 19. példában leírtak szerint nátrium-metanoláttal és n-propil-amín-hídrokloriddal a cím szerinti vegyületet 45 kapjuk.
XH-NMR (DMSO-dg): delta=9,29 (d, 1H); 8,49 (d,
2H); 8,37 (s, IH); 3,53 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
21. példa
4-(N-Hidroxi-amidino)-2-formil-pirimidm-2’-amidino-hidrazon-hidroklorid
A 17g) példa szerint előállított 4-ciano-2-forrruI-pirimidin-2’-amidino-hidrazon-hidrokloridból kiindulva, a 55 19. példában leírtak szerint nátrium-metanoláttal és hidroxil-amín-hidrokloriddal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
XH-NMR (DMSO-de): delta=12,67 (s, OH); 8,85 (d,
IH); 8,26 (s, IH); 7,82 (d, IH). 60
22. példa
1- Hidroxi-3-(2’-amidino-6’-piridil-metilidén-amino)-guanidin-di(p-toluolszulfonát)
2,2 g (0,0076 mól) 9b) példa szerint előállított 2amidino-6-fonnil-piridin-dietil-acetál-hidroklorid 15 ml metanollal készült oldatához 1,99 g (0,0076 mól)
1- amino-3-hidroxi-guanidin-toluolszulfonát és 4 ml vízzel készült oldatát, majd 3,7 ml 2 n sósavat adunk és az elegyet 1 órán át 70 °C-on melegítjük. Hűtés után a reakciőelegyet bepároljuk, a maradékot kevés metanolban felvesszük, az oldatlan anyagot kiszűqük, és a szűrletet ismét bepároljuk. A nyers terméket Amberlite® XAD 1180 adszorbensen vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 230-235 °C-on bomlás közben olvadó tennéket kapunk
23. példa
2- (N-Metoxi-amidino)-6-formil-piridin-2’-amidinohidrazon-hidroklorid
0,17 g (0,0076 gatom) nátrium 6 ml abszolút metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,85 g (0,0038 mól) 2-ciano-6-fomtiI-piridin-2’-antidino-hidrazon-hidrokloridot adunk és a vöröses szuszpenziót 12 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az in situ képződött iminoéterhez 0,63 g (0,0076 mól) O-metílhidroxil-amin-hidrokloridot adunk és további 12 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet szűq'ük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kevés etanollal felvesszük, majd ismét szűquk. Etanolos hidrogén-klorid hozzáadása után a cím szerinti vegyület kristályosodik ki, amely 230-234 °C-on olvad.
A kiindulási vegyületet a kővetkezőképpen állítjuk elő:
a)2-Ciano-6-formil-piridln-2’-amidino-hidrazonhidroklord
3,09 g (0,022 mól) amino-guanídin-hidrogén-karbonát 15 ml vízzel készült oldatához cseppenként 22 ml 2 n sósavat adunk, miközben széndioxid fejlődik. Ezután a fenti oldatot 3,0 g (0,022 mól) 2-ciano-6-formil-pÍridin 15 ml metanollal készült oldatával 1 órán át 70 °Con melegítjük. Lehűtés után a cím szerinti vegyületet kiszűqük, kevés metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegygyel mossuk és szárítjuk. A termék 295-298 °C-on olvad.
24. példa
2- (N-Amino-amidino)-6-fi>rmil-piridin-2 ’-amidinohidrazon-dihidroklorid
A 23. példában leírtakhoz hasonlóan a közbenső termék iminoétert hidrazin-dihidrokloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 245248 °C-on olvad.
25. példa
2-(4’,5’ -Dihidroimidazol-2 ’-il)-6-förmil-piridin-2 amidino-hidrazon-dihidroklorid A 23. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva a közbenső termékként képződött iminoétert 1,2-diamino12
HU 204778 Β etán-dihidrokloirddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 310-313 °C-on olvad.
26. példa
2- (n-Hidroxi-amidino)-6-formil-piridin-2-amidinohidrazon-tetrahidroklorid
A 23. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, a közbenső termékként képződött iminoétert hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 260-263 °C-on olvad és 3 mól vizet tartalmaz.
27. példa l-Amino-3-(2’-amidino-6’-piridil-metilidén-aniino)guanidin-dihidroklorid
A 22. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, a 9b) példa szerinti 2-amidino-6-formil-piridin-dietil-acetálhidrokloridot ötszörös feleslegben vett mennyiségű 1,3-diamino-guanidin-hidrokloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 250-253 °C-on olvad.
28. példa l,3-Bisz(2’-amidino-6’-piridil-melilidén-amino)-guanidin-trihirdoklorid
A 22. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, a 9b) példa szerinti 2-amidino-6-formil-piridm-dietil-acetálhidrokloridot 0,5 ekvivalens 1,3-diammo-guanidinhidrokloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 260-265 °C-on olvad.
29. példa
N-(3-Propionilfeml-2’-amidino-hidrazon)-guanidin-dihidroklorid
3- Amino-propiofenonból és amino-guanidin-hidrogén-karbonátból kiindulva, a 3-amino-propiofenon-2’amidino-hidrazon-hidrokloridon keresztül a 13. példában leírtak szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
29a) példa
N-(3-Propioml-feml-2’-amidino-hidrazon)guanidin-dihidrokloríd
A 15. példa szerint eljárva, 3-guanidino-propiofenonból és amino-guanidin-hidrogén-karbonátból kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
30. példa
N-(3-Izobutiroil-fenil-2’-amidino-hidrazon)-guanidin-dihidroklorid
A 13. példa szerint eljárva, 3-amino-izobutirofenonból és amino-guanidin-hidrogén-karbonátból kiindulva, 3-amino-izobutirofenon-2’-amidino-hidrazon-hidroldoridon-keresztül a cím szerinti vegyületet kapjuk.
30a)példa
N-(3-Izobutiroil-fenil-2’-ainidino-hidrazon)-guanidin-dihidrpklorid
A 15. példában leírtak szerint eljárva, 3-guanidinizobutirofenonból és amino-guanidin-hidrogén-karbonátból kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
31. példa
2-Amidino-6-acetil-piridin-2’-amidiiw-hidrazon-dihidroklorid
A 8a) és 8. példában leírtak szerint eljárva, 2-ciano6-acetil-piridinből kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
32. példa
2-Amidino-6-propionil-piridin-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid
A 8a) és 8. példában leírtak szerint eljárva, 2-ciano6-propionil-piridinből kiindulva a Cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
33. példa
2- Amidino-6-izobutiroil-piridin-2’-amidino-hidrazon-dihidroklorid
A 8a) és 8. példában leírtak szerint eljárva, 2-ciano6-izobutiroil-piridinből kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
34. példa
4-Amidino-2-acetll-apiridin-2’-amidino-hidrazondihidroklorid
A 8a) és 8. példában leírtak szerint eljárva, 4-ciano2-acetil-piridinből kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
35. példa
-Amidino-2 -propionil-piridin-2' -amidino-hidrazon-dihidroklorid
A 8a) és 8. példában leírtak szerint eljárva, 4-ciano2-propionil-piridinből kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
36. példa
3- Propionil-benzamidin-2 ‘-amidino-hidrazon-dihidroklorid
A 3a) és 3. példában leírtak szerint eljárva és 3-propionil-benzonitrilből kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
37. példa
3-lzobutiroil-benzamidin-2 ’ -amidino-hidrazon-dihidroklorid
A 3a) és 3. példában leírtak szerint ejárva, 3-izobutiroil-benzonitrilből kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
38. példa
2-Amidino-4-formil-pirimidin-2’-amidino-hidrazondihidroklorid
A17. példában leírtak szerint eljárva, 2-ciano-4-formil-pirimidin-2’-amidino-hidrazon-hidrokloridból kiindulva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Az alkalmazott kiindulási anyaghoz úgy jutunk, hogy 2-ciano13
4-metíl-pirimidint szelén-dioxiddal oxidálunk, és a keletkezett 2-dano-4-formU-pirimidint amino-guanidinhidrogén-kaibonáttal reagáltatjuk.
39. példa
0,25 g hatóanyagot, például az 1—38. példák szerinti vegyületek egyikét tartalmazó kapszulákat a kővetkezőképpen állítjuk elő;
Összetétel 5000 kapszulára:
Hatóanyag 1250 g
Talkum 180 g
Búzakeményítő 120 g
Magnézium-sztearát 80 g
Tejcukor 20 g
A poralakú anyagokat 0,6 mm száltávolságú szitán átengedjük, majd összekeveqük. A keverék 0,33 g-os részleteit kapszulatöltőgép segítségével zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás 0) általános képletű - a képletben,
    A egyszeres kötés vagy =NH csoport
    Χχ,X^Xgés X4 egymástól függetlenül-CH= csoport, vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Χχ-Χ4 közül legalább kettő jelentése-CH= csoport;
    Y =NRg általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom;
    Z =NH csoport, kénatom vagy oxigén-
    atom; Rí hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxiesoport vagy aminocsoport Rí> ®3, éS Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí és Rg együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoport; r4 hidrogénatom, és hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport hidroxilcsoport, aminocsoport, 3-amidmo-fenil-metilidén-amino- vagy 2-amidino-6-piridiI-metiIidén-aminocsoport-
    vegyületek, ezek tautomeq'eí vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben a
    -CWxW2 általános képletű csoport karbonilcsoport, vagy funkcionálisan átalakított karbonilcsoport, egy (EH) általánosképletű aminnal kondenzálunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A=NH csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben W3 jelentése funkcionálisan átalakított karboxil-csoport, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A egyszeres kötés, egy (VI) általános képletű vegyületet amelyben W4 szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxil-csoport részleges hidrolízisnek vetünk alá, vagy ammóniával, vagy egy polimer, vagy szekunder aminnal reagáltatunk, mimellett az előbbi (Π)—(VI) általános képletű kiindulási anyagokban A, Xb X2, X3, X4, Y, Z és Rj-Rg jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott és/vagy kí5 vánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad, sóképző tulajdonságú (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 10 képletű vegyületek, amelyekben A egyszeres kötés vagy =NH csoport Χχ, X2, X3 és X4 jelentése a kővetkező:
    Xx=X2=X3 = X4=-CH= Xi=N,X2=X3=X4=-CH =
    15 X2=N,Xx=X3=X4=-CH =
    X3 - N, Χχ =X2=X4=-CH =
    X4 = N, Χχ =X2=X3=-CH=
    Xj = X2=N, X3 = X4=-CH=
    Χχ =X3=N,X2 =X4=-CH=
    20 Χχ=X4 =N, X2=X3-CH =
    Y=NR8 általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport, oxigénatom vagy kénatom; Rx hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicso25 port vagy aminocsoport; R2, R3 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomos vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy Rx és Rg együtt -(CHJ^csoport; R4 és Rs hidrogénatom és R<j hidrogénatom, Ϊ-7 szénatomos alkilcsoport hidroxilcsoport aminocsoport 3-amidi30 no-fenil-mefilidén-amino- vagy 2-amidino-6-piridilmetílidén-amino-csoport, valamint tautomeqeik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypontszerintí eljárás olyan (I) általános
    35 képletű vegyületek, amelyek képletében A egyszeres kötés vagy =NH csoport;
    (a) Χχ, X2, X3 és X4 -CH = csoport, vagy (b) Χχ nitrogénatom és X2, X3 és X4-CH - csoport vagy
    40 (c) X2 nitrogénatom és Χχ, X3 és X4 -CH = csoport (d) Χχ és X4 nitrogénatom és X2 és X3 -CH-csoport Y ='NRg általános képletű csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport, vagy kénatom; Rx hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkoxiesoport
    45 vagy aminocsoport R2, R3 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy - Rx és Rg együtt -(CHJ^csoport R4 és R5 hidrogénatom és Rö hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 3-amidino-fenil50 metilidén-amino- vagy 2-amidino-6-piridil-metilidénamino-csoport, valamint tautomeqeik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános
    55 képletű vegyületek, amelyek képletében A egyszeres kötés vagy =NH csoport (a) Χχ, X2, X3 és X4 -CH - csoport, vagy (b) Xt nitrogénatom és X2, X3 és X4-CH= csoport, vagy (c) X2 nitrogénatom és Xb X3 és X4 -CH = csoport, vagy (d) Xj és X4 nitrogénatom és X2 és X3 -CH= csoport;
    Y=NH csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport vagy kénatom; Rj hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R2, R4 és Rj hidrogénatom és hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, valamint tautomeq'eik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A egyszeres kötés vagy =NH csoport; X! és X2 egymástól függetlenül -CH= csoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Xj és X2 legalább egyike -CH = csoportot jelent; X3 és X4 -CH = csoport;
    Y=NH csoport, vagy ha A egyszeres kötés, oxigénatom; Z=NH csoport vagy kénatom; R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; Rb R2, R4 és Rs hidrogénatom és Re hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, valamint tautomeq'eik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-formil-benzamidin-2’-amidino-hidrazon vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-acetil-benz2 amidin-2’-amidino-hidrazon vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,3-bisz-(3’-amidino-benzilÍdén-amino)-guanidin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amidino-6-formil-piridin-2’-amidÍno-hidrazon vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-hídroxi-3-(2’amidino-6’-piridil-metilidén-amino)-guanidin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-formíl-benzamidin-2’-(N-hidroxi-amidino)-hidrazon vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  12. 12. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU891528A 1988-03-25 1989-03-24 Process for producing arylhydrazones and pharmaceuticdal compositions comprising such compounds HU204778B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH113988 1988-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51241A HUT51241A (en) 1990-04-28
HU204778B true HU204778B (en) 1992-02-28

Family

ID=4203401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891528A HU204778B (en) 1988-03-25 1989-03-24 Process for producing arylhydrazones and pharmaceuticdal compositions comprising such compounds

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4971986A (hu)
EP (1) EP0335832B1 (hu)
JP (1) JP2664241B2 (hu)
KR (1) KR890014479A (hu)
AT (1) ATE85607T1 (hu)
AU (1) AU627719B2 (hu)
CA (1) CA1340962C (hu)
DD (1) DD283601A5 (hu)
DE (1) DE58903483D1 (hu)
DK (1) DK175234B1 (hu)
ES (1) ES2046527T3 (hu)
FI (1) FI91397C (hu)
GR (1) GR3007512T3 (hu)
HU (1) HU204778B (hu)
IE (1) IE63164B1 (hu)
IL (1) IL89841A (hu)
MX (1) MX15387A (hu)
NO (1) NO176314C (hu)
NZ (1) NZ228478A (hu)
PH (1) PH27574A (hu)
PT (1) PT90105B (hu)
YU (1) YU59189A (hu)
ZA (1) ZA892205B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5238941A (en) * 1988-03-25 1993-08-24 Ciba-Geigy Corporation Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
DE69633557T2 (de) * 1995-01-26 2005-10-13 Novartis Ag Imdazol-derivate, deren herstellung und deren verwendung als s-adenosylmethionin decarboxylase (=samdc) inhibitoren
EP1221615A2 (en) 1995-04-25 2002-07-10 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
US6020139A (en) * 1995-04-25 2000-02-01 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
BR9809288A (pt) 1997-04-22 2001-08-07 Cocensys Inc Semicarbazonas e tiosemicarbazonas substituìdas carbocìclicas e heterocìclicas e utilização das mesmas
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
EP1399159A4 (en) * 2001-06-01 2007-02-14 Cytovia Inc 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLMETHYLIDENE) THIOSEMICARBAZIDE, 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLCARBONYL) THIOSEMICARBAZIDE AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF APOPTOSIS CAPSASES AND TRIGS, AND USE THEREOF
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
CA2511646A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
US7045632B2 (en) * 2003-03-04 2006-05-16 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Composition and method for a hexadentate ligand and bimetallic complex for polymerization of olefins
US20050187418A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
US20050187098A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Knudsen Ronald D. Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US20070043181A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Knudsen Ronald D Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7384886B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US9550841B2 (en) 2004-02-20 2017-01-24 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7456284B2 (en) * 2004-12-10 2008-11-25 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods for producing a hexadentate bimetallic complex
US7129304B1 (en) 2005-07-21 2006-10-31 Chevron Phillips Chemical Company Lp Dimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7727926B2 (en) * 2005-07-21 2010-06-01 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and method of using in oligomerization and polymerization
US7268096B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-11 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7271121B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-18 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
KR100807403B1 (ko) * 2006-07-26 2008-02-28 동아대학교 산학협력단 식물 잿빛 곰팡이병 방제용 바실러스 아밀로리퀘페이션스ｌｐ03 균주 및 이를 이용한 미생물 제제의 제조방법
US7902415B2 (en) * 2007-12-21 2011-03-08 Chevron Phillips Chemical Company Lp Processes for dimerizing or isomerizing olefins
US9586872B2 (en) 2011-12-30 2017-03-07 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin oligomerization methods
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
CN102942431B (zh) * 2012-10-26 2014-07-23 青岛正大海尔制药有限公司 一种利用分子筛分离手性化合物的方法
EP2818641A1 (de) 2013-06-26 2014-12-31 Siemens Aktiengesellschaft Turbinenschaufel mit gestufter und abgeschrägter Plattformkante
WO2015107122A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 University College Dublin - National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compounds
US9944661B2 (en) 2016-08-09 2018-04-17 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin hydroboration

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383948A (de) * 1959-07-22 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
CH396881A (de) * 1961-01-16 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
US3206478A (en) * 1961-10-05 1965-09-14 Ciba Geigy Corp Aminoarylalkanone
CH430694A (de) * 1962-04-03 1967-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
CH474486A (de) * 1965-11-19 1969-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylharnstoffe
CH496671A (de) * 1968-04-04 1970-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
US3753680A (en) * 1970-05-14 1973-08-21 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbazones and their utility as herbicides
DE2309260A1 (de) * 1973-02-24 1974-08-29 Beiersdorf Ag Substituierte guanylhydrazone von alkylarylketonen
US4321274A (en) * 1980-10-06 1982-03-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(cinnamylideneamino)-3-benzyli-deneaminoguanidines active against Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE85607T1 (de) 1993-02-15
CA1340962C (en) 2000-04-18
FI91397C (fi) 1994-06-27
ZA892205B (en) 1989-11-29
IE63164B1 (en) 1995-03-22
JPH024761A (ja) 1990-01-09
IL89841A0 (en) 1989-12-15
YU59189A (en) 1991-02-28
IE890933L (en) 1989-09-25
EP0335832A3 (en) 1989-10-18
GR3007512T3 (hu) 1993-08-31
DK147089D0 (da) 1989-03-22
EP0335832B1 (de) 1993-02-10
FI891361A0 (fi) 1989-03-22
US5118709A (en) 1992-06-02
NO891232D0 (no) 1989-03-21
HUT51241A (en) 1990-04-28
AU3162989A (en) 1989-09-28
EP0335832A2 (de) 1989-10-04
NZ228478A (en) 1991-08-27
DK175234B1 (da) 2004-07-19
FI891361A (fi) 1989-09-26
DD283601A5 (de) 1990-10-17
DK147089A (da) 1989-09-26
US4971986A (en) 1990-11-20
IL89841A (en) 1994-05-30
DE58903483D1 (en) 1993-03-25
FI91397B (fi) 1994-03-15
AU627719B2 (en) 1992-09-03
ES2046527T3 (es) 1994-02-01
MX15387A (es) 1994-01-31
PT90105B (pt) 1994-06-30
PH27574A (en) 1993-08-18
NO176314C (no) 1995-03-15
KR890014479A (ko) 1989-10-23
NO176314B (no) 1994-12-05
JP2664241B2 (ja) 1997-10-15
NO891232L (no) 1989-09-26
PT90105A (pt) 1989-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204778B (en) Process for producing arylhydrazones and pharmaceuticdal compositions comprising such compounds
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
RU2066311C1 (ru) Амидиногидразонпроизводные или их кислотно-аддитивные соли и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент samdc
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
HU226954B1 (en) Process for producing hydrazonic acids and pharmaceutical composition containing them
US5354761A (en) Bipyridyls
KR800001218B1 (ko) 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
NZ241272A (en) 6,6&#39;-(di)amidine, (di)carboxamido and (di)thiocarboxamido-2,2&#39;-bipyridine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH