FI91397C - Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91397C
FI91397C FI891361A FI891361A FI91397C FI 91397 C FI91397 C FI 91397C FI 891361 A FI891361 A FI 891361A FI 891361 A FI891361 A FI 891361A FI 91397 C FI91397 C FI 91397C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
lower alkyl
compounds
Prior art date
Application number
FI891361A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI891361A0 (fi
FI891361A (fi
FI91397B (fi
Inventor
Jaroslav Stanek
Joerg Frei
Giorgio Caravatti
Hans-Georg Capraro
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI891361A0 publication Critical patent/FI891361A0/fi
Publication of FI891361A publication Critical patent/FI891361A/fi
Publication of FI91397B publication Critical patent/FI91397B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91397C publication Critical patent/FI91397C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Centrifugal Separators (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

91397
Menetelma farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratso-nien valmistamiseksi
Keksinnon kohteena ovat kaavan I
Rj ?* ^5 γ-ΛΛ-Υ·· - mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja niiden suolat, jossa kaavassa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NR7, X,, X2, X3 ja X4 merkitsevSt toisistaan riippumatta ryhroSS CH tai N, edellyttSen, etta vahintaån kaksi ryhmistS X, - X4 on CH, Y on NRg tai xnyos - mikali A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NR,, O tai S,
R, merkitsee vetyS, alempialkyylia, hydroksia, alempial-koksia tai aminoa, tShteet R2, R3, R4, R5, R7, R8 ja R, mer-kitsevat toisistaan riippumatta vetyS tai alempialkyylia tai R, ja Rg voivat merkita yhdessS myos ryhmaa -(CH2)2-tai -(CH2)j- ja Re merkitsee vetyS, alempialkyylia, hydroksia, aminoa tai ryhmMS T
V Υ;-Α'-Ι ίί (T)
Vs X
jossa A', X,', X2', X3', X4', Y', Rj', R2' ja R3‘ on maari-telty, kuten vastaavat tahteet A, X,, X2, X3, X4, Y, Rt, R2 • ja R3. Erityisesti keksinnon kohteena ovat roenetelmat nai- den yhdisteiden valmistamiseksi.
Tautomeereja voi esiintya esim. silloin, kun Z on NR, ja R4 ja/ta i Rj ja/ta i Ri merkitsevSt vetya: 2
Vastaava guanyylitåhde, joka on esitetty kaavassa I ryh-malla -N(R4)-C(=Z) -NRjI^, voi esiintya talloin myos tauto-meerisisså muodoissa -N=C(-ZH)-NRsR^, -N (R,) -C (-ZH) =NR* tai -N(R4)-C(-ZH)=NR5.
ErSs toinen esimerkki:
Jos Y on NR* ja jos R, ja/tai R2 merkisee vetya, niin vastaava amidiinirakenne, joka on esitetty kaavassa I ryhma-na -C(=Y)-NR,Rj, voi esiintyM samoin tautomeerisisså muodoissa -C(-YH)=NR2 tai -C(-YH)=NR,. Ammattimiehelle on tunnettua tallaisten ja samankaltaisten tautomeerien esiintyminen. Kaikki namå tautomeerit kuuluvat yleiseen kaavaan I.
Artikkelissa I. Antonini et al., J. Med. Chem. 24, 1181-1184 (1981) kuvataan 6-pyridiini-2-karbotiamidin iminome-tyylijohdannaisia, joilla on kaava
Å a X* JL^nh? /nv\ /X
h2nw/ tai h2n A V N
s S
yhdisteina, jotka valmistettiin ribonukleosidi-difosfaat-tireduktaasi-inhibiittoreita etsittaessa. Nama yhdisteet eivat vaikuttaneet hiiren P-388-lymfosyyttileukemiaa vas-taan. Ne eroavat tåroan keksinnon mukaisista, kaavan I mukaisista yhdisteistå siten, etta kaavassa I ei Y:lle ole annettu merkitysta rikki, joten ylla mainittujen 6-pyridiini-2-karbotiamidien karbotiamidisubstituentti -(C=S)-NH2 ei kuulu kaavan I piiriin.
Edellå ja seuraavassa kaytetyilla yleiskasitteilla on tå-man hakemuksen puitteissa etenkin seuraavat merkitykset: 3 91397
Etuliite "alkyyli" tarkoittaa korkeintaan 7, etenkin kor-keintaan 4 hiiliatomia sisaltåvåa tahdettå.
Alempialkyyli on esim. n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li, isobutyyli, sek-butyyli. tert-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli, etenkin etyyli ja ennen kaikkea metyyli.
Edullisesti kaavan I mukaisen yhdisteen tahteessa Rg sym-bolit A', Xj·, X2\ Χ3·, X4\ Y', Ri', R2' ja ovat ident-tisia vastaavien tahteiden A, Xi, X2, X3, X4, Y> Ri, R2 ja R3 kanssa, niin ettå kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sym-metrisia niiden ryhmittyman -N(R4) _c (=z) “N (Rs) “ suhteen.
4
RyhmS T on esim. meta-amidino-(fenyyli tai pyridyyli)-me-tylideeniami.no ja ennen kaikkea 3-amidinofenyylimetylidee-niamino, 2-amidino-6-pyridyylimetylideeniamino, 2-amidi-no-4-pyridyylimetylideeniamino, 4-amidino-2-pyridyylimety-lideeniamino tai 4-amidino-2-pyrimidyylimetylideeniamino.
Alkyleeni, joka on muodostettu yhteisesti tahteista R·]^ ja Rø, on etenkin -(CH2)2- tai -(CH2)3- ja ennen kaikkea -(CH2)2-. Viimeksi mainitussa tapauksessa ryhmS -C(=NRg)-NR^R2 (R2 = H) vastaa 4,5-dihydro-imidatsol-2-yyli-tahdet-ta (= 2-imidatsolinyyli).
KeksinnOn mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensisijassa farmaseuttisesti kSyttdkelpoisia, ei-toksisia suoloja. Esimerkiksi kaavan I mukaiset, emaksisia ryhmiS sisaitavat yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja, esim. epS-orgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, fumaarihapon tai me-taanisulfonihapon, tai esim. aminohappojen, kuten arginii-nin tai lysiinin kanssa. Useampien emSksisten ryhmien 18s-nSollessa voidaan muodostaa mono- tai polysuoloja. Kaavan I mukaiset, yhden happaman ryhmSn, esim. karboksin, ja yh-den emSksisen ryhmSn, esim. aminon sisaitavat yhdisteet voivat esiintyS esim. sisSisten suolojen muodossa, s.o. zwitterionisessa (kahtaisionisessa) muodossa, tai osa mo-lekyylista voi esiintya sisaisena suolana ja toinen osa normaalina suolana.
Eristamiseen ja puhdistamiseen voidaan kayttaa my6s farmaseuttisesti sopimattomia suoloja, esim. pikraatteja tai perkloraatteja. Terapeuttiseen kayttdfin tulevat ainoastaan farmaseuttisesti kayttfikelpoiset, ei-toksiset suolat, jot-ka ovat tasta syysta etusijalla.
91397 5
Rakenteellisten olosuhteiden mukaisesti tamSn keksinniin mukaiset yhdisteet voivat esiintyS isomeeriseosten tai puhtaiden isomeerien muodossa.
Keksinndn mukaisilla yhdisteilia on arvokkaita, etenkin farmakologisesti kSyttOkelpoisia ominaisuuksia. Etenkin niilia on voimakas spesifinen estovaikutus S-adenosyylime-tioniinidekarboksylaasi-entsyymiin (SAMDC). SAMDC:lia on tarkea merkitys avainentsyymina polyamiinisynteesissa, jota tapahtuu kaytanndllisesti katsoen kaikissa nisakkaiden, mukaanlukien ihmisen soluissa. SAMDC:lia saadetaan solun polyamiinikonsentraatiota. Entsyymin SAMDC esto alentaa polyamiinikonsentraatiota. Koska polyamiinikonsentraation aleneminen estaa solukasvua, on mahdollista estaa seka eu-karyoottisten etta prokaryoottisten solujen kasvua anta-malla SAMDC:ta estavaa ainetta ja jopa tappaa solut tai estaa solujen erikoistuminen (differentioituminen).
Entsyymin SAMDC esto voidaan osoittaa esim. H. G. Wil-liams-Ashmannin ja A. Schenonen julkaisussa Biochem. Bio-phys. Res. Communs. 46, 288 (1972) esittaman menetelman mukaisesti. KeksinnOn mukaisten yhdisteiden ic50-arvot ovat minimaalisesti n. 0,05 μπι.
Keksinndn mukaisten yhdisteiden eras toinen etu on siina, etta ne inhiboivat ainoastaan vahaisessa maarin diamiini-oksidaasia verrattuna niiden voimakkaaseen estovaikutuk-seen SAMDC:n suhteen ja ne ovat hyvin siedettavia. Diamii-nioksidaasin esto on epaedullista J. Jaennen ja D. R. Mor-risin mukaan (Biochem. J. 218, 974 (1984)), koska ne voivat johtaa putreskiinin kasaantumiseen ja epasuoraan SAMDC-aktivoitumiseen.
T3sta syysta kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kayttOkel-poisia esim. hyv8nlaatuisten ja pahanlaatuisten tuumorien 6 hoitamiseksi. Ne voivat saada aikaan tuumoriregressioita (taantumisia) ja edelleen estavat tuumorisolujen leviamis-ta seka mikrometastaasien kasvua. Edelleen niita voidaan kayttaa esim. prototsooi-lnfektioiden, kuten esim. trypa-nosomiaasin, malarian tai Pneumocystis carinii'n aiheutta-mana keuhkotulehduksen hoitamiseksi.
Selektiivisina SAMDC-inhibiittoreina kaavan I mukaisia yh-disteita voidaan kayttaa joko yksinaan tai yhdessa muiden farmakologisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Voidaan ajatella esim. yhdistelmaa (a) polyaminobiosynteesin muiden entsyymien inhibiittoreiden, esim. ornitiinidekarbok-sylaasi-inhibiittoreiden, (b) proteiinikinaasi C:n inhibiittoreiden, (c) tyrosiiniproteiinikinaasin inhibiittoreiden, (d) sytokiinien, (e) negatiivisten kasvun saateli-jfiiden, (f) aromataasi-inhibiittoreiden, (g) antiestrogee-nien tai (h) klassisten sytostaattisten vaikuttavien aineiden kanssa.
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tauto-meerit ja niiden suolat, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NR7, X2, x3 ja X4 merkitsevSt toi-sistaan riippumatta ryhmaa CH tai N edellyttaen, etta v3-hintaan kaksi ryhmista Xx - X4 on CH, Y on NR8 tai myOs -mikaii A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NRg, 0 * tai S, merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia, alempialkoksia tai aminoa, tahteet R2, R3' R4* R7' Re ja Rg merkitsevat toisistaan riippumatta vetya tai alempialkyylia tai Rj^ ja Rg voivat merkita yhdessa myOs ryhmaa -(CH2)2- tai -(CH2)3- ja Rg merkitsee vetya, alempialkyy- 91397 7 lia, hydroksia, aminoa tai ryhmaa
Xvj,,
V I
jossa A', Xj^', X2', X3', X4', Y1 , Ri', R2' ja R3' on maa-ritelty, kuten vastaavat tahteet A, X^ X2, x3, x4, Y, r-l, R2 ]a Rg·
Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissa A merkitsee yk-sinkertaista sidosta tai ryhmaa NH, tahteillM X^ X2, X3 ja X4 on seuraavat merkitykset: χχ = X2 = X3 = X4 = CH
= N, X2 = X3 = X4 = CH
X2 = N, X1 = X3 = X4 = CH
X3 = N, Χχ = X2 = X4 = CH
X4 = N, Χχ = X2 = X3 = CH
Xx = X2 = N, X3 = X4 = CH
X-L = X3 = N, X2 = X4 = CH
X± = X4 = N, X2 = X3 = CH, Y on NRg tai myds - mikali A merkitsee yksinkertaista sidosta - 0, Z on NRg, O tai S, R! merkitsee vetya, alempi-alkyylia, hydroksia, alempialkoksia tai aminoa, tahteet ; R2, R3, Rg ja Rg merkitsevat toisistaan riippumatta vetya tai alempialkyylia tai R^^ ja R0 voivat merkita yhdessa myOs ryhmaa -(CH2)2-, R4 ja R5 merkitsevat vetya ja Rg merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia, aminoa, 3-ami-dinofenyylimetylideeniaminoa tai 2-amidino-6-pyridyylime-tylideeniaminoa.
Ensisijassa etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NH, (a) Xlf X2, X3 8 ja X4 merkitsevSt ryhmSS CH tai (b) X1 on N ja X2, X3 ja X4 merkitsevSt ryhmSS CH tai (c) X2 on N ja Xp X3 ja X4 merkitsevSt ryhmSS CH tai (d) X1 ja X4 merkitsevSt ryhmSS N ja X2 ja X3 merkitsevSt ryhmSS CH, Y on NRg tai myOs -mikSli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, merkitsee vetyS, alempialkyyliS, hydroksia, alempi-alkoksia tai aminoa, tShteet R2, R3 ja Rg merkitsevSt toi-sistaan riippumatta vetyS tai alempialkyyliS tai R^ ja Rg voivat merkitS yhdessS ryhmSS -(CH2)2-, R4 ja R5 merkitsevSt vetyS ja Rg merkitsee vetyS, alempialkyyliS, hydroksia, aminoa, 3-amidinofenyylimetylideeniaminoa tai 2-ami-dino-6-pyridyylimetylideeniaminoa.
Ennen kaikkea etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissS A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmSS NH, (a) Xj, x2, x3 ja X4 merkitsevSt ryhmSS CH tai (b) X1 on N ja X2, X3 ja X4 merkitsevSt ryhmSS CH tai (c) X2 on N ja Xlf X3 ja x4 merkitsevSt ryhmSS CH tai (d) X^^ ja X4 merkitsevSt ryhmSS N ja X2 ja X3 merkitsevSt ryhmSS CH, Y on NH tai myiSs -mikSli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, R^ merkitsee vetyS, alempialkyyliS, hydroksia, alempi-alkoksia tai aminoa, R3 merkitsee vetyS tai alempialkyyliS, R2, R4 ja R5 merkitsevSt vetyS ja Rg merkitsee vetyS, alempialkyyliS, hydroksia tai aminoa.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissS A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmSS NR7, X1# x2, x3 ja X4 merkitsevSt toisistaan riippumatta ryhmSS CH tai N edel-lyttSen, ettS vShintSSn kaksi ryhmistS X^^ - X4 merkitsee ryhmSS CH, Y on NRg tai my5s - mikSli A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NRg, O tai S, tShteet Rx, R2, R3, R4, R5, R7, Rg ja R9 merkitsevSt toisistaan riippumatta vetyS tai alempialkyyliS ja Rg merkitsee vetyS, alempi- 91397 9 alkyylia, hydroksia, aminoa tai 3-amidinofenyylimetylidee-niaminoa.
Etenkin edullisia ovat edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NH, tahteilia xl' x2' x3 ja x4 on seuraavat merkitykset: χ1 = χ2 = χ3 = χ4 = ch
xx = N, X2 = x3 = x4 = CH
X2 = N, X1 = X3 = X4 = CH
X3 = N, Χχ = X2 = X4 = CH
χχ = X2 = n, X3 = X4 = CH
Xx = X3 = N, X2 = X4 = CH
X1 = X4 = N, X2 = X3 = CH, Y on NRø tai myfis - mikali A merkitsee yksinkertaista sidosta - 0, Z on NRg, 0 tai S, tahteet Rlf R2, R3, Rg ja Rg merkitsevat toisistaan riippxamatta vetya tai alempial-kyylia, R4 ja R5 merkitsevat vetya ja Rg merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia, aminoa tai 3-amidinofenyylime-tylideeniaminoa.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden tautomeerit ja suolat, joissa yhdisteissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NH, ja X2 merkitsevat toisistaan riippumatta ryhmaa CH tai N edellyttaen, etta vahintaan toinen ryhmista X^^ ja X2 merkitsee ryhmaa CH, X3 ja X4 merkitsevat ryhmaa CH, Y on NH tai myds - mikali A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, R3 merkitsee vetya tai alempialkyylia, Rlf R2, R4 ja R5 merkitsevat vetya ja Rg merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia tai aminoa.
Alaryhmina kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmasta on ko-rostettava seuraavia: (a) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta, (b) kaavan I
10 mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee yksinkertaista si-dosta ja Y on NH, (c) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on NH ja R5 ja Rg merkitsevåt vetyS, (d) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X1 on N ja X2, X3 ja X4 merkitsevåt ryhmaa CH, (e) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x·^ x2, X3 ja X4 merkitsevåt ryhmaa CH, (f) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X1 ja X4 merkitsevåt ryhmaa N ja X2 ja X3 merkitsevåt ryhmaa CH ja (g) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X·^ ja X2 merkitsevåt ryhmaa N ja X3 ja x4 merkit-sevat ryhmaa CH.
KeksinnOn kohteena ovat ennen kaikkea esimerkeissa maini-tut erityiset yhdisteet ja niiden suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinansa tun-netulla tavalla esim. siten, etta
a) kaavan II
Y'
VLifj/V
I V‘
mukainen yhdiste, jossa ryhma CW1W2 merkitsee karbonyylia, funktionaalisesti muunnettua karbonyylia tai suojattua karbonyylia, kondensoidaan kaavan III
mukaisen amiinin kanssa, tai * 91397 11
b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmSS -NR7-, kaavan IV
?3 Ri. Rs ,'H\.A/W\( 11 I <IV) V' mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuntamaan ryhmSn -NHR7 kaavan I mukaiseksi guanidiiniksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee yksinkertaista sidosta, kaavan vi R3 R*. Rs ' na/Vyn,
U I
mukaisessa yhdisteessS, jossa W4 merkitsee tShdetta, joka voidaan muuntaa kaavan I mukaiseksi amidiiniksi tai vast, karbamoyyliyhdisteeksi, muunnetaan tåhde W4 ryhmSksi -C(=Y)NR1R2/ jolloin yllS esitetyissS kaavojen II - VI mu-kaisissa lShtdaineissa symboleilla A, X1, X2, X3, X4, Y, Z ja Rj^ - R? on kaavan I yhteydessM esitetty merkitys, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen vapaa, suolan muodostavia : ominaisuuksia omaava yhdiste suolaksi.
Seuraavassa menetelmien a) - c) lahemmSssa selityksessS symboleilla A, Χ·^, x2, X3, X4, Y, Z ja Rj - Rg on kaavan I
12 yhteydessS esitetyt merkitykset, mikSli toisin ei ole esi-tetty.
MenetelmS a):
Funktionaalisesti muunnettuna tai vast, suojattuna karbo-nyylinS CW]^ mainittakoon esimerkiksi: dialempialkoksime-tyyli, C1-C2-alkyleenidioksimetyyli, dihalogeenimetyyli, dialempialkyylitiometyyli tai C1-C2-alkyleeniditiometyyli.
MenetelmSn a) mukainen kondensaatioreaktio tapahtuu sinSn-s3 tunnetuissa hydratsonien muodostusolosuhteissa. Niita katalysoidaan edullisesti hapolla. Kaavan II mukaisissa yhdisteissa ovat sellaiset suojatut karbonyyliryhmat CV^Wj. sopivia, jotka kondensaation olosuhteissa muuntuvat va-paaksi karbonyyliksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rg merkitsee aminoa, on suositeltavaa kayttaa kaavan III mu-kaista yhdistetta ylimaarana. Jos kaytetaan kaavan III mu-kaisen yhdisteen stdkiometrisia maaria, niin saadaan nor-maalisti seos, joka koostuu kaavan I mukaisesta yhdistees-ta, jossa Rg merkitsee aminoa, ja toisesta kaavan I mukaisesta yhdisteesta, jossa Rg vastaa ylia maariteltya tMh-detta T. Yksinomaan viimeksi mainittuja kaavan I mukaisia yhdisteita saadaan silloin, kun l ekvivalentti kaavan II mukaista yhdistetta saatetaan reagoimaan kaavan III mukai-sen yhdisteen 0,5 ekvivalentin kanssa.
Kaavan II mukaiset vSlituotteet, joissa A merkitsee yksin-kertaista sidosta ja Y on NH, saadaan esim. siten, ett£ 91397 13 kaavan vil yi NC\ A /\
Mi. 1 mukainen yhdiste, jossa ryhmSlia CW1W2 on kaavan II yhtey-dessa esitetty merkitys, kSsiteliaan esim. etanolilla ja suolahapolla esim. kloroformissa tai dietyylieetterissa, jolloin muodostuu vastaava iminoetyyliesteri-hydrokloridi, joka voidaan muuntaa halutuksi kaavan II mukaiseksi kar-boksimidiamidiksi esim. saattamalla reagoimaan ammoniakin tai kaavan NHRiR2 mukaisen primaarisen tai sekundaarisen amiinin ja esim. metanolin kanssa.
ErSs toinen mahdollisuus kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on sellainen, etta kaavan VII mukainen yhdiste muunnetaan ensin kasittelemaiia rikkivedylia vastaa-vaksi tionikarboksamidiksi [-C(=S)-NH2]. Viimeksi mainittu voidaan valmistaa myOs toisella tavalla analogisesta kar-boksamidista [-C(=0)-NH2] esim. saattamalla reagoimaan La-wewsson-reagenssin [2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-2,4-ditiok-so-l,3,2,4-ditiadifosfetaani] kanssa. Tionikarboksamidit S-alkyloidaan esim. alempialkyylijodideilla ja muunnetaan siten imino-alempialkyylitioliesteri-hydrojodideiksi [~C(=NH)-S-alkyyli * HI], joka voidaan muuntaa helposti halutuiksi kaavan II mukaisiksi karboksimidiamideiksi saattamalla reagoimaan ammoniakin tai vast, kaavan NHRiR2 mukaisten amiinien kanssa (vrt. S. Patai (Ed.), The Chemistry of amidines and imidates, Wiley, Lontoo jne. 1975, ; s. 303 - 304).
Kaavan II mukaiset vSlituotteet, joissa A merkitsee ryhmSS -NR?- ja Y on NRg, ovat sinSnsM tunnettuja tai ne valmis- 14
tetaan esim. siten, ettS kaavan VIII
M\ A A,
mukainen yhdiste, jossa ryhmSlia CV^Wj on kaavan II yhtey-dessS esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan IX
^Alk VS· Βθ NNHRe R* mukaisen S-alkyyli-isotiuroniumsuolan kanssa, jossa Alk merkitsee alempialkyyliS ja B® merkitsee anionia, jolloin saadaan haluttu kaavan II mukainen guanyyliyhdiste.
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistus on sinSnsS tun-nettu [vrt. esim. J. Org. Chem. £4, 2702 (1979)]. Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee vetyS ja (a) X4 = N, Χχ = X2 = X3 = CH, (b) Χχ = X2 = N, X3 = X4 = CH, (C) Xx = X4 = N, X2 = X3 = CH, (d) X2 = X4 = N, Xx = X3 = CH, (e) xx = x3 = N, x2 = X4 = CH, (f) X2 = X3 = N, Χχ =
X4 = CH tai (g) X3 = X4 = N, xi = X2 = CH, voidaan valmis-taa esim. vastaavista kaavan X
"\ /V /"'
V
mukaisista syanometyyliyhdisteista hapettamalla, esim. King-KrBhnke-menetelmSn mukaisesti, jossa hapetettava kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ensin J2/pyri- 15 91397 diinin kanssa ja sitten p-nitroso-N,N-dimetyylianiliinin kanssa ja lopuksi hydrolysoidaan suolahapolla (vrt. esim. Houben-Weyl, Band E3, Thieme Verlag Stuttgart, New York 1983, s. 232).
Kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistus on tunnettu. Kaa-van X mukainen yhdiste, jossa X2 = X3 = N ja Xj^ = X4 = CH, voidaan valmistaa esim. 5-metyylipyridatsin-3-onista saat-tamalla reagoimaan PCl5:n tai POCl3:n kanssa ja saattamal-la saatu 3-kloori-yhdiste reagoimaan esim. kupari(I)syani-din kanssa dimetyyliformamidissa korotetussa lampOtilassa. Vastaavasti voidaan valmistaa kaavan X mukainen yhdiste, jossa X3 = X4 = N ja X1 = X2 = CH, esim. 6-metyylipyridat-sin-4-onista saattamalla reagoimaan PCl5:n tai POCl3:n kanssa ja saattamalla saatu 4-klooriyhdiste reagoimaan Cu(I)CN:n kanssa DMFissS.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet - etenkin sellaiset, joissa X1 ja X4 merkitsevSt ryhmaa N ja X2 ja X3 merkitsevat ryhmaa CH - voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: Lahtemaiia 6-hydroksi-2,4-dimetyylipyrimidiinista (a) kon-densoimalla selektiivisesti 2-metyyliryhma bentsaldehydin kanssa, (b) muuntamalla 6-hydroksiryhma 6-kloorissa kloo-rausaineen, esim. POCl3:n avulla ja (c) poistamalla selektiivisesti 6-kloorisubstituentti pelkistamaiia, esim.
• H2/Lindlar-katalysaattorilla (5 % Pd CaC03:n paaiia, myr-kytetty Pb:lia) saadaan 4-metyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiini. Viimeksi mainitussa 4-metyyliryhmM muunnetaan (d) esim. kasittelemaiia metallisella natriumilla ja n-bu-tyylinitriitilia 4-(N-hydroksi-iminometyyliksi) (oksiimi) ja viimeksi mainittu muunnetaan (e) esim. kasittelemaiia • POCl3:lla 4-syanoryhmaksi. (f) Saadun 4-syano-2-(2-fenyy-lietenyyli)-pyrimidiinin otsonolyysi tuottaa lopuksi halu-tun kaavan VII mukaisen yhdisteen.
» 16
Kaavan vil mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee alempi-alkyyliS, voidaan valmistaa sinSnsS tunnetulla tavalla vastaavista kaavan VII mukaisista yhdisteista, joissa R3 merkitsee vetya. Esim. tamS onnistuu (a) saattamalla rea-goimaan sykloheksyyliamiinin kanssa, kSsittelemSlia muo-dostunut atsometiini natriumhydridilia ja dialempialkyyli-sulfoksidilla ja suorittamalla tam3n jSlkeen hapan hydro-lyysi [ks. Can. J. Chem. 48, 570 (1970)], (b) muuntamalla aldehydi (R3 = H) vastaavaksi 1,2-etyleeniasetaaliksi tai 1,3-propyleeniasetaaliksi ja saattamalla se reagoimaan alempialkyylilitiumin kanssa [ks. J. Org. Chem. ^0, 226 (1965)] tai (c) saattamalla reagoimaan diatsoalempialkaa-nin kanssa, kulloinkin mahdollisesti suojaamalla ensin mo-lekyylin syanofunktio sinSnsS tunnetulla syanosuojaryhmSl-13 ja lohkaisemalla se lopuksi.
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistus on sinMnsM tunnettu. Siten kaavan vm mukaiset yhdisteet ja etenkin sellaiset, joissa ja/tai X2 on N, voidaan valmistaa esim. siten, etta vastaava kaavan XI
V1 "a\ A /\ U, ' * mukainen halogeeniyhdiste, jossa Hal merkitsee halogeenia ja ryhmaiia CW2W2 on kaavan II yhteydessa esitetty merki-tys, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai vast, kaavan R7NH2 mukaisen amiinin kanssa. 1
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa R7 merkitsee vetyS, voidaan valmistaa edelleen esim. vastaavista kaavan VII mukaisista yhdisteista siten, etta ensin saippuoidaan sya-noryhma karboksiksi ja taman jaikeen suoritetaan esim.
91397 17
Curtius-hajotus, s.o. karboksiryhma muunnetaan vastaavaksi atsidiksi ja tama hajotetaan termisesti. Erittain yksin-kertaisesti tama reaktio onnistuu silloin, kun suoritetaan muunnettu Curtius-reaktio kayttamaiia (CgH50)2P(=0)-N3:a [vrt. Tetrahedron 30, 2151-57 (1974)].
ErSs toinen mahdollisuus kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolssa R7 merkitsee vetya, on pelkistaa vastaavat nitroyhdisteet.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa R7 merkitsee alem-pialkyylia, voidaan valmistaa esim. vastaavista kaavan VIII mukaisista yhdisteista, joissa R7 merkitsee vetya, alkyloimalla alkylointiaineilla, esim. alempialkyylijodi-deilla tai -bromideilla.
Kaavan III mukaisten aminoguanidiinien, -virtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistus on sinansa tunnettu. Amino (tio)virtsa-aineet [= semi(tio)karbatsidit] valmistetaan esim. vastaavalla tavalla kuin vastaavat (tio-)virtsa-ai-neet. Tailfiin kaytetaan esim. amiinien sijasta vastaavia kaavan H2N-NHR4 mukaisia hydratsiineja ja saatetaan rea-goimaan esim. kaavan R5N=O0 tai RgN=C10 mukaisen isosya-naatin, kaavan R5N=C=S tai RgN=C=S mukaisen isotiosyanaa-tin, kaavan R5R6N-COCl mukaisen karbamoyylikloridin tai kaavan R5R6N-CSCl mukaisen tionikarbamoyylikloridin kans-sa. Edelleen on myOs mahdollista esim. kaavan H2N-NHR4 mukaisen hydratsiinin reaktio asyyli-isotiosyanaatin, esim. asetyyli-isotiosyanaatin kanssa, minka jMlkeen suoritetaan hapan hydrolyysi.
: Kaavan III mukaiset aminoguanidiinit, joissa Z on NRq ja tahteilia R4, R5, Rg ja Rg on kaavan I yhteydessa esitetty merkitys, ovat sinansa tunnettuja ja ne voidaan valmistaa esim. vastaavista kaavan III mukaisista aminotiovirtsa-ai- 18 neista siten, etta viimeksi mainitut muunnetaan alkyloi-malla, esim. alkyylitosylaatilla tai -halogenidilla vas-taaviksi S-alkyyli-isotiuroniumsuoloiksi ja saatetaan namM reagoimaan kaavan NHR5R6 mukaisen amiinin kanssa.
Menetelma b):
Reagensseiksi, jotka pystyvat muuntamaan ryhman -NHR7 kaavan IV mukaisessa yhdisteessS kaavan I mukaiseksi gua-nidiiniksi, sopivat esim. kaavan V
R\ \-Vj (v) mukaiset yhdisteet, joissa W3 merkitsee funktionaalisesti muunnettua karboksia.
Kaavan V mukaisen yhdistee ryhmM W3 voi merkitS kaavan I mukaisten guanidiinien (Y = NR7) valmistuksessa esim. seu-raavia: © ^
Syano tai -C(=NHR7)-S-alempialkyyli EF\ Kaavan I mukaisten guanidiinien muodostus kaavan IV mukaisten amiinien reak-tiossa mahdollisesti mono- tai disubstituoitujen kaavan V mukaisten syaaniamidien (W3 = CN) tai vast, mahdollisesti mono- tai disubstituoitujen kaavan V mukaisten S-alkyyli-tiuroniumsuolojen (W3 = -C(=NHR7)-S-alempialkyyli eP) kanssa on sinSnsS tunnettua.
Kaavan IV mukaiset vSlituotteet valmistetaan esim. siten, ettS kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa ryhmSlia CW1W2 on : kaavan II yhteydessS esitetty merkitys, kondensoidaan kaa van III mukaisen amiinin kanssa. TSllOin tapahtuva reaktio vastaa ylia esitettyS menetelmSS a). Kaavan IV mukaisen vSlituotteen aminoryhmS NHR7 on taildin suojattava mahdol- 91397 19 lisesti reaktiolta orgaanisessa kemiassa tavanomaisesti kSytetyilia NH2-suojaryhmilia. Kondensaation jSlkeen suo-jaryhmS voidaan sitten lohkaista sinSnsS tunnetulla taval-la, jolloin saadaan kaavan IV mukainen vSlituote.
Menetelma c):
Kaavan VI mukaisissa vSlituotteissa w4 merkitsee esim. va-paata tai funktionaalisesti muunnettua karboksia, etenkin halogeenikarbonyyliS, syaania, imino-alempialkoksikarbo-nyyliS tai imino-alempialkyylitiolikarbonyylia.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen ryhma W4 voi merkita kaavan I mukaisten amidiinien (Y = NR?) valmistuksessa esim. imino-alempialkyyliesterin (= imino-alempialkyylieetteri) tai imino-alempialkyylitioliesterin happoadditiosuolaa, esim. -C(=NH)-OC2H5 * HCl tai vast. -C(=NH)-SC2H5 * HI tai sya-noa.
Saattamalla kaavan VI mukainen imino-alempialkyyliesteri (suolana) reagoimaan ammoniakin tai primaaristen tai vast, sekundaaristen amiinien kanssa saadaan kaavan I mukaisia substituoimattomia tai vast, mono- tai disubstituoituja amidiineja. Kaavan VI mukaiset syanoyhdisteet voidaan muuntaa mahdollisesti mono- tai disubstituoiduksi kaavan I mukaiseksi amidiiniksi esim. saattamalla reagoimaan alka-limetalliamidin, esim. KNH2:n kanssa tai primaarisen tai j^ekundaarisen (di-)alempialkyyliammoniumhalogenidin, esim. NH3CH3Cl®:n kanssa.
Jos kaavan vi mukainen imino-alempialkyyliesteri saatetaan ‘ reagoimaan α,ω-diaminoalkaanin, esim. 1,2-diaminoetaanin tai 1,3-diaminopropaanin kanssa, niin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa tahteet R: ja Rg merkitsevSt yhdesså alkyleeniå.
20
Kaavan VI mukaisen yhdisteen ryhma W4 voi merkita valmis-tettaessa kaavan I mukaisia karbamoyyliyhdisteita (Y = 0) esim. karboksia, halokarbonyylia (esim. -C0C1), alempial-koksikarbonyylia tai syanoa. Mahdollisesti mono- tai di-substituoitujen kaavan I mukaisten karbamoyyliyhdisteiden muodostus vastaavista kaavan VI mukaisista vaiituotteista, joissa W4 merkitsee karboksia, halokarbonyyliS tai alempi-alkoksikarbonyyliM, saattamalla reagoimaan ammoniakin tai vast, primaaristen tai sekundaaristen amiinien kanssa on sinSnsS tunnettua. Kaavan VI mukaiset vMlituotteet, joissa W4 merkitsee syanoa, voidaan muuntaa mahdollisesti mono-tai disubstituoiduiksi kaavan I mukaiseksi karbamoyyliyh-disteiksi esim. hydrolysoimalla osittain Graf-Ritter-reak-tion mukaisesti tai karboksyylihappoesteri-imidi-suolojen kautta. Syano-vSlituotteiden hydrolyysin olosuhteet voidaan valita siten, ettS reaktio katkaistaan amidin vai-heessa. TMhMn tarkoitukseen sopii etenkin hydrolyysi ha-poilla, jolloin kMytetaan esim. 80%:ista rikkihappoa (lMm-mittSen), polyfosforihappoa (110 - 150eC:ssa), bromivety/-jSSetikkaa (huoneen lSmpdtila, muurahaishappo tai ilman liuotinta), HCl-kaasua eetterisessM liuoksessa, minks jSl-keen lisatSMn vetta tai vesipitoista suolahappoa, tai boo-rihalogenidej a.
Graf-Ritter-reaktion avulla onnistuu my6s N-substituoitu-·. jen amidien valmistus kaavan VI mukaisista nitriileista.
Tata vårten nitriilit saatetaan reagoimaan vahvan hapon, etenkin 85...90%:isen rikkihapon, tai myGs polyfosforiha-pon, muurahaishapon, booritrifluoridin tai muiden Lewis-happojen, ei kuitenkaan aluminiumkloridin, lasnaollessa yhdisteiden kanssa, jotka voivat muodostaa happamassa va-.· liaineessa karbeniumioneja, siis esim. olefiinien, kuten propyleenin tai alkoholien, kuten etanolin kanssa.
Karboksyylihappoesteri-imidit saadaan esim. liittSmSHS alkoholej a happokatalysoidusti kaavan VI mukaisiin nitrii- 91397 21 leihin. Esteri-imideista saadaan amideja Pinner-lohkaisun mukaisestl hajottamalla termisesti esteri-imidisuolat yli n. 80eC:n lSmpdtiloissa.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa W4 merkltsee syanoa, voidaan valinistaa esim. siten, etta kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa menetelmSn a) mukaisesti. Kaavan VI mukaisista yh-disteista, joissa w4 merkitsee syanoa, voidaan valmistaa sinSnsM tunnetulla tavalla tai ylia esitetyllS tavalla muita kaavan VI mukaisia yhdisteita, joissa W4 merkitsee vapaat tai muutoin funktionaalisesti muunnettua karboksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi,
Esimerkiksi saatettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 merkitsee aminoa, reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 merkitsee yllS maSriteltyS tMhdetta T. THUS tavalla voidaan valmistaa myds vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteita, jotka ovat epasymmetrisia ryhmittym3nsa -N(R4)-C(=Z)-N(R5)- suhteen.
Menetelman mukaisesti saatavat vapaat kaavan I mukaiset, suolan muodostavia ominaisuuksia omaavat yhdisteet voidaan muuntaa suoloikseen sinansa tunnetulla tavalla, emaksisia ominaisuuksia omaavat yhdisteet esim. kasittelemaiia ha-polla tai niiden sopivilla johdannaisilla, happamia ominaisuuksia omaavat yhdisteet esim. kasittelemaiia emaksil-ia tai niiden sopivilla johdannaisilla.
•
Johtuen kaavan I mukaisten, vapaassa muodossa ja suolan muodossa esiintyvien yhdisteiden laheisesta suhteesta tar-koitetaan edelia ja seuraavassa vapailla yhdisteillS tai 22 vast, niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukai-sesti mahdollisesti myds vastaavia suoloja tai vast, va-paita yhdisteitS.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myds hydraattien muodossa tai niiden kiteet voivat sisaitaa myds esim. kiteyttamiseen kSytetyn liuottimen.
Keksinntin mukaisesti saatavat isomeerien seokset voidaan erottaa sindnsS tunnetulla tavalla yksittaisiksi isomee-reiksi, rasemaatit esim. muodostamalla suoloja optisesti puhtaiden suolan muodostavien reagenssien kanssa ja erot-tamalla ndin saatava diastereomeeriseos, esim. jakokitey-tyksen avulla.
Y118 esitetyt reaktiot voidaan suorittaa sinSnsS tunne-tuissa reaktio-olosuhteissa ilman liuottimia tai laimenti-mia tai tavanomaisesti liuottimien ja laimentimien, eten-kin sellaisten lasnSollessa, jotka ovat inerttejS kSytet-tyjen reagenssien suhteen ja liuottavat nSmS, katalysaat-toreiden, kondensaatioaineiden tai neutralisoivien ainei-den lSsnSollessa tai ilman ndita, reaktion ja/tai reaktio-komponenttien laadusta riippuen alennetussa, normaalissa tai korotetussa ldmpdtilassa, esim. n. -70 - n. 190°C:ssa, etenkin n. -20 - n. 150eC:ssa, esim. kdytetyn liuottimen ' kiehumispisteessa, atmosfaarisessa paineessa tai suljetus- sa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertissd at-mosfaarissH, esim. typen atmosfaarissS.
TdmMn keksinndn mukaisessa menetelmSssS kSytetaSn edulli-sesti sellaisia lMhtdaineita, jotka tuottavat alussa erit-·’ tain arvokkaiksi esitettyja yhdisteita.
Keksinndn kohteena ovat myds menetelman ne sovellutusmuo-dot, joissa lahdetaan mielivaltaisessa menetelman vaihees- 91397 23 sa vaiituotteena saatavasta yhdisteesta ja suoritetaan puuttuvat menetelman vaiheet tai jossa lahtdaine muodoste-taan reaktio-olosuhteissa tai kaytetaan johdannaisen, esim. suolan muodossa.
KeksinnCn kohteena ovat samoin farmaseuttiset valmisteet, jotka sisaitavat vaikuttavana aineena kaavan I mukaista farmakologisesti vaikuttavaa yhdistetta. Etenkin edullisia ovat enteraaliseen, etenkin oraaliseen, seka parenteraali-seen kayttddn tarkoitetut valmisteet. Valmisteet sisaitavat vaikuttavan aineen yksinaan tai etenkin yhdessa farma-seuttisesti kayttOkelpoisen kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu hoidettavasta sairaudesta seka lajista, iasta, painosta ja yksilOllisesta tilasta seka antotavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisaitavat n. 5 % - n. 95 % vaikuttavaa ainetta, jolloin yksittaisannosmuodoissa on etenkin n. 20%-n. 90%ja ei-yksittaisannosmuodoissa eten-, kin n. 5 % - n. 20 % vaikuttavaa ainetta. AnnosyksikkOmuo- dot, kuten rakeet, tabletit tai kapselit sisaitavat n.
0,05 g - n. 1,0 g vaikuttavaa ainetta.
TSmSn keksinnfin mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmis-tetaan sinansa tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofili-sointimenetelmien mukaisesti. Nain voidaan saada oraaliseen kayttddn tarkoitettuja farmaseuttisia koostumuksia siten, etta vaikuttava aine yhdistetaan yhden tai useamman kiintean kantoaineen kanssa, saatu seos granuloidaan mah-dollisesti ja seos tai vast, granulaatti haluttaessa mah-dollisesti lisaamaiia ylimaaraisia apuaineita kasiteliaan tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin tayteaineet, kuten soke-rit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti.
24 selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen side-aineet, kuten tarkkelykset, esim. maissi-, vehnS-, riisi-tai perunatårkkelys, metyyliselluloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllS mainitut tarkkelykset, edelleen karboksimetyy-litarkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, al-giinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Ylimaa-rSisiS apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensaatd- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli tai sen johdannaiset.
Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti maha-nestetta kestMvilia paallysteilia, jolloin kaytetaan mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisaitavat mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polye-teeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaani-. sissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuok- sia, tai mahanestetta kestSvien paailysteiden valmistami-seksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyylisel-luloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatin liuoksia. Tabletteihin tai raepaailysteisiin voi olla lisatty variaineita tai pigmentteja, esim. erilaisten • vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitse- miseksi.
Oraalisesti kaytettavia farmaseuttisia valmisteita ovat samoin pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, seka pehmeat suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimesta, kuten glyserolista tai sorbii-tista. Pistokapselit voivat sisSltaa vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. seoksessa tayteaineiden, kuten maissitarkkelyksen, sideaineiden ja/tai liukuaineiden, ku- 91397 25 ten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti sta-bilisaattoreiden kanssa. PehmeissS kapseleissa vaikuttava aine on mieluummin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nes-temaisiin apuaineisiin, kuten rasvaisiin filjyihin, para-fiinifiljyyn tai nestemSisiin polyeteeniglykoleihin, jol-loin voi olla lisMtty samoin stabilisaattoreita.
Muita oraalisia k3yttfimuotoja ovat esim. tavanomaisella tavalla valmistetut siirapit, jotka sisaitSvSt vaikuttavan aineen esim. suspendoidussa muodossa ja n. 5 - 20 %:n, etenkin n. 10 %:n konsentraatiossa tai vastaavassa konsen-traatiossa, joka tuottaa esim. mitattaessa 5 tai 10 ml so-pivan yksittSisannoksen. Edelleen tulevat kysymykseen esim. my5s jauhemaiset tai nestemSiset konsentraatit juo-masekoitusten valmistamiseksi esim. maidossa. TSllaiset konsentraatit voi olla pakattu myfis yksittaisannosmaarinS.
Rektaalisti kSytettSvinS farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmSsta. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, poly-eteeniglykolit tai korkeammat alkanolit.
Parenteraaliseen kaytt85n soveltuvat ensisijassa vesiliu-koisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisaitavat viskositeettia paran-tavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita. TSllCin vaikuttava aine, mahdollisesti yhdes-s3 apuaineiden kanssa, voi esiintyS myfis lyofilisaatin muodossa ja se saatetaan liuokseksi ennen parenteraalista kSyttfiS lisaamana sopivia liuottimia.
26
Liuokset, kuten niita kSytetSSn esim. parenteraalisesti, voidaan kSyttSS myds infuusioliuoksina.
Keksinndn kohteena on samoin menetelmS ylia esitettyjen sairaustilojen hoitamiseksi. Taman keksinndn mukaisia yh-disteitS voidaan antaa profylaktisesti tai terapeuttises-ti, jolloin ne kaytetaan etenkin farmaseuttisten valmis-teiden muodossa. Taildin n. 70 kg painavalle annetaan paivittaisena annoksena n. 0,1 - n. 10 g, etenkin n. 0,5 -n. 5 g taman keksinnOn mukaista yhdistetta.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tata keksintoa. Lam-pdtilat on esitetty celsiusasteina.
Esimerkki 1: 3-formvylibentsamidini-2'-amidinohydratsoni-dihydrokloridi
Raakaa 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridia liuotetaan 200 ml:aan 96%:ista etanolia ja tah3n seokseen lisataan seos, jossa on 12,3 g (0,1 moolia) aminoguanidiini-sul-faattia, 60 ml vetta ja muutamia pisaroita vakevaa rikki-happoa, ja seosta keitetaan 15 minuutin ajan palautusjaah-dyttaen. jaahdytettaessa kiteytyy 20 g tuotetta sulfaat-tina. T8m3 lisataan liuokseen, jossa on 6,3 g (0,15 moolia) NaOH:ta 400 ml:ssa etanolia, ja kuumennetaan 2,5 tun-nin ajan 70°:seen. jaahdyttamisen jaikeen liukenematon ma-teriaali suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. jaannds liuotetaan pieneen maaraan etanolia ja se tehdaan happa-maksi 10%:isella etanolisella suolahapolla. Suodatetaan piimaan 13pi (Hyflo Super Cel®, Fluka) ja sitten haihdutetaan tyhjidssM alkavaan kiteytymiseen asti. N3in saadaan otsikkoyhdiste, sp. 206 - 207°.
Lahtdyhdisteet valmistetaan seuraavasti: 91397 27 (a) Etyyli-3-formyylibentsimidaattl-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 86,7 g (0,662 moolia) 3-formyylibent-sonitriiliS 530 mlrssa abs. eetteriS, lisataan 59,7 ml (1,025 moolia) abs. etanolia ja jaahdytetaan 0e:seen. Reaktioliuos kyliastetaan kuivalla suolahappo-kaasulla ja sitten sen annetaan seista kuuden p3iv3n ajan 0*:ssa. Hie-no sakka suodatetaan pois ja reaktioliuokseen lisataan 1 1 eetteria. Τ311δϊη kiteytyy otsikkoyhdiste, sp. 126 - 128° (vaahdoten).
(b) 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridi 21,3 g:aan (0,1 moolia) esimerkin la mukaista iminoeette-ria lisataan 250 ml abs. etanolia ja 250 ml kyliastettya etanolista ammoniakkiliuosta ja sitten kuumennetaan 3 tun-nin ajan 70°:seen, jaahdyttamisen jaikeen etanoli haihdu-tetaan pois ja jaannOs, joka vastaa raakaa otsikkoyhdis-tetta, saatetaan edelleen reagoimaan.
Esimerkki 2: 3-formyyllbentsamidi-2'-amidinohydratsonl-puolisulfaatti
Liuokseen, jossa on 5,0 g (0,033 moolia) 3-formyylibents-amidia 70 ml:ssa etanolia, lisataan liuos, jossa on 4,05 g (0,033 moolia) aminoguanidiini-sulfaattia 20 ml:ssa vetta. Lisataan 3 pisaraa vakevaa rikkihappoa ja sitten reaktio-seosta keitetaan 2 tunnin ajan palautusjaahdyttaen. jaah-dytettaessa tuote kiteytyy. T3ma suodatetaan, keitetaan etanolin kanssa, jaahdytetaan, suodatetaan jalleen ja ki-teytetaan lopuksi vedesta uudelleen, sp. 270° (haj.).
28
Esimerkkl 3; 3-asetyylibentsamidilni-21-amidinohydratsoni-dihydroklorIdl 11,4 g (0,05 moolia) esimerkin 3a mukaista iminoeetteria, 200 ml etanolia ja 125 ml kyliastettya etanolista ammo-niakkiliuosta keitetaan 6 tunnin ajan palautusjaahdyttaen. jaahdyttamisen jaikeen reaktioseos haihdutetaan, jaannfis liuotetaan 4 N suolahappoon, pestaan eetterilia ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raaka 3-asetyylibentsamidiini-hydro-kloridi liuotetaan 75 mlraan metanolia ja siihen lisataan aminoguanidiini-hydrokloridin liuos (valmistettu 7,5 g:sta (0,055 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 40 ml:ssa vetta ja 54 ml:ssa 2 N suolahappoa). T3ta seosta kuumenne-taan t3m3n jaikeen 1,5 tunnin ajan 70®:seen ja sitten se haihdutetaan. jaannfis kiteytetaan uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 185°.
Lahtfiyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) Etyyli-3-asetyylibentsimldaatti-hydrokloridi
Liuos, jossa on 7,25 g (0,05 moolia) 3-asetyylibentsonit-riilia 150 ml:ssa eetteria ja 4,5 ml:ssa etanolia, kylias-tetaan 0e:ssa kuivalla suolahappokaasulla ja sitten sen annetaan seista 2 paivan ajan 0°:ssa. Kiteytynyt tuote ' suodatetaan pois ja kiteytetaan uudelleen etanoli/eette- rista, sp. 110° (haj.).
Esimerkki 4: l-hydroksi-3-(31-amidinobentsylideeni-amino)-quanidiini-dihydrokloridi (= 3-formyylibentsamidiini-21 -(N-hydroksi-amidino)-hydratsoni-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 6,9 g (0,028 moolia) raakaa 3-formyy-li-bentsamidiini-hydrokloridia (valmistettu esimerkissa lb esitetylia tavalla) 28 ml:ssa metanolia, lisataan liuos, 91397 29 jossa on 7,3 g (0,028 moolia) l-amino-3-hydroksiguanidii-ni-tolueenisulfonaattia 14 ml:ssa vetta ja 14,5 ml:ssa 2 N suolahappoa, ja kuumennetaan tunnin ajan 70°:seen. Reak-tioseos jaahdytetaan, haihdutetaan ja raakatuote kiteyte-tSSn uudelleen vesi/etanolista, sp. 248 - 250®.
Esimerkki 5: N,N'-dimetyyliamidinobentsaldehydi-21-amldi-nohydratsonl-dlhydroklorldl
Liuokseen, jossa on 6,71 g (0,049 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 37 ml:ssa vetta ja 53,4 ml:ssa 2 N suolahappoa, lisStSSn tipoittain liuos, jossa on 8,11 g (n.
0,05 moolia) N,N1-dimetyyliamidinobentsaldehydiS 80 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta keitetaan 30 minuutin ajan palau-tusjaahdyttaen ja sitten sen annetaan seista 24 tunnin ajan huoneen lampfitilassa. Haihduttamisen jaikeen raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite® XAD 1180:ssa (eluointiaineena vesi) ja kiteytetaan lopuksi uudelleen 2 N suolahappo/etanolista, sp. 103 - 105®.
LahtOyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) N,N1-dlmetyyllamldinobentsaldehydl 10,7 g (0,05 moolia) esimerkin la mukaista iminoeetteria suspendoidaan 125 ml:aan abs. etanolia ja sitten lisataan hitaasti 125 ml 33%:ista metyyliamiinin liuosta etanolissa (valmistaja: Fluka). 3 tunnin kuluttua 70®:ssa kirkas, vaaleanruskea reaktioseos haihdutetaan, liuotetaan 50 ml:aan 2 N suolahappoa ja pestaan eetterilia. Vesipitoinen faasi haihdutetaan ja jaannds, joka vastaa raakaa otsikko-yhdistetta, kasiteliaan suoraan edelleen.
30
Esimerkki 6: 3-formyylibentsamldilni-tiosemikarbatsoni-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 0,91 g (0,01 moolia) tiosemikarbatsi-dia 5 ml:ssa vetta ja 10 mlrssa 2 N suolahappoa, lisataan tipoittain liuos, jossa on 1,84 g (n. 0,01 moolia) raakaa 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridia (valmistettu esimer-kin lb mukaisesti) 10 ml:ssa metanolia. T3ta seosta kuu-mennetaan tunnin ajan palautusjSahdyttMen, jaahdytetaan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. JSannds kiteytetaan uudelleen metanolista, sp. 210° (haj.). Tuote sisaitaa 0,5 moolia vetta.
Esimerkki 7: 3-formyyli-N,N-dimetvylibentsamidiini-21-ami-dinohydratsoni-dihydrokloridi-hydraatti
Liuokseen, jossa on 6,6 g (0,049 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 35 mlrssa vetta ja 51 ml:ssa 2 N suolahappoa, lisataan tipoittain liuos, jossa on 11,7 g (n.
0,05 moolia) raakaa 3-formyyli-N,N-dimetyylibentsamidiini-hydrokloridia 50 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta kuumenne-taan 30 minuutin ajan palautusjaahdyttaen ja sitten se haihdutetaan. jaannOs kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssa (eluointiaineena vesi), lyofilisaatti-"sp." 80 - 82 *.
Lahtbyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 3-formyyli-N,N-dlmetyylibentsamldilni-hydroklorldi 10,7 g (0,05 moolia) esimerkin la mukaista iminoeetteria . suspendoidaan 125 mlraan abs. etanolia ja sitten siihen lisataan tipoittain 125 ml 33%:ista dimetyyliamiini-liuos-ta etanolissa. Annetaan reagoida 3 tunnin ajan 70°:ssa, sitten haihdutetaan, jaannds liuotetaan 50 mlraan 2 N suo- 31 91397 lahappoa, pestSSn eetterilia ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Saatava Oljy, joka vastaa raakaa otsikkoyhdistet-ta, saatetaan reagoimaan edelleen puhdistamatta.
Esimerkki 8: 2-amidino-6-formyylipyridllni-2'-amidlnohyd-ratsoni-dihydroklorldi ja 2-karbamoyyli-6-formyylipyridii-nl-21-amldlnohydratsoni-dlhydrokloridi 12,5 g (0,09 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia liuotetaan 75 ml:aan vetta ja 100 ml:aan 2 N suolahappoa ja sitten lisataan huoneen 13mp8tilassa lluos, jossa on n.
33 g (n. 0,1 moolia) raakaa 2-amidino-6-formyylipyridiini-hydrokloridia 100 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta kuumen-netaan 1,5 tunnin ajan palautusjaahdyttaen, sitten se jaahdytetaan ja haihdutetaan. jaannds liuotetaan pieneen maaraan kuumaa 90%:ista etanolia ja jaahdytetaan hitaasti. Tailfiin kiteytyy 2-karbamoyyli-6-formyylipyridiini-2'-ami-dinohydratsoni-dihydrokloridi, sp. 190°. Se suodatetaan pois, emaiiuos haihdutetaan ja jaannOs kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssa (eluointiaineena vesi). Paatuot-teena saatu 2-amidino-6-formyylipyridiini-2'-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridi kiteytetaan lopuksi uudelleen eta-nolista, sp. 160°.
LahtCyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 2-amidino-6-formvvllpyridiini-hydrokloridi 2-syano-6-formyylipyridiini3 (16,5 g = 0,125 moolia) liuotetaan 150 ml:aan kuivaa eetteria ja 150 ml:aan abs. etanolia ja kyliastetaan 0e:ssa kuivalla suolahappokaasulla . ja annetaan seista 44 tunnin ajan 0°:ssa. Punaisenruskea reaktioliuos haihdutetaan kuiviin. Ylimaaraisen suolahapon poistamiseksi jaannds liuotetaan viela kerran absoluutti-seen etanoliin, haihdutetaan uudelleen ja kuivatetaan lo- « 32 puksi suurtyhjifissa. Muodostunut raaka iminoeetteri liuo-tetaan 100 ml:aan abs. etanolia ja siihen lisataan kylias-tettya etanolista ammoniakkiliuosta (100 ml). Reaktioseos-ta kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjaahdyttaen, jaahdy-tetaan, suodatetaan selkeaksi ja suodos haihdutetaan. jaannCksen liuos 100 ml:ssa 2 N suolahappoa pestaan eette-rilia, haihdutetaan kuiviin ja kuivatetaan suurtyhjiCssa. N3in saadaan raaka otsikkoyhdiste, joka kasiteliaan suo-raan edelleen.
Esimerkkl 9: 2-amidino-4-formyylipyridiini-2 *-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridi 11,2 g (0,08 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia liuotetaan 90 ml:aan vetta ja 104 ml:aan 2 N suolahappoa ja sitten lisataan liuos, jossa on 52 g (n. 0,11 moolia) raakaa 2-amidino-4-formyylipyridiini-dietyyliasetaali-hyd-rokloridia 180 ml:ssa etanolia. Muodostunutta seosta kuumennetaan 1,5 tunnin ajan palautusjaahdyttaen, jaahdyte-taan ja haihdutetaan. jaannds kromatorgrafoidaan Amberli-te® XAD 1180:ssa kayttamaiia eluointiaineena vetta. Prak-tiot, jotka sisaitavat ohutkerroskromatografian mukaan ha-lutun tuotteen, haihdutetaan ja jaannOs kiteytetaan uudel-leen etanoli/eetterista, sp. 290® (haj.).
' Lahtiiyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) Etvvli-4-formyyll-2-pyridyyll-imldaatti-dietvvliase-taali-hydroklorldl 27 g (0,125 moolia) 2-syano-4-formyylipyridiini-dietyyli-asetaalia liuotetaan 250 ml:aan kuivaa eetteria ja 11,25 ml:aan abs. etanolia. Tama liuos kyliastetaan 0®:ssa kui-valla suolahappokaasulla (n. 50 g) ja sitten sita sekoite-taan tunnin ajan 0e:ssa. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestaan kylmaiia eetterilia ja kuivatetaan, sp. 95 - 97".
« 91397 33 (b) 2-amldlno-4-formvvllpvrldilnl-dietyyllasetaall-hvdro-kloridi 37,0 g (0,128 moolia) esimerkin 9a mukaista iminoeetteria liuotetaan 277 ml:aan abs. etanolia ja sitten lisStaan huoneen lampOtilassa 470 ml kyliastettya etanolista ammo-niakklliuosta. 2 tunnin kuluttua (70°, palautusjaahdyt-taen) jaahdytetaan, halhdutetaan, jaSnnfis liuotetaan 2 N suolahappoon, pestaan eetterilia ja lopuksi halhdutetaan viela kerran kuiviin. Viela hieman kostea raakatuote k3si-teliaan ilman lisapuhdistusta edelleen.
Eslmerkkl 10: 3-amino-l-(31-amldlnobentsylideeni-amino)-Cfuanldlini-dihydroklorldi ja l^-bisQ'-amidinobentsyli-deeni-amino)-quanidiini-trihydrokloridi 1,25 g (0,01 moolia) 1,3-diaminoguanidiini-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:aan vetta ja siihen lisataan huoneen 13m-pfitilassa liuos, jossa on 1,84 g (n. 0,01 moolia) raakaa 3-formyylibentsamidiini-hydrokloridia (esimerkki lb) 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lampdtilassa ja sitten se halhdutetaan. jaannOs ote-taan etanoliin, vapautetaan suodattamalla liukenemattomas-ta materiaalista ja halhdutetaan uudelleen. Muodostunut dljy kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssa vedelia. Fraktiot 10-13 vastaavat 3-amino-l-(3'-amidinobentsyli-deeni-amino)-guanidiini-dihydrokloridia (haj. n. 160e:ssa) ja fraktiot 15 - 20 vastaavat 1,3-bis(3'-amidinobentsyli-deeni-amino)-guanidiini-trihydrokloridi-dihydraattia (haj. n. 180°:ssa).
34
Eslmerkki 11: 3-formyyll-N-n-butyyllbentsamidiini-2'-ami-dinohydratsoni-dlhydrokloridi 1,22 g (0,0099 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia liuotetaan 10 ml:aan vetta ja 10 ml:aan 2 N suolahappoa ja sitten lisataan huoneen lampfitilassa liuos, jossa on n.
2,4 g (n. 0,01 moolia) raakaa 3-formyyli-N-n-butyylibents-amidiini-hydrokloridia 15 ml:ssa etanolia. Seos jaahdyte-taan, haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan pylvaassa Amberlite® XAD 1180:113 (eluointiaineena vesi). Kiteyte-taan uudelleen etanoli/eetterista, jolloin saadaan otsik-koyhdiste, sp. 230°.
LahtOyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 3-formyyll-N-n-butyyllbentsamidiini-hydrokloridl 2,1 giaan (0,01 moolia) etyyli-3-formyylibentsimidaatti-hydrokloridia (esimerkki la) 15 ml:ssa abs. etanolia lisa-taan sekoittaen huoneen lampfitilassa 2,0 ml (0,02 moolia) n-butyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjaahdyttaen, jaahdytetaan ja saatetaan reagoimaan suoraan edelleen.
Eslmerkki 12: 3-formvyllbentsamldllnl-21 -(N-n-butyyllaml-dlno)-hydratsoni-dlhydroklorldl
Liuokseen, jossa on n. 1,8 g (0,01 moolia) 3-formyyli-bentsamidiini-hydrokloridia (esimerkki lb), lisataan huoneen lampfitilassa liuos, jossa on 1,66 g (0,01 moolia) l-amino-3-n-butyyliguanidiini-hydrokloridia 30 ml:ssa 50%:ista etanolia ja lammitetaan 2 tunnin ajan n. 70°:seen (palautusjaahdyttaen). Kirkas reaktioliuos jaahdytetaan, haihdutetaan ja jaannfis kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180-pylvaassa (eluointiaineena vesi). Fraktiot 14 - 30 91397 35 tuottavat etanoli/eetterista suoritetun uudelleenkiteytta-misen jaikeen otsikkoyhdisteen, jonka hajaantumispiste on 140°.
Esimerkki 13: N-(3-asetyyllfenyyli-21-amidinohydratsoni)-guanidiini-dlhydrokloridi
Suspensioon, jossa on 14,0 g 3-aminoasetofenoni-2'-amidi-nohydratsoni-hydrokloridia 360 ml:ssa etanolia ja 102,8 ml:ssa 0,6 N etanolista suolahappoa, lisMtaan 15,4 g syaa-nlamidia (H2N-CN) ja keitetaan 65 tunnin ajan palautus-jaahdyttaen. Reaktioseos suodatetaan kuumana, saadut ki-teet pestaan pienelia maaraiia etanolia ja kuivatetaan sitten tyhjidssa 40e:ssa. NMin saadaan otsikkoyhdiste, sp. >250°.
Esimerkki 14: 3-formyyll-N-n-butyyllbentsamldlinl-2'-(N-n-butyyliamidino)-hydratsoni-dihvdrokloridi 1,7 g (0,01 moolia) 1-amino-3-n-butyyliguanidiini-hydro-kloridia liuotetaan 30 ml:aan 50%:ista etanolia ja sitten lisataan liuos, jossa on n. 2,4 g (0,01 moolia) raakaa 3-formyyli-N-n-butyylibentsamidiini-hydrokloridia (esimerkki 11a) 20 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta kuumennetaan taman jaikeen tunnin ajan palautusjaahdyttaen, jaahdytetaan, haihdutetaan ja kromatografoidaan Amberlite® XAD 1180:ssa (eluointiaine vesi). Tuotteen sisaitavat fraktiot haihdutetaan ja jaannfis kiteytetaan uudelleen etanoli/eetterista lisaamana etanolista suolahappoa. Saadaan kiteita, jotka ovat hyvin hygroskooppisia: 1H-NHR: δ = o,8 - 1,0 (m, 6H), 1,20 - 1,75 (m, 8H), 3,46 (q, J = 6 Hz, 4H). MS: m/e 317 . (M + 1), 316 (M+), 244, 202, 176 (100 %).
36
Eslmerkki 15: N-(3-asetwllfenyyll-21-amidinohydratsoni)-quanidiini-dihydrokloridl
Liuokseen, jossa on 1,36 g aminoguanidiini-vetykarbonaat-tia 5 ml:ssa 4,0 N suolahappoa lisataan liuos, jossa on 1,59 g 3-guanidinoasetofenonia [J. Med. Chem. lj), 112 3 (1967)] 10 ml:ssa metanolia ja keitetSSn 22 tunnin ajan palautusjaahdyttaen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jaannds kiteytetaan uudelleen 50 mlrsta etanolia. N3in saadaan otsikkoyhdiste, sp. >250®.
Eslmerkki 16: N-(3-quanidlnobentsylldeenlamlno)-guanidli-nl-dihydrokloridl
Liuokseen, jossa on 2,5 g (10 mmoolia) 3-aminobentsylidee-niamino-guanidiini-dihydrokloridia [ks. Chem. Abstr. 57, 9826a (1957)] 90 ml:ssa abs. etanolia, lisataan 1,5 g syaaniamidia ja 12,5 ml 0,95 N etanolista suolahappoa ja keitetaan 89 tunnin ajan palautusjaahdyttaen. Taman jai-keen reaktioseos jaahdytetaan ja haihdutetaan puoleen maa-raan. Kiteytynyt tuote imetaan pols, pestaan pienelia maa-raiia etanolia ja kuivatetaan. Nain saadaan otsikkoyhdiste, sp. >250°.
Esimerkki 17; 4-amidino-2-formyylipyrimidiini-21-amidino-hydratsoni-dihydrokloridi 100 mg (0,41 mmoolia) 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia liuotetaan 2 ml:aan abs. metanolia, lisataan 100 mg molekyyliseulaa 3 Å ja sekoite-taan huoneen lampfitilassa argon-atmosfaarissa tunnin ajan. T3man jaikeen lisataan 91 yin. 5,4 M natriummetylaatin liuosta metanolissa ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 50°:ssa, sitten viela 3 tunnin ajan huoneen låmpCtilassa. Kun reak-tio iminoesteriksi paattyy (HPLC-kontrolli) reaktioseok- 91397 37 seen lisataan 24,1 mg ammoniumkloridia (kuivaa) ja sekoi-tetaan 21 tunnin ajan huoneen lamptttilassa. Lisataan toi-nen annos ammoniumkloridia (11 mg) ja sekoitetaan vieia 3 tunnin ajan 50°:ssa, imusuodatetaan Hyflo Super Cel®:in (piimaa) 13pi ja liuotin tislataan pois tyhjiOssa. jaannCs liuotetaan pieneen maaraan vetta ja siihen lisataan 0°:ssa 1,64 ml 0,1 N suolahappoa. "Reverse phase"-kromatografia (kaanteisfaasikromatografia) Opti-UP-C12-piihappogeelissa (Antecgel-dodekyylitrikloorisilaani, valm. Antec) vedessa tuottaa veden haihduttamisen jaikeen otsikkoyhdisteen: 1H-NMR (DMSO-dg): 6- 9,30 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (s, 1H) .
Lahtdyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (a) 6-hydroksi-4-metyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiini [vrt. Chem. Pharm. Bull. 13_, 1183 (1965)] 60 g:aan (0,483 moolia) 6-hydroksi-2,4-dimetyylipyrimidii-nia [ks. Tetrahedron 2087 (1979)] 180 ml:ssa asetan-hydridia lisataan 48,8 ml juuri tislattua bentsaldehydi3 ja lammitetaan argon-atmosfaarissa 23 tunnin ajan 130°:seen, jaahtynyt reaktioseos kaadetaan 2 l:aan eette-ria, sekoitetaan tunnin ajan jaajaahdytyksessa ja imusuodatetaan saatu sakka. Keltaisenruskeat kiteet pestaan eet-terilia ja kiteytetaan uudelleen metanolista, sp. 217 -219°.
(b) 6-kloorl-4-metvyll-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiini 212 mg (1 mmoolia) 6-hydroksi-4-metyyli-2-(2-fenyyliete-nyyli)-pyrimidiinia l ml:ssa fosforioksikloridia keitetaan typpiatmosfaarissa 35 minuutin ajan palautusjaahdyttaen. jaahtynyt reaktioseos kaadetaan jaahan, vesipitoinen liuos neutralisoidaan natriumhydroksidilla ja uutetaan useita 38 kertoja eetterilia. Eetteriuuteet pestaan vedelia ja kyl-lastetylia keittosuolaliuoksella, kuivatetaan CaC^rn paana, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Puhdistus tapahtuu sublimoimalla kuulaputkiuunissa 150°:n uuniiampdtilassa ja tyhjifissa (0,1 mm Hg = 0,13 mbaarla). Saadaan varittOmia kiteita, sp. 71 - 73°.
(c) 4-metyyll-2-(2-fenyylletenyyli)-pyrimidilnl 13,65 g:aan (59,17 mmoolia) 6-kloori-4-metyyli-2-(2-fenyy-lietenyyli)-pyrlmidiinia 220 mlrssa abs. etanolia lisataan 9,02 ml trietyyliamiinia ja 1,365 g Lindlar-katalysaatto-ria ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lampfitilas-sa. Kun 1 ekvivalentti vetya on otettu, hydraus katkais-taan (n. 7,5 tunnin kuluttua), reaktloseos imusuodatetaan Hyflo Super Cel®:in 13pi ja haihdutetaan kiertohaihdutti-messa. Kromatografoimalla 2 kertaa piihappogeelissa kayt-tamana ajoaineena kloroformia tai vast, n-heksaani/etik-kaesteria 5 - 20 % saadaan puhdas otsikkoyhdiste, sp. 65 -67°.
(d) 4-N-hydroksi-imlnometyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyri-midiini
Asetonilla/kuivajaaiia jaahdytettyyn 4-kaulaiseen pulloon, jossa on magneettisekoitin, kaasunsyiSttdputki, lampOmitta-ri ja kuivajaaiia taytetty jaahdytyssormi, laitetaan typ-piatmosfaarissa 416 ml nestemaista ammoniakkia. Tahan lisataan typpiatmosfaarissa ja sekoittaen 2,91 g (126,7 mmoolia) pieniksi palasiksi leikattua metallista natriumia ja sitten 100 mg rauta(III)kloridia (vedetOnta). Seosta keitetaan 20 minuutin ajan palautusjMahdyttaen (jaahdytys-haude n. 20°). Saadaan mustansininen liuos, johon lisataan 10 minuutin kuluessa 8,16 g (41,16 mmoolia) jauhettua 4-metyyli-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrimidiinia (3 annoksena).
91397 39
Reaktioseosta keitetaan viela 60 minuutin ajan palautus-jaahdyttaen ja sitten lisataan tipoittain 10 minuutin ku-luessa 9,7 ml (2 ekvivalenttia) n-butyylinitriittia. Saa-daan punainen liuos, jota keitetaan viela 60 minuutin ajan palautusjaahdyttaen. Sitten reaktioseokseen lisataan 6,93 g (129 mmoolia) ammoniumkloridia (annoksittain), jaahdy-tyshaude poistetaan ja ammoniakki haihdutetaan pois huo-neen lampdtilassa. Kiinteaa, harmaata jaanndsta keitetSSn asetonin kanssa, suodatetaan ja liuos haihdutetaan. Raaka-tuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelissa, ajoaine metyleenikloridi/asetoni 5 - 10 %. Saatu otsikko-yhdiste on molempien oksiimien syn-anti-seos. 1H-NMR (DMSO-dg): 6 = 12,65 ja 12,29 (bs, IH), 8,94/d ja 8,80/d (IH), 8,15/d ja 7,61/d (IH), 8,09/S ja 7,57/s (IH), 7,97/d ja 7,96/d (IH), 7,31/d ja 7,29/d (IH).
(e) 4-syano-2-(2-fenyylietenyyli)-pyrlmidlini 425 mg (1,88 mmoolia) 4-N-hydroksi-iminometyyli-2-(2-fenyylietenyyli )-pyrimidiinia (syn-anti-seos) 4,25 mlrssa POCl3:a kuumennetaan typpiatmosfaarissa tunnin ajan 120°:seen. N. 70°:seen jaahdytetty liuos kaadetaan seok-seen, jossa on 50 g jaata ja 22 ml 28%:ista ammoniakin ve-siliuosta, kyliastetaan kiinteaiia K2C03:lla ja uutetaan 3 kertaa etikkaesterillM. Orgaaninen faasi pestaan neutraa- ♦ liksi, kuivatetaan Na2S04:n paaiia ja haihdutetaan. Puh-distusta vårten kiteytetaan uudelleen kloroformi/eetteris-ta, sp. 147 - 150° (varittdmia kiteita).
(f) 4-syano-2-formyyllpyridllni . . 2,238 g (10,81 mmoolia) 4-syano-2-(2-fenyylietenyyli)-py rimidiinia 150 ml:ssa abs. metanolia ja 75 ml:ssa abs. me-tyleenikloridia jaahdytetaan -70°:seen. Sen 13pi johdetaan niin kauan otsonia, kunnes muodostuu sininen liuos (n. 0,5 40 tuntia). Liuoksen lapi johdetaan typpea, kunnes ylimaarai-nen otsoni on poistettu (n. 0,75 tuntia) ja sitten reak-tioseokseen lisataan 3,5 ml dimetyylisulfidia. Liuoksen annetaan lMmmeta huoneen lampdtilaan ja sitten se haihdu-tetaan kiertohaihduttimessa. Raakatuote puhdistetaan pii-happogeelissa (ajoaine: n-heksaani/etikkaesteri 1:3). 1H-NMR (CDClg): 6= 10,11 (s, IH), 9,23 (d, IH), 7,82 (d, IH) .
(g) 4-syano-2-formyvllpyridllni-21-amidlnohydratsonl-hyd-rokloridi 207 g:aan (1,49 mmoolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 1,14 ral:ssa vetta lisataan 1,65 ml 2 N HCl:a ja sitten 200 mg (1,5 mmoolia) 4-syano-2-formyylipyrimidiinia seka 1,5 ml metanolia. Reaktioseos lammitetaan 70°:seen, jolloin muodostuu kirkas liuos. Annetaan reagoida 45 minuutin ajan tassa lampdtilassa ja sitten reaktioseos haihdutetaan suu-reksi osaksi ja muodostunut sakka imusuodatetaan. Pestaan pienelia maaraiia kylmaa vetta ja kylmaa etanolia ja kui-vatetaan otsikkoyhdiste 40e:ssa suurtyhjidssa. 1H-NMR (DMSO-dg): 6= 12,65/bs ja 7,97/bs (NH, vaihto D20:lla), 9,23 (d, IH), 8,30 (S, IH), 8,16 (S, IH).
Esimerkkl 18: 4-(N-metyyllamldlno)-2-formyylipyrimidilni-21-amidinohydratsonl-dlhydroklorldi
Kayttamaiia lahtoaineena 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia (esimerkki I7g) ja metyy-liamiini-hydrokloridia saadaan esimerkin 17 mukaisesti otsikkoyhdiste, XH-NMR (DMSO-dg): δ = 9,30 (d, IH), 8,62 (d, IH), 8,38 (S, IH), 3,15 (d, IH).
91397 41
Eslmerkki 19: 4-(N-etyyliamidino)-2-formyylipyrimldiini-21 -amidinohydratsoni-dihydrokloridi 200 mg (0,819 mmoolia) 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridia (esimerkki 17g) lisfitSSn argonatmosfaSrissS 8 ml:aan abs. metanolia ja sitten lisS-taan 0,3 ml 5,4 M metanolista natriummetanolaatti-liuosta. Sekoitetaan 6 tunnin ajan 50°:ssa ja sitten reaktioseos jåahdytetåån huoneen lampfitilaan ja siihen lisåtSSn 86,9 mg (1,06 mmoolia) etyyliamiini-hydrokloridia. Sekoitetaan ydn yli huoneen lSmpdtilassa, sitten reaktioseokseen lis3-tSMn viela 20 mg (0,24 mmoolia) etyyliamiini-hydrokloridia ja sekoitetaan viela 22 tunnin ajan huoneen lampOtilassa. Taman jaikeen lammitetaan viela tunnin ajan 50°:seen, sitten liuos jaahdytetaan ja seos haihdutetaan suureksi osaksi. jaannOs otetaan veteen ja saadetaan pH-arvoon n. 1,5 lisaamana l N suolahappoa 0°:ssa. Otsikkoyhdiste puhdis-tetaan kromatografoimalla Opti-Up-piihappogeelissa. 1H-NMR (DMSO-dg): δ = 9,30 (d, IH), 8,49 (d, IH), 8,36 (s, IH), 3,57 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).
Esimerkki 20: 4-(N-n-propyyliamidino)-2-formyylipyrimidii-ni-21-amidlnohydratsonl-dihydrokloridi
Esimerkin 19 mukaisesti 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridista (esimerkki I7g) saadaan otsikkoyhdiste kasittelemaiia natriummetanolaatilla ja n-propyyliamiini-hydrokloridilla, ^H-NMR (DMSO-dg): δ = 9,29 (d, IH), 8,49 (d, 2H), 8,37 (s, IH), 3,53 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
42
Eslmerkkl 21: 4- (N-hydroksiamldlno)-2-formyyllpyrimldllnl- 21-amidinohydratsonl-hydroklorldi
Esimerkin 19 mukaisesti 4-syano-2-formyylipyrimidiini-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridista (esimerkki 17g) saadaan otsikkoyhdiste kasittelemaiia natrlummetanolaatilla ja hydroksyyliamilni-hydrokloridilla, ^H-NMR (DMSO-dg): 6= 12,67 (s, OH), 8,85 (d, IH), 8,26 (s, IH), 7,82 (d, IH).
Eslmerkkl 22; l-hydroksl-3-(21-amldlno-61-pyridyylimetyli-deenl-amino)-quanldllnl-di-p-tolueenlsulfonaattl
Liuokseen, jossa on 2,2 g (0,0076 moolia) 2-amidino-6-for-myylipyridiini-di-etyyliasetaali-hydrokloridia (esimerkki 9b) 15 ml:ssa metanolia, lisataan liuos, jossa on 1,99 g (0,0076 moolia) l-amino-3-hydroksiguanidiini-tolueenisul-fonaattia 4 ml:ssa vetta, lisataan 3,7 ml 2 N suolahappoa ja sitten lammitetaan tunnin ajan 70°:seen. jaahdyttamisen jaikeen haihdutetaan, jaannOs otetaan pieneen maaraan eta-nolia, liukenematon materiaali suodatetaan pols ja haihdutetaan uudelleen. Raakatuote puhdistetaan kromatografoi-malla Amberlite XAD ll80:ssa (eluointiaineena vesi) ja ta-m3n jaikeen kiteytetaan uudelleen etanoli/eetterista, sp. 230 - 235° (haj.).
Esimerkki 23: 2-(N-metokslamldlno)-6-formyyllpyrldllnl-21 -amidlnohydratsoni-dihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 0,17 g (0,0076 g-atomia) natriumia 6 mltssa abs. metanolia, lisataan huoneen lampOtilassa 0,85 g (0,0038 moolia) 2-syano-6-formyylipyridiini-2'-amidino-hydratsoni-hydrokloridia ja punertavaa suspensiota sekoi-tetaan 12 tunnin ajan huoneen lampetilassa. Tasta in situ muodostuneeseen iminoeetteriin lisataan 0,63 g (0,0076 moolia) O-metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia ja sekoi- 91397 43 tetaan taman jaikeen viela 12 tunnin ajan huoneen lampiJti-lassa. Suodatetaan, suodos haihdutetaan, jaannds otetaan pieneen maaraan etanolia ja suodatetaan viela kerran. Eta-nolisen suolahapon lisMyksen jaikeen kiteytyy otsikkoyh-diste, sp. 230 - 234°.
LahtOyhdiste valmistetaan seuraavasti: (a) 2-syano-6-formyylipyrldlini-21-amldlnohydratsoni-hyd-roklorldi
Liuokseen, jossa on 3,09 g (0,022 moolia) aminoguanidiini-vetykarbonaattia 15 ml:ssa vetta, llsataan tipoittain 22 ml 2 N suolahappoa (C02-kehitys). T3h3n liuokseen lisataan 3,0 g (0,022 moolia) 2-syano-6-formyylipyridiini3 liuotet-tuna 15 ml:aan metanolia ja kuumennetaan tunnin ajan 70e:seen. jaahdyttamisen jaikeen otsikkoyhdiste suodatetaan pois, pestaan pienelia maaraiia metanoli/vetta (1:1) ja kuivatetaan, sp. 295 - 298°.
Eslmerkki 24: 2-(N-amlnoamidino)-6-formyylipyridiinl-2'-amidlnohydratsonl-dihydroklorldl
Esimerkin 23 mukaisesti vaiituotteena muodostunut imino-eetteri saatetaan reagoimaan hydratsiini-dihydrokloridin kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 245 - 248°.
Esimerkkl 25: 2-(4^51-dihydroimidatsol-2'-yyli)-6-formyy-llpvridilnl-2ll-amidinohydratsonl-dihydroklorldl
Esimerkin 23 mukaisesti vaiituotteena muodostunut imino-eetteri saatetaan reagoimaan 1,2-diaminoetaani-dihydroklo-ridin kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 310 - 313°.
44
Esimerkki 26: 2-(N-hydroksiamidino)-6-formyylipyridiini-21-amidinohydratsonl-tetrahydroklorldi
Esimerkin 23 mukaisesti vålituotteena muodostunut imino-eetteri saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-hydroklori-din kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 260 - 263° (tuote si-saitaa 3 moolia vetta).
Esimerkki 27: 1-amino-3-(21-amldino-61-pyridyylimetylldee-ni-amino)-guanidiini-dihydrokloridi
Esimerkin 22 mukaisesti 2-amidino-6-formyylipyridiini-di-etyyliasetaali-hydrokloridi (esimerkki 9b) saatetaan reagoimaan l,3-diaminoguanidiini-hydrokloridin 5-kertaisen ylimaaran kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 250 - 253°.
Esimerkki 28: 1,3-bis(21-amidino-61-pyridyylimetylideeni-amino)-quanldiini-trihydrokloridi
Esimerkin 22 mukaisesti 2-amidino-6-formyylipyridiini-di-etyyliasetaali-hydrokloridi (esimerkki 9b) saatetaan reagoimaan 1,3-diaminoguanidiini-hydrokloridin 0,5 ekvivalen-tin kanssa otsikkoyhdisteeksi, sp. 260 - 265°.
Esimerkki 29: N-(3-proplonyylifenyyli-2'-amidinohydratso-ni)-guanidiini-dihydrokloridi KSyttamSlia lahtdaineina 3-aminopropiofenonia ja aminogua-nidiini-vetykarbonaattia saadaan otsikkoyhdiste 3-amino-propiofenoni-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridin kautta esimerkin 13 mukaisesti.
91397 45
Esimerkki 29a: N-(3-proplonyyllfenyyll-21-amidinohydratso-nl-quanldiini-dihydrokloridi
Esimerkin 15 mukaisesti kayttamana lahtfiaineina 3-guani-dinopropiofenonia ja aminoguanidiini-vetykarbonaattia val-mistetaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 30: N-(3-lsobutyroyylifenyyli-21-amidinohydrat-sonl)-quanldiini-dihydrokloridl KSyttamaiia lahtOaineina 3-aminoisobutyrofenonia ja amino-guanidiini-vetykarbonaattia saadaan 3-aminoisobutyrofeno-ni-2'-amidinohydratsoni-hydrokloridin kautta esimerkin 13 mukaisesti otsikkoyhdiste.
Esimerkki 30a: N-(3-isobutyroyylifenyyll-2'-amidinohydrat-soni)-guanldiini-dihydroklorldi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 15 mukaisesti kayt-tamana lahteaineina 3-guanidinoisobutyrofenonia ja amino-guanidiini-vetykarbonaattia.
Esimerkki 31: 2-amldino-6-asetyvllpyridlini-2 *-amidinohyd-ratsoni-dihydrokloridl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti kayttamana lahtdaineena 2-syano-6-asetyylipyridiinia.
Esimerkki 32: 2-amidino-6-propionyyllpyrldiini-21-amidino-hydratsoni-dihydroklorldl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti kayttamana lahteaineena 2-syano-6-propionyylipyridiinia.
46
Esimerkki 33: 2-amldino-6-lsobutyrovvlipyridiini-2'-amidi-nohydratsoni-dihydrokloridl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti kayttamaiia lahtfiaineena 2-syano-6-isobutyroyylipyridii-nia.
Esimerkki 34: 4-amldino-2-asetyylipyridiini-21-amidinohyd-ratsonl-dlhydroklorldi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti kayttamaiia lahtSaineena 4-syano-2-asetyylipyridiinia.
Esimerkki 35: 4-amldlno-2-propionyylipyridiini-2'-amidino-hydratsoni-dihydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 8a ja 8 mukaisesti kayttamaiia lahtfiaineena 4-syano-2-propionyylipyridiinia.
Esimerkki 36: 3-propionvyllbentsamldiinl-21-amidinohydrat-soni-dihydrokloridl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 3a ja 3 mukaisesti kayttamaiia lahtOaineena 3-propionyylibentsonitriilia.
Esimerkki 37: 3-lsobutvroyylibentsamidiini-2'-amidinohyd-ratsoni-dihydroklorldl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 3a ja 3 mukaisesti kayttamaiia lahtcaineena 3-isobutyroyylibentsonitriilia.
91397 47
Esimerkki 38: 2-amidlno-4-formyyllpyrlmidilni-21-amidino-hydratsonl-dlhydrokloridi
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkin 17 mukaisesti kSyttamailS lShtOaineena 2-syano-4-formyylipyrimidiini-21-amidinohyd-ratsoni-hydrokloridia. KSytetty lShtfiaine valmistetaan 2-syano-4-metyylipyrimidiinista hapettamalla seleenidioksi-dilla ja saattamalla muodostunut 2-syano-4-formyylipyrimi-diini reagoimaan aminoguanidiini-vetykarbonaatin kanssa.
Esimerkki 39: Kapselit, jotka sisaitavat 0,25 g vaikutta-vaa ainetta, esim. jotakin esimerkkien 1-38 mukaista yh-distetta, valmistetaan seuraavasti:
Koosturnus (5000 kapselia) vaikuttavaa ainetta 1250 g talkkia 180 g vehnStarkkelysta 120 g magnesiumstearaattia 80 g laktoosia 20 g
Jauhemaiset aineet seulotaan seulalla, jonka silmSkoko on 0,6 mm, ja sekoitetaan. Seos tSytetaan 0,33 g:n annoksina kapselintSyttfikoneella gelatiinikapseleihin.

Claims (9)

48
1. Menetelmå kaavan I Ej El. E 5 „ laAAa Y γ). i ™ mukaisten farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratso-nien, niiden tautomeerien ja suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NR;, X,, X2, X3 ja X4 merkitsevåt toisistaan riippumatta ryhmaa CH tai N, edellyttåen, ettå våhintaån kaksi ryhmistå Xt - X4 on CH, Y on NRg tai myos - mikali A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NR,, O tai S, R! merkitsee vetya, alempialkyyliå, hydroksia, alempial-koksia tai aminoa, tahteet R2, R3, R«, R5, R7, Rg ja R, mer-kitsevat toisistaan riippumatta vetya tai alempialkyyliå tai Rj ja Rg voivat merkita yhdessa myds ryhmaa -(CH2)2-tai -(CH2)3- ja Ré merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia, aminoa tai ryhmaa T n * 1 3 V rt (T) Xi X > M jossa A', Xj', X2', X31, X4', Y', R,', R2' ja R3' on maari-telty, kuten vastaavat tahteet A, X,, x2, X3, X4, Y, R,, R2 ja R3, tunnettu siitå, ettå 49 91397 a) kaavan II v ., L-aA, Y v- mukainen yhdiste, jossa ryhma CW,W2 merkitsee karbonyylia, funktionaalisesti muunnettua karbonyyliS tai suojattua karbonyyliS, kondensoidaan kaavan III EU Rs λλ (iii) HzN C Rs mukaisen amiinin kanssa, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmaa -NR7-, kaavan IV ?3 R* Rs r,b\ /Y ΛΛΑ ιΑ ' i mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuntamaan ryhmSn -NHR7 kaavan I mukaiseksi guanidiiniksi, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee yksinkertaista sidosta, kaavan VI R3 iU Rs λ 3 (VI) 50 mukaisessa yhdisteesså, jossa W4 merkitsee tahdetta, joka voidaan muuntaa kaavan I mukaiseksi amidiiniksi tai kar-bamoyyliyhdisteeksi, muunnetaan tahde W4 ryhmaksi -C(=Y)NR,R2/ jolloin yllS esitetyissa kaavojen II - VI mu-kaisissa lahtoaineissa symboleilla A, Xw X2, X3, X4, Y, Z ja R, - R7 on kaavan I yhteydessa esitetyt merkitykset, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen vapaa, suolan muodostavia ominaisuuksia omaava yhdiste suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siita, etta lahtoaineet valitaan siten, etta valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteita, niiden tauto-meereja ja suoloja, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmSå NH, tahteilla X,, X2/ X3 ja X4 on seu-raavat merkitykset: X, = X2 = X3 = X4 = CH X, = N, X2 = X3 = X4 = CH X2 = N, X, = X3 = X4 = CH X3 = N, X, = X2 = X4 = CH X4 = N, X, = X2 = X3 = CH Xj = X2 = N, X3 = X4 = CH X, = X3 = N, X2 = X4 = CH X, = X4 = N, X2 = X3 = CH, Y on NRg tai myos - mikali A merkitsee yksinkertaista sidosta -O, Z on NR,, 0 tai S, Rj merkitsee vetya, alempi-alkyylia, hydroksia, alempialkoksia tai aminoa, tahteet R2, R3, Rg ja R, merkitsevat toisistaan riippumatta vetya tai alempialkyylia tai R, ja Rg voivat merkita yhdessa myos ryhmaa -(CH2)2-, R,, ja R} merkitsevat vetya ja Ra merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia, aminoa, 3-amidi-nofenyylimetylideeniaminoa tai 2-amidino-6-pyridyylimety-lideeniaminoa. 91397 51
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, etta lahtoaineet valitaan siten, etta valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteita, niiden tauto-meereja tai suoloja, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NH, (a) X3, X2, X3 ja X4 merkitsevat ryhmMå CH tai (b) X, on N ja X2( X3 ja X« merkitsevat ryhmaa CH tai (c) X2 on N ja X,, X3 ja X4 merkitsevat ryhmaa CH tai (d) X! ja X4 merkitsevat ryhmaa N ja X2 ja X3 merkitsevat ryhmaa CH, Y on NH tai myos - mikaii A merkitsee yksinkertaista sidosta - O, Z on NH tai S, R, merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia, alempialkoksia tai ami-noa, R3 merkitsee vetya tai alempialkyylia, R2, R4 ja Rs merkitsevat vetya ja Re merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia tai aminoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, etta lahtoaineet valitaan siten, etta valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteita, niiden tauto-meereja ja suoloja, joissa A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmaa NH, X, ja X2 merkitsevat toisistaan riippumatta ryhmaa CH tai N, edellyttaen, etta våhintaan toinen ryhmista X, ja X2 merkitsee ryhmaa CH, X3 ja X4 merkitsevat ryhmaa CH, Y on NH tai mySs - mikaii A merkitsee yksinkertaista sidosta - 0, Z on NH tai S, R3 merkitsee vetya tai alempialkyylia, R,, Rj, R4 ja Rs merkitsevat vetya ja K« merkitsee vetya, alempialkyylia, hydroksia tai aminoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, etta lahtoaineet valitaan siten, etta valmistetaan 3-formyylibentsamidiini-2'-amidinohydratsoni tai sen farmaseuttisesti kayttokelpoinen suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, etta lahtoaineet valitaan siten, etta valmistetaan 3-asetyylibentsamidiini-2'-amidinohydratsoni tai sen farmaseuttisesti kayttokelpoinen suola. 52
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t u n - n e t t u siitS, ettS IShtoaineet valitaan siten, ettS valmistetaan 1,3-bis(3'-amidinobentsylideeni-amino)-gua-nidiini tai sen farmaseuttisesti kayttokelpoinen suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen roenetelma, t u n - n e t t u siita, ettS lahtoaineet valitaan siten, etta valmistetaan 2-amidino-6-formyylipyridiini-2'-amidinohyd-ratsoni tai sen farmaseuttisesti kayttokelpoinen suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siitS, ettS IShtoaineet valitaan siten, ettS valmistetaan l-hydroksi-3-(2'-amidino-6'-pyridyylimetyli-deeni-amino)-guanidiini tai sen farmaseuttisesti kayttokelpoinen suola. 91397 53
FI891361A 1988-03-25 1989-03-22 Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi FI91397C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH113988 1988-03-25
CH113988 1988-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891361A0 FI891361A0 (fi) 1989-03-22
FI891361A FI891361A (fi) 1989-09-26
FI91397B FI91397B (fi) 1994-03-15
FI91397C true FI91397C (fi) 1994-06-27

Family

ID=4203401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891361A FI91397C (fi) 1988-03-25 1989-03-22 Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4971986A (fi)
EP (1) EP0335832B1 (fi)
JP (1) JP2664241B2 (fi)
KR (1) KR890014479A (fi)
AT (1) ATE85607T1 (fi)
AU (1) AU627719B2 (fi)
CA (1) CA1340962C (fi)
DD (1) DD283601A5 (fi)
DE (1) DE58903483D1 (fi)
DK (1) DK175234B1 (fi)
ES (1) ES2046527T3 (fi)
FI (1) FI91397C (fi)
GR (1) GR3007512T3 (fi)
HU (1) HU204778B (fi)
IE (1) IE63164B1 (fi)
IL (1) IL89841A (fi)
MX (1) MX15387A (fi)
NO (1) NO176314C (fi)
NZ (1) NZ228478A (fi)
PH (1) PH27574A (fi)
PT (1) PT90105B (fi)
YU (1) YU59189A (fi)
ZA (1) ZA892205B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5238941A (en) * 1988-03-25 1993-08-24 Ciba-Geigy Corporation Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
CA2210533C (en) * 1995-01-26 2007-12-04 Novartis Ag Imidazole derivatives, their preparation and their use as s-adenosylmethionine decarboxylase (=samdc) inhibitors
JPH11506426A (ja) 1995-04-25 1999-06-08 オリディグム コーポレイション 代謝経路のｓ−アデノシルメチオニン調節ならびに診断および治療におけるその使用
US6020139A (en) * 1995-04-25 2000-02-01 Oridigm Corporation S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
CA2287255A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
WO2002098420A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Cytovia, Inc. 4-substituted-1-(arylmethylidene)thiosemicarbazide, 4-substituted-1-(arylcarbonyl)thiosemicarbazide and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
WO2004060308A2 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
US7045632B2 (en) * 2003-03-04 2006-05-16 Chevron Phillips Chemical Company, Lp Composition and method for a hexadentate ligand and bimetallic complex for polymerization of olefins
US20050187418A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
US20070043181A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Knudsen Ronald D Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US20050187098A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Knudsen Ronald D. Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7384886B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US9550841B2 (en) 2004-02-20 2017-01-24 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods of preparation of an olefin oligomerization catalyst
US7456284B2 (en) * 2004-12-10 2008-11-25 Chevron Phillips Chemical Company Lp Methods for producing a hexadentate bimetallic complex
US7129304B1 (en) 2005-07-21 2006-10-31 Chevron Phillips Chemical Company Lp Dimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7271121B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-18 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7268096B2 (en) * 2005-07-21 2007-09-11 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and methods of using in oligomerization and polymerization
US7727926B2 (en) * 2005-07-21 2010-06-01 Chevron Phillips Chemical Company Lp Diimine metal complexes, methods of synthesis, and method of using in oligomerization and polymerization
KR100807403B1 (ko) * 2006-07-26 2008-02-28 동아대학교 산학협력단 식물 잿빛 곰팡이병 방제용 바실러스 아밀로리퀘페이션스ｌｐ03 균주 및 이를 이용한 미생물 제제의 제조방법
US7902415B2 (en) * 2007-12-21 2011-03-08 Chevron Phillips Chemical Company Lp Processes for dimerizing or isomerizing olefins
US9586872B2 (en) 2011-12-30 2017-03-07 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin oligomerization methods
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
CN102942431B (zh) * 2012-10-26 2014-07-23 青岛正大海尔制药有限公司 一种利用分子筛分离手性化合物的方法
EP2818641A1 (de) 2013-06-26 2014-12-31 Siemens Aktiengesellschaft Turbinenschaufel mit gestufter und abgeschrägter Plattformkante
EP3094625A1 (en) * 2014-01-17 2016-11-23 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic compounds
US9944661B2 (en) 2016-08-09 2018-04-17 Chevron Phillips Chemical Company Lp Olefin hydroboration

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH383948A (de) * 1959-07-22 1964-11-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
CH396881A (de) * 1961-01-16 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
US3206478A (en) * 1961-10-05 1965-09-14 Ciba Geigy Corp Aminoarylalkanone
CH430694A (de) * 1962-04-03 1967-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
CH474486A (de) * 1965-11-19 1969-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylharnstoffe
CH495960A (de) * 1968-04-04 1970-09-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Guanylhydrazonen
DE1914999A1 (de) * 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3753680A (en) * 1970-05-14 1973-08-21 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbazones and their utility as herbicides
DE2309260A1 (de) * 1973-02-24 1974-08-29 Beiersdorf Ag Substituierte guanylhydrazone von alkylarylketonen
US4321274A (en) * 1980-10-06 1982-03-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(cinnamylideneamino)-3-benzyli-deneaminoguanidines active against Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis
EP0087218B1 (en) * 1982-02-10 1985-05-02 Beecham Group Plc Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR890014479A (ko) 1989-10-23
EP0335832A2 (de) 1989-10-04
DE58903483D1 (en) 1993-03-25
ZA892205B (en) 1989-11-29
MX15387A (es) 1994-01-31
ATE85607T1 (de) 1993-02-15
AU3162989A (en) 1989-09-28
NO891232D0 (no) 1989-03-21
PT90105B (pt) 1994-06-30
JP2664241B2 (ja) 1997-10-15
IL89841A (en) 1994-05-30
FI891361A0 (fi) 1989-03-22
FI891361A (fi) 1989-09-26
HUT51241A (en) 1990-04-28
NO176314B (no) 1994-12-05
CA1340962C (en) 2000-04-18
HU204778B (en) 1992-02-28
ES2046527T3 (es) 1994-02-01
DK147089D0 (da) 1989-03-22
NO176314C (no) 1995-03-15
NZ228478A (en) 1991-08-27
AU627719B2 (en) 1992-09-03
PT90105A (pt) 1989-11-10
FI91397B (fi) 1994-03-15
IE63164B1 (en) 1995-03-22
DD283601A5 (de) 1990-10-17
US4971986A (en) 1990-11-20
US5118709A (en) 1992-06-02
PH27574A (en) 1993-08-18
IL89841A0 (en) 1989-12-15
EP0335832B1 (de) 1993-02-10
EP0335832A3 (en) 1989-10-18
DK175234B1 (da) 2004-07-19
JPH024761A (ja) 1990-01-09
YU59189A (en) 1991-02-28
NO891232L (no) 1989-09-26
GR3007512T3 (fi) 1993-08-31
IE890933L (en) 1989-09-25
DK147089A (da) 1989-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91397C (fi) Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien aryylihydratsonien valmistamiseksi
Chipeleme et al. Synthesis and biological evaluation of phenolic Mannich bases of benzaldehyde and (thio) semicarbazone derivatives against the cysteine protease falcipain-2 and a chloroquine resistant strain of Plasmodium falciparum
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FI107916B (fi) Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
JPH0539256A (ja) スルホンアミド誘導体
FI85138C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
RU2081108C1 (ru) Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
IL43280A (en) Preparation of(substituted phenylamidino)urea derivatives pharmaceutical compositions containing them and some new such derivatives
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ20003843A3 (cs) Amidy a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired