FI85138C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85138C
FI85138C FI861681A FI861681A FI85138C FI 85138 C FI85138 C FI 85138C FI 861681 A FI861681 A FI 861681A FI 861681 A FI861681 A FI 861681A FI 85138 C FI85138 C FI 85138C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
give
max
defined above
Prior art date
Application number
FI861681A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861681A7 (fi
FI85138B (fi
FI861681A0 (fi
Inventor
Francois Clemence
Jacques Guillaume
Gilles Hamon
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8506135A external-priority patent/FR2580638B1/fr
Priority claimed from FR8600761A external-priority patent/FR2593176B2/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI861681A0 publication Critical patent/FI861681A0/fi
Publication of FI861681A7 publication Critical patent/FI861681A7/fi
Publication of FI85138B publication Critical patent/FI85138B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85138C publication Critical patent/FI85138C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1 85168
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyylipro-pyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten 4-fenyylipropyyli-indolijohdan-naisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I
Ιί^Ί
I -4—O-A-N
10
f O
cxk \ jossa R ja Rj tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-atomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista alkyy-20 liryhmää tai 3-5 hiiliatomia sisältävää haarautunutta al-kyyliryhmää tai R ja R: muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperidinyyliryhmän, a muodostaa b:n kanssa okso-ryhmän tai yhdessä c:n kanssa hiili-hiili-sidoksen, b on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c : : 25 on vetyatomi tai muodostaa a:n kanssa hiili-hiili-sidoksen, katkoviiva tarkoittaa mahdollista hiili-hiili-sidos-ta, A on -(CH2)n-, jossa n voi olla 2 tai 3, R2 on vety-atomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli-ryhmä tai 3-5 hiiliatomia sisältävä haarautunut alkyyli-30 ryhmä, x on hydroksyyliryhmä tai vetyatomi tai muodostaa yhdessä y:n kanssa oksoryhmän ja y on vetyatomi tai muodostaa yhdessä x:n kanssa oksoryhmän sekä niiden additio-suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
35 Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostuneet happoadditiosuolat voivat olla esimerkiksi 2 85138 kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muurahaishapon, propionihapon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaarihapon, meripihkaha-pon, viinihapon, sitruunahapon, oksaalihapon, glyoksyyli-5 hapon tai asparagiinihapon kanssa muodostuneita suoloja tai alkaanisulfonihappojen, kuten bentseeni- tai parato-lueenisulfonihapon, tai aryylikarboksyylihappojen kanssa muodostuneita suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 joukosta voidaan mainita erityisesti edellä olevaa kaavaa I vastaavat johdannaiset sekä niiden orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostuneet additiosuolat, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa I a ja c esittävät yhdessä hiili-hiili-sidosta.
15 Näiden joukosta voidaan mainita erityisesti joh dannaiset, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa I R: ja R2 esittävät vetyatomia ja erityisesti N-[2-[2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]fenoksi]etyyli]-2-me-tyyli-2-propanamiini, l-[2-[3-[(1,1-dimetyylietyyli)ami-20 no]propoksi]fenyyli]-3(lH-indol-4-yyli)propanoni ja N-[2-[2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]fenoksi]etyyli]-N-(1-me-tyylietyyli)-2-propanamiini sekä niiden muodostamat additiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä • 25 ja niiden happoadditiosuoloja valmistetaan siten, että a) johdannainen, jonka kaava on II
H ,0
' 30 X II
CD
ie R2 . . 35 li 3 85138
jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on III
H^\^° fV-O-A-U^R1 111
\R
10 jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA
vO-o'“"C
Oo r2 jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste IA erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi 25 tai hydrataan kaasumaisella vedyllä palladium- tai plati-napohjaisella katalysaattorilla liuottimessa, kuten 1-5 hiiliatomia käsittävässä alkanolissa, tai kaasumaisella vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, tai saatetaan reagoimaan ammoniakissa 30 olevan natriumin kanssa vähintään kolmen tunnin ajan
liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IB
4 85138
Il -f—O-A-N
5 I
Ιβ
On R2 10 jossa A, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste IB erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai pelkistetään alkalisella boorihydridillä tai 15 syanoboorihydridillä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on I.
OO n*1 H° \J[^J-°~A-N^
20 R
O
25 / r2
jossa A, R, R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste Ic erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai pelkistetään ammoniakissa olevalla natriumilla 30 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on ID
li 85138 5 /R1 —o-a-n \r2 R2 10
jossa A, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste ID erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kompleksin kanssa, joka on muodostettu alkalisen boorihydri-15 din ja pyridiinin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IB
r^R1
-O-A-N
XR
25 j r2
jossa A, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste IA erotetaan tai pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 30 ID, joka erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan IA mukainen yhdiste pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla, jolloin saadaan kaavan ID mukainen yhdiste, joka erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, minkä jälkeen kaavojen IA, IB, Ic, ID ja IE mukaiset 35 yhdisteet haluttaessa saatetaan reagoimaan halogenointi-aineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IV
6 85138 X Jl y—r 5
Hal IV
Or/ \ lr R2 10 jossa Hal on bromi- tai klooriatomi ja x, y, A, R, Rx, R2 ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste IV hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on z k 25 jossa x, y, A, R, Rx ja R2 ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste Ip erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai
b) yhdiste, jonka kaava on II
H^O
30 Y*
Or
: I
R2 .·. 35 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on III' 7 65138
H3C >. O
xc^ ζ+}—0H 111'
yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IX
fl 0M
10 X ix 00
15 rK
r2
jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste IX haluttaessa hydrataan kaasumaisella vedyllä platina- tai 20 palladiumpohjaisen katalysaattorin läsnäollessa liuotti-messa, kuten alkanolissa, jossa on 1-5 hiiliatomia tai kaasumaisen vedyn avulla Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, tai saattamalla reagoimaan vähintään 3 tunnin ajan ammoniakissa olevan 25 natriumin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on X
:V: f--OH
30
I X
35 \\ *2 β 85138
jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu kaava IX tai X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on XVI
5 R
Halj-A-N XVI
jossa Hai! on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja A, R ja Rx 10 tarkoittavat samaa kuin edellä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA tai IB
oo '* <έυ 20 r2 R2 joissa A, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste IA tai IB erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi.
Kaavan II mukaisen 4-formyyli-indolin reaktio kaa-25 van III mukaisen johdannaisen kanssa suoritetaan edullisesti epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, kuten natrium-tai kalium hydroksidin läsnä ollessa, esimerkiksi liuot-timessa, kuten 1-5 hiiliatomia käsittävässä alkanolissa, erityisesti etanolissa.
30 Kun halutaan valmistaa kaavan IB mukaista yhdis tettä käyttämällä lähtöaineena kaavan IA mukaista yhdistettä saattamalla se reagoimaan natriumin kanssa ammoniakissa, reaktioaika on edullisesti noin yksi tunti; kun halutaan valmistaa kaavan ID mukaista yhdistettä, reak-35 tioaika on edullisesti kuusi tuntia. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa.
I! g 85138
Kaavan IB mukaisen yhdisteen pelkistämiseen käytetty aikaiinen boorihydridi tai syanoboorihydridi on esimerkiksi natrium- tai kaliumsyanoboorihydridi ja edullisesti natriumboorihydridi. Kaavan IB mukaisen yhdisteen 5 pelkistys voidaan myös suorittaa hydratsiinin avulla ja kaiiumhydroksidilla etyleeniglykolissa.
Alkalinen boorihydridi, jota on käytetty pyridii-nikompleksina, on edullisesti natriumboorihydridi, sen annetaan reagoida edullisesti alkanolissa, jossa on kor-10 keintaan viisi hiiliatomia, kuten etanolissa.
Kaavojen (IA), (IB), (Ic), (ID) ja (IE) mukaisten yhdisteiden halogenointi voidaan suorittaa esimerkiksi pyridiinin bromikompleksin avulla, jonka kaava on M Br2 * "Br bromin ollessa kyseessä. Se suoritetaan edullisesti N-ha-logeenisukkinimidin avulla, edullisesti N-bromi- tai N-20 kloorisukkinimidin avulla; tällöin toimitaan dioksaanissa tai edullisesti etikkahapossa. Saatu kaavan IV mukainen yhdiste on edullisesti kloorattu yhdiste.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan edullisesti epäorgaanisen hapon, kuten fosforihapon, 25 rikkihapon tai edullisesti kloorivetyhapon vesiliuoksen avulla. Tätä liuosta voidaan käyttää väkevänä, mutta edullisesti laimennettuna esimerkiksi IN liuokseksi. Lisäksi voidaan käyttää liuotinta, esimerkiksi alifaattista alkoholia kuten etanolia.
30 Kaavan II mukaisen 4-formyyli-indolin reaktio kaa van III' mukaisen johdannaisen kanssa suoritetaan edullisesti samoin kuin edellä on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiolle kaavan III mukaisen johdannaisen kanssa.
35 Kun halutaan valmistaa kaavan X mukaista yhdistet tä, toimitaan kuten edellä on esitetty kerrottu kaavan IB mukaisten yhdisteiden valmistuksen osalta.
ίο 8 5138
Kaavan X mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XVI mukaisen halogenidin kanssa suoritetaan faasinsiirtoreak-tiolla käyttämällä vesifaasina edullisesti alkalihydrok-sidin, kuten natriumhydroksidin, vesiliuosta ja veteen 5 liukenemattomana orgaanisena faasina liuotinta, kuten bentseeniä ja suorittamalla reaktio faasinsiirtoaineen, bromin tai edullisesti tetrabutyylivetysulfaatin, läsnä ollessa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai 10 niitä voidaan valmistaa, kuten on esitetty erityisesti julkaisussa J. Org. Chem. 45 (1980) alkaen sivulta 3350.
Kaavan III' mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai 15 niitä voidaan valmistaa kuten on esitetty erityisesti
julkaisussa Helv. Chim. Acta 46 (1963) s. 1696-1704. Niitä voidaan valmistaa myös esimerkiksi faasinsiirtoreak-tiolla kaavan V
20 H3C\ /,°
C
Q—» 25 mukaisen fenolijohdannaisen ja esim. w-kloorialkyylipara-tolueenisulfonaatin välillä käyttämällä vesifaasina edullisesti alkalihydroksidin, kuten natriumhydroksidin, vesiliuosta ja orgaanisena faasina veteen liukenematonta 30 liuotinta, kuten bentseeniä, faasinsiirtoaineen, kuten bromidin tai tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin läsnä ollessa, tai α-bromi-w-kloorialkyleenin välillä edullisesti kondensoivan aineen, kuten emäksen, erityisesti alkali-karbonaatin tai bikarbonaatin läsnä ollessa, jolloin saa-35 daan kaavan VI mukainen yhdiste li ö 5 I 3 8 Λ
5 '°-A-Cl VI
jossa A merkitsee samaa kuin edellä; tämä yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VII)
Ri
10 H-N ^ VII
R
mukaisen amiinin kanssa, jossa R ja R, merkitsevät samaa kuin edellä paitsi etteivät ne voi esittää yhtaikaa vetyä, liuottimessa edullisesti kondensoivan aineen, kuten 15 alkalikarbonaatin läsnä ollessa tai käyttämällä amiinia liuottimena. Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R = Rx = H, kaavan V mukainen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VIII)
20 Cl-A' -C=N VIII
mukaisen nitriilin kanssa, jossa A' on A:ta alempi homologi, edullisesti kondensoivan aineen läsnä ollessa; sitten suoritetaan saadun yhdisteen katalyyttinen hydraus, 25 edullisesti Raney-nikkelin läsnä ollessa.
Kaavan I mukaiset johdannaiset ovat luonteeltaan emäksisiä. Kaavan I mukaisten johdannaisten additiosuolo-ja voidaan edullisesti valmistaa saattamalla orgaaninen tai epäorgaaninen happo reagoimaan tarkasti stökiometri-30 sissä suhteissa mainitun kaavan I mukaisen johdannaisen kanssa. Suolat voidaan valmistaa erottamatta vastaavia emäksiä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla johdannaisilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominai-: 35 suuksia; ne johtuvat erityisesti niiden huomattavista i2 6 5 I 3 8 rytmihöiriöitä poistavista ja hitaista kalsium-natriumka-navia salpaavista ominaisuuksista. Näitä ominaisuuksia valaistaan myöhemmin esimerkkiosassa.
Lisäksi joillakin näistä yhdisteistä on antisero-5 toninergisiä ominaisuuksia. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa muilla farmakologisilla kokeilla, joita on kuvattu aikaisemmin kirjallisuudessa tällaisten ominaisuuksien tutkimiseksi, esimerkiksi serotoniinin bron-10 kospasmin inhibitiokokeella antiserotoninergiseen vaikutukseen.
Nämä ominaisuudet oikeuttavat 4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen käytön lääkkeissä.
15 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi daan käyttää esimerkiksi hoidettaessa sydämen vajaatoimintaa, kaikenlaisia tuskatiloja ja hoidettaessa rytmihäiriöitä. Tietyt yhdisteet ovat käyttökelpoisempia spasmien hoidossa.
20 Tavanomainen annos, joka vaihtelee käytetyn joh dannaisen, hoidettavan kohteen ja kyseisen sairauden mukaan, voi olla esimerkiksi 50 mg - 1 g päivässä. Suun kautta annosteltuna ihmisillä esimerkkien 4-24 johdannaisia voidaan antaa päivittäin 200-800 mg esimerkiksi hoi-25 dettaessa sydämen kammion, kammion yläpuolesta tai väliseinistä johtuvia rytmihäiriöitä, annos on noin 3-12 ruumiinpainoa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää valmis-30 tettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät ainakin yhtä edellä mainittua johdannaista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa vaikuttavana aineena. Tällöin kaavan 1 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan se-35 koittaa farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka voivat olla li l3 851 38 tarkoitettu annosteltaviksi ruoansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä yleisesti ihmislääketie-5 teessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi tabletteina, jotka ovat päällystämättömiä tai päällystettyjä, kapseleina, gelatiinikapseleina, rakeina, sup-positoreina, injektoitavina valmisteina; ne valmistetaan tavanomaisin keinoin. Vaikuttava(t) aine(et) voidaan sekoit-10 taa niissä täyteaineisiin, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa valmisteissa, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoi-hin, vettä sisältäviin tai vedettömiin kantahiin, eläin- tai kasvirasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, eri-15 laisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattorei-hin, säilytysaineisiin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä;
Esimerkki 1 1 -/2--/2--/( 1,1 -dimetyylietyyli) amino/etoksi^fenyyliJ7-20 3-(1H-indoli-4-yyli)-2-propen-1-oni(E) ja sen (+) 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihapon hapan suola Lisätään sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 3 3,339 g indoli-4-karboksialdehydiä ja 6 cm 50 % NaOH liuokseen, jossa on 5,4 g 1 -/2-/2-(1,1 -dimetyylietyyli) - 3 25 aminoetoksi/fenyyli/etanonia 75 cm :ssä etanolia, sekoite- - - - taan neljä tuntia, laimennetaan vedellä, uutetaan etyyli asetaatilla, pestään suolavedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: etyyliase-30 taatti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 7,41 g haluttua yhdistettä emäksenä.
(+) 2,3-dihydroksibutandikarboksyylihapon happaman suolan muodostaminen
Lisätään sekoittaen 80°C;ssa 1,24 g DL-viinihappoa — 35 liuokseen, jossa on 3 g edellä saatua emästä 150 cm :ssä 3 isopropanolia ja 50 cm metanolia, pidetään lämpötila 14 ό5 I 38 80°C:ssa 20 minuutin ajan, liuotin haihdutetaan, jäännös 3 3 liuotetaan seokseen, jossa on 45 cm metanolia ja 50 cm isopropanolia ja pieni määrä pentaania ja annetaan liuoksen kiteytyä.
5 Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan 80°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saadaan kahdessa erässä 2,83 g haluttua yhdistettä, sp. 172°C.
Analyysi (1. erä): yhdisteelle C23H26N2°2,C4H6°6 = 512/564· Laskettu: C 63,27 H 6,29 N 5,46 % 10 Saatu: C 63,3 H 6,6 N 5,5 %
Esimerkki 2 1 -[2-[2-f( 1,1-dimetyylietyyli)amino/etoksi/fenyy-liZ-S- (1H-indoli-4-yyli)-1-propanoni ja sen hydrokloridi Hydrataan sekoittaen 3,218 g esimerkissä 1 saatua 3 15 emästä liuoksessa, jossa on 350 cm metanolia ja 1,1 g 10-%:sti palladoitua hiiltä, suodatetaan, haihdutetaan 3 kuiviin alennetussa paineessa, pestään 7 cm :llä isopropanolia, suodatetaan kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan kahdessa erässä 2,35 g haluttua yhdistettä. Sp.
20 112°C.
Hydrokloridin muodostaminen 3
Lisätään 4 cm kloorivetyhappoista etyyliasetaatti-liuosta suspensioon, jossa on 2,25 g edellä saatua emästä 70 cm^:ssä isopropanolia, suodatetaan, kuivataan 80°C:ssa, 25 jolloin saadaan 2,38 g haluttua yhdistettä, sp. 250°C. Analyysi: yhdisteelle C12H28N2°2' HC^ = ^00,952 Laskettu: C 68,9 H 7,29 N 6,99 Cl 8,84 %
Saatu: C 68,9 H 7,5 N 6,9 Cl 8,7 %
Esimerkki 3 30 1-/2-/2-/-(1 ,1-dimetyylietyyli) aminq/etoksd^fenyyli/- 1H-indoli-4-propanoli ja sen (E) butendikarboksyyli-hapon neutraali suola
Lisätään 0,934 g natriumboorihydridiä liuokseen, .3 - jossa on 3 g esimerkissä 2 saatua emästä 90 cm :ssä metano- 35 lia, sekoitetaan inertissä atmosfäärissä 20 minuuttia, lisätään jääkylmää vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, 65138
1 D
pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,79 g haluttua yhdistettä.
Neutraalin (E) butendikarboksyylihapon suolan muodostaminen 5 Lisätään sekoittaen 0,862 g fumaarihappoa liuokseen, 3 jossa on 2,73 g edellä saatua emästä 70 cm :ssä isopropano- 3 lia, lisätään sitten uudelleen 20 cm isopropanolia ja lisätään ymppäyskide. 16 tunnin kuluttua +4°C:ssa suodatetaan, kuivataan 80°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin 10 saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä, sp. 190°C.
Analyysi: (c23h3qN202) 2, C4H4C>4 = 849,089.
Laskettu: C 70,73 H 7,60 N 6,60 %
Saatu: C 70,5 H 7,8 N 6,5 %
Esimerkki 4 15 N-/2-/2-/3-(1H-indoli-4-yyli)propyyli/fenoksi/etyy- li/-2-metyyli-2-propanamiini
Lisätään liuos, jossa on 31 mg esimerkissä 3 saatua 3 3 emästä 2 cm ;ssä tetrahydrofuraania, 3 cm :iin ammoniakkia -78°C;ssa, lisätään 100 mg natriumia -40°C:ssa inertis-20 sä atmosfäärissä. Tunnin sekoituksen jälkeen lisätään 800 mg ammoniumkloridia -40°C:ssa, annetaan haihtua huoneen lämpötilassa, laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, suolavedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, liuotin haihdutetaan, lisätään hiukan 25 pentaania, suodatetaan, kuivataan, jolloin saadaan 22 mg haluttua yhdistettä. Sp. 112°C.
Esimerkki 5 1-/2-/3-/(1,1-dimetyylietyyli)aminojpropoksi/fenyy-li7-3-(lH-indoli-4-yyli)-2-propen-1-oni ja sen (+) 30 2,3-dihydroksibutandiokarboksyylihapon hapan suola 3 ____ Lisätään 3 cm 50 % NaOH, sitten 1 ,484 g indoli-4- karboksialdehydiä liuokseen, jossa on 2,55 g 1-/5-/3-/(1,1- 3 dimetyylietyyli)amino/propoksi^fenyyli/etanonia 35 cm :ssä etanolia ja sekoitetaan 20 minuuttia inertissä atmosfääris-35 sä. Laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, pes-: tään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan i6 8 5 1 38 haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 2,804 g haluttua yhdistettä .
5 Happamen (+) 2,3-dihydroksibutandikarboksylaatin muodostaminen
Lisätään 1,065 g DL-viinihappoa liuokseen, jossa on 2,672 g edellä saatua emästä 70 cm :ssä 80°C:sta isopropanolia, seosta pidetään tässä lämpötilassa 25 minuuttia, 10 haihdutetaan kuiviin, sekoitetaan tahnaksi pentaanin kanssa, lisätään metanolin ja isopropanolin seosta, suodatetaan, kuivataan 80°C;ssa alennetussa paineessa, jolloin saadaan kahdessa erässä 2,319 g haluttua yhdistettä. Sp.
184°C.
15 Analyysi: C24H28N202,C4Hg06 = 526,591 Laskettu: C 63,86 H 6,51 N 5,32 %
Saatu: C 63,7 H6,7 N5,4 %
1 - [2-[2-[(1 ,1 -dimetyylietyyli) amino_/propoksiyfenyy-li/etanonin valmistus 20 Vaihe A
1-[2-(3-klooripropoksi)fenyyli/etanoni 3
Lisätään sekoittaen 2 cm 2-hydroksiasetofenonia seokseen, jossa on 2,31 g n-tetrabutyyliammoniumvetysul- 3 faattia ja 20 cm 50 % NaOH 40 cmJ;ssä bentseeniä ja 25 20 cm^rssä asetonitriiliä, Lisätään 8,26 g 3-klooripropyy- li-p-tolueenisulfonaattia ja kuumennetaan 17 tuntia 80° C:ssa inertissä atmosfäärissä. Dekantoidaan, uutetaan bentseenillä, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, kromatografoi-30 daan silikageelillä (eluantti bentseeni-etyyliasetaatti 95-5) liuottimet haihdutetaan, jolloin saadaan 3,83 g haluttua yhdistettä.
i7 6 5 I 3 8
Vaihe B
1-/2-/3-/( 1,1-dimetyylietyyli)amino/propoksi/fenyy-li/etanoni
Kuumennetaan sekoittaen 120°C:ssa 19 tuntia seosta, 5 jossa on 2,58 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä, 8,3 g 3 tert-butyyliamiinia 3a 2,17 g kaliumkarbonaattia 7 cm :ssä Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, liuotin haihdutetaan, kromatografoidaan silikagee-10 Iillä (eluantti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 2,571 g haluttua yhdistettä.
Esimerkki 6 1 -/2-/3-/( 1 ,1 -dimetyylietyyli)amino/propyylioksi/- fenyyl 1/-3-(1H-indoli-4-yyli)-2-propen-1-oli 15 Kuumennetaan 70°C:ssa 15 minuuttia seosta, jossa on 4,38 g esimerkissä 5 saatua emästä, 1,76 g natriumboorihyd-3 3 ridiä ja 3,4 cm pyridiiniä 85 cm :ssä etanolia, laimennetaan vedellä ja jäähdytetään jäähauteessa, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, suolavedel-20 lä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, lisätään pentaania, kiteet suodatetaan, pestään isopropanolilla, kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2,576 g haluttua yhdistettä. Sp. 140°C. Esimerkki 7 25 N-/3-/2-/3-(1H-indoli-4-yyli)propyyli/fenoksi/- propyyli/-2-metyyli-2-propanamiini ja sen neutraali (E) butendikarboksylaatti 30 cm^:iin 78°C:sta ammoniakkia lisätään 3,38 g esi- 3 merkin 6 mukaan valmistettua yhdistettä ja 25 cm tetrahyd-30 rofuraania, sitten 3 g -40°C:sta natriumia, sekoitetaan inertissä atmosfäärissä yksi tunti 30 minuuttia, lisätään sitten -40°C:ssa 24 g ammoniumkloridia, annetaan haihtua, ’ laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään ' : vedellä, suolavedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suo- 35 datetaan, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,86 g ha- . luttua yhdistettä.
ie ö 51 38
Neutraalin (E) butendikarboksylaatin muodostaminen 3
Lisätään 0,898 g fumaarihappoa 60 cm :ssä kuumaa asetonia liuokseen, jossa on 2,82 g edellä saatua emästä 3 30 cm :ssä asetonia, suodatetaan, pestään isopropanolilla, 3 5 kuivataan alennetussa paineessa, kuumennetaan 100 cm :ssä etanolia, suodatetaan, kuivataan 80°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2,165 g haluttua yhdistettä. Sp. 230°C.
Analyysi: C24H32N20, 1/2 (C4H404) = 422,572 10 Laskettu: C 73,90 H 8,11 N 6,63 %
Saatu: C 69,98 H 7,55 N 5,83 %
Esimerkki 8 1 -[2-[2-[{1 ,1 -dimetyylietyyli) amino7etoksl7fenyyliJ--3-(lH-indoli-4-yyli)-2-propen-l-oli 15 Lisätään 1,1 cm pyridiiniä ja 6,24 mg natriumboori- hydridiä inertissä atmosfäärissä liuokseen, jossa on 1,5 g 3 esimerkissä 1 saatua emästä 35 cm :ssä etanolia, sekoitetaan 15 minuuttia 70°C:ssa, lisätään vettä, jäähdytetään jäähauteella, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, 20 kuivataan kuivausaineella, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti: etyyliasetaat-ti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 1,32 g haluttua yhdistettä.
US-spektri (etanoli) 25 maks: 221 nm e! 685 t= 24 968 käännepiste: 233 E· 533 käännepiste: 276 E· 151 käännepiste: 285 E. 186 käännepiste: 292 E- 219 30 maks: 308 e] 267 £ = 9 732
Esimerkki 9 0&-Γ2-[2-D>~ (1H-indoli-4-yyli) propyyli/fenoksi/etyy-li/-2-metyyli-2-propanamiini7 ja sen neutraali (E) butendikarboksylaatti 35 30 cm^:iin -78°C:sta ammoniakkia lisätään liuos, 3 jossa on 3,936 g esimerkin 8 yhdistettä 25 cm :ssä i9 S 5 ί 3 8 tetrahydrofuraania, seos lämmitetään -40°C:seen, siihen lisätään 4,2 g natriumia palasina, sekoitusta jatketaan kaksi tuntia inertissä armosfäärissä, lisätään 36 g -40°C:sta ammoniumkloridia, annetaan haihtua, laimennetaan vedellä 5 ja jäähdytetään jäähauteessa, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, pestään isopropanolilla, kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2,43 g haluttua yhdistettä. Sp. 114°C.
10 Neutraalin (E) butendikarboksylaatin muodostaminen
Liuokseen, jossa on 2,4 g edellä saatua emästä 3 90 cm :ssä etanolia, lisätään sekoittaen 0,795 g fumaari-happoa, konsentroidaan, lisätään ymppäyskide, jätetään 16 tunniksi +4°C:seen, suodatetaan, kuivataan alennetussa 15 paineessa, jolloin saadaan 1,67 g haluttua yhdistettä.
Sp. 190°C.
Analyysi: C23H30N20' 1/2 (C4H4C>4) = 408,545 Laskettu: C 73,50 H 7,89 N 6,86 %
Saatu: C 73,3 H7,9 N 7,2 % 20 Esimerkki 10 1 -/4-/2-/-( 1 ,1 -dimetyylietyyli) amino/etoksi/fenyyli/- 3-(1H-indoli-4-yyli)-2-propen-1-oni (E) ja sen neutraali etaanidikarboksylaatti
Lisätään sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 2,55 g - 3 25 4-indolikarboksaldehydiä ja 4 cm 50 % NaOH liuok seen, jossa on 3,5 g 1 -/4-/2-(1 ,1 -dimetyyli) aminoetoksi^-fenyyli/etanonia 40 cm ;ssä etanolia; 24 tunnin sekoittami-: sen jälkeen laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatil la, pestään vedellä, uutetaan vesifaasi uudestaan klorofor-30 mi-metanoliseoksella 8-2, pestään vedellä, suolavedellä, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan kuivausaineella, . : . haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikageelikromatogra- fiällä (eluantti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 4,3 g haluttua yhdistettä emäksen muodossa.
35 Sp. 162°C.
2 0 o 5 i 3 8
Neutraalin etaanidikarboksylaatin muodostuminen Lisätään 80°C;ssa sekoittaen liuos, jossa on 1,043 g 3 oksaalihapon dihydraattia 20 cm :ssä metanolia suspensioon, 3 jossa on 3 g edellä saatua emästä 40 cm :ssä etanolia ja 5 55 cm^rssä metanolia. Suodatetaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan kuumana seokseen, 3 3.3 jossa on 50 cm metanolia, 100 cm etanolia ja 100 cm vettä, suodatetaan kuumana, konsentroidaan ja annetaan kiteytyä. Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan 80°C:ssa alen-10 netussa paineessa, jolloin saadaan 1,1 g haluttua yhdistettä. Sp. 240°C.
Analyysi: C23H26N2°2' ^^ C2H2^4 = ,494
Laskettu: C 70,74 H 6,68 N 6,87 %
Saatu: C 70,5 H6,8 N6,7 % 15 1-^4-/2-(1 , 1-dimetyylietyyli) aminoetoksi/fenyylij/- etanoni.
Vaihe A
1-/4-(2-kloorietoksi)fenyyli/etanoni Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 18 tuntia inertissä 20 atmosfäärissä seosta, jossa on 100 mg 4-hydroksifenonia, 96 mg n-tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 1,5 cm^ 50 % 3 3 3
NaOH, 3 cm bentseeniä, 1,5 cm asetonitriiliä ja 0,2 cm 2-kloorietyyliparatolueenisulfonaattia. Liuos dekantoidaan, uutetaan bentseenillä, pestään vedellä, kuivataan kuivaus- 25 aineen päällä, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silika- geelikromatografiällä (eluantti: dikloorimetaani), jolloin saadaan 127 mg haluttua yhdistettä. Sp. 62°C.
Vaihe B
1 -/*4-/2- (1,1 -dimetyylietyyli) aminoetoksi7fenyyli7-30 etanoni
Kuumennetaan 120°C:ssa 30 tuntia seosta, jossa on 3 6,5 g vaiheessa A saatua yhdistettä 30 cm :ssä tert-bu-tyyliamiinia, laimennetaan vedellä ja etyyliasetaatilla, dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen pääl-35 lä, suodatetaan, liuotin haihdutetaan, puhdistetaan sili-kageelikromatografiällä (eluantti: etyyliasetaatti- li 2i 65138 trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 7,264 g haluttua yhdistettä.
Esimerkki 11 1 - [2-[2-[(1,1 -dimetyylietyyli)amino7propoksi7fenyy-5 U/-3- (m-indoli-4-yyli)-1 -propanoni ja sen hydro- kloridi
Tekemällä kuten esimerkissä 2 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä lähtöaineena 3,616 g esimerkin 5 1-[2-[2-[{λ,1-dimetyylietyyli)amino/propoksi7fenyyli7-3-10 (1H-indoli-4-yyli)-1-propanonia, saadaan 2,98 g haluttua yhdistettä. Sp. 64°C.
Hydrokloridin muodostaminen 3
Liuotetaan 2 g edellä saatua yhdistettä 30 cm :iin kuumaa isopropanolia, lisätään kloorivetyhappoista etyyli-15 asetaattia, kunnes pH on hapan, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan alennetussa paineessa, kiteytetään uudestaan iso-propanolista, jolloin saadaan 1,22 g haluttua yhdistettä. Sp. 162°C.
UV-spektri (etanoli) 20 Maks: 215 nm e} 1278 £=53 000
Maks: 251 nm e| 257 £=10 700
Maks; 270 nm e] 198 £= 8 200
Maks; 278 nm e] 192 t = 7 950 Käännepiste; 282 nm e] 188 25 Maks; 288 nm e] 167 £= 6 950 Käännepiste; 301 nm e!| 92
Esimerkki 12
Neutraali ¢¢-/12-/3-7(1,1 -dimetyylietyyli) amino/-propoksi_7fenyyli7-lH-indoli-4-propanoli (E) 30 butendikarboksyläatti
Tekemällä kuten esimerkissä 3 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä lähtöaineena 2,937 g esimerkissä 11 saatua yhdistettä, saadaan 2,86 g haluttua yhdistettä. Sp. 240°C metanolista tapahtuneen uudelleenkiteyttämisen jäl-35 keen.
22 8 51 38
Analyysi: C24H32N2°2' 1/2 C4H4°4 = 438'571 Laskettu: C 71,21 H 7,81 N 6,39 %
Saatu: C 71,1 H7,9 N6,4 %
Esimerkki 13 5 N-/2-/5-/3- (lH-indoli-4-yyli) propyyli7fenoksi/etyy- li/-2-metyyli-2-propanamiini
Tekemällä kuten esimerkissä 4 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 1 saatua yhdistettä ja antamalla reaktion jatkua kuusi tuntia, saa-10 daan haluttu yhdiste, Sp. 112°C. = 0,39 (etyyliasetaat- ti-trietyyliamiini 9-1).
Esimerkki 14
1-/2-/2-(dimetyyliamino)etoksi/fenyyli/-3-(1H-indo-li-4-yyli)-1-propanoni 15 Vaihe A
3-(1H-indoli-4-yyli)-1-(2-hydroksifenyyli)-2-propen-1 -oni
Lisätään 30°C:ssa sekoittaen ja inertissä atmosfää- 3 rissä 0,5 cm 38 % KOH seokseen, jossa on 0,132 g indoli-4- 3 20 karboksaldehydiä, 0,1 cm 2-hydroksiasetofenonia ja 0,189 g 3 trietyylibentsyyliammoniumkloridia 2 cm :ssä etanolia. 23 tunnin sekoituksen jälkeen 30°C:ssa laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan 25 silikageelikromatografiällä (eluantti: metyleenikloridi), jolloin saadaan 159 mg haluttua yhdistettä. Sp. 164°C.
Vaihe B
1 -(2-hydroksifenyyli)-3-(1H-indoli-4-yyli)-1-propanoni 3 30 200 mg vaiheessa A saatua yhdistettä 10 cm :ssä me- tanolia hydrataan absorption loppuun asti palladoidun hiilen läsnä ollessa, suodatetaan, metanoli haihdutetaan, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti: syklohek-saani-dikloorimetaani-trietyyliamiini 6-3-1), jolloin saa-35 daan 143 mg haluttua yhdistettä. Sp. 143°C.
I: 23 8 5 1 38 UV-spektri (etanoli)
Maks: 214 nm e| 2 080 £ = 55 200
Maks: 254 nm e] 555 £ = 14 700 Käännepiste: 275 nm Eij 295 5 Käännepiste: 286 nm Ej 220
Maks: 323 nm e} 117 £ = 4 700
Vaihe C
1 -[2-[2-(dimetyyliamino) etoksi/fenyyliy-3- (1H-indo-li-4-yyli)-1-propanoni 10 Sekoitetaan inertissä atmosfäärissä 2,7 g vaiheessa 3 . 3 B saatua yhdistettä 50 cm :ssä bentseeniä ja 25 cm :ssä aseeonitriiliä 345,5 mg:n kanssa tetrabutyyliammoniumvety- 3 sulfaattia, lisätään 39 cm 50 % NaOH-liuosta, kuumennetaan 80°C:seen, lisätään 1,47 g dimetyyliaminoetyylikloridin 15 hydrokloridia, sitten joka tunti kolmen tunnin ajan 0,738 g hydrokloridia. Laimennetaan vedellä, etyyliasetaatilla, de-kantoidaan, vesifaasi uutetaan uudestaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, 20 puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti: kloro-formi-asetoni-trietyyliamiini 6-3-1), jolloin saadaan 2,81 g haluttua yhdistettä. Sp. 64°C.
UV-spektri (etanoli)
Maks: 216 bn e] 1 589 £ = 53 500 25 Maks: 249 nm e] 286 - 9 600
Maks: 270 nm e] 247 £ = 8 300
Maks: 289 nm e] 213 £ = 7 200 Käännepiste: 301 nm E^j 109
Esimerkki 15 30 [2-[2-(dimetyyliamino)etoksi/fenyyli/-1H-indoli-4- propanoli ja sen hapan tartraatti
Sekoitetaan inertissä atmosfäärissä liuosta, jossa 3 on 2,43 g esimerkin 14 yhdistettä 60 cm :ssä metanolia, 0,820 g:n kanssa natriumboorihydridiä 10 minuutin ajan, 35 lisätään vettä jäähdyttämällä jäähauteessa, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen 2Ί '05138 päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,42 g haluttua yhdistettä, UV-spektri (etanoli)
Maks: 218 nm e] 1 308 £ = 44 300 5 Maks: 270 nm e] 279 £ = 9 450 •1 Käännepiste: 276 nm E.j 260
Maks: 288 nm e] 139 £ = 4 700
Tartraatin muodostuminen 3
Lisätään 0,795 g DL-viinihappoa 30 cm :ssä kuumaa 10 metanolia liuokseen, jossa on 1,8 g OC-/2-/2-(dimetyyliami- 3 no)etoksi7fenyyli7~1H-indoli-4-propanolia 30 cm :ssä metanolia, lisätään ymppäyskide, jäähdytetään, sentrifugoidaan kuivaksi, kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 0,65 g haluttua yhdistettä. Sp. 170°C.
15 UV-spektri (etanoli)
Maks: 217 nm e] 900 £ = 44 000
Maks: 269 nm e| 187 £ = 9 100 Käännepiste: 274 nm El 175 Käännepiste: 281 nm e] 138 20 Maks: 288 nm E^j 97 i = 4 750
Esimerkki 16 1 -/2-/2- (dimetyyliamino) etoksi/fenyyli_7-3- (1H-indo- li-4-yyli)-2-propen-1-oni ja sen hapon oksalaatti
Sekoitetaan inertissä atmosfäärissä 3 g esimerkin 14 3 25 vaiheessa A saatua yhdistettä 50 cm :ssä bentseeniä ja 3 25 cm :ssä asetonitriiliä 387 mg:n kanssa tetrabutyyliam- 3 moniumvetysulfaatin kanssa, lisätään 45 cm 50 % NaOH, kuumennetaan 50°C:seen, lisätään 1,64 g dimetyyliaminoetyy-likloridin hydrokloridia, sitten joka tunti (eli kolmen 30 tunnin ajan) 0,820 g mainittua hydrokloridia. Neljän tunnin kuluttua laimennetaan vedellä, etyyliasetaatilla, de-kantoidaanr uutetaan etyyliasetaatilla, pestään yhdistetyt orgaaniset faasit vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikagee-35 likromatografiällä (eluantti: CHCl^-asetoni-trietyyliamii-ni 6-3-1), jolloin saadaan 3,7 g haluttua yhdistettä.
25 8 51 38 UV-spektri (etanoli)
Maks: 216 nm e] 370 ί = 29 100
Maks: 266 nm e] 353 g = 11 800 Käännepiste: 344 nm e] 246 5 Maks: 387 nm e] 380 £ = 12 700
Happamen oksalaatin muodostuminen 3
Lisätään 0,819 g oksaalihapon dihydraattia 20 cm :iin liuotettuna, liuokseen, jossa on 2,18 g edellä saatua emäs- 3 3 tä 40 cm :ssä metanolia, lisätään 30 cm isopropanolia, 10 konsentroidaan, lisätään ymppäyskide, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan 80°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2 g haluttua yhdistettä. Sp. 174°C.
UV-spektri (etanoli)
Maks: 264 nm e] 330 £ = 14 007 15 Käännepiste: 358 nm e] 250
Maks: 390 nm E^j 354 £ = 15 025
Esimerkki 17 N,N-(dimetyyli-2-/2-/3-(1H-indoli-4-yyli)propyyli^-fenoksi/etanamiini ja sen hapan tartraatti 20 Lisätään 2,245 g esimerkissä 15 saatua emästä, joka 3 3 on liuotettu 25 cm :iin tetrahydrofuraania, 25 cm :iin -78°C:ssa tiivistettyä ammoniakkia, lisätään 2 g natrium-palasia -40°C:ssa, sekoitetaan tunnin ja 15 minuutin ajan noin 40°C;ssa, lisätään 16 g ammoniumkloridia -40°C:ssa, 25 annetaan ammoniakin haihtua hitaasti huoneen lämpötilassa, lisätään hitaasti vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluant-ti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 30 1,9 g haluttua yhdistettä. Sp. 78°C.
UV-spektri (etanoli)
Maks: 220 nm e] 1 687 £ = 54 400
Maks: 271 nm e] 375 £ = 12 000
Maks: 279 nm E\ 350 £ = 11 300 35 Maks: 289 nm E] 192 £ = 6 200 3 26 85138
Happamen tartraatin muodostaminen
Lisätään liuos, jossa on 0,780 g DL-viinihappoa 30 cm :ssä kuumaa etanolia liuokseen, jossa on 1,68 g edel- 3 lä saatua emästä liuotettuna 40 cm :iin kuumaa etanolia.
5 Tartraatti kiteytyy; se suodatetaan, kiteytetään uudestaan metanolista, jolloin saadaan 2,153 g haluttua yhdistettä. Sp. 190°C.
UV-spektri (etanoli)
Maks; 219 nm e] 1 060 £ = 50 100 10 Käännepiste: 267 nm e] 211
Maks: 270 nm E^j 225 £=10600
Maks: 277 nm e] 211 £ = 10 000
Maks: 289 nm e] 119 £= 5600
Esimerkki 18 15 1 -[2-[1- (1 -piperidinyyli) etoksi7f enyylij^-S- (1H-in- doli-4-yyli)-1-propanoni
Tekemällä kuten esimerkissä 14 kuvatussa menetelmässä vaiheessa C, mutta käyttämällä lähtöaineena 2-pipe-ridino-1-kloorietaanin hydrokloridia, saadaan haluttua 20 yhdistettä. Sp. 78°C.
UV-spektri (etanoli)
Maks: 215 nm E^j 1 454 £ = 54 700
Maks: 248 nm e| 264 £ = 9 900
Maks: 268 nm e] 225 t = 8 500 25 Maks: 278 nm E^J 221 l = 8 300 Käännepiste: 280 nm E^J 217
Maks: 288 nm E^| 190 t = 7 150 Käännepiste: 301 nm e] 101
Esimerkki 19 30 1-[2-[2-(1-piperidinyyli)etoksijfenyyli7~3-(1H-in- doli-4-yyli)-2-propen-1-oni ja sen hapan oksalaatti Tekemällä kuten esimerkissä 16 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä lähtöaineena 2-piperidino-1-kloorietaanin hydrokloridia, saadaan haluttu yhdiste ja val-35 mistetaan sen oksalaatti, joka sulaa 174°C:ssa.
i! 27 851 38 UV-spektri (etanoli)
Maks: 265 nm e] 297 £ = 13 800 Käännepiste: 345 nm e] 195
Maks: 390 nm e] 319 i = 14 800 5 Esimerkki 20 06-/2-/2-(1-piperidinyyli)etoksi7fenyyli7-1H-indoli- 4-propanoli ja sen neutraali fumaraatti Tekemällä kuten esimerkissä 15 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä esimerkin 18 yhdistettä, saadaan ha-10 luttu yhdiste ja valmistetaan neutraali fumaraatti, joka sulaa 190°C:ssa.
UV-spektri (etanoli)
Maks: 218 nm e] 1 190 £ = 52 000
Maks; 270 nm e] 231 £ = 10 100 15 Käännepiste: 276 nm e] 215 Käännepiste: 281 nm e] 180 Käännepiste: 288 nm e| 117
Esimerkki 21 4-/3-/2-/2- (1 -piperidinyyli) etoksi7fenyyli/propyy-20 li/-1H-indoli ja sen hapan tartraatti
Tekemällä kuten esimerkissä 17 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä esimerkin 20 mukaista yhdistettä, saadaan haluttua yhdistettä ja valmistetaan hapan tartraatti, joka sulaa 125°C:ssa.
25 UV-spektri (etanoli)
Maks: 217 nm e] 818 £ = 41 900
Maks: 270 nm e] 975 £ = 9 000
Maks: 276 nm e| 166 £ = 8 500 Käännepiste: 282 nm e] 125 30 Maks: 288 nm e] 93 l = 4 750
Esimerkki 22 1-/2-/2-/bis(1-metyylietyyli)amino7etoksi/fenyyli73-(1H-indoli-4-yyli)-1-propanoni
Tekemällä kuten esimerkissä 14 kuvatussa menetelmäs-35 sä vaiheessa C, mutta käyttämällä di-isopropyyliaminoetyy-likloridin hydrokloridia, saadaan haluttua yhdistettä.
28 8 5 1 38 UV-spektri
Maks: 214 nm e] 1 292 i = 50 700
Maks: 249 ran e] 239 i = 9 400
Maks: 270 nm e] 201 I = 7 900 5 Maks: 279 nm e] 199 1=1 800
Maks: 290 nm e] 170 £ = 6 700 Käännepiste: 301 nm E^j 88 t = 3 450
Esimerkki 23 1 -[2-/2-/bis (1 -metyylietyyli) amino/etoksi/fenyyli/-10 3-(1H-indoli-4-yyli)-2-propen-1-oni ja sen hapan ok- salaatti
Tekemällä kuten esimerkissä 16 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttämällä lähtöaineena di-isopropyyliaminoklo-ridin hydrokloridia, saadaan haluttua yhdistettä ja valmis-15 tetaan hapan oksalaatti.
UV-spektri Käännepiste: 213 nm e] 685
Maks: 266-267 nm e] 272 6= 13 000 Käännepiste: 342 nm e!J 159 20 Maks: 393 nm e] 293 l = 14 000
Esimerkki 24 <X-/2-/2-/bis (1 -metyylietyyli) aminq/etoksi7fenyyli*7-1H-indoli-4-propanoli ja sen bentsoaatti Tekemällä kuten esimerkissä 15 kuvatussa menetel-25 mässä, mutta käyttämällä lähtöaineena esimerkin 22 yhdistettä, saadaan haluttua yhdistettä. Sp. 110°C (bentsoaatti). UV-spektri (etanoli)
Maks: 220 nm e] 1 136 i = 58 700 Käännepiste: 267 nm e] 205 30 Maks; 270 nm e] 200
Maks: 289 nm e] 104 i = 5 400 29 ö5 i 38
Esimerkki 25 N-/2-/2-/3- (1 H-indoli-4-yyli) propyyli/fenoksi/etyy-li/-N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiini ja sen hapan oksalaatti 5 Tekemällä kuten esimerkissä 17 kuvatussa menetelmäs sä, mutta käyttämällä lähtöaineena esimerkin 24 yhdistettä, saadaan haluttua yhdistettä. Sp. 108-112°C (hapan oksalaatti) .
UV-spektri (etanoli) 10 Maks: 220 nm e] 938 E = 44 000
Maks: 270 nm e] 198 E = 9 300
Maks: 277 nm e] 187 E = 8 800
Maks: 289 nm e} 106 E = 5 000
Esimerkki 26 15 1,3-dihydro-4-/'3-/2-/'2-<f( 1,1-dimetyylietyyli)ami-
noj^etoksi/fenyyli/propyyli/-2H-indoli-2-oni ja sen neutraali fumaraatti Vaihe A
Ϊ&-[2 -[2-[2> - (3-kloori-lH-indoli-4-yyli) propyyli/-20 f eno k s i/e tyy1i/-2-metyy1i-2-propanamiini
Sekoitetaan inertissä atmosfäärissä 4,74 g esimer- 3
kissä 9 saatua yhdistettä 94 cm :ssä etikkahappoa 2,17 g:n kanssa N-kloorisukkinimidiä 40 minuutin ajan, laimennetaan vedellä, jäädytetään, tehdään emäksiseksi 32 % NaOH:lla, 25 uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kui-vausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan sili-kageelikromatografiällä (eluantti: etyyliasetaatti-trietyy-liamiini 9-1), jolloin saadaan 3,76 g haluttua yhdistettä. Vaihe B
30 1,3-dihydro-4-/’3-/2-/’2-/"( 1,1 -dimetyylietyyli) amino./- etoksiJfenyyli7propyyli7-2H-indoli-2-oni ja sen neutraali fumaraatti
Sekoitetaan 19 tunnin ajan inertissä atmosfäärissä 3 3,76 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä 94 cm :ssä 1N —: 2 35 kloorivetyhappoa ja 94 cm :ssä 96 % etanolia, laimennetaan vedellä, jäähdytetään, tehdään emäksiseksi 32-%:isella 3o 85138
NaOH:lla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti: etyyliasetaat-ti-trietyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 2,18 g haluttua 5 yhdistettä.
Neutraalin fumaraatin muodostaminen 3
Liuotetaan edellä saatu emäs 10 cm :iin kuumaa iro-propanolia, lisätään 0,690 g fumaarihappoa, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan kiteytetään uudestaan metanoli-iso-10 propanoli-seoksesta (1-7) 1,77 g haluttua yhdistettä. Sp.
193°C.
UV-spektri (etanoli) Käännepiste: 216 nm e!J 769 Käännepiste: 24 7 nm E^j 219 15 Maks: 250 nm e| 225 £ = 9 600 Käännepiste: 259 nm E« 174 Käännepiste: 269 nm e] 93
Maks: 276 nm e] 79 £ = 3 350 Käännepiste: 288 nm e] 30 20 Esimerkki 27 1,3-dihydro-4-/3-/i2-/3-/'( 1,1-dimetyylietyyli)amino^-propoksi/fenyyli7propyyli_7-2H-indoli-2-oni ja sen neutraali fumaraatti
Tekemällä kuten esimerkissä 27 kuvatussa menetel-25 mässä saadaan haluttua yhdistettä. Sp. 223°C (neutraali fumaraatti) .
2-/3-(1H-indoli-4-yyli)propyyli7fenolin valmistus 3
Lisätään hitaasti sekoittaen 22,6 cm hydratsiini-hydraattia, sitten 11,6 g esimerkin 14 vaiheessa B saatua 30 yhdistettä 50 cm :ssä dietyleeniglykolia, lisätään sitten 20 cm^ 38-%;ista kaliumhydroksidia, pidetään 140°C:ssa 30 minuutin ajan inertissä atmosfäärissä, ylimääräinen vesi ja hydratsiinihydraatti tislataan 210°C:ssa, sekoitetaan vielä kaksi tuntia, jäähdytetään jäähauteella, lisä-35 tään vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan kuivausaineen päällä, suodatetaan, suodos ii 3i 85138 haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan silikageelikromato-grafiällä (eluantti: metyleenikloridi), jolloin saadaan 8,613 g haluttua yhdistettä. Sp. 89°C.
UV-spektri (etanoli) 5 Maks: 219 nm e] 1 705 l = 42 900 Käännepiste: 260 nm E^J 313
Maks: 273 nm e! 380 8 = 9550 Käännepiste: 278 nm E^j 375
Maks: 289 nm e] 225 8 = 5 650 10 Käännepiste: 310 nm Käännepiste: 334 nm
Tablettikoostumuksia:
Koostumus 1:
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on seuraava: 15 N-/2-/2-/3-(1H-indoli-4-yyli)propyyli/fenoksi/- etyyli/-2 -metyyli-2-propanmiinin neutraali fumaraatti 100 mg täyteainetta, niin että tabletin paino on 150 mg (Täyteaine yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talk-20 ki, magnesiumstearaatti).
Koostumus 2:
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on: 1-/2-/2-/^1/1-dimetyylietyyli)amino7etoksi/fenyy-li/-3-(1H-indoli-4-yyli)propanonin hydrokloridia 100 mg 25 täyteainetta, niin että tabletin paino on 150 mg (Täyteaine tarkemmin: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti) .
Koostumus 3:
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on seu- 30 raava: N-/2-/2-/3- (1H-indoli-4-yyli)propyyli/fenoksi/-etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinin hapanta oksalaattia 100 mg '·' täyteainetta, niin että tabletin paino on 150 mg 35 (Täyteaine yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
32 85138
Koostumus 4;
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on seuraa- va: 1 -[2-£2-f( 1 ,1 -dimetyylietyyli) aminoj^propoksi/fenyy-5 li/-3-(lH-indoli-4-yyli)-1-propanonin hydroklori- dia 100 mg täyteainetta, niin että tabletin paino on 150 mg (Täyteaine tarkemmin: laktoosi, tärkkelys, magnesiumstea-raatti).
1 0 Farmakologinen tutkimus 1) Rytmihäiriöitä poistava vaikutus rotalla
Tehdään trakeotomia koirasrotille, joiden paino on 300-350 g ja jotka on nukutettu vatsaontelon sisäisesti 1,20 g/kg uretaania ja niille annetaan tekohengitystä 15 (40-50 sisäänpuhallusta 3 ml/min).
Ihon alle asetetaan neulat, jotta saataisiin rottien elektrokardiogrammi DII:stä johtuvana signaalina.
Tutkittavia yhdisteitä annetaan suonensisäisesti tai suun kautta.
20 Viisi minuuttia yhdisteen antamisen jälkeen rotan kaulasuonen kautta tiputetaan 10 g/min 0,2 ml:na akonitii-niliuosta ja sydämen rytmihäiriöiden ilmestymisaika kirjataan.
Tulokset ilmaistaan sydämen rytmihäiriöiden ilmaan-25 tumisajan pidentymisenä prosentteina verrattuna kontrolleihin ja tutkittavan yhdisteen annoksen funktiona.
Alla olevassa taulukossa esiintyvät tulokset osoittavat, että tämän patenttihakemuksen mukaisilla yhdisteillä on huomattavat rytmihäiriöitä poistavat ominaisuudet.
tl 33 85138
Esin, yhdiste Annos- Annos Pidentymisaika pro- tustapa sentteinä 1 IV 0,5 mg/kg 26 PO 10 mg/kg 41 5 2 IV 2,5 mg/kg 40 PO 25 mg/kg 32 3 IV 0,05 mg/kg 36 PO 5 mg/kg 38 5 IV 2,5 mg/kg 56 PO 2,5 mg/kg 41 15 9 IV 2,5 mg/kg 49 PO 25 mg/kg 40 11 IV 1 mg/kg 42 PO 25 mg/kg 66 20 20 IV 2,5 mg/kg 50 24 IV 0,25 mg/kg 25 PO 5 mg/kg 46,5 25 26 IV 1 mg/kg 25,5 28 IV 0,25 mg/kg 24 30 2) Kalsiuminestovaikutuskoe in vitro
Kierukan muotoisiksi leikatut rotan hännänpuoleiset valtimonkappaleet sidotaan pidäkkeisiin ja niitä pidetään 25 ml:n kyveteissä, joissa on Krebsin natriumbikarbonaat-tipuskuria (NaCl: 120,8 mM, KC1: 5,9 mM, MgCl^: 1,2 mM, 35 Na!IP04: 1,2 mM, NallCC^: 15,5 mM, glukoosi: 12,6 mM) 37°C;ssa ja jota on kaasutettu seoksella: C>2: 95 %, CC^: 5 %.
34 8 5 1 38
Preparaatit depolarisoidaan puskuriliuoksella, jossa on 100 mM K+ ionien suhteen (NaCl: 26,7 mM, KCl: 100 mM, MgCl2: 1,2 mM, NaHPO^: 1,2 mM, NaHCO^: 15,5 mM, glukoosi: 12,6 mM).
5 Lisätään 250 ^ul:n tilavuudessa kalsiumkloridia 2,5 mM konsentraatiossa ja näin aikaansaatujen valtimoiden supistukset rekisteröidään. Tapahtuma toistetaan joka 15. minuutti, kutakin supistusta seuraa kaksi pesua puskurilla, joka ei sisällä kalsiumia.
10 Kun saadaan stabiili vaste, tapahtuma toistetaan tutkittavan aineen kasvavilla konsentraatioilla. Kunkin konsentraation vaikutusaika on 15 minuuttia.
Valtimon supistukset riippuvat Ca^+ ionien pääsystä sileän lihaksiston soluihin ja ne aiheutuvat solujen depo-15 larisoitumisesta, jonka K+ ionit ja presynapsitasolla vapautunut noradrenaliini aiheuttavat. Noradrenaliinin verisuonia supistavan vaikutuksen poistamiseksi kokeet suorite- -5 taan 10 M fentolamiinin läsnä ollessa, joka on alfa-adre-nerginen antagonisti.
20 Tulokset ilmaistaan ICrr.-arvoina (50 % inhiboiva
oU
konsentraatio) tutkittavan aineen konsentraationa, joka inhiboi 50 % K+ ionien aiheuttamaa supistusta.
Alla olevassa taulukossa olevien tulosten perusteella voidaan todeta, että tämän patenttihakemuksen mu-25 kaisilla yhdisteillä on voimakas kalsiumia estävä vaikutus.
Esimerkin yhdiste IC 50 ^uM:na 1 1'9 2 0,8 3 1,9 30 5 1,4 7 0,9 9 0,8 11 0,26 17 1,2 35 19 l 1,5 20 0,71 21 0,52 24 1,3 25 0,23 i.
35 6 5 1 3 8 3) Akuutti toksisuuskoe Määritetään erilaisten tutkittavien yhdisteiden tappavat annokset LDq suun kautta annosteltuna hiirillä.
LDgiaa kutsutaan suurimmaksi mahdolliseksi annoksek-5 si, joka ei aiheuta yhtään kuolemaa kahdeksan päivän aikana. Saadut tulokset ovat seuraavat:
Esimerkin yhdiste LD0 mg/kg 1 ) 400 2 200 10 3 10 5 200 7 200 9 200 11 200 15 15 100 16 80 17 ) 400 19 ) 200 20 80 20 21 200 23 200 24 40 25 200 26 100

Claims (5)

36 G 3 i O 8
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 den yleinen kaava on I -N -j—O-A-N^
10 X' ok 15 r2 jossa R ja Rx tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-atomia, 1-5 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista alkyy-liryhmää tai 3-5 hiiliatomia sisältävää haarautunutta al-20 kyyliryhmää tai R ja Rj muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperidinyyliryhmän, a muodostaa b:n kanssa okso-ryhmän tai yhdessä c:n kanssa hiili-hiili-sidoksen, b on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi tai muodostaa a:n kanssa hiili-hiili-sidok-25 sen, katkoviiva tarkoittaa mahdollista hiili-hiili-sidos-ta, A on -(CH2)n-, jossa n voi olla 2 tai 3, R2 on vety-atomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyli-ryhmä tai 3-5 hiiliatomia sisältävä haarautunut alkyyli-ryhmä, x on hydroksyyliryhmä tai vetyatomi tai muodostaa 30 yhdessä y:n kanssa oksoryhmän ja y on vetyatomi tai muodostaa yhdessä x:n kanssa oksoryhmän sekä niiden additio-suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) johdannainen, jonka kaava on II li 37 ^ 3 I O b H\^° ίο r2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-10 maan johdannaisen kanssa, jonka kaava on III « Λ-ο-λ-Ν/Κ1 \r jossa R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ix 20 (fSn Λ I -f-0-Α-Ν η I iÄ
25. A CO r2 30 jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka yhdiste lA erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai hydrataan kaasumaisella vedyllä palladium- tai plati-napohjaisella katalysaattorilla liuottimessa, kuten 1-5 hiiliatomia käsittävässä alkanolissa, tai kaasumaisella 35 vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten ·"' r *. -7 q
38. O I 0 0 etyyliasetaatissa, tai saatetaan reagoimaan ammoniakissa olevan natriumin kanssa vähintään kolmen tunnin ajan liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IB | -f—Ο-Α-ϊΤ
10 Xr—, Qo < R2 15 jossa A, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste IB erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai pelkistetään alkalisella boorihydridillä tai syanoboorihydridillä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ic 20 ___ R (T^i /1 HO. H-0-A-N r \r
25. Ir ixj R2 30 jossa A, R, Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste Ic erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai pelkistetään ammoniakissa olevalla natriumilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on ID 35 ο ο Ά Cs Α\ “I O 39. v ♦ w v ^ /R1 —J—O-A-N \r2 5 x Op r2 10 jossa A, R, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste ID erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kompleksin kanssa, joka on muodostettu alkalisen boorihydridin ja pyridiinin kanssa, yhdisteen saamiseksi, 15 jonka kaava on IE r/R1 -0-A-N XR .
25 R 2 jossa A, R, R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste IE erotetaan tai pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 30 ID, joka erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan IA mukainen yhdiste pelkistetään ammoniakissa olevan natriumin avulla, jolloin saadaan kaavan ID mukainen yhdiste, joka erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, minkä jälkeen kaavojen IA, IB, Ic, I„ ja IE mukaiset 35 yhdisteet haluttaessa saatetaan reagoimaan halogenointi-aineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IV 40 ci 5 1 2 8 x ί^-)—°'α-ν<Γ^1
5 Hal IV oq R2 10 jossa Hai on bromi- tai klooriatomi ja x, y, A, R, Rlf R2 ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste IV hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ip 15 x || —I-0-A-N^^ y — ^ ^"^R ~χ N N0 R2 25 jossa x, y, A, R, R1jaR2ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste Ir erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, b) yhdiste, jonka kaava on II H^O I: R2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-35 maan johdannaisen kanssa, jonka kaava on III' 4i 85138 Jn -U- OH III' 5 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IX Π π—0,1 10 JL ix r2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste IX haluttaessa hydrataan kaasumaisella vedyllä platina- tai 20 palladiumpohjaisen katalysaattorin läsnäollessa liuotti-messa, kuten alkanolissa, jossa on 1-5 hiiliatomia tai kaasumaisen vedyn avulla Raney-nikkelin läsnäollessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, tai saattamalla reagoimaan vähintään 3 tunnin ajan ammoniakissa olevan 25 natriumin kanssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-sa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on X \ -1-OH 30 1 X 42 8 5 138 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu kaava IX tai X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on XVI
5 R Halj-A-N XVI jossa Hai! on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja A, R ja Rx 10 tarkoittavat samaa kuin edellä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA tai IB A-0 Λ fWN/Rl QIIJ- °-A-N yV1
15 J Co “ w
20. R R2 R2 joissa A, R, Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jo ka yhdiste IA tai IB erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[2-[2-[3-(1H-indol-4-yyli)propyyli]fenoksi]etyyli]-2-metyyli-2-propan-amiini tai sen additiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1—[2—[3—[(1,1— dimetyylietyyli)amino]propoksi]fenyyli]-3-(lH-indol-4-yyli)-l-propanoni tai sen additiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[2-[2-[3—(1H- l! 43 8 5 1 38 indol-4-yyli)propyyli]fenoksi]etyyli]-N-(1-metyylietyy-li)-2-propanamiini tai sen additiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 44 ti
5 I 6 8
FI861681A 1985-04-23 1986-04-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. FI85138C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8506135 1985-04-23
FR8506135A FR2580638B1 (fr) 1985-04-23 1985-04-23 Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR8600761 1986-01-21
FR8600761A FR2593176B2 (fr) 1986-01-21 1986-01-21 Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861681A0 FI861681A0 (fi) 1986-04-22
FI861681A7 FI861681A7 (fi) 1986-10-24
FI85138B FI85138B (fi) 1991-11-29
FI85138C true FI85138C (fi) 1992-03-10

Family

ID=26224469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861681A FI85138C (fi) 1985-04-23 1986-04-22 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4853408A (fi)
EP (1) EP0201400B1 (fi)
AU (1) AU592985B2 (fi)
CA (1) CA1265805A (fi)
DE (1) DE3664466D1 (fi)
DK (1) DK167394B1 (fi)
FI (1) FI85138C (fi)
HU (1) HU195482B (fi)
IE (1) IE59151B1 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2584713B1 (fr) * 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2608601B2 (fr) * 1985-07-11 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2609464B1 (fr) * 1987-01-09 1990-12-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant
ES2059402T3 (es) * 1986-12-19 1994-11-16 Roussel Uclaf Derivados de la indol-carboxamida asi como sus sales, procedimiento y productos intermedios para su preparacion, aplicacion como medicamentos de estos derivados y composiciones que los contienen.
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
TW385302B (en) * 1992-11-30 2000-03-21 Sankyo Co Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB730922A (en) * 1952-04-24 1955-06-01 Roche Products Ltd Aromatic amino-ketones and acid addition salts thereof and a process for the manufacture of same
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3343671A1 (de) * 1983-12-02 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2558158B1 (fr) * 1984-01-13 1986-05-16 Roussel Uclaf Derives de l'indole ethenyl phenol, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
IE861063L (en) 1986-10-23
FI861681A7 (fi) 1986-10-24
US4853408A (en) 1989-08-01
AU5649286A (en) 1986-10-30
FI85138B (fi) 1991-11-29
EP0201400B1 (fr) 1989-07-19
EP0201400A1 (fr) 1986-12-17
HUT41730A (en) 1987-05-28
FI861681A0 (fi) 1986-04-22
IE59151B1 (en) 1994-01-12
AU592985B2 (en) 1990-02-01
HU195482B (en) 1988-05-30
DE3664466D1 (en) 1989-08-24
CA1265805A (fr) 1990-02-13
DK183886D0 (da) 1986-04-22
DK167394B1 (da) 1993-10-25
DK183886A (da) 1986-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2293247C (en) 4-phenylpiperidine compounds
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
CN104447360B (zh) (1r,2r)‑3‑(3‑二甲基氨基‑1‑乙基‑2‑甲基‑丙基)‑苯酚的结晶变体
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
CZ419091A3 (en) Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
JPS5988481A (ja) 新規な４−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ−ル誘導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を含有する組成物
IL203956A (en) Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation
FI85138C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
FI85015B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat.
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
CZ181891A3 (en) Hexahydroazepine derivatives
RU2067576C1 (ru) Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью
JPS6040422B2 (ja) 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物
CN102807575A (zh) 3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用
JPH0635436B2 (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
FI110364B (fi) Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
FI85014C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxialkoxi-4-fenylpropylindolderivat och deras salter och i foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
FI79709B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-pyridyloxi-2 eller 3-indolylalkylamino-2-propanolderivat.
FI85465C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat.
FI78291B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler.
CN111518012A (zh) 含苯硫醚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME