JP4740116B2 - 精神疾患および神経障害の処置のための5−ht受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
R1およびR2は相互に独立してH、A、Hal、(CH2)nHet、(CH2)nAr、3個から7個のC原子を有するシクロアルキル、CF3、NO2、CN、C(NH)NOH または OCF3、OH、OA、NH2、NHA、NA2を意味し、
QはNR3R4 または Hetを意味し、
R3およびR4はH、(CH2)nHet、(CH2)nAr、A、3個から7個のC原子を有するシクロアルキルまたはCF3を意味し、
R5はA、Ar または Hetを意味し、
Aは直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシであって1個から10個のC原子を有するもの、アルケニルまたはアルコキシアルキルであって2個から10個のC原子を有するものを意味し、
Hetは有機ヘテロ原子含有基、とくに飽和、不飽和もしくは芳香族の単環または二環式ヘテロ環状もしくは直鎖あるいは分枝の有機基であって、1個または2個以上のヘテロ原子を含有し、無置換であるかA、3個から7個のC原子を有するシクロアルキル、OH、OA、NH2、NAH、NA2、NO2、CNおよび/またはHalによって単置換または多置換されているものを意味し、
Arは芳香族有機基、とくにフェニル基であって無置換であるかAおよび/またはHal、OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3、SO2CH3もしくは 環含有基-OCH2O-、-OC(CH3)2O、-OCH2CH2O-によって単置換または多置換されているものを意味し、
nは0、1、2、3、4または5を意味し、
mは 1、2または3を意味し、
HalはF、Cl、BrまたはIを意味し、さらにXはNまたはCHを意味する、
およびその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体ならびにエナンチオマーの他の混合物であって、とくに生理学的に耐容される塩および溶媒和物に関する。
式Iの化合物およびその塩および溶媒和物が極めて価値のある薬理学的物性を有し、良好に耐容されることが見出された。本発明はとくに、例において言及された化合物に関するところ、それらは前記物性および式Iの化合物の潜在的な使用法を有し、これらについて本出願において概説されている。とくに、本発明の式Iの化合物は5HT受容体のリガンドとして好適であり、その結果本発明の化合物、その塩および溶媒和物、エナンチオマーならびにそのラセミ体、とくに生理学的に耐容し得るその塩および溶媒和物は、前記化合物の5−HT受容体への結合によって影響を受け得る病気の処置または予防に好適である。
とくに本発明の式Iの化合物は、5HT2Aおよび/または5HT2C受容体のリガンドとして好適であり、ヒト医薬および獣医薬において、中枢神経の種々の病気の予防および処置に用い得る。その例は、統合失調症、鬱病、痴呆、ジスキネジア、パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、不安症、学習および記憶障害、神経変性病および他の認識障害であり、またニコチン依存症および疼痛を含む。
本発明の式Iの化合物および生理学的に受容し得るその塩および溶媒和物はよく耐容される一方、有用な薬学的性質を有していることが見出された。これらは、中枢神経に対する作用を有しているからである。該化合物は、
5-HT2A 受容体に対する強い親和性を有し、さらに5-HT2A 受容体アンタゴニスト作用を示す。
したがって、本発明の式Iの化合物および/または生理学的に受容し得その塩および溶媒和物の好ましい使用は、5−HT受容体アンタゴニスト作用、とくに5-HT2A受容体アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用である。
式Iの化合物は、中枢神経系の機能的障害およびまた炎症の処置用の動物およびヒト医薬の両方に好適である。それらは、例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞現象(脳卒中)の後遺症の予防および治療に、および神経弛緩剤の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置に、アルツハイマー病の救急治療および対症療法に、ならびに筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。それらはまた、脳および脊椎外傷の処置のための治療剤として好適である。
これらはまた、WO99/11641、2頁、24〜30行に記載されているような心臓血管系疾患および錐体外路症候群の処置にも好適である。
本発明の化合物はまた、眼圧の減少および緑内障の処置に適している。
本化合物はさらにまた、心臓血管系の障害の処置にも適している(WO99/11641、3頁、14〜15行)。本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、他の活性成分と一緒に使用することもできる。好適な他の活性成分には、WO99/11641、13頁、20〜26行に記載されている化合物がある。
WO 99/11641 には、フェニルインドール誘導体として、5 HT2−アントゴニスト特性を有するものが記載されている。
しかし、上記いずれの文献にも本発明の式Iの化合物またはその5 HT 受容体のリガンドとしての使用については記載されていない。
前記式Iの化合物は、医薬活性成分として、ヒトまたは獣医薬に用いることができる。それらはさらに、他の医薬活性成分を調製するための中間体として用いることができる。
R1、R2およびXは上記において示された意味を有する、
ものを式IIIの化合物
R5 は上記において示された意味を有する、
ものと反応せしめること、
および/または式IAの塩基性化合物を酸処理によってその塩に変換することである。
式Iの化合物の溶媒和物とは、不活性溶媒分子の式Iの化合物への付加物であり、両者相互の引力によって形成されるものを意味する。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
上記および下記において、基 X、Q、A、Ar、Het、n、R1、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて示された意味を有するが、他の記載がある場合にはその限りではない。
Qは好ましくはHetを意味する。
R1は好ましくはH、A、Hal、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを表し、とくにA、(CH2)nHetまたは(CH2)nArを意味する。R1は極めてとくに好ましくはフェニル、2-、3-または4-シアノフェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-メチル-、エチル-、n-プロピル−またはn-ブチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、3,5−または3,6−ジフルオロ、ジクロロ−またはジシアノフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4,5−トリメトキシ−またはトリエトキシフェニル、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルを意味する。
R3およびR4は相互に独立して、好ましくはHまたはAを意味する。
R5は好ましくはHetを意味する。さらに好ましいR1、R2、R5およびQの意味は、例において挙げる。
Aは好ましくはアルキルを意味し、これは好ましくは非分枝でありかつ1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有し、好ましくは1、2、3、4、5または6 個のC原子を有し、および好ましくはメチル、エチル、またはn−プロピルを意味し、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味し、またn-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはn-ヘキシルを意味する。とくに好ましいのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルまたはn-デシルである。
Aがアルケニルを意味する場合、Aは好ましくはアリル、2-または3-ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニルを表し、さらに好ましくは4-ペンテニル、イソペンテニルまたは5-ヘキセニルを表す。
nは好ましくは0、1または2を意味し、とくに0または1を意味する。
シクロアルキルは好ましくは3個〜7個のC原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、さらにまたシクロヘプチル、とくに好ましくはシクロペンチルを表す。
Halは好ましくはF、ClまたはBrを意味し、またIを意味する。
本発明の全体にわたり、全ての2回以上現れる基は同一でも異なってもよい。すなわち、それらは相互に独立している。
したがって、本発明はとくに、式Iの化合物であって少なくとも前記基の1つが上記好ましい意味を有するものに関する。
前記出発物質は、所望によりin situにおいて反応混合物から単離することなく生成してもよく、代わりに直に式Iの化合物にさらに変換してもよい。
他方において、反応を段階的に行うことも可能である。
具体的に述べると、式IIの化合物の式IIIの化合物および式IVの化合物との反応は、好ましい不活性溶媒の存在下または非存在下において、-約20〜約150°、好ましくは20〜100°の間の温度において行うことができる。
好ましい不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタン;アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert−ブタノール;エーテル類、例えば ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン;
前記反応に必要なpHは、pH値としてカルボニル化合物とアミノ化合物との同様な反応について選択されるpH値に設定することができる。pHは、好ましくは予め特定して個別の酸付加塩の使用全体にわたって用いるところ、該酸付加塩は好ましくはハロゲン化水素付加塩であり、式IIの化合物の酸付加塩である。すなわち、付加的に塩基または酸を反応混合物に添加することはない。好ましい酸付加塩は塩化水素酸塩類または臭化水素酸塩類である。
本発明は、とくに医薬としての式Iの化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物に関する。
本発明は、グリシン輸送阻害剤としての式Iの化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物にも関する。
本発明は、さらに、前記式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および/または溶媒和物の医薬製剤の調製、とくに非化学的な方法、のための使用に関する。この場合、それらは好適な用量形態に変換することができるところ、少なくとも1種の固体、液体および/または半液体の賦形剤またはアジュバントとともに、および任意に、1種または2種以上の追加の活性成分と組み合わせることができる。
これらの組成物は、ヒトまたは獣医薬における薬剤として用いることができる。好適な賦形剤は、有機または無機の物質であり、経腸(例えば経口)、非経口または局所適用に好適であり、また本新規化合物と反応しないものであり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、とくに錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、シロップ、ジュース、またはドロップであり、直腸投与に好適なのは坐薬であり、非経口適用に好適なのは溶液であり、好ましくは油ベースまたは水性溶液であり、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に好適なのは軟膏、クリームまたは散剤である。本新規化合物は、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造に使用してもよい。上記組成物は滅菌してもよく、および/またはアジュバント、例えば滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩類、緩衝物質、色素、矯味剤および/または1種または2種以上の追加の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミン類、を含んでもよい。
式Iの好ましい化合物は、5 HT2A受容体に対してナノモラーの親和性を有する。とくに好ましい式Iの化合物は、5 HT2C受容体に対する親和性は低い。極めてとくに好ましい式Iの化合物は、有意なグリシン輸送活性を示さない。
b)塩化ホスホリル(5.1 ml、55 mmol)を10−20°CにてDMF(50 ml)に滴下添加し、混合物を室温下にて30分間攪拌する。3の10 mlのDMF中の溶液をこの溶液に40〜45°Cにおいて添加し、その混合物を75°C にて2時間温める。冷ました後、前記溶液を氷に注ぎ、残渣を濾別し水の中で70〜75°Cにおいて90分間加熱しする。結晶を50°Cにおける減圧下にて乾燥し、4を無色固体[M+H]+316、318(HPLC−MS)として得る。
d)100 mgの5(0.25 mmol)、12 mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01 mmol)および48 mg の炭酸ナトリウム(0.46 mmol)を脱酸素したトルエン(2 ml) に導入し、環流するまで加熱する。4-フルオロフェニルボロン酸をメタノール (2 ml)に溶解したものをこの環流反応混合物に滴下添加し、反応混合物をさらに環流化にて一晩攪拌する。通常の精製の後6を無色固体[M+H]+417(HPLC−MS)として得る。
反応ステップc)およびd)は、代替手段として、逆の順番で行ってもよい。
例A:注射バイアル
活性成分である式Iの化合物100gおよび5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの二回蒸留水の溶液のpHを6.5に2N塩酸によって調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
例B:座剤
活性成分である式Iの化合物20gの混合物を大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと共に溶解せしめ、型に注いで放冷せしめる。各座剤は、20mgの活性成分を含む。
例C:溶液
溶液の調製を、式Iの化合物1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gを940mlの二回蒸留水中のものから行い、pHを6.8に調整し、該溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
式Iの化合物500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
式Iの化合物1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、通常の方法により圧縮して錠剤とし、各錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例F:被覆錠剤
錠剤を例Eと同様にして圧縮し、次いで通常の方法による被覆を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングによって行う。
式Iの化合物2kgを通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分20mgを含むようにする。
例H:アンプル
活性成分である式Iの化合物1kgの60lの二回蒸留水の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌形態で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。
例I:吸入スプレー剤
式Iの化合物14gを、10lの等張性NaCl溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構を有するスプレー容器に移す。該溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
Claims (7)
- 式Iの化合物:
R1 はH、フェニル、2-、3-または4-シアノフェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-メチル-、エチル-、n-プロピル−またはn-ブチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、3,5−または3,6−ジフルオロ、ジクロロ−またはジシアノフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4,5−トリメトキシ−またはトリエトキシフェニル、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルを意味し、
R2 はH、A、Hal、(CH2)nHet、(CH2)nAr、3個から7個のC原子を有するシクロアルキル、CF3、NO2、CN、C(NH)NOHまたはOCF3、OH、OA、NH2、NHA、NA2を意味し、
QはNR3R4またはHetを意味し、
R3およびR4はH、(CH2)nHet、(CH2)nAr、A、3個から7個のC原子を有するシクロアルキルまたはCF3を意味し、
R5 はArまたはフリル基を意味し、
Aは直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシであって1個から10個のC原子を有するもの、アルケニルまたはアルコキシアルキルであって2個から10個のC原子を有するものを意味し、
Hetは飽和、不飽和もしくは芳香族の単環または二環式ヘテロ環状の有機基であって、1個または2個以上のヘテロ原子を含有し、無置換であるかA、3個から7個のC原子を有するシクロアルキル、OH、OA、NH2、NAH、NA2、NO2、CNおよび/またはHalによって単置換または多置換されているもの、または下記基のうちの1つを意味し、
nは0、1、2、3、4または5を意味し、
mは1を意味し、
HalはF、Cl、BrまたはIを意味し、さらにXはNまたはCHを意味する、
またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーの他の混合物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物であって、R3がHを意味する化合物またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーの他の混合物。
- 請求項1または2に記載の式Iの化合物であって、R4がHを意味する化合物またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーの他の混合物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物であって、R2がフェニル、2-、3-または4-シアノフェニル、2-、3-または4-フルオロフェニル、2-、3-または4-メチル-、エチル-、n-プロピル−またはn-ブチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6−ジフルオロまたはジシアノフェニル、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-または5-オキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、2-または4-ピリダジル、2-、4-または5-ピリミジル、2-または3-ピラジニルを示す化合物またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーの他の混合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの化合物であって、XがNを意味する化合物またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーの他の混合物。
- 医薬としての請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物または生理学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物。
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