ES2910071T3 - Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y - Google Patents

Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y Download PDF

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Nikoo Falahatpisheh
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es N o CR1; R1 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, y NH2; R2 es C(O)NRc1Rd1, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, CN, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxiC1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino y C(O)NRcRd, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 D; R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, C(O)R3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRe3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, y C(=NRe3)NRc3Rd3, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-alquilo C1-6- de R6, R7 y R8 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados; y en donde el haloalquilo C1-6 de R6, R7 o R8 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Y independientemente seleccionados; cada Y se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o los sustituyentes R6 y R7, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados; o los sustituyentes R7 y R8, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados; Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7- alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-6 de Rc y Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados; cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de cada uno de Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados; o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados; cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados; o, cualquier Rc3 y Rd3, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados; cada Re3 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4), y BRj4Rk4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7- alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RA está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; cada RB se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRd2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), y BRj2Rk2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4- miembros)-alquilo C1-6- de RB está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados; cada Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados; o, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados; cada Re2 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rf2 y Rg2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rj2 y Rk2 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o cualquier Rj2 y Rk2 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-6- de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; cada Re4 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7--alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o cualquier Rj4 y Rk4 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada RD se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), y BRj5Rk5, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7- alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RD están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados; cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-6- de Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados; o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados; cada Re5 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rf5 y Rg5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rj5 y Rk5 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o cualquier Rj5 y Rk5 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada RE se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 -, y (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), y BRj6Rk6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7- alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RE están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-6- de Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados; o cualquier Rc6 y Rd6 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados; cada Re6 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rf6 y Rg6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-; cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; o cualquier Rj6 y Rk6 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; cada RG se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6; y cada RM se selecciona independientemente de H, D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1- 6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1- 6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
CAMPO TÉCNICO
La presente invención proporciona compuestos de aminopirazina diol que modulan la actividad de la fosfoinositida 3-quinasa-gamma (PI3Ky) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de PI3Ky que incluyen, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
ANTECEDENTES
Las fosfoinositidos 3-quinasas (PI3Ks) pertenecen a una gran familia de quinasas de señalización de lípidos que fosforilan fosfoinositidos en la posición D3 del anillo de inositol (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). Las PI3K se dividen en tres clases (clase I, II y III) de acuerdo con su estructura, regulación y especificidad de sustrato. Las PI3K de clase I, que incluyen PI3Ka , PI3Kp, PI3Ky y PI3K5, son una familia de quinasas de proteínas y lípidos de especificidad dual que catalizan la fosforilación de fosfatidilinosito-4,5-bisfosfato (PIP2) dando lugar a fosfatidilinosito-3,4,5-trifosfato (PIP3). PIP3 funciona como un segundo mensajero que controla una serie de procesos celulares, incluyendo el crecimiento, la supervivencia, la adhesión y la migración.
Las cuatro isoformas de PI3K de clase I existen como heterodímeros compuestos por una subunidad catalítica (p110) y una subunidad reguladora estrechamente asociada que controla su expresión, activación y localización subcelular. PI3Ka, PI3Kp y PI3K5 se asocian con una subunidad reguladora conocida como p85 y son activadas por factores de crecimiento y citoquinas a través de un mecanismo dependiente de tirosina quinasa (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62), mientras que PI3Ky se asocia con dos subunidades reguladoras (p101 y p84) y su activación está impulsada por la activación de receptores acoplados a proteína G (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1 ):89- 99). PI3Ka y PI3Kp se expresan de forma ubicua. Por el contrario, PI3Ky y PI3K5 se expresan predominantemente en leucocitos (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204).
La expresión de PI3Ky está restringida principalmente al sistema hematopoyético, aunque también puede detectarse a un nivel más bajo en el endotelio, el corazón y el cerebro. La inactivación de PI3Ky o muerte de quinasas en ratones son normales y fértiles y no presentan ningún fenotipo adverso evidente.
El análisis a nivel celular indica que se requiere PI3Ky para la producción de PtdIN (3,4,5)P3 inducida por ligando de GPCR, la quimiotaxis y el estallido respiratorio en neutrófilos. Los macrófagos nulos para PI3Ky y las células dendríticas muestran una migración reducida hacia varios quimioatrayentes. Las células T deficientes en PI3Ky muestran una producción de citoquinas alterada en respuesta a la estimulación anti-CD3 o Con A. El trabajo de PI3Ky en sentido descendente del receptor de adenosina A3A es fundamental para la desgranulación sostenida de los mastocitos inducida por la reticulación de FCsRI con IgE. PI3Ky también es esencial para la supervivencia de los eosinófilos (Ruckle et al.,Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918).
Dado su patrón de expresión único y sus funciones celulares, el papel potencial de PI3Ky en varios modelos de enfermedades autoinmunes e inflamatorias se ha investigado con herramientas genéticas y farmacológicas. En modelos de asma y alergia, los ratones PI3Ky-/- o los ratones tratados con un inhibidor de PI3Ky mostraron una capacidad defectuosa para desarrollar reacciones de hipersensibilidad de contacto y de hipersensibilidad de tipo retardado. En estos modelos, se demostró que PI3Ky es importante para el reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos en las vías respiratorias y la desgranulación de los mastocitos (ver, por ejemplo, Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515, Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810, Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).
En dos modelos diferentes de pancreatitis aguda, la ablación genética de PI3Ky redujo significativamente la extensión de la lesión/necrosis de las células acinares y la infiltración de neutrófilos sin ningún impacto sobre la función secretora de los acinos pancreáticos aislados (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Los ratones PI3Ky-/- estaban ampliamente protegidos en cuatro modelos diferentes de artritis reumatoide (CIA, a-CII-IA, transferencia de suero K/BxN y TNF transgénico) y la inhibición de PI3Ky suprimió la progresión de la inflamación y el daño en las articulaciones en los modelos de CIA y a-CII-IA (ver, por ejemplo, Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). En el modelo de ratón MRL-lpr de lupus eritematoso sistémico humano, la inhibición de PI3Ky redujo la glomerulonefritis y prolongó la vida útil (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).
Hay evidencias que sugieren que la inflamación crónica debida a la infiltración de células derivadas de mieloides es un componente clave en la progresión de enfermedades de neurodegeneración, como la enfermedad de A lzheim er (EA) (Giri et al., Am . J. Physiol. C ell Physiol., 2 0 0 5 , 2 8 9 , C 2 6 4 - C 2 7 6 ; El Khoury et al., Nat. Med., 2 0 0 7 , 1 3 , 4 3 2 - 4 3 8 ). De acuerdo con esta sugerencia, se demostró que la inhibición de PI3 K y atenúa la acum ulación inducida por A p (1 -4 0 ) de astrocitos activados y m icroglía en el hipocam po y previene los déficits cognitivos inducidos por péptidos y la disfunción sináptica en un modelo de ratón con E A (P asso s et al., Brain Behav. Immun. 2 0 1 0 , 2 4 , 4 9 3 - 5 0 1 ). Tam bién se demostró que la deficiencia o inhibición de PI3 K y retrasa la aparición y a liv ia los síntom as en la encefalom ielitis autoinmune experim ental en ratones, un modelo de ratón de esclero sis múltiple hum ana, que es otra forma de enferm edad de neurodegeneración (por ejem plo, Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2 0 1 0 , 2 2 2 , 9 0 - 9 4 ; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2 0 1 1 , 4 1 , 8 3 3 - 8 4 4 ; Comerford et al., P L O S one, 2 0 1 2 , 7 , e 4 5 0 9 5 ; Li et al., N euroscience, 2 0 1 3 , 2 5 3 , 8 9 - 9 9 ).
La inflamación crónica ha sido formalm ente reconocida como una de las características distintivas de m uchos tipos diferentes de cáncer. Por consiguiente, los fárm aco s antiinflamatorios selectivos representan una nueva c la se de terapias contra el cáncer (H anahan y W einberg, C e ll, 2 0 1 1 , 1 4 4 , 6 4 6 - 6 7 4 ). Com o se ha informado que PI3 K y m edia en varios procesos inflamatorios, también se ha investigado su papel como objetivo de oncología inmunitaria. Un estudio reciente informó que la deficiencia de P I3 K y suprim ió el crecim iento tumoral en los modelos singénicos de cáncer de pulmón, cá n ce r de páncreas y m elanom a (L LC , P A N 02 y B 1 6 ). La deficiencia o inhibición de P I3 K y también inhibió el crecim iento tumoral en un modelo de cáncer de m am a espontáneo (Schm id et al., C a n c e r C e ll,2 0 1 1 , 1 9 , 7 1 5 - 7 2 7 ). Un estudio adicional informó que la deficiencia de P I3 K y podría m ejorar la inflamación y el crecim iento tumoral en ratones con cáncer de colon asociado con colitis (G o n za le z -G a rc ia et al., Gastroenterology, 2 0 1 0 , 1 3 8 , 1 3 7 3 - 1 3 8 4 ). El a ná lis is m ecanicista detallado indica que la infiltración tumoral por cé lu las m ieloides C D 1 1 b+ puede provocr inflamación protumorigénica en los sitios del tumor y P I3 K y en las célu las m ieloides e s fundam ental para m ediar la señalizació n de varios quim ioatrayentes para llevar las cé lu las al tumor (Schm id et al., C a n c e r C e ll, 2 0 1 1 , 1 9 , 7 1 5 - 7 2 7 ). Otros estudios sugieren que también se requiere P I3 K y para la diferenciación de cé lu las m ieloides v írg enes en m acrófagos M2 en sitios tum orales. Los m acrófagos M2 promueven el crecim iento y la progresión tumoral secretando factores inm unosupresores como la arg in a sa 1 , que agota la arginina del m icroam biente tumoral, promoviendo de este modo la muerte de las cé lu las T y la inhibición de las cé lu las NK (Schm idt et al., C a n c e r Res. 2 0 1 2 , 72 (Suppl 1 : Resum en, 4 1 1 ; K aneda et al., C a n c e r R es., 74 (Suppl 1 9 : Resum en 3 6 5 0 )).
A dem ás de su papel potencial en la promoción del microam biente protumorigénico, P I3 Ky puede d esem peñar un papel directo en las cé lu las ca ncero sas. S e ha informado que PI3 K y es necesaria para la señalizació n del oncogén vGPCR codificado por el virus del herpes asociado al sarcom a de Kaposi y el crecimiento tumoral en un modelo de sarcom a en ratones (Martin et al., C a n c e r C e ll, 2 0 1 1 , 1 9 , 8 0 5 - 8 1 3 ). Tam bién se sugirió que se requiere PI3 K y para el crecim iento de T -A l L (Subram anjam et al., C a n ce r C e ll, 2 0 1 2 , 2 1 , 4 5 9 - 4 7 2 ), P D A C y cé lu las H C C (F a la sc a and Maffucci, Frontiers in Physiology, 2 0 1 4 , 5 , 1 - 1 0 ). A dem ás, en un sondeo de m utaciones im pulsoras en el cáncer de páncreas, se descubrió que el gen P I3 Ky contenía la segunda mutación im pulsada predicha con la puntuación m ás alta (R 8 3 9 C ) entre el conjunto de genes no identificados previam ente como im pulsores del cá ncer de páncreas (Carter et al., C a n ce r Biol. Ther. 2 0 1 0 , 1 0 , 5 8 2 - 5 8 7 ).
Finalm ente, también se ha informado que la deficiencia de P I3 Ky ofrece protección a anim ales experim entales en diferentes m odelos de enferm edades card io vasculares. Por ejemplo, la falta de PI3 K y reduciría la contracción del m úsculo liso provocada por angiotensina y, por lo tanto, protegería a los ratones de la hipertensión inducida por angiotensina (Vecchione et al., J. Exp. Med. 2 0 0 5 , 2 0 1 , 1 2 1 7 - 1 2 2 8 ). En modelos rigurosos de infarto de miocardio en anim ales, la inhibición de P I3 K y proporcionó una potente cardioprotección, reduciendo el desarrollo de infarto y conservando la función m iocárdica (D oukas et al., Proc. Nat. A cad. S ci. U SA , 2 0 0 6 , 1 0 3 , 1 9 8 6 6 - 1 9 8 7 1 ).
Por estas razones, hay una necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de PI3 K y que puedan u sarse para el tratamiento de enferm edades como el cáncer, trastornos autoinm unes y enferm edades inflam atorias y ca rd ía ca s. Esta solicitud está dirigida a esta necesidad y otras.
La U S 2 0 1 3 / 2 6 7 5 2 1 describe com puestos y com posiciones farm acéuticas que se supone que modulan la actividad de q u inasas, incluyendo la actividad de las q u in a sas P I3 , y com puestos, com posiciones farm acéuticas y métodos de tratamiento de enferm edades y afecciones a so cia d a s con la actividad de las q u inasas, incluyendo la actividad de las q u ina sas P I3.
SUMARIO
La presente invención se refiere, entre otras co sas, a com puestos de Fórm ula (I):
Figure imgf000004_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) como se define en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describen métodos para inhibir una actividad de la quinasa PI3Ky que comprenden poner en contacto la quinasa con un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula (I) como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión o actividad anormal de la quinasa PI3Ky en un paciente administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I) como se define en las reivindicaciones adjuntas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.
También se describe el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención. Compuestos
La presente solicitud proporciona, entre otras cosas, compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es N o CR1;
R1 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, y NH2;
R2 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy, Cy-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)NRc1(ORa1), C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOH)Rb1, C(=NCN)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NOH)NRc1Rd1, NRc1C(=NCN)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, OS(O)(=NRe1)Rb1, OS(O)2Rb1, SF5, P(O)Rf1R81, OP(O)(ORh1)(ORi1), P(O)(ORh1)(ORi1), y BRj1 Rk1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
Cy se selecciona de arilo C6-14, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros y heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
R3 , R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, CN, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxiC1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino y C(O)NRcRd, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 D;
R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, C(O)R3 , C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRe3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, y C(=NRe3)NRc3Rd3, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6- de R6, R7 y R8 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados; y en donde el haloalquilo C1-6 de R6 , R7 o R8 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Y independientemente seleccionados;
cada Y se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
o los sustituyentes R6 y R7 , junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
o los sustituyentes R7 y R8 , junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros) -alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-6 de Rc y Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1, está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf1 y Rg1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh1 y Ri1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj1 y Rk1 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj1 y Rk1 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci -6- de Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc3 y Rd3, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
cada Re3 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2 Rb4, SF5 , P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4), y BRj4 Rk4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RA está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; cada RB se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRd2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2 Rb2, SF5 , P(O)Rf2Rg2 , OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), y BRj2 Rk2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6- de RB está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
cada Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
cada Re2 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf2 y Rg2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj2 y Rk2 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj2 y Rk2 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo Ci -6-, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci -6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci -6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Re4 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7--alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj4 y Rk4 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RD se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2 Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), y BRj5 Rk5, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RD están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
cada Re5 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf5 y Rg5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj5 y Rk5 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj5 y Rk5 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RE se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 -, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2 Rb6, SF5 , P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), y BRj6Rk6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RE están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
o cualquier Rc6 y Rd6 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf6 y Rg6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj6 y Rk6 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RG se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6; y
cada RM se selecciona independientemente de H, D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones:
X1 es N o CR1;
R1 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, y NH2;
R2 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy, Cy-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)NRc1(ORa1), C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOH)Rb1, C(=NCN)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NOH)NRc1Rd1, NRc1C(=NCN)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1 Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1 Rd1, OS(O)(=NRe1)Rb1, OS(O)2Rb1, SF5, P(O)Rf1Rg \ OP(O)(ORh1)(OR¡1), P(O)(ORh1)(OR¡1), y BRj1 Rk1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
Cy se selecciona de arilo C6-14, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros y heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, CN, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino y C(O)NRcRd, en donde dicho alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 D;
[0076]
R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, arilo C3-6 cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, C(O)R3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRe3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, y C(=NRe3)NRc3Rd3, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6- de R6, R7 y R8 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados; y en donde dicho haloalquilo C1-6 de R6, R7 o R8 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Y independientemente seleccionados;
cada Y se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
o los sustituyentes R6 y R7, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
o los sustituyentes R7 y R8 , junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-6-de Rc y Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
[0081]
cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o cualquier Rc1 y Rd1 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf1 y Rg1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh1 y Ri1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj1 y Rk1 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj1 y Rk1 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc3 y Rd3, unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientemente seleccionados;
cada Re3 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2 Rb4, SF5 , P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) y BRj4Rk4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RA está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; cada RB se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRe2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRe2C(=NOH)NRe2Rd2, NRe2C(=NCN)NRe2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NR2S(O)NRc2Rd2, NRe2S(O)2Rb2, NRe2S(O)2NRe2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5 , p(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh1)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) y BRj2Rk2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RB está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados; cada Ra2, Rb2, Rc2 y R 2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra2, Rb2, Re2 y Rd2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
cada Re2 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf2 y Rg2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo Ci -6-, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci -6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci -6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj2 y Rk2 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj2 y Rk2 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra4, Rb4, Rc4 y R4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Re4 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj4 y Rk4 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RD se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rc5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2 Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) y BRj5Rk5Rk, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (5-10 heteroaril)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RD están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
o cualquier Rc5 y Rd5 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
cada Re5 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf5 y Rg5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci -6-;
cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj5 y Rk5 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj5 y Rk5 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RE se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2 Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), y BRj6Rk6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RE están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc6 y Rd6 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf6 y Rg6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj6 y Rk6 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RG se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6; y
cada RM se selecciona independientemente de H, D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones,
X1 es N o CR1;
R1 se selecciona de H, D, halo, alquilo Ci -6, alcoxi Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, y NH2;
R2 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy, Cy-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)NRc1(ORa1), C(O)ORa1, OC(O)R1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOH)Rb1, C(=NCN)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NOH)NRc1Rd1, NRd1C(=NCN)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, OS(O)(=NRe1)Rb1, OS(O)2Rb1, SF5, P(O)Rf1Rg1, OP(O)(ORh1)(ORi1), P(O)(ORh1)(ORi1), y BRj1Rk1, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
Cy se selecciona de arilo C6-14, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros y heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, CN, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino y C(O)NRcRd, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 D;
R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, OH, COOH y NH2;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6;
[0131]
cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o cualquier Rc1 y d1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada Re1 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf1 y Rg1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh1 y Ri1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj1 y Rk1 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj1 y Rk1 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, N, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NR4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRe4C(=NRe4)Rb4, NRe4C(=NOH)NRc4Rd4, NRe4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2 Rb4, SF5 , P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4), y BRj4 Rk4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RA está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; cada RH se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2 S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), y BRj2 Rk2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RB está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados; cada Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra2, Rb2, Rc2 y Rd2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientemente seleccionados;
cada Re2 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf2 y Rg2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh2 y Ri2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj2 y Rk2 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj2 y Rk2 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra4, Rb4, Rc4 y Ra4 están cada uno de opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 independientemente seleccionados sustituyentes RD;
cada Re4 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente de OH, alcoxi Ci -6 y haloalcoxi Ci -6 ;
o cualquier Rj4 y Rk4 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RD se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, Nc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2 Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) y BRj5Rk5, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RD están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
cada Re5 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf5 y Rg5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh5 y Ri5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj5 y Rk5 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj5 y Rk5 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RE se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2 Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), y BRj6 Rk6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RE están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf6 y Rg6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj6 y Rk6 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RG se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6; y
cada RM se selecciona independientemente de H, D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 , carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000016_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R1 es H, D o alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R1 es H, D o metilo.
En algunas realizaciones, R1 es H.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-14-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4­ 14 miembros)-alquilo C1-6, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, CN, NO2, OH, COOH y NH2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-14-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy, Cy-alquilo C1-6-, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, CN, NO2, OH, COOH y NH2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-14, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-14-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de Cy, Cy-alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, C(O)NRc1Rd1 y C(O)ORa 1 ; y Cy se selecciona de cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros y heterocicloalquilo de 4-14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1 o C(OORa1.
En algunas realizaciones, R2 es Cy, C(O)NRc1Rd1 o NRc1C(O)Rb1.
En algunas realizaciones, R2 es C(O) NRc1Rd1 o NRc1C(O)Rb1.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1
En algunas realizaciones, R2 es Cy.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1 o NRc1C(O)Rb1, en donde Rc1 es H; y Rb1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1, donde Rc1 es H; y Rd1 se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1; y cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rc1 y R 1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1; cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo Ci -6-, cicloalquilo C3- i0-alquilo Ci -6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci -6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, CN, NO2 y ORa4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RA está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es C(O) NRc1Rd1; cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, CN, NO2 y ORa4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RA está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 es CN, NO2 u OH opcionalmente sustituido; y
cada RD es OH.
En algunas realizaciones, R2 es C(O) NRc1Rd1; y
Rc1 es H; y
Rd1 se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-4- y cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilalquilo C1-4- y cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4- de Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1; y
Rc1 es H; y
Rd1 se selecciona de etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilfenilo, etil-fenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo, en donde etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1 ]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilfenilo, etil-fenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo de Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 independientemente seleccionados RA sustituyentes.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1; y
Rc1 es H; y
Rd1 se selecciona de etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etil-fenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo, en donde el etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etil-fenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo de Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados; o cualquier R c1 y R d1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 independientemente seleccionados R A sustituyentes.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1;
Rc1 es H;
Rd1 se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-4- y cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4-, en donde el C1 -6 alquilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilalquilo C1-4-, y cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4- de Rd y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN y ORa4 en donde el alquilo C1-6 de RA está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1;
Rc1 es H;
Rd1 se selecciona de etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo, en donde el etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo de Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados; o cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de oxo, metilo, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3 , -CH2OH, CN y OH.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1;
Rc1 es H;
Rd1 se selecciona de etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo, en donde el etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y tianilo de Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados; o cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de oxo, metilo, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -CH2OH, CN y OH.
En algunas realizaciones, R2 es C(O)NRc1Rd1; Rc1 es H; y Rd1 se selecciona de 4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptanilo y tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, R2 es Cy, C(O)NRc1Rd1 o NRc1C(O)Rb1, en donde Rc1 es H; y Rb1 y Rd1 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6 -, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, de Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6 y di(alquil C1-6)amino.
En algunas realizaciones, cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, Cy es un cicloalquilo C3-14 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, C y e s un cicloalquilo C3-10 opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, C y e s un cicloalquilo C3-6 opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, C y e s un heteroarilo de 5 - 1 4 m iembros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R a independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, C y e s un heteroarilo de 5 - 1 0 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R A independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, C y e s un heteroarilo de 5 - 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccionados.
En algunas realizaciones, C y e s un heteroarilo de 5 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes R A independientem ente seleccionados.
En algunas realizaciones, C y e s un heteroarilo de 5 - 1 4 m iembros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RA independientem ente seleccionados.
En algunas realizaciones, C y e s un heterocicloalquilo de 4 - 1 4 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, C y e s un heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccionados.
En algunas realizaciones, C y e s un heterocicloalquilo de 4 - 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccionados.
En algunas realizaciones, C y e s un heterocicloalquilo de 5 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, C y se seleccio na de:
Figure imgf000020_0001
ca d a uno de los cuales está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados.
En algunas realizaciones, R 2 se se leccio na de las siguientes fracciones:
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, C y se seleccio na de p irazo l-1 -ilo, pirazol-4 -ilo, p irazol-5 -ilo, iso xazo l-5 -ilo, isotiazol-4 -ilo, isotizol-5 -ilo, o xazo l-5 -ilo, tiazol-5 -ilo, 1 ,2 ,3 -triazol-1 -ilo, 1 ,2 ,3 -triazol-2 -ilo y 1 ,2 ,4 -triazo l-1 -ilo, cad a uno de los cu ale s está sustituido con 1 sustituyente RA.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo Ci -6-, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci -6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci -6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y OS(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada RD se selecciona independientemente de D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO- alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilaminoC1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfoniloC1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NR4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NR4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y OS(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada RD se selecciona independientemente de D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO- alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilaminoC1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa4 y NRc4Rd 4 ; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 de Ra4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada RD se selecciona independientemente de D, OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6y di(alquil C1-6)amino.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de metilo y CD3.
En algunas realizaciones, cada RA es metilo.
En algunas realizaciones, cada RA es CD3.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6’ que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R2 es propilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es alquenilo C2-6.
En algunas realizaciones, R2 es propenilo o butenilo.
En algunas realizaciones, R2 es prop-1-enilo o but-1-enilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquinilo C2-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es etinilo, propinilo, butinilo o pentinilo, en donde el etinilo está opcionalmente sustituido por RA, y los grupos propinilo, butinilo y pentinilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo y pent-1-inilo, en donde el etinilo está sustituido por RA y el prop-1-inilo, but-1-inilo y pent-1-inilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de prop-1-inilo, but-1-inilo y pent-1-inilo, en donde el prop-1-inilo, but-1-inilo y pent-1-inilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 es etinilo, en donde el etinilo está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-12 miembros, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-12 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-12 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-12 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-12 miembros)-alquilo C1-6- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes RD independientemente seleccionados, y en donde la conexión del arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-12 miembros)-alquilo C1-6- con R2 (por ejemplo, a un grupo alquinilo de R2) puede producirse a través del anillo mencionado anteriormente o el grupo alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, y ORa4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, y ORa4, en donde el alquilo Ci -6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados; y
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y ORa4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de metilo, ciclopropilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazopirazinilo, hidroxilo y metoxi, en donde el ciclopropilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, e imidazopirazinilo de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, cianoalquilo C1-6 y ORa5.
En algunas realizaciones, cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, cianoalquilo C1-6 y ORa 5 ; y
cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y ORa4, en donde el alquilo C1- 6 , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados; y cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, ciano-alquilo C1-6 y ORa5.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de metilo, ciclopropilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazopirazinilo, hidroxilo y metoxi, en donde el ciclopropilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, e imidazopirazinilo de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados; y cada RD se selecciona independientemente de metilo, ciano, cianometilo y metoxi.
En algunas realizaciones, R2 es haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R2 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R" se selecciona de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde el cicloalquilo C3-6 y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 0 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2R b4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo de 5-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Ra4 y Rb4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RD se selecciona independientemente de OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo de 4-12 miembros, en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5­ 10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo de 5-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde el cicloalquilo C3-6 y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-3, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-3 de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde el cicloalquilo C3-6 y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-6 y el heteroarilo de 5-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R D independientemente seleccionados; y
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde el cicloalquilo C3-6 y el heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-6 y el heteroarilo de 5-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada RD se selecciona independientemente de OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6y fenilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, en donde el azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de azetidinilo y ciclobutilo, en donde el azetidinilo y el ciclobutilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, en donde el azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados; y
cada RA se selecciona independientemente de oxo, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, el fenilo, el cicloalquilo C3-6 y el heteroarilo de 5-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, en donde el azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de oxo, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, el fenilo, el cicloalquilo C3-6 y el heteroarilo de 5-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-7 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 57 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, en donde el azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-3, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-3 de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-7 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5­ 7 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada RD se selecciona independientemente de OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6y fenilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona de azetidinilo y ciclobutilo, en donde el azetidinilo y el ciclobutilo de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados de (1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo)sulfonilo, carboxilato de etilo, oxo, ciclopropilo, butilo, acetilo, ciclopropanocarbonilo, fenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, piridinilo, tiazolilo, trifluorometilfenilo, cianofenilo, hidroxifenilo, hidroximetilo, cianoetilo, oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-2-ilo, furano -2-carbonilo, cianopirazinilo y etoxifenilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R3 es metilo o CD3.
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es CD3.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R4 es H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R4 es H.
En algunas realizaciones, R4 es D.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R5 es H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R5 es H.
En algunas realizaciones, R5 es D.
En algunas realizaciones, R4 y R5 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci -6-, CN, NO2, OH, COOH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, OH, COOH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R6 es H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, R6 es CD3.
En algunas realizaciones, R6 es H.
En algunas realizaciones, R6 es D.
En algunas realizaciones, R6 es haloalquilo C1-6, en donde cada halógeno es F, en donde el haloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Y independientemente seleccionados, en donde cada Y se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. En otras realizaciones, cada Y se selecciona independientemente de halo y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R6 es H, CH2F, CHF2 o CF3.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de CF3, CCl3 , CF2H, CChH, CF2Y, CCl2Y, CFH 2, CClH2, CFHY, CClHY, CF(Y)2 y CCl(Y)2.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de CF3, CF2H, CF2Y, CFH2, CFHY y CF(Y)2.
En algunas realizaciones, R6 es haloalquilo C1-6, en donde cada halógeno es F.
En algunas realizaciones, R6 es haloalquilo C1-6, en donde cada halógeno es Cl.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de CH2F, CHF2, CF3 y CF2CF3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2F, CHF2 o CF3.
En algunas realizaciones, R6 es CF3.
En algunas realizaciones, R6 es CH2F.
En algunas realizaciones, R6 es CHF2.
En algunas realizaciones, R6 es CF2CF3.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, Oh , COOH y NH2.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, OH, COOH y NH2.
En algunas realizaciones, R7 es H, D o alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R7 es metilo o etilo.
En algunas realizaciones, R7 es CD3.
En algunas realizaciones, R7 es H.
En algunas realizaciones, R7 es D.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo Ci -6-, cicloalquilo C3- i0-alquilo Ci -6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci -, (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, Oh , COOH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R8 se selecciona de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, OH, COOH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R8 es H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D.
En algunas realizaciones, R8 es metilo o etilo.
En algunas realizaciones, R8 es CD3.
En algunas realizaciones, R8 es H.
En algunas realizaciones, R8 es D.
En algunas realizaciones, R7 y R8 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R7 y R8 , junto con el átomo de C al que están unidos, forman un ciclopropilo o ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R7 y R8, junto con el átomo de C al que están unidos, forman un ciclopropilo.
En algunas realizaciones, cada RD se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NR5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2 Rb5, SF5 , P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), y BRj5Rk5, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RD están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
o cualquier Rc5 y Rd5 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada RE se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6 NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe5)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), y BRj6Rk6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de RE están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci -6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
o cualquier Rc6 y Rd6 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RG independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000028_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000028_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000028_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000029_0001
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, X 1 es N o CR 1;
R1 es H, D o alquilo C1-6;
R2 es Cy, C(O)NRc1Rd1 o NRc1C(O)Rb1 ;
Cy es heteroarilo de 5-14 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 D;
R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, OH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 D;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo
C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, y OS(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de
RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Rb1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Rb1, Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rb4, Rc4 y Ra4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6 -, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o
6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada Rd se selecciona independientemente de D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi
C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
En algunas realizaciones, los grupos X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s C y.
En algunas realizaciones, los grupos X 1, R 1, R b1, R c1, R d1, C y, RA, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Ra4, R b4, R c4, R d4 y
R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s C (O )N R c1R d1.
En algunas realizaciones, los grupos X 1, R 1, R b1, R c1, R d1, C y, RA, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Ra4, R b4, R c4, R d4 y
R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s N R c1C (O )R b1.
En algunas realizaciones,
X 1 e s N o C R 1
R 1 e s H, D o alquilo C1-6;
R 2 e s C y , C (O )N R c1 R d1 o N R c1C (O )R b1 ;
C y e s heteroarilo de 5 - 6 miembros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
R 3 , R 4 y R 5 se seleccionan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
R 6 , R 7 y R8 se seleccionan cad a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo
C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4,
O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4Rd4 ,
N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2 R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S (O )2 R b4 ,
S(O )2N R c4R d4, y O S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de
R A están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
ca d a R b1, R c1 y R d1 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R b1, R c1 y R d1 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R D independientemente seleccio nados;
ca d a R a4, Rb4 , R c4 y Rd4 se seleccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a4, R b4, R c4 y Rd4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , u 8 sustituyentes R D independientemente seleccio nados;
o, cualquier R c4 y R d4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 m iembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o
6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a R d se seleccio na independientem ente de D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi
C1-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
En algunas realizaciones, los grupos X 1, R 1,
Figure imgf000030_0001
R 6 , R 5 , R 7 , R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s C y.
En algunas realizaciones, los grupos X 1, R 1, R b1,
Figure imgf000030_0002
R 6 , R 5 , R 7 , R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s C (O )N R c1R d1.
En algunas realizaciones, los grupos X1, R1, Rb1, Rc1, Cy, RA, R3, R4, R6, R5, R7, son como se han definido anteriormente, y R2 es NRc1C(O)Rb1.
En algunas realizaciones:
X1 es N o CH;
R2 es C(O)NRc1 Rd1;
cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-de cada uno de Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, y ORa4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RA está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con CN, NO2 u OH;
cada RD es OH;
cada R3 , R4 y R5 se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, OH, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 6 o 6 D; y
cada R6 , R7 y R8 se selecciona independientemente de H, D, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones:
X1 es N;
R2 es C(O)NRc1Rd1;
Rc1 es H;
Rd1 se selecciona de etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirorolidinilo y tianilo, en donde el etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirorolidinilo y tianilo de Rd1 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
o cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de oxo, metilo, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3 , -CH2OH, CN y OH;
R3 se selecciona de H, metilo y CD3.
R4 y R5 son cada uno H;
R6 se selecciona de CH2F, CHF2 y CF3; y
R7 y R8 son cada uno H.
En algunas realizaciones:
X1 es N o CH;
R2 se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 y ORa4, en donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados;
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, ciano-alquilo C1-6 y ORa5 ;
cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada R3 , R4 y R5 se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, OH, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 D; y
cada R6 , R7 y R8 se selecciona independientemente de H, D, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones:
X1 es N o CH;
R 2 se selecciona de alquilo Ci -6, haloalquilo Ci -6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 y ORa4, en donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados;
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, ciano-alquilo C1-6 y ORa5 ;
cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
R3 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R4 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R5 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R6 es un haloalquilo C1-3, en donde cada halógeno del haloalquilo C1-3 se selecciona independientemente de F y Cl; y
cada R7 y R8 se selecciona independientemente de H, D, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones:
X1 es N;
R2 se selecciona de trifluorometilo, propilo, propenilo, etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo, en donde el etinilo está opcionalmente sustituido con RA y los grupos propinilo, butinilo y pentinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y ORa4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados;
cada Ra4 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
cada RD se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, CN, ciano-alquilo C1-6 y ORa5 ;
cada Ra5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;
R3 es alquilo C1-6;
R4 es H;
R5 es H;
R6 es un haloalquilo C1-3, en donde cada halógeno del haloalquilo C1-3 se selecciona independientemente de F y Cl;
R7 es H; y
R8 es H.
En algunas realizaciones:
X1 es N;
R2 se selecciona de trifluorometilo, propilo, propenilo, etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo, en donde el etinilo está opcionalmente sustituido con RA y los grupos propinilo, butinilo y pentinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de metilo, ciclopropilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazopirazinilo, hidroxilo y metoxi, en donde el ciclopropilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e imidazopirazinilo de RA están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RD independientemente seleccionados;
cada RD se selecciona independientemente de metilo, ciano, cianometilo y metoxi;
R3 es alquilo C1-6;
R4 es H;
R5 es H;
R66 es CHF2 o CF3 ;_
R7 es H; y
R8 es H
En algunas realizaciones:
X1 es N o CH;
R2 se selecciona de cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo de 4-12 miembros, en donde el cicloalquilo C3-12 y el heterocicloalquilo de 4-12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes RA independientemente seleccionados;
cada RA se selecciona independientemente de D, halo, oxo, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, en donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-6 y el heteroarilo de 5 - 1 0 miem bros de RA están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R D independientemente seleccionados;
ca d a Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se se leccio na independientem ente de H , alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C 3-6, heteroarilo de 5 - 1 0 miem bros y heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 - 1 0 miem bros y heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miem bros de R a4 y R b4 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
o cualquier R c4 y Rd4 unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
ca d a R 3 , R 4 y R5 se seleccio na independientem ente de H, D, halo, C N , O H, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 o 6 D; y
ca d a R6 , R 7 y R 8 se seleccio na independientem ente de H, D, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones:
X 1 e s N o C H ;
R2 se se leccio na de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, en donde el cicloalquilo C3-6 y el heterocicloalquilo de 4 - 7 miem bros están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes RA; ca d a RA se seleccio na independientem ente de alquilo C1-3, C (O )R b4, C (O )O R a4, C (O )N R c4R d4, y S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-3 de RA están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R D independientem ente seleccionados;
ca d a Ra4, R b4, R c4 y Rd4 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 - 7 miem bros y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, en donde el alquilo C1 -6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 - 7 miem bros y heterocicloalquilo de 4 - 7 miem bros de Ra4, R b4, R c4 y R d4 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
o cualquier R c4 y Rd4 unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
ca d a R D se seleccio na independientem ente de O H , C N , alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6y fenilo;
R 3 se seleccio na de H, metilo y C D 3 ;
R 4 y R 5 son ca d a uno H;
R 6 se seleccio na de C H 2F, C H F 2 y CF3; y
R 7 y R 8 son ca d a uno H.
En algunas realizaciones:
X 1 es N;
R 2 se seleccio na de azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1 ,2 -a]pirazinilo, en donde el azetidinilo, ciclobutilo, piperazinilo y hexahidropirrolo[1 ,2 -a]pirazinilo de R 2 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados de (1 -m etil-1 H -p irazo l-4 -il)sulfonilo, etilcarboxilato, oxo, ciclopropilo, butilo, acetilo, ciclopropanocarbonilo, fenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, piridinilo, tiazolilo, trifluorometilfenilo, cianofenilo, hidroxifenilo, hidroximetilo, cianoetilo, oxohexahidropirrolo[1 ,2 -a ]p irazin a-2 -ilo, fu ran -2 -carbonilo, cianopirazinilo y etoxifenilo;
R 3 se seleccio na de H, metilo y C D 3 ;
R4 y R 5 son ca d a uno H;
R 6 se seleccio na de C H 2F, C H F 2 y CF3; y
R 7 y R 8 son ca d a uno H.
En algunas realizaciones,
X 1 e s N o C R 1;
R 1 es H;
R 2 e s C y , C (O )N R c1R d1 o N R c1C (O )R b1 ;
C y es heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados;
R 3, R 4 y R 5 se seleccionan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C N , OH y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
R 6 , R 7 y R8 se seleccio nan cad a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4Rd4 , N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2 R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S (O )2 R b4 , S(O )2N R c4R d4, y O S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-i0-alquilo C i -6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de RA están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nado s;
ca d a Rb1 , Rc1 y Rd1 se se leccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, fenilo, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miem bros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R b1, Rc1 y R d1 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R D independientemente se leccio nad o s;
ca d a R a4, R b4, R c4 y R d4 se se leccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a4, R b4, R c4 y Rd4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , u 8 sustituyentes R D independientemente se leccio nad o s;
o, cualquier R c4 y R d4 unidos al m ism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o
6 m iem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a R D se se leccio na independientem ente de D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, H O -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi
C1-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
En algunas realizaciones, los grupos X 1, R 1, Rb1, R c1, R d1, C y , RA, R3 , R 4 , R 6, R 5 , R 7 , R 8 , Ra4, R b4, R c4, R d4 y
R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s Cy.
En algunas realizaciones, los grupos X 1, R 1, R b1, R c1, R d1, C y, RA, R3 , R4 , R 6 , R 5 , R 7 , R 8 , R a4, R b4, R c4, R d4 y R D son como se han definido anteriormente, y R 2 e s C (O )N R c1R d1.
En algunas realizaciones, los grupos X 1,
Figure imgf000034_0001
R 4 , R 6 , R 5 , son como se han definido anteriormente, y R 2 e s N R c1C (O )R b1.
En algunas realizaciones, el com puesto e s un com puesto de Fórm ula (V):
Figure imgf000034_0002
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
X 1 e s N o C R 1;
R 1 e s H, D o alquilo C1-6;
C y e s heteroarilo de 5 - 1 4 m iem bros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
R3 , R 4 y R 5 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
R 6 , R 7 y R 8 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a RA se se leccio na independientem ente de D, halo, alquilo C i -6 , haloalquilo C i -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4R d4 , N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2 R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S (O )2 R b4, S(O )2N R c4Rd4 , y O S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heteroarilo de heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de RA están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nado s;
ca d a R a4, R b4, R c4 y Rd4 se se leccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C 3-7 , heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a4, R b4, R c4 y Rd4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , u 8 sustituyentes R D independientemente se leccio nad o s;
o, cualquier R c4 y R d4 unidos al m ism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 m iem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a R D se se leccio na independientem ente de D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, H O -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
En algunas realizaciones, el com puesto e s un com puesto de Fórm ula (V):
Figure imgf000035_0001
a sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
X 1 e s N o C R 1;
R 1 e s H, D o alquilo C1-6;
C y e s heteroarilo de 5 - 6 miem bros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
R3 , R 4 y R 5 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
R 6 , R 7 y R 8 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a RA se se leccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4R d4 , N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2 R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S (O )2 R b4, S(O )2N R c4R d4, y O S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C 3-7cicloalquil-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de RA están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientemente seleccio nados;
ca d a R a4, R b4, R c4 y R d4 se se leccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a4, R b4, R c4 y Ra4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , u 8 sustituyentes R D independientemente seleccio nados;
o, cualquier R c4 y R d4 unidos al m ism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 m iem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a R d se se leccio na independientem ente de D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, H O -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
En algunas realizaciones, el com puesto e s un com puesto de Fórm ula (V):
Figure imgf000036_0001
a sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
X 1 e s N o C R 1;
R 1 e s H;
C y e s heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
R3 , R 4 y R 5 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
R 6 , R 7 y R 8 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C N , O H y NH2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a RA se se leccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4R d4 , N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2 R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S (O )2 R b4, S(O )2N R c4R d4, y O S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de RA están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
ca d a R a4, R b4, R c4 y R d4 se se leccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilalquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 6 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 7 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a4, R b4, R c4 y Rd4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , u 8 sustituyentes R D independientemente seleccio nados;
o, cualquier R c4 y R d4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 m iembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 m iembros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a R D se seleccio na independientem ente de D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
En algunas realizaciones, el com puesto es un com puesto de Fórm ula (V):
Figure imgf000037_0001
a sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
C y se seleccio na de heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes R A independientem ente seleccionados;
R 3 e s alquilo C1-6, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a uno de R 4 y R 5 e s independientem ente H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
R6 e s H, D, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en donde cad a halógeno es F, en donde el haloalquilo está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Y independientem ente seleccio nados, en donde cada sustituyente Y se seleccio na independientem ente entre D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R7 y R 8 son cad a uno independientem ente H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D;
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4R d4, N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4 , N R c4S(O )2R b4, N R c4S(O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S(O )2R b4, S(O )2N R c4R d4, y O S(O )2R b4, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 de R A están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R D independientem ente seleccionados;
ca d a R a4, R b4, R c4 y R d4 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 de R a4, R b4, R c4 y R d4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a R D se seleccio na independientem ente de D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
En algunas realizaciones, el com puesto es un com puesto de Fórm ula (V):
Figure imgf000038_0001
a sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
C y se seleccio na de heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes RA independientem ente seleccio nado s;
R3 e s alquilo C1-6, que está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D ;
R4 y R5 son cad a uno independientem ente H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D ;
R6 e s H, D , alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en donde cad a halógeno es F , en donde el haloalquilo está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Y independientem ente seleccio nados, en donde cada sustituyente Y se seleccio na independientem ente entre D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
ca d a uno de R7 y R 8 e s independientem ente H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 o 3 D
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, C n, O R a4 y N R c4 Rd4; en donde el alquilo C1-6 de RA está ca d a uno opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R D independientem ente seleccionados;
ca d a Ra4, Rc4 y Rd4 se seleccio na independientem ente de H, D, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 de R a4, R c4 y R d4 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; y
ca d a RD se seleccio na independientem ente de D, O H , C N , halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilam ino C1-6y di(alquil C1-6)amino.
E n algunas realizaciones, el com puesto es un com puesto de Fó rm ula (V):
Figure imgf000038_0002
ca d a uno de los cu ale s está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientemente seleccio nados;
R3 e s metilo o CD 3;;
R 4 y R 5 son ca d a uno H;
R 6 e s haloalquilo C1-6, en donde ca d a halógeno e s F;
R7 y R8 son ca d a uno H; y
ca d a RA e s metilo o CD3.
En algunas realizaciones, el com puesto es un com puesto de Fórm ula (VI), (VIb) o (VIc):
Figure imgf000039_0001
farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el com puesto es un com puesto de Fórm ula (VII), (VIIb) o (V IIc):
Figure imgf000039_0002
farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el com puesto e s un com puesto de Fórm ula (VIII), (VIIIb) o (VIIIc):
Figure imgf000040_0001
a sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el com puesto se se leccio na de:
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -( 1 -(m etil-d3) -1 H -p ira zo l-5 -il)p irazin-2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -( 1 -m etil-1 H -p irazo l-4 -il)p irazin -2 -M)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 - (1 H -p irazo l-4 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(3 -m etiliso xazol-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(isotiazol-4 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(isotiazol-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(3 -m etilisotiazol-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(2 -m etiloxazol-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(2 -m etiltiazol-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(oxazo l-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 - (1 H -p ira zo l-1 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 - (1 H -1 ,2 ,3 -triazol-1 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
(2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(2 H -1 ,2 ,3 -triazol-2 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 - (1 H -1 ,2 ,4 -triazol-1 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
2 - (3 -(5 -a m in o -6 -(2 -m etiloxazol-5 -il)p irazin -2 -il)-4 -(m etil-d3)fenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
3 - am ino-6 -(2 -(m etil-d3) -5 -( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)-N-(tetrahidro-2 H -p irano -4 -il)p irazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5 -( 1 , 1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)-2 -(m etil-d3)fenil)-N-(4 -hidroxibiciclo[2.2.1 ]heptano-1 -il)p irazina-2 - carboxam ida;
3 - am ino-6 -(2 -(m etil-d3) -5 -( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxibutan-2 -il)fenil)-N-(tetrahidro-2 H -pirano -4 -il)p irazin a-2 -carboxam ida;
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(3 -m etil-1 H -p irazo l-4 -il)p irazin -2 -il)-4 -(m etil-d3 )fenil)-1 ,1 , 1 ,4 ,4 ,4 -hexafluorobutano-2 ,3 -diol;
2 - (3 -(5 -a m in o -6 -(3 -m etil-1 H -p irazo l-4 -il)p irazin -2 -il)-4 -(m etil-d3 )fenil)-1 ,1 , 1 ,4 ,4 ,4 -hexafluorobutano-2 ,3 -diol;
3 - am ino-6 -(2 -m etil-5 -( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -d ihidroxi-3 -m etilbutan-2 -il)fenil)-N-(tetrahidro-2 H -p irano -4 -il)p irazin a-2 -carboxam ida;
2 - (3 -(5 -a m in o -6 -( 1 -((1 -m etil-1 H -p ira zo l-3 -il)sulfonil)azetidin-3 -il)p irazin -2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
(3 -(3 -a m ino -6 -(2 -m etil-5 -( 1 ,1 , 1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazin-2 -il)ciclobutil)(3 -h idroxiazetid ina-1 -il)metanona;
3 - am in o -N -((1 s ,3 R )-3 -c ianociclobutil)-6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( (S ) -1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropano-2 -il)fenil)pirazina-2 carboxam ida;
3 -a m in o -N -((1 S ,2 S ) -2 -hidroxiciclohexil)-6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( (S ) -1 ,1 , 1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropano-2 -il)fenil)pirazina-2 - carboxam ida;
3 - am ino-N -((trans)-3 -hidroxitetrahidro-2 H -p ira n-4 -il) -6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( (S ) -1 , 1 , 1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -N -((1 s ,3 R )-3 -h idroxi-3 -(trifluorometil)ciclobutil)-6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( (S ) -1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -N -((1 s ,3 R )-3 -h idro xi-1 -m etilciclobutil)-6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( (S ) -1 , 1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m ino -N -(4 -(hidroximetil)biciclo[2.1.1 ]h ex an -1 -il) -6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( 1 , 1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m in o -N -(3 -(hidroxim etil)biciclo[1.1.1 ]pentan -1 -il) -6 -(2 -(m etil-d3 )-5 -( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -N -((S )-1 -hidroxipropan-2 -il) -6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( (S ) -1 ,1 , 1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m in o -N -(2 -c ia n o -2 -m etilpropil)-6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m ino -N -(4 -hidroxibiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -il) -6 -(2 -(m etil-d3)-5 -( 1 ,1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -N -((R )-1 -hidroxipropan-2 -il) -6 -(2 -(m etil-d3) -5 -( (S ) -1 ,1 , 1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m ino -N -(4 -hidroxibiciclo[2.1.1 ]h exan -1 -il) -6 -(2 -(m etil-d3) -5 -( 1 , 1 ,1 -trifluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5 -( (S ) -1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -(m etil-d3)fenil)-N -((1 S ,2 S ) -2 -h idroxiciclohexil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5 -( (S ) -1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -(m etil-d3)fenil)-N - ( (1 R ,2 R )-2 -h idroxiciclohexil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m ino -N -(4 -c ianobiciclo[2.1 .1 ]hexan -1 -il) -6 -(5 -( 1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)-2 -(m etild 3 )fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m in o -6 -(5 -( 1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -(m etil-d3 )fenil)-N-(tetrahidro-2 H -pirano -4 -il)p irazin a-2 -carboxam ida;
(S )-3 -a m in o -6 -(5 -( 1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -m etilfenil)-N-(tetrahidro-2 H -p iran-4 -il)p irazin a-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5 -( (S ) -1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -m etilfenil)-N -((S)-1 -hidroxipropan-2 -ilo)p irazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5 -( 1 , 1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il)-2 -m etilfenil)-N-(4 -hidroxibiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -il)p irazin a-2 -carboxam ida;
(3 -a m in o -6 -(5 -( (S ) -1 , 1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -m etilfenil)pirazin-2 -il)((R )-2 -(hidroxim etil)pirrolidin-1 -il)metanona;
(S )-3 -a m in o -6 -(5 -( 1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -m etilfenil)-N -isopropilpirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -N -(4 -c ianobiciclo[2.1.1 ]h exan -1 -il)-6 -(5 -( 1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -m etilfenil)pirazina-2 -carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5 -( (S ) -1 ,1 -difluoro-2 ,3 -dihidroxipropan-2 -il) -2 -m etilfenil)-N-(3 -metiltetrahidrofuran-3 -il)p irazin a-2 -carboxam ida; y
2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(trifluorometil)pirazin-2 -il)-4 -m etilfenil)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1 ,2 -diol;
o un enationómero, diastereóm ero o tautómero del mismo;
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mism o. En algunas realizaciones, el com puesto es el enantióm ero (S) de uno de los com puestos anteriores, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el com puesto e s el enantióm ero (R) de uno de los com puestos anteriores, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo. En a lgunas realizaciones, la invención incluye todos los estereoisóm eros de los com puestos m encionados anteriormente.
En algunas realizaciones, el com puesto e s un com puesto de Fó rm ula (I):
Figure imgf000041_0001
na sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
X 1 e s N o C R 1;
R 1 se seleccio na de H, D, halo, alquilo C i -6, alcoxi C i -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C N , O H, y NH2;
R 2 se seleccio na de C (O )N R c1R d1;
R 3 , R 4 y R 5 se seleccionan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, C N , O H , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, amino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino y C (O )N R cR d, en donde el alquilo C1-6 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 o 6 D;
R6 , R 7 y R 8 se seleccionan ca d a uno independientem ente de H, D, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C (O )R 3 , C (O )N R c3R d3, C (O )N R c3(O R a3), C (O )O R a3, C (= N R e3)R b3, C (= N O H )R b3, C (= N C N )R b3, y C (= N R e3)N R c3R d3, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iem bros)-alquilo C1-6- de R 6 , R 7 y R 8 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RB independientem ente seleccio nados; y en donde el haloalquilo C1-6 de R 6 , R 7 o R 8 está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes Y independientem ente seleccio nados;
ca d a Y se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
o los sustituyentes R 6 y R 7 , junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, ca d a uno de los cu ales está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R B independientem ente seleccionados;
o los sustituyentes R 7 y R 8 , junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-10 o un heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, ca d a uno de los cu ales está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R B independientem ente seleccionados;
R c y R d se seleccio nan cad a uno independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iembros) -alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 a 10 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 a 10 m iem bros)-alquilo C1-6-de R c y R d están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RM independientem ente seleccionados;
ca d a Rc1 y R d1 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de R c1 y R d1, están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
o cualquier R c1 y R d1 unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados;
ca d a R a3, Rb3 , R c3 y Rd3 se seleccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a3, R b3, Rc3 y R d3 está ca d a uno opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R B independientem ente seleccionados;
o, cualquier R c3 y R d3, unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5 o 6 miem bros o un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R B independientem ente seleccio nados;
ca d a Re3 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros) -alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4R d4, C (= N R e4)R b4 , C (= N O H )R b4, C (= N C N )R b4, C (= N R e4)N R c4R d4, N R c4C (= N R e4)N R c4R d4, N R c4C (= N R e4)R b4, N R c4C (= N O H )N R c4R d4, N R c4C (= N C N )N R c4R d4, N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2 R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4 , S (O )N R c4R d4, S(O )2R b4, S(O )2N R c4R d4, O S (O )(= N R e4)R b4, O S(O )2R b4, SF5, P(O )R f4 Rg4 , O P (O )(O R h4)(O R i4), p (O )(O R h4)(O R '4), y B R j4 R k4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de RA está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccionados; ca d a R B se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a2, S R a2, N H O R a2, C (O )R b2, C (O )N R c2R d2, C (O )N R c2(O R b2), C (O )O R a2, O C (O )R b2, O C (O )N R d2R d2, N R c2R d2, N R c2N R c2R d2, N R c2C (O )R b2, N R c2C (O )O R a2, N R c2C (O )N R c2R d2 , C (= N R e2)R b2, C (= N O H )R b2, C (= N C N )R b2, C (= N R e2)N R c2R d2, N R c2C (= N R e2)N R c2R d2, N R c2C (= N R e2)R b2, N R c2C (= N O H )N R c2R d2, N R c2C (= N C N )N R c2R d2, N R c2S (O )R b2, N R c2S (O )N R c2R d2, N R c2S (O )2 R b2 , N R c2S(O )2N R c2R d2, S (O )R b2, S (O )N R c2R d2, S(O )2R b2, S(O )2N R c2R d2, O S (O )(= N R e2)R b2, O S(O )2R b2, SF5, P (O )R f2 Rg2 , O P (O )(O R h2)(O R i2), P (O )(O R h2)(O R i2), y B R j2 R k2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iem bros)-alquilo C1-6- de R B está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R M independientem ente seleccionados;
ca d a R a2, Rb2 , R c2 y Rd2 se seleccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a2, R b2, R c2 y R d2 está ca d a uno opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R M independientem ente seleccionados;
o, cualquier R c2 y R d2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 m iembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R M independientem ente seleccionados;
ca d a R e2 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R f2 y Rg2 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R h2 y R i2 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R j2 y R k2 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier R j2 y R k2 unidos al mism o átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccio nados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
ca d a Ra4, Rb4 , R c4 y Rd4 se seleccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de Ra4, R b4, Rc4 y Rd4 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccionados;
o, cualquier R c4 y R d4 unido al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 m iembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 m iembros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccionados;
ca d a R e4 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R f4 y Rg4 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R h4 y R i4 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7--alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R j4 y R k4 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier R j4 y R k4 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccio nados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
ca d a R D se seleccio na independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6 -, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a5, S R a5, N H O R a5, C (O )R b5, C (O )N R c5R d5, C (O )N R c5(O R b5), C (O )O R a5, O C (O )R b5, O C (O )N R c5R d5, N R c5R d5, N R c5N R c5R d5, N R c5C (O )R b5, N R c5C (O )O R a5, N R c5C (O )N R c5R d5, C (= N R e5)R b5 , C (= N O H )R b5, C (= N C N )R b5, C (= N R e5)N R c5R d5, N R c5C (= N R e5)N R c5R d5, N R c5C (= N R e5)R b5, N R c5C (= N O H )N R c5R d5, N R c5C (= N C N )N R c5R d5, N R c5S (O )R b5, N R c5S (O )N R c5R d5, N R c5S (O )2 R b5, N R c5S (O )2N R c5R d5, S (O )R b5 , S (O )N R c5R d5, S (O )2 R c5, S (O )2N R c5R d5, O S (O )(= N R e5)R b5, O S (O )2 R b5, S F 5 , P (O )R f5 Rg5 , O P (O )(O R h5)(O R i5), P (O )(O R h5)(O R i5), y B R j5 R k5, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de R D están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RE independientemente seleccio nados;
ca d a Ra5, Rb5 , R c5 y Rd5 se seleccio na independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de R a5, Rb5, R c5 y R d5 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R E independientemente seleccionados;
o cualquier R c5 y R d5 unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 m iembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R E independientem ente seleccionados;
ca d a R e5 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R f5 y Rg5 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R h5 y R i5 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R j5 y R k5 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier R j5 y R k5 unidos al mism o átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccio nados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
ca d a R E se seleccio na independientem ente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iem bros)-alquilo C1-6-, C N , NO2, O R a6, S R a6, N H O R a6C (O )R b6, C (O )N R c6R d6, C (O )N R c6(O R b6), C (O )O R a6, O C (O )R b6, O C (O )N R c6R d6, N R c6R d6, N R c6N R c6R d6, N R c6C (O )R b6, N R c6C (O )O R a6, N R c6C (O )N R c6R d6, C (= N R e6)R b6 , C (= N O H )R b6, C (= N C N )R b6, C (= N R e6)N R c6R d6, N R c6C (= N R e6)N R c6R d6, N R c6C (= N R e6)R b6, N R c6C (= N O H )N R c6R d6, N R c6C (= N C N )N R c6R d6, N R c6S (O )R b6, N R c6S (O )N R c6R d6, N R c6S (O )2 R b6, N R c6S (O )2N R c6R d6, S (O )R b6 , S (O )N R c6R d6, S(O )2R c6, S(O )2N R c6R d6, O S (O )(= N R e6)R b6, O S(O )2R b6, SF5, P(O )R f6 R g6, O P (O )(O R h6)(O R i6), P (O )(O R h6)(O R i6), y B R j6 R k6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de R E están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccio nados;
ca d a R a6, Rb6 , R c6 y Rd6 se seleccio na independientemente de H, alquilo C i -6 , haloalquilo C i -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- de Ra6, R b6, Rc6 y Rd6 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes R ° independientem ente seleccio nados;
o cualquier R c6 y Rd6 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RG independientem ente seleccio nados;
ca d a R e6 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 m iembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R f6 y Rg6 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R h6 y R i6 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-;
ca d a R j6 y R k6 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier R j6 y R k6 unidos al mism o átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccio nados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
ca d a RG se seleccio na independientem ente de H, D, halo, C N , NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6; y
ca d a R M se seleccio na independientem ente de H, D, O H , NO2, C N , halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO -alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 - 1 0 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 1 0 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 - 1 0 m iem bros)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, am ino, alquilam ino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C 1-6, carbam ilo, alquilcarbam ilo C1-6, di(alquil C1-6) carbam ilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilam ino C1-6, alquilsulfonilam ino C1-6, aminosulfonilo, alquilam inosulfonilo C1-6, di(alquil C 1-6)aminosulfonilo, am inosulfonilam ino, alquilam inosulfonilam ino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, am inocarbonilam ino, alquilam inocarbonilam ino C1-6 y di(alquil C1-6)am inocarbonilam ino.
S e aprecia adem ás que ciertas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de realizacio nes sep aradas, también pueden proporcionarse en com binación en una única realización. Al contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcom binación adecuada.
En varios lugares de la presente m em oria descriptiva, se describen sustituyentes de en lace divalente. Se pretende específicam ente que ca d a sustituyente de en lace divalente incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -N R ( C R ’R ’’)n- incluye tanto -N R ( C R ’R ’’)n- como -( C R ’R ’’)nNR-. Cuando la estructura requiere claram ente un grupo de enlace, las variab les de M arkush enum eradas para e se grupo se entienden como grupos de enlace.
El término "n miembros", en donde n e s un número entero, describe típicam ente el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo e s n. Por ejem plo, piperidinilo e s un ejem plo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejem plo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo e s un ejem plo de un anillo heteroarilo de 6 m iem bros y 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidro-naftaleno e s un ejem plo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Com o se usa en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Los sustituyentes se seleccionan independientem ente y la sustitución puede estar en cualquier posición quím icam ente accesib le. Com o se u sa en la presente, el término "sustituido" significa que se elim ina un átomo de hidrógeno y se reem plaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejem plo, oxo, puede reem plazar dos átomos de hidrógeno. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
Com o se u sa en la presente, la frase "cada 'variable' se seleccio na independientem ente de" significa sustancialm ente lo mismo que "en cad a aparición se seleccio na la 'variable' “.
A lo largo de las definiciones, el término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, en donde n y m son núm eros enteros e indican el número de carbonos. Los ejem plos incluyen C1-3, C1-4, C1-6 y sim ilares.
Com o se usa en la presente, el término "alquilo Cn-m", em pleado solo o en com binación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede se r de ca d en a lineal o ram ificada, que tiene de n a m carbonos. Los ejem plos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos quím icos como metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (n-Pr), isopropilo (iPr), n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2 -m etil-1 -butilo, n-pentilo, 3 -pentilo, n-hexilo, 1 ,2 ,2 -trimetilpropilo y sim ilares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átom os de carbono, de 1 a 4 átom os de carbono, de 1 a 3 átom os de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o m ás en laces dobles carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquenilo de ejem plo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y sim ilares. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6 , de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o m ás en laces carbono-carbono triples y que tiene de n a m carbonos. Los ejem plos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1 -ilo, propin-2 -ilo y sim ilares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6 , de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término “ alcoxi Cn-m”, em pleado solo o en com binación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O -alquilo , en donde el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los ejem plos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejem plo, n-propoxi e isopropoxi), butoxi (por ejem plo, n-butoxi y terc-butoxi) y sim ilares. En a lgunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Com o se u sa en la presente, el término "arilo", em pleado solo o en com binación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser m onocíclico o policíclico (por ejem plo, que tiene 2 , 3 o 4 anillos fusionados). El término “arilo Cn-m” se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejem plo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y sim ilares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 5 a 14 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo e s fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, el arilo e s fenilo.
Com o se u sa en la presente, "halo" se refiere a F , C l, B r o I. En algunas realizaciones, un halo e s F , C l o Br. En algunas realizaciones, un halo e s F o C l. En a lgunas realizaciones, un halo e s F . En algunas realizaciones, un halo e s Cl.
Com o se usa en la presente, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -O -haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejem plos de grupos haloalcoxi incluyen O C F 3 y O C H F2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi solo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "haloalquilo Cn-m", em pleado solo o en com binación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2 s + 1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo solo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Ejem plos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, C H F2, CH 2F, C C l3 , C H C 2, C 2C l5 y sim ilares.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C (O )O -alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O )-alquilo , en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilcarbonilam ino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -N H C (O )-a lq u ilo , en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilam ino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -N H C(O )O (alquilo Cn-m), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórm ula -N H S(O )2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH2.
Com o se usa en la presente, el término "alquilaminosulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "di(alquil Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2N(alquilo)2, en donde cad a grupo alquilo tiene independientem ente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, ca d a grupo alquilo tiene, independientem ente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórm ula -N H S (O )2N H 2.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilam inosulfonilam ino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "di(alquil Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2N(alquil)2, en donde ca d a grupo alquilo tiene independientem ente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cad a grupo alquilo tiene, independientem ente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "aminocarbonilamino", em pleado solo o en com binación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N H C(O )N H 2.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilam inocarbonilam ino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -N H C(O )N H (alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "di(alquil Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O )N (alquilo)2, en donde cad a grupo alquilo tiene independientem ente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cad a grupo alquilo tiene, independientem ente, de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término "alquilcarbam ilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C (O )-NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -S H .
Com o se u sa en la presente, el término "alquiltio Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S -a lq uilo , en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O )-alquilo , en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, el término “alquilsulfonilo Cn-m” se refiere a un grupo de fórmula -S(O )2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O )N H 2.
Com o se u sa en la presente, el término “carbonilo”, em pleado solo o en com binación con otros términos, se refiere a un grupo -C (O )-.
Com o se u sa en la presente, el término "ciano-alquilo C1-6" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C 1-6)-C N .
Com o se u sa en la presente, el término "H O -alquilo C1-6" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C1-6)-O H.
Com o se u sa en la presente, el término "H O -alquilo C1-3" se refiere a un grupo de fórmula -(alquileno C1-3)-OH.
Com o se u sa en la presente, el término "alcoxi C1-6-alquilo C1-6" se refiere a un grupo de fórmula -(alquilen C1-6)-O(alquilo C1-3).
Com o se u sa en la presente, el término "alcoxi C1-6-alquilo C1-3" se refiere a un grupo de fórmula -(alquilen C1-6)-O(alquilo C1-3).
Com o se u sa en la presente, el término "carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C (O )O H .
Com o se usa en la presente, el término "di(alquil Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórm ula -N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen ca d a uno, independientem ente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, ca d a grupo alquilo tiene independientem ente de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "di(alquil Cn-m-)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen ca d a uno, independientem ente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cad a grupo alquilo tiene independientem ente de 1 a 6 , de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, el término "aminocarboniloxi" se refiere a un grupo de fórmula -O C(O )N H 2. Com o se usa en la presente, el término “alquilcarboniloxi C1-3” se refiere a un grupo de fórmula -O C(O )(alquilo C1-3).
Com o se usa en la presente, el término “alquilam inocarboniloxi C1-3” se refiere a un grupo de fórmula -O C(O )N H (alquilo C1-3).
Com o se u sa en la presente, el término "di(alquil C 1-3)aminocarboniloxi" se refiere a un grupo de fórmula -O C(O )N (alquilo C 1 -3 K en donde ca d a uno de los dos grupos alquilo tiene, independientem ente, de 1 a 3 átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos c íc lico s no arom áticos que incluyen grupos alquilo y alquenilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos m ono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2 , 3 o 4 anillos fusionados), espirociclos y anillos con puente (por ejem plo, un grupo bicicloalquilo con puente). Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalm ente sustituidos por oxo o sulfido (por ejem plo, C (O ) o C (S )). Tam bién se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o m ás anillos arom áticos fusionados (es decir, que tienen un en lace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y sim ilares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 1 0 , 1 1 , 1 2 , 13 o 14 carbonos que forman el anillo (es decir, C3-14). En algunas realizaciones, el cicloalquilo e s un cicloalquilo m onocíclico o b icíclico C3-14. En algunas realizaciones, el cicloalquilo e s un cicloalquilo m onocíclico C3-7. En algunas realizaciones, el cicloalquilo e s un cicloalquilo m onocíclico C4-7. En algunas realizaciones, el cicloalquilo e s un espirociclo C4-10 o cicloalquilo con puente (por ejem plo, un grupo bicicloalquilo con puente). Los ejem plos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, cubano, adam antano, biciclo[1.1.1 ]pentilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[3.1.1 ]heptanilo, biciclo[2.2.2 ]octanilo, espiro[3.3 ]heptanilo y sim ilares. En a lgunas realizaciones, cicloalquilo e s ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Com o se u sa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático m onocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 , 3 o 4 anillos fusionados) que tiene por lo m enos un miembro del anillo heteroátomo seleccio nado de N, O, S y B, en donde cualquier anillo que forma N e s opcionalm ente un grupo N-óxido. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo tiene 1 , 2 , 3 o 4 miem bros de anillo de heteroátomo independientem ente seleccio nados de N, O, S y B. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en una fracción heteroarilo puede se r un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo e s un heteroarilo m onocíclico o b icíclico de 5 - 1 0 miem bros que tiene 1 , 2 , 3 o 4 miem bros del anillo de heteroátomo independientem ente seleccio nados de N, O, S y B. En algunas realizaciones, el heteroarilo e s un heteroarilo de 5 - 1 4 miem bros m onocíclico, bicíclico, o heteroarilo tricíclico s que tiene 1 , 2 , 3 o 4 miem bros del anillo de heteroátomo independientem ente seleccio nados de N, O y S. En algunas realizaciones, el heteroarilo e s un heteroarilo m onocíclico o bicíclico de 5 - 1 0 miem bros que tiene 1 , 2 , 3 o 4 miem bros del anillo de heteroátomo independientem ente seleccio nados de N, O y S . En algunas realizaciones, el heteroarilo e s un heteroarilo m onocíclico de 5 - 6 m iem bros que tiene 1 o 2 miem bros del anillo de heteroátomo independientem ente seleccio nados de N, O, S y B. En algunas realizaciones, el heteroarilo e s un anillo heteroarilo de cinco miem bros o se is miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a 1 4 , de 4 a 1 4 , de 3 a 7 o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4 heteroátomos que forman el anillo, de 1 a 3 heteroátomos que forman el anillo, de 1 a 2 heteroátomos que forman el anillo o 1 heteroátomo que forma el anillo. Cuand o el grupo heteroarilo contiene m ás de un miembro del anillo de heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejem plos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, im idazol, furano, tiofeno, triazol, tetrazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, bencisoxazol, im idazo[1 ,2 -b]tiazol, purina, triazina, tieno[3 ,2 -b]piridina, im idazo[1 ,2 -a]piridina, 1 ,5 -naftiridina, 1 H-pirazolo[4 ,3 -b]piridina y sim ilares.
Un heteroarilo de cinco miem bros e s un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos que forman el anillo en donde uno o m ás (por ejemplo, 1 , 2 o 3 ) de los átomos que forman el anillo se seleccionan independientem ente de N, O, S o B. Los heteroarilos del anillo de cinco miem bros ejem plares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2 ,3 -triazolilo, tetrazolilo, 1 ,2 ,3 -tiadiazolilo, 1 ,2 ,3 -oxadiazolilo, 1 ,2 ,4 -triazolilo, 1 ,2 ,4 -tiadiazolilo, 1 ,2 ,4 -oxadiazolilo, 1 ,3 ,4 -triazolilo, 1 ,3 ,4 -tiadiazolilo, 1 ,3 ,4 -oxadiazolilo y 1 ,2 -d ih idro -1 ,2 -azaborina.
Un heteroarilo de se is miem bros es un grupo heteroarilo con un anillo que tiene se is átomos que forman el anillo en donde uno o m ás (por ejem plo, 1 , 2 o 3 ) de los átomos que forman el anillo se seleccionan independientem ente de N, O, S y B. Los heteroarilos de anillo de se is m iembros ejem plares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Com o se usa en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos m onocíclicos o policíclicos que tienen por lo m enos un anillo no aromático (saturado o parcialm ente insaturado), en donde uno o m ás de los átomos de carbono que forman el anillo se reem plazan por un heteroátomo seleccio nado de N, O, S y B, y en donde los átomos de carbono y los heteroátomos que forman el anillo pueden estar opcionalm ente sustituidos con uno o m ás oxo o sulfuro (por ejem plo, C(O ), S(O ), C (S ) o S(O)2, etc). Los grupos heterocicloalquilo incluyen sistem as m onocíclicos y policíclicos (por ejem plo, que tienen 2 , 3 o 4 anillos fusionados). En heterocicloalquilo se incluyen grupos heterocicloalquilo m onocíclicos y policíclicos de 3 - 14 - o 4 - 1 4 - o 3 - 1 2 - o 4 - 1 2 -, o 3 - 1 0 -, o 4 - 1 0 - o 3 - 7 - o 4 - 7 - o 5 - 6 miembros. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir anillos espirociclos y con puente (por ejemplo, un anillo biheterocicloalquilo con puente de 5 - 1 4 m iembros opcionalm ente sustituido con de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccio nados de N, O, S y B). El grupo heterocicloalquilo puede unirse a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 en laces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 en la ce s dobles.
Tam bién se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones que tienen uno o m ás anillos arom áticos fusionados (es decir, que tienen un en lace en común) con el anillo heterocíclico no aromático, por ejem plo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo arom ático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que form a el anillo del anillo aromático fusionado. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a 14 átomos que forman el anillo, de 4 a 14 átomos que forman el anillo, de 3 a 7 átomos que forman el anillo o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo e s un heterocicloalquilo m onocíclico de 4 - 6 miem bros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientem ente seleccio nados de N, O, S y B y que tiene uno o m ás miem bros del anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo m onocíclico o b icíclico de 4 - 1 0 miem bros que tiene 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos independientem ente seleccio nados de N, O, S y B y que tiene uno o m ás miem bros del anillo oxidados.
Los ejem plos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidin-2 -ona, 1 ,3 -iso xazo lid in -2 -ona, piranilo, tetrahidropirano, oxetanilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, benzazapeno, 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, azabiciclo[3.1.0 ]hexanilo, d iazabiciclo[3.1.0 ]hexanilo, oxabiciclo[2.1.1 ]hexanilo, azabiciclo[2.2.1 ]heptanilo, diazabiciclo[2.2.1 ]heptanilo, azabiciclo[3.1.1 ]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1 ]heptanilo, azabiciclo[3.2.1 ]octanilo, diazabiciclo[3.2.1 ]octanilo, oxabiciclo[2.2.2 ]octanilo, azabiciclo[ 2.2.2 ]octanilo, azaadam antanilo , diazaadam antanilo , oxa-adam antanilo, azaspiro[3.3 ]heptanilo, diazaspiro[3.3 ]heptanilo, oxa-azaspiro [3.3 ]heptanilo, azaspiro[3 .4 ]octanilo, d iazaspiro[3.4 ]octanilo, oxaazaspiro[3 .4 ]octanilo, azaspiro[2.5 ]octanilo, diazaspiro[2.5 ]octanilo, azaspiro[4 .4 ]nonanilo, diazaspiro[4 .4 ]nonanilo, oxa-azaspiro [4 .4 ]nonanilo, azaspiro[4 .5 ]decanilo, diazaspiro[4 .5 ] decanilo, diazaspiro[4 .4 ]nonanilo, oxadiazaspiro[4 .4 ]nonanilo y sim ilares.
Com o se u sa en la presente, “cicloalquilo Co-p-alquilo Cn-m-” se refiere a un grupo de fórm ula cicloalquilalquileno-, en donde el cicloalquilo tiene de o a p átomos de carbono y el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
Com o se u sa en la presente, "aril Co-pl-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula aril-alquileno-, en donde el arilo tiene de o a p átomos de carbono y el grupo de en lace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, "heteroaril-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula heteroaril-alquileno-, en donde el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
Com o se usa en la presente, "heterocicloalquil-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula heterocicloalquil-alquileno-, en donde el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
E n ciertos lugares, las definiciones o realizacio nes se refieren a anillos esp ecífico s (por ejem plo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A m enos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siem pre que no se exceda la valen cia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede unirse en cualquier posición del anillo, m ientras que un anillo de piridin-3 -ilo se une en la posición 3.
Com o se u sa en la presente, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno (es decir, =O ) como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une a un carbono (por ejemplo, C = O o C(O )), o se une a un heteroátomo de nitrógeno o azufre que forma un grupo nitroso, sulfinilo o sulfonilo.
Com o se u sa en la presente, el término "seleccionado independientem ente de" significa que ca d a aparición de una variable o sustituyente, por ejem plo, R M o RA, se seleccio nan independientemente en ca d a aparición de la lista aplicable.
Los com puestos descritos en la presente pueden ser asim étricos (por ejem plo, tener uno o m ás estereocentros). S e incluyen todos los estereoisóm eros, como enantióm eros y diastereóm eros, a m enos que se indique lo contrario. Los com puestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono asim étricam ente sustituidos pueden a isla rse en form as ópticamente activas o racém icas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de m ateriales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de m ezclas racém icas o por sín tesis estereoselectiva. M uchos isóm eros geom étricos de olefinas, en laces dobles C = N y sim ilares también pueden estar presentes en los com puestos descritos en la presente, y en la presente invención se contemplan todos estos isóm eros estables. Los isóm eros geom étricos c is y trans de los com puestos de la presente divulgación se describen y pueden a islarse como una m ezcla de isóm eros o como form as isom éricas separadas. En algunas realizaciones, el com puesto tiene la configuración (R). En algunas realizaciones, el com puesto tiene la configuración (S). La s Fórm ulas (por ejem plo, Fórm ula (I), etc.) proporcionadas en la presente incluyen estereoisóm eros de los com puestos.
La resolución de m ezclas racém icas de com puestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los num erosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejem plo incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que e s un ácido orgánico formador de sa le s ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuado s para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las form as D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido m andélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuado s para los métodos de cristalización fraccionada incluyen form as estereoisom éricam ente puras de a-m etilbencilam ina (por ejemplo, form as S y R, o form as diastereom éricam ente puras), 2 -fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-m etilefedrina, ciclohexiletilam ina, 1 ,2 -diam inociclohexano, y sim ilares.
La resolución de m ezclas racém icas también puede llevarse a cabo mediante elución en una colum na rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejem plo, dinitrobenzoilfenilglicina). La com posición de solvente de elución ad ecuad a puede se r determ inada por un experto en la técnica.
Los com puestos proporcionados en la presente también incluyen form as tautom éricas. Las form as tautom éricas resultan del intercambio de un enlace sim ple con un en lace doble adyacente junto con la migración concom itante de un protón. La s form as tautom éricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isom éricos que tienen la m ism a fórmula em pírica y carga total. Ejem plos de tautómeros prototrópicos incluyen parejas de cetona-enol, parejas de am ida-ácido imídico, parejas de lactam a-lactim a, parejas de enam inaim ina y form as anulares donde un protón puede ocupar dos o m ás posiciones de un sistem a heterocíclico, por ejemplo, 1 H - y 3 H-im idazol, 1 H-, 2 H - y 4 H -1 ,2 ,4 -triazol, 1 H - y 2 H-isoindol, 2 -hidroxipiridina y 2 -piridona, y 1 H - y 2 h -pirazol. La s form as tautom éricas pueden estar en equilibrio o estar b loqueadas estéricam ente en una forma mediante sustitución apropiada.
To d o s los com puestos, y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os, pueden encontrarse junto con otras su stancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden estar a islados.
En algunas realizaciones, la preparación de com puestos puede im plicar la adición de ácidos o b ase s para efectuar, por ejem plo, a la ca tá lisis de una reacción d e se a d a o la formación de form as de sal como sa le s de adición de ácido.
En algunas realizaciones, los com puestos proporcionados en la presente, o las sa le s de los m ism os, están sustancialm ente aislados. Por "sustancialm ente aislado" se entiende que el com puesto está por lo m enos parcial o sustancialm ente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejem plo, una com posición enriquecida en los com puestos proporcionados en la presente. La separación sustancial puede incluir com posiciones que contienen por lo m enos aproxim adam ente el 5 0 % , por lo m enos aproxim adam ente el 6 0 % , por lo m enos aproxim adam ente el 7 0 % , por lo m enos aproxim adam ente el 8 0 % , por lo m enos aproxim adam ente el 9 0 % , por lo m enos aproxim adam ente el 9 5 % , por lo m enos aproxim adam ente el 9 7 % , o por lo m enos por lo m enos aproxim adam ente el 9 9 % en peso de los com puestos proporcionados en la presente, o sal de los m ism os. Los métodos para a is la r com puestos y su s sa le s son habituales en la técnica.
El término "compuesto" como se usa en la presente se pretende que incluya todos los estereoisóm eros, isóm eros geom étricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. S e pretende que los com puestos identificados en la presente por nombre o estructura como una forma tautom érica particular incluyan otras form as tautom éricas a m enos que se especifique lo contrario.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se em plea en la presente para referirse a aquellos com puestos, m ateriales, com posiciones y/o form as de dosificación que son, dentro del a lcan ce del buen juicio médico, adecuado s para su uso en contacto con los tejidos de seres hum anos y anim ales sin toxicidad, irritación, respuesta a lérgica u otro problema o com plicación excesivos, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La presente solicitud también incluye sa le s farm acéuticam ente aceptables de los com puestos descritos en la presente. La presente divulgación también incluye sa le s farm acéuticam ente aceptables de los com puestos descritos en la presente. Com o se u sa en la presente, "sales farm acéuticam ente aceptables" se refiere a derivados de los com puestos divulgados en donde el com puesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejem plos de sa le s farm acéuticam ente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sa le s de ácidos m inerales u orgánicos de residuos b ásicos como a m in as; sa le s a lca lin as u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y sim ilares. La s sa le s farm acéuticam ente aceptables de la presente divulgación incluyen las sa le s no tóxicas convencionales del com puesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. La s sa le s farm acéuticam ente aceptables de la presente divulgación pueden sintetizarse a partir del com puesto original que contiene una fracción b ásica o ácida mediante métodos quím icos convencionales. Generalm ente, tales sa le s pueden prepararse haciendo reaccionar las form as de ácido o b ase libres de estos com puestos con una cantidad estequiom étrica de la b ase o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una m ezcla de los dos; generalm ente, se prefieren m edios no acuo so s como éter, acetato de etilo, a lcoholes (por ejem plo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Las listas de sa le s adecuad as se encuentran en Rem ington’s Pharm aceutical S c ie n ce s, 17 a ed., M ack Publishing Com pany, Easton, Pa., 1 9 8 5 , p.
1 41 8 y Journal of Pharm aceutical S cien ce, 6 6 , 2 (1 9 7 7 ).
Síntesis
Com o apreciarán los expertos en la técnica, los com puestos proporcionados en la presente, incluyendo las sa le s y los estereoisóm eros de los m ism os, pueden prepararse usando técnicas de sín tesis orgánica co nocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las num erosas rutas sintéticas posibles.
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se m uestra en el Esquema 1. Los m ateriales de partida adecuado s 1-1, en donde Y 1 e Y 2 son independientem ente un halógeno (por ejemplo, C l, Br o I) o pseudohalógeno (por ejemplo, O Tf u OM s), pueden convertiser en un metal sustituido apropiado 1-2 (por ejemplo, M 1 e s B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(B u)3 , o Zn) en condiciones estándar (por ejemplo, en presencia de un reactivo de diboro como bis(pinacolato)diboro, un catalizador de paladio, como diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), com plejado con diclorometano, y una base, como acetato de potasio) y luego acoplarse a 1-3 donde Y 6 e s halógeno (por ejemplo, C l, Br o I) o pseudohalógeno (por ejem plo, O Tf u OM s) en condiciones estándar de Suzuki (por ejem plo, en p resencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), com plejo con diclorometano y una base (por ejem plo, una b ase de carbonato, como carbonato de sodio o carbonato de potasio)) o condiciones estándar de Stille (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 )) o condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0 ) o [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) para dar el com puesto 1-4.
El producto intermedio 1-4 puede convertirse en el producto intermedio 1-5 que contiene diol m ediante la exposición a reactivos para la dihidroxilación (por ejem plo, tetróxido de osm io y un reoxidante como N-metilmorfolina-N-óxido, o A D -m ix a o A D -m ix p). El producto intermedio 1-5 puede convertirse en un metal sustituido apropiado 1-6 (por ejem plo, M2 es B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(B u)3 o Zn) en condiciones estándar (por ejem plo, en presencia de un reactivo de diboro como bis(pinacolato)diboro, un catalizador de paladio, como diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), com plejo con diclorometano, o Pd2(dba)3 y un ligando (como 2 -d iciclohexilfosfino-2 ,,4 ,,6 ,-tri-iso -propil-1 , 1 ’-bifenilo) y una base, com o acetato de potasio) y luego acoplarse a 1-7 donde Y 3 y Y 7 son independientem ente un halógeno (por ejem plo, C l, Br o I) o pseudohalógeno (por ejem plo, OTf u OM s) en condiciones estándar de Suzuki (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 ,1 ,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), com plejo con diclorometano y una base (por ejem plo, una base de carbonato, como carbonato de sodio o carbonato de potasio)) o condiciones estándar de Stille (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 )) o condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II)) para dar el com puesto 1-8.
El producto intermedio 1-8 puede convertirse en com puestos de Fórmula (I) por acoplam iento cruzado con un metal apropiado R 2-M (donde M e s B(OH)2, Bpin, BF3 K, Sn(B u)3 , o Zn) en condiciones estándar de Suzuki (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1 , 1 ’-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio (II), com plejo con diclorometano y una base (por ejem plo, una b ase de carbonato como carbonato de sodio o carbonato de potasio)) o condiciones estándar de Stille (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 )) o condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 ,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)). Alternativamente, los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir del producto intermedio 1 - 8 haciendo reaccionar con un nucleófilo en condiciones de SN A r (por ejem plo, calentando en presencia de una b ase de carbonato como CS2CO 3).
Un experto en la técnica reconocería que los com puestos de Fórmula (I) tam bién pueden prepararse invirtiendo el orden de los dos últimos p aso s del Esquema 1. Com enzando con un producto intermedio 1-7 adecuadam ente sustituido, en donde Y 3 e Y 7 son independientem ente un halógeno (por ejem plo, C l, Br o I) o pseudohalógeno (por ejem plo, OTf u OM s), el acoplam iento para instalar R 2 puede realizarse antes del acoplam iento con el producto intermedio 1-6, para proporcionar com puestos de Fórmula (I).
Figure imgf000052_0001
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2. Com enzando con una reacción secuencial de 1 ,4 -dibrom obenceno 2-1 apropiadam ente sustituido con una base fuerte (por ejem plo, nBuLi) a baja tem peratura (por ejem plo, - 7 8 ° C), seguido de reacción con un derivado de ácido carboxílico R 6C (O )-L 1, como un éster (éster metílico o etílico) (por ejem plo, trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo) o una am ida de W einreb (por ejem plo, 2 ,2 -difluoro-N-m etoxi-N-m etilacetam ida), seguido de tratamiento in situ con un segundo equivalente de base fuerte (por ejemplo, nBuLi) a baja tem peratura (por ejemplo, - 7 8 ° C), seguido de un segundo electrófilo R3 -L 2 (donde L2 e s un grupo saliente adecuado (por ejem plo, halógeno, como C l, Br o I o un m esilato o tosilato)) proporciona el producto intermedio de cetona 2-2. Un experto en la técnica apreciará que puede invertirse el orden de los dos p aso s y los dos p aso s también pueden realizarse por separado, paso a paso. El producto intermedio 2-2 se puede halogenar m ediante la exposición a condiciones de halogenación para introducir Y 2 (por ejem plo, bromo en presencia de A lC l3 y calentam iento suave), o N -halo -succin im ida (por ejem plo, N-brom osuccinim ida) y ácido sulfúrico en ácido acético a tem peratura e levada (por ejem plo, 8 0 ° C)) para proporcionar el producto intermedio 2-3. El producto intermedio 2-3 puede olefinarse para proporcionar el producto intermedio 2-5 en condiciones estándar de olefinación (por ejem plo, condiciones de Wittig con un iluro como 2-4, en donde Y 9 puede ser un fenilo, generado haciendo reaccionar una sal de fosfonio con una base fuerte (por ejem plo, n-BuLi, terc-butóxido de potasio o N aH M D S) o generado m ediante un método sim ilar al que se encuentra enO rganic Letters, V o l.4 , No. 1 0 , 1 6 7 1 - 1 6 7 4 , 2 0 0 2 (por ejem plo, generación in situ de metilenotrifenilfosforano a partir de la descom posición catalizada por rodio(I) de trim etilsilildiazom etano en presencia de trifenilfosfina y 2 -propanol)). La olefina intermedia 2-5 puede convertirse en com puestos de Fórmula (I) m ediante los métodos resum idos en el Esq uem a 1.
Figure imgf000053_0001
Los com puestos de Fórmula (I) también pueden prepararse como se m uestra en el Esq u em a 3 . Los m ateriales de partida apropiados 3-1, en donde Y 3 es un halógeno (por ejem plo, C l, Br o I) o pseudohalógeno (por ejem plo, OTf u OM s), pueden a co p larsese con un metal apropiadam ente sustituido R 2-M (donde M e s B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(B u)3 , Zn o Z n X (donde X e s un halógeno como yoduro)) en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), com plejo con diclorometano y una base (por ejemplo, una base de carbonato com o carbonato de sodio o carbonato de potasio)) o condiciones estándar de Stille (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 )) o condiciones estándar de Negishi (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) opcionalm ente en presencia de un aditivo como yoduro de cobre(I) para proporcionar el producto intermedio 3-2. Luego, el producto intermedio 3-2 puede halogenarse por reacción con un reactivo adecuado para introducir el halógeno Y 7 (por ejem plo, N -halosuccin im ida como N -yodosuccinim ida, N-brom osuccinim ida o N -clorosuccinim ida). El producto intermedio 3-3 que lleva un halógeno Y 7 adecuado (por ejem plo, C l, Br o I) puede elaborarse para proporcionar com puestos de Fórmula (I) com o se m uestra en el Esquema 1.
Figure imgf000054_0001
Los com puestos de Fórm ula (I) en los que R2 e s una am ida o un heterociclo también pueden prepararse como se m uestra en el Esquema 4. El grupo Y 3 del producto intermedio sustituido con halógeno 4-1 (en donde Y 3 es C l, Br o I) puede convertirse en un grupo nitrilo m ediante desplazam iento nucleofílico con una fuente de cianuro (por ejem plo, calentam iento en presencia de N aC N ) o m ediante acoplam iento con una fuente de cianuro en condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, calentam iento con Zn(CN )2 en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para proporcionar el producto intermedio 4-2. El sustituyente nitrilo del producto intermedio 4-2 puede convertirse en com puestos de Fórmula (I) sustituidos con heterociclos mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejem plo, calentando una hidrazida de acilo apropiadam ente sustituida en presencia de una base de alcóxido en un solvente alcohólico (por ejemplo, NaO M e en M eOH o N aO E t en EtOH) para formar un triazol; calentando con una fuente de azida como NaN 3 para form ar un tetrazol). Los productos intermedios 4-2 que contienen nitrilo también pueden convertirse en productos intermedios 4-4 de am ida (com puestos de Fórmula (I) en los que R 2 es un grupo am ida) por hidrólisis (por ejem plo, calentando en presencia de ácido acuoso; o con KO H en tBuO H) seguido del acoplam iento del ácido resultante con R c1Rd1NH usando condiciones estándar de acoplam iento de am ida (por ejemplo, HATU ).
El grupo Y 3 del producto intermedio 4-1 sustituido con halo (en donde Y 3 e s C l, Br o I) puede convertirse en un éster producto intermedio 4-3 en condiciones estándar para la carbonilación (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como como [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, monóxido de carbono y un alcohol Ra1O H com o metanol o etanol). El éster 4-3 puede convertirse en la am ida 4-4 (com puestos de Fórm ula (I) en donde R2 e s un grupo am ida) usando condiciones de am inación (por ejem plo, haciendo reaccionar con una am ina como Rc1R d1NH en presencia de AlM e3). Alternativamente, el éster 4-3 puede convertirse en la am ida 4-4 en condiciones estándar de hidrólisis, como la exposición a una b ase de hidróxido (por ejem plo, LiO H , N aO H , KO H en agua y un cosolvente com o T H F , M eOH o EtOH) para proporcionar un ácido carboxílico, seguido del acoplam iento del ácido resultante con R c1R d1NH usando condiciones estándar de acoplam iento de am ida (por ejem plo, HA TU ). Alternativamente, el grupo Y 3 del producto intermedio 4-1 sustituido con halo puede convertirse directam ente en una am ida 4-4 en condiciones estándar para la carbonilación (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio, como [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, monóxido de carbono y una am ina R c1R d1NH). La s am idas 4-4 ad ecu ad as pueden convertirse en com puestos de Fórmula (I) en los que R 2 e s un heterociclo m ediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, cuando la am ida 4-4 e s una hidrazida, puede hacerse reaccionar con N-(trifenilfosforaniliden)isocianam ida o con ácido p-toluenosulfónico y un ortoéster (por ejem plo, ortoformiato de trietilo) para form ar un 1 ,3 ,4 -oxadiazol; una am ida adecuadam ente sustituida puede hacerse reaccionar con un com puesto de a-halocarbonilo (por ejemplo, cloracetaldehído) para producir un oxazol; una am ida adecuadam ente sustituida puede hacerse reaccionar con 1 , 1 -dim etoxi-N ,N -dim etilm etanam ina e hidroxilam ina para form ar un 1 ,2 ,4 -oxadiazol; conversión de la am ida en una tioam ida (por ejem plo, usando P2S5 o reactivo de Law esson) antes de som eterlos a los reactivos m encionados anteriormente, d aría com o resultado los tiadiazoles o tiazoles correspondientes en lugar de oxadiazoles y oxazoles).
Esquema 4.
Figure imgf000055_0001
Com o se m uestra en el Esquema 5, los p aso s del Esquema 4 pueden realizarse en los m ateriales de partida apropiados 5-1 antes del acoplam iento con el producto intermedio 1-6 del Esquema 1. Esto también proporciona productos intermedios útiles en la preparación de com puestos de Fó rm ula (I) en los que R 2 e s una am ida o un heterociclo. El producto intermedio de ácido carboxílico 5-4 (por ejem plo, R a1=H e Y 7=un halógeno apropiado como C l, B r o I) puede convertirse en el producto intermedio de am ida 5-5 haciendo reaccionar con una am ina (Rc1 Rd1N H ) bajo condiciones estándar para la formación de am idas (por ejemplo, usando un reactivo de acoplam iento como H A TU , en presencia de una base, como diisopropiletilam ina).
Esquema 5.
Figure imgf000055_0002
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se m uestra en el Esquema 6. Los m ateriales de partida adecuado s 6-1, en donde Y 3 e Y 7 son átomos de halógeno adecuado s (por ejem plo, C l, Br o I) o pseudohalógenos (por ejemplo, O Tf u OM s), pueden convertirse en el producto intermedio 6-3 por acoplam iento con una esp ecie de organozinc form ada a partir de un haluro 6-2 opcionalm ente protegido adecuado en donde Y 1 e s un halógeno (por ejem plo, C l, Br o I) en condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en la presencia de Zn (que puede activarse con agentes como 1 ,2 -dibromoetano y T M S C l) y en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejem plo, aducto de diclorometano de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y yoduro de cobre (I)). E l producto intermedio 6-3 en donde Y 7 e s un halógeno (por ejem plo, C l, Br o I) o pseudohalógeno (por ejem plo, O Tf u OM s) puede acoplarse con un metal 6-4 adecuadam ente sustituido (por ejem plo, M2 e s B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(B u)3 o Zn) en condiciones estándar de Suzuki (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio (0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 )) o condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio (0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 ,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)) para dar los com puestos 6-5 que pueden se r ellos m ism os com puestos de Fórmula (I), o si están protegidos (con un grupo protector P, por ejem plo Boc), pueden desprotegerse para proporcionar los com puestos 6-6 usando condiciones ad ecu ad as para la elim inación del grupo protector que también son a d ecu ad a s en términos de com patibilidad con otros grupos funcionales que pueden estar presentes en la m olécula. Los productos intermedios 6-6 pueden hacerse reaccionar opcionalm ente con un electrófilo R A-L 1 (donde L 1 e s un grupo saliente (por ejem plo, halógeno, com o C l, Br o I o un m esilato o tosilato), o RA-L 1 puede se r un ácido carboxílico activado por exposición a un reactivo de acoplam iento (por ejem plo, d C c , E D C o HATU )) en presencia de una base (por ejem plo, diisopropiletilam ina o trietilamina) para proporcionar com puestos de Fórmula (I).
Figure imgf000056_0001
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse com o se m uestra en el Esq uem a 7. Los m ateriales de partida adecuado s 7 - 1 , en donde Y 7 e s un halógeno (por ejemplo, C l, Br o I) o un pseudohalógeno (por ejem plo, OTf u OM s), pueden convertirse en los productos intermedios 7-3 m ediante acoplam iento con un metal apropiadam ente sustituido 7-2 (por ejem plo, M2 e s B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(B u)3 , o Zn) en condiciones estándar de Suzuki (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o com plejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano y una base (por ejem plo, una base de carbonato, com o carbonato de sodio o carbonato de potasio)) o condiciones estándar de Stille (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 )) o condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en presencia de un catalizador de paladio(0 ), com o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0 ) o [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)). El producto intermedio 7-4 que contiene halógeno puede prepararse haciendo reaccionar el producto intermedio 7-3 con un reactivo adecuado para introducir el halógeno Y 3 (por ejem plo, N -halosuccin im ida como N -yodosuccinim ida, N-brom osuccinim ida o N -clorosuccinim ida). El producto intermedio 7-4 que lleva un halógeno adecuado Y 3 (por ejem plo, C l, Br o I) puede acoplarse con un organozinc derivado de un material de partida adecuado 7-5 en donde Y 1 e s un halógeno adecuado (por ejemplo, Br o I) en condiciones estándar de N egishi (por ejem plo, en presencia de Zn (que puede activarse con agentes como 1 ,2 -dibromoetano y T M S C l) y en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejem plo, dicloruro de [1 ,3 -b is(2 , 6 -diisopropilfenil)im idazol-2 -ilideno](3 -cloropiridil)paladio(II)) para proporcionar com puestos de Fórmula (I).
Figure imgf000057_0001
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se m uestra en el Esquema 8. Los productos intermedios 8-1 que contienen un éster (por ejemplo, R e s metilo o etilo) pueden hidrolizarse mediante la exposición a una base de hidróxido (por ejem plo, LiO H , N aO H , KO H en agua y un cosolvente como T H F , M eOH o EtOH) para proporcionar los productos intermedios de ácido carboxílico 8-2. Los productos intermedios que contienen ácido carboxílico pueden acoplarse con una am ina 8-3 en presencia de un reactivo de acoplam iento de am ida (por ejem plo, D C C , E D C y HA TU ) y en presencia de una base ad ecu ad a (por ejem plo, diisopropiletilam ina o trietilamina) para proporcionar com puestos de Fórmula (I). Alternativamente, los productos intermedios que contienen éster pueden convertirse directamente en com puestos de Fórmula (I) que contienen am ida por reacción a temperatura e levada (por ejem plo, 8 0 ° C) con una am ina 8-3 en presencia de un catalizador ácido de Lew is (por ejem plo, AlM e3).
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se m uestra en el Esquema 9. El producto intermedio 9-4 que contiene diol puede elaborarse en el producto intermedio de ácido carboxílico 9-1 mediante reacción con un agente oxidante adecuado (por ejemplo, por reacción con oxígeno o aire sobre un metal, como Pt). El producto intermedio 9-1 que contiene ácido carboxílico puede som eterse a condiciones de esterificación (por ejem plo, reflujo en un solvente alcohólico com o metanol o etanol en presencia de un ácido, como ácido sulfúrico) para proporcionar el producto intermedio de éster 9-2. La exposición de 9-2 a un reactivo organom etálico R 7-M 1 (por ejem plo, un reactivo de Grignard como bromuro de m etilm agnesio) puede proporcionar el producto intermedio 9-3 sustituido con diol. Alternativamente, el producto intermedio 9-4 que contiene diol puede convertirse en un producto intermedio de aldehído 9-5 m ediante tratamiento con un agente oxidante apropiado (por ejem plo, com plejo de trióxido de azufre-piridina o peryodinano de Dess-M artin). La exposición del aldehído 9-5 a un nucleófilo apropiado (por ejem plo, un reactivo organom etálico R 7-M 1 como un reactivo de Grignard (por ejem plo, bromuro de m etilm agnesio) o reactivos que proporcionan una fuente de un nucleófilo de carbono fluorado (por ejem plo, un silano apropiadam ente sustituido como trimetil(trifluorometil)silano o trimetil(difluorometil)silano en presencia de T B A F)) puede proporcionar el producto intermedio 9-6 sustituido con diol. El producto intermedio 9-6 puede oxidarse a la cetona 9-7 por reacción con un agente oxidante apropiado (por ejem plo, peryodinano de D e ss Martin o P C C ) y el producto cetona 9-7 puede hacerse reaccionar con un nucleófilo apropiado (por ejem plo, un reactivo organom etálico R8-M 2 como un reactivo de Grignard (por ejem plo, bromuro de m etilm agnesio) o reactivos que proporcionan una fuente de un nucleófilo de carbono fluorado (por ejem plo, un silano adecuadam ente sustituido como trimetil(trifluorometil)silano o trimetil(difluorometil)silano en presencia de T B A F )) para proporcionar el producto intermedio 9-8 que contiene diol sustituido. Los productos intermedios 9-3, 9-6 y 9-8 son útiles para la s ín tesis de com puestos de Fórmula (I) de acuerdo con los métodos del Esquema 1.
Figure imgf000059_0001
Los com puestos de Fórmula (I) pueden prepararse com o se m uestra en el Esquema 10. El material de partida apropiado 10-1, en donde Y 1 e Y 2 son independientem ente halógenos (por ejem plo, C l, Br o I) o pseudohalógenos (por ejem plo, OTf) adecuados, pueden convertirse en producto intermedio de cetona 10-2 m ediante la formación de un reactivo de Grignard (por ejem plo, haciendo reaccionar 10-1 con m agnesio en presencia de dibromoetano), y reacción del reactivo de Grignard con un electrófilo adecuado (R 6C O -L 1), en donde L 1 es un grupo saliente adecuado (por ejem plo, R 6C O -L 1 e s una am ida de W einreb (L1=-N M eO M e), com o 2 ,2 -difluoro-N -m etoxi-N-m etilacetam ida). El producto intermedio 10-2 puede convertirse en una olefina 10-3 adecuadam ente sustituida mediante métodos conocidos (por ejem plo, por reacción con trim etilsilildiazom etano en presencia de un catalizador com o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) y trifenilfosfina en una m ezcla que contiene 2 -propanol, o a través de la olefinación de Peterson, por ejem plo, reacción con cloruro de ((trimetilsilil)metil)magnesio seguido de reacción con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo)). El producto intermedio 10-3 puede convertirse en com puestos de Fórmula (I) como se m uestra en el E sq uem a 1 .
Figure imgf000060_0001
La s reacciones para preparar los com puestos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuado s que pueden ser fácilm ente seleccio nados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuado s pueden se r sustancialm ente no reactivos con los m ateriales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las tem peraturas a las que se llevan a cabo las reacciones (por ejemplo, tem peraturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la tem peratura de ebullición del solvente). Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una m ezcla de m ás de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la m ateria puede se leccio nar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La expresión "temperatura ambiente" o "ta" como se u sa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalm ente a una temperatura, por ejem plo, una tem peratura de reacción, que e s aproxim adam ente la temperatura de la habitación en donde el la reacción se lleva a cabo, por ejem plo, a una tem peratura de aproxim adam ente 2 0 ° C a aproxim adam ente 3 0 ° C .
La preparación de los com puestos descritos en la presente puede im plicar la protección y desprotección de varios grupos quím icos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determ inarse fácilm ente por un experto en la técnica. La quím ica de los grupos protectores puede encontrarse, por ejem plo, en T. W . G reene y P. G . M. W uts, Protective Groups in O rganic Synthesis, 3 a Ed., W iley & So n s, Inc., N ueva York (1 9 9 9 ).
La s reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejem plo, la formación de productos puede monitorizarse m ediante m edios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia m agnética nuclear (por ejem plo, 1H o 13C ), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, U V-visib le), espectrom etría de m a sas o m ediante métodos crom atográficos como crom atografía líquida de alto rendimiento (H P L C ), crom atografía líquida-espectroscopia de m a sas (LC M S) o crom atografía en cap a fina (T LC ). Los expertos en la técnica pueden purificar los com puestos m ediante una variedad de métodos, incluyendo la crom atografía líquida de alto rendimiento (H P L C ) y la crom atografía en sílice de fase normal.
Métodos de uso
Los com puestos, sa le s o estereoisóm eros de los m ism os descritos en la presente inhiben la actividad de la q u inasa PI3 Ky. Por consiguiente, los com puestos, sa le s o estereoisóm eros descritos en la presente pueden u sarse en métodos para inhibir la q u inasa P I3 K y poniendo en contacto la q u inasa con uno o m ás de los com puestos, sa le s o com posiciones descritos en la presente. En algunas realizaciones, los com puestos o sa le s pueden u sarse en métodos para inhibir la actividad de P I3 Ky en un individuo/paciente con necesidad de inhibición m ediante la adm inistración de una cantidad eficaz de un com puesto o sal de los descritos en la presente. En algunas realizaciones, modular e s inhibir. En algunas realizaciones, el contacto e s in vivo. En a lgunas realizaciones, el contacto e s ex vivo. Ventajosam ente, los com puestos como se describen en la presente dem uestran una mejor eficacia y perfiles favorables de seguridad y toxicidad en estudios con anim ales.
En algunas realizaciones, la P I3 K y incluye una mutación. Una mutación puede se r un reem plazo de un am inoácido por otro, o una deleción de uno o m ás am inoácidos. En tales realizaciones, la mutación puede estar presente en el dominio q u inasa de P I3 K y .
En algunas realizaciones, el com puesto o la sal inhibe adem ás PI3 K5 .
Los com puestos o sa le s descritos en la presente pueden se r selectivos. Por "selectivo" se entiende que el com puesto se une o inhibe PI3 K y con m ayor afinidad o potencia, respectivam ente, en com paración con por lo m enos otra quinasa. En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación son inhibidores selectivos de PI3 K y sobre P I3 K5 , P I3 Ka y P I3 Kp. En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación son inhibidores selectivos de P I3 K y sobre P I3 K a y P I3 K p . En algunas realizaciones, la selectividad puede ser por lo m enos aproxim adam ente 2 veces, 3 ve ces, 5 v e ce s, 10 ve ces, o 20 ve ce s m ayor que P I3 K5 m edida mediante los e n sayo s descritos en la presente. En algunas realizaciones, la selectividad puede probarse a la concentración de A T P 2 pM de ca d a enzim a. En algunas realizaciones, la selectividad de los com puestos de la divulgación puede determ inarse mediante en sayo s celu lares aso ciado s con una actividad de la q u inasa P I3 K particular.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a com puestos de la presente divulgación o com posiciones farm acéuticas de los m ism os, para su uso en métodos para tratar una enferm edad o trastorno asociado con la qu inasa P I3 Ky en un individuo (por ejemplo, un paciente) adm inistrando al individuo con necesidad de dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticam ente eficaz de uno o m ás com puestos de la presente divulgación o una com posición farm acéutica de los m ism os. Una enferm edad o trastorno asociado con P I3 K y puede incluir cualquier enferm edad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionado con la expresión o actividad de P I3 Ky , incluyendo la sobreexpresión y/o niveles de actividad anorm ales.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s una enferm edad o trastorno autoinmune, cáncer, enferm edad card io vascular o enferm edad neurodegenerativa.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno es cá ncer de pulmón (por ejemplo, cá n ce r de pulmón de cé lu las no pequeñas), m elanom a, cáncer de páncreas, cá n ce r de m am a, carcino m a de cé lu las e sca m o sa s de ca b e za y cuello, cá ncer de próstata, cá ncer de hígado, cá ncer de cólon, cáncer de endometrio, cá ncer de vejiga, cá n ce r de piel, cá n ce r de útero, cá n ce r renal, cáncer gástrico o sarcom a. En algunas realizaciones, el sarcom a es tumor de A skin, sarcom a botrioides, condrosarcom a, sarcom a de Ewing, hem angioendoteliom a maligno, schw annom a maligno, osteosarcom a, sarcom a alveolar de partes blandas, angiosarcom a, cistosarcom a filodes, derm atofibrosarcom a protuberante, tumor desm oide, tumor desm oplásico de cé lu las redondas pequeñas, sarcom a epitelioide, condrosarcom a extraesquelético, osteosarcom a extraesquelético, fibrosarcom a, tumor estromal gastrointestinal (G IS T ), hem angiopericitom a, hem angiosarcom a, sarcom a de Kaposi, leiom iosarcom a, liposarcom a, linfangiosarcom a, linfosarcom a, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (M PN ST), neurofibrosarcom a, rabdom iosarcom a, sarcom a sinovial o sarcom a pleomórfico indiferenciado. En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s m esoteliom a o adrenocarcinom a. En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno es m esoteliom a. En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s adrenocarcinom a
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s leucem ia m ieloide aguda (por ejem plo, leucem ia m onocítica aguda), linfoma de linfocitos pequeños, leucem ia linfocítica crónica (CLL), leucem ia m ielógena crónica (CM L), m ielom a múltiple, leucem ia linfoblástica aguda de cé lu las T (T -A LL), linfoma cutáneo de cé lu las T, leucem ia linfocítica granular grande, neoplasia de cé lu las T m aduras (periféricas) (P T C L ), linfoma anaplásico de célu las grandes (A LC L ) o linfoma linfoblástico. En algunas realizaciones, la neoplasia de cé lu las T m aduras (periféricas) (P T C L ) e s leucem ia prolinfocítica de cé lu las T, leucem ia linfocítica granular de cé lu las T, leucem ia de cé lu las NK agresiva, m icosis fungoide/síndrom e de Sézary, linfoma naplásico de cé lu las grandes (de cé lu las T tipo), linfoma de cé lu las T de tipo enteropatía, leucem ia/linfom a de cé lu las T del adulto o linfoma de cé lu las T angioinm unoblástico. En algunas realizaciones, el linfoma anaplásico de cé lu las grandes (A LC L) e s A L C L sistém ico o A L C L cutáneo primario.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s linfoma de Burkitt, leucem ia m ieloblástica aguda, leucem ia m ieloide crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucem ia de cé lu las p ilosas, linfoma de célu las del manto, linfoma linfocítico pequeño, linfoma folicular, xenoderom a pigmentoso, queratoctantoma, linfoma linfoplasmocitario., linfoma de zona m arginal extraganglionar, m acroglobulinem ia de W aldenstrom , leucem ia prolinfocítica, leucem ia linfoblástica aguda, mielofibrosis, linfoma de tejido linfático asociado a m ucosas (M ALT), linfoma de cé lu las B grandes m ediastínico (tímico), granulom atosis linfomatoide, linfoma de zona m arginal esplénico, linfoma de efusión primaria, linfoma intravascular de cé lu las B grandes, leucem ia de cé lu las plasm áticas, p lasm acitom a extram edular, m ielom a latente (también conocido como m ielom a asintomático), gam m apatía monoclonal de significado incierto (M G U S),o linfoma difuso de cé lu las B grandes.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s linfoma de Burkitt, leucem ia m ieloblástica aguda, leucem ia m ieloide crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucem ia de cé lu las p ilosas, linfoma de célu las del manto, linfoma linfocítica pequeña, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitario, linfoma de zona m arginal extraganglionar, m acroglobulinem ia de W aldenstrom , leucem ia prolinfocítica, leucem ia linfoblástica aguda, m ielofibrosis, linfoma de tejido linfático asociado a m ucosas (M ALT), linfoma de cé lu las B grandes m ediastínico (tímico), granulom atosis linfomatoide, linfoma de la zona marginal esplénica, linfoma de efusión primaria, linfoma de cé lu las B grandes intravascular, leucem ia de cé lu las p lasm áticas, plasm ocitom a extram edular, mieloma latente (también conocido como m ielom a asintomático), gam m apatía monoclonal de significado incierto (M GU S) o linfoma difuso de cé lu las B grandes.
La s M D S C (células supresoras derivadas de mieloides) son un grupo heterogéneo de cé lu las inm unitarias del linaje mieloide (una fam ilia de cé lu las que se originan de cé lu las madre de la médula ó se a). Las M D S C se expanden fuertemente en situaciones patológicas como infecciones crónicas y cáncer, como resultado de una hem atopoyesis alterada. Las M D S C se distinguen de otros tipos de cé lu las m ieloides en que poseen fuertes actividades inm unosupresoras en lugar de propiedades inm unoestim uladoras. De m anera sim ilar a otras célu las m ieloides, las M D S C interactúan con otros tipos de célu las inm unitarias, incluyendo las cé lu las T, las célu las dendríticas, los m acrófagos y las cé lu las a se s in a s naturales para regular su s funciones. En algunas realizaciones, los com puestos, etc. descritos en la presente pueden u sarse en métodos relacionados con tejido canceroso (por ejem plo, tumores) con alta infiltración de M D S C , incluyendo tum ores sólidos con nivel basal alto de m acrófagos y/o infiltración de M D S C .
En algunas realizaciones, el linfoma no Hodgkin (NHL) e s N H L recidivante, N H L refractario, N H L folicular recurrente, N H L indolente (iNHL) o N H L agresivo (aNHL).
En algunas realizaciones, el linfoma difuso de cé lu la s B grandes e s un linfoma difuso de cé lu las B grandes de tipo cé lu las B activadas (A B C), o un linfoma difuso de cé lu las B grandes de cé lu las del centro germ inal (G C B ). En algunas realizaciones, el linfoma de Burkitt e s un linfoma de Burkitt endém ico, un linfoma de Burkitt esporádico o un linfoma de tipo Burkitt.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s artritis reumatoide, esclero sis múltiple, lupus eritematoso sistém ico, asm a, alergia (por ejem plo, rinitis alérgica), pancreatitis, psoriasis, anafilaxia, glomerulonefritis, enferm edad inflamatoria intestinal (por ejem plo, enferm edad de Crohn y colitis ulcerosa), trom bosis, meningitis, encefalitis, retinopatía diabética, hipertrofia prostática benigna, m iastenia gravis, síndrom e de Sjogren, osteoartritis, restenosis o aterosclerosis.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s hipertrofia ca rd íaca, disfunción ca rd ía ca de miocitos, síndrom e coronario agudo, enferm edad pulm onar obstructiva crónica (E P O C ), bronquitis crónica, presión arterial elevada, isquem ia, isquem ia-reperfusión, vasoconstricción, anem ia (por ejemplo, anem ia hem olítica, anem ia a p lá sica o anem ia pura de glóbulos rojos), infección bacteriana, infección viral, rechazo del injerto, enferm edad renal, fibrosis por choque anafiláctico, atrofia del m úsculo esquelético, hipertrofia del m úsculo esquelético, angiogénesis, sep sis, enferm edad de injerto contra huésped, trasplante alogénico o xenogénico, glom eruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trom bocitopénica idiopática (ITP), fibrosis pulm onar idiopática, anem ia hem olítica autoinmune, vasculitis, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía m em branosa.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno e s hipertrofia ca rd íaca, disfunción card iaca de miocitos, enferm edad pulm onar obstructiva crónica (E P O C ), presión arterial e levada, isquem ia, isquem iareperfusión, vasoconstricción, anem ia (por ejemplo, anem ia hem olítica, anem ia aplá sica o anem ia pura de glóbulos rojos), infección bacteriana, infección viral, rechazo del injerto, enferm edad renal, fibrosis por choque anafiláctico, atrofia del m úsculo esquelético, hipertrofia del m úsculo esquelético, angio génesis, sep sis, rechazo del injerto, glom eruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trom bocitopénica idiopática (ITP), anem ia hem olítica autoinm une, vasculitis, lupus eritematoso sistém ico, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía m em branosa.
En algunas realizaciones, la enferm edad o trastorno es enferm edad de Alzheim er, traum atism o del sistem a nervioso central o ataque cerebral.
En algunas realizaciones, la púrpura trom bocitopénica idiopática (ITP) e s ITP recidivante o IT P refractaria. En algunas realizaciones, la vasculitis e s la enferm edad de Behget, síndrom e de C o g an, arteritis de célu las gigantes, polim ialgia reum ática (PM R), arteritis de Ta k a ya su , enferm edad de Buerger (tromboangeítis obliterante), vasculitis del sistem a nervioso central, enferm edad de Kaw asaki, poliarteritis nodosa, síndrom e de Ch urg -Strau ss, vasculitis crioglobulinem ia mixta (esencial o inducida por el virus de la hepatitis C (VHV)), púrpura de H enoch-Schonlein (H SP), vasculitis por hipersensibilidad, poliangeítis m icroscópica, granulom atosis de W egener o vasculitis sistém ica a so cia d a a anticuerpos contra el citoplasm a de neutrófilos (A N CA) (A A SV).
La presente divulgación proporciona adem ás un com puesto descrito en la presente, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.
La presente divulgación proporciona adem ás el uso de un com puesto descrito en la presente, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, para la preparación de un m edicam ento para su uso en cualquiera de los métodos descritos en la presente.
Com o se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a la unión de las fracciones ind icadas en un sistem a in vitro o un sistem a in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una P I3 K con un com puesto de la divulgación incluye la adm inistración de un com puesto de la presente divulgación a un individuo o paciente, como un humano, que tiene una P I3 K, a s í como, por ejemplo, introducir un com puesto de la divulgación en una m uestra que contiene una preparación celu lar o purificada que contiene la P I3 K.
S e cree que los com puestos proporcionados en la presente (por ejemplo, com puestos de Fórm ula (I) o sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os) o cualquiera de las realizacio nes del mismo, pueden poseer un perfil farm acológico satisfactorio y propiedades biofarm acéuticas prom etedoras, como perfil toxicológico, propiedades m etabólicas y farm acocinéticas., solubilidad y perm eabilidad. S e entenderá que la determ inación de las propiedades biofarm acéuticas apropiadas está dentro del conocim iento de un experto en la técnica, por ejemplo, la determ inación de la citotoxicidad en cé lu las o la inhibición de ciertos objetivos o ca na les para determ inar la toxicidad potencial.
Com o se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier anim al, incluyendo m am íferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, v a c a s, ovejas, caballo s o primates, y lo m ás preferible hum anos.
Com o se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticam ente eficaz" se refiere a la cantidad de com puesto activo o agente farm acéutico que provoca la respuesta biológica o m edicinal que un investigador, veterinario, m édico u otro practicante clínico b usca en un tejido, sistem a, anim al, individuo o humano.
Com o se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" puede referirse a uno o m ás de (1 ) inhibir la enferm edad; por ejem plo, inhibir una enferm edad, afección o trastorno en un individuo que está experim entando o mostrando la patología o sintom atología de la enferm edad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintom atología); y (2) m ejorar la enferm edad; por ejemplo, m ejorar una enferm edad, afección o trastorno en un individuo que está experim entando o mostrando la patología o sintom atología de la enferm edad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como dism inuir la gravedad de la enferm edad.
En algunas realizaciones, los com puestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enferm edades a las que se hace referencia en la presente; por ejem plo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enferm edad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enferm edad, afección o trastorno pero que aún no experim enta o muestra la patología o sintom atología de la enferm edad.
Terapias de combinación
El crecim iento y la supervivencia de las cé lu las ca n ce ro sas pueden verse afectados por múltiples v ía s de señalización.
Por tanto, e s útil com binar diferentes inhibidores de enzim as/proteínas/receptores, que muestren diferentes preferencias en los objetivos cu ya s actividades modulan, para tratar tales afecciones. Dirigirse a m ás de una v ía de señalizació n (o m ás de una m olécula biológica im plicada en una v ía de señalizació n determ inada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fárm acos en una población celu lar y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
Los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse en com binación con uno o m ás inhibidores de enzim as/proteínas/receptores o una o m ás terapias para el tratamiento de enferm edades, como el cáncer, distintos. Los ejem plos de enferm edades e ind icaciones que pueden tratarse con terapias de com binación incluyen las que se describen en la presente. Los ejem plos de cá nceres incluyen tum ores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre.
Uno o m ás agentes farm acéuticos adicionales como, por ejem plo, agentes quim ioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inm unosupresores, agentes inm uno-oncológicos, inhibidores de enzim as m etabólicas, inhibidores de receptores de quim ioquinas e inhibidores de fosfatasa, a s í como terapias dirigidas como inhibidores de Bcr-A bl, Flt-3 , E G F R , H E R 2 , JA K , c -M E T , V E G F R , P D G F R , c-Kit, IG F -1 R, R A F y FA K q u in a sas como, por ejem plo, los descritos en la W O 2 0 0 6 / 0 5 6 3 9 9. Pueden u sarse otros agentes como anticuerpos terapéuticos en com binación con los com puestos de la presente divulgación para el tratamiento de enferm edades, trastornos o afecciones, particularmente enferm edades, trastornos o afecciones aso ciado s con P I3 K. El uno o m ás agentes farm acéuticos adicionales pueden adm inistrarse a un paciente de m anera sim ultánea o secuencial.
Por ejem plo, los com puestos como se divulga en la presente pueden com binarse con uno o m ás inhibidores de las siguientes q u in a sas para el tratamiento del cáncer y otras enferm edades o trastornos descritos en la presente: Akt1 , Akt2 , Akt3 , T G F -p R , PKA, P K G , P K C , C aM -q u in a sa , fosforilasa quinasa, M EK K , E R K , M APK, m TO R, E G F R , H E R 2 , H E R 3 , H E R 4 , IN S -R , IG F -1 R, IR -R , P D G F a R , P D G F p R , C S F IR , K IT, FL K -II, K D R /F L K -1 , F L K -4 , flt-1 , F G F R 1 , F G F R 2 , F G F R 3 , F G F R 4 , c-Met, Ron, S e a , T R K A , T R K B , T R K C , F L T 3 , V E G F R /F lt 2 , Flt4 , E p h A 1 , E p h A 2 , E p h A 3 , Ep h B 2 , Ep hB 4 , T ie 2 , Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, S Y K , FR K , JA K , a B l , A L K y B -R af. Los ejem plos no limitativos de inhibidores que pueden com binarse con los com puestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y otras enferm edades y trastornos descritos en el presente incluyen un inhibidor de F G F R ( F G F R 1 , F G F R 2 , F G F R 3 o F G F R 4 , por ejem plo, IN C B 5 4 8 2 8 , IN C B 6 2 0 7 9 e IN C B 6 3 9 0 4 ), un inhibidor de JA K (JA K 1 y/o J A K 2 , por ejem plo, ruxolitinib, baricitinib o IN C B 3 9 1 1 0 ), un inhibidor de ID O (por ejemplo, epacadostat, N L G 9 1 9 o B M S -9 8 6 2 0 5 ), un inhibidor de L S D 1 (por ejem plo, IN C B 5 9 8 7 2 e IN C B 6 0 0 0 3 ), un inhibidor de T D O , un inhibidor de P I3 K-delta (por ejm eplo, IN C B 5 0 7 9 7 e IN C B 5 0 4 6 5 ), un inhibidor de Pim, un inhibidor de C S F 1 R, una tirosina q u inasa del receptor de TAM (T yro -3 , Axl y Mer), un inhibidor de histona d esacetilasa (H D A C ) com o un inhibidor de H D A C 8 , un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucinas, inhibidores de miem bros de la fam ilia bromo y extraterminal (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de B E T como IN C B 5 4 3 2 9 e IN C B 5 7 6 4 3 ) y un antagonista del receptor de adeno sina o com binaciones de los m ism os.
En algunas realizaciones, el com puesto o sal descrito en la presente se adm inistra con un inhibidor de PI3 K5 . En algunas realizaciones, el com puesto o sal descrito en la presente se adm inistra con un inhibidor de JA K . En algunas realizaciones, el com puesto o la sal descritos en la presente se adm inistra con un inhibidor de JA K 1 o J A K 2 (por ejem plo, baricitinib o ruxolitinib). En algunas realizaciones, el com puesto o sal descrito en la presente se adm inistra con un inhibidor de J A K 1. En algunas realizaciones, el com puesto o sal descrito en la presente se adm inistra con un inhibidor de JA K 1 , que e s selectivo sobre JA K 2 .
Los anticuerpos ejem plares para su uso en terapia com binada incluyen, pero no se limitan a, Trastuzum ab (por ejemplo, a n ti-H E R 2 ), Ranibizum ab (por ejemplo, a n t i-V E G F -A ), B evacizum ab (nombre com ercial Avastin, por ejem plo, a n ti-V E G F ), Panitum um ab (por ejemplo, a n t i-E G F R ), Cetuxim ab (por ejemplo, a n ti-E G F R ), Rituxan (anti-C D 2 0 ) y anticuerpos dirigidos a c -M E T .
Pueden u sarse uno o m ás de los siguientes agentes en com binación con los com puestos de la presente divulgación y se presentan como una lista no limitativa: un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, cam ptosar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5 -fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfam ida, S C H 6 6 3 3 6 , R 1 1 5 7 7 7 , L7 7 8 ,12 3 , BM S 2 1 4 6 6 2 , IR E S S A ™ (gefitinib), T A R C E V A ™ (erlotinib), anticuerpos contra E G F R , G L E E V E C ™ (m esilato de imatiib), intrón, a ra -C , adriam icina, citoxano, gem citabina, m ostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, cloram bucilo, pipobroman, trietilenm elam ina, trietilentiofosforamina, busulfán, carm ustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6 -m ercaptopurina, 6 -tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, E L O X A T IN ™ (oxaliplatino), pentostatina, vinblastina, vincristina, v indesina, bleom icina, dactinom icina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, m itramicina, desoxicoform icina, m itom icina-C, L -asp a ra g in asa , tenipósido 1 7.alfa.-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoxim esterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triam cinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estram ustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatino, hidroxiurea, am sacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levam isol, navelbene, anastrozol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexam etilm elam ina, avastina, H E R C E P T IN ™ (trastuzumab), B E X X A R ™ (tositumomab), V E L C A D E ™ (bortezomib), Z E V A L IN ™ (ibritumomab tiuxetan), T R IS E N O X ™ (trióxido de arsénico), X E L O D A ™ (capecitabina), vinorelbina, porfímero, E R B IT U X ™ (cetuximab), tiotepa, altretamina, melfalán, trastuzum ab, lerozol, fulvestrant, exem estano, ifosfomida, rituximab, C 2 25 (cetuximab), Cam path (alemtuzum ab), clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, S m 1 1 , fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3 -A P y M D L -1 0 1 ,7 3 1.
Los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse adem ás en com binación con otros métodos para tratar cánceres, por ejem plo, mediante quimioterapia, terapia de irradiación, terapia dirigida a tum ores, terapia adyuvante, inm unoterapia o cirugía. Los ejem plos de inm unoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejem plo, interferones, G M -C S F , G -C S F , IL -2 ), inm unoterapia C R S - 2 0 7 , v acu n a contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de cé lu las T adoptivas, agonistas del receptor Toll, agonistas de S T IN G , viroterapia oncolítica y m oléculas pequeñas inm unom oduladoras, incluyendo talidom ida o inhibidor de J A K 1 / 2 y sim ilares. Los com puestos pueden adm inistrarse en com binación con uno o m ás fárm acos anticancerosos, como agentes quim ioterapéuticos. Los ejem plos de agentes quim ioterapéuticos incluyen cualquiera de: abarelix, a ldesleucina, alem tuzum ab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, a sp a rag in a sa, azacitidina, bevacizum ab, bexaroteno, baricitinib, bleom icina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carm ustina, cetuxim ab, cloram bucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfam ida, citarabina, dacarbazina, dactinom icina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de drom ostanolona, eculizum ab, epirrubicina, erlotinib, estram ustina, etopósido fosfato, etopósido, exem estano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gem citabina, gem tuzum ab ozogam icina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidolem ida, levorucoína, acetato de leuprolida, levam isol, lomustina, m ecloretam ina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C , mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitum um ab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicam icina, procarbazina, quinacrina, rasparina, ruxolitinib, rucaparib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, tem ozolom ida, tenipósido, testolactona, talidom ida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzum ab, tretinoína, m ostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib y zoledronato.
Los ejem plos adicionales de agentes quim ioterapéuticos incluyen inhibidores del proteosom a (por ejemplo, bortezomib), talidom ida, revlimid y agentes que dañan el A D N , com o m elfalán, doxorrubicina, ciclofosfam ida, vincristina, etopósido, carm ustina y sim ilares.
Los esteroides de ejem plo incluyen corticosteroides como dexam etasona o prednisona.
Los inhibidores de Bcr-A bl de ejem plo incluyen mesilato de imatinib ( G L E E V A C ™ ) , niotiib, dasatinib, bosutinib y ponatinib, y sa le s farm acéuticam ente aceptables. Otros inhibidores de Bcr-Abl de ejem plo adecuado s incluyen los com puestos, y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os , de los géneros y esp ecies d ivulgados en la Patente de Estado s Unidos N ° 5.521.184 , la W O 04/005281 y la N ° de serie de Estados Unidos 60 /578.491.
Los inhibidores de Flt-3 de ejem plo adecuado s incluyen midostaurina, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib maleato, sorafenib, quizartinib, crenolanib, pacritinib, tandutinib, P L X 3397 y A S P 2215 , y sa les farm acéuticam ente aceptables de los m ism os. Otros inhibidores de Flt-3 de ejem plo adecuado s incluyen com puestos y sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os, como se divulga en las W O 03/037347, W O 03/099771 y W O 04/046120.
Los inhibidores de R A F de ejem plo adecuado s incluyen dabrafenib, sorafenib y vem urafenib, y sus sa les farm acéuticam ente aceptables. Otros inhibidores de R A F de ejem plo adecuado s incluyen com puestos y sus sa le s farm acéuticam ente aceptables, como se divulga en las W O 00/09495 y W O 05/028444.
Los inhibidores de FA K de ejem plo adecuado s incluyen V S -4718 , V S -5096 , V S -6062 , V S -6063 , B I853520 y G S K 2256098 , y su s sa le s farm acéuticam ente aceptables. Otros inhibidores de FA K de ejem plo adecuado s incluyen com puestos y su s sa le s farm acéuticam ente aceptables, como se divulga en las W O 04/080980, W O 04/056786, W O 03/024967, W O 01/064656, W O 00/053596 y W O 01/014402.
En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación pueden u sarse en com binación con uno o m ás inhibidores de q u ina sas distintos, incluyendo imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de q u inasas.
En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación pueden u sarse en com binación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer y pueden m ejorar la respuesta al tratamiento en com paración con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación pueden u sarse en com binación con un agente quimioterapéutico proporcionado en la presente. Por ejem plo, los agentes farm acéuticos adicionales usado s en el tratamiento del m ielom a múltiple pueden incluir, sin limitación, m elfalán, melfalán m ás prednisona [MP], doxorrubicina, dexam etasona y V e lcad e (bortezomib). Otros agentes adicionales usado s en el tratamiento del m ielom a múltiple incluyen inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, R A F y FA K q uinasas. En algunas realizaciones, el agente e s un agente alquilante, un inhibidor del proteasom a, un corticosteroide, o un agente inm unomodulador. Los ejem plos de un agente alquilante incluyen ciclofosfam ida (CY), melfalán (M EL) y bendam ustina. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasom a e s carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide e s dexam etasona (D E X ). En algunas realizaciones, el agente inm unom odulador es lenalidom ida (LEN ) o pom alidom ida (POM ). Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados d eseab les de com binar un inhibidor de P I3K de la presente divulgación con un agente adicional.
En algunas realizaciones, los inhibidores de P I3 K y proporcionados en la presente pueden u sarse en com binación con uno o m ás inhibidores de puntos de control inm unitarios para el tratamiento del cá ncer como se describe en la presente. En una realización, la com binación con uno o m ás inhibidores de puntos de control inm unitarios como se describe en la presente puede u sarse para el tratamiento del m elanom a. Los com puestos de la presente descripción pueden u sarse en com binación con uno o m ás inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los inhibidores de puntos de control inm unitarios ejem plares incluyen inhibidores contra m oléculas de puntos de control inm unitarios como C D 20 , C D 28 , C D 40 , C D 122 , C D 96 , C D 73 , C D 47 , G IT R , C S F 1 R , JA K , P I3K delta, PI3K gam m a, TA M , arg inasa, H P K 1, C D 137 (también conocido como 4 -1B B ), IC O S , B 7 -H 3 , B 7-H 4 , B TL A , c T l A-4, L A G 3 , TIM 3, V IS T A , T IG IT , p D -1, P D -L 1 y P D -L 2. En algunas realizaciones, la m olécula de punto de control inmunitario e s una m olécula de punto de control estim ulador seleccio nad a de C D 27 , C D 28 , C D 40 , IC O S , O X40, G IT R y C D 137. En algunas realizaciones, la m olécula del punto de control inmunitario e s una m olécula del punto de control inhibidor seleccio nad a de A 2A R , B 7 -H 3 , B 7-H 4 , B TLA , C T L A -4 , IDO, KIR , L A G 3 , P D -1, TIM 3, T IG IT y V IS T A . En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación proporcionada en la presente pueden u sarse en com binación con uno o m ás agentes seleccio nados de inhibidores de KIR, inhibidores de T IG IT , inhibidores de L A IR 1, inhibidores de C D 160 , inhibidores de 2B 4 e inhibidores de T G F R beta.
En algunas realizaciones, los inhibidores de P I3 K y proporcionados en la presente pueden u sarse en com binación con uno o m ás agonistas de m oléculas de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, O X40, C D 27 , O X40, G IT R y C D 137 (también conocido como 4 - 1 BB).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario e s un anticuerpo a n t i-P D 1, un anticuerpo a n ti-P D -L 1 o un anticuerpo a n ti-C T L A -4.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de P D -1, por ejem plo, un anticuerpo monoclonal a n t i-P D -1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal a n ti-P D -1 e s nivolumab, pem brolizum ab (también conocido como M K-3475), durvalum ab (Imfinzi®), pidilizum ab, S H R -1210 , P D R 001, M G A 012 , P D R 001, A B 122 o A M P -224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal a n ti-P D -1 es M G A 012 , nivolum ab o pem brolizum ab. En algunas realizaciones, el anticuerpo a nti-PD 1 e s M G A 012. En algunas realizaciones, el anticuerpo a n ti-P D 1 e s nivolumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-P D 1 es pem brolizum ab. En algunas realizaciones, el anticuerpo a nti-PD 1 e s S H R -1210. Otro u otros agentes anticancerosos incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos como 4 -1 B B (por ejem plo, urelum ab, utomilumab).
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de P D -L 1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal a n t i-P D -L 1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-P D -L 1 e s B M S -935559 , M E D 14736 , M P D L3280 A (también conocido como R G 7446 ) o M S B 0010718 C . En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal a n ti-P D -L 1 e s M P D L3280 A o M E D 14736.
En algunas realizaciones, los inhibidores de P I3 K y proporcionados en la presente pueden u sarse solos, o en com binación con un a n t i-P D -1, para el tratamiento de m elanom a (refractario a P D -1), N S C L C (refractario a P D -1), H N S C C (refractario d a P D -1) , cáncer de m am a triple negativo (sin tratamiento de P D -1), mesoteliom a, adrenocarcinom a o tum ores con alto nivel de M D S C .
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de P D -1 y P D -L 1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal a n t i-P D -1 /P D -L 1. En algunas realizaciones, el a n t i-P D -1 /P D -L1 es M C L A -136.
En algunas realizaciones, el inhibidor e s M C L A -145.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de C T L A -4 , por ejem plo, un anticuerpo a n ti-C T L A -4. En algunas realizaciones, el anticuerpo a n ti-C T L A -4 e s ipilimumab, trem elim um ab A G E N 1884 o C P -675 ,206.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LA G 3, por ejem plo, un anticuerpo a nti-LA G 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo a nti-LA G 3 e s B M S-986016 , L A G 525 o IN C A G N 2385.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM 3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM 3 e s IN C A G N 2390 , M B G 453 o T S R -022.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de G IT R , por ejem plo, un anticuerpo a n ti-G IT R . En algunas realizaciones, el anticuerpo a n ti-G IT R e s T R X 518 , M K-4166 , IN C A G N 1876 , M K -1248 , A M G 228 , B M S -986156 , G W N 323 o M ED I873.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un agonista de O X40, por ejemplo, un anticuerpo agonista de O X40 o una proteína de fusión O X 40 L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-O X40 e s M ED I0562, M O X R -0916 , P F -04518600 , G S K 3174998 o B M S -986178. En algunas realizaciones, la proteína de fusión O X 40 L e s M ED I6383.
En algunas realizaciones, el inhibidor de una m olécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de C D 20 , por ejem plo, un anticuerpo a n ti-C D 20. En algunas realizaciones, el anticuerpo a n ti-C D 20 e s obinutuzum ab o rituximab.
Los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse en com binación con anticuerpos biespecíficos.
En algunas realizaciones, uno de los dom inios del anticuerpo biespecífico se dirige al receptor de P D -1 , P D -L 1 , C T L A -4 , G IT R , O X40, TIM 3, LA G 3, C D 137 , IC O S , C D 3 o T G F p .
En algunas realizaciones, los inhibidores de P I3K -g am m a proporcionados en la presente pueden u sarse en com binación con uno o m ás inhibidores de enzim as m etabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de enzim as m etabólicas e s un inhibidor de ID O 1, T D O o arg inasa. Los ejem plos de inhibidores de IDO 1 incluyen epacadostat, B M S-986205, PF-06840003, IOM 2983, R G -70099, L Y 338196 y N G L 919.
En algunas realizaciones, los com puestos de la divulgación pueden u sarse en com binación con un inhibidor de JA K o PI3K 5.
Los agentes pueden com binarse con el presente com puesto en una forma de dosificación individual o continua, o los agentes pueden adm inistrarse sim ultánea o secuencialm ente como form as de dosificación sep aradas.
Los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse en com binación con uno o m ás de otros inhibidores o una o m ás terapias para el tratamiento de infecciones. Los ejem plos de infecciones incluyen infecciones vira les, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos.
En algunas realizaciones, se adm inistra un corticosteroide como dexam etasona a un paciente en com binación con los com puestos de la divulgación donde la dexam etasona se adm inistra intermitentemente en lugar de continuamente.
Los com puestos de Fórm ula (I) o cualquiera de las fórm ulas descritas en la presente, un com puesto como se enum era en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sa le s de los m ism os pueden com binarse con otro agente inm unogénico, como cé lu las ca ncero sas, antígenos tum orales purificados (incluyendo proteínas recom binantes, péptidos y m oléculas de carbohidratos), cé lu las y cé lu las transfectadas con genes que codifican citoquinas inm unoestim uladoras. Los ejem plos no limitativos de v acu n a s tum orales que pueden u sarse incluyen péptidos de antígenos de m elanom a, como péptidos de gp100, antígenos M A G E , Trp -2 , M ARTI y/o tirosinasa, o cé lu las tum orales transfectadas para expresar la citoquina G M -C S F .
Los com puestos de Fórm ula (I) o cualquiera de las fórm ulas descritas en la presente, un com puesto como se enum era en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sa le s de los m ism os pueden u sarse en com binación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las célu las tum orales se transducen para expresar G M -C S F . En algunas realizaciones, las vacu n a s contra tum ores incluyen proteínas de v irus im plicados en cá nceres hum anos como virus del papilom a humano (VPH ), virus de la hepatitis (V H B y V H C ) y virus del sarcom a del herpes de Kaposi (K H SV ). En algunas realizaciones, los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse en com binación con antígenos esp ecífico s de tum ores como proteínas de choque térmico a is la d a s del propio tejido tumoral. En a lgunas realizaciones, los com puestos de Fórm ula (I) o cualquiera de las fórm ulas descritas en la presente, un com puesto como se enum era en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sa le s de los m ism os pueden com binarse con inm unización con cé lu las dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
Los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse en com binación con péptidos m acrocíclicos b iespecífico s que dirigen las cé lu las efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gam m a a cé lu las tum orales. Los com puestos de la presente divulgación también pueden com binarse con péptidos m acrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inm unitaria del huésped.
En algunas realizacio nes adicionales, las com binaciones de los com puestos de la divulgación con otros agentes terapéuticos pueden adm inistrarse a un paciente antes, durante y/o d esp ués de un trasplante de médula ó se a o de cé lu las madre. Los com puestos de la presente divulgación pueden u sarse en com binación con trasplante de m édula ó se a para el tratamiento de una variedad de tum ores de origen hematopoyético.
Los com puestos de Fórm ula (I) o cualquiera de las fórm ulas descritas en la presente, un com puesto como se enum era en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sa le s de los m ism os pueden u sarse en com binación con vacu n a s para estim ular la respuesta inm unitaria a patógenos, toxinas, y autoantígenos. Los ejem plos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede se r particularmente útil incluyen patógenos para los que actualm ente no hay una vacun a eficaz o patógenos para los que las vacun a s co nvencionales no son com pletam ente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a, V IH , Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, G iardia, M alaria, Leishm ania, Staphylo coccus aureus, Pseudo m onas A eruginosa.
Los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, v irus del papilom a humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes sim ple, citom egalovirus humano, virus del síndrom e respiratorio agudo severo, virus del ébola, virus del saram pión, virus del herpes (por ejem plo, V Z V , H S V -1 , H A V -6 , H S V -II y C M V , v irus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus co xsackie, coronavirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del saram pión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccin ia , virus H T L V , virus del dengue, virus del papilom a, virus del m olusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, v irus J C y virus de la encefalitis arboviral.
La s bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, clam idia, bacterias rickettsiales, m icobacterias, estafilococos, estreptococos, neum ococos, m eningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudom onas, legionella, difteria, salm onela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enferm edad de Lym e.
Los hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, C an d id a (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoform ans, A spergillus (fumigatus, niger, etc.), G énero m ucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, B lastom yces dermatitidis, Paraco ccid io ides brasiliensis, C o ccid io ides immitis e H istoplasm a capsulatum . Los parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Entam oeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, A cantham oeba sp., G ia rd ia lambia, Cryptosporidium sp.,Pneum o cystis carinii, Plasm odium vivax, B ab e sia microti, Trypanosom a brucei, Trypanosom a cruzi, Le ish m ania donovani, To xo plasm a gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
Los métodos para la adm inistración segura y eficaz de la m ayoría de estos agentes quim ioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. A dem ás, su adm inistración está descrita en la bibliografía estándar. Por ejem plo, la adm inistración de m uchos de los agentes quim ioterapéuticos se describe en “Physic ians' D esk Reference” (P D R , por ejemplo, edición de 1996, M edical Econom ics Com pany, Montvale, NJ).
Com o se proporciona en todo el documento, los com puestos, inhibidores, agentes, etc. adicionales pueden com binarse con el presente com puesto en una forma de dosificación individual o continua, o pueden adm inistrarse sim ultánea o secuencialm ente como form as de dosificación separadas.
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación
Cuand o se em plean como productos farm acéuticos, los com puestos de la divulgación pueden adm inistrarse en forma de com posiciones farm acéuticas. E stas com posiciones pueden prepararse de una m anera bien conocida en la técnica farm acéutica, y pueden adm inistrarse mediante una variedad de v ía s , dependiendo de si se d e se a un tratamiento local o sistém ico y del área a tratar. La adm inistración puede se r tópica (incluyendo transdérm ica, epidérm ica, oftálmica y en las m em branas m ucosas, incluyendo la adm inistración intranasal, vaginal y rectal), pulm onar (por ejem plo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La adm inistración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intram uscular; o adm inistración intracraneal, por ejem plo, intratecal o intraventricular. La adm inistración parenteral puede se r en forma de una única dosis en bolo o puede ser, por ejem plo, mediante una bom ba de perfusión continua. La s com posiciones y form ulaciones farm acéuticas para adm inistración tópica pueden incluir parches transdérm icos, pom adas, lociones, crem as, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden se r necesario s o d eseab les portadores farm acéuticos convencionales, b ase s a cuo sas, en polvo u oleosas, esp esantes y sim ilares.
Esta divulgación también incluye com posiciones farm acéuticas que contienen, como ingrediente activo, el com puesto de la divulgación o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en com binación con uno o m ás portadores (excipientes) farm acéuticam ente aceptables. En algunas realizaciones, la com posición e s ad ecuad a para adm inistración tópica. Al elaborar las com posiciones de la divulgación, el ingrediente activo se m ezcla típicam ente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cáp sula , bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, sem isólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por tanto, las com posiciones pueden estar en forma de com prim idas, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, su sp ensio nes, em ulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquidos), pom adas que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del com puesto activo, cá p su la s de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos com prim idos estériles.
Al preparar una form ulación, el com puesto activo puede m olerse para proporcionar el tam año de partícula apropiado antes de com binarlo con los dem ás ingredientes. S i el com puesto activo es sustancialm ente insoluble, puede m olerse hasta un tam año de partícula de m enos de 200 mesh. S i el com puesto activo e s sustancialm ente soluble en agua, el tam año de partícula puede ajustarse mediante m olienda para proporcionar una distribución sustancialm ente uniforme en la form ulación, por ejem plo, aproxim adam ente 40 mesh.
Los com puestos de la divulgación pueden m olerse usando procedim ientos de m olienda conocidos, como la m olienda en húmedo, para obtener un tam año de partícula apropiado para la formación de com prim idos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los com puestos de la divulgación pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, por ejem plo, ver la Solicitud internacional. N ° W O 2002/000196.
A lgunos ejem plos de excipientes adecuado s incluyen lactosa, dextrosa, sacaro sa, sorbitol, manitol, alm idones, gom a acacia , fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, ce lu lo sa microcristalina, polivinilpirrolidona, celu lo sa, agua, jarabe y m etilcelulosa. Las form ulaciones pueden incluir adicionalm ente: agentes lubricantes como talco, estearato de m agnesio y aceite mineral; agentes hum ectantes; agentes em ulsionantes y de suspensió n; agentes conservantes como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes arom atizantes. La s com posiciones de la divulgación pueden form ularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo d esp ués de la adm inistración al paciente em pleando procedimientos conocidos en la técnica.
La s com posiciones pueden form ularse en una forma de dosificación unitaria, cad a dosificación conteniendo de aproxim adam ente 5 a aproxim adam ente 1000 mg (1 g), m ás habitualmente de aproxim adam ente 100 a aproxim adam ente 500 mg, del ingrediente activo. E l término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicam ente discretas a d ecu ad as como dosificaciones unitarias para sujetos hum anos y otros m am íferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterm inada de material activo ca lcu lad a para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farm acéutico adecuado.
E n algunas realizaciones, las com posiciones de la divulgación contienen de aproxim adam ente 5 a aproxim adam ente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye com posiciones que contienen de aproxim adam ente 5 a aproxim adam ente 10 , de aproxim adam ente 10 a aproxim adam ente 15 , de aproxim adam ente 15 a aproxim adam ente 20, de aproxim adam ente 20 a aproxim adam ente 25, de aproxim adam ente 25 a aproxim adam ente 30, de aproxim adam ente 30 a aproxim adam ente 35, de aproxim adam ente 35 a aproxim adam ente 40, de aproxim adam ente 40 a aproxim adam ente 45, o de aproxim adam ente 45 a aproxim adam ente 50 mg del ingrediente activo.
E n algunas realizaciones, las com posiciones de la divulgación contienen de aproxim adam ente 50 a aproxim adam ente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye com posiciones que contienen de aproxim adam ente 50 a aproxim adam ente 100, de aproxim adam ente 100 a aproxim adam ente 150, de aproxim adam ente 150 a aproxim adam ente 200, de aproxim adam ente 200 a aproxim adam ente 250, de aproxim adam ente 250 a aproxim adam ente 300, de aproxim adam ente 350 a aproxim adam ente 400, o de aproxim adam ente 450 a aproxim adam ente 500 mg del ingrediente activo.
E n algunas realizaciones, las com posiciones de la divulgación contienen de aproxim adam ente 500 a aproxim adam ente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye com posiciones que contienen de aproxim adam ente 500 a aproxim adam ente 550, de aproxim adam ente 550 a aproxim adam ente 600, de aproxim adam ente 600 a aproxim adam ente 650, de aproxim adam ente 650 a aproxim adam ente 700, de aproxim adam ente 700 a aproxim adam ente 750, de aproxim adam ente 750 a aproxim adam ente 800, de aproxim adam ente 800 a aproxim adam ente 850, de aproxim adam ente 850 a aproxim adam ente 900, de aproxim adam ente 900 a aproxim adam ente 950, o de aproxim adam ente 950 a aproxim adam ente 1000 mg del ingrediente activo.
P ueden u sarse dosificaciones sim ilares de los com puestos descritos en la presente en los métodos y usos de la divulgación.
El com puesto activo puede se r eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalm ente se adm inistra en una cantidad farm acéuticam ente eficaz. S e entenderá, sin em bargo, que la cantidad del com puesto que realm ente se adm inistra generalm ente será determ inada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la v ía de adm inistración elegida, el com puesto real adm inistrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntom as del paciente y sim ilares.
P ara preparar com posiciones sólidas como com prim idos, el ingrediente activo principal se m ezcla con un excipiente farm acéutico para formar una com posición de preformulación sólida que contiene una m ezcla hom ogénea de un com puesto de la presente divulgación. Cuan d o se hace referencia a estas com posiciones de preformulación como hom ogéneas, el ingrediente activo típicam ente se d isp ersa uniformemente por toda la com posición de tal m anera que la com posición pueda subdividirse fácilm ente en form as de dosificación unitaria igualm ente eficaces, como com prim idos, píldoras y cá p sula s. Esta preformulación sólida se subdivide luego en form as de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproxim adam ente 0,1 a aproxim adam ente 1000 mg del ingrediente activo de la presente divulgación.
Los com prim idos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse o com binarse de otra m anera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el com prim ido o píldora puede com prender un dosificador interior y un com ponente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Lo s dos com ponentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estóm ago y permite que el com ponente interno p ase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden u sarse una variedad de m ateriales para tales ca p as o recubrim ientos entéricos, dichos m ateriales incluyendo una serie de ácidos polim éricos y m ezclas de ácidos polim éricos con m ateriales como gom a laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
La s form as líquidas en las que pueden incorporarse los com puestos y las com posiciones de la presente divulgación para su adm inistración por v ía oral o por inyección incluyen soluciones acuo sas, jarab es adecuadam ente arom atizados, susp ensio nes a cu o sas u o leo sas y em ulsio nes arom atizadas con aceites com estibles como aceite de sem illa de algodón, aceite de sésam o, aceite de coco, o aceite de cacahuete, a s í como elixires y veh ículos farm acéuticos sim ilares.
La s com posiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y susp ensio nes en solventes acuo sos u orgánicos farm acéuticam ente aceptables, o m ezclas de los m ism os, y polvos. La s com posiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farm acéuticam ente aceptables adecuado s como se ha descrito anteriormente. E n algunas realizaciones, las com posiciones se adm inistran por v ía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistém ico. La s com posiciones pueden nebulizarse mediante el uso de g a se s inertes. La s soluciones nebulizadas pueden respirarse directam ente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar conectado a una m áscara facial, m áscara de tienda o m áquina de respiración de presión positiva intermitente. Las com posiciones en solución, suspensión o polvo pueden adm inistrarse por v ía oral o nasal desde dispositivos que adm inistran la formulación de m anera apropiada.
La s form ulaciones tópicas pueden contener uno o m ás portadores convencionales. E n algunas realizaciones, las pom adas pueden contener agua y uno o m ás portadores hidrófobos seleccio nados de, por ejem plo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vase lin a b lanca y sim ilares. La s com posiciones portadoras de crem as pueden basarse en agua en com binación con glicerol y uno o m ás de otros com ponentes, por ejem plo, monoestearato de glicerina, m onoestearato de glicerina P E G y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden form ularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadam ente en com binación con otros com ponentes como, por ejem plo, glicerol, hidroxietilcelulosa y sim ilares. En a lgunas realizaciones, las form ulaciones tópicas contienen por lo m enos aproxim adam ente el 0 ,1, por lo m enos aproxim adam ente el 0 ,25, por lo m enos aproxim adam ente el 0,5, por lo m enos aproxim adam ente el 1, por lo m enos aproxim adam ente el 2 o por lo m enos aproxim adam ente el 5 % en peso del com puesto de la divulgación. La s form ulaciones tópicas pueden e n vasa rse adecuadam ente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalm ente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccio nada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de com puesto o com posición adm inistrada a un paciente variará dependiendo de lo que se adm inistre, el propósito de la adm inistración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de adm inistración y sim ilares. En aplicaciones terapéuticas, las com posiciones pueden adm inistrarse a un paciente que ya padece una enferm edad en una cantidad suficiente para curar o por lo m enos detener parcialm ente los síntom as de la enferm edad y sus com plicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, a s í como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enferm edad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y sim ilares.
La s com posiciones adm inistradas a un paciente pueden estar en forma de com posiciones farm acéuticas descritas anteriormente. E stas com posiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. La s soluciones a cu o sas pueden e n vasa rse para su uso tal cual, o liofilizarse, com binándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la adm inistración. El pH de las preparaciones de com puestos estará típicam ente entre 3 y 11, m ás preferiblemente de 5 a 9 y lo m ás preferible de 7 a 8.
S e entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sa le s farm acéuticas.
La dosificación terapéutica de un com puesto de la presente divulgación puede variar de acuerdo con, por ejem plo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de adm inistración del com puesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del m édico que prescribe. La proporción o concentración de un com puesto de la divulgación en una com posición farm acéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características q u ím icas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la v ía de adm inistración. Por ejemplo, los com puestos de la divulgación pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuo sa que contiene de aproxim adam ente el 0,1 a aproxim adam ente el 10 % p/v del com puesto para adm inistración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproxim adam ente 1 pg/kg a aproxim adam ente 1 g/kg de peso corporal al d ía. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis e s de aproxim adam ente 0,01 mg/kg a aproxim adam ente 100 mg/kg de peso corporal al d ía. E s probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enferm edad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del com puesto seleccionado, la formulación del excipiente y su v ía de adm inistración. La s dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistem as de prueba en modelos anim ales o in vitro.
La s com posiciones de la divulgación pueden incluir adem ás uno o m ás agentes farm acéuticos adicionales como un com puesto quimioterapéutico, esteroide, antiinflamatorio o inm unosupresor, ejem plos de los cu ale s se enum eran en la presente.
Compuestos marcados y métodos de ensayo
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a com puestos m arcados de la divulgación (radiom arcados, m arcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de im agenología sino también en ensayo s, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar P I3K en m uestras de tejido, incluyendo hum anos, y para identificar ligandos de P I3K mediante la inhibición de la unión de un com puesto m arcado. La sustitución de uno o m ás de los átomos de los com puestos de la presente divulgación también puede se r útil para generar A D M E (Adsorción, Distribución, M etabolismo y Excreción) diferenciados. Por consiguiente, la presente divulgación incluye e n sayo s de P I3K que contienen tales com puestos m arcados o sustituidos.
La presente divulgación incluye a dem ás com puestos de la divulgación m arcados isotópicamente. Un com puesto "isotópicamente marcado" o ''radiomarcado'' e s un com puesto de la divulgación en donde uno o m ás átomos se reem plazan o sustituyen por un átomo que tiene una m asa atóm ica o número de m asa diferente de la m asa atóm ica o número de m asa que se encuentra típicam ente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuado s que pueden incorporarse en los com puestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C , 13C , 14C , 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S , 36C l, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. Por ejemplo, uno o m ás átomos de hidrógeno en un com puesto de la presente divulgación pueden reem plazarse por átomos de deuterio (por ejemplo, uno o m ás átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C 1-6 de Fórm ula (I) pueden estar opcionalm ente sustituidos con átomos de deuterio, como -C D 3 siendo sustituido por -C H 3 ). En a lgunas realizaciones, los grupos alquilo de las fórm ulas divulgadas pueden perdeuterarse.
Uno o m ás átomos constituyentes de los com puestos presentados en la presente pueden reem plazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo m enos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o m ás átomos de hidrógeno en un compuesto presentado en la presente pueden reem plazarse o sustituirse por deuterio (por ejem plo, uno o m ás átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C 1 -6 pueden reem plazarse por átomos de deuterio, como -C D 3 siendo sustituido por -C H 3 ). En algunas realizaciones, el com puesto incluye dos o m ás átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el com puesto incluye 1, 1 -2 , 1 -3 , 1 -4 , 1 -5 o 1 -6 átomos de deuterio. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno en un com puesto pueden reem plazarse o sustituirse por átomos de deuterio.
En algunas realizaciones, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de hidrógeno, unidos a átomos de carbono de cualquier sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, o grupos de en lace -alquilo C 1 -6 -, como se describe en la presente, está cad a uno opcionalm ente reem plazado por un átomo de deuterio.
En la técnica se conocen métodos sintéticos para incluir isótopos en com puestos orgánicos (Deuterium Labeling in O rganic Chem istry por Alan F. Th o m as (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971 ; The R e n a issa n ce of H/D Exchange por Je n s Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey y Jochen Zim m erm ann, Angew. C hem . Int. Ed. 2007, 7744 -7765 ; Th e O rganic Chem istry of Isotopic Labelling por Ja m e s R. Hanson, Royal Society of Chem istry, 2011 ) . Los com puestos m arcados isotópicam ente pueden u sarse en varios estudios como espectrosco pía de NM R, experim entos y/o e n sayo s de metabolismo.
La sustitución con isótopos m ás pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una m ayor estabilidad m etabólica, por ejem plo, una vida m edia in vivo aum entada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. (ver, por ejem plo, A. K erekes et. al. J. Med. Chem . 2011,54 , 201 -210 ; R. Xu et. al. J. Label Com pd. Radiopharm . 2015 , 58, 308 -312 ). En particular, la sustitución en uno o m ás sitios del metabolismo puede proporcionar una o m ás de las ventajas terapéuticas.
El radionúclido que se incorpora en los presentes com puestos radiom arcados dependerá de la aplicación e sp e cífica de e se com puesto radiom arcado. Por ejem plo, para e n sayo s de com petición y m arcado de P I3K in vitro, pueden se r útiles los com puestos que incorporan 3H, 14C , 82BR, 125I, 131I o 35S. Para aplicaciones de radioim agenología pueden se r útiles 11C , 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77BR.
S e entiende que un “com puesto radiom arcado” o “m arcado” e s un com puesto que tiene incorporado por lo m enos un radionúclido. En algunas realizaciones, el radionúclido se seleccio na del grupo que consta de 3H, 14C , 125I, 35S y 82Br.
La presente divulgación puede incluir adem ás métodos sintéticos para la incorporación de radioisótopos en los com puestos de la divulgación. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en com puestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la técnica reconocerá fácilm ente los métodos aplicables a los com puestos de la divulgación.
Un com puesto m arcado de la divulgación puede u sarse en un ensayo de selección para identificar/evaluar com puestos. P o r ejem plo, un com puesto recién sintetizado o identificado (es decir, com puesto de prueba) que está m arcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una P I3K monitorizando su variación de concentración cuando se pone en contacto con la PI3K, mediante el seguim iento del m arcado. Por ejemplo, puede evaluarse la capacidad de un com puesto de prueba (m arcado) para reducir la unión de otro com puesto que se sabe que se une a una P I3K (es decir, un com puesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un com puesto de prueba para com petir con el com puesto estándar para unirse a P I3K se correlaciona directam ente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros en sayo s de selección, el com puesto estándar está m arcado y los com puestos de prueba no están m arcados. Por consiguiente, la concentración del com puesto estándar m arcado se monitoriza para evaluar la competición entre el com puesto estándar y el com puesto de prueba, y por tanto se confirm a la afinidad de unión relativa del com puesto de prueba.
Kits
La presente divulgación también incluye kits farm acéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enferm edades o trastornos aso ciado s con PI3K, como el cáncer, que incluyen uno o m ás recipientes que contienen una com posición farm acéutica que com prende una cantidad terapéuticam ente eficaz de un com puesto de la divulgación. T a le s kits pueden incluir adem ás, si se desea, uno o m ás de varios com ponentes de kits farm acéuticos convencionales como, por ejemplo, recipientes con uno o m ás portadores farm acéuticam ente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para los expertos en la técnica. Tam bién pueden incluirse en el kit instrucciones, ya se a como prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los com ponentes que se adm inistrarán, las pautas para la adm inistración y/o las pautas para m ezclar los com ponentes.
La invención se describ irá con m ayor detalle a modo de ejem plos específicos. Los siguientes ejem plos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna m anera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilm ente una variedad de parám etros no críticos que pueden cam biarse o m odificarse para proporcionar esencialm ente los m ism os resultados. S e ha descubierto que los com puestos de los Ejem plos son inhibidores de P I3 K y de acuerdo con por lo m enos un ensayo descrito en la presente.
EJEMPLOS
La s purificaciones por L C -M S preparativa de algunos de los com puestos preparados se realizaron en sistem as de fraccionam iento dirigido por m asa de W aters. La configuración b ásica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionam iento de estos sistem as se han descrito en detalle en la bibliografía (ver, por ejem plo, "Tw o-Pum p At Colum n Dilution Configuration for Preparative LC -M S", K. Blom, J. Com bi. Chem ., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative L C -M S Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification'', K. Blom, R. Sp arks, J. Doughty, G . Everlof, T. Haque, A. Com bs, J. Com bi. C hem ., 5, 670 (2003); y "Preparative L C -M S Purification: Improved Com pound Specific Method Optimization", K. Blom, B. G la ss , R. Sp arks, A. Com bs, J. Com bi. C hem ., 6 , 874-883 (2004)).
Los com puestos purificados se sometieron típicam ente a espectrom etría de m a sas por crom atografía líquida analítica (LCM S) para el a ná lis is de pureza en una o am bas de las siguientes condiciones: Instrumento = Agilent 1260 L C /M S D ; Método de pH 2: colum na = W aters Sunfire C 18 , tam año de partícula de 5 gm, 2 ,1 x 50 mm, fa se móvil: A = 0 ,025 % de T F A en agua y B = acetonitrilo, gradiente = del 2 % al 90 % de B en 4 minutos con un caud al de 2,0 ml/minuto; Método de pH 10 : colum na = W aters XBridge C 18 , tam año de partícula de 5 gm, 2 ,1 x 50 mm, fase móvil: A = 0 ,05 % de N H 4O H en agua y B = acetonitrilo, gradiente = del 2 % al 90 % B en 4 minutos con caudal de 2 , 0 ml/minuto.
Algunos de los com puestos preparados también se separaron a e sc a la preparativa mediante crom atografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (R P -H P L C ) con detector M S o crom atografía ultrarrápida (gel de sílice) como se indica en los Ejem plos. Las condiciones típ icas de la colum na de crom atografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (R P -H P L C ) son las siguientes:
p H = 2 purificaciones: colum na W aters S u n fire ™ C 18 de 5 gm, 30 x100 mm o W aters X B rid g e ™ C 18 de 5 gm, 30 x100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0 , 1 % de T F A (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 60 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cad a com puesto usando el protocolo de optim ización de método específico del com puesto como se describe en la bibliografía (ver, por ejemplo, "Preparative L C M S Purification: Improved Com pound Specific Method Optimization", K. Blom, B. G la ss , R. Sp arks, A. Com bs, J. Com b. C hem ., 6, 874-883 (2004)).
p H = 10 purificaciones: colum na W aters X B r id g e ™ C is de 5 pm, 30 x100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0 , 1 % de N H 4O H en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 60 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para ca d a com puesto usando el protocolo de optimización del método específico del com puesto como se describe en la bibliografía (ver, por ejemplo, Blom et al.).
Fundamento estereoquímico
La dihidroxilación de olefinas asim étrica de S h a rp le ss se ha estudiado am pliam ente y su base como modelo de enantioselectividad está bien establecida (Sharpless, K .B .; Am berg, W .; Bennani, Y .L .; Crispino, G .A .; Hartung, J.; Jeong, K .-S .; Kwong, H .-L .; Morikawa, K.; W ang, Z .-M .; Xu, D.; Zhang, X .-L . J. Org. Chem ., 1992, 57, 2768 -2771 ; and Kolb, H .C .; VanN ieuw enhze, M .S.; S ha rp less, K.B. Chem . Rev., 1994, 94, 2483 -2547. Brevem ente, la aplicación de A D -m ix -a (que contiene (D H Q )2 -P H A L ) en la dihidroxilación de p ro p -1-e n -2-ilb e n ce n o proporciona (S ) -2 -fen ilpropano-1,2-d io l. La aplicación de A D -m ix-p (que contiene (D H Q D )2 -P H A L ) en la dihidroxilación de p ro p -1-e n -2 -ilbenceno proporciona (R )-2-fenilp ro p an o -1,2-d io l (Sharpless y Kolb, m ás arriba). M oreno-Dorado et al. extendieron el método al ca so del trifluorometilo (por ejem plo, (3,3,3-trifluo ro pro p-1-en-2-il)benceno proporciona (S ) -3 ,3 ,3 -trifluoro-2-fenilpropano-1,2-d iol cuando se trata con A D -m ix -a y proporciona (R)-3,3,3-trifluoro-2-fen ilpropano -1,2-d io l cuando se trata con A D -m ix-p) y el resultado estereoquím ico se verificó mediante la conversión posterior a com puestos bien conocidos cu ya s rotaciones esp e cíficas se encontraron de acuerdo con los valores de la bibliografía (M oreno-Dorado, F .J.; G uerra, F.M .; Ortega, M .J.; Zubia, E .; M assanet, G.M . Tetrahedron: Asym m etry, 2003, 14, 503 -510 ). Aunque no d eseam o s limitarnos a ninguna teoría, en las dihidroxilaciones realizadas en arenos de vinilo en los Ejem plos, esperam o s obtener la configuración (S) con A D -m ix -a y la configuración (R) con A D -m ix-P.
Ejemplo de referencia 1a. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enant¡ómero individual a¡slado)
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Paso 1.2-(3-Cloro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-doxaborolano
Figure imgf000073_0002
S e calentó una m ezcla d e sg asificad a de 4-bro m o-2-clo ro-1-m etilbenceno (12 ,0 g, 58,4 mmol, Aldrich), acetato de potasio (17 ,2 g, 175 mmol), bis(pinacolato)diboro (16 ,3 g, 64,2 mmol) y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (1,91 g, 2 ,34 mmol) en dioxano (120 ml) a 75 °C durante la noche. D espués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró y el solvente se elim inó al vacío. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -5 % en hexanos, proporcionó el producto como un sólido blanco ( 11,7 g, 80 % ). L C M S para C13H1gBClO 2 (M H)+: calculado m /z = 253.1 ; encontrado 253.0.
Paso 2. 2-Cloro-1 -metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)benceno
Figure imgf000073_0003
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-cloro-4-m etilfenil)-4 ,4,5,5-tetram etil-1,3,2-d io xaborolano ( 11,7 g, 46,6 mmol), 2-brom o -3,3,3-trifluoroprop-1-eno ( 11,4 g, 65,2 mmol, Aldrich), K 2 C O 3 (1,0 M en agua, 140 ml, 140 mmol) y Pd(PPh3)2CÍ2 (1,63 g, 2 ,33 mmol) en T H F (300 ml) a 65° C bajo N2 durante 3 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtO Ac. La ca p a orgánica se lavó con agua, seguido de salm uera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se eliminó al vacío . La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos, proporcionó un producto como un aceite am arillo (8,56 g, 83 % ) . 1H NM R (400 MHz, CD Cla) 5 7.47 (s, 1H ), 7.27 (s, 2H), 6.00-5.96 (m, 1H ), 5.81-5.76 (m, 1H ), 2.42 (s, 3H). 19F NM R (376 MHz, C D Cla) 5 -64.93 (s).
Paso 3. 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000074_0001
A una suspensión de A D -m ix -a (54,4 g, 116 mmol) en agua (100 ml) a 0° C se le añadió una solución de 2 -cloro-1-m etil-4 -(3,3,3-trifluoroprop -1-e n -2 -il)b e n c e n o (8,56 g, 38,8 mmol) en t-B uO H (100 ml). Luego, la m ezcla se agitó a 6° C durante 46 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo a 0° C y se añadió sulfito de sodio (18 g). La m ezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. S e elim inó el terc-butanol al vac ío y la m ezcla acuo sa se extrajo dos ve ce s con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -40 % de EtO Ac en hexanos proporcionó un producto como un aceite incoloro (8,7 g, 88 % ). Debido al uso de A D -m ix -a , se cree que el producto se enriqueció en el enantiómero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). 1H NM R (400 M Hz, C d C Í3 ) 5 7.59 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 4.31 (dd, J = 11.9 , 6.1 Hz, 1H ), 3.91-3.84 (m, 1H ), 3.70 (s, 1H ), 2.41 (s, 3H), 1.88 -1.79 (dd, J = 7.1, 6.3 Hz, 1H ). 19F NM R (376 MHz, CD Cla) 5 -77.25 (s).
Paso 4. 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)propano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000074_0002
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-cloro-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluoro pro pano-1,2-d iol (del P aso 3, enriquecida en un isóm ero (que se cree que es el enantióm ero (S)), 1,00 g, 3,93 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,99 g, 11,8 mmol), acetato de potasio (2,31 g, 23 ,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,180 g, 0 ,196 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2', 4',6 '-tri-iso-propil-1,1 '-bifenilo (0,374 g, 0,785 mmol) en dioxano (12 ml) en un vial sellado en un baño de aceite mantenido a 120 ° C durante 2 horas. T ra s enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró a través de C e lite ® y el solvente se elim inó al vacío. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -40 % en hexanos para proporcionar el producto como un aceite (1 , 0 g, 73 % ) . L C M S para C 16 H 26 B F 3 N O 4 (M+NH4)+: calculado m /z=364.2; encontrado 364.2 (pH 10 condición analítica).
Paso 5. 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enantiómeros individuales aislados)
Figure imgf000075_0001
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 5 -b ro m o -3-clo ro p irazin-2-am ¡na (0 ,163 g, 0,780 mmol, Ark Pharm), 3 ,3,3-tr¡fluo ro -2-(4-m et¡l-3 -(4,4 ,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)pro pano-1,2-d¡o l (0,300 g, 0,867 mmol enriquecido en un isómero (que se cree que e s el enantióm ero (S)) del P aso 4), Na2CÜ3 (0,276 g, 2,60 mmol) y aducto P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (0,035 g, 0,043 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) a 100 ° C durante la noche. D espués de enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con agua y EtO Ac y la m ezcla b ifásica se filtró a través de C elite® . Las ca p a s se separaron y la ca p a a cuo sa se extrajo con otra porción de EtO Ac. Las ca p a s orgánicas com binadas se lavaron con salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación m ediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -70 % de EtO A c/hexanos proporcionó el producto como un aceite. L C M S para C 14 H 14 C F 3 N3 O 2 (M+H)+: calculado m /z=348.1; encontrado 348.1. Los enantióm eros se separaron m ediante crom atografía quiral (Phenom enex Lux A m y lo s e -1, 21,2 x 250 mm, 5 gM, carga: 75 mg en 5,0 ml de EtOH, eluyendo con EtOH al 45 % en hexanos a 20 ml/min durante 10 minutos). Tiem po de retención del pico 1 : 6,5 min. Tiem po de retención del pico 2: 8,9 min. S e cre ía que el pico 1 era el enantióm ero (S), m ientras que se cre ía que el pico 2 era el enantióm ero (R). El pico 1 se usó en el paso 6.
Pico 1: 1H NM R (400 MHz, C D C L ) 5 8.05 (s, 1H ), 7.56 (s, 1H ), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H ), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H ), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H ), 2.39 (s, 3H). Pico 2: 1H NM R (400 M Hz, C D C L ) 5 8.07 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H ), 7.50 -7.43 (m, 1H ), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 5.09 (br s, 2H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H ), 3.84 (br s, 1H ), 2.40 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H ).
Paso 6. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-d3)-H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (preparado con un solo enantiómero)
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2 -(3 -(5 -am ino -6 -c lo ro p irazin -2-il)-4 -m etilfen il)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1,2-diol (0 ,120 g, 0 ,345 mmol, Pico 1 del P aso 5), 1-(m etil-d3)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxabo rlan-2 -il)-1 H-pirazol (219 mg, 1,04 mmol, preparado como en Journal of Labelled Com pounds and Radiopharm aceuticals (2012), 55(13),p p .467-469), y aducto de P d C L (d p p f)-C H 2 C l2 (28 mg, 0,035 mmol) en solución de Na2CO3 (1,0 M en agua, 1,04 ml, 1,04 mmol) y dioxano (3,0 ml) a 100 ° C durante 5 horas. La m ezcla se enfrió a tem peratura ambiente, se filtró y se purificó por H P L C -M S preparativa (pH =2). La liofilización del eluyente proporcionó el producto como un sólido blanco (0,200 g, 44 % ) . S e cre ía que el producto era el enantióm ero (S), (S )-2 -(3 -(5 -A m in o -6 -(1-(m e til-d 3 )-1H -p irazo l-5 -il)p irazin-2- il)-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol, por las razones detalladas anteriormente. L C M S calculado para C 18 H 16 D3 F3 N5O 2 (M+H)+: m /z=397.2, encontrado: 397.1. 1H NM R (600 MHz, DMSO-d6) 5 8.20 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.57 (s, 1H ), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 6.72 (s, 1H ), 6.39 (br s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 1b. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enant¡ómero ¡nd¡v¡dual a¡slado)
Figure imgf000075_0002
S e siguió el procedimiento del Ejem plo 1a , Paso 6, usando el Pico 2 del Ejem plo 1a , P aso 5. S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-(5 -am ino -6-clo ro p irazin-2-il)-4 -m etilfen il)- 3 ,3,3-trifluoropropano-1,2-d io l (0,020 g, 0,058 mmol, Pico 2 del Ejem plo 1a , P aso 5) y 1-(m etil-d 3)-5-(4 ,4 ,5 ,5 - te tram etil-1,3 ,2-d io xab o ro lan -2-il)-1H -p irazo l (36,4 mg, 0 ,173 mmol, preparado como en el Journal of Labeled Com pounds and Radiopharm aceuticals (2012), 55 (13), págs. 467-469), y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (4,7 mg, 5 ,7 gmol) en dioxano (2 ml) y solución de Na2CO3 (1,0 M, 0 ,173 ml, 0 ,173 mmol) a 100 ° C durante 5 horas. D espués de enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se filtró y se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH =2) para proporcionar el producto como un sólido blanco (8,0 mg, 27 % ) . S e cre ía que el producto era el enantióm ero (R), (R )-2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(1-(m e til-d 3 )-1H -p irazo l-5 -il)p irazin -2- il)-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol, por las razones detalladas anteriormente en el Ejem plo 1a , P aso 5. L C M S calculado para C 18H 16D3 F 3 N5O 2 (M H)+: m /z=397.2, encontrado: 397.1. 1H NM R (400 M Hz, D M S O -d 6) 5 8.20 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J= 7.9 , 1.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Ejemplos de referencia 2-7. A m enos que se indique lo contrario, los com puestos de la T a b la 1 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejem plo 1a , utilizando los ésteres borónicos o ácidos borónicos apropiados. Com o se ha detallado anteriormente, se aisló un enantiómero individual y se creyó que era el enantióm ero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba).
Tabla 1.
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0002
Ejemplo de referencia 9. 2-(3-(5-Ammo-6-(2-metiloxazol-5-M)pirazm-2-M)-4-metilfeml)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol, sal de trifluoroacetato (preparado como un enantiómero individual)
Figure imgf000077_0001
A una solución de 2 -c lo ro -1-m etil-4 -(3,3,3-trifluo ro p ro p -1-en -2-il)b e nce no (3,00 g, 13 ,6 mmol, preparado como en el Ejem plo 1a , P aso 2) en acetona (30 ml) y agua (30 ml) se le añadió NM O (2,07 g, 17 ,7 mmol) y OsO4 ( 4 % en agua, 5 ,19 ml, 0 ,816 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas. La m ezcla de la reacción se filtró y se concentró. El residuo se repartió entre EtO A c y agua. La ca p a acuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO Ac. La s ca p a s orgánicas com binadas se secaron sobre N a2SO 4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de 0 -50 % de EtO Ac en hexanos proporcionó el producto como un aceite (2,86 g, 76 % ).
Paso 2. 3,3,3-Trífluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)propano-1,2-diol (mezcla racémica preparada)
Figure imgf000078_0001
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-cloro-4-m et¡lfenil)-3,3,3-tr¡fluoropropano-1,2-d¡ol (m ezcla racém ica del P aso 1, 1,00 g, 3,93 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,99 g, 11,8 mmol), acetato de potasio (2,31 g, 23,6 mmol), Pd2(dba)3 (0 ,180 g, 0 ,196 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡-¡so-prop¡l-1,1'-b¡fen¡lo (0,374 g, 0 ,785 mmol) en dioxano (12 ,0 ml) en un vial sellado en un baño de aceite a 120 °C durante 1,5 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró a través de C e lite ® y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -40 % en hexanos para proporcionar el producto como un aceite (1,0 g, 73 % ) .L C M S para C 1 -6 H 26 B F 3 N O 4 (M+NH4)+: calculado m /z=364.2; encontrado 364.2 (pH 10 condición analítica).
Paso 3. (S)-2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol y (R)-2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano- 1,2-diol (enantiómeros individuales aislados)
Figure imgf000078_0002
S e cargó un vial con 5 -b ro m o -3-clo ro p irazin-2-am ina (0,379 g, 1,82 mmol, Ark Pharm ) y 3,3,3-trifluoro-2-(4-m etil-3-(4,4, 5,5-tetram et¡l-1,3,2-d ¡oxaborlan-2-¡l)fen¡l)propano -1,2-d ¡o l (0,700 g, 2 ,02 mmol) y dioxano (30 ml). La reacción se desgasificó, se añadió una m ezcla de Na2CO3 (0,643 g, 6,07 mmol) en agua (10 ml), seguido de aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (0,083 g, 0 ,101 mmol) y la m ezcla se desgasificó de nuevo. La reacción se calentó a 100 ° C durante la noche. T ra s enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó y se extrajo dos veces con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío.
La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -100 % de EtO Ac en hexanos proporcionó un producto como un aceite amarillo claro (506 mg, 72 % ) . Los enantióm eros se separaron mediante crom atografía quiral (Phenom enex Lux A m y lo s e -1, 21, 2 x 250 mm, 5 pM, carga: 45 mg en 1,8 ml de EtOH, eluyendo con 45 % de EtOH en hexanos a 20 ml/min durante 10 minutos). Tiem po de retención del Pico 1 : 6,0 min. Tiem po de retención del Pico 2: 7 ,7 min. El Pico 1 se usó en el paso 4. S e cre ía que el Pico 1 era el enantiómero (S), en base a las m ism as condiciones de separación que se usaron en el ejem plo 1a , paso 5. L C M S para C u H u C lF 3 N 3 O 2 (M+H)+: calculado m /z = 348.1 ; encontrado 348.1.
Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (preparado como un enantiómero individual)
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-(5-am ¡no-6 -clorop¡raz¡n -2-¡l)-4 -m et¡lfen¡l)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (100 mg, 0,288 mmol, Pico 1 del Paso 3), 2 -m e til-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram etil-1,3 ,2-d io x ab o ro lan -2-il)oxazol (0,180 g, 0,863 mmol, Ark Pharm ) y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (23,5 mg, 0,029 mmol) en dioxano (3 ml) y Na2CO3 (1,0 M en agua, 0,86 ml, 0,86 mmol) en un vial sellado en un baño de aceite que se mantuvo durante la noche a 120 ° C . En base a la determ inación del P aso 3, se cree que el producto e s el enantióm ero (S). La H P L C -M S preparativa (pH =2) proporcionó un producto como un sólido amarillo claro (0,080 g, 54 % ) . S e cree que el producto e s el enantióm ero (S), (S ^ -^ -^ -A m in o ^ -^ -m e t ilo x a z o l^ -iO p ir a z in ^ -iO ^ -m e t ilf e n il) - 3 ,3,3-trifluoropropano-1,2-d io l. L C M S calculado para C 18 H 18 F 3 N4O 3 (M+H)+: m /z= 395.1, encontrado: 395.1. 1H NM R (500 MHz, DM SO-d6) 5 8.15 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.61 (s, 1H ), 7.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H ), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 3.92 (s, 2H ), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplos de referencia 10 y 11: A m enos que se indique lo contrario, los com puestos de la T a b la 2 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejem plo 9, utilizando los ésteres borónicos o ácidos borónicos apropiados. Aunque no se d e se a estar limitado por ninguna teoría, se p iensa que los com puestos siguientes son el enantióm ero (S).
Tabla 2.
Figure imgf000079_0002
Ejemplo de referencia 12. 2-(3-(5-Am¡no-6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-met¡lfen¡l)-3,3,3-tr¡fluoropropano-1,2-diol, sal de tr¡fluoroacetato (preparado como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000079_0001
S e calentó una m ezcla de 2-(3-(5-am ino -6-clo ro pirazin-2-il)-4-m etilfen il)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-d io l (17 mg, 0,049 mmol, Pico 1 de Ejem plo 1a , Paso 5; debido al uso de A D -m ix -a en el P aso 3 del Ejem plo 1 a que luego produjo el Pico 1 del Ejem plo 1a , P aso 5, se cree que el reactivo aq uí es el enantiómero (S) de 2 -(3 -(5 -a m in o -6 -cloropirazin-2-il)-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-d iol (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba), 1H -p irazo l (10 ,0 mg, 0 ,147 mmol) y carbonato de cesio (48 mg, 0 ,15 mmol) en dioxano (1 ml) en un baño de aceite mantenido a 120 °° C durante la noche. T ra s enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla se diluyó con M eOH y se filtró. La purificación v ía H P L C -M S preparativa (pH 2) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (5,0 mg, 20 % ) . S e cree que el producto e s el enantiómero (S), (S )-2 -(3 -(5 -a m in o -6 -(1 H -p irazo l-1 -il)p irazin -2-il)-4 -m etilfen il)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol. L C M S calculado para C 17 H 17 F 3 N5 O 2 (M+H)+: m /z=380.1, encontrado: 380.1. 1H NM R (400 M Hz, DM SO-d6) 5 8.63 (dd, J= 2.6 , 0.5 Hz, 1H ), 8.19 (s, 1H ), 7.94 -7.92 (m, 1H ), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H ), 7.51 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H ), 6.66 (dd, J= 2.5 , 1.9 Hz, 1H ), 3.93 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). 19F NM R (376 MHz, DM SO -ds) 5 -74.79 (s), -75.54 (s).
Ejemplos de referenc¡a 13-15: A m enos que se indique lo contrario, los com puestos de la T a b la 3 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejem plo 12 , utilizando los heterociclos apropiados. Com o se ha detallado anteriormente, debido al uso de A D -m ix -a en el Paso 3 del Ejem plo 1 a que m ás tarde produjo el Pico 1 del Ejem plo 1a , Paso 5, se cree que los productos de la siguiente tabla son el enantióm ero (S).
Tabla 3.
Figure imgf000080_0003
Ejemplo de referencia 16. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metild3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (preparado como un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000080_0001
Paso 1.2,2,2-Trífluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etano-1-ona
Figure imgf000080_0002
S e trató gota a gota 1,4-dibrom obenceno (10 ,0 g, 42,4 mmol, Aldrich) en T H F (94 ml) y éter dietílico (94 ml) a -78 ° C con n-butillitio (1,6 M en hexanos, 26 ,5 ml, 42,4 mmol). Luego se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (6,02 g, 42,4 mmol, Aldrich) y la reacción se agitó durante 30 minutos. S e añadió una porción adicional de n-butillitio (1,6 M en hexanos, 26,5 ml, 42,4 mmol) y, d esp ués de agitar durante 10 minutos, se añadió yodometano-d3 (6,76 g, 46,6 mmol, Aldrich). D esp ués de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución preenfriada de H C l concentrado (12 ,5 ml) en EtOH (6,25 ml). Luego, la m ezcla de la reacción se vertió en H C l 2 N (250 ml). La s ca p as se separaron y la ca p a orgánica se secó sobre M g S O 4 , se filtró y se concentró para dar el producto, que se usó sin purificación adicional. Rendim iento: 7 ,2 g, 89 % . 1H NM R (400 MHz, C D C h ) 5 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H ). 19F NM R (376 MHz, C D C ls) 5 - 71.33 (s).
Paso 2. 1 -(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1 -ona
Figure imgf000081_0001
S e añadió lentamente gota a gota una solución de 2,2,2-trifluo ro -1-(4-(m etil-d3)fenil)etano-1-ona (7,20 g, 37 ,7 mmol) en 1,2-d icloroetano (10 ml) a una m ezcla de cloruro de alum inio ( 11,0 g, 82,9 mmol) en 1,2-d icloroetano (25 ml). Luego, la m ezcla de la reacción se calentó a 35 ° C y se agitó durante 5 minutos. Luego, se añadió gota a gota bromo (1,94 ml, 37 ,7 mmol) a la m ezcla calentada. La reacción se agitó a 35 ° C durante 1,5 horas, luego a 45 ° C durante 7 horas. D espués de enfriarse a tem peratura ambiente, la reacción se inactivó vertiéndola lentamente en una m ezcla de DCM enfriado con hielo y H C l 1 N. Las ca p as se separaron y la ca p a a cuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de DCM . Los extractos orgánicos com binados se lavaron con solución sat. de N aH CO 3, seguido de salm uera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto, que se usó sin purificación adicional. (Rendim iento: 9,9 g, 98 % ). H NM R (400 MHz, C D C h ) 5 8.28 -8.22 (m, 1H ), 7.96 -7.89 (m, 1H ), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H). 19F NMR (376 M Hz, C D C ls) 5 - 71.50(s).
Paso 3. 2-Bromo-1 -(metil-d3)-4-(3,3,3-trífluoroprop-1 -en-2-il)benceno
Figure imgf000081_0002
S e trató una m ezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (12 ,4 g, 34,7 milimoles) en T H F (30 ml) a 0° C con n-butillitio (1,6 M en hexanos, 20,8 ml, 33 ,3 mmol) se añadió gota a gota, y la reacción se agitó durante 20 minutos. S e añadió gota a gota una solución de 1-(3-bro m o-4-(m etil-d3)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-o na (7,50 g, 27 ,8 mmol) en T H F (15 ml) y se retiró el baño de enfriamiento. S e dejó que la m ezcla a lcan zara la tem peratura ambiente y se agitó durante 2 ,5 horas. La m ezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres v e ce s con DCM . Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se elim inó al vacío . La purificación mediante crom atografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente lento de EtO A c al 0 - 10 % en hexanos) proporcionó el producto como un aceite am arillo (2,3 g, 23 % ) 1H NM R (400 MHz, C D C l3) 5 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H ), 7.34 -7.30 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.98 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.78 (q, J = 1.5 Hz, 1 H). 19F NM R (376 M Hz, CD Cla) 5 -64.93 (s).
Paso 4. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000081_0003
A una suspensión de A D -m ix -a (18 ,1 g, 38,7 mmol) en agua (36 ml) a 0° C se le añadió una solución de 2 -b rom o-1-(m etil-d3)-4 -(3,3,3-trifluo ro pro p-1-en-2-il)benceno (3,46 g, 12 ,9 mmol) en tBuO H (36 ml). La m ezcla se agitó a 6° C durante 88 horas. La reacción se calentó a tem peratura ambiente y se añadió sulfito de sodio (6,0 g). D esp ués de agitar durante 15 minutos, el tBuO H se eliminó al vacío . Luego, la m ezcla acuo sa se extrajo dos veces con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se elim inó al vacío . La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -40 % de EtO A c en hexanos, proporcionó el producto (3,2 g, 82 % ) . Debido al uso de A D -m ix-a , se cree que el producto está enriquecido en el enantióm ero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). 1H NM R (400 MHz, C D C I3 ) 5 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.42 -7.38 (m, 1H ), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H ), 4.29 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H ), 3.91 -3.82 (m, 1H ), 3.77 (s, 1H ), 2.00 (t, J = 6.7 Hz, 1 H). 19F NM R (376 MHz, C D C la) 5 -77.24 (s).
Paso 5. 3,3,3-Trífluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) propano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000082_0001
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-brom o-4-(m etil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enriquecida en un enantiómero, que se cree que es el isómero (S) como se ha detallado anteriormente) del P aso 4, 0,50 g, 1,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,05 g, 4 ,14 mmol), acetato de potasio (0,975 g, 9,93 mmol) y cloruro de trifenilfosfina paladio (0,070 g, 0,099 mmol) en T H F (6,1 ml) en un vial sellado en un baño de aceite mantenido a 120 ° C durante 3 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac y agua y se filtró. Las ca p as del filtrado se separaron y la ca p a orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -40 % /h e x a n o s proporcionó el producto (0,39 g, 67 % ) . L C M S para C16H1gD3BF3NaO4 (M+Na)+: calculado m /z=372.2 ; encontrado 372.1 (pH 10 condición analítica). 1H NM R (400 MHz, C D C h ) 5 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H ), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H ), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.64 (s, 1 H), 1.37 (s, 12H).
Paso 6. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000082_0002
S e trató una m ezcla d esg asificad a de 5 -b ro m o -3-clo ro p irazin-2-am ina (291 mg, 1,40 mmol, Ark Pharm) y 3,3,3-trifluoro-2-(4-(m etil-d3)-3-(4,4 ,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxabo ro lan-2-il)fen il)pro pano-1,2-d io l (una m ezcla enriquecida en un enantiómero, que se cree que es el isóm ero (S) del paso 5, 390 mg, 1, 11 mmol) en dioxano (16 ml) con solución de Na2CO3 (1,0 M, 4 ,2 ml, 4 ,2 mmol) y aducto de P d C L (d p p f)-C H 2 C l2 (57 mg, 0,070 mmol). La m ezcla se desgasificó de nuevo y luego se calentó a 100 °C durante 3 horas. T ra s enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla de la reacción se repartió entre agua y EtO Ac y las ca p as se separaron. La cap a acuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO Ac y los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre Na2 S O 4 , se filtraron y se concentraron. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -80 % de EtO A c/hexanos proporcionó el producto (0 ,217 g, 56 % ) . L C M S para C 14 H D 3 C F 3 N3 O 2 (M+H)+: calculado m /z = 351.1 ; encontrado 351.0. 1H NM R (400 MHz, C D C L ) 5 8.03 (s, 1H ), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 5.25 (s, 2H), 4.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H ), 3.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H ). 19F NMR (376 MHz, C D C l3) 5 - 77.27 (s). Los enantióm eros se separaron por crom atografía quiral (Phenom enex Lux A m ylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 qM, carga: 90 mg en 1,9 ml de EtOH, eluyendo con 30 % de EtOH en hexanos a 20 ml/min durante 20 minutos). Tiem po de retención del Pico 1 : 8,7 min. Tiem po de retención del Pico 2: 13 ,5 min. El Pico 1 se usó en el paso 7. S e cre ía que el Pico 1 era el enantióm ero (S) (ver los paso s anteriores).
Paso 7. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano- 1,2-diol (preparado como un enantiómero individual)
El com puesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejem plo 9, Paso 4, usando el Pico 1 del P aso 6 del Ejem plo 16. L C M S para C 18 H 15 D3 F3 N4O 3 (M+H)+: calculado m /z= 398.1; encontrado 398.1. S e cree que el producto e s el enantiómero (S), (S )-2 -(3 -(5 -A m ino -6 -(2-m etilo xazo l-5 -il)p irazin -2-il)-4 -(m etil-d 3)fen il)-3 ,3 ,3 -trifluoropropano-1,2-diol. 1H NMR (400 M Hz, M eOD) 5 8.14 (s, 1H ), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H ), 7.64 (s, 1H ), 7.57 (dd, J= 7.9 , 1.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3H).
Ejemplo 17. Sal de trifluoroacetato de 3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina-2-carboxamida (preparada con un enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000083_0001
Paso 1. 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000083_0002
S e com binaron 2-(3-(5-am ino -6-clo ro pirazin-2-il)-4-(m etil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano -1,2-d io l (0,200 g, 0 ,570 mmol; del ejem plo 16 , pico 1 del paso 6, que se cree que es el isóm ero (S), etanol (3 ml), trietilamina (0,32 ml, 2 ,3 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (47 mg, 0,057 mmol) en un recipiente de reacción sellable. S e burbujeó monóxido de carbono a través de la superficie de la m ezcla de la reacción durante 5 minutos, luego se selló la reacción y se fijó un globo de C O . L a m ezcla de la reacción se calentó a 80° C en atm ósfera de C O durante 2 horas. Los volátiles se elim inaron al vac ío y el residuo resultante se purificó mediante crom atografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente del 0 -80 % en EtO A c en hexanos) para proporcionar un producto como un aceite incoloro (0 ,15 g, 67 % ) . L C M S para C 17 H 16 D3 F 3 N3 O 4 (M+H)+: calculado m /z=389.1; encontrado 389.1.
Paso 2. Ácido 3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxílico
Figure imgf000083_0003
A una solución de 3 -a m in o -6 -(2-(m etil-d 3)-5 -(1,1,1-trifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)fen il)p irazin a-2-carboxilato de etilo (0 ,150 g, 0,386 mmol) en metanol (3 ml) se añadió hidróxido de litio (46 mg, 1,9 mmol) en agua (3,0 ml). La m ezcla de la reacción se agitó durante 2 horas y luego se elim inó el metanol al vacío . S e añadió una solución de H C l 1,0 N para lograr un pH = 7 y la m ezcla resultante se extrajo con dos porciones de EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre M gSO 4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto, que se usó sin purificación adicional (0 ,14 mg bruto, 100 % ) . L C M S para C 15 H 12 D3 F 3 N3 O 4 (M+H)+: calculado m /z = 361.1 ; encontrado 361.1.
Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H- piran-4-il)pirazina-2-carboxamida
A una solución de ácido 3 -a m in o -6 -(2-(m etil-d 3)-5 -(1,1,1-trifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)fen il)p irazin a-2-carboxílico (0,050 mg, 0 ,14 mmol) en DM F (4 ml) se le añadió H A TU (79 mg, 0 ,21 mmol) y D IEA (0,048 ml, 0,28 mmol). A esta m ezcla se le añadió tetrahidro -2H -p iran-4-am ¡na (17 mg, 0 ,17 mmol, Com bi-B locks). La m ezcla de la reacción se agitó durante 1 hora, luego se diluyó con agua y se extrajo con dos porciones de EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se evaporaron y el residuo resultante se purificó por H P L C -M S preparativa (pH=2) para dar el producto como un sólido am arillo claro (0,030 g, 38 % ) . S e cree que el producto es el isómero (S) (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 20 H 2 1 D3 F 3 N4O 4 (M+H)+: calculado m /z=444.2; encontrado 444.4. 1H NMR (500 MHz, D M SO ) 5 8.41-8.37 (s, 1H ), 8.35-8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H ), 7.65 -7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H ), 7.55 -7.51 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 -7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 4.06 -3.97 (m, 1H ), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.88 -3.81 (m, 2H), 3.44 -3.35 (td, J = 11.6 , 2.3 Hz, 2H), 1.78 -1.69 (m, 2H), 1.69 -1.57 (qd, J = 11.3 , 4.3 Hz, 2H).
Ejemplo 18. Sal de trifluoroacetato de 3-am¡no-6-(5-(1,1-d¡fluoro-2,3-d¡h¡droxipropan-2-¡l)-2-(met¡l-d 3)fenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)pirazina-2-carboxamida (preparada como enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000084_0001
Paso 1. 1-Bromo-4-(metil-d3)benceno
Figure imgf000084_0002
S e trató gota a gota 1,4-dibrom obenceno (15 ,0 g, 63,6 mmol, Aldrich) en T H F (280 ml) a -78 ° C con nbutillitio (1,6 M en hexanos, 39,7 ml, 63,6 mmol). La m ezcla de la reacción se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de yodom etano-da (10 ,1 g, 69,9 mmol, Oakwood). D espués de agitar durante 30 minutos, la m ezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. La m ezcla se lavó con agua (2x), seguido de salm uera (1x). La ca p a orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un producto como un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional (10 ,3 g, 93 % ) . 1H NM R (400 m H z , C D C L ) 5 7.42 -7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.10 -7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H).
Paso 2. 2,2-Difluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etano-1-ona
A una m ezcla bien agitada de polvo
Figure imgf000084_0003
mmol, Aldrich) en T H F (72,0 ml) se le añadió 1,2 -dibromoetano (dos gotas). D esp ués de 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-brom o-4-(m etild3)benceno (12 ,4 g, 71,2 mmol, preparado mediante el método del Paso 1) en T H F (54,0 ml). Una vez com pletada la adición, se añadió 1,2-d ibrom oetano adicional (dos gotas). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1,5 horas y luego la m ezcla se enfrió a 0° C . S e añadió gota a gota 2,2-difluoro-N -m etoxi-N -m etilacetam ida (9,0 g, 65 mmol, Oakwood) en T H F (36,0 ml) y d esp ués de agitar la m ezcla a 0° C durante 10 minutos, se retiró el baño de hielo. D espués de 40 minutos, la reacción se inactivó mediante la adición de H C l 2,0 N (315 ml). Una vez inactivada, la reacción se agitó durante 15 minutos. y se añadió O 2 y las ca p as resultantes se separaron. La porción acuo sa se extrajo una vez con Et2 O. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0-10 % en hexanos para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (8,85 g, 79 % ) . 1H NM R (400 MHz, C D C I3 ) 5 8.03 -7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H ), 7.38 -7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.45-6.02 (t, J= 53.6 Hz, 1H ).
Paso 3. 1-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000085_0001
S e enfrió 2,2-d ifIuoro-1-(4-(m etiI-d3)feniI)etan-1-ona (8,45 g, 48,8 mmol) a 0° C y se añadió lentamente H 2 S O 4 concentrado (26,0 ml, 488 mmol)). La m ezcla de la reacción se mantuvo a 0 °C y se trató con N-brom osuccinim ida (9 ,12 g, 51,2 mmol) añadida en porciones y se agitó durante 1 hora. Por separado, se enfrió a 0° C una m ezcla de agua y M TB E ( 1 :1), luego se añadió lentamente a la m ezcla de la reacción a 0° C . La ca p a acuo sa se separó y se extrajo con dos porciones adicionales de M TB E. Los extractos orgánicos com binados se lavaron con Na2S2O3 al 10 % y salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0 -5 % en hexanos para proporcionar el producto como un aceite am arillo claro (10 ,2 g, 83 % ) . 1H NM R (400 MHz, C D C h ) 5 8.27 -8.23 (s, 1H ), 7.97-7.89 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.43 -7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.41-6.10 (t, J= 53.4 Hz, 1H ).
Paso 4. 2-Bromo-4-(3,3-difluoroprop-1 -en-2-il)-1 -(metil-d3)benceno
Figure imgf000085_0002
Siguiendo un procedimiento sim ilar al que se encuentra en O rganic Letters vol. 4, N ° 10 , 1671 -1674 , 2002, a una solución de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (3 ,17 g, 3 ,42 mmol) y trifenilfosfina (19 ,2 g, 73,0 mmol) en T H F (140 ml) en N2 se le añadió 2-propanol (5,62 ml, 73,0 mmol, secado sobre tam ices m oleculares), seguido de 1 -( 3 -brom o-4-(m etil-d3)fenil)-2,2-difluoroetan-1-ona ( 11,5 g, 45,6 mmol) en T H F (42 ml). Luego se añadió lentamente a la m ezcla trim etilsilildiazom etano (2,0 M en éter, 39 ml, 78 mmol). D espués de agitar durante 1,5 horas, la m ezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de ácido acético (5,2 ml, 91 mmol). La m ezcla se agitó durante 30 minutos y luego se evaporaron los volátiles en un evaporador rotatorio. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos al 100 % , para obtener una m ezcla de producto y PPh3, que se purificó adicionalm ente mediante crom atografía ultrarrápida (eluyendo con hexanos al 100 % ) para obtener el producto como un aceite amarillo claro (5,80 g, 51 % ) . 1H NMR (400 MHz, C D C h ) 5 7.72 -7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 7.37 -7.31 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.30 -7.23 (m, 1H ), 6.55 -6.19 (t, J = 55.2 Hz, 1H ), 5.75 -5.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H ), 5.69-5.64 (t, J = 2.3 Hz, 1 H).
Paso 5. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000085_0003
S e añadió 2 -b ro m o -4-(3,3-d ifluoroprop-1-en-2-il)-1-(m etil-d3)benceno (5,8 g, 23 mmol) en tBuO H (60,0 ml) a una suspensión de A D -m ix-alfa (32,5 g, 69,6 mmol) en agua (60,0 ml) a 0° C . La m ezcla se agitó luego a 3 -6 ° C durante 48 horas. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de sulfito de sodio (10 g). La m ezcla se agitó durante 10 minutos, luego se concentró mediante evaporación rotatoria para elim inar el tBuO H . La m ezcla acuo sa se diluyó con agua y se extrajo con E tO A c (3x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre N a 2 S O 4 , se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -40 % en hexanos, para proporcionar el producto como un aceite incoloro (5,8 g, 87 % ) . S e cree que el producto está enriquecido en el isóm ero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C10H8D3BrF2NaO2 (M+Na)+: calculado m /z=306.1; encontrado 306.1. 1H NM R (400 MHz, C D C h ) 5 7.75 -7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.39 -7.34 (m, 1H ), 7.30 -7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.08 -5.74 (t, J= 55.8 Hz, 1H ), 4.22 -4.15 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1 H), 3.88-3.80 (dd, J = 12.9 , 3.7 Hz, 1H ), 3.47 -3.08 (s, 1H ).
Paso 6. 3,3-Difluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000086_0001
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-brom o-4-(m etil-d3)fenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (2,0 g, 7,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (3 ,22 g, 12 ,7 mmol), acetato de potasio (2,07 g, 21,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,395 g, 0 ,563 mmol) en T H F (40,0 ml) en un tubo sellado en un baño de aceite mantenido a 120 ° C durante 1,5 horas. T ra s enfriarse, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró a través de C e lite ® y se concentró. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -40 % en hexanos para proporcionar el producto como un aceite amarillo claro (2,3 g, 99 % ). L C M S para C 16 H 19 D3 B F 2 O 3 (M H -H 2 O)+: calculado m /z = 314.2 ; encontrado 314.2.
Paso 7. 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d 3)fenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (Enantiómero individual aislado, se cree ser el isómero (S))
Figure imgf000086_0002
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 5 -b ro m o -3-clo ro p irazin-2-am ina (2,01 g, 9,63 mmol), 3 ,3 -d ifluo ro -2-(4-(m etil-d3)-3-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxabo rolan-2-il)fenil)propano -1,2-d io l (2,9 g, 8,7 mmol, preparado como en el P aso 6) y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (0,358 g, 0,438 mmol) en solución de N a2cO 3 (1,0 M, 26,3 ml, 26,3 mmol) y dioxano (90,0 ml) a 100 ° C en un matraz equipado con condensador de reflujo durante 1 hora. T ra s enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla de la reacción se repartió entre agua y EtO Ac. Las ca p a s se separaron y la cap a a cuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -70 % en hexanos, para proporcionar el producto como un sólido am arillo claro (1,84 g, 58 % ) . Los enantióm eros se separaron mediante crom atografía quiral (Phenom enex Lux A m y lo se -1, 21,2 x 250 mm, 5 gM, carga: 90 mg en 9,0 ml de EtOH, eluyendo con EtOH al 45 % en hexanos a 20 ml/min durante 16 minutos). Tiem po de retención del Pico 1: 9,4 min. Tiem po de retención del Pico 2: 14 ,1 min. S e cre ía que el Pico 1 era el enantióm ero (S) (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba), m ientras que se cre ía que el Pico 2 era el enantióm ero (R). El pico 1 (1,01 g obtenido) se usó en el P aso 8. L C M S para C 14 H 12 D3 C F 2 N3 O 2 (M+H)+: calculado m /z = 333.1 ; encontrado 333.1.
Paso 8. Ácido 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazina-2-carboxílico (preparación de enantiómero individual)
Figure imgf000087_0001
S e com binaron 2-(3-(5-am ino-6-clo ro pirazin-2-il)-4-(m etil-d3)fenil)-3,3-d ifluoropropano-1,2-d io l (0,500 g, 1,50 mmol, pico 1 del Paso 7), etanol (20,0 ml), trietilam ina (0,838 ml, 6,01 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (123 mg, 0 ,150 mmol) en un recipiente sellable. S e burbujeó monóxido de carbono a través de la superficie de la m ezcla de la reacción durante 5 minutos, luego se selló la reacción y se fijó un globo de C O . La m ezcla de la reacción se calentó a 80° C en atm ósfera de C O durante 3,5 horas. Los volátiles se elim inaron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante crom atografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente del 0 -70 % en EtO Ac en hexanos) para proporcionar el éster del producto deseado como un aceite (0,440 g). L C M S para C 17 H 17 D3 F 2 N3 O 4 (M H)+: calculado m /z = 371.2 ; encontrado 371.1. Luego se disolvió el éster en M eOH (10 ,0 ml) y se añadió LiO H (0,180 g, 7 ,51 mmol) en agua (10,0 ml). D espués de agitar durante 1,5 horas, se elim inó el M eOH al vacío . La m ezcla a cu o sa se trató con H C l 1,0 N para ajustar a pH =3. S e añadió N aC l sólido para saturar la solución y la m ezcla se extrajo con EtO Ac (4x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto como un sólido marrón (386 mg, 75 % ) . L C M S para C 15 H 13 D3 F2 N3 O 4 (M+H)+: calculado m /z = 343.1 ; encontrado 343.1.
Paso 9. Sal de trifluoroacetato de 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)pirazina-2-carboxamida (preparada como enantiómero individual)
A una solución de ácido 3-am ino -6 -(5-(1,1-d ifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -(m etil-d 3)fenil)p irazina-2-carboxílico (5,0 mg, 0 ,015 mmol) en DM F (0,20 ml) se le añadió H A TU (8,3 mg, 0 ,022 mmol) y D IEA (0 ,013 ml, 0,073 mmol). A esta m ezcla se le añadió 4 -am in o b icic lo [2.2.1]hep tan -1-o l (2,2 mg, 0 ,018 mmol). D espués de agitar durante 30 minutos, la m ezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y metanol, se filtró y el producto se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH =2). S e cree que el producto e s el enantióm ero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). Rendim iento: 6,6 mg. L C M S para C 22 H 24 D3 F2 N4O 4 (M+H)+: calculado m /z=452.2; encontrado 452.2. 1H NMR (400 MHz, DM SO -ds) 5 8.41-8.38 (s, 1H ), 8.23 -8.20 (s, 1H ), 7.60 -7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 7.49 -7.43 (dd, J= 7.9 , 2.0 Hz, 1 H), 7.32 -7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.42-5.99 (t, J= 55.6 Hz, 1H ), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H ), 3.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H ), 2.07 -1.94 (m, 2H), 1.91 -1.79 (m, 4H), 1.77 -1.63 (m, 2H), 1.62 -1.48 (m, 2H). 19F{1H}NM R (376 MHz, D M SO -ds) 5 -74.15 (s), - 1 29.17 - - 130.48 (d, J f-f= 277.2 Hz), - 133.80 - - 135.42 (d, J f-f= 277.4 Hz).
Ejemplo 19. 3-Am¡no-6-(2-(met¡l-d3)-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡drox¡butan-2-¡l)fen¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)pirazina-2-carboxamida (preparado como un ¡sómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000087_0002
P aso 1 .2-(3-Brom o-4-(m et¡l-d3)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-h¡drox¡propanal
Figure imgf000087_0003
S e trató 2-(3-brom o-4-(m etil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (5,0 g, 14 ,9 mmol, del Ejem plo 16 , Paso 4, antes de la separación quiral (enriquecido en un enantiómero, que se cree que es el enantiómero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba)) en DCM (80 ml) con trietilamina (27,0 ml, 194 mmol) y la m ezcla se enfrió a 0° C . S e añadió com plejo de trióxido de azufre piridina (9,48 g, 59,6 mmol) disuelto en D M SO (67 ml). La m ezcla de la reacción se agitó durante 10 minutos, se retiró el baño, la m ezcla se calentó a tem peratura am biente y se agitó durante 3 ,5 horas. Luego la m ezcla se concentró mediante evaporación rotatoria para elim inar el DCM y la trietilamina, y la m ezcla acuo sa restante se sum ergió en un baño de agua y se trató con solución de N aH CO 3 saturada hasta que cesó el desprendim iento de gas. La m ezcla se saturó con N aC l sólido y se añadió salm uera adicional. La m ezcla se extrajo con una porción de EtO Ac (300 ml). La extracción de EtO Ac se lavó con salm uera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se m ezcló con 100 ml de acetonitrilo y se filtró para elim inar la pequeña cantidad de precipitado sólido. El filtrado de acetonitrilo se concentró mediante evaporación rotatoria para dar 5 ,20 g de producto bruto en forma de una espum a de color marrón claro. S e asum ió el rendimiento teórico y el producto se usó sin purificación adicional.
Paso 2. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutano-2,3-diol (Se aislaron dos diastereómeros separados que se separaron posteriormente en enantiómeros individuales)
Figure imgf000088_0001
S e añadió gota a gota bromuro de m etilm agnesio (3,0 M en Et2 O, 27,8 ml, 83 mmol) a una solución de 2 -(3 -brom o-4-(m etil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanal (4,9 g, 14 mmol) en T H F (100 ml) a 0° C . La m ezcla se calentó a tem peratura ambiente y se agitó durante 4,5 horas. Luego, la m ezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se inactivó mediante la adición de H C l 1,0 N. Una vez hubo cesado la evolución de g a se s, se retiró el baño y se añadió H C l 1,0 N para ajustar a pH =3. La m ezcla se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con EtO Ac (2x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos al 100 % y luego con un gradiente de EtO Ac al 0 - 15 % en hexanos para proporcionar dos diastereóm eros: Pico 1, diastereóm ero principal (primero en eluir): 1,84 g. Pico 2, diastereoisóm ero secundario (segundo en eluirse): 0,62 g.
C a d a diastereóm ero (cada uno enriquecido en un enantiómero que se cree que es la configuración (S) en el alcohol terciario, m ás arriba) se envió por separado para la purificación quiral, y solo se recogió el enantiómero principal en cad a separación quiral (que se cree que e s la configuración (S) en el alcohol terciario, m ás arriba).
El primer diastereoisóm ero que eluyó durante la crom atografía ultrarrápida se sometió a H P L C quiral para separar los enantióm eros (Phenom enex Lux A m ylo se -1, 21,2 x 250 mm, 5 pM, carga: 50 mg en 1,0 ml de EtOH, eluyendo con EtO H al 5 % en hexanos a 20 ml/min durante 17 minutos). Tiem po de retención del pico 1 : 11,3 min. Tiem po de retención del pico 2: 12 ,5 min. El pico 2 fue el enantióm ero principal y, por lo tanto, se cree que es la configuración (S) en el alcohol terciario (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). Este enantióm ero individual se usó posteriormente en el Paso 3.
El segundo diastereoisóm ero que eluyó durante la crom atografía ultrarrápida se sometió a H P L C quiral para separar los enantióm eros (Phenom enex Lux A m ylo se -1, 21,2 x 250 mm, 5 pM, carga: 30 mg en 0,9 ml de EtOH, eluyendo con EtOH al 30 % en hexanos a 20 ml/min durante 12 minutos). Tiem po de retención del pico 1 : 6 ,25 min. Tiem po de retención del pico 2: 10 ,5 min. El pico 1 fue el enantióm ero principal y, por lo tanto, se cree que es la configuración (S) en el alcohol terciario (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba).
Paso 3. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butano-2,3-diol (preparado como un isómero individual)
Figure imgf000089_0001
S e r calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-brom o-4-(m etil-d3)fen¡l)-1,1,1-tr¡fluorobutano-2,3-d¡ol (0,500 g, 1,58 mmol, pico 2 de la separación quiral del primer eluyendo el diastereoisóm ero de la crom atografía ultrarrápida en el paso 2), bis(pinacolato)diboro (723 mg, 2,85 mmol), acetato de potasio (466 mg, 4 ,74 mmol) y cloruro de trifenilfosfina paladio (89 mg, 0 ,13 mmol) en T H F (10,0 ml) en un tubo sellado en un baño de aceite mantenido a 120 ° C durante 1,5 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró a través de C e lite ® y se concentró. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -20 % en hexanos para proporcionar el producto como un aceite de color am arillo claro. S e asum ió el rendimiento teórico y el producto se usó en el P aso 4.
Paso 4. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutano-2,3-diol (preparado como un isómero individual)
Figure imgf000089_0002
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 5 -b ro m o -3-clo ro p irazin-2-am ina (362 mg, 1,74 mmol, Ark Pharm), 1,1,1-trifluo ro -2-(4 -(m etil-d3)-3-(4 ,4 ,5,5-tetram etil-1,3,2-d io xaborolan-2-il)fen il)butano-2,3-d io l (574 mg, 1,58 mmol, del P aso 3) y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (64 mg, 0,079 mmol) en dioxano (15 ,0 ml) y solución de Na2CO3 (1,0 M, 4,74 ml, 4 ,74 mmol) a 100 ° C durante 2 horas. S e añadió aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 adicional (64 mg, 0,079 mmol) y la m ezcla se calentó durante 1,5 horas a 100 ° C . D esp ués de enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla de la reacción se repartió entre agua y EtO Ac, luego la m ezcla bifásica se filtró a través de C e lite ® para elim inar los sólidos. La s ca p as del filtrado se separaron. La cap a a cu o sa se extrajo con EtO Ac y las ca p as orgánicas co m binadas se lavaron con salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -60 % en hexanos, para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro (466 mg, 81 % ) . L C M S para C 5 H 13 D3 C F 3 N3 O 2 (M+H)+: calculado m /z = 365.1 ; encontrado 365.2.
Paso 5. 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina-2-carboxamida (preparado como isómero individual)
El com puesto del título se preparó siguiendo los procedim ientos que se encuentran en el Ejem plo 17 , P aso s 1 a 3, usando 2-(3-(5-am ino -6-clo ro pirazin-2-il)-4 -(m etil-d3)fen il)-1,1,1-trifluo ro butano-2,3-d io l del P aso 4. El producto se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH =10). S e cree que el producto e s el enantióm ero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 2 1 H 23 D3 F 3 N4O 4 (M+H)+: calculado m /z=458.2; encontrado 458.2. 1H NMR (500 MHz, DM SO ) 5 8.38 -8.35 (s, 1 H), 8.35-8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.72 -7.57 (br s, 1 H), 7.57 -7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.48 -7.41 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 -7.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.39 -5.77 (br s, 1 H), 5.54 -4.78 (br s, 1 H), 4.45 -4.37 (q, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.07-3.94 (m, 1 H), 3.89 -3.79 (dt, J = 11.4 , 3.6 Hz, 2H ), 3.47 -3.36 (td, J = 11.5 , 2.3 Hz, 2H), 1.80 -1.70 (m, 2H), 1.70 -1.57 (m, 2H), 0.90-0.79 (d, J= 6.3 Hz, 3H). 19F NM R (471 M Hz, DM SO ) 5 -69.03 --75.88 (s).
Ejemplo de referencia 20. 2-(3-(5-Am¡no-6-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-(met¡l-d3)fen¡l)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutano-2,3-diol, Sal de tr¡fluoroacetato (se preparó un d¡astereómero ¡nd¡v¡dual enr¡quec¡do en un enant¡ómero)
Figure imgf000090_0001
Paso 1. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutano-2,3-diol (dos diastereómeros aislados, cada uno enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000090_0002
S e enfrió una solución de 2-(3-brom o-4-(m etil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanal (0,30 g, 0,85 mmol, del Ejem plo 19, Paso 1) en T H F seco (1,7 ml) a 0° C y se añadió trimetil(trifluorometil)silano (0,31 ml, 2 ,1 mmol). La m ezcla am arilla se trató con T B A F (1,0 M en T H F , 0 ,017 ml, 0 ,017 mmol) a 0° C . La reacción se agitó durante unos minutos a 0° C , se retiró el baño de hielo y la m ezcla de la reacción resultante se agitó durante 40 minutos, con calentam iento a temperatura ambiente. La reacción se volvió a enfriar a 0° C y se añadieron agua (0 ,17 ml, 9,4 mmol) y T B A F (1,0 M en T H F , 0 ,17 ml, 0 ,17 mmol). S e retiró el baño de hielo y la m ezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La m ezcla de la reacción se diluyó con salm uera (20 ml) y se extrajo con EtO Ac (50 ml). La cap a orgánica se lavó con H C l 1,0 N (2 x 25 ml), seguido de salm uera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 - 15 % de EtO Ac en hexanos para proporcionar dos diastereoisóm eros separados (cada uno enriquecido en un enantiómero que se cree que e s la configuración (S) en el alcohol terciario (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba)). Pico 1 (primero en eluir): 92 mg, 29 % . Pico 2 (segundo en eluir): 68 mg, 22 % .
Paso 2. 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butano-2,3-diol (se preparó un diastereómero individual enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000090_0003
El producto del título se preparó usando el procedimiento del Ejem plo 19 , Paso 3, usando 2-(3-b ro m o -4 -(m etil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4 -hexafluo robutano-2, 3-diol (92 mg, 0,20 mmol, Pico 1 del Paso 1), para proporcionar el com puesto del título (15 mg). L C M S para C H 23 D3 B F 6 N O 4 (M n H4)+: calculado m /z=435.2; encontrado 435.2.
Paso 3. 5-Cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amina
Figure imgf000090_0004
S e cargó un matraz con 3-b ro m o -5-clo ro p irazin-2-am ina (0,24 g, 1,2 mmol, D -L Chiral Ch em icals), 3-m etil-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetram etil-1,3 ,2 -d io x a b o ro lan -2 -il)-1H -p irazo l (0,24 g, 1,2 mmol, Aldrich), bis(di-terc-butil(4-dim etilam inofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (0,041 g, 0,058 mmol) y fluoruro de cesio (0,53 g, 3 ,5 milimoles). Se añadieron alcohol terc-butílico (6,1 ml) y agua (1,6 ml), y la m ezcla se desgasificó y calentó a 60° C durante 1,5 horas, luego a 70 ° C durante la noche, luego a 100 ° C durante 1,5 horas. T ra s enfriarse, la m ezcla de la reacción se repartió entre agua y EtO A c y las ca p as se separaron. La ca p a acuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO A c y las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de M eOH al 0-10 % en DCM para proporcionar un sólido amarillo pálido (0 ,14 g, 58 % ) . l C m S para CsH9ClN5 (M+H)+: calculado m /z = 210.1 ; encontrado 210.1.
Paso 4. 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutano-2,3-diol, sal de trifluoroacetato (se preparó un diastereómero individual enriquecido en un enantiómero)
S e cargó un vial de m icroondas con 1,1,1,4 ,4 ,4 -h e xa flu o ro -2-(4 -(m e til-d 3)-3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram e til-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-il)fenil)butano-2,3-diol (15 mg, 0,029 mmol, del P aso 2, un diastereoisóm ero individual enriquecido en un enantiómero), 5 -c lo ro -3-(3 -m e til-1H -p irazo l -4 -il)p ira zin -2-am in a (9,1 mg, 0,043 mmol, del Paso 3) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (4,7 mg, 5,8 pmol). S e añadió t H f (0,5 ml), seguido de solución de K 2 C O 3 (1,0 M, 0,086 ml, 0,086 mmol). La m ezcla de la reacción se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos y luego se calentó en el m icroondas a 130 ° C durante 30 minutos. La m ezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y metanol, se filtró y purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH=2) para proporcionar el producto como la sal de T F A (3,7 mg). S e cree que el producto está enriquecido en el enantióm ero (S) en el alcohol terciario (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 19 H 15 D3 F 6 N5 O 2 (M+H)+: calculado m /z=465.2; encontrado 465.1. 1H NM R (400 MHz, M eOD) 5 8.04-8.00 (s, 1H ), 7.95 -7.92 (s, 1 H), 7.74 -7.70 (s, 1H ), 7.60 -7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H ), 7.38 -7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H ), 4.83-4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3H). 19F NM R (376 MHz, M eOD) 5 - 72.13 - - 72.41 (s), -75.50 - -75.75 (s), -77.24 - -77.60 (s).
Ejemplo de referencia 21. Sal de trifluoroacetato de 2-(3-(5-amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutano-2,3-diol (se preparó un d¡astereómero ¡nd¡v¡dual enr¡quec¡do en un enantiómero)
Figure imgf000091_0001
El producto del título se preparó usando el procedimiento del Ejem plo 20, P a so s 2-4 , usando el Pico 2 del Ejem plo 20, Paso 1 para proporcionar el com puesto del título como un diastereoisóm ero individual enriquecido en un enantiómero. S e cree que el producto está enriquecido en el enantióm ero (S) en el alcohol terciario (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 19 H5 D3 F 6 N5 O 2 (M+H)+: calculado m /z=465.2; encontrado 465.1. 1H NMR (400 M Hz, M eOD) 5 8.02-8.01 (s, 1H ), 7.95 -7.94 (s, 1H ), 7.91-7.88 (s, 1H ), 7.79 -7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 7.34 -7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 4.70 -4.47 (q, J= 7.0 Hz, 1H ), 2.55 -2.33 (s, 3H). 19F NM R (376 MHz, M eOD) 5 - 72.71 - - 73.13 (s), -77.3 3 - -77.52 (s), -77.58 --78.04 (s).
Ejemplo il)pirazina
Figure imgf000092_0004
Paso 1. Ácido 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000092_0001
S e realizó de la siguiente m anera un procedimiento sim ilar al descrito en Tetrahedron: A sym m etry vol. 5, No. 8, pp. 1413 -1476 , 1994: a una m ezcla de 2-(3-cloro-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluoro pro pano-1,2-d iol (0,70 g, 2,8 mmol, Ejem plo Ia, Paso 3 (enriquecido en un enantiómero, que se cree que e s el enantiómero (S), ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba)), N aH C O 3 (0,346 g, 4 ,12 mmol) y platino ( 5 % sobre carbono, 1,07 g, 0 ,275 mmol) en agua (50,0 ml) se le añadió una gota de concentrado de antiespum ante A, 100 % (N° de catálogo de Aldrich A 5633). Luego, la m ezcla se calentó a 75 ° C durante la noche m ientras se burbujeaba a través de la solución un su ave flujo de aire (introducido en el matraz de reacción mediante vacío). S e añadió platino adicional ( 5 % sobre carbono, 0,644 g, 0 ,165 mmol) y la m ezcla se agitó en las m ism as condiciones durante un total de 40 horas. T ra s enfriarse a tem peratura ambiente, la m ezcla se filtró a través de C e lite ® y se enjuagó con agua. S e añadió H C l 1,0 N para lograr un pH = 2 y la m ezcla acuo sa se extrajo con EtO A c (3x). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con agua, seguido de salm uera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -100 % de EtO A c en hexanos para proporcionar un sólido am arillo claro contam inado con diol sin reaccionar.
Paso 2. 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoato de etilo (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000092_0002
S e trató ácido 2-(3-cloro-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (0,50 g, 1,5 mmol, la m ezcla del P aso 1) en EtO H (4,0 ml) con H 2 S O 4 concentrado (0,079 ml, 1,5 mmol). La m ezcla se selló y se calentó a 80° C durante la noche. D espués de enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se neutralizó mediante la adición de solución saturada de N aH CO 3. La m ezcla se extrajo con EtO A c y la ca p a orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0-15 % de EtO A c en hexanos para proporcionar el producto com o un aceite incoloro (0,33 g, 42 % en dos pasos). L C M S para C 12 H 11 C F 3 O 2 (M H -H 2 O)+: calculado m /z=279.0; encontrado 278.9.
Paso 3. 2-(3-cloro-4-metilfenil)-1,1,1 -trifluoro-3-metilbutano-2,3-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000092_0003
Bromuro de m etilm agnesio (3,0 M en Et2 Ü, 1,85 ml, 5,56 mmol) gota a gota a una solución de 2 -(3 -c lo ro -4 -m etilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoato de etilo (0,33 g, 1,1 mmol) en T H F (10 ml) a 0° C . La m ezcla se elevó luego a tem peratura am biente y se agitó durante 1,5 horas. S e añadió bromuro de m etilm agnesio adicional (3,0 M en Et2 O, 0 ,185 ml, 0,556 mmol). La m ezcla se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió con un baño de agua con hielo y se inactivó mediante la adición cu idado sa de H C l 1,0N . Cuando hubo cesado la evolución de g a se s, se añadió H Cl 1,0 N adicional para ajustar a pH =3. La m ezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se extrajo con EtO A c (2x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0-20 % en hexanos para proporcionar el producto como un aceite incoloro (0,22 g, 70 % ) . L C M S para C 12 H 13 C F 3 O (M H -H 2 O)+: calculado m /z = 265.1 ; encontrado 265.0.
Paso 4. 3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina-2-carboxamida, sal de trifluoroacetato (enriquecida en un enantiómero)
El com puesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejem plo Ia, P a so s 4 -5, seguido del procedimiento del Ejem plo 17 , P a so s 1 -3 , usando 2-(3-clo ro -4 -m etilfen il)-1,1,1-trifluo ro -3-m etilbutano -2,3-d io l (enriquecido en un enantiómero, que se cree que e s (S), ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 22 H 28 F 3 N4O 4 (M+H)+: calculado m /z=469.2; encontrado 469.2. 1H NM R (400 M Hz, M eOD) 5 8.36-8.30 (s, 1H ), 7.80­ 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.69 -7.61 (dd, J= 7.9 , 2.0 Hz, 1H ), 7.36 -7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 4.17 -4.05 (m, 1H ), 4.02-3.93 (dt, J = 11.8 , 3.5 Hz, 2H ), 3.62 -3.51 (td, J = 11.6 , 2.3 Hz, 2H), 2.46 -2.38 (s, 3H), 1.96 -1.85 (m, 2H), 1.75 -1.60 (m, 2H), 1.31 -1.28 (s, 3H), 1.28 -1.24 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 23. 2-(3-(5-Am¡no-6-(1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)sulfon¡l)azet¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-met¡lfen¡l)-3,3,3-tr¡fluoropropano-1,2-d¡ol (enr¡quec¡do en un enant¡ómero)
Figure imgf000093_0001
Paso 1. 3-(3-Amino-6-cloropirazin-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0002
S e cargó polvo de zinc (activado mediante el procedimiento que se encuentra en la W O 2011/143365 ) (0,627 g, 9,59 mmol) en un matraz seco y se suspendió en DM A (2,5 ml). S e añadieron 1,2-d ibrom oetano (0,031 ml, 0,36 mmol) y T M S C l (0,092 ml, 0 ,72 mmol) y la reacción se agitó durante 25 min. S e añadió lentamente 3 -yo doazetid ina-1-carboxilato de terc-butilo (2,04 g, 7 ,20 mmol, m adera de roble) en DMA (6,0 ml) a la m ezcla que se sum ergió en un baño de agua para m antener la temperatura por debajo de 65° C . se agitó durante 1 hora y se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la m ezcla durante 5 minutos.
S e cargó un matraz separado con 3 -b ro m o -5-clo ro p irazin-2-am ina (0,50 g, 2 ,4 mmol, DL Ch iral C hem icals), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0 ,118 g, 0 ,144 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,057 g, 0,30 mmol). S e añadió DMA (6,0 ml) y la m ezcla se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la m ezcla durante 5 minutos. S e añadió la solución que contenía el organozinc en DMA, excluyendo cualquier sólido de zinc restante. Luego, la m ezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 30 min. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se repartió entre agua y EtO Ac. La cap a acuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se lavaron con agua y salm uera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0 -100 % en hexanos para proporcionar el producto (0,62 g, 90 % ) . L C M S calculado para C12H18ClN4O2 (M+H)+: m /z= 285.1, encontrado: 285.1. 1H NMR (400 MHz, CDCta) 5 7.96 -7.90 (s, 1 H), 4.78 -4.65 (s, 2H), 4.35 -4.22 (m, 4H), 3.79-3.69 (p, J= 7.4 Hz, 1 H), 1.48 -1.44 (s, 9H).
Paso 2. 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000094_0001
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 3-(3-am ino -6 -clo ro p irazin -2-il)azetid ina-1-carb o xilato de terc-butilo (0 ,615 g, 2 ,16 mmol), 3 ,3 ,3-trifluoro-2-(4-m etil-3 -(4,4 ,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)pro pano-1,2-d io l (0,748 g, 2 ,16 mmol, enriquecido en un enantióm ero que se cree que e s (S)-, m ás arriba), y aducto de PdCb(dppf)-C H 2 C l2 (0,088 g, 0 ,11 mmol) en dioxano (10,8 ml) y N a2 C O 3 (1,0 M en agua, 6,5 ml, 6,5 mmol) en un vial sellado en un baño de aceite mantenido a 120 ° C durante 3 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac y agua suficiente para d isolver los sólidos. La s ca p a s se separaron y la cap a acuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre N a2 S O 4 , se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lento de EtO Ac al 0 -100 % en hexanos (rendimiento: 400 mg, 40 % ) . L C M S calculado para C 22 H 28 F 3 N4O 4 (M+H)+: m /z=469.2, encontrado: 469.1. 1H NM R (400 MHz, C D C la) 5 8.12 -7.99 (s, 1H ), 7.68 -7.57 (s, 1H ), 7.53 -7.47 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.39 -7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 4.66-4.56 (s, 2H), 4.45 -4.25 (m, 4H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.87 -3.78 (m, 1H ), 2.48 -2.40 (s, 3H), 1.49 -1.41 (s, 9H).
Paso 3. 2-(3-(5-Amino-6-(azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol, sal de HCl (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000094_0002
S e trató una solución de 3 -(3 -am in o -6 -(2 -m etil-5 -(1,1,1-triflu o ro -2,3-d ih id ro x ip ro p an -2-il)fe n il)p irazin -2 -il)azetid ina-1-carboxilato de terc-butilo (0,32 g, 0,68 mmol) con H C l (1,25 M en M eOH (generado diluyendo una solución de c .H C l con M eOH), 10 ,0 ml, 12 ,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. S e añadió H C l adicional (1,25 M en M eOH, 10 ,0 ml, 12 ,5 mmol) y la reacción se agitó durante 72 horas. Los volátiles se evaporaron para dar la sal de H C l y el producto se usó sin purificación adicional.
Paso 4. 2-(3-(5-Amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
S e trató sal de clorhidrato de 2-(3-(5-am ino-6-(azetid in-3-il)p irazin-2-il)-4-m etilfenil)-3,3,3-trifluo ro pro pano-1,2 -d io l (0,010 g, 0 ,025 mmol) en DCM (0,25 ml) con D IP E A (0,026 ml, 0 ,15 mmol) y cloruro de 1 -m e til-1H -p ira z o l-3 -sulfonilo (4,5 mg, 0,025 mmol, M aybridge). D espués de 1 hora, la reacción se inactivó mediante la adición de una pequeña cantidad de agua y solución de hidróxido de amonio. La m ezcla se concentró mediante evaporación rotatoria para elim inar el DCM y la m ezcla se diluyó con M eOH y se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH = 10) para proporcionar el com puesto del título (enriquecido en un enantiómero, que se cree que e s (S)-, ver fundamento estereoquím ico m ás arriba) (5 mg, 40 % ) . L C M S calculado para C 2 1 H 24 F 3 N6O 4S (M+H)+: m /z = 513.2 , encontrado: 513.1. 1H NMR (400 MHz, M eOD) 5 7.93-7.90 (s, 1H ), 7.63 -7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H ), 7.59 -7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 -7.35 (m, 2H), 6.84-6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H ), 4.28 -4.24 (m, 4H), 4.14 -4.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H ), 4.09-4.05 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.03-3.94 (p, J= 8.1 Hz, 1H ), 3.56 -3.46 (s, 3H), 2.36 -2.14 (s, 3H). 19F NM R (376 MHz, M eOD) 5 -78.0 8 --78.59 (s).
Ejemplo de referencia 24. Sal de trifiuoroacetato de (3-(3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)ciclobutil)( 3-hidroxiazetidin-1-il)metanona (preparado como un enantiómero individual)
Figure imgf000095_0001
Paso 1. 3-(3-Amino-6-cioropirazin-2-ii)ciciobutano-1-carboxiiato de etilo (preparada mezcla de isómeros cis y trans)
Figure imgf000095_0002
S e desgasificó una m ezcla de 3 -b ro m o -5-clo ro p irazin-2-am ina (545 mg, 2 ,61 mmol, D -L Ch iral Ch em icals) y dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)im idazol-2-ilideno](3-cloropiridilo)paladio (II) (178 mg, 0,261 mmol) en DMA (18 ,2 ml).
P o r separado, se cargó un vial con zinc (recién activado y secado de acuerdo con el procedimiento que se encuentra en la W O 2011/143365 , 1,49 g, 22 ,8 mmol) y el v ial se descargó con N2 y se calentó con una pistola de calor, luego se enfrió. S e añadió T H F seco (20 ml). S e añadió 1,2-d ibrom oetano (0,20 ml, 2 ,4 mmol) y la m ezcla se calentó a reflujo con una pistola de calor y luego se enfrió a temperatura ambiente. Este ciclo de calentam iento y enfriamiento se realizó tres v e ce s. S e añadió T M S C l (0,60 ml, 4 ,7 mmol). La m ezcla se calentó a 50 ° C en un baño de aceite y se añadió gota a gota 3-yo dociclobutano-1-carboxilato de etilo (2,0 g, 7,9 mmol, preparado como se describe en la W O 2014 /200882) en t H f (10 ml). La m ezcla se mantuvo a 50° C durante aproxim adam ente 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la m ezcla durante 5 min. Esta m ezcla se añadió luego a la solución de 3-b ro m o -5-clo ro p irazin-2-am in a anterior, excluyendo los sólidos de zinc. La reacción se calentó a 50 ° C durante 1,75 horas, luego a 80° C durante 45 minutos. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se repartió entre EtO A c y agua. La capa a cu o sa se extrajo de nuevo con EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0 -75 % en hexanos para proporcionar el producto (0,35 g, 52 % ) . Los isóm eros cis y trans son parcialm ente separables, sin em bargo, el producto se llevó como una m ezcla al siguiente paso. L C M S calculado para CuH 15C lN 3O 2 (M+H)+: m /z = 256.1, encontrado: 256.0.
Prim er diastereoisóm ero en eluir: 1H NM R (400 M Hz, C D C h ) 5 7.97 -7.73 (s, 1H ), 4.64 -4.32 (s, 2H), 4.29 ­ 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 -3.52 (m, 1H ), 3.27 -3.10 (m, 1H ), 2.80 -2.51 (m, 4H), 1.35 -1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Segundo diastereoisóm ero en eluir: 1H NM R (400 MHz, C D C h ) 5 7.98 -7.78 (s, 1H ), 4.59 -4.45 (s, 2H ), 4.21 ­ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H ), 3.47 -3.35 (p, J=8.8 Hz, 1H ), 3.26 -3.15 (m, 1H ), 2.77 -2.57 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Paso 2. Ácido 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifiuoro-2,3-dihidroxipropan-2-ii)fenii)pirazin-2-ii)ciciobutano-1-carboxílico (dos diastereómeros aislados; (cis y trans); cada uno preparado como un enantiómero individual)
Figure imgf000095_0003
El producto del Ejem plo 1a , P aso 3 (2-(3-cloro-4-m et¡lfenil)-3,3,3-tr¡fluoropropano-1,2-d¡ol) se sometió a H P L C quiral (Phenom enex Lux A m ylo se -1, 21,2 x 250 mm, 5 pM, carga: 55 mg en 1,0 ml de EtO H, eluyendo con 5 % de EtOH en hexanos a 20 ml/min durante 25 minutos). Tiem po de retención del Pico 1 : 19 ,3 min. Tiem po de retención del Pico 2: 22 ,3 min. S e cre ía que el Pico 1 era el enantióm ero (S) (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba), m ientras que se cre ía que el Pico 2 era el enantiómero (R). El Pico 1 se recogió y se convirtió en 3 ,3 ,3 -tr¡fluoro-2-(4-m et¡l-3-(4 ,4,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡o xaborlan-2-¡l)fen¡l)propano -1,2-d¡ol de acuerdo con el procedimiento del Ejem plo 1a , Paso 4. S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 3 ,3 ,3 -trifluo ro -2-(4 -m etil-3 -(4 ,4 ,5 ,5-tetram etil-1,3,2-d¡oxaborlan-2-¡l)fen¡l)propano-1,2-d¡ol producido de este modo (0 ,322 g, 0,931 mmol), 3 -(3-am in o -6 -clo ro p irazin -2-il)ciclobutano-1-carboxilato de etilo (0 ,119 g, 0,465 mmol, una m ezcla de isóm eros c is y trans del Paso 1) y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (0,019 g, 0 ,023 mmol) en dioxano (2,3 ml) y Na2CO3 (1,0 M en agua, 1,4 ml, 1,4 mmol) en un vial sellado contenido en una solución de aceite. baño a 120 ° C durante 3 horas. S e añadieron 3,3,3-trifluoro-2-(4-m et¡l-3 -(4 ,4,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡o xaborlan-2-¡l)fen¡l)propano-1,2-d¡o l y aducto de P d C b (d p p f)-C H 2 C l2 adicionales (las m ism as cantidades) como una solución d esg asificad a en dioxano (2,3 ml) y se continuó calentando durante 3 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con agua y M eCN , se filtró y se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH =2, W aters Xbridge C 18 , 30 x 100 mm, tam año de partícula 5 pM, 60 ml/min, fase móvil A: A c ( 0 ,1 % T f A), F a se móvil B: M eCN , 16 ,6 - 42 , 2 % de B en 12 min). S e aislaron por separado dos diastereoisóm eros del producto ácido carboxílico. El pico 2 se usó posteriormente en el paso 3.
Pico 1 (primero en eluir, tiempo de retención: 5,9 min). L C M S calculado para C 19 H 2 1 F 3 N3 O 4 (M+H)+: m /z = 412.1, encontrado: 412.3.
Pico 2 (segundo en eluir, tiempo de retención: 6,7 min). L C M S calculado para C 19 H 2 1 F 3 N3 O 4 (M+H)+: m /z = 412.1, encontrado: 412.3. P e ak 2 w as used in Step 3.
Paso 3. (3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)cidobutil)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona (preparado de enantiómero individual)
Al ácido 3-(3-am ¡no-6-(2-m et¡l-5-(1,1,1-tr¡fluoro-2,3-d ¡h ¡dro x¡propan-2-¡l)fen¡l)p ¡raz¡n-2-¡l)c¡clobutano -1-carboxílico (0 ,011 g, 0 ,027 mmol, del Pico 2 del Paso 2), clorhidrato de azetid in-3-ol (3,6 mg, 0,053 mmol, Oakwood) y D IP E A (0,023 ml, 0 ,13 mmol) en DM F (1,0 ml) se añadió H A TU (0,015 g, 0,040 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, se diluyó con M eO H y se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH =2). S e cree que el producto tiene la configuración (S) en el alcohol terciario, m ás arriba). L C M S calculado para C 22 H 26 F 3 N4O 4 (M+H)+: m /z=467.2, encontrado: 467.1. 1H NM R (400 MHz, M eOD) 5 7.90 -7.82 (s, 1H ), 7.75 -7.66 (s, 1H ), 7.62 -7.52 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.41 -7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 4.63 -4.53 (m, 1H ), 4.39 -4.31 (m, 1H ), 4.29 -4.19 (m, 1H ), 4.14 -4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.06-3.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H ), 3.95-3.84 (m, 1H ), 3.84 -3.71 (m, 2H), 2.75 -2.62 (m, 4H), 2.50 -2.46 (s, 3H). 19F NM R (376 MHz, M eOD) 5 -77.26 --77.60 (s), -78.10 - -78.35 (s).
Ejemplo 25. 2-(3-(5-Am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-4-met¡lfen¡l)-3,3,3-tr¡fluoropropano-1,2-diol (preparado como enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000096_0001
Paso 1. 5-Bromo-3-(trífluorometil)pirazin-2-amina
Figure imgf000096_0002
A 3-(tr¡fluorom et¡l)p¡raz¡n-2-am ¡na (0,020 g, 0 ,12 mmol, Oakwood) en C H 2 C L (0,55 ml) se le añadió N-brom osuccinim ida (0,022 g, 0 ,12 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La m ezcla de la reacción se repartió entre DCM y agua y la porción acuo sa se extrajo con tres porciones de DCM . Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0 -25 % en hexanos para proporcionar un sólido cristalino blanco (0 ,013 g, 44 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 8.44 -8.23 (s, 1 H), 5.22 -4.98 (s, 2 H). 19F NMR (376 MHz, CDCla) 5 - 65.04 ­ - 69.69 (s).
Paso 2. 2-(3-(5-Amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (preparado como enantiómero individual)
Se calentó una mezcla desgasificada de 5 -bromo-3 -(trifluorometil)pirazin-2 -amina (0 ,030 g, 0 ,12 mmol, preparada como en el Paso 1 ), 3 ,3 ,3 -trifluoro-2 -(4 -metil-3 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetrametil-1 ,3 ,2 -dioxaborolan-2 -il)fenil)propano-1 ,2 -diol (0 ,043 g, 0 ,124 mmol, enantiómero individual obtenido como se describe en el Ejemplo 24 , Paso 2 ) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5 ,0 mg, 6 ,2 |jmol) en dioxano (0 ,6 ml) y Na2CO 3, (1 ,0 M en agua, 0 ,37 ml, 0 ,37 mmol) en un vial sellado en un baño de aceite mantenido a 120 ° C durante 3 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y agua en cantidad suficiente para disolver los sólidos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (pH=10 ). Se cree que el producto tiene la configuración (S) en el alcohol terciario (ver el fundamento estereoquímico más arriba)). LCMS para C5H14F6N3O2 (M+H)+: m /z=382.1 , encontrado: 382.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8.43 -8.37 (s, 1 H), 7.68 -7.57 (s, 1 H), 7.53 -7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.42 -7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.19 -5.08 (s, 2 H), 4 .38 -4.28 (d, J= 11.8 Hz, 1 H), 3.99 -3.91 (d, J= 11.9 Hz, 1 H), 3.85 -3.63 (br s, 1 H), 2.49 -2.30 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCls) 5 - 65.20 ­ - 70.41 (s), - 74.01 - - 80.34 (s).
Ejemplos 26-37: Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon mediante el método del Ejemplo 17 , usando las aminas apropiadas en lugar de tetrahidro-2 H-piran-4 -amina en el Paso 3. Cuando el compuesto se aisló como la sal de TFA, se usaron condiciones de HPLC-MS preparativa (pH = 2 ) para la purificación. Cuando el compuesto se aisló como la base libre, se usaron condiciones de HPLC-MS preparativa (pH=10 ) para la purificación.
Tabla 4.
Figure imgf000098_0001
continuación
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
La am ina requerida para la s íntesis del Ejem plo 37 se preparó como se describe en la W O 2017 /223414.
Los com puestos de la T a b la 5 se prepararon mediante el método del Ejem plo 18, usando las am inas apropiadas en lugar de 4 -am in o b icic lo [2.2.1]hep tan -1-o l en el Paso 9. Cuando el com puesto se aisló como la sal de T F A , se usaron condiciones de H P L C -M S preparativa (pH =2) para la purificación. Cuando el com puesto se aisló como la b ase libre, se usaron condiciones de H P L C -M S preparativa (pH =10) para la purificación.
Tabla 5.
Figure imgf000101_0003
Ejemplo 40. (S)-3-Am¡no-N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.1.1]hexan-1-¡l)-6-(5-(1,1-d¡fluoro-2,3-d¡hidrox¡propan-2-¡l))-2-(metil-d3)fenil)pirazina-2-carboxamida (preparado como enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000101_0001
Paso 1. (4-carbamoilbicido[2.1.1]hexan-1-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000101_0002
S e trató una solución de ácido 4 -((terc-buto xicarbonil)am ino)biciclo [2.1.1]hexano-1-carboxílico (250 mg, 1,0 mmol) (N° de catálogo de Spirochem S P C -a 643 ) y trietilam ina (0 ,17 ml, 1,2 mmol) en T H F (5,0 ml) a - 15 ° C con cloroformiato de etilo (0 ,11 ml, 1,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. A la m ezcla se le añadió hidróxido de am onio (15 M, 7,0 ml, 52 mmol) y la m ezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacío . El residuo se repartió entre agua y EtO Ac. La ca p a acuo sa se extrajo con dos porciones m ás de EtO Ac. Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre N a2S O 4, se filtraron y se concentraron para dar el Com puesto del título como un sólido blanco (220 mg, 88 % ). L C M S para C 12H21N2O 3 (M H)+: calculado m /z = 241.2, encontrado 241.3. 1H NM R (400 M Hz, D M S O -d 6) 5 7.30 (br s, 1H ), 7.07 (s, 1H ), 6.83 (s, 1H ), 1.93 (br, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
Paso 2. (4-cianobiciclo[2.1.1]hexan-1-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000102_0001
S e añadió cloruro de tricloroacetilo (0,54 ml, 4,8 mmol) a una solución de (4 -ca rb am o ilb ic ic lo [2.1.1]h e x an -1-il)carbam ato de terc-butilo (290 mg, 1,2 mmol, preparado de acuerdo con el método del Paso 1) y trietilamina (1,4 ml, 9 ,7 mmol) en DCM (20 ml) a 0° C . D esp ués de 40 minutos, la reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de N a H C O 3 y la m ezcla a cuo sa se extrajo con DCM . El extracto orgánico se secó sobre M g SO 4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante crom atografía en colum na ultrarrápida (eluyendo con un gradiente del 0 -20 % de EtO Ac/hexanos) para proporcionar el com puesto del título como un sólido blanco (230 mg, 86 % ). L C M S para C 12H 19N2O 2 (M H)+: calculado m /z = 223.1, encontrado 223.1. 1H NM R (400 MHz, C D 3OD) 5 2.35 (br, 2 H), 2.06 ­ 1.98 (m, 2H), 1.90 -1.82 (m, 2H), 1.82 -1.78 (m, 2H ), 1.45 (s, 9H).
Paso 3. Sal de ácido clorhídrico de 4-aminobiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000102_0002
S e disolvió (4 -ciano b icic lo [2.1.1]h ex an -1-il)carb am ato de terc-butilo (0,99 g, 4,5 mmol, preparado mediante el método del Paso 2) en DCM (50 ml) y se añadió H C l en dioxano (4,0 M, 11 ml, 44 mmol). La m ezcla se agitó durante la noche y los volátiles se elim inaron al vac ío para proporcionar el com puesto del título como un sólido blanco (0,7 g, 100 % ) . L C M S para C zH n N2(M H)+: calculado m /z = 123.1, encontrado 123.2. 1H NM R (500 MHz, D M S O -d 6) 5 9.03 (s, 3H), 2.26 -2.20 (m, 2H), 2.11 -2.06 (m, 2H), 1.89 -1.82 (m, 4H).
Paso 4. 3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2.1.1 ]hexan-1 -il)-6-(5-( 1,1 -difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metild)fenil)pirazina-2-carboxamida (preparado como enantiómero individual)
A una solución de ácido 3 -a m in o -6 -(5-(1,1-d iflu o ro -2,3 -d ih id ro xip ro p a n-2-il)-2 -(m etil-d 3)fenil)p irazina-2-carboxílico (que se cree que e s el enantióm ero (S), 50 mg, 0 ,15 mmol, del Ejem plo 18 , Paso 8) en DM F (1,5 ml) se le añadió H A TU (72 mg, 0 ,19 mmol) y N,N-diisopropiletilam ina (0 ,10 ml, 0,58 mmol). A esta m ezcla se le añadió sal de H C l de 4 -am ino b iciclo [2.1.1]hexano -1-carbo nitrilo (28 mg, 0 ,18 mmol) y la m ezcla de la reacción se agitó durante 1 hora. La m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac y la m ezcla orgánica se lavó con agua (2x). La s cap as a cu o sas com binadas se extrajeron con EtO A c (2x) y se com binaron con el extracto orgánico inicial. Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH 10) para proporcionar el com puesto del título (22 mg, 34 % ) . S e cree que el producto e s el enantiómero (S) (ver fundamento estereoquím ico ver m ás arriba). L C M S para C 22H21D3F2N5O 3 (M H)+: m /z=447.2, encontrado: 447.1. 1H NM R (500 MHz, D M S O -d s) 5 8.93 (s, 1H ), 8.36 (s, 1H ), 7.66 -7.50 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.20 (t, J= 55.6 Hz, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 5.09 (t, J=6.0 Hz, 1H ), 3.78 (dd, J = 11.8 , 5.9 Hz, 1H ), 3.69 (dd, J = 11.5 , 5.5 Hz, 1H ), 2.38 -2.30 (m, 2H), 2.08 -1.99 (m, 2H), 1.99 -1.96 (m, 2H), 1.96 -1.90 (m, 2H).
Ejemplo piran-4-il)pirazina
Figure imgf000103_0003
Se burbujeó monóxido de carbono a través de una mezcla de (S)-2 -(3 -(5 -amino-6 -cloropirazin-2 -il)-4 -(metild3)fenil)-3 ,3 -difluoropropano-1 , 2 -diol (160 mg, 0 ,48 mmol, Pico 1 del Ejemplo 18 , Paso 7 que se cree que es el enantiómero (S), tetrahidro-2 H-piran-4 -amina (0 ,40 ml, 3 ,9 mmol, Combi-Blocks # a M -1004), trietilamina (0 ,54 ml, 3 ,9 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(M) (79 mg, 0 ,096 mmol) en dioxano (9 ,6 ml) durante 5 minutos. La reacción se calentó a 90 ° C bajo 1 atm de CO durante la noche.
Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y solución saturada de NH4CL Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla bifásica se filtró a través de Celite® y las capas del filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y seconcentraron. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -100 % en EtOAc en hexanos, proporcionó el producto deseado. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC-MS preparativa (pH=10 ) para proporcionar el compuesto del título (0 ,13 g, 63 %). Se cree que el producto es el enantiómero (S) (ver fundamento estereoquímico más arriba). LCMS para C20H22D3F2N4O4 (M+H)+: m/z=426.2 , encontrado: 426.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8.38 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 -7.52 (br s, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.0 , 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.21 (t, J=55.5 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4 .06 -3.95 (m, 1 H), 3.85 (dt, J= 11.4 , 3.5 Hz, 2 H), 3.78 (d, J= 11.2 Hz, 1 H), 3.69 (d, J= 11.1 Hz, 1 H), 3.40 (td, J=11.6 , 2.3 Hz, 2 H), 1.77 ­ 1.71 (m, 2 H), 1.64 (qd, J= 12.5 , 11.9 , 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 42. (S)-3-Am¡no-6-(5-(1,1-d¡fluoro-2,3-dih¡drox¡propan-2-¡l)-2-met¡lfen¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l) pirazina-2-carboxamida (preparado como enantiómero individual)
Figure imgf000103_0001
Paso 1. 1-(3-Cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000103_0002
Se añadió 1 ,2 -dibromoetano (2 gotas) a una mezcla vigorosamente agitada de polvo de Mg (1 ,2 g, 0 ,050 mol) en THF (40 ,0 ml) en un matraz que se sumergió en un baño de agua a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota 4 -bromo-2 -cloro-1 -metilbenceno (8 ,9 g, 43 mmol, Aldrich 528889 ) en THF (30 ml). Una vez completada la adición, se añadieron dos gotas más de 1 ,2 -dibromoetano. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a 0 ° C, se agitó durante 5 min y luego se añadió gota a gota una solución de 2 ,2 -difluoro-N-metoxi-N-metilacetamida (5 ,0 g, 36 mmol, Oakwood 034757 ) en THF (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó durante 10 min a 0 ° C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de HCl 2 ,0 N (170 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 15 min. Las capas de la mezcla se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (3 x 120 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con HCl 1 ,0 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO 4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 -5 % en hexanos, proporcionó el compuesto del título (7 ,0 g, 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 8.09 -8.04 (m, 1 H), 7.93 -7.84 (m, 1 H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.26 (t, J=53.5 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3 H). 19F{1 H} NM R (376 MHz, C D C I3) 5 - 121.72 (s).
Paso 2. 2-Cloro-4-(3,3-difluoroprop-1 -en-2-il)-1 -metilbenceno
Figure imgf000104_0001
A una solución de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (2,4 g, 2,6 mmol) y trifenilfosfina (14 g, 55 mmol) en T H F (140 ml) bajo N2, se le añadió 2-propanol seco (4,2 ml, 55 mmol), seguido de una solución de 1-(3 -c lo ro -4 -m etilfenil)-2,2-difluoroetan-1 -o na (7,0 g, 34 mmol) en T H F (42 ml). S e añadió a la m ezcla trim etilsilildiazom etano (2,0 M en éter, 34 ml, 68 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La m ezcla de la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de ácido acético (3,9 ml, 68 mmol) y la m ezcla se agitó durante 30 min. Los volátiles se elim inaron al vacío. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos al 100 % , proporcionó el com puesto del título (3,8 g, 55 % ) . 1H NM R (400 MHz, C D C h) 5 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.30 (dd, J= 7.7 , 1.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.38 (t, J = 55.2 Hz, 1 H), 5.74 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.68 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3H). 19F{1 H} NM R (376 MHz, C D C la) 5 - 113.20 (s).
Paso 3. 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000104_0002
A una suspensión de A D -m ix-alfa (26,3 g, 56,3 mmol) en agua (50,0 ml) a 0° C se le añadió una solución de 2 - clo ro -4-(3 ,3 -d ifluo ro p ro p -1-en -2-il)-1-m etilb en cen o (3,80 g, 18 ,8 mmol) en t-BuO H (50,0 ml). La reacción se agitó a 3 - 6° C durante 40 h. La reacción se inactivó mediante la adición de sulfito de sodio (8 g). La reacción se agitó durante 10 min, luego se concentró mediante evaporación rotatoria para elim inar el t-BuO H . La m ezcla a cuo sa se diluyó con agua y se extrajo con EtO Ac (3x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0 -40 % en hexanos, para proporcionar el com puesto del título (3,82 g, 86 % ). S e cree que el producto está enriquecido en el isómero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). 1H NM R (400 M Hz, C D C l3) 5 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H ), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H ), 5.91 (t, J= 55.8 Hz, 1H ), 4.19 (ddd, J = 11.6 , 6.4, 1.3 Hz, 1 H), 3.91 -3.75 (m, 1H ), 3.29 (s, 1H ), 2.40 (s, 3H), 1.88 (t, J= 6.3 Hz, 1H ). 19F {1H } NM R (376 MHz, C D C la) 5 - 128.20 (d, J f F = 284.4 Hz), - 132.44 (d, J f-f= 284.3 Hz).
Paso 4. 3,3-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)propano-1,2-diol (Enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000104_0003
S e desgasificó una m ezcla de 2-(3-cloro-4-m etilfenil)-3,3-d ifluoropropano -1,2-d io l (del P aso 3, que se cree que está enriquecido en el enantióm ero (S), 2,4 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,7 g, 30, mmol), acetato de potasio (6,0 g, 61 mmol), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,51 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6 '-tri-iso -p ro p il-1,1 '-bifenilo (0,97 g, 2,0 mmol) en dioxano (80 ml) rociando con N2 durante 5 min. La m ezcla de la reacción se calentó en un vial sellado a 120 ° C durante 3 ,5 h. D espués de enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró a través de C e lite ® y se concentró por evaporación rotatoria. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -40 % de EtO Ac en hexanos, proporcionó el com puesto del título (4,0 g, rendimiento teórico asum ido). L C M S para C 16H27B F 2N O 4 (M NH4)+: m /z=346.2, encontrado: 346.2.
Paso 5. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (Enantiómero individual aislado, que se cree que es el isómero (S))
Figure imgf000105_0001
S e desgasificó una m ezcla de 5 -b ro m o -3-clo ro p irazin-2-am ina (2,3 g, 11 mmol) y 3,3-d ifluo ro -2-(4 -m etil-3 -(4 ,4,5,5-tetram etil-1,3,2-d io xaborlan-2-il)fenil)propano -1,2-d io l (del P aso 4, que se cree que está enriquecido en el enantióm ero (S), 3 ,3 g, 10 mmol) en dioxano (100 ml) rociando con N2 durante 5 min. A la m ezcla de la reacción se le añadió solución de Na2C O 3 (30, ml, 30, mmol) y aducto de P d C l2(dppf)-CH2C l2 (0,41 g, 0,51 mmol), y la m ezcla se desgasificó rociando con N2 durante 2 min. La m ezcla de la reacción se calentó a 100 ° C durante 3 h. T ra s enfriarse, la m ezcla de la reacción se repartió entre agua y EtO A c y la m ezcla b ifásica se filtró a través de Celite® . La s ca p as se separaron y la cap a acuo sa se extrajo con EtO Ac (3x). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre M gSO 4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -70 % de EtO Ac en hexanos, proporcionó el com puesto del título (1,3 g, 38 % de rendimiento en dos pasos). Los enantióm eros se separaron mediante H P L C quiral (Phenom enex Lux A m y lo se -1, 21,2 x 250 mm, 5 pM, carga: 90 mg en 1,4 ml de EtOH, eluyendo con EtOH al 45 % en hexanos a 20 ml/min). Tiem po de retención del Pico 1 : 8,2 min. Tiem po de retención del Pico 2: 13 ,2 min. El Pico 1 era el enantióm ero principal y se cre ía que era el enantióm ero (S) (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba) y se usó en el paso 6 (0,80 g). L C M S para C 14H 15C F 2N3O 2 (M H)+: m /z= 330.1, encontrado: 330.0. 1H NM R (500 MHz, D M S O -d 6) 5 8.12 (s, 1H ), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H ), 7.43 (dd, J= 7.9 , 2.0 Hz, 1H ), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.88 (s, 2H), 6.19 (t, J= 55.6 Hz, 1 H), 5.81 (s, 1H ), 5.07 (t, J= 5.5 Hz, 1H ), 3.79 -3.73 (m, 1H ), 3.70 -3.62 (m, 1H ), 2.33 (s, 3H).
Paso 6. Ácido 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazina-2-carboxílico (preparado como enantiómero individual)
Figure imgf000105_0002
S e añadieron trietilamina (0 ,17 ml, 1,2 mmol) y aducto de diclorometano de d icloro[1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (25 mg, 0,031 mmol) a una solución de 2-(3 -(5 -a m in o -6 -clo ro p irazin -2-il)-4 -m etilfenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (Pico 1 del P aso 5, que se cree que e s el enantiómero (S), 0 ,10 g, 0,31 mmol) en etanol (6,0 ml). S e burbujeó monóxido de carbono a través de la solución durante 10 min. La m ezcla de la reacción se calentó a 80° C bajo 1 atm de C O durante 1,5 h. Los volátiles se elim inaron al vacío. La crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -70 % en hexanos, proporcionó 3 -a m in o -6 -(5 -(1,1-d iflu o ro -2 ,3 -dihidroxipropan-2-il)-2-m etilfenil)pirazina-2-carboxilato de etilo (0,10 g). L C M S para C 17H20F2N3O 4 (M H)+: m /z = 368.1, encontrado: 368.1.
S e trató una solución de 3 -a m in o -6 -(5-(1,1-d iflu o ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -m etilfen il)p irazin a-2-carboxilato de etilo (0 ,10 g, 0,28 mmol) en M eOH (2,0 ml) con una solución de LiO H (37 mg, 1,5 mmol) en agua (2,0 ml). La m ezcla se agitó durante 25 min y el M eOH se elim inó al vacío . La m ezcla acuo sa se acidificó a pH =3 mediante la adición de H C l 1,0 N, se saturó con N aC l y se extrajo con EtO Ac (4x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre N a2S O 4, se filtraron y se concentraron para dar el com puesto del título, que se usó sin purificación adicional (91 mg, 87 % ) . L C M S para C 5H6F2N3O 4 (M H)+: m /z = 340.1, encontrado: 340.1.
Paso 7. 3-Amino-6-(5-( 1,1 -difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina-2-carboxamida (preparado de enantiómero individual)
A una solución de ácido 3 -a m in o -6 -(5-(1,1-d iflu o ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -m etilfen il)p irazin a-2-carboxílico (del Paso 6, que se cree que es el enantióm ero (S), 58 mg, 0 ,17 mmol) en DM F (2,0 ml) se le añadió H A TU (84 mg, 0 ,22 mmol), diisopropiletilam ina (0,090 ml, 0 ,51 mmol) y tetrahidro -2H -p iran-4-am ina (21 mg, 0,21 mmol, Co m b i-B lo cks #A M -1004). La m ezcla de la reacción se agitó durante 30 min, se diluyó con EtO A c y se lavó dos v e ce s con agua. Las ca p as a cu o sas se com binaron y se extrajeron con EtO Ac (2x). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre N a2S O 4, se filtraron y se concentraron. La crom atografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -100 % de EtO Ac sobre hexanos, proporcionó 80 mg de aceite. El aceite se purificó mediante H P L C -M S preparativa (pH = 10) y se liofilizó para proporcionar el com puesto del título como un polvo blanco (36 mg, 50 % ) . S e cree que el producto e s el enantiómero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 20H25F2N4O 4 (M H)+: m /z=423.2, encontrado: 423.2. 1H N m R (500 MHz, D M S O -d 6) 5 8.38 (s, 1 H), 8.32 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.71 -7.50 (br s, 2H ), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=7.8 , 2.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.21 (t, J= 55.6 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.06 -3.95 (m, 1 H), 3.90 -3.81 (m, 2H ), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.69 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.44 -3.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.79 -1.70 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 11.4 , 4.3 Hz, 2H).
Los com puestos de la T a b la 6 se prepararon mediante el método del Ejem plo 42, usando las am inas apropiadas en lugar de tetrahidro -2H -p iran-4-am ina en el Paso 7. Cuando el com puesto se aisló como la sal de T F A , se usaron condiciones de H P L C -M S preparativa (pH =2) para la purificación. Cuand o el com puesto se aisló como la b ase libre, se usaron condiciones de H P L C -M S preparativa (pH =10) para la purificación.
Tabl a 6.
Figure imgf000107_0001
Ejemplo 48. 3-Am¡no-N-(4-c¡anob¡c¡clo[2.1.1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-d¡fluoro-2,3-d¡h¡drox¡propan-2-¡l)-2-metilfenil)pirazina-2-carboxamida (preparado como enant¡ómero ¡nd¡v¡dual)
Figure imgf000108_0001
Paso 1.2-(3-Cloro-4-metilfenil)-1,1-difluoro-3-(trimetilsilil)propan-2-ol
Figure imgf000108_0002
S e añadió gota a gota una solución de cloruro de ((trimetilsilil)metil)magnesio (1,0 M en Et2 Ü, 67 ml, 67 mmol, Aldrich) a 1-(3-clo ro -4 -m etilfen il)-2 ,2-d ifluo ro etan-1-o n a (9,1 g, 45 mmol, preparado como en el Ejem plo 42, P aso 1) en éter dietílico (56 ml) a 0° C . D esp ués de la adición com pleta de la solución de organom agnesio, la m ezcla se agitó durante 10 minutos a 0° C , luego la m ezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura am biente y se agitó durante 1,5 horas. La m ezcla de la reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de solución de H C l ac. (2,0 N, 36 ml, 72 mmol). La m ezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con M TB E (100 ml). La ca p a a cuo sa se separó y se extrajo de nuevo con M T B E (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron sucesivam ente con H C l 2,0 N, agua y salm uera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. 1H NM R (400 MHz, c D c I3) 5 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H ), 5.56 (t, J = 57.1 Hz, 1H ), 2.37 (s, 3H), 1.40 (dt, J = 15.0 , 1.2 Hz, 1H ), 1.32 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), - 0.14 (s, 9H).
Paso 2. 2-Cloro-4-(3,3-difluoroprop-1 -en-2-il)-1 -metilbenceno
Figure imgf000108_0003
S e añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,2 ml, 6,7 mmol) a una solución de 2 -(3 -c loro-4-m etilfenil)-1,1 -difluoro-3-(trim etilsilil)propan-2-ol (13 g, 45 mmol) en DCM (220 ml) a 0° C . La m ezcla se agitó durante 10 minutos a 0° C , luego se dejó calentar a temperatura am biente y se agitó durante 1,5 horas. El matraz de la reacción se sum ergió en un baño de agua y se introdujo una solución saturada de N a H C Ü 3 (120 ml). La m ezcla se extrajo con M TB E (180 ml). La ca p a acuo sa se separó y se extrajo con M T B E adicional (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron sucesivam ente con solución saturada de N a H C Ü 3 (120 ml), agua (120 ml) y salm uera (140 ml), se secaron sobre N a2S Ü 4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía en colum na ultrarrápida, eluyendo con hexanos al 100 % para proporcionar el com puesto del título (8,3 g, 92 % ) . 1H NM R (400 MHz, C D C la) 5 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H ), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H ), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.35 (t, J = 55.2 Hz, 1H ), 5.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H ), 5.66 (t, J = 2.3 Hz, 1H ), 2.39 (s, 3H). 19F{1H} NM R (376 M Hz, C D C la) 5 - 113.19 (s).
Paso 3. 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (enriquecido en un enantiómero)
Figure imgf000108_0004
A una suspensión de A D -m ix -a (33 g, 72 mmol, Aldrich #392758 ) en agua (63 ml) a 0° C se le añadió una solución de 2-clo ro -4 -(3 ,3 -d iflu o ro p ro p -1-en-2-il)-1-m etilb en cen o (4,8 g, 24 mmol) en ferc-butanol (64 ml). La m ezcla se agitó luego a 3 ° C durante 3 d ías. S e añadió sulfito de sodio (10 g) y la m ezcla resultante se agitó durante 10 minutos. El solvente se elim inó al vac ío y el residuo se repartió entre agua y EtO Ac. La s ca p a s se separaron y la ca p a a cuo sa se extrajo con dos porciones adicionales de EtO Ac. Los extractos com binados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La crom atografía en colum na ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0-4 0 % de EtO Ac en hexanos, proporcionó el com puesto del título (5,0 g, 89 % ) . S e cree que el producto está enriquecido en el isóm ero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). 1H NM R (400 MHz, C D C b ) 5 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H ), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 5.91 (t, J= 55.8 Hz, 1H ), 4.22 -4.16 (m, 1H ), 3.88­ 3.81 (m, 1 H), 3.31 (s, 1H ), 2.40 (s, 3H), 1.92 (t, J=6.4 Hz, 1H ). 19F{1H} NM R (376 MHz, CD Cla) 5 - 128.19 (d, J= 284.2 Hz), - 132.47 (d, J f-F = 284.2 Hz).
Paso 4. 3,3-Difluoro-2-(4-mefil-3-(4,4,5,5-feframefil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)propano-1,2-diol (Enriquecido en un enanfiómero)
Figure imgf000109_0001
S e calentó una m ezcla d esg asificad a de 2-(3-cloro-4-m etilfenil)-3,3-d ifluoropropano -1,2-d io l (del P aso 3, que se cree que está enriquecido en el enantiómero (S), 2,4 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,7 g, 30 mmol), acetato de potasio (6,0 g, 61 mmol), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,51 mmol) y 2-d iciclo hexilfosfino-2',4 ',6'-tri-iso-pro pil-1,1'-bifenilo (0,97 g, 2,0 mmol) en dioxano (80 ml) en un vial sellado a 120 ° C durante 3 ,5 horas. D espués de enfriarse, la m ezcla de la reacción se diluyó con EtO Ac, se filtró a través de C elite® y se concentró. El producto se purificó mediante crom atografía en colum na ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -40 % de EtO Ac en hexanos, para proporcionar el com puesto del título que se usó sin purificación adicional en el P aso 5. S e supuso un rendimiento teórico. L C M S para C 16H27B F 2N O 4 (M N H4)+: m /z=346.2, encontrado: 346.2.
Paso 5. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-mefilfenil)-3,3-difluoropropano-1,2-diol (Enanfiómero individual aislado, que se cree que es el isómero (S))
Figure imgf000109_0002
A un matraz equipado con condensador de reflujo se añadió 5 -b rom o-3-cloropirazin-2-am ina (2,3 g, 11 mmol, Ark Pharm #A K -25099 ), 3 ,3 -d ifluo ro -2-(4 -m etil-3 -(4 ,4 ,5,5-tetram etil-1,3 ,2-d io xab o ro lan-2-il)fen il)p ro p ano -1,2-diol (del Paso 4, que se cree que está enriquecido en el enantióm ero (S), 3.3 g, 10 mmol) y dioxano (100 ml). Se introdujeron solución de carbonato de sodio (30 ml, 30 mmol) y aducto de P d C l2 (dppf)-CH 2 C l2 (0,41 g, 0,51 mmol), y la m ezcla se burbujeó con N2 durante 2 minutos. La m ezcla de la reacción se calentó a 100 ° C durante 1 hora. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, se añadió solución saturada de NH4Cl (100 ml). La m ezcla de la reacción se agitó durante 30 minutos y se extrajo con EtO Ac (3x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía en colum na ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO Ac al 0 -70 % en hexanos, para proporcionar el com puesto del título. Los enantióm eros se separaron mediante H P L C quiral (Phenom enex Lux A m ylo se -1, 21,2 x 250 mm, 5 pM, carga: 128 mg en 2,8 ml de EtOH, eluyendo con EtOH al 45 % en hexanos a 20 ml/min). Tiem po de retención del Pico 1 : 8,3 min. Tiem po de retención del Pico 2: 13 ,7 min. El Pico 1 fue el enantiómero principal y se usó en el Paso 6 (1,1 g, 33 % ) . S e cree que el Pico 1 e s el enantióm ero (S) (ver el fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C u H 15ClF2N 3O 2 (M+H)+: monoisotopic m /z = 330.1, encontrado: 330.1.
Paso 6. Ácido 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-mefilfenil)pirazina-2-carboxílico (preparado como enanfiómero individual)
Figure imgf000110_0001
S e trató una solución de 2-(3-(5-am ino -6-clo ro pirazin-2-il)-4 -m etilfen il)-3,3-d ifluo ropropano-1,2-d io l (Pico 1 del P aso 5, que se cree que e s el enantióm ero (S), 1,1 g, 3 ,3 mmol) en etanol (44 ml) con trietilam ina (1,9 ml, 13 mmol) y aducto de P d C l2(dppf)-CH2C l2 (0,27 g, 0 ,33 mmol). S e burbujeó monóxido de carbono a través de la m ezcla y la reacción se calentó a 75 ° C bajo una atm ósfera de C O durante 2 ,5 horas. T ra s enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se elim inó al vacío . El producto se purificó mediante crom atografía en colum na ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 0 -70 % de EtO A c en hexanos, para proporcionar 3 -a m in o -6 -(5 -(1,1-d iflu o ro -2 ,3 -dihidroxipropan-2-il)-2-m etilfenil)pirazina-2-carboxilato de etilo (1,0 g). L C M S para C 17H20F20N3O 4 (M H)+: m /z=368.1, encontrado: 368.1.
A una solución de 3 -a m ino -6-(5-(1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xip ro p an-2-il)-2 -m etilfenil)p irazina-2-carb o xilato de etilo (1,0 g, 2 ,7 mmol) en M eOH (22 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (0,40 g, 17 mmol) en agua (22 ml). La m ezcla de la reacción se agitó durante 1,5 horas y el metanol se elim inó al vacío . La m ezcla a cu o sa se acidificó a pH =3 mediante la adición de H C l 1,0 N, se saturó con N aC l y se extrajo con EtO A c (4x). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre N a2S O 4, se filtraron y concentraron para dar el com puesto del título, que se usó sin purificación adicional (1,0 g, 88 % ). L C M S para C 5H6F2N3O 4 (M H)+: m /z = 340.1, encontrado: 340.1.
Paso 7. 3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2.1.1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil pirazina-2-carboxamida (preparado como enantiómero individual)
A una solución de ácido 3 -a m in o -6 -(5-(1,1-d iflu o ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -m etilfen il)p irazin a-2-carboxílico (del P aso 6, que se cree que e s el enantióm ero (S), 1,0 g, 2,9 mmol) en DM F (31 ml) se le añadió H A TU (1,5 g, 4,0 mmol) y N,N-diisopropiletilam ina (2,2 ml, 12 mmol). A esta m ezcla se añadió sal de H C l de 4-am inobicic lo [2.1.1]hexano -1-carbonitrilo (0,59 g, 3 ,7 mmol, del Ejem plo 40, Paso 3). La reacción se agitó durante 30 minutos y la m ezcla se diluyó con EtO Ac. La solución orgánica se lavó con agua (2x). La s ca p as acuo sas co m binadas se extrajeron con EtO Ac (2x). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante crom atografía en colum na ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtO A c al 0 -70 % en hexanos, para proporcionar un aceite amarillo (1,1 g). Este producto se sometió a purificación mediante H P L C -M S preparativa (pH 10) y se liofilizó para dar el compuesto del título (0,68 g, 50 % ) . S e cree que el producto e s el enantiómero (S) (ver fundamento estereoquím ico m ás arriba). L C M S para C 22H24F 2 N5O 3 (M H)+: m /z=444.2, encontrado: 444.2. 1H N M r (500 MHz, D M S O -d 6) 58.92 (s, 1H ), 8.35 (s, 1 H), 7.57 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.19 (t, J= 55.6 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.35 -2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 -1.99 (m, 2H), 1.97 -1.95 (m, 2H), 1.95 -1.90 (m, 2H). 19F NM R (470 MHz, D M S O -d s) 5 - 129.72 (dd, J = 277.3 , 55.1 Hz), - 134.28 (dd, J= 277.4 , 56.1 Hz).
Ejemplo A. Ensayo ELISA THP-1 RPS6
P ara medir la proteína ribosóm ica fosforilada S6 (R P S6 ) en lisados celu lares, se adquieren cé lu las T H P -1 (leucem ia m onocítica aguda hum ana) de A T C C (M anassas, VA) y se mantienen en RPM l con 10 % de F B S (G ibco/Life Technologies, Carlsb ad , CA ). Para el ensayo, las cé lu las T H P -1 se privan de suero durante la noche en RPM l, luego se colocaron en p lacas en RPM l (2 x 105 células/pocillo en 90 pl) en p lacas tratadas con cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pocillos (Corning, Corning, NY), en presencia o a usen cia de un intervalo de concentración de com puestos de prueba. La s p lacas cubiertas se incuban durante 2 horas a 37 ° C , 5 % de C O 2 y luego se tratan con o sin M C P -1 10 nM (M YBioSource, San Diego, California) durante 15 minutos a 37 ° C , 5 % de C O 2. La s p lacas se centrifugan a 1600 RPM y se elim inan los sobrenadantes. Las cé lu las se lisan en tampón de lisis (Cell S ignaling, Danvers, MA) con inhibidor de proteasa (Calbio chem /EM D , Alem ania), P M S F (Sigm a, St Louis MO), H A L T S (Therm o Fisher, Rockford, IL.) durante 30 min en hielo húmedo. Los lisados celu lares se congelan a -80 ° C antes de las pruebas. Los lisados se prueban en el E L IS A P h o sp h o -R P S 6 humano/ratón/rata (R&D System s, Inc. Minn, MN). La placa se mide usando un lector de m icroplacas (SpectraM ax M 5-M olecular D evices, L L C Sunnyvale, C A ) ajustado a 450 nm con una corrección de longitud de onda de 540. La determ inación de IC 50 se realiza ajustando la curva de inhibición porcentual del inhibidor frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software G raph P ad Prism 5.0.
Ejemplo B. Ensayo de proximidad de centelleo de PI3K-Y
M ateria les: S e adquirió [y -33P ]A TP (10 m Ci/m l) y perlas de centelleo de aglutinina de germ en de trigo (W G A) Y S i S P A de Perkin Elm er (Waltham, Ma ). S e adquirió sustrato de lípido quinasa, D-m io-fosfatidilinositol 4 ,5 -bisfosfato (P tdIns(4,5)P2)D (+ )-sn -1,2-d i-O -o ctano ilg licerilo , 3 -O -fosfo enlazado (P IP 2), C A S 204858 -53 -7 de Echelon B ioscien ces (Salt Lake City, UT). La proteína hum ana recombinante P I3 K y (p 110y ) se adquirió de Life Techno lo gy (Grand Island, NY). A T P , M gCh, D TT , E D T A , M O P S y C H A P S se adquirieron de S ig m a Aldrich (St. Louis, MO).
La reacción de la qu inasa se llevó a cabo en una placa blanca G reiner Bio-one de 384 pocillos de poliestireno de Therm o Fish er Scientific en un volum en final de 25 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en D M SO y se añadiron a los pocillos de la placa antes de la adición de los otros com ponentes de la reacción. La concentración final de D M SO en el ensayo fue del 2 % . El ensayo de P I3 K y se llevó a cabo a tem peratura ambiente en M O P S 20 mM, pH 6,7, M gCl2 10 mM, D T T 5 mM y C H A p S al 0 ,03 % . Las reacciones se iniciaron mediante la adición de A T P , la m ezcla de la reacción final consistió de P IP 2 20 pM, A T P 2 pM, [y -33P ]A TP 0,5 pCi, P I3 K y 13 nM. La s reacciones se incubaron durante 120 min y se terminaron mediante la adición de 40 pl de perlas S P A susp endidas en tampón de inactivación: fosfato de potasio 163 mM pH 7,8, glicerol al 20 % , E D T A 25 mM. La concentración final de perlas S P A e s de 1,0 mg/ml. D espués del sellado de las p lacas, las p lacas se agitaron durante la noche a tem peratura am biente y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min, la radiactividad del producto se determinó mediante recuento de centelleo en Topcount (Perkin-Elm er). La determ inación de IC 50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control del solvente frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software G raph P ad Prism 6.0.
Ejemplo C. Ensayo de proximidad de centelleo de PI3K5
M ateria les: S e adquirió [y - 33P ]A TP (10 m Ci/m l) y perlas de centelleo aglutinina de germen de trigo (W GA) Y S i S P A de Perkin Elm er (W altham, MA). Sustrato de lípido quinasa, D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2)D (+ )-sn -1,2-d i-O -o cta no ilg licerilo , 3-O -fosfo enlazado (P IP 2), C A S 204858 -53 -77, se adquirió de Echelon B io scien ces (Salt Lake City, UT). La proteína hum ana recombinante P I3K 5 (p 1106 /p 85 a) se adquirió de Eurofins (St C h arle s, MO). A T P , M gCl2, Dt T, E D T A , M O P S y C H A P S se adquirieron de S ig m a Aldrich (St. Louis, MO).
La reacción de la q u inasa se llevó a cabo en una placa blanca G reiner Bio-one de 384 pocillos de poliestireno de Therm o Fish er Scientific en un volum en final de 25 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en D M SO y se añadieron a los pocillos de la p laca antes de la adición de los otros com ponentes de la reacción. La concentración final de D M SO en el ensayo fue del 2 % . El ensayo de P I3K 5 se llevó a cabo a temperatura ambiente en M O P S 20 mM, pH 6,7, M gCl2 10 mM, D T T 5 mM y C H A P S al 0 ,03 % . La s reacciones se iniciaron mediante la adición de A T P , la m ezcla de la reacción final consistió de P IP 2 20 pM, A T P 2 pM, [y - 33P] A T P 0,5 pCi, P I3K 5 3,4 nM. La s reacciones se incubaron durante 120 min y se terminaron mediante la adición de 40 pl de perlas S P A susp endidas en tampón de inactivación: fosfato de potasio 163 mM pH 7,8, glicerol al 20 % , E D T A 25 mM. La concentración final de perlas S P A e s de 1,0 mg/ml. D espués del sellado de las p lacas, las p lacas se agitaron durante la noche a tem peratura am biente y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min. La radiactividad del producto se determinó mediante recuento de centelleo en Topcount (PerkinElm er). La determ inación de IC 50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control del solvente frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software G raph P ad Prism 6.0.
Los com puestos de los Ejem plos se probaron en los en sayo s descritos en los Ejem plos A, B y C y se descubrió que tenían las IC 50 m ostradas en la T a b la A.
Tabla A.
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continuación
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Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un com puesto de Fórm ula (I):
Figure imgf000114_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
X 1 e s N o C R 1;
R 1 se se leccio na de H, D, halo, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, C N , O H , y N H 2;
R 2 e s C (O )N R c1R d1,
R3, R4 y R5 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, halo, C N , O H , alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, a lco x iC 1-6, haloalcoxi C 1-6, ciano-alquilo C 1-6, H O -alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6-alquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-6, amino, alquilam ino C 1-6, di(alquil C 1-6)amino y C (O )N R cRd, en donde el alquilo C 1-6 está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3 , 4, 5 o 6 D;
R 6, R 7 y R 8 se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, D, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-6, heteroarilo de 5 -10 m iem bros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, C (O )R 3, C (O )N R c3R d3, C (O )N R c3(O R a3), C (O )O R a3, C (= N R e3)R b3, C (= N O H )R b3, C (= N C N )R b3, y C (= N R e3)N R c3R d3, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-10, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de R 6, R 7 y R8 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientem ente se leccio nad o s; y en donde el haloalquilo C 1-6 de R 6, R 7 o R 8 está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Y independientem ente seleccio nado s;
ca d a Y se se leccio na independientem ente de D, halo, alquilo C 1-6 y haloalquilo C 1-6;
o los sustituyentes R 6 y R 7, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C 3-10 o un heterocicloalquilo de 4 -7 miembros, ca d a uno de los cu ales está opcionalm ente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R B independientem ente seleccionados;
o los sustituyentes R 7 y R 8, junto con los átomos del anillo a los que están unidos, forman un cicloalquilo C 3-10 o un heterocicloalquilo de 4 -7 miembros, ca d a uno de los cu ales está opcionalm ente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R B independientem ente seleccionados;
R c y Rd se seleccio nan ca d a uno independientem ente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 m iem bros, heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7 -alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 a 10 m iem bros)-alquilo C 1-6 y (heterocicloalquilo de 4 a 10 m iem bros)-alquilo C 1-6 de Rc y R d están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM independientem ente seleccionados;
ca d a R c1 y R d1 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-10, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-10, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de ca d a uno de R c1 y R d1 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
o cualquier R c1 y R d1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 m iem bros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados;
ca d a R a3, R b3, R c3 y R d3 se se leccio na independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-10, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-10, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-i0-alquilo C i-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C i-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de R a3, R b3, Rc3 y R d3 está ca d a uno opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RB independientem ente seleccionados;
o, cualquier R c3 y R d3, unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5 o 6 miem bros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R B independientem ente seleccio nados;
ca d a Re3 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-10, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros) -alquilo C 1-6-, C N , N O 2, O R a4, S R a4, N H O R a4, C (O )R b4, C (O )N R c4R d4, C (O )N R c4(O R b4), C (O )O R a4, O C (O )R b4, O C (O )N R c4R d4, N R c4R d4, N R c4N R c4R d4, N R c4C (O )R b4, N R c4C (O )O R a4, N R c4C (O )N R c4R d4, C (= N R e4)R b4, C (= N O H )R b4, C (= N C N )R b4, C (= N R e4)N R c4R d4, N R c4C (= N R e4)N R c4R d4, N R c4C (= N R e4)R b4, N R c4C (= N O H )N R c4R d4, N R c4C (= N C N )N R c4R d4, N R c4S (O )R b4, N R c4S (O )N R c4R d4, N R c4S (O )2R b4, N R c4S (O )2N R c4R d4, S (O )R b4, S (O )N R c4R d4, S (O )2R b4, S (O )2N R c4R d4, O S (O )(= N R e4)R b4, O S (O )2R b4, S F 5, P (O )R f4Rg4, O P (O )(O R h4)(O R i4), P (O )(O R h4)(O R i4), y B R j4R k4, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 m iembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de RA está opcionalm ente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados; ca d a R B se seleccio na independientem ente de D, halo, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, C N , N O 2, O R a2, S R a2, N H O R a2, C (O )R b2, C (O )N R c2R d2, C (O )N R c2(O R b2), C (O )O R a2, O C (O )R b2, O C (O )N R d2R d2, N R c2R d2, N R c2N R c2R d2, N R c2C (O )R b2, N R c2C (O )O R a2, N R c2C (O )N R c2R d2, C (= N R e2)R b2, C (= N O H )R b2, C (= N C N )R b2, C (= N R e2)N R c2R d2, N R c2C (= N R e2)N R c2R d2, N R c2C (= N R e2)R b2, N R c2C (= N O H )N R c2R d2, N R c2C (= N C N )N R c2R d2, N R c2S (O )R b2, N R c2S (O )N R c2R d2, N R c2S (O )2R b2, N R c2S (O )2N R c2R d2, S (O )R b2, S (O )N R c2R d2, S (O )2R b2, S (O )2N R c2R d2, O S (O )(= N R e2)R b2, O S (O )2R b2, S F 5, P (O )R f2Rg2, O P (O )(O R h2)(O R i2), P (O )(O R h2)(O R i2), y B R j2R k2, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 ­ 10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de R B está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R M independientem ente seleccionados;
ca d a R a2, R b2, R c2 y R d2 se se leccio na independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C &-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de R a2, R b2, R c2 y R d2 está ca d a uno opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R M independientem ente seleccionados;
o, cualquier R c2 y R d2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 m iembros está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R M independientem ente seleccionados;
ca d a R e2 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 m iembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R f2 y Rg2 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7 -alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R h2 y R i2 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7 -alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R j2 y R k2 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C 1-6 y haloalcoxi C 1-6;
o cualquier R j2 y R k2 unidos al mism o átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccio nados de alquilo C 1-6 y haloalquilo C 1-6;
ca d a Ra4, Rb4, R c4 y Rd4 se seleccio na independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C &. 10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de Ra4, R b4, Rc4 y Rd4 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R D independientemente seleccionados;
o, cualquier R c4 y R d4 unido al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 m iembros está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R D independientemente seleccionados;
ca d a R e4 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 m iembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R f4 y Rg4 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 m iembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R h4 y R i4 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7- -alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R j4 y R k4 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C 1-6 y haloalcoxi C 1-6;
o cualquier R j4 y R k4 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miem bros opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccio nados de alquilo C 1-6 y haloalquilo C 1-6;
ca d a R D se seleccio na independientem ente de H, D, halo, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6 -, (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, C N , N O 2, O R a5, S R a5, N H O R a5, C (O )R b5, C (O )N R c5R d5, C (O )N R c5(O R b5), C (O )O R a5, O C (O )R b5, O C (O )N R c5R d5, N R c5R d5, N R c5N R c5R d5, N R c5C (O )R b5, N R c5C (O )O R a5, N R c5C (O )N R c5R d5, C (= N R e5)R b5, C (= N O H )R b5, C (= N C N )R b5, C (= N R e5)N R c5R d5, N R c5C (= N R e5)N R c5R d5, N R c5C (= N R e5)R b5, N R c5C (= N O H )N R c5R d5, N R c5C (= N C N )N R c5R d5, N R c5S (O )R b5, N R c5S (O )N R c5R d5, N R c5S (O )2R b5, N R c5S (O )2N R c5R d5, S (O )R b5, S (O )N R c5R d5, S (O )2R c5, S (O )2N R c5R d5, O S (O )(= N R e5)R b5, O S (O )2R b5, S F 5, P (O )R f5Rg5, O P (O )(O R h5)(O R i5), P (O )(O R h5)(O R i5), y B R j5R k5, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 m iembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de R D están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccio nados;
ca d a R a5, R b5, R c5 y R d5 se se leccio na independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C &. 10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- de Ra5, R b5, Rc5 y Rd5 están cad a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R E independientem ente seleccionados;
o cualquier R c5 y Rd5 unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o 6 miem bros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RE independientemente seleccionados;
ca d a R e5 se seleccio na independientem ente de H, O H , CN , alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 m iembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R f5 y Rg5 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, alcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 m iembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R h5 y R i5 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-7-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-;
ca d a R j5 y R k5 se seleccio na independientem ente de O H , alcoxi C 1-6 y haloalcoxi C 1-6;
o cualquier Rj5 y Rk5 unido al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RE se selecciona independientemente de H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6 -, y (heterocicloalquilo de 4 ­
10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6C(O )Rb6, C (O )NRc6Rd6, C(O )NRc6(ORb6), C (O )O Ra6,
O C(O )Rb6, O C(O )NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O )Rb6, NRc6C(O )O Ra6, NRc6C (O )NRc6Rd6, C (=NRe6)Rb6,
C (=NO H)Rb6, C (=NCN)Rb6, C (=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NO H)NRc6Rd6, NRc6C(=NC N)NRc6Rd6, NRc6S(O )Rb6, NRc6S(O )NRc6Rd6, NRc6S(O )2Rb6, NRc6S(O )2NRc6Rd6, S(O )Rb6,
S (O )NRc6Rd6, S(O )2Rc6, S(O )2NRc6Rd6, O S(O )(=NRe6)Rb6, O S(O)2Rb6, SF5, P (O )Rf6Rg6, O P(O )(O Rh6)(ORi6),
P(O )(O Rh6)(O R i6), y BRj6Rk6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6- de
RE están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
o cualquier Rc6 y Rd6 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 5 o
6 miembros o heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 sustituyentes RG independientemente seleccionados;
cada Re6 se selecciona independientemente de H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi
C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de
4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf6 y Rg6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, h alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh6 y Ri6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo
C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj6 y Rk6 se selecciona independientemente de OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;
o cualquier Rj6 y Rk6 unidos al mismo átomo de B, junto con el átomo de B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada RG se selecciona independientemente de H, D, halo, CN, NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6; y
cada RM se selecciona independientemente de H, D, OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, D o alquilo C1-6.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 , en donde cada RA se selecciona independientemente de
D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, ORa4 y NRc4Rd4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de RA está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes RD independientemente seleccionados;
cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, y haloalquilo Ci-6, en donde el alquilo C i-6 de Ra4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RD independientemente seleccionados; y
cada RD se selecciona independientemente de D, OH, CN, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6 y di(alquil C1-6)amino.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6- de Rc1 y R 1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados; o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientemente seleccionados.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 D.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, D o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 D.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H, D, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en donde cada halógeno es F, en donde el haloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Y independientemente seleccionados, en donde cada sustituyente Y se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 se selecciona de H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 D.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 se selecciona de H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 -10 miembros, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5 -10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 miembros)-alquilo C1-6-, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 D.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es H.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 , que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000118_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X 1 es N o CH;
R 2 e s C (O )N R c1 Rd1;
ca d a Rc1 y Rd1 se seleccio na independientem ente de H, alquilo C i -6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-10, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-10, heterocicloalquilo de 4 -10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-6-, cicloalquilo C 3-10-alquilo C 1-6-, (heteroarilo de 5 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -10 m iem bros)-alquilo C 1-6-de cad a uno de R c1 y R d1 están ca d a uno opcionalm ente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccio nado s;
o, cualquier Rc1 y Rd1, unidos al mism o átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 m iembros está opcionalm ente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados;
ca d a RA se seleccio na independientem ente de D, halo, oxo, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, C N , N O 2, y O R a4, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6 y alquinilo C 2-6 de RA está opcionalm ente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R D independientem ente seleccio nados;
ca d a R a4 se seleccio na independientem ente de H y alquilo C 1-6, en donde el alquilo C 1-6 está opcionalm ente sustituido con C N , N O 2 u O H ;
ca d a R D e s O H ;
ca d a R 3, R 4 y R5 se seleccio na independientem ente de H, D, halo, C N , O H , alquilo C 1-3 y haloalquilo C 1-3, en donde el alquilo C 1-3 está opcionalm ente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 6 o 6 D; y
ca d a R6, R 7 y R 8 se seleccio na independientem ente de H, D, alquilo C 1-6 y haloalquilo C 1-6.
14. El com puesto de la reivindicación 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde:
X 1 e s N;
R 2 e s C (O )N R c1 Rd1;
R c1 e s H;
R d1 se seleccio na de etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, b ic ic lo [1.1.1]pentanilo, b iciclo [2.1.1]hexanilo , biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirorolidinilo y tianilo, en donde el etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, b iciclo[1.1.1]pentanilo , b iciclo[2.1.1]hexanilo , biciclo[2.2.1]heptanilo, metilciclopropilo, metilciclopbutilo, metilfenilo, etilfenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirorolidinilo y tianilo de Rd1 está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientem ente seleccio nados;
o cualquier R c1 y R d1, unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 sustituyentes RA independientem ente seleccionados;
ca d a RA se se leccio na independientem ente de oxo, metilo, C H 2F , C H F 2, C F 3, -O C H 3, -C H 2O H , C N y O H ;
R 3 se seleccio na de H, metilo y C D 3.
R4 y R 5 son ca d a uno H;
R 6 se seleccio na de C H 2F, C H F 2 y C F 3; y
R 7 y R 8 son ca d a uno H.
15. El com puesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
3-A m ino -6 -(2-(m etil-d 3) -5 -( 1, 1,1-trifluoro-2,3-d ihidroxipropan-2-il)fenil)-A /-(tetrahidro-2H -piran-4-il)p irazina-2-carboxam ida;
3-A m ino -6-(5 -(1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xip ro p an-2-il)-2 -(m etil-d3)fenil)-A /-(4 -h idro xibic ic lo [2.2.1]hep tan-1-il)p irazina-2 - carboxam ida;
3 - A m in o -6 -(2 -(m e til-d 3 )-5 -(1, 1,1-trifluoro -2,3-d ih idro xibutan-2-il)fenil)-N -(tetrahidro -2H -p iran-4-il)p irazina-2-carboxam ida;
3 -A m in o -6 -(2 -m e til-5 -(1, 1,1-trifluoro -2,3-d ih idro xi-3-m etilbutan-2-il)fenil)-N -(tetrahidro-2H -p iran-4-il)p irazina-2-carboxam ida;
3-am ino-A/-((1 s,3R )-3-ciano ciclo b util)-6 -(2-(m etil-d3) -5 -( ( S ) -1,1,1 -trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am in o -N -((1 S ,2S)-2-h id ro xiciclo h exil)-6 -(2-(m etil-d 3) -5 -((S ) -1,1,1 -tr if lu o ro -2 ,3 - dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am ino-N -((frans)-3-hidroxitetrahidro -2H -piran-4-il)-6 -(2-(m etil-da)-5 -((S)-1,1,1-triflu o ro -2,3 -d ih id ro x ip ro p an -2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am ino-N -((1s,3R )-3-hidroxi-3-(trifluorom etil)ciclobutil)-6-(2-(m etil-d3)-5 -((S)-1,1,1-triflu o ro -2,3 -d ih id ro x ip ro p an -2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am in o -N -((1 s,3R )-3-h idroxi-1-m etilc iclobutil)-6 -(2-(m etil-d3)-5 -((S)-1,1,1-triflu o ro -2,3 -d ih id ro x ip ro p an -2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
(S)-3 -am ino -N -(4 -(h id ro x im etil)b ic ic lo [2.1.1]hexan-1-il)-6 -(2-(m etil-d 3)-5 -(1,1,1-triflu o ro -2,3 -d ih id ro x ip ro p a n -2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
(S)-3-am ino -N -(3-(h id ro xim etil)b ic ic lo [1.1.1]pentan-1 -il)-6 -(2-(m etil-d3) -5 -( 1, 1,1-trifluoro-2,3-d ih idroxipropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am ino-W -((S)-1 -h id ro x ip ro p an-2-il)-6 -(2-(m etil-d 3)-5 -((S)-1, 1 ,1-trifluoro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)fenil)p irazina-2-carboxam ida;
(S)-3 -a m ino -W -(2-ciano -2-m etilp ro p il)-6 -(2-(m etil-d 3)-5-(1, 1 ,1-trifluoro-2,3-d ih idroxipropan-2-il)fenil)p irazina-2-carboxam ida;
(S )-3 -am ino -W -(4 -h id ro xib ic ic lo [2.2.1]hep tan -1-il)-6 -(2-(m etil-d 3)-5 -(1,1,1-trifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am ino-W -((R )-1 -h id ro x ip ro p an-2-il)-6 -(2-(m etil-d 3)-5 -((S)-1, 1 ,1-trifluoro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)fenil)p irazina-2-carboxam ida;
(S)-3 -a m ino -W -(4 -h id ro xib ic ic lo [2.1.1]he xa n-1-il)-6 -(2 -(m e til-d 3)-5 -(1, 1 ,1-trifluoro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)fenil)pirazina-2-carboxam ida;
3-am ino-6-(5-((S)-1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)-2-(m etil-d3)fenil)-W -((1 S ,2S )-2-h id ro x icic lo h exil)p irazin a-2-carboxam ida;
3-am ino-6-(5-((S)-1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)-2-(m etil-d3)fenil)-W -((1 R ,2R )-2-h id ro xiciclo hexil)p irazina-2-carboxam ida;
(S)-3 -am ino -W -(4 -cia no b ic ic lo [2.1.1]h e xan -1-il)-6 -(5 -(1,1-d iflu o ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an -2-il)-2 -(m e tild3)fenil)pirazina-2 -carboxam ida;
(S j-3 -am in o -6 -(5 -(1,1-d ifluo ro -2,3-d ih id ro xip ro p an -2-il)-2-(m etil-d 3)fen il)-N -(tetrah id ro -2H -p iran -4 -il)p irazina-2-carboxam ida;
(S)-3-am ino -6-(5 -(1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xip ro p an-2-il)-2 -m etilfenil)-W -(tetrah idro -2H -p iran-4-il)p irazina-2-carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5-((S)-1,1-d ifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -m e tilfen il)-W -((S)-1-h id ro x ip ro p an -2-il)p irazin a-2-carboxam ida;
3 -a m in o -6 -(5-(1,1-d ifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -m etilfenil)-W -(4-h id ro xib iciclo [2.2.1]hep tan-1-il)p irazina-2-carboxam ida;
(3-am ino-6 -(5-((S)-1,1-d ifluoro-2,3-d ih idroxipro pan-2-il)-2-m etilfen il)p irazin-2-il)((R )-2-(h idro xim etil)p irro lid in-1-il)metanona;
(S)-3-am ino -6-(5-(1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)-2-m etilfenil)-W -isopropilp irazina-2-carbo xam ida;
3-am ino-6-(5-((S)-1,1-d ifluo ro -2,3-d ih idro xipropan-2-il)-2-m etilfenil)-W -(3-m etiltetrahidrofuran-3-il)p irazina-2-carboxam ida; y
3 -A m in o -W -(4 -c ia n o b ic ic lo [2.1.1]h e x a n -1-il)-6 -(5 -(1, 1 -d ifluoro-2,3-d ihidroxipro pan-2-il)-2-m etilfenil)p irazina-2-carboxam ida;
o un enantiómero, diastereóm ero o tautómero del mismo;
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
16. El com puesto de la reivindicación 1, que es (S )-3 -A m in o -W -4 -c ia n o b ic ic lo [2.2.1]h e xa n -1-il) -6 -(5 -(1,1-d iflu o ro -2 ,3 -d ih idro xipropan-2-il)-2-(m etil-d3)fenil)pyrazina-2-carboxam ida; o un enantiómero, diastereóm ero o tautómero del m ism o; o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
17. El com puesto de la reivindicación 1, que e s (S )-3 -am ino -6 -(5 -(1,1-d ifluo ro -2,3 -d ih id ro xip ro p an-2-il)-2 -(m etilfen il)-N -(tetrahidro-2H -p iran-4-ilp irazina-2-carboxam id a; o un enantiómero, diastereóm ero o tautómero del m ism o; o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
18. Una com posición farm acéutica que com prende un com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farm acéuticam ente aceptable.
19. Un com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enferm edad o trastorno en un paciente, en donde la enferm edad o trastorno está asociado con la expresión o actividad anorm al de la qu inasa P I3 K y , el método com prendiendo adm inistrar al paciente una cantidad terapéuticam ente eficaz de un com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde la enferm edad o trastorno se seleccio na de:
(a) una enferm edad o trastorno autoinmune, cáncer, enferm edad card io vascular o enferm edad neurodegenerativa; o
(b) cá ncer de pulmón, m elanom a, cá n ce r de páncreas, cáncer de m am a, cá ncer de próstata, cá n ce r de hígado, cá n ce r de colon, cá n ce r de endometrio, cá ncer de vejiga, cáncer de piel, cá n ce r de útero, cá n ce r renal, cáncer gástrico, sem inom a, teratocarcinom a, astrocitoma, neuroblastom a , gliom a o sarcom a; o
(c) tumor de A skin, sarcom a botrioides, condrosarcom a, sarcom a de Ewing, hem angioendoteliom a maligno, schw annom a maligno, osteosarcom a, sarcom a alveolar de partes blandas, angiosarcom a, cistosarcom a filoides, derm atofibrosarcom a protuberans, tumor desm oide, tumor desm oplásico de cé lu las pequeñas redondas, sarcom a epitelioide, condrosarcom a extraesquelético, osteosarcom a extraesquelético, fibrosarcom a, tumor estrom al gastrointestinal (G IS T ), hem angiopericitom a, hem angiosarcom a, sarcom a de Kaposi, leiom iosarcom a, liposarcom a, linfangiosarcom a, linfosarcom a, tumor maligno de la va in a nerviosa periférica (M PN ST), neurofibrosarcom a, rabdom iosarcom a, sarcom a sinovial o sarcom a pleomórfico indiferenciado; o
(d) leucem ia mieloide aguda, leucem ia m onocítica aguda, linfoma linfocítico pequeño, leucem ia linfocítica crónica (CLL), leucem ia m ielógena crónica (CM L), m ielom a múltiple, leucem ia linfoblástica aguda de cé lu las T (T -A LL), linfoma cutáneo de cé lu las T, leucem ia linfocítica granular grande, neoplasia de cé lu las T m aduras (periférica) (P T C L ), linfoma anaplásico de cé lu las grandes (A LC L) o linfoma linfoblástico; o
(e) leucem ia prolinfocítica de cé lu las T, leucem ia linfocítica granular de cé lu las T, leucem ia agresiva de célu las NK, m icosis fungoide/síndrom e de Sézary, linfoma anaplásico de cé lu las grandes (tipo de cé lu las T), linfoma de cé lu las T tipo enteropatía, linfoma/linfoma de cé lu las T del adulto o linfoma de cé lu las T angioinm unoblástico; o (f) A L C L sistém ico o L A C G cutáneo primario; o
g) linfoma de Burkitt, leucem ia m ieloblástica aguda, leucem ia m ieloide crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucem ia de cé lu las pilosas, linfoma de cé lu las del manto, linfoma linfocítico pequeño, linfoma folicular, xeroderom a pigmentoso, queratoacantom a, linfoma linfoplasmocitario, linfoma de la zona m arginal extraganglionar, m acroglobulinem ia de W aldenstrom , leucem ia prolinfocítica, leucem ia linfoblástica aguda, mielofibrosis, linfoma de tejido linfático asociado a la m ucosa (M ALT), linfoma de cé lu las B grandes m ediastínico (tímico), granulom atosis linfomatoide, linfoma de la zona m arginal esplénica, linfoma de efusión prim aria, linfoma de cé lu las B grandes intravascular, leucem ia de cé lu las p lasm áticas, plasm ocitom a extram edular, mieloma latente (también conocido como m ielom a asintomático), gam m apatía monoclonal de significancia indeterm inada (M GU S) o linfoma difuso de cé lu las B grandes; o
(h) N H L recidivante, N H L refractario, N H L folicular recurrente, N H L indolente (iNHL) o N H L agresivo (aN H L); o (i) linfoma difuso de cé lu las B grandes sim ilar a cé lu las B activadas (A BC), o linfoma difuso de cé lu las B grandes del centro germinal (G C B ); o
(j) linfoma de Burkitt endém ico, linfoma de Burkitt esporádico o linfoma sim ilar a Burkitt; o
k) artritis reumatoide, esclero sis múltiple, lupus eritematoso sistém ico, asm a, alergia, rinitis alérgica, pancreatitis, psoriasis, anafilaxia, glomerulonefritis, enferm edad inflamatoria intestinal, trom bosis, m eningitis, encefalitis, retinopatía diabética, hipertrofia prostática benigna, m iastenia gravis, síndrom e de Sjogren, osteoartritis, restenosis o aterosclerosis; o
(l) hipertrofia ca rd íaca, disfunción de los miocitos card íaco s, síndrom e coronario agudo, enferm edad pulm onar obstructiva crónica (E P O C ), bronquitis crónica, presión arterial e levada, isquem ia, isquem ia-reperfusión, vasoconstricción, anem ia, infección bacteriana, infección viral, rechazo de injerto, enferm edad renal , fibrosis por shock anafiláctico, atrofia del m úsculo esquelético, hipertrofia del m úsculo esquelético, angiogénesis, sepsis, enferm edad de injerto contra huésped, trasplante alogénico o xenogénico, glom eruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trom bocitopénica idiopática (ITP), anem ia hem olítica autoinmune, vasculitis, lupus eritematoso sistém ico, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía m em branosa; o
(m) IT P recidivante o IT P refractaria; o
(n) enferm edad de Behget, síndrom e de Cogan, arteritis de cé lu las gigantes, polim ialgia reum ática (PM R), arteritis de Ta k a ya su , enferm edad de Buerger (tromboangitis obliterante), vasculitis del sistem a nervioso central, enferm edad de Kaw asaki, poliarteritis nodosa, síndrom e de C h u rg -Strau ss, vasculitis crioglobuliném ica mixta (esencial o inducida por el v irus de la hepatitis C (V H C ), púrpura de H enoch-Scho nlein (H SP ), vasculitis por hipersensibilidad, poliangeítis m icroscópica, granulom atosis de W egener o vasculitis sistém ica aso cia d a a anticuerpos contra el citoplasm a de neutrófilo (A N CA ) (A A SV ); o
(o) enferm edad de Alzheim er, traum a del sistem a nervioso central o ataque cerebral.
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