CN103848838A - 一类c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂、其制备方法及其医疗用途 - Google Patents
一类c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂、其制备方法及其医疗用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物为c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用，其活性类似或高于Cabozantinib。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是当今世界严重危害人类健康和生命的疾病之一。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，恶性肿瘤的细胞内信号转导，细胞周期调控和诱导细胞凋亡，血管生成以及细胞外基质和细胞的相互作用等被逐渐阐述清楚。其中，受体酪氨酸激酶(Tyrosine Kinases Receptors，RTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关。其作用包括激活下游信号转导分子，促进细胞增殖、迁移、存活等。因此，RTKs成为抗肿瘤治疗中令人关注的分子治疗靶点。
c-Met是一类由二硫键链接的异二聚体的受体酪氨酸激酶，它在人体的正常细胞和恶性肿瘤细胞中都存在表达。在遗传性和继发性肾癌、肝癌和其他多种肿瘤中都发现了c-Met受体酪氨酸激酶的突变。c-Met-HGF/SF信号通路在胚胎发育和组织再生中发挥重要的生理作用。在正常细胞中，c-Met-HGF/SF信号通路受到严格的调控；而在肿瘤细胞中，却出现了调节异常。大量研究表明，肿瘤组织中的c-Met可以和多种信号分子进行功能性的相互作用，这已成为肿瘤癌变和产生治疗抵抗的重要原因。
血管生成和淋巴管生成是肿瘤形成和转移中的重要环节，血管内皮细胞生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)家族在上述两个环节中都起着主要作用。VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGFR-2是VEGF信号转导引起内皮细胞增殖，增加血管通透性效应和促进血管生成的重要调节因子，而且VEGFR-2和VEGF的亲和力要大于VEGFR-1。研究表明，内皮细胞中只表达VEGFR-2，激活VEGFR-2后能高效的刺激血管生成。因此，VEGFR-2是抗新生血管生成药物研发的主要靶点。
研究表明，HGF/SF-c-Met和VEGFA-VEGFR2在诱导血管生成中起着协同作用。在血管内皮细胞实验中，同时给予HGF和VEGFA后，明显增强了下游的信号分子的激活(包括：ERK-MAPK、AKT和FAK)，进而增强了血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞存活。
据统计，现今有超过四分之一的抗肿瘤药物靶点是蛋白质激酶类，研究蛋白酪氨酸激酶的结构对于发现新的成药化学骨架具有重要的意义。不同蛋白酪氨酸激酶的结构具有高度的相似性。最先报道关于c-Met激酶的小分子抑制剂是星状孢子素(Staurosporine)类似物K-252a，它属于广谱的激酶抑制剂，对c-Met激酶的抑制在毫摩尔水平。c-Met/VEGFR-2双 重抑制剂的研究也取得长足进展，Cabozantinib已经于2012年底批准上市用于甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。此外，还有多个双重抑制剂处于临床研究之中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂。该药物有拮抗c-Met与VEGFR-2的作用，可用于制备新型抗肿瘤药物。
本发明的目的还在于提供一种合成新型c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有c-Met与VEGFR-2受体双重拮抗剂的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)的化合物：
其中，R1代表甲基、乙基、异丙基或者H；
M代表N或者CH；
X代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基；
Y代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基；
其中n＝0或者1；
R2代表H、卤素、羟基、羰基、氨基、肟基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、C1～C10烷氨基或C1～C10烷氧基；
R3代表H、卤素、羟基、氨基、磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氨基或C1～C10烷氧基；
当R3为六元环时，代表通式(II)：
其中D代表N或者CH；
E代表N、CH或者O，且当E代表O时，R7不存在；
R4代表H、磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、C1～C10烷酰基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基或C1～C10烷氧基；
Z代表H、卤素、羟基、氨基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基或C1～C10烷氧基。
优选化合物为：
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-1)；
N-{3-氟-4-[6-(3-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-2)；
N-{3-氟-4-[6-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-3)；
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-4)；
(R)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-5)；
(S)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-6)；
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-氧丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-7)；
N-{3-氟-4-{6-[2-(羟基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-8)；
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丁氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-9)；
N-{3-氟-4-[6-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-10)；
N-{3-氟-4-{6-[2-(甲氧基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-11)；
N-{3-氟-4-{5-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-12)；
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(3-吗啉丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-13)；
N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-14)；
N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-羟基-1-哌啶基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-15)；
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基-3-吗啉基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(A-16)。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
通式I化合物制备方法，方法如下：
两当量的异腈基己酸乙酯和一当量的乙醛在强碱DBU作用下生成吡咯(1)；次氯酸钠、 氨水和氯化铵在反应液中生成氯胺(NH2Cl)，并在相转移催化剂(Aliquat-336)作用下，对吡咯环上的氮原子进行氨化反应，生成2，与甲酰胺环合生成3；在甲基氯化镁作用下，6位酯基转变为叔醇结构(4)，经双氧水氧化重排得到6位羟基产物(5)；经特戊酰氯保护羟基(6)，三氯氧磷氯代(7)，再和环丙基二酰胺侧链发生取代反应生成(8)；碱性条件下，脱除特戊酰基保护，得到关键中间体9。化合物9分别和含离去基团的脂肪链、环氧化物反应得到目标化合物，和环氧氯丙烷反应生成中间体，再和不同的仲胺反应开环得到目标化合物。
具体反应步骤为：
本发明涉及的通式I化合物制备方法中，关键中间体环丙基二酰胺侧链制备方法如下：
以丙二酸二乙酯为起始原料，碱性条件下和二溴乙烷反应，得到环丙基二羧酸(11)；和一当量的Y取代的苯胺和氯化亚砜反应得到单酰胺产物(12)；再和氨基化合物(13)成酰胺得到二酰胺产物(14)；最后，经氢气脱苄得到目标产物(15)。
具体实施方法如下：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.化合物对细胞的增殖抑制活性
合成的化合物对于c-Met和VEGFR-2细胞水平抑制活性的评估，采用四氮唑盐(MTT)法测定对BaF3-TPR-Met细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制情况进行评估。
Ba/F3细胞是IL-3(白细胞介素-3)依赖的原B淋巴细胞，必须在IL-3的刺激下才能进行生长和分化。将表达TPR-Met的重组质粒转染Ba/F3细胞致其恶性转化，形成BaF3-TPR-Met细胞。该细胞无c-Met胞外段干扰，细胞中TPR-Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于HGF的刺激而持续活，为c-Met依赖性敏感细胞株。
人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)分离自脐带静脉，是肿瘤血管生成研究和依赖生长因子(VEGF，bFGF，HGF等)的信号通路研究的理想细胞模型。化合物对于VEGF诱导的HUVEC增殖抑制情况能够间接反映化合物对于VEGFR的抑制能力，因此，HUVEC常作为筛选VEGFR信号通路抑制剂的细胞株。
具体实施方法为：
(1)取对数生长期的细胞，以5×103/孔(BaF3-TPR-Met)或3×105/孔(HUVEC)的密度接种于96孔板培养24h后加药。
(2)设置阳性对照组、空白组和调零孔，每孔分别加入100μL不同浓度梯度的化合物，每个浓度设五复孔。
(3)继续培养72h(BaF3-TPR-Met)或96h(HUVEC)后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml)，使其终浓度达到1mg/ml，继续培养4h后，离心(3000r，10min)弃去上清液，每孔加入150μL DMSO。通过酶标仪于490nm波长下测定各微孔的OD值。
(4)用GraphPad Prism5.0软件计算各化合物的IC50值。
1.1表1为部分化合物BaF3-TPR-Met细胞抑制活性测试结果
表1.III类化合物对BaF3-TPR-Met细胞的抑制活性
其中A-10和A-13与阳性药Cabozantinib的活性相当。A-12，16的活性与Foretinib的活性相当；A-15的活性略优于Foretinib的活性，明显优于Cabozantinib的活性；A-14活性最强，分别是Foretinib的13倍和Cabozantinib的29倍。
1.2表2为部分化合物BaF3-TPR-Met细胞抑制活性测试结果
表2.部分化合物化合物对HUVEC细胞的抑制活性
“---”代表没有进行实验。
其中，A-14的活性优于Cabozantinib L-Malate的活性；A-15的活性和Cabozantinib L-Malate的活性相当。结果表明，测试的化合物对HUVEC有不同程度的抑制作用，A-14和A-15作用最强，表现出了很好的VEGFR信号通路抑制作用。
2.化合物对c-Met和VEGFR-2分子水平的的抑制活性
利用酶联免疫吸附(ELISA)技术，测定了部分化合物对c-Met和VEGFR-2这两个酪氨 酸激酶靶点的抑制活性。
具体实施方法为：
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的c-Met激酶域重组蛋白或VEGFR-2激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μL/孔(抗体用含BSA5mg/mL的T-PBS1∶500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1∶2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)用GraphPad Prism5.0软件计算各化合物的IC50值
表3是部分化合物的实验结果：
表3化合物对c-Met和VEGFR-2受体的IC50值
“---”代表没有进行实验。
所测的化合物都表现出了对c-Met激酶很强的抑制活性。其中，A-10，12～16的c-Met抑制活性略高于阳性药Foretinib和Cabozantinib的抑制活性。在VEGFR-2抑制活性方面，A-10，14～16的活性都与阳性药Cabozantinib的相当。以上结果表明测试化合物对于c-Met和VEGFR-2这两个靶点都有较强的抑制作用。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
实施例1
1，1-环丙基二羧酸的制备
500ml圆底烧瓶中加入100ml水和100g氢氧化钠，机械搅拌溶解。待冷却至室温后，加入丙二酸二乙酯(15.1ml，0.1mol)，二溴乙烷(13ml，0.15mol)和TEBA(22.8g，0.1mol)。室温搅拌约5h，反应结束。在冰水浴中降温，滴加浓盐酸调PH值到2～3，EA多次萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得浅黄色固体9.9g，收率：76.1％。
MS(ESI，m/z)：131.1[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.33(br，2H)，1.13(s，4H).
实施例2
1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷羧酸的制备
将1，1-环丙基二羧酸(4.91g，37.74mmol)溶于50mlTHF中，冰水浴降温，滴加三乙胺(5.46ml，37.74mmol)，控制内温低于5℃。冰浴中反应0.5h，再滴加氯化亚砜(2.68ml，37.74mmol)，继续反应0.5h；最后滴加对氟苯胺(3.94ml，41.51mmol)，滴毕后冰浴反应2h，反应结束。加入1N氢氧化钠和EA，调反应液呈碱性，静置分层，弃去EA层。水层用稀盐酸调到PH2～3，EA萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得橙黄色固体5g，收率：59.35％。
MS(ESI，m/z)：224.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.41(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，6.97-6.92(t，J＝8.64Hz，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.75-1.72(m，2H).
实施例3
N-(4-苄氧基-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-1，1-环丙基二甲酰胺的制备
将1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷羧酸(9.82g，44mmol)溶于30ml THF中，加入氯化亚砜(28.4ml，0.4mmol)和催化量DMF，室温搅拌反应约4h。旋干反应液，待用。将4-苄氧基-3-氟苯胺(8.55g，40mmol)和三乙胺(28.9ml，0.2mol)溶于50ml DCM中，冰水浴中降温，滴加酰氯的DCM溶液(40ml)，滴毕，升至室温过夜搅拌，经TLC确认反应结束。反应液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩制砂，经柱层析得到类白色固体9.21g，收率54.53％。
MS(ESI，m/z)：423.4[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.9(m，2H)，7.35-7.18(m，8H)，6.95-6.85(m，4H)，5.03(s，2H)， 1.53(s，2H).
实施例4
N-(3-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)-1，1-环丙基二甲酰胺的制备
将N-(4-苄氧基-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-1，1-环丙基二甲酰胺(2.5g，5.91mmol)溶于约50ml甲醇和50ml THF中，加入0.2g钯碳，充氢气球还原。室温过夜反应，抽滤除去钯碳，滤液浓缩制砂，经柱层析得到类白色固体1.83g，收率93.3％。
MS(ESI，m/z)：333.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.06(s，1H)，9.91(s，1H)，9.60(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.55-7.50(d，J＝13.47Hz，1H)，7.17-7.11(t，J＝8.61Hz，3H)，6.89-6.83(t，J＝9.09Hz，1H)，1.42(s，2H).
实施例5
3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯的制备
将异腈基乙酸乙酯(54.8ml，0.502mol)和DBU(75ml，0.502mol)溶于500ml THF中，油浴加热至内温50℃，滴加乙醛(14.2ml，0.251mmol)的THF溶液(150ml)，内温约55℃反应20h。反应结束后，将反应液放置冰水浴中降温，缓慢滴加30ml乙酸。旋干反应溶剂，加入1.2L EA，用1N HCl洗有机层三次，合并水层，用EA反萃两次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩制砂，经柱层析得到黄色固体23.7g，收率41.9％。
MS(ESI，m/z)：212.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.31(s，1H，NH)，7.48-7.46(d，J＝3.39Hz，2H)，4.38-4.32(q，J＝7.11Hz，2H)，4.31-4.25(q，J＝7.11Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.40-1.32(m，6H).
实施例6
1-氨基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯的制备
将3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯(10g，44.5mmol)，氯化铵(14.5g，0.26mol)，氨水(42ml，0.62mol)和Aliquat336(0.5g)溶于120ml乙醚中，加入预冷的NaOH水溶液(35.5g，0.88mol，125ml)，滴加次氯酸钠水溶液(500ml，0.355mol)，滴加完毕后室温反应3h，TLC检测反应结束。EA多次萃取，合并有机层，分别用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得深褐色油状物12.16g，收率：75.38％。
MS(ESI，m/z)：227.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.42(s，1H)，6.39(br，1H，N-NH2)，4.30-4.23(q，J＝7.08Hz，2H)，4.20-4.13(q，J＝7.05Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.33-1.28(t，J＝7.09Hz，3H)，1.27-1.22(t，J＝7.08Hz，3H).
实施例7
5-甲基-4-氧-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯的制备
将1-氨基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯(16.12g，67.09mmol)溶于100ml甲酰胺中，油浴加热至165℃反应8h，TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温后，加入大量水，逐渐析出固体。抽滤，滤饼水洗，干燥得灰褐色固体12.46g，收率83.95％。
MS(ESI，m/z)：222.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.63(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.83(d，J＝3.69Hz，1H)，4.27-4.20(q，J＝7.08Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.31-1.26(t，J＝7.06Hz，3H).
实施例8
6-(2-羟基-2-丙基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮的制备
将5-甲基-4-氧-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(8g，36.16mmol)溶于80ml干燥的THF，冰水浴中降温，氮气球置换三次。向反应液中缓慢加入甲基氯化镁的THF溶液(60.27ml，180.82mmol)，滴加完毕后室温反应4h，TLC检测反应结束。将反应液缓慢倒入预冷的氯化铵饱和溶液，EA多次萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得黄色固体6.55g，收率：87.4％。
MS(ESI，m/z)：208.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.26(s，1H)，7.64-7.63(d，J＝3.96Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.81(s，1H，-OH)，2.49(s，3H)，1.44(s，6H).
实施例9
6-羟基-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮的制备
将6-(2-羟基-2-丙基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(6.55g，31.6mmol)溶于70ml THF中，冰盐浴冷却，先后滴加双氧水(32.3ml，0.31mol)和70％甲磺酸水溶液(29.3ml，0.31mol)，滴加结束后维持0℃反应2h，TLC检测反应结束。将反应液缓慢加入由氨水(45ml)，水(10ml)和亚硫酸氢钠(30g)组成的预冷混合液中，室温继续搅拌2h，加入适量氨水调节PH为中性。EA多次萃取，合并有机层，分别用亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得黄色固体3.94g，收率：75.5％。
MS(ESI，m/z)：166.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.28(s，1H)，8.79(s，1H，-OH)，7.61-7.59(d，J＝3.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，2.30(s，3H).
实施例10
2，2-二甲基丙酸-5-甲基-4-氧-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-酯的制备
将6-羟基-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(3.94g，23.85mmol)和DIPEA(8.31ml，47.71mmol)溶于40ml THF，滴加特戊酰氯(3.52ml，28.62mmol)，滴加完毕后室温反应3h。EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得黄白色固体4.78g，收率：80.38％。
MS(ESI，m/z)：250.3[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.97(s，1H)，7.50(s，2H)，2.39(s，3H)，1.37(s，9H).
实施例11
4-氯-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-特戊酸酯的制备
将2，2-二甲基丙酸5-甲基-4-氧-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-酯(2g，8.02mmol)和DIEA(1.54ml，8.82mmol)溶于30ml甲苯中，冰浴下滴加三氯氧磷(1.12ml，12.03mmol)，滴加完毕后升温至120℃过夜反应，TLC检测反应结束。将反应液倒入碎冰中，碳酸钾调PH到弱碱性。用EA萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩制砂，经柱层析得到黄绿色固体1.58g，收率73.75％。
MS(ESI，m/z)：268.7[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，2.47(s，3H)，1.43(s，9H).
实施例12
4-{2-氟-4-[1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷甲酰胺基]苯氧基}-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-特戊酸酯的制备
将4-氯-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-特戊酸酯(7.96g，29.8mmol)，N-(3-氟-4-羟苯基)-N-(4-氟苯基)-1，1-环丙基二甲酰胺(9.9g，29.8mmol)和DABCO(19.69g，89.4mmol)溶于120ml乙腈中，室温搅拌30min，TLC检测反应结束。向反应液中加入400ml水，充分搅拌，抽滤干燥，得白色固体16.08g，收率95.75％。
MS(ESI，m/z)：564.6[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.02(s，1H)，8.10-8.07(d，J＝10.14Hz，2H)， 7.85-7.81(d，J＝13.08Hz，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.77Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.47(s，4H)，1.35(s，9H).
实施例13
N-[3-氟-4-(6-羟基-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备
将4-{2-氟-4-[1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷甲酰胺基]苯氧基}-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-特戊酸酯(5g，8.87mmol)溶于50ml甲醇中，缓慢滴加叔丁醇钠(3.4g，35.49mmol)的甲醇溶液(20ml)。滴加完毕，室温反应30min，TLC检测反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得类白色固体3.98g，收率93.57％。mp142～145℃，MS(ESI，m/z)：480.2[M+H]+，502.1[M+Na]+，518.1[M+K]+；IR(KBr，cm-1)v：3292.04，1674.34，1644.14，1621.35，1508.83，1467.62，1371.31，1325.63，1253.09，1210.29，1156.32，1113.27，1071.87，900.14，832.30，746.33，609.86，571.74.517.39；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H)，10.02(s，1H)，9.49(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.78(d，J＝12.81Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.17-7.12(t，J＝8.74Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.47(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.80，15.58，15.89，32.17，65.35，100.40，107.80，108.83，110.24，115.31，116.80，122.88，122.98，124.57，134.23，135.65，138.49，144.19，146.35，152.07，155.31，160.01，168.40，168.76.
实施例14
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2，3-环氧丙氧基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备
将N-[3-氟-4-(6-羟基-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(1.3g，2.711mmol)和碳酸钾(450mg，3.253mmol)溶于15ml环氧氯丙烷中，过夜回流反应。向反应液中加水，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。
过滤，滤液浓缩制砂，经柱层析得到白色固体1.1g，收率75.84％。
MS(ESI，m/z)：536.5[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.33(s，1H)，10.02(s，1H)，7.97-7.95(d，J＝5.31Hz，2H)，7.83-7.79(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.43-4.38(dd，J1＝2.46Hz，J2＝11.58Hz，1H)，3.93-3.87(dd，J1＝6.54Hz，J2＝11.61Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，2.88-2.85(t， J＝4.62Hz，1H)，2.74-2.72(t，J＝2.46Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.46(s，4H).
实施例15
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-1)
将N-[3-氟-4-(6-羟基-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(200mg，0.417mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)溶于3ml DMF中，滴加2-溴乙醇，室温反应3h，TLC检测反应结束。用EA萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩制砂，得到淡黄色固体121mg，收率55.48％。mp97～100℃，MS(ESI，m/z)：524.2[M+H]+，546.2[M+Na]+，562.1[M+K]+；IR(KBr，cm-1)v：1676.07，1617.50，1541.28，1508.81，1472.47，1439.37，1352.56，1310.12，1202.09，1113.94，1076.29，892.62，831.89，742.44，571.77；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.80(d，J＝12.21Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.83Hz，2H)，4.90(br，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.77-3.74(m，2H)，2.39(s，3H)，1.48(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.80，15.85，32.18，60.11，73.38，100.65，106.61，108.80，109.10，110.39，115.32，115.61，116.81，122.89，124.52，135.60，138.45，138.53，144.36，148.75，151.99，155.23，157.13，160.52，168.40，168.78.
实施例16
N-{3-氟-4-[6-(3-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-2)
合成步骤同实施例15，所用原料为3-溴丙醇，得到黄色固体91mg，收率40.63％。mp193～195℃，MS(ESI，m/z)：538.3[M+H]+，560.2[M+Na]+，576.2[M+K]+；IR(KBr，cm-1)v：2363.27，1676.13，1646.04，1617.52，1543.72，1509.22，1472.95，1441.16，1355.55，1313.14，1252.89，1208.81，1117.06，1079.41，947.18，898.91，832.01，746.05，668.16，624.85，571.72，525.35；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.79(d，J＝12.69Hz，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.17-7.11(t，J＝8.71Hz，2H)，4.59-4.55(t，J＝4.72Hz，1H)，4.12-4.08(t，J＝6.12Hz，2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.36(s，3H)，1.92-1.88(m，2H)，1.47(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.72，15.87，32.18，32.66，57.66，68.42，100.52，106.46，108.81， 109.14，110.40，115.29，115.61，116.81，122.86，122.97，124.52，135.61，138.42，144.32，148.63，152.00，155.23，157.16，160.35，160.49，168.37，168.75.
实施例17
N-{3-氟-4-[6-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-3)
合成步骤同实施例15，所用原料为溴丙基甲基醚，得到类白色固体141mg，收率61.36％。mp175～178℃，MS(ESI，m/z)：552.3[M+H]+，574.3[M+Na]+，590.1[M+K]+；IR(KBr，cm-1)v：1676.03，1644.56，1619.47，1541.88，1508.94，1470.22，1357.14，1251.65，1111.34，1075.37，1008.71，896.12，830.78，747.64，671.60，570.42，518.34；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.80(d，J＝13.05Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.80Hz，2H)，4.10-4.06(t，J＝6.24Hz，2H)，3.52-3.48(t，J＝6.19Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.37(s，3H)，2.03-1.94(m，2H)，1.48(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.70，15.87，29.49，32.18，58.38，58.42，68.43，68.86，100.55，106.52，108.79，109.11，110.36，115.31，115.56，116.80，122.86，122.95，124.49，135.62，138.55，144.37，148.52，157.18，160.32，160.53，168.40，168.72.
实施例18
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-4)
将N-[3-氟-4-(6-羟基-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(1.2g，2.5mmol)，环氧丙烷(0.87ml，125mmol)，氯化锂(318mg，7.5mmol)和三乙胺(35μl，0.25mmol)溶于12ml乙醇中，置于封管中75℃反应8h，TLC检测反应结束。反应液旋干制砂，经柱层析得到灰白色固体1.03g，收率65.52％。mp165～168℃，MS(ESI，m/z)：538.2[M+H]+，560.2[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1677.56，1645.00，1619.94，1543.15，1509.23，1471.96，1439.31，1314.76，1252.92，1209.62，1156.75，1117.58，1079.18，932.88，899.83，832.84，745.98，671.15，624.98，571.88，515.29；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.80(dd，J1＝1.17Hz，J2＝12.6Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.86Hz，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，2.29(s，3H)，1.48(s，4H)，1.19-1.17(d，J＝6.21Hz，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.76，15.88，20.46，32.18，64.98，76.90，100.59，106.61，108.78， 109.14，115.31，115.61，116.80，122.89，122.95，124.53，134.17，135.61，138.46，144.36，148.79，152.00，160.38，160.52，168.40，168.77.
实施例19
(R)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-5)
合成步骤同实施例18，所用原料为(R)-环氧丙烷，得到类白色固体168mg，收率75.02％。mp173～176℃，MS(ESI，m/z)：538.2[M+H]+，560.1[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1677.34，1645.38，1619.42，1542.90，1509.13，1471.84，1439.46，1356.92，1314.67，1252.93，1209.29，1116.34，1079.20，1017.03，932.72，899.81，871.25，832.64，745.82，717.22，664.70，571.87，515.03；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.80(d，J＝12.63Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.74Hz，2H)，4.91(br，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，2.39(s，3H)，1.48(s，4H)，1.19-1.17(d，J＝6.12Hz，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.76，15.88，20.45，32.18，64.98，76.90，100.64，106.61，108.83，109.15，115.31，115.61，116.84，122.89，122.99，124.53，134.11，135.60，138.44，
实施例20
(S)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-6)
合成步骤同实施例18，所用原料为(S)-环氧丙烷，得到类白色固体172mg，收率76.81％。mp179～182℃，MS(ESI，m/z)：538.2[M+H]+，560.1[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1678.59，1645.34，1615.53，1542.74，1509.20，1471.90，1440.81，1313.62，1252.49，1209.39，1117.74，1078.99，1016.84，899.70，871.38，832.41，745.99，668.00，571.66，514.83；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.88Hz，2H)，4.89(br，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.88-3.82(m，2H)，2.39(s，3H)，1.48(s，4H)，1.19-1.17(d，J＝6.21Hz，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.76，15.86，20.46，32.18，64.96，76.88，100.60，106.60，108.81，109.12，115.32，115.61，116.82，122.87，122.97，124.53，134.16，135.62，138.58，144.35，148.75，151.99，160.37，160.51，168.39，168.74.
实施例21
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-氧丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-7)
将N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(100mg，0.186mmol)和IBX(130mg，0.465mmol)溶于3ml DMSO中，60℃过夜反应，TLC检测反应结束。EA萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩制砂，经柱层析得到白色固体67mg，收率67.3％。mp203～206℃，MS(ESI，m/z)：536.2[M+H]+，558.2[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1720.84，1678.48，1646.66，1621.80，1541.23，1509.01，1434.84，1336.54，1315.62，1251.91，1209.59，1156.97，1118.43，1083.68，1029.96，963.33，900.76，831.99，745.36，672.20，622.89，572.35，514.51；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.02(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.85Hz，2H)，4.85(s，2H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，1.48(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.75，15.88，26.60，32.19，75.55，100.67，106.72，108.83，109.14，110.42，115.31，116.85，122.89，124.53，134.06，134.24，135.65，138.49，144.59，148.15，151.99，155.23，160.37，160.64，168.40，168.77.
实施例22
N-{3-氟-4-{6-[2-(羟基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-8)
将N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-氧丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(120mg，0.224mmol)，盐酸羟胺(15.6mg，0.448mmol)和乙酸钠(46mg，0.56mmol)溶于二氧六环/水溶液中(3ml/0.3ml)。油浴升温至100℃过夜反应，TLC检测反应结束。EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩制砂，经柱层析得到浅黄色固体80mg，收率64.87％。mp255～258℃，MS(ESI，m/z)：552.2[M+H]+，574.1[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1675.87，1644.52，1620.31，1568.59，1543.21，1509.70，1474.01，1442.09，1356.93，1333.98，1314.63，1254.44，1209.49，1189.16，1079.27，945.12，900.92，827.26，744.75.517.86；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.02(s，1H)，10.35(s，1H)，10.04(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84-7.80(d，J＝12.24Hz，1H)，，7.66-7.61(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.17-7.11
实施例23
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丁氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-9)
合成步骤同实施例18，所用原料为1，2-环氧丁烷，得到淡黄色固体118mg，收率51.35％。mp97～100℃，MS(ESI，m/z)：552.3[M+H]+，574.2[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：2360.73，1676.50，1611.13，1541.24，1508.92，1471.58，1440.74，1352.98，1310.83，1255.66，1203.05，1114.51，1078.96，1036.90，967.96，901.14，832.26，743.11，571.88，516.75；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.79(d，J＝13.29Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.82Hz，2H)，4.85(br，1H)，3.93-3.91(m，2H)，3.81-3.76(m，1H)，2.38(s，3H)，1.87(s，3H)，1.47(s，4H)，1.45-1.41(m，2H)，0.97-0.92(t，J＝7.45Hz，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.76，10.27，15.87，26.87，32.18，67.01，70.13，75，59，100.63，106.60，108.83，109.14，110.39，115.31，115.61，116.81，122.89，124.53，135.62，138.45，144.35，148.83，152.00，157.17，160.52，168.40，168.77.
实施例24
N-{3-氟-4-[6-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-10)
合成步骤同实施例18，所用原料为环氧丙醇，得到白色固体100mg，收率43.36％。mp112～114℃，MS(ESI，m/z)：554.1[M+H]+，576.2[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1676.12，1615.48，1541.19，1508.85，1471.03，1440.90，1356.57，1313.47，1256.12，1202.35，1113.83，1078.08，1048.19，930.75，900.10，832.50，742.28，571.22，516.88；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83-7.70(d，J＝11.82Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.17-7.11(t，J＝8.80Hz，2H)，5.00-4.99(d，J＝5.13Hz，1H)，4.71-4.68(t，J＝5.55Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.96-3.91(m，lH)，3.84-3.79(m，1H)，3.48-3.44(t，J＝5.38Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.46(s，4H).
实施例25
N-{3-氟-4-{6-[2-(甲氧基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-11)
合成步骤同实施例22，所用原料为甲氧基胺盐酸盐，得到类白色固体95mg，收率75.19％。mp219～221℃，MS(ESI，m/z)：565.2[M+H]+，587.1[M+Na]+，603.2[M+K]+；IR(KBr，cm-1)v：1672.93，1644.77，1616.47，1566.65，1540.47，1508.25，1470.28，1436.68，1356.93，1338.02，1212.45，1194.80，1079.16，1046.66，959.85，894.75，834.99，744.75，668.14，609.21，567.96，520.81；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.17-7.12(t，J＝8.80Hz，2H)，4.60(s，2H)，3.82(s，3H)，2.27(s，3H)，1.90(s，3H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：8.19，11.91，15.37，15.90，31.71，61.30，71.95，100.60，105.52，106.49，108.29，108.60，114.82，115.11，116.30，122.36，122.46，124.03，135.15，138.16，144.17，147.34，153.27，160.17，167.87，168.25.
实施例26
N-{3-氟-4-{5-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-12)
合成步骤同实施例15，所用原料为3-(甲磺酰基)丙基对甲苯磺酸酯，得到类白色固体62mg，收率31.86％。mp105～108℃，MS(ESI，m/z)：600.2[M+H]+，622.2[M+Na]+，638.2[M+K]+；IR(KBr，cm-1)v：1692.16，1618.97，1541.83，1510.08，1475.79，1436.71，1359.15，1309.67，1264.82，1208.43，1123.96，1083.26，1032.88，980.79，898.20，878.15，809.30，760.07，666.75，573.07，521.92，497.24；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.02(s，1H)，7.96(s，2H)，7.84-7.78(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，3.17-3.13(t，.J＝6.21Hz，2H)，3.32-3.27(m，2H)，3.03(s，3H)，2.38(s，3H)，2.22-2.15(m，2H)，1.46(s，4H).
实施例27
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(3-吗啉丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-13)
合成步骤同实施例15，所用原料为N-(3-氯丙基)吗啉，得到黄色固体77mg，收率30.47％。mp139～142℃，MS(ESI，m/z)：607.3[M+H]+；IR(KBr，cm-1)v：1676.09，1641.65，1617.79，1541.79，1508.46，1471.87，1438.72，1356.62，1309.82，1253.42，1209.52，1141.49，1116.08，1076.44，1013.25，962.36，897.50，870.69，832.73，746.52，717.28，669.21，624.48，571.44，520.16；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85-7.80(d，J＝12.6Hz，lH)，7.67-7.62(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.18-7.12(t，J＝8.79Hz，2H)，4.09-4.05(t，J＝5.98Hz，2H)，3.58(s，4H)，2.46-2.41(m，6H)，2.36(s，3H)，1.93-1.86(m，6H)，1.47(s，4H).
实施例28
N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯 基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-14)
将N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2，3-环氧丙氧基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(200mg，0.373mmol)和N-甲基哌嗪(62μl，0.56mmol)溶于3ml乙醇，回流反应5h，TLC检测反应结束。反应液浓缩制砂，经柱层析得到类白色固体93mg，收率35.12％。mp181～184℃，MS(ESI，m/z)：636.2[M+H]+，658.3[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：2932.15，2790.56，1672.93，1642.85，1617.36，1541.44，1508.66，1470.80，1438.59，1356.33，1338.44，1253.24，1210.91，1164.68，1114.25，1078.44，1011.74，897.97，833.17，746.38，671.40，571.57，521.89；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.78(d，J＝13.56Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.17-7.10(t，2H)，4.87(s，1H)，4.03-3.90(m，3H)，2.49-2.30(m，13H)，2.13(s，3H)，1.46(s，4H).
实施例29
N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-羟基-1-哌啶基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-15)
合成步骤同实施例28，所用原料为4-羟基哌啶，得到类白色固体24mg，收率10.1％。mp109～112℃，MS(ESI，m/z)：637.2[M+H]+，659.3[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)v：1676.87，1611.05，1540.37，1508.86，1471.08，1439.83，1355.22，1310.94，1255.57，1202.34，1113.52，1075.59，895.03，832.37，742.38，571.19，516.84；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.35(s，1H)，10.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.78(d，J＝12.84Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.42(m，2H)，7.14(m，2H)，4.89(s，1H)，4.56(s，1H)，3.91(m，4H)，2.76(s，2H)，2.49(s，2H)，2.36(s，3H)，2.12(s，2H)，1.68(s，2H)，1.46(s，4H).
实施例30
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基-3-吗啉基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺的制备(A-16)
合成步骤同实施例28，所用原料为吗啉，得到白色固体112mg，收率43.18％。mp96～99℃，MS(ESI，m/z)：623.2[M+H]+；IR(KBr，cm-1)v：1672.93，1605.16，1541.16，1508.87，1472.58，1439.28，1355.52，1309.94，1204.17，1114.75，1076.32，867.78，833.19，738.86，571.60，517.42；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，10.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.78(d，J＝13.56Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.17-7.10(t，2H)，4.87(s，1H)，4.03-3.90(m，3H)，2.49-2.30(m，13H)，2.13(s，3H)，1.46(s，4H).
实施例31
含活性剂A-14的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (8)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中，R1代表H、甲基、乙基或者异丙基；
M代表N或者CH；
X代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基；
Y代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基；
n＝0或者1；
R2代表H、卤素、羟基、羰基、氨基、肟基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、C1～C10烷氨基或C1～C10烷氧基；
R3代表H、卤素、羟基、氨基、磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氨基或C1～C10烷氧基。
2.根据权利要求1，当R3为六元环时，代表通式(II)：
其中D代表N或者CH；
E代表N、CH或者O，且当E代表O时，R7不存在；
R4代表H、磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、C1～C10烷酰基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基或C1～C10烷氧基；
Z代表H、卤素、羟基、氨基、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基或C1～C10烷氧基。
3.根据权利要求1至2，可以是下列任一化合物及其药用盐：
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[6-(3-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[6-(3-甲氧丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
(R)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
(S)-N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-氧丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-{6-[2-(羟基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基丁氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[6-(2，3-二羟基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-{6-[2-(甲氧基亚氨基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-{5-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[5-甲基-6-(3-吗啉丙氧基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-{6-[2-羟基-3-(4-羟基-1-哌啶基)丙氧基]-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧}苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺；
N-{3-氟-4-[6-(2-羟基-3-吗啉基丙氧基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-氧]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺。
4.根据权利要求1至3的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：
5.根据权利要求4的方法，式(7)在碱性试剂下，与式(III)反应：
而制备式(8)；所述碱性试剂包括1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，其中1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷优先。
6.一种方法，其包括：式(9)与C1～C10环氧烷接触制备式(10)；式(9)与卤素取代的C1～C10烷接触制备式(10)；式(9)与C1～C10烃基对甲苯磺酸酯接触制备式(10)；式(9)先与卤素取代的C1～C10环氧烷接触，再与含氮杂环接触制备式(10)；式(9)与卤素取代的C1～C10烷醚接触制备式(10)；式(9)与卤素取代的C1～C10烷醇接触制备式(10)。
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐或药学上可接受的载体。
8.通式(I)化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN105218445A (zh) * | 2015-08-25 | 2016-01-06 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法 |
| CN106831707A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-13 | 杭州市西溪医院 | 作为c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 |
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| US11926616B2 (en) | 2018-03-08 | 2024-03-12 | Incyte Corporation | Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101005843A (zh) * | 2004-06-28 | 2007-07-25 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
-
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- 2014-01-23 CN CN201410030394.5A patent/CN103848838A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101005843A (zh) * | 2004-06-28 | 2007-07-25 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105218445A (zh) * | 2015-08-25 | 2016-01-06 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法 |
| CN105218445B (zh) * | 2015-08-25 | 2018-05-22 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法 |
| CN106831707A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-13 | 杭州市西溪医院 | 作为c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 |
| CN106831707B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-09-20 | 杭州市西溪医院 | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 |
| US11926616B2 (en) | 2018-03-08 | 2024-03-12 | Incyte Corporation | Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
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