CN106831707A - 作为c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途，所述的c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物具有通式（Ⅰ）结构。本发明所涉及的化合物具有较强的抗肿瘤活性，可作为一类结构新颖的肝癌治疗药物，因而具良好的商业价值。

Description

作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。据推测到2020年前，全球癌症将新增1500万癌症患者，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，可能会增至1320万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。
肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，目前已成为仅次于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤，主要分布在东亚、东南亚以及非洲中西部地区。肝癌的治疗手段主要包括手术治疗(肝移植、肿瘤切除及非切除性局部疗法如肝动脉化疗栓塞)、放疗及化疗，其中，由于肝癌恶性程度高，发展变化快，早期即存在肝内散播以及肝功能失代偿等因素，所以只有少数病人可进行手术切除等治愈性治疗方案。根据数据统计，切除治疗法根治肝癌五年后的复发率仍旧高达40-70％，针对肝癌的这些生物学特点，应用系统化疗药物阻止其侵袭和转移并抑制中晚期肿瘤演进的系统治疗模式是肝癌标准化治疗的目标之一。
目前在临床上使用的传统肝癌化疗药物有丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、阿霉素及表阿霉素等，这类化疗药物最常见的缺陷是组织选择性差，体内分布广泛，因此在发挥疗效的同时往往会产生严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制作用、消化道毒性(恶心呕吐)和毛发细胞毒性等。因此，寻找疗效较高且毒副作用小的新型抗癌药物已成为肝癌化疗创新药物研究中的重点问题。
c-Met是酪氨酸激酶受体家族Ron亚族的一个原型成员，由原癌基因c-Met表达，它是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)高亲和力受体。研究表明，肝癌组织中，c-Met在mRNA和蛋白水平的阳性率和表达显著高于癌旁非肿瘤组织或正常肝组织，而且与肿瘤的恶性程度相关。此外，c-Met基因的突变现象在肝癌中也有发生，这也说明c-Met基因的突变与肝癌的发生和发展也有一定关联。近年来，基于c-Met靶点的抗肝癌药物研究激起了药物化学家浓厚的研究兴趣，并且发现了一些具有开发前景的候选药物，实验已证明单独采用c-Met抑制剂或协同其它化疗方法进行治疗，可诱导肝癌细胞凋亡，抑制其耐药性。临床研究方面，在涵盖多种肿瘤的临床研究中发现多个c-Met小分子抑制剂药物对具有肝硬化的肝癌病人的肝功能没有显著损害，具有一定的安全可控性，同时也初步展现了其对肝癌的治疗效果。这些研究都证明了HGF/c-Met不仅作为近年来肿瘤基因治疗、抗肿瘤药物开发的热点之一，也能够成为治疗肝癌药物研发与开发的靶点之一。
发明目的
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一类作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物，含有这些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物在制备抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用。
术语说明：本发明所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。所述芳基的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳基可以是取代或无取代的。芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。
本发明所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。所述的杂环芳基可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是取代或无取代的。杂环芳基的取代基可以选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。
本发明所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中至少一个或两个环原子是选自N、O、S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。所述杂环烷基可以是取代或无取代的。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是取代或无取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。
本发明所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。所述的环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基等。
本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本发明所用术语“烷胺基”是指-N-烷基基团，具有一般结构－NH(烷基)或－N(烷基)(烷基)之二级或三级胺，各烷基可相同或不同。此基包含例如单－(C1-C8烷基)胺基及二－(C1-C8烷基)胺基，其中各烷基可相同或不同且可含1至8个碳原子，以及单－(C1-C6烷基)胺基及二－(C1-C6烷基)胺基及单－(C1－C4烷基)胺基及二－(C1－C4烷基)胺基。本发明所用“烷胺基”的实例包括但不限于甲级取代氨基、乙基取代氨基、正丙基取代氨基、异丙基取代氨基、正丁基取代氨基。烷胺基可任选被甲基、乙基、丙基等取代一次或两次。
本发明所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式(I)～通式(Ⅲ)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物具有通式(Ⅰ)结构：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：R1选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基；
环M选自取代的脂肪含氮杂环，所述脂肪含氮杂环为五元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，或者所述脂肪含氮杂环为六元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，所述取代的取代基选自
A选自其中R3和R4分别独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基，R3和R4相同或不同；
R2选自取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基，所述的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基；作为优选，所述的芳基或者杂环芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、苯环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、M和A如通式(Ⅰ)所定义；
R5选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷基。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(III)结构：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、R5和A如通式(Ⅱ)所定义。
更具体地，本发明通式(Ⅲ)结构的优选化合物为：
N-(1-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(4-氯呋喃-2-基)-N-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吲哚-6-基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-(1-(3-氰基苯酰基)吲哚-6-基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(1-(3-氨基环己甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(1-(2-氨基异烟酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-2-基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
及其上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐可以是枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐可以是氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体，所述的活性组分可以是如前所述的任意一种形式的化合物(作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物)、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的第三个目的是提供以上所述的各种化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
本发明的第四个目的是提供以上所述的各种化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、所述的药物组合物在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途，所述的肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、肝病肝损伤、肝功能衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌。
本发明还提供以上所述的各种化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、所述的药物组合物，与其他药物联合使用在在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途，所述的肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、肝病肝损伤、肝功能衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌。
本发明还提供了制备通式(Ⅰ)及其药学可接受衍生物的方法，通过化合物的三个主要组分，本发明称为化合物的头部(Ⅳ)、中心(V)和尾巴(Ⅵ)的反应来制备通式(Ⅰ)化合物，部分通式(Ⅰ)化合物的合成路线如下：
每种通式(Ⅰ)化合物都可方便地通过分开制备所述化合物的三种构建体，然后再将这些组分组合形成通式(Ⅰ)化合物。为了方便，所述三种构建体在本发明中被称为头部(Ⅳ)、中心(V)和尾巴(Ⅵ)。为了方便，当单独使用时，通篇使用的术语头部、中心和尾巴表示各个构建体，当在文中以头部/中心、尾巴/中心和/或头部/中心/尾巴组合出现时，也是指相应的部分。
本发明化合物的头部组分(component)为以通式(Ⅳ)为代表的取代的环丙基甲酸化合物：
本发明化合物的中心组分(component)为以通式(V)为代表的具有取代苯并氮杂环结构的化合物：
本发明化合物的尾巴组分为以通式(Ⅵ)为代表的化合物：
化合物头部(Ⅳ)、中心(V)和尾巴(Ⅵ)以如下方案所示的合成路线组合：
如以上反应式所示，将丙二酸与式R1取代胺中间体在氯化亚砜、溶剂(如二氯甲烷)，在室温条件下缩合得到头部(Ⅳ)。中心(V)在氯化亚砜、溶剂、室温或者是碱(如叔丁醇钾)、溶剂(如二氯甲烷)条件下与带有氨基保护基的尾巴(Ⅵ)反应，得到的中间体经还原反应后，产物与头部(Ⅳ)进行缩合反应及最后的氨基脱保护反应，最终得到目标化合物(Ⅰ)。
本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备c-Met激酶抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。换言之，本发明提供的化合物(c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物)或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1. 1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的制备
将化合物2-a(环丙烷二甲酸,0.13g,1.00mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冰浴下搅拌10min后，加入三乙胺(0.42ml,3.00mmol)，缓慢加入氯化亚砜(0.143g,1.20mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，慢慢滴加溶有化合物1-a(3-氟苯胺,0.123g,1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，继续在冰浴下搅拌半小时，恢复室温搅拌1h(TLC监测反应是否完成)。反应完成后，减压回收二氯甲烷，向剩余反应物中加入饱和氯化钠水溶液(40ml)，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。得到白色固体(中间体1)0.21g。
收率75.5％；ESI(M+H)+＝224.16(M+1)。
实施例2. 1-(4-氯呋喃-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的制备
以化合物1-b和化合物2-a为原料，按照实施例1方法合成。得到目标产物(中间体2)。
收率77.4％；ESI(M+H)+＝230.11(M+1)。
实施例3. 1-(2-氯苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的制备
以化合物1-c和化合物2-a为原料，按照实施例1方法合成。得到目标产物(中间体3)。
收率81.6％；ESI(M+H)+＝240.25(M+1)。
实施例4. 1-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的制备
以化合物1-d和化合物2-a为原料，按照实施例1方法合成。得到目标产物(中间体4)。
收率74.3％；ESI(M+H)+＝236.23(M+1)。
实施例5. N-(1-甲基-1H-吡唑-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的制备
以化合物1-e和化合物2-a为原料，按照实施例1方法合成。得到目标产物(中间体5)。
收率81.6％；ESI(M+H)+＝209.25(M+1)。
实施例6. 4-((6-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基)吡啶酰胺的制备
将氢化钠(0.048g,2mmol)加入溶有化合物2-a(4-氯甲基吡啶酰胺,0.176g,1.0mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。室温搅拌0.5h，加入化合物3-a(6-硝基吲哚,0.16g,1.0mmol)，氩气保护，将反应液升温至60℃，搅拌1h，恢复室温搅拌(TLC监测反应是否完成)。反应完成后，减压回收溶剂，向剩余反应物中加入饱和氯化钠水溶液(20ml)，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到产物(中间体6)0.22g。
收率76％；ESI(M+H)+＝297.14(M+1)。
将溶有中间体6(0.29g,1mmol)，锌粉(0.128g,2mmol)，氯化铵(0.106,2mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，氮气保护，室温搅拌0.5h后，升温至50℃，搅拌1h，恢复室温搅拌(TLC监测反应是否完成)。反应完成后，抽滤，减压回收滤液，向剩余反应物中加入饱和氯化钠水溶液(20ml)，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:4，得到产物(中间体7)0.17g。
收率64％；ESI(M+H)+＝267.45(M+1)。
实施例7. 1-((2-甲基吡啶-4-基)-吲哚-6-胺的制备
以化合物2-b和化合物3-b为原料，按照实施例5方法合成。得到中间体8。
收率68.3％；ESI(M+H)+＝270.15(M+1)。
以中间体8为原料，按照实施例5方法合成。得到中间体9。
收率56.1％；ESI(M+H)+＝240.34(M+1)。
实施例8. 3-(6-氨基-1H-吲哚-1-羰基)环己基甲酰胺的制备
将化合物2-d(0.17g,1.00mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冰浴下搅拌10min后，加入三乙胺(0.42ml,3.00mmol)，缓慢加入氯化亚砜(0.14g,1.20mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，慢慢滴加溶有化合物3-a(0.16g,1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，继续在冰浴下搅拌半小时，恢复室温搅拌1h(TLC监测反应是否完成)。反应完成后，减压回收二氯甲烷，向剩余反应物中加入饱和氯化钠水溶液(40ml)，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。得到白色固体(中间体12)0.23g。
收率71.2％；ESI(M+H)+＝316.25(M+1)。
以中间体12为原料，按照实施例5方法合成。得到中间体13。
收率68.1％；ESI(M+H)+＝286.11(M+1)。
实施例9. 3-(6-氨基吲哚-1-羰基)苯甲腈的制备
以化合物2-c和化合物3-b为原料，按照实施例8方法合成。得到中间体10。
收率78.2％；ESI(M+H)+＝294.54(M+1)。
以中间体10为原料，按照实施例5方法合成。得到中间体11。
收率67.6％；ESI(M+H)+＝264.2(M+1)。
实施例10. 4-(6-氨基-1H-吲哚-1-羰基)吡啶酰胺的制备
以化合物2-e和化合物3-a为原料，按照实施例9方法合成。得到中间体14。
收率69.2％；ESI(M+H)+＝311.4(M+1)。
以中间体14为原料，按照实施例5方法合成。得到中间体15。
收率75.1％；ESI(M+H)+＝281.31(M+1)。
实施例11. N-(1-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物1)的制备
以中间体1和中间体7为原料，按照实施例9方法合成。得到中间体16。
收率91.2％；ESI(M+H)+＝472.3(M+1)。
将中间体16(0.47g,1.00mmol)溶于乙酸乙酯/水/乙腈(10ml,2:2:1)中，冰浴条件下慢慢滴加二乙酸碘苯(0.4g,1.2mmol)，恢复室温，搅拌1h，回收溶剂，向剩余反应物中加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝2.5:1)，得到目标化合物(化合物1)0.37g。
收率84.3％；ESI(M+H)+＝444.31(M+1)。
实施例12. N-(4-氯呋喃-2-基)-N-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吲哚-6-基)环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物2)的制备
以中间体2和中间体9为原料，按照实施例9方法合成。得到化合物2。
收率81.3％；ESI(M+H)+＝449.51(M+1)。
实施例13. N-(2-氯苯基)-N-(1-(3-氰基苯酰基)吲哚-6-基)环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物3)的制备
以中间体3和中间体11为原料，按照实施例9方法合成。得到化合物3。
收率79.3％；ESI(M+H)+＝471.64(M+1)。
实施例14. N-(1-(3-氨基环己甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物4)的制备
以中间体4和中间体13为原料，按照实施例9方法合成。得到中间体17。
收率74.3％；ESI(M+H)+＝489.32(M+1)。
以中间体17为原料，按照实施例11方法合成。得到化合物4。
收率86.9％；ESI(M+H)+＝461.1(M+1)。
实施例15. N-(1-(2-氨基异烟酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-2-基)环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物5)的制备
以中间体5和中间体15为原料，按照实施例9方法合成。得到中间体18。
收率76.5％；ESI(M+H)+＝457.3(M+1)。
以中间体18为原料，按照实施例11方法合成。得到化合物5。
收率88.9％；ESI(M+H)+＝429.44(M+1)。
本发明制得的化合物对c-Met激酶、肝及其他肿瘤细胞的生长抑制作用
以化合物BMS-777607和紫杉醇为阳性对照，采用MTT法测定化合物对常见的肿瘤细胞株(人肝癌细胞株HepG2、人肺癌细胞株EBC-1、人前列腺癌细胞株PC-3)的体外抑制作用(IC50)，同时利用商品化的c-Met激酶试剂盒，评价c-Met酶抑制活性(IC50)。
本发明化合物抗肿瘤活性的药理实验方法与结果如下：
首先是体外肿瘤增殖抑制活性的测定及初步的构效关系研究，选用不同的实体瘤和白血病细胞株对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性的测定。
实验材料
细胞株：人肝癌细胞株HepG2、人肺癌细胞株EBC-1、人前列腺癌细胞株PC-3
培养基：HepG2:RPMI 1640+胎牛血清
EBC-1：RPMI 1640+胎牛血清
HL60：RPMI 1640+胎牛血清
药物配制方法：将药物溶于DMSO中制成50mM的储备液，并按一定比例稀释得到5个不同浓度。
肿瘤细胞体外培养：
将所选取的三株肿瘤细胞HepG2、EBC-1、HL60，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90％时传代(贴壁细胞用Duck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释，肿瘤细胞HepG2、EBC-1、HL60，在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物1μL，终浓度为50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干培养液，每孔加入100μL DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。
细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％，用Bliss法求出半数抑制浓度(IC50)。
其次是c-Met小分子抑制剂化合物对c-Met酶抑制率的测试方法：
荧光偏振检测c-Met激酶采用的是竞争反应的原理：荧光标记的磷酸化示踪物和由c-Met激酶反应产生的未标记磷酸化产物会与抗丝氨酸抗体相互竞争结合。在一个无磷酸化产物的反应液混合物中，当一部分荧光示踪物与抗体结合时会导致较高的偏振值。但是，在包含有磷酸化产物的反应液混合中，较少的示踪物会结合到抗体上(荧光示踪物被从抗体上替代下去)，发出的信号发生去偏振。因此，偏振的改变直接的与反应中的c-Met激酶活性相关。
将目标化合物和阳性对照BMS-777607用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释至浓度为50μM。室温下，取浓度为50μM的化合物样品和阳性对照各0.25μl，加入384孔板，并且每个样品设置三个平行孔，然后向每个样品孔板中分别加入的10μlSTK Substrate 3WorkingSolution、5μl c-Met Working Solution、10μl ATP Working Solution，轻微振荡并摇匀数分钟。由于孔中加入10μl ATP Working Solution后即开始反应，由此计时，室温反应1小时。一个小时后，向每个样品孔中分别加入5μl STK Stop Mix、5μl STK Antibody Mix来终止反应。加入完毕后，室温放置四个小时，用酶标仪荧光偏振检测样品的偏振值(在二十四小时内检测其信号都是有效的)，通过偏振值来计算化合物对酶的抑制率。
实验同时设置四组对照，分别是Buffer Control Wells、Tracer Control Wells、No Enzyme Wells以及空白的二甲基亚砜对照。所得数据用于计算抑制率。
表1目标化合物对肿瘤细胞增殖以及c-Met激酶的IC50(μM)
从表中数据可以看出，部分化合物具有较好的体外肿瘤抑制活性，对c-Met激酶的抑制活性能达到纳摩尔级别，如化合物3，对三种肿瘤细胞株均显示了中等到强的抑制活性，化合物3对肿瘤细胞株HepG2的抑制活性小于5μM，与阳性对照紫杉醇和BMS-777607活性相当，化合物1对EBC-1和HL60肿瘤株的增殖抑制活性也与阳性对照相当，因此，本专利所涉及的化合物具有较强的抗肿瘤活性，可作为一类结构新颖的肝癌治疗药物。综上所述，该类化合物有较好的肝病治疗及抗肿瘤应用前景，因而具良好的商业价值。

Claims (10)

1.一类c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物，其特征在于：所述的抑制剂为具有如下通式(Ⅰ)的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基；
环M选自取代的脂肪含氮杂环，所述脂肪含氮杂环为五元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，或者所述脂肪含氮杂环为六元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，所述取代的取代基选自
A选自其中R3和R4分别独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基，R3和R4相同或不同；
R2选自取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基，所述的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式(Ⅱ)结构：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、M和A如权利要求1所定义；
R5选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式(Ⅲ)结构：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、R5和A如权利要求2所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：
N-(1-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(4-氯呋喃-2-基)-N-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吲哚-6-基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-(1-(3-氰基苯酰基)吲哚-6-基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(1-(3-氨基环己甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
N-(1-(2-氨基异烟酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-2-基)环丙基-1,1-二甲酰胺；
及其上述化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及至少一种药学上可接受的载体，所述的活性组分选自权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物溶剂合物中的任意一种或任意多种。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、权利要求5所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、权利要求5所述的药物组合物在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途。
8.权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、权利要求5所述的药物组合物，与其他药物联合使用在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途，所述联合使用的其他药物优选自有丝分裂抑制剂、微管蛋白分解抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、可插入抗生素、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
10.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于：所述的肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、肝病肝损伤、肝功能衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌。
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