BR112017003312B1 - Compostos de indazol como inibidores de fgfr quinase, preparação e uso dos mesmos - Google Patents

Compostos de indazol como inibidores de fgfr quinase, preparação e uso dos mesmos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DE INDAZOL COMO INIBIDORES DE FGFR QUINASE, PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS. A presente invenção fornece um composto de indazol como um inibidor de FGFR quinase, preparação e uso do mesmo. Especificamente, a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I), em que as definições de cada grupo são descritas no relatório descritivo. O composto da presente invenção tem boa atividade de inibição de FGFR e pode ser usado na preparação de uma série de remédios para tratar doenças relacionadas à atividade de FGFR quinase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção pertence ao campo de produtos farmacêuticos e, especificamente, a presente invenção refere-se a compostos de indazol como inibidores de FGFR quinase, preparação e uso dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O receptor tirosina quinase exerce um papel importante em vários aspectos do tumor, tal como gênese e desenvolvimento tumoral, invasão e metástase, e resistência a fármaco, devido à ativação de sua expressão anormal ou mutação de gene. O mesmo se tornou um alvo importante para pesquisa e desenvolvimento de fármaco antitumor. Entre os mesmos, os receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFRs) são membros importantes da família de receptor tirosina quinase, principalmente incluindo quatro subtipos, FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. O ligante do mesmo são fatores de crescimento de fibroblasto (FGFs). Devido à amplificação, à mutação, à fusão de gene ou à indução de ligante e outras razões, os vários membros de FGFRs são continuamente ativados, induzindo a proliferação, a invasão, a migração de células tumorais, promovendo a angiogênese e promovendo a gênese e o desenvolvimento de tumor. Os FGFRs são altamente expressos e anormalmente ativados em uma variedade de tumores e estão intimamente associados ao prognóstico ruim em pacientes, tais como aqueles com câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de esôfago, glioblastoma, mieloma, rabdomiossarcoma e similares. Os estudos mostraram que a amplificação de FGFR1 representa 20% dos carcinomas de célula escamosa de câncer de pulmão de células não pequenas, e os estudos de trajetória de sinalização e proliferação in vitro das cepas de câncer de pulmão com proliferação de FGFR1 mostraram que os inibidores seletivos de FGFR podem inibir efetivamente a ativação de trajetória de sinalização de FGFR1 e proliferação celular. Em câncer de mama, a amplificação da região de cromossomo (8p11-12) onde FGFR1 se localiza constitui aproximadamente 10% dos pacientes positivos para ER e está associada à alta expressão de mRNA de FGFR1 e prognóstico ruim de pacientes. A mutação ou a amplificação de gene de FGFR2 resulta na ativação anormal da trajetória de sinalização de FGFR2, que está principalmente associada ao câncer gástrico, câncer de mama triplo negativo, câncer endometrial e similares. A taxa de amplificação de FGFR2 em tecido de câncer gástrico é 5% a 10%. A análise de 313 casos de câncer gástrico mostrou que a amplificação de FGFR2 estava significativamente associada ao tamanho do tumor, infiltração local, metástase de nódulos linfáticos e metástase distante, e, além disso, os cânceres gástricos com amplificação de FGFR2 são usualmente tumores progressivos com prognóstico ruim, e a taxa de sobrevivência geral dos pacientes é relativamente baixa. A amplificação de FGFR2 representou 4% dos cânceres de mama triplo negativos refratários. O câncer endometrial é um tumor do trato reprodutivo ginecológico comum, a mutação de FGFR2 representa cerca de 12% do câncer endometrial. Em cânceres de bexiga não invasivos, as mutações de FGFR3 representam 50% a 60% e, em cânceres de bexiga invasivos, as mutações de FGFR3 representam 10% a 15%. A reorganização de genes de FGFR3t (4; 14) (p16.3; q32) representa 15 a 20% do mieloma múltiplo. Entretanto, vários subtipos de FGFR e os ligantes dos mesmos (FGFs), tais como FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF19, FGF2, FGF5, FGF8, FGF9, mostraram expressão e ativação anormais em câncer de fígado. Inúmeros estudos pré- clínicos e clínicos mostraram a importância da ativação anormal do eixo FGF / FGFR em câncer de fígado. Não se pode ignorar que a ativação anormal do eixo FGF / FGFR está intimamente relacionada à resistência a fármaco aos inibidores de EGFR, inibidores de neovascularização e terapia endócrina. Portanto, o desenvolvimento dos inibidores cujo direcionamento é FGFR tornou-se um ponto de interesse no campo de pesquisa de fármaco anticâncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] O propósito da presente invenção é fornecer um inibidor inovador que direciona FGFR.
[0004] No primeiro aspecto da presente invenção, um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, é fornecido,
Figure img0001
em que: L é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, tetraidropiranila (THP); cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: Cl, F, H e CN; W, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; o anel A está ausente, é um grupo arileno com 5 a 8 membros não substituído ou substituído, ou um grupo heteroarileno com 5 a 8 membros substituído ou não substituído, em que o grupo heteroarileno contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre; anel heterocíclico ou anel carbocíclico saturado com 3 a 12 membros não substituído ou substituído, em que o anel heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R é H ou um grupo substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0002
em que M é selecionado a partir do grupo que consiste em: alquileno C1-C6 substituído ou não substituído, arileno C6-C10 substituído ou não substituído, heteroarileno C1-C10 substituído ou não substituído, ou M está ausente; em que o termo “substituído”, em qualquer caso, significa que um ou mais átomos de hidrogênio no dito grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C6 não substituída ou halogenada, grupo alcóxi C1-C6 não substituído ou halogenado, grupo alcoxialquila C1-C6 não substituído ou halogenado, grupo cicloalquila C3C8 não substituído ou halogenado, grupo alquilcarbonila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquileno-hidroxi C1-C6 não substituído ou halogenado, grupo amina substituído por alquila C1-C6 ou não substituído.
[0005] Em outra modalidade preferencial, o dito anel A é um anel heterocíclico saturado ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte, ou o anel A está ausente:
Figure img0003
em que Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH;B1, B2, B3 e B4 são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH.
[0006] Em outra modalidade preferencial, o dito anel A é um anel heterocíclico saturado ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste no seguinte, ou o anel A está ausente:
Figure img0004
[0007] Em outra modalidade preferencial, R é um grupo substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0005
em que: R1, R2, R3, R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquila linear ou ramificada C1-C6 halogenada R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquilcarbonila linear ou ramificada C1-C6, alquileno- hidroxi linear ou ramificada C1-C6, alcoxialquila C1-C6, grupo amino substituído por alquila ou não substituído, grupo cicloalquila C1-C8. R6, R7, R8, R9, R1o, R11, R12 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquilcarbonila linear ou ramificada C1-C6, grupo álcool linear ou ramificada C1-C6 (alquileno-hidroxi) G1, G2, G3, G4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquila linear ou ramificada C1-C6 halogenada G5 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquilcarbonila linear ou ramificada C1-C6, alquil-hidroxi linear ou ramificada C1-C6, alcoxialquila C1-C6, grupo amino substituído por alquila ou não substituído, grupo cicloalquila C1-C8; E1, E2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, alquila linear ou ramificada, alquila linear ou ramificada C1-C6 halogenada; E3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquilcarbonila linear ou ramificada C1-C6, alquileno- hidroxi linear ou ramificada C1-C6, alcoxialquila C1-C6, grupo amino substituído por alquila ou não substituído, grupo cicloalquila C1-C8; R13, R14, R15, R16 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, alquilcarbonila linear ou ramificada C1-C6, grupo álcool linear ou ramificada C1C6 (alquileno-hidroxi), ou R13 e R14, ou R15 e R16 ligados a um átomo de carbono de modo a formar um anel com 5 a 7 membros; alquila C0-C3 significa ausente, ou alquileno com 1 a 3 átomos de carbono; alquila C1-C6 é alquileno com 1 a 6 átomos de carbono; Em outra modalidade preferencial, L é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, tetraidropiranila (THP); Cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: H, Cl, F e CN; W, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; o anel A é um grupo arila com 6 membros não substituído ou substituído ou um grupo heteroarila com 5 a 6 membros não substituído ou substituído, em que o grupo heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; M é selecionado a partir do grupo que consiste em: alquileno C1-C4 não substituído ou substituído, ou M está ausente; em que o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no dito grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C4 não substituída ou halogenada, grupo alcóxi C1-C6 não substituído ou halogenado, alcoxialquila C2-C6 não substituída ou halogenada, grupo cicloalquila C3-C8 não substituído ou halogenado, grupo alquilcarbonila C2-C4 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo amina substituído por alquila C1-C6 ou não substituído. Em outra modalidade preferencial, L é H; cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: H, Cl e F; W, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; o anel A é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em: nenhum, fenila, pirazolila, piridila, tiazolila, pirimidinila, pirazinila ou piperidinila; M é selecionado a partir do grupo que consiste em: grupo alquileno C1-C3 não substituído ou substituído, ou M está ausente; em que o termo “substituído”, em qualquer caso, significa que um ou mais átomos de hidrogênio no dito grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C4 não substituída ou halogenada, grupo alcóxi C2-C6 não substituído ou halogenado, grupo alcoxialquila C2-C6 não substituído ou halogenado, grupo cicloalquila C3C8 não substituído ou halogenado, grupo alquilcarbonila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo amina substituído por alquila C1-C4 ou não substituído.
[0008] Em outra modalidade preferencial, o composto de fórmula I é selecionado a partir da seguinte tabela A:TABELA A
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
[0009] Em outra modalidade preferencial, L, X, W, Y, Z, anel A ou R são os grupos correspondentes nos compostos específicos descritos nos exemplos.
[0010] No segundo aspecto da presente invenção, é fornecido o método de preparação do composto do primeiro aspecto da presente invenção, que compreende as seguintes etapas:
Figure img0011
(a) Em um solvente inerte, reagir o composto de fórmula I-8 com o composto de fórmula I-9 para obter o composto de fórmula I; em que os grupos nas fórmulas acima são definidos como na reivindicação 1.
[0011] Em outra modalidade preferencial, na dita etapa (a), a reação é conduzida com a presença de um sal de cobre; de preferência, o sal de cobre é selecionado a partir do grupo que consiste em: CuI, Cu, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4^5H2O, Cu(acac)2, CuCl2, CuSCN ou uma combinação dos mesmos.
[0012] Em outra modalidade preferencial, na dita etapa (a), a dita reação é executada na presença de um ligante; de preferência, o dito ligante é um ligante de amina bidentada; mais preferencialmente, o ligante é selecionado a partir do grupo que consiste em: N1, N2-dimetil-etilenodiamina, (1R, 2R) - (-) - N, N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina ou uma combinação dos mesmos.
[0013] Em outra modalidade preferencial, na dita etapa (a), a dita reação é executada na presença de uma base; de preferência, a dita base é uma base inorgânica, mais preferencialmente, a dita base é selecionada a partir do grupo que consiste em: K2CO3, K3PO4, Cs2CO3 ou uma combinação dos mesmos.
[0014] Em outra modalidade preferencial, o solvente inerte é selecionado a partir do grupo que consiste em: tolueno, dioxano, THF, DMF ou uma combinação dos mesmos.
[0015] Em outra modalidade preferencial, o método compreende, ainda, as seguintes etapas:
Figure img0012
(b) desproteger o composto de fórmula I em um solvente inerte para gerar um composto de fórmula I';(c) que L é selecionado a partir do grupo que consiste em: tetraidropiranila (THP); enquanto os outros grupos são definidos como acima.
[0016] Em outra modalidade preferencial, na etapa (b), a reação é executada na presença de um ácido; de preferência, o dito ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, TFA ou uma combinação dos mesmos.
[0017] Em outra modalidade preferencial, na etapa (b), o solvente inerte é selecionado a partir do grupo que consiste em: diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol ou uma combinação dos mesmos.
[0018] No terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso do composto do primeiro aspecto da presente invenção, em que o uso é para: (a) fabricação de um medicamento para tratar doenças associadas à quantidade de expressão ou atividade de FGFR quinase; (b) fabricação de inibidores de direcionamento de FGFR quinase; (c) inibição não terapêutica in vitro de atividade de FGFR quinase; (d) inibição não terapêutica in vitro de proliferação de células tumorais; e/ou (e) tratamento de doenças associadas à quantidade de expressão ou atividade de FGFR quinase.
[0019] Em outra modalidade preferencial, a doença associada à atividade ou quantidade de expressão de FGFR é tumor, de preferência, tumor selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer endometrial, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de bexiga, mieloma, câncer de fígado.
[0020] Em outra modalidade preferencial, a FGFR quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em: FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou uma combinação dos mesmos.
[0021] Em outra modalidade preferencial, a célula tumoral é uma cepa de células de leucemia; de preferência, cepa de células de leucemia mieloide; mais preferencialmente, cepa de células de leucemia mieloide aguda KG1.
[0022] No quarto aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica compreende: (i) uma quantidade eficaz do composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0023] Em outra modalidade preferencial, a quantidade eficaz significa uma quantidade terapeuticamente eficaz ou inibitória, de preferência, de 0,01 a 99,99%.
[0024] Em outra modalidade preferencial, a composição farmacêutica é usada para inibir a atividade de FGFR quinase.
[0025] Em outra modalidade preferencial, a composição farmacêutica é usada para tratar uma doença associada à quantidade de expressão ou à atividade de FGFR quinase.
[0026] No quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para inibir a atividade de FGFR quinase, em que o método compreende a seguinte etapa: administrar uma quantidade eficaz inibitória do composto de fórmula I de acordo com o primeiro aspecto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo que precisa de inibição, ou administrar uma quantidade eficaz inibitória da composição farmacêutica de acordo com o quarto aspecto da invenção em um indivíduo que precisa de inibição.
[0027] Em outra modalidade preferencial, a inibição é inibição não terapêutica in vitro.
[0028] Em outra modalidade preferencial, a quantidade eficaz inibitória é de 0,001 a 500 nmol/l, de preferência, 0,01 a 200 nmol/l quando uma quantidade eficaz inibitória do composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em um indivíduo que precisa de inibição.
[0029] No sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar uma doença associada à quantidade de expressão ou atividade de FGFR quinase, em que o método compreende: administrar no indivíduo que precisa de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I conforme descrito no primeiro aspecto da invenção, ou a composição farmacêutica conforme descrito no quarto aspecto da invenção.
[0030] Em outra modalidade preferencial, a doença associada à atividade ou quantidade de expressão de FGFR é tumor, de preferência, tumor selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer endometrial, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de bexiga, mieloma, câncer de fígado.
[0031] No sétimo aspecto da presente invenção, é fornecido um método para inibir células tumorais in vitro, em que o método compreende: administrar em um indivíduo que precisa de inibição uma quantidade eficaz inibitória do composto de fórmula I conforme descrito no primeiro aspecto da invenção, ou a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção.
[0032] Deve-se entender que, no escopo da presente invenção, cada um dos recursos técnicos especificamente descritos acima e abaixo (tais como aqueles nos Exemplos) podem ser combinados uns com os outros, constituindo, assim, soluções técnicas novas e preferenciais que não precisam ser especificadas no presente documento para fins de brevidade.
MODALIDADES PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0033] Através de estudos longos e intensivos, os inventores prepararam uma classe de compostos que têm a estrutura de fórmula I e concluíram que os mesmos têm atividade inibitória de FGFR quinase. Os compostos têm atividade inibitória contra uma série de FGFR quinases em concentrações muito baixas (tão baixas quanto < 100 nmol/l), mostrando, assim, excelente atividade inibitória e podem ser usados para o tratamento de doenças associadas ao nível de expressão ou à atividade de FGFR quinase, tais como tumores. A presente invenção foi, assim, concluída com essa base.
TERMOS
[0034] Conforme usado no presente documento, o termo “alquila C1-C6” refere-se a alquila linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila ou similares.
[0035] O termo “alquileno C1-C6” refere-se a grupos formados por alquila C1-C6, conforme descrito acima, que perdem um átomo de hidrogênio, tal como -CH2-, -CH2-CH2- ou similares.
[0036] O termo “arileno C6-C10” refere-se a grupos formados perdendo-se um átomo de hidrogênio em arilas com 6 a 10 átomos de carbono, tal como arileno monocíclico ou bicíclico, tal como fenileno, naftileno ou similares.
[0037] O termo “grupo arila com seis membros” significa fenila.
[0038] O termo “arila com 5 a 8 membros” refere-se a um anel carbocíclico insaturado com 5 a 8 membros, tal como fenila, ou similares.
[0039] O termo “heteroarila com 5 a 8 membros” refere-se a um substituinte de sistema de anel insaturado com 5 a 8 membros que tem um ou mais heteroátomos selecionados dentre O, S, N ou P, tal como piridila, tienila, ou similares.
[0040] O termo “anel carbocíclico com 3 a 12 membros saturado” significa um anel carbocíclico saturado que tem 3 a 12 átomos de carbono, por exemplo, ciclo-hexila, ou similares.
[0041] O termo “anel heterocíclico com 3 a 12 membros” refere-se a um substituinte de sistema de anel saturado com 3 a 12 membros que tem um ou mais heteroátomos selecionados a dentre O, S, N ou P, tal como piperidinila, pirrolila ou similares.
[0042] O termo “halogênio” refere-se a F, Cl, Br e me.
[0043] Na presente invenção, o termo “compreender”, “conter” ou “incluir” significa que os vários componentes podem ser usados em conjunto na mistura ou na composição da presente invenção. Portanto, as frases “consiste principalmente em” e “consiste em” são abrangidas pelo termo “compreender”.
[0044] Na presente invenção, o termo componente “farmaceuticamente aceitável” refere-se a substâncias que são adequadas para aplicação em seres humanos e/ou animais sem reações colaterais prejudiciais indevidas (tais como toxicidade, estimulação ou alergia), ou seja, substâncias de razão benefício/risco razoável.
[0045] Na presente invenção, o termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade com a qual um agente terapêutico pode tratar, aliviar ou prevenir a doença ou a afecção direcionada, ou exibir efeitos de prevenção ou tratamento detectáveis. A quantidade eficaz exata para um determinado indivíduo dependerá do tamanho e da condição de saúde do indivíduo, da natureza e da extensão do distúrbio e do agente terapêutico e/ou da combinação de agentes terapêuticos selecionados para a administração. Portanto, é inútil especificar uma quantidade eficaz precisa antecipadamente. Entretanto, para uma dada situação, a quantidade eficaz pode ser determinada por experimento de rotina, o que está dentro do julgamento razoável dos clínicos.
[0046] Na presente invenção, a não ser que indicado de outro modo, o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C6 não substituída ou halogenada, grupo acila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C6 não substituído ou halogenado.
[0047] A não ser que indicado de outro modo, todos os compostos na invenção destinam-se a incluir todos os isômeros ópticos possíveis, tais como compostos quirais únicos, ou uma mistura de vários compostos quirais (isto é, racemato). Nos compostos da presente invenção, cada átomo de carbono quiral pode ter, opcionalmente, a configuração R ou a configuração S, ou a mistura de configuração R e configuração S.
[0048] Conforme usado no presente documento, o termo “o composto da invenção” refere-se ao composto de fórmula I. O termo também compreende várias formas cristalinas, hidratos, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I.
[0049] Conforme usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal adequado para uso como um medicamento que é formado pelo composto da presente invenção com um ácido ou base. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais inorgânicos e orgânicos. Um tipo preferencial de sais são sais formados pelos compostos da presente invenção com ácidos. Os ácidos de formação de sal adequados incluem, porém, sem limitação: ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico e similares; e aminoácidos ácidos, tais como ácido aspártico e ácido glutâmico.COMPOSTO DE FÓRMULA I
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em que: L é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, tetraidropiranila (THP); cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: Cl, F, H e CN; W, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; o anel A está ausente ou é um grupo arila com 5 a 8 membros não substituído ou substituído ou um grupo heteroarila com 5 a 8 membros substituído ou não substituído, em que o grupo heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre; anel heterocíclico ou anel carbocíclico saturado com 3 a 12 membros não substituído ou substituído, em que o anel heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou
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R é H ou um grupo substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em:
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em que M é selecionado a partir do grupo que consiste em: nenhum, alquileno C1-C6 substituído ou não substituído, arileno C6-C10 substituído ou não substituído, heteroarileno C1-C10 substituído ou não substituído; em que o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo são substituídos por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C6 não substituída ou halogenada, grupo acila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C6 não substituído ou halogenado.
[0050] Em outra modalidade preferencial, o anel A é um grupo heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste em:
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em que Q1, Q2, Q3 e Q4 são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; B1, B2, B3 e B4 são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH.
[0051] Em outra modalidade preferencial, o anel A é um grupo heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste em:
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[0052] Em outra modalidade preferencial, R é um grupo substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0018
em que: R1, R2, R3, R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquila linear ou ramificada C1-C6 halogenada; Rs é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, uma acila linear ou ramificada C1-C6, alquileno-hidroxi linear ou ramificado C1-C6. R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, grupo acila linear ou ramificado C1-C6, grupo álcool linear ou ramificada C1-C6 (alquileno-hidroxi); G1, G2, G3, G4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, alquila linear ou ramificada C1-C6, alquila linear ou ramificada C1-C6 halogenada, ou G5 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, uma acila linear ou ramificada C1-C6, alquil-hidroxi linear ou ramificado C1-C6; E1, E2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, halogênio, alquila linear ou ramificada, alquila linear ou ramificada C1-C6 halogenada; E3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, uma acila linear ou ramificada C1-C6, alquileno-hidroxi linear ou ramificado C1-C6; R13, R14, R15 e R16 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: H, alquila linear ou ramificada C1-C6, grupo acila linear ou ramificado C1-C6, grupo álcool linear ou ramificada C1-C6 (alquileno-hidroxi); alquila C0-C3 significa ausente, ou alquileno com 1 a 3 átomos de carbono; alquila C1-C6 é alquileno com 1 a 6 átomos de carbono;
[0053] Em outra modalidade preferencial, L é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, tetraidropiranila (THP); cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: H, Cl, F e CN; W, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; o anel A é um grupo arila com 6 membros não substituído ou substituído ou um grupo heteroarila com 5 a 6 membros não substituído ou substituído, em que o grupo heteroarila contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre; M é selecionado a partir do grupo que consiste em: grupo alquileno C1-C4 não substituído ou substituído, ou M está ausente; em que o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo são substituídos por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C4 não substituída ou halogenada, grupo acila C2-C4 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C4 não substituído ou halogenado.
[0054] Em outra modalidade preferencial, L é H; cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: H, Cl e F; W, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre: N ou CH; o anel A é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em: nenhum, fenila, pirazolila, piridila, tiazolila ou piperidinila; M é selecionado a partir do grupo que consiste em: grupo alquileno C1-C3 não substituído ou substituído, ou M está ausente; em que o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo são substituídos por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C4 não substituída ou halogenada, grupo acila C2-C4 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C4 não substituído ou halogenado.
[0055] Em outra modalidade preferencial, o composto de fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA I MÉTODO DE PREPARAÇÃO
[0056] Doravante descreve-se mais especificamente os métodos de preparação dos compostos de fórmula (I), mas tais métodos específicos não constituem qualquer limitação da presente invenção. Os compostos da invenção também podem ser facilmente preparados combinando-se opcionalmente vários métodos de síntese descritos neste relatório descritivo ou conhecidos na técnica, e tais combinações podem ser facilmente realizadas por uma pessoa versada na técnica da presente invenção.
[0057] Os métodos para preparar os compostos de fórmula I-8 e os compostos de fórmula I-9 usados na presente invenção são métodos já conhecidos na técnica. De modo geral, no processo de preparação, cada reação é, de modo geral, conduzida em um solvente inerte, a uma temperatura da temperatura ambiente à temperatura de refluxo. O tempo de reação é usualmente 0,1 hora a 60 horas, de preferência, 0,5 a 48 horas.
[0058] Um método de preparação preferencial do composto de fórmula I compreende as seguintes etapas:
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(a) Em um solvente inerte, reagir o composto de fórmula I-8 com o composto de fórmula I-9 para obter o composto de fórmula I;
[0059] Nas fórmulas acima, os grupos são definidos conforme acima.
[0060] Em outra modalidade preferencial, a reação é conduzida com a presença de um sal de cobre; de preferência, o sal de cobre é selecionado (porém, sem limitação) a partir do grupo que consiste nos seguintes: CuI, Cu, CuCl, CU2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4-5H2O, Cu(acac)2, CuCl2, CuSCN ou uma combinação dos mesmos.
[0061] Em outra modalidade preferencial, a dita reação é executada na presença de um ligante; de preferência, o dito ligante é um ligante de amina bidentada; mais preferencialmente, o ligante é selecionado (porém, sem limitação) a partir do grupo que consiste nos seguintes: N1, N2-dimetil- etilenodiamina, (1R, 2R) - (-) - N, N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina ou uma combinação dos mesmos.
[0062] Em outra modalidade preferencial, a dita reação é executada na presença de uma base; de preferência, a dita base é uma base inorgânica e, mais preferencialmente, é selecionada (porém, sem limitação) a partir do grupo que consiste nos seguintes: K2CO3, K3PO4, Cs2CO3 ou uma combinação dos mesmos.
[0063] Em outra modalidade preferencial, o solvente inerte é selecionado (porém, sem limitação) a partir do grupo que consiste nos seguintes:tolueno, dioxano, THF, DMF ou uma combinação dos mesmos.
[0064] Em outra modalidade preferencial, o método compreende, ainda, as seguintes etapas:
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(b) desproteger o composto de fórmula I em um solvente inerte para gerar o composto de fórmula I'; em que os outros grupos são definidos como acima.
[0065] Em outra modalidade preferencial, a reação é executada na presença de um ácido; de preferência, o dito ácido é selecionado (porém, sem limitação) a partir do grupo que consiste nos seguintes: ácido clorídrico, ácido p- toluenossulfônico, TFA ou uma combinação dos mesmos.
[0066] Em outra modalidade preferencial, o solvente inerte é selecionado (porém, sem limitação) a partir do grupo que consiste nos seguintes: diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol ou uma combinação dos mesmos.
[0067] Um método de preparação preferencial compreende as seguintes etapas:
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(1) O composto A2 pode ser obtido reagindo-se o composto A1 e DHP em um solvente inerte (DCM, THF, etc.) com catálise por um ácido (por exemplo, porém, sem limitação, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético).(2) O composto A4 pode ser obtido por acoplamento de Suzuki de um éster ou ácido borônico correspondente em um solvente inerte (tal como dioxano e água, tolueno e água, DMSO, THF, DMF) e com a presença de um catalisador (por exemplo, Tetracis (trifenilfosfina) paládio, tris (dibenzilideneacetona) dipaládio (Pd2(dba)3), bis (dibenzilideneacetona) paládio, diclorobis (trifenilfosfina) paládio, acetato de trifenilfosfina paládio, dicloreto de bis (tri-o- benzilfosfina) paládio, dicloreto de 1,2-bis (difenilfosfino) etano paládio, etc.) e uma base (tal como carbonato de potássio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fluoreto de sódio, fosfato de potássio, fosfato de potássio hidratado, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, trietilamina, diisopropil etilamina, piridina, ou uma combinação dos mesmos, etc.) por um período de tempo (por exemplo, 1 a 4 horas); (3) O composto A5 pode ser obtido a partir do composto A4 em um solvente inerte (diclorometano, THF, acetonitrila) adicionando-se lentamente SO2Cl2 por gotejamento e agitando-se à temperatura ambiente. (4) O composto A6 pode ser obtido por meio da desproteção de composto A5 adicionando-se um ácido (tal como ácido clorídrico, ácido p- toluenossulfônico, TFA) em um solvente inerte (tal como diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, isobutanol). (5) O composto A7 pode ser obtido adicionando-se composto A6, iodo e NaOH em um solvente inerte (1,4-dioxano, DMF, etc.) com agitação à temperatura ambiente. (6) O composto A8 pode ser obtido reagindo-se o composto A7 e DHP em um solvente inerte (DCM, THF, etc.) com catálise por um ácido (por exemplo, porém, sem limitação, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético). (7) O composto A10 pode ser obtido pela reação de amidação do composto A8 e do composto A9. De preferência, a reação é executada na presença de um ou mais dos seguintes reagentes: um sal de cobre, que pode ser, porém, sem limitação, CuI, Cu, CuCl, CU2O, CuO, Cu(OAc)2, CuSO4^5H2O, Cu(acac)2, CuCl2, CuSCN, ou uma combinação dos mesmos; um ligante, que podem ser ligantes de amina bidentada, incluindo, porém, sem limitação, N1, N2- dimetil-etilenodiamina, (1R, 2R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanediamina; uma base, que pode ser, porém, sem limitação, bases inorgânicas, tais como K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, e o solvente de reação pode ser, porém, sem limitação: tolueno, dioxano, THF e DMF. (8) A composto A11 pode ser obtido por meio da desproteção de composto A10 com o uso de um ácido adequado (tal como, porém, sem limitação, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, TFA) em um solvente inerte (tal como diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol, etc.).
USO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA I
[0068] Os compostos de fórmula I podem ser usados em uma ou mais das seguintes aplicações: (a) fabricação de um medicamento para tratar doenças associadas à quantidade de expressão ou atividade de FGFR quinase; (b) fabricação de inibidores de direcionamento de FGFR quinase; (c) inibição não terapêutica in vitro de atividade de FGFR quinase; (d) inibição não terapêutica in vitro de proliferação de células tumorais; (e) tratamento de doenças associadas à quantidade de expressão ou atividade de FGFR quinase.
[0069] Em outra modalidade preferencial, a doença associada à atividade ou quantidade de expressão de FGFR é tumor, de preferência, tumor selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer endometrial, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de bexiga, mieloma, câncer de fígado.
[0070] Em outra modalidade preferencial, a FGFR quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em: FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou uma combinação dos mesmos.
[0071] Em outra modalidade preferencial, a célula tumoral é uma cepa de células de leucemia; de preferência, cepa de células de leucemia mieloide; mais preferencialmente, cepa de células de leucemia mieloide aguda KG1.
[0072] O composto de fórmula I pode ser usado para preparar uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica compreende: (i) uma quantidade eficaz do composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0073] Em outra modalidade preferencial, a quantidade eficaz significa uma quantidade terapeuticamente eficaz ou inibitória.
[0074] Em outra modalidade preferencial, a composição farmacêutica é usada para inibir a atividade de FGFR quinase.
[0075] Em outra modalidade preferencial, a composição farmacêutica é usada para tratar doenças associadas à quantidade de expressão ou à atividade de FGFR quinase.
[0076] O composto de fórmula I da invenção pode ser também usado em um método para inibir a atividade de FGFR quinase, em que o método compreende a seguinte etapa: administrar uma quantidade eficaz inibitória do composto de fórmula I da reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo que precisa de inibição, ou administrar uma quantidade eficaz inibitória da composição farmacêutica da reivindicação 7 em um indivíduo que precisa de inibição.
[0077] Em outra modalidade preferencial, a inibição é inibição não terapêutica in vitro.
[0078] Em outra modalidade preferencial, a quantidade eficaz inibitória é de 0,001 a 500 nmol/l, de preferência, 0,01 a 200 nmol/l quando uma quantidade eficaz inibitória do composto de fórmula I na reivindicação 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada em um indivíduo que precisa de inibição.
[0079] Particularmente, a presente invenção também fornece um método para tratar doenças associadas à expressão ou à atividade de FGFR quinase, em que o método compreende: administrar em um indivíduo que precisa de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, ou a composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I como um ingrediente ativo.
[0080] Em outra modalidade preferencial, a doença associada à atividade ou quantidade de expressão de FGFR é tumor, de preferência, tumor selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer endometrial, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de bexiga, mieloma, câncer de fígado.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E A ADMINISTRAÇÃO DO MESMO
[0081] Os compostos da presente invenção possuem atividade notável de inibição de FGFR quinases, tais como FGFR1, FGFR2 e FGFR3 quinases. Portanto, os compostos da presente invenção, e sais inorgânicos ou orgânicos, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de formas de cristal do mesmo, e a composição farmacêutica que compreende o composto da presente invenção como um ingrediente ativo principal podem ser usados para tratar, prevenir e aliviar doenças relacionadas ao nível de expressão ou à atividade de FGFR. De acordo com a técnica anterior, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar as seguintes doenças: câncer endometrial, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de bexiga, mieloma, câncer de fígado e similares.
[0082] A composição farmacêutica da invenção compreende o composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em uma faixa de dosagem segura e eficaz e um excipiente ou um carreador farmacologicamente aceitável. Em que a “dosagem segura e eficaz” significa que a quantidade do composto é suficiente para atenuar a afecção sem causar efeitos colaterais graves. Em geral, a composição farmacêutica contém de 1 a 2.000 mg do composto da presente invenção por dose, preferencialmente, de 5 a 200 mg do composto da presente invenção por dose. De preferência, a “dose” é uma cápsula ou um tablete.
[0083] “Carreador farmaceuticamente aceitável” significa uma ou mais cargas sólidas ou líquidas ou materiais gelatinosos compatíveis que são adequados para uso humano e devem ser de pureza suficiente e toxicidade suficientemente baixa. O termo “compatível” significa que cada componente na composição pode ser misturado por adição com o composto da presente invenção e um com o outro sem reduzir significativamente a eficácia do composto. Alguns exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem celulose e os derivados da mesma (tal como carboximetilcelulose de sódio, etil-celulose de sódio, acetato de celulose, etc.), gelatina, talco, lubrificantes sólidos (tais como ácido esteárico, estearato de magnésio), sulfato de cálcio, óleos vegetais (tais como óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de oliva, etc.), polióis (tais como propilenoglicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsificantes (tais como Tween®), agente umedecedor (tais como dodecil sulfato de sódio), agentes corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, antioxidantes, conservantes, água livre de pirogênio, etc.
[0084] Não há limitação especial em modo de administração dos compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção, e o modo de administração representativo inclui (mas sem limitação): oral, intratumoral, retal, parenteral (intravenoso, intramuscular ou subcutâneo) e administração tópica.
[0085] Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, os compostos ativos são misturados com pelo menos um excipiente inerte convencional (ou carreador), tal como citrato de sódio ou Ca2HPO4, ou misturados com qualquer um dos seguintes componentes: (a) agentes de preenchimento ou compatibilizantes, por exemplo, amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (b) aglutinantes, por exemplo, hidroximetil celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica; (c) umectantes, tal como, glicerol; (d) agentes de desintegração tais como ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicatos compósitos e carbonato de sódio; (e) agentes de retardamento de dissolução, tais como parafina; (f) aceleradores de absorção, por exemplo, composto de amônio quaternário; (g) agentes umedecedores, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerila; (h) adsorventes, por exemplo, caulim; e (i) lubrificantes tais como talco, estearina cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol sólido, lauril sulfato de sódio ou as misturas dos mesmos. Em cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem conter agentes de tamponamento.
[0086] As formas de dosagem sólidas tais como comprimidos, pílulas de açúcar, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com o uso de materiais de revestimento e encapsulamento, tais como revestimentos entéricos e quaisquer outros materiais conhecidos na técnica. As mesmas podem conter um agente opaco e, além disso, o composto ativo (ou compostos ativos) ou o composto (ou compostos) na composição pode ser liberado de um modo retardado em uma dada porção do trato digestivo. Exemplos dos componentes de impregnação incluem polímeros e ceras. Caso necessário, os compostos ativos e um ou mais dos excipientes acima podem formar microcápsulas.
[0087] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes ou tinturas farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes convencionais conhecidos na técnica tais como água ou outros solventes, solubilizantes e emulsificantes, por exemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etila, acetato de etila, propilenoglicol, 1,3-butanodiol, formamida de dimetila, assim como óleo, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim ou uma combinação dos mesmos.
[0088] Além desses diluentes inertes, a composição também pode conter auxiliares, tais como agentes umedecedores, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes e temperos.
[0089] Além dos compostos ativos, uma suspensão pode conter agentes de suspensão, por exemplo, iso-octadecanol etoxilado, ésteres de sorbitano e polioxietileno sorbitol, celulose microcristalina, ágar e alumínio metanol, ou uma combinação dos mesmos.
[0090] As composições para injeção parenteral podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões de anidro ou aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis que podem ser redissolvidos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Os carreadores, diluentes, solventes ou excipientes aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis e quaisquer misturas adequadas dos mesmos.
[0091] As formas de dosagem para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem pomadas, pós, fragmentos, aerossol e inalantes. Os ingredientes ativos são misturados com carreadores fisiologicamente aceitáveis e quaisquer conservantes, tampões ou propulsor caso necessários, sob condições estéreis.
[0092] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos, ou em combinação com qualquer outro composto (ou compostos) farmaceuticamente aceitável.
[0093] Quando as composições farmacêuticas são usadas, uma quantidade segura e eficaz do composto da presente invenção é aplicada a um mamífero (tal como um humano) que precisa de tratamento, em que a dose de administração é uma dose farmaceuticamente eficaz. Para uma pessoa de 60 kg, a dose diária, normalmente, é de 1 a 2.000 mg, preferencialmente de 5 a 500 mg. Obviamente, a dose particular também deve depender de vários fatores, tais como rota de administração, situação saudável do paciente, que estão bem dentro da capacidade de um médico experiente. AS PRINCIPAIS VANTAGENS DA PRESENTE INVENÇÃO INCLUEM: 1. Fornecer um composto de fórmula I. 2. Fornecer um inibidor de FGFR estruturalmente inovador e a preparação e o uso do mesmo, em que o inibidor pode inibir a atividade de várias FGFR quinases em concentrações extremamente baixas. 3. Fornecer uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças com atividade de FGFR quinase.
[0094] A presente invenção será ilustrada adicionalmente abaixo em referência aos exemplos específicos. Deve-se compreender que esses exemplos são somente para ilustrar a invenção, mas não limitam o escopo da invenção. Os métodos experimentais sem condições específicas descritas nos exemplos a seguir são, de modo geral, realizados sob as condições convencionais, ou de acordo com as instruções do fabricante. A menos que indicado de outra forma, partes e porcentagens são calculadas por peso.
[0095] Em todos os exemplos: Instrumento de LCMS: Detector de UV de Bomba Agilent 1100: Agilent 1100 DAD Espectrômetro de Massa API 3000 coluna de cromatografia: Pastilhas sunfire C18, 4,6 x 50 mm, 5 um Fase móvel: A-acetonitrila B- H2O (0,1% de FA) EXEMPLO 1 ROTA SINTÉTICA I
Figure img0027
[0096] Composto 1 (10,00 g, 51,0 mmoles), p-TSA (1,75 g, 10,2 mmoles) e diclorometano (100,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco, e DHP (8,56 g, 102,0 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com 100,0 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 2 (8,90 g, 62%). LCMS: 281(M+H)+, RT= 1,626 mim.
Figure img0028
[0097] Composto 2 (8,90 g, 31,7 mmoles), 3 (5,77 g, 31,7 mmoles), Pd(PPh3)4(3,66 g, 3,17 mmoles), K2CO3(8,75 g, 63,4 mmoles), 1,4-dioxano (60,0 ml) e água (15,0 ml) foram adicionados sucessivamente em um frasco de fundo redondo de 250 ml seco à temperatura ambiente, agitados até serem dispersos uniformemente no sistema. Sob proteção de nitrogênio, a reação foi aquecida até refluxo por 4,0 h. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi seco por rotação para gerar o produto cru. A cromatografia em coluna (acetato de etila: éter de petróleo = 1: 10) gerou o composto 4 (8,10 g, 76%). LC MS: 339(M+H)+, RT=1,626 mim.
Figure img0029
[0098] Composto 4 (7,90 g, 23,4 mmoles) e diclorometano (50,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco, e SO2Cl2 (7,15 g, 46,7 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento e agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. A solução de reação foi destilada com 50,0 ml de água, extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano e lavada com NaHCO3 saturado. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 5 (8,50 g, 89%). LC MS: 407(M+H)+, RT=1,798 mim.
Figure img0030
[0099] Composto 5 (8,50 g, 20,9 mmoles) e solução de metanol e ácido clorídrico (1 M) (80,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco e aquecidos até refluxo por 16,0 h. O solvente foi seco por rotação para gerar 7,50 g de composto 6, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: 323(M+H)+, RT= 1,592 mim.
Figure img0031
[0100] Composto 6 (7,40 g, 23,0 mmoles), iodo (11,68 g, 46,0 mmoles), NaOH (1,84 g, 46,0 mmoles) e 1,4-dioxano (60,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi adicionada com 200 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio saturado, combinada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 7 (9,50 g, 92%). LC MS: 449(M+H)+, RT=1,644 mim.
Figure img0032
[0101] Composto 7 (9,30 g, 20,76 mmoles), p-TSA (0,71 g, 4,152 mmoles) e diclorometano (50,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco, e DHP (3,48 g, 41,52 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. A solução de reação foi diluída com 50,0 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 8 (7,70 g, 70%). LC MS: 281(M+H)+, RT= 2,165 mim.
Figure img0033
[0102] Composto 9 (10 g, 82,6 mmoles) foi adicionado em um frasco de um gargalo de 500 ml, e 200 ml de DMSO foram adicionados. (2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazina (14 g, 124 mmoles) e K2CO3 (28,5 g, 206,5 mmoles) foram adicionados à temperatura ambiente e agitados uniformemente. A mistura foi, então, aquecida a 130 °C e reagida por 8 h. A mesma foi vertida em 1 l de água após a reação ter sido concluída e extraída três vezes com acetato de etila (150 ml * 3). A fase orgânica foi lavada com 100 ml de salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar 15 g de sólido ligeiramente amarelo, 85% de rendimento.
Figure img0034
[0103] O composto 11 (9,03 g, 42 mmoles) foi dissolvido em 175 ml de etanol, e NaOH (6,0 N, 105 ml) e H2O2 (16,1 ml) foi adicionado sequencialmente à solução à temperatura ambiente. A mistura foi amornada até 50 °C e agitada por 5 horas. Após a conclusão da reação, a solução foi resfriada até 0 °C e ajustada em pH 7 com ácido sulfúrico a 3 N. A fase orgânica foi evaporada por rotação, agitada a 0° por 30 minutos e filtrada para gerar 6,5 g de sólido branco, 66% de rendimento.
Figure img0035
[0104] O composto 8 (2,0 g, 3,75 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de DMF anidro, e trans-N, N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina (107 mg, 0,75 mmol), CuI (36 mg, 0,19 mmol), K3PO4 (1,6 g, 7,5 mmoles) e 12 (1,05 g, 4,5 mmoles) foram adicionados sucessivamente na solução à temperatura ambiente. A mesma foi purgada com nitrogênio por três vezes e amornada a 110 °C e agitada por 16 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 40: 1) para gerar um sólido branco (0,98 g), rendimento de 41%.
Figure img0036
[0105] O composto 13 (0,86 g, 1,35 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado à solução à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 20: 1) para gerar um sólido branco (0,61g), rendimento de 82%.
Figure img0037
[0106] Os seguintes compostos foram obtidos por métodos similares: N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0038
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((4-metilpiperazina-1-il)metil)benzamida
Figure img0039
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-morfolinobenzamida
Figure img0040
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-etilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0041
4-((4-acetil-1-il)metil)-N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)benzamida
Figure img0042
Figure img0043
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((2- (dimetilamino)etil)amino)benzamida
Figure img0044
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-5-((3R,5S)-3,5- dimetil-1-il)piridina-amida
Figure img0045
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3,3-dimetil-1- il)benzamida
Figure img0046
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-3-(4-metil-1- il)benzamida
Figure img0047
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-isopropil-1-il)benzamida
Figure img0048
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazina-1-il)benzamida
Figure img0049
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((3(dimetilamino)propil)amino)benzamida
Figure img0050
Figure img0051
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2- hidroxietil)piperazinil)benzamida
Figure img0052
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(2- (dimetilamino)acetilamino)benzamida
Figure img0053
N-(6-(3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0054
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- pivaloilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0055
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-formamida
Figure img0056
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-2,3-di-hidroimidazo[5,1-B] oxazol-7-formamida
Figure img0057
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4- ((dimetilamino)metil)benzamida
Figure img0058
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4- (dimetilamino)benzamida
Figure img0059
4-(4-acetilpiperazina-1-il)-N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)benzamida
Figure img0060
Figure img0061
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (dimetilamino)piperidina-1-il)benzamida
Figure img0062
ROTA SINTÉTICA II
Figure img0063
[0107] Composto 38 (1,20 g, 3,55 mmoles) e acetonitrila (20,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco. Sob a proteção de N2, Select Flour (2,51g, 7,1 mmoles) foi adicionado em bateladas a 0 °C e agitado à temperatura ambiente por 18,0 h. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água, NaHCO3 saturado e salmoura saturada. Seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etila: éter de petróleo = 1:8) para gerar o composto cru 39 (629 mg, 47%). LCMS: 374,9(M+H)+, RT= 1,243 min.
Figure img0064
[0108] Composto 39 (629 mg, 1,68 mmol) e diclorometano (10,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco, e TFA (2 ml) foi adicionado lentamente por gotejamento em banho de gelo, agitado à temperatura ambiente por 3,0 h. O solvente foi evaporado por rotação, e o resíduo é diluído com água gelada, e o pH foi ajustado em 8 com NaHCO3 saturado, extraído com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com água. Seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado por rotação para obter o composto de produto cru 40 (460 mg, 94%). LCMS: 291,0(M+H)+, RT= 1,233min.
Figure img0065
[0109] Composto 40 (460 mg, 1,59 mmol), solução aquosa de NaOH (5,3 ml, 3 N) e 1,4-dioxano (6,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco. Iodo (484,0 mg, 1,90 mmol) em 1,4-dioxano foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Agitado à temperatura ambiente por 18 h. Lavado com tiossulfato de sódio saturado e extraído com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e seca por rotação para gerar o produto cru 41 (633,0 mg, 95,6%) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: 416,9(M+H)+, RT= 1,540min.
Figure img0066
[0110] Composto 41 (633,0 mg, 1,52 mmol), p-TSA (58,0 mg, 0,30 mmol) e diclorometano (6,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco, e DHP (256,0 mg, 3,04 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 18,0 h. A solução de reação foi diluída com 20,0 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: éter de petróleo= 1: 12) para gerar o composto 42 (260,0 mg, 34%).
Figure img0067
[0111] 42 (260 mg, 0,52 mmol), 5a (145 mg, 0,62 mmol), 5b(148,0 mg, 1,04 mmol), K3PO4 (331,0 mg, 1,56 mmol), CuI (99 mg, 0,52 mmol) e DMF seco (3,0 ml) foram adicionados em um frasco com três gargalos de 25 ml seco e agitados sob 120 °C por 6,0 h. A mistura de reação foi diluída com 20,0 ml de água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e seca por rotação para gerar o produto cru 43 (290 mg, 92%) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: 606,1(M+H)+, RT= 1,063 min.
Figure img0068
[0112] 43 (290,0 mg, 0,48 mmol) e diclorometano (10,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 25 ml seco, e TFA (2,0 ml) foi adicionado lentamente por gotejamento em banho de gelo, e agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. O solvente foi seco por rotação para gerar o produto cru, que foi submetido à HPLC preparatória ácida para gerar o composto 44 (50,2 mg, 21%, sal de TFA). LCMS: 522,1(M+H)+, RT= 1,227 min.
Figure img0069
[0113] Os seguintes compostos foram obtidos por métodos similares: N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- metilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0070
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3,3-dimetilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0071
1N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-etilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0072
N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0073
Figure img0074
ROTA SINTÉTICA III
Figure img0075
[0114] Composto 49 (1,20 g, 3,55 mmoles) e acetonitrila (20,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco. Sob a proteção de N2, Select Flour (2,51g, 7,1 mmoles) foi adicionado em bateladas a 0 °C e agitado à temperatura ambiente por 18,0 h. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água, NaHCO3 saturado e salmoura saturada. Seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: éter de petróleo = 1:8) para gerar o composto de produto cru 50 (629 mg, 47%). LCMS: 374,9(M+H)+, RT= 1,243 min.
Figure img0076
[0115] 50 (629 mg, 1,68 mmol) e diclorometano (10,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco, e TFA (2 ml) foi adicionado lentamente por gotejamento em banho de gelo e agitado à temperatura ambiente por 3,0 h. O solvente foi evaporado por rotação, e o resíduo foi diluído com água gelada. O valor de pH foi ajustado em 8 com NaHCO3 saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água. Seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado por rotação para obter o composto de produto cru 51 (460mg, 95%). LCMS: 291,0(M+H)+, RT= 1,233min.
Figure img0077
[0116] Composto 51 (460 mg, 1,59 mmol), solução aquosa de NaOH (5,3 ml, 3 N) e 1,4-dioxano (6,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco. Iodo (484,0 mg, 1,90 mmol) em 1,4-dioxano foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, lavada com tiossulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e seca por rotação para gerar o produto cru 52 (633,0 mg, 96%) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS:416,9(M+H)+, RT= 1,540 min.
Figure img0078
[0117] Composto 52 (633,0 mg, 1,52 mmol), p-TSA (58,0 mg, 0,30 mmol) e diclorometano (6,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 ml seco, e DHP (256,0 mg, 3,04 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 18,0 h. A solução de reação foi diluída com 20,0 ml de água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: éter de petróleo= 1: 12) para gerar o composto 53 (265,0mg, 26%).
Figure img0079
[0118] 53 (193 mg, 0,40mmol), 5a (112 mg, 0,48mmol),5b(114,0mg, 0,81mmol), K3PO4 (256,0 mg, 1,21mmol), CuI (76mg, 0,40mmol) e DMF seco (3,0 ml) foram adicionados em um frasco com três gargalos de 25 ml seco e agitados a 120 °C por 6,0 h. A mistura de reação foi diluída com 30,0 ml de água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e seca por rotação para gerar o produto cru 54 (240 mg, 99%) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS: 588,1(M+H)+, RT= 1,320 min.
Figure img0080
[0119] 54 (240,0 mg, 0,41 mmol) e diclorometano (7,5 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 25 ml seco, e TFA (1,5 ml) foi adicionado lentamente por gotejamento em banho de gelo, agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. O solvente foi seco por rotação para gerar o produto cru, que foi submetido à HPLC preparatória ácida para gerar o composto 55 (70,8 mg, 34%, sal de TFA). LCMS: 522,1(M+H)+, RT= 1,227min.
Figure img0081
ROTA SINTÉTICA IV
Figure img0082
[0120] Composto 56 (10,00 g, 51,0 mmoles), p-TSA (1,75g, 10,2 mmoles) e diclorometano (100,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco, e DHP (8,56 g, 102,0 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. Após a reação ter sido concluída, a solução foi diluída com 100,0 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 57 (8,90 g, 62%). LCMS: 281(M+H)+, RT= 1,626 min.
Figure img0083
[0121] Composto 57 (8,90 g, 31,7 mmoles), 3 (5,77 g, 31,7 mmoles), Pd(PPh3)4 (3,66 g, 3,17 mmoles), K2CO3 (8,75 g, 63,4 mmoles), 1,4- dioxano (60,0 ml) e água (15,0 ml) foram adicionados sucessivamente em um frasco de fundo redondo seco de 250 ml à temperatura ambiente e agitados uniformemente. A reação foi aquecida a refluxo por 4,0 h sob a proteção de nitrogênio. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: éter de petróleo = 1:10) para gerar o composto 58 (8,10 g, 76%). LCMS: 339(M+H)+, RT=1,626 min.
Figure img0084
[0122] Composto 58 (7,90 g, 23,4 mmoles) e diclorometano (50,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco, e SO2Cl2 (7,15g, 46,7 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. A solução de reação foi destilada com 50,0 ml de água, extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano e lavada com solução de NaHCO3 saturado. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 59 (8,50 g, 89%). LCMS: 407(M+H)+, RT=1,798 min.
Figure img0085
[0123] Composto 59 (0,972 g, 3 mmoles), NIS (1,6 g, 7 mmoles) e DCM (10,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi adicionada com 200 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com tiossulfato de sódio saturado, combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 60 (1,1 g,82%). LCMS: 450(M+H)+, RT=1,644 min.
Figure img0086
[0124] 60 (9,30 g, 20,76 mmoles), p-TSA (0,71 g, 4,152 mmoles) e diclorometano (50,0 ml) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 ml seco, e DHP (3,48 g, 41,52 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento, agitado à temperatura ambiente por 4,0 h. A solução de reação foi diluída com 50,0 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 61 (7,70 g, 70%). LCMS: 281(M+H)+, RT= 2,165min.
Figure img0087
[0125] O composto 61 (2,0 g, 3,75 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de DMF anidro, e trans-N, N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina (107 mg, 0,75 mmol), CuI (36 mg, 0,19 mmol), K3PO4 (1,6 g, 7,5 mmoles) e A12 (1,05 g, 4,5 mmoles) foram adicionados sucessivamente na solução à temperatura ambiente. A mesma foi purgada com nitrogênio por três vezes, aquecida a 110 °C e agitada por 16 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 40: 1) para gerar um sólido branco (0,98 g), rendimento de 41%.
Figure img0088
[0126] O composto 62 (0,86 g, 1,35 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado à solução à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado por rotação para obter o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 20: 1) para gerar um sólido branco 63 (0,61g), rendimento de 82%.
[0127] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0089
[0128] Os seguintes compostos foram obtidos por métodos similares: N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0090
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- etilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0091
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0092
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)benzamida
Figure img0093
N-(6-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il)-4-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il))benzamida
Figure img0094
Figure img0095
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)piridina formamida
Figure img0096
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4- morfolino benzamida
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4- (2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-il)benzamida
Figure img0101
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4- metilpiperazina-1-il)nicotinamida
Figure img0102
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4-etilpiperazina-1-il)nicotinamida
Figure img0103
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(3,3-dimetilpiperazina-1-il)nicotinamida
Figure img0104
6-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)nicotinamida
Figure img0105
N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-ciclopropilpiperidina-1-il)benzamida
Figure img0106
ROTA SINTÉTICA V
Figure img0107
[0129] Sob proteção de nitrogênio, 74 (10,00 g, 43,9 mmoles) e tetraidrofurano (100,0 ml) foram adicionados em um frasco com três gargalos de 250 ml seco, e solução de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (2 M) (24,2 ml, 48,3 mmoles) foi adicionada lentamente por gotejamento a -78 °C, agitada a -78 °C a 35 °C por 0,5 hora, e, então, DMF (9,6 g, 131,6 mmoles) foi adicionado lentamente por gotejamento a -78 °C, agitado a -35 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com solução saturada de cloreto de amônio a -78 °C, e a solução de reação foi diluída com 100,0 ml de água e extraída duas vezes com 200 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi seco por rotação para gerar o composto 75 (2,1 g, 31%) como um sólido branco.
Figure img0108
[0130] O composto 75 (2,0 g, 11,3 mmoles) foi dissolvido em THF (10 ml), e hidrato de hidrazina (1,33 g, 22,6 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora e purificada com coluna em gel de sílica para fornecer o composto 76 como um sólido amarelo (1,0 g, 57%). LCMS: 155(M+H)+, RT= 0,929 min.
Figure img0109
[0131] O composto 76 (1,0 g, 6,5 mmoles), DHP (1,1 g, 13 mmoles) e PTSA (224 mg, 1,3 mmol) foram dissolvidos em 30 ml de cloreto de metileno de um dia para o outro à temperatura ambiente, e a mistura foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer um composto sólido amarelo 77 (1,0 g, 65%). LCMS: 239(M+H)+, RT= 1,32 min.
Figure img0110
[0132] Composto 77 (900 mg, 3,8 mmoles), ácido 3,5- dimetoxifenilborônico (826 mg, 4,5 mmoles), Pd(dppf)Cl2(415 mg, 0,57 mmol) e fosfato de potássio (960 mg, 4,5 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (12 ml), reagidos sob micro-ondas a 110 °C por 90 minutos e purificados com coluna de gel de sílica para fornecer o composto sólido amarelo 78 (950 mg, 74%).LCMS: 341(M+H)+, RT= 1,803 min.
Figure img0111
[0133] O composto 78 (500 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno. Cloreto de sulfonila (446 mg, 3,3 mmoles) foi adicionado a 0 °C e agitado à temperatura ambiente por 4 horas. LCMS não mostrou material residual. A solução de reação foi arrefecia bruscamente com uma quantidade pequena de água e purificada com coluna em gel de sílica para fornecer o composto sólido branco 79 (460 mg, 84%). LC MS: 325(M+H)+, RT=1,24 min.
Figure img0112
[0134] Composto 79 (400 mg, 1,23 mmol) e NIS (554 mg, 2,46 mmoles) foram dissolvidos em 5 ml de DMF a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi seca por rotação e purificada sobre gel de sílica para fornecer o composto 80 (370 mg, 67%). LCMS: 450(M+H)+, RT= 1,577 min.
Figure img0113
[0135] Composto 80 (370 mg, 0,82 mmol), DHP (138 mg, 1,64 mmol) e PTSA (28 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano e agitados por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por coluna para fornecer o composto sólido amarelo 81 (450 mg, 100%). LCMS: 534(M+H)+, RT= 1,964 min.
Figure img0114
[0136] Composto 81 (100 mg, 0,19 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida (82 mg, 0,37 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol), K3PO4 (119 mg, 0,56 mmol) e N, N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanediamina (5 mg, 0,037 mmol) foram dissolvidos em 3 ml de DMF e agitados de um dia para o outro a 110 °C, secos por rotação e purificados em coluna para fornecer o composto em óleo marrom 82, 55 mg, rendimento de 47%. LCMS: 626(M+H)+, RT= 1,37 min.
Figure img0115
[0137] Composto 82 (55 mg, 0,088 mmol) e 2 ml de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 2 ml de diclorometano de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi evaporado por rotação para fornecer o produto cru, que foi purificado por uma pre-TLC e, então, pre-HPLC para obter 4 mg do produto sólido amarelo 83, rendimento de 8%. LCMS: 542(M+H)+, RT= 1,27 min.
Figure img0116
[0138] Os seguintes compostos foram obtidos por métodos similares:N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-il)-4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-il)benzamida
Figure img0117
[0139] Os seguintes compostos podem ser obtidos pelo método de síntese do composto 63: N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(4- metilpiperazina-1-il)nicotinamida
Figure img0118
[0140] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-6-(4-etilpiperazina-1-il)nicotinamida
Figure img0119
[0141] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-6-(3,3-dimetilpiperazina-1-il)nicotinamida
Figure img0120
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13,39(s,1H), 10,86(s,1H), 8,81(d,1H,J=2,0Hz), 8,40(d,1H,J=8,0Hz), 8,16(dd,1H,J1=2,4Hz,J2=2,4Hz), 7,08(t,2H,J=8,4Hz), 6,90 (d,1H,J=9,2Hz), 3,99 (s,6H), 3,60(t,2H,J=4,0Hz), 3,43(s,2H), 2,82(t,2H,J=4,4Hz), 1,04(s,6H). LCMS: 556,2 [M+H]+, RT = 1,21 min.
[0142] 6-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-N-(6-(2,6-dicloro-3,5- dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)nicotinamida
Figure img0121
[0143] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-(4-ciclopropilpiperidina-1-il)benzamida
Figure img0122
[0144] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-((3S, 5R)-3,4,5-trimetilpiperidina-1-il)benzamida
Figure img0123
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,41 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 4,19 (d, 2H, J= 13,6 Hz), 3,99 (s, 6H), 3,35-3,44 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,88 (d, 3H, J= 4,4 Hz), 1,39 (d, 6H, J= 6,4 Hz).
[0145] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-(3,3-dimetilpiperazina-1-il)-3-fluorobenzamida
Figure img0124
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,48 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,86 (brs, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96~7,92 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J=8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,05 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,35 (s, 4H), 3,18 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).
[0146] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-2-(4-metilpiperazine-1-il)pirimidina-5-formamida
Figure img0125
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,46 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,05 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,85-3,88 (m, 4H), 2,38-2,40 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
[0147] Os seguintes compostos foram obtidos por método de síntese similar do composto 44: N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(piperidina-1- il)benzamida
Figure img0126
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,85 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,08 (t, 2H, J=8,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 3,92 (s, 6H), 3,77-3,82 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H).
[0148] N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-((4-metilpiperazina-1-il)metil)benzamida
Figure img0127
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,01 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (s, 3H), 7,08 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,83 (s, 2H), 3,363,48 (m, 2H), 2,95-3,14 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,50-2,58 (m, 2H).
[0149] N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- metil-1,4-diazepano-1-il)benzamida
Figure img0128
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,91 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 6H), 3,85-3,96 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 3H), 3,12-3,26 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 2,15-2,25 (m, 2H).
[0150] N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-2-(4- metilpiperazina-1-il)pirimidina-5-formamida
Figure img0129
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,99 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 4,75-4,95 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,35-3,55 (m, 2H), 3,05-3,35 (m, 4H), 2,84 (s, 3H).
[0151] N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3,3- dimetilpiperazina-1-il)-3-metoxibenzamida
Figure img0130
RMN de 1H (400 MHz, MeOD): 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 1,54 (s, 6H).
[0152] N-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1H-indazol-3-il)-4-(3- (dimetilamino)pirrolidina-1-il)benzamida
Figure img0131
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,88 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,65-6,67 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,26-2,35 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 1H).
[0153] Os seguintes compostos podem ser obtidos pelo método de síntese do composto 63: N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4- (3,3,5,5-tetrametilpiperidina-1-il)benzamida
Figure img0132
RMN de 1H (400 MHz, MeOD): 8,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12-7,22 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,47 (s, 4H), 1,52 (s, 12H).
[0154] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)il)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)benzamida
Figure img0133
RMN de 1H (400 MHz, MeOD): 8,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,064,13 (m, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,85-3,93 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,26-2,36 (m, 1H).
[0155] N-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-(3,3-dimetilpiperazina-1-il)-3-metoxibenzamida
Figure img0134
EXEMPLO 2 EFEITO DOS COMPOSTOS SOBRE A ATIVIDADE DE FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR QUINASE NO NÍVEL MOLECULAR 1. MÉTODO EXPERIMENTAL
[0156] O substrato de reação enzimática Poly(Glu,Tyr)4:1 foi diluído com PBS sem íon de potássio (10 mM de tampão fosfato de sódio, 150 mM de NaCl, pH 7,2 a 7,4) a 20 μg/ml, 125 μl/cavidade para revestir a placa de enzima e reagido a 37°C por 12 a 16 horas. Após o líquido ter sido removido das cavidades, a placa foi lavada três vezes com 200 μl/cavidade de T-PBS (PBS contendo 0,1% de Tween-20) por 5 minutos cada. A placa de enzima foi seca em um forno a 37 °C por 1 a 2 horas.
[0157] 50 μl da solução de ATP diluída com tampão de reação (50 mM de HEPES pH 7,4, 50 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCl2, 0,2 mM de Na3VO4, 1 mM de DTT) foram adicionados em cada cavidade a uma concentração final de 5 μM. Os compostos foram diluídos até a concentração adequada em DMSO, 1 μl/cavidade ou contendo as concentrações correspondentes de DMSO (cavidades de controle negativo). A reação foi iniciada por adição de cada proteína recombinante de domínio quinase diluída com 49 μl de tampão de reação. Duas cavidades de controle sem ATP foram definidas em cada experimento. As misturas de reação foram colocadas em um agitador (100 rpm) para reagir a 37 °C por 1 hora. As placas foram lavadas com T-PBS por três vezes. 100 μl/cavidade da diluição de anticorpo PY99 primário foram adicionados e reagidos em um agitador (100 rpm) a 37°C por 0,5 hora. As placas foram lavadas com T-PBS por três vezes. 100 μl/cavidade da diluição de IgG anticamundongo de cabra identificada com peroxidase anti-raiz forte secundária foram adicionados e reagidos em um agitador a 37°C por 0,5 hora. As placas foram lavadas com T-PBS por três vezes. 100 μl/cavidade de solução de desenvolvimento de OPD a 2 mg/ml (diluída com 0,1 M de tampão ácido cítrico- citrato de sódio contendo 0,03% de H2O2 (pH = 5,4)) e reagidos no escuro por 1 a 10 minutos a 25°C. (Ultrassom é necessário na dissolução de OPD, e a solução de desenvolvimento deve ser preparada no local). A reação foi arrefecida bruscamente com 50 μl/cavidade de H2SO4 a 2 M e lida a 490 nm com o uso de um leitor de microplaca ajustável SPECTRA MAX 190.
[0158] A razão de inibição das amostras foi determinada pela seguinte fórmula:
Figure img0135
[0159] Os valores de IC50 foram obtidos por análise de regressão de quatro parâmetros com o uso do software que acompanha o leitor de microplaca.
2. RESULTADOS
[0160] Alguns dos valores de IC50 são listados na seguinte tabela. O símbolo + representa um IC50 menor que 100 nm, p símbolo ++ representa um IC50 de 100 nm a 500 nm, e N/A representa nenhum dado.
Figure img0136
Figure img0137
[0161] Os resultados mostraram que os compostos da invenção podem inibir efetivamente a atividade dos vários tipos de FGFR quinase a uma concentração extremamente baixa (< 100 nm).
EXEMPLO 3 EFEITO DOS COMPOSTOS SOBRE A CAPACIDADE DE PROLIFERAÇÃO MEDIADA POR FGFR1 DE CÉLULAS TUMORAIS 1. MÉTODO EXPERIMENTAL
[0162] A inibição do crescimento da cepa de célula de leucemia mieloide aguda KG1 (cepa de célula tumoral dependente de FGFR1; a proteína de fusão de FGFR1 na célula foi expressa no citoplasma; adquirida junto ao banco de células ATCC) pelos compostos foi detectada com o kit de contagem de células CCK-8 (Dojindo). As etapas específicas são conforme segue: Células KG1 em fase de crescimento logarítmico foram semeadas em uma placa de cultura de 96 cavidades em densidade adequada, 90 ul por cavidade. Após cultura de um dia para o outro, diferentes concentrações de compostos foram adicionadas e o tratamento continuou por 72 h, e o grupo de controle de solvente (controle negativo) foi definido. Após tratamento por 72 h, o efeito dos compostos sobre a proliferação celular foi observado pelo kit de contagem de células CCK- 8 (Dojindo). 10 μl de reagente CCK-8 foram adicionados a cada cavidade. Após incubados por 2 a 4 horas em um incubador a 37 °C, foram lidos com leitor de microplaca SpectraMax 190 a 450 nm de comprimento de onda. A taxa de inibição (%) dos compostos em crescimento de células tumorais foi calculada com o uso da seguinte fórmula: Taxa de inibição (%) = (OD cavidade de controle negativo -OD cavidade administrada) / OD cavidade de controle negativox100%. Os valores de IC50 foram obtidos por análise de regressão de quatro parâmetros com o uso do software que acompanha o leitor de microplaca.
2. RESULTADOS
[0163] Os valores de IC50 de alguns compostos são listados na seguinte tabela. O símbolo + representa um IC50 menor que 200 nm, e o símbolo ++ representa um IC50 de 200 nm a 1.000 nm.
Figure img0138
[0164] Os resultados mostraram que os compostos da presente invenção podem inibir eficazmente a proliferação de células tumorais em concentrações extremamente baixas (< 1.000 nm, de preferência < 200 nm).
[0165] Todas as literaturas mencionadas no presente pedido estão incorporadas ao presente documento a título de referência, como se cada uma fosse individualmente incorporada a título de referência. Adicionalmente, deve- se compreender que após a leitura dos ensinamentos acima, as pessoas versadas na técnica podem fazer várias alterações e modificações na presente invenção. Esses equivalentes também estão dentro do escopo definido pelas reivindicações anexas.

Claims (7)

1. Composto de fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0139
CARACTERIZADO pelo fato de que: L é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, tetraidropiranila (THP); cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: Cl, F, H, CN; W, Y, Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de: N ou CH; o anel A está ausente, ou é um grupo arileno com 5 a 8 membros não substituído ou substituído, ou um grupo heteroarileno com 5 a 8 membros não substituído ou substituído, em que o grupo heteroarileno contém heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; anel heterocíclico ou anel carbocíclico saturado com 3 a 12 membros não substituído ou substituído, em que o anel heterocíclico contém heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou
Figure img0140
R é H, ou um grupo substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0141
em que M está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em: alquileno C1-C6 substituído ou não substituído, arileno C6-C10 substituído ou não substituído, heteroarileno C1-C10 substituído ou não substituído; em que o termo “substituído”, em qualquer caso, significa que um ou mais átomos de hidrogênio no dito grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C6 não substituída ou halogenada, grupo alcóxi C1-C6 não substituído ou halogenado, grupo alcoxialquila C2-C6 não substituído ou halogenado, grupo cicloalquila C3C8 não substituído ou halogenado, grupo alquilcarbonila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquileno-hidroxi C1-C6 não substituído ou halogenado, grupo amina não substituído ou substituído por alquila C1-C6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é um grupo arila com 6 membros não substituído ou substituído, ou um grupo heteroarila com 5 a 6 membros não substituído ou substituído, em que o grupo heteroarila contém heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou anel heterocíclico ou anel carbocíclico saturado com 5 a 6 membros não substituído ou substituído, em que o anel heterocíclico contém heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; M está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em: grupo alquileno C1-C4 não substituído ou substituído; em que o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no dito grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C4 não substituída ou halogenada, grupo alcóxi C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo alcoxialquila C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo cicloalquila C3-C8 não substituído ou halogenado, grupo alquilcarbonila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo amina não substituído ou substituído por alquila C1-C6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que L é H; cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: H, Cl, F; W, Y, Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de: N ou CH; o anel A é um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em: fenila, pirazolila, piridila, tiazolila, pirimidinila, pirazinila ou piperidinila; M é selecionado a partir do grupo que consiste em: grupo alquileno C1-C3 não substituído ou substituído e ausente; em que o termo “substituído”, em qualquer caso, significa que um ou mais átomos de hidrogênio no dito grupo são substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C4 não substituída ou halogenada, grupo alcóxi C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo alcoxialquila C2-C4 não substituído ou halogenado, grupo cicloalquila C3C8 não substituído ou halogenado, grupo alquilcarbonila C2-C6 não substituído ou halogenado, alquil-hidroxi C1-C4 não substituído ou halogenado, grupo amina não substituído ou substituído por alquila C1-C6.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos:
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
5. Método para preparar o composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende a seguinte etapa:
Figure img0146
em um solvente inerte, reagir o composto de fórmula I-8 com o composto de fórmula I-9 para obter o composto de fórmula I; em que os grupos são conforme definidos na reivindicação 1.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente a seguinte etapa:
Figure img0147
desproteger o composto de fórmula I em um solvente inerte para gerar o composto de fórmula I';em que L é tetraidropiranila (THP).
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: (i) de 1 a 2.000 mg, preferivelmente de 5 a 200 mg, do composto conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável.
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