KR102038401B1 - 키나아제 억제제의 제조 및 응용 - Google Patents

키나아제 억제제의 제조 및 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR102038401B1
KR102038401B1 KR1020177032408A KR20177032408A KR102038401B1 KR 102038401 B1 KR102038401 B1 KR 102038401B1 KR 1020177032408 A KR1020177032408 A KR 1020177032408A KR 20177032408 A KR20177032408 A KR 20177032408A KR 102038401 B1 KR102038401 B1 KR 102038401B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
unsubstituted
substituted
hetero
compound
Prior art date
Application number
KR1020177032408A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170133511A (ko
Inventor
펑 ?
원지에 차오
Original Assignee
창저우 롱테라 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 창저우 롱테라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 창저우 롱테라 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Publication of KR20170133511A publication Critical patent/KR20170133511A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102038401B1 publication Critical patent/KR102038401B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 키나아제 억제제의 제조방법 및 이의 응용을 제공하고, 구체적으로, 본 발명은 하기 식 I로 표시되는 화합물을 제공하며; 여기서 각 기의 정의는 명세서에서 서술한 바와 같다. 본 발명의 화합물은 매우 좋은 키나아제 억제 활성을 구비하므로, 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 약물 제조에 사용할 수 있다.
Figure 112017110969446-pct00089

I

Description

키나아제 억제제의 제조 및 응용
본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 신규한 키나아제 억제제의 제조와 응용에 관한 것이다.
세포 주기 이상은 암의 대표적인 특징으로, 사이클린 의존성 키나아제(cyclin-dependentkinase, CDK)는 세린/트레오닌(serine/threonine) 키나아제이고, 세포 주기에서 중심 역할을 하며, 세포 주기의 작동, 진행 및 종료를 주도한다. 사이클린 의존성 키나아제 패밀리는 사이클린 의존성 키나아제 1~13을 포함한다.
여기서, 사이클린 의존성 키나아제 4/6은 수많은 암 중에서 모두 과도하게 활동적이므로, 세포 증식이 제어가 안된다. 연구에서 발견한 바, 사이클린D1(CyclinD1)과 사이클린 의존성 키나아제 4의 과발현은 식도암의 발생에 참여할 수 있고, 양자의 발현 증가는 식도암의 분화 정도와 관련되며; 양성 또는 악성의 췌장 내분비 종양을 막론하고, 사이클린 의존성 키나아제 4는 모두 보편적으로 발현된다. 폐암 조직에서의 사이클린 의존성 키나아제 4의 발현도 정상 폐 조직보다 많이 높고, 높은 양성 발현의 정도는 폐암의 조직 병리학 분류, 림프절 전이와 임상 분기 악성 정도와 정상관적인 것으로, 잠재적인 예후 불량 요인이다. 사이클린 의존성 키나아제 6도 여러가지 종양 세포에서 과량으로 발현되고, 예를 들어 웅성호르몬에 대하여 민감한 전립선암 세포계 사이클린 의존성 키나아제 6은 안정하게 과발현되는 것이 검출된다. 또한, 외인성 과발현 사이클린 의존성 키나아제 6은 종양 세포 성장이 가속화되는 것을 초래하지만, 사이클린 의존성 키나아제 6의 종양 세포 성장 속도는 현저히 느려진다.
사이클린 의존성 키나아제 4와 사이클린 의존성 키나아제 6은 아미노산 구성에서 71%의 상동성을 구비하고, 이 결과는 이들의 기능상에서의 상사성을 프롬프트한다. 최근 연구는 CDK4/6-CyclinD가 전사 인자 FOXM1을 인산화할 수 있다는 것을 더 개시하고, 흑색종에서의 이의 안정성과 활성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 사이클린 의존성 키나아제 4/6을 억제하여 신호 채널의 다운 스트림으로부터 세포 증식을 억제하는 것을 실현할 수 있다. 사이클린 의존성 키나아제 4/6 억제제는 내분비 치료와 연합하여 이중 억제 효과를 달성할 수 있고, 임상전 연구에서도 사이클린 의존성 키나아제 4/6 억제제를 내분비 치료와 연합하면 현저한 시너지 효과를 구비하는 것을 실증하였다.
지난 20년을 잠재적인 종양 치료 타겟으로, 사이클린 의존성 키나아제 패밀리 억제제는 이미 많은 관심을 받았다. 그러나 1세대의 사이클린 의존성 키나아제 억제제는 선택성이 결핍되는 통상적인 억제제이고, 예를 들어 flavopiridol은 사이클린 의존성 키나아제 1, 사이클린 의존성 키나아제 2, 사이클린 의존성 키나아제 4, 사이클린 의존성 키나아제 6, 사이클린 의존성 키나아제 7 및 사이클린 의존성 키나아제 9를 억제할 수 있다. 비록 flavopiridol이 세포 주기의 지연을 유도할 수 있는 동시에 세포 독작용을 더 나타내지만, 임상 효능은 대체로 괜찮다. 2세대 사이클린 의존성 키나아제 억제제는 선택성 향상에 힘쓰고, 특히 단순 타겟팅 사이클린 의존성 키나아제 4/6의 선택성 억제제는 비교적 좋은 임상 효능과 비교적 적은 독부작용을 나타내어 관심을 받고 있다. 현재 화이자(Pfizer)의 사이클린 의존성 키나아제 4/6 이중 억제제 팔보시클립(Palbociclib)(상품명: 입랜스(Ibrance))은 처음으로 출시된 사이클린 의존성 키나아제 4/6 이중 억제제이고, 미국 FDA는 이를 ER양성, HER2음성 유방암을 치료하는 약물로 승인하였다.
노바티스(Novartis)의 LEE011은 사이클린 의존성 키나아제 4/사이클린 의존성 키나아제 6의 이중 억제제이고, 악성 횡문근육종과 신경모세포종에 대하여 가장 민감하다. 임상 실험에서, LEE011은 주로 아로마타제(aromatase)계 억제제 및 PI3K 억제제와 병용되어 비교적 좋은 항종양 활성을 나타낼 수 있다. LEE011은 레트로졸(letrozole)과 병용되어 임상III 단계에 있는 전이성의 HR양성/HER2음성 유방암을 치료하고; LEE011은 BYL719 및 레트로졸과 병용되어 임상 Ib/II 단계에 있는 전이성 HR음성 유방암을 치료한다.
이 외에, 현재 릴리(Lilly)의 LY-2835219도 임상 3기 연구 단계에 있고, 만약 이러한 임상 시험이 모두 예기한 효과를 획득할 수 있으면, 사이클린 의존성 키나아제 4/사이클린 의존성 키나아제 6의 이중 억제제는 반드시 다수의 말기 유방암 환자에서 더 많은 생존 효익을 가져다 줄 것이다.
상술한 바와 같이, 사이클린 의존성 키나아제 4/사이클린 의존성 키나아제 6의 선택성 이중 억제제의 연구 개발은 이미 항종양 약물 연구의 선도적인 이슈 및 중심 분야로 되었고, 따라서, 신규한 사이클린 의존성 키나아제 억제제 개발이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 신규한 사이클린 의존성 키나아제 억제제 및 이의 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112017110969446-pct00001
I
상기 식에서,
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기(alkyl group), C(O)OR8, CONR9R10, C(O)R11, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기(aryl group), 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기(heteroaryl group), 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되며; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며;
이 외에, R1과 R2는 인접한 N 원자에 연결되어 고리형 구조를 구성할 수 있고, 상기 고리형 구조는 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 브리지 고리 또는 스피로 고리를 포함하며; 여기서, 상기 헤테로 고리는 고리 구조에서 모핵을 연결하는 질소 원자를 포함하는 것을 제외하고, 0~3개의 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 더 포함하는 것을 지칭하며;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬기, CN, C(O)OR12, CONR13R14, C(O)R15, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1~C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기(alkoxyl group), 할로겐, OH, CN, C(O)OR12, CONR13R14, C(O)R15, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되며; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H 또는 C1~C4 알킬기로부터 선택되고;
X는 CR16 또는 N이며;
A, B 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR16으로부터 선택되고;
R16은 H, C1~C4 알킬기 또는 C1~C4 할로겐화 알킬기이며;
L은 없거나, C1~C6 알킬렌기(alkylene group), C(O), CONR17 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고;
Y는 H, R18, NR19R20, OH이거나, Y는 하기 군으로부터 선택되는 기의 일부이며;
Figure 112017110969446-pct00002
,
여기서,
R6은 없거나, H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2~C6 아실기(acyl group), 치환 또는 비치환된 C2~C6 설포닐기(sulfonyl group), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌 히드록시기(alkylene hydroxyl group), CONR22R23 또는 C(O)R24이고;
R7은 0~3개의 치환기일 수 있으며 R7은 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 산소 또는 할로겐이거나, 2개 또는 더 많은 R7은 브리지 고리 알킬기를 형성하고; W는 CR21, N 또는 O(W가 O일 경우, R6은 존재하지 않음)이며;
Ya는 CR21 또는 N이고; R21은 H 또는 할로겐이며;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18, R19, R20, R22, R23과 R24는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌-아민기(alkylene-amine group), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌-히드록시기(alkylene-hydroxyl group), 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
N과 t는 각각 0, 1 또는 2이며;
상기 임의의 "치환"은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, OH, NH2, CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C8 알킬기, C1~C8 알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 알케닐기(alkeny group), 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 알키닐기(alkynyl group), 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 아실기, 비치환 또는 할로겐화된 5~8원 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 5~8원 헤테로 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고; 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서,
Figure 112017110969446-pct00003
은 치환 또는 비치환된
Figure 112017110969446-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고,
여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이며, 상기 "치환"은 전술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 인접한 질소 원자와 4~12원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 인접한 질소 원자와 5~7원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 인접한 질소 원자와 6원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R13과 R14는 인접한 질소 원자와 4~6원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, L가 없을 경우, Y는 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로 고리이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, A, B, L, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 또는 R5는 실시예의 구체적인 화합물에 대응되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식 I 화합물은 하기와 같이 표시되는 화합물이다.
Figure 112017110969446-pct00005
Figure 112017110969446-pct00006
Figure 112017110969446-pct00007
Figure 112017110969446-pct00008
Figure 112017110969446-pct00009
Figure 112017110969446-pct00010
Figure 112017110969446-pct00011
Figure 112017110969446-pct00012
Figure 112017110969446-pct00013
Figure 112017110969446-pct00014
Figure 112017110969446-pct00015
본 발명의 제2양태는 본 발명의 제1양태의 식 I 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure 112017110969446-pct00016
상기 방법은,
불활성 용매에서, 식 I-6 화합물과 식 I-7 화합물을 반응시켜, 식 I 화합물을 형성하는 단계 a)를 포함하고, 여기서 각 기의 정의는 전술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 톨루엔(toluene), 크실렌(xylene), 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether), 디옥산(dioxane), THF, DMF, DMSO, NMP 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 팔라듐(palladium) 촉매 존재하에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppe)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 리간드 존재하에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 리간드는 한 자리 포스핀 리간드 또는 두 자리 포스핀 리간드이며, 바람직하게는, 상기 리간드는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 트리메틸페닐포스핀(trimethylphenylphosphine), 트리시클로헥실포스핀(tricyclohexylphosphine), 트리tert-부틸포스핀(tri-tert-butylphosphine), X-Phos, S-Phos, 비나프틸디페닐포스핀(binaphthyl diphenylphosphine), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(bis(diphenylphosphino)ferrocene), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(bis(diphenylphosphino)ethane), Xant-Phos 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 염기 존재하에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 염기는 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 나트륨 tert-부톡시드(sodium tert-butoxide), 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide), 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 제조방법에 있어서,
Figure 112017110969446-pct00017
(1) 화합물 A3은 화합물 A1과 상응한 히드라진(hydrazine) A2를 염기(예컨대, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 트리에틸아민이지만 이에 한정되지 않음)의 촉매 작용하, 불활성 용매(에탄올(ethanol), THF 등)에서 반응시켜 얻는다.
(2) 화합물 A5는 화합물 A3과 상응한 말단 알킨(alkyne) A4와 Sonogashira 커플링(coupling)을 진행하여 얻고, 불활성 용매(예컨대, THF, DMF, DMSO, 디옥산 등)에서, 촉매a(예컨대, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(tetra(triphenylphosphine)palladium), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(bis(dibenzylideneacetone)palladium), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(dichlorobis (triphenylphosphine) palladium), 비스(트리o-벤질포스핀)팔라듐 디클로라이드(bis(tri-o-benzylphosphine)palladium dichloride), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 팔라듐 디클로라이드(1,2-bis(diphenylphosphine)ethane palladium dichloride), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드디클로로메탄([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane) 착화물 등), 촉매b(예컨대, 요오드화제1동, 염화아연, 산화은, 탄산은 등) 및 염기(예컨대, 탄산칼륨, 불화칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화나트륨, 인산칼륨, 수화 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데칸-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘(pyridine) 또는 이들의 조합 등)의 존재하에서, Sonogashira 커플링 반응(반응 시간은 2~8시간임)을 진행하여, 화합물 A5를 얻으며;
(3) 화합물 A6은 화합물 A5가 불활성 용매에서(디클로로메탄(dichloromethane), THF, 아세토니트릴(acetonitrile) 등), 테트라부틸암모늄 플루오르화물(tetrabutylammonium fluoride, TBAF)을 넣어, 가열하면서 반응시켜 얻는다.
(4) 화합물 A8은 화합물 A6과 상응한 방향족 아민 A7을 Buchwald-Hartwig 커플링시켜 얻고, 불활성 용매(예컨대, 톨루엔(toluene), THF, DMF, DMSO, 디옥산(dioxane) 등)에서, 촉매(예컨대, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리o-벤질포스핀)팔라듐 디클로라이드, 1, 2-비스(디페닐포스피노)에탄 팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드디클로로메탄 착화물 등), 리간드(예컨대, 트리메틸페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리tert-부틸포스핀, 비나프틸디페닐포스핀 등) 및 염기(예컨대, 탄산칼륨, 불화칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화나트륨, 인산칼륨, 수화 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데칸-7-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 조합 등)의 존재하에서, Buchwald-Hartwig 커플링 반응(반응 시간은 2~8시간임)시켜, 화합물 A8을 얻는다.
본 발명의 제3양태는 본 발명의 제1양태의 식 I 화합물에 따른 용도를 제공하고,
(a) 사이클린 의존성 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 약물을 제조하고;
(b) 사이클린 의존성 키나아제 타겟팅 억제제를 제조하며;
(c) 사이클린 의존성 키나아제의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
(d) 종양 세포의 증식을 체외 비치료적으로 억제하며; 및/또는
(e) 사이클린 의존성 키나아제 활성 또는 발현량에 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 사이클린 의존성 키나아제는 사이클린 의존성 키나아제 4, 사이클린 의존성 키나아제 6, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는 상기 종양 세포는 백혈병 세포주이며, 바람직하게는 골수성 백혈병 세포주이고, 더 바람직하게는 급성 골수성 백혈병 세포주 KG1세포이다.
본 발명의 제4양태는 (i) 유효량의 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5양태는 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제1양태에 따른 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적용하거나, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제4양태에 따른 약물 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 사이클린 의존성 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제6양태는 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제1양태에 따른 식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적용하거나, 억제 대상에 대하여 억제 유효량의 본 발명의 제4양태에 따른 약물 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 체외에서 종양 세포를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 서술하는 각 기술특징을 서로 조합할 수 있음므로써, 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로, 이에 더 기술하지 않을 것이다.
본 발명자는 장기간의 깊은 연구를 거쳐, 식 I로 표시되는 구조를 구비한 화합물들을 제조하였고, 사이클린 의존성 키나아제 억제 활성을 구비하는 것을 발견하였다. 상기 화합물은 극히 낮은 농도(낮게는 ≤100nM일 수 있음)하에서, 일련의 사이클린 의존성 키나아제에 대하여 억제 작용이 있고, 억제 활성이 상당히 우수함으로, 사이클린 의존성 키나아제 활성 또는 발현량에 관련된 종양과 같은 질환을 치료하기 위한 것으로 사용될 수 있다. 상기 발견에 기반하여, 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1~C6 알킬기"는 1~6개 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 예를 들어, 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), 부틸기(butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 또는 유사한 기이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2~C6 아실기"는 "1~6개 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬-카르보닐기(alkyl-carbonyl group)" 구조를 형성하는 치환기를 지칭하고, 예를 들어 아세틸기(acetyl group), 프로피오닐기(propionyl group), 부티릴기(butyryl group), 또는 유사한 기이다.
용어 "C1~C6 알킬렌기"는 상기에서 서술하는 C1~C6 알킬기가 하나의 수소 원자를 잃은 후 형성된 기를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, 또는 유사한 기이다.
용어 "C6~C10 아릴렌기(arylene group)"는 6~10개 탄소 원자를 구비하는 아릴기가 하나의 수소 원자를 잃은 후 형성된 기를 지칭하고, 모노시클로 또는 디시클로 아릴렌기를 포함하며, 예를 들어 페닐렌기(phenylene group), 나프틸렌기(naphthylene group), 또는 유사한 기이다.
용어 "6원 아릴기"는 페닐기(phenyl group)를 지칭한다.
용어 "5~8원 아릴기"는 5~8원 고리의 탄소 비포화계의 치환기를 지칭하고, 예를 들어 페닐기, 또는 유사한 기이다.
용어 "5~8원 헤테로 아릴기"는 5~8원을 구비하는 고리계상에 하나 또는 복수개의 O, S, N 또는 P로부터 선택되는 헤테로 원자를 구비하는 비포화 고리계 치환기를 지칭하고, 예를 들어 피리딜기(pyridyl group), 티오펜기(thiophene goup), 또는 유사한 기이다.
용어 "포화 3~12원 탄소 고리"는 3~12개 탄소 원자를 구비하는 포화 탄소 고리를 지칭하고, 예를 들어 시클로 헥실기(cyclohexyl group), 또는 유사한 기이다.
용어 "3~12원 헤테로 고리"는 3~12원을 구비하는 고리계상에 하나 또는 복수 개의 O, S, N 또는 P로부터 선택되는 헤테로 원자를 구비하는 포화 고리계의 치환기를 지칭하고, 예를 들어 피페리디닐기(piperidinyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 또는 유사한 기이다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본 발명에서, 용어 "함유", "포함" 또는 "포괄"은 여러가지 성분을 본 발명의 혼합물 또는 조성물에 함께 응용할 수 있는 것을 나타낸다. 따라서, 용어 "주로 ...으로 이루어지다"와 "...으로 이루어지다"는 용어 "함유"에 포함된다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한" 성분은 인간 및/또는 동물에 적용하되 과도한 불량 부작용(예컨대 독성, 자극 및 변태적 반응)이 없는, 즉 합리한 효익/위험율이 있는 물질을 지칭한다.
본 발명에서, 용어 "유효량"은 치료제가 목표 질환 또는 상황을 치료, 완화 또는 예방하는 량, 또는 검출 가능한 치료 또는 예방 효과를 나타낼 수 있는 량을 지칭한다. 어느 하나의 대상에 대한 정확한 유효량은 상기 대상의 체형과 건강 상태, 병증의 성질과 정도, 및 선택적으로 투여되는 치료제 및/또는 치료제의 조합에 의해 결정된다. 따라서, 정확한 유효량을 미리 지정하는 것은 소용이 없다. 그러나, 어떠한 규정된 상황에 대하여, 통상적인 실험으로 상기 유효량을 결정할 수 있고, 임상 의사는 판단해낼 수 있다.
본 발명에서, 특별한 설명이 없는 한, 용어 "치환"은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6 알킬기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 아실기, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C6 알킬-히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
특별한 설명이 없는 한, 본 발명에서, 나타난 모든 화합물은 모두 단일 키랄의 화합물, 또는 여러가지 상이한 키랄 화합물의 혼합물(즉 라세미체)과 같은 모든 가능한 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 모든 화합물에서, 각 키랄 탄소 원자는 임의적으로 R배열 또는 S배열, 또는 R배열과 S배열의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 식 I로 표시되는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 식 I 화합물의 각종 결정형 형식, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물이 산 또는 염기와 형성된 약물로서 사용하기 적합한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물이 산과 형성한 염이다. 염을 형성하기 적합한 산으로, 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 플루오로화 수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid) 등 무기산, 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸르마산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 락트산(lactic acid), 사과산(malic acid), 주석산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 피크르산(picric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 벤젠메탄설폰산(benzenemethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid) 등 유기산; 및 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid) 등 산성 아미노산(amino acid)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약물 조성물과 적용 방법
본 발명의 화합물이 예컨대 사이클린 의존성 키나아제 4, 사이클린 의존성 키나아제 6과 같은 사이클린 의존성 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 구비하므로, 본 발명의 화합물 및 이의 각종 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 함유하는 약물 조성물을 사이클린 의존성 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환의 치료, 예방 및 완화에 사용할 수 있다. 선행기술에 따라, 본 발명의 화합물은 유방암, 자궁내막암, 위암, 방광암, 임파암, 두경부암 등과 같은 질환을 치료할 수 있고; 특히, PI3K, B-RAF, FGFR등 키나아제 억제제와도 병용하여 투여할 수 있으며, 키나아제 억제제 내약품성을 극복하고, 타겟팅 약물 내약품성의 흑색종, 유방암, 비소세포성 페암, 간암, 신경교종, 결장암 등 종양의 치료에 사용된다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, "안전 유효량"은, 병세를 현저히 개선할 수 있는 충분한 화합물의 양이되, 엄중한 부작용을 일으키지 않는 것을 지칭한다. 통상적으로, 약물 조성물은 1~2000mg의 본 발명의 화합물/제를 함유하고, 더 바람직하게, 5~200mg의 본 발명의 화합물/제를 포함한다. 바람직하게, 상기 "하나의 제"는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 하나 또는 복수 개의 상용성 고체 또는 액체 충진재 또는 겔 물질을 지칭하고, 이들은 인간이 사용하기에 적합하며, 반드시 충분한 순도와 충분히 낮은 독성이 있어야 한다. 여기서, "상용성"은 조성물 중 각 성분이 본 발명의 화합물 및 이들 사이에서 서로 섞일수 있되, 화합물의 약효를 현저하게 저하시키기 않는 것을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적인 예로는 셀룰로스(cellulose) 및 이의 유도체(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스나트륨(carboxymethylcellulose natrium), 에틸셀룰로스나트륨(ethylcellulose), 셀룰로스아세테이트(cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석(talc), 고체 윤활제(예컨대 스테아르산(stearic acid), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)), 황산칼슘(calcium sulfate), 식물유(예컨대 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(Polyol)(예컨대 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 등), 유화제(예컨대 트윈®), 습윤제(예컨대 도데실황산 나트륨(Sodium dodecylsulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무발열원수(pyrogen-free water) 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물의 적용 방식은 특별한 제한이 없고, 대표적인 적용 방식으로 경구, 종양 내, 직장, 위장 외(정맥 내, 근육 내 또는 피하)와 국부 투여를 포함한다(하지만 이에 한정되지 않음).
경구 투여하기 위한 고체 제형으로 캡슐제, 정제, 완제, 분산제와 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하고, 예를 들어, 시트르산 나트륨(sodium citrate) 또는 인산 이칼슘(dicalcium phosphate), 또는 (a) 예를 들어, 녹말, 유당, 자당, 포도당, 만니톨과 규산과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로스(hydroxymethylcellulose), 알기네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone), 자당과 아카시아 고무와 같은 접착제; (c) 예를 들어, 글리세린과 같은 보습제; (d) 예를 들어, 아가(agar), 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자 녹말 또는 카사바 녹말, 알긴산(alginic acid), 일부 복합 규산염(silicate)과 같은 붕괴제; (e) 예를 들어, 파라핀(paraffin)과 같은 용해 지연제(dissolution retardant); (f) 예를 들어, 4차 암모늄(quaternary ammonium salt) 화합물과 같은 흡착 가속제; (g) 예를 들어, 세틸알코올(cetyl alcohol)과 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 예를 들어, 고령토와 같은 흡착제; 및(i) 예를 들어, 활석, 스테아르산 칼슘(calcium　stearate), 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 도데실황산 나트륨, 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 성분과 혼합한다. 캡슐제, 정제와 환제에 있어서, 제형으로 완충제도 포함할 수 있다.
정제, 슈가정제, 캡슐제, 환제와 과립제와 같은 고체 제형은 피복과 케이스 재료를 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들어 케이싱과 기타 본 분야의 공지된 재료를 사용한다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 또한, 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연하는 방식으로 소화관 내에서 일부분을 방출될 수 있다. 사용할 수 있는 포매 성분의 구현예로 중합체 물질과 왁스계 물질이다. 필요할 경우, 활성 화합물도 상기 부형제 중의 하나 또는 다수와 마이크로 캡슐 형식을 형성할 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 제형으로 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물을 제외하고, 액체 제형은 물 또는 기타 용매, 용해화제와 유화제와 같은 본 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하며, 예를 들어, 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 에틸카보네이트(ethyl carbonate), 아세트산에틸(ethyl acetate), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 기름이고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아유, 올리브유, 아주까리 기름 및 참기름 또는 이러한 물질들의 혼합물 등이다.
조성물은 이러한 불활성 희석제를 제외하고, 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 착향제와 향료와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물을 제외하고, 현탁제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴알코올(ethoxylated isostearylalcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol)과 탈수 소르비톨 에스테르(sorbitol esters), 미세결정성 셀룰로스, 메탄올 알루미늄(methanol aluminum)과 아가 또는 이러한 물질들의 혼합물 등이다.
위장 외에 주사하기 위한 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균수 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 무균의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 다시 용해되기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수와 비수 담체, 희석제, 용매 또는 부형제로는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국부 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 제형으로는 연고, 분산제, 접착제, 분사제와 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 필요할 경우 추진제와 함께 혼합한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 기타 약학적으로 허용 가능한 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대 인간)에 적용하고, 여기서, 적용할 시 조제량은 약학적으로 인정하는 유효 투여량이고, 60kg의 체중의 사람에 대하여, 일 투여 조제량은 통상적으로 1~2000mg이며, 바람직하게는 5~500mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강상태 등 요인을 더 감안하여야 하고, 이들은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내의 것이다.
식 I 화합물
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112017110969446-pct00018
I
상기 식에서,
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, C(O)OR8, CONR9R10, C(O)R11, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되며; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며;
이 외에, R1과 R2는 인접한 N 원자에 연결되어 고리형 구조를 구성할 수 있고, 상기 고리형 구조는 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 브리지 고리 또는 스피로 고리를 포함하며; 여기서, 상기 헤테로 고리는 고리 구조에서 모핵을 연결하는 질소 원자를 포함하는 것을 제외하고 0~3개의 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 더 포함하는 것을 지칭하며;
R3은 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬기, CN, C(O)OR12, CONR13R14, C(O)R15, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1~C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 할로겐, OH, CN, C(O)OR12, CONR13R14, C(O)R15, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되며; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며;
R5는 H 또는 C1~C4 알킬기로부터 선택되고;
X는 CR16 또는 N이며;
A, B 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR16으로부터 선택되고;
R16은 H, C1~C4 알킬기 또는 C1~C4 할로겐화 알킬기이며;
L은 없거나, C1-C6 알킬렌기, C(O), CONR17 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고;
Y는 H, R18, NR19R20, OH이거나, Y는 하기 군으로부터 선택되는 기의 일부이며;
Figure 112017110969446-pct00019
,
여기서,
R6은 없거나, H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2~C6 아실기, 치환 또는 비치환된 C2~C6 설포닐기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌 히드록시기, CONR22R23 또는 C(O)R24이고;
R7은 0~3개의 치환기일 수 있으며 R7은 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 산소 또는 할로겐이거나, 2개 또는 더 많은 R7은 브리지 고리 알킬기를 형성하고; W는 CR21, N 또는 O(W가 O일 경우, R6은 존재하지 않음)이며;
Ya는 CR21 또는 N이고; R21은 H 또는 할로겐이며;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18, R19, R20, R22, R23과 R24는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌-아민기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌-히드록시기, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
N과 t는 각각 0, 1 또는 2이며;
상기 임의의 "치환"은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, OH, NH2, CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C8 알킬기, C1~C8 알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 알케닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 알키닐기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 아실기, 비치환 또는 할로겐화된 5~8원 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 5~8원 헤테로 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고; 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서,
Figure 112017110969446-pct00020
은 치환 또는 비치환된
Figure 112017110969446-pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고,
여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이며, 상기 "치환"은 전술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 인접한 질소 원자와 4~12원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 인접한 질소 원자와 5~7원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 인접한 질소 원자와 6원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R13과 R14는 인접한 질소 원자와 4~6원 고리형 구조를 형성한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, L가 없을 경우, Y는 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로 고리이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, A, B, L, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 또는 R5는 실시예의 구체적인 화합물에 대응되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식 I 화합물은 하기와 같이 표시되는 화합물이다.
Figure 112017110969446-pct00022
Figure 112017110969446-pct00023
Figure 112017110969446-pct00024
Figure 112017110969446-pct00025
Figure 112017110969446-pct00026
Figure 112017110969446-pct00027
Figure 112017110969446-pct00028
Figure 112017110969446-pct00029
Figure 112017110969446-pct00030
Figure 112017110969446-pct00031
Figure 112017110969446-pct00032
식 I 화합물의 제조방법
본 발명은 식 I 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure 112017110969446-pct00033
상기 방법은,
불활성 용매에서, 식 I-6 화합물과 식 I-7 화합물을 반응시켜, 식 I 화합물을 형성하는 단계 a)를 포함하고, 여기서 각 기의 정의는 전술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 불활성 용매는 톨루엔, 크실렌, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, THF, DMF, DMSO, NMP 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 팔라듐 촉매 존재하에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppe)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 리간드 존재하에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 리간드는 한 자리 포스핀 리간드 또는 두 자리 포스핀 리간드이며, 바람직하게는, 상기 리간드는 트리페닐포스핀, 트리메틸페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리tert-부틸포스핀, X-Phos, S-Phos, 비나프틸디페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, Xant-Phos 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 반응은 염기 존재하에서 진행된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 염기는 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 제조방법에 있어서,
Figure 112017110969446-pct00034
(1) 화합물 A3은 화합물 A1과 상응한 히드라진 A2를 염기(예컨대, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민이지만 이에 한정되지 않음)의 촉매 작용하, 불활성 용매(에탄올, THF 등)에서 반응시켜 얻는다.
(2) 화합물 A5는 화합물 A3과 상응한 말단 알킨 A4와 Sonogashira 커플링을 진행하여 얻고, 불활성 용매(예컨대, THF, DMF, DMSO, 디옥산 등)에서, 촉매a(예컨대, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리o-벤질포스핀)팔라듐 디클로라이드, 1, 2-비스(디페닐포스피노)에탄 팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드디클로로메탄 착화물 등), 촉매b(예컨대, 요오드화제1동, 염화아연, 산화은, 탄산은 등) 및 염기(예컨대, 탄산칼륨, 불화칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화나트륨, 인산칼륨, 수화 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데칸-7-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 조합 등)의 존재하에서, Sonogashira 커플링 반응(반응 시간은 2~8시간임)을 진행하여, 화합물A5를 얻으며;
(3) 화합물 A6은 화합물 A5가 불활성 용매에서(디클로로메탄, THF, 아세토니트릴 등), 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF)을 넣어, 가열하면서 반응시켜 얻는다.
(4) 화합물 A8은 화합물 A6과 상응한 방향족 아민 A7을 Buchwald-Hartwig 커플링시켜 얻고, 불활성 용매(예컨대, 톨루엔, THF, DMF, DMSO, 디옥산 등)에서, 촉매(예컨대, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리o-벤질포스핀)팔라듐 디클로라이드, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드디클로로메탄 착화물 등), 리간드(예컨대, 트리메틸페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리tert-부틸포스핀, 비나프틸디페닐포스핀 등) 및 염기(예컨대, 탄산칼륨, 불화칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화나트륨, 인산칼륨, 수화 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데칸-7-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 조합 등)의 존재하에서, Buchwald-Hartwig 커플링 반응(반응 시간은 2~8시간임)시켜, 화합물 A8을 얻는다.
식 I 화합물의 응용
본 발명은 식 I 화합물의 응용을 제공하고,
(a) 사이클린 의존성 키나아제 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 치료하는 약물을 제조하고;
(b) 사이클린 의존성 키나아제 타겟팅 억제제를 제조하며;
(c) 사이클린 의존성 키나아제의 활성을 체외 비치료적으로 억제하고;
(d) 종양 세포의 증식을 체외 비치료적으로 억제하며; 및/또는
(e) 사이클린 의존성 키나아제 활성 또는 발현량에 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 사이클린 의존성 키나아제는 사이클린 의존성 키나아제 4, 사이클린 의존성 키나아제 6, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는 상기 종양 세포는 백혈병 세포주이며, 바람직하게는 골수성 백혈병 세포주이고, 더 바람직하게는 급성 골수성 백혈병 세포주 KG1세포이다.
본 발명의 주요 장점으로 하기와 같은 것을 포함한다.
1. 식 I로 표시되는 화합물을 제공한다.
2. 구조가 신규한 사이클린 의존성 키나아제 억제제 및 이의 제조와 응용을 제공하고, 상기 억제제는 극히 낮은 농도하에서 각종 사이클린 의존성 키나아제의 활성을 억제할 수 있다.
3. 사이클린 의존성 키나아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 약물 조성물을 제공한다.
이하 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 서술하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표기하지 않은 실험방법은 통상적으로 통상의 조건 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율과 부수는 중량 백분율과 중량부수이다.
각 실시예에서:
LCMS 의기: PumpAgilent1100UV 검출기: Agilent1100DAD;
Mass Spectrometer: API3000;
크로마토그래피 컬럼: WaterssunfireC18,4.6×50mm, 5um;
이동상: A―아세토니트릴(acetonitrile); B-H2O(0.1%FA).
실시예 1
Figure 112017110969446-pct00035
250mL의 건조한 삼구 플라스크에 화합물 1(5.00g, 21.94mmol)과 에탄올(100.0mL)을 넣고, -20℃ 하에서 1-아미노피페리딘(1-aminopiperidine) 2(3.30g, 32.91mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(4.25g, 32.91mmol)을 천천히 적가한다. -20℃하에서 3시간 동안 교반하고, 반응액의 용매를 스핀건조시키며 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하여 백색의 고체 화합물 3(2.9g, 45.24%)을 얻는다. LCMS:293(M+H)+,RT=0.50mim.
Figure 112017110969446-pct00036
화합물 3(2.5g, 8.56mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드디클로로메탄 착화물(0.35g, 0.4281mmol)을 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)(12mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(1.3g, 12.84mmol)과 3,3-디에톡시-1-프로핀(3,3-diethoxy-1-propyne)4(1.64g,12.84mmol)을 넣는다. 질소 가스로 1분 동안 치환하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 다음 요오드화제1동(65.1mg, 0.3425mmol)을 넣고, 질소 가스로 3번 치환한다. 100℃ 하에서 6시간 동안 마이크로웨이브하고, 혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하여 황색의 유상 화합물 5(1.512g, 52.25%)를 얻는다. LCMS:339(M+H)+,RT=1.72mim.
Figure 112017110969446-pct00037
화합물 5(1.512g, 4.47mmol)를 테트라히드로푸란(80ml)에 용해시키고, 실온에서 테트라부틸플루오로 암모늄(tetrabutyl ammonium fluoride)(7.13g, 27.29mmol)을 넣는다. 65℃ 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응액의 용매를 스핀건조시키며 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하여 황색의 유상 화합물 6(1.208g, 79.89%)을 얻는다. LCMS:339(M+H)+,RT=1.72mim.
1HNMR(CD3Cl3,400MHz)δ(ppm)8.723(s, 1H), 6.512(s, 1H),5.728(s, 1H), 3.967(t, 2H, J=11Hz), 3.646-3.729(m, 4H), 3.104(d, 2H,J=10Hz), 1.689-1.838(m, 6H), 1.261(t,6H, J=7Hz).
Figure 112017110969446-pct00038
화합물 6(0.98g, 2.899mmol)을 1,4-디옥산(15ml)에 용해시키고 실온에서 농염산(8ml)을 넣으며, 10분 동안 교반한다. 반응액을 60mL의 물로 희석하고, 80mL의 아세트산에틸(ethyl acetate)로 2번 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀건조시켜 갈색의 고체 화합물 7(0.765g, 100%)을 얻고, 정제할 필요가 없이, 직접 다음 단계에 사용한다. LCMS:265(M+H)+,RT=1.34mim.
Figure 112017110969446-pct00039
화합물 7(0.765g, 2.899mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(dimethylformamide)(5ml)에 용해시키고, 실온에서 퍼옥시모노술폰산 칼륨(potassiumperoxomonosulfate)(1.96g, 3.1875mmol)을 넣으며, 실온에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 반응액에 물을 넣고, 고체가 석출되며, 여과하여 황색의 고체 화합물 8(0.812g, 100%)을 얻는다. LCMS:281(M+H)+,RT=0.92mim.
Figure 112017110969446-pct00040
화합물 8(0.54g, 1.929mmol)과 디메틸아민 염산염(dimethylamine hydrochloride)9(0.189g, 2.3143mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에 용해시키고, 실온에서 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로인산에스테르(2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(0.733g, 1.929mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.784g, 5.786mmol)을 넣고, 1시간 동안 교반한다. 반응액을 오일 펌프로 스핀건조시키고 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 진행하여 황색의 고체 화합물 10(0.118g, 19.93%)을 얻는다. LCMS:308(M+H)+, RT=1.42mim.
Figure 112017110969446-pct00041
화합물 11a(13.7g, 73.9mmol), 화합물 11b(10g, 49.3mmol), 요오드화칼륨(81.8mg, 0.493mmol) 및 탄산칼륨(13.6g, 98.6mmol)을 DMSO(100mL)에 넣고, 반응액을 120℃ 하에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 1mol의 염산으로 pH를 약 7로 조절하며, DCM으로 추출하고, 수상은 다시 포화 탄산나트륨으로 알칼리화하며, 다음 수상을 다시 DCM으로 추출한다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 다시 물로 반죽하여, 화합물 11c(9.2g, 60%)를 얻는다. LCMS:309(M+H)+,RT=1.710min.
Figure 112017110969446-pct00042
화합물 11c(9.2g, 29.9mmol)와 습윤한 팔라듐 탄소(2g)를 메탄올(methanol)(100mL)에 넣고, 반응액 중 공기를 수소 가스로 4~5번 치환하며, 다음 질소 분위기하에서 실온에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 반응액을 여과하고, 적은 량의 메탄올로 세척하며, 농축하여 화합물 11(7.1g, 85%)을 얻는다. LCMS:279(M+H)+,RT=1.120min.
Figure 112017110969446-pct00043
화합물 10(90mg,0.2932mmol), 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복시산tert-부틸에스테르(4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester) 11(122.2mg, 0.4397mmol)와 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(26.8mg, 0.02932mmol)을 1,4-디옥산(1ml)에 용해시키고 나트륨 tert-부톡시드(50.7mg, 0.5277mmol)와 비나프틸 디페닐포스핀(binaphthyl diphenylphosphine)(36.5mg,0.05863mmol)을 넣으며, 질소 가스로 3번 치환한다. 110℃ 하에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브한다. 혼합물을 스핀건조시키고 정제하여 갈색의 고체 화합물 12(68mg, 42.3%)를 얻는다. LCMS:550(M+H)+, RT=1.41mim.
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.931(s,1H),8.280(s, 1H), 8.118(s, 1H), 7.916(s,1H), 6.455(s, 1H),3.719(s,4H),3.647(s, 2H), 3.300(s,5H),3.147(s,3H),3.006(s,3H),3.243(t,1H,J=7.6Hz),1.990-2.018(m,4H),1.481(s.9H),1.427(s,2H).
Figure 112017110969446-pct00044
화합물 12(68mg, 0.1239mmol)를 디클로로메탄 (10mL)에 용해시키고 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate)(2ml)를 넣으며, 실온에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 스핀건조시켜 조품을 얻고, pre-TLC로 정제한 후, 33mg의 황색의 고체 산물 13을 얻으며, 수율은 59.34%이다. LCMS:450(M+H)+, RT=1.12mim.
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.680(s, 1H), 8.308(d, 1H, J=9.2Hz), 7.972(d, 1H, J=2.8Hz), 7.498-7.528(m, 1H), 6.413(s, 1H), 3.990(s, 2H), 3.344(s, 1H), 3.138(t, 6H,J=4.8Hz), 3.056(s,3H),2.987-3.011(m,4H),2.121-2.205(m,1H),1.986-2.088(m,1H)1.581-1.737(m,6H).
유사한 방법을 사용하여 하기와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-dimethyl-2-((5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide),
Figure 112017110969446-pct00045
14
LCMS:464(M+H)+, RT=1.13mim
1HNMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)9.361(s,1H), 8.732(s, 1H), 8.240(d, 1H, J=9.2Hz), 8.006(d,1H,J=2.4Hz), 7.465-7.493(m, 1H),6.379(s,1H),3.857(s, 2H), 3.132(s,5H),3.020(s,3H),2.952(m,3H),2.479-2.490(m,4H),2.234(s,3H),1.196(s,1H),1.547-1.703(m,6H).
1.7-(헥사메틸렌이민-1-일)N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(7-(hexamethyleneimine-1-yl)N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00046
15
LCMS:464(M+H)+, RT=1.18mim
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.686(s,1H), 8.373(d, 1H,J=8.8Hz), 8.006 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.565-7.595(m, 1H), 6.397(s, 1H), 5.338(t,1H,J=4.8Hz), 3.958(s, 2H), 3.221-3.245(m,4H),3.158(s, 3H), 3.065(s, 3H),2.156- 2.209(m,1H),2.002-2.048(m, 2H),1.781(s,6H),1.581-1.674(m,4H).
아제티딘-1-일(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄온(azetidine-1-yl(2-((5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl))amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-yl)methanone),
Figure 112017110969446-pct00047
16
LCMS:476(M+H)+, RT=1.16mim
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.696(s,1H),8.316(d, 1H,J=8.8Hz), 7.985 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.514-7.544(m, 1H), 6.593(s, 1H), 4.288(t, 2H,J=7.6Hz), 4.208(t,2H,J=7.6Hz),3.953(s, 2H), 3.232(t,4H,J=4.8Hz), 2.710(s, 4H),2.367-2.424(m, 4H),2.152-2.187(m,1H),2.019-2.033(m, 1H), 1.787(s, 5H),1.598(m,1H).
아제티딘-1-일(2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄온(azetidine-1-yl(2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl))amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-yl)methanone),
Figure 112017110969446-pct00048
17
LCMS:462(M+H)+, RT=1.19mim
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.706(s,1H),8.351(d, 1H,J=8.4Hz), 8.008 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.543-7.573(m, 1H), 6.602(s, 1H), 4.290(t,2H,J=7.6Hz), 4.210(t,2H,J=8Hz),3.952(s, 2H), 3.215-3.229(m,6H),2.349-2.427(m, 2H),2.152-2.205(m, 2H),2.008-2.033(m,1H),1.788(m, 1H),1.787(s,5H), 1.598(t,1H,J=6.4Hz).
N-메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-methyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl))amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide),
Figure 112017110969446-pct00049
18
LCMS:436(M+H)+, RT=1.15mim
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.777(s,1H),8.7251(d, 1H,J=9.2Hz), 7.994 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.511-7.542(m,1H), 7.130(s, 1H), 4.201(t,2H,J=10.8Hz), 3.132-3.166(m, 5H), 3.004(s,5H),2.187(t, 2H,J=7.6Hz),2.019-2.003(m, 1H),1.944(s,2H),1.790(d, 2H,J=13.6Hz), 1.580-1.616(m,2H).
tert-부틸4-(6-((6-(디메틸카르바모일)-7-(피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실산에스테르(tert-butyl4-(6-((6-(dimethylcarbamoyl)-7-(pyrrolidine-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-carboxylic acid ester),
Figure 112017110969446-pct00050
19
LCMS:536(M+H)+, RT=1.36mim
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.723(s,1H),8.395(d, 1H,J=9.2Hz), 7.713 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.593(s,1H), 6.374(s, 1H),3.604(d,7H,J=13.6Hz), 3.494 (s, 1H), 3.163(s,3H),3.121(s, 4H),3.031(s, 3H),2.075(s,4H), 1.497(s, 9H).
2.2-((5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(2-((5-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00051
20
LCMS:478(M+H)+, RT=1.20mim
1HNMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.720(s,1H),8.277(s, 1H), 8.018(s, 1H), 7.624(s, 1H), 6.434(s, 1H),4.003(m,2H),3.477(m, 1H), 3.141(m,4H), 3.049(s, 3H),2.177(d, 2H,J=8Hz),2.026(d,4H,J=5.6Hz),1.735-1.757(m, 3H),1.580-1.616(m,3H),1.471(s,4H),1.401(s,2H).
(2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-1-일메탄온((2-((5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-yl)-pyrrolidine-1-ylmethanone)
Figure 112017110969446-pct00052
21
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,1H,J=3.2Hz),8.72(s,1H),8.24(d,1H,J=5.6Hz),8.00(d,1H,J=0.8Hz),7.48(m,1H),6.45(s,1H),3.45(m,4H),3.15(m,6H),2.28(m,4H),1.96(s,3H),1.84(m,6H),1.64(m,8H).
N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-모르폴린일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-dimethyl-2-((5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-morpholinyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00053
22
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.74(s,1H),8.16(d,1H,J=9.2Hz),8.00(d,1H,J=2.4Hz),7.39(dd,1H,J=2.8Hz),6.42(s,1H),3.71(m,4H),3.12(t,4H,J=4.6Hz),3.03(s,3H),2.97(s,3H),2.47(m,8H),2.23(s,3H).
(2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피롤리딘-1-일메탄온((2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)pyridin-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-yl)-pyrrolidine-1-ylmethanone)
Figure 112017110969446-pct00054
23
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.73(s,1H),8.23(d,1H,J=8.4Hz),8.00(d,1H,J=1.2Hz),7.46(dd,1H,J=6Hz),6.45(s,1H),3.48(m,4H),3.10(m,8H),2.93(m,6H),1.65(m,8H).
N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(pyrrolidine-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00055
24
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(s,1H),8.20(d,1H,J=9.2Hz),7.97(d,1H,J=2.4Hz),7.52(dd,1H,J=2.8Hz),6.43(s,1H),3.63(m,4H),3.14(m,4H),3.13(s,3H),3.08(s,3H),3.00(m,4H),2.06(m,4H).
N,N-디메틸-2-((5-모르폴린피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-dimethyl-2-((5-morpholinepyridine-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00056
25
LCMS:450(M+H)+, RT=6.41mim.
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.661(s,1H),8.414(d, 1H, J=8.8Hz), 8.014 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.895(s, 1H), 7.349-7.320(m, 1H), 6.288 (s,1H), 3.967- 3.882(m, 6H),3.240-3.133(m, 9H),3.016(s,3H),1.776-1.630(m, 6H, ).
N,N-디메틸-2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-dimethyl-2-((5-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00057
26
LCMS:477(M+H)+, RT=5.56mim
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)9.385(s, 1H), 8.730(s, 1H), 8.248(d, 1H, J=8.8Hz), 8.009(S, 1H), 7.493(d, 1H, J=8.4Hz), 6.377(S, 1H), 3.146(S, 6H), 3.014-2.949(m, 7H), 2.567(m, 5H), 1.706-1.552(m, 4H), 1.235(s, 4H), 1.054(s, 3H).
3.2-((5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(2-((5-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethyl-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00058
27
LCMS:478(M+H)+,RT=1.20min.
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ(ppm)9.30(s,1H),8.72(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),7.97(s,1H),7.46(d,1H,J=8.0Hz),6.37(s,1H),3.83(s,1H),3.49(d,2H,J=8.0Hz),3.01(s,3H),2.94(s,3H),2.89(m,2H),2.33(s,1H),2.14(m,2H),2.01(m,2H),1.23(s,6H),1.04(d,6H,J=8.0Hz),0.85(m,1H).
N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-모르폴린일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-morpholinyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00059
28
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.77(s,1H),8.17(d,1H,J=4Hz),8.01(s,1H),7.40(m,1H),6.43(s,1H),3.71(m,8H),3.03(s,6H),3.00(m,4H),2.87(m,4H),
N,N-디에틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N,N-diethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00060
29
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.72(s,1H),8.35(d,1H,J=4Hz),8.02(d,1H,J=4Hz),7.55(t,1H,J=3Hz),6.42(s,1H),4.01(m,2H),3.61(q,2H,J=8Hz),3.39(m,4H),3.17(m,4H),3.03(m,4H),1.83(m,4H),1.64(m,4H),1.34(m,8H),
N-N-디메틸-2-((5-(4-중수소화 메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((5-(4-deuterated methylpiperazine-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00061
30
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.68 (m, 10H).
N-N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(고피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(high piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00062
31
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.20 (m, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.67 (m, 10H).
N-N-디메틸-2-((5-(4-메틸-1,4-고피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((5-(4-ethyl-1,4-high piperazine-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00063
32
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (m, 3H), 3.01 (m, 10H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.64 (m, 6H).
N-N-디메틸-2-((5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((5-((4-methylpiperazine-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00064
33
1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.06 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 1.76-1.60 (s, 6H).
N-N-디메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((4-(4-methylpiperazine-1-yl)phenyl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00065
34
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.37 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.73-1.55 (m, 6H).
N-N-디메틸-2-((5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((5-(4-cyclopropylpiperazine-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00066
35
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.37 (s, 1H) 3.18 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.01(s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 1.67 (m, 8H), 0.45 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.35 (d, J = 2.8 Hz, 2H).
N-N-디메틸-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((6-(4-methylpiperazine-1-yl)pyridazine-3-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00067
36
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.39 (s, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 4.45 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.24 (s, 2H),
2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올(2-((5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-yl)methanol)
Figure 112017110969446-pct00068
37
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 11.02 (s,1H), 10.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.44 (s, 1H), 4.61 (s,2H), 4.06-3.79 (m, 6H), 3.27-2.89 (m , 6H), 2.89 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 6H).
N-N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-7-(피페리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-포름아미드(N-N-dimethyl-2-((5-(4-methylpiperazine-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-5-methyl-7-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-formamide)
Figure 112017110969446-pct00069
38
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.98-3.93 (t, 3H, J = 8.8 Hz, 10.8 Hz), 3.49 (s, 9H), 3.18-2.71 (m, 12H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.62 (m, 6H).
하기 화합물도 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112017110969446-pct00070
Figure 112017110969446-pct00071
Figure 112017110969446-pct00072
실시예 2: 본 발명의 화합물이 사이클린 의존성 키나아제 활성에 대한 측정
1. 시험 재료
본 실험에서 사용하는 사이클린 의존성 키나아제: CDK4/CyclinD1(invitrogen, 제품 번호: PV4400); CDK6/CyclinD1(invitrogen, 제품 번호: PV4401); CDK1/CyclinB(invitrogen, 제품 번호: PV3292).
사용 용매: 기질은 ULight-4E-BP1(PerkinElmer, 제품 번호: TRF0128)이고; 항체는 Eu-labeledanti-phospho-eIF4E-bindingprotein1(Thr37/46)(Perkin-Elmer, 제품 번호: TRF0216)이다.
2. 시험방법
피시험 화합물을 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해시키고, 시험 수요에 따라 완충액(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT and 0.01% Tween20)으로 각 농도 구배까지 희석시키고, 디메틸설폭사이드의 농도는 4%이며; 다시 완충액으로 ATP와 기질 ULight-4E-BP1를 희석하여 농도가 800μM의 ATP와 200nM의 기질 용액의 혼합물을 조제하여 사용할 준비를 하고; 반응웰(well)에 2.5μL의 기질과 ATP 혼합액 또는 2.5μL의 기질을 넣으며, 2.5μL의 화합물 또는 4%의 디메틸설폭사이드의 완충액을 더 넣고, 마지막으로 5μL의 효소(최종 농도는 0.66μg/mL임)를 넣으며, 실온에서 피광하여 60분 동안 부화시킨다. 각 웰에 5μL의 1xdetectionbuffer(LANCEDetectionBuffer, 10x, PerkinElmer, 제품 번호: CR97-100)로 희석한 EDTA 정지액(최종 농도 6mM)을 넣고, 5μL의 1xdetectionbuffer로 희석한 항체(최종 농도 2nM)를 더 넣어 실온에서 피광하여 60분 동안 부화시킨다. Perkin Elmer EnVision® TRFRETmode(여기 파장: 320nm, 방사 파장: 615nm 및 665nm)로 플레이트를 측정한다.
샘플의 억제율은 하기 공식을 통하여 얻는다.
Figure 112017110969446-pct00073
IC50값은 GraphPadPrism 소프트웨어로 산출하여 얻는다.
3. 결과
획득한 결과는 표 1를 참조한다. 부호+는 IC50이 100nM 미만을 대표하고, 부호++는 IC50이 100nM 내지 500nM인 것을 대표하며, 부호+++는 IC50이 500nM 초과를 대표하고, 부호 N/A는 잠시 데이터가 없는 것을 대표한다.
실시예 번호 사이클린 의존성 키나아제 4
IC50(nM)		 사이클린 의존성 키나아제 1
IC50(nM)
12 + N/A
13 + +++
14 + +++
15 + +++
16 + +++
17 + +++
18 + +++
19 + N/A
20 + +++
21 + +++
22 ++ N/A
23 + +++
24 + +++
25 + +++
26 + +++
27 + +++
28 ++ N/A
29 + +++
결과, 본 발명의 화합물은 극히 낮은 농도(≤100nM)하에서, 사이클린 의존성 키나아제 4 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 아울러 사이클린 의존성 키나아제 1 키나아제에 대하여 비교적 약한 억제 활성을 구비하는 것을 나타낸다.
실시예 3: 본 발명의 화합물이 인간 결장암 세포주 Colo205에 대한 증식 억제 활성 측정
1. 시험방법
하기에서 서술하는 체외 세포 시험은 피시험 화합물이 인간 결장암 세포주에 대한 증식 억제 활성을 측정할 수 있고, 이의 활성은 IC50값으로 표시할 수 있다.
Colo205 세포(중국 과학원 전형적인 배양물 수탁 위원회 세포 뱅크)를 적합한 세포 농도로 2000개/웰로 96웰 배양 플레이트에 접종하고, 각 웰의 140μL의 배지이며, 이산화탄소 인큐베이터에서 37℃로 배양하면서 하룻밤을 경과한 후, 10μL의 상이한 농도의 피시험 화합물로 96시간 동안 작용시키고, 용매 대조군(음성 대조)을 설정한다. 96시간 후, CCK8(CellCountingKit-8, 제품 번호: CK04, 동인 화학에서 구매함) 방법으로 화합물이 종양 세포에 대한 증식 억제 활성을 측정한다. 전체 파장식 미크로 플레이트 레더 SpectraMax190로 데이터를 읽고, 측정 파장은 450nm이다.
샘플의 억제율은 하기 공식을 통하여 얻는다.
Figure 112017110969446-pct00074
IC50값은 미크로 플레이트 레더에 임의로 첨부된 소프트웨어를 사용하여 4파라미터 회귀법으로 산출한다.
2. 결과
획득한 결과는 표 2를 참조한다. 부호+는 IC50이 0.5uM 미만을 대표하고, 부호++는 IC50이 0.5uM 내지 2uM인 것을 대표하며, 부호+++는 IC50이 2uM 초과를 대표하고, 부호 N/A는 잠시 데이터가 없는 것을 대표한다.
실시예 번호 Colo205
IC50(uM)
12 +++
13 ++
14 ++
15 +++
16 ++
17 +++
18 ++
19 +++
20 ++
21 +++
22 N/A
23 +++
24 +++
25 +++
26 ++
27 ++
28 N/A
29 +++
결과, 본 발명의 화합물은 낮은 농도(≤2uM)하에서, 종양 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있는 것을 나타낸다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌을 참조로 본 출원에 인용하고, 각각의 문헌이 참조로 단독으로 인용되는 것과 같다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 분야의 기술자는 본 발명에 대하여 각종 변경 또는 보정을 할 수 있으며, 이러한 등가적 형식도 마찬가지로 본원 발명에 첨부된 청구범위에서 한정한 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure 112019056384909-pct00075

    I
    상기 식 I에서,
    R1과 R2는 인접한 N 원자에 연결되어 고리형 구조를 구성하고, 상기 고리형 구조는 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 브리지 고리 또는 스피로 고리를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 고리 구조에서 모핵을 연결하는 질소 원자를 포함하는 것 외에, N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0~3개의 헤테로 원자를 더 포함하는 것을 지칭하며;
    R3은 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, CN, C(O)OR12, CONR13R14, C(O)R15, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되고; 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고;
    R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1~C4 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기(alkoxy group), 할로겐, OH, CN, C(O)OR12, CONR13R14, C(O)R15, 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 또는 불포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되며; 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며;
    R5는 H 또는 C1~C4 알킬기로부터 선택되고;
    X는 CR16이며;
    A, B 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR16으로부터 선택되고;
    R16은 H, C1~C4 알킬기 또는 C1~C4 할로겐화 알킬기이며;
    L은 없거나, C1~C6 알킬렌기(alkylene group), C(O), CONR17 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고;
    Y는 H, R18, NR19R20, OH이거나, Y는
    Figure 112019056384909-pct00090
    이며;
    R6은 없거나, H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2~C6 아실기(acyl group), 치환 또는 비치환된 C2~C6 설포닐기(sulfonyl group), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌 히드록시기(alkylene hydroxyl group), CONR22R23 또는 C(O)R24이고;
    R7은 0~3개의 치환기일 수 있으며 R7은 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 산소 또는 할로겐이거나, 2개 또는 더 많은 R7은 브리지 고리 알킬기를 형성하고;
    W는 CR21, N 또는 O(W가 O일 경우, R6은 존재하지 않음)이며;
    Ya는 CR21 또는 N이고;
    R21은 H 또는 할로겐이며;
    R12, R13, R14, R15, R17, R18, R19, R20, R22, R23과 R24는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C8 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌-아민기(alkylene-amine group), 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬렌-히드록시기(alkylene-hydroxyl group), 치환 또는 비치환된 5~8원 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 5~8원 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로부터 선택되고; 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
    n과 t는 각각 0, 1 또는 2이며;
    상기 "치환"은 기의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, OH, NH2, CN, 비치환 또는 할로겐화된 C1~C8 알킬기, C1~C8 알콕시기, 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 알케닐기(alkenyl group), 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 알키닐기(alkynyl group), 비치환 또는 할로겐화된 C2~C6 아실기, 비치환 또는 할로겐화된 5~8원 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 5~8원 헤테로 아릴기, 비치환 또는 할로겐화된 3~12원 포화 헤테로 고리 또는 탄소 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고; 상기 헤테로 아릴기는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 고리는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기와 같이 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 식 I 화합물.
    Figure 112017110969446-pct00077

    Figure 112017110969446-pct00078

    Figure 112017110969446-pct00079

    Figure 112017110969446-pct00080

    Figure 112017110969446-pct00081

    Figure 112017110969446-pct00082

    Figure 112017110969446-pct00083

    Figure 112017110969446-pct00084

    Figure 112017110969446-pct00085
    Figure 112017110969446-pct00086

    Figure 112017110969446-pct00087
  3. 제1항에 따른 식 I 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure 112017110969446-pct00088

    상기 방법은,
    불활성 용매에서, 식 I-6 화합물과 식 I-7 화합물을 반응시켜, 식 I 화합물을 형성하는 단계 a)를 포함하고, 각 기의 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식 I 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 불활성 용매는 톨루엔(toluene), 크실렌(xylene), 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether), 디옥산(dioxane), THF, DMF, DMSO, NMP 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 방법은,
    상기 반응은 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppe)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐(palladium) 촉매 존재하에서 진행되는 특징;
    상기 반응은 한 자리 포스핀 리간드 또는 두 자리 포스핀 리간드이고, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 트리메틸페닐포스핀(trimethylphenylphosphine), 트리시클로헥실포스핀(tricyclohexylphosphine), 트리tert-부틸포스핀(tri-tert-butylphosphine), X-Phos, S-Phos, 비나프틸디페닐포스핀(binaphthyl diphenylphosphine), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(bis(diphenylphosphino)ferrocene), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, Xant-Phos 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 리간드 존재하에서 진행되는 특징이고,
    상기 X-Phos는
    Figure 112019056384909-pct00091
    이고, 상기 S-Phos는
    Figure 112019056384909-pct00092
    이며, 상기 Xant-Phos는
    Figure 112019056384909-pct00093
    이고; 및/또는
    상기 반응은 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 나트륨 tert-부톡시드(sodium tert-butoxide), 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide), 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재하에서 진행되는 특징 중 하나 또는 복수 개의 특징을 구비하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. (i) 유효량의 제1항에 따른 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료용 약물 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 종양은 유방암, 자궁내막암, 위암, 방광암, 임파암, 두경부암, 흑색종, 비소세포성 폐암, 간암, 신경교종, 결장암, 또는 백혈병인, 약물 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020177032408A 2015-04-17 2016-04-15 키나아제 억제제의 제조 및 응용 KR102038401B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510186101.7A CN106146515B (zh) 2015-04-17 2015-04-17 新型激酶抑制剂的制备及应用
CN201510186101.7 2015-04-17
PCT/CN2016/079495 WO2016165657A1 (zh) 2015-04-17 2016-04-15 激酶抑制剂的制备及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170133511A KR20170133511A (ko) 2017-12-05
KR102038401B1 true KR102038401B1 (ko) 2019-10-30

Family

ID=57125617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177032408A KR102038401B1 (ko) 2015-04-17 2016-04-15 키나아제 억제제의 제조 및 응용

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10308654B2 (ko)
EP (1) EP3284746B1 (ko)
JP (1) JP6508796B2 (ko)
KR (1) KR102038401B1 (ko)
CN (2) CN106146515B (ko)
AU (1) AU2016248387B2 (ko)
CA (1) CA2982862C (ko)
RU (1) RU2691401C2 (ko)
WO (1) WO2016165657A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108779117B (zh) * 2015-12-27 2021-08-31 重庆复创医药研究有限公司 一类激酶抑制剂
JP7100125B2 (ja) * 2017-10-27 2022-07-12 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス
EP3863638B1 (en) * 2018-10-12 2024-06-26 Board of Regents of the University of Nebraska Phosphodiesterase inhibitors
CN115057845B (zh) * 2022-06-14 2024-05-03 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种阿贝西利的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
CN103864792A (zh) 2012-12-12 2014-06-18 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
TWI398252B (zh) * 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
BRPI0917791B1 (pt) * 2008-08-22 2022-03-22 Novartis Ag Compostos de pirrolopirimidina como inibidores de cdk, bem como composição farmacêutica e combinação
CN102260263A (zh) * 2010-05-26 2011-11-30 四川大学 一类二苯胺基嘌呤衍生物及制备方法和医药用途
CA2917364C (en) * 2013-07-11 2020-09-29 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
CN103864792A (zh) 2012-12-12 2014-06-18 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016165657A1 (zh) 2016-10-20
EP3284746A1 (en) 2018-02-21
RU2017139799A (ru) 2019-05-17
RU2017139799A3 (ko) 2019-05-17
CA2982862C (en) 2020-07-28
AU2016248387A1 (en) 2017-11-09
CN106146515B (zh) 2020-09-04
AU2016248387A8 (en) 2017-11-16
US10308654B2 (en) 2019-06-04
JP6508796B2 (ja) 2019-05-08
EP3284746A4 (en) 2018-09-12
CN107614502A (zh) 2018-01-19
JP2018513214A (ja) 2018-05-24
RU2691401C2 (ru) 2019-06-13
CN106146515A (zh) 2016-11-23
CN107614502B (zh) 2021-07-27
KR20170133511A (ko) 2017-12-05
US20180346467A9 (en) 2018-12-06
AU2016248387B2 (en) 2018-07-12
US20180127419A1 (en) 2018-05-10
CA2982862A1 (en) 2016-10-20
EP3284746B1 (en) 2019-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102022866B1 (ko) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용
CN115335379B (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
WO2021129820A1 (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
EP3434676B1 (en) Substituted pyrrolopyrimidine cdk inhibitor, pharmaceutical composition containing same and use thereof
KR102058366B1 (ko) 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염
KR101828187B1 (ko) 신규 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염
EP2799437B1 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof
CN114656482A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
KR102038401B1 (ko) 키나아제 억제제의 제조 및 응용
CN112707905B (zh) 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途
EP2915810A1 (en) N-(5-(quinolin-6-yl)pyridin-3-yl) benzsulfamide derivatives, preparation method and therapeutic use thereof
CN108699030B (zh) 一类取代的氨基六元氮杂环类化合物及其制备和用途
CN110312717A (zh) 取代的稠合杂芳三环化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN108456214B (zh) 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN113754659A (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
KR101812266B1 (ko) 4-((2-아크릴아미도페닐)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 유도체 및 그의 약학적 활용
WO2023046114A1 (zh) 蝶啶酮衍生物及其应用
JP2024510520A (ja) ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤、ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤を含有する医薬組成物と製剤、及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant