CN105601617B - 一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用。所述邻二氮杂环化合物，结构式如式(Ⅰ)所示：

Description

一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用，属于化学药物技术领域。
背景技术
IL-17是一种主要由活化的辅助性T细胞分泌产生的特征性细胞因子，目前已经发现多个家族成员，如IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E。IL-17诱发多种类型细胞(成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质细胞和巨噬细胞)产生多种细胞因子，如IL-6，G-CSF，GM-CSF，IL-1β,TGF-β,TNF-α，(Liang,S.C.et al.(2006)J Exp Med203,p2271-9)，趋化因子如IL-8，GRO-α、MCP-1和前列腺素(Kolls,J.K.and Lindén,A.(2004)Immunity21,p467-76)，细胞因子的释放引发多种生理病理功效，特别是IL-17是参与诱导和调节促炎症反应。
在机体内，IL-17通过结合到IL-17受体发挥作用(Zrioual,S.et al.(2009)JImmunol 182,p3112-20.)，IL-17可以通过激活细胞内Erk1/2MAPK、PI3K/Akt、P38、NF-κB等信号通路以及JAK-STAT信号通路从而产生生物学效应(Rahman,M.S.et al.(2006)JImmunol 177,p4064-71)。由于这些作用，IL-17家族一直与许多炎症、自身免疫相关疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、红斑狼疮、移植排斥、抗肿瘤免疫和牛皮癣密切相关(WeiJin.etal.(2013)Immunology177,p4064-71)。此外，IL-17还可以通过促进血管生成和肿瘤细胞的迁移促进肿瘤的生长，因此，抑制IL-17的产生及其信号通路可以在对多种肿瘤治疗中发挥药效(Matthias Ernst.et al.2014,immunity,41(6),p880–2)。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用。
本发明的第一技术目的，提供一种全新的抑制细胞因子IL-17下游信号通路的药用化合物；
本发明的第二技术目的，提供本发明所述化合物的制备方法及其在治疗与炎症、免疫及癌症相关疾病的应用。
本发明技术方案如下：
一种邻二氮杂环化合物，结构式如式(Ⅰ)所示：
名称为：N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺。
上述N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺的互变异构体、药用盐、溶剂化物及其药物组合物。
上述邻二氮杂环化合物的制备方法，步骤如下：
(1)将2-氯-5-新戊酰氰苯、4-(4-哌啶基)吗啉、三乙胺按摩尔比1:(0.5～3):(2～4)的比例混合，乙腈溶解，加热搅拌，回流反应0.6～1.8h，然后加入饱和碳酸氢钠后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干燥，制得4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈；该步骤的产物产率为50～85％；
(2)按每摩尔步骤(1)制得的4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈与50～100ml浓盐酸混合，回流搅拌0.8～1.2h，然后降至室温，加入150～300ml二氯甲烷，用三乙胺调节pH至8～9，加入0.5～3摩尔的1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺，室温反应1.5～2.5h后，取有机相，干燥，制得N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺；该步骤的产物产率为30～88％；
经检测，MS m/z：558.18
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0-8.5(m,3H)，7.7(s,1H),7.2-7.3(m,4H),7.0(d,1H),3.7(m,4H),2.8-2.6(m,5H),2.37(m,4h),1.7(m,4H)。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的乙腈用量为50～500ml。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的碳酸氢钠用量为0.5～5摩尔。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中的干燥，为先用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后将滤液高压干燥至恒重。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中的干燥，为先用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后将滤液高压干燥至恒重。
上述邻二氮杂环化合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病药物中的应用。
根据本发明优选的，上述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、免疫相关哮喘；
根据本发明优选的，上述炎性病症是皮炎、皮疹、接触性皮炎、皮疹、心肌炎、炎症性肠病、关节炎；
根据本发明优选的，上述增殖性疾病是骨髓增殖性疾病；
上述邻二氮杂环化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
根据本发明优选的，上述癌症是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、卡波济氏瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、肠癌、黑色素瘤或脑瘤。
根据本发明优选的，所述药物为以邻二氮杂环化合物作为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
根据本发明优选的，所述药物为以邻二氮杂环化合物与另外一种或多种抗癌剂或抗癌辅助剂做为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
有益效果
本发明首次发现N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺，并发现该化合物为一种全新的、有效的抑制炎症因子IL-17下游信号通路的拮抗剂，可用于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病以及癌症等与IL-17信号通路抑制剂相关的疾病。
附图说明
图1是实施例制备的产物对IL-17A诱导的下游信号通路的抑制活性曲线图；
图2是实施例制备的产物对小鼠类风湿性关节炎的治疗效果曲线图；
图3是实施例制备的产物对抑制肿瘤的生长效果的曲线图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。
本发明提供一种全新的抑制细胞因子IL-17形成的药用化合物，同时提供本发明所述化合物的制备方法及其在治疗与炎症、免疫及肿瘤相关疾病的应用。
本发明提供了式(I)的化合物、其药用盐、对映异构体或者它们的药物组合物。
本发明“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利用活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的化合物可以溶剂化物，例如水合物以及非溶剂化物形式存在。还应该理解的是本发明涵盖式(I)的化合物的所有所述溶剂化物形式。
在本发明的范围内还包括式(I)的化合物的盐。一般而言，本发明化合物的药用盐可使用本领域熟知的操作来获得，例如通过使充分碱性的化合物例如烷基胺与适当的酸，例如盐酸、硝酸、硫酸或者乙酸反应得到生理学可接受的阴离子。也可通过如下制备相应的碱金属(诸如钠、钾或者锂)或者碱土金属(诸如钙)盐：将具有适当酸性质子的本发明化合物诸如羧酸或者苯酚用一当量的碱金属或者碱土金属氢氧化物或者醇盐(诸如乙醇化物或者甲醇化物)或者适当碱性的有机胺(诸如胆碱或者葡甲胺)在水性介质中处理，随后进行常规纯化技术处理。
在一个实施方案中，上述式(I)的化合物可转化为其药用盐或者溶剂化物，特别是酸加成盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
认为本发明化合物用于疗法中，特别是用于治疗以下疾病的疗法中：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎等免疫性疾病，以及淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、卡波济氏瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、肠癌、黑色素瘤、脑瘤等肿瘤。
在用于温血动物诸如人类中的疗法的用途中，本发明化合物可以常规药物组合物的形式通过包括下述的任何途径来给药：口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、经皮、脑室内给药以及通过注射至关节来给药。
在本发明的一个实施方案中，给药途径可为静脉内、局部、皮内或者肌内给药。
当确定最适于特定患者的个体给药方案和剂量水平时，剂量将取决于给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常所考虑的其它因素。
本发明提供了如前定义的式(I)的化合物或者其药用盐或者溶剂化物在制备用于药物中的用途。
对于上面提及的治疗用途，所给予的剂量取决于采用的化合物、给药方式、预期治疗和指出的病症而变化。本发明化合物的每日剂量的范围可为0.05mg/kg至100mg/kg。
式(I)的化合物及其药用盐可独立使用，也可以药物组合物的形式给药，其中式(I)的化合物/盐(活性成分)与药用辅料、稀释剂或者载体缔合。
药物组合物优选包含0.05至99％w(重量百分数)的活性成分，更优选包含0.05至80％w、更优选包含0.10至70％w且甚至更优选包含0.10至50％w的活性成分，所有重量百分数基于总的组合物来计。
本发明还提供了药物组合物，包含如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐以及药用辅料、稀释剂或者载体。
药物组合物可以例如乳膏剂、溶液剂或者混悬剂的形式局部(例如皮肤)给药；或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或者颗粒剂的形式通过口服给药；或者以溶液剂或者混悬剂的形式通过肠胃外给药；或者通过皮下给药；或者以栓剂的形式通过直肠给药；或者经皮给药。
对于口服给药，本发明化合物可与辅料或者载体混合，所述辅料或者载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或者聚乙烯吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后将其压制为片剂。如果需要包衣片剂，可将如上所述制备的片心使用浓缩糖溶液来包衣，所述浓缩糖溶液可含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，所述片剂可使用溶于易挥发的有机溶剂中的适当聚合物来包衣。
对于制备软明胶胶囊剂，本发明化合物可与例如植物油或者聚乙二醇混合。硬明胶胶囊剂可使用对于片剂的如上提及的赋形剂而含有化合物颗粒。本发明化合物的液体或者半固体制剂也可填充至硬明胶胶囊剂中。
对于口服应用的液体制剂可为糖浆剂或者混悬剂的形式，例如含有本发明化合物的溶液剂，所述平衡为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的药物组合物。任选地，所述液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和/或者羧甲基纤维素作为增稠剂或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本发明化合物也可与用于治疗上述病症的其它化合物组合给药。
所述组合产品采用本申请所述的剂量范围内的本发明化合物以及认可的剂量范围和/或者在公开参考文献中所述的剂量内的其它一种或者多种药用活性化合物。
制备方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695—2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9mm-1.0mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR Gmbh&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
无特殊说明，化合物合成反应能够均在氩气或氮气下进行。
氩气或氮气是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液时指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应温度为室温，为20-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A:二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的剂型不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：正己烷和二氯甲烷体系，溶剂的体积比根据化合物的剂型不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例
N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺的制备：
合成路线如下所示：
第一步：4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈的合成：
将2-氯-5-新戊酰氰苯22.17g，乙腈150ml，4-(4-哌啶基)吗啉17.0g，和30g三乙胺加入到反应瓶中，加热搅拌，回流反应1h，加入饱和碳酸氢钠100ml，用分别用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加压浓缩至干，得标题产物4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈，得28.4g，产率：79.9％。
经检测，MS m/z：355.23
第二步：N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺的合成：
将4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈17.8g，加入到反应瓶中，加入浓盐酸50ml，回流搅拌1h，然后降温至室温，加入100ml二氯甲烷，用三乙胺调节ph至8-9，加入1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺131g，室温反应2h后，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加压浓缩至干，得标题产物N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺220g，产率78.7％。
经检测，MS m/z：558.18
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0-8.5(m,3H)，7.7(s,1H),7.2-7.3(m,4H),7.0(d,1H),3.7(m,4H),2.8-2.6(m,5H),2.37(m,4h),1.7(m,4H)。
产物结构式如式(Ⅰ)所示：
名称为：N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺。
生物学评价
对IL-17信号通路的抑制：转染Luciferase报道的基因和IL-17受体的293细胞。细胞采用含有100U/ml青霉素，100μg/ml链酶素和10％胎牛血清(购自Gibco-BRL公司,USA)的DMEM培养液(购自Gibco-BRL公司,USA)培养。(购自Gibco-BRL公司,USA)培养。细胞接种于24孔细胞培养板(购自Corning公司,USA)。待细胞密度约为60-80％时开始实验，细胞经过不同浓度的实例化合物预处理30min后，加入基因重组IL-17A(购自CST公司，USA)刺激细胞10min，用预冷的PBS(每升中含8g NaCl,0.2g KCl,1.44g Na2HPO4,0.24g KH2PO4,pH＝7.4)洗涤两次；然后用1×CCLR裂解液(Cell culture lysis reagent,Part No:E153A,Promega,USA)裂解细胞,其中24孔板用100μl，96孔板用30μl；待细胞裂解后，收集于EP管中，涡旋振荡30秒，离心，收集上清；在96孔白板上将20μl上清同30μl萤火虫荧光素酶检测底物(Luceferase assay system,Part No:E4550,购自Promega公司,USA)混合，迅速用酶标仪测定Luciferase活性,得出每个浓度化合物对Luciferase的相对抑制比例(RLV)，计算实施例制备的产物化合物(N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺)对IL-17A诱导的下游信号通路的抑制活性(IC50)，结果如图1所示。
对肿瘤细胞增殖的抑制：本发明化合物，用于抑制人淋巴细胞瘤细胞的增殖。体外培养Jurkat细胞按照1500个细胞/孔铺平底96孔板。培养体系中，化合物最高浓度为50μM，按照10倍梯度做药物浓度稀释。化合物作用48h后加入10ul CCK-8，孵育6h后，利用酶标仪测定450nM波长吸收值。化合物对肿瘤细胞生长抑制率计算方法按照美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)标准方法进行：当Ti(药物组培养48h，CCK-8显色吸收OD值)≥Tz(不含药物组培养起始时CCK-8显色吸收OD值)，肿瘤细胞存活率＝[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100，其中C为不含药物组48小时后CCK-8显色吸收OD值；当Ti<Tz时，肿瘤细胞存活率＝[(Ti-Tz)/Tz]×100。以上实验重复三次，结果表明实施例制备的化合物(N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺)对Jurkat细胞平均抑制活性为：IC50＝0.5nM。
抗小鼠关节炎作用：选择DBA/1J小鼠，将50ug牛Ⅱ型胶原与等体积完全弗氏佐剂(CFA)完全乳化后皮下注射。21天后以50ug相同抗原与不完全弗氏佐剂(IFA充分乳化后，加强免疫1次，制作关节炎模型小鼠。从第42天(第6周)开始观察记录，每周1次。采用1-4计分法：1分，正常；2分，1个关节肿胀；3分，超过1个关节肿胀，但并未累积全部关节；4分，整个爪的严重肿胀或强直。每只爪的评分相加即得到小鼠关节炎症的总评分。关节总评分大于1的小鼠为模型建立成功。成功建立小鼠类风湿关节炎模型后采用实施例制备的化合物(N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺)给小鼠灌胃给药，并对小鼠的关节炎症进行评分，结果显示实施例制备的产物(N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺)对小鼠类风湿性关节炎有明显的治疗作用，结果如图2所示。
抑制裸鼠移植肿瘤：在无菌条件下，取生长旺盛期的HT-29瘤组织剪切成1.5mm3左右，接种于裸小鼠右侧腋窝下。用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至约200mm3后将动物随机分组。各组分别灌胃给予0.5、1、3、9mg/kg实施例制备的产物(N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺)，连续给药20天，停药并继续观察15天，同时给予等量溶媒作为阴性对照。每周测量肿瘤直径2-3次。计算肿瘤体积，肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤长径和短径。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为给药前测量的肿瘤体积，Vt为给药后每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：溶剂对照组RTV，相对肿瘤生长抑制率＝(1-T/C)×100％，相对肿瘤生长抑制率<40％为无效，相对肿瘤生长抑制率≧40％，且统计学处理P<0.05为有效。结果表明所有剂量的化合物都能显著抑制肿瘤的生长，并呈现显著的剂量相关性，结果如图3所示。
本发明已经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于阐述和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，发明内容可以在后权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的，而不是限制性的。

Claims (16)

1.一种邻二氮杂环化合物，结构式如式（Ⅰ）所示：
（I）。
2.权利要求1所述邻二氮杂环化合物的药用盐及其药物组合物。
3.权利要求1所述邻二氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将2-氯-5-新戊酰氰苯、4-（4-哌啶基）吗啉、三乙胺按摩尔比1:（0.5～3）:（2～4）的比例混合，乙腈溶解，加热搅拌，回流反应0.6～1.8h，然后加入饱和碳酸氢钠后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干燥，制得4-吗啉吡啶基-5-（三甲基乙酰）苄腈；
（2）按每摩尔步骤（1）制得的4-吗啉吡啶基-5-（三甲基乙酰）苄腈与50～100ml浓盐酸混合，回流搅拌0.8～1.2h，然后降至室温，加入150～300ml二氯甲烷，用三乙胺调节pH至8～9，加入0.5～3摩尔的1-（4-氯苯基）-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-胺，室温反应1.5～2.5h后，取有机相，干燥，制得N-（（4-氯苯基）-5-（三氟甲基-1H-吡唑基））-3-氰基-4-（4-吗啉哌啶基）苯甲酰胺。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的乙腈用量为50～500ml。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的碳酸氢钠用量为0.5～5摩尔。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的干燥，为先用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后将滤液高压干燥至恒重。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的干燥，为先用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后将滤液高压干燥至恒重。
8.权利要求1所述邻二氮杂环化合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、免疫相关哮喘。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述炎性病症是皮炎、皮疹、心肌炎、炎症性肠病、关节炎。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述皮炎为接触性皮炎。
12.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病是骨髓增殖性疾病。
13.权利要求1所述邻二氮杂环化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述癌症是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、卡波济氏瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、肠癌、黑色素瘤或脑瘤。
15.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述药物为以邻二氮杂环化合物作为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
16.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述药物为以邻二氮杂环化合物与另外一种或多种抗癌剂或抗癌辅助剂做为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
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