CN101312976A - 作为hdac抑制剂的螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的被取代的螺环化合物，由式(II)所表示，这些化合物可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性地诱导终末分化，以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还可用于预防和治疗TRX－介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，并且用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。本发明还提供药物组合物，其包含本发明的化合物，以及这些药物组合物的安全的剂量给药方案，其易于遵照，并且其在体内产生这些化合物的治疗有效量。

Description

作为HDAC抑制剂的螺环化合物
发明领域
本发明涉及一类新的被取代的螺环化合物。这些化合物可以抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性地诱导终末分化以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。
发明背景
抑制HDAC可阻抑基因表达，包括与肿瘤抑制有关的基因表达。抑制组蛋白脱乙酰基酶可导致肿瘤抑制基因对组蛋白脱乙酰基酶-介导的转录阻抑。例如，抑制组蛋白脱乙酰基酶可提供一种治疗癌症、血液疾病(例如造血疾病)和与遗传有关的代谢疾病的方法。更具体地说，转录调节是细胞分化、增殖和凋亡中的重要事件。有多个证据表明通过组蛋白乙酰化和脱乙酰化机理来完成细胞的转录调节(Grunstein，M.，Nature，389：349-52(1997))。人们认为这些作用通过染色质结构的变化来发生，这种变化通过转变组蛋白对核小体中卷曲螺旋型DNA的亲和力来实现。已鉴定出5种组蛋白。在核小体中发现了组蛋白H2A、H2B、H3和H4，并且H1是位于核小体之间的连接体。除单独存在于核小体结构外部的H1之外，每个核小体在其核中含有其中的两种组蛋白。认为当组蛋白低乙酰化时，组蛋白与磷酸DNA骨架的亲和力更大。该亲和力导致DNA与组蛋白紧密结合，致使DNA难以转录调节元件和器件。
乙酰化状态的调节通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)两种酶复合物之间的活性平衡来发生。
认为低乙酰化状态抑制缔合的DNA转录。该低乙酰化状态通过包括HDAC酶在内的大多蛋白(large multiprotein)复合物催化。特别地，已证实HDAC催化除去染色质核组蛋白上的乙酰基。
几个实例表明，HAT或HDAC的活性的扰乱被牵涉在恶性表型发育中。例如，在急性早幼粒细胞白血病中，PML和αRAR融合产生的癌蛋白质似乎通过募集HDAC而抑制特异性基因转录(Lin，R.J.等，Nature 391：811-14(1998))。按照这样的方式，赘生性细胞不能完成分化，导致白血病细胞系的过度增殖。
美国专利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990公开了可用于选择性地诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞或细胞程序死亡的异羟肟酸衍生物，这些文献的内容在此引入作为参考。除了其作为抗肿瘤剂的生物活性外，最近鉴定了这些异羟肟酸衍生物还可用于治疗或预防各式各样的硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、与氧化应激有关的疾病或特征为细胞过度增殖的疾病(美国专利申请号第10/369,094号，2003年2月15日提交，该专利文献在此整个引入作为参考)。此外，认为这些异羟肟酸衍生物可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病如神经变性疾病以及用于治疗脑癌(参见美国专利申请号10/273,401号，2002年10月16日提交，该专利文献在此整个引入作为参考)。
考虑到含有异羟肟酸部分的化合物具有广泛的应用，因此非常需要开发新的具有改进性能的抑制剂，例如，提高的效力或增加的生物利用度。
发明概述
本发明涉及一类新的被取代的螺环化合物。这些化合物，其可以被用于治疗癌症，抑制组蛋白脱乙酰基酶并且适合于选择性地诱导终末分化以及阻止赘生性细胞的细胞生长和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者。本发明的化合物还可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，并且用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。此外，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物，以及这些药物组合物的安全的剂量给药方案，其可以容易地遵照，并且其在体内产生这些化合物的治疗有效量。
本发明涉及在本文中详细描述的式II表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物水合物。
Figure A20068004394500101
本发明的上述目的以及其它目的、特征和优点将通过下列本发明实施方案的更具体描述而变得明白。
发明的详细说明
本发明涉及由式II表示的化合物：
Figure A20068004394500102
其中
A、B和D独立地选自CR1 2、NR1a、C(O)和O；
E选自键、CR1 2、NR1a、C(O)和O；
其中A、B、D或E中的至少一个是CR1 2；和条件是当A是O时，则E不是O；
----是任选的双键；
Figure A20068004394500103
是芳基或杂芳基，任选地被1-3个选自R7的取代基所取代；
Figure A20068004394500104
是芳基或杂芳基；
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、(CR6 2)nR10、(CR6 2)nC(O)R4、(CR6 2)nC(O)OR4、(CR6 2)nC(O)NR5 2、(CR6 2)nS(O)2R4、(CR6 2)nOH和卤素；
R1a独立地选自氢、C1-C6烷基、(CR6 2)nR10、(CR6 2)nC(O)R4、(CR6 2)nC(O)OR4、(CR6 2)nC(O)NR5 2，或(CR6 2)nS(O)2R4；
L1选自键、-CR11 2-、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-和-C(O)-；
R3选自H、未被取代的或被取代的C1-C6烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基、卤素、CN、酰胺、羧基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷基、C1-C7卤代烷基氧基、C1-C7羟烷基、C1-C7链烯基、C1-C7炔基、C1-C7烷基-C(＝O)O-、C1-C7烷基-C(＝O)-、羟基烷氧基、-NHSO2、-SO2NH、C1-C7烷基-NHSO2-、C1-C7烷基-SO2NH-、C1-C7烷基磺酰基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7)烷基氨基和L2-R12，
R4独立地选自H、C1-C6烷基、芳基和杂环基，其中烷基、芳基或杂环基可以任选地被取代；
R5独立地选自氢、C1-C6烷基和芳基，其可以任选地被1-3个选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基或卤素的取代基所取代；
R6独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、OR11、卤素和NR11；其中烷基或芳基可以任选地被1-3个选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基或卤素的取代基所取代；
R7独立地选自氢、OH、NR11 2、硝基、CN、酰胺、羧基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7卤代烷基氧基、C1-C7羟烷基、C1-C7链烯基、C1-C7烷基-C(＝O)O-、C1-C7烷基-C(＝O)-、C1-C7炔基、卤素基团、酰胺、羟基烷氧基、-NR11SO2、-SO2NR11、C1-C7烷基-NR11SO2-、C1-C7烷基-SO2NR11-、C1-C7烷基磺酰基、C1-C7烷基氨基和二(C1-C7)烷基氨基；
R10独立地选自芳基和杂环基，其可以任选地被取代；
R11独立地选自氢，未被取代的或被取代的C1-C6烷基和未被取代的或被取代的芳基；
L2选自键、C1-C4亚烷基、C1-C4炔基、C1-C4链烯基、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2-、-C(＝O)-和-C(＝O)O-；
R12选自：取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的C3-C8环烷基；
m是0、1或2；
n独立地选自0、1、2、3和4；
p是0、1或2，前提是变量m和p之和不大于2；
q是1、2、3或4；
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
进一步的实施方案涉及由式III表示的化合物：
Figure A20068004394500121
其中
X是CH或N；
和全部其它取代基和变量是如上述式II中所述的，
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
本发明的进一步的实施方案是式III的化合物，其中
A是CR1 2、C(O)、NR1a或O；
B是CR1 2，NR1a，或C(O)；
D是CR1 2，或NR1a；
E是键，CR1 2，或C(O)；
和全部其它取代基和变量是如上述式III中所述的，
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
在下文实验部分中提供了具体的实施方案，其描述本发明的化合物的非限制性实例。
本发明的化合物的具体的实例包括：
(1)N-(2-氨基苯基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(2)N-(2-氨基苯基)-6-(7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺；
(3)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-苯基-1-氧杂-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-羧酰胺；
(4)N-(2-氨基苯基)-6-[3-(4-氟代苄基)-2-氧-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]烟酰胺；
(5)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(6)7-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-羧酰胺；
(7)6-(7-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-(4-氨基联苯-3-基)烟酰胺；
(8)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(9)6-(2-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-烟酰胺；
(10)7-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-乙基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(11)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(12)6-(7-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]烟酰胺；
(13)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(14)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(3-甲基-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(15)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(16)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(3-甲基-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(17)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(18)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(19)N-(4-氨基-1-苯基-1-1H-吡唑-3-基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(20)6-(7-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-(4-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)烟酰胺；
(21)N-[4-氨基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(22)8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N3-苯基-N2-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，3-二羧酰胺；
(23)8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酰胺；
(24)6-(2-乙酰-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-烟酰胺；
(25)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-{2-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}烟酰胺；
(26)8-[5-({[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-N-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(27)N-(2-氨基苯基)-6-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}烟酰胺；
(28)N-(2-氨基苯基)-6-[3-(2-苯胺基-2-氧代乙基)-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]烟酰胺；
(29)N-(2-氨基苯基)-6-[3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]烟酰胺；
(30)8-[5-({[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-N-乙基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酰胺；
(31)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(7-嘧啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺；
(32)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-[7-(苯磺酰)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]烟酰胺；
(33)7-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酰胺；
(34)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸吡啶-3-基甲基酯；
(35)N-(2-氨基苯基)-6-(7-苯甲酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺；
(36)N-(2-氨基苯基)-6-[7-(4-甲氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]烟酰胺；
(37)8-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(38)N-(2-氨基苯基)-6-[7-(喹啉-8-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]烟酰胺；
(39)N-(2-氨基苯基)-6-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}烟酰胺；
(40)8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(41)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)苯甲酰胺；
(42)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-[(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]苯甲酰胺；
(43)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)苯甲酰胺；
(44)N-(4-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}苯基)-7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酰胺；
(45)N-(4-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酰胺；
(46)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
(47)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺；
(48)N-(2-氨基-5-噻吩-2-基苯基)-2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺；
(49)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯；
(50)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺-[3.5]壬烷-2-羧酸苄基酯；
(51)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺；
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
化学定义
在此所使用的″烷基″是指包括具有指定碳原子数的分枝的和直链的饱和脂肪族烃基。例如，在″C1-C10烷基″中的C1-C10被定义为包括在线性或分枝的排列中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，具体地说，″C1-C10烷基″包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语″环烷基″是指具有指定碳原子数的单环饱和脂肪族烃基。例如，″环烷基″包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一种实施方案中，术语″环烷基″包括上面刚刚描述的基团，此外，还包括单环不饱和脂肪烃基。环烷基任选地是桥接的(即，形成二环部分)，例如借助于亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。桥可以是任选地被取代的或者分枝的。环烷基可以与芳基如苯基稠合，要理解的是环烷基取代基经由环烷基连接。例如，在此实施方案中所定义的″环烷基″包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，″烷基″是指C1-C12烷基，以及在另一种实施方案中，″烷基″是指C1-C6烷基。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，″环烷基″是指C3-C10环烷基，以及在另一种实施方案中，″环烷基″是指C3-C7环烷基。在一种实施方案中，″烷基″的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。
术语″亚烷基″是指具有指定碳原子数的烃双基基团。例如，″亚烷基″包括-CH2-、-CH2CH2-等。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，″亚烷基″是指C1-C12亚烷基，以及在另一种实施方案中，″亚烷基″是指C1-C6亚烷基。
当在术语″烷基芳基″、″烷基环烷基″和″烷基杂环基″中使用时，所述的术语″烷基″是指所述部分的烷基部分并且在所述部分的芳基和杂芳基部分中没有描述原子的数目。在一种实施方案中，如果碳原子的数目不是指定的，那么″烷基芳基″、″烷基环烷基″和″烷基杂环基″的″烷基″是指C1-C12烷基，以及在另一种实施方案中，该术语是指C1-C6烷基。
如果没有指定碳原子的数目，则所述的术语″链烯基″是指直链的、分枝的或环状的、含有2-10个碳原子以及至少一个碳-碳双键的非芳香烃基。优选地，存在一个碳-碳双键，并且可以存在至多四个非芳香族的碳-碳双键。因此，″C2-C6链烯基″是指具有2-6个碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的链烯基的直链的、分枝的或环状的部分可以含有双键并且如果表明是取代链烯基的话，其可以被取代。
术语″炔基″是指直链的、分枝的或环状的、含有2-10个碳原子并且至少一个碳-碳三键的烃基。可以存在至多三个碳-碳三键。因此，″C2-C6炔基″是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所述炔基的直链的、分枝的或环状的部分可以含有三键并且如果表明是取代炔基的话，其可以被取代。
在某些情况中，取代基可以用包括0在内的碳的范围限定，例如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，此定义将包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
在一种实施方案中，在此所使用的″芳基″是指任何稳定的单环或双环碳环，其在每个环中至多有7个原子，其中至少一个环是芳香族的。这些芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。如果芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香族的，那么可以理解，连接是通过该芳环的。
在另一种实施方案中，″芳基″是5-14个碳原子的芳环，并且包括与5-或6-元环烷基稠合的碳环芳香族基团，例如茚满。碳环芳族基的实例包括，但不局限于，苯基、萘基，例如，1-萘基和2-萘基；蒽基，例如，1-蒽基，2-蒽基；菲基；芴基，例如，9-芴基，茚满基等。碳环的芳香族基团是任选地被如下所述的指定数目的取代基取代的。
在此所使用的术语杂芳基表示在每个环中有至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香族的并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在另一种实施方案中，术语杂芳基是指单环的、双环的或三环的由碳原子和1-4个选自O、N或S的杂原子组成的5-至14-个环原子的芳环。在此定义范围内的杂芳基包括但不局限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如在下面杂环的定义中所述，″杂芳基″也被理解为包括任何含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。当所述的杂芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香族的或不含有杂原子时，可以理解，连接是分别通过芳环或通过含杂原子的环的。
在另一种实施方案中，″杂芳基″是单环的、双环的或三环的由碳原子和1-4个选自O、N或S的杂原子组成的5-至14-个环原子的芳环。杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，环己基磺酰基和环丁基磺酰基。2-吡啶基(也称为α-吡啶基)、3-吡啶基(也称为β-吡啶基)和4-吡啶基(也称为γ-吡啶基)；噻吩基，例如，2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基，例如，2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基，例如，2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基，例如，2-咪唑基；吡喃基，例如，2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基，例如，4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基，例如，2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；噁唑基，例如，2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基；异噁唑基；吡咯基；哒嗪基；吡嗪基等。如上所定义的杂环芳香族(或杂芳基)可以任选地被指定数目的取代基取代，该取代基如下面芳族基所述。
在一种实施方案中，″杂芳基″还可以包括″稠合的多环的芳香族″，其是与一个或多个其它杂芳基或非芳香族杂环稠合的杂芳基。实例包括，喹啉基和异喹啉基，例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-异喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基；苯并呋喃基，例如，2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如，2，3-二氢苯并呋喃基；硫芴基；苯并噻吩基，例如，2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基，例如，2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基，例如，2-苯并噻唑基；苯并噁唑基，例如，2-苯并噁唑基；苯并咪唑基，例如，2-苯并咪唑基；异吲哚基，例如，1-异吲哚基和3-异吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基，吡嗪基等。稠合多环芳香族环系可任选地被如在此所述的指定数目的取代基取代。
在此所使用的术语″杂环″或″杂环基″是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的3-至10-元芳香族或非芳香族杂环，并且包括双环基团。非芳香族杂环可以与芳族芳基如苯基或芳族杂环稠合。
因此，″杂环基″包括上述杂芳基及其二氢和四氢类似物。″杂环基″的其它例子包括，但不局限于下列：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂
Figure A20068004394500191
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及它们的N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子发生。
在一种实施方案中，″杂环″(在此也被称为″杂环基″)是一种单环、双环或三环的由碳原子和1-4个选自O、N、S或P的杂原子组成的5-至14个环原子的饱和或不饱和环。杂环的实例包括，但不局限于：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基等。
″烷基芳基基团″(芳烷基)是被芳香族基团取代，优选被苯基取代的烷基。优选的烷基芳基是苄基。合适的芳族基是在此所述的以及合适的烷基是在此所述的。烷基芳基的合适的取代基是在此所述的。″烷基杂环基″是被杂环基取代的烷基。合适的杂环基是在此所述的以及合适的烷基是在此所述的。烷基杂环基的合适的取代基是在此所述的。″烷基环烷基″是被环烷基取代的烷基。合适的环烷基是在此所述的以及合适的烷基是在此所述的。烷基环烷基的合适的取代基是在此所述的。″芳氧基″是一种通过氧附着于化合物的芳基(例如，苯氧基)。在此所使用的″烷氧基″(烷基氧基)是通过氧原子连接到化合物的直链的或分枝的C1-C12或环状的C3-C12烷基。烷氧基的例子包括，但不局限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。″芳烷氧基″(芳基烷氧基)是通过芳烷基的烷基部分上的氧附着于化合物的芳烷基(例如，苯基甲氧基)。在此所使用的″芳基氨基″是通过氮附着于化合物的芳基。在此所使用的″芳烷基氨基″是通过芳烷基的烷基部分上的氮附着于化合物的芳烷基。在此所使用的″烷基磺酰基″是通过磺酰基的硫附着于化合物的烷基。
在此所使用，许多部分或基团被称为是″取代或未取代的″。当部分被称为被取代时，它表示对本领域熟练技术人员来说成为有效取代的部分中的任意部分可被取代。术语″任选地被一个或多个取代基取代的″是指一个取代基、两个取代基、三个取代基、四个取代基或五个取代基。例如，可取代的基团可以是氢原子，其被非氢原子(即，取代基团)取代。可以存在多个取代基。当存在多个取代基时，所述的取代基可以相同或不同，并且取代可以在任何可取代的位置。取代的这些方式在本领域中是公知的。作为例证，其不应该被解释为限制本发明的范围，取代基的某些实例为：烷基(其还可以是被取代的，被一个或多个取代基取代)、烷氧基(其可以是被取代的)、卤素或卤代基团(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代、-CN、-COH、-COOH、氨基、叠氮基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中所述的烷基还可以是被取代的)、N-芳氨基或N，N-二芳基氨基(其中所述的芳基还可以是被取代的)、酯(-C(O)-OR，其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、脲(-NHC(O)-NHR，其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、氨基甲酸酯(-NHC(O)-OR，其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、磺酰胺(-NHS(O)2R，其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是被取代的)、烷基磺酰基(其可以是被取代的)、芳基(其可以是被取代的)、环烷基(其可以是被取代的)、烷基芳基(其可以是被取代的)、烷基杂环基(其可以是被取代的)、烷基环烷基(其可以是被取代的)和芳氧基。
在一种实施方案中，A是CR1 2，NR1a或O。在一种实施方案中，B是CR1 2，NR1a，或C(O)。在一种实施方案中，D是CR1 2或NR1a。在一种实施方案中，E是键、CR1 2，或C(O)。在进一步的实施方案中，E是CR1 2，或C(O)。
在式I或II的一个实施方案中，A、B和D之一是NR1，和另两个都是CR1 2；E是CR1 2或键。
在本发明的一种实施方案中，
Figure A20068004394500211
是吡啶基，苯基，苯并噻吩或噻唑基。
在本发明的一种实施方案中，是苯基或吡唑基。
在一种实施方案中，R是NH2。
在一种实施方案中，X是CH。在一种实施方案中，X是N。
在一种实施方案中，L1是键，C1-C6烷基，-C(O)-，-NR5C(O)-，或-C(O)NR5。在另一实施方案中，L1是键或C1-C6烷基。在另一实施方案中，L1是键。
在一种实施方案中，R3是H，未被取代的或被取代的C1-C6烷基，未被取代的或被取代的芳基，或未被取代的或被取代的杂芳基。在一种实施方案中，R3是H，未被取代的或被取代的苯基或未被取代的或被取代的噻吩基。在一种实施方案中，R3是苯基或噻吩基，任选地被卤素取代。
在一种实施方案中，R4独立地选自H、C1-C6烷基、芳基和杂环基，其中烷基、芳基或杂环基可以任选地被R10中的一种或多种所取代。
在一种实施方案中，R10独立地选自芳基，和杂环基，其可以任选地被C1-C6烷基，CF3，卤素或OR11所取代。在另一实施方案中，R10是苯基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，噻唑基，萘基或苯并咪唑基，其中所述苯基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，噻唑基，萘基或苯并咪唑基任选地被C1-C6烷基，CF3，卤素或OR11取代。
在一种实施方案中，变量q是1。
在式I的实施方案中，A是CR1 2，NR1a或O；B是CR1 2，NR1a，或C(O)；D是CR1 2或NR1a；E是键，CR1 2，或C(O)；
Figure A20068004394500213
是吡啶基，苯基，苯并噻吩或噻唑基；
Figure A20068004394500221
是苯基或吡唑基；和变量s是0。
在式I的实施方案中，A是CR1 2，NR1a或O；B是CR1 2，NR1a，或C(O)；D是CR1 2或NR1a；E是键，CR1 2，或C(O)；
Figure A20068004394500222
是吡啶基，苯基，苯并噻吩或噻唑基；
Figure A20068004394500223
是苯基或吡唑基；和变量s是1。
在式I的实施方案中，A是CR1 2，NR1a或O；B是CR1 2，NR1a，或C(O)；D是CR1 2或NR1a；E是键；
Figure A20068004394500224
是吡啶基，苯基，苯并噻吩或噻唑基；
Figure A20068004394500225
是苯基或吡唑基；和变量s是0。
在式I的实施方案中，A是CR1 2，NR1a或O；B是CR1 2，NR1a，或C(O)；D是CR1 2或NR1a；E是CR1 2，或C(O)；
Figure A20068004394500226
是吡啶基，苯基，苯并噻吩或噻唑基；
Figure A20068004394500227
是苯基或吡唑基；和变量s是1。
在式II的实施方案中，A是CR1 2，NR1a或O；B是CR1 2，NR1a，或C(O)；D是CR1 2或NR1a；E是键，CR1 2，或C(O)；
Figure A20068004394500228
是吡啶基，苯基，苯并噻吩或噻唑基；和
Figure A20068004394500229
是苯基或吡唑基。
在式II的实施方案中，A是NR1a 2或O，B是C(O)或CR1 2，D是NR1a 2或CR1 2，和E是CR1 2。
在式II的另一实施方案中，A是NR1a 2，B是C(O)，D是NR1 2和E是CR1 2。
在式II的实施方案中，A是O，B是NR1a 2，D是CR1 2，在B和D之间存在双键，和E是CR1 2。
在式II的又一实施方案中，A是O，B是C(O)或CR1 2，D是CR1 2和E是CR1 2。
在进一步的实施方案中，A是O，B是C(O)，D是NR1a 2和E是CR1 2。
在式I或II的一个实施方案中，p＝0和m＝1。
在式I或II的一个实施方案中，p＝1和m＝1。
在式I或II的一个实施方案中，p＝0和m＝2。
在式I或II的一个实施方案中，E是键。
立体化学
许多有机化合物以具有使平面偏振光的平面旋转能力的旋光形式存在。在描述旋光性化合物时，用前缀D和L或R和S表示关于其手性中心的分子绝对构型。用前缀d和1或(+)和(-)代表化合物使平面偏振光旋转的符号，用(-)或表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除它们是彼此不能重叠的镜像以外，被称为立体异构体的这些化合物是相同的。一种特定的立体异构体还可以被称为对映异构体，这些异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。50∶50的对映异构体混合物被称为外消旋体混合物。在此所述的许多化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要的话，可用星号(*)表示手性碳。当在本发明式中，连接手性碳的键被画成直线时，应理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此该式包括对映体及其混合物两者。与本领域用法相同，当需要指定手性碳的绝对构型时，可将手性碳的一个键画成楔形(与平面以上的原子连接)，且可将另一个画成虚线或短平行线的楔形(与平面以下的原子连接)。可用Cahn-Inglod-Prelog系统表示手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的HDAC抑制剂含有一个手性中心时，这些化合物以两种对映体形式存在，并且本发明包括对映体和对映体的混合物两者，例如称为外消旋体混合物的特定的50∶50混合物。可通过本领域技术人员已知的方法例如通过形成可分离的非对映体盐：例如通过结晶(参见CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SaltFormation by David Kozma(CRC Press，2001))；形成可分离的非对映体衍生物或络合物，例如通过结晶、气相-液相或液相色谱；使一种对映体与对映体特异性试剂选择性反应例如酶促酯化；或在手性环境中进行气相-液相或液相色谱，例如在手性载体例如键合手性配体的硅胶上，或在手性溶剂存在下，拆分这些对映体。本领域技术人员将认识到，当通过上述分离方法之一将需要的对映体转化为另一种化学实体时，需要进一步释出需要的对映体的步骤。或者，可用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成或通过不对称转化，将一种对映体转化为另一种对映体，合成具体的对映体。
应当理解指定本发明化合物在手性碳上的具体的绝对构型是指所指定化合物的对映异构体形式为对映体过量(ee)或换言之为基本上不含其它的对映异构体。例如化合物的″R″构型是基本上不含化合物″S ″构型的，并因此为″S″构型的对映体过量。反之，例如化合物的″S″构型是基本上不含化合物″R″构型的，并因此为″R″构型的对映体过量。对映体过量，当此处使用时，为特定对映异构体的存在量在50％以上。在一种具体实施方案中，当指定一种具体的绝对构型时，所述化合物的对映异构体过量至少约为90％。
当本发明的化合物具有两个或多个手性碳时，它可以具有两种以上旋光异构体并可以以非对映异构体形式存在。例如，当存在两个手性碳时，该化合物可以具有至多4个旋光异构体和2对对映异构体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。成对的对映异构体(例如，(S，S)/(R，R))彼此为镜像立体异构体。非镜像立体异构体(例如，(S，S)和(R，S))为非对映异构体。非对映异构体对可以通过本领域熟练技术人员已知的方法分离，例如色谱或结晶，以及每对内的个体对映异构体可以如上所述分离。本发明包括这些化合物及其混合物的每个非对映异构体。
本发明还包括在此公开的本发明化合物的前药。任何该化合物的前药可以使用公知的药理学技术进行制备。本发明，除上述所列的化合物外，是指包括这些化合物的同系物和类似物的使用。在本文中，同系物为具有与上述化合物基本上结构相似的分子，类似物为具有基本上生物学相似性的分子，而不管结构是否相似。
药学上可接受的盐
如上所述，在此所述的本发明化合物可以被制备成其药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐是保持了母体化合物所需的生物活性并且没有有害的毒性作用的盐。这些盐的实例是有机和无机酸的酸加成盐，例如，所述的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、三氟乙酸、甲酸、磷酸等。药学上可接受的盐还可以通过用无机碱和有机碱处理得到，无机碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，有机碱例如是异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。药学上可接受的盐还可以是由元素阴离子如氯、溴和碘形成的盐。
如上所述，所公开的活性化合物还可以制备成其水合物的形式。术语″水合物″包括但不局限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
如上所述，所公开的活性化合物还可以制备成与任何有机或无机溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，酮如丙酮，芳香族溶剂等的溶剂合物。
所公开的活性化合物还可以被制备成任何固体或液体外形。例如，所述化合物可以为结晶形态、无定形形态，并且具有任何粒径。此外，所述化合物颗粒可被微粉化或可以形成凝聚、颗粒、粉末、油、油状悬浮液或固体或液体外形的任何其它形式。
本发明的化合物还可以表现出多晶型现象。本发明还包括本发明化合物的各种多晶型物。术语″多晶型物″是指物质的特定的结晶状态，其具有特定的物理性质如X-射线衍射、IR光谱、熔点等。
治疗方法
本发明还涉及使用本发明化合物的方法。如在此所证实，本发明化合物可用于治疗癌症。此外，被取代的烟酰胺还可以用于多种其它疾病。非限制性例子是如在此所述的硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病，以及如在此所述的中枢神经系统(CNS)疾病。
1.治疗癌症
如在此所证实，本发明的化合物可用于治疗癌症。因此，在一种实施方案中，本发明本发明涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给予所述患者治疗有效量的本发明的化合物。
术语″癌症″是指由赘生性细胞增殖所引起的任何癌症，例如实体瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。特别地，可以用本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括，但不局限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、韦母氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)，肝胆管型肝癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞性腺瘤，血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤，脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形成恶性胶质瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、肿瘤前期子宫颈非典型增生)，卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性襄腺癌、未分类的癌症]、粒层-鞘细胞瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)，阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌症)；血液：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征)，何杰金病，非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，在此提供的术语″癌细胞″包括患有上文所列的疾病中任意一种的细胞。
在一种实施方案中，本发明的化合物可用于治疗癌症，所述的癌症包括，但不局限于：白血病，包括急性白血病和慢性白血病例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒性白血病(CML)和毛细胞白血病；淋巴瘤例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴病毒(HTLV)有关的淋巴瘤例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、淋巴肉芽肿病和非霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；Burkitt’s淋巴瘤；间皮瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；童年实体瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm’s肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤，成人常见的实体瘤例如头颈癌(例如，口腔、喉和食道的)、生殖泌尿癌症(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤以及其它皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌。
2.治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病
在另一种实施方案中，本发明化合物用于在需要的患者中治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的方法中，所述方法包括给予该患者治疗有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物。
TRX-介导的疾病的实例包括，但不局限于，急性和慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、与氧化应激有关的疾病、以及特征在于细胞过度增殖的疾病。
非限制性例子是关节的炎性病症包括类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣关节炎；炎性肠病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)以及炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如，坏死性、皮肤和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症、局部缺血性损伤，包括脑局部缺血(例如，由于创伤引起的脑损伤、癫痫症、出血或中风、其中每种情形都可导致神经变性)；HIV、心力衰竭；慢性、急性或恶性肝病，自身免疫性甲状腺炎；系统性红斑狼疮，斯耶格伦综合症，肺病(例如，ARDS)；急性胰炎；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；恶病质/厌食症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合症，发烧；糖尿病(例如，胰岛素糖尿病或青少年糖尿病)；肾小球肾炎；移植物抗宿主排异反应(例如，在移植手术中)；出血性休克；痛觉过敏；炎性肠病；多发性硬化；肌病(例如，肌肉蛋白代谢，尤其在脓毒症中)；骨质疏松症；帕金森氏病；疼痛；早产；牛皮癣；再灌注损伤；细胞因子诱导的毒性(例如，脓毒性休克，内毒素性休克)；放射治疗的副作用，颞下颌关节疾病，肿瘤转移；或源于劳损、扭伤、软骨损伤、创伤如烧伤、矫形外科、感染或其它疾病过程导致的炎症。变应性疾病和病症，包括但不局限于呼吸性变应性疾病如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性肺病，过敏性肺炎，嗜酸细胞性肺炎(例如，Loeffler综合症，慢性嗜酸细胞性肺炎)，迟发型超敏反应，间质性肺病(ILD)(例如，特发性肺纤维化，或与类风湿性关节炎有关的ILD，系统性红斑狼疮，强直性脊柱炎，系统性硬化，斯耶格伦综合症，多发性肌炎或皮肌炎)；全身过敏或过敏性反应，药物过敏(例如，对青霉素、头孢菌素类)，昆虫叮咬过敏等。
3.治疗中枢神经系统疾病(CNS)
在另一种实施方案中，本发明的化合物被用于在需要的患者中治疗中枢神经系统疾病的方法中，所述方法包括给予该患者治疗有效量的任何一种或多种本发明的化合物。
在一种具体实施方案中，所述的CNS疾病是神经变性疾病。在另一种实施方案中，所述的神经变性疾病是遗传性神经变性疾病，例如是多谷氨酰胺扩展疾病。通常，神经变性疾病可以按如下分组：
I.特征在于无其它显著神经病学病征的进行性痴呆，例如阿尔茨海默氏病；阿尔茨海默型老年性痴呆；以及皮克病(脑叶萎缩症)。
II.合并进行性痴呆与其它明显神经异常的综合症，例如：A)主要在成人中出现的综合症(例如，亨廷顿舞蹈病、合并痴呆与运动失调和/或帕金森病迹象、进行性核上麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、弥漫性Lewy体病和皮质齿状核变性的多系统萎缩症)；和B)主要出现在儿童或青年成年人中的综合症(例如，Hallervorden-Spatz病和进行性家族性肌肉阵挛性癫痫)。
III.体态和运动逐渐发展异常的综合症，例如震颤性麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上麻痹、扭转张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈以及其它运动障碍、家族性震颤和图雷特综合症。
IV.进行性运动失调的综合症例如小脑退化(例如，小脑皮质退化和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑退化(Friedreich共济失调及有关疾病)。
V.中枢性自主神经系统衰竭综合症(夏-德综合征)。
VI.无感觉变化的肌无力或萎缩综合症(运动神经元疾病例如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如，婴儿脊髓性肌萎缩(Werdnig-Hoffman)、少年脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)以及其它形式的家族性脊髓性肌萎缩)、原生性脊髓侧索硬化和遗传性痉孪性截瘫。
VII.合并有感觉变化的肌无力和萎缩综合症(进行性神经性肌萎缩症；慢性家族性多神经病)，例如腓肌型肌肉萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、肥大间质性多神经病(Dejerine-Sottas)和各种形式的慢性进行性神经病。
VIII.进行性视觉缺失综合症，例如视网膜色素变性(色素性视网膜炎)和遗传性视神经萎缩(利伯病)。
定义：
与本发明有关的术语″治疗″的各种语法形式是指预防(即，化学预防)、治愈、逆转、减轻、缓解、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病发展、疾病病原体(例如，细菌或病毒)或其它异常病症的有害作用。例如，治疗可涉及缓解疾病症状(即，不一定是全部症状)或减缓疾病发展。因为某些本发明方法涉及物理去除病原体，本领域熟练技术人员会认识到，在暴露于病原体前或同时给予本发明化合物(预防性治疗)和暴露于病原体后(甚至康复后)给予本发明化合物的情况中，它们同等有效。
在此所使用的癌症治疗是指在哺乳动物中，例如人中部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌症转移的进程；抑制、延迟或预防癌症的复发包括癌症转移；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。
在此所使用的术语″治疗有效量″是指包括能够获得所需的治疗或生物效应的任何数量。疗效取决于待治疗的疾病或病症或所需的生物效应。因此，疗效可为减轻所述疾病或病症的相关症状和/或抑制(部分或完全)疾病的发展。引起治疗反应所需的量取决于患者的年龄、健康、个头和性别。还可以基于监测患者的治疗反应来确定最佳的用量。
在本发明中，当所述的化合物被用来治疗或预防癌症时，所需的生物反应为部分或完全抑制、延迟或预防哺乳动物例如人的癌症发展包括癌症转移；抑制、延迟或预防哺乳动物例如人的癌症复发包括癌症转移；或预防哺乳动物例如人癌症的发作或发展。
此外，在本发明中，当所述的化合物被用来治疗和/或预防硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病症时，治疗有效量是将需要治疗的患者体内的TRX水平调节(例如增加、减少或保持)在生理学上适当的水平以产生所需的治疗效果所需的数量。疗效取决于待治疗的具体的TRX-介导的疾病或病症。因此，疗效可为减轻所述疾病或病症的相关症状和/或抑制(部分或完全)疾病的发展。
此外，治疗有效量可以是抑制组蛋白脱乙酰基酶的数量。
此外，治疗有效量可以是选择性地诱导赘生性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或编程性细胞死亡的数量，或诱导肿瘤细胞终末分化的数量。
本发明的方法用于治疗或化学预防患有癌症的人患者。然而，它也可以有效地用于治疗其它受试者的癌症。在此所使用的″患者″是指动物如哺乳动物，包括，但不限于，灵长目动物(例如，人)，牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛、绵羊、马、犬、猫科、啮齿动物或鼠科物种。
组蛋白脱乙酰酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂
如在此所证实，本发明的化合物作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂显示出改进的活性。因此，在一种实施方案中，本发明涉及一种抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的方法，包括将组蛋白脱乙酰基酶与有效量的一种或多种本发明的化合物接触。
在此使用的术语组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化除去核小体核组蛋白氨基末尾上的赖氨酸残基中的乙酰基的酶。因此，HDAC与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)一起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白乙酰化影响基因表达，并且HDAC抑制剂，例如基于异羟肟酸的杂化的极性化合物N-辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)体外诱导转化的细胞的生长停滞、分化和/或细胞程序死亡，体内抑制肿瘤生长。基于结构同源性，HDAC可以被分成三类。类型I HDAC(HDAC 1、2、3和8)带有酵母RPD3蛋白相似性，位于细胞核内，在与转录辅助阻遏物有关的复合物中发现。类型II HDAC(HDAC 4、5、6、7和9)类似于酵母HDA1蛋白，并且具有核和胞质亚细胞定位。类型I和II HDAC都被基于异羟肟酸的HDAC抑制剂，例如SAHA所抑制。类型III HDAC形成结构上远的NAD依赖性酶，它们与酵母SIR2蛋白有关并且不被基于异羟肟酸的HDAC抑制剂所抑制。
在此使用的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或HDAC抑制剂在体内、在体外或在两者情况下能够抑制组蛋白的脱乙酰化。因此，HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的活性。由于抑制至少一种组蛋白的脱乙酰化，出现乙酰化组蛋白增加并且乙酰化组蛋白累积是评价HDAC抑制剂活性的合适生物标记。因此，可测定乙酰化组蛋白累积的方法可用于测定目的化合物的HDAC抑制活性。应理解，可抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物也可与其它底物结合，并因此可抑制其它生物活性分子例如酶。还应理解，本发明的化合物能够抑制上述的任何组蛋白脱乙酰酶或任何其它组蛋白脱乙酰酶。
例如，在接受了HDAC抑制剂的患者中，可相对于适当对照测定在用HDAC抑制剂处理的外周单核细胞和组织中的乙酰化组蛋白累积。
例如，可以用显示抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的酶试验体外测定具体化合物的HDAC抑制活性。此外，测定在用具体组合物处理的细胞中乙酰化组蛋白的累积可确定化合物的HDAC抑制活性。
测定乙酰化组蛋白累积的方法在文献中是公知的。参见，例如，Marks，P.A.等，J.Natl.Cancer Inst.，92：1210-1215，2000，Butler，LM.等，Cancer Res.60：5165-5170(2000)，Richon，V.M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，95：3003-3007，1998，和Yoshida，M.等，J.Biol.Chem.，265：17174-17179，1990。
例如，用来测定HDAC抑制剂化合物活性的酶试验可如下进行。简要地说，可以通过在冰上，无底物存在下，将酶制剂与设定量的抑制剂化合物培养约20分钟，测定HDAC抑制剂化合物对亲和力纯化的人已附加表位标记的(Flag)HDAC1的影响。可加入底物([3H]乙酰基-标记的源自鼠红白血病细胞的组蛋白)，可将样品在37℃下在总体积30μL中培养20分钟。然后，可以停止反应，并且可以萃取释放出的乙酸酯，通过闪烁计数测定释放的放射量。另一种用于测定HDAC抑制剂化合物活性的测定方法是BIOMOL Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA提供的“HDAC荧光活性测定；药物发现试剂盒-AK-500。
体内试验可以如下进行。可以给动物(例如，小鼠)腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。给药后，可以在预定时间分离选择的组织，例如，脑、脾、肝等。可以基本上如Yoshida等人，J.Biol.Chem.265：17174-17179，1990所述，从组织中分离组蛋白。可以在15％SDS-聚丙烯酰胺凝胶进行等量组蛋白(约1μg)电泳，然后可转移至Hybond-P过滤器(得自Amersham)。过滤器可以用3％奶阻塞，可用兔纯化的多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体(αAc-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(αAc-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)探测。使用辣根过氧化物酶-轭合的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)目测检查乙酰化组蛋白的水平。作为组蛋白的加载对照，可以进行平行的凝胶电泳，然后用考马斯蓝(CB)染色。
此外，基于异羟肟酸的HDAC抑制剂已经显示出上调p21WAF1基因的表达。用标准方法使多种变异细胞与HDAC抑制剂一起培养，2小时内诱导出p21WAF1蛋白。p21WAF1基因诱导与此基因的染色质区域中乙酰化组蛋白累积有关。因此，可以认为p21WAF1的诱导与由HDAC抑制剂导致的变异细胞中G1细胞周期停滞有牵连。
联合治疗
本发明的化合物可以单独给药或与适合于所治疗疾病或病症的其它药物联合给予。当采用独立的剂型时，本发明的化合物和其它药物可基本同时(一并)或分别错开时间给药(顺次)。应当理解的是联合用药包括所有这些情形。这些不同的给药方法均适合于本发明，只要在基本同时在患者体内实现本发明的化合物和其它药物的游离的治疗作用。在一种实施方案中，当基本同时保持各活性药物的目标血液浓度时，达到了所述的有利效果。
本发明的化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联合用药。例如，本发明的化合物与已知的抗癌剂连用。目前披露的化合物与其它抗癌药或化疗剂的联合用药在本发明的范围之内。这些药剂的实例可以在Cancer Principles and Practice of Oncology由V.T.Devita和S.Hellman(editors)，6th edition(February 15，2001)，Lippincott Williams &Wilkins Publishers中找到。本领域常规熟练技术人员将能够基于涉及的药物和癌症的特定特征来确定哪些药剂的组合将是有用的。这些抗癌药包括，但不局限于下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖药剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂以及其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、编程性细胞死亡诱导剂、干扰细胞周期关卡的药剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂和癌症疫苗。当与放射治疗共同用药时，本发明的化合物是特别有用的。
在一种实施方案中，本发明的化合物还可以与已知的抗癌药联合使用，这些抗癌药包括下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖药剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及其它血管生成抑制剂。
″雌激素受体调节剂″是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，而与机理无关。雌激素受体调节剂的实例包括，但不局限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、碘昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸盐、4，4′-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
其它激素试剂包括：芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体生成激素释放因子(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸性瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
″雄激素受体调节剂″其指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，而与机理无关。雄激素受体调节剂的实例包括非那司提以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
″类视色素受体调节剂″其指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，而与机理无关。这些类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺-维甲酸、9-顺-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)维胺和N-4-羧基苯基维胺。
″细胞毒性/细胞抑制剂″是指主要通过直接干扰细胞的功能作用而导致细胞死亡或抑制细胞增殖或抑制或干涉细胞有丝分裂的化合物，包括烷基化试剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢物；生物反应调节物；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶标的治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛激素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的的实例包括，但不局限于，sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、七铂、雌氮芥、甲苯磺酸英丙舒凡、氯乙环磷酰胺、尼莫司丁、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、dexifosfamide、顺-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式反式反式)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基去甲柔红霉素、annamycin、加柔比星、伊利奈法德、MEN10755MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基氮丙啶基-4-甲磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。低氧可活化化合物的一个实例是替拉扎明。蛋白酶体抑制剂的实例包括，但不局限于，乳胞素和保特佐米。
微管抑制剂/微管-稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-双脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(例如参见美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的某些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′:b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺，6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
有丝分裂驱动蛋白且特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的实例，描述在PCT公开号WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678和WO 03/39460和待审PCT申请号US 03/06403(2003年3月4日提交)、US03/15861(2003年5月19日提交)、US03/15810(2003年5月19日提交)、US03/18482(2003年6月12日提交)和US03/18694(2003年6月12日提交)中。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括，但不限于，KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
″组蛋白脱乙酰基酶抑制剂″的实例包括，但不局限于，SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。其它的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以在下面文稿中找到：Miller，T.A.等J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。
″涉及有丝分裂进程的激酶的抑制剂″包括，但不限于aurora激酶抑制剂、Polo-类激酶(PLK)抑制剂(特另是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。“aurora激酶抑制剂”的实例是VX-680。
″抗增殖剂″包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001；和抗代谢物，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、cytarabine ocfosfate、fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲，N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向的治疗剂的实例包括那些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。实例包括Bexxar。
″异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂″是指抑制异戊二烯基-蛋白转移酶中任意一种或任意组合的化合物，所述的异戊二烯基-蛋白转移酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)。
″血管生成抑制剂″是指抑制新血管形成的化合物而与机理无关。血管生成抑制剂的实例包括，但不局限于，酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮-衍生的、成纤维细胞-汀生的或血小板源性生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻滞剂，干扰素-α，白细胞介素-12，多硫酸戊聚糖，环加氧酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿斯匹林和和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾体抗炎药(例如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)，羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))，和针对VEGF的抗体(参见，Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(October 1999)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。
调节或抑制血管生成并且还可以用于与本发明化合物联用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的活性剂(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中的评述)。调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的这些活性剂的实例包括，但不局限于，肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(亦称为活性凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。PCT公开号WO 03/013,526和美国专利序列号60/349,925(2002年1月18日提交)中已经描述了TAFIa抑制剂。
″干扰细胞周期关卡的活性剂″是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，由此使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。这些活性剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂并且特别以7-羟基星型孢菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032为典型。
″扰受体酪氨酸激酶(RTK)″是指抑制RTK并因此涉及肿瘤生成和肿瘤发展的机理的化合物。这些试剂包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂。其它试剂包括RTK的抑制剂，由Bume-Jensen和Hunter，Nature，411：355-365，2001所述。
″细胞增殖和存活信号途径的抑制剂″是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物活性剂。这些活性剂包括EGFR的抑制剂(例如吉非替尼和erlotinib)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K的抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(包括，但不局限于，例如在(WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138)中所述的Akt的抑制剂，Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。这些活性剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
″细胞程序死亡诱导剂″包括TNF受体家族成员的激活剂(包括TRAIL受体)。
血管生成抑制剂的其它实例包括，但不局限于，内皮他丁、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基]-二-(1，3-萘萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)。
在此所述的″整联蛋白阻断剂″是指：选择性拮抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白结合的化合物；和拮抗、抑制或阻碍在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
一些酪氨酸激酶抑制剂的具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg:3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
与非抗癌化合物的化合物联合用药也包括在本发明的方法中。例如，本发明权利要求保护的化合物与PPAR-γ(即，PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即，PPAR-delta)激动剂的联合用药用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活的受体γ和δ。在文献中已经报导了PPAR-γ在内皮细胞的表达及其涉及血管生成(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。新近，已经证实PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的生成血管反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮抑制小鼠的视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPARγ/α-激动剂的实例包括，但不局限于，噻唑烷二酮类(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)，非诺贝特，吉非贝齐，氯贝丁酯，GW2570，SB219994，AR-H039242，JTT-501，MCC-555，GW2331，GW409544，NN2344，KRP297，NP0110，DRF4158，NN622，GI262570，PNU182716，DRF552926，2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(在USSN60/235,708和60/244,697中公开)。
本发明的另一个实施方案是目前披露的化合物与基因疗法的组合在治疗癌症中的应用。就治疗癌症的基因策略综述而言，参见Hall等(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，5thEd，pp 876-889，BC Decker，Hamilton 2000)。基因疗法可以用于递送任意肿瘤抑制基因。这类基因的实例包括，但不限于：可以通过重组病毒-介导的基因转移递送的p53(参见，例如美国专利号6,069,134)；uPA/uPAR拮抗剂(″小鼠中uPA/uPAR拮抗剂的腺病毒-介导的递送抑制血管发生-依赖性肿瘤生长和传播″-Gene Therapy，August1998；5(8)：1105-13)；和干扰素γ(J.Immunol.2000；164：217-222)。
还可以将本发明的化合物与内在多药物耐受性(MDR)，特别是与高水平转运蛋白表达相关的MDR的抑制剂联合给药。这类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
可以将本发明的化合物与止吐药联用以便治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟、晚期和可能因单独或与放疗联用本发明的化合物产生的预想中的呕吐。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明的化合物与其它止吐药联用，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质类固醇，例如地卡特隆(地塞米松)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或其它药物，例如披露在美国专利号2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中；抗多巴胺能药，例如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为佐剂给予以便治疗或预防可能在本发明化合物给药时产生的呕吐。
还可以将本发明的化合物与用于治疗贫血的活性剂一起给药。这类贫血治疗剂例如是连续的红细胞生成受体激活剂(例如阿法依伯汀)。还可以将本发明的化合物与用于治疗中性白细胞减少的活性剂一起给药。这类中性白细胞减少治疗剂例如是调节嗜中性白细胞产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。还可以将本发明的化合物与免疫-增强药物一起给药，例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙。
本发明的化合物还可与双膦酸盐(例如包括双膦酸盐、二膦酸盐、二膦酸和双膦酸)组合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐的实例包括，但不局限于：依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、伊卡膦酸盐或cimadronate、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括其任意和所有的药学上可接受的盐、衍生物、水合物及混合物。
本发明的化合物还可与芳香酶抑制剂组合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括，但不局限于：阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。本发明的化合物还可与siRNA疗法组合用于治疗或预防癌症。
权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，其包括给予治疗有效量的式I的化合物与放射治疗的组合和/或与选自如下的第二种化合物的组合：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、内在多药物耐受性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的活性剂、用于治疗中性白细胞减少的活性剂、免疫-增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和γ-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的活性剂和干扰细胞周期关卡的活性剂。
所有这些方法与如在此所述的式I和II的化合物联合使用的用途在本发明的范围内。
剂量和剂量方案
使用本发明的化合物的剂量方案可以按照多种因素进行选自，包括种类、物种、年龄、体重、性别和所治疗癌症类型；所治疗疾病的严重程度(即，阶段)；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的具体化合物或其盐。普通医生或兽医可以容易地确定和处方治疗例如预防、抑制(完全或部分)或使该疾病发展停止所需有效量的药物。
对于口服给药，合适的日剂量例如在约5-4000mg/m2之间，日口服一次、两次或三次，连续(每天)或间歇(例如，每周3-5天)地进行。例如，当用于治疗目标疾病时，本发明化合物的日剂量可以在约2mg-约2000mg之间。
可以每日一次(QD)给予本发明的化合物，或分为多个日剂量，例如每日两次(BID)和每日三次(TID)。因此对于一天一次给药来说，合适的成品药物将含有全部所需的日剂量。因此对于每天两次给药来说，合适的成品药物将含有一半所需的日剂量。因此对于每天三次给药来说，合适的成品药物将含有三分之一所需的日剂量。
此外，给药可以连续，即，每天，或间歇地进行。在此所使用的术语″间歇″是指以固定间隔或不固定间隔停止和开始给药。例如，间歇地给予HDAC抑制剂可以是每周给药1-6天，或者可以以周期形式给药(例如，每日给药，连续进行2-8周，然后停止给药最至多一周)或者可表示隔日给药。
典型地，可制备的静脉制剂含有浓度在约1.0mg/ml-约10mg/ml之间的本发明的化合物。在一种实例中，可在一天内给予患者足量的静脉内制剂，使得总日剂量在约10-约1500mg/m2之间。
皮下制剂，优选根据本领域公知的方法制备，pH为约5-约12，还包括合适的缓冲剂和等渗剂，这点如下所述。可配制这样的制剂以便通过每日一次或多次皮下给药来输送日剂量的HDAC抑制剂，例如每日一次、两次或三次。
本领域熟练技术人员显而易见的是这里所描述的不同给药方式、剂量和剂量方案仅给出了具体的实施方案，不应当认为是对本发明的范围的限制。任何剂量和剂量方案的变动、变化和组合均包括在本发明的范围内。
在涉及本发明化合物中的术语″给药″及其变化形式(例如，″给予″化合物)是指将化合物或化合物的前体药物导入需要治疗的动物系统。当将本发明的化合物或其前体药物与一种或多种其它活性剂(例如，细胞毒性剂等)联合提供时，将″给药″及其变化形式各自理解为包括化合物或其前体药物和其它活性剂的同时和依次导入。
在此所使用的术语″组合物″是指包括含有指定数量的特定成分的产品以及任何直接或间接来自指定数量的特定成分的组合产品。
在此所使用的术语″治疗有效量″是指在组织、系统、动物或人体内引起研究人员、兽医、医务人员或其它临床医生寻找的生物或医学反应的活性化合物或药物活性剂的量。
药物组合物
本发明的化合物及其衍生物、片段、类似物、同系物、药学上可接受的盐或水合物可以与药学上可接受的载体或赋形剂一起加入到适合于口服给药的药物组合物中。这些组合物典型地包含治疗有效量的任何上述化合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述的有效量是有效的选择性诱发合适的赘生性细胞的终末分化的数量并且小于在患者中引起中毒的数量。
通常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂可以在本发明的制剂中使用，例如，胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸盐或其混合物。优选的稀释剂是微晶纤维素。所述的组合物还可以包含崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如，硬脂酸镁)，并且此外还可以包含一种或多种选自下面的添加剂：粘合剂、缓冲液、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。此外，本发明的组合物可以是控制释放制剂或立即释放制剂。
在一种实施方案中，所述的药物组合物口服给药，并由此配制在一种适合于口服给药的形式中，即，作为固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒、粒剂等。合适的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散液、乳液、油剂等。在本发明的一种实施方案中，所述的组合物被配制在胶囊中。按照这种实施方案，除本发明的化合物和惰性载体或稀释剂外，本发明的组合物包含硬胶囊。
在此所使用的″药学上可接受的载体″包括适合于药物给药的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，例如无菌无热原水。合适的载体描述在最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences中，其是本领域一本标准的参考书，在此引入作为参考。这些载体或稀释剂的优选例子包括，但不局限于，水、盐水、finger’s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。还可以使用脂质体和无水的赋形剂例如不挥发油。这些介质和试剂在药学活性物质上的用途是本领域公知的。除与该活性化合物不相容外，在组合物中考虑使用任何常规的介质或试剂。辅助的活性化合物还可以被加入到该组合物中。
固体载体/稀释剂包括，但不局限于，胶、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶凝淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(例如，微晶纤维素)、丙烯酸盐(例如，聚甲基丙烯酸盐)、碳酸钙、氧化镁、滑石粉或其混合物或其混合物。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇和注射有机酯例如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。溶液或悬浮液还可以包括下列组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调节张度的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH。
此外，该组合物可以进一步包含粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel))、各种pH和离子强度的缓冲剂(例如，tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、阻止表面吸收的添加剂例如白蛋白或明胶、洗涤剂(例如，吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如，蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)、调味剂(例如，薄荷、水杨酸甲酯或橘子香精)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟苯甲酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(例如，泊洛沙姆或poloxamines)、包衣剂和成膜剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一种实施方案中，使活性化合物和防止化合物在体内快速消除的载体一起制备，例如控释制剂包括植入物和微囊密封的释放系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的方法对本领域熟练技术人员而言是显而易见的。所述物质还可以从Alza公司和Nova Pharmaceuticals，Inc.购买。还可以使用脂质体悬浮液(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
在治疗的第一天，可静脉内给予本发明的化合物，第二天和随后的日子连续口服给药。
可以给予本发明的化合物以便防病疾病发展或稳定肿瘤生长。
给予患者的化合物的数量小于患者引起中毒的数量。在某些实施方案中，给予患者的化合物的数量小于引起患者血浆中化合物浓度等于或超过该化合物毒性水平的数量。在一个实施方案，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约10nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约25nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约50nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约100nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约500nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约1000nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约2500nM。在另一种实施方案中，所述化合物在患者血浆中的浓度维持在约5000nM。在本发明的实践中，应给予患者的最佳化合物的数量将取决于所使用的具体化合物和所治疗的癌症的类型。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和第二种化合物，所述的第二种化合物选自：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、二膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的活性剂和干扰细胞周期关卡的活性剂。
体外方法：
本发明还提供了使用本发明的化合物诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞的增殖的方法。所述的方法可以在体内或体外进行。
在一种实施方案中，本发明提供了用于选择性地诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞增殖的体外方法，所述方法通过将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物接触。
在一种具体实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的终末分化并由此抑制这些细胞增殖的体外方法。所述的方法包括在适宜条件下将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物接触。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的细胞生长停滞并由此抑制这些细胞增殖的体外方法。所述的方法包括在适宜条件下将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物接触。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的细胞程序死亡并由此抑制这些细胞增殖的体外方法。所述的方法包括在适宜条件下将所述细胞与有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物接触。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种在肿瘤中诱导肿瘤细胞的终末分化的体外方法，包括将所述细胞细胞与有效量的在此所述的任何一种或多种本发明的化合物接触。
在一个实施方案中，选择性地诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡的方法以及抑制HDAC的方法将包括在体内与细胞接触，即通过将所述化合物给予需要治疗的带有赘生性细胞或肿瘤细胞的患者。
因此，本发明提供了用于在患者中选择性地诱导赘生性细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞程序死亡，由此抑制这些细胞增殖的体内方法，所述方法通过将所述患者与有效量的在此所述的任何一种或多种本发明的化合物接触。
在一种具体实施方案中，本发明涉及一种在患者中选择性地诱导赘生性细胞的终末分化并由此抑制这些细胞增殖的方法。所述方法包括给予该患者有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的细胞生长停滞并由此在患者中抑制这些细胞增殖的方法。所述方法包括给予该患者有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种选择性地诱导赘生性细胞的细胞程序死亡并由此在患者中抑制这些细胞增殖的方法。所述方法包括给予该患者有效量的在此所述的一种或多种本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种治疗所患肿瘤的特征在于赘生性细胞增殖的患者的方法。所述方法包括给予该患者在此所述的一种或多种本发明的化合物。化合物的数量能有效地选择性地诱导这些赘生性细胞的终末分化，诱导细胞生长停滞和/或诱导细胞程序死亡并由此抑制它们的增殖。
本发明将在下述实验细节部分中在以下一般性方案和实施例中进行说明。该部分的作用有助于理解本发明，而不是并且不应当认为是以任何方式限制如下面的权利要求中所提出的本发明。
方案1
Figure A20068004394500471
方案2
Figure A20068004394500472
方案3
Figure A20068004394500481
方案4
方案5
方案6
Figure A20068004394500484
方案7
Figure A20068004394500491
方案8
Figure A20068004394500492
实验部分
中间体合成
制备(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(A)
中间体A是通过下述方法制备的：Seto，C.T.，等，Molecular self-assembly through hydrogen bonding：aggregation of five molecules to form adiscrete supramolecular structure，J.Am.Chem.Soc.，1993，vol.115，1321。
制备(2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(B)
向(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯A(10g，48.0mmol)/CH2Cl2(200ml)溶液中添加6-氯代烟酰氯(nicotinoyl chloride)(8.5g，48.0mmol)。在室温下，在2小时搅拌后，反应混合物被浓缩并且通过快速色谱法(10-75％EtOAc/己烷)提纯而得到Boc-保护的烟酰胺B，被以下数据所证实：
MS(ESI+)：计算值[M+Na]+ 370.1，实测值370.1。
Figure A20068004394500501
制备(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(C)
N-Boc 4-溴-2-硝基苯胺(39.0g，123mmol)、苯基硼酸(16.5g，135mmol)和K2CO3(34.1g，247mmol)/350ml的二氧杂环己烷和150ml的水的混合物通过鼓泡氮气通过该混合物达30min而进行脱气。接下来，Pd(PPh3)4被添加(4.32g，3.7mmol)并且将橙色混合物升温到78℃达18h。冷却并且在醚(1500mL)和水(400mL)之间分配。过滤混合物通过Celite垫(w/醚洗)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到44.1g的微红橙色固体。从EtOAc-己烷中重结晶(大约50mL+1100mL，分别地)，得到鲜橙色固体N-Boc 4-苯基-2-硝基苯胺：MS(EI)[M+Na]+计算值337.2，实测值337.2。
硝基化合物(16.5g，52.5mmol)/400mL的EtOAc溶液被排气并且用氮气再填充(2x)。添加10％PD/C(1.60g)，然后排气并且用氢气再填充(3x)。在氢气气氛下搅拌过夜。使混合物滤过Celite垫(w/EtOAc，然后CH2Cl2洗涤)并且将其浓缩至浅橙色固体。借助大约800mL的己烷搅拌并升温，然后冷却并收集产物(w/冷己烷洗涤)。在CH2Cl2中溶解所得的固体并且浓缩而提供灰白色固体N-BOC(3-氨基联苯-4-基)胺C：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝3.2Hz，2H)，7.38(t，J＝5.6Hz，2H)，7.31(m，2H)，7.22(s，1H)，7.12(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.45(br s，1H)，1.51(s，9H)；MS(EI)[M+Na]+计算值285.1，实测值285.1。
制备(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(D)
向(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯C(2.06g，7.25mmol)/吡啶(10ml)溶液中添加6-氯代烟酰氯(1.30g，7.39mmol)。在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物，浓缩溶剂。形成(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(D)，被以下数据所证实：1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ10.84(s，1H)，9.79(s，1H)，9.60(s，1H)，9.19-9.16(m，1H)，8.59(s，1H)，8.57-8.55(m，2H)，8.43-8.40(m，2H)，8.34-8.30(m，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.16-8.12(m，1H)，2.22(s，9H)。
Figure A20068004394500511
制备[2-氨基-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(E)
(4-溴-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(19.4g，61.2mmol)、噻吩-2-硼酸(9.94g，77.7mmol)和K2CO3(22.2g，160mmol)/60mL的二氧杂环己烷和60mL的水的混合物通过鼓泡氮气通过该混合物达30min而进行脱气。接下来，添加PD[PPh3]4(5.25g，4.53mmol)并且将非均匀混合物升温而回流20h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，与水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将所得的固体溶解在二乙醚(500mL)中，滤过二氧化硅垫。在减压下除去溶剂而获得黄棕色固体：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.65(s，9H)，8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.09(dd，J＝5.3，3.8Hz，1H)，1.54(s，9H)；MS(ESI+)：计算值[M+Na]+343.1，实测值343.1。
N-BOC 2-硝基-4-(2-噻吩基)苯胺(18.0g)/350mL的EtOAc溶液被排气并且用氮气再填充(2x)。向所述溶液中添加10％PD/C(4.46g)，反应混合物被排气并且用氢气再填充(2x)。在氢气气氛下，搅拌黑色反应混合物过夜。使混合物滤过Celite垫(借助EtOAc，然后CH2Cl2洗涤)并且将其浓缩而提供微褐白色固体。借助醚研制固体，将其过滤而提供灰白色[2-氨基-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(E)：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.31(br，1H)，7.41(dd，J＝5.0，0.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝3.5，1.2Hz，1H)，7.23(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.98(s，2H)，1.43(s，9H)；
MS(ESI+)：计算值[M+Na]+ 291.1，实测值291.1。
制备[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(2-噻吩基)苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(F)。
[2-氨基-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(E)(600mg，2.07mmol)和6-氯代烟酰氯(380mg，2.16mmol)/5mL的吡啶的混合物被搅拌过夜，将其倒入EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到Boc-保护的氯代烟酰胺(F)：1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.2Hz，2.3Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.07(dd，J＝5.0Hz，3.5Hz，1H)，4.59(s，1H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)：计算值[M+Na]+452.1，实测值452.1。
Figure A20068004394500521
制备[2-氨基-4-(3-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(G)和[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(3-噻吩基)苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(H)
使用用于制备中间体E和F的方法，由(4-溴-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯来制备中间体G和H。中间体G：MS(ESI+)：计算值[M+Na]+291.1，实测值291.1。中间体H：MS(ESI+)：计算值[M+Na]+452.1，实测值452.1。
Figure A20068004394500522
Figure A20068004394500531
制备(3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(I)
4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(54.0g，315.6mmol)、苯基硼酸(77.0g，631.2mmol)、乙酸铜(II)(86.0g，473.4mmol)和吡啶(49.9g，631.2mmol)/二氯甲烷(600mL)溶液在环境温度在敞开于空气的情况下搅拌48小时。在真空中使反应汽化，用1000mL二氯甲烷稀释并且滤过二氧化硅的大型填料(用2升二氯甲烷洗涤)。在真空中蒸发溶剂。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.73(m，2H)，7.50(m，3H)，4.02(s，3H)。
4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(78.1g，315.9mmol)/THF(600mL)溶液用4M氢氧化钾(79ml，316mmol)滴加处理，在环境温度搅拌溶液16小时。在真空中使反应汽化，并且用6M HCl进行酸化。添加水(500mL)后，滤出固体并且干燥而得到期望的化合物，为微灰色固体。1H NMR(CD3OD)δ9.37(bs，1H)，7.88(m，2H)，7.59(m，2H)，7.44(m，1H)。
4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(20.0g，85.8mmol)、三乙胺(36.0ml，257.3mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(37.8g，137.2mmol)/二氧杂环己烷(400mL)和叔丁醇(200ml)的溶液被加热而回流16小时。在真空中使反应汽化至干燥，用二氯甲烷(400mL)稀释，用三氟乙酸(128g，857.7mmol)处理。在环境温度搅拌溶液16小时。在真空中使反应汽化，所得的油用己烷(750mL)、乙酸乙酯(150ml)和二氯甲烷(100ml)稀释。过滤固体，借助以上溶剂系统(己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷，75∶15∶10)洗涤，干燥而得到期望的产物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)。
借助氮气使4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(0.15g，0.74mmol)、二碳酸二叔丁基酯(di-tertbutyl dicarbonate)(0.16g，0.74mmol)、三乙胺(0.19g，1.84mmol)/20mL甲醇溶液脱气，并且用氧化铂(17mg，10mol％)处理。将溶液置于氢气气氛下，在环境温度搅拌2小时。然后借助于氮气使反应脱气，滤过Celite，用甲醇洗涤，在真空中汽化。快速色谱法(20-35％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物，为略紫色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.51(m，2H)，7.37(m，2H)，7.18(m，1H)，6.40(bs，1H)。
制备(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(J)
向(3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.364mmol)/吡啶(500mL)溶液中添加6-氯代烟酰氯(nicotinoylchloride)(53mg，0.304mmol)/CH2Cl2(2mL)。在室温下搅拌6小时后，过滤反应混合物，浓缩溶剂。形成(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(J)，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 414.1，实测值414.1。
制备[3-氨基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(K)和(1-(3-氯苯基)-3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(L)
以类似于用于制备中间体I和J的步骤的方式，从3-氯苯基硼酸制备中间体K和L。中间体K：MS(EI)计算值309.1(M++H)，实测值309.1(M++H)。中间体L：MS(EI)计算值448.1(M++H)，实测值448.1(M++H)。
Figure A20068004394500542
制备(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(A1)
中间体A1是通过下述方法制备的：Seto，C.T.；Mathias，J.P.；Whitesides，G.M.Molecular self-assembly through hydrogen bonding：aggregation ot five molecules to form a discrete supramolecular structure.J.Am.Chem.Soc.1993，115，1321。
制备(2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(B1)
向(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯A1(10g，48.0mmol)/CH2Cl2(200ml)溶液中添加6-氯代烟酰氯(nicotinoyl chloride)(8.5g，48.0mmol)。在室温下，在2小时搅拌后，反应混合物被浓缩并且通过快速色谱法(10-75％EtOAc/己烷)提纯而得到Boc-保护的烟酰胺B1，被以下数据所证实：
MS(ESI+)：计算值[M+Na]+ 370.1，实测值370.1。
Figure A20068004394500551
(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(C1)
N-Boc 4-溴-2-硝基苯胺(39.0g，123mmol)、苯基硼酸(16.5g，135mmol)和K2CO3(34.1g，247mmol)/350ml的二氧杂环己烷和150ml的水的混合物通过鼓泡氮气通过该混合物达30min而进行脱气。接下来，Pd(PPh3)4被添加(4.32g，3.7mmol)并且将橙色混合物升温到78℃达18h。冷却并且在醚(1500mL)和水(400mL)之间分配。过滤混合物通过Celite垫(w/醚洗涤)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到44.1g的微红橙色固体。从EtOAc-己烷中重结晶(大约50mL+1100mL，分别地)，得到鲜橙色固体N-Boc 4-苯基-2-硝基苯胺：MS(EI)[M+Na]+计算值337.2，实测值337.2。
硝基化合物(16.5g，52.5mmol)/400mL的EtOAc溶液被排气并且用氮气再填充(2x)。添加10％PD/C(1.60g)，然后排气并且用氢气再填充(3x)。在氢气气氛下搅拌过夜。使混合物滤过Celite垫(w/EtOAc，然后CH2Cl2洗涤)并且将其浓缩至浅橙色固体。借助大约800mL的己烷搅拌并升温，然后冷却并收集产物(w/冷己烷洗涤)。在CH2Cl2中溶解所得的固体并且浓缩而提供灰白色固体N-BOC(3-氨基联苯-4-基)胺C1：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝3.2Hz，2H)，7.38(t，J＝5.6Hz，2H)，7.31(m，2H)，7.22(s，1H)，7.12(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.45(br s，1H)，1.51(s，9H)；MS(EI)[M+Na]+计算值285.1，实测值285.1。
(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(D1)
向(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯C1(2.06g，7.25mmol)/吡啶(10ml)溶液中添加6-氯代烟酰氯(1.30g，7.39mmol)。在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物，浓缩溶剂。形成(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(D1)，被以下数据所证实：1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ10.84(s，1H)，9.79(s，1H)，9.60(s，1H)，9.19-9.16(m，1H)，8.59(s，1H)，8.57-8.55(m，2H)，8.43-8.40(m，2H)，8.34-8.30(m，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.16-8.12(m，1H)，2.22(s，9H)。
一般方法
实施例1
Figure A20068004394500561
N-(2-氨基苯基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺
在DMSO/PhMe(2mL的1∶1溶液)中，在85℃加热Boc-保护的氯代烟酰胺B(125mg，0.359mmol)和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(AcrosChemical Co.)(249mg，1.08mmol)的混合物4小时。反应混合物，然后用EtOAc(25mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。粗制油通过反相快速色谱法(25％MeCN/H2O与0.05％TFA至100％MeCN与0.05％TFA)来提纯，形成期望的Boc-保护的螺-烟酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 543.3，实验值543.2。Boc-保护的螺-烟酰胺用TFA(1.5mL)/CH2Cl2(3ml)进行处理，在室温下在搅拌20分钟后，反应混合物被浓缩，通过反相色谱法(15％-75％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。结合适当的级分，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，而得到期望的烟酰胺：1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.79，(s，1H)，8.12(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.04(m，3H)，6.93-6.87(m，2H)，6.78-6.70(m，2H)，6.58(d，J＝7.9Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.40-4.34(br m，2H)，3.80(dt，J＝12.9Hz，3.2Hz，2H)，2.63-2.56(m，2H)，1.75(d，J＝14.1Hz，2H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+443.2，实测值443.2。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表1
Figure A20068004394500571
实施例2
Figure A20068004394500581
N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺
向1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(Acros Chemical Co.)(182mg，0.787mmol)/DMSO(2ml)溶液中添加(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯D(133mg，0.315mmol)。在85℃加热反应混合物6小时，冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释并随后用饱和NaHCO3水溶液(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗制的残余物通过快速色谱法(10-100％EtOAc/己烷)提纯。形成Boc-保护的联苯螺-烟酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+619.3，实测值619.3。向Boc-保护的联苯螺-烟酰胺/CH2Cl2(3ml)溶液中添加TFA(1mL)。在室温下在搅拌20分钟后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(10-75％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。结合适当的级分，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，而得到期望的联苯螺-烟酰胺：1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.81(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1Hz，1.1Hz，2H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38-7.35(m，3H)，7.24-7.22(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.96(dd，J＝10.8Hz，8.8Hz，2H)，6.73(t，J＝7.3Hz，1H)，6.60(d，J＝7.92Hz，2H)，4.90(s，2H)，4.41-4.38(br m，2H)，3.82(dt，J＝12.8Hz，3.1Hz，2H)，2.64-2.58(m，2H)，1.77(d，J＝14.1Hz，2H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 519.3，实测值519.3。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表2
实施例3
Figure A20068004394500592
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺
将2-苯硫基Boc-氯代烟酰胺F(60mg，0.14mmol)溶解在1mL的DMSO中并且用NEt3(0.100mL)和2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯(50mg，0.21mmol)处理。在90℃搅拌该混合物18小时，在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将残余物溶解在1mL的1∶1TFA/CH2Cl2中，搅拌5小时并浓缩。进行反相色谱法(10-100％MeCN/水与0.05％TFA)，随后用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取以及干燥(Na2SO4)，得到目标螺环化合物：1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.73(s，1H)，8.06(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.5，0.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(d，J＝9.1Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.62(m，2H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，2.71(s，2H)，1.68(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60(m，4H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 434.2，实测值434.2。
实施例4
Figure A20068004394500601
6-(2-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-烟酰胺
搅拌2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯(200mg，0.833mmol)、NEt3(0.200mL，1.44mmol)和Ac2O(0.100mL，1.06mmol)/1mL的DMF的混合物5小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)有机层，过滤和浓缩。混合物用1∶1TFA/CH2Cl2处理，搅拌1小时和浓缩。油质残余物与甲醇形成共沸物并且在高真空放置过夜。所得的稠残余物然后被溶于2mL的含[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.233mmol)的DMSO中，用NEt3(0.50mL)处理并且在90℃搅拌12小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)有机层，过滤和浓缩。最后，将残余物溶解在1∶1TFA/CH2Cl2中，搅拌1小时并且浓缩。进行反相色谱法(10-100％MeCN/水与0.05％TFA)，随后通过EtOAc/饱和萃取除去TFA，干燥(Na2SO4)，得到标题化合物：1H NMR(600MHz，CD3OD)：δ8.69 and 8.71(2s，1H)，8.05 and 8.07(2d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.65(m，1H)，3.52(m，3H)，3.03and 3.19(2d，J＝12.3Hz，1H)，2.00 and 2.04(2s，3H)，1.6-1.9(m，6H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+476.2，实测值476.2。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表3
Figure A20068004394500611
实施例5
Figure A20068004394500612
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基) 烟酰胺
向1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(Acros Chemical Co.)(534mg，2.31mmol)/DMSO(1.5mL)溶液中添加[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(331mg，0.77mmol)。在85℃加热反应混合物10小时，冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释并随后用饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗制的残余物通过快速色谱法(10-100％EtOAc/己烷)提纯。形成Boc-保护的联芳基(biaryl)螺-烟酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 625.3，实测值625.3。向Boc-保护的联芳基(biaryl)螺-烟酰胺/CH2Cl2(4ml)溶液中添加TFA(2ml)。在室温下在搅拌20分钟后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(10-75％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。结合适当的级分，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，而得到期望的联芳基螺-烟酰胺：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，8.78(d，J＝2.6Hz，2H)，8.12(dd，J＝9.1Hz，2.3Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.07-7.01(m，3H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(t，J＝7.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.38-4.32(br m，2H)，3.68(dt，J＝12.9Hz，3.2Hz，2H)，2.50-2.42(m，2H)，1.66(d，J＝14.1Hz，2H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+525.2，实测值525.2。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表4
Figure A20068004394500621
实施例6
Figure A20068004394500622
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟 酰胺
如以下所述由Boc-哌啶酮制备1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮：Smith，P.W.等，New Spiropiperidines as Potent and Selective Non-PeptideTachykinin NK2 Receptor Antagonists.J.Med.Chem.1995，38，3772.
在90℃搅拌1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(390mg，1.44mmol，单TFA盐)、NEt3(1.00mL，7.19mmol)、[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg，0.93mmol)/5mL的DMSO溶液21小时。冷却粗制的反应混合物并且在CH2Cl2和2N HCl之间分配。接下来，用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将油质残余物溶解在3∶1CH2Cl2/TFA(4ml)中并且搅拌1小时。浓缩混合物并且通过反相色谱法(30-100％MeCN/水，含0.05％TFA)提纯。通过在CHCl3/甲醇和2N NaOH之间分配来中和产物，干燥(Na2SO4)有机层，浓缩，得到目标化合物：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝3.8，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.0，3.5Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.12(br s，2H)，3.92(m，2H)，3.53(m，2H)，3.27(s，2H)，1.71-1.83(m，4H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 450.2，实测值450.1。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表5
Figure A20068004394500631
Figure A20068004394500641
实施例7
Figure A20068004394500642
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺
用Et3N(0.104mL)处理[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.47mmol)和1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.83mmol)/5mL的DMSO的混合物并且在90℃搅拌12小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。最后，将残余物溶解在1∶1TFA/CH2Cl2中，搅拌1小时并且浓缩。进行反相色谱法(10-100％MeCN/水与0.05％TFA)，随后用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取以及干燥(MgSO4)，得到目标螺环化合物：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.72(d，J＝1.8，Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝3Hz，1H)，7.02(t，J＝4.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6，1H)，6.77(d，J＝9.0，1H)，5.10(s，2H)，3.80(br m，2H)，3.57(br m，2H)，2.96(br m，2H)，1.79(br m，2H)，1.58(br m，4H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 434.2，实测值434.2。
实施例8
Figure A20068004394500651
N-(4-氨基-1-苯基-1-1H-吡唑-3-基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸- 8-基)烟酰胺
向1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(Acros Chemical Co.)(159mg，0.688mmol)/DMSO(1.2mL)溶液中添加(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(114mg，0.275mmol)。在85℃加热反应混合物12小时，冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释并随后用饱和NaHCO3水溶液(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗制的残余物通过快速色谱法(10-100％EtOAc/己烷)提纯。形成Boc-保护的吡唑基螺-烟酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 609.3，实测值609.3。向Boc-保护的N-苯基吡唑基螺-烟酰胺/CH2Cl2(4ml)溶液中添加TFA(2ml)。在室温下在搅拌20分钟后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(10-75％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。结合适当的级分，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x10mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，而得到期望的N-苯基吡唑基螺-烟酰胺：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.83-8.78(m，2H)，8.16(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41(t，7.9Hz，2H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(t，J＝7.9Hz，2H)，6.96(d，J＝9.1Hz，1H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.39-4.33(br m，2H)，3.67(dt，J＝12.9Hz，3.2Hz，2H)，2.48-2.41(m，2H)，1.66(d，J＝14.1Hz，2H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+509.2，实测值509.2。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表6
Figure A20068004394500661
实施例9
Figure A20068004394500662
Figure A20068004394500671
8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N 3 -苯基-N 2 -(2-苯乙基)- 2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，3-二羧酰胺
向8-叔丁基2-(9H-芴-9-基甲基)3-(苯胺基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二羧酸酯(1500mg，2.96lmmol)、EDCI(681.2mg，3.553mmol)、HOBt(480.0mg，3.553mmol)和DMF(4.0mL)的搅拌溶液中添加苯胺(413.6mg，4.441mmol)。在室温搅拌21小时后，用EtOAc(30ml)稀释反应，用H2O(1x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，粗制的残余物通过柱色谱法提纯(7-60％己烷:EtOAc)。形成酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 582.3，实测值582.3。
向溶于DMF(4.0mL)的酰胺溶液中添加哌啶(504.2mg，5.922mmol)。反应置于N2气氛下并且在室温搅拌1小时。粗制的反应混合物然后被浓缩，在EtOAc中吸收，用H2O(1x10mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，通过反相色谱(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成游离胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 360.2，实测值360.2。向游离胺(100mg，0.2782mmol)/DMF(1.5mL)溶液中添加异氰酸苯乙基酯(122.84mg，0.8346mmol)。反应在室温下搅拌18小时。然后用EtOAc(10ml)稀释粗制的混合物，用饱和NaHCO3水溶液(1x3mL)和盐水(3ml)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，通过反相色谱(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成脲，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 507.3，实测值507.3。
将提纯的脲溶解在CH2Cl2(2.0mL)中，在N2气氛下用TFA(1.0mL)处理。在室温下搅拌反应混合物30min后，浓缩，通过反相色谱(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成游离胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 407.2，实测值407.3。
向游离胺/DMSO(0.5mL)和甲苯(0.25mL)溶液中添加(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(47.2mg，0.111mmol)。反应在油浴中加热至85℃。在85℃搅拌48小时后，粗制的反应混合物被冷却到室温，用EtOAc(20ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x5mL)和盐水(1x3mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，通过反相色谱(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成螺-烟酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 794.4，实测值794.3。
然后，在N2气氛下用TFA(1.0mL)处理螺-烟酰胺/CH2Cl2(2.0mL)溶液，在室温下搅拌30min。然后浓缩粗制的反应混合物，通过反相色谱(10-100％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。收集合适的级分并浓缩。然后将期望产物TFA盐溶于EtOAc(30ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，而得到期望的联苯螺-烟酰胺。MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 694.3，实测值694.3。
实施例10
Figure A20068004394500681
8-(5-{[4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酰胺
向8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸(300mg，1.06mmol)、EDC(242mg，1.26mmol)、HOBt(171mg，1.26mmol)/DMF(4ml)溶液中添加苯乙胺(159μL，1.26mmol)。在室温下4h后，用EtOAc(10ml)稀释反应混合物并且用H2O(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗制油在CH2Cl2(4ml)中吸收并且用TFA(2ml)处理。反应混合物被浓缩并且粗制油通过反相色谱法(10-75％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯而得到N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 288.2，实测值288.2。
向N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酰胺(127mg，0.442mmol)/DMSO(1mL)和i-Pr2NEt(250μL)溶液中添加(3-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(75mg，0.18mmol)。反应混合物在85C加热8小时，冷却至室温，用EtOAc(10ml)稀释，然后用NaHCO3(1x10mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗制油通过快速色谱法(10-100％EtOAc/己烷)提纯，用TFA(2ml)/CH2Cl2(4ml)处理联苯Boc-保护的烟酰胺20分钟。反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(10-100％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯，在标准NaHCO3(饱和水溶液)洗涤TFA盐后，得到期望的联苯苯甲酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+575.3，实测值575.3。
实施例11
Figure A20068004394500691
6-(2-乙酰-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-烟酰胺
用Ac2O处理2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁基酯(500mg，1.81mmol)和NEt3(1.00mL，7.19mmol)/5mL的CH2Cl2的混合物，搅拌5小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将油质残余物溶解在1mL的TFA和3mL的CH2Cl2中，搅拌1小时并且浓缩。过量的TFA共沸除去甲醇。将油质物溶解在2mL DMSO中，用NEt3(0.500mL，3.59mmol)和氯代烟酰胺F(200mg，0.466mmol)处理，在90℃搅拌18小时并且在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩和在SiO2上通过色谱法提纯残余物(MeOH/EtOAc，0％-50％)。接下来，将中间体在1mL的TFA和3mL的CH2Cl2中搅拌2小时，浓缩，倒入CH2Cl2/甲醇中，用2NNaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.72(s，1H)，8.05(m，1H)，7.43(s，1H)，7.33(d，J＝4.7Hz，1H)7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝2.9Hz，1H)，7.02(t，J＝4.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.72(m，2H)，3.62(m，1H)，3.57(m，1H)，3.48(t，J＝7.0Hz，1H)，3.33(m，2H)，3.20(s，1H)，1.91(s，3H)，1.82(t，J＝7.0Hz，1H)，1.73(t，J＝7.0Hz，1H)，1.50(m，4H)；MS(EI)[M+H]+计算值476.1，实测值476.1。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表7
Figure A20068004394500701
实施例12
N-(2-氨基苯基)-6-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸-8-基}烟酰胺
按照实施例1所述程序，由N-甲基-2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酰胺制备标题化合物。MS(ESI+)：计算值[M+H]+514.3，实测值514.3.
通过下述文献中所述的方法，制备这种螺环和相关的螺环：(1)Poulain，R.；Horvath，D.；Bonnet，B.；Eckhoff，C.；Chapelain，B.；Bodinier，M.-C.；Deprez，B.From Hit to Lead.Combining Two ComplementaryMethods for Focused Library Design.Application to Opiate Ligands.J.Med.Chem.2001，44，3378和(2)Mach，R.H.；Jackson，J.R.；Luedtke，R.R.；Ivins，K.J.；Molinoff，P.B.；Ehrenkaufer，R.L.Effect of N-alkylation on theaffinities of analogs of spiperone for dopamine D2 and serotonin 5-HT2receptors.J.Med.Chem.1992，35，423。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表8
实施例13
Figure A20068004394500722
8-[5-({[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-N-乙基-1，8-二氮 杂螺[4.5]癸烷-1-羧酰胺
1，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-1-羧酸叔丁基酯(600mg，2.5mmol)/5mL的CH2Cl2溶液用CbzCl(528μL，3.75mmol)和NEt3(697μL，5.0mmol)处理并且在室温下搅拌1小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。粗制的残余物通过SiO2凝胶色谱法提纯(0-100％EtOAc/CH2Cl2)。在室温下在2mL的TFA和2mL的CH2Cl2中搅拌残余物1小时并且浓缩。反应混合物用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。形成Cbz-保护的螺环，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 275.2，实测值275.2。
向Cbz-保护的螺环/CH2Cl2(5ml)溶液中添加Et3N(509μL，3.65mmol)和异氰酸乙酯(115μL，1.46mmol)，并且在室温下搅拌12小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。螺胺(200mg，0.73mmol)和5mol％PD/C(40mg，0.037mmol)/5mL的MeOH的悬浮液通过氢气/真空交换来去氧。混合物用1大气压的氢气处理3天，滤过Celite和浓缩，得到N-乙基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酰胺。
在90℃搅拌中间体F(82mg，0.19mmol)、N-乙基-1，8-二氮杂螺[4.5]-癸烷-1-羧酰胺(73mg，0.35mmol)和NEt3(43μL，0.31mmol)/5mL的DMSO溶液12小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。在室温下在2mL的TFA和2mL的CH2Cl2中搅拌残余物1小时并且浓缩。进行反相色谱法(10-100％MeCN/水与0.05％TFA)，随后用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)，得到标题化合物：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 505.2，实测值505.2。
实施例14
N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(7-嘧啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺
6-氯代烟酰胺D(580mg，1.37mmol)/5mL的DMSO的溶液用NEt3(0.50mL，3.59mmol)和2-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500mg，2.31mmol)处理并且加热到90℃达15小时。混合物被冷却，在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。在SiO2上的层析(0-30％MeOH/EtOAc)得到了加合物。这种苄胺(700mg，1.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(200mg，0.28mmol)/10mL的EtOH的悬浮液通过氢气/真空交换来去氧。用55psi的氢气处理混合物2天(Parr加氢装置)，滤过Celite，浓缩，得到去苄基化螺环胺。一部分这种仲胺(40mg，0.078mmol)/2mL的DMS0用NEt3(0.050mL)和2-氯嘧啶(20mg，0.18mmol)处理，然后加热到90℃达15小时。粗制的混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)，浓缩。将所得剩余物溶解在1∶1TFA/CH2Cl2(2ml)中，搅拌2小时，然后浓缩。进行反相色谱法(20-100％MeCN/水与0.05％TFA)，随后用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，得到目标嘧啶：1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.30(d，J＝5.0Hz，2H)，8.10(dd，J＝8.80，2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.23(t，J＝1.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(t，J＝5.0Hz，1H)，6.57(d，J＝9.1Hz，1H)，3.60-3.70(m，4H)，3.50-3.60(m，4H)，2.08-2.15(m，4H)；MS(EI)[M+H]+计算值492.3，实测值492.3。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表9
Figure A20068004394500751
实施例15
Figure A20068004394500752
7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸 吡啶-3-基甲基酯
2-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷购自Clariant有限公司。对于这种螺环的合成和操作，参看Culbertson，T.P.等，Quinolone antibacterial agentssubstituted at the 7-position with spiroamines.Synthesis and structure-activityrelationships.J.Med.Chem.1990，33，2270.
在150℃的温度下，在微波照射下，搅拌2-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.00g，4.68mmol)、6-氯代烟酸甲酯(800mg，4.68mmol)和K2CO3(700mg，5.07momol)/5mL的DMSO的混合物20min。将混合物倒入EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到6-(7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯。对含苄胺和20％Pd(OH)2/C(600mg，0.857mmol)/20mL的EtOH的悬浮液的瓶子进行排气，用H2气体吹扫3次。使用Parr振动设备，在50psi的H2下摇动悬浮液20小时。释放压力，混合物滤过Celite垫，浓缩，得到6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.27(d，J＝4.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.13(br s，4H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(AB，J＝7.6Hz，2H)，1.92(br m，2H)，1.69(AB，J＝7.3Hz，2H)。
吡啶-3-基甲醇(0.050mL，0.51mmol)和羰基二咪唑(80mg，0.49mmol)/3mL的THF的混合物搅拌4小时。接下来，添加6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯(150mg，0.575mmol)和DMAP(1晶体)，搅拌混合物15小时，然后浓缩至干燥。在二氧化硅上的层析(0-20％MeOH/EtOAc)得到了中间体甲酯。将甲酯溶解在2mL的1∶1THF/水中，用LiOH·H2O(25mg，0.60mmol)处理，搅拌20小时，其后将混合物浓缩，用MeOH共沸干燥，在真空条件下放置3小时。残余物/2mL的DMF的混合物用EDC(200mg，1.05mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)和苯二胺(100mg，0.93mmol)处理，搅拌15小时并且浓缩至干燥。进行反相色谱法(5-20％水/MeCN与0.05％TFA)，得到7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸吡啶-3-基甲基酯，为Tris-TFA盐的形式：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.95(d，J＝4.1Hz，1H)，8.73(d，J＝12.9Hz，1H)，8.65-8.67(m，2H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝21.0，7.9Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.74(dd，J＝9.1，3.8Hz，1H)，5.15(m，2H)，3.60(br m，2H)，3.30-3.55(m，6H)，2.01(m，2H)，1.91(m，2H)；MS(EI)[M+H]+计算值473.3，实测值473.4。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表10
Figure A20068004394500761
Figure A20068004394500771
实施例16
Figure A20068004394500772
Figure A20068004394500781
8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂 螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺
向6-氯代烟酸甲酯(200mg，1.16mmol)/DMSO/PhMe(2mL的1∶1溶液)溶液中添加2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯(700mg，2.91mmol)。在85℃加热反应混合物6小时，并随后用EtOAc(10ml)稀释。有机层NaHCO3(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，和然后浓缩。粗制的残余物通过反相快速色谱法(10-100％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯而得到8-[5-(甲氧羰基)吡啶-2-基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯：MS(ESI+)：计算值[M+H]+376.2，实测值376.2。这种中间体然后用TFA(3ml)/CH2Cl2(6mL)处理。在室温下在30分钟搅拌后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相快速色谱法(10-75％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯而得到6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸甲酯：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 276.2，实测值276.2。
向6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸甲酯(245.2mg，0.891mmol)/DMF(3.0mL)溶液中添加异氰酸苯乙基酯(393.3mg，2.672mmol)。在室温下搅拌23小时后，反应混合物用EtOAc(15mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(1x4mL)和盐水(1x4mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成6-(2-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸甲酯，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 423.2，实测值423.3。
向LiOH(63.7mg，2.672mmol)/H2O(750μL)溶液中滴加6-(2-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸甲酯/THF(1mL)的溶液。然后加热反应混合物至回流，并且冷却至室温。在室温下搅拌22小时后，浓缩反应，在MeOH(5ml)中吸收，通过反相色谱法(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成6-(2-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 409.2，实测值409.2。
向6-(2-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸/DMF(2.5ml)溶液中添加EDCI(512.3mg，2.672mmol)和HOBt(300.8mg，2.227mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。然后，在室温下添加(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(759.8mg，2.672mmol)。将反应加热至50℃，并且搅拌90h。然后使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，用H2O(5ml)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，通过反相色谱法(15-100％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。形成Boc-保护的联苯螺-烟酰胺，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值675.3，实测值675.3。
向Boc-保护的联苯螺-烟酰胺/CH2Cl2(4ml)溶液中添加TFA(1.5mL)。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(15-85％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯。结合适当的级分，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，而得到期望的联苯螺-烟酰胺：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝11.4Hz，2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.5Hz，1.1Hz，2H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.15(m，3H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)，3.30-3.25(m，3H)，3.21-3.17(m，2H)，3.13(br s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74(t，J＝7.04Hz，2H)，1.50-1.47(m，4H)；MS(ESI+)：计算值[M+H]+575.3，实测值575.3。
实施例17
Figure A20068004394500801
N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)苯甲酰胺
FDMP同温层树脂(负载1.5mmol/g)(67mg，0.10mmol)、137mg(0.5mmol)的(3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯和1mL的5％AcOH/DCE被添加到闪烁小瓶中，在室温下使其摇动过夜。在1mL的5％AcOH/DCE中，将106mg(0.5mmol)的NaBH(OAc)3添加到小瓶。小瓶被盖上并且通风，在室温下使其反应3天。使用以下溶剂中的每一个洗涤树脂，每一溶剂洗涤3遍，在真空中干燥：DMF、MeOH、H2O、MeOH和DCM。
来自前述步骤的树脂(0.1mmol)以及2ml的DCM和51mg(0.4mmol)的DIEA被添加到闪烁小瓶中。摇动小瓶1分钟，添加38mg(0.2mmol)的4-氯甲基苯酰氯。小瓶被盖上并且通风，在室温下使其反应过夜。使用以下溶剂中的每一个洗涤树脂，每一溶剂洗涤3遍，在真空中干燥：DCM、DMF、H2O、MeOH和DCM。
将前述步骤的树脂(0.1mmol)随214mg(1.0mmol)的质子海绵、45mg(0.3mmol)的NaI、120mg(0.5mmol)的1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯和2ml的DMF一起添加到闪烁小瓶中。使用以下溶剂中的每一个洗涤树脂，每一溶剂洗涤3遍，在真空中干燥：DMF、H2O、MeOH和DCM。
在室温下，前述步骤的树脂(0.1mmol)借助3ml的1∶1DCM:TFA分裂(cleave)2小时。收集滤液，通过HPLC提纯而得到产物，N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)苯甲酰胺，为白色固体：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 441.3，实测值441.3。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表11
Figure A20068004394500811
实施例18
Figure A20068004394500812
N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)苯甲酰胺
向对苯二酰氯(50mg，0.246mmol)/3mL二氯甲烷的搅拌溶液中，在10分钟内缓慢添加(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(70mg，0.246mmol)，随后添加二异丙基乙胺(43μL，0.246mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后添加1，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯(59mg，0.246mmol)，随后添加二异丙基乙胺(43μL，0.246mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物变混浊。然后添加Argonaut MP-Carbonate清除树脂(255mg，0.738mmol)，在室温下搅拌过夜。然后，通过添加3mL二甲基甲酰胺，完全溶解混合物，从清除树脂中过滤，浓缩。添加二氯甲烷(1mL)，搅拌而形成悬浮液，然后用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌2小时后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(5-75-95％乙腈/水与0.1％甲酸)提纯。结合适当的级分并且冻干。MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 455.2，实测值455.1。
实施例19
Figure A20068004394500821
N-(4-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}苯基)-7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷- 2-羧酰胺
向4-异氰酸根合苯酰氯(50mg，0.275mmol)/3mL的二氯甲烷的搅拌溶液中，在10分钟内缓慢添加2-苄基-2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷(60mg，0.275mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后添加(3-氨基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(78.2mg，0.275mmol)，随后添加二异丙基乙胺(48μL，0.275mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后添加Argonaut MP-Carbonate清除树脂(285mg，0.825mmol)，在室温下搅拌过夜。然后从清除树脂中过滤混合物，并且浓缩。添加二氯甲烷(1mL)并且搅拌，然后用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌2小时后，反应混合物被浓缩，粗制的残余物通过反相色谱法(5-50-95％乙腈/水与0.1％甲酸)提纯。结合适当的级分并且冻干。MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 546.3，实测值546.2。
下表中所述的化合物是通过类似于那些上述合成方法的方法制备的，但是使用了合适的原材料。
表12
Figure A20068004394500831
实施例20
Figure A20068004394500832
N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺
使用以下程序制备6-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯：将氢化钠(60％分散体/矿物油，0.73g，18.3mmol)悬浮在DMSO(10ml)中并且使用水浴按份(potionwise)添加巯基乙酸乙酯(1.11ml，10.1mmol)以缓和放热量。当完成添加后，移走水浴，继续搅拌15分钟。以1部分添加4-溴-2-氟代苯甲醛(1.86g，9.16mmol)/DMSO(2ml)溶液。搅拌深色溶液15分钟，然后倒入冷水(300ml)。产物萃取到Et2O(2x200ml)中。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。通过MPLC提纯残余物，得到期望的产物(浅黄固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
通过冷冻-抽吸-解冻方法，使6-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(250mg，0.88mmol)、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁基酯(200mg，0.83mmol)和K3PO4(1.00g，4.72mmol)/2mL的DMAc的混合物去氧。用Pd[P(tert-Bu)3]2(130mg，0.250mmol)处理混合物，并且在90℃搅拌过夜。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)有机层，过滤和浓缩。将残余物溶解在1mL的MeOH、1mL的THF和1mL的H2O中，用LiOH一水合物(100mg，2.40mmol)处理，并且搅拌12小时。将混合物倒入EtOAc，用2N HCl、水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将油质残余物溶解在2mL的DMF中，用中间体C(200mg，0.980mmol)、BOP(300mg，0.679mmol)、i-Pr2NEt(0.250mL，1.41mmol)处理，在环境温度搅拌1天，随后在60℃搅拌5天。在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配混合物，干燥(Na2SO4)有机层和浓缩。在SiO2上的层析(0-100％EtOAc/CH2Cl2)得到纯中间体。在2mL的1∶1TFA/CH2Cl2中搅拌油1小时并且浓缩。将油溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得标题化合物：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 483.2，实测值483.3。
实施例21
N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1.8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺。
FDMP同温层树脂(负载1.5mmol/g)(67mg，0.10mmol)、137mg(0.5mmol)的(3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯和1mL的5％AcOH/DCE被添加到闪烁小瓶中，在室温下使其摇动过夜。在1mL的5％AcOH/DCE中，将106mg(0.5mmol)的NaBH(OAc)3添加到小瓶。小瓶被盖上并且通风，在室温下使其反应3天。使用以下溶剂中的每一个洗涤树脂，每一溶剂洗涤3遍，在真空中干燥：DMF、MeOH、H2O、MeOH和DCM。
来自前述步骤的树脂(0.1mmol)以及2ml的DCM和51mg(0.4mmol)的DIEA被添加到闪烁小瓶中。摇动小瓶1分钟，添加53mg(0.2mmol)的4-碘苯酰氯。小瓶被盖上并且通风，在室温下使其反应过夜。使用以下溶剂中的每一个洗涤树脂，每一溶剂洗涤3x遍，在真空中干燥：DCM、DMF、H2O、MeOH和DCM。
将前述步骤的树脂(0.1mmol)随120mg(0.5mmol)的1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁基酯、85mg(0.4mmol)的K3PO4、26mg(0.05mmol)Pd(P(t-Bu)3)2和2ml的DMA一起添加到闪烁小瓶中。用氩气冲洗小瓶并且将其加热到90℃。在90℃进行反应过夜。使用以下溶剂中的每一个洗涤树脂，每一溶剂洗涤3遍，在真空中干燥：DMF、H2O、MeOH和DCM。
在室温下，前述步骤的树脂(0.1mmol)借助3ml的1∶1 DCM:TFA分裂(cleave)2小时。收集滤液，通过HPLC提纯而得到产物，N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺，为白色固体：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 427.2，实测值427.2。
实施例22
N-(2-氨基-5-噻吩-2-基苯基)-2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8- 基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺
在THF中将2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(1.0g，4.2mmol)制成2M，向该搅拌溶液中添加3当量的1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(2.94g，12.7mmol)。在微波中，将所得混合物加热至100℃达30分钟。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，而得到油质残余物。残余物通过MPLC(50-100％EtOAc:Hex)提纯：MS(ESI+)：计算值[M+H]+387.1，实测值387.1。
在1，4-二氧杂环己烷中将2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.75g，1.9mmol)制成0.25M，向该搅拌溶液中添加3当量3M氢氧化锂(1.9mL，5.8mmol)。在75℃对所得混合物进行微波处理1小时。使用1N HCl水溶液，然后中和反应混合物至pH＝6，白色沉淀物从溶液中出来。滤出沉淀物，在真空中干燥，而得到2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸。继续使用材料，而无需进一步提纯：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 359.1，实测值359.1。
在无水DCM中，将2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(60mg，0.16mmol)制成0.25M，向该搅拌溶液中，添加催化DMF，随后添加3当量亚硫酰氯(179mg，1.5mmol)。在氮气下，在环境温度搅拌所得溶液1小时。然后在真空中浓缩反应混合物，用甲苯共沸处理一次，而除去过量亚硫酰氯。在无水DCM中将残余物制成0.5M，向该搅拌溶液中添加3当量三乙胺(48mg，0.48mmol)，随后添加1当量的2-氨基-4-噻吩-2-基苯基氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.16mmol)。在环境温度搅拌所得混合物14小时。然后用4M TFA/DCM稀释反应混合物，在环境温度对其进行搅拌。在1小时后，在真空中浓缩反应混合物，通过反相色谱提纯：MS(ESI+)：计算值[M+H]+531.1，实测值531.1。
实施例23
Figure A20068004394500871
7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2- 羧酸叔丁基酯
在微波照射下，在180℃，搅拌叔丁基2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(660mg，2.91mmol)、6-氯代烟酸甲酯(500mg，2.91mmol)和Et3N(0.487mL，3.50mmol)/2mL的N-甲基吡咯烷的混合物20分钟。将混合物倒入EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到7-[5-(甲氧羰基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯。将甲酯溶解在2mL的1∶1 THF/水中，用LiOH·H2O(26mg，0.62mmol)处理并且搅拌20小时。将混合物倒入EtOAc中，用1M HCl洗涤，随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到6-[2-(叔丁氧羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]烟酸。羧酸/2mL的DMF的混合物用EDC(132mg，0.69mmol)、HOBt(93mg，0.69mmol)和苯二胺(125mg，1.15mmol)进行处理，在室温下搅拌15小时。然后，用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗制油通过反相快速色谱法(10-100％MeCN/H2O与0.05％TFA)提纯，形成期望产物，7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯，这被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 438.2，实测值438.3。
实施例24
Figure A20068004394500881
7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺-[3.5]壬烷-2- 羧酸苄基酯
用1∶1 TFA/CH2Cl2处理7-[5-(甲氧羰基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(100mg，0.28mmol)，搅拌1小时并且浓缩。用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取并且干燥(MgSO4)，得到中间体螺胺。螺胺(100mg，0.28mmol)/5mL的CH2Cl2溶液用CbzCl(0.058mL，0.42mmol)和Et3N(0.193mL，1.38mmol)处理，在室温下搅拌1小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。形成Cbz-保护的螺环，被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+396.2，实测值396.2。将7-[5-(甲氧羰基)吡啶-2-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄基酯溶解在2mL的1∶1 THF/水中，用LiOH·H2O(26mg，0.62mmol)处理，搅拌20小时，其后浓缩混合物，用MeOH共沸干燥，在真空条件下放置3小时。残余物/2mL的DMF的混合物用EDC(752mg，3.9mmol)、HOBt(532mg，3.9mmol)和苯二胺(709mg，6.6mmol)处理，搅拌15小时并且浓缩至干燥。反相色谱法(10-100％水/MeCN与0.05％TFA)得到期望产物，7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄基酯，其被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+ 472.2，实测值472.2。
实施例25
Figure A20068004394500891
N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺
将[2-{[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]氨基}-4-(2-噻吩基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯F(20mg，0.088mmol)溶解在1mL的DMSO中，用Et3N(0.010mL)和2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(20mg，0.047mmol)处理。在90℃搅拌该混合物18小时，在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，浓缩并且残余物通过在SiO2上的色谱法提纯(EtOAc/CH2Cl2，0％-100％)。将残余物溶解在1mL的1∶1 TFA/CH2Cl2中，搅拌1小时并且浓缩。用EtOAc中和/饱和NaHCO3萃取并且干燥(MgSO4)，得到期望产物，N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺，其被以下数据所证实：MS(ESI+)：计算值[M+H]+420.2，实测值420.1。
实施例26
新化合物的HDAC抑制作用-HDAC1-旗(Flag)试验：
使用体外脱乙酰试验测定新化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶亚型1(HDACl)的能力。用于此试验的酶源是来自稳定表达哺乳动物细胞的免疫纯化的表位标记的人HDAC1复合物。底物由含有乙酰化赖氨酸侧链的商品组成(BIOMOL Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA)。通过与纯化的HDAC1复合体一起培育从而将底物脱乙酰化后，产生与脱乙酰水平相称的荧光团。使用用于酶制备的Km下的底物浓度，在日益增加的浓度的新化合物的存在下进行脱乙酰化试验，以半定量地确定抑制50％的脱乙酰化反应所需的化合物浓度。在以上实施例和表格中所述的本发明的化合物显示了在浓度小于约1μM的情况下组蛋白脱乙酰基酶抑制活性。
实施例27
细胞系中的HDAC抑制-ATP试验
测试本发明的新化合物抑制人子宫颈癌(HeLa)和结肠癌(HCT116)细胞增殖的能力。
在本试验中，本试验也称为Vialight试验，将细胞ATP水平测定为定量化的细胞增殖的平均值。本试验使用来自Cambrex的生物发光法(ViaLight PLUS，目录号LT07-121)。在ATP存在下，荧光素酶将荧光素转化为氧化萤光素和光。测定产生的光的数量(在565nM处发射)并且该数量与增殖的相对量相关。将人子宫颈癌(HeLa)或结肠癌(HCT116)细胞与赋形剂或增加浓度的化合物一起培养48、72或96小时。通过直接加入细胞溶解试剂(在Vialight分析试剂盒中提供)到培养孔中，接着加入ATP-监测试剂(含荧光素酶/荧光素)，来确定细胞增殖的数目。然后，测定产生的光的数量(在565nM处发射)。产生光的数量，如通过565nM吸光度测定，与培养液中活细胞的数目成正比。
虽然本发明已经根据其实施方案已经进行了描述，但是可以理解，在不脱离本发明所述含义的情况下，本领域熟练技术人员可以在形式上和具体细节上进行各种改变。本发明的范围通过下面所述的权利要求进行限定。

Claims (6)

1.一种化合物，其由式II表示：
Figure A2006800439450002C1
其中
A、B和D独立地选自CR1 2、NR1a、C(O)和O；
E选自键、CR1 2、NR1a、C(O)和O；
其中A、B、D或E中的至少一个是CR1 2；和条件是当A是O时，则E不是O；
----是任选的双键；
是芳基或杂芳基，任选地被1-3个选自R7的取代基所取代；
Figure A2006800439450002C3
是芳基或杂芳基；
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、(CR6 2)nR10、(CR6 2)nC(O)R4、(CR6 2)nC(O)OR4、(CR6 2)nC(O)NR5 2、(CR6 2)nS(O)2R4、(CR6 2)nOH和卤素；
R1a独立地选自氢、C1-C6烷基、(CR6 2)nR10、(CR6 2)nC(O)R4、(CR6 2)nC(O)OR4、(CR6 2)nC(O)NR5 2，或(CR6 2)nS(O)2R4；
L1选自键、-CR11 2-、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-和-C(O)-；
R3选自H、未被取代的或被取代的C1-C6烷基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基、卤素、CN、酰胺、羧基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤代烷基、C1-C7卤代烷基氧基、C1-C7羟烷基、C1-C7链烯基、C1-C7炔基、C1-C7烷基-C(＝O)O-、C1-C7烷基-C(＝O)-、羟基烷氧基、-NHSO2、-SO2NH、C1-C7烷基-NHSO2-、C1-C7烷基-SO2NH-、C1-C7烷基磺酰基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7)烷基氨基和L2-R12，
R4独立地选自H、C1-C6烷基、芳基和杂环基，其中烷基、芳基或杂环基可以任选地被取代；
R5独立地选自氢、C1-C6烷基和芳基，其可以任选地被1-3个选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基或卤素的取代基所取代；
R6独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、OR11、卤素和NR11；其中烷基或芳基可以任选地被1-3个选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基或卤素的取代基所取代；
R7独立地选自氢、OH、NR11 2、硝基、CN、酰胺、羧基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7卤代烷基氧基、C1-C7羟烷基、C1-C7链烯基、C1-C7烷基-C(＝O)O-、C1-C7烷基-C(＝O)-、C1-C7炔基、卤素基团、酰胺、羟基烷氧基、-NR11SO2、-SO2NR11、C1-C7烷基-NR11SO2-、C1-C7烷基-SO2NR11-、C1-C7烷基磺酰基、C1-C7烷基氨基和二(C1-C7)烷基氨基；
R10独立地选自芳基和杂环基，其可以任选地被取代；
R11独立地选自氢，未被取代的或被取代的C1-C6烷基和未被取代的或被取代的芳基；
L2选自键、C1-C4亚烷基、C1-C4炔基、C1-C4链烯基、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2-、-C(＝O)-和-C(＝O)O-；
R12选自：被取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的C3-C8环烷基；
m是0、1或2；
n独立地选自0、1、2、3和4；
p是0、1或2，前提是变量m和p之和不大于2；
q是1、2、3或4；
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其由式III表示：
Figure A2006800439450003C1
其中
X是CH或N；
和其余取代基如权利要求1所述，
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
3.根据权利要求2的方法，其中：
A是CR1 2、C(O)、NR1a或O；
B是CR1 2，NR1a，或C(O)；
D是CR1 2，或NR1a；
E是键，CR1 2，或C(O)；
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
4.选自以下的化合物：
(1)N-(2-氨基苯基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(2)N-(2-氨基苯基)-6-(7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺；
(3)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-苯基-1-氧杂-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-羧酰胺；
(4)N-(2-氨基苯基)-6-[3-(4-氟代苄基)-2-氧-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]烟酰胺；
(5)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(6)7-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-3-羧酰胺；
(7)6-(7-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-(4-氨基联苯-3-基)烟酰胺；
(8)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(9)6-(2-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-烟酰胺；
(10)7-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-乙基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(11)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(12)6-(7-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]烟酰胺；
(13)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(14)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(3-甲基-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(15)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(16)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(3-甲基-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(17)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(18)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(19)N-(4-氨基-1-苯基-1-1H-吡唑-3-基)-6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(20)6-(7-乙酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-(4-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)烟酰胺；
(21)N-[4-氨基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酰胺；
(22)8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N3-苯基-N2-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，3-二羧酰胺；
(23)8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-1-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酰胺；
(24)6-(2-乙酰-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-烟酰胺；
(25)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-{2-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}烟酰胺；
(26)8-[5-({[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-N-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(27)N-(2-氨基苯基)-6-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}烟酰胺；
(28)N-(2-氨基苯基)-6-[3-(2-苯胺基-2-氧代乙基)-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]烟酰胺；
(29)N-(2-氨基苯基)-6-[3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]烟酰胺；
(30)8-[5-({[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-N-乙基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酰胺；
(31)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(7-嘧啶-2-基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺；
(32)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-[7-(苯磺酰)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]烟酰胺；
(33)7-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酰胺；
(34)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸吡啶-3-基甲基酯；
(35)N-(2-氨基苯基)-6-(7-苯甲酰-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酰胺；
(36)N-(2-氨基苯基)-6-[7-(4-甲氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]烟酰胺；
(37)8-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(38)N-(2-氨基苯基)-6-[7-(喹啉-8-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]烟酰胺；
(39)N-(2-氨基苯基)-6-{7-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}烟酰胺；
(40)8-(5-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-N-(2-苯乙基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酰胺；
(41)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)苯甲酰胺；
(42)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-[(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]苯甲酰胺；
(43)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基羰基)苯甲酰胺；
(44)N-(4-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}苯基)-7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酰胺；
(45)N-(4-{[(4-氨基联苯-3-基)氨基]羰基}苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酰胺；
(46)N-(4-氨基联苯-3-基)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-苯并噻吩-2-羧酰胺；
(47)N-(4-氨基联苯-3-基)-4-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰胺；
(48)N-(2-氨基-5-噻吩-2-基苯基)-2-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺；
(49)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯；
(50)7-(5-{[(2-氨基苯基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-2，7-二氮杂螺-[3.5]壬烷-2-羧酸苄基酯；
(51)N-[2-氨基-5-(2-噻吩基)苯基]-6-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺；
或者，其立体异构体或药用可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包括药用有效量的权利要求1-4中任一项的化合物和药用可接受的载体。
6.权利要求1-4中任一项的化合物用于制备可用于在哺乳动物中治疗或预防癌的药物的用途。
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