CN101687838A - 抑制ksp驱动蛋白活性的吡咯并[3,2-a]吡啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供式I化合物(其中R、R¹、R³、R⁴、X和环Y如在此定义)。本发明也提供包含这些化合物的组合物，其用于治疗细胞增殖性疾病或与KSP驱动蛋白活性相关病症和用于抑制KSP驱动蛋白活性。

Description

抑制KSP驱动蛋白活性的吡咯并[3，2-A]吡啶衍生物

发明领域

本发明涉及用于治疗细胞增殖性疾病或与驱动蛋白纺锤体蛋白(“KSP”)的驱动蛋白活性相关病症和用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物和组合物。

发明背景

癌症是美国及全世界的最主要死因。癌细胞通常以组成型增殖信号、细胞周期关卡缺损以及细胞凋亡途径缺损为特征。显著需要开发可阻断细胞增殖和增强肿瘤细胞凋亡的新型化疗药物。

用于治疗癌症的常规治疗药物包括以微管为靶标的紫杉烷类和长春花属生物碱。微管为有丝分裂纺锤体的整体结构要素，其决定着所复制姐妹染色单体分布至由细胞分裂产生的每一个子细胞。微管破裂或干扰微管动力学可抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡。

然而，微管也是非增殖性细胞中的重要结构要素，例如，它们被需要在细胞内或沿着轴突用于细胞器和小泡运输。因为以微管为靶标的药物不能区别这些不同结构，它们可具有限制有用性和剂量的不合乎需要的副作用。需要具有改善特异性的化疗药物，以避免副作用并改善效力。

微管的功能依赖于两类发动蛋白，即驱动蛋白和动力蛋白。驱动蛋白为沿着微管产生运动的发动蛋白。它们的特征在于长度为约320个氨基酸的保守性运动区域。运动区域结合并水解作为能源的ATP以驱动细胞负荷(cargo)沿着微管定向运动并且也包含微管结合界面(Mandelkow和Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12：585-591)。

驱动蛋白呈现高度的功能多样性，并且几种驱动蛋白在有丝分裂和细胞分裂期间是特别需要的。不同的有丝分裂驱动蛋白与有丝分裂的所有方面包括两极纺锤体形成、纺锤体动力学和染色体移动有关。因此，干扰有丝分裂驱动蛋白的功能可中断正常有丝分裂和阻断细胞分裂。具体地讲，中心体分离需要的有丝分裂驱动蛋白KSP(也称EG5)在有丝分裂期间显示具有必需的功能。其中KSP功能受到抑制的细胞在具有未分离中心体的有丝分裂中败育(Blangy等，Cell 1995，83：1159-1169)。这导致形成微管的单星形排列，在其末端所复制的染色单体以玫瑰花样表形连接。另外，该有丝分裂败育导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser等，J.Biol.Chem.1999，274：18925-18931)。KSP抑制剂将合乎需要地用于治疗增殖性疾病例如癌症。

驱动蛋白抑制剂为已知的并且几个分子最近在文献中已经得到描述。例如，安赛蜜(adociasulfate)-2抑制几种驱动蛋白包括CENP-E的微管刺激的ATP酶活性(Sakowicz等，Science 1998，280：292-295)。四碘四氯荧光素内酯，另一种非选择性抑制剂，通过阻断微管结合位点干扰驱动蛋白功能(Hopkins等，Biochemistry 2000，39：2805-2814)。Monastrol，一种已经采用表型筛选分离的化合物，为KSP运动区域的选择性抑制剂(Mayer等，Science 1999，286：971-974)。用monastrol治疗细胞在具有单极纺锤体的有丝分裂中使细胞败育。

WO2006/098961和WO2006/098962公开了用于治疗细胞增殖性疾病或与KSP驱动蛋白活性相关病症和用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物。

KSP以及其它有丝分裂驱动蛋白为对发现具有抗增殖活性的新型化疗药物的有吸引力的靶标。需要用于抑制KSP和治疗增殖性疾病例如癌症的化合物。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供由结构式(I)表示的化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

环Y为如在式I中所示稠合的3-至7-元环烷基或环烯基，其中每一个所述3-至7-元环烷基或环烯基由1-2个R²部分任选取代；

X为N或N-氧化物；

R和R¹各自独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR¹¹R¹²)_0-6-OR⁸、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁸)NR⁵、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

每一个R²独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、烷基甲硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹¹R¹²)_0-6-OR⁸、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁸)NR⁵、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶和-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选地与它们连接的碳原子结合在一起形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基；

R³和R⁴各自独立地选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-C(＝NR⁸)NR⁵R⁶、-C(＝NOR⁸)R⁵、-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)-(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(＝NR⁸)NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(O)-NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-5NR⁵R⁶和-C(S)NR⁸(CH₂)_1-5OR⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR⁸、-C(O)R⁸和-C(O)OR⁸，条件是R⁵和R⁶不同时为-OR⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基；

每一个R⁸独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中R⁸除H以外的每一个成员由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁹独立地选自卤代、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-CF₂CF₃、-C(＝NOH)R¹¹、-NR¹¹C(＝O)R¹²、-C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²；其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个在所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的任何地方相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团在每一种情况下可任选并独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的碳时，两个R⁹基团与它们所连接的碳原子任选地结合在一起，形成C＝O或C＝S基团；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、杂环基、芳基、烷氧基、OH、CN、卤代、-(CR¹¹R¹²)_0-4NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-O-烷基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁵、-OC(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-SR⁸、-S(O)R⁸和-S(O)₂R⁸，其中所述烷基、杂环基和芳基中的每一个任选地由1-4个R¹³部分独立地取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹与R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自H、卤代、烷基、烷基甲硅烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹¹)C(O)R¹²和-NR¹¹C(O)OR¹²；其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

条件是R和R³任选地与它们分别被显示连接的环氮和碳原子结合在一起形成由1-3个独立地选自氧代、硫代、-OR¹²、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹²、-C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²和-NR¹¹C(＝O)R¹²的部分任选取代的杂芳基、杂环基或杂环烯基。

还提供用于在患者中治疗细胞增殖性疾病、与KSP驱动蛋白活性相关病症和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的药用制剂或组合物，所述药用制剂或组合物包含给予患者治疗有效量的至少一种本发明化合物和药学上可接受载体。

还提供治疗患者的细胞增殖性疾病、与KSP驱动蛋白活性相关病症和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的方法，其包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种本发明化合物。

除了在操作实施例中或者另外指明，用于说明书和权利要求的表示组分的量、反应条件等的所有数目应理解为在所有情况中通过术语“约”修饰。

详细描述

在一个实施方案中，本发明公开通过结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中各部分如以上描述。

在另一个实施方案中，在式(I)中，环Y为由1-2个R²部分任选取代的3-至7-元环烷基。

在另一个实施方案中，在式(I)中，环Y为由1-2个R²部分任选取代的6-元环烷基。

在另一个实施方案中，在式(I)中，环Y由1个R²部分取代。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R²为烷基。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R²为-丁基。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R选自H和-C(O)R⁵。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R选自H和-C(O)R⁵，其中R⁵为烷基。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R¹为H。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R为H。

在另一个实施方案中，在式(I)中：

R³和R⁴各自独立地选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-CN、-C(＝NOR⁸)R⁵和-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶，其中所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基和芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-C(O)OR¹¹；其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述杂环基、芳基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤代、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基-O-烷基、-NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁵、-OC(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁵C(＝O)OR⁶、-NR⁵C(＝O)NR⁵R⁶和-S(＝O)₂R⁸，其中所述杂环基、芳基和杂芳基部分中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述烷基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

在另一个实施方案中，在式(I)中：

其中R³选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-CN、-C(＝NOR⁸)R⁵和-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶，其中所述烷基和链烯基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²和-C(O)OR¹¹；其中所述烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述芳基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自烷氧基、OH、卤代烷氧基、杂环基、芳基、-NR⁵R⁶、-CN、-OC(＝O)R⁵和-O-烷基-O-烷基，其中所述杂环基和芳基中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

在另一个实施方案中，在式(I)中，R³选自H、烷基、链烯基、卤代、羟基、氰基、H₂NNH-C(＝O)-、烷基-NH-NH-(C＝O)-、杂芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-、烷氧基、NH₂-烷基-、NC-烷基-、芳基-C(＝O)-O-烷基-、烷基-O-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-、NC-烷基-NH-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-O-烷基-、H₂N-C(＝S)-NH-N＝CH-、烷基-C(＝NOH)-和杂环基-C(＝O)-；其中所述烷基、链烯基以及芳基-烷基-与芳基-烷基-NH-C(＝O)-的“烷基”部分中的每一个由1-2个选自羟基和NH₂的部分任选取代；其中所述芳基-烷基-、芳基-NH-C(＝O)-及芳基-烷基-NH-C(＝O)-中每一个的“芳基”部分由1-2个选自卤代、烷氧基、羟基、NH₂和杂芳基-C(＝O)-NH-的部分任选取代；并且其中当所述R³基团中任何一个的“芳基”部分含有两个相邻部分时，这样的部分任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基。

在另一个实施方案中，在式(I)中：

R⁴选自H、卤代、硝基、烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)OR⁸、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)NR⁸NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁸SO₂R⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基和芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同的氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-C(＝O)OR¹¹；其中所述烷基、杂环基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述杂环基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、-O-烷基-O-烷基、-NR⁵R⁶、卤代烷氧基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁵C(＝O)OR⁶和-S(＝O)₂R⁸；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹¹)C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基。

在另一个实施方案中，在式(I)中，R⁴选自H、卤代、硝基、H₂N-、烷基、HO-烷基-、(HO)₂烷基-、烷基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、链烯基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-烷基-，其“烷基”被烷基-C(＝O)-NH-、NC-烷基-、H₂N-烷基-、烷基-O-C(＝O)-NH-、HO-C(＝O)-NH-、烷基-C(＝O)-O-烷基-C(＝O)-NH-、烷基-O-C(＝O)-链烯基-、杂芳基-C(＝O)-NH-、杂环基、HO-链炔基-、烷基-O-烷基-NH-、HO-烷基-NH-、烷基-S(＝O)₂NH-、烷基-O-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、(HO)₂烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、链烯基-NH-C(＝O)-、H₂N-NH-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-NH-、杂芳基-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-和由1-2个选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、H₂N-和烷基-S(＝O)-的部分任选取代的芳基任选取代。

在另一个实施方案中，在式(I)中：

X为N；

环Y为被烷基取代的6-元环烷基；

R选自H和-C(O)R⁵；

R¹为H；

R³选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-CN、-C(＝NOR⁸)R⁵和-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶，其中所述烷基和链烯基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；和

R⁴选自H、卤代、硝基、烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)OR⁸、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)NR⁸NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁸SO₂R⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基和芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同的氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-C(O)OR¹¹；其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述杂环基、芳基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤代、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基-O-烷基、-NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁵、-OC(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁵C(＝O)OR⁶、-NR⁵C(＝O)NR⁵R⁶和-S(＝O)₂R⁸，其中所述杂环基、芳基和杂芳基部分中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基。

在另一个实施方案中，在式(I)中：

X为N；

环Y为被烷基取代的6-元环烷基；

R选自H和烷基-C(＝O)-；

R¹为H；

R³选自H、烷基、链烯基、卤代、羟基、氰基、H₂NNH-C(＝O)-、烷基-NH-NH-(C＝O)-、杂芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-、烷氧基、NH₂-烷基-、NC-烷基-、芳基-C(＝O)-O-烷基-、烷基-O-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-、NC-烷基-NH-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-O-烷基-、H₂N-C(＝S)-NH-N＝CH-、烷基-C(＝NOH)-和杂环基-C(＝O)-；其中所述烷基、链烯基以及芳基-烷基-、芳基-烷基-NH-C(＝O)-的“烷基”部分中的每一个由1-2个选自羟基和NH₂的部分任选取代；其中所述芳基-烷基-、芳基-NH-C(＝O)-和芳基-烷基-NH-C(＝O)-中的每一个的“芳基”部分由1-2个选自卤代、烷氧基、羟基、NH₂、芳基-C(＝O)-NH-和杂芳基-C(＝O)-NH-的部分任选取代；其中当任何所述R³基团的“芳基”部分含有两个相邻部分时，这样的部分任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基；和

R⁴选自H、卤代、硝基、H₂N-、烷基、HO-烷基-、(HO)₂烷基-、烷基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、链烯基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-烷基-，其“烷基”被烷基-C(＝O)-NH-、NC-烷基-、H₂N-烷基-、烷基-O-C(＝O)-NH-、HO-C(＝O)-NH-、烷基-C(＝O)-O-烷基-C(＝O)-NH-、烷基-O-C(＝O)-链烯基-、杂芳基-C(＝O)-NH-、杂环基、HO-链炔基-、烷基-O-烷基-NH-、HO-烷基-NH-、烷基-S(＝O)₂NH-、烷基-O-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、(HO)₂烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、链烯基-NH-C(＝O)-、H₂N-NH-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-NH-、杂芳基-C(＝O)-、芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-和由1-2个选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、H₂N-、烷基-S、烷基-S(＝O)-和烷基-S(＝O)₂-的部分任选取代的芳基任选取代。

在另一个实施方案中，式(I)化合物选自列于下表中的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。该表也列出了基于终点试验的KSP抑制活性(IC₅₀分级)。大于10000nM(即＞10μM)的IC₅₀值被指定为D级。在1000nM(1μM)与10000nM(10μM)之间的IC₅₀值被指定为C级。在100nM(0.1μM)与少于1000nM(＜1μM)之间的IC₅₀值被指定为B级。少于100nM(＜0.1μM)的IC₅₀值被指定为A级。这些化合物的合成和表征在以下本申请的“实施例”部分中得到描述。

表1

在另一个实施方案中，式(I)化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

在其它实施方案中，本发明提供了用于产生这样化合物、包含一种或多种这样化合物的药用制剂或组合物的方法，以及治疗或预防一种或多种与KSP驱动蛋白活性相关病症或疾病例如以下详细讨论的那些病症或疾病的方法。

如以上和在整个说明书中使用的，除非另外指明，以下术语应理解为具有以下含义：

“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物两者。

“哺乳动物”包括人和其他哺乳动物。

术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团替代，条件是所指定原子在现存环境下的正常化合价未被超过并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变体的组合只有当这样的组合产生稳定的化合物时才是允许的。所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”指的是足以耐得住与反应混合物分离至有用的纯度并配制成有效治疗药物的化合物。

术语“任选取代的”意指用具体的基团、残基或部分任选取代。应该指出假定在此的正文、流程、实施例和表中具有不饱和化合价的任何原子具有氢原子以饱和化合价。

除非另外指明，不管采用术语本身还是以与其它术语联合的形式应用以下定义。因此，“烷基”定义应用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。

“烷基”意指可为直形或分支的并在链中包含约1-20个碳原子的脂肪族烃基。优选的烷基在链中包含约1-12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1-6个碳原子。分支的意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基被连接于线型烷基链。“低级烷基”意指在可为直形或分支的链中具有约1-6个碳原子的基团。“烷基”可为未取代的或者被一个或多个可为相同或不同的取代基任选取代，每一个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。“烷基”包括指的是通过自以上定义的烷基除去氢原子得到的双官能基团的“亚烷基”。亚烷基的非限定性实例包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)和亚丙基(-C₃H₆-；其可为线型或分支的)。

“链烯基”意指含有至少一个碳-碳双键并且可为直形或分支的且在链中含有约2-15个碳原子的脂肪族烃基。优选的链烯基在链中具有约2-12个碳原子；并且更优选地在链中具有约2-6个碳原子。分支的意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基被连接于线型链烯基链。“低级链烯基”意指在可为直形或分支的链中具有约2-6个碳原子。“链烯基”可为未取代的或者被一个或多个可为相同或不同的取代基任选取代，每一个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适链烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“链炔基”意指含有至少一个碳-碳三键并且可为直形或分支的且在链中含有约2-15个碳原子的脂肪族烃基。优选的链炔基在链中具有约2-12个碳原子；并且更优选地在链中具有约2-4个碳原子。分支的意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基被连接于线型链炔基链。“低级链炔基”意指在可为直形或分支的链中具有约2-6个碳原子。合适链炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“链炔基”可为未取代的或者被一个或多个可为相同或不同的取代基任选取代，每一个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”意指含有约6-14个碳原子，优选地含有约6-10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可被一个或多个可为相同或不同的并且如在此定义的“环系统取代基”任选取代。合适芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”意指含有约5-14个环原子，优选地含有约5-10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如单独或以组合形式存在的氮、氧或硫的芳族单环或多环系统。优选的杂芳基含有约5-6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个可为相同或不同的并且如在此定义的“环系统取代基”任选取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟基吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

“芳烷基”或“芳基烷基”意指其中芳基和烷基如先前描述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限定性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分的键合为通过烷基。

“烷基芳基”意指其中烷基和芳基如先前描述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限定性实例为甲苯基。与母体部分的键合为通过芳基。

“环烷基”意指包含约3-10个碳原子，优选地包含约5-10个碳原子的非芳族单-或多环系统。优选的环烷基环含有约5-7个环原子。环烷基可被一个或多个可为相同或不同的并且如以上定义的“环系统取代基”任选取代。合适的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限定性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”意指如以上定义的通过烷基部分(以上定义)连接于母核的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限定性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。

“环烯基”意指包含约3-10个碳原子，优选地包含约5-10个碳原子的含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环系统。优选的环烯基环含有约5-7个环原子。环烯基可被一个或多个可为相同或不同的并且如以上定义的“环系统取代基”任选取代。合适的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限定性实例为降冰片烯基。

“环烯基烷基”意指如以上定义的通过烷基部分(以上定义)连接于母核的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限定性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。

“环系统取代基”意指连接于芳族或非芳族环系统的例如替代环系统上可利用的氢的取代基。环系统取代基可为相同或不同的，各自独立地选自烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基链炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可为相同或不同的并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可意指在环系统的两个相邻碳原子上(每个碳上一个H)同时替代两个可利用的氢的单一部分。这样部分的实例为形成例如以下部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等：

“杂芳基烷基”意指如以上定义的通过烷基部分(以上定义)连接于母核的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限定性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

“杂环基”意指含有约3-10个环原子，优选地含有约5-10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或以组合形式存在的氮、氧或硫的非芳族饱和单环或多环系统。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可在例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等的保护状态下存在；这样的保护也看作是本发明的部分。杂环基可被一个或多个可为相同或不同的并且如在此定义的“环系统取代基”任选取代。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可意指在环系统的相同碳原子上同时替代两个可利用的氢的单一部分(例如羰基)。这样部分的实例为吡咯烷酮：

“杂环基烷基”意指如以上定义的通过烷基部分(以上定义)连接于母核的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限定性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

“杂环烯基”意指含有约3-10个环原子，优选地含有约5-10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或以组合形式存在的氮、氧或硫原子，并且其包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环系统。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5-6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如以上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限定性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑、二氢噁唑、二氢噁二唑、二氢噻唑、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可意指在环系统的相同碳原子上同时替代两个可利用的氢的单一部分(例如羰基)。这样部分的实例为吡咯啉酮：

“杂环烯基烷基”意指如以上定义的通过烷基部分(以上定义)连接于母核的杂环烯基部分。

应该指出在含有杂原子的本发明环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基及在与另一个杂原子相邻的碳上不存在N或S基团。因此，例如在以下环中：

没有-OH直接连接于标记2和5的碳上。

也应该指出互变异构形式，例如以下部分：

在本发明的某些实施方案中被看作是等价的

“链炔基烷基”意指其中链炔基和烷基如先前描述的链炔基-烷基-基团。优选的链炔基烷基含有低级链炔基和低级烷基。与母体部分的键合为通过烷基。合适链炔基烷基的非限定性实例包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”意指其中杂芳基和烷基如先前描述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适杂芳烷基的非限定性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分的键合为通过烷基。

“羟基烷基”意指其中烷基如先前定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限定性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。

“酰基”意指其中各种基团如先前描述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。与母体部分的键合为通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”意指其中芳基如先前描述的芳基-C(O)-基团。与母体部分的键合为通过羰基。合适基团的非限定性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

“烷氧基”意指其中烷基如先前描述的烷基-O-基团。合适烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分的键合为通过醚氧。

“芳氧基”意指其中芳基如先前描述的芳基-O-基团。合适芳氧基的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分的键合为通过醚氧。

“芳烷氧基”意指其中芳烷基如先前描述的芳烷基-O-基团。合适芳烷氧基的非限定性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分的键合为通过醚氧。

“烷硫基”意指其中烷基如先前描述的烷基-S-基团。合适烷硫基的非限定性实例包括甲硫基和乙硫基。与母体部分的键合为通过硫。

“芳硫基”意指其中芳基如先前描述的芳基-S-基团。合适芳硫基的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基。与母体部分的键合为通过硫。

“芳烷硫基”意指其中芳烷基如先前描述的芳烷基-S-基团。合适芳烷硫基的非限定性实例为苄硫基。与母体部分的键合为通过硫。

“烷基甲硅烷基”意指其中烷基如先前定义并且与母体部分的连接点为在Si上的烷基-Si-基团。优选的烷基甲硅烷基含有低级烷基。烷基甲硅烷基的实例为三甲基硅烷基(-Si(CH₃)₃)。

“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基团。合适烷氧基羰基的非限定性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。与母体部分的键合为通过羰基。

“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧基羰基的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分的键合为通过羰基。

“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限定性实例为苄氧基羰基。与母体部分的键合为通过羰基。

“烷基磺酰基”意指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。与母体部分的键合为通过磺酰基。

“芳基磺酰基”意指芳基-S(O₂)-基团。与母体部分的键合为通过磺酰基。

术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团替代，条件是所指定原子在现存环境下的正常化合价未被超过并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变体的组合只有当这样的组合产生稳定的化合物时才是允许的。所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”指的是足以耐得住与反应混合物分离至有用的纯度并形成有效治疗药物的化合物。

术语“任选取代的”意指用特定的基团、残基或部分任选取代。

用于化合物的术语“纯化的”、“以纯化的形式”或者“以分离和纯化的形式”指从合成方法或天然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“以纯化的形式”或者“以分离和纯化的形式”指在从本文描述的或本领域技术人员熟知的纯化方法或一些方法得到后以足以通过在此描述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征的纯度存在的所述化合物的物理状态。

也应该指出，假定在此的正文、流程、实施例和表中具有不饱和化合价的任何碳及杂原子具有足够数目的氢原子以饱和化合价。

当化合物中的官能团被称作“保护的”时，这意指基团以修饰的形式存在，以使化合物在经历反应时不能在所保护的位点发生不需要的副反应。合适的保护基团应被本领域普通技术人员以及参照标准教科书例如T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups inorganic Synthesis)(1991)，Wiley，New York而认识到。

当任何变体(例如芳基、杂环基、R²等)在任何组成或式I中出现多于一次时，其定义在每一种情况下与其在其它每次出现时的定义无关。

如在此使用的术语“组合物”打算包括含有以特定量存在的特定组分的产物以及直接或间接由以特定量存在的特定组分的组合产生的任何产物。

术语“药用组合物”也打算包括含有与任何药用非活性赋形剂一起的一种以上(例如两种)药用活性药物例如本发明化合物和选自在此描述的另外药物列表的另外药物的原料药组合物和单一剂量单位。原料药组合物和每个单一剂量单位可包含一定量的上述“多于一种药用活性药物”。原料药组合物为仍然没有形成为单个剂量单位的物质。例证性的剂量单位为口服剂量单位例如片剂、丸剂等。类似地，在此描述的通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法也打算包括给予上述原料药组合物和单个剂量单位。

在此也期待本发明化合物的前药和溶剂合物。关于前药的讨论被提供于T.Higuchi和V.Stella，作为新型传递系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)(1987)the A.C.S.专题论文集系列14，和药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编辑，美国药学会和Pergamon出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)中。术语“前药”意指体内转化产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。转化可通过多种机制(例如通过代谢或化学方法)例如通过血中水解发生。关于前药使用的讨论由T.Higuchi和V.Stella，“作为新型传递系统的前药(Pro-drugs as NovelDelivery Systems)”the A.C.S.专题论文集系列第14卷，和药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)编辑EdwardB.Roche，美国药学会和Pergamon出版社(American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press)，1987中提供。

例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，前药可包括通过用基团例如具有4-9个碳原子的(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)链烷酰氧基甲基、1-(链烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-丁烯酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等替代酸基的氢原子形成的酯。

类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，前药可通过用基团例如(C₁-C₆)链烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)链烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)链烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C₁-C₆)链烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或者α-氨基酰基-α-氨基酰基替代醇基的氢原子形成，其中每一个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由除去糖类半缩醛形式的羟基产生的基团)等。

如果式(I)化合物结合有胺官能团，前药可通过用以下基团替代胺基团中的氢原子形成，基团包括例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基；-C(OY²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基和Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或者单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基；-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基和Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基等。

本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等所成的溶剂化形式存在并且打算本发明包括溶剂化与非溶剂化形式两者。“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包含不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适溶剂合物的非限定性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分子为H₂O的溶剂合物。

一种或多种本发明化合物可任选地被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中及自水中溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，文章12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型的非限定性方法包括使本发明化合物在高于环境温度下溶解于要求量的要求的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中并使溶液以足以形成然后通过标准方法分离的结晶的速度冷却。分析技术例如I.R.光谱显示在作为溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。

“有效量”或“治疗有效量”意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制以上指出的疾病并因此产生所需的治疗、缓解、抑制或预防作用的量。

式(I)化合物可形成也处于本发明范围内的盐。关于在此的式(I)化合物应理解为包括其盐，除非另外指明。如在此使用的术语“盐”意指用无机和/或有机酸形成的酸式盐以及用无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式(I)化合物含有碱性部分例如(但不限于)吡啶或咪唑和酸性部分例如(但不限于)羧酸两者时，可形成两性离子(“内盐”)并包含在如在此使用的术语“盐”中。药学上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐为优选的，尽管其它盐也是有用的。例如通过使式(I)化合物与一定量的酸或碱，例如等当量的酸或碱在介质例如其中盐沉淀的介质中或在随后冷冻干燥的含水介质中反应，可形成式(I)化合物的盐。

例证性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯基磺酸盐)等。另外，通常被认为适合于自碱性药用化合物形成药学上有用盐的酸例如由P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册.性质，选择和用途.(Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use).(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.on their website)中讨论。这些公开在此通过参照结合到本文中。

例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如二环己基胺、叔丁基胺形成的盐及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含有碱性氮的基团可用试剂例如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等季铵化。

所有这样的酸式盐和碱式盐打算为处于本发明范围内的药学上可接受的盐并且认为所有酸式和碱式盐相当于用于本发明目的的相应化合物的游离形式。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类：(1)通过酯化羟基得到的羧酸酯，其中酯分类中羧酸部分的非羰基部分选自直形或分支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如用卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可用例如C_1-20醇或其活性衍生物或用2，3-二(C_6-24)酰基甘油进一步酯化。

式(I)化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨醚)。所有这样的互变异构形式在此期待作为本发明的部分。

式(I)化合物可包含不对称或手性中心并因此以不同的立体异构形式存在。打算式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物结合有双键或稠合环，顺式-和反式-形式两者以及混合物包含在本发明的范围内。

非对映体混合物可基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如通过层析法和/或分级结晶分离为它们各自的非对映体。对映体可通过与合适的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher氏酰氯)反应使对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并转化(例如水解)各自非对映体为相应纯的对映体。而且，一些式(I)化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳类)并看作是本发明的部分。对映体也可通过采用手性HPLC柱分离。

也可能的是式(I)化合物可以不同的互变异构形式存在并且所有这样的形式包含在本发明的范围内。而且，例如，化合物的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明内。

本发明化合物的(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于各取代基上不对称碳存在的那些立体异构体，包括对映体形式(甚至可在不存在不对称碳时存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体形式期待处于本发明的范围内，象位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)那样。(例如，如果式(I)化合物包含双键或稠合环，顺式-和反式-形式两者以及混合物包含在本发明的范围内。而且，例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明内。)本发明化合物的各立体异构体例如可为基本上不含其它异构体或者例如可与作为外消旋体或者与所有其它或者其它所选择的立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可具有如通过the IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用打算同样应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明也包括与在此列举的那些相同的同位素标记的本发明化合物，但是实际上一个或多个原子用具有与通常在自然界发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替代。可结合到本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式(I)化合物(例如用³H和¹⁴C标记的那些式(I)化合物)用于化合物和/或底物组织分布试验。氚化的(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。另外，用较重同位素例如氘(即²H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如体内增加半衰期或减少剂量需求)可提供某些治疗优势并因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的式(I)化合物通常可通过与在下文流程和/或实施例中公开的那些类似的以下方法，通过用合适的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂制备。

式(I)化合物及式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型打算包含在本发明的范围内。

通常，式(I)化合物可通过本领域技术人员熟知的多种方法，例如通过在以下流程1中和在此公开的实施例中概述的方法制备：

本发明化合物可用于多种用途包括改变有丝分裂。如同本领域技术人员意识到的，有丝分裂可以以多种方法改变；也就是说，人们可通过增加或减少组分在有丝分裂途径的活性来影响有丝分裂。有丝分裂可通过干扰平衡或者通过抑制或激活某些组分受到影响(例如破坏)。类似的方法可用于改变减数分裂。

在一个具体的实施方案中，本发明化合物可用于抑制有丝分裂纺锤体形成，因此引起有丝分裂中细胞周期停滞延长。在这里所谓“抑制”指的是减少或干扰有丝分裂纺锤体形成或者引起有丝分裂纺锤体功能异常。所谓“有丝分裂纺锤体形成”在此指的是经有丝分裂驱动蛋白将微管组织成为两极结构。所谓“有丝分裂纺锤体功能异常”在此指的是有丝分裂停滞和单极纺锤体形成。

本发明化合物可用于结合于有丝分裂驱动蛋白KSP和/或抑制有丝分裂驱动蛋白KSP的活性。在一个实施方案中，KSP为人KSP，尽管化合物可用于结合于来自其它生物的KSP驱动蛋白或抑制其活性。在本文中，“抑制”意指增加或减少纺锤极分离，引起畸形，即有丝分裂纺锤极倾斜，或者引起有丝分裂纺锤体形态微扰。也包含在用于这些目的的KSP定义中的是KSP变体和/或片断(参见U.S.专利6,437,115)。另外，本发明化合物也用于结合于或调节其它有丝分裂驱动蛋白。

本发明化合物可用于治疗细胞增殖疾病。可用在此提供的化合物、组合物和方法治疗的这样的疾病状态包括(但不限于)癌症(以下进一步讨论)、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌病、关节炎、移植排斥、炎性肠疾病、免疫性疾病、炎症、医疗方法包括(但不限于)外科手术、血管成形术等后诱导的细胞增殖。治疗包括抑制细胞增殖。应意识到在某些情况中细胞可能不是处于过度-或低下增殖(hypoproliferation)状态(异常状态)但是仍需治疗。例如在伤口愈合期间，细胞可为增殖“正常地”，但是增殖增强可以是需要的。因此，在一个实施方案中，在此本发明包括应用于罹患或即将患有任何一种这些病症或状态的细胞或患者。

在此提供的化合物、组合物和方法尤其用于治疗癌症，包括实体肿瘤例如皮肤、乳腺、脑、结肠、胆囊、甲状腺、颈癌、睾丸癌等。更具体地讲，可用本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括(但不限于)：

心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；

肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、小泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；

胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管状腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；

生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、恶性畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；

肝：肝脏肿瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；

骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；

神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；

妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺瘤、粘液性囊腺瘤、未分类的癌)、粒层-泡膜细胞瘤、卵巢塞莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、女阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；

血液：血液(髓细胞白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基氏淋巴瘤(Burkett’slymphoma)、前髓细胞性白血病；

皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎块发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；

肾上腺：神经母细胞瘤；和

其它肿瘤：包括着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)和甲状腺滤泡状癌。

如在此使用的，癌症的治疗包括癌性细胞的治疗，癌性细胞包括受到任何一种以上确定的病症困扰的细胞。

本发明化合物也可用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断致突变事件于起始或者通过阻断已经受到损伤的癌前细胞进展或者抑制肿瘤复发来抑制侵袭性癌症的发展。

本发明化合物也可用于抑制肿瘤血管生成和转移。

本发明化合物也可通过调节真菌的bimC驱动蛋白亚型成员的活性用作抗真菌剂，如在U.S.专利6284480中描述的那样。

本发明化合物也用于与一种或多种其它已知治疗药物和抗癌药的组合。本发明化合物与其它抗癌或化疗药物的组合处于本发明范围内。这样药物的实例可在V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的癌症原理与肿瘤学实践(Cancer Principles and Practice of Oncology)，第6版(2月15日，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers中得到。本领域普通技术人员应能够基于药物的具体特性和所涉及的癌症判断哪一种药物组合将是有用的。这样的抗癌药包括(但不限于)以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、诱导细胞凋亡的药物和干扰细胞周期关卡的药物。当一同给予放射疗法时，本发明化合物也是有用的。

短语“雌激素受体调节剂”指不管机制而干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括(但不限于)他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯基-ydrazone，aid SH646。

短语“雄激素受体调节剂”指不管机制而干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。

短语“类视黄醇受体调节剂”指不管机制而干扰或抑制类视黄醇类与受体结合的化合物。这样类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-维A酸、9-顺式-维A酸、二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。

短语“细胞毒性/细胞生长抑制剂”指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞有丝分裂(mycosis)引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂(intercalators)、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管-稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、与有丝分裂进展有关的激酶抑制剂、抗代谢物、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、单克隆抗体治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和遍在蛋白质连接酶抑制剂。

细胞毒剂的实例包括(但不限于)sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺(TEMODAR^TM来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡甲磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂、多柔比星、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)-双-μ-(己-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-deansino-3’-吗啉代-13-去氧-10-羟基去甲柔红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、吉西他滨及其混合物。

低氧可活化化合物的一个实例为替拉扎明。

蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)乳胞素(lactacystin)和硼替佐米。

微管抑制剂/微管-稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-双脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春花碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、米伏布林、伊西酸盐(酯)、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺，TDX258，大环内酯类抗肿瘤药(参见例如U.S.专利6284781和6288237)和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐升、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]卡唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司钠和盐酸伊立替康和山梨醇注射剂。

可与本发明化合物联合使用的其它有用的抗癌药包括胸苷酸(thymidilate)合酶抑制剂例如5-氟尿嘧啶。

在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括(但不限于)KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

短语“与有丝分裂进展有关的激酶抑制剂”包括(但不限于)极光激酶抑制剂、Polo样激酶(PLK)抑制剂(尤其是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。

短语“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001及抗代谢物例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(ocfosfate)、fosteabine苛性钠、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-吡喃庚糖基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素(swainsonine)、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酶(methioninase)、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。

单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有连接于癌细胞特异性或靶向细胞特异性的单克隆抗体的细胞毒剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例包括托西莫单抗。

用于治疗癌症的单克隆抗体治疗剂的实例包括爱比托(西妥昔单抗)。

短语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括(但不限于)洛伐他汀(

参见U.S.专利4231938、4294926和4319039)、辛伐他汀(

参见U.S.专利4444784、4820850和4916239)、普伐他汀(

参见U.S.专利4346227、4537859、4410629、5030447和5180589)、氟伐他汀(

参见U.S.专利5354772、4911165、4929437、5189164、5118853、5290946和5356896)和阿托伐他汀(

参见U.S.专利5273995、4681893、5489691和5342952)。可用于本方法的这些和另外HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，“降低胆固醇药物(Cholesterol Lowering Drugs)”，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和美国专利4782084与4885314中有描述。如在此使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有药学上可接受的内酯和具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的开链酸形式(即其中内酯环被打开形成游离酸)以及盐和酯形式并且因此这样的盐、酯、开链酸和内酯形式的用途包含在本发明的范围内。

短语“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”指抑制异戊二烯基-蛋白转移酶中任何一种或任何组合的化合物，异戊二烯基-蛋白转移酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称作Rab GGPTase)。

异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可在以下出版物和专利中找到：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.专利5420245、5523430、5532359、5510510、5589485、5602098、欧洲专利公布号0618221、欧洲专利公布号0675112、欧洲专利公布号0604181、欧洲专利公布号0696593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.专利5661152号、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5571792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO97/44350、WO 98/02436和美国专利5532359。对于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂作用的实例参见European of Cancer，第35卷，第9期，第1394-1401页(1999)。

法呢基蛋白转移酶抑制剂的实例包括SARASAR^TM(来自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey的4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺)、替吡法尼(或R115777来自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(一种来自Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS214662(一种来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，NewJersey的法呢基蛋白转移酶抑制剂)。

短语“血管生成抑制剂”指不管机制而抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括(但不限于)酪氨酸激酶抑制剂例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂；表皮-衍生的、成纤维细胞-衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂；MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α(例如Intron和Peg-Intron)、白介素-12、戊聚糖多聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂包括非甾体抗炎药(NSAIDs)象阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂象塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthllmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin.Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharrnacol.，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116(1999))、甾体抗炎药(例如皮质类固醇、盐皮质类固醇、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等.J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和VEGF的抗体(参见Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等.Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。

调节或抑制血管生成并且也可与本发明化合物联合使用的其它治疗剂包括调节或抑制凝固和纤维蛋白溶解系统的药物(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中的综述)。调节或抑制凝固和纤维蛋白溶解途径的这样药物的实例包括(但不限于)肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称作活性凝血酶激活的纤溶抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂的实例已经在PCT出版物WO03/013526中得到描述。

短语“干扰细胞周期关卡的药物”指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，从而增加癌细胞对DNA损伤剂的敏感性的化合物。这样的药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂和cdk与cdc激酶抑制剂并且通过7-羟基星孢素、夫拉平度、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032具体地例证性说明。

短语“细胞增殖和存活信号传导途径的抑制剂”指抑制细胞表面受体和这些表面受体的信号转导级联下游的药物。这样的药物包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、抗EGFR抗体(例如C225)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括(但不限于)例如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中描述的Akt抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和C-abl激酶抑制剂(例如GLEEVEC^TM，Novartis Pharmaceuticals)。这样的药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

短语“诱导细胞凋亡的药物”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的激活剂。

本发明也包括为选择性COX-2抑制剂的NSAIDs的组合。对于本说明书的目的，为选择性COX-2抑制剂的NSAIDs被定义为如通过经细胞或微粒体试验评价的对COX-2的IC50与COX-1的IC50比率测量的那样，对抑制COX-2具有超过COX-1至少100倍特异性的那些NSAIDs。尤其用于本治疗方法的COX-2抑制剂为：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5吡啶基)吡啶或其药学上可接受的盐。

已经作为COX-2的具体抑制剂得到描述并因此用于本发明的化合物包括(但不限于)帕瑞考昔、

和

或其药学上可接受的盐。

血管生成抑制剂的其它实例包括(但不限于)内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、乙酰基地那林、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。

如以上使用的“整联蛋白阻断剂”指选择性拮抗、抑制或抵制生理配体结合于α_vβ₃整联蛋白的化合物；选择性拮抗、抑制或抵制生理配体结合于α_vβ₅整联蛋白的化合物；拮抗、抑制或抵制生理配体结合于α_vβ₃整联蛋白与α_vβ₅整联蛋白两者的化合物；以及拮抗、抑制或抵制在毛细血管内皮细胞上表达的具体整联蛋白活性的化合物。术语也指α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的拮抗剂。术语也指α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白任何组合的拮抗剂。

酪氨酸激酶抑制剂的一些实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、三羟异黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺及EMD121974。

与除抗癌化合物以外化合物的组合也包含在本方法中。例如，本化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合用于治疗某些恶性病。PPAR-γ和PPAR-δ为核过氧化物酶体增殖体激活受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其与血管生成的关系已经在文献中报导(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。新近，PPAR-γ激动剂已经显示抑制体外对VEGF的血管生成应答；曲格列酮和马来酸罗格列酮两者抑制小鼠视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括(但不限于)噻唑烷二酮类(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-羧酸。

在一个实施方案中，可与本发明化合物联合使用的有用的抗癌药(也称作抗肿瘤药)包括(但不限于)乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France的ELOXATIN^TM)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C，L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、锡铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺、多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺(环磷酰胺制剂)、吉西他滨、干扰素、聚乙二醇化干扰素、爱比妥及其混合物。

本发明的另一个实施方案为本发明化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的用途。对于治疗癌症的基因策略的综述，参见Hall等(Am JHum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。基因疗法可用于传递任何肿瘤抑制基因。这样基因的实例包括(但不限于)可通过重组病毒介导的基因转移传递的p53(参见例如U.S.专利6069134)、uPA/uPAR拮抗剂(“腺病毒介导的uPA/uPAR拮抗剂传递抑制小鼠血管生成依赖性肿瘤生长和传播(Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination inMice)，”Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol2000；164：217-222)。

本发明化合物也可与一种或多种固有的多抗药性(MDR)抑制剂，尤其是与高水平转运蛋白表达有关的MDR抑制剂联合给药。这样的MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。

本发明化合物也可与一种或多种治疗其可由于单独或与放射疗法联合使用本发明化合物引起的恶心或呕吐(包括急性、延迟、晚期和预期的(anticipatory)呕吐)的抗呕吐药联合使用。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与一种或多种其它抗呕吐药联合使用，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂；5HT₃受体拮抗剂例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼(zatisetron)；GABAB受体激动剂例如巴氯芬；皮质类甾醇例如地塞米松(地塞米松)、康宁乐、曲安西龙、鼻松、布地奈德(Preferid)、Benecorten或如在U.S.专利2789118、2990401、3048581、3126375、3929768、3996359、3928326和3749712中描述的那些皮质类甾醇；抗多巴胺能药物例如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一个实施方案中，选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT₃受体拮抗剂和皮质类甾醇的抗呕吐药作为用于治疗或预防给予本发明化合物时可产生的呕吐的辅助剂给药。

可与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例在U.S.专利5162339、5232929、5242930、5373003、5387595、5459270、5494926、5496833、5637699和5719147中描述，其内容在此通过参照结合到本文中。在一个实施方案中，与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，其在U.S.专利5719147中有描述。

本发明化合物也可与一种或多种免疫促进药物例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给药。

因此，本发明包括与第二种选自以下的化合物联合使用本发明化合物(例如用于治疗或预防细胞增殖性疾病)，第二种化合物选自：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多抗药性抑制剂、止吐剂、免疫促进药物、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和诱导细胞凋亡的药物。

在一个实施方案中，本发明包括与第二种选自以下的化合物联合的本发明化合物的组合物和用途，第二种化合物选自：细胞生长抑制剂、细胞毒剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白影响剂(interacting agent)、激素药物、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素联合疗法及芳香酶联合疗法。

术语“治疗癌症”或“癌症治疗”指给予罹患癌症的哺乳动物和指通过杀死癌细胞缓解癌症的作用，而且也指导致抑制癌症生长和/或转移的作用。

在一个实施方案中，用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子抑制剂、血小板衍生的生长因子抑制剂、MW(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-(O-氯乙酰基羰基)-烟霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌原蛋白-1或抗VEGF抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂为他莫昔芬或雷洛昔芬。

也包含在本发明中的是治疗癌症的方法，方法包括给予与放射疗法和至少一种选自以下的化合物联合的治疗有效量的至少一种(I)式化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多抗药性抑制剂、止吐剂、免疫促进药物、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和诱导细胞凋亡的药物。

本发明的又一个实施方案为治疗癌症的方法，方法包括给予与紫杉醇或曲妥单抗联合的治疗有效量的至少一种(I)式化合物。

本发明也包括用于治疗或预防细胞增殖疾病(例如癌症、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌病、关节炎、移植排斥、炎性肠疾病、免疫性疾病、炎症和医疗手术后诱导的细胞增殖)的药用组合物，组合物包含治疗有效量的至少一种(I)式化合物和至少一种选自以下的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和诱导细胞凋亡的药物。

本发明的另一个方面涉及在有需要的患者(例如细胞、动物或人)中选择性抑制KSP驱动蛋白活性的方法，方法包括使所述患者与至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯接触。

优选的KSP驱动蛋白抑制剂为可在低浓度下特异性抑制KSP驱动蛋白活性的那些抑制剂，例如在50μM或更少，更优选地在100nM或更少，最优选地在50nM或更少浓度下引起50％或更大抑制作用水平的那些抑制剂。

本发明的另一个方面涉及在有需要的患者(例如人)治疗或预防与KSP相关疾病或病症的方法，方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯。

优选的剂量为约0.001-500mg/kg体重/天的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯。尤其优选的剂量为约0.01-25mg/kg体重/天的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯。

短语“有效量”和“治疗有效量”意指式(I)化合物和其它在此描述的药物或治疗剂对正被给药者(例如研究人员、医生或兽医)探寻的组织、系统或患者(例如动物或人)产生生物或医学应答的量，应答包括缓解所治疗病症或疾病的症状并预防、减慢或防止一种或多种细胞增殖疾病的进展。本发明的制剂或组合物、组合和治疗可通过使这些化合物与例如哺乳动物或人的身体的作用位点接触的任何合适的方法给予。

对于给予以上化合物的药学上可接受的盐，以上表示的重量指自盐衍生的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。

如以上描述的那样，本发明包括包含一定量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯与一定量的一种或多种另外的以上列举治疗药物的组合(一起或连续给予)，其中化合物/治疗剂的量导致要求的治疗作用。

当给予需要这样给药的患者联合疗法时，包含治疗药物的组合或药用组合物或组合物中的治疗药物可以任何顺序例如连续、同时、一起、同时等给药。这样联合疗法中各种活性物质的量可为不同的量(不同剂量)或相同的量(相同剂量)。因此，为了举例说明的目的，式(I)化合物和另外的治疗药物可以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊剂、片剂等)中。包含固定量的两种不同活性化合物的这样的单一剂量单位的市售实例为

(可得自Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。

如果作为固定剂量配制，这样的组合产品采用在此描述剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药用活性药物或治疗剂。当组合配制不合适时，式(I)化合物也可与已知的治疗药物按顺序给药。本发明不受给药顺序的限制；式(I)化合物可在给予已知治疗药物之前或之后给药。这样的技术处于本领域技术人员及主治医师的技能范围内。

本发明化合物的药理性能可通过多种药理试验证实。本发明化合物对KSP的抑制活性可通过本领域已知的方法，例如通过采用如在实施例中描述的方法测定。

尽管单独给予活性组分是可能的，优选的是作为药用组合物呈现。本发明的组合物包含与其一种或多种可接受的载体、辅助剂或媒介物和任选地与其它治疗药物一起的如上定义的至少一种活性组分。每一种载体、辅助剂或媒介物在与组合物的其它组分可适配的意义上必须是可接受的并且对需要治疗的哺乳动物无害。

因此，本发明也涉及包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯与至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物的药用组合物。

为了自本发明描述的化合物制备药用组合物，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-95％的活性组分。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖类或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合于口服给药的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可在A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中得到。

术语药用组合物也打算包括含有与任何药用非活性赋形剂一起的多于一种(例如两种)药用活性药物例如本发明化合物和另外的选自在此描述的另外药物列表的药物的原料药组合物和单个剂量单位两者。原料药组合物和每个单一剂量单位可包含固定量的上述“多于一种药用活性药物”。原料药组合物为仍然没有形成为单个剂量单位的物质。例证性的剂量单位为口服剂量单位例如片剂、丸剂等。类似地，在此描述的通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法也打算包括给予上述原料药组合物和单个剂量单位。

另外，本发明组合物可配制为缓释形式以提供任何一种或多种组分或活性组分的控制释放速率以使治疗作用最佳化。用于缓释的合适剂型包括含有变化崩解速率的多层或浸渍活性组分的控制释放高分子基质并以片剂形式成型的分层片剂或含有这样浸渍或包封的多孔高分子基质的胶囊剂。

液体形式制剂包括溶液剂、混旋剂和乳剂。作为实例可提及用于非肠道注射的水或水-丙二醇溶液或者对于口服溶液剂、混旋剂和乳剂加入甜味剂和遮光剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。

适合于吸入的气雾剂包括可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气组合的溶液剂和粉末形式的固体。

也包括在内的是打算在使用前不久转化为用于口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混旋剂和乳剂。

本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可采取霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式并且可包含在如本领域对该目的常规的基质或贮库型经皮帖剂中。

本发明化合物也可皮下传递。

优选化合物经口服给药。

优选地，药用制剂以单位剂型存在。在这样的形式中，制剂被再分为合适大小的含有合适量活性组分，例如有效达到所需目的的量的单位剂量。

在单位剂量制剂中活性化合物的量可根据具体用途变化或者在约1mg-100mg，优选地在约1mg-50mg，更优选地在约1mg-25mg之间调整。

所采用的实际剂量可依患者的要求和所治疗病症的严重性而变化。对具体情况确定合适的剂量方案处于本领域技术范围内。为了方便起见，如果要求的话，总每天剂量可被分割并且在一天内分批给药。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或酯的给药量和次数将根据主治医师的判断并考虑这样的因素例如患者的年龄、病情和体重以及所治疗症状的严重性进行调整。对于口服给药的典型推荐每天剂量方案可在约1mg/天-500mg/天，优选地在1mg/天-200mg/天范围内以2-4个分剂量给药。

本发明的另一个方面为包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯与至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物的药剂盒。

本发明的又一个方面为包含一定量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯与一定量的至少一种以上列举的另外治疗药物的药剂盒，其中两种或更多种组分的量出生所需的治疗作用。

在此公开的本发明通过不应构成对本公开范围限制的以下制备和实施例举例说明。可供选择的机制途径和类似结构对本领域技术人员而言应是显而易见的。

以下溶剂和试剂可通过它们在括号中的缩写表示：

薄层层析法：TLC

二氯甲烷：CH₂Cl₂

乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc

甲醇：MeOH

三氟乙酸盐(或酯)：TFA

三乙胺：Et₃N或TEA

叔丁氧基羰基：n-Boc或Boc

核磁共振光谱：NMR

液相层析质谱测量：LCMS

高分辨质谱：HRMS

毫升：mL

毫摩尔：mmol

微升：μl

克：g

毫克：mg

室温或rt(环境)：约25℃

二甲氧基乙烷：DME

实施例

制备通法

本发明化合物可通过本领域技术人员显而易见的多种方法制备。优选的方法包括(但不限于)在此描述的通用合成方法。本领域技术人员应认识到按照附属取代基的选择的途径应是最佳的。另外，本领域技术人员应认识到在一些情况中步骤的顺序可以变化以避免官能团的不相容性。本领域技术人员也应认识到通过本领域技术人员已知的方法修饰R³和R⁴基团可提供具有不同R³和R⁴基团的化合物。

流程1

可如下制备适当取代的式(I)吡咯衍生物。用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇处理酮1A得到1B，后者用4-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯环合得到化合物1C。该酯可在碱性条件下水解为羧酸1D。酯1C或酸1D可通过本领域技术人员熟知的方法例如还原、用亲核试剂或用一些标准修饰处理转化为各种R³基团。例如，在氰化钠不存在或存在下，酯1C与适当取代或未取代的胺反应，可得到酰胺产物。或者，通过用酸1D的反应活性羧酸衍生物(例如酰氯)处理合适的胺或者在合适的偶合剂(例如HATU)存在下与酸1D反应可制备酰胺。

流程2

可如下制备其中碳或氮直接连接于吡咯环的一些R⁴取代的式(I)化合物。用溴化试剂，优选地用N-溴代琥珀酰亚胺在合适溶剂中处理吡咯衍生物2A，得到化合物2B。如果对下一步反应必要，吡咯NH基团可用合适的保护基，优选地用Boc保护。溴代化合物2B与合适的硼酸、锡试剂或炔烃反应，得到碳连接的衍生物2C，而在Buckwald型偶合条件下用胺处理2B，可得到氮连接的衍生物2C。如果需要使保护基脱去保护，随后用合适的胺处理，得到化合物2D。一些R⁴基团可在合适的阶段通过本领域技术人员已知的方法修饰。

流程3

也可如下制备其中氮连接于吡咯环的一些R⁴取代的式I化合物。用硝化试剂，优选地用发烟硝酸处理吡咯衍生物3A，得到化合物3B。还原硝基得到氨基化合物3C，后者可通过本领域技术人员已知的方法酰化或烷基化，得到具有不同R⁴基团的化合物。通过按照在流程1中描述的合适方法用胺进一步处理化合物3D，可得到化合物3E。一些R⁴基团可在合适的阶段通过本领域技术人员已知的方法修饰。

流程4

可如下制备其中优选地R⁴为酰胺基团的一些R³和R⁴取代的式I化合物。在碱存在下用丙二酸二乙酯处理化合物4A，得到化合物4B。优选地用锌/乙酸还原硝基，随后用磷酰氯处理，得到化合物4D。化合物4D的氯代基可通过本领域技术人员已知的方法官能化得到不同的R⁴基团，或者优选地可将其还原得到其中优选地R⁴为H的化合物4E。化合物4E的酯基可通过如在流程1中描述的方法用不同的胺处理，优选地在氰化钠存在下与胺反应，得到其中R⁴为酰胺基的化合物4F。

以下实施例举例说明本发明，然而不认为其是限制本发明的细节。除非另外指明，在以下实施例及整个说明书中的所有份数和百分数基于重量计算。

制备的具体方法-实施例

实施例1

制备实施例1：

步骤A：

将4-叔丁基环己酮(10g，64.83mmol，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(8.6mL，64.83mmol，1当量)和甲苯(20mL)的混合物在100℃下加热18小时。浓缩得到13.5g的化合物1B，其无须进一步纯化即用于下一步反应。

步骤B：

将4-硝基吡咯-2-羧酸乙酯、EtOH、10％Pd(OH)₂-C的混合物在H₂帕尔震动器中，于40磅/平方英寸下搅拌18小时。经硅藻土过滤并用乙醇洗涤。浓缩滤液得到化合物1C。将化合物1B(5g，23.9mmol，1当量)、化合物1C(3.68g，23.9mmol，1当量)和乙酸(100mL)的混合物在80℃下加热72小时。冷却至室温并浓缩。向残余物中加入CH₂Cl₂(500mL)并用饱和NaHCO₃(3x300mL)洗涤。经NaSO₄干燥有机层，过滤并浓缩。向残余物中先后加入CH₂Cl₂(500mL)和乙醚(200mL)并过滤生成的固体。用乙醚洗涤固体并干燥，得到实施例1(2.5g)。LCMS：MH⁺＝301。

实施例2

制备实施例2：

步骤A：

将实施例1(0.02g，0.066mmol，1当量)和甲醇(10mL)的混合物用氨饱和并在60℃下加热72小时。浓缩并经快速层析法纯化，用7％MeOH/EtOAc洗脱，得到实施例2(10mg)。LCMS：MH⁺＝272。

实施例3

制备实施例3：

步骤A：

将实施例1(0.03g，0.1mmol，1当量)和甲胺在甲醇中的2M溶液(5mL)的混合物在64℃下加热18小时。浓缩并经快速层析法纯化，用9％MeOH/EtOAc洗脱，得到实施例3(25mg)。LCMS：MH⁺＝286。

实施例4

按照与实施例3相似的方法，但是使用乙胺替代甲胺制备标题化合物实施例4。LCMS：MH⁺＝300。

实施例5

制备实施例5：

步骤A：

将实施例1(0.03g，0.1mmol，1当量)和1，4-二氨基丁烷(4mL)的混合物在120℃下加热18小时。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化，用15％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物实施例5(40mg)。LCMS：MH⁺＝343。

实施例6-12

按照与实施例5相似的方法，但是采用适当取代的胺，自实施例1制备表1中的化合物。

实施例20

制备实施例20：

步骤A：

将实施例1(0.03g，0.1mmol，1当量)、(S)-2-氨基-1-丙醇(0.078mL，1mmol，10当量)、氰化钠(0.005g，0.1mmol，1当量)和邻二甲苯的混合物在138℃下加热18小时。冷却至室温，用EtOAC(200mL)稀释并用水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化，用100％EtOAc和5％MeOH(NH₃)/EtOAc洗脱，得到标题化合物实施例20(10mg)。LCMS：MH⁺＝330。

实施例21A和21B

制备实施例21A和21B：

步骤A：

在采用Chiralpak AD柱的HPLC上分离实施例1(0.25g)，用1/1/IPA/己烷洗脱。得到异构体A，化合物21A(0.082g)和异构体B，化合物21B(0.11g)。

步骤B：

采用如对自实施例1制备实施例2描述的方法，分别将化合物21A和21B转化为实施例21A和实施例21B。实施例21A，LCMS：MH⁺＝272和实施例21B，LCMS：MH⁺＝272。

实施例22A和22B

按照与实施例3相似的方法，分别自化合物21A和21B制备实施例22A和22B。实施例22A，LCMS：MH⁺＝286和实施例22B，LCMS：MH⁺＝286。

实施例23

制备实施例23：

步骤A：

向实施例1(0.1g，0.33mmol，1当量)在THF(4mL)中的混合物中加入氢化铝锂在乙醚中的1M溶液(0.4mL，0.4mmol，1.1当量)并在60℃下加热反应混合物0.5小时。冷却至室温并小心加入水(5mL)。将混合物倾入到EtOAc(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用10％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物实施例23(0.030g)。LCMS：MH⁺＝259。

实施例24

制备实施例24：

步骤A：

向实施例2(0.05g，0.19mmol，1当量)在吡啶(1mL)中于0℃下的混合物中加入POCl₃(0.019mL，0.2mmol，1.1当量)。温热至室温并搅拌0.5小时。向反应混合物中加入另外量的POCl₃(0.1mL)并在室温下搅拌1小时。用水(2mL)猝灭并倾入到CH₂Cl₂(200mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用1/1EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物实施例24(0.007g)。LCMS：MH⁺＝254。

实施例25

制备实施例25：

步骤A：

向AlCl₃(0.045g，0.33mmol，1.5当量)中加入氢化铝锂在乙醚中于0℃下的1M溶液(0.99mL，0.99mmol，4.5当量)并搅拌5分钟。向反应混合物中先后加入实施例2(0.06g，0.22mmol，1当量)和THF(3mL)。使反应混合物温热至室温并搅拌18小时。向反应混合物中小心加入饱和酒石酸Na，K水溶液(5mL)并搅拌10分钟。倾入到EtOAc(150mL)中并先后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用7％MeOH(NH₃)/EtOAC洗脱，得到标题化合物实施例25(0.06g)。LCMS：MH⁺＝258。

实施例26

制备实施例26：

步骤A：

将实施例2(0.1g，0.37mmol)和发烟硝酸(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。缓慢倾入到冰中。用饱和NaHCO₃水溶液小心中和至pH 6-7并倾入到CH₂Cl₂(200mL)中。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用EtOAC洗脱，得到标题化合物实施例26(0.09g)。LCMS：MH⁺＝317。

实施例27

制备实施例27：

步骤A：

将实施例26(0.09g，0.28mmol)、20％Pd(OH)₂-C(0.06g)和MeOH(10mL)的混合物在氢气囊压力下，于室温下搅拌1小时。经硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用5％MeOH/EtOAC洗脱，得到标题化合物实施例27(0.06g)。LCMS：MH⁺＝287。

实施例28

制备实施例28：

步骤A：

将实施例23(0.13g，0.5mmol，1当量)、MnO₂(0.53g，6mmol，12当量)和CHCl₃(5mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。经快速层析法纯化混合物，用60％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物28A(0.07g)。

步骤B：

在0℃下，向甲基三苯基溴化膦(0.29g，0.82mmol，3当量)在甲苯(7mL)中的混合物中加入KHMDS在甲苯中的0.5M溶液(1.35mL，0.675mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时。将化合物28A(0.07g，0.27mmol，1当量)在甲苯(4mL)中的混合物加入到0℃下的反应混合物中并搅拌10分钟。温热至室温并搅拌30分钟。用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并倾入到EtOAc(200mL)中。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到实施例28(0.04g)。LCMS：MH⁺＝255。

实施例29

制备实施例29：

步骤A：

向化合物28A(0.1g，0.39mmol，1当量)在THF(4mL)中的混合物中加入MeMgBr在THF中于-78℃下的1M溶液(0.82mL，0.82mmol，2.1当量)并搅拌20分钟。温热至0℃并搅拌1小时。使反应混合物冷却至-78℃并加入MeMgBr在THF中的1M溶液(0.6mL)且搅拌10分钟。温热至0℃并搅拌0.5小时。用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应混合物并倾入到EtOAc(200mL)中。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用5％MeOH/EtOAc洗脱，得到实施例29(0.09g)。LCMS：MH⁺＝273。

实施例30

制备实施例30：

步骤A：

将实施例29(0.09g，0.33mmol，1当量)、MnO₂(0.35g，4mmol，12当量)和CHCl₃(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。经快速层析法纯化混合物，用60％EtOAc/己烷洗脱，得到实施例30(0.08g)。LCMS：MH⁺＝271。

实施例31

制备实施例31：

步骤A：

将实施例30(0.09g，0.33mmol，1当量)、盐酸羟胺(0.092g，1.33mmol，4当量)和吡啶(4mL)的混合物在室温下搅拌18小时。浓缩混合物并经快速层析法纯化，用1/1EtOAc/己烷洗脱，得到实施例31(0.07g)。LCMS：MH⁺＝286。

实施例32

制备实施例31：

步骤A：

向实施例23(0.1g，0.39mmol，1当量)在干燥THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.74mmol，1.9当量)。使反应混合物冷却至0℃并加入苯甲酰氯(0.067mL，0.58mmol，1.5当量)。使反应混合物温热至室温并搅拌18小时。倾入到CH₂Cl₂(150mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，先后用1/4EtOAc/己烷和1/1EtOAc/己烷洗脱，得到产物实施例32(0.07g)。LCMS：MH⁺＝363。

实施例33

制备实施例33：

步骤A：

将实施例32(0.07g，0.193mmol，1当量)、氰化钾(0.038g，0.58mmol，3当量)和DMSO(3mL)的混合物在64℃下加热4小时。冷却至室温并倾入到CH₂Cl₂(200mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用1/9EtOAc/己烷洗脱，得到产物实施例33(0.03g)。LCMS：MH⁺＝268。

实施例34

制备实施例34：

步骤A：

向实施例1(0.1g，0.332mmol，1当量)在干燥DMF(4mL)中于0℃下的混合物中加入NBS(0.07g，0.39mmol，1.18当量)并在0℃下搅拌反应混合物1.5小时。倾入到EtOAc(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用1/2EtOAc/己烷洗脱，得到产物实施例34(0.06g)。LCMS：M+2H⁺＝381。

实施例35

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例34制备实施例35。LCMS：M+2H⁺＝352。

实施例36和37

制备实施例36和37：

步骤A：

向实施例34(0.64g，1.69mmol，1当量)在干燥DMF(10mL)中的混合物中先后加入三丁基(乙烯基)锡(1.48mL，5.06mmol，3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.47g，0.4mmol，0.24当量)并在100℃下加热反应混合物18小时。冷却至室温并加入KF在MeOH中的饱和溶液(5mL)，搅拌1.5小时。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用30％Et₂O/己烷洗脱，得到产物实施例36A(0.6g)。

步骤B：

向化合物36A(0.12g，0.37mmol，1当量)在干燥THF(5mL)中的混合物中加入硼烷-甲硫醚复合物(0.2mL，2.6mmol，7.1当量)并在室温下搅拌反应混合物18小时。向反应混合物中先后加入1N NaOH水溶液(2mL)和30％过氧化氢(2mL)并在室温下搅拌1小时。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，先后用EtOAc和5％MeOH/EtOAc洗脱，得到产物；化合物36B(0.03g)、实施例37(0.02g)和实施例38(0.15g)。实施例36，LCMS：MH⁺＝287和实施例37，LCMS：MH⁺＝303。

实施例38

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自化合物36B制备实施例38。LCMS：MH⁺＝331。

实施例39

制备实施例39：

步骤A：

将化合物36A(0.22g，0.67mmol，1当量)、CH₂Cl₂(10mL)、t-Boc₂O(0.441g，2mmol，3当量)、DMAP(2mg)和三乙胺(0.2mL，2mmol，3当量)的混合物在室温下搅拌18小时。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用40％Et₂O/己烷洗脱，得到产物化合物39A(0.23g)。

步骤B：

将化合物39A(0.12g，0.28mmol，1当量)、9/1MeOH/CH₂Cl₂(10mL)的混合物冷却至-78℃并使臭氧流通过5分钟。向反应混合物中加入二甲硫(1mL)。使反应混合物温热至室温并搅拌4小时。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗品产物化合物39B，其无须进一步纯化即可用于下一步反应。

步骤C：

向二乙基膦乙酸甲酯(0.154mL，0.84mmol，3当量)在干燥THF(5mL)中于0℃下的混合物中加入60％氢化钠在矿物油中的混合物(0.034g，0.84mmom，3当量)并在0℃下搅拌25分钟。将反应混合物通过注射器加入到化合物39B(0.12g，0.28mmol，1当量)中并在室温下搅拌1.5小时。用水(2mL)猝灭。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用40％Et₂O/己烷洗脱，得到产物化合物39C(0.12g)。

步骤D：

将化合物39C(0.12g，0.25mmol，1当量)、CH₂Cl₂(10mL)和三氟乙酸(0.57mL，7.4mmol，30当量)的混合物在室温下搅拌72小时。用CH₂Cl₂(200mL)稀释并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物实施例39(0.09g)。LCMS：MH⁺＝385。

实施例40

制备实施例40：

步骤A：

将实施例39(0.09g，0.28mmol)、20％Pd(OH)₂-C(0.04g)和MeOH(10mL)的混合物在氢气囊压力下，于室温下搅拌1小时。经硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并浓缩，得到粗品产物化合物40A，其无须进一步纯化即可用于下一步反应。

步骤B：

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，将化合物40A转化为实施例40。LCMS：MH⁺＝343。

实施例41

制备实施例41：

步骤A：

向实施例40(0.06g，0.18mmol)在干燥THF(5mL)中的混合物中经2小时期间分4批加入(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵，内盐(0.251g，1.05mmol，6当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时。经快速层析法纯化反应混合物，先后用1/1EtOAc/己烷和40％EtOAc/己烷洗脱，得到产物；实施例41(0.01g)。LCMS：MH⁺＝307。

实施例42

制备实施例42：

步骤A：

将实施例1(0.32g，1.07mmol，1当量)、乙酸酐(0.25mL，2.66mmol，2.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.014g，0.12mmom，0.11当量)和CH₂Cl₂(10mL)的混合物在室温下搅拌96小时。浓缩并经快速层析法纯化，用1/1EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物实施例42(0.22g)。LCMS：MH⁺＝343。

实施例43

制备实施例43：

步骤A：

将化合物28A(30mg，0.12mmol)和氨基硫脲(107mg，1.2mmol)的混合物在含有1滴浓盐酸的水/乙醇(3ml/7ml)中于室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水。用碳酸钾猝灭混合物。分离各层并用水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到黄色固体。用乙醚洗涤固体，得到为黄色固体的实施例43(8mg，20％)。LCMS：MH⁺＝330。

实施例44

制备实施例44：

步骤A：

将实施例34(0.1g，0.26mmol)、乙酸钠(0.085g，1.04mmol，4当量)、2-乙酰胺基丙烯酸甲酯(0.076g，0.53mmol，2当量)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.00183g，0.026mmol，0.1当量)和2/1Et₃N/DMF(3mL)的混合物在130℃下加热4小时。冷却至室温并通过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL)洗涤。用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤滤液。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，先后用30％EtOAc/己烷和60％EtOAc/己烷洗脱，得到产物化合物44A(0.02g)。

步骤B：

采用与对自实施例39制备实施例40描述的相同方法，将化合物44A转化为实施例44。LCMS：MH⁺＝400。

实施例45

制备实施例45：

步骤A：

采用与对自化合物36A制备化合物39A描述的相同方法，将实施例34转化为化合物45A。

步骤B：

将化合物45A(0.1g，0.21mmol，1当量)、K₂CO₃(0.086g，0.63mmol，3当量)、甲基硼酸(0.038g，0.63mmol，3当量)、Pd(PPh₃)₄(0.049g，0.042mmol，0.2当量)和甲苯(5mL)的混合物在80℃下加热18小时。冷却至室温并用CH₂Cl₂(200mL)稀释且用水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用30％Et₂O/己烷洗脱，得到产物化合物45B(0.08g)。

步骤C：

采用与对自化合物39C制备实施例39描述的相同方法，将化合物45B转化为实施例45。LCMS：MH⁺＝315。

实施例46

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例45制备实施例46。LCMS：MH⁺＝286。

实施例47

采用与对自实施例39制备化合物40描述的相同方法，自化合物36A制备实施例47。LCMS：MH⁺＝329。

实施例48

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例47制备实施例48。LCMS：MH⁺＝286。

实施例49

制备实施例49：

步骤A：

采用与对自实施例34制备化合物36A描述的相同方法，但是采用三丁基(烯丙基)锡替代三丁基(乙烯基)锡，将化合物45A转化为化合物49A。

步骤B：

采用与对自化合物36A制备化合物36B描述的相同方法，将化合物49A转化为实施例49。LCMS：MH⁺＝359。

实施例50

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例49制备实施例50。LCMS：MH⁺＝330。

实施例51

制备实施例51：

步骤A：

采用与对自化合物39B制备化合物39C描述的相同方法，但是采用二乙基(氰基甲基)膦酸酯替代二乙基膦酰基乙酸甲酯，将化合物39B转化为化合物51A。

步骤B：

将化合物51A(0.1g，0.28mmol)、10％Pd-C(0.1g)和EtOH(10mL)的混合物在氢帕尔震动器中，于60磅/平方英寸下搅拌72小时。经硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并浓缩。用3/1MeOH/THF(4mL)处理残余物，冷却至-5℃并先后加入氯化钴(II)水合物(0.037g)和硼氢化钠(0.011g)。在-5℃下搅拌15分钟并用2N HCl(3mL)猝灭。倾入到EtOAc(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用10％MeOH(NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到产物实施例51。

实施例52

制备实施例52：

步骤A：

采用与对自化合物36A制备化合物39A描述的相同方法，将实施例51转化为化合物52A。

步骤B：

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自化合物52A制备实施例52。LCMS：MH⁺＝429。

实施例53

采用与对自化合物39C制备实施例39描述的相同方法，将实施例52转化为实施例53。LCMS：MH⁺＝329。

实施例54

制备实施例54：

步骤A：

将化合物49A(0.1g，0.29mmol，1当量)、锇酸钾脱水物(0.016g，0.044mmol，0.15当量)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.051g，0.44mmol，1.5当量)、丙酮(6mL)和水(2mL)的混合物在室温下搅拌18小时。倾入到EtOAc(200mL)中并用水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用5％MeOH/EtOAc洗脱，得到产物实施例54(0.05g)。LCMS：MH⁺＝375。

实施例55

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例54制备实施例55。LCMS：MH⁺＝346。

实施例56

制备实施例56：

步骤A：

将化合物45A(0.4g，0.84mmol，1当量)、丁炔-1-醇(0.076mL，1mmol，1.2当量)、碘化铜(I)(0.032g，0.168mmol，0.2当量)、三乙胺(0.132mL，0.092mmol，1.1当量)、Pd(PPh₃)₄(0.097g，0.084mmol，0.1当量)和DMF(8mL)的混合物在80℃下加热4.5小时。冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释并先后用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，先后用1/1EtOAc/己烷和EtOAc洗脱，得到产物化合物56A(0.3g)。

步骤B：

采用与对自化合物39C制备实施例39描述的相同方法，将化合物56A转化为化合物56B。LCMS：MH⁺＝315。

步骤C：

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自化合物56B制备实施例56。LCMS：MH⁺＝340。

实施例57

制备实施例57：

步骤A：

将化合物56B(0.130g，0.35mmol)、10％Pd-C(0.050g)和EtOH(10mL)的混合物在氢帕尔震动器中，于60磅/平方英寸下搅拌4小时。经硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并浓缩，得到粗品产物化合物57，其无须进一步纯化即可用于下一步反应。

步骤B：

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自化合物57制备实施例57。LCMS：MH⁺＝344。

实施例58

采用与对自化合物45A制备实施例56描述的相同方法，但是采用4-戊炔-1-醇替代4-丁炔-1-醇，将化合物45A转化为实施例58。LCMS：MH⁺＝354。

实施例59

采用与对自化合物56B制备实施例57描述的相同方法，自实施例58制备实施例59。LCMS：MH⁺＝358。

实施例60-61

按照与实施例5相似的方法，但是采用乙二胺替代1，4-二氨基丁烷，分别将实施例47和化合物57转化为实施例60和61。

实施例62

制备实施例62：

步骤A：

将实施例1(1.5g，4.99mmol，1当量)和发烟硝酸(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。小心倾入到冰/饱和NaHCO₃水溶液的混合物中并用CH₂Cl₂(3x200mL)提取。经Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗品产物化合物62A，其无须进一步纯化即可用于下一步反应。

步骤B：

采用与对自化合物36A制备化合物39A描述的相同方法，将化合物62A转化为化合物62B。

步骤C：

将化合物62B(0.35g，0.78mmol)、20％Pd(OH)₂-C(0.05g)和MeOH(10mL)的混合物在氢气囊压力下，于室温下搅拌1.5小时。经硅藻土过滤催化剂，用MeOH洗涤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用30％EtOAC/己烷洗脱，得到产物化合物62C(0.22g)。

步骤D：

向化合物62C(0.22g，0.53mmol)在CH₂Cl₂(7mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.69mmol，1.3当量)。使反应混合物冷却至0℃并加入乙酰氧基乙酰氯(0.14mL，1.3mmol，1.3当量)。使反应混合物温热至室温并搅拌72小时。用CH₂Cl₂(200mL)稀释并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，先后用40％EtOAC/己烷和60％EtOAC洗脱，得到产物化合物62D(0.14g)。

步骤E：

采用与对自化合物39C制备实施例39描述的相同方法，将化合物62D转化为实施例62。LCMS：MH⁺＝416。

实施例63

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例62制备实施例63。LCMS：MH⁺＝345。

实施例64

制备实施例64：

步骤A：

将化合物45A(0.24g，0.5mmol，1当量)、碳酸铯(0.229g，0.7mmol，1.4当量)、BINAP(0.031mg、0.05mmol，0.1当量)、Pd₂(dba)₃(0.023g，0.025mmol，0.05当量)、2-甲氧基乙胺(0.052mL，0.6mmol，1.2当量)和甲苯(5mL)的混合物在100℃下加热18小时。冷却至室温并经快速层析法纯化，用35％Et₂O/己烷洗脱，得到产物化合物64A(0.04g)。

步骤B：

采用与对自化合物39C制备实施例39描述的相同方法，将化合物64A转化为实施例64。LCMS：MH⁺＝374。

实施例65

制备实施例65：

步骤A：

采用与对自化合物45A制备化合物64A描述的相同方法，但是采用2-三甲基硅烷基氧基-乙胺替代2-甲氧基乙胺，将化合物45A转化为化合物65A。

步骤B：

采用与对自化合物39C制备实施例39描述的相同方法，将化合物65A转化为化合物65B。

步骤C：

将化合物65B(0.34g，0.72mmol，1当量)、四丁基氟化铵在THF中的1M溶液(1.9mL，1.9mmol，2.6当量)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌18小时。用EtOAc(200mL)稀释并用水(2x100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用40％EtOAC/己烷洗脱，得到要求的产物实施例65(0.09g)。LCMS：MH⁺＝360。

实施例66

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，自实施例65制备实施例66。LCMS：MH⁺＝331。

实施例67

采用与对自化合物45A制备实施例65描述的相同方法，但是采用2-三甲基硅烷基氧基-丙胺替代2-甲氧基乙胺，自化合物45A制备实施例67。LCMS：MH⁺＝374。

实施例68

制备实施例68：

步骤A：

向化合物62C(0.1g，0.24mmol，1当量)和吡啶(1mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.075mL，0.96mmol，4当量)并在室温下搅拌反应混合物18小时。倾入到CH₂Cl₂(200mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用30％EtOAC/己烷洗脱，得到产物化合物68A(0.09g)。

步骤B：

采用与对自实施例1制备实施例2描述的相同方法，将化合物68A转化为实施例68。LCMS：MH⁺＝365。

实施例69

制备实施例69：

步骤A：

于0℃、N₂下，向NaH(776mg，19.4mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中加入到丙二酸二乙酯(2.95ml，19.4mmol)中。除去冷却浴并使混合物温热至室温。加入化合物69A(1.74g，6.47mmol)在DMF(ml)中的溶液并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭混合物并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析[己烷-乙酸乙酯，9∶1(v/v)]，得到为黄色油的化合物69B(787mg，31％)。

步骤B：

于室温下，向化合物69B(310mg，0.79mmol)的乙酸(5mL)溶液中以小份加入锌粉(513mg，7.9mmol)。在80℃下加热混悬液2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤固体。然后真空除去溶剂。使残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离各层并用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到黄色固体。用乙醚洗涤固体，得到为黄色固体的化合物69C(212mg，85％)。

步骤C：

使化合物69C(50mg，0.16mmol)溶于磷酰氯(0.5ml)中并在100℃下加热混合物2小时。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯。将混合物小心加入到冰/水混合物中。分离各层并用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶2(v/v)]，得到为黄色油的实施例69(46mg，％)。LCMSMH⁺＝335。

实施例70

制备实施例70：

步骤A：

使实施例69(35mg，0.11mmol)在室温下溶于乙醇(10mL)中并先后加入催化量的Pd/C和三乙胺(20μL)。在氢(气囊)下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤混合物并真空除去溶剂。柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶2(v/v)]，得到为白色固体的实施例70(mg，％)。LCMS MH⁺＝301。

实施例71

制备实施例71：

步骤A：

将实施例70(55mg，0.18mmol)和催化量的甲醇钠的溶液在回流下于甲醇(10ml)中搅拌18小时。在室温下冷却混合物并真空除去溶剂。用二氯甲烷和水稀释混合物。分离各层并用二氯甲烷(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到白色固体。用乙醚洗涤固体，得到为白色固体的甲酯实施例71(47mg，90％)。LCMSMH⁺＝287。

实施例72

制备实施例72：

步骤A：

将实施例70(48mg，0.16mmol)、2-羟胺(1ml)和催化量氰化钠的溶液于密封管中，在120℃下加热过夜。在冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释混合物。用水(2x100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到白色固体。用乙醚洗涤固体，得到为白色固体的实施例72(30mg，60％)。LCMS MH⁺＝316。

实施例73

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例73，得到实施例73(7mg，55％)。LCMS：MH⁺＝315。

实施例74

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例74，得到实施例74(30mg，45％)。LCMS：MH⁺＝384。

实施例75

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例75，得到实施例75(31mg，52％)。LCMS：MH⁺＝363。

实施例76

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例76，得到实施例76(27mg，48％)。LCMS：MH⁺＝330。

实施例77

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例77，得到实施例82(24mg，43％)。LCMS：MH⁺＝330。

实施例78

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例78，得到实施例78(48mg，53％)。LCMS：MH⁺＝312。

实施例79

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例79，得到实施例78(28mg，53％)。LCMS：MH⁺＝287。

实施例80

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例80，得到实施例80(18mg，30％)。LCMS：MH⁺＝330。

实施例81

采用与对自实施例70制备实施例72描述的相同方法，自实施例70制备实施例81，得到实施例81(23mg，40％)。LCMS：MH⁺＝346。

实施例82

制备实施例82：

步骤A：

将实施例79(15mg，0.052mmol)和催化量阮内镍的混合物在100℃下，于水中加热1小时。使混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤固体。加入乙酸乙酯并分离各层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到白色固体。用乙醚洗涤固体，得到为白色固体的实施例82(11mg，74％)。LCMS MH⁺＝272。

实施例83

制备实施例83：

步骤A：

将实施例1(100mg，0.052mmol)、NMP(3mL)、N-甲基哌嗪(1mL)的混合物在200℃下加热24小时。使混合物冷却至室温，倾入到EtOAc(200mL)中并用水(100mL)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用10％MeOH/EtOAC洗脱，得到产物实施例83(0.01g)。LCMS：MH⁺＝229。

实施例84

制备实施例84：

步骤A：

将实施例83(610mg，2.67mmol)在发烟硝酸(10ml)中的混合物于室温下搅拌30分钟。将混合物缓慢加入到乙酸乙酯/水/冰的混合物中并用碳酸钾小心猝灭。分离各层并用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到为棕色固体的化合物84A。化合物84A无须进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤B：

向化合物84A(步骤1)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中先后加入(Boc)₂O(1.2g，5.34mmol)和三乙胺(1.1ml，8.01mmol)。加入催化量的DMAP并在室温下搅拌混合物3小时。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭混合物。分离各层并用二氯甲烷(100mLx2)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析(二氯甲烷)，得到为白色固体的化合物84B(518mg，52％)。

步骤C：

向化合物84B(180mg，0.48mmol)在甲醇(ml)中的溶液中加入Pd(OH)₂/C(34mg，0.048mmol)、乙酸酐(0.1ml，0.96mmol)。在氢(气囊)下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤混合物并真空除去溶剂。柱层析(乙酸乙酯)，得到为黄色泡沫的化合物84C(122mg，66％)。

步骤D：

向化合物84C(50mg，0.13mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.1ml)。在回流下加热混合物3小时。在冷却至室温后，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭混合物。分离各层并用二氯甲烷(100mLx2)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到黄色固体。用乙醚洗涤固体，得到为黄色固体的实施例84(19mg，50％)。LCMS：MH⁺＝286。

实施例85

制备实施例85：

步骤A：

向化合物69C(1.0g，3.16mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中先后加入(Boc)₂O(2.1g，9.48mmol)和三乙胺(1.33ml，9.48mmol)。加入催化量的DMAP并在室温下搅拌混合物2小时。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭混合物。分离各层并用二氯甲烷(2x150mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析(5％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，得到为白色固体的化合物85A(961mg，73％)。

步骤B：

于室温下，向化合物85A(110mg，0.26mmol)的DMF(5ml)溶液中先后加入碳酸钾(183mg，1.32mmol)和乙酸溴乙酯(0.06ml，0.53mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯和水稀释混合物。分离各层并用二氯甲烷(2x50mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析[己烷-乙酸乙酯，5∶1(v/v)]，得到为无色油的化合物85B(74mg，56％)。

步骤C：

向化合物85B(65mg，0.13mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3ml)。在回流下加热混合物过夜。在冷却至室温后，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭混合物。分离各层并用二氯甲烷(2x50mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到为黄色油的化合物88C。化合物85C无须进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤D：

于0℃下，向化合物85C(步骤3)的甲醇(5ml)溶液中，使氨通过溶液冲洗20分钟。然后在密封管中，于60℃下加热混合物2天。在冷却至室温后，过滤固体，得到为白色固体的实施例85(22mg，55％)。LCMS：MH⁺＝302。

实施例86

制备实施例86：

步骤A：

使实施例23(289mg，1.12mmol)溶于磷酰氯(1.6ml)中并在室温下搅拌混合物4小时。加入乙酸乙酯。通过向混合物中小心加入冰/水的混合物猝灭混合物。分离各层并用水(2x100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到为黄色固体的氯化物化合物86A。化合物86A无须进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤B：

于室温下，向化合物86A(50mg，0.18mmol)的2-甲氧基乙醇(1ml)溶液中加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)。在100℃下搅拌混合物4小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯和水稀释混合物。分离各层并用水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析(乙酸乙酯)，得到为白色固体的实施例86。LCMS：MH⁺＝317。

实施例87

采用与对自化合物86A制备实施例86描述的相同方法，但是采用甲醇替代2-甲氧基乙醇，自化合物86A制备实施例87。LCMS：MH⁺＝273。

实施例88

采用与对自化合物86A制备实施例86描述的相同方法，但是采用乙醇替代2-甲氧基乙醇，自化合物86A制备实施例88。LCMS：MH⁺＝287。

实施例89

采用与对自化合物86A制备实施例86描述的相同方法，但是采用异丙醇替代2-甲氧基乙醇，自化合物86A制备实施例89。LCMS：MH⁺＝301。

实施例90

制备实施例90：

步骤A：

将实施例1(50mg，0.17mmol)、胺(0.5ml)和催化量的氰化钠的溶液在密封管中，于120℃下加热过夜。在冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释混合物。用水(100x2)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到白色固体。用乙醚洗涤固体，得到为白色固体的实施例90(28mg，40％)。LCMS：MH⁺＝406。

实施例91

采用与对自实施例1制备实施例90描述的相同方法，自实施例1制备实施例91。得到为黄色固体的实施例91(31mg，50％)。LCMS：MH⁺＝363。

实施例92

采用与对自实施例1制备实施例90描述的相同方法，自实施例1制备实施例92。得到为白色固体的实施例92(32mg，40％)。LCMS：MH⁺＝384。

实施例93

制备实施例93：

步骤A：

向实施例79(150mg，0.52mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入2，4-戊二酮(108μl，1.05mmol)和1滴浓盐酸。在室温下搅拌混合物1小时。加入乙酸乙酯和水。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭混合物。分离各层并用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，得到白色固体。用乙醚洗涤固体，得到为白色固体的实施例93(64mg，35％)。LCMS：MH⁺＝351。

实施例94

制备实施例94：

步骤A：

将实施例93(65mg，0.19mmol)和2-氨基嘧啶(180mg，1.9mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在微波下加热(10分钟，150℃)。过滤固体并用甲醇洗涤，得到白色固体的实施例94(7mg，10％)。LCMS：MH⁺＝350。

实施例95

制备实施例95：

步骤A：

将实施例1(1.5g，4.99mmol)和氢氧化锂(240mg，10mmol)在水/甲醇/四氢呋喃的混合物(1∶1∶1v/v)中于回流下搅拌1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。用水稀释混合物并加入浓盐酸直到溶液pH＝3。过滤固体，用水洗涤并真空干燥，得到为白色固体的化合物95A(1.2g，90％)。

步骤B：

使化合物95A(55mg，0.20mmol)溶于亚硫酰氯(2.5ml)和二氯甲烷(2.5ml)的混合物中。加入催化量的DMF(1滴)并在室温下搅拌混合物15分钟，真空除去溶剂，得到为黄色固体的化合物95B。化合物95B无须进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤C：

于室温下，向化合物95B(步骤2)在四氢呋喃(10ml)中的混悬液中加入过量的苯基肼(2-4当量)并在室温下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，随后经柱层析[甲醇-二氯甲烷，5∶95(v/v)]，得到为黄色固体的实施例95(29mg，40％)。LCMS：MH⁺＝363。

实施例96

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例96。得到为白色固体的实施例96(5mg，9％)。LCMS：MH⁺＝340。

实施例97

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例97。得到为黄色固体的实施例97(31mg，50％)。LCMS：MH⁺＝349。

实施例98

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例98。得到为白色固体的实施例98(26mg，35％)。LCMS：MH⁺＝409。

实施例99

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例99。得到为黄色固体的实施例99(15mg，25％)。LCMS：MH⁺＝340。

实施例100

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例100。得到为白色固体的实施例100(24mg，45％)。LCMS：MH⁺＝301。

实施例101

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例101。得到为黄色固体的实施例101(33mg，50％)。LCMS：MH⁺＝364。

实施例102

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例102。得到为黄色固体的实施例102(36mg，55％)。LCMS：MH⁺＝364。

实施例103A和103B

制备实施例103A和103B：

步骤A：

向实施例102(310mg，1.14mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中先后加入(Boc)₂O(1.4g，6.3mmol)和三乙胺(0.9ml，6.3mmol)。加入催化量的DMAP并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭混合物。分离各层并用二氯甲烷(2x100mL)提取水层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析[己烷-乙酸乙酯，5∶1(v/v)]，得到为无色油的化合物103A与化合物103B的混合物(334mg，80％)。

步骤B：

将来自步骤1的化合物103A与103B的混合物进行手性HPLC分离[Chiral AD，己烷-异丙醇，1∶1(v/v)]，首先得到为白色泡沫的较小极性的异构体化合物103B，[α]_D ²⁰-55(c 0.49，MeOH)和为白色泡沫的较大极性的异构体化合物103A，[α]_D ²⁰+54(c 0.49，MeOH)。使化合物103B溶于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)中。在室温下搅拌混合物2小时并真空除去溶剂，得到为三氟乙酸盐的黄色固体实施例103B。LCMS：MH⁺＝364。使化合物103A溶于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)中。在室温下搅拌混合物2小时并真空除去溶剂，得到为三氟乙酸盐的黄色固体实施例103A。LCMS：MH⁺＝364。

实施例104

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例104。得到为黄色固体的实施例104(29mg，45％)。LCMS：MH⁺＝364。

实施例105

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例105。得到为白色固体的实施例105(86mg，55％)。LCMS：MH⁺＝392。

实施例106

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例106。得到为白色固体的实施例106(35mg，50％)。LCMS：MH⁺＝392。

实施例107

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例107。得到为黄色固体的实施例107(39mg，55％)。LCMS：MH⁺＝392。

实施例108

采用与对自实施例1制备实施例95描述的相同方法，自实施例1制备实施例108。得到实施例108(33mg，45％)。LCMS：MH⁺＝406。

实施例109

制备实施例109：

步骤A：

于0℃下，向化合物28A(30mg，0.12mmol，实施例107，步骤1)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入苯基溴化镁(0.12ml，0.35mmol，3.0M在乙醚中)并在0℃下搅拌混合物15分钟，之后用饱和氯化铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯和水。分离各层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]，得到为白色固体的实施例109(25mg，65％)。LCMS：MH⁺＝335。

实施例110

采用与对自化合物28A制备实施例109描述的相同方法，自化合物28A制备实施例110。柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]，得到为白色固体的实施例110(26mg，62％)。LCMS：MH⁺＝365。

实施例111

采用与对自化合物28A制备实施例109描述的相同方法，自化合物28A制备实施例111。柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]，得到为白色固体的实施例111(26mg，60％)。LCMS：MH⁺＝365。

实施例112

采用与对自化合物28A制备实施例109描述的相同方法，自化合物28A制备实施例112。柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]，得到为白色固体的实施例112(30mg，70％)。LCMS：MH⁺＝369。

实施例113

采用与对自化合物28A制备实施例109描述的相同方法，自化合物28A制备实施例113。柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]，得到为白色固体的实施例113(24mg，72％)。LCMS：MH⁺＝287。

实施例114

采用与对自化合物28A制备实施例109描述的相同方法，自化合物28A制备实施例114。柱层析[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]，得到为白色固体的实施例114(24mg，70％)。LCMS：MH⁺＝299。

实施例115

制备实施例115：

步骤A：

向实施例34(50mg，0.13mmol)和苯基硼酸(24mg，0.17mmol)的混合物中先后加入甲苯(1ml)和乙醇(1ml)及2N饱和碳酸氢钠(0.5ml)。用氮气冲洗混合物10分钟并加入四(三苯基)膦钯(10％mmol)。在密封管中，于90℃下加热混合物过夜。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液。分离各层，干燥(MgSO₄)并过滤。真空除去溶剂，随后经柱层析[己烷-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]，得到为白色固体的化合物115A(36mg，70％)。

步骤B：

于0℃下，向化合物115A(来自以上)的甲醇(5ml)溶液中，使氨通过溶液冲洗20分钟。然后在密封管中，于60-75℃下加热混合物2天。在冷却至室温后，过滤固体并用乙醚充分洗涤，得到为白色固体的实施例115(30mg，90％)。LCMS：MH⁺＝364。

实施例116

采用与对自实施例34制备实施例115描述的相同方法，自实施例34制备实施例116。得到为白色固体的实施例116(32mg，63％，2步)。LCMS：MH⁺＝378。

实施例117

采用与对自实施例34制备实施例115描述的相同方法，自实施例34制备实施例117。得到为白色固体的实施例117(33mg，59％，2步)。LCMS：MH⁺＝432。

实施例118

采用与对自实施例34制备实施例115描述的相同方法，自实施例34制备实施例118。得到为白色固体的实施例118(31mg，59％，2步)。LCMS：MH⁺＝408。

实施例119

采用与对自实施例34制备实施例115描述的相同方法，自实施例34制备实施例119。得到为白色固体的实施例119(27mg，54％，2步)。LCMS：MH⁺＝373。

实施例120

采用与对自实施例34制备实施例115描述的相同方法，自实施例34制备实施例120。得到为白色固体的实施例120(33mg，59％，2步)。LCMS：MH⁺＝426。

实施例121

采用与对自实施例34制备实施例115描述的相同方法，自实施例34制备实施例121。得到为白色固体的实施例121(22mg，45％，2步)。LCMS：MH⁺＝363。

实施例122-124

采用如对专利#WO 2006098961中类似化合物制备描述的方法，自化合物95B制备实施例122-124。

以下表2中为一些代表性化合物的数值IC₅₀值：

表2

参考文献-

KSP/驱动蛋白作为靶标

1)Blangy，A等.(1995)Cell 83，1159-1169(人KSP的克隆，在有丝分裂中的作用(cloning of human KSP，function in mitosis)).

2)Sawin，K.和Mitchison，T.J.(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.92，4289-4293(非洲爪蟾Egd5，保守的运动区，功能(Xenopus Egd5，conserved motor domain，function)).

3)Huang，T.-G.and Hackney，D.D.(1994)J.Biol.Chem.269，16493-16501(果蝇驱动蛋白最小运动区确定，自大肠杆菌的表达和纯化(Drosphila kinesin minimal motor domain definition，expression andpurification from E.coli)).

4)Kaiser A.et al.(1999)J.Biol.Chem.274，18925-18931(KSP运动区的过度表达，在有丝分裂中的作用，通过靶向KSP对生长的抑制作用(overexpression of KSP motor domain，function in mitosis，inhibitionof growth by targeting KSP)).

5)Kapoor T.M and Mitchison，T.J.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96，9106-9111(KSP运动区的用途，其抑制剂(use of KSP motor domain，inhibitors thereof)).

6)Mayer，T.U.(1999)Science 286，971-974(KSP抑制剂作为抗癌药(KSP inhibitors as anticancer drugs)).

KSP试验(终点和动力学)

7)Wohlke，G.等.(1997)Cell 90，207-216(驱动蛋白运动区的表达和纯化，动力学试验，终点试验(expression and purification of kinesinmotor domain，kinetics assay，endpoint assay)).

8)Geladeopoulos，T.P.等.(1991)Anal.Biochem.192，112-116(终点试验基础(basis for endpoint assay)).

9)Sakowicz，R.等.(1998)Science 280，292-295(动力学试验(kinetics assay)).

10)Hopkins，S.C.等.(2000)Biochemistry 39，2805-2814(终点和动力学试验(endpoint and kinetics assay)).

11)Maliga，Z.等.(2002)Chem.& Biol.9，989-996(动力学试验(kinetics assay)).

本领域技术人员应意识到可对上述实施方案做出变化而不背离其广泛的本发明概念。因此，应该理解本发明不限于所公开的具体实施方案，但是打算包括如附加权利要求定义的处于本发明精神和范围内的修饰。

Claims (37)

1.一种由结构式(I)表示的化合物：

式(I)

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：

环Y为如在式I中所示稠合的3-至7-元环烷基或环烯基，其中每一个所述3-至7-元环烷基或环烯基由1-2个R²部分任选取代；

X为N或N-氧化物；

R和R¹各自独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR¹¹R¹²)_0-6-OR⁸、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁸)NR⁵、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、卤代烷基和烷基甲硅烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

每一个R²独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、烷基甲硅烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-(CR¹¹R¹²)_0-6-OR⁸、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-OCF₃、-SCF₃、-C(＝NR⁸)NR⁵、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10NR⁵R⁶和-C(S)NR⁸(CH₂)_1-10OR⁸，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

或者在相同碳原子上的两个R²任选地与它们连接的碳原子结合在一起形成C＝O、C＝S或者亚乙二氧基；

R³和R⁴各自独立地选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-C(O)R⁵、-C(S)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(S)OR⁸、-OC(O)R⁸、-OC(S)R⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁸、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁸NR⁵R⁶、-C(S)NR⁵OR⁸、-C(O)SR⁸、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(S)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁸、-NR⁵C(S)OR⁸、-OC(O)NR⁵R⁶、-OC(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(S)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)NR⁵OR⁸、-NR⁵C(S)NR⁵OR⁸、-(CR¹¹R¹²)_0-6SR⁸、SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁵R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-S(O)_1-2NR⁶OR⁸、-CN、-C(＝NR⁸)NR⁵R⁶、-C(＝NOR⁸)R⁵、-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)-(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(＝NR⁸)NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-C(O)-NR⁵R⁶、-C(O)N(R⁸)(CR⁴⁰R⁴¹)_1-5-OR⁸、-C(S)NR⁸(CH₂)_1-5NR⁵R⁶和-C(S)NR⁸(CH₂)_1-5OR⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR⁸、-C(O)R⁸和-C(O)OR⁸，条件是R⁵和R⁶不同时为-OR⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基；

每一个R⁸独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中R⁸除H以外的每一个成员被1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁹独立地选自卤代、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-CF₂CF₃、-C(＝NOH)R¹¹、-NR¹¹C(＝O)R¹²、-C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²；其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一个在所述环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团在每一种情况下可任选并独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的碳时，两个R⁹基团与它们所连接的碳原子任选地结合在一起，形成C＝O或C＝S基团；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、杂环基、芳基、烷氧基、OH、CN、卤代、-(CR¹¹R¹²)_0-4NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-O-烷基-O-烷基、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)OR⁸、-OC(O)R⁵、-OC(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-NR⁵C(O)OR⁶、-NR⁵C(O)NR⁵R⁶、-SR⁸、-S(O)R⁸和-S(O)₂R⁸，其中所述烷基、杂环基和芳基中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹与R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自H、卤代、烷基、烷基甲硅烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹¹)C(O)R¹²和-NR¹¹C(O)OR¹²；其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

条件是R和R³任选地与它们分别被显示连接的环氮和碳原子结合在一起形成由1-3个独立地选自氧代、硫代、-OR¹²、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹²、-C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²和-NR¹¹C(＝O)R¹²的部分任选取代的杂芳基、杂环基或杂环烯基。

2.权利要求1的化合物，其中环Y为由1-2个R²部分任选取代的3-至7-元环烷基。

3.权利要求1或2的化合物，其中环Y为由1-2个R²部分任选取代的6-元环烷基。

4.权利要求1、2或3的化合物，其中环Y被1个R²部分取代。

5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R²为烷基。

6.权利要求5的化合物，其中R²为叔丁基。

7.权利要求1的化合物，其中R选自H和-C(O)R⁵。

8.权利要求7的化合物，其中R⁵为烷基。

9.权利要求1的化合物，其中R¹为H。

10.权利要求9的化合物，其中R为H。

11.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴各自独立地选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、-N(R⁸)SO₂R⁸、-CN、-C(＝NOR⁸)R⁵和-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶，其中所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基和芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-C(O)OR¹¹；其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述杂环基、芳基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起，形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤代、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基-O-烷基、-NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁵、-OC(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁵C(＝O)OR⁶、-NR⁵C(＝O)NR⁵R⁶和-S(＝O)₂R⁸，其中所述杂环基、芳基和杂芳基部分中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基。

12.权利要求11的化合物，其中R³选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-CN、-C(＝NOR⁸)R⁵和-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶，其中所述烷基和链烯基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²和-C(O)OR¹¹；其中所述烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述芳基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自烷氧基、OH、卤代烷氧基、杂环基、芳基、-NR⁵R⁶、-CN、-OC(＝O)R⁵和-O-烷基-O-烷基，其中所述杂环基和芳基中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基。

13.权利要求12的化合物，其中R³选自H、烷基、链烯基、卤代、羟基、氰基、H₂NNH-C(＝O)-、烷基-NH-NH-(C＝O)-、杂芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-、烷氧基、NH₂-烷基-、NC-烷基-、芳基-C(＝O)-O-烷基-、烷基-O-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-、NC-烷基-NH-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-O-烷基-、H₂N-C(＝S)-NH-N＝CH-、烷基-C(＝NOH)-和杂环基-C(＝O)-；其中所述烷基、链烯基以及芳基-烷基-与芳基-烷基-NH-C(＝O)-的“烷基”部分中的每一个由1-2个选自羟基和NH₂的部分任选取代；其中所述芳基-烷基-、芳基-NH-C(＝O)-及芳基-烷基-NH-C(＝O)-中每一个的“芳基”部分由1-2个选自卤代、烷氧基、羟基、NH₂和杂芳基-C(＝O)-NH-的部分任选取代；并且其中当所述R³基团中任何一个的“芳基”部分含有两个相邻部分时，这样的部分任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基。

14.权利要求11的化合物，其中R⁴选自H、卤代、硝基、烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)OR⁸、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)NR⁸NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁸SO₂R⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基和芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同的氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-C(＝O)OR¹¹；其中所述烷基、杂环基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述杂环基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、-O-烷基-O-烷基、-NR⁵R⁶、卤代烷氧基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁵C(＝O)OR⁶和-S(＝O)₂R⁸；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-N(R¹¹)C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基。

15.权利要求14的化合物，其中R⁴选自H、卤代、硝基、H₂N-、烷基、HO-烷基-、(HO)₂烷基-、烷基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、链烯基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-烷基-，其“烷基”被烷基-C(＝O)-NH-、NC-烷基-、H₂N-烷基-、烷基-O-C(＝O)-NH-、HO-C(＝O)-NH-、烷基-C(＝O)-O-烷基-C(＝O)-NH-、烷基-O-C(＝O)-链烯基-、杂芳基-C(＝O)-NH-、杂环基、HO-链炔基-、烷基-O-烷基-NH-、HO-烷基-NH-、烷基-S(＝O)₂NH-、烷基-O-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、(HO)₂烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、链烯基-NH-C(＝O)-、H₂N-NH-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-NH-、杂芳基-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-和由1-2个选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、H₂N-和烷基-S(＝O)-的部分任选取代的芳基任选取代。

16.权利要求1的化合物，其中：

X为N；

环Y为被烷基取代的6-元环烷基；

R选自H和-C(O)R⁵；

R¹为H；

R³选自H、卤代、羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁸NR⁵R⁶、-CN、-C(＝NOR⁸)R⁵和-C＝N-N(R⁸)-C(＝S)NR⁵R⁶，其中所述烷基和链烯基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；和

R⁴选自H、卤代、硝基、烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)OR⁸、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)NR⁸NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁸SO₂R⁸，其中所述烷基、链烯基、链炔基、杂环基和芳基中的每一个独立地由1-5个R¹⁰部分任选取代；

R⁵和R⁶中的每一个独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、芳基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁹部分任选取代；或者当连接于相同的氮原子时，R⁵和R⁶任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成杂环基或杂芳基，其中每一个由1-4个R⁹部分任选取代；

每一个R⁸独立地为由1-4个R⁹部分任选取代的烷基；

每一个R⁹独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(＝O)R¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-C(O)OR¹¹；其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地由1-4个R⁴²部分任选取代；其中当所述杂环基、芳基和杂芳基中的每一个在所述杂环基、芳基和杂芳基中的任何地方的相邻碳原子上含有两个基团时，这样的基团可在每一种情况下任选和独立地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-或6-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；

每一个R¹⁰独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤代、杂环基、芳基、杂芳基、-O-烷基-O-烷基、-NR⁵R⁶、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(＝O)NR⁵R⁶、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁵、-OC(＝O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(＝O)R⁶、-NR⁵C(＝O)OR⁶、-NR⁵C(＝O)NR⁵R⁶和-S(＝O)₂R⁸，其中所述杂环基、芳基和杂芳基部分中的每一个任选独立地由1-4个R¹³部分取代；

每一个R¹¹独立地为H或烷基；和

每一个R¹²独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基；或者当连接于相同的氮原子时，R¹¹和R¹²任选地与它们所连接的氮原子结合在一起形成具有0-2个选自N、O或S的另外的杂原子的3-6元杂环；其中所述R¹²烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基中的每一个独立地由1-3个选自-CN、-OH、-NH₂、-N(H)烷基、-N(烷基)₂、卤代、卤代烷基、CF₃、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和杂芳基的部分任选取代；

每一个R¹³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基；

每一个R⁴²独立地选自卤代、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO₂、-OR¹¹、-(C₁-C₆烷基)-OR¹¹、-CN、-NR¹¹R¹²、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、-CF₃、-OCF₃、-NR¹¹C(＝O)R¹²和-NR¹¹C(＝O)OR¹²，其中所述芳基、杂环基和杂芳基中的每一个由1-4个R⁴³部分任选取代；和

每一个R⁴³独立地选自卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基和羟基。

17.权利要求16的化合物，其中：

X为N；

环Y为被烷基取代的6-元环烷基；

R¹为H；

R³选自H、烷基、链烯基、卤代、羟基、氰基、H₂NNH-C(＝O)-、烷基-NH-NH-(C＝O)-、杂芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-、烷氧基、NH₂-烷基-、NC-烷基-、芳基-C(＝O)-O-烷基-、烷基-O-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、芳基-NH-NH-C(＝O)-、芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-NH-C(＝O)-、芳基-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-、NC-烷基-NH-NH-C(＝O)-、烷基-O-烷基-O-烷基-、H₂N-C(＝S)-NH-N＝CH-、烷基-C(＝NOH)-和杂环基-C(＝O)-；其中所述烷基、链烯基以及芳基-烷基-、芳基-烷基-NH-C(＝O)-的“烷基”部分中的每一个由1-2个选自羟基和NH₂的部分任选取代；其中所述芳基-烷基-、芳基-NH-C(＝O)-和芳基-烷基-NH-C(＝O)-中的每一个的“芳基”部分由1-2个选自卤代、烷氧基、羟基、NH₂、芳基-C(＝O)-NH-和杂芳基-C(＝O)-NH-的部分任选取代；其中当任何所述R³基团的“芳基”部分含有两个相邻部分时，这样的部分任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元杂环基或杂芳基；和

R⁴选自H、卤代、硝基、H₂N-、烷基、HO-烷基-、(HO)₂烷基-、烷基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、链烯基-C(＝O)-烷基-C(＝O)-NH-、H₂N-C(＝O)-烷基-，其“烷基”被烷基-C(＝O)-NH-、NC-烷基-、H₂N-烷基-、烷基-O-C(＝O)-NH-、HO-C(＝O)-NH-、烷基-C(＝O)-O-烷基-C(＝O)-NH-、烷基-O-C(＝O)-链烯基-、杂芳基-C(＝O)-NH--、杂环基、HO-链炔基-、烷基-O-烷基-NH-、HO-烷基-NH-、烷基-S(＝O)₂NH-、烷基-O-C(＝O)-、HO-烷基-NH-C(＝O)-、(HO)₂烷基-NH-C(＝O)-、H₂N-烷基-NH-C(＝O)-、杂环基-烷基-NH-C(＝O)-、杂芳基-烷基-NH-C(＝O)-、链烯基-NH-C(＝O)-、H₂N-NH-C(＝O)-、H₂N-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-NH-、杂芳基-C(＝O)-、芳基-NH-C(＝O)-、杂芳基-NH-C(＝O)-和由1-2个选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、H₂N-、烷基-S、烷基-S(＝O)-和烷基-S(＝O)₂-的部分任选取代的芳基任选取代。

18.权利要求1、16或17的化合物，其选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

。

19.权利要求18的化合物，其选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：

20.分离或纯化形式的权利要求1、16、17或18的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

21.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种权利要求1、16、17或18中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

22.权利要求21的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种选自抗癌药、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多抗药性抑制剂、止吐剂和免疫促进药物的化合物。

23.权利要求22的药用组合物，其中抗癌药选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和诱导细胞凋亡的药物。

24.权利要求23的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗癌药：细胞生长抑制剂、细胞毒剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白影响剂、激素药物、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-ab1激酶抑制剂、极光激酶抑制剂、激素联合疗法及芳香酶联合疗法。

25.权利要求24的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的药物：乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、干扰素、聚乙二醇化干扰素、爱比妥及其混合物。

26.一种在有需要的患者中抑制KSP活性的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种权利要求1、16、17或18中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

27.一种治疗患者的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的所述患者有效量的至少一种权利要求1、16、17或18中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

28.权利要求27的方法，其中细胞增殖性疾病为癌症、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌病、关节炎、移植排斥、炎性肠疾病、免疫性疾病、炎症、医疗手术后诱导的细胞增殖。

29.权利要求28的方法，其中所述癌症选自脑、生殖泌尿道、心脏、胃肠道、肝、骨、神经系统和肺的癌症。

30.权利要求28的方法，其中所述癌症选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。

31.权利要求27的方法，该方法还包括放射疗法。

32.权利要求27的方法，该方法还包括给予患者至少一种选自抗癌药、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多抗药性抑制剂、止吐剂和免疫促进药物的化合物。

33.权利要求32的方法，其中所述疾病为癌症。

34.权利要求33的方法，该方法还包括放射疗法。

35.权利要求32或33的方法，其中抗癌药选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和诱导细胞凋亡的药物。

36.权利要求32或33的方法，该方法还包括一种或多种选自以下的抗癌药：细胞生长抑制剂、细胞毒剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白影响剂、激素药物、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素联合疗法及芳香酶联合疗法。

37.权利要求32或33的方法，该方法还包括一种或多种选自以下的药物：乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、干扰素、聚乙二醇化干扰素、爱比妥及其混合物。