JP7366745B2 - 抗体-薬物コンジュゲートの改良製造方法 - Google Patents
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Description
[1]
式(1)
[2]
銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、[1]に記載の結晶。
[3]
式(1)
[4]
式(1)で表される化合物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、[3]に記載の製造方法。
[5]
式(1)で表される化合物が溶解した溶液が、低級ケトンと低級アルコールを溶媒として含む、[3]又は[4]に記載の製造方法。
[6]
低級ケトンがアセトンである、[5]に記載の製造方法。
[7]
低級ケトンがメチルエチルケトンである、[5]に記載の製造方法。
[8]
低級アルコールが1-プロパノールである、[5]から[7]のいずれか1項に記載の製造方法。
[9]
低級アルコールが2-ブタノールである、[5]から[7]のいずれか1項に記載の製造方法。
[10]
式(1)で表される化合物の結晶の種晶を添加する工程を含む、[3]から[9]のいずれか1項に記載の製造方法。
[11]
式(1)で表される化合物が、製造方法(I)によって製造されることを特徴とする、[3]から[10]のいずれか1項に記載の製造方法;
(ここで、製造方法(I)は、
式(B)
式(8)
式(C)
式(10)
式(1)
[12]
式(1)で表される化合物が、製造方法(II)によって製造されることを特徴とする、[3]から[10]のいずれか1項に記載の製造方法;
(ここで、製造方法(II)は、
式(B)
式(D)
式(C)
式(E)
式(10)
式(1)
[13]
1,2-ジメトキシエタンを含む溶媒に、式(10)で表される化合物を溶解させる工程、次いで、式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶を析出させる工程、を含む、[11]又は[12]のいずれか1項に記載の製造方法。
[14]
式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、19.0±0.2°、及び25.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、[13]に記載の製造方法。
[15]
式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、
式(1)で表される化合物へ変換する工程が、硫酸ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランの2相系中にて行われる、[11]から[14]のいずれか1項に記載の製造方法。
[16]
式(1)で表される化合物が、製造方法(III)によって製造されることを特徴とする、[3]から[10]のいずれか1項に記載の製造方法;
(ここで、製造方法(III)は、
式(B)
式(F)
式(11)
式(G)
式(16)
式(C)
式(1)
[17]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、[11]から[16]のいずれか1項に記載の製造方法。
[18]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、[11]から[16]のいずれか1項に記載の製造方法。
[19]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・無水物である、[11]から[16]のいずれか1項に記載の製造方法。
[20]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・1水和物である、[11]から[16]のいずれか1項に記載の製造方法。
[21]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、[11]から[16]のいずれか1項に記載の製造方法。
[22]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・3水和物である、[11]から[16]のいずれか1項に記載の製造方法。
[23]
式(B)で表される化合物が、製造方法(IV)によって製造されることを特徴とする、[11]から[22]のいずれか1項に記載の製造方法;
(ここで、製造方法(IV)は、
式(H)
式(J)
式(K)
式(L)
式(M)
式(N)
式(B)
[24]
式(H)で表される化合物を四酢酸鉛と反応させることにより式(J)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸の存在下で行われる、[23]に記載の製造方法。
[25]
式(J)で表される化合物と式(K)で表される化合物を反応させ、式(L)で表される化合物へ変換する工程が、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で行われる、[23]又は[24]に記載の製造方法。
[26]
式(J)で表される化合物と式(K)で表される化合物を反応させ、式(L)で表される化合物へ変換する工程が、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボランの存在下で行われる、[23]又は[24]に記載の製造方法。
[27]
式(L)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(M)で表される化合物へ変換する工程の後、酸を添加することにより、式(M)で表される化合物と酸との塩を析出させる工程を含む、[23]から[26]のいずれか1項に記載の製造方法。
[28]
酸が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである、[27]に記載の製造方法。
[29]
R1がベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基である、[11]から[28]のいずれか1項に記載の製造方法。
[30]
R1が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、[11]から[28]のいずれか1項に記載の製造方法。
[31]
R2がベンジル基で保護されたカルボキシ基である、[11]から[30]のいずれか1項に記載の製造方法。
[32]
R3が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、[23]から[31]のいずれか1項に記載の製造方法。
[33]
Xが(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシカルボニル基である、[11]から[32]のいずれか1項に記載の製造方法。
[34]
式(1)で表される化合物が、製造方法(V)によって製造されることを特徴とする、[3]から[10]のいずれか1項に記載の製造方法;
(ここで、製造方法(V)は、
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)
式(1)
[35]
1,2-ジメトキシエタンを含む溶媒に、式(10)で表される化合物を溶解させる工程、次いで、式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶を析出させる工程、を含む、[34]に記載の製造方法。
[36]
式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、19.0±0.2°、及び25.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、[35]に記載の製造方法。
[37]
式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程が、硫酸ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランの2相系中にて行われる、[34]から[36]のいずれか1項に記載の製造方法。
[38]
式(1)で表される化合物が、製造方法(VI)によって製造されることを特徴とする、[3]から[10]のいずれか1項に記載の製造方法;
(ここで、製造方法(VI)は、
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(12)
式(13)
式(14)
式(11)
式(15)
式(16)
式(9)
式(1)
[39]
式(2)で表される化合物を四酢酸鉛と反応させることにより式(3)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸の存在下で行われる、[34]から[38]のいずれか1項に記載の製造方法。
[40]
式(3)で表される化合物を式(4)で表される化合物へ変換する工程が、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で行われる、[34]から[39]のいずれか1項に記載の製造方法。
[41]
式(3)で表される化合物を式(4)で表される化合物へ変換する工程が、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボランの存在下で行われる、[34]から[39]のいずれか1項に記載の製造方法。
[42]
式(4)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(5)で表される化合物へ変換する工程の後、酸を添加することにより、式(5)で表される化合物と酸との塩を析出させる工程を含む、[34]から[41]のいずれか1項に記載の製造方法。
[43]
酸が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである、[42]に記載の製造方法。
[44]
式(6)で表される化合物が、
式(23)
式(24)
[45]
式(9)で表される化合物が、
式(17)
式(18)
[46]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、[34]から[45]のいずれか1項に記載の製造方法。
[47]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、[34]から[45]のいずれか1項に記載の製造方法。
[48]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・無水物である、[34]から[45]のいずれか1項に記載の製造方法。
[49]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・1水和物である、[34]から[45]のいずれか1項に記載の製造方法。
[50]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、[34]から[45]のいずれか1項に記載の製造方法。
[51]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・3水和物である、[34]から[45]のいずれか1項に記載の製造方法。
[52]
式(H)
式(J)
[53]
R3が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、[52]に記載の製造方法。
[54]
式(J)
式(K)
式(L)
[55]
水酸化ナトリウム水溶液の存在下で反応させることを特徴とする、[54]に記載の製造方法。
[56]
トリス(ペンタフルオロフェニル)ボランの存在下で反応させることを特徴とする、[54]に記載の製造方法。
[57]
R2がベンジル基で保護されたカルボキシ基である、[54]から[56]のいずれか1項に記載の製造方法。
[58]
R3が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、[54]から[57]のいずれか1項に記載の製造方法。
[59]
式(L)
式(M)
[60]
酸が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである、[59]に記載の製造方法。
[61]
R2がベンジル基で保護されたカルボキシ基である、[59]又は[60]に記載の製造方法。
[62]
R3が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、[59]から[61]のいずれか1項に記載の製造方法。
[63]
式(18)
式(9)
[64]
式(18)で表される化合物が、
式(17)
[65]
1,2-ジメトキシエタンを含む溶媒に、
式(10)
[66]
式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、19.0±0.2°、及び25.0±0.2°の回折角度(2θ)にピークを示す、[65]に記載の製造方法。
[67]
式(10)
式(11)
式(1)
[68]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、[67]に記載の製造方法。
[69]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、[67]に記載の製造方法。
[70]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・無水物である、[67]に記載の製造方法。
[71]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・1水和物である、[67]に記載の製造方法。
[72]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、[67]に記載の製造方法。
[73]
式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・3水和物である、[67]に記載の製造方法。
[74]
クロマトグラフィーを使用しないことを特徴とする、[3]から[73]のいずれか1項に記載の製造方法。
[75]
式(10)
[76]
銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、19.0±0.2°、及び25.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、[75]に記載の結晶。
[77]
式(5)
[78]
酸が1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである、[77]に記載の塩。
[79]
[3]から[51]のいずれか1項に記載された方法により製造された
式(1)
i)抗体を、還元する工程、次いで、
ii)上記方法で製造された式(1)で表される化合物の結晶が溶解した溶液を添加し、還元された抗体と反応させる工程、
を含む、
式(19)
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートの製造方法。
[80]
抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗GPR20抗体である、[79]に記載の製造方法。
[81]
抗体が、抗HER2抗体である、[80]に記載の製造方法。
[82]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[81]に記載の製造方法。
[83]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[81]又は[82]に記載の製造方法。
[84]
抗体が、抗HER3抗体である、[80]に記載の製造方法。
[85]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[84]に記載の製造方法。
[86]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[84]又は[85]に記載の製造方法。
[87]
抗体が、抗TROP2抗体である、[80]に記載の製造方法。
[88]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[87]に記載の製造方法。
[89]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[87]又は[88]に記載の製造方法。
[90]
抗体が、抗B7-H3抗体である、[80]に記載の製造方法。
[91]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[90]に記載の製造方法。
[92]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[90]又は[91]に記載の製造方法。
[93]
抗体が、抗GPR20抗体である、[80]に記載の製造方法。
[94]
抗GPR20抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至472に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[93]に記載の製造方法。
[95]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[93]又は[94]に記載の製造方法。
に関する。
本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートは、
式(19)
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである。
式(11)
式(20)
式(22)
式(22)で表される化合物は、本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性の本体であると考えられ、トポイソメラーゼI阻害作用を有することが確認されている(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
式(21)
本発明の抗体-薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、
式(1)
製造方法(I)は、式(B)で表される化合物から、工程1~3を経て式(1)で表される化合物へ変換する方法である。以下、工程1~3について詳細に説明する。
本工程は、式(B)で表される化合物のアミノ基及びカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、式(8)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(8)で表される化合物と、式(C)で表される化合物を縮合することにより、式(10)で表される化合物へ変換する工程である。式(C)で表される化合物は市販のもの、又は公知の方法により製造したもの、又は、下記の製造方法(VII)に準じた方法により製造したものを用いることができる。Xが(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシカルボニル基である場合、本工程は、好適には、以下の方法で行うことができる。
本工程は、式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程である。式(11)で表される化合物は、好適には、メタンスルホン酸塩として用いることができ、より好適には、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここでmは0~3個である)として用いることができ、更により好適には、メタンスルホン酸塩・無水物、メタンスルホン酸塩・1水和物、メタンスルホン酸塩・2水和物、又はメタンスルホン酸塩・3水和物として用いることができ、更により好適には、メタンスルホン酸塩・2水和物として用いることができるが、いずれも本発明の製造方法に用いることができる。なお、上記の水和物数は、結晶取得・乾燥時の湿度を調整することにより、コントロールすることができる。
製造方法(II)は、式(B)で表される化合物から、工程4~7を経て式(1)で表される化合物へ変換する方法である。以下、工程4~7について詳細に説明する。
本工程は、式(B)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(D)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(D)で表される化合物と、式(C)で表される化合物を縮合することにより、式(E)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(E)で表される化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、式(10)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程である。
製造方法(III)は、式(B)で表される化合物から、工程8~11を経て式(1)で表される化合物へ変換する方法である。以下、工程8~11について詳細に説明する。
本工程は、式(B)で表される化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、式(F)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(F)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(G)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(G)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(16)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(16)で表される化合物と、式(C)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程である。式(C)で表される化合物は市販のもの、公知の方法により製造したもの、又は、下記の製造方法(VII)に準じた方法により製造したものを用いることができる。Xが(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシカルボニル基である場合、本工程は、好適には、以下の方法で行うことができる。
製造方法(IV)は、式(H)で表される化合物から、工程12~15を経て式(B)で表される化合物へ変換する方法である。以下、工程12~15について詳細に説明する。
工程12:
本工程は、式(H)で表される化合物を、四酢酸鉛と反応させることにより、式(J)で表される化合物へ変換する工程である。式(H)で表される化合物は、市販のもの又は公知の方法を参考に製造したものを用いることができる。本工程に用いられる四酢酸鉛の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(H)で表される化合物に対して、1~3当量である。
本工程は、式(J)で表される化合物と式(K)で表される化合物を、酸又は塩基の存在下で反応させることにより、式(L)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられる式(K)で表される化合物の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(J)で表される化合物に対して、1~4当量である。
本工程は、式(L)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(M)で表される化合物へ変換する工程である。
式(L)で表される化合物のアミノ基の保護基の脱保護は、反応が進行する限り特に制限は無いが、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン、トリメチルグアニジン、1,5,7-トリアザビシクロ[4,4,0]デカ-5-エン、又は7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4,4,0]デカ-5-エン1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]-5-ノネンを用いて行うことができ、好適には、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンを用いて行うことができる。本工程に用いられる1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンの量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(L)で表される化合物に対して、0.25~1当量である。
上記の酸は、好適には、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。本工程で用いた1-ヒドロキシベンゾトリアゾールは、次の工程15において、縮合剤の一つとして機能することもできる。同様に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール以外の酸も、縮合剤の一つとして機能するものであれば、本工程に好適に用いることができる。
本工程は、式(M)で表される化合物と、式(N)で表される化合物を縮合することにより、式(B)で表される化合物へ変換する工程である。式(N)で表される化合物は市販のもの、公知の方法により製造したもの、又は、下記の製造方法(VIII)に準じた方法により製造したものを用いることができる。本工程に用いられる式(N)で表される化合物の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(M)で表される化合物に対して、0.7~1.3当量である。
本工程の反応温度は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、-10~15℃である。本工程の反応時間は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、1.5~7時間である。
製造方法(V)は、式(2)で表される化合物から、工程16~22を経て式(1)で表される化合物へ変換する方法である。以下、工程16~22について詳細に説明する。
本工程は、式(2)で表される化合物を、四酢酸鉛と反応させることにより、式(3)で表される化合物へ変換する工程である。式(2)で表される化合物は、市販のもの又は公知の方法を参考に製造したものを用いることができる。本工程は、製造方法(IV)の工程12と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(3)で表される化合物を、酸又は塩基の存在下で、グリコール酸ベンジルと反応させることにより、式(4)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(IV)の工程13と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(4)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(5)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(IV)の工程14と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(5)で表される化合物と、式(6)で表される化合物を縮合することにより、式(7)で表される化合物へ変換する工程である。式(6)で表される化合物は、市販のもの、公知の方法により製造したもの、又は下記の製造方法(VIII)により製造したものを用いることができる。本工程は、製造方法(IV)の工程15と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(7)で表される化合物のアミノ基及びカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、式(8)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(I)の工程1と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(8)で表される化合物と、式(9)で表される化合物を縮合することにより、式(10)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(I)の工程2と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(I)の工程3と同様の方法により、行うことができる。
製造方法(VI)は、式(2)で表される化合物から、工程23~30を経て式(1)で表される化合物へ変換する方法である。以下、工程23~30について詳細に説明する。
本工程は、式(2)で表される化合物を、四酢酸鉛と反応させることにより、式(3)で表される化合物へ変換する工程である。式(2)で表される化合物は、市販のもの又は公知の方法を参考に製造したものを用いることができる。本工程は、製造方法(IV)の工程12と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(3)で表される化合物を、酸又は塩基の存在下で、グリコール酸ベンジルと反応させることにより、式(4)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(IV)の工程13と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(4)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(5)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(IV)の工程14と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(5)で表される化合物と、式(12)で表される化合物を縮合することにより、式(13)で表される化合物へ変換する工程である。式(13)で表される化合物は市販のもの、又は公知の方法により製造したものを用いることができる。本工程は、製造方法(IV)の工程15と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(13)で表される化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、式(14)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(III)の工程8と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(14)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(15)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(III)の工程9と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(15)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(16)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(III)の工程10と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(16)で表される化合物と、式(9)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(III)の工程11と同様の方法により、行うことができる。
式(9)で表される化合物は、好適には、以下の製造方法(VII)により製造したものを用いることができる。これにより、以降の工程で製造される化合物の品質に影響を及ぼす可能性がある不純物を抑制することができ、高品質の式(1)で表される化合物の取得に寄与することができる。
本工程は、式(17)で表される化合物と無水マレイン酸を縮合することにより、式(18)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられる無水マレイン酸の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(17)で表される化合物に対して、0.7~1.3当量である。
本工程は、式(18)で表される化合物とN-ヒドロキシスクシンイミドを縮合することにより、式(9)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられるN-ヒドロキシスクシンイミドの量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(17)で表される化合物に対して、0.7~1.3当量である。
式(6)で表される化合物は、以下の製造方法(VIII)により製造したものを用いることができる。
本工程は、式(23)で表される化合物をN-ヒドロキシスクシンイミドと縮合することにより、式(24)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられる式(23)で表される化合物の量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(23)で表される化合物に対して、0.7~1.5当量である。
本工程は、式(24)で表される化合物を、L-フェニルアラニンと縮合することにより、式(6)で表される化合物へ変換する工程である。本工程に用いられるL-フェニルアラニンの量は、反応が進行する限り制限されないが、好適には、式(24)で表される化合物に対して、0.7~1.3当量である。
式(1)で表される化合物は、以下の製造方法(IX)により製造されたものを用いることもできる。
本工程は、式(H)で表される化合物を、四酢酸鉛と反応させることにより、式(J)で表される化合物へ変換する工程である。式(H)で表される化合物は、市販のもの又は公知の方法を参考に製造したものを用いることができる。本工程は、製造方法(IV)の工程12と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(J)で表される化合物を、酸又は塩基の存在下で、式(K)で表される化合物と反応させることにより、式(L)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(IV)の工程13と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(L)で表される化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、式(O)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(O)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(P)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(P)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(25)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(25)で表される化合物と、式(N)で表される化合物を縮合することにより、式(G)で表される化合物へ変換する工程である。
本工程は、式(G)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、式(16)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(III)の工程10と同様の方法により、行うことができる。
本工程は、式(16)で表される化合物と、式(C)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程である。本工程は、製造方法(III)の工程11と同様の方法により、行うことができる。
本発明の抗体-薬物コンジュゲートの製造に使用される抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好適には、ヒト、ラット、マウス、及びウサギに由来する抗体である。抗体がヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
抗GPR20抗体としては、例えば、h046-H4e/L7(国際公開第2018/135501号)を挙げることができる。
本発明の抗体-薬物コンジュゲートは、式(1)で表される化合物と、チオール基(又はスルフヒドリル基とも言う)を有する抗体を反応させることによって製造することができる。
本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートは、1種以上の薬学的に適合性の成分を含み投与され得る。薬学的に適合性の成分は、本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートの投与量や投与濃度等に応じて、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。例えば、本発明によって製造される抗体-薬物コンジュゲートは、ヒスチジン緩衝剤等の緩衝剤、スクロース又はトレハロース等の賦形剤、並びにポリソルベート80又はポリソルベート20等の界面活性剤を含む医薬組成物として投与され得る。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシルグリシナート
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ25.4,38.2,43.3,65.6,127.7,127.8,128.3,137.0,156.5,166.3,170.0,170.0.
MS(ESI)(m/z):364([M+H]+).
N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニン
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ36.8,41.6,43.5,53.5,65.5,126.5,127.7,127.8,128.2,128.3,129.1,137.0,137.4,156.5,168.6,169.3,172.7.
MS(ESI)(m/z):412([M-H]-).
({N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシル}アミノ)メチルアセテート
13C-NMR (100MHz,CDCl3)δ20.8,44.4,47.0,63.9,67.2,120.0,125.0,127.1,127.7,141.3,143.6,156.6,169.8,171.7.
MS(ESI)(m/z):369([M+H]+).
ベンジル[({N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシル}アミノ)メトキシ]アセテート
13C-NMR (100MHz,CDCl3)δ44.5,47.1,66.6,66.8,67.1,70.6,120.0,124.9,127.1,127.8,128.4,128.5,128.6,135.2,141.3,143.6,170.2,170.2,170.4.
MS(ESI)(m/z):475([M+H]+).
グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(カルボキシメトキシ)メチル]グリシンアミド
13C-NMR (100MHz,D2O)δ37.3,41.0,42.7,43.2,56.0,67.3,70.0,127.8,129.4,129.8,136.9,168.4,171.7,172.9,174.4,178.1.
MS(ESI)(m/z):422([M-H]-).
ベンジル[(グリシルアミノ)メトキシ]アセテート 1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
13C-NMR (125MHz,MeOH-d4)δ41.9,66.3,67.6,71.0,112.3,118.7,125.24,125.27,128.8,129.25,129.30,129.5,136.9,144.4,169.5,171.8
N-[(ベンジルオキシ)カルボキシル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]メチル}グリシンアミド
13C-NMR (125MHz,DMSO-d6)δ37.4,41.9,42.2,43.6,54.2,64.5,65.6,65.7,69.1,126.3,127.77,127.85,128.10,128.14,128.2,128.4,128.5,129.2,135.8,137.0,137.9,156.6,168.9,169.5,169.9,170.2,171.5.
グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(カルボキシメトキシ)メチル]グリシンアミド
13C-NMR (100MHz,D2O)δ37.3,41.0,42.7,43.2,56.0,67.3,70.0,127.8,129.4,129.8,136.9,168.4,171.7,172.9,174.4,178.1.
MS(ESI)(m/z):422([M-H]-).
6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサン酸
(実施例10)
1-{6-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-6-オキソヘキシル}-1H-ピロール-2,5-ジオン
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ23.7,25.1,25.4,27.4,30.0,36.8,134.4,168.9,170.2,171.1.
MS(ESI)(m/z):309([M+H]+).
1-{6-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-6-オキソヘキシル}-1H-ピロール-2,5-ジオン
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ23.7,25.1,25.4,27.4,30.0,36.8,134.4,168.9,170.2,171.1.
MS(ESI)(m/z):309([M+H]+).
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(カルボキシメトキシ)メチル]グリシンアミド
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ24.6,25.8,27.8,34.9,37.0,37.2,41.9,42.1,42.1,54.2,65.1,69.2,126.2,128.1,129.1,134.4,137.9,168.9,169.5,169.8,171.1,171.4,171.9,172.6.
MS(ESI)(m/z):615([M-H]-).
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(カルボキシメトキシ)メチル]グリシンアミドの1,2-ジメトキシエタン付加物
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ25.5,26.8,28.7,35.9,37.9,38.2,42.8,43.0,43.1,55.1,59.0,65.2,69.8,72.0,127.2,129.0,130.1,135.4,138.8,169.8,170.4,170.9,172.0,172.3,172.4,173.6.
MS(ESI)(m/z):615([M-H]-).
標題化合物の結晶について、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折を行った。結果を表1及び図3に示す。19.0°、及び25.0°の回折角度(2θ)に主要なピークが認められた。
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ7.6,10.8,10.9,23.5,24.6,25.7,27.7,30.2,30.6,34.8,36.9,37.1,41.7,42.0,44.4,49.5,54.1,65.1,66.9,69.7,72.2,96.6,109.6,109.8,119.0,121.5,123.4,123.6,125.3,126.2,128.0,129.0,134.3,136.2,136.3,137.7,140.4,145.0,147.7,147.8,149.9,152.2,156.6,160.2,162.7,168.8,169.1,169.3,170.0,171.0,171.3,172.3,172.5.
MS(ESI)(m/z):1034([M+H]+).
標題化合物の結晶について、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折を行った。結果を表2及び図4に示す。5.6°、15.5°、及び22.0°の回折角度(2θ)に主要なピークが認められた。
({N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシル}アミノ)メチルアセテート
ベンジル[({N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシル}アミノ)メトキシ]アセテート
ベンジル[({N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル}アミノ)メトキシ]アセテート
13C-NMR (100MHz,DMSO-d6)δ37.3, 41.8, 42.1, 43.5, 46.6, 54.1, 64.4, 65.6, 65.7, 69.0, 120.1, 125.2, 126.3, 127.1, 127.6, 128.0, 128.1,128.1, 128.4, 129.1, 135.8, 137.8, 140.7, 143.8, 156.5, 168.8, 169.4, 169.9, 170.1, 171.4.
MS(ESI)(m/z):736([M+H]+).
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(カルボキシメトキシ)メチル]グリシンアミド
13C-NMR (100MHz,CDCl3)δ37.4, 41.8, 42.1, 43.5, 46.6, 54.1, 64.2, 65.7, 68.8, 120.1, 125.2, 126.3, 127.1, 127.6, 128.1, 129.1, 137.8, 140.7, 143.8, 156.5, 168.8, 169.4, 170.0, 171.4, 171.4.
MS(ESI)(m/z):646([M+H]+).
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3‘,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ7.7, 10.9, 11.0, 23.1, 23.7, 27.8, 30.3, 31.4, 37.3, 41.8, 42.1, 43.5, 44.6, 46.6, 49.6, 54.2, 55.6, 65.2, 65.8, 67.0, 69.8, 72.3, 82.0, 96.7, 109.7, 109.9, 119.1, 120.0, 121.6, 123.5, 123.7, 125.2, 125.3, 126.3, 127.0, 127.6,128.1, 129.1, 136.3, 136.4, 137.8, 140.5, 140.7, 143.8, 143.8, 145.1, 147.8, 147.9, 150.0, 152.3, 156.5, 156.7, 160.3, 162.8, 168.9, 169.2, 169.4, 170.2, 171.4, 172.4.
MS(ESI)1063:(M+H)+
グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3‘,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド
MS(ESI)841:(M+H)+
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3‘,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミドの種晶の調製
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3‘,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド
機器データは、実施例14に記載の化合物と同様であった。
N-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド
配列番号2:抗HER2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号3:抗HER3抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号4:抗HER3抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号5:抗TROP2抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号6:抗TROP2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号7:抗B7-H3抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号8:抗B7-H3抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号9:抗GPR20抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:抗GPR20抗体軽鎖のアミノ酸配列
Claims (39)
- 式(1)で表される化合物を製造方法(I)によって製造する工程、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液を調製する工程、
次いで、前記の溶液から式(1)で表される化合物の結晶を析出させる工程、を含む、式(1)で表される化合物の結晶の製造方法であり、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液が低級ケトンと低級アルコールを溶媒として含み、低級ケトンが炭素数3-6個のケトンであり、低級アルコールが炭素数1-4のアルコールであり、
式(1)で表される化合物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、製造方法。
(ここで、製造方法(I)は、
式(B)で表される化合物を製造方法(IV)によって製造する工程、
式(B)で表される化合物(ここで、R 1 は保護基で保護されたアミノ基を示し、R 2 は保護基で保護されたカルボキシ基を示す)のアミノ基及びカルボキシ基の保護基を脱保護し、
式(8)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(8)で表される化合物と、
式(C)
で表される化合物(ここで、Xは活性エステル基、又はカルボキシ基を示す)を縮合することにより、
式(10)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(10)で表される化合物と、式(11)
で表される化合物を縮合することにより、
式(1)
で表される化合物へ変換する工程、を含む製造方法であり、
製造方法(IV)は、
式(H)
で表される化合物(ここで、R 3 は保護基で保護されたアミノ基を示す)と、四酢酸鉛と反応させることにより、
式(J)
で表される化合物(ここで、R 3 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
次いで、式(J)で表される化合物と、
式(K)
で表される化合物(ここで、R 2 は前記と同義を示す)を、酸又は塩基の存在下で反応させることにより、
式(L)
で表される化合物(ここで、R 2 及びR 3 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
次いで、式(L)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(M)
で表される化合物(ここで、R 2 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより、式(M)で表される化合物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの塩を析出させる工程、
次いで、式(M)で表される化合物と、
式(N)
で表される化合物(ここで、R 1 は前記と同義を示す)を縮合することにより、
式(B)
で表される化合物(ここで、R 1 及びR 2 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、を含む製造方法である)。 - 低級ケトンがアセトンである、請求項1に記載の製造方法。
- 低級ケトンがメチルエチルケトンである、請求項1に記載の製造方法。
- 低級アルコールが1-プロパノールである、請求項1から3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 低級アルコールが2-ブタノールである、請求項1から3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(1)で表される化合物の結晶の種晶を添加する工程を含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を製造方法(II)によって製造する工程、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液を調製する工程、
次いで、前記の溶液から式(1)で表される化合物の結晶を析出させる工程、を含む、式(1)で表される化合物の結晶の製造方法であり、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液が低級ケトンと低級アルコールを溶媒として含み、低級ケトンが炭素数3-6個のケトンであり、低級アルコールが炭素数1-4のアルコールであり、
式(1)で表される化合物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、製造方法。
(ここで、製造方法(II)は、
式(B)で表される化合物を製造方法(IV)によって製造する工程、
式(B)で表される化合物(ここで、R1は保護基で保護されたアミノ基を示し、R2は保護基で保護されたカルボキシ基を示す)のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(D)
で表される化合物(ここで、R2は前記と同意義を示す)へ変換する工程、次いで、式(D)で表される化合物と、
式(C)
で表される化合物(ここで、Xは活性エステル基、又はカルボキシ基を示す)を縮合することにより、
式(E)
で表される化合物(ここで、R2は前記と同意義を示す)へ変換する工程、次いで、式(E)で表される化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、
式(10)
で表される化合物へ変換する工程、次いで、式(10)で表される化合物と、式(11)
で表される化合物を縮合することにより、
式(1)
で表される化合物へ変換する工程、を含む製造方法であり、
製造方法(IV)は、
式(H)
で表される化合物(ここで、R 3 は保護基で保護されたアミノ基を示す)と、四酢酸鉛と反応させることにより、
式(J)
で表される化合物(ここで、R 3 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
次いで、式(J)で表される化合物と、
式(K)
で表される化合物(ここで、R 2 は前記と同義を示す)を、酸又は塩基の存在下で反応させることにより、
式(L)
で表される化合物(ここで、R 2 及びR 3 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
次いで、式(L)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(M)
で表される化合物(ここで、R 2 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより、式(M)で表される化合物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの塩を析出させる工程、
次いで、式(M)で表される化合物と、
式(N)
で表される化合物(ここで、R 1 は前記と同義を示す)を縮合することにより、
式(B)
で表される化合物(ここで、R 1 及びR 2 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、を含む製造方法である)。 - 1,2-ジメトキシエタンを含む溶媒に、式(10)で表される化合物を溶解させる工程、次いで、式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶を析出させる工程、を含む、請求項1又は7に記載の製造方法。
- 式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、19.0±0.2°、及び25.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、請求項8に記載の製造方法。
- 式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程が、硫酸ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランの2相系中にて行われる、請求項1、7-9のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を製造方法(III)によって製造する工程、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液を調製する工程、
次いで、前記の溶液から式(1)で表される化合物の結晶を析出させる工程、を含む、式(1)で表される化合物の結晶の製造方法であり、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液が低級ケトンと低級アルコールを溶媒として含み、低級ケトンが炭素数3-6個のケトンであり、低級アルコールが炭素数1-4のアルコールであり、
式(1)で表される化合物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、製造方法。
(ここで、製造方法(III)は、
式(B)で表される化合物を製造方法(IV)によって製造する工程、
式(B)で表される化合物(ここで、R1は保護基で保護されたアミノ基を示し、R2は保護基で保護されたカルボキシ基を示す)のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、
式(F)
で表される化合物(ここで、R1は前記と同意義を示す)へ変換する工程、次いで、式(F)で表される化合物と、
式(11)
で表される化合物を縮合することにより、
式(G)
で表される化合物(ここで、R1は前記と同意義を示す)へ変換する工程、次いで、式(G)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(16)
で表される化合物へ変換する工程、次いで、式(16)で表される化合物と、
式(C)
で表される化合物(ここで、Xは活性エステル基、又はカルボキシ基を示す)を縮合する
ことにより、
式(1)
で表される化合物へ変換する工程、を含む製造方法であり、
製造方法(IV)は、
式(H)
で表される化合物(ここで、R 3 は保護基で保護されたアミノ基を示す)と、四酢酸鉛と反応させることにより、
式(J)
で表される化合物(ここで、R 3 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
次いで、式(J)で表される化合物と、
式(K)
で表される化合物(ここで、R 2 は前記と同義を示す)を、酸又は塩基の存在下で反応させることにより、
式(L)
で表される化合物(ここで、R 2 及びR 3 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
次いで、式(L)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(M)
で表される化合物(ここで、R 2 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより、式(M)で表される化合物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの塩を析出させる工程、
次いで、式(M)で表される化合物と、
式(N)
で表される化合物(ここで、R 1 は前記と同義を示す)を縮合することにより、
式(B)
で表される化合物(ここで、R 1 及びR 2 は前記と同意義を示す)へ変換する工程、を含む製造方法である)。 - 式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、請求項1、7-11のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、請求項1、7-11のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、請求項1、7-11のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(H)で表される化合物を四酢酸鉛と反応させることにより式(J)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸の存在下で行われる、請求項1、7-14のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(J)で表される化合物と式(K)で表される化合物を反応させ、式(L)で表される化合物へ変換する工程が、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で行われる、請求項1、7-15のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(J)で表される化合物と式(K)で表される化合物を反応させ、式(L)で表される化合物へ変換する工程が、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボランの存在下で行われる、請求項1、7-15のいずれか1項に記載の製造方法。
- R1がベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基である、請求項1、7-17のいずれか1項に記載の製造方法。
- R1が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、請求項1、7-17のいずれか1項に記載の製造方法。
- R2がベンジル基で保護されたカルボキシ基である、請求項1、7-19のいずれか1項に記載の製造方法。
- R3が(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基で保護されたアミノ基である、請求項1、7-20のいずれか1項に記載の製造方法。
- Xが(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシカルボニル基である、請求項1、7-21のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を製造方法(V)によって製造する工程、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液を調製する工程、
次いで、前記の溶液から式(1)で表される化合物の結晶を析出させる工程、を含む、式(1)で表される化合物の結晶の製造方法であり、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液が低級ケトンと低級アルコールを溶媒として含み、低級ケトンが炭素数3-6個のケトンであり、低級アルコールが炭素数1-4のアルコールであり、
式(1)で表される化合物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、製造方法。
(ここで、製造方法(V)は、
式(2)
で表される化合物を、四酢酸鉛と反応させることにより、
式(3)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(3)で表される化合物を、酸又は塩基の存在下、グリコール酸ベンジルと反応させることにより、
式(4)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(4)で表される化合物のアミノ基の保護
基を脱保護することにより、
式(5)
で表される化合物へ変換する工程、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより、式(5)で表される化合物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの塩を析出させる工程、
次いで、式(5)で表される化合物と、
式(6)
で表される化合物を縮合することにより、
式(7)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(7)で表される化合物のアミノ基及びカルボキシ基の保護基を脱保護し、
式(8)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(8)で表される化合物と、
式(9)
で表される化合物を縮合することにより、
式(10)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(10)で表される化合物と、式(11)
で表される化合物を縮合することにより、
式(1)
で表される化合物へ変換する工程、を含む製造方法である)。 - 1,2-ジメトキシエタンを含む溶媒に、式(10)で表される化合物を溶解させる工程、次いで、式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶を析出させる工程、を含む、請求項23に記載の製造方法。
- 式(10)で表される化合物の1,2-ジメトキシエタン付加物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、19.0±0.2°、及び25.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、請求項24に記載の製造方法。
- 式(10)で表される化合物と、式(11)で表される化合物を縮合することにより、式(1)で表される化合物へ変換する工程が、硫酸ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランの2相系中にて行われる、請求項23から25のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(1)で表される化合物を製造方法(VI)によって製造する工程、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液を調製する工程、
次いで、前記の溶液から式(1)で表される化合物の結晶を析出させる工程、を含む、式(1)で表される化合物の結晶の製造方法であり、
式(1)で表される化合物が溶解した溶液が低級ケトンと低級アルコールを溶媒として含み、低級ケトンが炭素数3-6個のケトンであり、低級アルコールが炭素数1-4のアルコールであり、
式(1)で表される化合物の結晶が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、5.6±0.2°、15.5±0.2°、及び22.0±0.2°の回折角度(2θ)に主要なピークを示す、製造方法。
(ここで、製造方法(VI)は、
式(2)
で表される化合物を、四酢酸鉛と反応させることにより、
式(3)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(3)で表される化合物を、酸又は塩基の存在下、グリコール酸ベンジルと反応させることにより、
式(4)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(4)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(5)
で表される化合物へ変換する工程、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより、式(5)で表される化合物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの塩を析出させる工程、
次いで、式(5)で表される化合物と、
式(12)
で表される化合物を縮合することにより、
式(13)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(13)で表される化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護することにより、
式(14)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(14)で表される化合物と、
式(11)
で表される化合物を縮合することにより、
式(15)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(15)で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護することにより、
式(16)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(16)で表される化合物と、
式(9)
で表される化合物を縮合することにより、
式(1)
で表される化合物へ変換する工程、を含む製造方法である)。 - 式(2)で表される化合物を四酢酸鉛と反応させることにより式(3)で表される化合物へ変換する工程が、酢酸の存在下で行われる、請求項23から27のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(3)で表される化合物を式(4)で表される化合物へ変換する工程が、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で行われる、請求項23から28のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(3)で表される化合物を式(4)で表される化合物へ変換する工程が、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボランの存在下で行われる、請求項23から28のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(6)で表される化合物が、
式(23)
で表される化合物とN-ヒドロキシスクシンイミドと縮合することにより、
式(24)
で表される化合物へ変換する工程、次いで、式(24)で表される化合物と、L-フェニルアラニンを縮合することにより、式(6)で表される化合物へ変換する工程、を含む方法により製造されたものである、請求項23から30のいずれか1項に記載の製造方法。 - 式(9)で表される化合物が、
式(17)
で表される化合物と無水マレイン酸を反応させることにより、
式(18)
で表される化合物へ変換する工程、
次いで、式(18)で表される化合物と、N-ヒドロキシスクシンイミド、及び2,6-ルチジンを含む混合溶液に、塩化チオニルを添加することにより、式(9)で表される化合物へ変換する工程、を含む方法により製造されたものである、請求項23から31のいずれか1項に記載の製造方法。 - 式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩である、請求項23から32のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・m水和物(ここで、mは0~3個の範囲内である)である、請求項23から32のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(11)で表される化合物が、メタンスルホン酸塩・2水和物である、請求項23から32のいずれか1項に記載の製造方法。
- クロマトグラフィーを使用しないことを特徴とする、請求項1から35のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(5)
で表される化合物と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの塩。 - 請求項1から36のいずれか1項に記載された方法により製造された
式(1)
で表される化合物の結晶を出発原料として使用することを特徴とし、
i)抗体を、還元する工程、次いで、
ii)上記方法で製造された式(1)で表される化合物の結晶が溶解した溶液を添加し、
還元された抗体と反応させる工程、
を含む、
式(19)
(式中、Aは抗体との結合位置を示す)
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートの製造方法。 - 抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗GPR20抗体である、請求項38に記載の製造方法。
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