CN101171052A - 抑制ksp驱动蛋白活性的化合物 - Google Patents
抑制ksp驱动蛋白活性的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101171052A CN101171052A CNA200680015599XA CN200680015599A CN101171052A CN 101171052 A CN101171052 A CN 101171052A CN A200680015599X A CNA200680015599X A CN A200680015599XA CN 200680015599 A CN200680015599 A CN 200680015599A CN 101171052 A CN101171052 A CN 101171052A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- optional
- independently
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及式I化合物,其中R1、R3、X、W、Z和环Y如本文定义。本发明还涉及包含这些化合物的组合物,这些化合物用于治疗细胞增殖性疾病或与KSP驱动蛋白活性有关的病症并且用于抑制KSP驱动蛋白活性。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗细胞增殖性疾病或与驱动蛋白纺锤体蛋白(″KSP″)驱动蛋白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物和组合物。
发明背景
在美国和全世界,癌症是死亡的首要原因。癌细胞通常的特征是基本的增殖信号,细胞周期检测点缺陷以及凋亡通路缺陷。急需要开发新的可以阻断细胞增殖并且增强肿瘤细胞的凋亡的化学治疗药物。
传统的用于治疗癌症的治疗剂包括紫杉烷类和长春花碱类,其以微管为靶标。微管是有丝分裂纺锤体的整体结构元件,其负责将复制的姊妹染色单体分配到细胞分裂引起的各子细胞。微管的分裂或与微管动力学的干扰可以抑制细胞分裂并且诱发凋亡。
然而,微管在非增殖的细胞中也是重要的结构元件。例如,其在细胞内或沿着轴突的细胞器和小泡运输中是必需的。由于微管-靶向药物不能辨别这些不同结构之间的区别,它们可能会具有限制有效性和剂量的不希望的副作用。人们需要具有改良特异性的化学治疗药物,以消除副作用并改善有效性。
微管在功能上依赖于两类发动蛋白,驱动蛋白和动力蛋白。驱动蛋白是动力蛋白,其沿着微管产生移动。其特征是具有约320氨基酸长度的保守推动区。该推动区结合并水解作为能源的ATP,以驱动细胞货物沿着微管定向运动,并且也还包含微管结合界面(Mandelkow和Mandelkow,Trends Cell Biol.2002,12:585-591)。
驱动蛋白呈现高度的功能多样性,且一些驱动蛋白在有丝分裂和细胞分裂期间是特别需要的。不同的有丝分裂的驱动蛋白牵涉有丝分裂的所有方面,包括双极纺锤体的形成、纺锤体动态和染色体运动。因此,干扰有丝分裂驱动蛋白的功能能够分裂正常的有丝分裂并阻断细胞分裂。特别是,已显示在中心体分离中需要的有丝分裂驱动蛋白KSP(也称EG5)在有丝分裂期间具有必需功能。其中KSP功能被抑制的细胞与非分裂中心体抑制了有丝分裂(Blangy等,Cell 1995,83:1159-1169)。这样,在复制的染色单体连接于玫瑰花样结构(rosette-likeconfiguration)结束时导致微管的单星排列(monoastral array)形成。进一步地,该有丝分裂停止导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser等,J.Biol.Chem.1999,274:18925-18931)。KSP抑制剂将有希望用于治疗增殖疾病如癌症。
驱动蛋白抑制剂是众所周知的,且一些分子最近己描述于文献中。例如,adociasulfate-2抑制一些驱动蛋白的微管-兴奋性三磷酸腺苷酶活性,包括CENP-E(Sakowicz等,Science 1998,280:292-295)。玫瑰红内酯(Rose Bengal lactone),另一个非选择性的抑制剂,通过阻断微管结合位点干扰驱动蛋白功能(Hopkins等,Biochemistry 2000,39:2805-2814)。Monastrol,一种利用表型的筛选分离出来的化合物,是一种KSP推动区的选择性抑制剂(Mayer等,Science 1999,286:971-974)。用monastrol处理细胞使细胞停止在具有单极纺锤体的有丝分裂期。
KSP,以及其它有丝分裂驱动蛋白,是发现具有抗增殖活性的新型化学治疗的有吸引力的目标。需要在KSP抑制以及在治疗增殖疾病如癌症中有用的化合物。
发明摘要
在一个实施方案中,本发明涉及结构式I表示的化合物:
或其可药用盐、溶剂合物或酯,其中:
环Y是如式I所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基,其中在所述芳基和杂芳基中各可取代的环碳独立地被R2取代并且各可取代的环氮独立地被R6取代;
W是N或C(R12);
X是N或N-氧化物;
Z是S、S(=O)或S(=O)2;
R1是H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9;
各R2独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;
各R3独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;
各R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分所取代;
或R4和R5,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R6独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7;
各R7独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其中除了H以外的R7每个成员任选被1-4个R8部分所取代;
各R8独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(=NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11,其中各所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选被选自下列基团的1-3个部分所取代:卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11和-NR10C(O)R40;
或两个R8基团,当与同一个碳原子相连时,任选与其连接的碳原子一起结合形成C=O或C=S基团;
各R9独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤素、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5;
各R10独立地是H或烷基;或R9和R10,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R11独立地是H或烷基;或R10和R11,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R12独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;且
R40选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、其中各所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选独立地被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-NR10R11;
条件是,式I化合物不包括下列任何一个:
其中R26为-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-对甲苯基、-C(O)-对溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、C(O)NH-对甲氧基苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-对氯苯基,
R27为H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2,
R28为-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN,且
R29为-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-环己基;
R30为
-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3,且R31为C6H5、p-OHC6H4或p-CH3C6H4;
R32为H或NO2,
R33和R34独立地为H、-OCH3或-OC2H5,
R35为H或-OCH3,且
R36为H、CH3或C6H5;
其中R38为H、甲基或CF3且R39为SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
在另一个实施方案中,本发明提供了由结构式I表示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,其中在式I中,
环Y是如式I中所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基,其中在所述芳基和杂芳基中每个可取代的环碳独立地被R2取代且每个可取代的环氮独立地被R6取代;
W是N或C(R12);
X是N或N-氧化物;
Z是S、S(=O)或S(=O)2;
R1是H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9;
各R2独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;
各R3独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基,杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分取代;
各R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分取代;
或R4和R5,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R6独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7;
各R7独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其中R7除了H以外的每个成员任选被1-4个R8部分取代;
各R8独立地选自卤素、烷基、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(=NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11;
或两个R8基团,当与同一个碳原子相连时,任选与其连接的碳原子一起结合形成C=O或C=S基团;
各R9独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤素、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5;
各R10独立地为H或烷基;或R9和R10,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R11独立地为H或烷基;或R10和R11,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;且
各R12独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;
条件是式I化合物不包括以下任何一个:
其中R26是-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-对甲苯基、-C(O)-对溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、-C(O)NH-对甲氧基苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-对氯苯基、
R27是H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2,
R28是-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN,且
R29是-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-环己基;
R30是
-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3且R31是C6H5、p-OHC6H4或p-CH3C6H4;
R32是H或NO2,
R33和R34独立地为H、-OCH3或-OC2H5,
R35是H或-OCH3,且
R36是H、CH3或C6H5;
其中R38是H、甲基或CF3且R39是SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
本发明还涉及用于治疗受试者的细胞增殖性疾病、与KSP驱动蛋白活性相关的病症和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的药物制剂或组合物,包括对受试者施用治疗有效量的至少一个本发明化合物和可药用载体。
本发明还涉及治疗受试者的细胞增殖性疾病、与KSP驱动蛋白活性有关的病症和/或用于抑制KSP驱动蛋白活性的方法,该方法包括给予需要此治疗的受试者至少一个有效量的本发明化合物。
除了操作实施例中或另外指出的,说明书和权利要求中使用的所有表达组分量的数据、反应条件等等将被理解为所有的举例用术语″约″修饰。
发明详述
在一个实施方案中,本发明公开了结构式I表示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,其中不同部分如上所述。
在一个实施方案中,本发明公开了式II表示的化合物:
其中环Y、X、Z、R1、R3和R12如上定义。
在一个实施方案中,本发明公开了式III表示的化合物:
其中环Y、X、R1和R3如上定义。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中,X是N。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中,X是N-氧化物。
在另一个实施方案中,在式I或II中,Z是S。
在另一个实施方案中,在式I或II中,Z是S(=O)。
在另一个实施方案中,在式I或II中,Z是S(=O)2。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中的环Y是苯并,其中每个可取代的环碳独立地被R2取代。
在另一个实施方案中,其中在式I、II或III中的环Y是苯并,其中每个可取代的环碳独立地被R2取代,R2是H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中,R6是H、烷基、芳烷基、卤代烷基、环烷基烷基或-C(O)OR7其中R7是烷基。
在另一个实施方案中,在式I或II中,R12是H、卤素、-NR4R5或-OR7。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中,R3是H、烷基、杂环基、 杂芳基、-(CR10R11)1-6-OR7、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7、S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-CN、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5或-C(O)NR7(CH2)1-10OR7,其中所述烷基、杂环基或杂芳基任选被1-3个R9部分所取代。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中,R1是H、卤素、-S-烷基、烷氧基或羟基。
在另一个实施方案中,在式I、II或III中,R1是H、Cl、OH或-SCH3。
在另一个实施方案中,本发明公开了式II-a表示的化合物:
其中R2、R3和R12如式I或II中所述。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5;
R3是H、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(=NR7)NR4R5;并且
R12是H、卤素、-NR4R5或-OR7。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2是烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基是C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基是C1-C6烷基甲硅烷基;
R3是-CN、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)OR7、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5;其中所述-C(O)NR4R5是-C(O)N(R61)2,所述-C(O)R4是-C(O)R62,所述-C(S)NR4R5是-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5是-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环基是四唑基,所述-C(O)OR7是-C(O)OR61,所述-C(O)N(R4)OR7是-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7是-SO2R60,所述-SO2NR4R5是-SO2N(R60)2,所述-N(R4)C(O)R5是-N(R60)C(O)R60,和所述-N(R4)C(O)NR4R5是-N(R60)C(O)N(R60)2;
R12是H、卤素、-NR4R5或-OR7;其中所述-NR4R5是-N(R60)2,且所述-OR7是-OR60;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60取代并且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2;5-6元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;且
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N′-甲基哌嗪基;其中R62的每个成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2所取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-C(O)NR4R5,其中所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或碳原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60所取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基、其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2为C1-C6烷基;且
R3为-CN、-C(O)N(R61)2或-C(O)OR61;其中所述-C(O)N(R61)2为-C(O)N(R63)2,且所述-C(O)OR61为-C(O)OR60;且
R63为H、C1-C6烷基或苯基,其中所述C1-C6烷基任选被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代,且所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代。
在另一个实施方案中,对于上述每个实施方案,其中化合物由式IIa表示,R12为H。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2为烷基;
R3为-C(O)NR4R5;
R4和R5独立地选自H和烷基,其中所述烷基任选被1-4个R8部分所取代;
各R8独立地选自-NR10R11和芳基;其中所述芳基任选被独立地选自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3个部分所取代;
各R10独立地为H或烷基;
各R11独立地为H或烷基;
R12为H;且
R40选自芳基和杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选独立地被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2为烷基;
R3为-C(O)NR4R5;
R4和R5独立地选自H和烷基,其中所述烷基任选被1-4个R8部分所取代;
各R8独立地选自-NR10R11和芳基;其中所述芳基任选被独立地选自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3个部分所取代;其中所述R8芳基为苯基;
各R10独立地为H或烷基;
各R11独立地为H或烷基;
R12为H;且
R40选自芳基合杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选独立地被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式II-a表示,其中:
R2为烷基;
R3为-C(O)NR4R5;
R4和R5独立地选自H和烷基,其中所述烷基任选被1-4个R8部分所取代;
各R8独立地选自-NR10R11和芳基;其中所述芳基任选被独立地选自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3个部分所取代;
各R10独立地为H或烷基;
各R11独立地为H或烷基;
R12为H;且
R40选自芳基和杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选独立地被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-NR10R11;其中所述R40杂芳基选自呋喃基、吡唑基、吡嗪基、_唑基和异_唑基,上述各基团任选被取代。
在另一个实施方案中,本发明式I或式II化合物由式II-b表示:
其中R2’选自R2的成员,其中R2’和R2可以是相同的或不同的;且R3和R12如式I或II所述。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,其中:
R2为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5;
R2’为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5;
R3为H、杂环基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(=NR7)NR4R5;且
R12为H、卤素、-NR4R5或-OR7。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基,且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R2’为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基,且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)OR7、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5;其中所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2,所述-C(O)R4为-C(O)R62,所述-C(S)NR4R5为-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5为-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环基为四唑基,所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,所述-C(O)N(R4)OR7为-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7为-SO2R60,所述-SO2NR4R5为-SO2N(R60)2,所述-N(R4)C(O)R5为-N(R60)C(O)R60,且所述-N(R4)C(O)NR4R5为-N(R60)C(O)N(R60)2;
R12为H、卤素、-NR4R5或-OR7;其中所述-NR4R5为-N(R60)2,且所述-OR7为-OR60;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N′-甲基哌嗪基;其中R62的每个成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,如前段中所述的式IIb的上述各实施方案所述,且其中在所述R2和R3中的烷基甲硅烷基基团为(C1-C6烷基)3甲硅烷基。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,如前段中所述的式IIb的上述各实施方案所述,且其中R12为H。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,其中在R61中的5-至6-元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,其中:
R2和R2’独立地为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIb表示,其中:
R2和R2’独立地为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由任何一个式I、II或IIa表示,其中:
R2为烷基,所述烷基是叔丁基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式I、II或IIa任一个表示,包括所述式I、II或IIa的任何上述实施方案,其中R12为H。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIa表示,其中:
R2为烷基,所述烷基是叔丁基或异丙基;
R2’为烷基,所述烷基是甲基或乙基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIa表示,其中:
R3为-CN、-C(O)OR61或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR61为-C(O)OR60,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R63)2;且
各R63独立地为H或C1-C6烷基,其中R63中的所述C1-C6烷基任选被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代;其中各R60独立地为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式IIa或IIb表示,其中R12为H。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-a表示:
其中:
R2为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5;且
R3为H、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6SR7或-C(=NR7)NR4R5。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-a表示,其中R3为-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7或-CN。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-a表示,其中:
R2为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-NR4R5和-N(R4)C(O)R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR60,所述-(CR10R11)0-6SR7为-SR60,所述-C(O)NR4R5为C(O)N(R60)2,所述-N(R4)C(O)NR4R5为-NR60C(O)N(R60)2,所述-NR4R5为-N(R60)2,且所述-N(R4)C(O)R5为-NR60C(O)R60;且
各R60为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-a表示,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基,且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,所述-C(O)R7为-C(O)R62,所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2,所述-C(S)NR4R5为-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5为-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环为四唑基,所述-C(O)N(R4)OR7为-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7为-SO2R60,所述S(O)1-2NR4R5为-SO2N(R60)2,所述-NR4C(O)R5为-N(R60)C(O)R60,且所述-NR4C(O)NR4R5为-N(R60)C(O)N(R60)2;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N′-甲基哌嗪基;其中R62的每个成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-a表示,其中:
R2为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-a表示,其中:
R2为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示:
其中:
R2为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5;
R2’为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5;且
R3为H、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6 SR7或-C(=NR7)NR4R5。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示,其中R3为-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7或-CN。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示,其中:
R2和R2独立地为烷基;其中所述烷基为C1-C6-烷基;
R3为-CN、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4R5或-NR4C(O)R5;其中所述-(CR10R11)0-6SR7为-SR60,所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R60)2,所述-NR4C(O)NR4R5为-NR60C(O)N(R60)2,所述-NR4R5为-N(R60)2,且所述-NR4C(O)R5为-NR60C(O)R60;且
各R60独立地为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,所述-C(O)R7为-C(O)R62,所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2,所述-C(S)NR4R5为-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5为-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环为四唑基,所述-C(O)N(R4)OR7为-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7为-SO2R60,所述S(O)1-2NR4R5为-SO2N(R60)2,所述-NR4C(O)R5为-N(R60)C(O)R60,且所述-NR4C(O)NR4R5为-N(R60)C(O)N(R60)2;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N-甲基哌嗪基;其中R62的每一成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示,其中:
R2和R2’独立地为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示,其中在R61中的5-至6-元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
在另一个实施方案中,本发明化合物由式III-b表示,其中:
R2和R2’独立地为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基,其中所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
本发明的代表性化合物包括:
或其可药用盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中,化合物选自:
或其可药用盐或溶剂合物。
在其他实施方案中,本发明涉及此类化合物、包含一个或多个此类化合物的药物制剂或组合物的制备方法和治疗或预防一种或多种如在下面详细讨论的与驱动蛋白活性相关的情况或病症的方法。
如上文所使用以及整篇说明书中,除了另外说明,下列术语将理解为具有下列含义:
″受试者″包括哺乳动物和非哺乳类动物。
″哺乳动物″包括人类和其他哺乳类动物。
术语″取代″意思是一个或多个在指定原子上的氢被从指定基团的选择物代替,条件是存在环境下的指定原子的正常价不超过,且取代使形成稳定的化合物。只有在取代物和/或变量的组合形成稳定的化合物时,此类组合是允许的。″稳定化合物″或″稳定结构″意思是足够强壮的可以从反应混合物中分离得到有用的纯度并制备成有效的治疗剂的化合物。
术语″任意取代″意思是对特定的基团、基或部分的任意取代。应该指出的是在正文、图解、实例和表格中任何具有不饱和效价的原子本文都假定有氢原子来饱和效价。
除了另外说明,不管术语是单独使用还是与其它术语组合下列定义使用均适用。因此,″烷基″的定义适用于″烷基″以及″羟基烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分″。
本文使用的术语″烷基″意思是可以是直链或支链并且在链上包含约1~约20个碳原子的脂肪族烃基。优选的烷基基团在链上包含约1~约12个碳原子。更优选的烷基基团在链上包含约1~约6个碳原子。支链意思是一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。″低级烷基″意思是链上具有约1~约6个碳原子的基团,其可以是直链的或支链的。烷基基团可以被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代:卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基),其中所述烷基、环烷基和芳基是未取代的。合适的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。除了另外说明,术语″烷基″包括如下定义的″烯基″和″炔基″。
″烯基″是指包含至少一个碳-碳双键且可以是直链或支链的以及在链上包含约2~约15个碳原子的脂肪族烃。优选链烯基在链上具有约2~约12个碳原子;且更优选在链上有约2~约6个碳原子。支链意思是一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到直链烯基链上。″低级烯基″意思是在链上有约2~约6个碳原子,其可以是直链的或支链的。烯基基团可以被一个或多个选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的取代基独立地取代,其中所述烷基、环烷基和芳基是未取代的。合适的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″是指包含至少一个碳-碳三键且可以是直链或支链的以及在链上包含约2~约15个碳原子的脂肪族烃。优选炔基基团在链上具有约2~约12个碳原子;且更优选在链上有约2~约4个碳原子。支链意思是一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到直链炔基链上。″低级炔基″意思是在链上有约2~约6个碳原子,其可以是直链的或支链的。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基基团可以被一个或多个选自烷基、芳基和环烷基的取代基独立地取代,其中所述烷基、环烷基和芳基是未取代的。
″烷氧基″是指烷基-O-基团,其中烷基基团如先前所述。有用的烃氧基基团可以包括1-约12个碳原子,优选1-约6个碳原子。合适的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基基团经过醚氧连接到邻近部分。
″芳基″意思是芳香的单环或多环系,包含约5~约14个碳原子,优选约6~约10个碳原子。芳基基团可以被一个或多个″环系取代基″取代,其可以是相同的或不同的,且如本文所定义。合适的芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。如本文所使用的,其中芳族烃环与一个或多个非芳族碳环或包含杂原子的环稠合的基团,如茚满基、菲啶基或四氢萘基,也包含在术语″芳基″的范围内,其连接基或连接点在芳族烃环上。
″芳烷基″或″芳基烷基″意思是被芳基基团取代的烷基基团,其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基基团的非限制性实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。芳烷基通过烯基连接到邻近的部分。
″环烷基″意思是非芳香族的单或多环烃环系,其包含约3~约12个碳原子,优选约5~约10个碳原子。环烷基可以是全饱和的或可以包含一个或多个不饱和单元但不是芳香族的。优选的环烷基环包含约5~约7个环原子。环烷基可以被一个或多个″环系取代基″取代,其可以是相同的或不同的并且如以下定义。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚-1,3-二烯基等等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基、降冰片烯基等等。术语″环烷基″还包括与一个或多个芳环稠合的烃环,其连接基或连接点在非芳环上。
″卤素″涉及氟、氯、溴或碘基。
″杂芳基″意思是约5~约14环原子的单环或多环芳环系,优选约5~约10个环原子,其中环系中的一个或多个原子是除碳以外的原子,例如氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5~约6个环原子。″杂芳基″可以被一个或多个″环系取代基″任意取代,其可以是相同的或不同的,且如本文定义。在杂芳基根名称前的字首氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以被氧化形成相应的N-氧化物。考虑所有的位置异构体,例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6-元杂芳基基团的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等及其N-氧化物。有用的5-元杂芳基环的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异_唑基。有用的二环基是从上述命名的杂芳基团得到的苯并-稠合的环系例如,喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩和吲哚基。其中杂芳环与一个或多个芳香族环或非芳香族环稠合的基团也包括在术语″杂芳基″的范围内,其连接基或连接点在杂芳环上。
″杂芳基烷基″或″杂芳烷基″意思是被一个杂芳基基团取代的烷基基团,其中所述杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制的实施例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。母体部分的键是通过烷基。″杂芳基烷氧基″意思是所述杂芳基-烷基-O-基团,其中杂芳基和烷基如前所述。
″杂环基″意思是非芳香族的单环或多环系,其包含约3~约12个环原子,优选约5~约10个环原子,其中在环系中的一个或多个原子是一个除碳原子以外的元素,例如氮、氧或硫,或其组合。优选的杂环基包括约5~约6个环原子。在杂环基根名称前的字首氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。该杂环基可以被一个或多个″环系取代基″任意取代,该″环系取代基″可以是相同的或不同的,且如本文所定义。该杂环基的氮或硫原子可以被任意氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制的实施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊烷基、1,4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基、四氢硫代吡喃基等等。杂环可以是完全饱和的或可以包含一个或多个不饱和单元但不是芳香族的。合适的实例包括1,2,3,4-四氢吡比啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢_唑基、二氢_二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢硫代苯基、二氢硫代吡喃基等等。″杂环基″也可以指单个部分(例如羰基),其同时取代环系的同一个碳原子上的两个有效氢。这种部分的实施例为吡咯烷酮:
和吡咯烷酮:
″杂环基烷基″意思是被杂环基基团取代的烷基基团,其中杂环和烷基基团如前所述。优选的杂环基烷基包括低级烷基基团。母体部分的键是通过烷基。
″环系取代基″意思是连接到芳香或非芳香环系的取代基,例如取代环系上的有效氢的取代基。环系取代基可以是相同的或不同的,各独立地选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基(aralkenyl)、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代、芳烷基硫代、杂芳烷基硫代、环烷基、杂环基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-,其中Y1和Y2可以是相同的或不同的且独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
″羟基烷基″意思是HO-烷基-基团,其中烷基如前定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基基团的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
″烷基氨基″意思是-NH2或-NH3 +基团,其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基所代替。
″卤代烷基″意思是卤素-烷基-基团,其中烷基如前定义。优选的卤代烷基包含低级烷基。
″烷氧基烷基″意思是烷氧基-烷基基团,其中烷基如前定义。优选的烷氧基烷基包含低级烷基。
″烷基甲硅烷基″意思是烷基-硅-基团,其中烷基如前定义且与母体部分的连接点在硅上。优选的烷基甲硅烷基包含低级烷基。
本发明化合物中存在的杂原子(例如,氮和硫)的氧化形式也包括在本发明的范围内。此类氧化形式包括N(O)[N+-O-]、S(O)和S(O)2。
术语化合物的″分离的″或″分离形式″指的是从合成法或天然来源或其组合分离出来后所述化合物的物理状态。术语化合物的″纯化的″或″纯化形式″指的是从纯化方法或本文描述的方法或熟练技术人员已知的方法获得后,具有足够的纯度可通过本文中描述的标准分析技术或熟练技术人员已知的方法鉴定的所述化合物的物理状态。
当化合物中的功能团被称为″保护的″时,意思是当化合物进行反应时该基团处在修改形式来消除保护位点不希望的副反应。合适的保护基将通过本领域那些普通技术人员以及参考标准课本如,例如T.W.Greene等,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,NewYork来识别。
本文使用的术语″组合物″包括包含指定数量的指定成分的产品以及直接或间接由指定数量的指定成分的组合所产生的任何产品。
式I化合物的异构体(如果它们存在)包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、非对映体、互变异构体和外消旋化合物的也考虑作为本发明的部分。在纯形式和混合物包括消旋混合物中,本发明包括d和I异构体。异构体可以使用传统技术,通过光学纯的或光学浓缩的起始原料反应或通过分离式I化合物的异构体来制备。异构体也可以包括几何异构体例如,当存在双键时。式I化合物的多形形式,不论结晶性的或无定形的也考虑作为本发明的部分。
除了另外说明,本文中描述的结构也意味着包括只是在一个或多个富含同位素原子的存在上不同的化合物。例如,除了氢被氘或氚替换或碳被富含13C-或14C-碳替换的具有本发明结构的化合物也在本发明的范围内。
对本领域技术人员显然易见的是本发明的某些化合物可以存在选择性互变异构形式。本发明化合物的所有这种互变异构形式都包括在本发明的范围内。除了另外说明,任一互变异构体的代表意味着包括另外一个。例如,异构体(1)和(2)被考虑:
本发明化合物的前药和溶剂合物在本文中也被考虑。术语″前药″如本文中使用的,是指药物前体化合物,其经受试者给药,通过代谢或化学过程进行化学转化以得到式I化合物或其盐、酯和/或溶剂合物(例如,前药经生理学pH或通过酶作用,被转化为想要的药物形式)。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14卷the A.C.S.Symposium Series和Bioreversihle Carriers in DrugDesign,(1987)Edward B.Roche,ed.,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中涉及前药的讨论,上述两篇文献都并入本文作为参考。
″溶剂合物″意思是本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理联合。该物理联合包括不同程度的离子和共价结合,包括氢结合。在某些情况下,溶剂合物是能够分离的,例如当一个或多个溶剂分子被并入结晶性的固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶剂相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水和物″是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
本发明的一个或多个化合物也可以以溶剂合物存在或任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备是普遍已知的。因此,例如,M.Caira等,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中的溶剂合物的制备以及从水制备溶剂合物。E.C.vanTonder等,AAPS PharmSciTech.,5(1),12节(2004);和A.L.Bingham等,Chem.Commun.,603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似的制备。典型的、非限制的方法包括在高于环境温度下将化合物溶解在想要的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中的想要的量,并以足够形成结晶的速率冷却溶液,然后通过标准方法分离。分析技术例如I.R.光谱法,显示结晶中溶剂(或水)作为溶剂合物(或水合物)的存在。
″有效量″或″治疗有效量″意思是描述本发明化合物或组合物有效抑制有丝分裂驱动蛋白,特别是KSP驱动蛋白活性,且因此在合适的受试者中产生想要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。
式I化合物形成盐,其也包含在本发明范围内。除了另外说明,参照式I化合物在本文中理解为包括参照其盐、酯和溶剂合物。术语″盐″,如本文中所用,表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐,以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外,当式I化合物既包含碱性部分例如,但不限于吡啶或咪唑又包含酸性部分例如,但不限于羧酸时,可以形成两性离子(″内盐″),且包括在如本文使用的术语″盐″中。虽然其它的盐也是可用的,但优选可药用(即无毒的,生理学可接受的)盐。式I化合物的盐可以形成,例如,通过在介质中,如在盐在其中发生沉淀的介质或在水性介质中,式I化合物与一定量酸或碱反应如等量,随后冻干。通常被认为适合从碱性(或酸性)药物化合物形成可药用盐的酸(和碱)被讨论,例如,经S.Berge等,Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson等,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;在The Orange Book(食品&药品监督管理局,Washington,D.C.在他们的主页上);和P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int′l.Union of Pure and AppliedChemistry,330-331页。这些公开内容并入本文作为参考。
示范性酸加成盐包括醋酸盐、已二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一酸盐等等。
示范性碱盐包括铵盐,碱金属盐如钠、锂和钾盐,碱土金属盐如钙和镁盐,铝盐,锌盐,有机碱的盐(例如,有机胺)如benzathines、二乙胺、二环己胺、hydrabamines(与N,N-二(脱氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨基丁三醇和与氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸等等。碱性含氮基团可以被试剂季化,如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其它。
所有此类酸性盐和碱性盐被看作是本发明范围内的可药用盐。对于本发明的目的,所有的酸性和碱性盐以及酯和溶剂合物被认为同相应化合物的游离形式是相等的。
本发明化合物的药用酯包括下列几组:(1)通过羟基酯化作用获得的羧酸酯类,其中酯组合的羧酸部分的非羰基部分选自直链的或支链的烷基(例如,乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如,甲氧基甲基)、芳烷基(例如,苄基)、芳氧基烷基(例如,苯氧甲基)、芳基(例如,任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基);(2)磺化酯类,如烷基-或芳烷基磺酰基(例如,甲烷磺酰基);(3)氨基酸酯类(例如,L-缬氨酰或L-异亮氨酸);(4)磷酸酯类和(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯可以被进一步酯化,例如,被C1-20醇或其反应衍生物或被2,3-二(C6-24)酰基甘油。
除了另外说明,在这种酯中任何存在的烷基部分优选包含1~18个碳原子,特别是1~6个碳原子,更特别的是1~4个碳原子。在这种酯中任何存在的环烷基部分优选包含3~6个碳原子。在这种酯中任何存在的芳基部分优选包含苯基。
通常,式I化合物可以通过本领域技术人员熟知的许多方法制备,例如,通过如在下面方案1中和在本文公开的实施例中描述的方法:
方案1
其中R2如上定义。
本发明化合物可以用于许多涉及有丝分裂改变的应用中。如本领域技术人员所理解那样,有丝分裂可以用许多方法改变;即可以通过增大或减少在有丝分裂途径中成分的活性影响有丝分裂。可以通过抑制或激活某些成分打断平衡或影响有丝分裂(例如,中断)。类似的方法可以用于改变减数分裂。
在一个特殊实施方案中,本发明化合物可以用于抑制有丝分裂纺锤体形成,因而引起细胞周期停滞在有丝分裂期延长。上下文中″抑制″意思是减少或妨碍有丝分裂纺锤体形成或引起有丝分裂纺锤体机能障碍。本文中″有丝分裂纺锤体形成″意思是通过有丝分裂驱动蛋白组织微管形成双极结构。本文中″有丝分裂纺锤体机能障碍″意思是有丝分裂停止和单极纺锤体形成。
本发明化合物可以用于束缚和/或抑制有丝分裂驱动蛋白,KSP的活性。在一个实施方案中,KSP是人类KSP,虽然该化合物可以用于束缚或抑制来自其它组织的KSP驱动蛋白活性。在上下文中,″抑制″意思是增大或减少纺锤极分离,引起畸形,即有丝分裂纺锤体极的展开或另外引起有丝分裂纺锤体的形态学干扰。为了这些目的,KSP变异体和/或碎片(见美国专利6,437,115)也包括在KSP的定义中。另外,本发明化合物也可以用于束缚或调整其它有丝分裂驱动蛋白。
本发明化合物可以用于治疗细胞增殖性疾病。此类疾病状态可以通过本文提供的化合物、组合物和方法治疗,该疾病状态包括但不限于,癌症(在下面进一步讨论)、超常增生、心脏肥厚、自身免疫性疾病、真菌疾病(fungal disorders)、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫病变、炎症、再狭窄、医疗操作包括但不限于外科手术、血管成形术后诱导的细胞增生等等。治疗包括抑制细胞增殖。应理解,在一些情况下,细胞并不是处在增殖超多或增殖减低状态(异常状态)且仍然需要治疗。例如,在创伤愈合期间,细胞可以是″正常地″增殖,但是增殖增强可以是想要的。因此,在一个实施方案中,本发明在此包括应用于罹患或将要罹患这些障碍或状态中的任意一种的细胞或受试者。
本文提供的化合物、组合物和方法特别用于治疗癌症,包括实体瘤如皮肤癌、乳癌、脑癌、结肠癌、胆囊癌(gall bladder)、甲状腺癌、宫颈癌、睾丸癌等。可以用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症特别是非限制性地包括:
心脏:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;
肺:支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤;
胃肠:食管(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管的腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤);
泌尿生殖道:肾(腺癌、Wilm′s瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤);
肝:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤;
骨:成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤;
神经系统:头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤);
妇科:子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、癌前宫颈非典型性增生)、卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分类的癌)、粒层-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌);
血液:血(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤、Burkett′s淋巴瘤、前髓细胞性白血病;
皮肤:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济氏(Karposi′s)肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣;
肾上腺:成神经细胞瘤;和
其它瘤:包括xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和滤泡状甲状腺癌(thyroid follicular cancer)。如本文中使用,癌症的治疗包括癌性细胞的治疗,所述癌性细胞包括罹患上述任意一项病症的细胞。
本发明化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防的定义为通过阻断开始诱变的活动或阻断恶化前的已经遭受损伤的细胞的前进抑制发病的癌的发展或抑制肿瘤复发。
本发明化合物还可用于抑制肿瘤血管发生和转移。
如美国专利6,284,480中所述,本发明化合物还可用作抗真菌剂,通过调控bimC驱动蛋白亚群中真菌成员的活性。
本发明化合物还可以与一种或多种其它已知的治疗剂和抗癌剂联用。本发明化合物与其它抗癌剂或化疗剂的组合在本发明的范围内。在Cancer Principles and Practice of Oncology,VT.Devita和S.Hellman(编辑),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins出版中可以找到该类物质的实例。基于药物和所涉及的癌症的特定特性,本领域普通技术人员能辨别有用的物质组合。该类抗癌剂非限制性地包括下列物质:雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的物质。
本发明化合物还可以用于与放射治疗同时给药。
短语″雌激素受体调节剂″指的是不管机理,干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例非限制性地包括他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4′-二羟基苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙和aid SH646。
短语″雄激素受体调节剂″指的是不管机理,干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
短语″类维生素A受体调节剂″指的是不管机理,干扰或抑制类维生素A与受体的结合的化合物。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
短语″细胞毒性剂/细胞抑制剂″指的是主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞真菌病而造成细胞死亡或抑制细胞增生的化合物,包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、低氧活化的化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、有丝分裂进程中所涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物;生物效应调节剂;激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、单克隆抗体治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括,但不限于,sertenef、恶病质素、异磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺(TEMODARTM,来自Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)、环磷酰胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、氯乙环磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、阿霉素、伊罗夫文、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)-二-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermme、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比山群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)、甲氨蝶呤、吉西他滨。
低氧活化的化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括,但不限于,乳胞素和bortezomib。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′,4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去长春碱、紫杉萜、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilones)(见例如美国专利6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、hycaptamine、依立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外-苯亚甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3′,4′:b,7]-吲哚[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPH 100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3′,4′:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶_、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮、地美司钠和camptostar。
其它有用的可以与本发明化合物组合使用的抗癌剂包括胸苷酸合酶抑制剂,如5-氟尿嘧啶。
在一个实施方案中,有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括,但不限于,KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
短语″在有丝分裂进程中涉及的激酶抑制剂″包括,但不限于,aurora激酶抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
短语″抗增生剂″包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001,以及抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷(methylidenecytidine)、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲酰基噻吩-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟脲嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-1 4-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括那些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。其实例包括Bexxar。
用于治疗癌症的单克隆抗体治疗剂的实例包括爱必妥(西妥昔单抗)。
短语″HMG-CoA还原酶抑制剂″指的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括,但不限于,洛伐他汀(MEVACOR_;见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR_;见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL_;见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL_;见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR_;见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani,″降低胆固醇的药物(Cholesterol Lowering Drugs)″,Chemistry&Industry,第85-89页(1996年2月5日)的第87页和US专利4,782,084和4,885,314中进行了描述。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的化合物所有可药用的内酯和开环酸形式(即,其中内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式,并且因此本发明包括该类盐、酯、开放酸和内酯形式的应用。
短语″异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂″指的是抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或任何异戊二烯基-蛋白转移酶的组合的化合物,所说的酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、I型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-I)和II型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-II,也被称为Rab GGPTase)。
可以在下面的出版物和专利中找到异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例:WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0604181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成作用的实例可参见European of Cancer,Vol.35,No.9,第1394-1401页(1999)。
法尼基蛋白转移酶抑制剂的实例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环七[1,2-b]嘧啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酰胺,来自Schering-Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)、tipifarnib(Zarnestra_或R115777,来自JanssenPharmaceuticals)、L778.123(法尼基蛋白转移酶抑制剂,来自Merck&Company,Whitehouse Station,New Jersey)、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂,来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,Princeton,New Jersey)。
短语″血管生成抑制剂″指的是不管其机理,抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括,但不限于,酪氨酸激酶抑制剂,如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂、表皮衍生的、成纤维细胞衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-σ(例如Intron和Peg-Intron)、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂,包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS,第89卷,第7384页(1992);JNCI,第69卷,第475页(1982);Arch.Opthalmol.,第108卷,第573页(1990);Anal Rec,第238卷,第68页(1994);FEBS Letters,第372卷,第83页(1995);Clin.Orthop,第313卷,第76页(1995);J.Mol.Endocrinol.,第16卷,第107页(1996);Jpn.J.Pharmacol.,第75卷,第105页(1997);Cancer Res.,第57卷,第1625页(1997);Cell,第93卷,第705页(1998);Intl.J.Mol.Med.,第2卷,第715页(1998);J.Biol.Chem.,第274卷,第9116页(1999)),甾体抗炎药(如皮质激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-夫马菌素醇、沙立度胺、血管他汀、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(见Fernandez等人,J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))和VEGF抗体(见,NatureBiotechnology,第17卷,第963-968页(1999年10月);Kim等人,Nature,362,841-844(1993);WO 00/44777和WO 00/61186)。
可调控或抑制血管生成并且也可以与本发明化合物联合的其它治疗剂包括可调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的物质(见在Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中进行的综述)。可以调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的该类物质的实例包括,但不限于,肝素(见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子肝素和羧肽酶U抑制剂(也被称为活性凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(见Thrombosis Res.101:329-354(2001))。已经在PCT公开WO 03/013,526中对TAFIa抑制剂的实例进行了描述。
短语″干扰细胞周期关卡的物质″指的是可以抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶,从而可以使癌细胞对DNA损害剂敏感的化合物。该类物质包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂,并且其特定的例子有7-羟基斯他菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
短语″细胞增殖和存活信号传导途径的抑制剂″指的是抑制细胞表面受体和这些表面受体下游的信号转导级联的物质。该类物质包括EGFR抑制剂(例如gefitinib和erlotinib)、EGFR抗体(例如C225)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO02/083140和WO 02/083138中所述)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)以及C-abI激酶抑制剂(例如GLEEVECTM,NovartisPharmaceuticals)。该类物质包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
短语″细胞凋亡诱导剂″包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的一个或多个NSAID′s的组合。对于本说明书的目的而言,这种是选择性COX-2抑制剂的NSAID′s被定义为这些通过细胞或微粒体分析进行评估时,在用对COX-2的IC50与对COX-1的IC50之比进行测量时,对COX-2的抑制性比对COX-1的抑制性高至少100倍的对COX-2具有特异性的物质。特别用于本发明的治疗方法的COX-2抑制剂有:3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶;或其可药用的盐。
已经被描述为特异性COX-2抑制剂并且因此可用于本发明化合物包括,但不限于,帕瑞考昔、CELEBREX_和BEXTRA_或其可药用的盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括,但不限于,内皮他汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基环氧乙基]-1-氧杂螺环[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸盐化甘露糖戊糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate)、7,7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1,3-萘二磺酸酯)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
上文所用的″整联蛋白阻滞剂″指的是可以选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物,选择性拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物,拮抗、抑制或抵抗生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白结合的化合物以及拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞中表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白任何组合的拮抗剂。
一些酪氨酸激酶抑制剂的实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异_唑-4-甲酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-k1]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
在本发明的方法中还包括与除抗癌化合物之外的化合物进行的组合。例如,本发明化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些恶性疾病(malingnancies)。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖子-活化的受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上进行表达并且参与血管生成(见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000;41:2309-2317)。最近,已经表明PPAR-γ激动剂可在体外抑制VEGF的血管生成响应;曲格列酮和马来酸罗格列酮都可以抑制小鼠视网膜新生血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001;119:709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/σ激动剂的实例包括,但不限于,噻唑烷二酮类(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯异_唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸。
在一个实施方案中,有用的可以与本发明化合物组合使用抗癌剂(也称抗瘤剂)包括但不限于尿嘧啶氮芥、恩比兴、异磷酰胺、美法仓、氯恩巴锡、哌双溴丙酰、癌宁、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、罗氮芥、链唑霉素、卡巴咪唑、氟苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、醛氢叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM,来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals,France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春花碱酰胺、博来霉素、新福霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、金霉酸、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙17σ-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、去氢可的松、氟羟甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基强地松龙、甲睾酮、强的松龙、去炎松、氯烯雌酚、羟孕酮、氨鲁米特、磷雌氮芥、醋酸甲羟孕酮酸酯、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟脲、安沙可林、甲苄肼、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、左咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲密胺、阿霉素、环磷酰胺、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、干扰素、长效干扰素、爱必妥及其混合物。
本发明的另一个实施方案是本发明化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的应用。治疗癌症的遗传学策略的综述可参见Hall等人(Am JHum Genet 61:785-789,1997)和Kufe等人(Cancer Medicine,第5版,第876-889页,BC Decker,Hamilton 2000)。可以用基因疗法来传递任何抑制肿瘤的基因。该类基因的实例包括,但不限于,p53,其可以通过重组病毒-介导的基因转移来被传递(例如参见美国专利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of auPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growthand Dissemination in Mice″,Gene Therapy,1998年8月;5(8):1105-13)以及γ干扰素(J Immunol 2000;164:217-222)。
本发明化合物还可与固有的多元抗药性(MDR)抑制剂,特别是与运载蛋白表达水平高有关的MDR抑制剂联合给药。该类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂,如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物还可以与一种或多种止吐药联用来治疗恶心或呕吐,所述呕吐包括急性、延迟的、晚期和前期发生的(anticipatory)呕吐,其可能是由于单独使用本发明化合物或者将本发明化合物与放射治疗联用所导致的。为了预防或治疗呕吐,可以将本发明化合物与一种或多种其它止吐药联用,尤其是与神经激肽-1受体拮抗剂,5HT3受体拮抗剂,如奥坦西隆、格拉司琼、托吡西隆和扎托司琼(zatisetron),GABAB受体激动剂,如巴氯芬,皮质类固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安缩松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、布地奈德、Benecorten或其它如在美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公开的物质,抗多巴胺能剂,如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚联用。在一个实施方案中,将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为助剂进行给药来治疗或预防可能由于施用本发明化合物而产生的呕吐。
可与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例,在美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147中进行了描述,其内容并入本文作为参考。在一个实施方案中,与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自:2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉或其可药用盐,在美国专利5,719,147中对其进行了描述。
本发明化合物还可以与一种或多种免疫增强药物,如左旋咪唑,异丙肌苷和日达仙一起给药。
因此,本发明包括本发明化合物(例如,用于治疗或预防细胞增生疾病)与第二种化合物联用的用途,所述第二种化合物选自:雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性抑制剂、止吐药、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂。
在一个实施方案中,本发明包括组合物和本发明化合物与第二个化合物组合的用途,第二个化合物选自:细胞(生长)抑制剂、细胞毒素剂、紫杉烷类、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白干扰剂、激素剂、胸苷酸合成酶抑制剂(thymidilate synthaseinhibitor)、抗代谢剂、烷化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR抗体、C-ab1激酶抑制剂、激素联合治疗和芳香酶联合。
术语″治疗癌症″或″癌症的治疗″指的是给患有癌性疾病的哺乳动物进行给药并且指的是通过杀死癌性细胞而产生的缓解癌性疾病的作用,还指的是导致癌症的生长和/或转移的抑制的作用。
在一个实施方案中,用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂、MW(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-σ、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-(O-氯乙酰基-羰基)-夫马菌素醇、沙利度胺、血管他汀、肌钙蛋白-1或VEGF抗体。在一个实施方案中,雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在本发明中还包括一种治疗癌症的方法,其包括将治疗有效量的至少一个式I化合物与放射治疗及至少一个选自下列的化合物联合给药:雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性抑制剂、止吐药、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂。
本发明的再另一个实施方案是一种治疗癌症的方法,其包括将治疗有效量的至少一个式I化合物与紫杉醇或曲妥单抗联合给药。
本发明还包括一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病(如癌症、增生、心脏肥厚、自身免疫性疾病、真菌疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫病变、炎症、再狭窄和医疗操作后诱导的细胞增生)的药物组合物,其包含治疗有效量的至少一个式I化合物和至少一个选自下列的化合物:雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有的多药抗药性抑制剂、止吐药、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂。
本发明的另一方面涉及选择性抑制有此需要的受试者(如细胞、动物或人类)中KSP驱动蛋白活性的方法,该方法包括用至少一个式I化合物或其可药用盐或酯接触所述受试者。
优选的KSP驱动蛋白抑制剂是在低浓度能够特异抑制KSP驱动蛋白活性,例如以50μM或更少的浓度达到50%或更高的抑制水平,更优选100nM或更少,最优选50nM或更少。
本发明的另一方面涉及治疗或预防与有此需要的受试者(例如,人)体内KSP相关的疾病或状态的方法。该方法包括对所述受试者给药治疗有效量的至少一个式I化合物或其可药用盐或酯。
式I化合物或其可药用盐或酯优选的剂量为每天约0.001~500mg/kg体重。特别优选的剂量为每天约0.01~25mg/kg体重式I化合物或其可药用盐或酯。
短语″有效量″和″治疗有效量″是指式I化合物和其它本文描述的药理学或治疗剂的量,其能够引起管理人(研究者、医生或兽医)所寻求的组织、系统或受试者(例如动物或人)的生物学或医学响应,其包括减轻治疗和预防的状态或疾病的症状,减慢或停止一个或多个细胞增殖疾病的进展。成分或混合物、组合物和本发明的治疗可以通过任何适宜的方法使这些化合物与躯体例如哺乳动物或人的作用位点产生接触来施用。
对于上述化合物的可药用盐的给药,上述指出的重量涉及从盐得到的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。
如上所述,本发明包括包含一定量的至少一个式I化合物或其可药用盐或酯和一定量的一个或多个上面列出的另外的治疗剂的组合(一起给药或连续给药),其中化合物/治疗的量导致想要的疗效。
如果制成固定剂量,这样的组合物产物使用本文描述的剂量范围内的本发明化合物和其它药物活性剂或剂量范围内的治疗。当组合制剂不适合时,式I化合物也可以与已知的治疗剂连续给药。本发明不限制给药顺序,式I化合物可以先给药或在已知治疗剂给药后给药。此类技术在本领域技术人员以及主治医师的技能之内。
本发明化合物的药理性质可以通过许多药理试验确定。本发明化合物对KSP的抑制活性可以通过本领域已知的方法测定,例如通过使用实施例中描述的方法。
虽然单独施用有效成分是可能的,但是作为药物组合物存在是较好的。本发明的组合物包含至少一个如上定义的有效成分与一个或多个可药用载体、辅剂或赋形剂和任选的其它治疗剂一起。各载体、辅剂或赋形剂必须是可取的与组合物中其它原料相容并对需要治疗的哺乳动物无害。
相应的,本发明也涉及包含至少一个式I化合物或其可药用盐或酯和至少一个可药用载体、辅剂或赋形剂的药物组合物。
用于从本发明描述的化合物制备药物组合物的,惰性的,可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5%~约95%有效成分。合适的固体载体是本领域已知的,例如重质碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用做适合供口服给药的固体剂型。可药用载体的实例和用于不同组合物的制备方法在A.Gennaro(ed.),Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18卷,(1990),Mack出版Co.,Easton,Pennsylvania中可以找到。
术语药物组合物也意于包括主体混合物和个体单元剂量,其包含多于一个(例如,两个)药物活性剂如,例如本发明化合物和选自本文所述附加剂列出单的附加剂,和任何药物惰性辅料。主体混合物和每个个体单元剂量可以包含固定量的上述″多于一个药物活性剂″。主体混合物是还没有形成个体单元剂量的原料。举例说明单元剂量为口服单元剂量如片剂、丸剂等等。相似地,本文描述的通过施用药物组合物治疗受试者的方法还意于包含施用前述主体混合物和个体单元剂量。
另外,本发明化合物可以制成持续释放形式以便提供任何一个或多个成分或有效成分的速率控制释放使治疗效果优化。持续释放的合适的剂型包括含有不同崩解速率层或含有可浸渗活性成分并在片剂形成时可成形的控制释放的多聚体基质的分层片剂或含有这样的浸渗或包囊的多孔多聚体基质的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可以提及用于注射剂的水或水-丙二醇溶液或添加增甜剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂的例子。液体形式制剂还包括用于鼻内给药的溶液剂。
适用于吸入的气雾剂可以包括的溶液和以粉末形式的固体,其可以与可药用载体,如惰性压缩气体,例如氮气联合。
也包括固体形式制剂,预期在使用前被其即刻转化为液体形式制剂用于口服或肠胃外投药。该液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可以经皮释放。经皮的组合可以采用乳膏,洗剂,气溶剂和/或乳剂形式,并且可以包括在基质或贮水型的透皮贴剂中,对于这种目的这在本领域中是常规的。
本发明化合物还可以皮下释放。
优选口服施用化合物。
优选,药物制剂为单位剂量形式。在这种形式中,制剂被细分为包含适当活性成分量的合适大小的单位剂量,例如,有效量来达到想要的目的。
制备的单位剂量中活性化合物的量依照特别用法可以从约1mg~约100mg改变或调整,优选约1mg~约50mg,更优选约1mg~约25mg。
实际使用剂量依照受试者的需要和治疗状态的严重度可以改变/不同。对于特殊情况的合适给药方案的确定是该领域熟悉的。为了方便,总的日剂量可以在需要的天内分开并按份施用。
本发明化合物和/或其可药用盐或酯的给药量和给药频率将按照主治临床医生考虑如受试者的年龄、状态、大小以及治疗症状的严重度这样的因素进行的判断调整。用于口服给药的典型的推荐日给药方案以2-4份分剂量计为约1mg/天~约500mg/天,优选1mg/天~200mg/天。
本发明的另一方面为包含治疗有效量的至少一个式I化合物或其可药用盐或酯和至少一个可药用载体、辅剂或赋形物的试剂盒。
本发明的再另一方面为包含一定量至少一个式I化合物或其可药用盐或酯的量和一定量至少一个另外的上列治疗剂的试剂盒,其中两个或多个成分的量决定想要的疗效。
使用下列制备和实施例对在此公开的本发明进行示例性的说明。但不应解释为对本发明公开范围的限制。对于本领域技术人员,机械方法和类似结构是公知的。
下列溶剂和试剂可以通过其括号内的缩写来表示:
薄层色谱法:TLC
二氯甲烷:CH2Cl2
乙酸乙酯:AcOEt或EtOAc
甲醇:MeOH
三氟乙酸:TFA
三乙胺:Et3N或TEA
丁氧基羰基:n-Boc或Boc
核磁共振光谱学:NMR
液相色谱质谱测定法:LCMS
高分辨率质谱测定法:HRMS
毫升:mL
毫摩尔:mmol
微升:μl
克:g
毫克:mg
室温或rt(周围的):约25℃
二甲氧基乙烷:DME
N,N-二甲基甲酰胺:DMF
4-甲基吗啉:NMM
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲阳离子PF6:HATU
实施例
在下面的实施例中举例说明本发明,然而,不应将其看作是对本发明细节的限制。除了另外说明,下面实施例以及整篇说明书的所有部分和百分数按重量。
实施例1:
步骤A:
6-叔丁基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈:向在65℃搅拌下的亚硝酸叔丁基酯(526mg,4.60mmol)在6mL DMF内的90%溶液中,滴加3-氨基-6叔丁基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈(820mg,2.87mmol)在6mL DMF内的溶液。反应在65℃搅拌30分钟。接着冷到室温,将其加入100ml H2O中。用100mL EtOAc萃取。有机相用无水Na2SO4干燥,然后浓缩。残余物通过快速色谱法用15%EtOAc/己烷洗脱纯化,得到500mg(64%)6-叔丁基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈。LCMS:MH+=271;mp(℃)=133-135。
步骤B:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈(1):向6-叔丁基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈(2.0g,7.4mmol)在50mL甲苯内的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(4.20g,18.5mmol)。反应混合物在氮气下回流17小时。接着冷到室温,将其用50mL CH2CL2稀释。得到的混合物用硅藻土过滤。真空下浓缩母液。向残余物中加入100mL CH2Cl2。得到的混合物用50mL 1N NaOH水溶液和50mL H2O洗涤。真空下浓缩有机相。残余物通过快速色谱法用CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到950mg(48%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈。LCMS:MH+=267;mp(℃)=150-152。
实施例2:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸酰胺(2):在120℃将叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈(46mg,0.172mmol)在3g聚磷酸中的混合物搅拌5小时。冷却至室温后,加入30mL冰水。室温下将其搅拌15分钟。混合物用2N NaOH水溶液中和。通过过滤收集固体。然后将其溶解在20mL5%MeOH/CH2Cl2中,用15mL 2N Na2CO3水溶液洗涤,然后浓缩。残余物通过快速色谱法用10%MeOH/CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到46mg(94%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸酰胺。LCMS:MH+=285;mp(℃)=239-264(度)。
实施例3:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(3):在160℃将叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈(250mg,0.94mmol)在5mL 85%磷酸中的混合物搅拌4.5小时。冷却至室温后,加入100mL冰水。其pH值用2N NaOH水溶液调至5。通过过滤收集固体。用H2O洗涤,然后用CH2Cl2/己烷(1∶1)洗涤且真空下干燥,得到242mg(90%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸。LCMS:MH+=286;mp(℃)=289-292(度)。
实施例4:
{2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯 (4):向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(56mg,0.20mmol)在2ml亚硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)内的溶液中加入1滴DMF。反应在40℃搅拌2小时。真空下除去溶剂。向残余物中加入2ml甲苯。真空下浓缩得到的混合物以除去任何残留的亚硫酰氯。向残余物中加入2ml CH2Cl2,跟着加入(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁基酯(38mg,0.24mmol)和三乙胺(95mg,0.94mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液。反应在室温下搅拌1小时。用20ml CH2Cl2稀释,并用1N HCl水溶液(10ml)和2N NaHCO3水溶液(10ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥,然后真空下浓缩。残余物从CH2Cl2/己烷中重结晶得到65mg(78%){2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯。LCMS:MH+=428;mp(℃)=212-217(度)。
实施例5:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨乙基)酰胺(5):向{2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(47mg,0.11mmol)在3mL CH2CL2内的溶液中加入1.5mL三氟乙酸。反应在室温下搅拌2小时。真空下浓缩。残余物用20mL的CH2Cl2稀释,用10mL饱和NaHCO3水溶液洗,并用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到35mg(97%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨乙基)酰胺。LCMS:MH+=328;mp(℃)=94-210(度)。
实施例6:
步骤A:
{2-[(6-叔-丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔 丁基酯:向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(35mg,0.12mmol)在3mL亚硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)内的溶液中加入催化剂量的DMF。反应在40℃搅拌2小时。真空下除去溶剂。向残余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下浓缩除去任何残留的亚硫酰氯。向残余物中加入2mLCH2Cl2,接着加入(2-氨乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(28mg,0.16mmol)、二异丙基乙胺(63.5mg,0.49mmol)在1mL CH2Cl2中溶液。反应在室温下搅拌1小时。用20mL CH2Cl2稀释,并用1N HCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。然后在真空下浓缩有机相。残余物快速色谱法进一步纯化,用5%MeOH/CH2Cl2洗脱,得到53mg(98%)的{2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤B:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-甲基氨乙基)酰胺(6):向{2-[(6-叔-丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁基酯(52mg,0.12mmol)在1.5mL CH2Cl2内的溶液中加入1.0mL的三氟乙酸。反应在室温下搅拌3小时。真空下浓缩。残余物用15mL的CH2Cl2稀释,用10mL饱和NaHCO3水溶液洗。真空浓缩有机层。残余物从CH2Cl2/己烷中重结晶得到26mg的6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-甲基氨乙基)酰胺。LCMS:MH+=342;mp(℃)=153-155。
实施例7:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-二甲基氨乙基)-酰胺(7):向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(25mg,0.088mmol)在2mL亚硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)内的溶液中加入催化剂量的DMF。反应在40℃搅拌1.5小时。真空下除去溶剂。向残余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下浓缩除去任何残留的亚硫酰氯。向残余物中加入2mL的CH2Cl2,接着加入N,N-二甲基乙烯二氨(11.5mg,0.13mmol)、二异丙基乙胺(46mg,0.36mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。反应在室温下搅拌1小时。用20mL的CH2Cl2稀释并用1N HCl水溶液(10mL),1N NaOH水溶液(10mL)洗。然后在真空下浓缩有机相。残余物通过快速色谱法用25%MeOH/CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到29mg(93%)的6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-二甲基氨乙基)-酰胺。LCMS:MH+=356;mp(℃)=113-118。
实施例8:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氰基乙基)-酰胺(8):向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(50mg,0.18mmol)在3mL亚硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)内的溶液中加入催化量的DMF。反应在40℃搅拌2小时。真空下除去溶剂。向残余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下浓缩除去任何残留的亚硫酰氯。向残余物中加入2mL的CH2Cl2,接着加入3-氨基丙腈(18.4mg,0.26mmol)、二异丙基乙胺(90mg,0.70mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。反应在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1mL己烷。过滤收集固体得到42mg(71%)的6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氰基乙基)-酰胺。LCMS:MH+=338;mp(℃)=258-260(度)。
实施例9:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸氰基甲酰胺(9):向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(62mg,0.22mmol)和氨基乙腈重硫酸盐(470mg,3.05mmol)的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(525mg,1.38mmol)在4.5mL DMF中的溶液。跟着加入N-甲基吗啉(442mg,4.37mmol)。反应在室温下搅拌过夜。用30mL水将其稀释,用30mL 90%AcOEt/己烷萃取。有机层用无水Na2SO4干燥然后浓缩。残余物通过快速色谱法用5%MeOH/CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到65mg(92%)的6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸氰基甲酰胺。LCMS:MH+=324;mp(℃)=224-225。
实施例10:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[1-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-氮杂 环丁烷-3-基]酰胺(10):向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(40mg,0.14mmol)在2mL亚硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)内的溶液中加入催化量的DMF。反应在40℃搅拌2小时。真空下除去溶剂。向残余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下浓缩除去任何残留的亚硫酰氯。向残余物中加入2mL的CH2Cl2,接着加入3-氨基-1-(2,4-二甲氧基苄基)-氮杂环丁烷-2-酮(42mg,0.18mmol;用于制备该化合物,见:Overman,L.E.;Osawa,T.J.Am.Chem.Soc.1985,107,1698-701)、二异丙基乙胺(72mg,0.56mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。反应在室温下搅拌1小时。用20mL CH2Cl2稀释,并用1N HCl水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。然后真空下浓缩有机层。残余物通过快速色谱法用4%MeOH/CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到65mg(92%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[1-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]酰胺。LCMS:MH+=504;mp(℃)=119-130(度)。
实施例 11:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氧代-氮杂环丁烷-3-基)酰胺:向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[1-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氧代-氮杂环丁烷-3-基]酰胺(46mg,0.091mmol)在5mL乙腈/水(9∶1)内的溶液中加入硝酸高铈铵(300mg,0.55mmol)。反应在40℃搅拌15分钟。将其用30mL CH2Cl2稀释,并用水(15mL)洗涤,水层用20mL CH2Cl2回提。然后将合并的有机相在真空下浓缩。残余物通过快速色谱法用6%MeOH/CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到21mg(65%)6-叔丁基-噻吩并 [2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氧代-氮杂环丁烷-3-基)酰胺。LCMS:MH+=354;mp(℃)=169-185(度)。
实施例12:
6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酰胺(12):
步骤A:在室温下向5,6,7,8-四氢-6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸乙基酯(330mg,0.99mmol)的甲苯(15ml)溶液中少量加入DDQ(898mg,3.96mmol)。在100℃将混合物加热过夜。冷却到室温后,通过硅藻土过滤固体。真空下除去溶剂得到红色油状物。柱纯化[己烷-乙酸乙酯,9∶1(v/v)]得到乙基6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酰胺(160mg,49%)为白色固体。电喷射LCMS[M+1]+=330。
步骤B:在0℃向乙基6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酰胺(160mg,0.49mmol)的甲醇(20ml)溶液中吹入氨水通过溶液30分钟。混合物在封闭管中搅拌过夜。真空下除去溶剂得到白色固体。柱纯化[己烷-乙酸乙酯,1∶1(v/v)]得到纯净的6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酰胺(60mg,41%)为白色固体。电喷射LCMS[M+1]+=301。
实施例13:
步骤A:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺:向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(250mg,0.86mmol)在6mL亚硫酰氯/CH2Cl2(1∶1.5)内的溶液中加入催化量的DMF(3滴)。反应在40℃搅拌2小时。真空下除去溶剂。向残余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下浓缩除去任何残留的亚硫酰氯。向残余物中加入4mL的CH2Cl2,接着加入2-叠氮基-1-苯基-乙胺(140mg,0.86mmol)、二异丙基乙胺(223mg,1.74mmol)在4mL CH2Cl2中的溶液。反应在室温搅拌1h。将其用20mL CH2Cl2稀释,并用1N HCl水溶液(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。然后在真空下浓缩有机相。残余物通过快速色谱法用10%EtOAc/CH2Cl2洗脱进一步纯化,得到315mg(84%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺。
步骤B:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺 (13):向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-叠氮基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(315mg,0.73mmol)在7mL MeOH内的溶液中加入10%Pd/C(280mg)。混合物在1大气压H2(gas)下搅拌1.5小时。混合物通过硅藻土垫过滤并且滤液在真空下浓缩。残余物通过制备型TLC用10%MeOH/CH2Cl2洗脱纯化,得到113mg(38%)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺盐酸盐。LCMS:MH+=404;mp(℃)=203-208。
实施例14:
步骤A:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-叠氮基-1-(3-硝基-苯基)-乙 基]-酰胺:按照与实施例12中步骤A阐述相同的操作,只是用(1S)-2-叠氮基-1-(3-硝基苯基)-乙胺代替胺,得到6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-叠氮基-1-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺。LCMS:MH+=475;mp(℃)=79-87。
步骤B:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-(3-氨基-苯基)-乙基]- 酰胺(14):按照与实施例12中步骤B阐述相同的操作,只是用6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-叠氮基-1-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺代替,得到6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺。LCMS:MH+=419;mp(℃)=185-201(度)。
实施例15:
步骤A:
{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙 基}-氨基甲酸叔丁基酯:向6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺在二氯甲烷(7.6mL)内的溶液中加入Et3N(154mg,1.53mmol)。反应冷却至0℃,然后一次加入(Boc)2O(158mg,0.72mmol)。反应从0℃搅拌至室温过夜。反应用CH2Cl2(10mL)稀释,用H2O、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。浓缩有机层。残余物通过硅胶色谱法用66%EtOAc/己烷洗脱纯化,得到347mg{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(87%产率)。
步骤B:
(2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)- 氨基]-苯基)-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯:向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(19.7mg,0.04mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入异_唑-5-羧酸(12.8mg,0.11mmol)、NMM(21μL,0.19mmol),跟着加入HATU(43mg,0.11mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应中加入H2O(10mL),通过过滤收集白色沉淀物(用H2O洗),并真空下干燥,得到23mg产物,其直接用于步骤C中。
步骤C:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨 基]-苯基}-乙基)-酰胺:在室温下将(2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基)-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(23mg,0.04mmol)在0.2mL/0.6mL(TFA/CH2Cl2)内的溶液搅拌1.5小时。反应在真空中浓缩,向残余物中加入MeOH(1mL),跟着加入饱和Na2CO3溶液(20滴)。溶液中析出白色固体并通过过滤收集。粗品通过制备型TLC(10%MeOH/CH2Cl2)纯化得到10.8mg(55%,2步)6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。LCMS:MH+=525;mp(℃)=156-158。
实施例16:
按照与实施例15中的步骤B-C阐述相同的操作,只是用3-氨基吡嗪-2-羧酸代替酸,得到6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。LCMS:MH+=540;mp(℃)=164-167。
实施例17:
步骤A:
(2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(5-甲基-异_ 唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯:在0℃向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(52.1mg,0.10mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中加入Et3N(21μL,0.15mmol),跟着加入5-甲基-异_唑-3-碳酰氯的CH2Cl2(0.2mL)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并在N2气氛下搅拌2.5小时。反应用MeOH(1.5mL)稀释并继续搅拌30分钟。加入二氯甲烷(10mL)并且溶液用0.5N HCl(水溶液)洗涤。有机相用Na2SO4干燥,过滤并浓缩得到棕色油状物,其直接用于步骤B。
步骤B:
6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(5-甲基-异_唑-3- 羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺:在室温下将(2-[(6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(5-甲基-异_唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯在TFA/CH2Cl2(0.5mL/1.0mL)中的溶液搅拌2小时。浓缩反应液并且用MeOH(2mL)和饱和的Na2CO3溶液处理残余物至pH值为8。从溶液析出固体并通过过滤收集产物通过制备型TLC(含有1%NH4OH的10%MeOH/CH2Cl2)纯化得到42.2mg(80%收率,两步)的6-叔丁基-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(5-甲基-异_唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。
制备胺HCl盐:产物(42.2mg)溶解在最小量的CH2Cl2中,并加入1当量的1N HCl/Et2O(80.0μl)同时快速搅拌。加入Et2O并通过过滤收集得到的固体,得到45.3mg HCl盐。LCMS:528;mp(℃)=186-193(度)。
实施例18:
步骤A:
4-(1-甲基-环戊基)-苯酚:在25℃下将苯酚(10g,10.62mmol)在TFA(6.6mL)内的溶液用1-甲基环戊醇(1.4mL,1.1当量)处理,随后用浓H2SO4(0.14mL)处理。在25℃继续搅拌18小时。将溶液浓缩并将残余物用CH2Cl2(25mL)稀释。有机层用H2O(50mL),饱和NaHCO3(50mL)和饱和NaCl(50mL)洗。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并减压浓缩得到4-(1-甲基-环戊基)-苯酚。
步骤B:
4-(1-甲基-环戊基)-环己酮:在25℃将在己烷(10mL)和pH7.4磷酸盐缓冲液(10mL)中的4-(1-甲基-环戊基)-苯酚(1.0g,5.21mmol)用三氯化铑水合物(38%铑w/w,0.068g,0.323mmol)和四正丁基硫酸铵(0.19g,0.55mmol)处理。溶液在60psi下氢化20小时。溶液通过硅藻土垫过滤。分离两层。水层用EtOAc萃取且合并的有机层用饱和NaCl洗,干燥(Na2SO4),过滤并减压浓缩得到4-(1-甲基-环戊基)-环己醇。
在25℃将Dess-Martin periodinane(1.10当量)在CH2Cl2中的溶液用4-(1-甲基环戊基)-环己醇的CH2Cl2溶液处理。加入三氟乙酸(1.0当量)且将溶液在25℃搅拌2小时。溶液用CH2Cl2(18mL)和Et2O(60mL)稀释。滴加1N NaOH(水溶液),并搅拌混合物1小时,分离有机层。有机层用1N NaOH(水溶液)和H2O洗。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并减压浓缩得到4-(1-甲基-环戊基)-环己酮。
步骤C:
2-甲酰基-4-(1-甲基-环戊基)-环己酮:将60%分散在矿物油中的氢化钠(1.5当量)混悬于无水乙醚中并冷却到0℃。将4-(1-甲基-环戊基)-环己酮(1.0当量)和甲酸乙酯(1.5当量)溶解在无水乙醚中并加到上述NaH混悬液中。加入乙醇(0.7当量),反应在0℃搅拌5小时并逐渐温热至25℃。混悬液用H2O萃取并且合并的水提取液用4N HCl水溶液酸化至pH值为3。得到的混悬液用乙醚萃取,且合并的乙醚提取液用盐水洗,干燥(Na2SO4),过滤并减压浓缩得到2-甲酰基-4-(1-甲基-环戊基)-环己酮。
步骤D:
2-巯基-6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-3-腈:将2-甲酰基-4-(1-甲基-环戊基)-环己酮混悬在H2O中,且加入乙酸哌啶溶液[由哌啶(3当量),乙酸(3当量)和H2O制备],跟着加入2-氰基硫代乙酰胺(1.03当量)。混合物在15分钟内加热至100℃,然后在100℃搅拌40分钟。加入乙酸,将反应混合物慢慢冷却至室温。过滤反应,得到的固体在真空下干燥得到2-巯基-6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-3-腈。
步骤E:
3-氨基-6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈:将粗品巯基-腈溶解在二甲基甲酰胺中并加入2-氯乙腈。将溶液冷却至0℃,加入20%氢氧化钾水溶液。反应在0℃~4℃搅拌3小时,然后用冰水稀释。冰熔化后,得到的混悬液过滤,将滤渣置于丙酮中并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化得到3-氨基-6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈。
步骤F:
6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈:在65℃将3-氨基-6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈滴加到90%亚硝酸叔丁酯(1.5当量)的DMF溶液中。在65℃搅拌至反应完全。接着冷却至室温,将反应液加入H2O中,用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法用15%EtOAc/己烷洗脱纯化得到6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈。
步骤G:
6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈:按照与实施例12中步骤A阐述相同的操作,只是用6-(1-甲基-环戊基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈代替三环羧酸,得到6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈。
步骤H:
6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸:在160℃将6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈在85%磷酸中的混合物搅拌4小时。冷却至室温后,加入冰水。通过过滤收集固体,用H2O洗,然后在真空下干燥。母液用CH2Cl2萃取。有机相用无水Na2SO4干燥,然后在真空下浓缩。固体残余物与前面过滤得到的固体合并,得到6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸。
步骤I:
6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸-[2-叠氮基-1(S)-(3-硝基- 苯基)-乙基]-酰胺:按照与实施例14中步骤A阐述相同的操作,只是用6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸(步骤H)代替羧酸,得到6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸-[2-叠氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺。
步骤J:
6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸-[2-氨基-1(S)-(3-氨基-苯 基)-乙基]-酰胺:按照与实施例14中步骤B阐述相同的操作,只是用6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸-[2-叠氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺(步骤I)代替6-叔丁基-噻吩[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2-叠氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺,得到6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸-[2-氨基-1(S)-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺。
步骤K:
(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基]- 氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯:按照与实施例15中步骤A阐述相同的操作,只是用6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺(步骤J)代替14,得到(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。LC-MS:MH+=545.3。
步骤L:
6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(呋喃-2- 羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(18):按照与实施例17中步骤A-B阐述相同的操作,只是用(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(步骤K)代替14A并用2-呋喃基碳酰氯代替酰基氯,得到6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(18)。LC-MS:MH+=539.3。
实施例19:
6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(1-甲基- 1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(19):按照与实施例15中步骤B-C阐述相同的操作,只是用(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替14A并用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替羧酸,得到6-(1-甲基-环戊基)-噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(19)。LCMS:MH+=553.3。
KSP测定:
终点测定:
用40%DMSO(Fisher BP231)在低结合的96-孔微量滴定板(Costar#3600)内制备该化合物的连续稀释液。将稀释的化合物加入到384-孔微量滴定板(Fisher 12-565-506)中。然后向384微量滴定板的每个孔中加入下列物质:55μg/ml纯化的微管(Cytoskeleton TL238)、2.5-10nMKSP推动区(按照Hopkins等,Biochemistry,(2000)39,2805-2814)制备)、20mM ACES pH 7.0(Sigma A-7949)、1mM EGTA(Sigma E-3889)、1mM MgCl2(Sigma M-2670)、25mM KCl(Sigma P-9333)、10μM紫杉醇(Cytoskeleton TXD01)和1mM DTT(Sigma D5545)(终浓度)。培养10分钟后,加入ATP(Sigma A-3377)(ATP终浓度:100μM)开始反应。最终反应体积为25μl。最终测试化合物浓度范围为50μM~5nM和10μM~0.128nM。室温下培养反应1小时。通过加入Biomol绿色试剂(Biomol AK111)50μl/孔停止反应,并在室温下培养20分钟。然后将384-孔微量滴定板转移至吸收值读数器(Molecular DevicesSpectraMax plus),并在620nm进行单波长测量。
动力学测定:
化合物稀释液如前所述制备。25A25缓冲液由下列物质组成:25mM ACES pH 6.9、2mM MgOAc(Sigma M-9147)、2mM EGTA、0.1mMEDTA(Gibco 144475-038)、25mM KCl、1mM 2-巯基乙醇(Biorad 161-0710)、10μM紫杉醇和0.5mM DTT。溶液1由下列物质组成:在1X25A25缓冲液中的3.75mM(终浓度)磷酸烯醇丙酮酸(PEP,2.5X)(SigmaP-7127)、0.75mM MgATP(2.5X)(Sigma A-9187)。溶液2由下列物质组成:在1X 25A25缓冲液中的100-500nM KSP推动区(2X)、6U/mL丙酮酸盐激酶/乳酸脱氢酶(2X)(Sigma P-0294)、110μg/mL纯的微管(2X)、1.6μM β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、还原型(NADH,2X)(SigmaN-8129)。将化合物稀释液[8]加入到96-孔微量滴定板(Costar 9018)中,并向每孔加入40μL溶液1。每孔加入50μL溶液2开始反应。各自的最终测定浓度为:1.5mM PEP、0.3mM MgATP、50-250nM KSP推动区、3U/mL丙酮酸盐激酶/乳酸脱氢酶、55μg/mL纯的微管、0.8μM NADH(终浓度)。微量滴定板转移至吸收值读数器,并每孔以动力学模式在340nm进行多次读数(每孔约每隔12秒测定25次,延伸约5分钟时间长度)。每个反应测定变化率。
计算:
对于终点测定和动力学测定,使用下列公式计算每个浓度的百分活性:
Y=((X-背景)/(阳性对照-背景))×100
Y是%活性,且X是测量读数(OD620或比率)
对于IC50测定,%活性适合以下使用非线性曲线拟合程序用于S形剂量-反应(可变斜率)(GraphPad Prizm)的公式。
Y=底值+(顶值-底值)/(1+10^((Log EC50-X)×峰值))
X是浓度的对数。Y是响应值。
Y以S形从底值开始并延至顶值。
代表性化合物的KSP抑制活性(终点测定)在下表1中所示。从终点测定得到所有IC50值。
表1
COMD | IC50(μM) | COMD | IC50(μM) | COMD | IC50(μM) |
1 | 0.16 | 2 | 0.08 | 3 | >10 |
4 | >10 | 5 | 0.07 | 6 | 0.29 |
7 | >10 | 8 | 9.0 | 9 | 0.6 |
10 | >10 | 11 | 8.4 | 12 | 0.038 |
13 | 0.035 | 14 | 0.025 | 15 | 0.030 |
16 | 0.026 | 17 | 0.036 |
参考文献
KSP/驱动蛋白作为靶标
1)Blangy,A et al.(1995)Cell 83,1159-1169(cloning of human KSP,function in mitosis).
2)Sawin,K.and Mitchison,TJ.(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.92,4289-4293(Xenopus Egd5,conserved motor domain,function).
3)Huang,T.-G.and Hackney,D.D.(1994)J.Biol.Chem.269,16493-16501(Drosphila kinesin minimal motor domain definition,expression andpurification from E.coli).
4)Kaiser A.et al.(1999)J.Biol.Chem.274,18925-18931(overexpressionof KSP motor domain,function in mitosis,inhibition of growth bytargeting KSP).5)Kapoor T.M and Mitchison,T.J.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96,9106-9111(use of KSP motor domain,inhibitors thereof).
6)Mayer,T.U.(1999)Science 286,971-974(KSP inhibitors as anticancerdrugs).
KSP测定(终点和动力学)
7)Wohike,G.et al.(1997)Cell 90,207-216(expression and purificationof kinesin motor domain,kinetics assay,endpoint assay).
8)Geladeopoulos,T.P.et al.(1991)Anal.Biochem.192,112-116(basis forendpoint assay).9)Sakowicz,R.et al.(1998)Science 280,292-295(kinetics assay).
10)Hopkins,S.C.et al.(2000)Biochemistry 39,2805-2814(endpoint andkinetics assay).
11)Maliga,Z.et al.(2002)Chem.&Biol.9,989-996(kinetics assay).
本领域技术人员应当理解,对上述实施方案的改变可以不背离其广大的发明概念的情况下进行。因此,应当理解,本发明不被限制于公开的特别实施方案,而是打算覆盖在本发明的精神和范围之内的修改,如所附权利要求所定义。
Claims (70)
1.结构式I代表的化合物:
或其可药用盐、溶剂合物或酯,其中:
环Y是如式I所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元杂芳基,其中在所述芳基和杂芳基中各可取代的环碳独立地被R2取代并且各可取代的环氮独立地被R6取代;
W是N或C(R12);
X是N或N-氧化物;
Z是S、S(=O)或S(=O)2;
R1是H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9;
各R2独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;
各R3独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;
各R4和R5独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选被1-4个R8部分所取代;
或R4和R5,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R6独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7;
各R7独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基,其中除了H以外的R7每个成员任选被1-4个R8部分所取代;
各R8独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(=NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(=NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11,其中各所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选独立地被选自下列基团的1-3个部分所取代:卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11和-NR10C(O)R40;
或两个R8基团,当与同一个碳原子相连时,任选与其连接的碳原子一起结合形成C=O或C=S基团;
各R9独立地选自H、烷基、烷氧基、OH、CN、卤素、-(CR10R11)0-4NR4R5、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5;
各R10独立地是H或烷基;或R9和R10,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R11独立地是H或烷基;或R10和R11,当与同一个氮原子相连时,任选与其连接的氮原子一起结合形成具有0-2个另外的选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环;
各R12独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(=NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、卤代烷基和烷基甲硅烷基,其中各所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基独立地任选被1-5个R9部分所取代;且
R40选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、其中各所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选独立地被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-NR10R11;
条件是,式I化合物不包括下列任何一个:
其中R26为-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-对甲苯基、-C(O)-对溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、C(O)NH-对甲氧基苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-对氯苯基,
R27为H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2,
R28为-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN,且
R29为-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-环己基;
其中:
R30为
-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3且R31为C6H5、p-OHC6H4或p-CH3C6H4;
其中:
R32为H或NO2,
R33和R34独立地为H、-OCH3或-OC2H5,
R35为H或-OCH3,且
R36为H、CH3或C6H5;
其中R38为H、甲基或CF3且R39为SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
4.权利要求2或3的化合物,其中X是N。
5.权利要求2或3的化合物,其中X是N-氧化物。
6.权利要求2的化合物,其中Z是S。
7.权利要求2的化合物,其中Z是S(=O)。
8.权利要求2的化合物,其中Z是S(=O)2。
9.权利要求2或3的化合物,其中环Y是苯并,其中各可取代的环碳独立地被R2取代。
10.权利要求9的化合物,其中R2是H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5。
11.权利要求1的化合物,其中R6是H、烷基、芳烷基、卤代烷基、环烷基烷基或-C(O)OR7,其中R7是烷基。
12.权利要求1或2的化合物,其中R12是H、卤素、-NR4R5或-OR7。
13.权利要求1-3任意一项的化合物,其中R3是H、烷基、杂环基、 杂芳基、-(CR10R11)1-6-OR7、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-(CR10R11)1-6SR7、SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-C(=NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5或-C(O)NR7(CH2)1-10OR7,其中所述烷基、杂环基或杂芳基任选被1-3个R9部分取代。
14.权利要求1-3任意一项的化合物,其中R1是H、卤素、-S-烷基、烷氧基或羟基。
15.权利要求14的化合物,其中R1是H、Cl、OH或-SCH3。
17.权利要求16的化合物,其中:
R2是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5;
R3是H、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(=NR7)NR4R5;且
R12是H、卤素、-NR4R5或-OR7。
18.权利要求17的化合物,其中:
R2是烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基是C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基是C1-C6烷基甲硅烷基;
R3是-CN、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)OR7、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5;其中所述-C(O)NR4R5是-C(O)N(R61)2,所述-C(O)R4是-C(O)R62,所述-C(S)NR4R5是-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5是-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环基是四唑基,所述-C(O)OR7是-C(O)OR61,所述-C(O)N(R4)OR7是-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7是-SO2R60,所述-SO2NR4R5是-SO2N(R60)2,所述-N(R4)C(O)R5是-N(R60)C(O)R60和所述-N(R4)C(O)NR4R5是-N(R60)C(O)N(R60)2;
R12是H、卤素、-NR4R5或-OR7;其中所述-NR4R5是-N(R60)2,且所述-OR7是-OR60;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60取代并且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2;5-6元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;且
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N′-甲基哌嗪基;其中R62的每个成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2所取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
19.权利要求18的化合物,其中:
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
20.权利要求18的化合物,其中:
R2为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-C(O)NR4R5,其中所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或碳原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60所取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基、其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
21.权利要求19的化合物,其中:
R2为C1-C6烷基;且
R3为-CN、-C(O)N(R61)2或-C(O)OR61;其中所述-C(O)N(R61)2为-C(O)N(R63)2,且所述-C(O)OR61为-C(O)OR60;且
R63为H、C1-C6烷基或苯基,其中所述C1-C6烷基任选被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代,且所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代。
22.权利要求16-21任意一项的化合物,其中R12为H。
23.权利要求16的化合物,其中:
R2为烷基;
R3为-C(O)NR4R5;
R4和R5独立地选自H和烷基,其中所述烷基任选被1-4个R8部分所取代;
各R8独立地选自-NR10R11和芳基;其中所述芳基任选被独立地选自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3个部分所取代;
各R10独立地为H或烷基;
各R11独立地为H或烷基;
R12为H;且
R40选自芳基和杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选独立地被独立地选自下列基团的1-3个部分取代:-CN、-OH、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-NR10R11。
24.权利要求23的化合物,其中所述R8芳基为苯基。
25.权利要求23的化合物,其中所述R40杂芳基选自呋喃基、吡唑基、吡嗪基、_唑基和异_唑基,上述各基团任选被取代。
27.权利要求26的化合物,其中:
R2为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、一CF3、烷基甲硅烷基或一NR4R5;
R2’为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、一CF3、烷基甲硅烷基或一NR4R5;
R3为H、杂环基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(=NR7)NR4R5;且
R12为H、卤素、-NR4R5或-OR7。
28.权利要求26或27的化合物,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基,且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R2’为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基,且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3 为-CN、 -C(O)NR4R5、 -C(O)R4、 -C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、 杂环基、 -C(O)OR7、 -C(O)N(R4)OR7、 -SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5; 其中所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2,所述-C(O)R4为-C(O)R62,所述-C(S)NR4R5为-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5为-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环基为四唑基,所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,所述-C(O)N(R4)OR7为-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7为-SO2R60,所述-SO2NR4R5为-SO2N(R60)2,所述-N(R4)C(O)R5为-N(R60)C(O)R60,且所述-N(R4)C(O)NR4R5为-N(R60)C(O)N(R60)2;
R12为H、卤素、-NR4R5或-OR7;其中所述-NR4R5为-N(R60)2,且所述-OR7为-OR60;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N′-甲基哌嗪基;其中R62的每个成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
29.权利要求26-28任意一项的化合物,其中所述R2和R3中的所述C1-C6烷基甲硅烷基为(C1-C6烷基)3甲硅烷基。
30.权利要求25-29任意一项的化合物,其中R12为H。
31.权利要求28-29的化合物,其中在R61中的所述5-至6-元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
32.权利要求26-28任意一项的化合物,其中:
R2和R2’独立地为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
33.权利要求26-31任意一项的化合物,其中:
R2和R2’独立地为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
34.权利要求1、2或16-19任意一项的化合物,其中:
R2为烷基,所述烷基是叔丁基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
35.权利要求34的化合物,其中R12为H。
36.权利要求26-29任意一项的化合物,其中:
R2为烷基,所述烷基是叔丁基或异丙基;
R2’为烷基,所述烷基是甲基或乙基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
37.权利要求33的化合物,其中:
R3为-CN、-C(O)OR61或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR61为-C(O)OR60,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R63)2;且
各R63独立地为H或C1-C6烷基,其中R63中的所述C1-C6烷基任选被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代;其中各R60独立地为H或C1-C6烷基。
38.权利要求36或37的化合物,其中R12为H。
39.权利要求3的化合物由式III-a表示:
其中:
R2为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5;且
R3为H、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6SR7或-C(=NR7)NR4R5。
40.权利要求39的化合物,其中:R3为-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6S R7或-CN。
41.权利要求36或37的化合物,其中:
R2为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-NR4R5和-N(R4)C(O)R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR60,所述-(CR10R11)0-6SR7为-SR60,所述-C(O)NR4R5为C(O)N(R60)2,所述-N(R4)C(O)NR4R5为-NR60C(O)N(R60)2,所述-NR4R5为-N(R60)2,且所述-N(R4)C(O)R5为-NR60C(O)R60;且
各R60为H或C1-C6烷基。
42.权利要求36的化合物,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基,且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,所述-C(O)R7为-C(O)R62,所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2,所述-C(S)NR4R5为-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5为-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环为四唑基,所述-C(O)N(R4)OR7为-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7为-SO2R60,所述S(O)1-2NR4R5为-SO2N(R60)2,所述-NR4C(O)R5为-N(R60)C(O)R60,且所述-NR4C(O)NR4R5为-N(R60)C(O)N(R60)2;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N′-甲基哌嗪基;其中R62的每个成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
43.权利要求39-42任意一项的化合物,其中:
R2为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
44.权利要求39-42任意一项的化合物,其中:
R2为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
46.权利要求45的化合物,其中R3为-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7或-CN。
47.权利要求45的化合物,其中:
R2和R2’独立地为烷基;其中所述烷基为C1-C6-烷基;
R3为-CN、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4R5或-NR4C(O)R5;其中所述-(CR10R11)0-6SR7为-SR60,所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R60)2,所述-NR4C(O)NR4R5为-NR60C(O)N(R60)2,所述-NR4R5为-N(R60)2,且所述-NR4C(O)R5为-NR60C(O)R60;且
各R60独立地为H或C1-C6烷基。
48.权利要求45的化合物,其中:
R2为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R2’为烷基或烷基甲硅烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(=NR7)NR4R5、杂环基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,所述-C(O)R7为-C(O)R62,所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2,所述-C(S)NR4R5为-C(S)N(R60)2,所述-C(=NR7)NR4R5为-C(=NR60)N(R60)2,所述杂环为四唑基,所述-C(O)N(R4)OR7为-C(O)N(R60)OR60,所述-SO2R7为-SO2R60,所述S(O)1-2NR4R5为-SO2N(R60)2,所述-NR4C(O)R5为-N(R60)C(O)R60且所述-NR4C(O)NR4R5为-N(R60)C(O)N(R60)2;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
R62为N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N,N-甲基哌嗪基;其中R62的每一成员任选被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
49.权利要求45、47或48任意一项的化合物,其中:
R2和R2’独立地为烷基;其中所述烷基为C1-C6烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且
各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
50.权利要求48或49的化合物,其中:在R61中的所述5-至6-元杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
51.权利要求45、46或48任意一项的化合物,其中:
R2和R2’独立地为C1-C6烷基甲硅烷基;
R3为-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5;其中所述-C(O)OR7为-C(O)OR61,且所述-C(O)NR4R5为-C(O)N(R61)2;且各R61独立地为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、吗啉基、4-6元β-内酰胺环或环戊基;其中所述4-6元β-内酰胺环在碳或氮原子上被2,4-二甲氧基苄基所取代;所述环戊基任选被-OR60取代且所述C1-C6烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-环丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、 卤素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2,5-至6-元杂环基任选被(=O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5,6,7,8-四氢-噻吩并[2,3-b]喹啉基)所取代;其中所述苯基任选被独立地选自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2个部分所取代;
各R60独立地为H或C1-C6烷基;且
R70为芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-3个部分所取代:-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
54.权利要求1-53任意一项的化合物的一种分离的或纯化的形式。
55.一种药物组合物,包括治疗有效量的至少一个权利要求1-54任意一项的化合物或其可药用盐或酯与可药用载体的组合。
56.权利要求55的药物组合物,进一步包含一个或多个选自下列的化合物:抗癌剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、内在的多向性抗药抑制剂、止吐剂和免疫-增强药。
57.权利要求56的药物组合物,其中抗癌剂选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、维生素A类受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞周期检验点干扰剂和凋亡诱导剂。
58.权利要求56的药物组合物,进一步包含一个或多个选自下列的抗癌剂:细胞抑制剂、细胞毒素剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白干扰剂、激素剂、胸苷酸合成酶抑制剂、抗代谢剂、烷化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR抗体、C-ab1激酶抑制剂、激素治疗组合和芳香酶组合。
59.权利要求56的药物组合物,进一步包含一个或多个选自下列的剂:尿嘧啶氮芥、恩比兴、异磷酰胺、美法仓、氯恩巴锡、哌双溴丙酰、癌宁、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、罗氮芥、链唑霉素、卡巴咪唑、氟苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、醛氢叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春花碱酰胺、博来霉素、新福霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、金霉酸、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙17σ-炔雌醇、已烯雌酚、睾酮、去氢可的松、氟羟甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基强地松龙、甲睾酮、强的松龙、去炎松、氯烯雌酚、羟孕酮、氨鲁米特、磷雌氮芥、醋酸甲羟孕酮酸酯、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟脲、安沙可林、甲苄肼、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、左咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲密胺、阿霉素、环磷酰胺、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、干扰素、长效干扰素、爱必妥及其混合物。
60.一种抑制需要其的受试者中的KSP活性的方法,其包括对所述受试者施用有效量的至少一个权利要求1-54任意一项的化合物或其可药用盐或酯。
61.一种治疗受试者中细胞增殖性疾病的方法,其包括对所述需要该治疗的受试者施用有效量的至少一个权利要求1-54任意一项的化合物或其可药用盐或酯。
62.权利要求61的方法,其中细胞增殖性疾病选自癌症、增生、心脏肥厚、自身免疫性疾病、真菌疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫病变、炎症和医疗操作后诱导的细胞增生。
63.权利要求62的方法,其中癌症选自脑癌、生殖泌尿道癌、心脏癌、胃肠癌、肝癌、骨癌、神经系统癌和肺癌。
64.权利要求62的方法,其中癌症选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。
65.权利要求62的方法,进一步包括对所述受试者施用放射治疗。
66.权利要求62的方法,进一步包括对所述受试者施用至少一个选自下列药物的化合物:抗癌剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、内在的多向性抗药抑制剂、止吐剂和免疫-增强药。
67.权利要求66的方法,进一步包括对所述受试者施用放射治疗。
68.权利要求66或67的方法,其中抗癌剂选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、维生素A类受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞周期检验点干扰剂和凋亡诱导剂。
69.权利要求62的方法,进一步包括对所述受试者施用一个或多个抗癌剂,选自细胞抑制剂、细胞毒素剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白干扰剂、激素剂、胸苷酸合成酶抑制剂、抗代谢剂、烷化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素联合治疗和芳香酶联合。
70.权利要求62的方法,进一步包括对所述受试者施用一个或多个选自下列的药物:尿嘧啶氮芥、恩比兴、异磷酰胺、美法仓、氯恩巴锡、哌双溴丙酰、癌宁、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、罗氮芥、链唑霉素、卡巴咪唑、氟苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、醛氢叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春花碱酰胺、博来霉素、新福霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、金霉酸、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙17σ-炔雌醇、已烯雌酚、睾酮、去氢可的松、氟羟甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基强地松龙、甲睾酮、强的松龙、去炎松、氯烯雌酚、羟孕酮、氨鲁米特、磷雌氮芥、醋酸甲羟孕酮酸酯、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟脲、安沙可林、甲苄肼、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、左咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲密胺、阿霉素、环磷酰胺、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、干扰素、长效干扰素、爱必妥及其混合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66013405P | 2005-03-09 | 2005-03-09 | |
US60/660,134 | 2005-03-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101171052A true CN101171052A (zh) | 2008-04-30 |
Family
ID=36581831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200680015599XA Pending CN101171052A (zh) | 2005-03-09 | 2006-03-07 | 抑制ksp驱动蛋白活性的化合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060281778A1 (zh) |
EP (1) | EP1863571A1 (zh) |
JP (1) | JP2008533019A (zh) |
CN (1) | CN101171052A (zh) |
AR (1) | AR053158A1 (zh) |
CA (1) | CA2599901A1 (zh) |
MX (1) | MX2007010973A (zh) |
TW (1) | TW200700066A (zh) |
WO (1) | WO2006098962A1 (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007011647A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin ksp |
CA2673410A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Schering Corporation | Pyrrolo [3, 2-a] pyridine derivatives for inhibiting ksp kinesin activity |
RU2010106878A (ru) * | 2007-07-31 | 2011-09-10 | Шеринг Корпорейшн (US) | Комбинация антимитотического агента и ингибитора аврора киназы как средство для лечения рака |
ES2575954T3 (es) | 2007-10-11 | 2016-07-04 | The Regents Of The University Of California | Composiciones y métodos de inhibición de la amidasa ácida hidrolizante de la N-aciletanolamina |
TW200934785A (en) | 2007-10-19 | 2009-08-16 | Schering Corp | Compounds for inhibiting KSP kinesin activity |
EP2448942B1 (en) | 2009-07-02 | 2014-09-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
US8993535B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
US20140045832A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors |
EP2736338B1 (en) | 2011-07-26 | 2019-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
SE1350211A1 (sv) * | 2012-02-23 | 2013-08-24 | Golden Biotechnology Corp | Metoder och kompositioner för behandling av cancermetastaser |
WO2014144547A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
WO2014144836A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
CN105777773B (zh) * | 2015-12-25 | 2017-12-08 | 浙江师范大学 | 噻吩[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法和应用 |
CN106967086B (zh) * | 2017-03-20 | 2018-08-07 | 浙江师范大学 | 一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和应用 |
HUE056493T2 (hu) | 2017-05-11 | 2022-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopiridinek és benzotiofének, amelyek hasznosak IRAK4 inibitorokként |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4581448A (en) * | 1984-10-10 | 1986-04-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Thienotriazines |
JP3341288B2 (ja) * | 1990-08-17 | 2002-11-05 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | ピリジン化合物および骨粗鬆症治療薬 |
AU3262593A (en) * | 1992-01-11 | 1993-08-03 | Schering Agrochemicals Limited | Biheterocyclic fungicidal compounds |
KR100818965B1 (ko) * | 2000-10-02 | 2008-04-04 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사자극성 글루타메이트 수용체 길항제 |
KR20050044407A (ko) * | 2001-11-08 | 2005-05-12 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | N,n'-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체 |
ES2291543T3 (es) * | 2001-12-06 | 2008-03-01 | MERCK & CO., INC. | Inhibicion de kinesina mitotica. |
DE10164139A1 (de) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
US7294642B2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-11-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives |
US7345046B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-03-18 | Chiron Corporation | Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents |
-
2006
- 2006-03-07 MX MX2007010973A patent/MX2007010973A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-07 EP EP06737332A patent/EP1863571A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-07 WO PCT/US2006/008150 patent/WO2006098962A1/en active Application Filing
- 2006-03-07 CA CA002599901A patent/CA2599901A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-07 AR ARP060100851A patent/AR053158A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-07 JP JP2008500853A patent/JP2008533019A/ja active Pending
- 2006-03-07 US US11/369,625 patent/US20060281778A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-07 CN CNA200680015599XA patent/CN101171052A/zh active Pending
- 2006-03-08 TW TW095107698A patent/TW200700066A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1863571A1 (en) | 2007-12-12 |
WO2006098962A1 (en) | 2006-09-21 |
US20060281778A1 (en) | 2006-12-14 |
AR053158A1 (es) | 2007-04-25 |
MX2007010973A (es) | 2007-09-19 |
CA2599901A1 (en) | 2006-09-21 |
TW200700066A (en) | 2007-01-01 |
JP2008533019A (ja) | 2008-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101171052A (zh) | 抑制ksp驱动蛋白活性的化合物 | |
JP5455915B2 (ja) | Kspキネシン活性を阻害するためのスピロ縮合した1,3,4−チアジアゾール誘導体 | |
WO2008153701A1 (en) | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity | |
US20060247320A1 (en) | Compounds for inhibiting KSP kinesin activity | |
US20100068181A1 (en) | Pyrrolo [3, 2-a] pyridine derivatives for inhibiting ksp kinesin activity | |
JP2009501235A (ja) | 癌処置において有用なキナゾリン誘導体 | |
JP2006520795A (ja) | カンナビノイドレセプターリガンド | |
CN101263124A (zh) | 用于治疗癌症的喹唑啉衍生物 | |
EP2793890B1 (en) | Substituted piperidines as hdm2 inhibitors | |
JP2011503076A (ja) | Kspキネシン活性を阻害するための化合物 | |
US20110150757A1 (en) | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity | |
US20110171172A1 (en) | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity | |
US20120070370A1 (en) | Spiro 1,3,4-thiadiazoline derivatives as ksp inhibitors | |
US7608643B2 (en) | Compounds for inhibiting KSP kinesin activity | |
CN101171254A (zh) | 用于抑制ksp驱动蛋白活性的稠合噻吩并[2,3-b]吡啶和噻唑并[5,4-b]吡啶化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080430 |