CN101263124A - 用于治疗癌症的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物(其中R1、R2、R3、L和X如本文定义)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。本发明还提供包含这些化合物的组合物，其可用于治疗细胞增殖性疾病、与p53突变活性有关的病症或者引起癌细胞凋亡。

Description

用于治疗癌症的喹唑啉衍生物
发明领域
本发明涉及可用于治疗细胞增殖性疾病、与p53活性突变有关的病症或者引起癌细胞凋亡的化合物和组合物。本发明化合物能够恢复突变型p53的生物化学和生物学活性，引起癌细胞凋亡。
发明背景
在美国和全世界，癌症是死亡的首要原因。癌细胞常见的特征在于组成性增殖信号、细胞周期关卡缺陷以及凋亡途径缺陷。非常需要开发可阻断细胞增殖和增强肿瘤细胞凋亡的新的化疗药物。
p53肿瘤抑制蛋白属于包括其同系物p63和p73在内的转录因子的超家族。p53涉及有利于确保基因组稳定性的多种细胞活性，而p63和p73涉及外胚层形态发生、四肢形态发生、神经发生和稳态控制，不是重要的肿瘤抑制基因(1)。p53通过对与这些活性有关的基因进行转录调控或者与其它蛋白直接反应，参与DNA损伤修复、细胞周期中断和细胞凋亡(2-4)。在所有癌症中超过50％存在灭活p53的突变，预示为难以用化疗或电离辐射治疗的进展性癌症(2，5)。
灭活突变主要位于p53的中央核心DNA结合域(DBD)(2，5)。这些突变可分为两种主要类型，DNA接触性突变(如R273H，其中突变改变涉及DNA接触的残基)和结构性突变(如R249S，其导致p53核心域的结构改变)(6-8)。这些突变通过破坏结构和降低蛋白质的热稳定性影响p53的功能(6-8)。这可改变p53与各种基因中不同p53反应元件结合的能力，妨碍其转录调控(9)。此外，这些突变可改变p53结构，以致p53不再通过与BclXL结合诱导细胞凋亡，从而抑制其抗细胞凋亡功能(10)。
一种可能的癌症治疗方法将是恢复突变型p53的生长抑制活性。已经尝试几种方法，例如微量注射单克隆抗体421、p53的C-端肽和小分子(11-16)。最近，已经显示小分子和肽(如CP-31398、PRIMA1和CDB3肽)可有效恢复p53功能(17-25)。PRIMA1和CDB3都已经显示可恢复体外p53 DNA-结合活性(18-21)，而CP-31398的效应主要在细胞基础测定中显示(17，22-25)。在动物模型中，CP-31398和PRIMA1都已经显示可减少肿瘤大小(17，18)。推测这两种分子是通过不同机制执行类似任务。虽然已提示PRIMA1更广泛地恢复p53 DNA-结合活性，但具体机制尚未清楚(18)。另一方面，已提示CP-31398可作为抗热变性和维持新合成的p53中单克隆抗体1620表位构象的保护剂稳定p53(17)。最近，也已显示CP-31398通过抑制Mdm2介导的泛素化和降解在细胞内稳定野生型p53(23)。其它研究的报道提示CP-31398在体外与DNA但不与p53相互作用，推测其可能用作DNA-损伤剂(26)。
如上所述，在许多人类癌症中p53肿瘤抑制蛋白突变，通过再引入野生型基因可抑制肿瘤发生。根据中央DBD图谱，大部分这些突变似乎都导致域内构象改变，丧失DNA结合和序列特异性转录调控功能。因此，恢复突变型p53的转录调控功能是开发新化学疗法的有吸引力的目标。本发明的喹唑啉衍生物是能够恢复突变型p53的生物化学和生物学活性和引起癌细胞凋亡的抗癌剂。
2005年1月13日公开的国际专利说明书WO 2005/003100提出作为半胱天冬蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂的4-芳基氨基喹唑啉和类似物。
2004年2月19日公开的国际专利说明书WO 2004/014844提出用于抑制内源性凝血途径的IX因子拮抗剂的取代的(2S)-(芳基氨基)-3-(联苯基-4-基)丙酸。
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发明概述
在一个实施方案中，本发明提供结构式I代表的化合物：
Figure A20068003349100751
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯其中
(i)X是OR4、SR5或N(R6)2；
(ii)L是选自-N(R7)-、-N(R7)(C＝O)-、-N(R7)-(C＝O)-N(R7)-和-N(R7)-S(O)2-的连接基团(linker)；
(iii)R1和R2各自独立选自氢和烷基；
(iv)R3选自下列取代基：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中每个上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团独立地取代；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团独立地取代；
(v)R4、R5和每个R6独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个R4、R5和R6取代基烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选与芳环稠合；
其中所述R4、R5和R6取代基的每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个含备选芳基的所述部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中当X是N(R6)2时，两个R6基团可任选与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基环或杂芳基环，所述杂环基环或杂芳基环可任选被1-2个独立选自下列的取代基独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述R6烷基、链烯基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基和杂环基取代基可任选被1-2个选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；和
(vii)每个R7独立选自氢、烷基和苄基；
前提是当L是-N(R8)-(其中R8是未被取代的烷基)，R3是未被取代的烷基时，X是N(R6)2(其中一个R6是未被取代的烷基，另一个R6是非烷氧基取代的芳基)。
还提供用于治疗患者细胞增殖性疾病、与突变型p53活性有关的病症、恢复突变型p53的生物学或生物化学活性和/或引起癌细胞凋亡的药用制剂或组合物，包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体给予患者。
还提供在需要这样治疗的患者中用有效量的至少一种本发明化合物治疗细胞增殖性疾病、与突变型p53活性有关的病症、恢复突变型p53的生物学或生物化学活性和/或引起癌细胞凋亡的方法。
还提供制备式I化合物的方法。
除了操作实施例或者另有说明外，在本说明书和权利要求书中用于表示成分、反应条件等量的所有数字在一切情况下都应理解为根据术语“大约”改变。
详细说明
在一个实施方案中，本发明公开结构式I代表的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中各部分如上文描述。
在另一个实施方案中，上式I的X是N(R6)2；
在另一个实施方案中，式I的R1和R2都是氢。
在另一个实施方案中，式I的R3选自包括烷基和链烯基的取代基；
其中所述烷基和链烯基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
在另一个实施方案中，在式I中，R3烷基和链烯基取代基可任选被1-2个独立选自下列的部分独立地取代：烷基-S-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-O-烷基-O-、芴基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基-O-、芳基-S-和芳基-S(O)2-；
其中所述芳基部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：卤代、全卤烷基、全卤烷氧基、氰基、-C(O)OH、羟基、烷基、烷氧基、烷基-S-、芳基、芳基-S-、芳基-炔基、烷基-O-(C＝O)-和HO(O)C-烷基-O-；
其中所述环烷基部分可任选被烷基-O-(C＝O)-基团取代；
其中当所述芳基和环烷基部分在相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中所述杂芳基部分可任选被1或2个独立选自烷基、杂芳基和芳基-S(O)2-的基团取代；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团取代。
在另一个实施方案中，R3烷基和链烯基取代基的环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，R3烷基和链烯基取代基的杂环基部分选自哌啶基和二氢吡喃基，其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，R3烷基和链烯基取代基的杂芳基部分选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003349100831
其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，在式I中，R3烷基和链烯基取代基的芳基部分(包括在相邻碳原子上含有两个基团的芳基部分，所述基团与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环)选自苯基、萘基、
Figure A20068003349100832
其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，在式I中，R3选自下列取代基：环烷基、环烯基和杂环基取代基，
其中所述环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
在另一个实施方案中，在式I中，R3环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：氰基、烷基、芳基、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、全卤烷基和全卤烷氧基；其中当所述环烷基、环烯基和杂环基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中当所述环烷基、环烯基和杂环基取代基在同一个碳上包含两个部分时，这样的部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环。
在另一个实施方案中，在式I中，R3环烷基取代基(包括在相邻碳原子上含有两个部分的环烷基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环，并包括在相同碳原子上含有所述部分的环烷基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环)选自多环系统、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、多环烷基、
Figure A20068003349100851
其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，在式I中，R3杂环基取代基(包括在相邻碳原子上含有两个部分的杂环基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环)选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、
Figure A20068003349100861
其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，在式I中，R3选自包括芳基和杂芳基的取代基；
其中所述芳基和杂芳基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
在另一个实施方案中，在式I中，R3芳基和杂芳基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：氰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基-S-、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基、环烷基、芳烷基和氰基烷基；其中每个含备选芳基的所述部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中当所述芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环。
在另一个实施方案中，在式I中，R3芳基取代基(包括在相邻碳原子上含有两个部分的芳基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环)选自苯基、萘基、
Figure A20068003349100881
其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，在式I中，R3杂芳基取代基(包括在相邻碳原子上含有两个部分的杂芳基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环)选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003349100882
其各自可被任选取代。
在另一个实施方案中，在式I中，X是N(R6)2；一个R6选自包括氢或烷基的取代基，另一个R6选自包括烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基的取代基；其中每个上述其它R6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基取代基可任选被1-4个选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在相邻碳原子上包含有两个部分时，这样的部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个含备选芳基的所述部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
在另一个实施方案中，在式I中，X是N(R6)2；一个R6是氢，另一个R6是被1或2个选自烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-和(烷基)2-氨基的部分取代的烷基。
在另一个实施方案中，在式I中，X是N(R6)2；其中所述N(R6)2选自
Figure A20068003349100901
在另一个实施方案中，式I化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
Figure A20068003349100911
Figure A20068003349100921
Figure A20068003349100931
Figure A20068003349100941
Figure A20068003349100951
Figure A20068003349100961
Figure A20068003349100971
Figure A20068003349100991
Figure A20068003349101001
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Figure A20068003349101021
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Figure A20068003349101041
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Figure A20068003349101071
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Figure A20068003349101111
Figure A20068003349101121
Figure A20068003349101131
Figure A20068003349101151
Figure A20068003349101161
Figure A20068003349101171
Figure A20068003349101181
Figure A20068003349101191
Figure A20068003349101211
Figure A20068003349101221
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Figure A20068003349101281
Figure A20068003349101291
Figure A20068003349101301
Figure A20068003349101311
Figure A20068003349101321
Figure A20068003349101331
在以上化合物表中，化合物#对应于下文“实施例”部分列出的具体实施例#，其中显示该化合物的制备。当用破折号(-)隔开两个数字表示化合物时，第一个数字表示显示化合物的制备的实施例#，第二个数字表示具体化合物的任意编号。因此化合物#32-1表示其制备过程显示于实施例11的化合物。同样#32-2表示其制备也显示于实施例11的不同化合物。化合物#前的标志“PE”指“制备实施例”。因此化合物“PE-20”指其制备过程显示于“实施例”部分中“制备实施例20”的化合物。
在另一个优选实施方案中，式I化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
Figure A20068003349101351
Figure A20068003349101361
Figure A20068003349101371
Figure A20068003349101381
在另一个更优选实施方案中，式I化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
Figure A20068003349101391
Figure A20068003349101411
在另一个实施方案中，本发明提供下式化合物
Figure A20068003349101412
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在其它实施方案中，本发明提供制备此类化合物、包含一种或多种此类化合物的药用制剂或组合物的方法，以及治疗或预防一种或多种与p53突变活性有关的病症或疾病的方法，所述活性如下文详述的那些。
用于上文以及通用于本说明书时，除非另有标明，否则下列术语应理解为具有下列含义：
“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物的动物。
“哺乳动物”包括人及其它哺乳动物。
术语“取代的”意指特定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团置换，前提是不超过现有环境下特定原子的正常化学价，并且取代产生稳定的化合物。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时才允许这样组合。用“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健的化合物，可经受离析以从反应混合物中得到有用的纯度，配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”意指被具体基团、基团或部分取代。应指出在本文的正文、流程、实施例和表格中化学价不足的任何原子都被假定用氢原子来满足化学价。
用于本文时，术语“取代基(substituent)”、“部分(moiety)”和“基团(radical)”具有具体和不同的含义，代表使用此类术语时的层次。通常使用的层次是“取代基”→“部分”→“基团”，描述各种基团的分支时从“取代基”开始，以“基团”结束。因此，例如，将具体的R基团描述为选自一组特定取代基。然后将取代基描述为具有某些“部分”，那些部分将被描述为具有某些“基团”。因此用于本文的“烷基取代基”与“烷基部分”不同，其又与“烷基基团”不同。为了保证正确的前期基础，通常将这样的命名法始终用于本说明书全文。
术语“可选择的芳基(aryl alternative)”意指某些“部分”或“基团”，其中所述“部分”或“基团”包含芳基作为更大基团的一部分。例如，在短语“...被1-4个选自烷基、烷氧基、全氟烷基、芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-的部分取代，其中每个含可选择的芳基的上述部分可任选被1或2个选自卤代、烷基和氰基的基团独立地取代”中，术语“上述含可选择的芳基的部分”指芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-部分，是这些芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-部分中的芳基可被卤代、烷基和氰基基团取代。
除非另外标明，否则术语无论是单独或是与其它术语组合使用都适用下列定义。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤烷基”、“烷氧基”等的“烷基部分”。
用于本文时，术语“烷基”指脂族烃基，可以是直链或支链，链内包含约1-约20个碳原子。优选烷基在链上包含约1-约12个碳原子。更优选烷基在链上包含约1-约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直线烷基链连接。“低级烷基”指链内具有约1-约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链。烷基可被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)，其中所述烷基、环烷基和芳基未被取代。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。当适用时，术语“烷基”还包括二价烷基，即烷基脱除1个氢原子得到的“亚烷基”。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-C3H6-)等，在适用时包括直链和支链结构。
“链烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或支链，链内包含约2-约15个碳原子。优选链烯基在链上具有约2-约12个碳原子；更优选链内约2-约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直线烯基链连接。“低级链烯基”指在链上有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链。链烯基可被一个或多个独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的取代基取代，其中所述烷基、环烷基和芳基未被取代。合适链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或支链，链内包含约2-约15个碳原子。优选炔基在链上具有约2-约12个碳原子；更优选链内约2-约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直线炔基链连接。“低级炔基”指在链上有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个独立选自烷基、芳基和环烷基的取代基取代，其中所述烷基、环烷基和芳基未被取代。
“烷氧基”指其中烷基如上文描述的烷基-O-基团。有用的烷氧基可包含1-约12个碳原子，优选1-约6个碳原子。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧与相邻部分连接。
除非另有说明，否则术语“全卤烷基”指被(2m′+1)个卤原子取代的烷基，其中m′是烷基内碳原子的总数。例如，术语“全卤烷基”包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟代-2-溴代-2-氯乙基等。
除非另有说明，否则术语“全卤烷氧基”指被(2m′+1)个卤原子取代的烷基氧基(即烷氧基)，其中m′是烷氧基内碳原子的总数。例如，术语“全卤烷氧基”包括三氟甲氧基、五氯乙氧基、1，1，1-三氟代-2-溴代-2-氯乙氧基等。
“芳基”指芳族单环或多环系统，包含约5-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子。芳基可被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，如本文限定。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。用于本文时，术语“芳基”的范围还包括其中芳族烃环与一个或多个非芳族碳环或含杂原子的环(如茚满基、菲啶基或四氢萘基)稠合的基团，其中基团或连接点位于芳族烃环上。
“芳烷基”或“芳基烷基”指被芳基取代的烷基，其中芳基和烷基如上文描述。优选芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。芳烷基通过亚烷基与相邻部分连接。
“环烷基”指非芳族单环或多环烃环系统，其包含约3-约12个碳原子，优选约5-约10个碳原子。优选环烷基环包含约5-约7个环原子。环烷基可被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，如下文限定。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。环烷基可以完全饱和或者可包含一个或多个不饱和但非芳族的单元。术语“环烷基”还包括与一个或多个芳环稠合的烃环，其中基团或连接点位于非芳族的环上。
“卤代”或卤素指氟、氯、溴或碘基团。优选氟、氯和溴。
“杂芳基”指单环或多环芳环系统，具有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子，其中环系统内一个或多个原子是非碳原子，如氮、氧或硫。优选杂芳基包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个“环系统取代基”任选取代，所述取代基可以相同或不同，如本文限定。在杂芳基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指分别有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。可将杂芳基的氮原子氧化形成相应的N-氧化物。包括所有的区域异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6-元杂芳基实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等及其N-氧化物。有用的5-元杂芳环实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基。有用的双环基团是衍生自上述杂芳基的苯稠合环系统，如喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。术语“杂芳基”的范围还包括其中杂芳环与一个或多个芳环或非芳环稠合的基团，其中基团或连接点位于杂芳环上。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基，其中杂芳基和烷基如上文描述。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分结合。“杂芳基烷氧基”指杂芳基-烷基-O-基团，其中杂芳基和烷基如上文描述。
“杂环基”指非芳族单环或多环环系统，其包含约3-约12个环原子，优选约5-约10个环原子，其中环系统内一个或多个原子是非碳元素，如氮、氧或硫或其组合。优选杂环基包含约5-约6个环原子。在杂环基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指分别有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基可被一个或多个“环系统取代基”任选取代，所述取代基可以相同或不同，如本文限定。可将杂环基的氮或硫原子氧化形成相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、内酰胺、内酯等。杂环可以完全饱和或者可包含一个或多个不饱和但非芳族的单元。
“杂环基烷基”指被杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基如上文描述。优选杂环基烷基包含低级烷基。通过烷基与母体部分结合。
“环系统取代基”指与芳族或非芳族环系统连接的取代基，例如置换环系统上的可利用的氢。环系统取代基可以相同或不同，各自独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环系统取代基”还可指同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个有效氢(每个碳上一个H)的单一部分。此类部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成如下的部分：
“羟基烷基”指其中烷基如上文限定的HO-烷基-基团。优选羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“烷基氨基”指-NH2或-NH3 +基团，其中氮上一个或多个氢原子被如上文限定的烷基置换。
“卤烷基”指其中烷基如上文限定的卤代-烷基-基团。优选卤烷基包含低级烷基。
“烷氧基烷基”指其中烷基如上文限定的烷氧基-烷基。优选烷氧基烷基包含低级烷基。
本发明的范围还包括存在于本发明化合物中的杂原子(如氮和硫)的氧化形式。此类氧化形式包括N(O)[N+-O-]、S(O)和S(O)2。
用于化合物的术语“离析的”或“离析形式”指从合成方法或天然来源或其组合离析后所述化合物的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”指从本文描述或者技术人员熟知的纯化方法得到的所述化合物的物理状态，其纯度足以用本文描述或者技术人员熟知的标准分析技术鉴定。
当将化合物的官能团称为“被保护”时，意指所述基团处于修饰形式，以防止化合物进行反应时在被保护位点发生不需要的副反应。本领域技术人员将清楚合适的保护基团，也可参考标准教科书，例如，T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in organicSynthesis)(1991)，Wiley，New York。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定成分的产物，以及特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
式I化合物的异构体(当它们存在时)，包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体，也视为本发明的一部分。本发明包括纯化和混合物(包括外消旋混合物)形式的d和l异构体。可用常规技术制备异构体，如用纯旋光性或富旋光性原料反应或者分离式I化合物的异构体。当存在双键时，异构体还可包括几何异构体。式I化合物的多种形式(无论是晶形或非晶形)也视为本发明的一部分。本发明化合物的(+)异构体是优选的本发明化合物。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意指包括其区别只在于存在一个或多个富同位素原子的化合物。例如，具有本结构但氢被氘或氚置换或者碳被富13C或14C的碳置换的化合物也在本发明的范围内。
本领域技术人员将清楚某些本发明化合物可存在备选互变异构形式。本发明化合物的所有此类互变异构形式都在本发明范围内。除非另外标明，否则表示一种互变异构体意欲包括另一种。例如，异构体(1)和(2)都在考虑范围内：
Figure A20068003349101481
其中R′是H或C1-6未被取代的烷基。
本文还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。用于本文时，术语“前药”表示为药物前体的化合物，在给予患者后，通过代谢或化学过程发生化学转化，得到式I化合物或其盐、酯和/或溶剂合物(如达到生理学pH或通过酶反应将前药转化为所需药物形式)。关于前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，作为新的传递系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)(1987)A.C.S.Symposium Series的14卷，和药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，两者都通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，将能够离析溶剂合物。“溶剂合物”包括溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物也可作为溶剂合物存在，或者任选转化为溶剂合物。通常已知溶剂合物的制备。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述用乙酸乙酯以及水制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，12节(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下使化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以充分形成晶体的速率冷却溶液，然后用标准方法离析晶体。分析技术如I.R.波谱学显示溶剂(或水)在晶体中呈溶剂合物(或水合物)存在。
“有效量”或“治疗有效量”意欲描述有效抑制有丝分裂驱动蛋白、特别是KSP驱动蛋白活性，从而在合适的患者中产生所需治疗、缓解、抑制或预防效应的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物形成的盐也包括在本发明范围内。除非另有说明，否则应理解本文提到的式I化合物包括其盐、酯和溶剂合物。用于本文时，术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，且包括在本文所用术语“盐”的范围内。虽然优选药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐，但也可用其它盐。可如下形成式I化合物的盐，例如在其中使盐沉淀的介质或者水性介质中，使式I化合物与一定量(如等量)酸或碱反应，然后冻干。关于通常被认为适合用碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)的讨论可参阅，例如S.Berge等，药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences)(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际药物杂志(International J.of Pharmaceutics)(1986)33 201-217；Anderson等，The药物化学实践(Practice of Medicinal Chemistry)(1996)，Academic Press，New York；在橙皮书(The Orange Book)(Food & Drug Administration，Washington，D.C.网站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)，药用盐手册：特性、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，(2002)Int′l.Union of Pure and AppliedChemistry，330-331页。这些公告都通过引用结合到本文中。
例示性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、磷酸甘油、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如上文描述)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))、十一酸盐等。
例示性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐、铝盐、锌盐)、与有机碱(如有机胺，如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(由N，N-双(脱氢枞酸基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamides)、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、三羟甲基氨基甲烷)的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。可将碱性含氮基团用如下试剂季铵化：低级烷基卤(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(如苄基溴和苯乙溴)等。
所有此类酸式盐和碱式盐都意欲包括在本发明药学上可接受的盐的范围内。为了本发明的目的，所有酸式和碱式盐以及酯和溶剂合物都被视为等同于相应的本发明化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列各组：(1)通过使羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(例如被如卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。可将磷酸酯进一步酯化，例如用C1-20醇或其活性衍生物或者2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
除非另有说明，否则在此类酯中，存在的任何烷基部分优选包含1-18个碳原子，特别是1-6个碳原子，更特别是1-4个碳原子。存在于此类酯中的任何环烷基部分优选包含3-6个碳原子。存在于此类酯中的任何芳基部分优选包含苯基。
一般而言，可通过下文实施例公开的各种方法制备式I化合物。
本发明的一个实施方案提供制备如上列出的式I化合物的方法，但其中L是选自-N(R7)-(C＝O)-、-N(R7)-S(O)2-和-N(R7)-(C＝O)-N(H)-的连接基团，其中R7选自烷基和苄基，所述方法包括使式II化合物
Figure A20068003349101511
式II
与R3C(O)Cl、R3S(O)2Cl或R3NCO反应，其中每个R3独立以及式II的X、R1、R2和R7如上文式I中的描述；其中式II化合物与R3C(O)Cl、R3S(O)2Cl或R3NCO反应得到式I化合物，其中L分别是-N(R7)-(C＝O)-、-N(R7)-S(O)2-和-N(R7)-(C＝O)-N(H)-。
本发明的另一个实施方案涉及制备其中X是N(R6)2的式I化合物的方法。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中L是连接基团-N(R7)-；其中R7选自烷基和苄基；所述方法包括使式III化合物
Figure A20068003349101521
式III
与R4OH、R5SH和HN(R6)2反应；其中式III的Y是卤素；式III的R1、R2、R3如式I中描述；式III的L是-N(R7)-；R4OH、R5SH和HN(R6)2的R4、R5和R6分别在式I中描述；其中式III化合物与R4OH、R5SH和HN(R6)2反应得到式I化合物，其中X分别是OR4、SR5和N(R6)2。
本发明的另一个实施方案涉及用其中X是N(R6)2的式III化合物制备式I化合物的上述方法，其中式III化合物与HN(R6)2反应。
本发明的另一个实施方案涉及用其中X是N(R6)2的式III化合物制备式I化合物的上述方法，其中式I和式III的R1和R2都是氢。
本发明的另一个实施方案涉及用式III化合物制备式I化合物的上述方法，其中式III化合物是通过式IV化合物的化合物
Figure A20068003349101522
式IV
与P(O)Y3反应制备，其中Y是卤素。
本发明的另一个实施方案涉及用式IV化合物和P(O)Y3制备式III化合物的上述方法，其中Y是氯。
可将本发明化合物用于治疗细胞增殖性疾病。可用本文提供的化合物、组合物和方法治疗的此类疾病包括但不限于癌症(下文进一步讨论)、增生、心脏肥大、自身免疫性疾病、真菌性疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫紊乱、炎症、医疗手术(包括但不限于手术、血管成形术)后诱发的细胞增殖等。治疗包括抑制细胞增殖。应理解在一些情况下，细胞可能不处于增殖过度或增殖低下状态(异常状态)，也需要治疗。例如，在创伤愈合过程中，细胞可能“正常”增殖，但可能需要增强增殖。因此，在一个实施方案中，本发明包括对正遭受任何一种这些疾病或病症折磨或者即将遭受折磨的细胞或患者用药。
本文提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗癌症，包括实体瘤如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胆囊癌、甲状腺癌、宫颈癌、睾丸癌等。更具体来讲，可用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：
心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；
胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管状腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波济氏肉瘤(卡波济氏sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
泌尿生殖道：肾(腺癌、Wilm′s瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、恶性畸胎瘤(teratocarcinoma))、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing′s肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、宫颈癌前异常增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；
血液病：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、Burkett′s淋巴瘤、前髓细胞白血病；
皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育不良痣(moles dysplastiv nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、疤痕瘤、银屑病；
肾上腺：神经母细胞瘤；和
其它肿瘤：包括着色性干疲病、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)和甲状腺滤泡癌。
用于本文时，癌症治疗包括治疗癌细胞，包括罹患上述任何一种疾病的细胞。
还可将本发明化合物用于化学预防癌症。化学预防的定义是通过阻断引起诱发突变的事件或通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的进展抑制侵袭性癌症的发生，或者抑制肿瘤复发。
本发明化合物还可用于抑制肿瘤血管发生和转移。
本发明化合物还可通过调节bimC驱动蛋白亚群的真菌成员活性，用作抗真菌剂，如美国专利6,284,480的描述。
还可将本发明化合物与一种或多种其它已知的治疗剂和抗癌剂组合。本发明化合物与其它抗癌或化学预防剂的组合在本发明的范围内。此类药物的实例可在V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的癌症原理和肿瘤学实践(Cancer Principles and Practice of Oncology)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers中发现。本领域普通技术人员根据药物的具体特征和相关癌症，将能够识别哪些药物组合有效。此类抗癌剂包括但不限于下列药物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂(cytostatic agents)、抗增殖剂、异戊二烯基(prenyl)-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂及其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的药物。当本发明化合物与放疗联合使用时也有效。
短语“雌激素受体调节剂”指干扰或抑制雌激素与受体结合(无论通过何种机制)的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬(Reloxafine)、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞昔芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙、助剂SH646。
短语“雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄激素与受体结合(无论通过何种机制)的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
短语“类视黄醇受体调节剂”指干扰或抑制类视黄醇与受体结合(无论通过何种机制)的化合物。此类类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)维甲胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲胺。
短语“细胞毒性剂/细胞生长抑制剂”指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞有丝分裂，导致细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、缺氧激活的化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、有丝分裂进展相关性激酶的抑制剂、抗代谢物；生物反应调节剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、单克隆抗体治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴甜醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺(TEMODARTM，购自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NewJersey)、环磷酰胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替哌、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、多柔比星、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺式-胺(2-甲基-吡啶)二氯化铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙基(diarizidinyl)精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、依达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗癌酮、3’-deansino-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙基-4-甲基磺酰基-多柔比星(参阅WO 00/50032)、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、吉西他滨及其混合物。
缺氧激活的化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-新型长春花碱衍生物(norvincaleukoblastine)、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸(isethionate)米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟代-N-(3-氟代-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(如参阅美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟代-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒洛替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶翁盐、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司钠和伊立替康。
可与本发明化合物联合使用的其它有用的抗癌剂包括胸苷酸合酶抑制剂如5-氟尿嘧啶。
在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
短语“有丝分裂进展相关性激酶的抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
短语“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸(如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001)和抗代谢物(如依诺他滨、卡诺氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、十八烷基磷酸(ocfosfate)阿糖胞苷、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露醇基(manno)-吡喃庚糖基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括那些具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的细胞毒药物或者放射性同位素的治疗剂。实例包括百克沙(Bexxar)。
用于治疗癌症的单克隆抗体治疗剂的实例包括爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)。
短语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(
Figure A20068003349101591
见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(
Figure A20068003349101592
见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(
Figure A20068003349101593
见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(
Figure A20068003349101594
见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本方法的这些及其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于M.Yalpani，“降胆固醇药物(Cholesterol Lowering Drugs)”，Chemistry & Industry，85-89页(1996年2月5日)的87页和美国专利4,782,084和4,885,314。用于本文的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即打开内酯环以形成游离酸)以及盐和酯形式，所以此类盐、酯、开放酸和内酯形式均包括在本发明的范围内。
短语“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”指抑制任何一种戊二烯基-蛋白转移酶或其任何组合的化合物，所述酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、I型双香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-I)和II型双香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可参阅下列公布和专利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/291 19、WO 95/32987、美国专利5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、欧洲专利公布号0 61 8 221、欧洲专利公布号0 675 112、欧洲专利公布号0 604181、欧洲专利公布号0 696 593、WO 94/19357、WO95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利号5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/061 38、WO96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/1 7070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。关于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用参阅European ofCancer，35卷，9期，1394-1401页(1999)。
法呢基蛋白转移酶抑制剂的实例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、替比伐尼(或R115777，来自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey)。
短语“血管生成抑制剂”指抑制新的血管形成(无论通过何种机制)的化合物。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮衍生的、成纤维细胞衍生或血小板衍生的生长因子抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻滞剂，干扰素-α(如Intron和Peg-Intron)，白介素-12，聚硫酸戊聚糖，环加氧酶抑制剂(包括非甾体抗炎剂(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，89卷，7384页(1992)；JNCI，69卷，475页(1982)；Arch.Opthalmol.，108卷，573页(1990)；Anat.Rec.，238卷，68页(1994)；FEBS Letters，372卷，83页(1995)；Clin.Orthop.313卷，76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，16卷，107页(1996)；Jpn.J.Pharrnacol.，75卷，105页(1997)；Cancer Res.，57卷，1625页(1997)；Cell，93卷，705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，2卷，715页(1998)；J.Biol.Chem.，274卷，9116页(1999))，甾体类抗炎剂(如皮质激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙、倍他米松)，羧基氨基咪唑，考布他汀A-4，角鲨胺(squalamine)，6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇(fumagillol)，沙利度胺，血管他丁，肌钙蛋白-1，血管紧张素II拮抗剂(参阅Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和VEGF抗体(参阅自然生物技术(Nature Biotechnology)，17卷，963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
调节或抑制血管生成并且还可与本发明化合物联合使用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤溶系统的药物(可参阅综述Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。调节或抑制凝血和纤溶途径的此类药物的实例包括但不限于肝素(参阅Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶活化纤溶抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参阅Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂的实例已经描述于PCT公布号WO 03/013,526。
短语“干扰细胞周期关卡的药物”指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶、从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。此类药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，特别是7-羟基斯他菌素(staurosporin)、黄酮类抗肿瘤药、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
短语“细胞增殖和存活信号途径抑制剂”指抑制细胞表面受体和这些表面受体下游的信号传导级联的药物。此类药物包括EGFR抑制剂(如吉非替尼和埃罗替尼)、抗EGFR抗体(如C225)、ERB-2抑制剂(如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂，如WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO02/083138的描述)、Raf激酶抑制剂(如BAY-43-9006)、MEEK抑制剂(如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制剂(如Wyeth CCI-779)和C-abl激酶抑制剂(如GLEEVECTM，Novartis Pharmaceuticals)。此类药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
短语“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的激活剂。
在一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗患者的增殖性疾病的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增强替莫唑胺在癌细胞内的生长活性抑制活性的方法，包括给予所述细胞治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的组合。
在另一个实施方案中，用于以上增强替莫唑胺的生长活性抑制活性的方法的癌细胞选自胰腺和神经胶质瘤细胞。
本发明还包括与选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。在本说明书中，将COX-2的选择性抑制剂NSAID定义为通过细胞或微粒体测定评估COX-2的IC50与COX-1的IC50的比值测量，对COX-2的抑制特异性超过COX-1至少100倍的那些抑制剂。特别可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。
已被描述为COX-2的特异性抑制剂、因此可用于本发明的化合物包括但不限于帕瑞考昔、和
Figure A20068003349101632
或其药学上可接受的盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于内皮他丁、ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯代-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖(mannopentaose)磷酸酯、7，7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮(indolinone)(SU5416)。
用于上文时，“整联蛋白阻滞剂”指选择性拮抗、抑制或生理学配基与αvβ3整联蛋白结合的化合物，选择性拮抗、抑制或阻碍生理学配基与αvβ5整联蛋白结合的化合物，拮抗、抑制或阻碍生理学配基与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白结合的化合物，以及拮抗、抑制或抵消表达于毛细血管内皮细胞上的特殊整联蛋白活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯-1-酮(diazocin-1-one)、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴代-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
与非抗癌化合物的化合物的组合也包括在本方法中。例如，本发明化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂以及PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和δ。已经有文献报道PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其与血管生成的相关性(参阅J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已经显示PPAR-γ激动剂可抑制对体外VEGF的血管生成反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮都抑制小鼠视网膜新生血管形成的出现(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮类(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-羧酸。
在一个实施方案中，可与本发明化合物联合使用的有用的抗癌(也称为抗肿瘤)剂包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(ELOXATINTM，来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨基格鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺(环磷酰胺)、吉西他滨、干扰素、聚乙二醇化干扰素、爱必妥及其混合物。
本发明的另一个实施方案是本发明化合物在联合基因疗法治疗癌症中的用途。关于治疗癌症的遗传策略的综述，参阅Hall等(Am JHum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(癌症医学(Cancer Medicine)，第5版，876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。可用基因疗法传递任何肿瘤抑制基因。此类基因的实例包括但不限于p53(其可通过重组病毒介导的基因转移传递)(如参阅美国专利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(“uPA/uPAR拮抗剂的腺病毒介导的传递抑制小鼠血管生成-依赖的肿瘤生长和播散(Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth andDissemination in Mice)，”Gene Therapy，August 1998；5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol 2000；164：217-222)。
本发明化合物还可与一种或多种固有广谱抗药性(MDR)、特别是与转运蛋白高水平表达有关的MDR的抑制剂联合使用。此类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物还可与一种或多种止吐药联合使用，以治疗恶心或呕吐(包括急性、迟发、晚期和预料之中的呕吐)，所述恶心或呕吐可能是由于本发明化合物单独或与放疗联合使用引起。为了预防或治疗呕吐，可将本发明化合物与一种或多种其它止吐药联合使用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(如巴氯芬)、皮质醇(如地卡特隆(地塞米松)、曲安奈德、去炎松、鼻松、布地奈德、Benecorten或者描述于美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712的那些皮质醇)、抗多巴胺能药(如吩噻嗪类(如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪))、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质醇的止吐药作为辅助剂给药，用于治疗或预防给予本化合物后可能引起的呕吐。
可与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例描述于美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147，其内容通过引用结合到本文中。在实施方案中，与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，其描述于美国专利5,719,147。
还可将本发明化合物与一种或多种免疫增强药物如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给药。
因此，本发明包括本化合物与选自下列的第二种化合物联合的用途(如用于治疗或预防细胞增殖性疾病)：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有广谱抗药性抑制剂、止吐药、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物以及细胞凋亡诱导剂。
在一个实施方案中，本发明包括本化合物与选自下列的第二种化合物联合的组合物和用途：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷类、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用药物、激素药物、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号传导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合以及芳香酶组合。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”指给予罹患癌症的哺乳动物，指通过杀死癌细胞缓解癌症的作用，还指引起抑制癌症生长和/或转移的作用。
在一个实施方案中，可用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MW(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、环加氧酶抑制剂、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole)、考布他汀A-4、角鲨胺、6-(O-氯乙酰基羰基)-烟霉醇、沙利度胺、血管他丁、肌钙蛋白-1或抗VEGF抗体。在实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
本发明还包括一种治疗癌症的方法，所述方法包括联合放疗给予治疗有效量的至少一种式I化合物和至少一种选自下列的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有广谱抗药性抑制剂、止吐药、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂。
本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，所述方法包括联合给予治疗有效量的至少一种式I化合物和紫杉醇或曲妥珠单抗。
本发明还包括用于治疗或预防细胞增殖性疾病(如癌症、增生、心脏肥大、自身免疫性疾病、真菌性疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫紊乱、炎症和医疗手术后诱发的细胞增殖)的药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物和至少一种选自下列的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂。
优选式I化合物或其药学上可接受的盐或酯的剂量为约0.001-500mg/kg体重/天。特别优选式I化合物或其药学上可接受的盐或酯的剂量为约0.01-25mg/kg体重/天。
短语“有效量”和“治疗有效量”指式I化合物及本文描述的其它药物或治疗剂的量，该量将导致组织、系统或患者(如动物或人)产生给药者(如研究者、医生或兽医)寻求的生物学或医学反应，所述反应包括缓解受治疗疾病或病症的症状，以及预防、减缓或终止一种或多种细胞增殖性疾病的进展。可将本发明的制剂或组合物、组合和治疗通过任何合适的方法给予，所述方法使这些化合物接触例如哺乳动物或人机体的作用部位。
关于上述化合物的药学上可接受的盐的给药，上文标明的重量指衍生自盐的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。
如上所述，本发明包括包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯以及一定量的上文所列一种或多种另外的治疗剂的组合(一起或顺序给药)，其中化合物/治疗剂的量产生所需治疗效应。
当将组合疗法给予需要这样给药的患者时，可将组合中的治疗剂或者包含治疗剂的药用组合物以例如连续、同时、一起的任何顺序给药。在此类组合疗法中各种活性剂的量可以是不同量(不同的剂量)或相同量(相同的剂量)。因此，例如式I化合物和附加治疗剂可以固定量(剂量)处于单一剂量单位(如胶囊剂、片剂等)中。含固定量的两种不同活性化合物的此类单一剂量单位的商品实例是
Figure A20068003349101681
(购自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
如果按固定剂量配制，则此类组合产品应用本文所述剂量范围内的本发明化合物以及其剂量范围内的其它药用活性剂。当不适合组合配制时，也可连续给予式I化合物和已知的治疗剂。本发明不限制给药的顺序；可在已知的治疗剂给药之前或之后给予式I化合物。这种技术在本领域技术人员以及主治医师技能范围内。
可用多种药理学测定确认本发明化合物的药理特性。本发明化合物的抗肿瘤活性(包括生长抑制活性以及在不粘附的情况下干扰肿瘤源性细胞生长的能力)可用本领域已知的方法测定，例如用实施例描述的方法(如参阅实施例中的增殖测定和软琼脂测定)。
虽然可以单独给予活性成分，但优选将其作为药用组合物给药。本发明的组合物包含至少一种如上文限定的活性成分及其一种或多种可接受的载体、辅助剂或溶媒和任选的其它治疗剂。每种载体、辅助剂或溶媒必须是可接受的意指与组合物的其它成分适配并且不伤害需要治疗的哺乳动物。
因此，本发明还涉及包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒的药用组合物。
用本发明描述的化合物制备药用组合物时，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、分散性粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95％活性成分。本领域已知合适的固体载体，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。可将片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例以及各种组合物的制备方法可在A.Gennaro(编辑)，Remington药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中发现。
术语药用组合物还意欲包括散装(bulk)组合物和单一剂量单位，其包含一种以上(如两种)药学活性剂与任何药学上无活性的赋形剂，所述活性剂为例如本发明化合物和选自本文所述另外的药物目录的其它药物。散装组合物和每个单一剂量单位可包含固定量的上述“一种以上的药用活性剂”。散装组合物是尚未形成单一剂量单位的原料药。例示性剂量单位是口服剂量单位如片剂、丸剂等。同样，本文描述的通过给予本发明的药用组合物治疗患者的方法还意欲包括给予上述散装组合物和单一剂量单位。
此外，可将本发明组合物配制成持续释放形式，以提供任何一种或多种组分或活性成分的控制释放率，优化治疗效应。适合持续释放的剂型包括含崩解率不同的各层的分层片剂，或者用活性组分浸渍并且外观呈片剂形式的控制释放聚合物基质，或者包含此类浸渍或包囊的多孔聚合物基质的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。作为例子可以提及的有例如水或水-丙二醇溶液，其可作为胃肠外注射液，或者加入甜味剂和遮光剂可作为口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和粉剂形式的固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮递药。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可为此目的，按照本领域常规方法包含在基质型或贮库型透皮贴剂内。
本发明化合物还可皮下递药。
优选口服给予化合物。
优选药用组合物采用单位剂型。在这样的形式中，将制剂再分为包含适当量(如达到所需目的的有效量)活性组分的大小合适的单位剂量。
根据具体用药，活性化合物在单位剂量制剂中的量可从约1mg-约100mg、优选约1mg-约50mg、更优选约1mg-约25mg变化或调节。
所用实际剂量可根据患者的需要和受治疗疾病的严重度改变。本领域技术人员可根据具体情况确定正确的剂量方案。为了方便，可根据需要将总的日剂量分为几部分给药。
给予的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐或酯的量和频率将由主治医生根据诸如患者年龄、疾病和体重大小以及受治疗症状的严重度之类的因素作出的判断调整。对于口服给药，典型的推荐日剂量方案可为约1mg/天-约500mg/天，优选1mg/天-200mg/天，分2-4次给药。
本发明的另一方面是一种药剂盒，所述药剂盒包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。
本发明的还一方面是一种药剂盒，所述药剂盒包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯以及一定量的至少一种上述附加治疗剂，其中两种或多种成分的量产生所需治疗效应。
通过下列制剂和实施例举例说明本文公开的发明，所述制剂和实施例不应视为限制本发明的范围。本领域技术人员将清楚备选的机理途径和类似结构。
括号内缩写指的是下列溶剂和试剂：
薄层层析：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸盐：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振波谱：NMR
液相层析质谱：LCMS
高分辨率质谱：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境温度)：约25℃
二甲氧基乙烷：DME
实施例
虽然下列实施例说明本发明，但不应将本发明视为只限于其细节。除非另外指出，否则下列实施例以及本说明书通用的所有份数和百分数都是指重量比。
制备实施例2
5-溴代-2-[氯代-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003349101721
A.2，4-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20068003349101722
使2，4-二氯苯甲酰氯(11.59g，7.76mL，55.3mmoles)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.91g，50.3mmoles)溶于无水二氯甲烷(550mL)中，在氩气下使混合物冷却至0℃。将无水吡啶(8.76g，8.96mL，110.6mmoles)滴加入0℃的搅拌溶液内，将混合物在0℃搅拌6小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在乙醚-二氯甲烷(1∶1)与盐水之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，用1％(10％浓NH4OH/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到呈无色油状的标题化合物(11.78g，100％)：ESMS：m/z 234.0(MH+)；实测值：
C，46.16；H，3.55；Cl，29.81；N，5.96.C9H9Cl2NO2理论值：C，46.18；H，3.88；Cl，30.29；N，5.98；δH(CDCl3)3.34(3H，s，NCH3)，3.48(3H，s，OCH3)，7.26(2H，s，H3，H5)和7.43ppm(1H，s，H6)；δ3CCDCl3)CH3：32.3，61.5；CH：127.0，128.7，129.6；CH：127.0，128.7 129.6：C：131.8，133.8，135.6，165.1.
B.(5-溴吡啶-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮
Figure A20068003349101731
使2，5-二溴吡啶(10.2g，43.1mmoles)溶于无水甲苯(510mL)中，在-78℃和氩气下搅拌混合物。在-78℃用30分钟滴加2.5M正丁锂/己烷(20.3mL，51.72mmoles)，在-78℃将混合物搅拌2小时。将2，4-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.04g，43.1mmoles)在无水甲苯(2ml)中的溶液滴加入搅拌溶液内，将混合物在-78℃搅拌1小时。让混合物温热至-10℃。加入饱和NH4Cl溶液(102mL)，搅拌混合物使其温热至25℃。将甲苯层分离和干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用2％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到呈奶油色固体的标题化合物(9.42g，68％)：FABMS：m/z 330(MH+)；
HRFABMS：m/z 331.9066(MH+)。C12H7BrCl2NO计算值：m/z 331.9065；
实测值：
C，43.27；H，1.70；Br，23.78，Cl，21.79，N，4.09；.C12H6BrCl2NO理论值：C，43.54；H，1.83；Br，24.14，Cl，21.42，N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，dd，H3’)，7.45(2H，d，H5’andH6’)，8.05(2H，dd，H3 and H4)和8.70ppm(1H，s，H6)；δC(CDCl3)CH：124.9，127.2，130.0，131.0，140.0，150.6；C：125.6，133.1，136.2，137.4，151.8，193.5，以及制备实施例3A的标题化合物(380.9mg，3％)：FABMS：m/z 330.1(MH+)；实测值：
C，43.80；H，1.89；Br，23.91；Cl，21.82；N，4.23.C12H6BrCl2NO理论值：C，43.54；H，1.83；Br，24.14；Cl，21.42；N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，s，H3’)，7.42(1H，d，H5’)，7.53(1H，d，H6’)，7.64(1H，d，H5)，7.97(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H2)；δC(CDCl3)CH：127.8，128.6，130.5，130.6，138.8，151.7/151.8；C：131.1，132.6，135.4，138.0，147.7，192.1和双-(2，4-二氯苯基)甲酮(412.6mg，3％)：FABMS：m/z 424(MH+)。
C.(5-溴吡啶-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲醇
Figure A20068003349101741
使来自以上步骤A的标题化合物(8.3g，25.1mmoles)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.38g，36.6mmoles)，在0℃将混合物搅拌2.5小时，然后用1小时温热至25℃。将混合物蒸发至干，使残留物分配在乙酸乙酯与水之间。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用3-5％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到标题化合物(6.93g，83％)：
FABMS：m/z 331.9(MH+)；δH(CDCl3)6.18(1H，d，CHOH)，7.17(1H，d，H6’)，7.25(1H，dd，H5’)，7.36(1H，d，H3)，7.41(1H，d，H3’)，7.77(1H，dd，H4)和8.63ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：70.5，122.6，127.8，129.4，129.7，139.8，149.4；C：119.9，133.3，134.4，138.8，158.2.
D.5-溴代-2-[氯代-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003349101751
将来自以上步骤D的标题化合物(2.83g，8.57mmoles)和三乙胺(3.58mL，25.7mmoles)加入无水环己烷(50mL)中，将混合物在25℃搅拌15分钟，直至所有材料都已溶解。加入亚硫酰氯(4.38mL，60mmoles)，将混合物在25℃搅拌2.5小时，然后蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用2％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到5-溴代-2-[氯代-(2，4-二氯苯基)甲基]-吡啶(2.94g，98％)。
制备实施例3
A.(6-溴吡啶-3-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮
Figure A20068003349101752
使2，5-二溴吡啶(10.8g，45.6mmoles)溶于无水乙醚(541mL)中，在-78℃和氩气下搅拌混合物。在-78℃用10分钟滴加2.5M正丁锂/己烷(21.5mL，54.7mmoles)，在-78℃将混合物搅拌40分钟。用10分钟将2，4-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.64g，45.61mmoles)(按照上文制备实施例2步骤A的描述制备)在无水乙醚(8ml)中的溶液滴加入搅拌溶液内，将混合物在-78℃搅拌1小时。让混合物温热至-10℃。加入饱和NH4Cl水溶液(108mL)，搅拌混合物让其温热至25℃。将乙醚层分离和干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用2％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到呈奶油色固体的标题化合物(10.11g，67％)：FABMS：m/z 330.1(MH+)；实测值：
C，43.80；H，1.89；Br，23.91；Cl，21.82；N，4.23.C12H6BrCl2NO理论值：C43.54；H，1.83；Br 24.14；Cl，21.42；N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，d，H6’)，7.42(1H，dd，H5’)，7.53(1H，d，H3’)，7.64(1H，d，H5)，7.97(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H2)；δC(CDCl3)CH：127.8，128.6，130.5，130.6，138.8，151.7/151.8；C：131.1，132.6，135.4，138.0，147.7，192.1.
B.(6-溴吡啶-3-基)-(2，4-二氯苯基)甲醇
Figure A20068003349101761
使来自上文步骤A的标题化合物(7.1g，21.5mmoles)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.18g，31.4mmoles)，将混合物在0℃搅拌2.5小时，然后用1小时温热至25℃。将混合物蒸发至干，使残留物分配在乙酸乙酯与水之间。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用10％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到标题化合物(6.88g，96％)：FABMS：m/z 331.9(MH+)；实测值：
C，43.32；H，2.61；23.33；Cl，20.71：N，3.96.C12H8BrCl2NO理论值：C，43.28；H，242；Br，23.99；Cl，21.29；N，4.21；δH(CDCl3)6.17(1H，d，CHOH)，7.32(1H，d，H5’)，7.38(1H，d，H3’)，7.46(1H，d，H6’)，7.52(1H，dd，H4)，7.57(1H，d，H3)和8.36ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：69.6，127.9，128.1，128.7，129.6，137.2，149.0；C：132.8，134.7，137.0，138.5，141.4.
C.6-溴代-3-[氯代-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003349101762
使来自上文步骤B的标题化合物(3g，8.5mmoles)和三乙胺(2.76g，3.8mL，25.5mmoles)溶于无水环己烷(70mL)中。加入亚硫酰氯(7.56g，4.64mL，59.5mmoles)，将混合物在氮气下81℃加热4小时。将混合物蒸发至干，将残留物用二氯甲烷吸收，用3％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，在硅胶柱(30×5cm)上层析，得到呈红色油状的6-溴代-3-[氯代-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶(2.97g，96％)：FABMS：m/z 350.0(MH+)；HRFABMS：m/z 349.8908(MH+)，C12H8BrCl3N的计算值：
m/z 350.0(MH+)；HRFABMS：m/z 349.8908(MH+)，Calcd.for C12H8BrCl3N：m/z 349.8906；δH(CDCl3)6.46(1H，s，CHCl)，7.34(1H，dd，H5’)，7.42(1H，d，H3’)，7.48(1H，d，H6’)，7.54(1H，dd，H4)，7.58(1H，d，H3)和8.38ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：56.5，128.1，128.2，129.8，130.5，137.8，149.4；C：133.3，134.9，135.5，135.5，142.1.
制备实施例4
5-溴代-2-[氯代-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003349101771
A.3，5-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20068003349101772
使3，5-二氯苯甲酰氯(10.0g，47.7mmoles)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.23g，43.4mmoles)溶于无水二氯甲烷(475mL)中，在氩气下将混合物冷却至0℃。在0℃将无水吡啶(7.55g，7.79mL，95.5mmoles)滴加入搅拌溶液内，将混合物在0℃搅拌5小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在乙醚-二氯甲烷(1∶1)与盐水之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，用0.75％(10％浓NH4OH/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到呈无色油状的3，5-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(9.66g，95％)：FABMS：m/z 234.2(MH+)；HRFABMS：m/z 234.0090(MH+)，C9H10Cl2NO2计算值：
m/z 234.0089；δH(CDCl3)3.34(3H，s，NCH3)，3.54(3H，s，OCH3)，7.44(1H，dd，H4)，7.56ppm(2H，d，H2和H6)；δC(CDCl3)CH3：33.5，61.5；CH：126.9，126.9，130.6；C：134.8，134.8，136.7，166.8.
B.(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲酮
Figure A20068003349101781
使2，5-二溴吡啶(9.21g，38.9mmoles)溶于无水甲苯(462mL)中，在-78℃和氩气下搅拌混合物。在-78℃用30分钟滴加2.5M正丁锂/己烷(18.66mL，46.7mmoles)，在-78℃将混合物搅拌2小时。将来自上一步骤A的3，5-二氯代-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(9.1g，38.9mmoles)的无水甲苯溶液(10ml)滴加入搅拌溶液内，将混合物在-78℃搅拌1小时。让混合物温热至-10℃。加入饱和NH4Cl水溶液(92mL)，搅拌混合物使其温热至25℃。将甲苯层分离和干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(45×8cm)上层析，用1％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到呈奶油色固体的(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲酮(8.88g，69％)：实测值：C，43.55；H，1.88；Br，24.13；Cl，21.82；N，4.22.C12H6BrCl2NO理论值：C，43.54；H，1.83；Br，24.14；Cl，21.42；N，4.23；FABMS：m/z 331.8(MH+)；HRFABMS：m/z 331.9066(MH+)，C12H7BrCl2NO计算值：
m/z 331.9065；δH(CDCl3)7.57(1H，dd，H4’)，7.97(2H，d，H2’和H6’)，7.99(1H，d，H3)，8.07(1H，dd，H4)和8.78ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：126.1，129.4，129.4，132.7，140.2，150.0；C：125.4，135.1，135.1，138.5，152.1，189.9.
C.(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲醇
Figure A20068003349101791
使来自上一步骤B的标题化合物(8.18g，24.6mmoles)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.35g，35.9mmoles)，将混合物在0℃搅拌2.5小时，然后用1小时让其温热至25℃。将混合物蒸发至干，使残留物分配在乙酸乙酯与水之间。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用4％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲醇(8.06g，99％)：实测值：C，43.20；H，2.37；Br，23.86；Cl，21.69；N，4.04.C12H8BrCl2NO理论值：C，43.28；H，2.42；Br，23.99；Cl，21.29；N，4.21；FABMS：m/z 334.0(MH+)；HRFABMS：m/z333.9223(MH+)。C12H9BrCl2NO计算值：
m/z 333.9221；δH(CDCl3)4.82(1H，d，CHOH)，5.66(1H，d，CHOH)，7.12(1H，d，H3)，7.27(2H，d，H2’和H6’)，7.81(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：73.9，122.5，125.4，125.4，128.3，139.9，149.5；C：120.0，135.3，135.3，146.0，158.3.
D.5-溴代-2-[氯代-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003349101801
使来自上一步骤C的标题化合物(0.303g，0.91mmoles)和三乙胺(0.276g，0.38mL，2.73mmoles)溶于无水环己烷(12mL)中。加入亚硫酰氯(0.764g，0.465mL，6.37mmoles)，在25℃和氮气下将混合物搅拌3.5小时。将混合物蒸发至干，使残留物吸收在二氯甲烷中，经硅胶柱(30×2.5cm)上层析，用2％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到呈油状的5-溴代-2-[氯代-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶(0.314g，98％)：FABMS：m/z349.9(MH+)；HRFABMS：m/z 351.8881(MH+)。C12H8Cl3N计算值：
m/z 351.8881；δH(CDCl3)5.99(1H，s，CHCl)，7.30(1H，dd，H4’)，7.34(2H，d H2’和H6’)，7.46(1H，d，H3)，7.88(1H，dd，H4)和8.63ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：62.2，123.4，126.4，126.4，128.7，140.1，150.6；C：120.5，135.3，135.3，142.7，157.0.
制备实施例5
4-三氟甲氧基二苯甲基氯
Figure A20068003349101802
在0℃使苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇(463.5mg，17.3mmoles)[基本按照制备实施例4步骤C的描述，通过还原苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮制备。后者的制备描述于：J.R.Desmurs，M.Labrouillere，C.Le Roux，H.Gaspard，A.Laporterie和J.Dubac，Tetrahedron Letters，38(15)，8871-8874(1997)]溶于无水甲苯(10mL)中。加入亚硫酰氯(0.882mL，12.1mmoles)，用18小时让混合物温热至25℃。将溶液蒸发至干，使所得物质与无水甲苯共沸，得到4-三氟甲氧基二苯甲基氯，在实施例10中不需再纯化即可使用。
制备实施例6
2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003349101811
使2-氨基苯甲酸乙酯(50g，44.76mL，302.7mmoles)和氯乙腈(68.56g，57.5mL，908.1mmoles)溶于无水1，4-二氧六环(1L)中，在25℃使干燥的HCl气体在搅拌溶液中通过5小时。反应物轻微放热4小时，约30分钟后最初密集的白色沉淀物溶解。约1小时后混合物变混浊，再次形成沉淀物。将反应混合物倾入冰/水(2L)中，用浓氢氧化铵中和，直至达到pH 7.0。将所得混合物蒸发至干，将固体用蒸馏水研磨，滤出，用蒸馏水漂洗，然后在50℃真空干燥18小时。使该物质溶于1，4-二氧六环中，加入硅胶。然后将混合物蒸发至干，将所得固体引入硅胶柱(65×8.5cm)上，用3％-5％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(47.6g，81％)：实测值：
C，55.45；H，3.47；N，14.26.C9H7ClN2O理论值：C，55.54；H，3.63；N，14.39；FABMS：m/z 195.3(MH+)；δH(d6-DMSO)4.53(2H，s，CH2Cl)，7.51(1H，ddd，H6)，7.64(1H dd，H8)，8.00(1H，ddd，H7)和8.09ppm(1H，dd，H5)；δC(d6-DMSO)CH2：43.2；CH：125.9，127.2，127.2，134.6；C：121.2，148.2，152.3，161.5.
制备实施例9
2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure A20068003349101821
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(20g，93.9mmoles)[其制备描述于：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-缬氨酸甲酯盐酸盐(15.74g，93.9mmoles)和碳酸钾(14.28g，103.3mmoles)加入无水乙腈(700mL)中，在80℃和氮气下将混合物加热回流18小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×8.5cm)上层析，用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(23.54g，81％)：FABMS：m/z 308.2(MH+)；HRFABMS：m/z 308.1161(MH+)。
C15H19ClN3O2计算值：
m/z 308.1166；δH(CDCl3)1.03(3H，d，CH(CH 3)2)，1.08(3H，d，CH(CH 3)2)，2.37(3H，dq，CH(CH3)2)，3.81(3H，s，COOCH 3)，4.61(2H，s，CH2Cl)，5.08(1H，dd，CHCH(CH3)2)，6.42(1H，d，NH)，7.44(1H，ddd，H6)，7.73(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.6，19.1，58.6；CH2：48.2；CH：31.5，52.4，120.6，126.5，128.5，133.0；C：113.5，149.9，159.8，161.3，173.4；[α]D 25℃-22.7°(c＝0.51，MeOH).
制备实施例10
2(S)-(-)-{2-[(二苄基氨基甲基)喹唑啉-4-基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯
Figure A20068003349101831
将2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1.79g，5.82mmoles)(按照制备实施例9的描述制备)、二苄胺(1.15g，1.12mL，6.69mmoles)和无水碳酸钾(884mg，6.40mmoles)加入无水乙腈(150mL)中，在80℃和氮气下将混合物加热回流18小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液水之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物用1％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂在硅胶柱(30×5cm)上层析，得到2(S)-(-)-{2-[(二苄基氨基甲基)喹唑啉-4-基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(2.7g，99％)：FABMS：m/z 469.3(MH+)；HRFABMS：m/z 469.2598(MH+)。C29H33N4O2计算值：
m/z 469.2604；δH(CDCl3)1.08(3H，d，CH(CH 3)2)，1.14(3H，d，CH(CH 3)2)，2.43(1H，dq，CH(CH3)2)，3.80(3H，s，COOCH3)，3.83(6H，s，-CH 2N(CH 2C6H5)2)，5.28(1H，m，CHCH(CH3)2)，6.21(1H，d，NH)，7.23，7.30，7.49，7.73，7.80和7.84ppm(14H，m，H6，H7，H4，H8和CH2C6 H 5)；δC(CDCl3)CH3：18.6，19.0，58.3；CH2：57.8，57.8，60.0；CH：31.5，52.3，120.6，125.7，126.7，126.7，128.1，128.4，128.4，128.4，128.4，129.0，129.0，129.0，129.0；C：113.5，139.9，139.9，149.7，159.2，164.3 173.2；[α]D 25℃-18.4°(c＝0.50，MeOH).
制备实施例11
2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure A20068003349101841
在氮气下将2(S)-(-)-{2-[(二苄基氨基甲基)喹唑啉-4-基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯(20g，42.69mmoles)(按照制备实施例10的描述制备)、甲酸铵(13.46g，213.4mmoles)和10％Pd-C(50％用水润湿)(40g湿重等于20g干重)加入甲醇(1L)内，在87℃将混合物回流加热3小时。将催化剂用
Figure A20068003349101842
滤出，用甲醇洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，将残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(7.16g，58％)：FABMS：m/z 289.0(MH+)，HRFABMS：m/z 289.1663(MH+)。C15H21N4O2计算值：
m/z 289.1665；δH(CDCl3)1.02(3H，d，CH(CH 3)2)，1.08(3H，d，CH(CH 3)2)，2.35(1H，dq，CH(CH3)2)，2.52(2H，bs，NH2)，3.77(3H，s，COOCH3)，3.96(2H，s，CH2NH2)，5.03(1H，m，CHCH(CH3)2)，6.26(1H，bs，NH)，7.43(1H，ddd，H6)，7.72(1H，ddd，H7)和7.77ppm(2H，dd，H5和H8)；δC(CDCl3)CH3：18.6，19.1，58.6；CH2：48.5；CH：31.5，52.3，120.7，125.6，128.2，132.9；C：113.5，149.9，159.4，165.9，173.3；[α]D 25℃-39.8°(c＝0.51，MeOH).
制备实施例12
2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003349101851
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(30g，97.5mmoles)[其制备描述于：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-缬氨酰胺(valinamide)盐酸盐(21.5g，140.9mmoles)和碳酸钾(42.8g，309.7mmoles)加入无水乙腈(500mL)内，在80℃和氩气下将混合物回流加热24小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在二氯甲烷与水之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×8.5cm)上层析，用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(22.34g，78％)：FABMS：m/z 293.0(MH+)；HRFABMS：m/z 293.1166(MH+)。C14H18ClN4O计算值：
m/z 293.1169；δH(CD3OD)1.09(6H，d，CH(CH 3)2)，2.12(3H，dq，CH(CH3)2)，4.57(2H，s，CH2Cl)，4.77(1H，d，CHCH(CH3)2)，4.87(3H，s，NH和NH2)，7.49(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.75(1H，dd，H5)和8.18ppm(1H，dd，H8)；δC(CD3OD)CH3：19.6，19.6；CH2：隐藏在MeOH下；CH：31.5，61.7，123.4，127.7，127.7，134.4；C：114.8，150.4，162.1，163.1，177.0；[α]D 25℃-10.6°(c＝1.01，MeOH).
制备实施例13
2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺
和
2-氯甲基-4-乙氧基喹唑啉
Figure A20068003349101861
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(6.39g，20.76mmoles)[其制备描述于：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-异亮氨酰胺盐酸盐(5g，20.76mmoles)和碳酸钾(4.56g，20.76mmoles)加入无水乙腈(250mL)中，在80℃和氩气下将混合物回流加热25小时。加入另外的碳酸钾(4.56g，20，76mmoles)与无水乙醇(50mL)，将浆料在80℃搅拌总计46小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2-氯甲基-4-乙氧基喹唑啉(452.3mg，7％)：实测值：
C，59.27；H，5.01；Cl，15.93；N，12.58.C11H11ClN2O  理论值：C，59.33，H，4.98；Cl，15.92；N，12.58；FABMS：m/z 222.9(MH+)；δH(CDCl3)1.52(3H，dd，OCH2CH 3)，4.63(2H，q，OCH 2CH3)，4.72(2H，d，CH2Cl)，7.55(1H，ddd，H6)，7.81(1H，ddd，H7)7.90(1H，dd，H5)和8.14ppm(1H dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：14.4；CH2：47.8，63.5；CH：123.6，127.3，127.6，133.8；C：115.4，151.0，161.2，167.5
和2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(5.33g，58％)：FABMS：m/z 307.0(MH+)；HRFABMS：m/z 307.1323(MH+)。
C15H20ClN4O计算值：
m/z 307.1326；δH(CDCl3)0.93(3H t，CH3CHCH2CH 3)，1.05(3H，d，CH 3CHCH2CH3)，1.30(1H，dq，CH3CHCH 2CH3)，1.70(1H，dq，CH3CHCH 2CH3)，2.24(1H，ddq，CH3CHCH2CH3)，4.62(2H，s，-CH2Cl)，4.73(1H，dd，NHCHCONH2)，6.11(1H，bs，NH)，6.57(1H，bs NH2)，7.24(1h，bs，NH2)，7.34(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.70(1H，dd，H5)和7.77ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：11.0，15.7；CH2：25.5，47.9；CH：35.9，59.1，121.2，126.7，127.6，133.3；C：113.4，148.5，160.0，160.7，174.6；[α]D 25℃-18.9°(c＝0.53，MeOH).
制备实施例14
2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酰胺
Figure A20068003349101871
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(2g，6.5mmoles)[其制备描述于：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-亮氨酰胺(leucinamide)盐酸盐(1.56g，6.5mmoles)和碳酸钾(1.43g，6.5mmoles)加入无水乙腈(50mL)中，在80℃和氩气下将混合物回流加热18小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在二氯甲烷与水之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酰胺(1.69g，59％)：FABMS：m/z 307.1(MH+)，HRFABMS：m/z 307.1321(MH+)。C15H20ClN4O计算值：
m/z 307.1326；δH(CDCl3)0.97(3H，s，CH(CH 3)2)，1.02(3H，s，CH(CH 3)2)，1.83(1H，m，CH2CH(CH3)2)，1.92(2H，m，CH 2CH(CH3)2)，4.63(2H，m，CH2Cl)，4.97(1H，m，NHCHCONH2)，5.84(1H，bs，NH)，6.74(1H，bs，CONH2)，6.91(1H，bs，CONH2)，7.32(1H，m，H6)，7.66ppm(3H，m，H5’H7和H8)；δC(CDCl3)CH3：22.3，23.1；CH2：44.4，48.4；CH：25.0，52.7，120.9，126.6，128.1，133.1；C：113.4，149.4，159.9，160.7，175.4；[α]D 25℃+5.4°(c＝0.53，MeOH).
制备实施例15
2(S)-(-)-{2-[(二苄基氨基)甲基]喹唑啉-4-基氨基}-3-甲基丁酰胺
将2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(16.2g，55.3mmoles)(按照制备实施例12的描述制备)、二苄胺(15.12g，14.74mL，76.4mmoles)和无水碳酸钾(11.63g，84.1mmoles)加入无水乙腈(700mL)中，在80℃和氮气下将混合物回流加热18小时。将混合物蒸发至干，使残留物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(-)-{2-[(二苄基氨基)甲基]喹唑啉-4-基氨基}-3-甲基丁酰胺(20.65g，82％)：FABMS：m/z 454.34(MH+)；HRFABMS：m/z 454.2611.
C28H32N5O计算值：
m/z 454.2607；δH(CDCl3)1.08(3H，d，CH(CH 3)2)，1.10(3H，d，CH(CH 3)2)，2.43(1H，dq，CH(CH3)2)，3.78(6H，s，CH 2N(CH 2C6H5)2)，4.71(1H，m，NH)，5.62(1H，m，-CHCH(CH3)2)，6.55(2H，m，NH2)，7.23，7.30，7.47，7.68和7.78ppm(14H，m，H6，H7，H4，H8和CH2C6 H 5)；δC(CDCl3)CH3：19.0，19.6；CH2：58.3，58.3，60.4；CH：29.8，59.9，120.9，125.7，127.0，127.0，128.3，128.5，128.5，128.5，128.5，129.0，129.0，129.0，129.0；C：113.6，139.7，139.7，149.9，159.6，164.0，174.3；[α]D 25℃-8.6°(c＝0.52，MeOH).
制备实施例16
2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003349101891
在氩气下将2(S)-(-)-{2-[(二苄基氨基)甲基]喹唑啉-4-基氨基}-3-甲基丁酰胺(18g，39.68mmoles)(按照制备实施例15的描述制备)、甲酸铵(12.5g，198.4mmoles)和10％Pd-C(50％用水润湿)(36g湿重等于18g干重)加入甲醇(500mL)和乙酸乙酯(300mL)内，在87℃将混合物回流加热3小时。将催化剂用
Figure A20068003349101892
滤出，用甲醇洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，将残留物在硅胶柱(60×5cm)上层析，用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(6.84g，62％)：FABMS：m/z 274.1(MH+)，HRFABMS：m/z 274.1669(MH+)。C14H20N5O计算值：
m/z 274.1668；δH(CDCl3)1.01(3H，d，CH(CH 3)2)，1.02(3H，d，CH(CH 3)2)，2.22(1H，dq，CH(CH3)2)，3.15(4H，s，NH2)，3.37(1H，s，NH)，3.87(2H，s，CH 2NH2)，4.78(1H，d，CHCH(CH3)2)，7.36(1H，ddd，H6)，7.39(1H，ddd，H7)，7.66(1H，dd，H5)和7.89ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.8，19.3；CH2：47.6；CH：30.8，59.4，121.5，125.8，127.1，133.1；C：113.5，149.4，159.9，164.7，175.1；[α]D 25℃+2.3°(c＝0.70，MeOH).
制备实施例17
2-[(苄基甲基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003349101901
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.2g，10.3mmoles)(按照制备实施例6的描述制备)、N-甲基苄胺(4.38mL，30.9mmoles)和无水碳酸钾(1.72g，11.33mmoles)加入200规定乙醇(proof ethanol)(40mL)中，在25℃将混合物搅拌23小时。将混合物蒸发至干，将残留物与己烷研磨和过滤。将不溶性固体在硅胶柱(30×9cm)上层析，用1.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2-[(苄基甲基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.58g，50％)：实测值：
C，72.88；H，6.24；N，14.94.C17H17N3O理论值：C，73.10；H，6.13；N，15.04；FABMS：m/z 280.0(MH+)，HRFABMS：m/z 280.1438(MH+).Calcd.forC17H18N3O：280.1450；δH(CDCl3)2.33(3H，s，NCH3)，3.57(2H，s，CH2N)，3.67(2H，s，CH2N)，7.27(1H，m，C6 H 5CH2)，7.34(4H，m，C6 H 5CH2)，7.44(1H，ddd，H6)，7.62(1H，dd，H8)，7.73(1H，ddd，H7)和8.26ppm(1H，dd，H5)；δC(CDCl3)CH3：43.1；CH2：59.1，62.4；CH：126.7，126.7，127.0，127.9，128.7，128.7，129.2，129.2，134.7；C：121.8，137.2，148.9，154.0，161.6.
根据闪烁亲近测定(SPA)发现该化合物在2ug/mL的残留T％为″B″(参阅下文描述的测定法)。
制备实施例18
N-苄基-N-[(4-氯喹唑啉-2-基)甲基]甲胺
Figure A20068003349101911
使2-[(苄基甲基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(0.5g，1.79mmoles)(按照制备实施例17的描述制备)溶于磷酰氯(1.67mL，17.9mmoles)中，在110℃将混合物回流加热2小时，让其冷却至25℃ 1小时。将混合物蒸发至干，使残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×2.5cm)上层析，用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到N-苄基-N-[(4-氯喹唑啉-2-基)甲基]甲胺(230.8mg，43％)：FABMS：m/z 297.9(MH+)；HRFABMS：m/z 298.1109(MH+)。C17H17ClN3计算值：
m/z 298.1111；δH(CDCl3)2.43(3H，s，NCH3)，3.74(2H，s，CH2N)，4.00(2H，s，CH2N)，7.20-7.32(3H，m，C6 H 5CH2)，7.42(2H，d，C6 H 5CH2)，7.68(1H，ddd，H6)，7.93(1H，ddd，H7)，8.10(1H，dd，H5)和8.23ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：42.8；CH2：61.9，63.3；CH：125.8，127.2，128.5，128.7，129.5，129.5，134.9；C：122.5，138.3，151.4，162.6，163.6.
制备实施例19
N，N-二甲基-N′-[2-{(N-甲基-N-苄基氨基)甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺
Figure A20068003349101921
使N-苄基-N-[(4-氯喹唑啉-2-基)甲基]甲胺(14.55g，48.9mmoles)(按照制备实施例18的描述制备)和3-二甲基氨基丙胺(12.3mL，97.7mmoles)溶于200规定乙醇(500mL)中，在80℃使混合物回流加热18小时。将混合物蒸发至干，将残留物在硅胶柱(45×8cm)上层析，用6％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到N，N-二甲基-N’-[2-{(N-甲基-N-苄基氨基)甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(17.46g，98％)：FABMS：m/z 364.3(MH+)；HRFABMS：m/z 364.2497(MH+)。
C22H30N5计算值：
m/z 364.2501；δH(CDCl3)1.85(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.38(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.40(3H，s，CH2N(CH 3)CH2)，2.59(2H，dd，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.77(2H，s，CH 2N(CH3)CH2)，3.77(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，3.79(2H，s，CH2N(CH3)CH 2)，7.18-7.32(3H；m，C6 H 5CH2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.43(2H，d，C6 H 5CH2)，7.59(1H，dd，H5)，7.66(1H，ddd，H7)，7.83(1H，d，H8)和8,60ppm(1H，dd，NHCH2CH2CH2N(CH3)2))；δC(CDCl3)CH3：42.7，45.5，45.5：CH2：24.7，42.4，59.8，61.7，64.3；CH：121.0，125.2，126.8，128.1，128.1，128.3，129.4，129.4，132.1；C：114.2，139.3，149.9，159.9，164.4.
根据闪烁亲近测定(SPA)发现该化合物在2ug/mL的残留T％为″B″(参阅下文描述的测定法)。
制备实施例20
N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺
Figure A20068003349101931
使N，N-二甲基-N′-[2-{(N-甲基-N-苄基氨基)甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(8g，22.0mmoles)(按照制备实施例19的描述制备)和甲酸铵(6.94g，110mmoles)溶于甲醇(520mL)中。在氩气下加入10％Pd-C催化剂(8.4g)，在87℃使混合物回流加热1.25小时。将催化剂用
Figure A20068003349101932
滤出，用甲醇洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，将残留物在硅胶柱(50×8cm)上层析，用8％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到N，N’-二甲基-N’-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(5.02g，83％)：FABMS：m/z 274.2(MH+)；HRFABMS：m/z 274.2030(MH+)。C15H24N5计算值：
m/z274.2032；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.37(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.54(3H，s，CH2NH(CH 3))，2.60(2H，dd，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.59(1H，bs，CH2NH(CH3))，3.75(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，3.90(2H，s，CH 2NH(CH3))，7.37(1H，ddd，H6)，7.58(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.74(1H，dd，H8)和8,70ppm(1H，dd，NHCH2CH2CH2N(CH3)2))；δC(CDCl3)CH3：36.1，45.5，45.5；CH2：24.6，42.4，57.6，59.8；CH：121.1，125.2，127.9，132.3；C：114.3，149.7，159.9，164.3.根据闪烁亲近测定(SPA)发现该化合物在2ug/mL的残留T％为″C″(参阅下文描述的测定法)。
制备实施例27
2-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺
A.[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003349101942
使N-(叔丁氧基羰基)-L(-)-缬氨酸(1g，4.58mmoles)、盐酸甲氧胺(499.7mg，5.98mmoles)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g，5.98mmoles)、羟基苯并三唑(808.5mg，5.98mmoles)和N-甲基吗啉(1.21g，1.316mL，11.91mmoles)溶于无水DMF(20mL)中，将混合物在25℃搅拌89小时。将溶液蒸发至干，使残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。将残留物在硅胶柱(60×2.5cm)上层析，用0.3％-3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(857.7mg，76％)：FABMS：m/z 247.4(MH+)；实测值：
C，54.03；H，9.18；N，11.38；C11H22N2O4  理论值：C，53.64；H，9.00；N，11.37；δH(CDCl3)0.96(6H，d，CHCH(CH 3)2)，1.43(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，2.05(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.76(1H，bs，NH)，3.76(3H，s，CONHOCH 3)，5.23(1H，m，CHCH(CH3)2)和9.61ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH3：18.5，19.2，28.4，28.4，28.4，57.8；CH：30.8，64.3；C：80.4，156.1，165.2，169.2；[α]D 25℃-32.7°(c＝1.02，MeOH).
B.2(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺
使[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(812mg，3.3mmoles)(按照上文制备实施例27步骤A的描述制备)溶于甲醇(10mL)中，加入10％浓硫酸/1，4-二氧六环(v/v)(10mL)。在25℃将混合物搅拌4小时。将反应物用甲醇稀释，加入
Figure A20068003349101952
AG1X8(OH-)树脂直至pH达到10。将树脂滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，在硅胶柱(30×2.5cm)上层析残留物，用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(172.7mg，48％)：FABMS：m/z 147.2(MH+)；实测值：
C，49.04；H，9.39；N，18.65；C6H14N2O2理论值；C，49.30；H，9.65；N，19.16；δH(CDCl3)0.87(6H，d，CHCH(CH 3)2)，0.98(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，1.40(2H，bs，NH2)，2.29(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.25(1H，d，CHCH(CH3)2)和3.78(3H，s，CONHOCH 3)；δC(CDCl3)CH3：16.2，19.4，64.5；CH：31.0，59.5；C：171.5；[α]D 25℃+39.5°(c＝0.53，MeOH).
制备实施例28
2(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003349101953
A.(1-乙氧基氨基甲酰基-2(S)-(-)-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003349101954
使N-(叔丁氧基羰基)-L(-)-缬氨酸(1g，4.58mmoles)、盐酸乙氧胺(ethoxylamine)(583.7mg，5.98mmoles)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g，5.98mmoles)、羟基苯并三唑(808.5mg，5.98mmoles)和N-甲基吗啉(1.21g，1.316mL，11.91mmoles)溶于无水DMF(20mL)中，在25℃将混合物搅拌89小时。将溶液蒸发至干，将残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。在硅胶柱(60×2.5cm)上层析残留物，用0.3％-3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到[1(S)-(-)-乙氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(934.1mg，78％)：FABMS：m/z 261.3(MH+)；实测值：
C，55.83；H，9.28；N，10.78；C12H24N2O4理论值：C，55.36；H，9.29；N，10.76；δH(CDCl3)0.96(6H，d，CHCH(CH 3)2)，1.27(3H，t，OCH2CH 3)，1.43(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，2.06(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.73(1H，t，NH)，3.95(2H，q，CONHOCH 2CH3)，5.18(1H，d，CHCH(CH3)2)和9.32ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH3：13.5，18.5，19.2，28.4，28.4，28.4；CH2：72.2；CH：30.7，57.9；C：80.3，156.1，169.2；[α]D 25℃-35.9°(c＝1.05，MeOH).
B.2(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003349101961
使[1(S)-(-)-乙氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(894mg，3.4mmoles)(按照上文制备实施例28步骤A的描述制备)溶于甲醇(10mL)中，加入10％浓硫酸/1，4-二氧六环(v/v)(10mL)。在25℃将混合物搅拌4小时。将反应物用甲醇稀释，加入
Figure A20068003349101962
AG1X8(OH-)树脂直至pH达到10。将树脂滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，在硅胶柱(30×2.5cm)上层析残留物，用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(352mg，64％)：FABMS：m/z 161.3(MH+)；实测值：
C，52.75；H，9.84；N，17.33；C7H18N2O2理论值；C，52.48；H.10.07；N，17.49；δH(CDCl3)0.87(6H，d，CHCH(CH 3)2)，0.97(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，1.27(3H，t，CONHOCH2CH 3)，1.36(2H，bs，NH2)，2.26(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.24(1H，d，CHCH(CH3)2)，3.97(2H，q，CONHOCH 2CH3)和9.57ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH3：13.5，16.3，19.4，64.5；CH2：72.2；CH：31.0，59.5；C：171.6；[α]D 25℃+33.9°(c＝0.51，MeOH).
制备实施例29
2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸
Figure A20068003349101971
A.4-苄氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸
Figure A20068003349101972
按照文献描述的将外消旋2，4-二氨基丁酸转化为外消旋4-苄氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸的方法[A.D.Borthwick，S.J.Angier，A.J.Crame，A.M.Exall，T.M.Haley，G.J.Hart，A.M.Mason，A.M.K.Pennell和G.G.Weingarten，J.Med.Chem.，43(23)，4452-4464(2000)]，将2(S)-(-)-2，4-二氨基丁酸(20.78g，108mmoles)转化为4-苄氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸(17.07g，69％)：
FABMS：m/z 353.0(MH+)；δH(CDCl3)1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，5.04/5.13(2H，AB系统，CH 2C6H5)和7.37ppm(5H，m，CH2C6 H 5)；δH(CDCl3)CH3：28.4，28.4，28.4；CH2：33.4，37.2，67.1；CH：50.9，128.2，128.2，128.6，128.6，128.6；C：80.5，136.4，156.0，157.1，176.0；[α]D 25℃-13.5°(c＝0.51，MeOH).
还通过备选方法[K.Vogler，R.O.Studer，P.Lanz，W.Lergier和E.Bohni，Helv.Chim.Acta，48(5)，1161-1177(1965)]制备(S)-(-)-异构体。
B.2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸
Figure A20068003349101981
使4-苄氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸(17g，48.2mmoles)和37％甲醛溶液(9.03mL，115.8mmoles)溶于甲醇-蒸馏水(1∶1)(260mL)中。在氩气下加入10％Pd-C(湿；～7g)，在25℃下将混合物在Parr氢化器上以50psi氢化74小时。将催化剂用
Figure A20068003349101982
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(10.89g，92％)：FABMS：m/z247.0(MH+)；HRFABMS：m/z 247.1660(MH+)。C11H23N2O4计算值：
m/z 247.1658；δH(CDCl3)1.34(9H，s，COOC(CH 3)3)，1.80(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，1.87(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.43(6H，s，N(CH3)2)，2.68(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.79(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，3.74(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和6.47ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH3：28.3，28.3，28.3，42.7，42.7；CH2：28.3，56.2；CH：53.9；C：79.5，155.8，175.2；[α]D 25℃-1.7°(c＝0.30，MeOH).
制备实施例30
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯
Figure A20068003349101991
使2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(5g，20.3mmoles)(按照上文制备实施例29步骤B的描述制备)、N-甲基吗啉(2.26g，2.46mL，22.3mmoles)和氯甲酸异丁酯(3.05g，2.9mL，22.3mmoles)溶于无水THF(200mL)中，在0℃将混合物搅拌1.5小时。加入浓氢氧化铵(30％)(10mL)，将混合物在0℃搅拌3小时。将混合物蒸发至干，在硅胶柱(30×5cm)上层析产物，用1％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(3.56g，58％)：FABMS：m/z 303.1(MH+)；HRFABMS：m/z 303.2287(MH+)。C15H31N2O4计算值：
m/z 303.2284；δH(CDCl3)0.93(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH 3)3)，1.83(1H，m，OCH2CH(CH3)2)，1.92(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，1.97(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，N(CH3)2)，2.31(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，3.38(2H，m，OCH 2CH(CH3)2)，4.33(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和5.90ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)19.1，19.1，28.4，28.4，28.4，45.4，45.4；CH2：29.5，56.0，71.3；CH：27.8，53.0；C：79.6，155.7，172.8；[α]D 25℃ 0°(c＝0.53，MeOH).
制备实施例31
2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯
使2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(1.6g，5.3mmoles)(按照上文制备实施例30的描述制备)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，在氮气及搅拌下，使溶液冷却至0℃。在0℃将三氟甲磺酸锡(II)(2.21g，5.3mmoles)分批加入搅拌溶液内。然后将混合物在25℃搅拌48小时。将最终固化的粘性树胶状物分离。使反应混合物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用二氯甲烷(200mL)提取水层2次，将合并的提取物干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。在硅胶柱(30×5cm)上层析残留物，用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到未反应的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(410.5mg，26％)和2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(77.1mg，7％)。
将未反应的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(410.5mg)吸收在10％(v/v)浓硫酸/二氧六环(5mL)中，在25℃将混合物搅拌2小时。加入BioRad AG1X8(OH-)树脂直至pH达到8，然后将树脂滤出，用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干，在硅胶柱(30×1.5cm)上层析残留物，用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(166.3mg，16％)(总产量：243.4mg，23％)：LCMS：m/z 203.1(MH+)；HRFABMS：m/z 203.1756(MH+)。C10H23N2O2计算值：
m/z 203.1760；δH(CDCl3)0.99(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.74(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，1.74(2H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.00(2H，m，NH2)，2.27(6H，s，N(CH3)2)，2.41(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.47(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，3.58(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和3.97ppm(2H，m，COOCH 2CH(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：19.5，19.5，45.9，45.9；CH2：32.9，56.7，71.4；CH：28.2，53.6；C：176.6；[α]D 25℃+2.90°(c＝1.00，MeOH).
制备实施例32
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯
Figure A20068003349102011
可用本领域技术人员熟知的方法，在合适的惰性溶剂如THF中，使2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(按照上文制备实施例29步骤B的描述制备)与重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷反应，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯。
制备实施例33
2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯
Figure A20068003349102012
可按照制备实施例27步骤B的描述使2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯(按照上文制备实施例32的描述制备)脱保护，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯。
制备实施例34
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺
Figure A20068003349102021
使2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(1.5g，0.5mmoles)(按照上文制备实施例30的描述制备)溶于无水甲醇(14mL)中，搅拌溶液，冷却至0℃，然后用无水氨饱和15分钟。将容器密封，在25℃搅拌243小时。将反应混合物蒸发至干，用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂在硅胶柱(30×5cm)上层析残留物，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(599.5mg，49％)：LCMS：m/z 246.1(MH+)；HRFABMS：m/z 246.1827(MH+)。C11H24N3O3计算值：
m/z 246.1(MH+)；HRFABMS：m/z 246.1827(MH+).Calcd.for C11H24N3O3：m/z 246.1818；δH(CDCl3)1.45(9H，s，COOC(CH3)3)，1.84(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，1.96(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.23(6H，s，N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.48(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，4.23(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，5.23(1H，m，NH)，6.30(1H m，CONH2)和7.40ppm(1H，m，CONH2)；δC(CDCl3)CH3：28.8，28.8，28.8，45.6，45.6；CH2：29.9，53.9，57.0；CH：53.9；C：80.2，156.0，174.9.
制备实施例35
2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺
Figure A20068003349102022
使2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(570mg，2.3mmoles)(按照上文制备实施例34的描述制备)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，在氮气及搅拌下，使混合物冷却至0℃。在0℃分批加入三氟甲磺酸锡(II)(969.1mg，2.3mmoles)，将混合物在25℃搅拌66小时，在此期间分离树胶状固体。使反应混合物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将水层用二氯甲烷(200mL)提取2次，将后者干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。使残留物吸收在甲醇(2mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸/二氧六环(10mL)，将混合物在25℃搅拌3小时。用甲醇稀释反应混合物，加入BioRad AG1X8(OH-)树脂直至pH达到8。将树脂滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(38.7mg，11％)：LCMS：m/z 146.1(MH+).
制备实施例36
2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸
Figure A20068003349102031
使5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊酸(20g，54.6mmoles)和37％甲醛溶液(13.1mL，131mmoles)溶于甲醇-蒸馏水(1∶1)(300mL)中。在氩气下分批加入10％Pd-C(湿，～7g)，在25℃将混合物在Parr氢化器内以50psi氢化4天。将催化剂用
Figure A20068003349102032
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(14.21g，100％)：ESMS：m/z261.0(MH+)；实测值：
C，55.15；H，8.97：N，10.38；C12H24N2O4  理论值：C，55.36；H，9.29；N，10.96；δH(CDCl3)1.40(9H，s，COCC(CH 3)3)，1.59(1H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)1.77(3H，m，CHCH 2CH 2CH2N(CH3)2)，2.67(6H，s，CHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.77(1H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2,90(1H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.06(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和5.68ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5，42.7，42.7；CH2：21.0，30.2，57.9；CH：54.5；C：78.9，155.5，176.5；[α]D 25℃+23.2°(c＝0.51，MeOH).
制备实施例37
2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯
Figure A20068003349102041
使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(7g，26.9mmoles)(按照上文制备实施例36的描述制备)、N-甲基吗啉(2.99g，3.25mL，29.6mmoles)和氯甲酸异丁酯(4.04g，3.84mL，26.9mmoles)溶于无水THF(270mL)中，在-20℃将混合物搅拌30分钟。加入浓氢氧化铵(30％)(13.5mL)，在0℃将混合物搅拌3小时。将混合物蒸发至干，在硅胶柱(30×5cm)上层析产物，用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸异丁酯(6.48g，76％)：FABMS：m/z 317.2(MH+)；HRFABMS：m/z 317.2437(MH+)。C16H33N2O4计算值：
m/z 317.2440；δH(CDCl3)0.93(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH 3)3)，1.70-1.90(2H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.94(1H，d，COOCH2CH(CH3)2)，2.58(6H，s，CHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.79(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.92(2H，d，COOCH 2CH(CH3)2)，4.26(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和5.52ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH3：19.1，19.1，28.4，28.4，28.4，43.7，43.7；CH2：21.4，30.5，57.8，71.7；CH：27.7，52.7；C：80.0，155.8，172.3；[α]D 25℃+19.9°(c＝0.52，MeOH).
制备实施例38
2(S)-氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯
Figure A20068003349102051
使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯(1.0g，3.2mmoles)(按照上文制备实施例37的描述制备)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，在0℃和氮气下搅拌混合物。在0℃分批加入三氟甲磺酸锡(II)(1.317g，3.2mmoles)，在25℃将混合物搅拌23小时。使反应混合物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将二氯甲烷提取物干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。在硅胶柱(30×2.5cm)上层析残留物，用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯(142.8mg，21％)：LCMS：m/z 217.1(MH+)；HRFABMS：m/z 217.1710(MH+)。C11H25N2O2计算值：
m/z 217.1916；δH(CDCl3)1.00(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.62(2H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.77(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.98(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.28(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，2.31(6H，s，N(CH3)2)，2.40(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.50(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和3.96ppm(2H，m，COOCH 2CH(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：18.4，18.4，44.2，44.2；CH2：23.2，32.5，59.3，71.1；CH：28.0，54.0；C：175.4；[α]D 25℃+0.36°(c＝0.88，MeOH).
制备实施例39
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯
Figure A20068003349102061
可用本领域技术人员熟知的方法，在合适的惰性溶剂如THF中，使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(按照上文制备实施例38的描述制备)与重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷反应，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯。
制备实施例40
2(S)-氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯
可按照制备实施例27步骤B的描述使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯(按照上文制备实施例39的描述制备)脱保护，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯。
制备实施例41
[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003349102071
A.[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基丁基]氨基甲酸苄酯
Figure A20068003349102072
使5-苄氧基羰基氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊酸(10g，27.3mmoles)、N-甲基吗啉(3.04g，3.3mL，30.0mmoles)和氯甲酸异丁酯(4.1g，3.89mL，30.0mmoles)溶于无水THF(300mL)中，在-20℃将混合物搅拌15分钟。加入浓氢氧化铵(30％)(20mL)，在-20-0℃将混合物搅拌3小时，然后蒸发至干。在硅胶柱(30×5cm)上层析残留物，用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基丁基]氨基甲酸苄酯(9.93g，100％)：ESMS：m/z366.2(MH+)；HRFABMS：m/z 366.2032(MH+)。C18H28N3O5计算值：
m/z 366.2029；δH(d6-DMSO)1.34(9H，s，COOC(CH3)3)，1.38(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2NHCOO)，1.55(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2NHCOO)，2.48(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2NHCOO)，2.93(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2NHCOO)，3.78(1H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，4.97(2H，s，CH 2C6H5)，6.68(1H，d，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，6.92(1H，d，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，7.20(2H，m，CH2C6 H 5)和7.32ppm(3H，m，CH2C6 H 5)；□C(d6-DMSO)CH3：29.2，29.2，29.2；CH2：26.1，29.4，65.1；CH：53.8，127.7，127.7，128.4，128.4，128.4；C：77.9，137.3，155.3，156.1，174.1；[α]D 25℃+4.1°(c＝0.52，MeOH).
B.[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯
和
[4-二甲基氨基-1(S)-(-)-(羟基甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003349102081
使[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基丁基]氨基甲酸苄酯(6g，16.4mmoles)(按照上文制备实施例41步骤A的描述制备)溶于甲醇(150mL)和蒸馏水(50mL)中，加入37％甲醛溶液(3.19mL，39.4mmoles)。在氩气下分批加入10％Pd-C(湿，～3.5g)，在25℃将混合物在Parr氢化器中以50psi氢化24小时。将催化剂用滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，在硅胶柱(30×5cm)上层析残留物，用7％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.33g，78％)：FABMS：m/z 260.2(MH+)；HRFABMS：m/z 260.1982(MH+)。C12H26N3O3计算值：
m/z 260.1974；δH(CDCl3)1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，1.58(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.80(2H，m，NHCHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，NHCHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.31(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.08(H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，5.69(1H，bs，NH)，6.60(1H，bs，NH2)和6.72ppm(1H，bs，NH2)；δC(CDCl3)CH3：28.4，28.4，28.4；CH2：23.5，30.8，58.9；CH：53.8；C：79.7，156.2，174.8；[α]D 25℃+2.6°(c＝0.50，MeOH)和[4-二甲基氨基-1(S)-(-)-(羟基甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯(466.5mg，10％)：FABMS：m/z 290.2(MH+)；HRFABMS；m/z 290.2092(MH+)。C14H28N4O3计算值：
m/z 290.2080；δH(CDCl3)1.43(3H，s，COOC(CH3)3)，1.60(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.77(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.81(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.24(6H，s，NHCHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.30(1H，m，NHCHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.09(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.78(2H，m，CONHCH 2OH)，6.49(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)和7.92ppm(1H，bs，CONHCH2OH)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5；CH2：23.2，30.8，58.6，64.5；CH：53.8；C：79.8，156.2，～174.0；[α]D 25℃-6.2°(c＝0.66，MeOH).
制备实施例42
2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺
Figure A20068003349102101
使[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.12g，12.0mmoles)(按照上文制备实施例41步骤B的描述制备)溶于甲醇(15mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸/二氧六环(50mL)。在25℃将混合物搅拌3小时，然后用甲醇稀释。加入BioRad AG1X8(OH-)树脂直至pH达到8。将树脂滤出，用甲醇洗涤，将合并的滤液蒸发至干。在硅胶柱(15×5cm)上层析残留物，用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺(592mg，31％)：LCMS：m/z 160.1(MH+)；HRFABMS：m/z 160.1457(MH+)。C7H18N3O计算值：
m/z 160.1450；δH(CDCl3)1.70(2H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.70(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.83(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)，2.62(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)和3.72ppm(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：43.5，43.5；CH2：22.8，33.0，58.7；CH：54.2；C：176.8；[α]D 25℃+4.07°(c＝1.10，MeOH).
根据闪烁亲近测定(SPA)发现该化合物在2ug/mL的残留T％为″D″(参阅下文描述的测定法)。
制备实施例43
2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸
Figure A20068003349102111
使2-叔丁氧基羰基-(S)-(+)-赖氨酸(20g，81.2mmoles)和37％甲醛溶液(19.5mL，19.5mmoles)溶于蒸馏水(300mL)中。在氩气下分批加入10％Pd-C(湿，～7g)，在25℃将混合物在Parr氢化器内以50psi氢化4天。将催化剂用
Figure A20068003349102112
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤后者。将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(22.53g，100％)：ESMS：m/z 275.0(MH+)；实测值：
C，55.08；H，9.64；N，9.69；C13H26N2O4理论值：C，56.91；H，9.55；N，10.21；δH(CDCl3)1.32(1H，m，NHCHCH2CH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，1.44(1H，m，NHCHCH2CH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.70(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.79(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.90(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.68(6H，s，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.80(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.88(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.08(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)和5.62ppm(1H，d，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：28.3，28.3，28.3；CH2：22.2，25.0，32.8，57.5；CH：54.6；C：78.7，155.5，177.2；[α]D 25℃+18.5°(c＝0.52，MeOH).
制备实施例44
2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯
Figure A20068003349102121
可用本领域技术人员熟知的方法，在合适的惰性溶剂如THF中，使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(按照上文制备实施例43的描述制备)与重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷反应，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯。
制备实施例45
2-氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯
Figure A20068003349102122
可按照制备实施例27步骤B的描述使2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯(按照上文制备实施例45的描述制备)脱保护，得到2(S)-氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯。
制备实施例46
[1(S)-(+)-氨基甲酰基-5-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003349102123
使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(10g，36.4mmoles)(按照上文制备实施例43的描述制备)、N-甲基吗啉(4.06g，4.41mL，40.1mmoles)和氯甲酸异丁酯(5.48g，5.2mL，40.1mmoles)溶于无水THF(370mL)中，在-20℃将混合物搅拌30分钟。加入浓氢氧化铵(30％)(18.5mL)，在0℃将混合物搅拌3小时。将混合物蒸发至干，将产物在硅胶柱(30×5cm)上层析，用7％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂，得到[1(S)-(+)-氨基甲酰基-5-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯(8.81g，88％)：FABMS：m/z 274.2(MH+)；HRFABMS：m/z274.2129(MH+)。C13H28N3O3计算值：
m/z274.2131；δH(CDCl3)1.43(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，1.58(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.67(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.84(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.32(6H，s，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.42(2H，m，NHCHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.13(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.45ppm(1H，d，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.84(1H，bs，CONH2)和6.69ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH3：28.4，28.4，28.4；CH2：23.0，26.4，32.1，58.9；CH：53.9；C；80.0，155.9，174.8；[α]D 25℃+2.2°(c＝0.52，MeOH).
制备实施例47
2(S)-氨基-5-二甲基氨基己酸酰胺
Figure A20068003349102131
可按照制备实施例27步骤B的描述，使[1(S)-(+)-氨基甲酰基-5-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯(按照上文制备实施例46的描述制备)脱保护，得到2(S)-氨基-5-二甲基氨基己酸酰胺。
实施例32
2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯与酸库的(acidlibrary)反应
见表
将PS-EDC树脂(57mg，0.087mmoles)加入96孔深孔聚丙烯微量滴定板内，然后加入2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(0.0291mmoles)(按照上文制备实施例11的描述制备)和HOBT(0.0436mmoles)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液(1mL)。将各种具体酸(R4COOH)的1M贮备液(0.035mL，0.0348mmoles)加入各孔内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层微量滴定板密封，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。然后将顶层板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走该板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。将所得样品用LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例32-1至32-96
Figure A20068003349102151
Figure A20068003349102161
Figure A20068003349102171
Figure A20068003349102181
Figure A20068003349102201
Figure A20068003349102231
Figure A20068003349102251
Figure A20068003349102261
实施例33
2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯与磺酰氯库的(library)反应
Figure A20068003349102291
见表
将PS-DIEA树脂(31mg，0.116mmoles)加入72孔深孔聚丙烯微量滴定板内，然后加入2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(0.0291mmoles)(按照上文制备实施例11的描述制备)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液(1mL)中。将各种具体磺酰氯(R5SO2Cl)的1M贮备液(0.043mL，0.043mmoles)加入板内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，密封底层板，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。然后将顶层板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走该板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。将所得样品用LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例33-1至33-36
Figure A20068003349102311
Figure A20068003349102331
Figure A20068003349102341
Figure A20068003349102351
实施例34
2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯与异氰酸酯库的反应
Figure A20068003349102352
见表
将2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1mL，0.029mmoles)(按照以上贮备实施例11的描述制备)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液加入48孔深孔聚丙烯微量滴定板内。将各种异氰酸酯(R6NCO)在二氯甲烷(0.06mL，2当量，0.058mmoles)中的1M贮备液加入板内，然后密封，在25℃振荡20小时。然后使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层板密封，然后在25℃振荡16小时。然后使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。将该板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走顶层板。然后将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例34-1至34-48
Figure A20068003349102361
Figure A20068003349102371
Figure A20068003349102381
Figure A20068003349102391
Figure A20068003349102401
Figure A20068003349102411
Figure A20068003349102431
实施例35
2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺与酸库的反应
Figure A20068003349102441
见表
将PS-EDC树脂(57mg，0.087mmoles)加入96孔深孔聚丙烯微量滴定板内，然后加入2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmoles)(按照上文制备实施例16的描述制备)和HOBT(0.0436mmoles)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液(1mL)。将各种具体酸(R4COOH)的1M贮备液(0.035mL，0.0348mmoles)加入各孔内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层板密封，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。然后将顶层板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走该板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。将所得样品用LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例35-1至35-92
Figure A20068003349102451
Figure A20068003349102481
Figure A20068003349102491
Figure A20068003349102501
Figure A20068003349102511
Figure A20068003349102521
Figure A20068003349102531
Figure A20068003349102541
Figure A20068003349102551
Figure A20068003349102561
Figure A20068003349102571
Figure A20068003349102581
实施例36
2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺与磺酰氯库的反应
Figure A20068003349102582
见表
将PS-DIEA树脂(31mg，0.116mmoles)加入72孔深孔聚丙烯微量滴定板内，然后加入2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmoles)(按照上文制备实施例16的描述制备)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液(1mL)中。将各种具体磺酰氯(R5SO2Cl)的1M贮备液(0.043mL，0.043mmoles)加入板内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层板密封，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。然后将顶层板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走该板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例36-1至36-32
Figure A20068003349102591
Figure A20068003349102601
Figure A20068003349102611
Figure A20068003349102621
Figure A20068003349102631
Figure A20068003349102641
实施例37
2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺与异氰酸酯库的反应
Figure A20068003349102642
见表
将2(S)-(+)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.029mmoles)(按照上文制备实施例16的描述制备)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液加入48孔深孔聚丙烯微量滴定板内。将各种异氰酸酯(R6NCO)在二氯甲烷(0.06mL，2当量，0.058mmoles)中的1M贮备液加入板内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层板密封，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。将该板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走顶层板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例37-1至37-39
Figure A20068003349102651
Figure A20068003349102661
Figure A20068003349102671
Figure A20068003349102681
Figure A20068003349102691
实施例38
N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与醛/酮库反应
Figure A20068003349102711
见表
将N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.029mmoles)(按照上文制备实施例20的描述制备)在MeCN(1％AcOH)中的贮备液加入96孔深孔聚丙烯微量滴定板内。然后加入各种具体醛(R1CHO)和酮(R2COR3)在THF(0.117mL，0.117mmoles)中的1M贮备液，接着加入四甲基三乙酰氧基硼氢化铵的MeCN溶液(18mg，0.0846mmoles)。然后密封各孔，在25℃振荡20小时。然后向各孔内加入另外2当量的各种醛或酮，密封各孔，在25℃振荡3天。然后将MP-TsOH树脂(～0.15g)加入各孔内，在25℃将微量滴定板振荡3小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。将顶层板上各孔用二氯甲烷和甲醇先后各洗涤3次，每次振荡5分钟，以除去未反应的试剂，废弃滤液。然后将氨/甲醇(2N，2mL)加入顶层微量滴定板各孔内，将后者在25℃振荡20分钟。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。将顶层微量滴定板再与氨/甲醇(2N，2mL)一起在25℃振荡20分钟。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内，将各孔的合并滤液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例38-1至38-95
Figure A20068003349102721
Figure A20068003349102731
Figure A20068003349102741
Figure A20068003349102751
Figure A20068003349102761
Figure A20068003349102771
Figure A20068003349102791
Figure A20068003349102811
Figure A20068003349102821
Figure A20068003349102831
Figure A20068003349102841
Figure A20068003349102851
Figure A20068003349102861
实施例39
N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与酸库反应
Figure A20068003349102871
见表
将PS-EDC树脂(57mg，0.087mmoles)加入96孔深孔聚丙烯微量滴定板内，然后加入N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0233mmoles)(按照上文制备实施例20的描述制备)和HOBT(0.0436mmoles)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液(1mL)。将各种具体酸(R4COOH)的1M贮备液(0.035mL，0.0348mmoles)加入各孔内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，密封底层微量滴定板，在25℃振荡16小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。然后将顶层板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走该板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例39-1至39-90
Figure A20068003349102881
Figure A20068003349102891
Figure A20068003349102901
Figure A20068003349102911
Figure A20068003349102931
Figure A20068003349102951
Figure A20068003349102961
Figure A20068003349102971
Figure A20068003349102981
Figure A20068003349102991
Figure A20068003349103001
Figure A20068003349103011
实施例40
N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与磺酰氯库的反应
Figure A20068003349103012
见表
将PS-DIEA树脂(31mg，0.116mmoles)加入72孔深孔聚丙烯微量滴定板内，然后加入N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0233mmoles)(按照上文制备实施例20的描述制备)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液(1mL)。将各种具体磺酰氯(R5SO2Cl)的1M贮备液(0.043mL，0.043mmoles)加入板内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层板密封，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。然后将顶层板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走该板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例40-1至40-34
Figure A20068003349103041
Figure A20068003349103051
Figure A20068003349103061
Figure A20068003349103071
实施例41
N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与异氰酸酯
                 库的反应
见表
将N，N-二甲基-N′-[2-(甲基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.029mmoles)(按照上文制备实施例20的描述制备)的MeCN/THF/DMF(5∶3∶2)贮备液加入48孔深孔聚丙烯微量滴定板内。将各种异氰酸酯(R6NCO)在二氯甲烷(0.06mL，2当量，0.058mmoles)中的1M贮备液加入板内，然后密封，在25℃振荡20小时。使溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入第二个含PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0873mmoles)和PS-三羟甲基氨基甲烷树脂(6当量，0.175mmoles)的微量滴定板内。将顶层板用MeCN(0.5mL/孔)洗涤后，移走该板，将底层板密封，然后在25℃振荡16小时。将溶液通过聚丙烯玻璃料过滤入96孔收集板内。将该板各孔用MeCN(0.5mL/孔)洗涤，移走顶层板。将收集板内所得溶液转移入管形瓶内，用SpeedVac真空除去溶剂。用LCMS评估所得样品，纯度＞70％的样品在下表列出。
实施例41-1至41-39
Figure A20068003349103081
Figure A20068003349103091
Figure A20068003349103101
Figure A20068003349103111
Figure A20068003349103131
Figure A20068003349103141
实施例42
N，N-二甲基-N′-[2-(N，N-二苄基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺
Figure A20068003349103142
使4-氯-2-(N，N-二苄基氨基甲基)喹唑啉(14.3g，3.85mmoles)(按照上文制备实施例49的描述制备)和3-二甲基氨基丙胺(9.63mL，7.7mmoles)溶于200规定乙醇(900mL)中，在80℃将混合物加热20小时。使溶液蒸发至干，将残留物用3.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷为洗脱剂在硅胶柱(40×9cm)上层析，得到N，N-二甲基-N′-[2-(N，N-二苄基氨基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(16.32g，97％)：FABMS：m/z440.3(MH+)；HRFABMS：m/z 440.2802(MH+)。C28H34N5计算值：m/z 440.2814；δH(CDCl3)1.89(2H，m，-NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.38(2H，m，-NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.60(2H，m，-NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.84(6H，s，(C6H5CH 2)2NCH 2-)，3.84(2H，m，-NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，7.20(2H，m，C6 H 5CH2N)，7.29(4H，m，C6 H 5CH2N)，7.37(1H，ddd，H6)，7.53(4H，d，C6 H 5CH2N)，7.57(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.53ppm(1H，bs，NH)；δc(CDCl3)CH3：45.6，45.6；CH2：24.9，42.6，57.6，57.6，59.9，60.0；CH：121.0，125.2，126.7，126.7，128.1，128.1，128.1，128.1，128.2，129.1，129.1，129.1，129.1；C：114.2，140.2，140.2，149.8，159.8，165.1.
增殖测定
该测定测量小分子在含突变型p53 vs.p53无效背景(nullbackground)的细胞中的生长抑制效应。用Calcein AM测量细胞活力。收集细胞(p53无效和突变型)，以5000个细胞/孔平铺于96孔组织培养板内。细胞在生长培养基中的体积为100μl。然后制备化合物的连续稀释液(2×浓度)，转移入细胞板内。化合物在生长培养基中的体积为100ul。这种含细胞的化合物稀释液为1×终化合物稀释液(200μL总体积)。然后将板在37℃培养72小时。倒出培养基，加入适当浓度的Calcein AM，将板在黑暗中培养15分钟，读取荧光。将根据测定所得EC50值(uM；MB468)进行相应分级的字母指定如下：EC50值小于2uM的化合物指定为字母″A″，EC50值为2uM-小于4uM的化合物指定为字母″B″，EC50值为4uM-小于6uM的化合物指定为字母″C″，EC50值为6uM或以上的化合物指定为字母″D″。
软琼脂测定
该方法评估在不粘附的情况下细胞生长的能力，这是肿瘤源性细胞系的特征。在该测定中评估小分子的抗肿瘤活性，结果在表3显示。
使包含突变型p53的人肿瘤DLD1细胞悬浮于含0.3％琼脂糖和标明浓度的小分子的生长培养基中。将溶液涂在用含相同浓度小分子的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为顶层。当顶层固化后，在37℃和5％CO2下将板培养10-16天，让菌落向外生长成晕(outgrowth)。培养后，用含MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物；噻唑蓝；91mg/mL在PBS这)溶液的琼脂覆盖使菌落染色。对菌落计数以测量生长和本发明化合物的功效。
闪烁亲近测定(SPA)
由于DNA结合域的构象改变，所以大多数肿瘤抑制蛋白p53的致癌突变体在生理学温度缺乏序列特异性DNA结合活性。与p53 DNA结合域结合的小分子和肽使构象稳定和恢复对突变型p53蛋白的DNA结合活性(Science 286，2507-2510，1999；PNAS，99，937-942，2002)。利用3H标准化合物(结构如下显示；带*的碳原子是标记原子)，
Figure A20068003349103161
标准化合物
一种与p53结合的放射性标记小分子，与GST-p53 DNA结合域(aa92-aa 312)，我们已经开发一种定量筛选测定。该测定以闪烁亲近测定(SPA)技术为基础，由Amersham Biosciences开发用于测定分子的相互作用。简单说来，在待筛选的新化合物的存在下，边混合边将GST-p53、3H标准和谷胱甘肽-SPA珠(Amersham Biosciences)的复合物在室温下培养1小时。用Microbeta读取信号。选择能够置换3H标准化合物的化合物。这样的分子将稳定构象和恢复对突变型p53蛋白的DNA结合活性。
上述测定用于确定本发明化合物与p53核直接结合以及恢复对突变型p53的DNA结合活性的能力，所选化合物的结果已经在上文各表给出。“2ug/mL药物的残留总结合％”越低，表明性能越好。
将根据测定得到的2ug/mL药物(即本发明化合物)的残留总结合(T)％进行相应分级的字母指定如下：具有残留T值％为0％-小于20％的化合物指定为字母″A″，具有残留T值％为20％-小于40％的化合物指定为字母″B″，具有残留T值％为40％-小于80％的化合物指定为字母″C″，具有残留T值％为80％或以上的化合物指定为字母″D″。一些例示性化合物在2ug/mL的精确残留T值％如下显示：
Figure A20068003349103181
体内抗肿瘤研究
未分级模型：
在该模型中，接种肿瘤细胞后立即开始治疗。
将5-6周龄雌性裸小鼠在第1天接种5×106 DLD-1人结肠腺癌细胞，在第3天随机接种。在第4天开始给予这些小鼠药物。分为1-4组，每组包括10只小鼠，每12小时口服给予溶媒以及分别为10mpk、30mpk和50mpk的本发明化合物，共31天。至少每天仔细观察所有动物，每周2次测量各肿瘤。
分级模型：
在该模型中，延迟开始治疗直至肿瘤达到一定体积。
将5-6周龄雌性裸小鼠在第1天接种5×106 DLD-1人结肠腺癌细胞，然后在第10天随机接种。对这些小鼠在第10天开始给药。分为1-5组，每组包括10只小鼠，每12小时口服给予溶媒以及分别为10mpk、30mpk和50mpk的本发明化合物，以及不治疗组，共26天。至少每天仔细观察所有动物，每周2次测量各肿瘤。
增强替莫唑胺的生长抑制作用
如上所述，本发明化合物增强替莫唑胺(TMZ)的生长抑制活性。通过显示化合物降低TMZ在各种细胞系的IC50可说明这一点。可用于该测定的增殖测定与上文所述相似，包括下列通用步骤。
·将TMZ在完全培养基中稀释2倍。
·收获细胞，与稀释的TMZ平铺于各孔内。在完全培养基中细胞浓度为5000个细胞/孔。
·然后将适当浓度的本发明化合物加入各孔内与稀释的TMZ合并。
·将板在37℃培养72小时。
·倒出培养基，加入50ul/孔Calcein AM(10uM)。然后在荧光读板器中读板。
本领域技术人员将清楚可不脱离本发明的广泛概念对上述实施方案进行修改。因此可理解本发明不受限于公开的具体实施方案，而是意欲包括本发明主题和范围内的修饰，如所附权利要求书所限定的。

Claims (48)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
Figure A20068003349100021
式I
其中
(i)X是OR4、SR5或N(R6)2；
(ii)L是选自-N(R7)-、-N(R7)-(C＝O)-、-N(R7)-(C＝O)-N(R7)-和-N(R7)-S(O)2的连接基团；
(iii)R1和R2各自独立选自氢和烷基；
(iv)R3选自下列取代基：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团独立地取代；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团独立地取代；
(v)R4、R5和每个R6独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个R4、R5和R6取代基烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选与芳环稠合；
其中所述R4、R5和R6取代基的每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个含备选芳基的所述部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中当X是N(R6)2时，两个R6基团可任选与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基环或杂芳基环，所述杂环基环或杂芳基环可任选被1-2个独立选自下列的取代基独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述R6烷基、链烯基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基和杂环基取代基可任选被1-2个选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；和
(vii)每个R7独立选自氢、烷基和苄基；
前提是当L是其中R8是未被取代的烷基的-N(R8)-，R3是未被取代的烷基时，X是N(R6)2，其中一个R6是未被取代的烷基，另一个R6是非烷氧基取代的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X是N(R6)2。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2都是氢。
4.权利要求3的化合物，其中R3选自烷基和链烯基的取代基；
其中所述烷基和链烯基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团独立地取代。
5.权利要求4的化合物，其中所述烷基和链烯基取代基可任选被1-2个独立选自下列的部分独立地取代：烷基-S-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-O-烷基-O-、芴基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基-O-、芳基-S-和芳基-S(O)2-；
其中所述芳基部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：卤代、全卤烷基、全卤烷氧基、氰基、-C(O)OH、羟基、烷基、烷氧基、烷基-S-、芳基、芳基-S-、芳基-炔基、烷基-O-(C＝O)-和HO(O)C-烷基-O-；
其中所述环烷基部分可任选被烷基-O-(C＝O)-基团取代；
其中当所述芳基和环烷基部分在相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中所述杂芳基部分可任选被1或2个独立选自烷基、杂芳基和芳基-S(O)2-的基团取代；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基的基团取代。
6.权利要求5的化合物，其中所述环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其各自可被任选取代。
7.权利要求5的化合物，其中所述杂环基部分选自哌啶基和二氢吡喃基，其各自可被任选取代。
8.权利要求5的化合物，其中所述杂芳基部分选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003349100091
和
Figure A20068003349100092
其各自可被任选取代。
9.权利要求5的化合物，其中芳基部分，包括在相邻碳原子上含有两个基团，且所述基团与它们连接的碳原子结合在一起形成5-6元碳环或杂环的芳基部分选自苯基、萘基、
Figure A20068003349100101
其各自可被任选取代。
10.权利要求3的化合物，其中R3选自环烷基、环烯基和杂环基的取代基，
其中所述环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选被1-4独立选自下列的的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
11.权利要求3的化合物，其中所述环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：氰基、烷基、芳基、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、全卤烷基和全卤烷氧基；其中当所述环烷基、环烯基和杂环基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中当所述环烷基、环烯基和杂环基取代基在同一个碳上包含两个部分时，这样的部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环。
12.权利要求11的化合物，其中所述环烷基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分，且所述部分与它们连接的碳原子结合在一起形成5-6元碳环或杂环的环烷基取代基，以及包括在同一个碳上的含有所述部分，且所述部分与它们连接的碳原子结合在一起形成5-6元碳环或杂环的环烷基取代基，选自多环系统、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、多环烷基、
Figure A20068003349100121
其各自可被任选取代。
13.权利要求11的化合物，其中所述杂环基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分，且所述部分与它们连接的碳原子结合在一起形成5-6元碳环或杂环的杂环基取代基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、
Figure A20068003349100122
其各自可被任选取代。
14.权利要求3的化合物，其中R3选自芳基和杂芳基的取代基；
其中所述芳基和杂芳基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、烷基-S-、烷基-O-烷基-O、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；其中每个上述含备选芳基的部分可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当每个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分在所述部分内任何位置的相邻碳原子上包含两个基团时，这样的基团可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个上述含备选芳基的基团可任选被1或2个独立选自下列的基团独立地取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
15.权利要求14的化合物，其中所述芳基和杂芳基取代基可任选被1-4个独立选自下列的部分独立地取代：氰基、卤代、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基-S-、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基、环烷基、芳烷基-和氰基烷基；其中每个含备选芳基的所述部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基；
其中当所述芳基和杂芳基取代基在所述取代基中任何位置的相邻碳原子上包含两个部分时，这样的部分在每次出现时可任选和独立地与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环。
16.权利要求15的化合物，其中所述芳基取代基-包括在相邻碳原子上含有两个部分的芳基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起形成5-6元碳环或杂环-选自苯基、萘基、
其各自可被任选取代。
17.权利要求15的化合物，其中所述杂芳基取代基-包括在相邻碳原子上含有两个部分的杂芳基取代基，所述部分与它们连接的碳原子结合在一起形成5-6元碳环或杂环-选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003349100151
其各自可被任选取代。
18.权利要求2-17中任一项的化合物，其中一个R6选自取代基氢或烷基，另一个R6选自烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基的取代基；其中每个上述其它R6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基取代基可任选被1-4个选自下列的部分独立地取代：卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代基含有两个部分在相邻碳原子上时，这样的部分可任选与它们连接的碳原子结合在一起，形成5-6元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选被1-2个独立选自下列的基团独立地取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤代、烷基、链烯基、炔基、全卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个含备选芳基的所述部分可任选被1或2个独立选自下列的基团取代：烷基、卤代、烷氧基、氰基、全卤烷基和全卤烷氧基。
19.权利要求18的化合物，其中一个R6是氢，另一个R6是被1或2个选自烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-和(烷基)2-氨基的部分取代的烷基。
20.权利要求19的化合物，其中N(R6)2选自
Figure A20068003349100161
21.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中所述化合物选自
Figure A20068003349100171
Figure A20068003349100181
Figure A20068003349100191
Figure A20068003349100201
Figure A20068003349100211
Figure A20068003349100221
Figure A20068003349100231
Figure A20068003349100241
Figure A20068003349100251
Figure A20068003349100271
Figure A20068003349100281
Figure A20068003349100291
Figure A20068003349100301
Figure A20068003349100311
Figure A20068003349100321
Figure A20068003349100331
Figure A20068003349100341
Figure A20068003349100351
Figure A20068003349100361
Figure A20068003349100371
Figure A20068003349100381
Figure A20068003349100391
Figure A20068003349100401
Figure A20068003349100421
Figure A20068003349100431
Figure A20068003349100441
Figure A20068003349100451
Figure A20068003349100461
Figure A20068003349100481
Figure A20068003349100511
Figure A20068003349100521
Figure A20068003349100541
Figure A20068003349100551
Figure A20068003349100571
Figure A20068003349100581
Figure A20068003349100591
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
22.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自
Figure A20068003349100602
Figure A20068003349100621
Figure A20068003349100631
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
23.权利要求22的化合物，其中所述化合物选自
Figure A20068003349100661
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
24.一种下式化合物
Figure A20068003349100662
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
25.权利要求1-24中任一项化合物的分离或纯化形式。
26.一种药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
27.权利要求26的药用组合物，所述药用组合物还包含一种或多种选自下列的化合物：抗癌剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有广谱抗药性抑制剂、止吐药和免疫增强药物。
28.权利要求27的药用组合物，其中所述抗癌剂选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂。
29.权利要求28的药用组合物，其中所述细胞毒性剂是替莫唑胺。
30.一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的组合。
31.权利要求27的药用组合物，所述药用组合物还包含一种或多种选自下列的抗癌剂：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用药物、激素药物、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号传导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合以及芳香酶组合。
32.权利要求31的药用组合物，所述药用组合物还包含一种或多种选自下列的药物：尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨基格鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、干扰素、聚乙二醇化干扰素、爱必妥及其混合物。
33.一种治疗患者细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
34.权利要求33的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症、增生、心脏肥大、自身免疫性疾病、真菌性疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫紊乱、炎症、医疗手术诱发的细胞增殖。
35.权利要求34的方法，其中所述癌症选自脑癌、泌尿生殖道癌、心脏癌、胃肠道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌和肺癌。
36.权利要求35的方法，其中所述癌症选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。
37.权利要求34的方法，其中所述癌症选自胰腺癌和脑癌。
38.权利要求34的方法，所述方法还包括放射疗法。
39.权利要求34的方法，所述方法还包括给予患者至少一种选自下列的化合物：抗癌剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有广谱抗药性抑制剂、止吐药和免疫增强药物。
40.权利要求39的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
41.权利要求40的方法，所述方法还包括放射疗法。
42.权利要求39-41中任一项的方法，其中所述抗癌剂选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂。
43.权利要求42的方法，其中所述细胞毒性剂是替莫唑胺。
44.一种治疗患者细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的组合。
45.权利要求39-41中任一项的方法，该方法还包括一种或多种选自下列的抗癌剂：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用药物、激素药物、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢药、烷化剂、法呢基蛋白转移酶抑制剂、信号传导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合以及芳香酶组合。
46.权利要求39-41中任一项的方法，该方法还包括一种或多种选自下列的药物：尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨基格鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、干扰素、聚乙二醇化干扰素、爱必妥及其混合物。
47.一种增强替莫唑胺在癌细胞中的生长抑制活性的方法，所述方法包括给予所述细胞治疗有效量的至少一种权利要求1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的组合。
48.权利要求47的方法，其中所述癌细胞选自胰腺细胞和神经胶质瘤细胞。
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