JP2011527693A - 細胞傷害性薬剤としての薬学的化合物およびそれの使用 - Google Patents

細胞傷害性薬剤としての薬学的化合物およびそれの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2011527693A
JP2011527693A JP2011517597A JP2011517597A JP2011527693A JP 2011527693 A JP2011527693 A JP 2011527693A JP 2011517597 A JP2011517597 A JP 2011517597A JP 2011517597 A JP2011517597 A JP 2011517597A JP 2011527693 A JP2011527693 A JP 2011527693A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
methoxyphenyl
compound
methylamine
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011517597A
Other languages
English (en)
Inventor
マーク ビー． アンダーソン，
イン チュル キム，
Original Assignee
ミレクシス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ミレクシス， インコーポレイテッド filed Critical ミレクシス， インコーポレイテッド
Publication of JP2011527693A publication Critical patent/JP2011527693A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Abstract

細胞傷害性薬剤として有効な化合物が開示される。本発明の化合物は、異常な細胞の制御されない増殖および拡がりが生じる種々の臨床状態の処置において有用である。本発明は、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）が細胞傷害性薬剤であるという発見に関する。従って、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、細胞傷害性薬剤に応答性である疾患および障害を処置することまたはそれの発症を遅延させることにおいて有用である。よって、本発明の一局面は、新生物およびがんを処置もしくは改善することにおける本発明の化合物の使用に関し、このことは、上記化合物を、インビトロで細胞にもしくはインビボで温血動物（特に、哺乳動物）に投与することによるものである。

Description

（発明者）
Ｍａｒｋ Ｂ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ
Ｉｎ Ｃｈｕｌ Ｋｉｍ 。
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００８年７月１１日に出願された米国仮出願番号６１／０７９，８８７の利益を主張し、上記米国仮出願の内容は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野にある。特に、本発明は、細胞傷害性薬剤である化合物に関する。本発明はまた、治療上有効な抗がん剤としてのこれら化合物の使用に関する。
（発明の背景）
がんは、世界で一般的な死亡原因である；約１０００万の新たな症例が毎年生じ、がんは、全世界の死亡の１２％の原因となっており、このことは、がんを第３位の死亡原因にしている。世界保健機関、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ：Ｐｏｌｉｃｉｅｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｒｉａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（第２版、２００２）。
がん処置の分野での進歩にも拘わらず、現在までのところ、主要な治療は、外科手術、放射線、および化学療法を含む。化学療法的アプローチは、転移しているがんもしくは特に攻撃的ながんと戦うといわれている。現在臨床使用中のがん化学療法剤の大部分は、細胞傷害性である。細胞傷害性薬剤は、急激な増殖を示す細胞に損傷を与えるかもしくはそれを死滅させることによって機能する。理想的な細胞傷害性薬剤は、がんおよび腫瘍細胞に対する特異性を有する一方で、正常細胞には影響を及ぼさない。不運なことに、そのような薬剤は全く見いだされておらず、代わりに、特に急激に分裂する細胞（腫瘍および正常の両方）を標的とする薬剤が使用されてきた。
よって、新しい有効ながんの処置の発見は、ヘルスケア研究者にとって優先順位が高い。がん細胞に対して細胞傷害性である一方で、正常細胞には、穏やかな効果しか発揮しない物質が、非常に望ましい。この理由から、新しい有効な化学療法剤が当該分野で依然として明確に必要である。
（発明の簡潔な概要）
本発明は、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）（（２−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ））が細胞傷害性薬剤であるという発見に関する。従って、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、細胞傷害性薬剤に応答性である疾患および障害を処置することまたはそれの発症を遅延させることにおいて有用である。
よって、本発明の一局面は、新生物およびがんを処置もしくは改善することにおける本発明の化合物の使用に関し、このことは、上記化合物を、インビトロで細胞にもしくはインビボで温血動物（特に、哺乳動物）に投与することによるものである。
（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、新規化合物である。従って、本発明の別の局面は、新規化合物を提供することである。
本発明のさらに別の局面は、有効量の本発明の化合物を、好ましくは、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤と混合した状態で含む、細胞傷害性薬剤に応答性の障害を処置するために有用な薬学的組成物を提供することである。
本発明のさらに別の局面において、本発明の新規化合物の調製のための方法が提供される。
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似もしくは等価な方法および材料が、本発明の実施もしくは試験において使用され得るが、適切な方法および材料が、以下に記載される。矛盾する場合は、本明細書（定義を含む）が優先する。さらに、材料、方法、および例は、例示に過ぎず、限定であることを意図しない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物が強力でかつ非常に効果的な細胞傷害性薬剤であることが発見された。従って、上記化合物は、細胞傷害性薬剤に応答性の疾患および障害を処置するために有用である。
上記種々の本発明の方法は、細胞をインビトロで、もしくは温血動物（特に、哺乳動物、より具体的には、ヒト）を、有効量の本発明に従う化合物で処置することによって実施され得るか、または処置する工程を包含し得る。本明細書で使用される場合、語句「ある化合物で…を処置する」とは、上記化合物を細胞もしくは動物に投与する工程、または細胞もしくは動物に、上記化合物もしくは別の薬剤を投与して、上記細胞もしくは上記動物の内部での上記化合物の存在もしくは形成を引き起こす工程のいずれかを意味する。好ましくは、本発明の方法は、細胞にインビトロで、もしくは温血動物（特に、哺乳動物、より具体的には、ヒト）に、有効量の本発明に従う化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
具体的には、本発明の方法は、細胞をインビトロで、もしくは温血動物（特に、哺乳動物、より具体的には、ヒト）を、有効量の（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）で処置する工程を包含する。
本発明は、全ての立体異性体およびこのような立体異性体の両方のラセミ混合物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む。
薬学的に受容可能な付加塩の例としては、無機酸付加塩および有機酸付加塩、ならびに無機塩基付加塩および有機塩基付加塩が挙げられる。
本発明の化合物において、任意の結合した酸素原子への言及はまた、同じ位置に結合した重水素原子を包含し得る。重水素原子での水素原子の置換は、当該分野では従来からある。例えば、米国特許第５，１４９，８２０号および同第７，３１７，０３９号を参照のこと。このような重水素化は、ときおり、その水素化対応物とは機能的に異なる化合物を生じるが、ときおり、非重水素化形態に対して有益な特性変化を有する化合物を生じる。例えば、特定の場合において、特定の結合した水素原子の、重水素原子での置換は、非重水素化化合物と比較して、重水素化化合物の異化を劇的に遅らせ、その結果、上記重水素化化合物は、このような化合物を投与した個体の身体において顕著に長い半減期を示す。これは、特に、水素化化合物の異化が、シトクロームＰ４５０系によって媒介される場合である。Ｋｕｓｈｎｅｒら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）７７：７９−８８。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法、もしくは本発明の新規な方法を使用して、調製され得る。一実施形態において、上記化合物（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩は、４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリンもしくはその塩と、（４−メトキシフェニル）メチルアミンもしくはその塩とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第１の中間体（２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メチルアミンもしくはその塩を形成する工程を包含する方法によって調製される。上記方法は、上記第１の中間体と、フタルイミド塩とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第２の中間体２−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］キナゾリン−２−イルメチル｝イソインドール−１，３−ジオンもしくはその塩を形成する工程をさらに包含する。上記方法は、上記第２の中間体と、アミン塩基とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。
一実施形態において、上記化合物（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩は、２，４−ジクロロ−キナゾリンもしくはその塩、および４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンもしくはその塩を、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第１の中間体（２−クロロキナゾリン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メチルアミンもしくはその塩を形成する工程を包含する方法によって、調製される。上記方法は、上記第１の中間体と、シアニド塩とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第２の中間体４−［（４−メトキシフェニル）−メチルアミノ］−キナゾリン−２−カルボニトリルもしくはその塩を形成する工程をさらに包含する。上記方法は、上記第２の中間体のカルボニトリル部分を、適切な条件下でかつ適切な試薬で還元して、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。
他の実施形態において、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、以下のスキーム１〜２中の例示的反応によって図示されるように、調製され得る。
一般：１Ｈ ＮＭＲを、４００ＭＨｚで記録した。ＭＰＬＣを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏによって供給されるシリカカートリッジに対して行った。分取用ＴＬＣプレートは、Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦ １０００μｍ ２０×２０ｃｍ （Ａｎａｌｔｅｃｈ ０２０１３）である。分取用ＲＰＬＣを、代表的には、（水中０．０１％ ＴＦＡ）に対する（アセトニトリル中０．０１％ ＴＦＡ）の勾配を使用して、Ｃ１８カラムに対して行った。
（スキーム１）
２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：アントラニル酸メチル（１０．０ｍＬ，７７．３ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（５．５ｍＬ，８７．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（１２Ｎ，１０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁物を一晩還流した。上記懸濁物を室温（ｒｔ）へと冷却し、その固体を、真空濾過を介して集め、ヘキサンで洗浄した。このようにして得た上記固体を、Ｈ２Ｏ中に懸濁し、ＮａＨＣＯ３で中和した。上記固体を、真空濾過を介して集め、真空下で乾燥させて、８．８６４ｇ（５９％）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６ （ｓ（ｂｒ），１ Ｈ）， ８．１３（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ７．８５（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ７．６９（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ７．５６（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ４．５６（ｓ，２ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋； １９５（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン：２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２．２７ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）中の懸濁物を、ヒューニッヒ塩基（１９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８．８ｍＬ，９６．１ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃へと一晩加熱した。上記反応系をｒｔへと冷却し、その層を分離した。その下側の層を、トルエンで抽出した。その上側の層を合わせ、冷Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。勾配ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，１２０ｇカラム，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，０〜１００％）によって精製したところ、９．７２ｇ（６９％）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ８．０５-８．２２（ｍ，２ Ｈ）， ７．９３（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ４．９７（ｓ，２ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋； ２１３（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
（２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メチルアミンヒドロクロリド：４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（７．３８３ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メチルアミン（４．８３７ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁物を、ＨＣｌ（１２Ｍ，１．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔで２時間にわたって攪拌した。得られた固体を、真空濾過によって集め、１０．３６７ｇ（８５％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０-７．９４（ｍ，２ Ｈ）， ７．４０-７．８０（ｍ，２ Ｈ）， ７．２６-７．３４（ｍ，１ Ｈ）， ７．０７-７．１５（ｍ，２ Ｈ）， ６．８３（ｂｒ ｄ，１ Ｈ）， ４．９４（ｓ，２ Ｈ）， ３．８３（ｓ，３ Ｈ）， ３．７２（ｓ，３ Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋； ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
２−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］キナゾリン−２−イルメチル｝イソインドール−１，３−ジオン：（２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メチルアミンヒドロクロリド（１０．３６７ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁物を、７０℃へと１時間にわたって加熱した。上記反応系をｒｔへと冷却し、フタルイミドカリウム（６．００４ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応系を、７０℃へと２時間にわたって加熱した。上記反応系をｒｔへと冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび５％ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣を、勾配ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜１００％）によって精製して、８．５６ｇ（６８％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５-８．０２（ｍ，２ Ｈ）， ７．８７-７．９４（ｍ，２ Ｈ）， ７．５５-７．６０（ｍ，２ Ｈ）， ７．１８-７．２２（ｍ，２ Ｈ）， ７．０２-７．１２（ｍ，１ Ｈ）， ６．９４-７．０１（ｍ，２ Ｈ）， ６．８８（ｄｔ，１ Ｈ）， ４．９５（ｓ，２ Ｈ）， ３．７７（ｓ，３ Ｈ）， ３．２６（ｓ，３ Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ） Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値 ４２５．１６０８， 実測値４２５．１６０４。
２−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］キナゾリン−２−イルメチル｝イソインドール−１，３−ジオン（８．５６１ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃へと２時間にわたって加熱した。上記反応系をｒｔへと冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ，５０ｍＬ）を添加し、上記反応系を、６０℃へと３０分間にわたって加熱した。ｒｔへと冷却した後、上記固体を濾過した。その濾液を濃縮し、５％ ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残基を、勾配逆相ＭＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、その遊離塩基を上記のように再抽出して、３．１０ｇ（５２％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７６（ｄ，１ Ｈ）， ７．５４（ｄｄｄ，１ Ｈ）， ７．０８-７．１６（ｍ，２ Ｈ）， ６．９５-７．０５（ｍ，２ Ｈ）， ６．８６-６．９４（ｍ，２ Ｈ）， ４．０７（ｓ，２ Ｈ）， ３．８４（ｓ，３ Ｈ）， ３．６０（ｓ，３ Ｈ）， ２．００（ｓ（ｂｒ），２ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．９， １６２．０， １５８．２， １５２．２， １４１．６， １３２．０， １２８．２， １２７．６， １２６．５， １２４．４， １１５．５， １１５．４， ５５．７， ４９．１， ４３．０。ＨＲＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値２９５．１５５３。実測値２９５．１５０６。
（スキーム２）
２，４−ジクロロ−キナゾリン：１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１０ｇ，６２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ，５４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）の懸濁物を加熱して、１８時間にわたって還流した。その反応混合物を室温へと冷却し、氷上へゆっくりと注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、濃縮して、４．２ｇ（３４％）の２，４−ジクロロ−キナゾリンを白色固体として得た。
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンヒドロクロリド：２，４−ジクロロ−キナゾリン（１ｇ，５ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．８２３ｇ，６ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１２Ｍ，１０滴）を含むｉ−ＰｒＯＨ（１７ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。上記反応系を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、１ｇ（６６％）の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．６５（ｄ，１Ｈ）， ７．７（ｔ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ，２Ｈ）， ７．１８（ｔ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ，２Ｈ）， ６．７５（ｄ，１Ｈ）， ３．９（ｓ，３Ｈ） ３．８（ｓ， ３Ｈ）。
４−［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］キナゾリン−２−カルボニトリル：（２−クロロキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミンヒドロクロリド（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＤＭＳＯおよび０．５ｍＬの２−プロパノール中の溶液に、シアン化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、３５℃で１日間にわたって、撹拌しながら加熱した。上記溶液を、５ｍＬの水および１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３４ｍｇ，７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．１４（ｍ，３Ｈ）， ６．９６（ｍ，３Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ３．６１（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋； ２９１（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）：４−［（４−メトキシフェニル）−メチルアミノ］−キナゾリン−２−カルボニトリル（２２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、１０％ 炭素担持パラジウム（１１ｍｇ）、濃塩酸（０．０５ｍＬ）の、１ｍＬのクロロホルムおよび５ｍＬのメタノール中の混合物を、水素（１気圧）下で一晩攪拌した。その溶液を、セライトのパッドに通過させ、次いで、濃縮した。得られた粗製物質を、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ中の（１：１：８ Ｅｔ３Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）の勾配）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ，９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．００（ｍ，２Ｈ）， ６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ４．０６（ｓ，２Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， ３．５９（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋； ２９５（［Ｍ＋Ｈ］＋））。
本発明の重要な局面は、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）が細胞傷害性薬剤であるという発見である。従って、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、細胞傷害性薬剤に応答性の疾患を処置することにおいて有用である。例えば、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、異常細胞の制御されない細胞増殖および拡がり（ｓｐｒｅａｄ）（例えば、新生物もしくはがんの場合に）が存在する種々の臨床状態の処置において有用である。このようながんの例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭頚部癌、骨肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頚部過形成（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、および前立腺癌のような具体的な疾患が挙げられるが、これらに限定されない。重要なことには、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、原発性がんの処置において、もしくは転移性がん（例えば、転移性脳腫瘍）の処置において、使用され得る。
従って、本発明は、種々のがんタイプの処置のための治療的方法を包含し、上記方法は、このような処置の必要な動物に、有効量の（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで上記治療的方法は、存在するがんを処置するために有用である。このようながんは、異常細胞の制御されない増殖および拡がりによって特徴付けられる疾患群である。
本発明の治療的方法の実施において、新生物疾患および他の疾患（種々のがんを含む）の処置のための、経口適用、静脈内適用、局所適用（ｌｏｃａｌ ａｎｄ ｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）のために処方された治療上有効な濃度の化合物を含む有効量の組成物は、これら新生物疾患のうちの１つ以上の症状を示す個体に投与される。上記有効量は、上記新生物疾患の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除することにおいて有効である。特定の疾患を処置するために有効な量の化合物は、その疾患と関連する症状を改善、もしくはある様式で軽減するのに十分な量である。このような有効量は、単一用量として投与され得るか、または増強された有効性のために選択された投与レジメンに従って投与され得る。上記有効量の（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）は、上記疾患を治癒し得るが、代表的には、上記疾患の症状を改善するために投与される。しばしば、投与の反復が、上記疾患の症状の望ましい改善もしくは上記疾患の治癒を達成するために必要とされる。
本発明の別の局面は、有効量の（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤と混合した状態で含む薬学的組成物を提供することである。
一実施形態において、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて含む薬学的組成物が、提供される。
本発明の別の実施形態は、細胞傷害性薬剤として機能する（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１種の公知のがん化学療法剤もしくは上記薬剤の薬学的に受容可能な塩と組み合わせて含む、新生物を阻害するために有効な組成物に関する。組み合わせ治療のために使用され得る、公知のがん化学療法剤の例としては、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＥＧＦＲインヒビター、プロテオソームインヒビター、および抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法の実施において、本発明の化合物は、一体の薬学的組成物の一部として、少なくとも１種の公知の化学療法剤と一緒に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、少なくとも１種の公知のがん化学療法剤とは別個に投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１種の公知のがん化学療法剤は、実質的に同時に投与される。すなわち、上記化合物は、上記化合物が、他のものと同時に血中で治療レベルに達する限りにおいて、他のものと同時にもしくはその後に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１種の公知のがん化学療法剤は、上記化合物が、血中で治療レベルに最終的に達する限りにおいて、それらの個々の投薬スケジュールに従って投与される。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載される化合物の生体結合体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を含む、新生物を阻害するために有効な組成物に関し、本明細書に記載される化合物の生体結合体は、少なくとも１種の公知の治療上有用な抗体、増殖因子、サイトカイン、もしくは細胞表面に結合する任意の分子と生体結合体化した状態で細胞傷害性薬剤として機能する。上記抗体および他の分子は、本明細書に記載される化合物の、その標的への送達を補助し得、抗がん剤としての上記化合物の有効性を改善し得る。上記生体結合体はまた、治療上有効な抗体の抗がん効果を増強し得る。
同様に、本発明の別の実施形態は、放射線療法と組み合わせた、細胞傷害性薬剤として機能する本明細書に記載される化合物、もしくは本明細書に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩を含む新生物を阻害するために有効な組成物に関する。この実施形態において、本発明の化合物は、上記放射線療法が施されると同時に、または上記放射線療法の施与とは異なる時間に、投与され得る。
本発明のさらに別の実施形態は、細胞傷害性薬剤として機能する本明細書に記載される化合物、もしくは本明細書に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩を含む、がんの術後処置のために有効な組成物に関する。本発明はまた、がんを外科手術によって除去し、次いで、本明細書に記載される薬学的組成物のうちの１つで動物を処置することによる、がんを処置するための方法に関する。
ステント移植は、新たな標準的血管形成術になった。しかし、ステント内再狭窄は、未だに冠状動脈ステント留置の主要な制限である。新たなアプローチが、薬物の局所投与によって、局所的血管生物学の薬理学的調節を標的とするために開発された。このことは、血管傷害の正確な部位および時間において、薬物適用を可能にする。抗増殖特性を有する多くの薬理学的因子は、アクチノマイシンＤ、ラパマイシンもしくはパクリタキセルコーティングステント（Ｒｅｇａｒ Ｅ．ら， Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．５９：２２７−２４８（２００１））を含め、現在、臨床調査中である。従って、アポトーシス誘導因子（これは、抗増殖性である）が、ステント内再狭窄を予防もしくは軽減するための治療剤として有用である。
多剤耐性（ＭＤＲ）は、がん化学療法が失敗する主要な原因である。薬物耐性は、代表的には、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体による細胞からの薬物のＡＴＰ依存性流出によって引き起こされる。特に、ＡＢＣ輸送体であるＡＢＣＢ１（ＭＤＲ−１，Ｐ糖タンパク質）；ＡＢＣＣ１（ＭＲＰ１）；およびＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ，ＭＸＲ）は、代表的には、薬物耐性腫瘍において過剰発現されているので、薬物耐性に関与している。薬物耐性がん細胞を死滅させることにおいて有効ではない大部分の標準的な抗がん薬物と比較すると、本発明の化合物は、薬物耐性がん細胞を死滅させることにおいて有効である。従って、本発明の化合物は、薬物耐性がんの処置に有用である。
よって、本発明の別の重要な局面は、本発明の化合物が、薬物耐性がん細胞においてすら極力でかつ非常に効率的な細胞傷害性薬剤であるという驚くべき発見であり、このことは、上記化合物が薬物耐性がん細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害し、上記薬物耐性がん細胞において細胞死を引き起こすことを可能にしている。具体的には、本発明の化合物は、上記多剤耐性輸送体（例えば、Ｐｇｐ−１（ＭＤＲ−１）、ＭＲＰ−１およびＢＣＲＰ）の基質ではない。このことは、多くの市販の化学療法剤がこのようなＭＤＲ輸送体の基質であるという事実に鑑みれば、特に驚くべきことである。
従って、本発明の別の局面は、他の抗がん剤に対する耐性を獲得した腫瘍を処置もしくは改善するために、上記のように、本発明の方法および化合物を適用することである。本発明のこの局面の一実施形態において、本発明の化合物は、別の抗がん剤で処置されてきたがん患者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、別の抗がん剤で処置されてきたが、この抗がん剤に対して応答性でないか、またはこのような他の抗がん化合物に対して耐性を発生させた患者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、別の抗がん剤で処置されてきたが、上記他の抗がん剤に対して不応性である患者に投与される。本発明の化合物は、いかなる他の抗がん剤にも応答性でないか、または耐性である患者におけるがんを処置することにおいて使用され得る。このような他の抗がん剤の例としては、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＥＧＦＲインヒビター、脈管形成インヒビター、チューブリンインヒビター、プロテオソームインヒビターなどが挙げられ得る。
本発明の範囲内の薬学的組成物は、本発明の化合物が、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を包含する。個体は変化を必要とするが、各成分の有効量の至適範囲の決定は、当業者の技術範囲内である。代表的には、本発明の化合物は、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で経口的に動物（例えば、哺乳動物）へ投与され得るか、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩の等量が、処置の必要な哺乳動物に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物もしくは等量のその薬学的に受容可能な塩は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量において経口投与される。筋肉内注射については、上記用量は、一般に、上記経口用量の約１／２である。例えば、適切な筋肉内用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。公知のがん化学療法剤もまた投与される場合、それは、その意図された目的を達成するために有効な量で投与される。がん処置のために有効なこのような公知のがん化学療法剤の量は、当業者に周知である。
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇの本発明の化合物、または等量のその薬学的に受容可能な塩を含み得る。上記単位用量は、１日に１回以上、１個以上の錠剤（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、便利なことには、約０．２５〜５０ｍｇの上記化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を含む）として投与され得る。
局所的処方物において、本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｇキャリアの濃度で存在し得る。
上記化合物を粗製化合物として投与することに加えて、本発明の化合物は、賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、上記賦形剤および補助剤は、上記化合物を薬学的に使用され得る調製物へ加工することを促進する。好ましくは、上記調製物（特に、経口投与され得、投与の好ましいタイプのために使用され得る調製物、例えば、錠剤、糖衣錠、およびカプセル剤）、そしてまた、直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに経口投与するためのもしくは注射による投与ための適切な溶液は、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化合物を、上記賦形剤と一緒に含む。
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に受容可能な非毒性の酸の溶液とを混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に受容可能な非毒性の塩基の溶液とを混合することによって形成される。
本発明の薬学的組成物は、任意の動物（これは、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る）に投与され得る。このような動物の中で最も重要なのは、哺乳動物（例えば、ヒトおよび家畜動物）であるが、本発明は、そのように限定されることは意図されない。
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、経口投与されるが、本発明の薬学的組成物は、上記意図された目的を達成するように機能する任意の手段および任意の経路によって投与され得る。例えば、投与は、非経口的経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮的経路、口内経路、くも膜下腔経路、頭蓋内経路、鼻内経路、直腸経路、もしくは局所経路によるものであり得る。このような代替投与経路は、独占的にもしくは上記経口経路による投与と同時に使用され得る。経口的におよびこれら他の経路を介して投与される投与量は、上記レシピエントの年齢、健康状態、および体重、現在の処置の種類、あるとすれば、処置の頻度、および所望される効果の性質に依存する。
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である様式で（例えば、従来の混合、顆粒形成、糖衣錠作製、溶解、もしくは凍結乾燥プロセスによって）製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、上記活性化合物を固体賦形剤と合わせ、必要に応じて、得られた混合物をブレンドしそしてすりつぶし、さらに、望ましいかもしくは必要な場合、適切な補助剤を添加し、その後に顆粒の混合物を加工して、錠剤もしくは糖衣錠コアを作製するために使用される最終ブレンドを得ることによって、得られ得る。
適切な賦形剤は、特に、充填剤、セルロース調製物および／もしくはリン酸カルシウム、ならびに結合剤である。望ましい場合、崩壊剤が添加され得る（例えば、デンプンおよび同様にカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩）。補助剤は、上記全ての、流動制御剤および潤滑剤である。糖衣錠コアは、望ましい場合、胃液に抵抗性である適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮されたサッカリド溶液が使用され得る。これは、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に抵抗性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物の溶液が使用される。色素材料もしくは顔料が、上記錠剤もしくは糖衣錠コーティングに添加され得る（例えば、識別のため、もしくは活性化合物用量の組み合わせを特徴付けするために）。
経口的に使用され得る他の薬学的調製物には、ゼラチンから作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤から作製される軟質の密封カプセルが挙げられる。上記プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態にある上記活性化合物を含み得、上記活性化合物は、充填剤、結合剤、および／もしくは潤滑剤、ならびに必要に応じて安定化剤と混合され得る。軟質カプセルにおいて、上記活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油、もしくは流動パラフィン）中に溶解もしくは懸濁される。さらに、安定化剤が添加され得る。
直腸内に使用され得る考えられる薬学的調製物としては、例えば、上記活性化合物のうちの１種以上と、坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸カプセル（これは、上記活性化合物と基剤との組み合わせからなる）を使用することも可能である。考えられる基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、もしくはパラフィン炭化水素が挙げられる。
非経口投与に適切な処方物は、水溶性形態中の上記活性化合物の水溶液（例えば、水溶性塩およびアルカリ性溶液）を含む。さらに、適切な油性注射用懸濁物としての上記活性化合物の懸濁物が、投与され得る。適切な親油性溶媒もしくはビヒクルとしては、脂肪油もしくは合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射用懸濁物は、上記懸濁物の粘性を増大させる物質を含み得る。必要に応じて、上記懸濁物はまた、安定化剤を含み得る。
本発明の一局面に従って、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処方物において使用され、皮膚がんの処置のために使用される。
本発明の局所組成物は、適切なキャリアの選択によって、油、クリーム剤、ローション剤、軟膏などとして、好ましくは処方される。適切なキャリアとしては、植物性油もしくはミネラルオイル、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖の脂肪もしくは油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましいキャリアは、上記活性成分が溶解性であるものである。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤がまた、含まれ得、同様に、所望であれば、着色剤もしくは芳香剤も含まれ得る。さらに、経皮的浸透増強剤が、これら局所処方物中で使用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号において見いだされる。
クリーム剤は、好ましくは、ミネラルオイル、自己乳化蜜蝋および水の混合物から処方され、ここで少量の油（例えば、アーモンド油）中に溶解された上記活性成分の混合物が、混合される。このようなクリーム剤の代表例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部のミネラルオイル、および約１部のアーモンド油を含むものである。
軟膏剤は、植物性油（例えば、アーモンド油）中の上記活性成分の溶液と、温めた軟パラフィンとを混合し、上記混合物を冷却することによって、処方され得る。このような軟膏剤の代表例は、約３０重量％アーモンド油および約７０重量％白色軟パラフィンを含むものである。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であって、限定ではない。通常、臨床治療中に遭遇する、当業者に明らかである種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例１：細胞傷害性薬剤の同定）
Ｐ３８８マウス白血病細胞株を、ＮＣＩ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤから得た。Ｐ３８８細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ 非必須アミノ酸および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充）中で培養した。細胞を、３７℃において加湿５％ ＣＯ２雰囲気中で培養した。指数関数的に増殖しているＰ３８８細胞を、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｓｔａｒ ＃３５９５）中、５，０００細胞／ウェルでプレートした（ｐｌａｔｅ）。２４時間後、試験化合物を、最終濃度１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、１１．１ｎＭ、３．７ｎＭ、１．２３ｎＭ、０．４ｎＭおよび０．１３ｎＭで細胞に添加した。細胞内ＡＴＰをＡＴＰ−Ｌｉｔｅアッセイシステムで測定することによって、７２時間後に細胞生存率を決定した。細胞生存率に対する化合物の効果を、上記試験化合物に曝した細胞のＡＴＰレベルと、ＤＭＳＯに曝した細胞のものとを比較することによって計算した。化合物濃度に対する相対的ＡＴＰレベルの片対数プロットを、５０％まで増殖を阻害するために必要とされる上記化合物濃度（ＩＣ５０）を計算するために使用した。データを、Ｓ字状用量応答曲線にフィットさせることによって、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によって分析した。
（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）についての上記Ｐ３８８ ＩＣ５０データは、２０ｎＭであることが分かった。よって、本発明の化合物は、細胞傷害性薬剤として同定されたので、上記で議論されている種々の疾患および障害を処置することにおいて有用である。
（実施例２：多剤耐性細胞アッセイ）
多剤耐性細胞における上記化合物の細胞傷害性を、上記多剤耐性ポンプＭＤＲ−１を過剰発現する細胞株に上記化合物を投与し、上記細胞株の生存率を決定することによって、決定した。Ｐ３８８／ＡＤＲ細胞株は、上記多剤耐性ポンプＭＤＲ−１（Ｐ−糖タンパク質−１；Ｐｇｐ−１としても公知）を過剰発現することが公知である。
Ｐ３８８／ＡＤＲ細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得、ＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ ＦＣＳ、１０ユニット／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘおよび１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充）中に維持した。試験している化合物のために、細胞を、１．５×１０４細胞／ウェルの濃度で、９６ウェルディッシュ中にプレートした。細胞を、上記プレートに一晩で接着させ、次いで、０．１３ｎＭ〜１０μＭの範囲の最終濃度において７２時間にわたって上記化合物とインキュベートした。次いで、細胞生存率を、上記ＡＴＰ−ｌｉｔｅ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して評価した。プレートを、Ｗａｌｌａｃ Ｔｏｐｃｏｕｎｔルミネッセンスリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で読み取り、その結果を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）でグラフ作成した。変数傾き分析での非線形回帰を、ＩＣ５０濃度値を得るために行った。
（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）についての上記Ｐ３８８／ＭＤＲ ＩＣ５０データは、１８ｎＭであることが分かった。よって、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）を、多剤耐性細胞における細胞傷害性薬剤として同定したので、薬物耐性がん患者における上記で議論した種々の疾患および障害を処置することにおいて有用である。
（実施例３：注射処方物）
（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）（上記「活性化合物」）の注射用処方物を、以下の方法に従って調製し得る。５ｍｇの上記活性化合物を、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−４００、エタノール、およびベンジルアルコールの混合物に溶解させる。Ｄ５Ｗを添加して総容積５０ｍＬにし、その溶液を混合する。得られた溶液を、０．２μｍの使い捨て濾過ユニットを通して濾過し、２５℃で貯蔵する。種々の強度および容積の溶液を、上記混合物中の活性化合物の比を変更するか、または上記溶液の総量を変更することによって、調製する。
（実施例４：錠剤処方物）
（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）（上記「活性化合物」）の錠剤の処方物を、以下の方法に従って調製し得る。１００ｍｇの活性化合物を、１００ｍｇ ラクトースと混合する。乾燥させるために適切な量の水を添加し、その混合物を乾燥させる。次いで、上記混合物を、５０ｍｇのコーンスターチ、１０ｍｇ 水素化植物性油、および１０ｍｇ ポリビニルピロリドンとブレンドする。得られた顆粒を、錠剤へと圧縮する。種々の強度の錠剤を、上記混合物中の活性化合物の比を変更するか、または上記錠剤の総重量を変更することによって、調製する。
（実施例５：カプセル剤処方物）
１００．０ｍｇの（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）（上記「活性化合物」）を含むカプセル剤の処方物を、以下の方法に従って調製し得る。１００ｍｇの活性化合物を、２００ｍｇの微晶質セルロースおよび１００ｍｇのコーンスターチと混合する。次いで、４００ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、上記混合物へとブレンドし、得られたブレンドを、ゼラチンカプセル中に包んだ。種々の強度の用量を、上記活性化合物 対 薬学的に受容可能なキャリアの比を変更するか、または上記カプセル剤のサイズを変更することによって、調製し得る。
本明細書中で言及された全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物もしくは特許出願が具体的にかつ個々に参考として援用されることが示されるかのように、その同程度まで、本明細書に参考として援用される。上記刊行物および特許出願の単なる言及は、それらが本願の先行技術であるという事実の承認を必ずしも構成しない。
前述の発明は、理解の明確さを目的として、例示および実施例によっていくらか詳細に記載されてきたが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることは明らかである。

Claims (15)

  1. 化合物（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）、またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  3. 請求項１に記載の化合物以外の少なくとも１種のがん化学療法剤、もしくは該少なくとも１種のがん化学療法剤の薬学的に受容可能な塩をさらに含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 前記少なくとも１種のがん化学療法剤が、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＥＧＦＲインヒビター、プロテオソームインヒビター、抗体、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 少なくとも１種の治療上有用な抗体、増殖因子、サイトカイン、もしくは細胞表面に結合する分子と生体結合体化した状態で請求項１に記載の化合物を含む、新生物を阻害するのに有効な組成物。
  6. 新生物もしくはがんを処置もしくは改善するための方法であって、該方法は、細胞もしくは温血動物を、有効量の化合物（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩で処置する工程を包含する、方法。
  7. 前記化合物以外の少なくとも１種のがん化学療法剤、もしくは該少なくとも１種のがん化学療法剤の薬学的に受容可能な塩を投与する工程をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
  8. 前記少なくとも１種のがん化学療法剤が、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＤＮＡ代謝拮抗物質、ＥＧＦＲインヒビター、プロテオソームインヒビター、抗体、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記化合物での処置と同時にもしくは異なる時間に、放射線療法を施す工程をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
  10. がんを有する前記温血動物を処置する工程が、該がんを外科手術で除去し、次いで、有効量の前記化合物を該温血動物に投与する工程をさらに包含する、請求項６に記載の方法。
  11. 前記がんが、薬物耐性がんを含む、請求項６に記載の方法。
  12. 前記がんが、原発性がんを含む、請求項６に記載の方法。
  13. 前記がんが、転移性がんを含む、請求項６に記載の方法。
  14. 化合物（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を調製するための方法であって、該方法は、
    ４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリンもしくはその塩と、（４−メトキシフェニル）メチルアミンもしくはその塩とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第１の中間体（２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メチルアミンもしくはその塩を形成する工程；
    該第１の中間体と、フタルイミド塩とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第２の中間体２−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］キナゾリン−２−イルメチル｝イソインドール−１，３−ジオンもしくはその塩を形成する工程；および
    該第２の中間体と、アミン塩基とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程、
    を包含する、方法。
  15. 化合物（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を調製するための方法であって、該方法は、
    ２，４−ジクロロ−キナゾリンもしくはその塩、および４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンもしくはその塩を、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第１の中間体（２−クロロキナゾリン−４−イル）（４−メトキシフェニル）メチルアミンもしくはその塩を形成する工程；
    該第１の中間体と、シアニド塩とを、適切な条件下でかつ適切な試薬で反応させて、第２の中間体４−［（４−メトキシフェニル）−メチルアミノ］−キナゾリン−２−カルボニトリルもしくはその塩を形成する工程；および
    該第２の中間体のカルボニトリル部分を、適切な条件下でかつ適切な試薬で還元して、（２−アミノメチルキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン）もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程、
    を包含する、方法。
JP2011517597A 2008-07-11 2009-07-09 細胞傷害性薬剤としての薬学的化合物およびそれの使用 Pending JP2011527693A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7988708P 2008-07-11 2008-07-11
US61/079,887 2008-07-11
PCT/US2009/050036 WO2010006115A1 (en) 2008-07-11 2009-07-09 Pharmaceutical compounds as cytotoxic agents and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2011527693A true JP2011527693A (ja) 2011-11-04

Family

ID=41507430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011517597A Pending JP2011527693A (ja) 2008-07-11 2009-07-09 細胞傷害性薬剤としての薬学的化合物およびそれの使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110200619A1 (ja)
EP (1) EP2309856A4 (ja)
JP (1) JP2011527693A (ja)
CN (1) CN102088854A (ja)
AU (1) AU2009268547A1 (ja)
NZ (1) NZ590913A (ja)
WO (1) WO2010006115A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110224240A1 (en) * 2010-01-11 2011-09-15 Myrexis, Inc. Methods of treating cancer and related diseases
CN103896860B (zh) * 2012-12-25 2016-02-17 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂
US11576978B2 (en) * 2019-07-19 2023-02-14 Cheer Global Limited Hemoglobin-based therapeutic agents

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02196757A (ja) * 1988-11-02 1990-08-03 Occidental Chem Corp ２‐クロロベンジルアミンの製造方法
JPH10265445A (ja) * 1997-02-25 1998-10-06 Basf Ag ハロゲン化物含有のニトリル混合物からのハロゲン化物の除去方法
JP2006515846A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体
JP2007510642A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬
JP2007524637A (ja) * 2003-07-03 2007-08-30 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘発因子としての４−アリールアミノ−キナゾリン
US20070207996A1 (en) * 2004-08-30 2007-09-06 Auger Kurt R Novel Compositions And Methods Of Treatment
JP2008526734A (ja) * 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
JP2008546713A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその使用
JP2009501232A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 シェーリング コーポレイション 癌の処置に有用なキナゾリン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US20070249640A1 (en) * 2005-06-16 2007-10-25 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical compositions and use thereof
NZ580868A (en) * 2007-04-10 2011-07-29 Myriad Pharmaceuticals Inc Dosages and methods for the treatment of cancer
NZ580869A (en) * 2007-04-10 2011-02-25 Myriad Pharmaceuticals Inc Methods for treating cancer
AU2008236994A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myrexis, Inc. Method of treating melanoma
CA2720982A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2008124828A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myriad Genetics, Inc. Methods for treating vascular disruption disorders
WO2009023876A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Myriad Genetics, Inc. Method of treating non-small cell lung cancer
US20100068197A1 (en) * 2008-07-11 2010-03-18 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds as inhibitors of cell proliferation and the use thereof

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02196757A (ja) * 1988-11-02 1990-08-03 Occidental Chem Corp ２‐クロロベンジルアミンの製造方法
JPH10265445A (ja) * 1997-02-25 1998-10-06 Basf Ag ハロゲン化物含有のニトリル混合物からのハロゲン化物の除去方法
JP2006515846A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体
JP2007524637A (ja) * 2003-07-03 2007-08-30 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘発因子としての４−アリールアミノ−キナゾリン
JP2007510642A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬
US20070207996A1 (en) * 2004-08-30 2007-09-06 Auger Kurt R Novel Compositions And Methods Of Treatment
JP2008526734A (ja) * 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
JP2008546713A (ja) * 2005-06-16 2008-12-25 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその使用
JP2009501232A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 シェーリング コーポレイション 癌の処置に有用なキナゾリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP2309856A1 (en) 2011-04-20
AU2009268547A1 (en) 2010-01-14
NZ590913A (en) 2012-09-28
CN102088854A (zh) 2011-06-08
EP2309856A4 (en) 2012-03-28
US20110200619A1 (en) 2011-08-18
WO2010006115A1 (en) 2010-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100068197A1 (en) Pharmaceutical compounds as inhibitors of cell proliferation and the use thereof
JP6302442B2 (ja) Ｊａｋ阻害薬としての３−［４−（７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル］オクタン−またはヘプタン−ニトリル
JP5400388B2 (ja) キナーゼインヒビターおよびその利用
JP7089141B2 (ja) 新規なｊａｋ１選択的阻害剤およびその使用
JP5993742B2 (ja) キナーゼ阻害剤
JP2021006564A (ja) 疾患の処置のための縮合二環式化合物
JP6427506B2 (ja) 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用
JP2020510642A (ja) ｏ−アミノヘテロアリールアルキニル基含有化合物およびその製造方法と用途
KR20180080245A (ko) 아크릴산 유도체, 그의 제조방법 및 의약에 있어서의 그의 사용방법
CN114057771B (zh) 大环化合物及其制备方法和应用
EA019974B1 (ru) 8-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДО[2,3-b]ПИРАЗИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2011011522A2 (en) Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
JP2013500255A5 (ja)
WO2011137587A1 (en) Cytokine inhibitors
AU2008221278A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as JAK2 kinase inhibitors
JP2007517045A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法
JP2022070895A (ja) ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用
KR101745028B1 (ko) 신규 ２,３-디히드로-１ｈ-이미다조（１,２-ａ）피리미딘-５-온 유도체, 그의 제조법 및 그의 제약 용도
JP2017515848A (ja) タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤およびタンパク質脱アセチル化酵素−タンパク質キナーゼ二重阻害剤としての複素環式ヒドロキサム酸ならびにその使用方法
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
Tokalı et al. Synthesis, characterization and molecular docking studies of highly selective new hydrazone derivatives of anthranilic acid and their ring closure analogue Quinazolin-4 (3H)-ones against lung cancer cells A549
Dou et al. Rational modification, synthesis and biological evaluation of 3, 4-dihydroquinoxalin-2 (1H)-one derivatives as potent and selective c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) inhibitors
WO2020001351A1 (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
JP2011527693A (ja) 細胞傷害性薬剤としての薬学的化合物およびそれの使用
JP2018529728A (ja) 薬学的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120702

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140110

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140701