JP2017515848A - タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤およびタンパク質脱アセチル化酵素−タンパク質キナーゼ二重阻害剤としての複素環式ヒドロキサム酸ならびにその使用方法 - Google Patents
タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤およびタンパク質脱アセチル化酵素−タンパク質キナーゼ二重阻害剤としての複素環式ヒドロキサム酸ならびにその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所ならびに陸軍医学研究司令部により授与されたR01 CA 107098およびW81XWH−10−1−0989の下での政府の支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、特異的なヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤および/またはTTK/Mps1キナーゼ阻害剤であり、その医薬的に許容される塩を含み、HDACおよび/またはTTK/Mps1キナーゼ活性を調節するのに、したがって、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を変化させるのに有用である新規なヒドロキサム酸に関する。より具体的には、本発明は、HDAC6および/またはTTK/Mps1キナーゼ活性などのHDACおよび/またはTTK/Mps1キナーゼ活性ならびに上述のような細胞活動に関連するシグナル伝達経路を阻害、制御、および/または調節するヒドロキサメート化合物に関する。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、ヒストンアミノ末端におけるリシン残基からのアセチル基の除去を触媒し、これがクロマチン凝縮および遺伝子発現の変化をもたらす。可逆性リシンアセチル化は、多くの細胞過程の恒常性制御のための重要な現象である。この様式の制御を受ける最も十分に特徴付けられているタンパク質は、ヒストンである(Strahl, B. D. et al., Nature 2000, 403, (6765), 41-5)。N末端尾部におけるリシン残基は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)またはヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)として公知の酵素により触媒されるアセチル化および脱アセチル化により厳重に制御されている(Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6,(1), 38-51; Yang, X. J. et al., Oncogene 2007, 26, (37), 5310-8)。ヒストンH3およびヒストンH4尾部におけるリシンのアセチル化は、転写の準備が整った、または活発に転写されるゲノム領域の部分であるクロマチンの状態と強く相関している(Strahl, B. D. et al., Nature 2000, 403, (6765), 41-5; Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6,(1), 38-51)。ヒストンのアセチル化は、クロマチン集合、DNA修復および組換えを含む他の重要な細胞機能とも相関付けられた。
本発明は、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を調節するためにHDAC活性を調節するのに有用である、医薬的に許容される塩を含む、特異的ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤である、新規なヒドロキサム酸を提供する。より具体的には、本発明は、HDAC活性、とりわけHDAC6活性、および上述のような細胞活動に関連するシグナル伝達経路を阻害、制御、および/または調節するヒドロキサメート化合物に関する。本発明はまた、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を調節するためにTTK/Mps1キナーゼ活性を調節するのに有用である、医薬的に許容される塩を含む、TTK/Mps1キナーゼ阻害剤である新規化合物を提供する。
(式中、
Zは、NHまたはCH2であり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5または結合であり、
Mは、CR6またはNであり、
Q1およびQ2は、独立にNまたはCHであり、
Q3は、CR7であるか、またはR1が存在しない場合、Q3は、NR8であり、
nは、0〜6であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、NR10(CO)NR11であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R6は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、または非存在であり、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R9は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R10は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R11は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である)である。
(式中、
環Aは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Bは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Cは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Zは、N、CR2、O、S、C=O、SOまたはSO2であり、
R1は、H、非存在、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
ZがCR2である場合、R1およびR2は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5または結合であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR3、SR3、COR3、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、NR4SO2R3、NR4COR3、NR4CO2R3、CONR4R5、CO2NR4R5、NR4(CO)NR5または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R4およびR5は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
Lは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、SO、SO2、SO2NR4、NR4SO2、NR4、CO、CONR4、NR4CO、CO2NR4、NR4CO2、NR4(CO)NR5、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Xに隣接する炭素原子は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合(heteroatom-heteroatom bond)が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
nは、1〜4である)である。
(式中、
Zは、NまたはCR2であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ZがCR2である場合、R1およびR2は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
環Aは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
M1およびM2は、独立にNまたはCR3であり、
Q1は、CR4、NR5、OまたはSであり、
Q2は、CR4、NR5、OまたはSであり、
Jは、NまたはCR6であり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、NR9、SO2NR9、NR9SO2、CONR9、NR9CO、NR9CO2、NR9(CO)NR10または結合であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10、またはNR9(CO)NR10であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Lは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、SO、SO2、SR8、SO2NR9、NR9SO2、NR9、CO、CONR9、NR9CO、CO2NR9、NR9CO2、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Xに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10またはNR9(CO)NR10であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R4は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R6は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10またはNR9(CO)NR10であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R9は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R10は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
nは、1〜4である)である。
(式中、
Zは、NまたはCR3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ZがCR3である場合、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
R2は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Q1、Q2、Q3およびQ4のそれぞれは、独立にNまたはCR4であり、
環Bは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Cは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR5R6、NR7、SO2NR7、NR7SO2、CONR7、NR7CO、NR7CO2、NR7(CO)NR8または結合であり、R5およびR6は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−アリール、(CH2)q−ヘテロアリール、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R7、CONR7R8、CO2NR7R8、NR7(CO)NR8または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
XがCR5R6である場合、nは、1〜5であり、mは、1〜5であり、
XがCR5R6以外である場合、nは、2〜4であり、mは、1〜4であり、
qは、2〜4であり、
R4は、H、CN、Cl、Br、I、F、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8またはNR7(CO)NR8であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である)である。
(式中、
Zは、NまたはCR2であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3およびQ4のそれぞれは、独立にNまたはCR3であり、
環Bは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Cは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Xは、(CR4R5)n、SO2、CO、NR6COまたは非存在であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、アリールOR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8または非存在であり、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
n=1〜4であり、
R3は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8またはNR7(CO)NR8であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R4は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である)である。
(式中、
環Aは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Zは、NまたはCR3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R2は、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Q1およびQ2は、独立にNまたはCR4であり、
Mは、NR5、CR6R7、OまたはSであり、
Jは、O、Sまたは非存在であり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR8R9、NR10、SO2NR10、NR10SO2、CONR10、NR9CO、NR10CO2、NR10(CO)NR11または非存在であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11または非存在であり、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
Lは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、SO、SO2、SO2NR10、NR10SO2、NR10、CO、CONR10、NR10CO、CO2NR10、NR10CO2、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Xに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
R3は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
R4は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R11、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11またはCO2NR10R11であり、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
R5は、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、
R7は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R6およびR7は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R9は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R10は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R11は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
nは、1〜4である)である。
以下の説明は、本質的に単に例となるものであり、本開示、本明細書で述べた化合物の応用または使用を限定するものではない。
本明細書で用いる場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈上他の状態が明確に示されない限り、複数指示対象を含み、「少なくとも1つ」および「1つまたは複数」と同義で用いることができる。
本発明は、HDACおよび/またはTTK/Mps1キナーゼ活性を調節するのに、したがって、シグナル伝達、細胞増殖、細胞生存およびサイトカイン分泌などの細胞活動を変化させるのに有用である、医薬的に許容される塩を含む、特異的なヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)および/またはTTK/Mps1キナーゼ阻害剤である、新規なヒドロキサム酸を提供する。
本発明の化合物は、それらの化学構造および/または化学名により本明細書で定義されている。本発明の化合物は、一般的にIUPACまたはCAS命名法に従って命名される。当業者に周知の略語を用いることができる。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。
ステップ1:2−クロロ−N−シクロヘキシル−9H−プリン−6−アミンの調製
ステップ1:7−(4−(6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イルアミノ)フェノキシ)ヘプタン酸エチルの調製
実施例1および2で上述した手順に従って合成した。質量分析(m/z):454.2(M+1)
実施例1および2で上述した手順に従って合成した。質量分析(m/z):440.2(M+1)
実施例1および2で上述した手順に従って合成した。質量分析(m/z):426.2(M+1)
実施例1および2で上述した手順に従って合成した。質量分析(m/z):482.3(M+1)
ステップ1:2−クロロ−N−シクロヘキシル−9−メチル−9H−プリン−6−アミンの調製。
ステップ1:7−(4−(6−(シクロヘキシルアミノ)−9−メチル−9H−プリン−2−イルアミノ)フェノキシ)ヘプタン酸エチルの調製
ステップ1:2−(3−(4−(6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イルアミノ)フェノキシ)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオンの調製
ステップ1:N6−シクロヘキシル−N2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミンの調製
ステップ1:4−(4−(6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシピペラジン−1−カルボキサミドの調製
ステップ1:N−(tert−ブチル)−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンの調製
ステップ1:5,7−ジクロロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの調製
ステップ1:(4−メルカプトフェニル)カルバミン酸tert−ブチルの調製
ステップ1:7−((4−((6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)フェニル)チオ)ヘプタン酸メチルの調製
ステップ1:7−((4−((6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)フェニル)スルホニル)ヘプタン酸メチルの調製
7−((4−((6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)フェニル)スルホニル)ヘプタン酸(0.38)をさらに精製せずに用いた。
ステップ1:(E)−メチル8−(4−アミノフェニル)オクタ−7−エノエートの調製
ステップ1:8−(4−((6−(シクロヘキシルアミノ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)フェニル)オクタン酸メチルの調製
ステップ1:2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリンの調製
ステップ1:2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−メチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンの調製
ステップ1:2−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンの調製
ステップ1:2−クロロ−6−フェニル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリンの調製
ステップ1:メチル6−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンズアミド)ヘキサノエートの調製
ステップ1:メチル6−(4−((6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)ベンズアミド)ヘキサノエートの調製
ステップ1:5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンズアミド)ペンタン酸メチルの調製
ステップ1:5−4−((6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)ベンズアミド)ペンタン酸メチルの調製
ステップ1:4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの調製
ステップ1:5−クロロ−N−シクロヘキシルチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミンの調製
ステップ1:2−クロロ−N−シクロヘキシル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製
ステップ1:2,6−ジクロロ−9−(4−メトキシベンジル)−9H−プリンの調製
ステップ1:2,4−ジクロロ−7−(4−メトキシベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの調製
ステップ1:2−クロロ−N−シクロヘキシル−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製
ステップ1:4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
ステップ1:2,6−ジクロロ−7−メチル−7H−プリンの調製
ステップ1:2−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリンの調製
HDAC化合物の阻害活性は、独自のFluor de Lys(商標)基質および現像剤の組合せに基づくHDAC蛍光活性アッセイを用いて試験した。Fluor de Lys(商標)システム(蛍光性ヒストン脱アセチル化酵素リシル基質/現像剤)は、非常に感度が高く、ヒストン脱アセチル化酵素のアッセイのための、放射性標識アセチル化ヒストンまたはペプチド/HPLC法の好都合な代替法である。ヒトHDAC酵素(1〜11)は、バキュロウイルス発現システムを用いて組換えタンパク質として発現させた。組換えHDAC酵素は、6xHisまたはGST融合タンパク質として精製した。クラス1のHDAC酵素については、p53の残基379〜382(Arg−His−Lys−Lys(Ac))に基づく蛍光性アセチル化ペプチド基質を基質として用いた。酵素は、HDAC反応緩衝液(50mM Tris−HCl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2)で希釈した。使用前に、1mg/mlBSA、1%DMSOを加えた。クラスIIbのHDAC酵素については、蛍光性アセチル−Lys(トリフルオロアセチル)を用いた。アセチル化リシン側鎖を含む、Fluor de Lys(商標)基質は、試験化合物とともに30℃で2時間インキュベートする。反応は、1.5時間の期間にわたり15分時にPerkinElmer Envisionリーダー(励起360nm/発光460nm)により記録することができる発蛍光団を生成させるためのFluor de Lys(商標)現像剤を加えることにより終結させた。データを収集し、GraphPad Prismソフトウエアを用いて二次回帰分析によりIC50を決定した。文献標準トリコスタチンAと比較したこのクラスの化合物(実施例8および9により例示される)の効力および選択性の例を表1に示す。
ウエスタンブロット解析のために、分解緩衝液(50mM Tris−HCl[pH8.0]、5mM EDTA、150mM NaCl、1%NP−40、0.1%SDSおよび1mMフッ化フェニルメチルスルホニル)中で細胞を溶解することによって総タンパク質抽出物を調製した。50μgの総可溶性タンパク質をSDS−PAGEにより分離した。タンパク質をニトロセルロース膜に転移させ、膜を4%無脂肪乳により1時間ブロックした後、アセチル化チューブリンに対する一次抗体(1:1000、Abcam ab246109)、グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH;1:20000、Santa Cruz、sc−47724)とともに4℃で終夜インキュベートした。次いで膜をペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体とともに室温で1時間インキュベートした。検出は、Super Signal WestDuraを用いて行った。GAPDHの発現をローディングコントロールとして用いた。
NCI60腫瘍細胞株を試験化合物の活性についてスクリーニングし、得られたデータを下の表2に示す。応答パラメーターG150(50%成長阻害)を濃度応答曲線から線形補間により求める。
肺非小細胞上皮癌細胞株A549を5%CO2の存在下で37℃で培養し、培地中で成長させた。6週齢のNCI(nru)無胸腺ヌードマウスをNCI(Bethesda、MD)から入手し、病原体制限条件で飼育した。等容積のMatrigel(Collaborative Biomedical Products、Bedford、MA)中2×106個A549 NSCLC腫瘍細胞の皮下注射剤を薬物の投与前にマウスの前部側腹部中に移植した。腫瘍保有マウスを1群につき5匹に無作為に分割した。対照群を媒体(生理食塩溶液)で処置し、他の群を実施例2の30mg/kg/3x/週のipで処置した。腫瘍が3cm3の体積に達するまで二次元腫瘍測定をキャリパーを用いて週3回行った。腫瘍が3cm3の体積に達した時点にマウスを屠殺した。腫瘍体積は、V=π(短径)2(長径)/6の式により計算した。結果を図3に示す。すべての動物試験は、コロラド大学保健科学センター施設内動物管理使用委員会により承認されたプロトコールに従って実施された。
Claims (44)
- 式(I)の化合物:
(式中、
Zは、NHまたはCH2であり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5または結合であり、
Mは、CR6またはNであり、
Q1およびQ2は、独立にNまたはCHであり、
Q3は、CR7であるか、またはR1が存在しない場合、Q3は、NR8であり、
nは、0〜6であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、NR10(CO)NR11であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R6は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11または非存在であり、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、複素環、炭素環または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R9は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R10は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
R11は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である)。 - YがNR10R11であり、R10がアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、R11がアリールまたはHであり、R3およびR4が一緒になって、任意選択で置換されている4〜7員環を形成していてもよい、請求項1に記載の化合物。
- XがO、S、SO2、SO2NR4またはCONR4である、請求項1に記載の化合物。
本発明の例示的な実施形態は、nが、2、3、4または5である、式(I)の化合物である。 - R1がHまたはC1〜C6アルキルであり、Q3がNR8であり、R8が非存在であり、MがCR6であり、R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはC1〜C6アルキルであり、Q3がCR7であり、R7がHであり、MがNである、請求項1に記載の化合物。
- Yがアリール、ヘテロアリールまたはNR10R11である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
環Aは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Bは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
環Cは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Zは、N、CR2、O、S、C=O、SOまたはSO2であり、
R1は、H、非存在、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
ZがCR2である場合、R1およびR2は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5または結合であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR3、SR3、COR3、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、NR4SO2R3、NR4COR3、NR4CO2R3、CONR4R5、CO2NR4R5、NR4(CO)NR5または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R4およびR5は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
Lは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、SO、SO2、SO2NR4、NR4SO2、NR4、CO、CONR4、NR4CO、CO2NR4、NR4CO2、NR4(CO)NR5、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Xに隣接する炭素原子は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R4は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
nは、1〜4である)。 - 環Aがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 環Cが5員ヘテロアリールまたは5員ヘテロシクロアルキルから独立に選択される、請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yがアリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)(アルキル)、N(アリール)(アルキル)、NH(シクロアルキル)、N(アルキル)(シクロアルキル)、NH(ヘテロアリール)、NH(複素環)、N(アルキル)(ヘテロアリール)、N(アルキル)(複素環)、NH(アルキルヘテロアリール)、NH(アルキル複素環)、N(アルキル)(アルキルヘテロアリール)またはN(アルキル)(アルキル複素環)である、請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 式(III)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
Zは、NまたはCR2であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ZがCR2である場合、R1およびR2は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
環Aは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
M1およびM2は、独立にNまたはCR3であり、
Q1は、CR4、NR5、OまたはSであり、
Q2は、CR4、NR5、OまたはSであり、
Jは、NまたはCR6であり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、NR9、SO2NR9、NR9SO2、CONR9、NR9CO、NR9CO2、NR9(CO)NR10または結合であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10、またはNR9(CO)NR10であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
Lは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、SO、SO2、SR8、SO2NR9、NR9SO2、NR9、CO、CONR9、NR9CO、CO2NR9、NR9CO2、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Xに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10またはNR9(CO)NR10であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R4は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R6は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10またはNR9(CO)NR10であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R9は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R10は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
nは、1〜4である)。 - Zが窒素であり、R1がHである、請求項12に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- XおよびZが互いにパラ位に配向している、請求項12に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Yがアリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)(アルキル)、N(アリール)(アルキル)、NH(シクロアルキル)、N(アルキル)(シクロアルキル)、NH(ヘテロアリール)、NH(複素環)、N(アルキル)(ヘテロアリール)、N(アルキル)(複素環)、NH(アルキルヘテロアリール)、NH(アルキル複素環)、N(アルキル)(アルキルヘテロアリール)またはN(アルキル)(アルキル複素環)である、請求項12に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- M1およびM2が独立にNまたはCR3であり、R3がHである、請求項12に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1がNR5であり、Q2がNR7であり、JがCR6であり、R5が非存在であり、R7がHまたはアルキルである、請求項12に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1がNR5であり、Q2がNR7であり、JがCR6であり、R5がアルキルであり、R7が非存在である、請求項12に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式(IV)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
Zは、NまたはCR3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、ZがCR3である場合、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
R2は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R3は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Q1、Q2、Q3およびQ4のそれぞれは、独立にNまたはCR4であり、
環Bは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Cは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR5R6、NR7、SO2NR7、NR7SO2、CONR7、NR7CO、NR7CO2、NR7(CO)NR8または結合であり、R5およびR6は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−アリール、(CH2)q−ヘテロアリール、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R7、CONR7R8、CO2NR7R8、NR7(CO)NR8または非存在であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
XがCR5R6である場合、nは、1〜5であり、mは、1〜5であり、
XがCR5R6以外である場合、nは、2〜4であり、mは、1〜4であり、
qは、2〜4であり、
R4は、H、CN、Cl、Br、I、F、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8またはNR7(CO)NR8であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)q−アリール、ヘテロアリール、(CH2)q−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である)。 - 環BおよびCが一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、プリノン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成している、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1およびQ3がNであり、Q2およびQ4がCR4であり、R4がHである、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1およびQ3がCR4であり、R4がHであり、Q2およびQ4がNである、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1、Q2、Q3およびQ4がCR4であり、R4がHである、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ZがNであり、R1がHである、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- XがO、(CO)NR8またはS(O)2NR8であり、R8がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- nが3であり、mが1であり、R2がHまたはアルキルである、請求項19に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式(V)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
Zは、NまたはCR2であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
Q1、Q2、Q3およびQ4のそれぞれは、独立にNまたはCR3であり、
環Bは、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、
環Cは、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
Xは、(CR4R5)n、SO2、CO、NR6COまたは非存在であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、アリールOR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8または非存在であり、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
n=1〜4であり、
R3は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6、SR6、COR6、COOR6、SOR6、SO2R6、SO2NR7R8、NR7R8、NR7SO2R6、NR7COR6、NR7CO2R6、CONR7R8、CO2NR7R8またはNR7(CO)NR8であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、R7およびR8は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい複素環式環を形成していてもよく、
R4は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換である)。 - 環BおよびCが一緒になってプリン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン、チアゾロピリミジン、プリノン、インドール、ピロロピリミジノンまたはジヒドロピロロピリミジンを形成している、請求項27に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ZがNであり、R1がHである、請求項27に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1、Q2、Q3およびQ4がCR3であり、R3がHである、請求項27に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- XがCR4R5、SO2、CO、NR4COまたは非存在である、請求項27に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Yがアリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールまたはNR7R8である、請求項27に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式(VI)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
環Aは、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Zは、NまたはCR3であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、それらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよく、
R2は、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Q1およびQ2は、独立にNまたはCR4であり、
Mは、NR5、CR6R7、OまたはSであり、
Jは、O、Sまたは非存在であり、
Xは、O、S、SO、SO2、CO、CR8R9、NR10、SO2NR10、NR10SO2、CONR10、NR9CO、NR10CO2、NR10(CO)NR11または非存在であり、
Yは、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11または非存在であり、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
Lは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、SO、SO2、SO2NR10、NR10SO2、NR10、CO、CONR10、NR10CO、CO2NR10、NR10CO2、シクロアルキルまたは複素環で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、アルケニルまたはアルキニル炭素に直接結合しておらず、Xに隣接する炭素は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が生じるように任意選択で置き換えられないものとし、
R3は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R1およびR3は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
R4は、H、CN、Cl、Br、I、F、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R11、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11またはCO2NR10R11であり、R10およびR11は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい4〜7員環を形成していてもよく、
R5は、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R6は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、
R7は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、R6およびR7は、一緒になって、任意選択で置換されていてもよい3〜7員環を形成していてもよく、
R8は、H、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R9は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R10は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、
R11は、H、C1〜C6アルキル、アリール、(CH2)n−アリール、ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれかが置換されているか、または非置換であり、かつ、
nは、1〜4である)。 - ZがNであり、R1がHである、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Q1およびQ2が独立にNまたはCR4であり、R4がHである、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- MがCR6R7であり、R6およびR7は、アルキルであるか、または一緒になって3、4もしくは5員環を形成している、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 環Aがフェニルである、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- XおよびZが互いにパラ位に配向している、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- XがO、CR8R9またはCONR10である、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- JがOまたは非存在である、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Yがアリール、ヘテロアリール、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリールまたはNR7R8である、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- LがC3〜C8アルキレンである、請求項33に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 希釈剤または賦形剤と組み合わせた、式(I)〜(VI)のいずれか1つの化合物またはその医薬的許容物(pharmaceutically acceptable thereof)を含む、医薬組成物。
- それを必要とする哺乳動物において免疫学的、増殖性、炎症性、自己免疫、アレルギー性または神経変性障害を治療または予防するための方法であって、治療有効量の請求項43に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
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