JP5400388B2 - キナーゼインヒビターおよびその利用 - Google Patents
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Description
本願は、本明細書において、その全体が参考として援用される、2005年12月15日に出願された米国仮特許出願第60/751,373号に対して、優先権を主張する。
本開示は、プロテインキナーゼを阻害する化合物、そのような化合物のプロドラッグ、そのような化合物および/またはプロドラッグを合成する中間体および方法、そのような化合物および/またはプロドラッグを含む医薬組成物、ならびに、様々な状況(例えば、プロテインキナーゼの阻害に応答し、かつ/または、少なくとも部分的には不適切なプロテインキナーゼ活性によって媒介される様々な疾患の処置および/または防止を含む)においてそのような化合物および/またはプロドラッグを使用する方法を提供する。
様々なプロテインキナーゼが、細胞の活性化、成長および分化を、細胞外の媒介因子に応答して、また、環境における変化に応答して制御するシグナル伝達事象に関係している。一般に、これらのキナーゼは、2つの群、すなわち、セリン残基および/またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼと、チロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼとに分けられる(非特許文献1)。セリン/トレオニンキナーゼには、例えば、プロテインキナーゼCのイソ型(非特許文献2)、および、一群のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、cdc2(非特許文献3)などが含まれる。チロシンキナーゼには、膜を貫通する増殖因子受容体、例えば、上皮増殖因子受容体(非特許文献4)など、ならびに、細胞質ゾルの非受容体キナーゼ、例えば、ZAP−70キナーゼおよびcskキナーゼ(非特許文献5)などが含まれる。
Axl(これはまた、UFO、ARKおよびTyro7として知られている;ヌクレオチドアクセション番号NM_021913および同NM_001699;タンパク質アクセション番号NP_068713および同NP_001690)は、C末端の細胞外のリガンド結合ドメインと、触媒作用ドメインを含有するN末端の細胞質領域とを含む受容体プロテインチロシンキナーゼ(RTK)である。Axlの細胞外ドメインは、免疫グロブリンおよびフィブロネクチンIII型の反復を並置し、神経細胞接着分子の構造を連想させる特異な構造を有する。Axl、ならびに、その2つの近縁体のMer/NykおよびSky(Tyro3/Rse/Dtk)(これらはまとめて、RTKのTyro3ファミリーとして知られている)はすべてが、同じリガンド(Gas6(増殖停止特異的6)、凝固カスケード調節因子のプロテインSに対する著しい相同性を有する約76kDaの分泌タンパク質)と結合し、このリガンドによって様々な程度に刺激される。様々なリガンドに結合することに加えて、Axlの細胞外ドメインは、細胞凝集を媒介する同種親和性の相互作用を受けることが示されており、このことは、Axlの1つの重要な機能が、細胞−細胞接着を媒介することであり得ることを示唆する。
JAKキナーゼ(ヤヌスキナーゼ)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含む細胞質プロテインチロシンキナーゼの1つのファミリーである。JAKキナーゼのそれぞれが、ある種のサイトカインの受容体に対して選択的であるが、多数のJAKキナーゼが特定のサイトカインまたはシグナル伝達経路によって影響されることがある。様々な研究により、JAK3が様々なサイトカイン受容体の共通するガンマ(γc)鎖と会合することが示唆される。特に、JAK3は受容体に選択的に結合し、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15およびIL−21についてのサイトカインシグナル伝達経路の一部である。JAK1は、とりわけ、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9およびIL−21のサイトカインに対する受容体と相互作用し、一方、JAK2は、とりわけ、IL−9およびTNF−αに対する受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合したとき(例えば、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15およびIL−21)、受容体のオリゴマー化が生じ、その結果、会合したJAKキナーゼの細胞質テールが近くに接近し、JAKキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を容易にする。このトランスリン酸化により、JAKキナーゼの活性化がもたらされる。
Fc受容体(例えば、IgEに対する高親和性受容体(FcεRI)および/またはIgGに対する高親和性受容体(FcγRI)など)が架橋されることにより、数多くの有害事象に関わる化学的媒介因子の放出をもたらす、マスト細胞、好塩基球および他の免疫細胞におけるシグナル伝達カスケードが活性化される。例えば、そのような架橋は、脱顆粒により、顆粒における貯蔵部位からの、I型(即時)アナフィラキシー性過敏性反応の事前に形成された媒介因子(例えば、ヒスタミンなど)の放出を引き起こす。架橋はまた、炎症性反応において重要な役割を果たす他の媒介因子(これらには、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類および血小板活性化因子(PAF)が含まれる)の合成および放出を引き起こす。Fc受容体を架橋するときに合成および放出される他の媒介因子には、サイトカインおよび一酸化窒素が含まれる。
Hanks&Hunter T、FASEB.J.(1995)9:576〜596 Newton、J.Biol.Chem.(1995)270:28495〜28498 Pines、Trends in Biochemical Sciences(1995)18:195〜197 Iwashita&Kobayashi、Cellular Signaling(1992)4:123〜132 Chanら、Ann.Rev.Immunol.(1994)12:555〜592 Leonardら、J.Allergy Clin.Immunol.(2000)105:877〜888 Frank、Mol.Med.(1999)5:432〜456 Seidelら、Oncogene(2000)19:2645〜2656 Suzukiら、Blood(2000)96:2172〜2180 Malaviyaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.(1999)257:807〜813 Malaviyaら、(1999)、J.Biol.Chem.274:27028〜27038 Kirken、Transpl.Proc.(2001)33:3268〜3270 Muller−Ladnerら、J.Immunal.(2000)164:3894〜3901 Trieuら、Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)267:22〜25 Sudbeckら、Clin.Cancer Res.(1999)5:1569〜1582 Nielsenら、Prac.Natl.Acad.Sci.USA(1997)94:6764〜6769 Yuら、J.Immunol.(1997)159:5206〜5210 Catlett−Falconeら、Immunity(1999)10:105〜115 Demoulinら、Mol.Cell.Biol.(1996)16:4710〜6 Jurlanderら、Blood.(1997)89:4146〜52 Kanekoら、Clin.Exp.Immun.(1997)109:185〜193 Nakamuraら、J.Biol.Chem.(1996)271:19483〜8 Kudlaczら、Am.J.Transplant(2000)4:51〜57 Changelian、Science(2003)302:875〜878 Valentら、Intl.J.Hematol.(2002)75(4):257〜362
1つの態様において、本発明は、生物学的活性(例えば、プロテインキナーゼを阻害する能力など)を示す化合物を提供する。本発明の化合物は一般に、3つの主要な構造的特徴を含む:(i)アミド置換基またはエステル置換基を場合により含む飽和または不飽和の、架橋または非架橋のシクロアルキルの「A」環;(ii)場合により置換された二環式ヘテロアリールの「B」環;および(iii)場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールの「C」環。「A」環および「C」環は、下記において置換基R4および置換基R2に関連してそれぞれより詳しく述べるが、「B」環にリンカーを介して連結される。典型的なリンカーには、−NH−、−S−、−C(O)−、−S(O)2−、−NR−C(O)−、−NR−C(O)−NR−、−O−C(O)−NR、−NR−C(S)−、−NR−C(S)−NR−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−(式中、Rは、水素、C1〜C8アルキル、(C6〜C10)アリールまたは(C7〜C16)アリールアルキルである)が含まれるが、これらに限定されない。中央の「B」環は、プロテインキナーゼを阻害する分子における足場として有用であることが現在知られているか、または、今後見出される任意の環が可能である。
4.1 定義
本明細書中において、および/または(ならびに/あるいは)の用語が使用され、これは、2つの選択肢の一方または両方のいずれかが、利用可能な選択肢であることを意味する。例えば、「1つまたは複数のRaおよび/またはRbで場合により置換される」は、1つだけの置換基が存在するだけならば、置換基はRaまたはRbのいずれかであること;2つ以上の置換基が存在するならば、それぞれの置換基が独立してRaまたはRbであることを意味する。
「アルキル」は、単独であっても、または、別の置換基の一部としてであっても、母体のアルカン、アルケンまたはアルキンの1つだけの炭素原子から1個の水素原子を除くことにより得られる、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1〜C6は1個〜6個の炭素原子を意味する)、飽和または不飽和の、分枝状、直鎖または環状の一価の炭化水素基を示す。環状のアルキルでは、ゼロ個の橋頭炭素原子または2個以上の橋頭炭素原子を含むことができる。従って、環状のアルキルは、構造において、単環式、二環式または多環式が可能である。典型的なアルキル基には、メチル;エチル類、例えば、エタニル、エテニル、エチニル;プロピル類、例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル、シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなど;ブチル類、例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタン−1−エン−1−イル、シクロブタン−1−エン−3−イル、シクロブタン−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなど;その他が含まれるが、これらに限定されない。飽和の具体的なレベルが意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」および/または「アルキニル」の用語法は、下記で定義するように使用する。
概要の節で述べたように、本開示は、有用な生物学的活性(これには、様々なプロテインキナーゼをインビトロアッセイにおいて阻害する能力が含まれる)を有する化合物を提供する。1つの例示的な実施形態において、そのような化合物は、下記の構造式(I):
R2は、同じまたは異なるR8基の1つまたは複数で場合により置換される(C6〜C20)アリール、同じまたは異なるR8基の1つまたは複数で場合により置換される5員〜20員のヘテロアリール、同じまたは異なるR8基の1つまたは複数で場合により置換される(C7〜C28)アリールアルキル、および、同じまたは異なるR8基の1つまたは複数で場合により置換される6員〜28員のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される;
R4は、R7基により置換される、合計で3個〜16個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の架橋または非架橋のシクロアルキルであり、ただし、R4が不飽和の非架橋シクロアルキルまたは飽和の架橋されたシクロアルキルであるとき、このR7置換基は任意であり、この場合、R4は、独立してRfである1つまたは複数の基で場合により置換される;
R7は、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−C(O)NRdORdまたは−C(O)NRdNRdRdからなる群より選択される;
それぞれのR8基は互いに独立して、水可溶性基、Ra、Rb、同じまたは異なるRa基またはRb基の1つまたは複数で場合により置換されるC1〜C8アルキル、同じまたは異なるRa基またはRb基の1つまたは複数で場合により置換されるC3〜C8シクロアルキル、同じまたは異なるRa基またはRb基の1つまたは複数で場合により置換される、3個〜12個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル、同じまたは異なるRa基またはRb基の1つまたは複数で場合により置換されるC1〜C8アルコキシ、および、−O−(CH2)x−Rb(式中、xは、1〜6の範囲にある整数である)からなる群より選択される;
それぞれのRaは互いに独立して、水素、C1〜C8アルキル、架橋または非架橋のC3〜C10シクロアルキル、3個〜12個の環原子を含有する架橋または非架橋のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C6〜C14)アリール、フェニル、ナフチル、(C7〜C20)アリールアルキルおよびベンジルからなる群より選択され、この場合、Raは、それぞれが独立してRfである1つまたは複数の基で場合により置換される;
それぞれのRbは互いに独立して、=O、−ORa、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRa、=NRa、=NORa、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−C1〜C3ハロアルキル、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(O)NRaORa、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRcおよび−OC(NRa)NRcRcからなる群より選択される好適な基である;
それぞれのRcは互いに独立して、Raからなる群より選択されるか、または、同じ窒素原子に結合する2つのRcは、それらがともに結合するこの窒素原子と一緒になって、O、S、N−(CH2)y−Ra、N−(CH2)y−C(O)Ra、N−(CH2)y−C(O)ORa、N−(CH2)y−S(O)2Ra、N−(CH2)y−S(O)2ORaおよびN−(CH2)y−C(O)NRaRa(式中、yは、0〜6の範囲にある整数である)からなる群より選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子基を場合により含む、5個〜8個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、ヘテロシクロアルキルは、それぞれがRfである1つまたは複数の基で場合により置換される;
それぞれのRdは互いに独立して、Ra、Rcおよびキラルな補助的な基からなる群より選択される;および
それぞれのRfは、−C1〜C8アルコキシ、−C1〜C8アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C8アルキル)アミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル、オキソまたはハロゲンであり、
あるいは、隣接する原子に結合する任意の2つのRfは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、5個〜8個の環原子を含有する縮合した飽和または不飽和のシクロアルキル基、または、縮合した飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、形成されたシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれが独立してハロゲン、C1〜C8アルキルまたはフェニルである1つまたは複数の基で場合により置換される。
さらに別の具体的な実施形態において、R11が水素である;R12およびR13はそれぞれが、
当業者によって理解されるように、本明細書中に記載する化合物の多くの実施形態において、R4基はキラル中心を含む。例えば、R4が、R4基を分子の残余部分に結合する炭素原子に隣接する炭素原子において置換される非架橋のシクロアルキルである化合物の実施形態では、2つのキラルな炭素原子、すなわち、R4基を分子の残余部分に結合する炭素原子と、R7置換基を含む炭素原子とが含まれる。そのような化合物には、2つのラセミ体(cis型ラセミ体およびtrans型ラセミ体)が含まれ、これらは一緒になって、下記の構造式(IIa)〜構造式(IId)によって表される4つのジアステレオマーを構成する(絶対配置の帰属は、R7がエステル基またはアミド基であること、および、R7がシクロアルキル環の炭素2に存在し、ピリミジンの4−窒素がシクロアルキル環の炭素1に存在することを仮定して決定される):
本明細書中に記載する化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質、および/または、従来の合成方法により調製される出発物質を使用して様々な異なる合成経路によって合成することができる。2,4−ピリミジンジアミン化合物を2,4−ジクロロピリミジンから合成するために有用な様々な経路が、国際特許出願公開WO03/063794および米国特許出願公開第2004−0029902号に記載される(それらの開示は参照によって本明細書中に組み込まれる)。これらの方法は、本明細書中に記載する化合物をその対応するジクロロ二環式ヘテロアリール出発物質から合成するために使用することができる。環「B」が様々な異なる二環式ヘテロアリールである式(I)の化合物についての例示的な経路および出発物質が下記のスキーム(I)に例示される:
本明細書中に記載する化合物および/またはプロドラッグは、細胞アッセイおよび生化学的アッセイにおけるこのプロテインキナーゼのそれらの阻害によって明らかにされるように、プロテインキナーゼ(特に、JAKファミリーおよびAxlファミリーのプロテインキナーゼ)の強力かつ選択的な阻害剤である。化合物がこの様式で作用することができるかどうかは、この分野で広く知られている試験を用いることによって簡便に求めることができる。使用することができる具体的な例示的試験を実施例の節に記載する。
本明細書中に記載する化合物の多くは、免疫細胞(例えば、マスト細胞、好塩基球細胞、好中球細胞および/または好酸球細胞など)の脱顆粒の強力な阻害剤である。従って、さらに別の態様において、本開示は、そのような細胞の脱顆粒を調節する方法、具体的には、そのような細胞の脱顆粒を阻害する方法を提供する。この方法は一般に、脱顆粒する細胞を、細胞の脱顆粒を調節または阻害するために有効な量の本明細書中に記載する好適な化合物、あるいは、その許容され得る塩、水和物、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグおよび/または組成物と接触させることを伴う。この方法はインビトロで実施することができ、あるいは、細胞の脱顆粒によって特徴づけられる疾患、細胞の脱顆粒によって引き起こされる疾患、または、細胞の脱顆粒に関連する疾患の処置または防止に向けた治療的取り組みとしてインビボで実施することができる。
前に記したように、本明細書中に記載する化合物はプロテインキナーゼの阻害剤である。それらの生物学的活性の結果として、本明細書中に記載する化合物は、プロテインキナーゼ活性、プロテインキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケード、および、そのようなシグナル伝達カスケードによって影響される生物学的応答を調節または阻害するために、様々なインビトロ状況、インビボ状況およびエクスビボ状況で使用することができる。これらのキナーゼの多く(例えば、SYKキナーゼおよびLynキナーゼなど)が、免疫細胞(例えば、マスト細胞など)の脱顆粒、および、その結果としての、炎症の媒介因子の放出を引き起こすIgE受容体シグナル伝達カスケードに関与する。従って、本明細書中に記載する化合物は、そのような媒介因子の放出によって特徴づけられる疾患、そのような媒介因子の放出によって引き起こされる疾患、または、そのような媒介因子の放出に関連する疾患を処置および/または防止するために使用することができる。そのような疾患には、例として、また、限定としてではなく、アトピー反応またはアナフィラキシー性過敏性反応またはアレルギー反応、アレルギー(例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギー)、低悪性度の瘢痕化(例えば、強皮症の瘢痕化、増大した線維症、ケロイド、手術後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、片頭痛、再灌流傷害および心筋梗塞後)、組織破壊に関連する疾患(例えば、COPD、心臓気管支炎および心筋梗塞後の疾患)、組織炎症に関連する疾患(例えば、過敏性腸症候群、痙攣性結腸および炎症性腸疾患)、炎症および瘢痕化が含まれる。
本明細書中に記載する化合物は、単独で、互いに組み合わせて、あるいは、処置されている特定に適応について確立された他の治療法に対する補助として、または、そのような他の治療法との併用で使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載する化合物は、他の一般的な免疫抑制治療法(例えば、メルカプトプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなど)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミドなど)、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなど)、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤(例えば、ミコフェノラート、ミコフェノラートモフェチルおよびアザチオプリンなど)、および、レシピエントの体液性の免疫学的応答を無傷のままにしながら、細胞免疫性を抑制するために設計された作用因(これには、様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および放射線が含まれる)など)との組合せで、または、そのような免疫抑制治療法に対する補助として適用される。これらの様々な作用因は、薬物の市販形態物に付随する処方情報において指定されるように、それらの標準的な投薬量または一般的な投薬量に従って使用することができる(The Physician’s Desk Referenceの2005年版における処方情報もまた参照のこと)(それらの開示は参照によって本明細書中に組み込まれる)。アザチオプリンは現在、Salix Pharmaceuticals、Inc.からAZASANの商品名で入手可能である;メルカプトプリンは現在、Gate Pharmaceuticals、Inc.からPURINETHOLの商品名で入手可能である;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在、Roxane Laboratories,Inc.から入手可能である;メチルプレドニゾロンは現在、Pfizerからから入手可能である;シロリムス(ラパマイシン)は現在、Wyeth−AyerstからRAPAMUNEの商品名で入手可能である;タクロリムスは現在、FujisawaからPROGRAFの商品名で入手可能である;シクロスポリンは現在、NovartisからSANDIMMUNEの商品名で、また、AbbottからGENGRAFの商品名で入手可能である;IMPDH阻害剤(例えば、ミコフェノラートモフェチルおよびミコフェノール酸など)は現在、RocheからCELLCEPTの商品名で、また、NovartisからMYFORTICの商品名で入手可能である;アザチオプリンは現在、Glaxo Smith KlineからIMURANの商品名で入手可能である;様々な抗体が現在、Ortho BiotechからORTHOCLONEの商品名で、NovartisからSIMULECT(バシリキシマブ)の商品名で、また、RocheからZENAPAX(ダクリズマブ)の商品名で入手可能である。
本明細書中に記載する化合物はプロドラッグの形態でそれ自体を投与することができ、あるいは、活性な化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物として投与することができる。活性な化合物(またはそのプロドラッグ)を含む医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、閉じ込めまたは凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。組成物は、活性な化合物を、医薬品として使用され得る調製物に加工することを容易にする1つまたは複数の生理学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して従来の様式で配合することができる(Remington’s Pharmaceutical Sciences、第15版、Hoover,J.E.編、Mack Publishing Co.(2003)を参照のこと)。
活性な化合物またはプロドラッグ、あるいは、その組成物は、一般に、意図された結果を達成するために有効な量で使用され、例えば、処置されている特定の疾患を処置または防止するために有効な量で使用される。本明細書中に記載する化合物は、治療的利益を達成するために治療的に投与することができる。治療的利益には、患者が依然として根本の障害を罹っている場合があるにもかかわらず、患者が感覚または状態における改善を報告するように、処置されている根本の障害の根絶または改善、ならびに/あるいは、根本の障害に関連する症状の1つまたは複数の根絶または改善が意味される。治療的利益にはまた、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止させるか、または遅くすることが含まれる。
本明細書中に記載する化合物および/またはプロドラッグはキットの形態で組み立てることができる。いくつかの実施形態において、キットは、投与のための組成物を調製するための化合物および試薬を提供する。組成物は乾燥形態または凍結乾燥形態であり得るか、あるいは、溶液(特に、無菌の溶液)であり得る。組成物が乾燥形態であるとき、試薬は、液体配合物を調製するための医薬的に許容され得る希釈剤を含むことができる。キットは、投与のためのデバイス、または、組成物を分注するためのデバイスを含むことができ、そのようなデバイスには、シリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、本明細書中に記載する化合物のいくつかの例示的な実施形態の調製、それらの生物学的活性をアッセイするための方法、および、それらの使用方法を記載する下記の実施例を参照することによって明らかにされる。材料および方法の両方に対する多くの改変が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることが当業者には明らかである。
上記の方法を使用して合成されたさらなる化合物が下記の表1および表2に例示される。
JAK阻害を、IL−4により活性化されたヒトRamos B細胞において調べた。刺激後20時間〜24時間で、細胞をCD23のアップレギュレーションについて染色し、FACSによって分析した。IL−4によるB細胞の刺激は、JAKキナーゼのJAK1およびJAK3のリン酸化によるJAK/STAT経路の活性化を生じさせ、その結果として、JAK1およびJAK3はSTAT−5因子をリン酸化し、STAT−5因子の転写を活性化する。低親和性のIgE受容体(CD23)が、活性化されたSTAT−5によってアップレギュレーションされる。
試薬および緩衝液:
細胞培養プレート:96ウエルアッセイプレート(Corning 3610)、白色、透明底、組織培養処理されたもの。
第1:マウス抗Axl(R&D、MAB154)。
1日目:
96ウエルTC(組織培養処理された)プレートを10μg/mLのポリ−L−リシンにより37℃で30分間被覆し、PBSにより2回洗浄し、5分間風乾し、その後、細胞を加えた。HeLa細胞を10,000細胞/ウエルで接種し、細胞を、AXl/Fcを含有する100μLの飢餓培地で24時間飢餓処理した。
細胞を、100μLの2X試験化合物を細胞上の飢餓培地に加えることによって試験化合物により前処理した。細胞を刺激前に37℃で1時間インキュベーションした。
洗浄緩衝液を除き、希釈された二次抗体(100μL)を加え、細胞を、穏やかに振とうしながら、1時間、周囲温度でインキュベーションした。インキュベーション期間中に、化学発光試薬を周囲温度にした。
Claims (25)
- 構造式(I):
Bは、
ここで、それぞれのRgが独立して、=O、−OH、−C1〜C6アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−CN、−NO2、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRcRc、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(O)NRaORa、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、アリールまたは(C7〜C20)アリールアルキルである;
R2は、1つまたは複数のR8で場合により置換されるフェニル、および1つまたは複数のR8で場合により置換される5員〜20員のヘテロアリールからなる群より選択される;
R4は、
からなる群より選択される;
それぞれのR8基は互いに独立して、水可溶性基、Ra、Rb、1つまたは複数のRaおよび/またはRbで場合により置換されるC1〜C8アルキル、1つまたは複数のRaおよび/またはRbで場合により置換されるC3〜C8シクロアルキル、1つまたは複数のRaおよび/またはRbで場合により置換される、3個〜12個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル、1つまたは複数のRaおよび/またはRbで場合により置換されるC1〜C8アルコキシ、ならびに、−O−(CH2)x−Rb(式中、xは1〜6である)からなる群より選択される、ここで、
前記水可溶性基が、式:
それぞれのRaは互いに独立して、水素、C1〜C8アルキル、架橋または非架橋のC3〜C10シクロアルキル、3個〜12個の環原子を含有する架橋または非架橋のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C6〜C14)アリールおよび(C7〜C20)アリールアルキルからなる群より選択され、この場合、Raは1つまたは複数のRfで場合により置換される;
それぞれのRbは互いに独立して、=O、−ORa、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、=S、−SRa、=NRa、=NORa、−NRcRc、ハロゲン、−C1〜C3ハロアルキル、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)2ORa、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、−C(O)NRaORa、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRcおよび−OC(NRa)NRcRcからなる群より選択される好適な基である;それぞれのRcは互いに独立して、Raであるか、または、同じ窒素原子に結合する2つのRcが、それらがともに結合する窒素原子と一緒になって、−O−、−S−、−N(−(CH2)y−Ra)−、−N(−(CH2)y−C(O)Ra)−、−N(−(CH2)y−C(O)ORa)−、−N(−(CH2)y−S(O)2Ra)−、−N(−(CH2)y−S(O)2ORa)−および−N(−(CH2)y−C(O)NRaRa)−(式中、yは0〜6である)からなる群より選択される1個〜3個のさらなるヘテロ原子基を場合により含む、5個〜8個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、該ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のRfで場合により置換される;および
それぞれのRfは独立して、−C1〜C8アルコキシ、−C1〜C8アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1〜C8アルキル)アミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル、オキソまたはハロゲンであり、
あるいは、隣接する原子に結合する任意の2つのRfは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、5個〜8個の環原子を含有する縮合した飽和または不飽和のシクロアルキル基、または、縮合した飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、形成されたシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C1〜C8アルキルおよびフェニルからそれぞれが独立して選択される1つまたは複数の基で場合により置換される、
化合物、あるいは、その塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシド。 - R2が、同じまたは異なるR8の1つまたは複数により置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、1つのR8基により置換されるフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記1つのR8置換基がメタ位またはパラ位に配置される、請求項3に記載の化合物。
- R2が、同じまたは異なるR8の2つにより置換されるフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記R8置換基が3,4−位または3,5−位に配置される、請求項5に記載の化合物。
- R2が、同じまたは異なるR8の3つにより置換されるフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記R8置換基が3,4,5−位に配置される、請求項7に記載の化合物。
- R2が、式:
である、請求項1に記載の化合物。 - R11、R12およびR13の1つがハロゲンであり、1つが水素であり、残りが前記水可溶性基である、請求項9に記載の化合物。
- R11、R12およびR13の1つがフルオロであり、1つが水素であり、残りが前記水可溶性基である、請求項10に記載の化合物。
- R12の1つが前記水可溶性基であり、R11が水素であり、R13がフルオロである、請求項11に記載の化合物。
- YがNであり、ZがCH(Ra)またはN−(CH2)y−Raである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数のRhで場合により置換されるヘテロアリールであり、ただし、それぞれのRhが独立して、=O、−OH、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキル、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、−C1〜C3ハロアルキル、−CN、−NO2、−S(O)2Ra、−S(O)2ORa、−S(O)2NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRc、アリールまたは(C7〜C20)アリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、
- R7が−C(O)O(C1〜C8アルキル)または−C(O)NH2である、請求項1に記載の化合物。
- 構造式(XIIa):
- ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−N2−(3−ヒドロキシ)フェニル−2,4−キナゾリン−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−ヒドロキシ)フェニル−2,4−キナゾリン−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3,4,5−トリメトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル]]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノスルホニル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−7−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノスルホニル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−フルオロ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル]]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル]]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノスルホニル−4−メチル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メチル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−トリフルオロメトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(4−シアノメチル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(1H−インダゾール−6−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノカルボニル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(1H−インドール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−ヒドロキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(4−ピペリジノ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−フルオロ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3,4−ジフルオロ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−イソプロポキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メチルチオ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−エトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[(4−フルオロ−3−メチル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(4−ピリジニルメチル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−フルオロ−4−メチ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(1H−インドール−4−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(2−メトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3,5−ジメトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノスルホニル−4−メトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−(3−イソプロポキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−(3−メチル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−(3−メトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−(3−メチルチオ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−(3−アミノスルホニル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−(4−ピペリジノ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−[3−(ジメチルアミノ)カルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)]−N2−[4−(4−ピリジニルメチル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(1H−インドール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(4−ピリジニルメチル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(3−メチル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノカルボニル−1H−インドール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(3−イソプロポキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(3−メトキシ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(3−アミノスルホニル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(4−ピペリジノ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−[4−(4−ピリジニルメチル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo)−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(1H−インドール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メチル)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−アミノスルホニル)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(4−ピペリジノ)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(4−ピリジニルメチル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(3−メチル)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(1H−インドール−5−イル)−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(4−ピペリジノ)フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル]]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(4−フェニルメチル)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−イソプロポキシ)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(2,3−ジヒドロ−1−メチルスルホニル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−(2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−3−フルオロフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(4−(ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(4−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(2−(シクロオクチル(メチル)アミノ)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(6−ベンジル−4−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(1−ベンジル−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−((R)−1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(((S)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−3−フルオロフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,5R)−N,2,6,6−テトラメチル−2−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1S,2R,3S,5R)−2−(2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N,2,6,6−テトラメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3S)−3−(2−(4−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(3−フルオロ−4−(5−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(2−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(2−(シクロペンチル(メチル)アミノ)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−フルオロフェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(3−フルオロ−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
4−(4−(4−((2R,3S)−3−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(2S,3R)−3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)フェニルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(6−クロロ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(6−クロロ−2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
(2S,3R)−3−(6−クロロ−2−(3−フルオロ−4−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)フェニルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メチル−4−(2−(1−ピロリジニル)エトキシ)フェニル)−2,4−キナゾリン−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−クロロ−4−(2−(1−ピロリジニル)エトキシ)フェニル)−2,4−キナゾリン−ジアミン;
ラセミ−(5−exo,6−exo)−N4−(4,7−メタノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3−フェニル−5−アミノカルボニル−6−イル)−N2−(3−メチル)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(5−exo,6−exo)−N4−(4,7−メタノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3−フェニル−6−アミノカルボニル−5−イル)−N2−(3−メチル)フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(5−exo,6−exo)−N4−(4,7−メタノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3−フェニル−5−アミノカルボニル−6−イル)−N2−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[(4’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−モルホリン−4−イル−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−N,N−ジエチルアミノカルボニル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(4−ピリジニルメトキシ)]フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(4−ピリジニルメトキシ)]フェニル−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(3−ピリジニルメトキシ)]フェニル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(3−ピリジニルメトキシ)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(N−メトキシ)−アミノカルボニル−メチルフェニル]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−(N−メトキシ)−アミノカルボニル−メチルフェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(N−メトキシ)−アミノカルボニル−メチルフェニル]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−(N−メトキシ)−アミノカルボニル−メチルフェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−ヒドラジドビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(3−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo)−N4−(N−メトキシ−3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−クロロ−4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−N6−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−フルオロ−4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−7−メチル−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−メトキシフェニル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−7−メチル−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−7−メチル−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[1H−インドール−5−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−7−メチル−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−7−メチル−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−[3−フルオロ−4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;または
ラセミ−(2−exo,3−exo−)−7−メチル−N4−(3−アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−N2−(4−アミノスルホニル)フェニル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
である、化合物。 - 以下の化合物101〜119、121〜167、169〜188、190〜207、209および211〜242からなる群から選択される、化合物:
- 請求項19に記載の化合物と、医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物。
- プロテインキナーゼの活性を阻害するために有効な量の請求項19に記載の化合物を含む、プロテインキナーゼを阻害するための組成物。
- 前記プロテインキナーゼが、JAKキナーゼであり、ここで、前記化合物が以下の化合物101〜119、121〜124、126〜134、136〜141、143〜149、151、153〜167、169〜173、217〜222、227〜231および233〜242からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物:
- 請求項21に記載の組成物であって、ここで、前記プロテインキナーゼがAxlキナーゼであり、そしてここで前記化合物が以下の化合物174〜188、190〜207、209、211〜216、221〜226、229、231〜236、240および241か
らなる群から選択される、組成物:
- 請求項21に記載の組成物であって、ここで、前記プロテインキナーゼがSykキナーゼであり、そしてここで前記化合物が以下の化合物101〜119、121〜137、141〜146、150〜167、190〜192、218、220〜227、229〜231、235、236および239からなる群から選択される、組成物:
- キナーゼ媒介疾患を、処置、阻害または防止するために有効な量の請求項19に記載の化合物または請求項20に記載の組成物を含む、キナーゼ媒介疾患を処置、阻害または防止するための組成物。
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CN101827848B (zh) * | 2007-08-08 | 2012-11-07 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物 |
AU2008296479A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
US20090088371A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-04-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
CA2960659C (en) | 2007-11-09 | 2021-07-13 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
CA2703600C (en) * | 2007-11-15 | 2017-04-25 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Fused thieno or pyrrolo pyrimidine heterocyclic compounds and use thereof as jak1, jak2, and/or jak3 inhibitors |
TW200942537A (en) * | 2008-02-01 | 2009-10-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
AU2009244897B2 (en) | 2008-04-16 | 2014-11-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
AU2009238590A1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
CA2727036C (en) * | 2008-06-20 | 2017-03-21 | Genentech, Inc. | Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods |
JP5595389B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-09-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | トリアゾロピリジンjak阻害剤化合物と方法 |
AU2010204578B2 (en) | 2009-01-16 | 2016-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | AXL inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer |
EP2393814A1 (en) * | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
CA2756871A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
BRPI0925059A2 (pt) | 2009-04-03 | 2015-07-28 | S Bio Pte Ltd | Pirimidina substituída de compostos de purina como quinase(s) inibidoras. |
CN105037364B (zh) * | 2009-04-03 | 2018-04-27 | 维拉斯通股份有限公司 | 作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物 |
TW201105669A (en) * | 2009-07-30 | 2011-02-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors |
CN102574847A (zh) | 2009-07-30 | 2012-07-11 | Irm责任有限公司 | 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物 |
MX2012001413A (es) * | 2009-08-07 | 2012-03-21 | Merck Patent Gmbh | Compuestos azaheterociclicos novedosos. |
KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 |
PL2516434T3 (pl) | 2009-12-23 | 2015-11-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Skondensowane heteroaromatyczne pirolidynony jako inhibitory SYK |
EP2441755A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
FR2967854A1 (fr) * | 2010-11-19 | 2012-05-25 | France Telecom | Procede de communication dans un reseau cooperatif |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
PT2683385T (pt) | 2011-03-10 | 2018-10-19 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pirimidinadiaminas 2,4-substituídas para utilização no lúpus discoide |
KR20140028062A (ko) | 2011-05-10 | 2014-03-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Syk 억제제로서의 아미노피리미딘 |
US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
WO2012154520A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors |
US9056873B2 (en) | 2011-06-22 | 2015-06-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives |
US9006444B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
US8987456B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
EP2763976B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
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NZ627586A (en) | 2012-01-31 | 2016-08-26 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pyridone derivatives |
WO2013162061A1 (ja) * | 2012-04-26 | 2013-10-31 | 第一三共株式会社 | 二環性ピリミジン化合物 |
EP2863913B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
WO2013192125A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
EP2863916B1 (en) | 2012-06-22 | 2018-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
WO2013192088A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
EP2877211A4 (en) | 2012-07-25 | 2016-02-10 | Salk Inst For Biological Studi | REGULATION OF THE INTERACTION BETWEEN TAM LIGANDS AND LIPID MEMBRANES CONTAINING PHOSPHATIDYLSERIN |
EP2884982B1 (en) | 2012-08-20 | 2017-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
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WO2014100314A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
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EP2988744A4 (en) | 2013-04-26 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme | THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS |
US9670196B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-06-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors |
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WO2016073771A2 (en) * | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Ohio State Innovation Foundation | Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors |
CA2970864C (en) * | 2014-12-18 | 2020-04-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones |
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WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
JP7156287B2 (ja) | 2017-08-23 | 2022-10-19 | 小野薬品工業株式会社 | Axl阻害剤を有効成分として含むがん治療剤 |
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US11826363B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-11-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient |
EP3814354B1 (en) * | 2018-06-22 | 2023-11-08 | The Royal Institution for the Advancement of Learning / McGill University | Purine compounds and method for the treatment of cancer |
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US20220202820A1 (en) | 2019-04-16 | 2022-06-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels |
WO2023222565A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation |
WO2024054793A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | University Of Rochester | Inhibition of efferocytosis as a treatment to prevent bone loss and increase bone density and strength |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE69627195T2 (de) | 1995-11-01 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
AU7692696A (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Novartis Ag | Heteroaryl derivatives |
AU7692896A (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Novartis Ag | Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist |
GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001032632A2 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
FR2818642B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2005-07-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion |
PE20030008A1 (es) * | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
EP1529048A4 (en) * | 2001-10-12 | 2005-09-14 | Irm Llc | PROCESS FOR SYNTHESIS OF SUBSTITUTED PURINES |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US6897307B2 (en) * | 2002-03-28 | 2005-05-24 | Novartis Ag | Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
US7384937B2 (en) * | 2002-11-06 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
DE602004028621D1 (de) | 2003-07-14 | 2010-09-23 | Univ Limerick | Gefässimplantat |
SG145748A1 (en) * | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Irm Llc | 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors |
ES2398239T3 (es) | 2003-11-10 | 2013-03-14 | The Scripps Research Institute | Composiciones y procedimientos para inducir la desdiferenciación celular |
GB0327319D0 (en) | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
PL1697356T3 (pl) * | 2003-12-16 | 2008-07-31 | Pfizer Products Incorporated | Pirydo[2,3-d]pirymidyno-2,4-diaminy jako inhibitory PDE 2 |
GB0407723D0 (en) * | 2004-04-05 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4812763B2 (ja) | 2004-05-18 | 2011-11-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 |
CN101031551A (zh) * | 2004-07-06 | 2007-09-05 | 安吉永生物制药公司 | 针对癌症治疗的肝细胞生长因子/c-met活性的喹唑啉调节剂 |
ES2320364T3 (es) | 2004-11-15 | 2009-05-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Procedimiento de preparacion de beta-lactamas protegidas por n-carbamato opticamente activo por resolucion optica por medio de una lipasa de candida antarctica. |
GB2420559B (en) | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2006105056A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Fmc Corporation | Insecticidal 2,4-diaminoquinazolines and related derivatives |
CN100526315C (zh) | 2005-06-16 | 2009-08-12 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途 |
EA200800664A1 (ru) | 2005-10-13 | 2009-02-27 | Глаксо Груп Лимитед | Производные пирролопиримидина в качестве ингибиторов syk |
ES2562428T3 (es) * | 2005-12-15 | 2016-03-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de cinasa y sus usos |
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