CN101827848B

CN101827848B - 作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101827848B
Application number: CN2008801106148A
Authority: CN
Inventors: S·D·张伯伦; F·小迪恩达; R·格尔丁; M·哈斯加瓦; K·孔茨; J·B·肖特威尔; J·威尔逊; H·J·雷; Y·米亚扎基; N·尼施加基; S·帕特奈克; A·雷曼; K·斯蒂芬斯; B·杨
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2007-08-08
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2012-11-07
Anticipated expiration: 2028-08-06
Also published as: EP2188292B1; BRPI0814777A2; RU2010103160A; US20100204196A1; US7981903B2; RU2472797C2; CL2008002319A1; JP2010535798A; EP2188292A1; AR068054A1; WO2009020990A1; JP5298128B2; ES2424977T3; CN101827848A

Abstract

如式(I)所示的新型吡咯并嘧啶化合物及其药学可接受衍生物。所述化合物适用于抑制IGF-1R。

Description

作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物

发明领域

本发明涉及吡咯并嘧啶衍生物、包含其的组合物和药物以及制备和使用这些化合物、组合物和药物的方法。这些吡咯并嘧啶衍生物适用于治疗与IGF-1R和IR活性失当有关的疾病。

发明背景

受体酪氨酸激酶(RTKs)涉及通过蛋白中的酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化控制各种细胞功能的细胞信号传导途径，所述细胞功能包括细胞分裂、生长、代谢、分化和存活。胞外信号通过细胞表面受体的活化转导，采用蛋白磷酸化和蛋白去磷酸化事件的复杂的舞蹈术级联进行放大和传播以避免信号传导失控。这些信号传导途径为高度调节的，通常通过其中每种激酶可自身被一种或多种其它激酶和蛋白质磷酸酶调节的复杂和相互结合的激酶途径。这些精细协调的系统在生物学非常重要，以至于多种细胞增殖障碍都与一种或多种由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种细胞信号传导途径的缺陷有关。

受体酪氨酸激酶(RTKs)催化包括它们自身在内的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基酸残基的磷酸化作用，所述蛋白控制细胞生长、增殖和分化。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)为胎儿和出生后细胞类型中普遍存在的跨膜酪氨酸激酶。

IGF信号传导轴由多个配体(IGF-1、IGF-2和胰岛素)、至少六个结合蛋白和蛋白酶的高亲和配体、多个受体(IGF-1R & IGF-2R、IR和IRR)和许多其它下游信号传导蛋白构成(Pollak，MN等，NatureReviews Cancer(2004)4(7)：505-518)。Adams等，Cell.Mol.LifeSci.(2000)57：1050-1093和Benito，M等，Int J Biochem CellBiol(1996)28(5)：499-510中综述了IGF-1R的结构和功能。该受体由配体IGF-1和IGF-2活化，其为通过IGF-1R和IR以内分泌、旁分泌和自分泌方式发信号的促有丝分裂蛋白。IGF-1受体活化引发的细胞反应包括细胞增殖，防止细胞凋亡(同前)。IGF-1R过度表达会导致培养细胞的恶变，而其下调可逆转转化的肿瘤细胞表现型，并可能使其对细胞凋亡(同前)敏感。

有两种IR基因的剪接变体，调节葡萄糖摄取的IR-B同种型在肝脏、肌肉和脂肪组织中表达，而外显子11变体人胰岛素受体同种型A(IR-A)与IGF-2以高度亲和力结合，促进增殖并防止细胞凋亡(Sciacca L.Oncogene(2002)21(54)：8240-8250)。IR-A主要在胎儿组织和恶性肿瘤中表达，在该受体中，IGF-2比胰岛素更能有效刺激癌细胞迁移(Sciacca，Oncogene(2002)，见上)。胰岛素受体相关性受体(IRR)与IR的激酶区域具有79％的同源性，其仅在少数有限的细胞类型中表达(Dandekar，AA等，Endocrinology(1998)139(8)：3578-3584)。

IGF-1R为杂四聚体的跨膜细胞表面受体(Benito，Int J BiochemCell Biol(1996))。IGF-1结合区域为IGF-1R胞外α链的一部分，而胞内β链包含酪氨酸激酶区域。三个酪氨酸残基代表在IGF-1Rβ催化区域的活化环上的自磷酸化作用位点，特别是Tyr1131、Tyr1135和Tyr1136(Li，W等，J.Biol.Chem.(2006)281(33)：23785-23791)。完全受体活化需要三个酪氨酸残基全部磷酸化，然后进行近膜酪氨酸和羧基末端丝氨酸的磷酸化。胰岛素受体在活化环和近膜区具有三个类似的自磷酸化作用位点。活化和自磷酸化导致多种停靠蛋白的募集，并产生胞内信号传导(Benito，Int J Biochem CellBiol(1996))。一旦被活化，IGF-1R和IR可使许多胞内蛋白底物磷酸化或直接与它们相互作用，所述蛋白底物包括IRS-1、IRS-2、Grb2、Grb10、Grb14、Shc、SOC、14.3.3、FAK，或间接与其它蛋白如PI3K和MAPK相互作用(Benito，M等Int J Biochem CellBiol(1996)28(5)：499-510)(Brown，GC等，Biochem.J(1992)284：1-13；Bruning，JC等，Mol.Cell(1998)2(5)：559-569)。黏着斑激酶(FAK)令人特别感兴趣，因为其可调节细胞存活、增殖、迁移和侵入。FAK由生长因子受体如IGF-1R通过其N-末端区域的结合并在TyR397自磷酸化而活化。活化或过度表达的FAK普遍存在于多种癌症中，可能在人类癌发生中起一定作用(2007)73(5)：597-609)。

除了其在癌症中的作用外，胰岛素样生长因子受体在生长和发育中也起着重要和多样的作用(Benito，M等Int J Biochem CellBiol(1996)28(5)：499-510)。IGF-1R还与几种代谢和免疫疾病有关(Walenkamp，MJ等，Horm.Res.(2006)66(5)：221-230；Kurmasheva，R.T等，Biochim.Biophys.Acta-Rev on Cancer(2006)1766(1)：1-22；Bateman，JM等，Cell.Mol.Life Sci.(2006)63(15)：1701-1705，LeRoith，D，等，Can.Lett.(2003)195：127-137和Samani A，等，EndocrineReviews 28(1)：20-47.)

经过最近15年，已完全证明了IGF/IGF-1R信号传导系统在癌症中的作用。特别地，IGF-1R在人类癌症中的影响源自其在刺激有丝分裂发生、迁移(mobility)和转移(metastasis)以及在防止细胞凋亡中的作用(Kurmasheva，Biochim.Biophys.Acta(2006))。随着理解的深入，人们对IGF/IGF-1R越来越感兴趣，除了其抗细胞凋亡和促有丝分裂作用外，IGF/IGF-1R信号传导似乎还是转化表型的建立和延续所必需的。已充分证明构建性活化或过度表达，通常导致非粘附细胞生长，甚至在血清耗尽的体外条件下也是如此，并与裸小鼠中肿瘤的形成有关(Kaleko M等，Mol Cell Biol.(1990)10(2)：464-473)。也许甚至更重要的是，已确定证明其中对IGF-1R编码基因去活化的细胞对通常可使正常细胞永生的药物引起的转化完全耐受，如PDGFR或EGFR的过度表达、SV40病毒的T抗原、牛乳头状瘤病毒的E5蛋白和活化的ras。(DeAngelis T等，Cell.Physiol.(1995)164()：214-221；Coppola D等，Mol.Cell.Biol.(1994)14(7)：4588-4595；Morrione AJ，Virol.1995695300-5303；Sell C等，Mol.Cell.Biol.(1994)14(6)：3604-3612；Sell C等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90(23)：11217-11221)。因此，IGF-1R被认为是防止致癌基因诱导的细胞死亡的主要存活因子(Harrington等，EMBO J.(1994)13()：3286-3295)。IGF-1R在大量各式各样的肿瘤中表达，IGF可通过其与受体的相互作用放大肿瘤生长。有证据支持，采用直接针对抑制多种细胞系增殖的受体的单克隆抗体的培养或体内研究中可证明IGF-1R在癌发生中的作用(Arteaga C等，Cancer Res.(1989)49(22)：6237-6241；Li等，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)196(1)：92-98；Scotlandi K等，Cancer Res.(1998)58(18)：4127-4131)。显性失活IGF-1R可抑制肿瘤增殖(Jiang等，Oncogene(1999)18(44)：6071-6077)。

IGF信号传导轴与各种类型的肿瘤有关，所述肿瘤包括：乳腺癌(Surmacz，J.Mammary Gland Bio.Neoplasia(2000)5(1)：95-105，LeRoith，Can.Lett.(2003)和Artega，Cancer Res.(1989))、骨和骨髓癌，包括Ewing’s肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤(Scotlandi，CancerRes.(1998)、肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌和间皮瘤(Jiang，Y等，Oncogene(1999)18：6071-6077和LeRoith，Can.Lett.(2003)、前列腺癌(Djavan等，World J Urol.(2001)19(4)：225-233；O’Brien等，Urology(2001)58(1)：1-7和LeRoith，Can.Lett.(2003))、结肠直肠癌(Guo等，Gastroenterology，1992，102，1101-1108；Durai，R等，Int.JColorectal Dis.(2005)20(3)：203-220和LeRoith，Can.Lett.(2003))、肾癌(Kellerer M.等，Int.J.Cancer(1995)62(5)：501-507)、胰腺癌(Bergmann，U等，Cancer Res.(1995)55(10)：2007-2011)、造血系统癌症(hematopoietic cancers)包括成淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红细胞白血病、恶性淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非-Hodgkins淋巴瘤、成淋巴细胞T细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(Zumkeller W等，Leuk.Lymph(2002)43(3)：487-491；和Qi，Ann Hematol.(2006)85：95-101.)、成神经细胞瘤(Zumkeller，W等，Horm.Metab.Res.1999，31，138-141)、神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤(Zumkeller，W等，Mol.Pathol.(2001)54(4)：227-229，Del Valle L，等，Clin.Cancer Res.(2002)8：1822-1830和Trojan等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1992)89：4874-4878.)、甲状腺癌(Vella V等，J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87：245-254；Vella V等，Mol.Pathol.(2001)54(3)：121-124)和肝癌(Alexia，C等，Biochem.Pharmacol.(2004)68(1)：1003-1015)。卵巢癌、睾丸癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌(buccal cancer)、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、皮肤癌包括黑素瘤和软组织肉瘤。

因此，事实上在所有类型的人类癌症中，IGF信号传导失调和癌发生之间都有很大关系(Bohula EA等，Anticancer Drugs(2003)14(9)：669-682)。据显示，抑制IGF-1R的表达或功能可阻止肿瘤生长和转移，还可增强对其它抗肿瘤疗法的敏感性，包括细胞毒性药物和放射疗法(Bohula，Anticancer Drugs(2003)。

发明简述

我们现在发现了一组新型吡咯并嘧啶化合物，其为IGF-1R抑制剂。

本发明提供了式(I)的化合物：

或其药学可接受盐或溶剂合物，其中：

R¹选自H和烷基_C1-C3；

R²选自H、烷基_C1-C3和卤素；

R³选自H、OH、烷基_C1-C6、-亚烷基_C1-C6-OH、-亚烷基_C1-C6-苯基(任选被卤素取代)合-亚烷基_C1-C6-C(O)NH₂；

R⁴选自H、卤素、烷基_C1-C6和-O-烷基_C1-C6；或，

R³和R⁴与连接它们的原子一起形成5或6元内酰胺；

R⁵和R⁶各自独立选自H、卤素、烷基_C1-C6和-O-烷基_C1-C6，

或

R⁵和R⁶与连接它们的芳基一起形成萘；

R⁷选自烷基_C1-C6、-O-烷基_C1-C6、卤素、-N-R¹⁹R¹⁹和-O-亚烷基_C1-C6-卤素_1-3；

R⁸选自H、卤素和烷基_C1-C6；

R⁹和R¹⁰之一选自-亚烷基_C1-C6-SO₂-烷基_C1-C6、-NR¹⁹-亚烷基_C0- _C6-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³、-O-亚烷基_C0-C6(任选被-OH取代)-NR²²R²³、

R⁹和R¹⁰中的另一个选自H、烷基_C1-C6、-O-烷基_C1-C6和卤素；

其中Het1和Het2各自独立为具有N原子和任选一个或两个选自N和O的额外杂原子的5或6元杂环，和

每个R¹⁴独立选自H、OH、卤素、烷基_C1-C6、-O-烷基_C1-C6、-环丙基、-C(O)-烷基_C1-C6、SO₂-烷基_C1-C6、-(CH₂)_1-4-卤素和-(CH₂)_1-4-SO₂-烷基_C1-C6；

或

R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成包含一个或两个N原子且其余的为C原子的5、6或7元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代；

其中R¹⁵选自H、-烷基_C1-C4、-亚烷基_C1-C4-卤素、-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³、-C(O)-烷基_C1-C6、-亚烷基_C1-C4-NR²²R²³、-亚烷基_C1-C4-C(O)-NR²²R²³、-C(O)-亚烷基_C1-C4-O-烷基_C1-C6、-C(O)-吡咯烷和-C(O)-吡咯烷-烷基_C1-C6；

R¹⁶选自H和＝O；和

每个R¹⁹独立选自H和烷基_C1-C6；

R²²选自H、烷基_C1-C6、-O-烷基_C1-C6、-亚烷基_C1-C6-O-烷基_C1- _C6、-(CH₂)_2-4-卤素和-(CH₂)_2-4-SO₂-烷基_C1-C6；和

R²³选自H、烷基_C1-C6、-(CH₂)_2-4-卤素和-(CH₂)_2-4-SO₂-烷基_C1- _C6；或

R²²和R²³一起形成包含连接它们的N原子和任选选自N和O的额外杂原子的4、5、或6元杂环，其中所述环任选被-OH或-烷基_C1-C6取代。

根据另一实施方案，提供了任一实施例中描述的式I化合物。根据另一实施方案，提供了任一实施例中描述的式I化合物的药学可接受衍生物。

根据另一实施方案，本发明提供了包含式I化合物或其药学可接受衍生物及一种或多种药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。

根据另一实施方案，本发明提供了用式I化合物或其药学可接受衍生物治疗需要其的哺乳动物的由至少一种IGF-1R家族受体活性失当介导的病症的方法。

根据另一实施方案，本发明提供了治疗需要其的哺乳动物的敏感性瘤的方法，所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受衍生物。

根据另一实施方案，本发明提供了治疗需要其的哺乳动物的选自下列的病症的方法：乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞性肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤和皮肤癌(包括黑素瘤)。所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受衍生物。

根据另一实施方案，本发明提供了治疗需要其的哺乳动物的选自下列的病症的方法：乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受衍生物。

根据另一实施方案，本发明提供了用于治疗由至少一种IGF-1R家族受体活性失当介导的病症的式I化合物或其药学可接受衍生物。

根据另一实施方案，本发明提供了用于治疗需要其的哺乳动物的敏感性瘤的式I化合物或其药学可接受衍生物。

根据另一实施方案，本发明提供了用于治疗需要其的哺乳动物的选自下列病症的式I化合物或其药学可接受衍生物：乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞性肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤和皮肤癌(包括黑素瘤)。

根据另一实施方案，本发明提供了用于治疗需要其的哺乳动物的选自下列病症的式I化合物或其药学可接受衍生物：乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。

根据另一实施方案，本发明提供了式I化合物或其药学可接受衍生物在制备用于治疗由至少一种IGF-1R家族受体活性失当介导的病症的药物中的用途。

根据另一实施方案，本发明提供了式I化合物或其药学可接受衍生物在制备用于治疗需要其的哺乳动物的敏感性瘤的药物中的用途。

根据另一实施方案，本发明提供了式I化合物或其药学可接受衍生物在制备用于治疗需要其的哺乳动物的选自下列的病症的药物中的用途：乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞性肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤和皮肤癌(包括黑素瘤)。

根据另一实施方案，本发明提供了式I化合物或其药学可接受衍生物在制备用于治疗需要其的哺乳动物的选自下列病症的药物中的用途：乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。

根据另一实施方案，本发明提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将式(III)的化合物，

与式(II)的化合物，

在叔胺存在下反应生成中间体(V)

其中L₁和L₂为离去基团，X为保护基团，R⁴、R⁵和R⁶如上所述；

然后将中间体(V)与式(IV)的化合物反应

在酸、催化剂和具有低亲核性的极性质子溶剂存在下，在加热条件下，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上所述；

然后将前面步骤的产物与含胺的杂原子亲核试剂在溶剂中反应；和

然后在溶剂中用碱除去保护基团X。

附图简述

图1描述了2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺一水合物的粉末X-射线衍射图。

发明详述

本文所用术语“烷基”(和“亚烷基”)，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基。本文所用“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和异亚丁基。“烷基”还包括取代烷基。所述烷基(和亚烷基)可任选被卤素或羟基一次或多次取代。因此，术语“烷基”可包括，如三氟甲基和三氟乙基，以及其它卤代烷基，和羟基甲基和所指明的其它羟基化的烷基。

本文所用术语“烯基”(和“烯烃基(alkylene)”)是指包含2-6个碳原子和至少一个至三个碳-碳双键的直链或支链烃链，除非指明不同数目的原子。本文所用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。本文所用“亚烯基”的实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。“烯基”(和“亚烯基”)还可包括取代烯基。烯基可任选如所指明被卤素或羟基取代一次或多次。

本文所用术语“炔基”是指包含2-6个碳原子和至少一个-三个碳-碳叁键的直链或支链烃链，除非指明不同数目的原子。本文所用“炔基”的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。“炔基”还可包括取代炔基。炔基可任选如所指明被卤素或羟基取代一次或多次。

本文所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、卤素和卤代烷基如全氟烷基的取代基取代。

术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。根据优选实施方案，卤素为氟或氯。

本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。

术语“芳基”是指具有6-10个碳原子并具有至少一个芳香环的单环碳环和稠合的双环碳环基团，除非指明不同数目的原子。特定的芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。本发明的一个特定的芳基为苯基。

术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指包含任选一个或多个不饱和度并还包含一个或多个杂原子的单-或多-环。杂原子可包括N、O和/或S。优选的杂原子为N和O，特别是N。杂环为饱和或具有一个或多个不饱和度的3-10元环。杂环可任选与一个或多个其它杂环、杂芳环、芳环或环烷基稠合。杂环基的实例包括吲哚、二氢吲哚、异喹啉。

术语“药学可接受衍生物”是指所选化合物的盐和溶剂合物。

本文所用术语“溶剂合物”是指由溶质(式(I)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。

如上所述，本发明的主要实施方案提供了式(I)化合物：

或其药学可接受盐或溶剂合物，其中：

R¹选自H和烷基_C1-C3；

R²选自H、烷基_C1-C3和卤素；

R³选自H、OH、烷基_C1-C6、-亚烷基_C1-C6-OH、-亚烷基_C1-C6-苯基(任选被卤素取代)和-亚烷基_C1-C6-C(O)NH₂；

R⁴选自H、卤素、烷基_C1-C6和-O-烷基_C1-C6；或

R³和R⁴，与连接它们的原子一起形成5或6元内酰胺；

R⁵和T⁶各自独立选自H、卤素、烷基_C1-C6和-O-烷基_C1-C6，

或

R⁵和T⁶与连接它们的芳基一起形成萘；

R⁸选自H、卤素和烷基_C1-C6；

R⁹和R¹⁰之一选自-亚烷基_C1-C6-SO₂-烷基_C1-C6、

-NR¹⁹-亚烷基_C0-C6-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³、

-O-亚烷基_C0-C6(任选被-OH取代)-NR²²R²³、

R⁹和R¹⁰中的另外一个选自H、烷基_C1-C6、-O-烷基_C1-C6和卤素；

或

R⁹和R¹0与连接它们的原子一起形成包含一个或两个N原子且其余的为C原子的5、6或7元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代；

R¹⁶选自H和＝O；和

每个R¹⁹独立选自H和烷基_C1-C6；

R²²和R²³一起形成包含连接它们的N原子和任选选自N和O的额外杂原子的4、5或6元杂环，其中所述环任选被-OH或-烷基_C1- _C6取代。

根据本发明另外的实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6，其余的取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6、R¹⁰为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6；R¹⁰为H；R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素；其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6；R¹⁰为H；R⁴、R⁵、R⁶独立选自H和卤素；R³为H；其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6、R⁹为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6；R⁹为H；R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素；其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁷为-O-烷基_C1-C6；R⁹为H；R⁴、R⁵、R⁶独立选自H和卤素；R³为H；其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，取代基分别如上面实施方案中所述，其中R⁷为-O-甲基。

根据另一实施方案，R⁴、R⁵和R⁶各自为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁴、R⁵和R⁶之一为卤素；R⁴、R⁵和R⁶中其余的两个为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。根据该实施方案的变化，卤素为F。

根据另一实施方案，R⁴、R⁵和R⁶中两个为卤素；其余的一个R⁴、R⁵和R⁶为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。根据该实施方案的变化，两个卤素都为F。

根据另一实施方案，R⁵和R⁶与相邻的苯基一起形成萘，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R³为H；其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R³选自OH、烷基_C1-C6、-亚烷基_C1-C6-OH、-亚烷基_C1-C6-苯基(任选被卤素取代)和-亚烷基_C1-C6-C(O)NH₂；其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁹为H，R¹⁰选自-亚烷基_C1-C6-SO₂-烷基_C1- _C6、-N-烷基_C0-C6-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³、-O-亚烷基_C0-C6(任选被OH取代)-NR²²R²³、其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁹为H，R¹⁰选自

其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁹为H，R¹⁰选自

其余取代基如上面主要实施方案中所述。根据该实施方案的变化，烷基_C1-C6为正丙基或异-丙基。

根据另一实施方案，R¹⁰为H，R⁹选自-亚烷基_C1-C6-SO₂-烷基_C1- _C6、-N-烷基_C0-C6-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³、-O-亚烷基_C0-C6(任选被OH取代)-NR²²R²³、

其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R¹⁰为H，R⁹选自

其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R¹⁰为H，R⁹选自

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ia)

其中取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ia)，R¹⁴为-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ia)，R⁷为-烷基_C1-C6，R⁴为氟，R⁵为H和R⁶为氟，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ib)

其中取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ib)，R¹⁴为-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ib)，R⁷为-烷基_C1-C6，R⁴为氟、R⁵为H和R⁶为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据本发明的另一实施方案，R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成包含一个或两个N原子且其余的为C原子的5、6或7元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成包含一个或两个N原子且其余的为C原子的5、6或7元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代，R⁷为-O-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成包含一个或两个N原子且其余的为C原子的5、6或7元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代，R⁷为-O-烷基_C1-C6，R¹⁵为-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成包含一个或两个N原子且其余的为C原子的5、6或7元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代，R⁷为-O-烷基_C1-C6，每个R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据本发明另外的实施方案，R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成选自下列的5或6元杂环：

根据另一实施方案，R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成选自下列的5或6元杂环：

R⁷为-O-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

R⁷为-O-烷基_C1-C6，R¹⁵为-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

R⁷为-O-烷基_C1-C6，每个R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)

其中取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，R¹⁵为-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，每个R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)，R⁷为-O-甲基，R⁴为氟，每个R⁵和R⁶为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)，R⁷为-O-甲基，R⁴为氟，每个R⁵和R⁶为H，R³为甲基，R¹⁵为-C(O)-CH₂-N(CH₃)(CH₃)。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ic)，R⁷为-O-甲基，R⁴为氟，每个R⁵和R⁶为H，R³为甲基，R¹⁵为-C(O)-CH₂-N(CH₃)(CH₃)，R¹⁹为H。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Id)

其中取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Id)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Id)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，R¹⁵为-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Id)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，每个R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Id)，R⁷为-O-甲基，R⁴为氟，每个R⁵和R⁶为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ie)

其中取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ie)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ie)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，R¹⁵为-C(O)-亚烷基_C0-C6-NR²²R²³，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ie)，R⁷为-O-烷基_C1-C6，每个R⁴、R⁵和R⁶独立选自H和卤素，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为式(Ie)，R⁷为-O-甲基，R⁴为氟，每个R⁵和R⁶为H，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物选自以下各式：

根据另一实施方案，R³和R⁴与连接它们的原子一起形成5或6元内酰胺，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，R⁵和R⁶与连接它们的芳基一起形成萘，其余取代基如上面主要实施方案中所述。

根据另一实施方案，所述化合物为溶剂合物形式。

根据另一实施方案，所述化合物为水合物形式。

根据另一实施方案，所述化合物为一水合物形式。

应了解，本发明包括本文定义的特定基团的所有组合和亚组，包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。

根据本发明的一个实施方案，本发明选自下列化合物：

2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-{[2-({2-甲基-5-[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-氟苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-{[2-({2-氯-5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-{[2-({2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

N-甲基-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-羟基苯甲酰胺；

3-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-萘甲酰胺；

3-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-萘甲酰胺；

2-甲基-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-甲基-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-甲基苯甲酰胺；

4-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-(甲氧基)-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-(甲氧基)-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-(甲氧基)-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-({2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺；

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-氟苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-氟苯甲酰胺；

2-[(2-{[5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-氟苯甲酰胺；

5-氟-N-甲基-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氟-N-(2-羟乙基)-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-溴-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4-氟苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺；

4-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4-氟苯甲酰胺；

2-[(2-{[5-{[(2S)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-[(1S)-1-甲基丙基]苯甲酰胺；

4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-(甲氧基)苯甲酰胺；

2，4-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2，4-二氟-6-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2，4-二氟-6-[(2-{[5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2，4-二氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氯-2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2，3-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，5-二氟苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，5-二氟苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4，5-二氟苯甲酰胺；

4，5-二氟-2-[(2-{[5-{[(2S)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氯-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

5-氯-2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

4-氯-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

4-氯-2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺；

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺；

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺；和

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺。

本发明化合物的特定实例包括下面的实施例中叙述的那些化合物及其药学可接受盐或溶剂合物。

本领域熟练技术人员知道本发明化合物可以药学可接受盐或溶剂合物形式使用。式(I)化合物的药学可接受盐包括从药学可接受(即无毒的)无机或有机酸或碱形成的常规盐和季铵盐。代表性的盐包括：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、葡甲胺盐(N-methylglucamine)、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、三甲基铵盐和戊酸盐。其它盐，如草酸盐，其本身不是药学可接受盐，可用于制备本发明化合物的中间体的盐，并且这些构成了本发明的另一方面。

制备化合物如式(I)化合物的药学可接受盐和溶剂合物的方法为本领域的常规方法。参见，如，Burger’s Medicinal Chemistry AndDrug Discovery 5th Edition，Vol 1：Principles And Practice。

本领域熟练技术人员明白，在下面描述的式(I)化合物制备方法中，某些中间体可为化合物的药学可接受盐或溶剂合物形式。那些在制备式(I)化合物中应用于任何中间体的术语都具有上面指出的有关式(I)化合物的同样的意义。制备中间体的药学可接受盐和溶剂合物的方法为本领域已知，类似于制备化合物如式(I)化合物的药学可接受盐和溶剂合物的方法。

本发明的化合物可为晶体或非晶体形式，如果为晶体，可任选为水合物或溶剂合物。本发明的范围包括化学计量的水合物以及包含可变量的水的化合物。

某些式(I)化合物可为立体异构形式(如它们可包含一个或多个不对称碳原子或为cis-trans顺反异构体)。单个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物都包含在本发明的范围内。本发明还涵盖式(I)代表的化合物的单个异构体与其异构体的混合物，其中一个或多个手性中心被反转。应了解，式(I)化合物可为与式中显示的不同的互变异构形式，这些也包含在本发明的范围内。

既然式(I)化合物意在用于药用组合物，那很容易理解它们各自优选为基本上纯的形式，例如，至少60％纯度，更适合地为至少75％纯度，优选至少85％，特别是至少98％纯度(％为按重量/重量计)。化合物的不纯制品可用来制备用于药用组合物的更纯的形式。

本发明的化合物为一种或多种IGFR家族受体的抑制剂。“IGFR抑制剂”是指在下面描述的IGFR抑制酶测定(TR-FRET)中对至少一种IGFR家族受体的pIC₅₀大于5.5的化合物，和/或对IGFR细胞自磷酸化作用和/或在至少一种下面描述的细胞测定中在依赖于IGF信号传导的细胞系(如Colo205，NCl-H929)的细胞增殖中的IC₅₀低于约1.0μM的效价强度的化合物。在更特别的实施方案中，“IGFR抑制剂”是指在下面描述的IGFR抑制酶测定中对至少一种IGFR家族受体的pIC₅₀大于7.6的化合物。在另一特别的实施方案中“IGFR抑制剂，，是指对IGFR细胞自磷酸化作用和/或在下面描述的至少一种细胞测定中在依赖于IGF信号传导的细胞系(如Colo205，NCl-H929)的细胞增殖中的IC₅₀低于约250nM的效价强度的化合物。

本发明不仅限于对IGFR家族受体激酶具选择性的式(I)化合物；而且，本发明还明确包括对除IGFR家族受体外的其它受体也具有活性的式(I)化合物。例如，式(I)化合物对胰岛素受体(IR)家族激酶为选择性的。本发明的几种化合物还对如Jnk1、Jnk2和Jnk3、胰岛素相关性受体(IRR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)中的一种或多种具有活性。

关于间变性淋巴瘤激酶，ALK据信为与多种癌症的发病有关的受体酪氨酸激酶，并以与其有关的间变的大细胞淋巴瘤(ALCL)，一种非Hodgkins淋巴瘤的亚型来命名(Chiarle等(2008)Nature 8，11-23)。

在癌症中ALK活性失调的最初发生据信由于含催化活性的C-末端细胞内区域与驱动受体二聚作用的具寡聚化作用区域的几种蛋白之一发生融合作用(Duyster等(2001)Oncogene 20，5623-5637)。ALK融合蛋白的二聚导致自磷酸化作用和下游信号传导级联的活化，最终导致细胞增殖失控。在没有基因融合的成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤和乳腺癌中观察到具有或不具有基因扩增的全长ALK表达(Chiarle等(2008))。

在一些炎性肌纤维母细胞瘤和极少数弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)中发现有ALK融合。在这些情况下，ALK基因融合可能在肿瘤发生中起作用(Chiarle等(2008))。在体外模型[Bai等(1998)Mol.Cell Biol.18，6951-6961)和转基因小鼠(Chiarle等(2003)Blood101，1919-1927)中发现NPM-ALK为转化致癌基因，其中NPM-ALK在骨髓前体细胞中的表达导致B和T细胞淋巴瘤。最近，在肺癌中观察到ALK的融合(Soda等(2007)Nature 448，561-567；Rikova等(2007)Cell，131，1190-1203；Inamura等(2008)J.Thoracic Oncol.3，13-17；Koivenen等，(2008)AACR Annual Meeting，San Diego，CA，Abstract编号2373)。

以前，ALK、NVP-TAE68(5-氯-2，4-二氨基苯基嘧啶)的强效选择性抑制剂显示在体外和在肿瘤异种移植模型中对ALCL细胞具有活性(Galkin等(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104，270-275)。所述化合物抑制ALK自磷酸化作用，导致细胞周期停滞并凋亡。PF2341066，一种Met酪氨酸激酶和ALK的双重抑制剂，也显示在体外和体内实验系统中可抑制ALCL细胞的生长(Christensen等(2007)Mol.Cancer Ther.6，3314-3322)。据报道，一系列稠合的吡咯并咔唑-衍生的分子(Wan等(2006)Blood，107，1617-1623)、吡唑并异喹啉((Li和Morris(2007))和5-芳基-吡啶-甲酰胺(Li等(2006)J.Med.Chem.49，1006-1015)在体外也可抑制ALK活性和ALCL细胞增殖。

本发明还提供了在哺乳动物如人类中用于医学治疗的式(I)化合物。特别地，本发明提供了用于治疗哺乳动物中由至少一种IGFR家族受体介导的病症，并且以有利的方式用于治疗哺乳动物中由一种或多种IGFR家族受体活性失当而介导的病症的式(I)化合物。

IGFR家族受体活性失当在本文中是指任何偏离特定哺乳动物受体中预期的正常IGFR家族受体活性的IGFR受体活性。IGFR家族受体活性失当可为，如，活性异常增加或IGFR家族受体活性时间和/或控制异常。这些活性失当可能由导致受体活性失当或失控的蛋白激酶或配体的过度表达或突变引起。此外，还应了解不希望的IGFR家族受体活性可能由异常来源造成，如恶性肿瘤。也就是说，IGFR家族活性水平不必为异常才被认为失当，而来自异常来源的活性也是失当的。

据信，由于其对一种或多种IGFR家族受体的抑制作用，以及其对依赖于IGFR家族活性而生长的细胞系的效果，式(I)化合物及其盐和溶剂合物具有抗癌和抗肿瘤活性。

本发明提供了用于治疗敏感性瘤的式(I)化合物。本文所用的“敏感性瘤”是指对IGFR抑制剂的治疗敏感的瘤。与一种或多种IGFR家族受体活性失当有关，并因此对本领域已知的IGFR抑制剂的治疗敏感的瘤包括原发性和转移性肿瘤和癌症。例如，本发明范围内的敏感性瘤包括但不限于乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞性肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤和皮肤癌(包括黑素瘤)。更特别地，敏感性瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌和卵巢癌。

本发明提供了治疗几种需要其的哺乳动物的病症的方法，所有方法都包括给予治疗有效量的式(I)化合物的步骤。需要本发明化合物治疗的哺乳动物优选为人类。

本文所用“治疗”是指减轻特定病症，消除或减少病症的症状，减缓或消除病症进程，预防或延缓病症在先前患病受体中复发。

本文所用术语“治疗有效量”是指式(I)化合物在其所给予的受体中足以引发被研究的如被研究者或临床医生研究的细胞培养物、组织、系统、哺乳动物(包括人类)的生物学或医学应答的量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理学功能的量。例如，式(I)化合物治疗由至少一种IGFR家族受体介导的病症的治疗有效量为足以治疗受体所述病症的量。同样，式(I)化合物治疗敏感性瘤的治疗有效量为足以治疗受体的敏感性瘤的量。在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物治疗有效量为足以调节、调制、结合或抑制至少一种IGFR家族受体的量。

式(I)化合物的精确治疗有效量取决于多种因素，包括但不限于所治疗受体的年龄、体重，所需治疗的确切症状及其严重性，制剂的性质，给药途径，最终取决于主治医生或兽医的判定。通常，用于治疗式(I)化合物的给药范围为0.1-200mg/kg受者(哺乳动物)体重/天，更经常为1-100mg/kg体重/天。可接受的日剂量可为约0.1-约2000mg/天，优选为约0.1-约100mg/天。因此，对于被治疗的70kg的成人的由至少一种IGFR家族受体介导的病症来说，每天的实际用量通常为5-700mg，该量可每天单剂量给予，更经常分为每天多个(如2、3、4、5或6)亚剂量，或者，用可替代的给药方案如每周或每月，以便总日剂量相同。盐或溶剂合物的治疗有效量可根据式(I)化合物本身的治疗有效量的比率决定。同样的剂量也适于治疗其他上述病症。

本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗需要其的哺乳动物(如人类)的由至少一种IGFR家族受体介导的病症的药物中的用途。本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗哺乳动物敏感性瘤的药物中的用途。

在用于治疗时，虽然式(I)化合物治疗有效量可能以原化学品形式给药，但式(I)化合物通常作为药用组合物或制剂的活性成分。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的药用组合物。所述药用组合物还可包含一种或多种药学可接受载体、稀释剂和/或赋形剂。所述载体、稀释剂和/或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容且对其受者无害。本发明的另一方面提供了制备包含式(I)化合物和抑制或多种药学可接受载体、稀释剂和/或赋形剂的混合物的药物制剂的方法。

药物制剂适于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。

适于口服给药的药物制剂可为不连续单位如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；食用泡沫或鞭(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

例如，用于口服给药的片剂或胶囊，活性药物组分可与口服、无毒药学可接受惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。散剂通过将化合物研细为适当尺寸并与同样研细的药用载体如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可加入调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

可通过制备如上所述的粉末混合物，然后填充到成形的明胶鞘中来制备胶囊。在填充操作前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂如胶体硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被摄入后药物的利用度。

此外，如果需要或必需，可向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄单胞菌胶等。通过制备粉末混合物、制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂并压制成片来制备片剂。粉末混合物通过将所述适当研细的化合物、稀释剂或如上所述的基质(base)混合，并任选与粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液延缓剂如石蜡油，再吸收促进剂如季铵盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可与粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维质或聚合物材料的溶液混合进行湿法制粒，然后过筛。可替代的制粒方法为，将粉末混合物通过压片机，所得不完全预压片打成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的方法润滑所述颗粒以防止其粘到压片冲模上。本发明化合物还可与自流惰性载体混合，然后直接压成片剂，无需经过制粒或预压片步骤。可进行包括虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣和蜂蜡抛光包衣的透明或不透明保护性包衣。可向这些包衣中加入染料以区分不同的单位剂型。

口服液体如溶液剂、糖浆和酏剂可被制成单位剂型以便给定分量包含预定量的所述化合物。糖浆可通过将所述化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，酏剂可通过使用无毒醇类载体制备。混悬剂可通过将化合物分散于无毒载体中来制备。也可加入增溶剂混入乳化剂如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。

如果合适，用于口服的剂量单位制剂可被制成微胶囊。所述制剂还可通过包衣或将颗粒材料包埋入聚合物、蜂蜡等被制成延长释放或持续释放剂型。

式(I)化合物可吸入给药，如通过定量加压气雾剂、定量吸入器、干粉吸入器、喷雾器或吹入器。

根据一个实施方案，提供了干粉组合物形式的化合物。就其本身而言，该组合物适于吸入给药，可被加入到许多安装在合适的吸入装置里面的条或带(strip or ribbon)上的密封剂量容器中(如包含干粉组合物)。所述容器在需要时可破裂或可去皮打开，干粉组合物的剂量可通过装置如GlaxoSmithKline销售的DISKUS^TM装置被吸入服用。在GB2242134A中描述了DISKUS^TM吸入装置。

根据另一实施方案，式(I)化合物可被制成供吸入的喷雾组合物，其可被制成水溶液或混悬液，或从加压包装递送的气雾剂，如定量加压吸入器(MDI)，使用合适的液化抛射剂。适于吸入的气雾剂组合物可为混悬液或溶液，通常包含式(I)化合物其药学可接受盐或溶剂合物和合适的抛射剂如碳氟化合物或含氢氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-六氟-正-丙烷或其混合物。气雾剂组合物可任选包含本领域众所周知的其它制剂赋形剂如表面活性剂如油酸、卵磷脂或寡聚乳酸(oligolactic acid)衍生物如WO94/21229和WO98/34596中所描述和共溶剂如乙醇。

式(I)化合物还可以脂质体递送系统形式给药，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可从各种磷脂类化合物制备，如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。

还可采用单克隆抗体作为化合物分子偶合的个体载体递送式(I)化合物。所述化合物还可与可溶性聚合物偶合作为可靶向的药物载体。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。此外，所述化合物可被偶合到一类可使药物控制释放的生物可降解的聚合物上，如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可为能与受者的表皮直接接触并延长释放的的不连续贴剂。例如，活性成分可通过PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中普遍描述的离子电渗透入法而被递送。

适于局部给药的药物制剂可被制成软膏、霜剂、混悬液、洗液、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。

为了治疗眼睛或其它外部组织，如嘴巴和皮肤，优选用局部软膏或霜剂。当被制成软膏时，活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可被制成具有水包油或霜剂基质或油包水基质的霜剂。

适于眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体，特别是水溶剂。

适于嘴巴局部给药的药物制剂包括锭剂、含片(pastilles)和漱口液。

适于直肠给药的药物制剂可为栓剂或灌肠剂。

其中载体为固体的适于鼻内给药的药物制剂包括粒径为如20-500微米的粗粉，其通过鼻吸入方式给药，即通过鼻道从靠近鼻子的装粉末的容器中快速吸入。其中载体为液体的作为鼻腔喷雾或滴鼻剂给药的合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。

适于吸入给药的药物制剂包括超细颗粒粉末或雾，其可通过各种类型的定量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。

适于阴道给药的药物制剂可为阴道栓剂、塞剂、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、制菌剂和使制剂与受者血液近似等渗的溶质；以及水和非水无菌混悬液，其可包括助悬剂和增稠剂。所述制剂可为在单位剂量或多剂量容器中，如密封的安瓿和管形瓶，可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，临用前仅需加入无菌液体载体如注射用水。临配注射液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。

应了解除上面特别提到的成分外，所述制剂还包括其它与制剂类型有关的本领域的常规试剂，如适于口服给药的试剂包括调味剂。

在上述治疗和使用方法中，本发明化合物可单独使用、与一种或多种其它本发明化合物联用或与其他治疗方法或药物联用。特别地，在治疗通过抑制IGF-1R可改善的病症的方法和治疗敏感性瘤的方法中，本发明化合物可单独使用或与一种或多种化疗药物、激素和/或抗体、外科治疗和放射治疗联用。

本文所用术语“化疗药物”是指任何对给药受体具有治疗效果的化学药物。“化疗药物”包括但不限于抗肿瘤药、镇痛药和止吐药。本文所用“抗肿瘤药”包括细胞生长抑制药物和细胞毒素药物。止吐药包括但不限于5HT₃拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼等；甲氧氯普胺(metaclopromide)；地塞米松和神经激肽-1拮抗剂。

另一方面，本发明提供了上述治疗和使用方法，所述方法包括给予本发明的化合物和至少一种化疗药物。在一个特定的实施方案中，所述化疗药物为抗肿瘤药。在另一实施方案中，本发明提供了如上所述的还包含至少一种其它化疗药物的药用组合物，更特别地，所述化疗药物为抗肿瘤药。

本发明的化合物和至少一种其它抗肿瘤疗法可以任何治疗上的适当的联用方法同时或相继联用。本发明化合物与一种或多种其它抗肿瘤药物可根据本发明通过同时给药的方式联用，所述同时给药有两种方式(1)统一的药用组合物，包括两种或所有化合物，或(2)单独的药用组合物，每种包括一种化合物。所述联用方法也可以相继方式分别给药，其中一种抗肿瘤药物先给药，再给予其它药物或反之亦然。所述相继给药可在短时间内继续给药或较长时间后再给药。

当本发明的化合物与化疗药物联用时，每种化合物的剂量与化合物单独使用时不同。本领域熟练技术人员很容易评价适当剂量。为了达到所需联合治疗效果，要选择本发明化合物和其它治疗活性药物的适当剂量和给药的相对时序，这都在主治临床医生的专业知识和考虑范围内。

在许多的化疗药物中，可与本发明化合物联用的为抗增殖/抗肿瘤药物。抗肿瘤药物可以细胞周期特异性方式诱导抗肿瘤作用，即为阶段特异性的，作用于细胞周期特定阶段，或者结合DNA，以非细胞周期特异性方式起作用，即为非细胞周期特异性的，通过其它机制起作用。两种类型的抗肿瘤药都可与本发明化合物联用。

通常，任何对所治疗的敏感性瘤具有活性的化疗药物都可与本发明化合物联用，条件是所述特定药物在临床上要与使用本发明化合物的治疗相容。可用于本发明的典型抗肿瘤药包括但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物、基质金属蛋白酶抑制剂；信号转导途径抑制剂包括细胞生长或生长因子功能抑制剂、血管发生抑制剂和丝氨酸/苏氨酸抑制剂；细胞周期调节蛋白依赖性激酶抑制剂；反义治疗药物和免疫治疗药物。

烷化剂的实例包括但不限于：氮芥类如环磷酰胺、替莫唑胺、美法仑和苯丁酸氮芥；oxazaphosphor-ines；烷基磺酸酯类如白消安；亚硝基脲类如卡莫司汀；三氮烯类如达卡巴嗪；和铂金属配位络合物如顺铂、奥沙利铂和卡铂。

抗代谢抗肿瘤药的实例包括嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物，更明确地，包括羟基脲、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、雷替曲塞、替加氟、氟尿嘧啶(如5FU)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。

抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于放线菌素如更生霉素、丝裂霉素C、蒽环类抗生素如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星；道诺霉素、阿霉素和博来霉素。

抗有丝分裂剂的实例包括但不限于二萜类化合物、长春花生物碱类、polo样激酶(PLK)抑制剂和CenpE抑制剂。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。长春花生物碱类的实例包括但不限于、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。PLK抑制剂下面进一步讨论。

拓扑异构酶I抑制剂的实例包括喜树碱如安吖啶、伊立替康、托泊替康和各种旋光形式的7-(4-甲基哌嗪-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱。拓扑异构酶II抑制剂的实例包括表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷。

据信可用于治疗瘤的激素和激素类似物的实例包括但不限于：抗雌激素药如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、iodoxyfene和屈洛昔芬；抗雄激素药如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮；肾上腺皮质类固醇类如泼尼松和泼尼松龙；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、letrazole、vorazole和依西美坦；孕激素(progestrins)如醋酸甲地孕酮；5α-还原酶抑制剂如非那雄胺和度他雄胺；和促性腺素释放激素(GnRH)及其类似物如促黄体生成激素释放激素(Leutinizing Hormone-releasing Hormone)(LHRH)激动剂和拮抗剂如戈舍瑞林、luprolide、亮丙瑞林和布舍瑞林。

基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的实例为马立马司他。

适用于本发明的信号转导途径抑制剂包括但不限于受体酪氨酸激酶抑制剂、非-受体酪氨酸激酶抑制剂、SH2/SH3区域阻滞剂抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷脂酰基肌醇-3-OH激酶抑制剂、肌-肌醇信号传导抑制剂和Ras致癌基因抑制剂(如法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗)抑制剂。

几种蛋白酪氨酸激酶催化在各种与细胞生长调节有关的蛋白中的特定酪氨酰残基的磷酸化作用。这些蛋白酪氨酸激酶可被大致分为受体或非受体激酶。

受体酪氨酸激酶，也被称为“生长因子受体抑制剂”，其实例除IGF-1R抑制剂外，还包括但不限于以下物质的抑制剂：上皮生长因子家族受体(EGFR、ErbB2和ErbB4)；血小板衍生的生长因子受体(PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、酪氨酸激酶与免疫球蛋白样和上皮细胞生长因子同源性区域(TIE-2)、巨噬细胞集落刺激因子(c-fms)、c-kit、c-met、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)、肝细胞生长因子受体(HGFRs)、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(Eph)受体、RET原癌基因和Akt激酶。

几种生长因子受体抑制剂正在研发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和和适体。任何这些生长因子受体抑制剂都可与本发明化合物在任何本文描述的组合物和方法/用途中联用。曲妥单抗

为生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗-erbB1抗体抑制剂的一个实例为西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。上皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于lapatinib(TykerbTM)、erlotinib

gefitinib

canetinib或CI1033。Imitanib为PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括pazopanib、ZD6474、AZD2171、PTK787、SU11248和sunitinib。

不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非-受体酪氨酸激酶。非-受体酪氨酸激酶抑制剂有时称为“抗转移药”，适用于用于本发明。抗转移药的靶或潜在靶包括但不限于c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、abl激酶(c-Abl和Bcr-Abl)、FAK(黏着斑激酶)和Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)。Sinha，S.和Corey，S.J.，(1999)J.Hematother.StemCell Res.8：465-80；和Bolen，J.B.和Brugge，J.S.，(1997)Annu.Rev.of Immunol.15：371-404中描述了抑制非受体酪氨酸激酶功能的非受体激酶和药物。

SH2/SH3区域阻滞剂为分裂结合于各种酶或衔接蛋白的SH2或SH3区域的药物，所述酶或衔接蛋白包括但不限于PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。Src抑制剂的实例包括但不限于dasatinib和BMS-354825(J.Med.Chem(2004)47：6658-6661)。

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于polo样激酶抑制剂(Plk家族如Plk1、Plk2和Plk3)如5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺；MAP激酶级联阻滞剂，其包括Ras/Raf激酶抑制剂、促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEKs)和细胞外调节激酶(ERKs)；Aurora激酶抑制剂(包括Aurora A和Aurora B抑制剂)；蛋白激酶C(PKC)家族成员阻滞剂；kappa-B(IkB)激酶家族抑制剂(IKK-α，IKK-β)；PKB/Akt激酶家族抑制剂；和TGF-β受体激酶抑制剂。GlaxoSmithKline的公开号为WO04/014899的PCT中描述了Plk抑制剂的实例。

也被称为尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)的尿激酶，其表达抑制剂也可在上述组合物和方法中与本发明化合物联用。

与IGF信号传导轴有关的激酶抑制剂也可与本发明化合物联用。所述抑制剂包括但不限于JNK1/2/3、PI3K、AKT和MEK抑制剂和14.3.3信号传导抑制剂。

细胞周期信号传导抑制剂，包括细胞周期调节蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKs)，也可与本发明化合物在上述组合物和方法中联用。Rosania G.R.，等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10：215-230中讨论了包括CDK2、CDK4和CDK6的细胞周期调节蛋白依赖性激酶及其抑制剂。

受体激酶血管发生抑制剂也可用于本发明。上面就信号转导抑制剂讨论了与VEGFR和TIE-2有关的血管发生抑制剂(都为受体酪氨酸激酶)。其它抑制剂也可与本发明化合物联用。例如抗-VEGF抗体，其不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但可与配体结合；可抑制血管发生的整合素(αv β3)的小分子抑制剂；内皮他丁和血管他丁(非-RTK)与本发明化合物联用也证明有效。VEGFR抗体的一个实例为贝伐单抗(AvastinTM).

包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku阻滞剂的磷脂酰肌醇-3-OH激酶家族成员抑制剂也可与本发明联用。

还可能与本发明化合物联用的药物为肌-肌醇信号传导抑制剂如磷脂酶C阻滞剂和肌肌醇类似物。

反义治疗的实例包括直接指向上述靶如ISIS 2503的方法和基因疗法如采用胸苷激酶或胞嘧啶脱氨酶的方法。

用于免疫治疗给药方案的药物也可与本发明的化合物联用。免疫治疗给药方案包括增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法如用细胞因子(IL-2、IL-4、GMCFS和MCFS)转染、增加T-细胞活性的方法、用转染的免疫细胞的方法和用抗独特型抗体的方法。

用于促凋亡给药方案的药物(如Bcl-2反义寡核苷酸)也可与本发明化合物联用。蛋白的Bcl-2家族成员阻滞细胞凋亡。因此，Bcl-2的上调与耐药性有关。研究表明，上皮生长因子(EGF)可刺激Bcl-2家族中的抗凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计了下调Bcl-2在肿瘤中的表达的策略，该策略已被证明有临床优势，现在已处于II/III期临床试验，称为Genta′s G3139bcl-2反义寡核苷酸。在Water，J.S.，等，J.Clin.Oncol.(2000)18：1812-1823；和Kitada，S.，等，Antisense Res.Dev.(1994)4：71-79中讨论了对Bcl-2采用反义寡核苷酸策略的所述促凋亡策略。

可用下面描述的方法制备式(I)化合物。在所有下述方案中，应了解当需要时可按照本领域熟练技术人员已知的通用原则使用保护基团，如，参见T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)ProtectingGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons。这些基团可在化合物合成的方便阶段采用本领域熟练技术人员已知的方法除去。方法的和反应条件的选择以及实施次序应与式(I)化合物的制备相一致。

本发明还提供了制备式(I)化合物及其药学可接受衍生物的方法。特别地，通过化合物的三个主要组分，本文称为化合物的头部、中心和尾巴的反应来制备式(I)化合物。

合成和方案

每种式(I)化合物可方便地通过分开制备所述化合物的三种构建体，然后再将这些组分组合形成化合物(I)。为了方便，所述三种构建体在本文中被称为头部(II)、中心(III)和尾巴(IV)。为了方便，当单独使用时，通篇使用的术语头部、中心和尾巴表示各个构建体，当在文中以头部/中心、尾巴/中心和/或头部/中心/尾巴组合出现时，也是指相应的部分。

本发明化合物的头部组分(component)为以式(II)为代表的邻氨基甲酰胺：

其中取代基R⁴、R⁵和R⁶如上定义。

本发明化合物的中心组分为以式(III)为代表的吡咯并嘧啶：

其中取代基L₁和L₂各自表示离去基团，如卤素，优选氯，或OTF，X表示保护基团，如磺酰胺或醇化的(alcholated)烷基如烯丙基、苄基或SEM。

本发明化合物的尾巴组分为以式(IV)为代表的取代苯胺：

其中取代基R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上定义。

化合物头部(II)、中心(III)和尾巴(IV)可用如方案1所示的合成路线组合：

方案1

如图所示，将式(III)的中心，如其中L₁和L₂为Cl，X为磺酰胺(CiventiChem，Research Triangle Park，NC)，与式(II)的头部在叔胺如DIPEA存在下，与极性质子溶剂优选空阻醇溶剂如iPrOH，在加热条件下如102℃下反应。得到式(V)的化合物。

将式(V)的化合物与式(IV)的尾巴在一系列的三种相继的反应条件下反应。第一，酸如HCl(2当量)与催化剂如碘盐如KI或TBAI，和具有低亲核性的极性质子溶剂如TFE，在加热条件下如在85℃下使用。第二，将含胺杂原子亲核试剂如NH₄OH或R³NH₂加入到溶剂如THF或THF/H₂O中。第三，碱如NaOMe，在溶剂如MeOH/THF中，用以除去保护基团X，得到式(I)的化合物。

优选用碱和极性质子溶剂和含醚溶剂如MeOH/THF的混合物除去保护基团，如磺酰胺。或者，当取代基R⁴和R⁶都为卤素如F时，优选用碱如NaOH在溶剂如THF中在微波加热下如120℃除去保护基团。

根据方案2，化合物(I)通过用官能化的(functionalized)苯胺(IV)置换离去基团L₂转化为化合物(V)。

方案2

方案2显示了尾巴加成的更特别的描述。可用甲酰胺基团作为内部活化手段来用官能化的苯胺置换L₂基团。用苯胺(IV)、酸如HCl、任选碘源催化剂如KI和溶剂如TFE，在加热条件下如80℃处理官能化的吡咯并嘧啶，通常处理1或2天，得到可分离的四环类化合物(VI)。将该四环类化合物(VI)与含胺杂原子亲核试剂如NH₄OH或R³NH₂，在溶剂如THF或THF/H₂O中反应，得到开环的、再芳香化的(rearomatized)产物(VII)和(VIII)。亲核试剂的烷基仍留在化合物(VII)和(VIII)上。

方案3

参考方案3，可通过用酸或碱置换4-L₁基团，从而在4-L₁位置将头部(II)装到中心(III)上。在碱性条件下的置换，用碱如iPr₂EtN和极性质子溶剂如iPrOH在加热下如85℃(2-5天)，优选用于大多数类型的化合物(除了其中R⁴位被卤代的化合物II)。采用酸的置换优选用于R⁴位具有卤素的头部基团(II)。在这些情况下，4-L₁置换可采用酸如三氟乙酸在极性质子溶剂如三氟乙醇中在加热下如80℃有效进行。

许多具有如上定义的取代基R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰的苯胺尾巴(IV)可按照方案4-9制备。

方案4

如方案4所示，4-哌啶基苯胺尾巴可从市售起始原料如2-甲基-4-氯-硝基苯和2-甲氧基-4-氯-硝基苯(都购自Aldrich)制备。采用钯源和碱与3-或4-吡啶基硼酸进行Suzuki交联偶合(钯试剂和催化剂，Jiro Tsuji，2004，John Wiley和Sons，Ltd.)得到高产率的相应的4-吡啶基硝基苯。用多种伯烷基卤化物的任何一种如烷基碘化物或烯丙基溴在溶剂如频那酮中将吡啶烷基化。所得吡啶鎓用还原剂和溶剂如NaBH₄/THF还原得到相应的3-或4-四氢吡啶类似物(分别为XII和XIII)。如果采用烯丙基卤化物(参见化合物XI的反应步骤1-5)，可通过用脱保护剂如钯源如Pd(PPh₃)₄，任选在阳离子捕获剂如二甲基巴比妥酸存在下除去烯丙基，从而掺入烷基取代，得到N-脱烷基化的四氢吡啶。随后可将该N-脱烷基化的四氢吡啶用烷基碘化物或溴化物在极性溶剂和碱中烷基化。可用还原剂和氢源如用Fe(III)和肼将化合物XII和XIII选择性还原(下文中称为“选择性硝基还原”)，分别得到4-哌啶基苯胺尾巴IVa和IVd。或者，可用钯源和氢源在溶剂中如用Pd/C、H₂、EtOH在压力下如60psi将化合物XII和XIII彻底还原(下文中成为“彻底还原”)，分别得到4-哌啶基苯胺尾巴IVb和IVe。对于其中烷基取代基为烯丙基的化合物XII，其烯丙基可用取代烷基置换，所述取代烷基包括支链烷基(参见有关上面的化合物XI的反应步骤1-5的讨论)。然后将所得化合物进行选择性硝基还原，得到在哌啶基氮上带有支链烷基的化合物IVc。

方案5

如方案5所示，可用如Pd₂(dba)₃、xantphos、二噁烷和CsCO₃将官能化的哌嗪如PG＝Me、iPr、Boc等与芳族卤化物通过Buchwald/Hartwig偶合反应制备4-哌嗪2-甲氧基硝基苯尾巴(参见Yin，Jingjun & Buchwald，stephen.J.Am.Chem.Soc.2002，124，6043-6048)。该尾巴可进行选择性硝基还原直接得到官能化的苯胺IVf，其中保护基团(PG)仍为尾巴的取代基。

或者，可用酸和溶剂如TFA/CH₂Cl₂除去哌嗪上的保护基团(PG)得到化合物XIII。化合物XIII可被烷基化，然后被彻底硝基还原，得到苯胺尾巴IVg。或者可用酰化试剂如Ac₂O、碱如Et₃N和溶剂如CH₂Cl₂将化合物XIII酰化，然后彻底硝基还原得到苯胺尾巴IVh。

方案5a

如方案5a所示，可通过将芳族卤化物(IVba)与官能化的高哌嗪如PG＝Boc，在碱性条件下如K₂CO₃/DMSO进行偶合反应，得到4-高哌嗪2-甲氧基硝基苯尾巴，以形成中间体，将其用酸如TFA/CH₂Cl₂脱保护，在碱性条件下如K₂CO₃或DIPEA与亲电试剂如MeI、iPrI、ClSO₂Me反应，然后氢化得到化合物IVbb。

可通过将芳族(IVba)与醇HO-R″其中R″如图所示在碱性条件下如K₂CO₃/DMSO反应，然后氢化如H₂和Pd/C制备2-甲氧基-4-烷氧基苯胺化合物，得到IVbc和IVbd。

同样，将(IVba)与(1-丙基-4-哌啶基)甲醇反应，然后用酸如TFA脱保护，烷基化如丙基碘化物，再硝基还原得到苯胺(IVfa)。

方案6

如方案6所示，可直接通过4-氟硝基苯(XIV)的置换反应制备4-哌啶基2-甲氧基硝基苯(购买得到，ex.R⁸＝F，R¹⁰＝H购自Aldrich；或Bolton，等，Nucleophilic displacement in polyhaloaromatic compounds(多卤代芳香化合物中的亲核置换)，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry(1972-1999)(1978)，(2)，141-4所示的文献化合物，ex.R⁸＝R¹⁰＝H；或Van Zandt，等，Design and synthesis of highly potent and selective(2-arylcarbamoyl-phenoxy)-acetic acid inhibitors of aldose reductase for treatment ofchronic diabetic complications(治疗慢性糖尿病合并症的醛糖还原酶的高效选择性(2-芳基氨基甲酰基-苯氧基)-乙酸抑制剂的设计和合成)，Bioorganic & Medicinal Chemistry(2004)，12(21)，5661-5675所示的R⁸＝H，R¹⁰＝Me)。可将4-哌啶基2-甲氧基硝基苯进行SNAR置换(与胺亲核试剂、碱如K₂CO₃和极性溶剂如DMSO反应)，得到胺化的中间体XV，随后进行选择性硝基还原，得到苯胺尾巴IVj。或者，用4-哌啶醇置换，用Dess-Martin过碘酸内酯(Periodinane)氧化(参见Tohma，Hirofumi & Kita，Yasuyuki.Adv.Synth.Catal.2004，346，111-124)得到相应官能化的哌啶酮，将其与质子源如AcOH、缓冲剂如Et₃N、溶剂如ClCH₂CH₂Cl、酸稳定性氢化物源如Na(OAc)₃BH和伯胺或仲胺进行还原氨化反应，硝基还原后，得到双环4-哌啶基2-甲氧基苯胺Ivk，其中所述胺提供哌啶环取代基。当所述胺为Boc保护的哌嗪时，可通过Boc脱保护、烷基化和如上所述的选择性硝基还原步骤将化合物IVk的哌嗪烷基化，得到苯胺尾巴IVn。

或者，可用4-氟硝基苯(XIV)通过采用Boc保护的SNAR置换，然后通过Boc脱保护，用烷基化试剂如亚乙基甲基砜(ethylenemethyl sulfone)、碱如Et₃N、溶剂如CH₂Cl₂进行烷基化，然后进行选择性硝基还原制备化合物(IVm)。

方案7

如方案7所示，可用酰化试剂如N，N-二甲基甘氨酰氯在碱如Et₃N、催化剂如DMAP和溶剂如CH₂Cl₂存在下酰化市售3-氨基硝基苯(如R⁷＝Me购自Alpha Aesar，Ward Hill，MA，R⁷＝F购自3BMedical Systems，Libertyville，IL，R⁷＝Aldrich，R⁷＝OCF₃购自MatrixScientific，Columbia，SC)。接着进行彻底硝基还原得到相应官能化的3-氨基酰基苯胺IVp。如果用α-溴-乙酰氯而不是N，N-二甲基甘氨酰氯，则用合适的亲核试剂(以上实例中的吡咯烷)捕获(trapping)中间体α-溴-酰胺，用碱如K₂CO₃、催化剂KI和溶剂如MeCN，随后进行彻底还原得到进一步官能化的3-氨基酰基胺IVq。或者，所述化合物用金属如SnCL₂和酸如AcOH捕获后进行电子转移还原。

或者，2-甲氧基-5-酰基苯胺IVr可直接从市售2-甲氧基-5-硝基苯胺，Aldrich制备。首先将苯胺的NH₂用保护剂如Boc₂O、溶剂如THF和碱如Et₃N保护，然后彻底还原，然后用N，N-二甲基甘氨酰氯酰化(参见IVp的酰化)，然后用酸如TFA和溶剂如CH₂Cl₂脱保护。

方案8

如方案8所示，用5-溴-2-甲氧基硝基苯(3B Medical Systems，Libertyville，IL)进行Suzuki交联偶合反应(参见方案4)，然后用烷基卤化物如异丙烷用溶剂如频那酮进行烷基化，然后用还原剂如Na(CN)BH3和酸如HCl与溶剂如MeOH进行还原，然后进行选择性硝基还原或电子转移还原(参见方案7，IVq的电子转移还原)来制备5-哌啶基2-甲氧基苯胺IVs。用5-溴-2-甲氧基硝基苯进行Buchwald/Hartwig偶合(参见方案5)，然后进行选择性硝基还原来制备5-哌嗪基2-甲氧基苯胺IVt。

或者，可用烷基化试剂如(S)-(+)-缩水甘油基(Glycigyl)-3-硝基苯磺酸酯和路易斯酸如LiCl将3-硝基4-甲氧基苯酚(CiventiChem，Research Triangle Park，NC)直接烷基化，然后用胺烷化剂和溶剂如异丙醇在加热下如微波加热140℃下进行烷基化来制备5-烷氧基2-甲氧基苯胺(IVu)。将该产物进行选择性硝基还原得到苯胺尾巴IVu。或者，可用烷基化试剂如二甲基氨基丙基氯化物HCl、碘源如TBAI、碱如K₂CO₃和溶剂如MeCN将3-硝基4-甲氧基苯酚烷基化，然后再进行选择性硝基还原得到苯胺尾巴IVw。

方案9

如方案9所示，可用5-甲氧基吲哚(Aldrich)作为起始原料来制备双环茚满尾巴。首先用氢化物源如Na(CN)BH₃和酸如AcOH将5-甲氧基吲哚还原，然后用酰化剂如Ac₂O在溶剂如AcOH中任选用碱来保护。随后用硝化剂如HNO₃和酸如Ac₂O对保护后的产物进行选择性消化，然后用酸如HCl在溶剂如MeOH中脱保护，得到中间体XVI。

然后将中间体XVI用酰化剂如α-溴乙酰氯、丙烯酰氯或氨基酸与偶合试剂如HATU、DMAP和碱如PS-DIPEA和溶剂如THF进行酰化反应。将酰化剂与适当的胺类碱如Me₂NH(与溶剂如THF)反应，然后还原所得产物(参见IVa的还原，方案4)得到苯胺基二氢吲哚尾巴IVx。

方案9a

如方案9a所示，通过可替代的方案可制备另外的二氢吲哚尾巴。用酰化剂如α-溴乙酰氯酰化6-硝基二氢吲哚，然后用胺类碱置换并进行硝基还原(氢化)，容易地制备氯苯胺(IVbf)。接着与亲电卤素源如NCS反应很容易制备氯代苯胺(IVbf)。

同样，通过酰胺(IVbg)的硝化和脱保护(参见国际专利公开WO2001023374)、酰化如α-溴乙酰氯、然后用胺类碱置换和硝基还原得到苯胺(IVbh)。从(IVbi)用类似于从(IVbg)制备(IVbh)的方法制备(IVbj)。

方案9b

如方案9b所示，四氢喹啉尾巴可如下制备。

将按照Chem.Pharm.Bull.(2001)p.822制备的中间体(IVbk)用烷基化试剂和碱如MeI和K₂CO₃烷基化，然后进行酰胺还原如用硼烷，用酰化剂处理如α-氯乙酰氯、胺类碱如二甲基胺和硝基还原得到(IVbl)。

将很容易得到的4-甲氧基苯胺中间体(IVbm)用3，3-二甲基丙烯酰氯和碱如K₂CO₃进行酰化，与路易斯酸如AlCl₃和溶剂如二氯甲烷一起加热，然后用氧化剂如NaNO₂在酸如TFA中进行硝化。接着进行酰胺还原如用硼烷，然后用酰化剂如α-溴乙酰氯处理，用胺类碱如二甲基胺置换，硝基还原得到(IVbo)。

方案9b所示的酰胺中间体的硝基还原得到中间体(IVbn)。

方案9c

如方案9c所示，四氢异喹啉尾巴可如下制备。

将中间体(IVbp)用氯甲酸乙酯酰化，与酸如聚磷酸加热，得到中间体(IVbt)。然后，将(IVbt)烷基化如MeI、NaH，硝化的，如酸中的HNO₃，酰胺还原的，如硼烷，然后硝基还原如H₂、Pd/C，得到(IVbq)。或者，(IVbq)可从(IVbt)经(IVbu)通过硝化和酰胺还原，然后进行烷基化和硝基还原制备。

(IVbs)可从(IVbu)经还原氨化如酮和NaCNBH₃，和硝基还原如H₂、Pd/C制备。

(IVbr)可从(IVbu)经酰化如丙烯酰氯，用胺类碱处理如二甲基胺，加热，然后进行硝基还原如H₂、Pd/C，和酰胺还原如LiAlH₄制备。

方案10

如方案10所示，可用标准化学方法和很容易得到的起始原料制备一系列4-哌嗪基苯胺。例如，尾巴IVaa和IVab可如下制备：将2，5-二氟-4-溴硝基苯和2，5-二甲氧基-4-氯-硝基苯(Alpha Aesar，Ward Hill，MA和ABCR Gmbh & Co.，Germany，分别地)用甲氧基钠处理(仅对化合物IVaa)，用异丙基哌嗪进行Buchwald/Hartwig偶合(参见方案8)，然后进行选择性硝基还原(参见IVa的还原，方案4)，得到尾巴IVaa和IVab。尾巴IVac可如下制备：像IVaa和IVab那样，将2-硝基-5-氯-苯甲醛(Aldrich)与异丙基哌嗪进行Buchwald/Hartwig偶合，然后用磷盐如MePPh₃Br和碱如nBuLi进行Wittig烯化(参见Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory.Tietze，Lutz-Friedjan和Eicher，Theophil.1989.University Science Books，Mill Valley，CA.)，然后氢化(参见IVb的氢化，方案4)。

含砜的尾巴IVad和IVae可很容易分别从3-甲氧基-4-硝基-苄基醇和3-硝基-4-甲氧基苄基醇(都得自Aldrich)经氯化(与如PPh₃/NCS)，然后用甲基砜置换所得的苄基氯化物(用如MeSO₂Na/EtOH)和硝基还原(参见IVb的还原，方案4)制备。

苯胺尾巴(IVaf)可如下制备：将2-甲基-5-羟基-氟-苯与硝化剂如HNO₃，催化剂如TBAI和溶剂如ClCH₂CH₂Cl进行硝化，然后用烷基化试剂如MeI，碱如K₂CO₃，溶剂如DMF，在加热下如80℃进行苯酚烷基化。将所得中间体采用Boc保护的哌嗪(piperizine)进行SNAR置换(参见方案6)，然后用烷基化试剂如CH₂CHSO₂Me和溶剂如Et₃N进行烷基化，然后进行选择性硝基还原，得到IVaf。

方案10b

另外的苯胺可如方案10b制备。将苯胺(IVca)进行还原氨化(如甲醛，甲氧基钠，硼氢化钠)，然后用酰化剂和碱(如α-溴-乙酰氯和二异丙基乙基胺)酰化，然后与胺或其它亲核试剂(如二甲基胺)反应，得到(IVcb)。用硝化剂和酸(如亚硝酸钠/TFA)将(IVca)硝化，然后用还原剂(如Pd/C和氢气)进行硝基还原，得到苯胺(IVcc)。同样，保护(IVca)(如用酰基)，然后像上述对(IVcb)那样进行硝化，得到(IVcd)。接着脱保护(如用酸/醇类溶剂脱酰化)，再用酰化剂和碱(如α-溴-乙酰氯和二异丙基乙基胺)酰化，用胺或其它亲核试剂处理(如二甲基胺)，硝基还原(如Pd/C和氢气)，得到(IVce)。将正交(orthogonally)保护的二胺(如(IVcf))在还原氨化条件下处理(如甲醛、甲氧基钠、硼氢化钠)，然后用酰化剂和碱(如α-溴-乙酰基氯和二异丙基乙基胺)酰化，然后与胺或其它亲核试剂如(二甲基胺)反应，得到(IVcg)。用酸(即HCl或TFA)除去BOC保护基团得到(IVch)。

将(IVci)(参见Arp，Forrest O.；Fu，Gregory C.KineticResolutions of Indolines by a Nonenzymatic Acylation Catalyst.Journal of the American Chemical Society(2006)，128(44)，14264-14265.)硝化(如硝酸钠和TFA)，然后用酸(如HCl)将酰基脱保护，得到(IVcj)。(IVcj)和(IVcl)(参见：Achvlediani，R.；Natsvlishvili，M.；Baberkina，E.；Khachidze，M.；Abesadze，I.；Suvorov，N.Synthesis of1H-pyrrolo[3，2-g]-and 1H-pyrrolo[2，3-g]quinoline(1H-吡咯并[3，2-g]-和1H-吡咯并[2，3-g]喹啉的合成).Izvestiya Akademii Nauk Gruzii，Seriya Khimicheskaya(1996)，22(1-4)，43-47.)通过类似于上面描述的反应次序进行反应(如用α-溴乙酰氯酰化，用胺或其它亲核试剂置换，硝基还原)，得到苯胺(IVck)和(IVcn)。

方案11

如方案11所示，可将相应的市售邻氨基苯甲酸用双活化的羰基如光气处理，随后用氨源如氢氧化铵将原位产生的衣托酸酐开环来制备邻氨基甲酰胺头部II。

方案12

如方案12所示，可从市售二卤代苯胺(如产自Apollo Scientific，UK的3-氯-5-氟-苯胺；产自ABCR Gmbh & Co.，Germany的3-4-二氟苯胺)制备头部。注意，该方案适用于其中R4不为H的头部。如图所示，首先用氨基甲酸酯保护基团如Boc₂O在溶剂如THF中在加热下如在80℃下保护氨基，然后用烷基锂强碱如tBuLi在醚类溶剂如THF在低温下如-80℃下脱质子，然后用亲电试剂如MeCO₂Cl捕获得到甲基酯(XVII)。将甲基酯XVII用酸在溶剂如TFA/CH₂Cl₂中进行Boc脱保护，用氢氧化物源如LiOH在溶剂和水如THF/H₂O中水解。采用标准偶合方法用如NH₃、EDCl和二噁烷将所得酰胺转化为酸(IIa)。

实施例

下面包含的特定实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。

在本文的方法、方案和实施例中所用的符号和惯例与同时代的科学文献一致，如Journal of the American Chemical Society或Joumalof Biological Chemistry。除非另有说明，通常用来命名氨基酸残基的标准单字母或三字母缩写假定为L-构型。除非另有说明，所有的起始原料得自商业供应商，使用时未经进一步纯化。特别地，下面的缩写可用于实施例、方案、生物学描述(biological writeups)和整个说明书中：

APC(别藻蓝蛋白) M(摩尔)；

ATP(三磷酸腺苷) MeOH(甲醇)；

Ac(乙酰基) mg(毫克)

atm(大气压) MgCL₂，氯化镁

BSA(牛血清白蛋白) MHz(兆赫)

CHAPS(3-[3-(胆酰胺基丙基) min(分钟)

二甲铵基]-1-丙磺酸盐 mL(毫升)

(Propanesulfonate)) mM(毫M)

DIPEA(二异丙基乙胺) mmol(毫摩尔)

DMSO(二甲基亚砜) mol(摩尔)；

DTT(二硫苏糖醇) mp(熔点)；

EDTA(乙二胺四乙酸) NaCl，氯化钠

Eu(铕) NCBI，国家生物技术信息

G(克) 中心(National Center for

GST(谷胱甘肽S-转移酶) Biotechnology Information)

h(小时)； nM，纳M

HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N′- OTF(三氟甲磺酸盐)

2-乙磺酸) psi(磅每平方英寸)；

hIGF1R或IGF-1R(人胰岛素样 RP(反相)；

生长因子1受体激酶) rt(室温)；

hIR(人胰岛素受体激酶) SEM(2-三甲基甲硅烷基(乙

HPLC(高效/压液相色谱) 氧基甲基)

Hz(赫兹)； TBAI(碘化四丁铵)；

异-PrOH(异丙醇)； TFA(三氟乙酸)；

i.v.(静脉注射)； TFE(三氟乙醇)

L(升)； THF(四氢呋喃)；

TLC(薄层色谱)；

Tr(保留时间)；

μL(微升)；

μM，微M

除非另有说明，试剂和溶剂得自商业供应商，使用时未经进一步纯化。除非另有说明，所有的反应在室温下进行，所有的温度以℃表达(摄氏度)。

在整个说明书中，多步合成就不同的中间体和示例性化合物进行表述。通常，除了每个多步合成的第一步，其它所有步骤均涉及前面步骤的产物。除非另有说明，此类引用应被理解为对通用化合物的引用，但不必为前面步骤中得到的产物的实际样本。

薄层色谱法(TLC)在硅胶60F₂₅₄预制板上进行。检测通过暴露于UV光(254nm)下进行。快速柱色谱法(Flash and flush columnchromatography)在硅胶60上进行。反相制备和分析HPLC采用C18柱和梯度浓度的乙腈：水与0.05％TFA调节剂下进行。

化合物纯度和鉴定由¹H-NMR、液相色谱-质谱(LCMS)、高分辨质谱(HRMS)、燃烧(元素)分析、HPLC和熔点测定来进行。通式I的化合物通常纯度为＞90％。

¹H NMR光谱用Varian INOVA-300、Varian INOVA-400和Bruker AV400仪器记录。化学位移用百万分率表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述明显的多样性，被指定为s(单峰)、d(双重峰)、dd(双双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。

低分辨质谱在购自Micromass Ltd.，Altricham，UK的Micromass ZQ、Micromass ZMD、Micromass QuattroMicro和Micromass GCT仪器上采用大气压化学电离(APCI)或ESI离子化(ESI)获取。

高分辨质谱(HRMS)数据用Micromass LCT和Micromass GCT仪器记录。

燃烧分析用Atlantic Microlab，Inc.(Norcross，Georgia)进行。

熔点在开放毛细管中(open capillary tubes)测定，未校正。

X-射线衍射图谱用粉末样品在PANalytical X′Pert Pro衍射仪的硅胶零背景板上采用以下参数测定：

辐射源： Cu Kα

扫描类型：连续

操作条件：

X-射线管电压： 40kV

X-射线管电流： 40mA

扫描条件：

扫描范围： 2-40度2-θ

步长： 0.017度2θ/步骤

每步时间： 10秒

样品旋转器： 1转/秒

入射束流光学： 0.04弧度索勒(soller)狭缝，

6mm程控辐射狭缝，

10mm束流罩(beam mask)，

0.5度抗散射狭缝。

衍射束流光学： 6mm程控抗散射狭缝组件

(X′celerator模块)，

0.04弧度索勒狭缝。

检测器： Philips X′Celerator RTMS(实时Multi Strip)

数据采集软件： X’Pert数据收集者v2.2b，PANalytical B.V，the Netherlands。

数据分析软件： X’Pert data viewer v 1.0c，PANalytical B.V，the Netherlands

通用实验设计I：邻氨基甲酰胺的合成：

向2-氨基苯甲酸的THF溶液中缓慢加入光气的20％的甲苯溶液(1.1当量)。所得混悬液在室温下搅拌直至固体完全溶解，然后冷至0℃。将烧瓶装上滴液漏斗，小心加入27％氨水溶液(10当量)。1小时后，用乙酸乙酯稀释有机相，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。过滤，除去残留溶剂，得到所需酰胺，为具有足够纯度的白色固体，可用于后面的化学转化。

中间体A1：3-氨基-2-萘甲酰胺

采用通用实验设计I，从3-氨基-2-萘甲酸(6.0g，32.1mmol，3BMedical Systems)开始，分离得到3-氨基-2-萘甲酰胺，为白色固体(4.45g，产率74％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.24(s，2H)，6.92(s，1H)，7.11(ddd，J＝8.00，6.82，1.10Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.28，6.82，1.19Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.42Hz，1H)，7.64(d，J＝8.23Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.09(s，1H)。

中间体A2：2-氨基-6-甲基苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-6-甲基苯甲酸(8.0g，53mmol，Acros Organics)开始，分离得到2-氨基-6-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(1.05g，产率13％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.19(s，3H)，4.88(s，2H)，6.37(d，J＝7.33Hz，1H)，6.49(d，J＝8.06Hz，1H)，6.89(t，J＝7.70Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)。

中间体A3：2-氨基-6-(甲氧基)苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-6-(甲氧基)苯甲酸(7.0g，42.4mmol，Peakdale Screening Library)开始，分离得到2-氨基-6-(甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(3.20g，产率46％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.72(s，3H)，6.14(d，J＝8.06Hz，1H)，6.27(dd，J＝8.24，0.92Hz，1H)，6.32(s，2H)，6.97(t，J＝8.15Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.50(s，1H)。

中间体A4：2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酰胺

将6-甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(3.0g，16mmol，TransWorld Chemicals)直接用27％的氨水处理。1小时后，用乙酸乙酯稀释有机相，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥。过滤，除去残留溶剂，得到2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(1.42g，产率53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm3.63(s，3H)，6.07(s，2H)，6.60(d，J＝8.97Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.79，2.93Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.06(d，J＝2.93Hz，1H)，7.71(s，1H)。

中间体A5：2-氨基-4-(甲氧基)苯甲酰胺

采用上面的通用实验设计I，从2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(4.55g，47.9mmol，Carbocore)开始，分离得到2-氨基-4-(甲氧基)苯甲酰胺，为黄色固体(4.55g，产率057％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.66(s，3H)，6.03(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.16(d，J＝2.57Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.79(s，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，1H)，7.52(s，1H)。

中间体A6：2-氨基-4，5-双(甲氧基)苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-4，5-双(甲氧基)苯甲酸(7.0g，36mmol，Alfa Aesar)开始，分离得到2-氨基-4，5-双(甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(3.75g，产率54％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm3.62(s，3H)，3.67(s，3H)，6.24(s，1H)，6.40(s，2H)，6.77(s，1H)，7.07(s，1H)，7.52(s，1H)。

中间体A7：2-氨基-4-氟苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-4-氟苯甲酸(7.0g，45.2mmol，Aldrich)开始，分离得到2-氨基-4-氟苯甲酰胺，为白色固体(5.86g，产率84％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.25(td，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.41(dd，J＝11.89，2.56Hz，1H)，6.88(s，2H)，7.06(s，1H)，7.57(dd，J＝8.78，6.77Hz，1H)，7.70(s，1H)。

中间体A8：2-氨基-4，5-二氟苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(7.0g，40.5mmol，Aldrich)开始，分离得到2-氨基-4，5-二氟苯甲酰胺，为白色固体(4.70g，产率67％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.62(dd，J＝13.36，7.32Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.18(s，1H)，7.62(dd，J＝12.44，9.15Hz，1H)，7.73(s，1H)。

中间体A9：2-氨基-4-氯苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-4-氯苯甲酸(7.0g，40.7mmol，Alfa Aesar)开始，分离得到2-氨基-4-氯苯甲酰胺，为白色固体(5.10g，产率73％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.46(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)，6.72(d，J＝2.01Hz，1H)，6.81(s，2H)，7.13(s，1H)，7.52(d，J＝8.42Hz，1H)，7.76(s，1H)。

中间体A10：2-氨基-5-溴苯甲酰胺

采用通用实验设计I，从2-氨基-5-溴苯甲酸(11.0g，50.9mmol，Alfa Aesar)开始，分离得到2-氨基-5-溴苯甲酰胺，为白色固体(8.1g，产率74％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.62(d，J＝8.79Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.12(s，1H)，7.21(dd，J＝8.79，2.38Hz，1H)，7.66(d，J＝2.20Hz，1H)，7.81(s，1H)。

可替代实验设计I：从苯甲酸合成邻氨基甲酰胺

中间体A11：2-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺

向2-氨基-4，6-二氟苯甲酸(4.0g，23.12mmol，Butt Park Ltd.)的四氢呋喃(1.0L)和N，N-二甲基乙酰胺(150mL)溶液中加入EDCI·HCl(13.44g，70mmol，Aldrich)、HOBT(9.5g，70mmol，Aldrich)和氨在二噁烷(460mL，230mmol，Aldrich)中的0.5M的溶液。所得浆液搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤除去固体。滤液减压得到残留物，在水和乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到分析纯的2-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺，为白色晶状固体(3.11g，产率78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.21-6.27(m，1H)，6.27-6.32(m，1H)，6.52(s，2H)，7.48(s，1H)，7.53(s，1H)。

中间体A12：6-氨基-2，3-二氟苯甲酰胺

步骤A/中间体A13：1，1-二甲基乙基(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯

向3，4-二氟苯胺(10g，77.5mmol，Aldrich)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入Boc₂O(20.3g，93mmol，1.2当量，Aldrich)。所得溶液在70℃下搅拌2天，此时再加入Boc₂O(20.3g，93mmol，1.2当量)，所得溶液保持在70℃再反应2天。加热4天后，减压除去四氢呋喃，产物从己烷重结晶，得到纯净的1，1-二甲基乙基(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯，为白色固体(16.1g，70mmol，产率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.48(s，9H)，6.42(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.02(q，J＝8.97Hz，1H)，7.40(s，1H)。

步骤B/中间体A14：6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氟苯甲酸甲酯

在-78℃下向1，1-二甲基乙基(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯(8.0g，35mmol)的四氢呋喃(250mL)中缓慢加入tBuLi在戊烷中的1.7M溶液(46mL，78.60mmol，2.25当量，Aldrich)。所得亮黄色溶液保持-78℃反应3小时，此时逐滴加入氯甲酸甲酯(3.24mL，42mmol，1.20当量)。45分钟后，加入氯化铵水溶液(100mL)，反应升至室温。用盐水洗涤有机层，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氟苯甲酸甲酯，为淡黄色油状物(5.8g，20.2mmol，产率58％)。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.48(s，9H)，3.94(s，3H)，7.21-7.28(m，1H)，8.08(ddd，J＝9.25，4.12，2.20Hz，1H)，9.44(s，1H)。

步骤C/中间体A15：6-氨基-2，3-二氟苯甲酸

向6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2，3-二氟苯甲酸甲酯(5.5g，19.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL，Aldrich)。所得溶液搅拌过夜，然后减压浓缩至油状残留物。将油状物溶于四氢呋喃(150mL)和水(100mL)，加入氢氧化锂(2.3g，100mmol，5当量)。所得混合物快速搅拌过夜。次日早上将反应物倒入乙酸乙酯，加入1.0N HCl至pH调节为7。有机层用盐水洗涤两次，减压得到残留物，得到纯度足以用于下面的转化的6-氨基-2，3-二氟苯甲酸(3.78g，22mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm6.51(ddd，J＝9.35，4.22，2.20Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)，8.71(s，1H)。

步骤D/中间体A12：6-氨基-2，3-二氟苯甲酰胺

向2-氨基-5，6-二氟苯甲酸(3.78g，21.8mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入EDCI·HCl(8.5g，44.0mmol，2.0当量)、HOBT(5.9g，44mmol，2.0当量)和氨在二噁烷中的0.5M溶液(218mL，109mmol，5当量)。所得浆液搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤除去固体。滤液减压得到残留物，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到分析纯的2-氨基-5，6-二氟苯甲酰胺，为白色晶状固体(2.73g，15.8mmol，产率72％).1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm5.78(s，2H)，6.45(ddd，J＝9.16，4.03，1.83Hz，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.69(d，J＝11.00Hz，2H)。

中间体A16：2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体A17：1，1-二甲基乙基(3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸酯

向3-氯-5-氟苯胺(10g，69mmol，Acros)的四氢呋喃溶液中加入叔丁基二甲酸酯(23g，103mmol)。将反应回流保持6天，减压除去挥发物。所得残留物在SiO₂上用色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，但不能除去过量的Boc₂O。浓缩包含1，1-二甲基乙基(3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸酯的柱流分，重新溶于二氯甲烷，与MP-三羟甲基氨基甲烷树脂(35g，Argonaut Technologies)搅拌过夜。过滤，浓缩，得到1，1-二甲基乙基(3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸酯，为纯度足以用于下面的转化的澄清油状物(9.8g，产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.52(s，9H)，6.51(s，1H)，6.75(dt，J＝8.43，2.02Hz，1H)，7.09-7.17(m，2H)。

步骤B/中间体A18：4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-氟苯甲酸甲基酯

在-78℃下向1，1-二甲基乙基(3-氯-5-氟苯基)氨基甲酸酯(7.34g，30mmol)的四氢呋喃(200mL，Aldrich)溶液中缓慢加入tBuLi在戊烷中的1.7M溶液(46mL，78mmol，2.6当量)。所得亮黄色溶液保持-78℃反应3小时，此时逐滴加入氯甲酸甲酯(3.02mL，39mmol，Fluka)。45分钟后，加入氯化铵水溶液(100mL)，将反应升至室温。有机层用盐水洗涤，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-氟苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物(6.4，产率70％)，大概为与1，1-二甲基乙基[5-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯的5∶1的混合物，其在下面的步骤被除去。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.52(s，9H)，3.95(s，3H)，6.76(d，J＝2.20Hz，1H)，6.78(d，J＝4Hz，1H)8.31-8.34(m，1H)。

步骤C/中间体A19：2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酸

将4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-氟苯甲酸甲酯的二氯甲烷(150mL)溶液和三氟乙酸(25mL)搅拌6小时。用旋转蒸发仪减压除去所有溶剂，所得残留物溶于THF(150mL)，加入水(100mL)和氢氧化锂(2.5g)。将该两相混合物快速搅拌3天，此时TLC检测无起始原料残留。用2.0N氢氧化钠溶液洗涤有机层，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，减压除去挥发物，得到2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酸，为纯度足以用于下面的转化的白色固体(3.3g，产率69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm6.38(dd，J＝11.17，1.47Hz，1H)，6.60(s，1H)。

步骤D/中间体A16：2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酰胺

向2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酸(3.22g，17.04mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入EDCI·HCl(6.5g，34.1mmol，Aldrich)、HOBT(4.6g，34mmol)和氨在二噁烷中的0.5M溶液(170mL，85mmol，Aldrich)。所得浆液搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤除去固体。滤液减压得到残留物，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到分析纯的2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酰胺，为白色晶状固体(2.98g，92％产率).1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.40(s，2H)，6.44(dd，J＝10.81，2.02Hz，1H)，6.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.60(s，1H)。

苯胺中间体的合成：

中间体B1：2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

步骤A/中间体B2：3-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶(通用Suzuki偶合方法)

将氮气通入二噁烷(100mL)15分钟，然后加入4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(5.0g，29.1mmol，Aldrich)。向该溶液中加入3-吡啶基硼酸(4.3g，34.9mmol，Frontier Science)、二氯(三苯基膦)钯(1.0g，1.46mmol，Aldrich)和脱气的Na₂CO₃水溶液(30mL，3N，87.3mmol)。将反应混合物在82℃下加热4小时。再向反应中加入水(100mL)，当冷至室温时，加入乙酸乙酯萃取粗产物。干燥(Na₂CO₃)合并的有机层，浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10-60％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶(5.3g，产率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.58(s，3H)，7.52(ddd，J＝8.0，4.8，0.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.90(d，J＝1.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(ddd，J＝8.0，2.5，1.6Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.95-8.97(m，1H)。

步骤B/中间体B3：3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-丙基吡啶鎓碘化物(通用吡啶烷基化方法)

向频那酮(200mL，Aldrich)中加入3-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶(5.3g，24.0mmol)和丙基碘化物(17.0g，100.0mmol，Fluka)。将反应在102℃下搅拌12小时。收集固体，用MeOH(2×20mL)洗涤，得到3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-丙基吡啶鎓碘化物(8.7g，产率90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.97-2.06(m，2H)，2.62(s，3H)，4.62(t，J＝7.3Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1，6.1Hz，1H)，9.00(d，J＝8.4Hz，1H)，9.12(d，J＝6.0Hz，1H)，9.57(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝257。

步骤C/中间体B4：5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(通用吡啶鎓还原方法)

向MeOH(200mL)中加入3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-丙基吡啶鎓碘化物(9.4g，22.7mmol)。将该溶液在-10℃下搅拌10分钟，然后经5分钟缓慢分批加入固体NaBH₄(2.8g，68.1mmol，Aldrich)。将反应保持-10℃反应1小时。浓缩混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后加入饱和NaHCO₃水溶液(150mL)。有机相用盐水洗涤，浓缩，干燥(Na₂SO₄)。在SiO₂上用色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(5.0g，产率85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.57(m，2H)，2.29(td，J＝5.7，3.2Hz，2H)，2.39-2.43(m，2H)，2.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.26(d，J＝1.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，6.43(ddd，J＝3.8，2.2，2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝261。

步骤D/中间体B1：2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺，(通用肼(Hyrazine)-介导的还原方法)。

向5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(5.0g，19.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入氯化铁(III)(0.93g，5.8mmol，Aldrich)和活性炭(1.0g，Aldrich)。将反应混合物在64℃下搅拌20分钟，然后经5分钟逐滴加入水合肼(11.5mL，230.8mmol，Aldrich)。将反应在64℃下再搅拌5小时。过滤除去固体，滤液浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化(0-10％2M NH₃的MeOH/DCM溶液)，得到2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(3.6g，产率82％)。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.57-1.67(m，2H)，2.16(s，3H)，2.33(tt，J＝5.9，2.9Hz，2H)，2.44-2.50(m，2H)，2.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.29(q，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，5.96(dq，J＝3.9，2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)。

中间体B5：2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯胺

步骤A/中间体B6：5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-硝基苯甲醛

向5-氯-2-硝基苯甲醛(10.0g，54.0mmol，Aldrich)的二噁烷(300mL)溶液中加入1-(1-甲基乙基)哌嗪(13.8g，108.0mmol，Aldrich)、XANTPHOS(3.1g，5.4mmol，Aldrich)和Cs₂CO₃(35.2g，108.0mmol，Aldrich)。将N₂通入混合物15分钟，然后加入Pd₂(dba)₃(2.5g，2.7mmol，Aldrich)。将反应在100℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，然后加入水(100mL)。分配后，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，硅胶色谱法纯化，得到5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-硝基苯甲醛(1.5g，产率10％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08(d，J＝6.6Hz，6H)，2.62-2.69(m，4H)，2.70-2.79(m，1H)，3.46-3.51(m，4H)，6.93(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.13(d，J＝2.9Hz，1H)，8.09-8.12(m，1H)，10.53(s，1H)。

步骤B/中间体B7：1-(3-乙烯基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪

在-78℃下向甲基三苯基溴化磷鎓(3.5g，9.8mmol，Aldrich)的THF(25mL)溶液中加入正丁基锂在己烷中的1.7M溶液(4.2mL，2.5M，Aldrich)。将反应搅拌过夜，然后加入酒石酸钾钠(30mL饱和水溶液)猝灭反应。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取后，干燥(Na₂CO₃)，浓缩，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)。产物溶于己烷，过滤除去残留的三苯基膦氧化物。浓缩滤液，得到1-(3-乙烯基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪(1.4g，产率80％)。ESIMS(M+H)⁺＝276.3。

步骤C/中间体B5：2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯胺(通用氢化实验设计)

将1-(3-乙烯基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪(1.4g，5.1mmol)和10％钯-碳(0.5g)的脱气乙醇溶液保持在氢气(60psi)中过夜。次日早上，通过硅藻土过滤反应，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯胺(0.8g，3.2mmol，产率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)d ppm 0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，1.81(dd，J＝7.7，2.9Hz，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.30-2.37(m，2H)，2.40(t，J＝7.9Hz，1H)，3.06(d，J＝11.7Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.82(s，3H)，6.63-6.70(m，3H).1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.07(td，J＝7.5，0.7Hz，3H)，2.37(q，J＝7.3Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.59-2.67(m，1H)，2.86(s，4H)，4.29(s，2H)，6.48(s，1H)，6.51(d，J＝19.0Hz，2H)。

中间体B8：2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

步骤A/中间体B9：3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶

采用上述制备中间体B2的通用Suzuki偶合方法，从4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(14.4g，117.0mmol)和3-吡啶基硼酸(20g)制备3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(20g，106.4mmol mmol)，产率91％。ESIMS(M+H)⁺＝261。

步骤B/中间体B10：3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物

采用制备中间体B3所描述的吡啶烷基化方法，从3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(20g，87mmol)和丙基碘化物(59mL，348mmol)制备3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物(31g，77.5mmol，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.97-2.07(m，2H)，4.05(s，3H)，4.62(t，J＝7.3Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.1，6.1Hz，1H)，9.03(ddd，J＝8.6，1.5，1.2Hz，1H)，9.13(d，J＝6.0Hz，1H)，9.55(s，1H)。

步骤C/中间体B11：5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶

采用制备中间体B4所描述的通用吡啶鎓还原方法，从3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物(31g，77.5mmol)制备5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(19.0g，68.8mmol，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.93-0.97(m，3H)，1.57-1.66(m，2H)，2.38-2.43(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(q，J＝2.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，6.25(ddd，J＝3.8，2.2，2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝277。

步骤D/中间体B8：2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

采用上述制备中间体B1的通用肼还原方法，从5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(18g，65.2mmol)制备2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(10g，40.7mmol，产率62％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.92-0.96(m，3H)，1.57-1.67(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，2.45-2.50(m，2H)，2.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.30(q，J＝2.6Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.85(s，3H)，5.96-5.99(m，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.81(m，2H)。

中间体B12：2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯胺(通用氢化实验设计)

在压力容器中加入5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(中间体B11，4.1g，15.0mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液。用氮气通入该溶液15分钟，然后加入10％Pd/C(0.5g)。在60psi的H₂下将反应在室温下搅拌12小时。释放H₂压力后，通过硅藻土过滤混合物，滤液浓缩，用硅胶色谱法纯化，得到2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯胺(3.5g，产率96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27-1.45(m，3H)，1.45-1.58(m，1H)，1.61-1.69(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.77-1.89(m，2H)，2.16-2.26(m，2H)，2.50-2.58(m，1H)，2.75-2.88(m，2H)，3.72(s，3H)，4.47(s，2H)，6.52(d，J＝0.9Hz，2H)，6.65(s，1H)。

中间体B13：2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

步骤A/中间体B14：1-甲基-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶

采用制备中间体B3和B4所描述的通用吡啶烷基化和吡啶鎓还原方法，采用甲基碘化物作为烷基化试剂，将3-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶(7.2g，31.3mmol)转化为2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(5.0g，20.2mmol，产率65％，2步)。ESIMS(M+H)⁺＝249。

步骤B/中间体B13：2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

采用制备中间体B1所描述的通用肼还原方法，从1-甲基-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(2.4g，10mmol)制备2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(1.96g，9mmol，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.35(td，J＝5.9，3.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.55(t，J＝5.8Hz，2H)，3.24(d，J＝2.4Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.85(s，3H)，5.97(dt，J＝3.8，1.9Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.79(m，1H)，6.80(d，J＝1.5Hz，1H)。

中间体B15：2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺

采用制备中间体B5所描述的通用氢化实验设计，从1-甲基-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(3.08g)制备2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺(2.6g，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.32-1.43(m，1H)，1.69-1.81(m，2H)，1.86-1.94(m，3H)，2.29(s，3H)，2.72(tt，J＝11.7，3.5Hz，1H)，2.86-2.96(m，2H)，3.69(s，2H)，3.85(s，3H)，6.65(s，3H)。

中间体B16：4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B17：3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)吡啶鎓溴化物

向丙酮(300mL)中加入3-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶(中间体B9，20.25g，88.0mmol))和烯丙基溴化物(42.6g，352.2mmol，Aldrich)，将反应在60℃下搅拌12小时。过滤除去液体，用MeOH(2×20mL)洗涤，得到3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)吡啶鎓溴化物，为黄色固体(30.8g，产率99％)。

步骤B/中间体18：5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶

向3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)吡啶鎓溴化物(28.2g，80.0mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入NaBH₃CN(21.1g，320.0mmol)。将反应加热至65℃搅拌72小时。冷却溶液，浓缩除去MeOH，向所得残留物中加入饱和NaHCO₃水溶液(100mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取后，浓缩，干燥(Na₂SO₄)，用硅胶色谱法纯化，得到5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(11.0g，50％)。ESIMS(M+H)⁺＝275。

步骤C/中间体B19：5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶

将氮气通入二氯甲烷(100mL)10分钟，然后加入N-二甲基巴比妥酸(15.4g，98.4mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.9g，1.6mmol)。加入5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶后，将反应加热至35℃搅拌3小时。冷却溶液，加入饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷(2×50mL)萃取后，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化，得到5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(5.3g，产率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.31(d，J＝4.0Hz，2H)，3.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.29(s，1H)，3.71(d，J＝1.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，6.32(t，J＝4.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)。

步骤D/中间体B20：1-(1-甲基乙基)-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶

向含有乙腈(40mL)和碳酸钾(4.0g，29.2mmol)的压力容器中加入5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.7g，7.3mmol)和2-碘丙烷(1.85g，10.9mmol)。将反应在85℃下搅拌过夜。减压除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(40mL)洗涤。分配并用水层萃取后(乙酸乙酯2×15mL)，有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化，得到1-(1-甲基乙基)-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.6g，产率80％)。ESIMS(M+H)⁺＝277.1。

步骤E/中间体B16：4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺

用类似于制备中间体B1所描述的通用肼还原方法，从1-(1-甲基乙基)-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.5g)制备1-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.90g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01(d，J＝6.6Hz，6H)，2.15(s，2H)，2.49(s，2H)，2.74-2.84(m，1H)，3.23(s，2H)，3.73(s，3H)，4.67(s，2H)，5.90(s，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.78(d，J＝1.6Hz，1H)。

中间体B21：2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

步骤A/中间体B22：3-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]吡啶

将氮气通入二噁烷(100mL)，然后加入4-溴-1-(甲氧基)-2-硝基苯(5.0g，21.55mmol，Transworld)。向该溶液中加入3-吡啶基硼酸(3.16g，25.90mmol，Boron Molecular)、二氯(三苯基膦)钯(0.76g，1.08mmol，Strem)和脱气Na₂CO₃水溶液(65mL，1M，65mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(100mL)洗涤。减压浓缩有机层，粗产物从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到3-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]吡啶(1.5g，76％)。ESIMS(M+H)+＝231.

步骤B/中间体B23：3-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物

向频那酮(50mL，Aldrich)中加入3-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]吡啶(3.5g，15.22mmol)和丙基碘化物(10.46g，61.52mmol，Fluka)。将反应在95℃下搅拌过夜。滗去溶剂，剩余的固体减压干燥过夜，得到3-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物，其无需进一步纯化而用于下面的反应。

步骤C/中间体B24：5-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶

向3-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物(6.10g，15.22mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入NaBH₃CN(9.58g，152.06mmol，Aldrich)，将反应在室温下搅拌过夜。用水(50mL)猝灭反应，减压除去溶剂，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机层减压得到残留物，在SiO₂上用柱色谱法纯化，得到5-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(1.89g，45％，经两步)。ESIMS(M+H)+＝277.

步骤D/中间体B22：2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺

向5-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(0.25g，0.91mmol)的无水乙醇(50mL)溶液中加入Sn₂CL₂ x 2H₂O(1.22g，5.41mmol，Aldrich)和催化剂HCl(1mL，1M的二噁烷溶液)。搅拌过夜后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭反应，在室温下搅拌1小时，通过硅藻土滤垫真空过滤除去固体，用甲醇冲洗。减压除去溶剂，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机萃取液吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷+0.1％NH₄OH)，得到2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.145g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.94(t，J＝7.52Hz，3H)1.56-1.66(m，2H)2.28-2.36(m，2H)2.43-2.48(m，2H)2.58(t，J＝5.87Hz，2H)3.23-3.29(m，2H)3.84(s，3H)5.94-6.01(m，1H)6.68-6.76(m，3H).ESIMS(M+H)+＝247。

中间体B25：4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B26：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶

将氮气通入二噁烷(800mL)1小时，然后加入4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(61g，0.33mol)、3-吡啶基硼酸(Boron Molecular，40g，0.33mmol)、二氯(三苯基膦)钯(10g，14mmol)和脱气3N Na₂CO₃水溶液(325mL，975mmol)。反应混合物用机械搅拌器在90℃下加热搅拌3小时。冷却反应，真空除去大部分二噁烷。用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(Mg₂SO₄)合并的有机相，过滤，浓缩。所得固体用乙醚洗涤，得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(50g，产率66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 4.05(s，3H)，7.53(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝6.2Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.72(d，J＝6.2Hz，2H).ESIMS(M+H)⁺＝231。

步骤B/中间体B27：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)吡啶鎓溴化物

用类似于制备中间体B3所描述的吡啶烷基化实验设计，从4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(20.0g)和烯丙基溴化物(42.1g)制备4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)吡啶鎓溴化物(30g)。ESIMS(M-Br)＝271。

步骤C/中间体B28：5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶

用类似于制备中间体B4所描述的吡啶鎓还原方法，从4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)吡啶鎓溴化物(30g)与NaCN(BH₃)(21.0g)的还原制备5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.54(s，2H)，2.70(d，J＝2.2Hz，2H)，3.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.17(d，J＝1.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，5.18(d，J＝10.3Hz，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.81-5.91(m，J＝16.9，10.3，6.4，6.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，7.16(s，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝275。

步骤D/中间体B29：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶

用类似于中间体B29的脱保护方法，从5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-丙烯-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(6.0g，21.9mmol)制备4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.8g，产率35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(d，J＝1.8Hz，2H)，2.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30(s，1H)，3.39(d，J＝2.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，6.47(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)；ESI(M+H)⁺＝235。

步骤E/中间体B30：1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶

用类似于制备中间体B20所描述的烷基化方法，从4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.8g，7.70mmol)和异丙基碘化物(1.96g，11.5mmol)制备1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(2.0g，产率94％)。ESIMS(M+H)⁺＝277.3。

步骤F/中间体B25：4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺

用类似于制备中间体B1的肼介导的还原方法，从1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(2.0g，7.17mmol)制备4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺(1.60g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.12(d，J＝6.6Hz，6H)，2.54(s，2H)，2.73(t，J＝5.5Hz，2H)，2.79(dt，J＝12.9，6.6Hz，1H)，3.24(d，J＝3.3Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.85(s，3H)，5.94(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-6.86(m，2H)。

中间体B31：4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺

用类似于制备中间体B5的氢化方法，从4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.500g，2.03mmol)制备4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺(～0.450g)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.09(d，J＝6.2Hz，6H)，1.73-1.78(m，J＝7.1，2.7Hz，1H)，1.80-1.86(m，3H)，2.22(t，J＝11.0Hz，2H)，2.38(d，J＝4.0Hz，1H)，2.74(s，1H)，3.00(d，J＝11.0Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.82(s，3H)，6.65(s，2H)，6.70(s，1H)。

中间体B32：2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺

步骤A/中间体B33：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓碘化物

将正丙基碘化物(200mL，2.05mol)加入到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(25.0g，109mmol)的频那酮(500mL)溶液中。反应加上回流冷凝器，搅拌，在100℃下加热12小时。得到浅棕色混悬液。从反应混合物中取出等分部分(～2.0mL)，用1H NMR分析，发现生成烷基化产物，起始原料消失。冷却反应；滤去固体，用冷(0℃)丙酮冲洗一次，得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基吡啶鎓碘化物，为浅棕色残留物(29.0g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.99(dt，J＝7.3，7.3Hz，2H)，4.08(s，3H)，4.59(t，J＝7.1Hz，2H)，7.78(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(d，J＝7.0Hz，2H)，9.22(d，J＝6.6Hz，2H)。

步骤B/中间体B34：4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶

将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基吡啶鎓碘化物(10g，25mmol)溶于甲醇(200mL)。混合物冷至-10℃后，起始原料开始从溶液中析出。以～500mg分批加入硼氢化钠(4.61g，11.3mmol)。在加入过程中观察到泡腾现象，同时观察到反应中的固体溶解。将反应在-10℃下搅拌2小时，TLC显示反应完成。加入饱和氯化铵水溶液，将反应升至室温。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(Mg₂SO₄)有机层，过滤，真空浓缩，得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(6.7g，产率97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50(dt，J＝7.3，7.3Hz，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.63(m，2H)，3.11(br s，2H)，3.96(s，3H)，6.43(t，J＝3.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H).ESIMS(M+H)⁺＝277.

步骤C：2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺

将钯/碳(10％重量，2.5g)加入到氮气冲洗过的Fischer-Porter容器中。至少将一部分得自步骤B的4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶与另外的基本上用同样的方法制备的4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶混合。然后，将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(9.20g，33.3mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液，然后将甲醇(50mL)加入到容器中。净化反应物，然后在60psi的氢气压力下反应2天。释放压力，用氮气净化反应物。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到2-甲氧基-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯胺，为白色固体(7.0g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(dt，J＝7.4，7.4Hz，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，1.90(td，J＝11.6，2.4Hz，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.30(tt，J＝11.9，4.0Hz，1H)，2.89-2.94(m，2H)，3.74(s，3H)，4.45(s，2H)，6.53(s，2H)，6.65(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝249。

中间体B35：(3S)-1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-3-哌啶醇

步骤A/中间体B36：(3S)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-哌啶醇

将(3S)-3-哌啶醇盐酸盐(3.00g，21.7mmol，Astatech Inc.)、4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(3.38g，19.76mmol)和碳酸钾(9.00g，65.22mmol)的二甲基亚砜(75mL)溶液搅拌过夜。次日早上，用乙醚和饱和氯化钠水溶液稀释反应物。醚层用水洗涤，然后将合并的水层用乙醚洗涤两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到(3S)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-哌啶醇，为浅黄色固体(3.90g，15.47mmol，产率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.59-1.71(m，2H)，1.79(s，1H)，1.86-1.96(m，J＝12.96，6.41，6.27，3.48Hz，1H)，1.96-2.04(m，1H)，3.13-3.24(m，2H)，3.47(ddd，J＝12.59，6.36，3.20Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.82，3.48Hz，1H)，3.86-3.92(m，J＝7.44，3.94，3.74，3.74Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.34(d，J＝2.56Hz，1H)，6.43(dd，J＝9.34，2.38Hz，1H)，7.98(d，J＝9.34Hz，1H)。

步骤B/中间体B35：(3S)-1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-3-哌啶醇

将(3S)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-哌啶醇(3.90g，15.5mmol)、FeCl₃(0.630g，3.9mmol)、活性炭(4.0g和水合肼(3.9mL，124mmol)在甲醇(100mL)中加热3小时。一旦用薄层色谱(10％MeOH/CH₂Cl₂)判定起始原料耗尽，即通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到(3S)-1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-3-哌啶醇，为深紫色固体(2.56g，11.53mmol，产率74％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.62-1.72(m，2H)，1.75(d，J＝3.30Hz，1H)，1.93(td，J＝8.07，4.40Hz，1H)，2.44(s，2H)，2.88(s，1H)，2.93(d，J＝9.53Hz，1H)，2.99(dd，J＝10.81，6.05Hz，2H)，3.12(d，J＝10.63Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.95(s，1H)，6.44(d，J＝8.07Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.64(d，J＝8.07Hz，1H)。

中间体B37：1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶醇

将4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(3.0g，17.5mmol)、4-羟基哌啶(1.77g，17.5mmol)和碳酸钾(2.9g，21mmol)的DMSO溶液搅拌24小时。用水稀释反应，用乙酸乙酯洗涤3次。用MgSO₄干燥合并的有机溶液，浓缩。所得残留物在含10％Pd/C的乙醇和乙酸中在30psi的氢气下搅拌16小时。通过硅藻土滤垫过滤反应，用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液，溶于二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠洗涤有机溶液，MgSO₄干燥，浓缩，得到1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶醇(2.44g，经两步，产率63％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ6.49-6.45(m，2H)，6.27(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，4.60(d，J＝4.0Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.71(s，3H)，3.54-3.48(m，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.63-2.56(M，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)。

中间体B38：4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B39：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇

将4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(7.52g，44mmol)、4-羟基哌啶(4.45g，44mmol)和碳酸钾在100mL DMSO中的混合物搅拌72小时。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO₄干燥，浓缩，得到1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇(10.9g，产率99％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(d，J＝9.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.73(d，J＝4.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80-3.69(m，3H)，3.18-3.12(m，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。

步骤B/中间体B40-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮

向(10g，40mmol)的400mL DCM溶液中加入碳酸氢钠(16.8g，200mmol)、水(0.72mL，40mmol)和1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(Dess-Martin过碘酸内酯酮(periodinone)，20.4g，48mmol，Aldrich)。1.5小时后，反应仍含有起始原料，并且没有进展。用等份饱和NaHCO₃和饱和Na₂S₂O₃溶液猝灭反应。1小时后，分层。用DCM萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层，MgSO₄干燥，浓缩在硅胶上，用快速柱色谱法纯化。浓缩含有产物的流分，得到1.8g所需产物。浓缩含有起始原料的流分，重新用上述条件反应。后处理并纯化后，得到另外6.1g产物，收集得到7.9g(79％)1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮。¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，6.59(d，J＝9.2Hz，1H)，6.50(d，J＝1.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.82-3.78(m，4H)，2.49-2.46(m，4H)。

步骤C/中间体B41：3，3-二氟-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(600mg，2.4mmol)、市售3，3-二氟哌啶盐酸盐(753mg，4.8mmol)、乙酸(0.20mL，3.6mmol)和三乙胺(0.33mL，3.6mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(615mg，2.9mmol)。当LC/MS显示没有起始原料时，加入饱和NaHCO₃猝灭反应。用二氯甲烷稀释反应，分层。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩在硅胶上。粗产物用快速柱色谱法纯化，得到3，3-二氟-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶(584mg，68％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝9.6和2.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(d，J＝12.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.90(t，J＝12.0Hz，2H)，2.72-2.60(m，3H)，2.47(m在DMSO峰下面，2H)，1.87-1.74(m，4H)，1.61-1.58(m，.2H)，1.48-1.38(m，2H)。

步骤D/中间体B38：4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺

将3，3-二氟-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶(580mg，1.6mmol)加入到氯化镍(II)六水合物(0.190g，0.8mmol)的甲醇溶液中。然后小心加入硼氢化钠(0.091g，2.4mmol)，加入甲醇，浓缩得到紫色残留物。残留物用硅胶色谱法纯化，得到4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(489mg，产率94％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ6.48-6.44(m，2H)，6.25(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.70(s，3H)，3.40(d，J＝12.0Hz，2H)，2.70(t，J＝11.6Hz，2H)，2.48-2.34(m，在DMSO峰下，5H)，1.88-1.78(m，2H)，1.72(d，J＝12.4Hz，2H)，1.62-1.47(m，4H).

中间体B42：4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B43：4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(1.0g，4.0mmol)和市售(R)-(-)-3-氟吡咯烷盐酸盐用类似于制备3，3-二氟-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶(中间体B41)的还原氨化方法，得到4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶(1.3g，产率100％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.6和2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24-5.07(m，1H)，3.91-3.87(m，5H)，3.05-2.99(m，2H)，2.88-2.77(m，2H)，2.70-2.58(m，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.13-2.00(m，1H)，1.88-1.75(m，3H)，1.46-1.36(m，2H)。

步骤B/中间体B42：4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺

将4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶(1.33g，4.0mmol)用类似于上面制备4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(中间体B38)的方法还原。滤液用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(1.01g，产率86％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ6.48-6.45(m，2H)，6.26(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，5.24-5.07(m，1H)，4.16(s，2H)，3.70(s，3H)，3.33-3.30(m，2H)，2.88-2.76(m，2H)，2.69-2.56(m，1H)，2.54-2.46(m，在DMSO峰下，2H)，2.37-2.31(m，1H)，2.14-1.99(m，2H)，1.90-1.75(m，3H)，1.51-1.41(m，2H)。

中间体B44：4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B45：4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(1.0g，4.0mmol)和(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐用类似于制备3，3-二氟-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶(中间体B41)的还原氨化方法，得到定量产率的4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝9.4和2.2Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24-5.07(m，1H)，3.91-3.87(m，5H)，3.05-2.99(m，2H)，2.88-2.77(m，2H)，2.70-2.58(m，1H)，2.38-2.26(m，2H)，2.14-1.98(m，1H)，1.88-1.75(m，3H)，1.46-1.36(m，2H)。

步骤B/中间体B44：4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺

将4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶(4mmol)用类似于4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(中间体B38)的方法还原。滤液用水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩，得到4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(1.02g，产率86％)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ6.48-6.45(m，2H)，6.26(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，5.24-5.07(m，1H)，4.16(s，2H)，3.70(s，3H)，3.33-3.30(m，2H)，2.88-2.76(m，2H)，2.69-2.56(m，1H)，2.54-2.46(m，在DMSO峰下，2H)，2.37-2.31(m，1H)，2.14-1.99(m，2H)，1.90-1.75(m，3H)，1.51-1.41(m，2H)。

中间体B46：4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B47：1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

向4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(3.0g，16.0mmol)的二噁烷(75mL)溶液中加入1-(1-甲基乙基)哌嗪(4.1g，32.0mmol)、XANTPHOS(1.4g，2.4mmol)和Cs₂CO₃(10.4g，32.0mmol)。向混合物中通入N₂15分钟，然后加入Pd₂(dba)₃(1.5g，1.6mmol)。将反应在100℃下搅拌5小时。冷至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)稀释。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用硅胶色谱法纯化，得到1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(4.0g，产率90％)。ESIMS(M+H)⁺＝280。

步骤B/中间体B46：4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

在压力容器中加入1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(4.0g，14.3mmol)的EtOH(100mL)溶液。将溶液用N₂净化15分钟，然后加入10％Pd/C(0.5g)。将反应在室温下在60psi H₂下搅拌5小时。释放H₂压力后，过滤除去固体树脂，滤液浓缩，用硅胶色谱法纯化(0-5％2M NH₃的MeOH/DCM溶液)，得到4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(3.6g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.09(d，J＝6.6Hz，6H)，2.66-2.75(m，5H)，3.05-3.10(m，4H)，3.47(s，3H)，3.83(s，2H)，6.42(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)。

中间体B48：2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺

步骤A/中间体B49：1，1-二甲基乙基4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸酯

将4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(10g，53.2mmol，Aldrich)、1，1-二甲基乙基1-哌嗪甲酸酯(20g，107.5mmol)、碳酸铯(35.0g，107.5mmol)、Pd₂dba₃(5g，5.5mmol)和XANTPHOS(4.62g，8.0mmol)加入到脱气二噁烷(100mL)中，在水冷却回流冷凝器下加热至100℃反应12小时。减压除去二噁烷，固体在二氯甲烷(500mL)和水(500mL)之间分配。用硫酸钠干燥有机层，减压得到残留物，用二氯甲烷/己烷混合物(15∶85)研磨，沉淀出分析纯的1-二甲基乙基4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸酯，为黄色固体(13.2g，39.2mmol，产率73％)。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.49(s，9H)，3.33-3.42(m，4H)，3.62-3.64(m，4H)，3.96(s，3H)，6.39(s，1H)，6.44(dd，J＝9.16，2.56Hz，1H)，8.01(d，J＝9.16Hz，1H)。

步骤B/中间体B50：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

将1-二甲基乙基4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸酯(2.25g，6.67mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(10mL)。所得溶液立即变黑，搅拌过夜。浓缩该溶液，在二氯甲烷和2.0N氢氧化钠之间分配。收集有机层，水层加入氯化钠饱和，然后再加入二氯甲烷反萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压得到残留物，得到分析纯的1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪，为黄色固体(1.7g，7.2mmol，定量产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28-2.37(m，1H)，2.76(q，J＝4.64Hz，4H)，3.29-3.34(m，4H)，3.86(s，3H)，6.46(d，J＝2.38Hz，1H)，6.54(dd，J＝9.43，2.47Hz，1H)，7.84(d，J＝9.34Hz，1H)。

步骤C/中间体B51：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(1.78g，7.51mmol)、1-碘丙烷(1.92g，11.3mmol)和碳酸钾(4.15g，30.0mmol)的乙腈(50mL)溶液在压力容器中在80℃下加热24小时。冷却反应，减压除去乙腈。固体溶于二氯甲烷/水。用硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂。所得残留物在SiO₂上用色谱法纯化(含0.2％NH₃的10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪，为浅黄色固体(1.5g，5.4mmol，产率72％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.94(t，J＝7.32Hz，3H)，1.51-1.61(m，2H)，2.34-2.42(m，2H)，2.59(s，4H)，3.38-3.45(m，4H)，3.95(s，3H)，6.31(d，J＝2.20Hz，1H)，6.42(dd，J＝9.34，2.38Hz，1H)，8.00(d，J＝9.52Hz，1H)。

步骤D/中间体48：2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪(中间体B50，1.5g，5.4mmol)、FeCl₃(0.300g，1.85mmol)、活性炭(2.0g)和水合肼(2.1mL，65mmol)的溶液在甲醇(50mL)中加热3小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺，为白色固体(1.03g，4.2mmol，产率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.93(t，J＝7.51Hz，3H)，1.51-1.61(m，2H)，2.37(d，J＝8.06Hz，2H)，2.57-2.66(m，4H)，3.09-3.10(m，4H)，3.53(s，2H)，3.83(s，3H)，6.42(dd，J＝8.24，2.38Hz，1H)，6.52(d，J＝2.20Hz，1H)，6.64(d，J＝8.42Hz，1H)。

中间体B52：2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯胺

步骤A/中间体B53：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(2-甲基丙基)哌嗪

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(2.09g，8.44mmol)、2-甲基-碘丙烷(2.1g，11.39mmol)和碳酸钾(4.7g，34mmol)的乙腈(80mL)溶液在压力容器中在80℃下加热24小时。冷却反应，减压除去乙腈。固体溶于二氯甲烷/水。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。所得残留物在SiO₂上用色谱法纯化(含0.2％NH₃的10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(2-甲基丙基)哌嗪，为浅黄色固体(1.70g，5.8mmol，产率69％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.91(d，J＝6.59Hz，6H)，1.80(ddd，J＝13.69，7.05，6.91Hz，1H)，2.13(d，J＝6.04Hz，2H)，2.52(s，4H)，3.38(s，4H)，3.93(s，3H)，6.29(d，J＝2.38Hz，1H)，6.40(dd，J＝9.43，2.47Hz，1H)，7.98(d，J＝9.52Hz，1H)。

步骤B/中间体B52：2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯胺

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(2-甲基丙基)哌嗪(1.7g，5.82mmol)、FeCl₃(0.280g，1.75mmol)、活性炭(2.0g)和水合肼(2.23mL，70mmol)的溶液在甲醇(50mL)中加热3小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯胺，为白色固体(1.24g，4.80mmol，产率83％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.94(d，J＝6.22Hz，6H)，1.85(s，1H)，2.20(s，2H)，2.61(s，4H)，3.10(s，4H)，3.54(s，2H)，3.83(s，3H)，6.43(m，1H)，6.52(d，J＝1.83Hz，1H)，6.64(d，J＝8.42Hz，1H)。

中间体B54：4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B55：1-(环丙基甲基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(2.00g，8.43mmol)、(氯甲基)环丙烷(1.15g，12.7mmol mmol)、碘化钾(2.00g，12.7mmol)和碳酸钾(4.7g，34mmol)的乙腈(100mL)溶液在压力容器中在80℃下加热3天。冷却反应，减压除去乙腈。固体溶于二氯甲烷/水。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得残留物在SiO₂上用色谱法纯化(10％含0.2％NH₃的MeOH/CH₂Cl₂)，得到1-(环丙基甲基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪，为浅黄色固体(1.30g，4.5mmol，产率53％)。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.12-0.22(m，2H)，0.54-0.63(m，2H)，0.90(s，1H)，2.33(d，J＝6.23Hz，2H)，2.69(s，4H)，3.39-3.48(m，4H)，3.95(s，3H)，6.32(d，J＝2.56Hz，1H)，6.42(dd，J＝9.16，2.56Hz，1H)，8.00(d，J＝9.53Hz，1H)。

步骤B/中间体B54：4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

将1-(环丙基甲基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(1.05g，3.41mmol)、FeCl₃(0.165g，1.02mmol)、活性炭(1.0g)和水合肼(1.3mL，41mmol)在甲醇(50mL)中加热3小时。一旦通过薄层色谱(10％MeOH/CH₂Cl₂)判定起始原料已耗尽，即通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺，为黄色固体(0.800g，3.07mmol，产率90％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm0.15(q，J＝4.89Hz，2H)，0.52-0.60(m，2H)，0.94(d，J＝6.23Hz，1H)，2.35(d，J＝6.59Hz，2H)，2.74(s，4H)，3.07-3.15(m，4H)，3.53(s，2H)，3.83(s，3H)，6.43(dd，J＝8.43，2.20Hz，1H)，6.53(d，J＝2.20Hz，1H)，6.65(d，J＝8.06Hz，1H)。

中间体B56：4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B57：1-乙酰基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.5g，2.11mmol)和三乙胺(1.27g，12.63mmol，Aldrich)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入乙酸酐(0.64g，6.35mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3小时后，用水(25mL)洗涤反应，有机层吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷)，得到1-乙酰基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.4g，68％)。ESIMS(M+H)+＝280。

步骤B/中间体B56：4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯胺

向1-乙酰基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.4g，1.43mmol)的乙醇∶乙酸乙酯(5∶1)溶液中加入10％Pd/C(～0.100g，Lancaster)，将混合物在50psi H₂下快速搅拌过夜。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗，旋转蒸发仪浓缩，得到4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯胺(0.3g，84％)。ESIMS(M+H)+＝250.

中间体B58：4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B59：1-[2，5-双(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪

将1-氯-2，5-双(甲氧基)-4-硝基苯(3.25g，15mmol，TCI America)、异丙基哌嗪(piperizine)(3.84g，30mmol，Oakwood Products)、碳酸铯(9.8g，30mmol)、Pd₂dba₃(1.37g，1.5mmol)和XANTPHOS(1.3g，2.25mmol)加入到脱气二噁烷(80mL)中在水冷却回流冷凝器下加热至100℃反应12小时。减压除去二噁烷，固体在二氯甲烷(500mL)和水(500mL)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到1-[2，5-双(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪，为黄色固体(3.5g，11.3mmol，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.09(d，J＝6.60Hz，6H)，2.69-2.73(m，4H)，2.75(d，J＝6.60Hz，1H)，3.23-3.32(m，4H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，6.48(s，1H)，7.55(s，1H)。

步骤B/中间体B58：4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯胺

将1-[2，5-双(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪(3.50g，11.3mmol)、FeCl₃(0.550g，3.4mmol)、活性炭(4.0g)和水合肼(3.6mL，113mmol)的溶液在甲醇(50mL)中加热3小时。通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯胺，为灰色固体(2.00g，7.17mmol，产率63％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.10(d，J＝6.60Hz，6H)，2.72(s，5H)，3.03(s，4H)，3.59(s，2H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，6.34(s，1H)，6.57(s，1H)。

中间体B60：5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B61：5-溴-4-氟-2-硝基苯基甲基醚

将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(15.0g，63.0mmol)加入到甲氧基钠的甲醇(164mL，0.5M，Aldrich)溶液中。将反应加热至60℃反应1小时。冷至室温后，浓缩溶液，残留物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，浓缩，得到5-溴-4-氟-2-硝基苯基甲基醚，为橙色固体(15.2g，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.93(s，3H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)。

步骤B/中间体B62：1-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪

向5-溴-4-氟-2-硝基苯基甲基醚(4.0g，16.0mmol)的二噁烷(150mL)溶液中加入1-(1-甲基乙基)哌嗪(4.1g，32.0mmol)、XANTPHOS(0.9g，1.6mmol)和Cs₂CO₃(10.4g，32.0mmol)。向混合物中通入N₂ 15分钟，然后加入Pd₂(dba)₃(0.7g，0.8mmol)。将反应在100℃下搅拌18小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，然后加入水(80mL)。分配后，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，硅胶色谱法纯化，得到1-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪，为黄色固体(3.3g，产率70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，2.54-2.61(m，4H)，2.68(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，3.24-3.31(m，4H)，3.91(s，3H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝13.6Hz，1H)。

步骤C/中间体B60：5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

向1-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪(2.0g，6.7mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入氯化铁(III)(0.3g，2.0mmol)和活性炭(2.0g)。反应混合物在64℃下搅拌20分钟，然后经5分钟逐滴加入水合肼(4.0mL，80.7mmol)。反应在64℃下再搅拌4小时。过滤，浓缩残留物，在SiO₂上用柱色谱法纯化(0-10％2M NH₃的MeOH/DCM溶液)，得到5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺，为深棕色固体(1.7g，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，2.45-2.54(m，4H)，2.62(dt，J＝13.0，6.6Hz，1H)，2.79-2.86(m，4H)，3.69(s，3H)，4.55(s，2H)，6.38(d，J＝13.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.2Hz，1H)。

中间体B63：2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺

步骤A/中间体B64：1-甲基-4-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]哌嗪

向N₂脱气的1，4-二噁烷溶液(20mL)中加入4-溴-1-(甲氧基)-2-硝基苯(0.5g，2.16mmol)、XANTPHOS(0.37g，0.65mmol，Aldrich)、Pd₂(dba)₃(0.39g，0.43mmol，Aldrich)、Cs₂CO₃(1.4g，4.3mmol，Aldrich)和1-甲基哌嗪(0.43g，4.3mmol，Aldrich)。在90℃下加热过夜后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应，用水(50mL)洗涤，有机层吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)，得到1-甲基-4-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]哌嗪(0.4g，74％)，为黄褐色固体。ESIMS(M+H)+＝252.

步骤B/中间体B63：2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺

将1-甲基-4-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]哌嗪(0.25g，1.0mmol)的无水乙醇(100mL)溶液在50psi下与10％Pd/C氢化过夜。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗，减压浓缩滤液，粗苯胺在SiO₂上用色谱法纯化(含0.1％NH₄OH的二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷)，得到2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(0.19g，85％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.35(s，3H)2.55-2.64(m，4H)3.06-3.13(m，4H)3.78(s，3H)6.29(dd，J＝8.61，2.75Hz，1H)6.38(d，J＝2.75Hz，1H)6.69(d，J＝8.61Hz，1H).ESIMS(M+H)+＝222。

中间体B65：5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B66：1-(1-甲基乙基)-4-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]哌嗪

向N₂脱气的1，4-二噁烷(50mL，Aldrich)溶液中加入4-溴-1-(甲氧基)-2-硝基苯(1.0g，4.31mmol，Aldrich)、XANTPHOS(0.74g，1.28mmol，Aldrich)、Pd₂(dba)₃(0.79g，0.86mmol，Aldrich)、Cs₂CO₃(2.8g，8.63mmol，Aldrich)和1-异丙基哌嗪(1.10g，8.6mmol，OakwoodChemicals)。在90℃下加热过夜后，将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤，有机层吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)，得到1-(1-甲基乙基)-4-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]哌嗪(0.66g，55％)。ESIMS(M+H)+＝280.

步骤B/中间体B65：5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

将1-(1-甲基乙基)-4-[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]哌嗪(0.6g，2.15mmol)的无水乙醇(100mL)溶液与10％Pd/C(Lancaster)在50psi下氢化过夜。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗，减压浓缩滤液，粗苯胺在SiO₂上用色谱法纯化(含0.1％NH₄OH的二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷)，得到5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺，为白色固体(0.42g，80％)。ESIMS(M+H)+＝250。

中间体B67：4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B68：(3S)-3-甲基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吗啉

将4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(6.71g，29.7mmol)、(3S)-3-甲基吗啉(Synthetech Inc.，2.0g，19.8mmol)、碳酸铯(13.0g，40mmol)、Pd-₂dba₃(1.83g，2.0mmol)和XANTPHOS(1.73g，3.0mmol)加入到脱气二噁烷(200mL)中，在水冷却回流冷凝器下加热至100℃反应12小时。减压除去二噁烷，固体在二氯甲烷(500mL)和水(500mL)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺，为黄色固体(2.46g，8.45mmol，产率43％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.22(dd，J＝6.41，4.58Hz，3H)，3.22-3.29(m，J＝12.11，8.03，4.03，4.03Hz，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.59-3.69(m，1H)，3.78(d，J＝2.93Hz，2H)，3.92(d，J＝4.21Hz，4H)，4.02(s，1H)，6.25(s，1H)，6.32-6.39(m，1H)，7.98(dd，J＝9.34，4.21Hz，1H)。

步骤B/中间体B67：4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺

将(3S)-3-甲基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吗啉(2.46g，9.76mmol)、FeCl₃(0.400g，2.44mmol)、活性炭(2.0g)和水合肼(2.5mL，78mmol)在甲醇(150mL)中加热3小时。一旦通过薄层色谱(10％MeOH/CH₂Cl₂)判定起始原料耗尽，即通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺，为深紫色固体(1.76g，7.93mmol，产率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm0.90(d，J＝6.60Hz，3H)，2.95(dd，J＝6.97，3.30Hz，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.28(td，J＝6.42，3.30Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.00，6.60Hz，1H)，3.64(d，J＝13.20Hz，2H)，3.76-3.82(m，1H)，3.83(s，3H)，3.84-3.90(m，2H)，6.50(dd，J＝8.43，2.20Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.66(d，J＝8.43Hz，1H)。

中间体B69：N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B70：N²，N²-二甲基-N¹-(4-甲基-3-硝基苯基)甘氨酰胺

向2-甲基-4-氨基硝基苯(5.00g，32.3mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(12mL，97mmol，3当量)、二甲基氨基吡啶(约500mg)和二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(6.50g，41.1mmol，1.25当量)。所得澄清溶液搅拌24小时，此时再加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(1.50g，9.5mmol，0.30当量)。再反应24小时后，将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(0-10％甲醇(methonal)/CH₂Cl₂)，得到N²，N²-二甲基-N¹-(4-甲基-3-硝基苯基)甘氨酰胺(7.0g，29.5mmol，产率91％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.40(s，6H)，2.55(s，3H)，3.11(s，2H)，7.28(d，J＝8.42Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.32，2.29Hz，1H)，8.15(d，J＝2.38Hz，1H)，9.33(s，1H)，

步骤B/中间体B69：N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

将N²，N²-二甲基-N¹-(4-甲基-3-硝基苯基)甘氨酰胺(7.0g，19.5mmol)溶于乙酸乙酯，加入10％Pd/C(500mg)。将反应在Fischer-Porter氢化仪上用50psi的H₂处理过夜。用N₂净化后，将反应溶液通过硅藻土塞，得到分析纯的N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(6.0g，29.0mmol，产率98％)，为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.96(s，3H)，2.24(s，6H)，2.97(s，2H)，4.79(s，2H)，6.63(dd，J＝8.05，2.01Hz，1H)，6.78(d，J＝8.05Hz，1H)，6.96(d，J＝2.01Hz，1H)，9.24(s，1H)。

中间体B71：N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺

步骤A/中间体B72：2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺

将4-甲基-3-硝基苯胺(1.0g，6.58mmol，Lancaster)、三乙胺(2.00g，19.7mmol，Aldrich)和氯乙酰氯(0.96g，8.55mmol)的THF(50mL)溶液在室温下搅拌过夜。用1M HCl(50mL)洗涤反应，旋转蒸发仪浓缩，置于高度真空下，得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺(1.35g，90％)。ESIMS(M+H)+＝229。

步骤B/中间体B73：N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺

将2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酰胺(1.0g，4.39mmol)、碳酸钾(3.63g，26.3mmol)、吡咯烷(0.93g，13.2mmol，Aldrich)和催化剂KI(～100mg，Aldrich)的无水THF(50mL)溶液在60℃下加热3小时。减压除去溶剂，残留物重新溶于二氯甲烷(100mL)，用水(100mL)洗涤，用柱色谱法纯化(二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷)，得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺(0.86g，75％)。ESIMS(M+H)+＝264。

步骤C/中间体71：N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺

将N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺(0.86g，3.27mmol)的无水乙醇(50mL)溶液与10％Pd/C(～0.200g，Lancaster)在50psi下氢化过夜。通过硅藻土滤垫真空除去催化剂，用甲醇冲洗，减压浓缩滤液，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺(0.72g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.70(dt，J＝6.55，3.23Hz，4H)1.95(s，3H)2.53(t，J＝5.86Hz，4H)3.13(s，2H)4.78(s，2H)6.62(dd，J＝7.87，2.01Hz，1H)6.76(d，J＝8.06Hz，1H)6.93(d，J＝2.01Hz，1H)9.23(s，1H).ESIMS(M+H)+＝234。

中间体B74：N¹-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B75：1，1-二甲基乙基[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]氨基甲酸酯

向2-(甲氧基)-5-硝基苯胺(10g，60mmol，Aldrich)的无水THF(300mL)溶液中加入三乙胺(12.05g，120mmol，Aldrich)和含催化剂DMAP(～0.100g)的二叔丁基二碳酸酯(15.6g，70mmol，Aldrich)。搅拌过夜后，减压浓缩反应物，重新溶于乙酸乙酯(300mL)，用10％柠檬酸(100mL)洗涤。然后旋转蒸发除去溶剂，将粗1，1-二甲基乙基[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]氨基甲酸酯置于高度真空下，使用时无需进一步纯化。ESIMS(M+H)+＝269。

步骤B/中间体B76：1，1-二甲基乙基[5-氨基-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯

将1，1-二甲基乙基[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]氨基甲酸酯(6g，22mmol)的无水乙醇(150mL)溶液与10％Pd/C(～1.00g，Lancaster)在50psi下氢化过夜。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗，减压浓缩滤液，得到1，1-二甲基乙基[5-氨基-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(4.8g，90％)，为黄褐色固体。ESIMS(M+H)+＝239。

步骤C/中间体B77：1，1-二甲基乙基[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯

向1，1-二甲基乙基[5-氨基-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(0.5g，2.1mmol)的1∶1THF/DCE(100mL)溶液中加入三乙胺(1.28g，12.6mmol，Aldrich)、2-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.66g，4.20mmol，AlfaAesar)和催化剂DMAP。在65℃加热过夜后，将粗反应混合物用盐水(50mL)洗涤，蒸发，柱色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)，得到1，1-二甲基乙基[5-[N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(0.44g，65％)，为棕色固体。ESIMS(M+H)+＝324。

步骤D/中间体74：N¹-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

将1，1-二甲基乙基[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(0.44g，1.36mmol)和三氟乙酸(1.55g，13.6mmol，Aldrich)的二氯甲烷(50mL)溶液在室温下搅拌过夜。粗反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃(100mL)洗涤，减压蒸发，高度真空干燥，得到N¹-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.29g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)2.99(s，2H)3.80(s，3H)5.29(s，2H)6.68-6.74(m，1H)7.03(d，J＝8.61Hz，1H)7.22(d，J＝2.38Hz，1H)9.49(s，1H).ESIMS(M+H)+＝224.

中间体78：N¹-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体79：N¹-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

向2-三氟甲氧基-4-氨基硝基苯(5.00g，22.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(12.2mL，90mmol，4.0当量)、二甲基氨基吡啶(约500mg)和二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(5.3g，33.8mmol，1.50当量)。所得澄清溶液搅拌24小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(0-10％甲醇(methonal)/CH₂Cl₂)，得到N¹-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(4.54g，14.8mmol，产率66％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.26(s，6H)，3.11(s，2H)，7.67(dd，J＝8.97，1.28Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.06，2.65Hz，1H)，8.60(d，J＝2.74Hz，1H)，10.40(s，1H)。

步骤B/中间体B78：N¹-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

将N¹-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(4.5g，14.7mmol)溶于乙酸乙酯，加入10％Pd/C(1.2g)。将反应置于Fischer-Porter氢化仪上用50psi的H₂处理过夜。用N₂净化后，将反应溶液通过硅藻土塞，得到分析纯的N¹-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(3.90g，14.1mmol，产率96％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)，2.99(s，2H)，5.32(s，2H)，6.70(dd，J＝8.88，2.47Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.70，1.37Hz，1H)，7.22(d，J＝2.56Hz，1H)，9.51(s，1H)。

中间体B80：N¹-(3-氨基-4-氟苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B81：N¹-(4-氟-3-硝基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

向4-氟-3-硝基苯胺(2.48g，15.9mmol)的1∶1THF/DCE(200mL)溶液中加入吡啶(7.54g，95.4mmol，Aldrich)、2-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.66g，4.20mmol，Lancaster)和催化剂DMAP(～0.100g)。在65℃下加热1.5小时后，粗反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和NaHCO₃(50mL)洗涤，蒸发，柱色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)，得到N¹-(4-氟-3-硝基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(3.0g，78％)，为棕色固体。ESIMS(M+H)+＝242。

步骤B/中间体80：N¹-(3-氨基-4-氟苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

将N¹-(4-氟-3-硝基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(3.0g，12.4mmol)、10％Pd/C(～0.500g，Lancaster)的无水乙醇(100mL)溶液在50psi H_2(g)下搅拌过夜。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗，减压浓缩滤液，得到N¹-(3-氨基-4-氟苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(2.23g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)2.97(s，2H)5.09(s，2H)6.64(ddd，J＝8.74，3.98，2.66Hz，1H)6.83(dd，J＝11.26，8.70Hz，1H)7.15(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)9.40(s，1H)。

中间体B82：N¹-(3-氨基-4-氯苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B83：N¹-(4-氯-3-硝基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

向4-氯-3-硝基苯胺(1.0g，5.81mmol)的1∶1THF/DCE(200mL)溶液中加入三乙胺(3.53g，34.9mmol，Aldrich)、2-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(1.82g，11.6mmol，Alfa Aesar)和催化剂DMAP(Aldrich)。在65℃下加热过夜后，将粗反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和NaHCO₃(50mL)洗涤，蒸发，柱色谱法纯化(二氯甲烷-5％甲醇/二氯甲烷)，得到N¹-(4-氯-3-硝基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(1.0g，67％)，为棕色固体。ESIMS(M+H)+＝258。

步骤B/中间体B82：N¹-(3-氨基-4-氯苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

将N¹-(4-氯-3-硝基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(1.0g，3.89mmol)、SnCL₂ x 2H₂O(5.26g，23.3mmol，Aldrich)和1M HCl(2mL，Aldrich)的无水乙醇(100mL)溶液在室温下搅拌过夜。用甲醇(100mL)稀释溶液，用饱和NaHCO₃(200mL)猝灭。在室温下搅拌2小时后，通过硅藻土滤垫过滤乳液。残留物再悬浮于二氯甲烷(200mL)，用水(200mL)洗涤，有机层用旋转蒸发仪浓缩，置于高度真空下，得到N¹-(3-氨基-4-氯苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.9g，55％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)2.99(s，2H)5.29(s，2H)6.68-6.74(m，1H)7.03(d，J＝8.61Hz，1H)7.22(d，J＝2.38Hz，1H)9.49(s，1H).ESIMS(M+H)+＝228.

中间体B84：2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺

步骤A/中间体B85：4-(氯甲基)-2-(甲氧基)-1-硝基苯

向3-甲氧基-4-硝基苄基醇(3.0g，16.4mmol)的150mL二氯甲烷溶液中加入三苯基膦(5.6g，21.3mmol)。将反应冷至0℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.8g，21.3mmol)。将反应升至室温，然后逐渐加热至50℃反应2小时。将反应倒入碳酸钠水溶液中，水层用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，吸附于硅胶，用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到3-甲氧基-4-硝基苄基氯(2.76g，84％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.91(s，3H)。

步骤B/中间体B84：2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺

向3-甲氧基-4-硝基苄基氯(2.76g，13.7mmol)的20mL无水乙醇溶液中加入甲烷亚磺酸钠盐(1.0g，27.4mmol)。将反应加热至80℃反应16小时。将反应冷至室温，倒入水中，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，吸附于硅胶，用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。含所需产物的流分浓缩至干，然后重新溶于无水乙醇中，加入10％钯/础(500mg)，将反应置于Fischer-Porter氢化仪上用50psi的H₂处理过夜，得到2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(2.46g，83％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.80(d，J＝1.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1，1H)，4.82(s，2H)，4.21(s，2H)，3.72(s，3H)。

中间体B86：2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺

步骤A/中间体B87：4-(氯甲基)-1-(甲氧基)-2-硝基苯

向4-甲氧基-3-硝基苄基醇(4.9g，24.4mmol)的150mL二氯甲烷溶液中加入三苯基膦(4.2g，31.7mmol)。将反应冷至0℃，加入N-氯代琥珀酰亚胺(8.3g，31.7mmol)。将反应升至室温，然后逐渐加热至50℃反应2小时。将反应倒入碳酸钠水溶液中，水层用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，吸附于硅胶，用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到4-甲氧基-3-硝基苄基氯(3.09g，63％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.91(s，3H)。

步骤B/中间体B86：2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺

向4-甲氧基-3-硝基苄基氯(3.09g，15.3mmol)的75mL无水乙醇溶液中加入甲烷亚磺酸钠盐(3.1g，30.7mmol)。将反应加热至80℃反应16小时。将反应冷至室温，倒入水中，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，吸附于硅胶，用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。包含所需产物的流分浓缩至干，然后重新溶于无水乙醇中，加入10％钯/碳(500mg)，将反应置于Fischer-Porter氢化仪上，用50psi的H₂处理过夜，得到2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(1.7g，52％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2，2.2，1H)，4.76(s，2H)，4.19(s，2H)，3.72(s，3H)。

中间体B88：(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇

步骤A/中间体B89：(2S)-2-({[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]氧基}甲基)环氧乙烷

在DMF(10mL)中加入4-甲氧基-3-硝基-苯酚(4-羟基-2-硝基-苯甲醚)(2.2g，12.9mmol)、(S)-(+)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(10.0g，39.6mmol)和氟化铯(9.8g，64.5mmol)。将反应加热至80℃过夜，冷却溶液，加入LiCl水溶液(500mL，5％)。搅拌10分钟后，过滤，得到(2S)-2-({[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]氧基}甲基)环氧乙烷，为黄色固体(2.6g，产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.76(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)，2.90-2.94(m，1H)，3.36(d，J＝4.4Hz，1H)，3.88-3.92(m，1H)，3.92(s，3H)，4.28(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2，3.3Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)。

步骤B/中间体B88：(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇

在密封管中加入(2S)-2-({[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]氧基}甲基)环氧乙烷(1.0g，4.4mmol)、吡咯烷(3.2g，44mmol)和异丙醇(20mL)。将混合物在微波中加热至140℃反应10分钟。除去异丙醇，得到粗产物，将其置于含10％钯/碳(0.5g)的乙醇(100mL)中。将反应混合物在H2下在60psi搅拌过夜。过滤除去催化剂，浓缩，得到(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(1.1g，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.67(ddd，J＝6.4，3.5，3.3Hz，4H)，2.47-2.50(m，1H)，2.55(d，J＝1.8Hz，4H)，2.64(dd，J＝12.3，5.7Hz，1H)，3.63-3.71(m，4H)，3.75-3.82(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.70(s，2H)，4.88(s，1H)，6.03(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.24(d，J＝2.9Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)。

中间体B90：(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(二甲基氨基)-2-丙醇

用类似于制备(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(中间体B88)的方法，从(2S)-2-({[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]氧基}甲基)环氧乙烷(1.7g)和二甲基胺制备(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(二甲基氨基)-2-丙醇(约0.660g)。ESIMS(M+H)⁺＝241.2。

中间体B91：5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯胺

在2-丁酮(200mL)中加入4-(甲氧基)-3-硝基苯酚(6.0g，26.7mmol)、3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(12.6g，80.0mmol)、碳酸钾(16.6g，120.2mmol)和TBAI(0.5g)。将反应在80℃下搅拌48小时。浓缩后，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯洗涤3次。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。硅胶柱色谱法纯化，得到纯化的二甲基(3-{[4-(甲氧基)-3-硝基苯基]氧基}丙基)胺，将产物溶于加有10％钯/碳(0.5g)乙醇(100mL)中。将反应在H₂下在60psi过周末。释放H₂压力后，过滤除去催化剂，浓缩滤液。粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯胺(5.3g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.71-1.81(m，2H)，2.11(s，6H)，2.29(t，J＝7.1Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，4.63-4.73(m，2H)，6.02(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.22(d，J＝2.9Hz，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)。

中间体B92：3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B93：1，2-二氟-3-(甲氧基)-4-硝基苯

向2，3-二氟-6-硝基苯酚(15.01g，85.8mmol)的无水二甲基甲酰胺(120mL)溶液中小心加入碳酸钾(16.6g，120mmol)和甲基碘化物(6.63mL，107mmol)。所得混悬液搅拌过夜。次日早上，将反应倒入水中，用乙醚萃取两次。有机层用5％LiCl洗涤两次，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1，2-二氟-3-(甲氧基)-4-硝基苯，为黄色油状物(14.7g，产率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 4.13(s，3H)，7.00(td，J＝9.07，7.15Hz，1H)，7.67(ddd，J＝9.35，5.32，2.20Hz，1H)。

步骤B/中间体B94：1-[2-氟-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪

向压力瓶中加入1，2-二氟-3-(甲氧基)-4-硝基苯(3.5g，18.5mmol)、二甲基亚砜(100mL)、异丙基哌嗪(5.41mL，22.2mmol)和碳酸钾(5.1g，37.04mmol)。所得浆液升至70℃搅拌过夜。次日早上，将橙色溶液倒入水中，用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化(含0.2％NH₃的0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到1-[2-氟-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪，为黄色固体(5.7g，定量产率)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.10(d，J＝6.60Hz，6H)，2.71(s，4H)，2.76(s，1H)，3.29(s，4H)，4.03(s，3H)，6.64(dd，J＝9.53，8.07Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.35，2.02Hz，1H)。

步骤C/中间体B92：3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

向1-[2-氟-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪(5.70g，19.2mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入肼(4.2mL，134mmol)、氯化铁(III)(0.78g，4.18mmol)和活性炭(6g)。所得浆液升至60℃保持过夜。次日早上，过滤浆液，浓缩得到残留物。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaCl(aq)之间分配。有基层用饱和盐水洗涤两次，硫酸钠干燥，减压得到残留物，得到纯度足以直接用于下面步骤的3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(3.6g，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.97(d，J＝6.60Hz，6H)，2.49-2.55(m，4H)，2.57-2.67(m，J＝6.60，6.60，6.60，6.60Hz，1H)，2.74-2.82(m，4H)，3.69(s，3H)，4.73(s，2H)，6.36(dd，J＝8.80，1.83Hz，1H)，6.51(t，J＝8.80Hz，1H)。

中间体B95：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B96：5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚

向装有氮气进气口、机械搅拌器和温度计插管的4-颈22L圆底烧瓶中装入市售5-甲氧基吲哚(750g，5.1mol)和乙酸(3.75L)。所得溶液用冰浴冷至10℃。逐滴加入氰基硼氢化钠(640g，10.2mol，2当量)，保持反应温度低于25℃。滴加完成后，将反应在室温下搅拌3小时，然后慢慢加入水(2.2L)。用50％NaOH(～5.3L，慢慢加入以避免发沫，温度保持低于30℃)将混合物碱化至pH＞12。所得混合物用二氯甲烷(2×12L)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(760g，纯度＞90％)，其不经进一步纯化而用于下面的步骤。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ6.76(s，1H)，6.60(s，2H)，3.54(t，2H)，3.01(t，2H)。

步骤B/中间体B97：1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚

向装有回流冷凝器、机械搅拌和温度计插管的4-颈22L圆底烧瓶中装入按照上面的步骤A制备得到的5-甲氧基二氢吲哚(1520g，约10.2mol)和二氯甲烷(15L)。向该溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(50g，0.446mol)，然后慢慢加入乙酸酐(1051mL，11.22mol，1.1当量，保持溶剂温和回流)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完后，将反应混合物用二氯甲烷(10L)稀释，然后用水(15L)和饱和碳酸氢钠溶液(15L)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗固体，将其从庚烷(4L)中研磨，得到1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(1800g，经两步，产率92％)。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.13(d，J＝6.3Hz，1H)，6.74-6.71(m，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，3H)，3.17(t，2H)，2.21(s，3H)。

步骤C/中间体B98：1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向装有机械搅拌器和温度计插管的4-颈22L圆底烧瓶中装入按照上面的步骤B制备的1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(300g，1.56mol)和乙酸酐(12L)。所得混合物冷至0℃，然后逐滴加入柠檬酸(70％，100mL，1.56mol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后冷至0℃。真空过滤收集生成的固体，用水(200mL)和MTBE(200mL)洗涤，然后在烘箱中干燥，得到1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为黄色固体(239g，产率65％)。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.31(s，1H)，4.13(t，2H)，3.87(s，3H)，3.22(t，2H)，2.14(s，3H)。

步骤D/中间体B99：5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向装有回流冷凝器、机械搅拌和温度计插管的圆底烧瓶装入按照上面步骤C制备的1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(954g，4.04mol)和6N盐酸水溶液(9.5L)。所得混悬液加热回流4小时(2小时后变澄清)。将反应混合物冷至室温，然后加入氢氧化钠(50％w/w)调节pH至10。所得混合物用乙酸乙酯(3×10L)萃取。合并的有机层用饱和碳酸钾溶液(10L)和盐水(10L)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(737g，94％)，其不经进一步纯化而用于下面的步骤。¹H-NMR(DMSO，300MHz)δ7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，5.59(brs，1H)，3.78(s，3H)，3.43(t，2H)，2.97(t，2H)。

步骤E/中间体B100：N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

向装有氮气进气口、机械搅拌和温度计插管的4-颈22L圆底烧瓶中装入氯乙酰氯(605mL，857.5g，7.59mol，2当量)、粉状碳酸钾(1153.7g，8.36mol，2.2当量)和二氯甲烷(10L)。所得混悬液用冰浴冷却，慢慢加入按照上面步骤D制备的5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(737g，3.795摩尔的4L二氯甲烷溶液)。将反应混合物搅拌2小时，真空过滤。收集固体(产物和无机盐的混合物)，悬浮于水(10L)中，再过滤。固体用水(3×1L)和二氯甲烷(2×1L)洗涤，在烘箱中干燥，得到1-(氯乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为黄色固体(750g)。合并得自两次过滤的滤液，分层。有机层用饱和碳酸钾溶液(2×10L)和盐水(5L)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发，的粗固体，其从MTBE(1L)中研磨，得到第二批1-(氯乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(260g)。合并的产物为1010g(产率98％)。

向装有回流冷凝器、机械搅拌和温度计插管的4-颈22L圆底烧瓶中装入上面刚描述的1-(氯乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(500g，1.852mol)、碳酸钾(767g，5.556mol，3当量)、四氢呋喃(7.5L)和水(3.75L)。然后一次性加入二甲基胺盐酸盐(453g，5.556mol，3当量)。所得混合物加热回流4小时。然后冷至室温。合并相同规模的两次反应。真空除去有机溶剂(THF)，所得混悬液真空过滤。收集固体，从甲醇中研磨，得到N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺，为黄色固体(740g)。真空蒸发从甲醇研磨的母液，得到粗固体，将其在乙酸乙酯(10L)和水(I0L)之间分配。通过硅藻土过滤除去不溶性固体。分层，有机层用盐水(5L)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发，得到固体，将其从庚烷(2L)中研磨，得到第二批N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(220g)。合并的产物的量为960g(产率93％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.59(s，6H)，3.24(t，J＝8.24Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.89(s，3H)，4.19(t，J＝8.52Hz，2H)，6.89(s，1H)，8.60(s，1H)。

步骤F/中间体B95：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

在18L压力反应器中，将刚按照步骤E制备的N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(499g，1.79mol)的甲醇(6L)和乙酸乙酯(6L)溶液在25psi的氢气下在10％Pd/C(50g，含50％水)存在下搅拌，直至不再消耗氢气。通过硅藻土饼过滤反应混合物，滤饼用四氢呋喃(20L)洗涤。合并溶剂，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗固体，将其从甲基叔丁基醚(2L)中研磨，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(380g，产率85％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)，2.95(t，J＝8.43Hz，2H)，3.11(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(t，J＝8.25Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.68(s，1H)，7.53(s，1H)。

中间体B95：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(第一替代合成方法)

步骤A/中间体B126(第一替代合成方法)：N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

在0℃下将5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(hydrogenchloride)(94.5g，509mmol)的CH₂Cl₂(250mL)溶液逐滴加入到α-溴乙酰氯(120g，764mmol)和K₂CO₃(78g，560mmol)在CH₂Cl₂(750mL)的混合物中。加完后，将混悬液在0℃下搅拌1.5小时。用水洗涤反应物，过滤。残留物(推测为K₂CO₃)用DCM(2×100ml)冲洗。分离有机层，合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到棕色固体(135g，98％)。

将上述棕色固体(135g，499mmol)溶于DCM(500ml)，冷至0℃，然后用K₂CO₃(139g，999mmol)和650ml 2M二甲基胺的THF溶液处理。将反应在0℃下搅拌1小时，过滤。所得固体用DCM洗涤。合并的滤液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺，为灰色固体(111g，95％)。ESIMS(M+H)+＝235。

步骤B/中间体B100：N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(第一替代合成方法)

在0℃下向NaNO₃(43.9g，516mmol)的TFA(250mL)溶液中加入N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(11.6g，49mmol)的TFA(50mL)溶液，将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水(1000mL)中，减压除去TFA和一些水(体积减少为400mL)，加入2N NaOH(混合物变得浑浊)将反应混合物调至pH＝11，水层用CHCl₃(2×300mL)萃取，用水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，得到N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(130g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)，3.15-3.24(m，4H)，3.86(s，3H)，4.18(t，J＝8.5Hz，2H)，7.31(s，1H)，8.45(s，1H)。

可重复该实验设计以得到大量N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺，其可以混合批次形式在合成反应步骤中向前进行。

步骤C/中间体B95：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(第一替代合成方法)

将N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(26.6g，95mmol)、氯化铁(III)(3.09g，19.05mmol)、活性炭(25g，95mmol)和水合肼(37.4mL，762mmol)的甲醇(500mL)溶液升至65℃并保持过夜。趁热通过硅藻土过滤反应物，减压除去所有甲醇。所得固体在乙酸乙酯(约1L)和饱和氯化钠(约1L)之间分配，水层用乙酸乙酯(约500mL)洗涤两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，所得固体用己烷/乙醚研磨，过滤，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(16.46g，产率69.3％)，为米色固体：NMR：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.23(s，6H)，2.95(t，J＝8.25Hz，2H)，3.11(s，2H)，3.69(s，3H)，4.07(s，2H)，4.61(s，2H)，6.68(s，1H)，7.53(s，1H)。

中间体B95(第二替代合成方法)：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B96(第二替代合成方法)：5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚

在室温下，向5-(甲氧基)-1H-吲哚(12g，81.5mmol，1.0当量)的乙酸(150mL)溶液中分批少量地加入氰基硼氢化钠(10.25g，163mmol，2.0eq)，将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物溶于乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，得到5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(8.91g，产率45％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ6.76(s，1H)，6.60(s，2H)，3.54(t，2H)，3.01(t，2H)。

步骤B/中间体B97(第二替代合成方法)：1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚

向5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(8.9g，59.8mmol，1.0当量)的乙酸(120mL)溶液中逐滴加入乙酸酐(6.1g，59.8mmol，1.0当量)。混合物在60℃加热15分钟。倒入水(100mL)猝灭反应。冷却后，生成灰色沉淀物，用布氏漏斗过滤沉淀物，用水冲洗，得到1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(10.5g，产率91％)。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.13(d，J＝6.3Hz，1H)，6.74-6.71(m，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，3H)，3.17(t，2H)，2.21(s，3H)。

步骤C/中间体B98(第二替代合成方法)：1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

在0℃下向5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(10.4g，54.4mmol，1.0当量)的乙酸酐(150mL)溶液中逐滴加入发烟硝酸(3.43g，54.4mmol，1.0当量)，然后将混合物在室温下搅拌。搅拌1小时后，通过布氏漏斗过滤生成的黄色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为黄色固体(8.0g，产率62％)。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.31(s，1H)，4.13(t，2H)，3.87(s，3H)，3.22(t，2H)，2.14(s，3H)。

步骤D/中间体B99(第二替代合成方法)：5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向浓HCl(20mL)的甲醇(40mL)溶液中加入1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(7.8g，33mmol)，所得混合物回流4小时。冷却后，真空除去溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，生成棕色沉淀。通过布氏漏斗过滤沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为棕色固体(6.1g，产率94％)。¹H-NMR(DMSO，300MHz)δ7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，5.59(brs，1H)，3.78(s，3H)，3.43(t，2H)，2.97(t，2H)。

步骤E/中间体B100(第二替代合成方法)：N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.00g，5.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入载在聚合物上的二异丙基乙基胺(ArgonautTechnologies Inc.，4.0g，约15mmol碱)和溴乙酰氯(0.650mL，7.82mmol)。将所得溶液搅拌3小时，通过硅藻土塞过滤。减压除去二氯甲烷，残留物溶于四氢呋喃(50mL)。向溶液中加入二甲基胺的2.0M的四氢呋喃溶液(60mmol，Aldrich)，所得溶液搅拌过夜。次日早上，减压除去挥发物，残留物在SiO₂上用色谱法纯化(含0.2％NH₃的0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺，为黄色固体(1.20g，4.33mmol，产率84％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.59(s，6H)，3.24(t，J＝8.24Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.89(s，3H)，4.19(t，J＝8.52Hz，2H)，6.89(s，1H)，8.60(s，1H)。

步骤F/中间体B95(第二替代合成方法)：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(1.0g，3.58mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入活性炭(1.0g)、氯化铁(III)(0.120mg，0.2当量)和水合肼(0.800mL，25mmol，7.0当量)。所得浆液升至60℃保持过夜。次日早上过滤反应，减压得到残留物，将其在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层用硫酸钠干燥。除去挥发物，分离得到纯度足以用于下面的转化的1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为白色固体(0.550g，2.20mmol，产率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)，2.95(t，J＝8.43Hz，2H)，3.11(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(t，J＝8.25Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.68(s，1H)，7.53(s，1H)。

中间体B101：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺

步骤A/中间体B102：1-溴-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯

向2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯胺(18.3g，100.45mmol)的200mL乙腈溶液中加入亚硝酸叔丁酯(23.8g，231mmol)。经30分钟向搅拌的溶液中加入溴化铜(II)(53.85g，241mmol)。将混合物搅拌3小时。旋转蒸发去(rotovaped down)乙腈。粗产物在醚和1N HCl(aq)之间分配。醚层用1N HCl(aq)洗涤几次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，旋转蒸发去(rotovaped down)。粗产物用1∶10醚/己烷吸收，得到混悬液，过滤。所得固体用1∶10醚/己烷洗涤，真空干燥，得到1-溴-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(19g，77.22mmol，77％)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.75(s，1H)，7.26(s，1H)，3.93(s，3H)，2.37(s，3H)。

步骤B/中间体B103：1，1-二甲基乙基4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸酯

向搅拌的1-溴-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(9g，36.6mmol)的180mL二噁烷溶液中加入Pd₂(dba)₂(2.14g，2.34mmol)、XANTPHOS(2.12g，3.65mmol)、碳酸铯(50g，153.6mmol)和1，1-二甲基乙基1-哌嗪甲酸酯(13.6g，73.15mmol)。所得浆液升至60℃反应24小时。减压除去二噁烷，粗混合物用醚吸收，过滤除去碳酸铯。将醚溶液用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，旋转蒸发。粗产物用快速色谱法纯化，得到1，1-二甲基乙基4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸酯(4.83g，13.75mmol，38％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.81(s，1H)，6.56(s，1H)，3.92(s，3H)，3.52-3.63(m，4H)，2.88-2.99(m，4H)，2.25(s，3H)，1.47(s，9H)。

步骤C/中间体B104：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

向搅拌的1，1-二甲基乙基4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸酯(4.8g，13.67mmol)的80mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(～5.5mL)。混合物在室温下搅拌24小时。旋转蒸发除去溶剂。粗产物用50mL甲醇吸收，用0.5N甲氧基钠中和。加入12g硅胶，旋转蒸发除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(3.43g，13.53mmol，98％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.75(s，1H)，6.69(s，1H)，3.88(s，3H)，3.08-3.18(m，8H)，2.15-2.21(m，3H)。

步骤D/中间体B105：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪

向1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.300g，1.2mmol)的10mL二噁烷溶液中加入乙烯基甲基砜(0.32g，3mmol)。将混合物加热至120℃反应1小时。旋转蒸发除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化，然后用30％乙醚的己烷溶液洗涤，得到1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.257g，0.72mmol，60％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.80(s，1H)，6.54(s，1H)，3.93(s，3H)，3.18-3.30(m，2H)，2.99-3.10(m，9H)，2.71-2.82(m，4H)，2.23(s，3H)。

步骤E/中间体B101：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺

将1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.257g，0.72mmol)置于40mL高管形瓶(high vial)中，溶于10mL1∶1乙酸乙酯/甲醇。然后用螺旋帽隔板(screw cap septum)迅速加入5wt％铂(硫化物)/C(0.165g，0.043mmol)。将管形瓶抽真空，充入氮气6次以彻底除去氧气。然后将管形瓶用氢气(气球)增压，溶液搅拌过夜。次日早上，将容器抽真空，充入氮气6次以彻底除去氧气。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(0.194g，0.59mmol，82％)。¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-δppm 6.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.30-3.37(m，2H)，3.07(s，3H)，2.91-2.98(m，6H)，2.82-2.90(m，4H)，2.15(s，3H)。

中间体B106：3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B107：2-氯-4-氟-3-甲基-1-硝基苯

向用冰冷却的1-氯-3-氟-2-甲基苯(1mL，8.24mmol)的硫酸(18M，10mL)溶液中加入K₂NO₃(0.87g，8.65mmol)成为在硫酸(18M，10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到纯度足以用于下一次转化的2-氯-4-氟-3-甲基-1-硝基苯(1.4g粗品)。

步骤B/中间体B108：1-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪

向2-氯-4-氟-3-甲基-1-硝基苯(12.5g，64.8mmol，1.2当量)和异丙基哌嗪(10.8g，53.98mmol，1当量)的90mL无水DMSO溶液中加入粉状K₂CO₃(37g，269mmol，5当量)。混合物在40～50℃下搅拌过夜，然后将其倒入200mL冰水中。收集沉淀物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到1-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪，为黄色固体(12.7g，产率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.95-1.05(d，J＝6.53Hz，6H)，2.31(s，3H)，2.60-2.72(m，5H)，2.89-2.95(m，4H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)。

步骤C/中间体B109：1-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

在0℃下向1-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪(12.6g，42.4mmol，1当量)的120mL DMF溶液中加入甲氧基钠(1.12g，21mmol，0.5当量)。在室温下搅拌1小时后，再在0℃下加入甲氧基钠(4.61g，85mmol，2当量，x2)。将混合物升至35℃过夜。次日早上，将混合物用水稀释，干燥，减压得到残留物。从乙酸乙酯中重结晶，得到纯度足以用于后面的化学转化的1-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(10.8g，产率87.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.12(d，J＝6.53Hz，6H)，2.27(s，3H)，2.68-2.74(m，4H)，2.98-3.09(m，4H)，3.89(s，3H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)。

步骤D/中间体B106：3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

将-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(5.5g，18.7mmol)和Raney镍(2g)的200mL MeOH溶液在H₂下搅拌过夜。过滤混合物，减压得到残留物，得到3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺，为白色固体(4.50g，产率91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.10(d，J＝6.4Hz，6H)，2.24(s，3H)，2.73-2.67(m，5H)，2.89(m，4H)，3.63(s，2H)，3.73(s，3H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)。

中间体B110：5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B111：5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚

将3-氟-4-甲基苯酚(3.66g，29.0mmol)溶于二氯乙烷(32mL)，加入四丁基溴化铵(0.935g，2.90mmol)。将70％的硝酸(3.7mL，58mmol)用水(33mL)稀释成7％的硝酸溶液。将该溶液加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌4小时，此时用TLC判定反应完全。将反应倒入水中，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。所得残留物吸附于硅胶，在SiO₂上用色谱法纯化，得到5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚，为黄色固体(2.83g，57％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.10(s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝11.0Hz，1H)，2.13(s，3H)。

步骤B/中间体B112：1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯

将5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(2.83g，16.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)。加入碳酸钾(3.4g，25mmol)和碘甲烷(1.2mL，20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中，搅拌，直至固体粉碎。滤出固体，风干，得到1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯，不需进一步纯化(2.76g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝11.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.19(d，J＝1.5Hz，3H)。

步骤C/中间体B113：1-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪

向1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(1.3g，7.03mmol)的二甲基亚砜溶液中加入碳酸钾(1.9g，14.0mmol)和异丙基哌嗪(2.0mL，14mmol)。所得混悬液在70℃下加热12小时，倒入水中，用乙醚萃取。醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到1-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(1.78g，产率86％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.11(d，J＝6.60Hz，6H)，2.24(s，3H)，2.72(s，4H)，2.79(s，1H)，3.06(s，4H)，3.93(s，3H)，6.57(s，1H)，7.81(s，1H)。

步骤D/中间体B110：5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺

向1-(1-甲基乙基)-4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(1.78g，6.08mmol)的甲醇(75mL)溶液中加入肼(1.33mL，7.0mmol)、氯化铁(III)(0.200g，1.22mmol)和活性炭(2g)。所得浆液升至60℃保持过夜。次日早上，过滤浆液，浓缩得到残留物。将残留物在乙酸乙酯和饱和NaCl(aq)之间分配。有机层用饱和盐水洗涤两次，硫酸钠干燥，减压得到残留物，得到纯度足以直接用于下面的步骤的5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(1.50g，产率94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.60Hz，6H)，2.04(s，3H)，2.52(s，4H)，2.64(dt，J＝12.92，6.55Hz，1H)，2.68-2.72(m，4H)，3.69(s，3H)，4.28(s，2H)，6.41(s，1H)，6.55(s，1H)。

中间体B114：2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯胺

步骤A/中间体B115：1，1-二甲基乙基4，4′-联哌啶-1-甲酸酯

经8小时向4，4′-联哌啶(5.48g，32.6mmol)的四氢呋喃(160mL)和氯仿(160mL)溶液中逐滴加入加入BOC-ON(4.01g，16.2mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液。然后浓缩反应物，在SiO₂上用色谱法纯化。残留物用1M KHSO₄(250mL)吸收，用乙醚洗涤(3次)。向水层加入碳酸钾(38.0g，275mmol)，然后用氯仿萃取(3次)，干燥(MgSO₄)，浓缩，得到1，1-二甲基乙基4，4′-联哌啶-1-甲酸酯(1.98g，7.40mmol，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.18(m，6H)，1.42(s，9H)，1.58-1.69(m，6H)，2.50-2.61(m，4H)，3.06(d，J＝12.1Hz，2H)，4.08(br s，1H).

步骤B/中间体B116：1，1-二甲基乙基1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶-1-甲酸酯

用类似于制备1-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-4-(1-甲基乙基)哌嗪(中间体B108)的方法制备1，1-二甲基乙基1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶-1-甲酸酯(2.32g，5.50mmol，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.92-1.03(m，2H)，1.10-1.21(m，3H)，1.27-1.39(m，10H)，1.60(d，J＝12.3Hz，2H)，1.70(d，J＝11.2Hz，2H)，2.58(bs，2H)，2.88(t，J＝12.0Hz，2H)，3.32，(s，1H)，3.85(s，3H)，3.91(d，J＝12.5Hz，2H)，4.03(d，J＝13.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)。

步骤C/中间体B117：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶

用类似于制备1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(中间体B50)的方法制备1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶(1.63g，5.10mmol，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03-1.07(m，2H)，1.09-1.19(m，3H)，1.31(m，1H)，1.59(d，J＝12.1Hz，2H)，1.73(d，J＝12.1Hz，2H)，2.42(t，J＝11.9Hz，2H)，2.82-2.91(m，2H)，2.95(d，J＝12.1Hz，2H)，3.36(bs，1H)，3.88(s，3H)，4.06(d，J＝13.2Hz，2H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)。

步骤D/中间体B118：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶

用类似于制备1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(中间体105)的方法制备1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶(0.602g，1.41mmol，83％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.95-1.04(m，1H)，1.08-1.19(m，4H)，1.25-1.35(m，1H)，1.60(d，J＝11.2Hz，2H)，1.71(d，J＝10.8Hz，2H)，1.82(t，J＝11.5Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79-2.89(m，4H)，2.96(s，3H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.02(d，J＝13.2Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)7.82(d，J＝9.3Hz，1H)。

步骤E/中间体B114：2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯胺

用类似于制备4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(中间体B38)的方法制备2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯胺(0.457g，1.16mmol，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00-1.04(m，1H)，1.06-1.13(m，2H)，1.15-1.25(m，3H)，1.65(m，4H)，1.83(t，J＝11.1Hz，2H)，2.33-2.42(m，2H)，2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.84-2.90(m，2H)，2.97(s，3H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36(d，J＝11.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.14(bs，2H)，6.23(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.41-6.46(m，2H)。

中间体B119：2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺

步骤A/中间体B120：1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪

向1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶酮(中间体B40，17.35g，69.3mmol，得自多个批次)的甲苯(600mL)中相继加入三乙胺(25mL，179.4mmol)、1-Boc-哌嗪(25.36g，136.2mmol)和乙酸(6.0mL，105.9mmol)。该溶液在室温下搅拌30分钟。加入一份三乙酰氧基硼氢化钠(12.2g，57.6mmol)，搅拌30分钟。该步骤重复两次以完成加入三乙酰氧基硼氢化钠(24.4g，115.1mmol)。将反应搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠(600mL)溶液猝灭，搅拌2天。分离溶液，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得固体，1，1-二甲基乙基4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-1-哌嗪甲酸酯，溶于二氯甲烷(600mL)，冷至0℃。加入三氟乙酸(110mL)；将反应升至室温搅拌过夜。将反应冷至0℃，逐滴加入6N氢氧化钠(320mL)猝灭反应。分离溶液，用二氯甲烷(x3)萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用快速色谱法纯化，得到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(18.03g，56.10mmol，81％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.41(qd，J＝12.0，3.7Hz，2H)1.77-1.84(m，2H)2.38-2.47(m，5H)2.67-2.73(m，4H)2.88-2.98(m，2H)3.32(br.s.，1H)3.88(s，3H)4.03(d，J＝12.8Hz，2H)6.48(d，J＝2.6Hz，1H)6.56(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)7.85(d，J＝9.2Hz，1H)。

步骤B/中间体B121：1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪

向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(5.0g，11.6mmol)、甲磺酰氯(1.4mL，17.5mmol)和二氯甲烷(200mL)中加入三乙胺(8.1mL，58.2mmol)。反应在室温下搅拌，TLC监测。起始原料耗尽后，将澄清黄色溶液浓缩，吸附于硅胶，用色谱法纯化，得到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪，为黄色固体(3.54g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，3.10-3.03(m，4H)，2.99-2.90(m，2H)，2.84(s，3H)，2.61-2.52(m，5H)，1.85-1.77(m，2H)，1.50-1.37(m，2H)。

步骤C/中间体B119：2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺

在0℃将NaBH₄(1.18g，31.1mmol)分批小心(放热)加入到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(3.54g，8.9mmol)、NiCL₂·6H₂O(1.06g，4.4mmol)、MeOH(100mL)和THF(50mL)的混悬液中。除去冰浴，将反应混合物升至室温。浓缩反应混合物，吸附于硅胶，用快速色谱法纯化，得到2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(2.93g，90％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49-6.46(m，2H)，6.27(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.18(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)，3.11-3.04(m，4H)，2.84(s，3H)，2.61-2.54(m，6H complicated by DMSOpeak)，2.35-2.26(m，1H)，1.80-1.77(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)。

中间体B122：4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺

步骤A/中间体B123：1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}

向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(中间体B120，18.03g，56.10mmol和2.23g，6.96mmol得自不同批次)的四氢呋喃溶液中加入1-碘-2-氟乙烷(7.38mL，90.79mmol)。反应在85℃下搅拌过夜。将溶液转移到密封管中。加入1-碘-2-氟乙烷(7.38mL，90.79mmol)后，将反应再在85℃下搅拌5小时。真空除去溶剂，残留物用水吸收，用二氯甲烷(x3)萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用快速色谱法纯化，得到1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(15.94g，43.50mmol，69％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(qd，J＝11.9，3.7Hz，2H)1.79(d，J＝10.8Hz，2H)2.32-2.42(m，J＝7.0，3.7Hz，9H)2.52(dt，J_HF＝28.6Hz，J＝4.9Hz，2H)2.86-2.95(m，2H)3.85(s，3H)3.99(d，J＝13.4Hz，2H)4.46(dt，JHF＝47.8Hz，J＝4.9Hz，2H)6.45(d，J＝2.4Hz，1H)6.54(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)7.82(d，J＝9.3Hz，1H)。

步骤B/中间体B122：4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺

将1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(15.94g，43.50mmol)的四氢呋喃(200mL)和甲醇(300mL)溶液冷至0℃。加入一份氯化镍(II)六水合物(5.18g，21.80mmol)。所得溶液搅拌30分钟，然后分批加入硼氢化钠(3.29g，87.00mmol)。再向反应中加入氯化镍(II)六水合物(5.18g，21.80mmol)和硼氢化钠(3.29g，87.00mmol)，然后将反应升至室温。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷吸收，通过硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。用快速色谱纯化，得到4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(13.46g，40.10mmol，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.46(qd，J＝11.9，3.6Hz，2H)1.76(d，J＝12.1Hz，2H)2.12-2.20(m，1H)2.35-2.45(m，10H)2.53(dt，J_HF＝28.6Hz，J＝4.9Hz，2H)3.37(d，J＝12.1Hz，2H)3.68(s，3H)4.14(br.s.，2H)4.47(dt，J_HF＝47.9Hz，J＝4.94Hz，2H)6.24(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)6.43(d，J＝2.4Hz，1H)6.45(d，J＝8.4Hz，1H)。

中间体B124：2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺

步骤A/中间体B125：1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪

向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(中间体B120，10.0g，23.27mmol)和1，4-二噁烷(400mL)的混悬液中加入MeOH(～100mL)以增大可溶性。加入甲基乙烯基砜(6.1mL，69.8mmol)和Na₂CO₃(7.4g，69.8mmol)，所得混合物在80℃下加热过夜。蒸发溶剂，残留物用DCM(300mL)吸收，过滤除去盐。真空浓缩滤液，得到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(9.9g，＞95％)，其经进一步纯化可用于后面的反应。MS(ES+，m/z)427(M+1)。

步骤B/中间体124：2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺

在0℃下将NaBH₄(2.64g，69.8mmol)分批小心(放热)加入到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(9.9g，23.3mmol)、NiCL₂·6H₂O(1.66g，7mmol)、MeOH(120mL)和THF(60mL)的混悬液中。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜(～16h)。浓缩反应混合物，用硅胶吸附，快速色谱法纯化，得到2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺(6.24g，68％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49-6.44(m，2H)，6.26(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.18(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47-2.36(m，10H，被DMSO干扰)，2.23-2.15(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)。

中间体B127：1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将1-乙酰基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚中间体B98(0.56g，2.37mmol)和10％Pd/C(500mg)的EtOH溶液(100mL)在1atm的H2下搅拌过夜，然后通过硅藻土滤垫过滤。滤液浓缩至干。残留物溶于CH₂Cl₂，用硅胶色谱法纯化，30-60％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱，得到1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为白色固体(327mg，67％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.09s，3H)，2.98(t，J＝8.33Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.99(t，J＝8.33Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.69(s，1H)，7.52(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝207。

中间体B128：1-[(二乙基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B129：N，N-二乙基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

将5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(中间体B99，433mg，2.23mol)、溴乙酰氯(386mg，2.45mmol)和K₂CO₃(924mg，6.69mmol)在THF(50mL)中的混合物搅拌40分钟，然后加入Et₂NH(326mg，4.46mmol)。将反应混合物搅拌1天，再加入Et₂NH(0.3mL)，再继续搅拌24小时，然后将反应在60℃下加热2小时。所得反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(150mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，用EtOAc(100mL)反萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到N，N-二乙基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(687mg，100％)。ESIMS(M+H)⁺＝307.97。

步骤B/中间体B128：1-[(二乙基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将N，N-二乙基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(0.68g，2.2mol)和10％Pd/C(0.06g)的EtOH(150mL)混合物在1atm的H₂搅拌20小时，然后通过硅藻土滤垫过滤。浓缩滤液，残留物溶于CH₂Cl₂，硅胶色谱法纯化，0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到1-[(二乙基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为棕色固体(281mg，46％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(t，J＝7.14Hz，6H)，2.57(q，J＝7.02Hz，4H)，2.97(t，J＝8.24Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.71(s，3H)，4.12(t，J＝8.24Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.70(s，1H)，7.54(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝278.19。

中间体B130：5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B131：5-(甲氧基)-6-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚

向0℃的5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(中间体B99，743mg，3.22mmol)和DIPEA(2.8mL，16.11mmol)的浆液中逐滴加入溴乙酰氯(0.3mL，3.54mmol)。在室温下搅拌40分钟后，加入吡咯烷(1mL，12.89mmol)，反应混合物搅拌过夜。浓缩所得混合物，残留物在EtOAc(200mL)和水(200mL)之间分配。有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤。水层用EtOAc(100mL)反萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到5-(甲氧基)-6-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，为棕色固体(754mg，77％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.71(br s，4H)，2.58(br s，4H)，3.23(t，J＝8.42Hz，2H)，3.40(s，2H)，3.89(s，3H)，4.20(t，J＝8.42Hz，2H)，7.34(s，1H)，8.38(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝305.97。

步骤B/中间体B130：5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向5-(甲氧基)-6-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(750mg，2.46mmol)的THF(20mL)和MeOH(40mL)溶液中加入NiCl₂.6H₂O(来源：Riedel De

)(175mg，0.74mmol)，然后分批少量加入NaBH₄(280mg，7.4mmol)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物，用硅藻土(Celite)吸附，硅胶色谱法纯化，0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为棕色固体(364mg，54％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.70(br s，4H)，2.56(br s，4H)，2.97(t，J＝8.24Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.06(t，J＝8.33Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.70(s，1H)，7.54(s，1H)，缺少带有两个质子的CH₂信号，可能被样品中的水峰覆盖；ESIMS(M+H)⁺＝276.11。

中间体B132：5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B133：5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将0℃的5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(中间体B99，12.0g，52mmol)的THF(500mL)浆液用DIPEA(27mL，156mmol)和DMAP(6.3g，52mmol)处理，然后升至室温搅拌过夜。浓缩所得混合物，残留物在CH₂Cl₂(600mL)和1N HCl溶液(300mL)之间分配。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩至约50mL体积。加入Et₂O，过滤所得浆液，得到5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为黄色固体(15.7g，87％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.35(s，3H)，2.95(t，J＝8.42Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.93(t，J＝8.33Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.39(d，J＝8.24Hz，2H)，7.70(d，J＝8.06Hz，2H)；ESIMS(M+H)⁺＝349.11。

步骤B/中间体B132：5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将5-(甲氧基)-1[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(16.1g，46mmol)和NiCl₂.6H₂O(3.29g，13.9mmol)的THF(150mL)和MeOH(300mL)黄色浆液用NaBH₄(5.2g，139mmol)分批少量处理。所得混合物搅拌1小时，浓缩，用硅藻土吸附，柱色谱法纯化，0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为白色固体(11.94g，81％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.33(s，3H)，2.63(t，J＝8.15Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.77(t，J＝8.06Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.58(s，1H)，6.94(s，1H)，7.34(d，J＝7.87Hz，2H)，7.62(d，J＝7.87Hz，2H)；ESIMS(M+H)⁺＝320.12。

中间体B134：5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B135：3-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(中间体B99，3.2g，13.87mmol)的THF(100mL)浆液用二异丙基乙基胺(4.83mL，27.7mmol)处理，然后用(甲氧基)乙酰氯(1.903mL，20.81mmol)处理。所得黄色浆液在室温下搅拌3天，然后用CH₂Cl₂(300mL)稀释，用水(150mL)和饱和NaCl溶液(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为橙色固体(3.96g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.24(t，J＝8.42Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.89(s，3H)，4.07(t，J＝8.42Hz，2H)，4.19(s，2H)，7.35(s，1H)，8.47(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝266.87。

步骤B/中间体B134：5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(3.96g，14.87mmol)和NiCl₂ 6H₂O(1.061g，4.46mmol)的THF(50mL)和MeOH(100mL)浆液用NaBH₄(1.69g，44.6mmol)分批少量处理。5分钟后，浓缩反应混合物，用硅藻土吸附，硅胶色谱法纯化，THF洗脱。粗产物用CH₂Cl₂和Et₂O研磨，得到5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为白色固体(884mg，25％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.98(t，J＝8.24Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.71(s，3H)，3.93(t，J＝8.，33Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.67s，2H)，6.71(s，1H)，7.54(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝237.4。

中间体B136：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将1.0M的氢化铝锂的乙醚溶液(Aldrich，11mL，11mmol，10当量)逐滴加入到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.280g，1.12mmol)的乙醚(10mL)溶液中。固体不溶解，所以加入无水四氢呋喃(10mL)，所得溶液在50℃下保持12小时。冷却溶液，倒入冰水中，用乙酸乙酯稀释，干燥有机层，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.065g，产率25％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.66(s，1H)，6.05(s，1H)，3.77(s，3H)，3.28(t，J＝8.07Hz，2H)，3.16(t，J＝6.97Hz，2H)，2.86(t，J＝8.25Hz，2H)，2.64(s，2H)，2.39(s，6H)。

中间体B137：1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B138：N，N-二甲基-3-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-氧代-1-丙胺

将5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.50g，7.73mmol)和载在聚合物上的二异丙基乙基胺(4.1g，16mmol)的二氯甲烷(100mL)混悬液冷至0℃，逐滴加入2-丙烯酰氯(0.750mL，9.3mmol)。将溶液缓慢升至室温，观察到所有固体溶解。通过硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷洗涤硅藻土两次，减压浓缩合并的滤液，得到粗残留物，将其直接溶于1.0M二甲基胺的四氢呋喃溶液(40mL)中。所得溶液保持在60℃反应12小时，冷却，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到N，N-二甲基-3-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-氧代-1-丙胺(1.52g，产率67％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.68(s，1H)，6.91(s，1H)，4.15(t，J＝8.43Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.26(t，J＝8.43Hz，2H)，2.81(t，J＝7.33Hz，2H)，2.66(t，J＝7.15Hz，2H)，2.27-2.41(m，6H)。

U24644/64/1

步骤B/中间体B137：1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向N，N-二甲基-3-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-氧代-1-丙胺(1.52g，5.4mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入氯化铁(III)(0.220g，1.35mmol，Aldrich)和活性炭(2.0g，Aldrich)。将反应混合物在64℃下搅拌20分钟，然后经5分钟逐滴加入水合肼(1.2mL，37.5mmol，Aldrich)。反应在64℃下再搅拌12小时。滤出固体，浓缩滤液，在SiO₂上用色谱法纯化(0-10％2M NH₃的MeOH/DCM溶液)，得到1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.270g，产率19％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.72(s，1H)，6.63(s，1H)，3.95-4.15(m，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)，3.10(t，J＝8.43Hz，2H)，2.83-2.96(m，2H)，2.70(t，J＝7.15Hz，2H)，2.41(s，6H)。

中间体B139：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B140：1-乙酰基-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将1-乙酰基-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(2.44g，11.13mmol，参见PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001023374 A120010405)的三氟乙酸(50mL)溶液在0℃下搅拌，一次性加入硝酸钾(1.181g，11.68mmol)。将反应保持在0℃反应3小时，倒入水中。过滤收集固体，得到1-乙酰基-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.545g，产率87％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.41(s，1H)，7.34(s，1H)，3.91(s，3H)，2.15(s，2H)，1.36(s，6H)。注意：乙酰基的质子共振极宽和/或为不明显的许多堆。

步骤B/中间体B141：3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将1-乙酰基-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.55g，9.65mmol)的甲醇(75mL)溶液用4.0N HCl的二噁烷(19.30mL，77mmol)溶液处理，保持70℃反应16小时。减压浓缩溶液，用乙醚研磨固体，过滤所得浆液，得到3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.340g，产率94％)，为橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.68(s，1H)，7.36(s，1H)，3.89(s，3H)，3.41(s，2H)，1.33(s，6H)。

步骤C/中间体B142：{2-[3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-氧代乙基}二甲基胺

将3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.38g，10.71mmol)、Hunig′s碱(9.33mL，53.5mmol)和溴乙酰氯(1.159mL，13.92mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液保持0℃反应2小时。向溶液中加入二甲基胺(2.0M的THF溶液，42.8mL，86mmol)，将反应升至室温反应5小时。将反应倒入饱和碳酸氢钠中，有机层用硫酸钠干燥，过滤，柱色谱法纯化，得到{2-[3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}二甲基胺(2.14g，产率65.0％)，为橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.44(s，1H)，7.35(s，1H)，3.97(s，2H)，3.92(s，3H)，3.21(s，2H)，2.26(s，6H)，1.34(s，6H)。

步骤D/中间体B139：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将{2-[3，3-二甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}二甲基胺(2.20g，7.16mmol)、水合肼(2.81mL，57.3mmol)、氯化铁(III)(0.232g，1.432mmol)和活性炭(2g，7.16mmol)的混悬液在65℃下加热16小时。趁热通过硅藻土过滤该溶液，减压得到残留物，在氯仿和饱和碳酸氢钠之间分配。用饱和氯化钠(aq)洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，柱色谱法纯化，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(1.41g，产率71％)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.49(s，1H)，6.69(s，1H)，4.62(s，2H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.12(s，2H)，2.23(s，6H)，1.22(s，6H)。

中间体B143：5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B144：5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.7g，11.71mmol)、1-甲基-L-脯氨酸(Acros，1.739g，13.46mmol)、HATU(5.79g，15.22mmol)和DIPEA(6.13mL，35.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)溶液在室温下搅拌过夜。次日早上，溶液完全固化。用乙酸乙酯/THF稀释固体，用饱和碳酸氢钠洗涤直至所有固体溶解。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅藻土吸附，柱色谱法纯化，得到5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(3.4g，产率95％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.51(s，1H)，7.35(s，1H)，4.20-4.31(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.88(s，3H)，3.56-3.70(m，1H)，3.25(t，J＝8.43Hz，2H)，3.15-3.21(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.45(s，3H)，2.21-2.35(m，1H)，1.75-1.93(m，3H)。

步骤B/中间体B143：5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.50g，8.19mmol)的甲醇(100mL)/四氢呋喃(100mL)混悬液保持在65℃直至固体溶解。冷却溶液，用氮气净化40分钟，加入10％钯/碳(1.1g，8.19mmol)，将混悬液在40psi的H₂下快速搅拌24小时。将溶液用氮气仔细净化，通过硅藻土滤垫过滤，减压除去所有溶剂，得到5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(2.23g，产率99％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.57(s，1H)，6.70(s，1H)，4.76(s，2H)，4.06-4.17(m，1H)，3.93-4.06(m，1H)，3.70(s，3H)，3.46(s，1H)，3.06-3.18(m，1H)，2.98(t，J＝8.25Hz，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.37(s，3H)，2.12-2.29(m，1H)，1.66-1.92(m，3H)。

中间体B145：5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B146：1-甲基-D-脯氨酸

在N₂下向D-脯氨酸(30g，260.7mmol，1eq)和37％甲醛水溶液(80.5mL，782mmol，3eq)的H₂O(900mL)溶液中加入10％Pd/C(30g)。混合物在50℃在H₂(30psi)下搅拌过夜。将混合物加热至沸腾，过滤除去催化剂。减压浓缩溶液，向混合物中加入水(150mL)，浓缩，将该过程重复3次以除去未反应的甲醛。将粗产物悬浮于ACN/H₂O(1∶1，v/v)，冻干。将固体产物从EtOH/丙酮中重结晶，过滤，用丙酮大量冲洗，减压干燥，得到1-甲基-D-脯氨酸(12.3g，40％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.95-1.99(s，1H)，2.1-2.2(s，2H)，2.4-2.5(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.3-3.35(s，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)。

步骤B/中间体B147：5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.35g，18.86mmol)、1-甲基-D-脯氨酸(2.436g，18.86mmol)、HATU(9.32g，24.52mmol)和DIPEA(9.88mL，56.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倒入乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠中，有机层用饱和氯化钠(aq)洗涤3次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(3.62g，11.86mmol，产率62.9％)，为浅棕色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.52(s，1H)，7.37(s，1H)，4.21-4.34(m，1H)，4.05-4.21(m，1H)，3.90(s，3H)，3.78-3.88(m，1H)，3.22-3.31(m，2H)，3.16(d，J＝3.01Hz，1H)，2.64-2.81(m，1H)，2.54(s，3H)，2.30-2.44(m，1H)，1.67-2.09(m，3H)。

步骤C/中间体B145：5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(3.62g，11.86mmol)的四氢呋喃(50.0mL)/甲醇(50mL)混悬液保持在60℃直至所有固体溶解。冷却溶液，充入氮气脱气20分钟，加入到含有10％钯/础(1.1g，8.19mmol)的压力瓶中，在60psi H₂下反应24小时。所得溶液用氮气净化，通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤硅藻土，减压除去所有挥发物，得到5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(2.35g，定量产率)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.57(s，1H)，6.72(s，1H)，4.69(s，2H)，4.06-4.17(m，1H)，3.93-4.06(m，1H)，3.71(s，3H)，3.64(s，1H)，3.32(s，1H)，3.21(d，J＝10.83Hz，1H)，3.00(t，J＝8.03Hz，2H)，2.49(t，3H)，2.30(d，J＝8.23Hz，1H)，1.65-1.96(m，3H)。

中间体B148：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B149：N，N-二甲基-2-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙胺

将6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(10g，60.9mmol)和碳酸钾(16.84g，122mmol)的二氯甲烷(250mL)混悬液用溴乙酰氯(6.33mL，76mmol)处理，搅拌25分钟。加入水，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物。将残留物溶于THF，加入2.0M二甲基胺的THF溶液(Aldrich，152mL，305mmol)。所得溶液搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠稀释，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到N，N-二甲基-2-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙胺(13.6g，54.6mmol，产率90％)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.80(d，J＝2.01Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.23，2.21Hz，1H)，7.48(d，J＝8.23Hz，1H)，4.26(t，J＝8.53Hz，2H)，3.18-3.31(m，4H)，2.28(s，6H)。

步骤B/中间体B148：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将N，N-二甲基-2-(6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙胺(13.6g，54.6mmol)、水合肼(21.42mL，436mmol)、氯化铁(III)(1.768g，10.91mmol)、活性炭(15g)和甲醇(100mL)保持在65℃反应12小时，冷却，通过硅藻土过滤(用另外的甲醇冲洗)。浓缩滤液，溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(9.6g，产率80％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.44(d，J＝1.40Hz，1H)，6.83(d，J＝8.03Hz，1H)，6.20(dd，J＝7.93，2.11Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.06(t，J＝8.43Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.91(t，J＝8.33Hz，2H)，2.25(s，6H)。

中间体B150：5-氯-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(3.0g，13.68mmol)的乙腈(150mL)溶液用N-氯代琥珀酰亚胺(2.010g，15.05mmol)处理，在室温下搅拌15分钟。将溶液倒入氯仿/饱和碳酸氢钠(aq.)中，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到5-氯-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.510g，产率15％)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.66(s，1H)，7.01(s，1H)，5.21(s，2H)，4.08(t，J＝8.33Hz，2H)，3.16(s，2H)，2.95(t，J＝8.33Hz，2H)，2.25(s，6H)。

中间体B151：1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B152：3-氯-N-(4-羟基苯基)丙酰胺

将4-氨基苯酚(250g，2.29mol，1当量)的CH₂Cl₂(2L)和饱和NaHCO₃(2L)溶液在25℃下搅拌5分钟，然后逐滴加入3-氯丙酰氯(314g，2.52mol 1.1当量)，反应在225℃下再搅拌3小时。滤出固体，高度真空下干燥，得到3-氯-N-(4-羟基苯基)丙酰胺，直接用于下面的步骤(250g，粗品)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ，2.96-2.99(m，2H)，4.06-4.10(m，2H)，6.88-6.92(m 2H)，7.57-7.60(m，2H)，9.38-9.39(br，1H)，10.1(br，1H)。

步骤B/中间体B153：6-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

将3-氯-N-(4-羟基苯基)丙酰胺(122g，0.61mol)和AlCl₃(327g，2.45mol)的混合物在剧烈搅拌下在180℃缓慢加热(形成粘稠熔化物)，5小时后，将液体倒入冰中。过滤收集固体，用水洗涤，从MeOH重结晶，得到6-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(80g，产率40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ，2.32-2.36(m，2H)，2.74(t，2H，J＝7.2Hz)，6.50(m，1H)，6.54(d，1H，J＝2.8Hz)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，9.00(br，1H)，9.78(br，1H)。

步骤C/中间体B154：6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

向6-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(90.8g，0.56mol，1当量)的CH₃CN(2L)溶液中加入碳酸钾(230.67g，1.67mol，3当量)。所得混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入MeI(75g，0.53mol，0.95当量)，混合物在60℃下反应12小时。过滤混合物，滤液减压得到残留物。该粗品6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮可直接用于下面的步骤(128g，粗品)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ，2.34-2.38(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.65(s，3H)，6.67(m，1H)，6.72-6.75(m，2H)，9.86(br，1H).将该过程重复多次以制备＞300g的6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。

步骤D/中间体B155：6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

在0℃下向6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(209g，1.18mol)的TFA(1500mL)溶液中加入NaNO₂(96g，1.41mol，1.2当量)，然后将温度升至25℃，将混合物搅拌4小时。所得混合物倒入冰中，过滤收集黄色沉淀，在50℃下高度真空干燥。粗产物从乙酸乙酯重结晶，得到6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(75.6g，29％)。¹HNMR(400MHz，DMSO)δ2.39-2.43(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，3.82(s，3H)，7.22(s，1H)，7.32(s，1H)，10.11(br，1H)。

步骤E/中间体B156：6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

在25℃下向搅拌的6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(75g，0.34mol，1当量)的THF(1L)溶液中逐滴加入BH₃.DMS(10M，150mL，1.5mol，4.4当量)。加完后，将混合物在60℃下搅拌6小时。冷却反应，用过量MeOH猝灭，减压浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(51.5g，产率73％)。¹HNMR(400MHz，DMSO)δ1.73-1.80(m，2H)，2.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.13-3.16(m，2H)，3.75(s，3H)，5.83(br，1H)，6.88(s，1H)，6.95(s，1H)。

步骤F/中间体B157：N-乙基-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙胺

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(3.00g，14.41mmol)、Hunig′s碱(12.55mL，72.0mmol)和溴乙酰氯(1.500mL，18.01mmol)在室温下搅拌2小时，此时观察到喹啉仍存在。再加入溴乙酰氯(1.500mL，18.01mmol)，再搅拌5小时，加入N-乙基甲基胺(12.38mL，144mmol)，在室温下反应16小时。将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯稀释。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，残留物用硅胶色谱法纯化，得到N-乙基-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙胺(2.02g，产率45.6％)，为深红色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.35(s，1H)，7.18(s，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，2H)，3.30(s，2H)，2.81(t，J＝6.12Hz，2H)，2.36-2.47(m，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.97(m，2H)，0.86-1.02(m，3H)。

步骤G/中间体B151：1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将N-乙基-N-甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙胺(2.02g，6.57mmol)和10％钯/碳(1.05g)的甲醇(55mL)溶液在40psi的H₂下在压力瓶中反应24小时。所得溶液用氮气净化，通过硅藻土过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(1.16g，产率64％)，为深橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.82(s，1H)，6.56(s，1H)，4.54(s，2H)，3.72(s，3H)，3.61(t，J＝5.82Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.57(t，J＝6.22Hz，2H)，2.43(q，J＝7.02Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.70-1.89(m，2H)，0.84-1.03(m，3H)。

中间体B158：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(乙基氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B159：6-(乙基氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

向6-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(90.2g，0.55mol，1当量)的DMF(1.8L)溶液中加入碳酸钾(228g，1.65mol，3当量)。所得浆液在25℃下搅拌45分钟，然后加入碘乙烷(114g，0.73mol，1.33当量)，继续搅拌12小时。过滤混合物，滤液倒入水中，过滤收集白色沉淀，用水(500mL)，洗涤，高度真空下干燥，得到6-(乙基氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(72.3g，69％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.35(m，2H)，2.78(m，2H)，3.90(m，2H)，6.70-6.73(m，3H)，9.83(br，1H)。

步骤B/中间体B160：6-(乙基氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

在0℃下向6-乙氧基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(72.3g，0.38mol，1当量)的TFA(800mL)溶液中加入NaNO₂(33.7g，0.496mol，1.3当量)。溶液升至室温继续搅拌4小时。将混合物倒入冰中，过滤分离黄色沉淀，在50℃下高度真空干燥。粗产物从乙酸乙酯重结晶，得到6-(乙基氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(69.2g，产率77％)。¹HNMR(400MHz，DMSO)δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，2.45-2.49(m，2H)，2.95(t，2H，J＝6.4Hz)，4.13-4.15(m，2H)，7.25(s，1H)，7.34(s，1H)，10.16(bs，1H)。

步骤C/中间体B161：6-(乙基氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

在25℃下向搅拌的6-乙氧基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(69g，0.29mol，1当量)的THF(1L)溶液中逐滴加入BH3.DMS(10M，120mL，1.2mol，4当量)。混合物在60℃下搅拌4小时。冷却反应，用过量的MeOH小心猝灭，然后减压浓缩混合物，所得固体悬浮于Et₂O和EtOAc的混合物中，过滤，得到6-(乙基氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(26.7g，产率42％)，为橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，1.73-1.77(m，2H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95-4.01(m，2H)，5.81(s，1H)，6.85(s，1H)，6.89(s，1H)。

步骤D/中间体B162：{2-[6-(乙基氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙基}二甲基胺

将6-(乙基氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(5.0g，22.50mmol)和碳酸钾(6.22g，45.0mmol)的二氯甲烷(100mL)混悬液用溴乙酰氯(2.336mL，28.1mmol)处理，搅拌25分钟。加入水，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，重新溶于THF，加入2.0M二甲基胺的THF(67.5mL，135mmol)溶液。所得溶液搅拌过夜，用过饱和碳酸氢钠稀释，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到{2-[6-(乙基氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙基}二甲基胺(5.8g，产率84％)，为浅黄色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.34(s，1H)，7.16(s，1H)，4.17(q，J＝6.96Hz，2H)，3.74(t，J＝5.62Hz，2H)，3.21(s，2H)，2.80(t，J＝6.32Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.76-2.01(m，2H)，1.33(t，J＝6.92Hz，3H)。

步骤E/中间体B158：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(乙基氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将{2-[6-(乙基氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙基}二甲基胺(5.8g，18.87mmol)在脱气甲醇(50.0mL)中的溶液加入到10％Pd/C(3.0g，16.36mmol)在脱气甲醇(5mL)的混悬液中，在50psi氢气下剧烈搅拌16小时。所得混悬液用氮气净化，硅藻土过滤，除去所有挥发物，所得残留物用快速柱色谱法纯化，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(乙基氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(2.85g，63％)，为粘稠黄色液体，静置10小时后固化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.80(s，1H)，6.55(s，1H)，4.52(s，2H)，3.95(q，J＝6.89Hz，2H)，3.61(t，J＝6.02Hz，2H)，3.15(s，2H)，2.55(t，J＝6.52Hz，2H)，2.20(s，6H)，1.73-1.86(m，2H)，1.32(t，J＝7.02Hz，3H)。

中间体B163：2-甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B164：乙基{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯

在0℃下向{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}胺(20g，132.3mmol)和三乙胺(20g，198mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(17.7g，163mmol)。搅拌1小时后，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤。过滤后浓缩滤液，得到{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸乙酯(32g，粗品，100％).¹H NMR(CDCl3)δ：7.15-7.25(1H)，6.7-6.8(3H)，4.72(1H)，3.75(3H)，3.4(2H)，2.75(2H)，2.0(3H)，1.15-1.3(2H)。

步骤B/中间体B165：6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮

将{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(30g粗品)和聚磷酸(116g)的混合物在120-140℃下反应1小时。冷至室温后，加入水。用6N氢氧化钠将溶液调至pH＝9，用乙酸乙酯萃取有机产物。减压浓缩合并的有机层，残留物用柱色谱法纯化，得到6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(10g，40％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.0(1H)，6.85(1H)，6.7(1H)，6.35(1H)，，3.85(3H)，3.55(2H)，2.95(2H)。

步骤C/中间体B166：2-甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮

向6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(5g，28.2mmol)的THF(300mL)溶液中加入NaH(1.35g，34.1mmol)，所得混合物搅拌30分钟，然后加入MeI(4.82g，33.87mmol)。再搅拌3小时，然后用饱和NH₄Cl(aq)稀释溶液，用二氯甲烷萃取。减压浓缩合并的有机层，得到6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(6.3g，100％)。

步骤D/中间体B167：2-甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮

在-20℃下向2-甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(5g，26.17mmol)的H₂SO₄(2.17mL)溶液中加入HNO₃(1.95g，31.4mmol)。所得混合物在-20℃下搅拌2小时。用水稀释反应，水层用二氯甲烷萃取。减压浓缩合并的有机层，得到2-甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(4.7g，75.8％)。

步骤E/中间体B168：2-甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向2-甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(4.7g，20mmol)的THF(500mL)溶液中加入2.0 M BH₃的THF溶液(49.8mL，100mmol)。所得溶液加热回流20小时。加入MeOH(50mL)小心猝灭混合物，所得溶液减压浓缩，残留物与2N HCl在80℃下加热3小时。冷却反应，加入NH₄OH水溶液小心调至碱性pH值，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层，减压浓缩，得到6-甲氧基-2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3g粗品，67％)。

步骤F/中间体B163：2-甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将2-甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉和Pd(OH)₂(1g)的MeOH(100mL)溶液在H₂下在室温搅拌5小时。过滤溶液，减压除去所有溶剂，得到2-甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(2g，77.2％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.51(s，1H)，6.38(s，1H)，3.81(s，3H)，3.64(s，2H)，3.43(s，2H)，2.81(t，J＝5.77Hz，2H)，2.64(t，J＝5.90Hz，2H)，2.42(s，3H)。

中间体B169：2-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B170：6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮

在-20℃下向6-(甲氧基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(3.4g，17.8mmol)的H₂SO₄(45mL)溶液中逐滴加入HNO₃(1.58mL，21.3mmol)。所得混合物在-20℃下搅拌3小时。混合物倒入水中，水层用二氯甲烷萃取。减压浓缩合并的有机层，得到6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(3.0g，71％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.55(1H)，6.88(1H)，6.2(1H)，4.0(3H)，3.6(2H)，3.05(2H)。

步骤B/中间体B171：6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(7g，31.5mmol)的THF(800mL)溶液用2M BH₃的THF溶液处理(78.8mL，157.6mmol)，加热回流20小时。加入甲醇(100mL)，减压浓缩溶液。所得残留物与2N HCl加热3小时，冷却，加入氢氧化铵水溶液小心碱化，用二氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤，减压得到残留物，得到6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.5g粗品，纯度84.5％)。

步骤C/中间体B172：N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-2-氧代乙胺

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.25g，6.00mmol)、溴乙酰氯(0.75mL，9.01mmol)和载在聚合物上的二异丙基乙基胺(4.7g，18mmol)混悬液搅拌4小时，过滤，减压得到残留物。将残留物溶于2.0M甲基胺的四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌过夜。减压浓缩溶液，用柱色谱法纯化，得到N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-2-氧代乙胺，为在DMSO中的表观旋转异构形式的混合物(0.90g，3.07mmol)。

步骤D/中间体B169：2-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-2-氧代乙胺(0.9g，3.07mmol)、水合肼(0.67mL，21.5mmol)、氯化铁(III)(0.125g，0.77mmol)、活性炭(1g)和甲醇(100mL)的混悬液在65℃下反应12小时，冷却，通过硅藻土过滤(用另外的驾车重新)。浓缩滤液，重新溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.214g，26％)，为白色固体。¹H NMR/80℃(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.56(s，1H)，6.41(s，1H)，4.49(s，2H)，4.38(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，2H)，3.11(s，2H)，2.66(s，2H)，2.20(s，6H)。

中间体B173：6-(甲氧基)-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B174：6-(甲氧基)-7-硝基-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

将1-丙基-4-哌啶酮(01.25mL，8.3mmol)、6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g，4.8mmol)、乙酸(0.55mL)和三乙胺(1.3mL)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，2.8mmol)搅拌12小时后，加入饱和NaHCO₃(aq)猝灭反应。将反应用二氯甲烷稀释，分层。有机相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩在硅胶上。粗产品用快速柱色谱法纯化，得到6-(甲氧基)-7-硝基-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.43g，89％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.60(s，1H)，6.78(s，1H)，3.91(s，3H)，3.73(s，2H)，3.07(d，J＝9.17Hz，2H)，2.91(t，J＝5.87Hz，2H)，2.83(t，J＝5.68Hz，2H)，2.47-2.60(m，1H)，2.29-2.42(m，2H)，2.04(d，J＝10.63Hz，2H)，1.68-1.94(m，4H)，1.49-1.66(m，2H)，0.91(t，J＝7.33Hz，3H)。

步骤B/中间体B173：6-(甲氧基)-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将6-(甲氧基)-7-硝基-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.43g，4.35mmol)、水合肼(1.0mL，30.5mmol)、氯化铁(III)(0.180g，1.09mmol)、活性炭(2g)和甲醇(50mL)的混悬液在65℃下反应12小时，通过硅藻土过滤(用另外的甲醇冲洗)。浓缩滤液，重新溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6-(甲氧基)-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.550g，42％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm6.49(s，1H)，6.37(s，1H)，3.80(s，3H)，3.64(s，4H)，2.99-3.15(m，2H)，2.70-2.85(m，4H)，2.49(s，1H)，2.33(s，2H)，2.01(s，2H)，1.89(s，2H)，1.77(s，2H)，1.56(s，2H)，0.91(t，J＝7.33Hz，3H)。

中间体B175：2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇

步骤A/中间体B176：1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(33.6g，173mmol)的CH₂Cl₂(150mL)溶液逐滴加入到溴乙酰氯(54.5g，346mmol)和K₂CO₃(53.0g，381mmol)在CH₂Cl₂(150mL)中的混合物中。所得溶液在0℃下搅拌1小时。然后升至室温搅拌4小时。加入水(150mL)，将混合物用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，得到1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(54.2g，99％)。¹HNMR(400MHz，DMSO)δppm 2.47(s，2H)，3.25(m，2H)，3.87(s，3H)，4.21(m，2H)，7.34(s，1H)，8.42(s，1H)。

步骤B/中间体B177：2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇

将1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，12.7mmol)溶于50mL的二氯甲烷，然后加入K₂CO₃(4.4g，31.7mmol)和2-(乙基氨基)乙醇(2.3g，25.4mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将反应在室温下搅拌3小时。过滤后，用水(2×100mL)洗涤有机层，Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇，为黄色固体(3.77g，92％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：0.94(t，J＝7.14Hz，3H)，2.45(s，2H)，2.60(m，4H)，3.18(t，J＝8.42Hz，2H)，3.40(t，J＝6.13Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.19(t，J＝8.51Hz，2H)，7.29(s，1H)，8.43(s，1H)。

步骤C/中间体B175：2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇

将2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇(3.77g，11.7mmol)溶于10mL EA、25mL MeOH和15mL THF中，然后加入0.8g 10％Pd/C，将反应在室温下在H2压力(65psi)下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇，为黄色固体(3.43g，99％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：0.95(t，J＝6.96Hz，3H)，2.61(m，2H)，2.94(t，J＝8.15Hz，2H)，3.35(m，4H)，3.68(s，3H)，4.05(t，J＝7.97Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.66(s，1H)，7.51(s，1H)。

中间体B178：1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，12.7mmol)溶于50mL二氯甲烷，然后加入K₂CO₃(4.4g，31.7mmol)和N-甲基乙胺(1.5g，25.4mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将反应在室温下搅拌3小时。过滤后，用水(2×100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，所得残留物(3.4g，11.59mmol)溶于10mL EA、25mL MeOH和15mL THF，然后加入0.8g 10％Pd/C，将反应在H₂压力(65psi)下在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为黄色固体3.0g(97％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：0.97(t，J＝7.14Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.46(m，2H)，2.94(t，2H)，3.16(s，2H)，3.68(s，3H)，4.06(t，J＝8.42Hz，2H)，4.60(s，2H)，6.67(s，1H)，7.52(s，1H)。

中间体B179：5-(甲氧基)-1-{[甲基(丙基)氨基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，12.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，然后加入K₂CO₃(4.4g，31.7mmol)和N-甲基-1-丙胺(1.9g，25.4mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将反应在室温下搅拌3小时。过滤后，用水(2×100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，所得残留物溶于10mL EA、25mL MeOH和15mL THF，然后加入0.8g 10％Pd/C，将反应在H₂压力(65psi)下在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到5-(甲氧基)-1-{[甲基(丙基)氨基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为黄色固体3.0g(96％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：0.81(t，J＝7.14Hz，3H)，1.40(m，2H)，2.21(s，3H)，2.35(m，2H)，2.94(t，J＝8.24Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.70(s，3H)，4.07(t，J＝8.33Hz，2H)，4.60(s，2H)，6.67(s，1H)，7.52(s，1H)。

中间体B180：1-({甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，12.7mmol)溶于50mL二氯甲烷，然后加入K₂CO₃(4.4g，31.7mmol)和N-甲基-2-(甲氧基)乙胺(1.4g，15.2mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用100mL水稀释，用水(2×100mL)洗涤有机溶剂，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，所得残留物溶于10mL EA、25mL MeOH和15mL THF，然后加入0.8g10％Pd/C，将反应在气球H₂压力下在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到1-({甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为白色固体(3.1g，89％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：2.28(s，3H)，2.62(t，J＝5.77Hz，2H)，2.94(t，J＝8.24Hz，2H)，3.19(s，3H)，3.25(s，2H)，3.41(t，J＝5.77Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.04(t，J＝8.33Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.67(s，1H)，7.52(s，1H)。

中间体B181：1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷醇

将1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，12.7mmol)溶于50mL二氯甲烷，然后加入K₂CO₃(4.4g，31.7mmol)和3-吡咯烷醇(1.33g，15.2mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将反应在室温下搅拌过夜。用100mL水稀释反应混合物，用水(2×100mL)洗涤有机溶剂，干燥Na₂SO₄，减压除去溶剂。所得残留物溶于10mLEA、25mL MeOH和15mL THF，然后加入0.8g 10％Pd/C，将反应在气球H₂压力下在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷醇，为白色固体(3.0g，92％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.60(m，1H)，1.97(m，1H)，，2.47(s，1H)，2.59(m，1H)，2.72(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，4H)，3.50(s，2H)，3.68(s，3H)，4.00(t，J＝8.33Hz，2H)，4.86(s，2H)，6.68(s，1H)，7.51(s，1H)。

中间体B182：1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-哌啶醇

将1-(溴乙酰基)-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，12.7mmol)溶于50mL二氯甲烷，然后加入K₂CO₃(4.4g，31.7mmol)和3-哌啶醇(1.54g，15.2mmol)的10mL二氯甲烷溶液。将反应在室温下搅拌过夜。用100mL水洗涤反应混合物，用水(2×100mL)洗涤有机溶剂，干燥Na₂SO₄，减压除去溶剂。所得残留物溶于10mL EA、25mL MeOH和15mL THF，然后加入0.8g 10％Pd/C，将反应在气球H2压力下在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-哌啶醇，为白色固体(3.0g，92％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.09(m，1H)，1.44(m，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.14(br，1H)，2.47(s，1H)，2.74(br，2H)，2.95(m，4H)，3.50(s，2H)，3.68(s，3H)，4.04(t，J＝6.13Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.68(s，1H)，7.51(s，1H)。

中间体B183：6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A：中间体B184：6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(4.5g，21.6mmol)的CH₂Cl₂(40mL)溶液逐滴加入到溴乙酰氯(6.8g，43.2mmol)和K₂CO₃(6.6g，47.5mmol)的CH₂Cl₂(40mL)混合物中。所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后升至室温反应4小时。加入水(50mL)，用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，所得残留物溶于50mL二氯甲烷。加入碳酸钾(6.2g，44.4mmol)和吡咯烷(4.0g，55.4mmol)的10mL二氯甲烷溶液，将反应在室温下搅拌3小时。过滤后，用水(2×100mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，得到6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，为黄色固体(6.8g，97％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.66(br.s.，4H)，1.85(d，J＝6.04Hz，2H)，2.49(br.s.，4H)，2.79(t，J＝6.00Hz，2H)，3.35(br.s.，2H)，3.71(br.s.，2H)，3.86(s，3H)，7.16(s，1H)，8.39(s，1H)

步骤B：中间体B183：6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(6.9g，21.6mmol)溶于10mL EA、25mL MeOH和15mL THF，然后加入1.0g 10％Pd/C，将反应在气球H2压力下在室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺，为白色固体，6.0g(95％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：1.09(m，1H)，1.44(m，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.14(br，1H)，2.47(s，1H)，2.74(br，2H)，2.95(m，4H)，3.50(s，2H)，3.68(s，3H)，4.04(t，J＝6.13Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.68(s，1H)，7.51(s，1H)。

中间体B185：5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B186：5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.5g，2.57mmols)和聚合物绑定的二异丙基乙基胺(2.10g，7.73mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中逐滴加入溴乙酰氯(0.49g，3.11mmol)。在室温下搅拌2小时后，真空过滤除去固体。减压浓缩滤液，在高度真空下放置几个小时，重新溶于THF(20mL)，向该粗混合物中加入碳酸钾(1.06g，7.68mmols)、催化剂KI和吗啉(0.67g，7.68mmols)。搅拌过夜后，将反应用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤，通过棉塞过滤，旋转蒸发浓缩，得到5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.56g，67％，经两步)。ESIMS(M+H)⁺＝322.

步骤B/中间体B185：5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.56g，1.74mmol)的无水乙醇(100mL)和DMA(20mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(2.36g，10.45mmol)和1M HCl(1.0mL)。搅拌过夜后，将反应用过量的饱和NaHCO₃溶液猝灭，搅拌1小时，通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。除去有机溶剂后，水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并的有机层吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)，得到5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺。ESIMS(M+H)+＝292.

中间体B187：1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B188：1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.5g，2.57mmols)和聚合物绑定的二异丙基乙基胺(2.10g，7.73mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中逐滴加入溴乙酰氯(0.49g，3.11mmol)。在室温下搅拌2小时后，真空过滤除去固体。减压浓缩滤液，在高度真空下放置几小时，重新溶于THF(20mL)，向该粗混合物中加入碳酸钾(1.06g，7.68mmols)、催化剂KI和异丙基哌嗪(0.99g，7.68mmols)。搅拌过夜后，将反应用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤，通过棉花塞过滤，旋转蒸发浓缩，得到1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.60g，产率64％)。ESIMS(M+H)+＝363.

步骤B/中间体B187：1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.60g，1.66mmol)的无水乙醇(100mL)和DMA(20mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(2.24g，9.93mmols)和1M HCl(1.0mL)搅拌过夜后，将反应用过量的饱和NaHCO₃溶液猝灭，搅拌1小时，通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。除去有机溶剂后，水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并有机层，吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)，得到1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺。ESIMS(M+H)⁺＝333.

中间体B189：5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B190：5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.0g，5.15mmol)和聚合物绑定的二异丙基乙基胺(4.20g，15.46mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中逐滴加入丙烯酰氯(0.51g，5.67mmol)。在室温下搅拌过夜后，真空过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，储存于真空下几小时。将一份粗混合物(0.4g，1.61mmol)重新溶于无水乙醇(25mL)，向其中加入吗啉(0.41g，4.84mmol)。在60℃下加热3小时后，减压浓缩反应，固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.44g，54％)。ESIMS(M+H)⁺＝336。

步骤B/中间体B189：5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.44g，1.31mmols)的无水乙醇(150mL)和DMA(20mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(1.77g，7.84mmols)和1M HCl(3.0mL)。搅拌过夜后，将反应用过量的饱和NaHCO₃溶液猝灭，搅拌1小时，通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。除去有机溶剂后，水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并有机层，吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)，得到5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺。ESIMS(M+H)+＝306.

中间体B191：1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B192：1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.0g，5.15mmol)和聚合物结合的二异丙基乙基胺(4.20g，15.46mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中逐滴加入丙烯酰氯(0.51g，5.67mmol)。在室温下搅拌过夜后，真空过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，在真空下放置几小时。将一份该粗混合物(0.52g，2.1mmol)重新溶于无水乙醇(25mL)，向其中加入异丙基哌嗪(0.81g，6.29mmol)。在60℃下加热3小时后，减压浓缩反应物，固体从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.62g，79％)。ESIMS(M+H)⁺＝377。

步骤B/中间体B191：1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.62g，1.65mmol)的无水乙醇(150mL)和DMA(10mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(2.23g，7.84mmol)和1M HCl(3.0mL)。搅拌过夜后，反应用过量的饱和NaHCO₃溶液猝灭，搅拌1小时，通过硅藻土滤垫过滤，用甲醇冲洗。除去有机溶剂后，水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并有机层，吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)，得到1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺。ESIMS(M+H)+＝347.

中间体B193：1-[(2S)-2-(二丙基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B194：N-{(1S)-1-甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-N-丙基-1-丙胺

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.8g，4.12mmol)的THF(200mL)溶液中加入EDC盐酸盐(2.37g，12.4mmol)、HOBT(1.67g，12.4mmol)和N，N-二丙基-L-丙氨酸(2.14g，12.4mmol)。在室温下搅拌5天后，将反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃(200mL)和1M NaOH(200mL)洗涤。分离有机层，吸附于硅胶，用柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到N-{(1S)-1-甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-N-丙基-1-丙胺(0.6g，42％)。ESIMS(M+H)⁺＝350。

步骤B/中间体B193：1-[(2S)-2-(二丙基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将N-{(1S)-1-甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-N-丙基-1-丙胺(0.6g，1.72mmols)的无水乙醇(50mL)溶液在45psi H_2(g)下与催化剂10％Pd/C反应16小时。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗。收集滤液，减压浓缩，高度真空下干燥，得到1-[(2S)-2-(二丙基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺。ESIMS(M+H)⁺＝320.

中间体B195：1-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-甲基-1-氧代-2-丙醇

步骤A/中间体B196：2-甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙醇

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(1g，4.34mmol)的DMF(50mL)溶液中加入HATU(9.89g，26.0mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(0.677g，6.50mmol)和DIPEA(2.272mL，13.01mmol)。在室温下搅拌过夜后，除去溶剂。将残留物溶于DCM(100mL)，用1MHCl(100mL)洗涤，吸附于硅胶，用个柱色谱法纯化(10％-40％乙酸乙酯/己烷)，得到2-甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙醇(0.84g，69％)。ESIMS(M+H)+＝281。

步骤B/中间体B195：1-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-甲基-1-氧代-2-丙醇

将2-甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙醇(840mg，3.00mmol)的乙酸乙酯(100mL)和乙醇(50mL)溶液用N₂脱气，向其中加入10％Pd/C(31.9mg，0.300mmol)。将反应在50psi H_2(g)下在室温下在Fisher-Porter装置上过夜。真空过滤除去催化剂，用乙酸乙酯(200mL)冲洗，减压浓缩滤液，得到1-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-甲基-1-氧代-2-丙醇(0.7g，93％)。ESIMS(M+H)+＝251.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)2.91(t，J＝8.03Hz，2H)3.71(s，3H)4.31(t，J＝8.03Hz，2H)4.57(s，2H)5.36(s，1H)6.70(s，1H)7.57(s，1H)。

中间体B197：1-[(2R)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B198：N，N-二甲基-D-丙氨酸

在氮气下向D-丙氨酸(30g，336mmol)和37％甲醛水溶液(90.5mL，930mmol)的H₂O(900mL)溶液中加入10％Pd/C(30g)，将反应混合物在50℃下在H₂(30psi)搅拌过夜。将混合物加热至沸腾，过滤除去催化剂。减压浓缩溶液，然后向混合物中加入水(150mL)，浓缩，重复该过程3次以除去任何未反应的甲醛。粗产物重新悬浮于ACN/H₂O(1∶1，v/v)，冻干。固体产物从EtOH/丙酮重结晶，过滤，用丙酮大量洗涤，减压干燥，得到N，N-二甲基-D-丙氨酸(30.4g，77.07％)，为白色，很易吸湿的固体。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.41-1.49(m，3H)，2.8-2.85(s，6H)，3.6-3.65(m，1H)，4.9-4.95(s，1H)

步骤B/中间体B199：1-[(2R)-N，N-二甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙胺

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(2g，8.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入N，N-二甲基-D-丙氨酸(1.524g，13.01mmol)、PyBOP(13.54g，26.0mmol)和DIPEA(15.14mL，87mmol)。在室温下搅拌过夜后，除去溶剂，残留物悬浮于二氯甲烷(150mL)，用水(100mL)洗涤，用旋转蒸发仪浓缩，柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到1-[(2R)-N，N-二甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙胺(2.2g，86％)。ESIMS(M+H)⁺＝294。

步骤C/中间体B197：1-[(2R)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向(2R)-N，N-二甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙胺(2.2g，7.50mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液中加入Pd/C(0.798g，0.750mmol)，将反应在50psi的H_2(g)下在Fisher-Porter装置上反应过夜。通过硅藻土滤垫过滤粗产物，用乙酸乙酯洗涤，用旋转蒸发仪浓缩，置于高度真空下，得到1-[(2R)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(1.4g，71％)。ESIMS(M+H)+＝264。

中间体B200：1-[(2S)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B201：N，N-二甲基-L-丙氨酸

在氮气下向L-丙氨酸(30g，360mmol)和37％甲醛水溶液(90mL，930mmol)的H₂O(900mL)溶液中加入10％Pd/C(30g)，将混合物在50℃在H₂(30psi)下过夜。将混合物加热沸腾，过滤除去催化剂。减压浓缩溶液，然后向混合物中加入水(150mL)，浓缩，将该过程重复3次以除去任何未反应的甲醛。粗产物重新悬浮于ACN/H₂O(1∶1，v/v)，冻干。固体产物从EtOH/丙酮重结晶，过滤，用丙酮大量洗涤，减压干燥，得到N，N-二甲基-L-丙氨酸(30.4g，77.07％)，为白色，很易吸湿的固体。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.41-1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，2.8-2.85(s，6H)，3.6-3.65(q，J＝7.2Hz，1H)，4.7-4.95(br，1H)。

步骤B/中间体B202：(2S)-N，N-二甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙胺

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(2g，8.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入N，N-二甲基-L-丙氨酸(1.524g，13.01mmol)、PyBOP(13.54g，26.0mmol)和DIPEA(15.14mL，87mmol)。室温下搅拌过夜后，除去溶剂，残留物悬浮于二氯甲烷(150mL)，用水(100mL)洗涤，用旋转蒸发仪浓缩，柱色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到(2S)-N，N-二甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙胺(2.2g，86％)。ESIMS(M+H)+＝294。

步骤C/中间体B200：1-[(2S)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

向(2S)-N，N-二甲基-1-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-氧代-2-丙胺(2.2g，7.50mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液中加入Pd/C(0.798g，0.750mmol)，将反应混合物在50psi的H_2(g)下在Fisher-Porter装置上过夜。通过硅藻土滤垫过滤反应，用乙酸乙酯洗涤，用旋转蒸发仪浓缩，高度真空下放置12小时，得到1-[(2S)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(1.5g，76％)。ESIMS(M+H)⁺＝264。

中间体B203：2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺

步骤A/中间体B204：N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺

向5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.7g，3.61mmol)的THF(100mL)溶液中加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(1.11g，10.8mmol)和碳酸钾(2.98g，21.6mmol)。在65℃下加热4天后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应，用水(100mL)洗涤。分离有机层，吸附于硅胶，柱色谱法纯化(DCM-2％MeOH/DCM)，得到N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(0.16g，16％)。ESIMS(M+H)+＝280。

步骤B/中间体B203：2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺

将N，N-二甲基-2-[5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酰胺(0.16g，1.72mmol)的无水乙醇(50mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液在45psi与催化剂10％Pd/C氢化过夜。通过硅藻土滤垫很快过滤除去催化剂，用甲醇冲洗。减压浓缩滤液，高度真空干燥，得到2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。该产物不用任何进一步纯化而用于以后的反应。

中间体B205：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺

步骤A/中间体B206：1-乙酰基-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚

向6-(甲氧基)-1H-吲哚(5.0g，34mmols)的乙酸(150mL)溶液中分几次少量加入NaBH₃CN(5.12g，81.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，除去溶剂，残留物重新溶于乙酸乙酯(300mL)，用饱和NaHCO₃(600mL)洗涤，通过棉花塞过滤，减压浓缩，得到粗品二氢吲哚。ESIMS(M+H)+＝150。然后将残留物溶于冰乙酸(150mL)，加入乙酸酐(3.45g，33.86mmol)。在室温下搅拌2小时后，除去溶剂，残留物重新悬浮于乙酸乙酯(200mL)，用NaHCO₃(600mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有机层，通过棉花塞的过滤，减压浓缩，得到1-乙酰基-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚，其不经任何进一步纯化而使用。ESIMS(M+H)⁺＝192。

步骤B/中间体B207：6-(甲氧基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

在0℃下向1-乙酰基-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(2.0g，10.5mmol)的乙酸酐(150mL)溶液中逐滴加入70％硝酸(1.03g，11.5mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将其升至室温，过滤沉淀物，用水洗涤。滤液用5.0M NaOH中和，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，吸附于硅胶，柱色谱法纯化(DCM-2％MeOH/DCM)。然后将所得残留物溶于甲醇(200mL)，然后加入4M HCl(29mL，116mmol)。在60℃加热3小时后，旋转蒸发除去溶剂，残留物重新溶于THF(300mL)，用饱和NaHCO₃(300mL)洗涤，水层用THF(200mL)萃取。通过棉花塞过滤合并的有机层，减压浓缩，置于高度真空下几小时，得到6-(甲氧基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.1g，54％，经两步)。ESIMS(M+H)+＝195.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90(t，J＝8.42Hz，2H)3.58(t，J＝8.52Hz，2H)3.75-3.79(m，3H)6.10(s，1H)7.14(s，1H)7.65(s，1H)。

步骤C/中间体B208：N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

向6-(甲氧基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.1g，5.67mmol)和碳酸钾(2.34g，17.17mmol)的THF(250mL)溶液中逐滴加入溴乙酰氯(0.98g，6.23mmols)。在室温下搅拌2小时后，加入催化剂KI，然后加入2.0M的二甲基胺的四氢呋喃溶液(17mL)。搅拌过夜后，将反应用乙酸乙酯稀释，用水(200mL)洗涤。有机层吸附于硅胶，柱色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(0.55g，35％，经两步)。ESIMS(M+H)⁺＝280.

步骤D/中间体B205：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺

将N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(0.16g，1.72mmol)的无水乙醇(50mL)溶液在45psi H_2(g)下与催化剂10％Pd/C反应12小时。通过硅藻土滤垫真空过滤除去催化剂，用甲醇冲洗。减压浓缩滤液，高度真空下干燥，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺。该产物不经任何进一步纯化而用于后面的反应。ESIMS(M+H)+＝250.

中间体B210：2-(甲氧基)-4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氧基}苯胺

步骤A\中间体B211：1-甲基-4-(2-{[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}乙基)哌嗪

向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(1g，5.8mmol)的20mL无水DMF溶液中加入2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(1.09g，7.6mmol)。分批加入氢化钠(60％)(467mg，11.68mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，此时将反应用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。减压除去溶剂，得到1.7g粗品1-甲基-4-(2-{[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}乙基)哌嗪，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝296。

步骤B\中间体B210：2-(甲氧基)-4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氧基}苯胺

将1-甲基-4-(2-{[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}乙基)哌嗪(1.7g，5.76mmol)溶于甲醇(75mL)，采用Pd/C柱筒通过H-Cube循环。通过系统循环1小时后，减压除去溶剂，得到2-(甲氧基)-4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氧基}苯胺，为紫色粘性固体(1.3g，4.9mmol)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.14(s，3H)2.18-2.48(m，8H)2.61(t，J＝5.96Hz，2H)3.73(s，3H)3.93(t，J＝5.91Hz，2H)4.23(br.s.，2H)6.28(dd，J＝8.43，2.57Hz，1H)6.45(d，J＝2.57Hz，1H)6.49-6.57(m，1H)。

中间体B212：2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺

步骤A\中间体B213：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪

向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(1g，5.8mmol)的10mL DMSO溶液中加入1-(甲基磺酰基)哌嗪(1.15g，7.02mmol)和碳酸钾(2.42g，17.5mmol)。将混合物在80℃下加热16小时，此时将其倒入100mL水中。过滤所得沉淀物，用水洗涤，风干几小时。所得固体在高度真空下干燥过夜，得到1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.09g，3.46mmol，60％)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝316。

步骤B\中间体B212：2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.09g，3.46mmol)悬浮于在100mL圆底烧瓶中的5mL THF和10mL MeOH中。加入NiCl₂-6H₂O(0.247g，1.04mmol)，然后慢慢加入NaBH₄(0.392g，10.38mmol)。将反应混合物吸附于SiO₂，柱色谱法纯化，得到2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(0.925g，3.24mmol，93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.91(s，3H)2.99-3.07(m，4H)3.19-3.27(m，4H)3.75(s，3H)4.28(s，2H)6.33(dd，J＝8.39，2.43Hz，1H)6.49-6.58(m，2H).ESIMS(M+H)⁺＝285。

中间体B214：2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯胺

步骤A\中间体B215 1-甲基-4-(3-{[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}丙基)哌嗪

向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(1g，5.8mmol)的20mL无水DMF溶液中加入3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙醇(1.2g，7.59mmol)。分批加入氢化钠(60％)(467mg，11.68mmol)，反应在室温下搅拌90分钟，此时用饱和NH₄Cl(5mL)猝灭反应，减压除去大部分DMF。残留物用乙酸乙酯稀释，用少量水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，得到1-甲基-4-(3-{[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}丙基)哌嗪，为黄色固体(共分离出1.8g，产物中有一些DMF残留)(ESIMS(M+H)⁺＝311)

步骤B\中间体B214：2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯胺

将1-甲基-4-(3-{[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}丙基)哌嗪(1.8g，5.8mmol)溶于甲醇(75mL)采用Pd/C柱筒通过H-Cube循环。通过系统循环60分钟后，减压除去溶剂。NMR显示仍存在起始原料，所以将残留物溶于乙醇，加入5％Pd/C(200mg)，加上H₂气球反应16小时。此时将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。减压蒸发溶剂，得到2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯胺(1.1g，3.75mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.83(d，J＝5.68Hz，2H)2.41-2.51(m，3H overlaying with DMSO peak)2.51-2.99(m，10H)3.68(s，3H)3.83(t，J＝6.23Hz，2H)6.24(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)6.39(d，J＝2.47Hz，1H)6.49(d，J＝8.42Hz，1H).ESIMS(M+H)⁺＝311。

中间体B216：2-(甲氧基)-4-{[(1-丙基-4-哌啶基)甲基]氧基}苯胺

步骤A\中间体B217：4-({[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}甲基)-1-丙基哌啶

向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(1g，5.8mmol)的20mL无水DMF溶液中加入1，1-二甲基乙基4-(羟基甲基)-1-哌啶甲酸酯(1.5g，7.0mmol)。分批加入氢化钠(60％)(448mg，11.68mmol)。将反应在室温下搅拌60分钟，此时用乙酸乙酯稀释反应，用少量饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，所得残留物溶于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(4.5mL，58.4mmol)，所得混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，所得残留物溶于乙腈(20mL)，加入1-碘丙烷(0.63mL，6.4mmol)和碳酸钾(2.4g，17.52mmol)，在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层。减压除去溶剂，残留物用SiO₂色谱法纯化，得到4-({[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}甲基)-1-丙基哌啶(0.9g，2.92mmol)。(ESIMS(M+H)⁺＝309)

步骤B\中间体B216：2-(甲氧基)-4-{[(1-丙基-4-哌啶基)甲基]氧基}苯胺

向4-({[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]氧基}甲基)-1-丙基哌啶(0.913g，3.0mmol)的20mL乙醇溶液5％Pd/C(100mg)，加上H₂气球反应40小时。此时通过硅藻土过滤反应，用甲醇冲洗。减压蒸发溶剂，得到2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯胺(0.769g，2.77mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(t，J＝7.38Hz，3H)1.30-1.49(m，2H)1.48-1.63(m，2H)1.73-1.93(m，3H)2.55-2.77(m，2H)3.06-3.51(m，4H)3.65-3.76(m，5H)4.02-4.54(m，2H)6.28(dd，J＝8.43，2.57Hz，1H)6.44(d，J＝2.47Hz，1H)6.48-6.57(m，1H).ESIMS(M+H)⁺＝279。

中间体B218：2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]苯胺

步骤A\中间体B219：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

(TFA盐)

向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(2.32g，13.56mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入1，1-二甲基乙基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-甲酸酯(3.0g，15mmol)和碳酸钾(5.6g，41mmol)。将反应在80℃下加热16小时，此时用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，所得残留物溶于二氯甲烷(50mL)，加入三氟乙酸(12.2mL，158.7mmol)，在室温下搅拌40分钟。然后，用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，得到1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

的TFA盐(7.6g，15.8mmol)。ESIMS(M+H)⁺＝253。

步骤B\中间体B220：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂(为TFA盐)(1.0g，2.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.87mL，6.25mmol)。慢慢加入甲磺酰氯(0.24mL，3.12mmol)，在室温下搅拌30分钟。此时用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，得到1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

(0.737g，2.24mmol)，为黄色/棕色固体。ESIMS(M+H)⁺＝330。

步骤C\中间体B218：2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]苯胺

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

(0.737g，2.24mmol)悬浮于在100mL圆底烧瓶中的5mL THF和10mL MeOH中。加入NiCl₂-6H₂O(159mg，0.672mmol)，然后加入NaBH₄(254mg，6.72mmol)。将反应混合物吸附于SiO₂，用柱色谱法纯化，得到2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]苯胺(340mg，51％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.82-1.94(m，2H)2.80(s，3H)3.17(t，J＝5.82Hz，2H)3.36-3.43(m，2H)3.49(dd，J＝10.68，3.99Hz，4H)3.75(br.s.，3H)4.01-4.15(m，2H)6.10-6.20(m，1H)6.26-6.35(m，1H)6.48-6.59(m，1H).ESIMS(M+H)⁺＝301

中间体B221：4-[4-(1-甲基乙基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]-2-(甲氧基)苯胺

步骤A\中间体B2221-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

(580mg，2.3mmol)溶于乙腈(10mL)加入碳酸钾(952mg，6.9mmol)和1-碘丙烷(0.344mL，3.45mmol)。反应在室温下搅拌60小时。此时用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，用SiO₂色谱法纯化，得到1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

(0.565g，1.92mmol)。ESIMS(M+H)⁺＝295。

步骤B\中间体B221：4-[4-(1-甲基乙基)六氢-1H-1，4-二氮杂

1-基]-2-(甲氧基)苯胺

将1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

(0.565g，1.92mmol)悬浮于5mL THF和10mL MeOH。加入NiCl₂-6H₂O(138mg，0.576mmol)，然后慢慢加入NaBH₄(218mg，5.76mmol)。将反应混合物吸附于SiO₂，用柱色谱法纯化，得到4-[4-(1-甲基乙基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]-2-(甲氧基)苯胺(364mg，1.38mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89-1.06(m，6H)1.71-1.88(m，2H)2.69(br.s.，2H)2.81-2.97(m，1H)3.23-3.47(m，6H)3.66-3.77(m，3H)3.82-4.27(m，2H)6.08(br.s.，1H)6.25(br.s.，1H)6.49(br.s.，1H).ESIMS(M+H)⁺＝264。

中间体B223：4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)-2-(甲氧基)苯胺

步骤A\中间体B224：1-甲基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(1.0g，5.85mmol)的15mL DMSO溶液中加入1-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

(0.8mL，6.42mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)。将反应混合物在80℃下反应16小时，此时用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。减压除去溶剂，得到1-甲基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

(1.77g，6.67mmol)，为黄色固体，含有残留的DMSO。ESIMS(M+H)⁺＝266

步骤B\中间体B223：4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)-2-(甲氧基)苯胺

向1-甲基-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂

(1.77g，6.67mmol)的15mL乙醇(加入1mL DMF促进溶解)溶液中加入5％Pd/C(200mg)，加上H₂气球反应16小时。此时通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤。减压蒸发溶剂，得到4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)-2-(甲氧基)苯胺(1.46g，6.2mmol，包含残留的DMF)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85(ddd，J＝11.55，6.05，5.87Hz，2H)2.24(s，3H)2.39-2.47(m，2H)2.54-2.60(m，2H)3.28-3.36(m，2H)3.36-3.42(m，2H)3.73(s，3H)3.93(s，2H)6.07(dd，J＝8.43，2.66Hz，1H)6.23(d，J＝2.57Hz，1H)6.49(d，J＝8.43Hz，1H)

中间体B225：2-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B226：2-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.6g，7.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用丙烯酰氯(1.9mL，23mmol，TCI)、三乙胺(3.2mL，23mmol，Aldrich)和催化剂4-二甲基氨基吡啶(50mg 0.41mmol，Aldrich)处理。混合物搅拌16小时，用过量的水稀释，乙酸乙酯萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.7g，84％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体δppm 2.86-2.95(在2.88和2.93有两个三重峰，2H)，3.72-3.82(在3.74和3.80有两个三重峰，2H)，3.89(m，3H)，4.63-4.80(在4.65和4.77有两个三重峰，2H)，5.73(app d，J＝10.3Hz，1H)，6.16(dd，J＝16.7，2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝16.9，10.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.78-7.84(在7.79和7.83有两个三重峰，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝263。

步骤B/中间体B227：N，N-二甲基-3-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-3-氧代-1-丙胺

将2-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.8g，3mmol)的甲醇(10mL)溶液用二甲基胺(10mL，2M的THF溶液，20mmol，Aldrich)处理，在密封管中在65℃下加热16小时。冷却混合物，浓缩，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，在SiO₂上用色谱法纯化(二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷)，得到N，N-二甲基-3-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-3-氧代-1-丙胺(0.65g，71％)。ESIMS(M+H)⁺＝308。

步骤C/中间体B225：2-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将N，N-二甲基-3-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]-3-氧代-1-丙胺(0.65g，2.1mmol)的乙醇(10mL)溶液用10％钯/础(70mg，Aldrich)处理，在60psi氢气压力下在Fischer-Porter搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入(back-filled)氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到2-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.58g，2.1mmol，99％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体d ppm2.14(s，6H)，2.46-2.52(m，信号在DMSO下面，4H)，2.55-2.73(m，在2.58和2.69有两个三重峰，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，4.37-4.48(在4.38和4.45有两个三重峰，2H)，4.54-4.61(在4.55和4.58有两个宽单峰，2H)，6.38-6.42(在6.39和6.41有两个单峰，1H)，6.56-6.59(在6.56和6.57有两个单峰，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝278。

中间体B228：6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B229：6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将2-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(425mg，1.62mmol)的甲醇(5mL)溶液用吗啉(1.00mL，11.5mmol，Aldrich)处理，在密封管中在65℃下加热16小时。冷却混合物，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤在SiO₂上用色谱法纯化(二氯甲烷-25％甲醇/二氯甲烷)，得到6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉。该产物直接用于下面的步骤，无需测定产率。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体δppm 2.32-2.41(m，4H)，2.52-2.62(m，4H)，2.79-2.97(在2.83和2.94有两个明显的三重峰(app triplets)，2H)，3.48-3.58(m，4H)，3.63-3.72(m，2H)，3.89(s，3H)，4.55-4.69(在4.57和4.67有两个单峰，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.80(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝350。

步骤B/中间体B228：6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(假定为1.62mmol，得自前面的反应)溶于二甲基甲酰胺(3.0mL)，用乙醇(10mL)稀释。所得溶液用氯化锡(II)二水合物(2.2g，9.6mmol，Aldrich)、盐酸(1.0mL，1.0mmol，1M的水溶液)处理，搅拌16小时。小心加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液，所得白色混悬液搅拌1小时。通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，在SiO₂上用色谱法纯化(二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷)，得到6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(350mg，1.10mmol，68％，经两步)，被少量DMF污染。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体d ppm 2.31-2.41(m，4H)，2.52-2.71(m，6H)，3.50-3.57(m，4H)，3.57-3.62(m，2H)，3.72(s，3H)，4.37-4.47(在4.38和4.45有两个单峰，2H)，4.54-4.61(在4.56和4.59有两个宽单峰，2H)，6.38-6.41(在6.39和6.40有两个单峰，1H)，6.55-6.58(在6.56和6.57有两个单峰，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝320。

中间体B230：2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B231：2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将2-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(425mg，1.62mmol)的甲醇(5mL)溶液用1-异丙基哌嗪(1.0mL，7.0mmol，Oakwood Products)处理，在密封管中在65℃下加热16小时。冷却混合物，浓缩，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，在SiO₂上用色谱法纯化(二氯甲烷-25％甲醇/二氯甲烷)，得到2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(285mg，0.731mmol，45％)。ESIMS(M+H)⁺＝391。

步骤B/中间体B230：2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(285g，0.731mmol)的乙醇(10mL)溶液用10％钯/碳(30mg，Aldrich)处理，在60psi氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.26g，0.72mmol，99％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体ppm 0.92-0.98(m，6H)，2.30-2.71(m，一些信号在DMSO下面，15H)，3.56-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，4.37-4.47(在4.38和4.45有两个单峰，2H)，4.53-4.59(在4.55和4.58有两个宽单峰，2H)，6.38-6.42(在6.39和6.41有两个单峰，1H)，6.55-6.58(在6.56和6.57有两个单峰，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝361。

中间体B232：2-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将2-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(335mg，1.21mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液用氢化铝锂(10mL，1M的乙醚溶液，10mmol，Aldrich)处理。所得混合物回流16小时，冷却，依次加入水(0.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)，然后再加入水(1.2mL)小心猝灭反应。所得混合物剧烈搅拌1小时，然后通过硅藻土滤垫过滤。浓缩滤液，得到2-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(284mg，1.08mmol，90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.55-1.65(m，J＝7.2，7.2，7.2，7.2Hz，2H)，2.11(s，6H)，2.19-2.24(m，2H)，2.36-2.41(m，2H)，2.54(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝5.4Hz，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.70(s，3H)，4.44(s，2H)，6.28(s，1H)，6.48(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝264。

中间体B233：1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氧-7-喹啉胺

步骤A/中间体B234：1-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

向6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.19g，0.91mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol，Aldrich)的二氯甲烷混合物中逐滴加入丙烯酰氯(0.3mL，3.7mmol，Pfaltz和Bauer)。加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，将反应搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉，其直接用于下面的步骤，无需测定产率。ESIMS(M+H)⁺＝263。

步骤B/中间体B235：N，N-二甲基-3-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-3-氧代-1-丙胺

将1-丙烯酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(得自前面反应的粗品，假定为0.91mmol)溶于甲醇(5mL)，用过量的二甲基胺(5.0mL，10mmol，2M的THF溶液，Aldrich)处理，将反应在密封管中在65℃下加热16小时。冷却混合物，浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离水层，然后用二氯甲烷反萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到N，N-二甲基-3-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-3-氧代-1-丙胺，其直接用于下面的步骤，无需测定产率。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.83-1.94(m，2H)，2.18(bs，6H)，2.56-2.71(m，4H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，7.20(s，1H)，8.27(非常宽的单峰，由于酰胺旋转异构体的存在，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝308。

步骤C/中间体B233：1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将N，N-二甲基-3-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-3-氧代-1-丙胺(得自前面反应的粗品，假定为0.91mmol)溶于甲醇(10mL)，用10％钯/碳(50mg，Aldrich)处理，在60psi氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.24g，93％，经三步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.74-1.85(m，2H)，2.09(bs，6H)，2.51-2.60(m，一些信号可能在DMSO下面，6H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.60(bs，2H)，6.60(s，很宽，由于酰胺旋转异构体的存在，2H)；ESIMS(M+H)⁺＝278。

中间体B236：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B237：1-(溴乙酰基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

向6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.19g，0.91mmol)和三乙胺(0.5mL，3.7mmol，Aldrich)的二氯甲烷混合物中逐滴加入溴乙酰氯(0.33mL，4.0mmol，Fluka)。加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，将反应搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1-(溴乙酰基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉，其直接用于下面的步骤，无需测定产率。RF＝0.3(50％EtOAc/己烷)。

步骤B/中间体B238：N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙胺

将1-(溴乙酰基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(得自前面反应的粗品，假定为0.91mmol)用过量的二甲基胺(4.5mL，9.0mmol，2M的THF溶液，Aldrich)处理，将反应搅拌16小时。所得混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙胺，其直接用于下面的步骤，无需测定产率。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85-1.95(m，2H)，2.22(s，6H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22(bs，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.89(s，3H)，7.19(s，1H)，8.37(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝294。

步骤C/中间体B236：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将N，N-二甲基-2-[6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙胺(得自前面反应的粗品，假定为0.91mmol)溶于甲醇(5mL)，用10％钯/碳(40mg，Aldrich)处理，在60psi的氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，在SiO₂上用色谱法纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷)，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.18g，0.68mmol，75％，经三步).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.88-1.97(m，J＝6.5，6.5，6.5，6.5Hz，2H)，2.35(s，6H)，2.65(m，2H)，3.24(s，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.84(s，3H)，6.55(s，1H)，6.76(非常宽的单峰，由于存在酰胺旋转异构体，1H)，未见苯胺NH₂峰，可能是由于快速交换。

中间体B239：6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B240：6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

将1-(溴乙酰基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.66g，2.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)用哌啶(0.2mL，2.0mmol，Aldrich)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol，Aldrich)处理。将反应搅拌12小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，在SiO₂上用色谱法纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷，掺有氨水溶液)，得到6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(0.50g，75％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.34-1.60(m，6H)，1.86-1.95(m，2H)，2.29-2.40(m，4H)，2.77-2.86(m，2H)，3.21(bs，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.89(s，3H)，7.19(s，1H)，8.38(bs，1H)。

步骤B/中间体B239：6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(0.50g，1.5mmol)溶于甲醇(10mL)和水(0.2mL)的混合物中，用10％钯/碳(75mg，Aldrich)处理，在60psi氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.43g，93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.30-1.62(m，6H)，1.78-1.88(m，2H)，2.29-2.41(m，4H)，2.53-2.63(m，2H)，3.18(s，2H)，3.58-3.66(m，2H)，3.72(s，3H)，4.53(s，2H)，6.56(s，1H).6.86(非常宽的单峰，由于存在酰胺旋转异构体，1H)。

中间体B241：2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B242：2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(222mg，1.07mmol)加到乙腈(5mL)中，用1-碘-2-氟乙烷(0.40g，2.3mmol)和碳酸钾(500mg，3.62mmol，Aldrich)处理。将反应在65℃下加热16小时，冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉，其直接用于下面的步骤，无需测定产率。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.89-3.04(m，6H)，3.77(s，2H)，3.94(s，3H)，4.62-4.80(dt，J_HF＝47.6，J＝4.6Hz，2H)，6.82(s，1H)，7.63(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝255。

步骤B/中间体B241：2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(假定为1.07mmol，得自前面的反应)溶于乙酸乙酯(5mL)，用10％钯/碳(50mg，Aldrich)处理，然后用甲醇(10mL)稀释将混合物在60psi的氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(239mg，100％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.80-2.93(m，6H)，3.51(bs，2H)，3.61(s，2H)，3.80(s，3H)，4.58-4.75(dt，JHF＝47.6，J＝4.9Hz，2H)，6.37(s，1H)，6.50(s，1H)。

中间体B243：2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B244：2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(222mg，1.07mmol)加到乙腈(5mL)中，用2-碘丙烷(0.8mL，5.0mmol)和碳酸钾(600mg，4.35mmol，Aldrich)处理。将反应在65℃下加热16小时，冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷，掺有氨水溶液)，得到2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.24g，88％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.16(d，J＝6.4Hz，6H)，2.76-2.84(m，2H)，2.90-3.00(m，3H)，3.70(s，2H)，3.93(s，3H)，6.80(s，1H)，7.64(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝251。

步骤B/中间体B243：2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.24g，0.94mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，用10％钯/碳(50mg，Aldrich)处理，然后用甲醇(10mL)稀释。将混合物在60psi的氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(206mg，0.94mmol，100％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.13(d，J＝6.6Hz，6H)，2.71-2.81(m，4H)，2.87(tt，J＝6.5，6.5Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.63(bs，2H)，3.81(s，3H)，6.40(s，1H)，6.50(s，1H)。

中间体B245：6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

步骤A/中间体B246：6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(222mg，1.07mmol)溶于乙腈(5mL)，用2-碘丁烷(0.40mL，3.5mmol)和碳酸钾(500mg，3.62mmol，Aldrich)处理。将反应在65℃下加热16小时，冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷，掺有氨水溶液)，得到6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.23g，0.89mmol，82％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-1.18(m，3H)，1.37-1.48(m，1H)，1.63(m，信号与H₂O峰重叠，1H)，2.64-3.08(m，5H)，3.63-3.85(m，2H)，3.93(s，3H)，6.81(s，1H)，7.63(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝265。

步骤B/中间体B245：6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.23g，0.87mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，用10％钯/碳(50mg，Aldrich)处理，然后用甲醇(10mL)稀释。将混合物在60psi的氢气压力下在Fischer-Porter装置上搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(196mg，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28-1.40(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，2.56-2.75(m，5H)，3.48-3.67(m，4H)，3.77(s，3H)，6.35(s，1H)，6.47(s，1H)。

中间体B247：1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B248：1-乙酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

将1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(500mg，2.44mmol，Aldrich)的三氟乙酸(4mL，Aldrich)溶液用亚硝酸钠(169mg，2.45mmol，约分4份慢慢加入，Aldrich)处理。将深棕色反应物搅拌2小时，然后倒入冰中。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(357mg，59％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体δppm 1.83-1.94(m，2H)，2.14-2.25(m，3H)，2.76-2.85(m，2H)，3.64-3.73(m，2H)，3.86-3.92(m，3H)，7.14-7.25(m，1H)，8.38(非常宽的单峰，1H)。

步骤B/中间体B247：1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将1-乙酰基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(350mg，1.40mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液装入Fischer Porter装置，用10％钯/碳(100mg，Aldrich)处理。用乙酸乙酯冲洗烧瓶侧面后，加入甲醇(30mL)，将混合物在60psi氢气压力下搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(270mg，1.23mmol，88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.74-1.86(m，2H)，2.06-2.13(m，3H)，2.53-2.61(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.73(s，3H)，4.55(bs，2H)，6.46-6.91(m，由酰胺旋转异构体引起的加宽信号，2H)。

中间体B249：7-氨基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

步骤A/中间体B250：6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

将6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(400mg，2.25mmol，Precursor Chemicals)的三氟乙酸(4mL，Aldrich)溶液用亚硝酸钠(156mg，2.26mmol，约分4份慢慢加入，Aldrich)处理。所得深棕色反应物搅拌1小时，然后取出等分部分，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。TLC分析乙酸乙酯层仍存在起始原料。再加入亚硝酸钠(50mg，0.72mmol)，将反应再搅拌2小时，此时反应中出现一些沉淀。将反应倒入冰中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层中仍存在未溶解的固体，浓缩有机层，得到6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(372mg，70％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.45-2.49(m，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，7.29(s，1H)，7.38(s，1H)，10.18(bs，1H)。

步骤B/中间体B249：7-氨基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

将6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(485mg，2.18mmol)加到乙酸乙酯(10mL)和甲醇(50mL)中。加入二甲基甲酰胺(10mL)，加热混合物确保其溶解。加入10％钯/碳(581mg，Aldrich)，将反应在60psi氢气压力下搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到7-氨基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(387mg，2.02mmol，92％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.32-2.37(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，3.69(s，3H)，4.63(s，2H)，6.20(s，1H)，6.60(s，1H)，9.70(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝193。

中间体B251：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B252：3-甲基-N-[4-(甲氧基)苯基]-2-丁烯酰胺

将对甲氧基苯胺(10g，81mmol，Aldrich)和碳酸钾(13.5g，97.5mmol，Aldrich)的丙酮(125mL)溶液冷至0℃，用二甲基丙烯酰氯(10.2mL，89.3mmol)处理。将混合物升至室温过夜。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在SiO₂上用色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到3-甲基-N-[4-(甲氧基)苯基]-2-丁烯酰胺(12.4g，67％)，为浅紫色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.84(s，3H)，2.13(s，3H)，3.71(s，3H)，5.82(s，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，9.67(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝206。

步骤B/中间体B253：4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

将3-甲基-N-[4-(甲氧基)苯基]-2-丁烯酰胺(5.8g，28mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液用三氯化铝(13g，97mmol，Aldrich)处理。混合物回流7小时，冷却，然后倒入冰中。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.5g，77％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.20(s，6H)，2.29(s，2H)，3.71(s，3H)，6.72-6.81(m，2H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，9.97(s，1H)。

步骤C/中间体B254：4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

将4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.45g，21.7mmol)的三氟乙酸(110mL)溶液在0℃下用亚硝酸钠(1.9g，28mmol，Aldrich)处理。将深棕色混合物升至室温过夜。用¹H NMR分析等分部分的反应混合物，显示仍剩有起始原料。再在室温下分三次300/500/350 mg加入1.15g(16.7mmol)亚硝酸钠，将反应分别搅拌3/3/20小时。浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层和水层，过滤(由于是乳液)，用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用二氯甲烷/乙醚/己烷研磨。过滤混合物，得到纯产物(3.6g)，滤液在SiO₂上用柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到另外350mg 4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(总计3.97g，15.8mmol，73％)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δppm 1.28(s，6H)，2.39(s，2H)，3.92(s，3H)，7.21(s，1H)，7.40(s，1H)，10.25(s，1H)。

步骤D/中间体B255：4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

将4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(2.5g，10mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液用硼烷二甲硫醚络合物(borane-dimethyl sulfide complex)(20.5mL，41mmol，2 M的THF溶液，AcrosOrganics)处理。所得混合物加热回流16小时，冷却，逐滴加入过量甲醇小心猝灭，浓缩，在SiO₂上用柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.33g，5.63mmol，56％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.26(s，6H)，1.58-1.65(m，2H)，3.13-3.21(m，2H)，3.79(s，3H)，5.95(bs，1H)，6.96(s，1H)，7.06(s，1H)。

步骤E/中间体B256：1-(溴乙酰基)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉

将4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.32g，5.59mmol)溶于四氢呋喃(50mL)。该溶液用碳酸钾(1.54g，11.2mmol，Aldrich)处理，冷至0℃。加入溴乙酰氯(0.93mL，11mmol，Fluka)(出现白色沉淀)，将反应搅拌15分钟。然后将反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1-(溴乙酰基)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(假定为5.59mmol，100％)。用¹H NMR分析该物质(观察到酰胺旋转异构体)，无需进一步纯化而直接用于溴化物置换反应。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.33(s，6H)，1.75-1.86(m，2H)，3.72-3.82(m，2H)，3.95(s，3H)，4.31-4.69(在4.37和4.63有两个单峰，2H)，7.27(s，1H)，8.28(很宽的单峰，1H)。

步骤F/中间体B257：{2-[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙基}二甲基胺

将1-(溴乙酰基)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.0g，2.8mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液用碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和二甲基胺(10mL，20mmol，2M的THF溶液，Aldrich)处理。将混合物在密封管中在55℃下加热1小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到{2-[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙基}二甲基胺，其直接用于下面的步骤。ESIMS(M+H)⁺＝322。

步骤G/中间体B251：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将{2-[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基]-2-氧代乙基}二甲基胺(假定为2.8mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)和水(5mL)的混合物中，将其转移到Fischer Porter装置上。加入10％钯/(500mg，Aldrich)，然后加入甲醇(5mL)，所得混合物在60psi氢气压力下搅拌2小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(724mg，2.49mmol，89％，经三步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.20(s，6H)，1.62-1.68(m，2H)，2.20(s，6H)，3.17(s，2H)，3.62-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.58(bs，2H)，6.56-6.94(s在6.71上面有非常宽的单峰，由酰胺旋转异构体引起，2H)；ESIMS(M+H)⁺＝292。

中间体B258：4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B259：4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉

将1-(溴乙酰基)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.0g，2.8mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液用碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和吡咯烷(1.5mL，18mmol，Aldrich)处理。混合物在密封管中在55℃下加热1小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉，其直接用于下面的步骤。ESIMS(M+H)⁺＝348。

步骤B/中间体B258：4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(假定为2.8mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)和水(5mL)的混合物中，将其转移到Fischer Porter装置上。加入10％钯/碳(500mg，Aldrich)，然后加入甲醇(5mL)，将混合物在60psi氢气压力下搅拌2小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(790mg，89％，经三步)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(s，6H)，1.61-1.71(m，6H)，2.50-2.54(m，信号在DMSO下面，4H)，3.32-3.35(m，信号在H₂O下面，2H)，3.62-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.58(bs，2H)，6.62-7.00(s在6.71上面有非常宽的单峰，由酰胺旋转异构体引起，2H)。

中间体B260：7-氨基-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮

将4，4-二甲基-6-(甲氧基)-7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(250mg，1.00mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，转移到Fischer Porter装置上。加入10％钯/碳(250mg，Aldrich)，然后加入甲醇(20mL)，将混合物在60psi氢气压力下搅拌16小时。释放压力，将反应容器抽真空，反充入氮气两次。通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到7-氨基-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(213mg，0.92mmol，92％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(s，6H)，2.22(s，2H)，3.72(s，3H)，4.66(s，2H)，6.20(s，1H)，6.67(s，1H)，9.76(s，1H)。

中间体B261：6-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将6-(甲氧基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(3.0g，14.41mmol)、1-甲基-L-脯氨酸(2.140g，16.57mmol)、HATU(7.12g，18.73mmol)和DIPEA(6.29mL，36.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)溶液在室温下搅拌2.5天。将反应倒入乙酸乙酯中，相继用5％氯化锂(aq)和饱和氯化钠(aq)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，柱色谱法纯化(10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到6-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.09g，6.54mmol，产率45.4％)。将残留物悬浮于乙醇(300mL)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，然后加入氯化锡(II)二水合物(6.78g，30.1mmol)和1.0M HCl(2.505mL，2.505mmol)。搅拌过夜后，将反应用过量的饱和NaHCO₃(300mL)猝灭，在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土滤垫除去固体，用MeOH冲洗，蒸发。有机层用DCM(2×100mL)萃取。通过棉花塞过滤合并的有机层，旋转蒸发浓缩，得到6-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(1.1g，26％，经两步)。ESIMS(M+H)+＝290。

中间体B262：N¹-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N¹，N²，N²-三甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B263：N，2-二甲基-4-(甲氧基)苯胺

将[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]胺(5ml，39.2mmol)、多聚甲醛(5.88g，196mmol)和甲氧基钠(10.58g，196mmol)的甲醇(100ml)溶液在50℃下反应5小时，冷却，分批加入硼氢化钠(7.41g，196mmol)。所得混悬液再加热至50℃反应16小时。冷却反应，倒入乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠中，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到N，2-二甲基-4-(甲氧基)苯胺(5.40g，35.7mmol，产率91％)，为浅橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.55-6.68(m，2H)，6.34-6.40(m，1H)，4.47-4.66(m，1H)，3.62(s，3H)，2.66(d，J＝5.0Hz，3H)，2.04(s，3H)。

步骤B/中间体B264：N¹，N²，N²-三甲基-N¹-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]甘氨酰胺

将N，2-二甲基-4-(甲氧基)苯胺(5.10g，33.7mmol)和碳酸钾(9.32g，67.5mmol)的四氢呋喃(150ml)混悬液用溴乙酰氯(3.50ml，42.2mmol)处理，搅拌45分钟，加入二甲基胺的四氢呋喃溶液(67.5ml，135mmol)。所得溶液搅拌3小时，再加入二甲基胺的四氢呋喃(67.5ml，135mmol)，所得溶液升至50℃反应过夜。冷却所得溶液，倒入乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到N1，N2，N2-三甲基-N1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]甘氨酰胺(5.10g，21.58mmol，产率64.0％)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)；两个质子可能被DMSO掩盖；δppm 7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77-6.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.00(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，6H)。

步骤C/中间体B265：N¹，N²，N²-三甲基-N¹-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]甘氨酰胺

在0℃下将N1，N2，N2-三甲基-N1-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]甘氨酰胺(4.9g，20.74mmol)的TFA(20mL)溶液用亚硝酸钠(2.003g，29.0mmol)处理。所得粘稠混合物在室温下搅拌。5小时后，加入水(20mL)和EtOAc(200mL)，将混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(300mL)。分层。水层用少量K₂CO₃处理，使pH＝8，然后用EtOAc(2×125mL)和CHCl₃(2×125mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，用硅藻土吸附，硅胶色谱法纯化，得到N¹，N²，N²-三甲基-N¹-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]甘氨酰胺，为橙色固体(1.87g，产率32％)。ESIMS(M+H)+＝282.52。

步骤D/中间体B262：N¹-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N¹，N²，N²-三甲基甘氨酰胺

将10％钯/碳(0.25g，8.52mmol)置于N₂中。加入MeOH(10mL)，然后加入N1，N2，N2-三甲基-N1-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]甘氨酰胺(1.86g，6.61mmol)的MeOH(90mL)溶液。所得浆液用氮气净化，然后通过气球置于H₂下，在室温下反应2天。所得混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液。油状加入到Et₂O中，再次浓缩，得到N¹-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N¹，N²，N²-三甲基甘氨酰胺，为白色泡沫状固体(1.41g，85％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.00(s，3H)，2.11(s，6H)，2.58(d，J＝15.57Hz，1H)，2.77(d J＝15.57Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.77(s，3H)，4.70(s，2H)，6.41(s，1H)，6.72(s，H)；ESIMS(M+H)+＝252.10。

中间体B266：N¹-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N¹，N²，N²-三甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B267：1，1-二甲基乙基[5-(甲基氨基)-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯

将1，1-二甲基乙基[5-氨基-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(1.94g，8.14mmol)、多聚甲醛(1.222g，40.7mmol)和甲氧基钠(2.199g，40.7mmol)的甲醇(50ml)混悬液在50℃下反应16小时，冷却，分批加入硼氢化钠(0.924g，24.42mmol)，将溶液再加热至50℃再反应24小时。冷却溶液，用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠(洗涤)，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到1，1-二甲基乙基[5-(甲基氨基)-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(2.15g，8.52mmol，定量产率)，为浅黄色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.58(s，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.14(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.07-5.31(m，1H)，3.61-3.74(m，3H)，2.60(d，J＝4.4Hz，3H)，1.44(s，9H)。

步骤B/中间体B268：1，1-二甲基乙基[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯

将1，1-二甲基乙基[5-(甲基氨基)-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(2.15g，8.52mmol)和碳酸钾(2.355g，17.04mmol)的四氢呋喃(75ml)混悬液用溴乙酰氯(0.779ml，9.37mmol)处理，搅拌45分钟，加入二甲基胺的THF(17.04ml，34.1mmol)溶液。所得溶液在室温下搅拌8小时，倒入饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用柱色谱法纯化，得到1，1-二甲基乙基[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(2.25g，6.67mmol，产率78％)，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.05(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，6.88-7.10(m，2H)，3.82(s，3H)，3.08(s，3H)，2.80(br.s.，2H)，2.11(s，6H)，1.36-1.54(m，9H)

步骤C/中间体B266：N¹-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N¹，N²，N²-三甲基甘氨酰胺

将1，1-二甲基乙基[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸酯(2.01g，5.96mmol)的1，4-二噁烷(40ml)溶液用4.0MHCl的二噁烷溶液(7.45ml，29.8mmol)处理，搅拌3小时。再加入4.0M HCl的二噁烷溶液(7.45ml，29.8mmol)，将反应搅拌16小时。所得溶液倒入乙酸乙酯，用水稀释，小心加入碳酸钾固体中和。水层用氯仿洗涤，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，得到N1-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N1，N2，N2-三甲基甘氨酰胺(1.19g，5.01mmol，产率84％，为褐色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.2Hz，1H)，4.91(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，3.05(s，3H)，2.82(s，2H)，2.12(s，6H)。

中间体B269

1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

步骤A/中间体B270：N，N-二甲基-2-(6-甲基-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)-2-氧代乙胺

向6-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(2g，10.41mmol)-(参见Achvlediani，R.；Natsvlishvili，M.；Baberkina，E.；Khachidze，M.；Abesadze，I.；Suvorov，N.Synthesis of 1H-pyrrolo[3，2-g]-and 1H-pyrrolo[2，3-g]quinoline(1H-吡咯并[3，2-g]-和1H-吡咯并[2，3-g]喹啉的合成).Izvestiya Akademii Nauk Gruzii，Seriya Khimicheskaya(1996)，22(1-4)，43-47.)-的THF(50mL)亮橙色溶液中加入K₂CO₃(4.31g，31.2mmol)。所得混合物冷至0℃，逐滴加入溴乙酰氯(1.040mL，12.49mmol)。将反应混合物搅拌20分钟。然后加入EtOAc(100mL)和水(100mL)。干燥(Na₂SO₄)有机层，浓缩。粗品1-(溴乙酰基)-6-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(3.26g，10.41mmol)溶于THF(50mL)加入2M Me2NH的THF(50mL)溶液。过滤所得浆液，固体用THF冲洗。浓缩滤液，吸附于硅藻土，用硅胶色谱法纯化，1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到黄色固体(2.09g，72％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.81-1.97(m，2H)，2.24(s，6H)，2.47(s，3H)，2.80(t，J＝6.89Hz，2H)，3.25(s，2H)，3.68-6.85(m，2H)，7.29(s，1H)，8.54(br s，1H)；ESIMS(M+H)+＝278.40。

步骤B/中间体B269：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺

将10％Pd/C(0.5g，17.37mmol)置于N₂中。加入MeOH(20mL)，溶液加入N，N-二甲基-2-(6-甲基-7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)-2-氧代乙胺(2.07g，7.46mmol)的MeOH(80mL)溶液。通过气球将混合物置于H₂中反应1天。用甲醇通过硅藻土滤垫过滤所得混合物。浓缩滤液，残留物加入到Et₂O中，再次浓缩，得到1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺，为灰色固体(1.55g，84％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.71-1.87(m，2H)，1.99(s，3H)，2.20(s，6H)，2.45-2.58(m，2H)，3.18(s，2H)，3.61(t，J＝6.13Hz，2H)，4.66(br s，2H)，6.69(s，1H)，6.78(br s，1H)；ESIMS(M+H)+＝248.17。

中间体B271

(2R)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B272：(2R)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将(2R)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(100mg，0.487mmol)-参见(Arp，Forrest O.；Fu，Gregory C.KineticResolutions of indolines by a Nonenzymatic Acylation Catalyst(非酶法酰化催化剂对二氢吲哚的动力学拆分).Journal of the AmericanChemical Society(2006)，128(44)，14264-14265.)-的TFA(2mL)溶液在0℃下用亚硝酸钠(33.6mg，0.487mmol)处理。所得红色溶液在0℃下搅拌1小时。加入H₂O(20mL)，过滤所得浆液，固体用水洗涤，得到(2R)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为黄色固体(85mg，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₈)δppm 1.22(d，J＝6.41Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.76(d，J＝17.21Hz，1H)，3.45(dd，J＝17.12，8.88Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.59-4.74(m，1H)，7.35(s，1H)，8.40(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝251.00。

用5g(2R)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚重复该过程，得到5.8g(2R)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚。

步骤B/中间体B273：(2R)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐

将(2R)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(5.78g，23.10mmol)的MeOH(50mL)溶液和4N HCl溶液在二噁烷(57.7mL，231mmol)中的浆液在70℃下加热8小时。所得混合物冷至室温，浓缩，得到(2R)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐，为棕色粘性固体(5.47g，97％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(d，J＝6.59Hz，3H)，2.82(dd，J＝16.85，7.69Hz，1H)，3.32(dd，J＝16.85，8.06Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.09-4.26(m，1H)，7.39(s，1H)，7.60(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝209.00。

步骤C/中间体B274：N，N-二甲基-2-[(2R)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

将0℃的(2R)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(4.55g，18.60mmol)和K₂CO₃(10.28g，74.4mmol)在THF(200mL)中的浆液用溴乙酰氯(3.10mL，37.2mmol)处理。2小时后，将反应混合物升至室温。加入2M Me₂NH的THF(55.8mL，112mmol)溶液，反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤所得粘稠浆液，固体用EtOAc洗涤。浓缩滤液，吸附于硅藻土，用硅胶色谱法纯化，1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到N，N-二甲基-2-[(2R)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺，为橙色固体(2.92g，54％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.23(d，J＝6.04Hz，3H)，2.28(s，6H)，2.75(d，J＝17.03Hz，1H)，3.14(d，J＝14.83Hz，1H)，3.44(d，J＝14.65Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.77-4.92(m，1H)，7.36(s，1H)，8.43(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝294.01。

步骤D/中间体B271：(2R)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将10％钯/碳(0.25g，8.52mmol)置于N₂中。加入MeOH(10mL)，然后加入N，N-二甲基-2-[(2R)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(2.92g，9.96mmol)的MeOH(190mL)溶液。所得浆液用N₂净化，然后通过气球置于H₂下，在室温下反应2天。通过硅藻土滤垫过滤所得混合物，浓缩滤液。将油性残留物加入到Et₂O中，再次浓缩，得到(2R)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为驼色固体(2.43g，93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₈)δppm 1.17(d，J＝5.86Hz，3H)，2.26(s，6H)，2.44(d，J＝14.83Hz，1H)，3.02(d，J＝14.28Hz，1H)，3.10-3.27(m，1H)，3.36(d，J＝14.28Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.52-4.77(m，3H)，6.72(s，1H)，7.48(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝264.23。

中间体B275

(2S)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

步骤A/中间体B276：(2S)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将0℃的(2S)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(5.19g，25.3mmol)的TFA(30mL)橙色溶液用NaNO₂(1.745g，25.3mmol)分批处理。2小时后，再加入NaNO₂(800mg，11.6mmol)。1小时后，将所得混合物倒入水(450mL)中。过滤所得浆液，固体用水洗涤。将固体溶于CH₂Cl₂。分层，干燥(Na₂SO₄)有机层，浓缩，得到(2S)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，为绿色固体(5.73g，91％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.23(d，J＝6.23Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.76(d，J＝17.21Hz，1H)，3.45(dd，J＝17.03，8.97Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.58-4.78(m，1H)，7.35(s，1H)，8.41(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝251.02。

步骤B/中间体B277：(2S)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐

将(2S)-1-乙酰基-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(5.7g，22.78mmol)的MeOH(50mL)溶液和4N HCl溶液在二噁烷(56.9mL，228mmol)中的浆液在70℃下加热10小时。所得混合物冷至室温，浓缩，得到(2S)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐，为驼色固体(5.55g，100％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.39(d，J＝6.41Hz，3H)，2.84(dd，J＝16.94，7.60Hz，1H)，3.34(dd，J＝16.85，8.06Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.12-4.27(m，1H)，7.41(s，1H)，7.66(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝209.00。

步骤C/中间体B278：N，N-二甲基-2-[(2S)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺

在0℃下将(2S)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(4.43g，18.11mmol)和K₂CO₃(10.01g，72.4mmol)的THF(200mL)浆液用溴乙酰氯(3.02mL，36.2mmol)处理。2小时后，所得混合物升至室温。加入2M Me₂NH的THF溶液(54.3mL，109mmol)。18小时后，过滤所得粘稠浆液，固体用EtOAc洗涤。浓缩滤液，吸附于硅藻土，用硅胶色谱法纯化，1-10％MeOH(包含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。将泡沫状油性产物用CH₂Cl₂和己烷、CH₂Cl₂和Et₂O，然后用Et₂O处理(chased)，得到N，N-二甲基-2-[(2S)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺，为橙色固体(2.50g，47％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.23(d，J＝6.04Hz，3H)，2.28(s，6H)，2.75(d，J＝17.21Hz，1H)，3.14(d，J＝14.65Hz，1H)，3.44(d，J＝14.65Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.75-4.92(m，1H)，7.37(s，1H)，8.43(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝293.88。

步骤D/中间体B275：(2S)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺

将10％钯/碳(0.25g，8.52mmol)置于N2下。加入MeOH(10mL)，然后加入N，N-二甲基-2-[(2S)-2-甲基-5-(甲氧基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙胺(2.50g，8.52mmol)的MeOH(190mL)溶液。所得浆液用N₂净化，然后通过气球置于H₂下，在室温下溶液2天。通过硅藻土滤垫过滤所得混合物，浓缩滤液。所得油性残留物加入到Et₂O中，再次浓缩，得到(2S)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺，为驼色固体(2.10g，94％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₈)δppm 1.17(d，J＝5.68Hz，3H)，2.26(s，6H)，2.44(d，J＝15.02Hz，1H)，3.03(d，J＝14.28Hz，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.36(d，J＝14.28Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.54-4.76(m，3H)，6.72(s，1H)，7.48(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝264.20。

中间体B279

N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺

步骤A/中间体B280：N-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]乙酰胺

将2-甲基-4-(甲氧基)苯胺(5ml，39mmol)溶于乙酸(40ml)，逐滴加入乙酸酐(3.7ml，39mmol)。将反应加热至60℃。30分钟后，减压除去大部分溶剂，所得残留物用EtOAc稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至溶液pH为8。然后用水和饱和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到N-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]乙酰胺(6.37g，35.5mmol)，为粉红色蓬松固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.95-2.06(m，3H)2.14(s，3H)3.71(s，3H)6.70(dd，J＝8.71，2.84Hz，1H)6.77(d，J＝2.75Hz，1H)7.18(d，J＝8.61Hz，1H)9.16(s，1H)

步骤B/中间体B281：N-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]乙酰胺

将N-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]乙酰胺(1.95g，10.88mmol)溶于TFA(20mL)，在冰浴下冷至0℃。慢慢加入硝酸钾(1.210g，11.97mmol)。反应用TLC监测，倒入冰中猝灭反应，用EtOAc稀释。加入饱和碳酸氢钠溶液直至溶液pH中性。用水和饱和盐水溶液洗涤有机物，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯得到混悬液，将其静置几小时。加入己烷，过滤固体，得到N-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]乙酰胺(1.13g，5.04mmol)，为黄色蓬松固体。滤液用SiO₂色谱法纯化，得到N-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]乙酰胺(1.02g，4.55mmol)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.00-2.11(m，3H)2.29(s，3H)3.90(s，3H)7.24(s，1H)7.99(s，1H)9.42(s，1H)

步骤C/中间体B282：2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯胺盐酸盐

将N-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]乙酰胺(1g，4.46mmol)在甲醇(20ml)和4M HCl的二噁烷(8.92ml，35.7mmol)溶液中的浆液在60℃下加热18小时。在冰浴中冷却反应混合物，过滤固体，用冷甲醇洗涤，得到2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯胺盐酸盐(0.516g，2.36mmol)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.38(s，3H)3.91(s，3H)7.31(s，1H)7.87(s，1H)9.39(br.s.，2H)

步骤D/中间体B283：N²，N²-二甲基-N¹-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]甘氨酰胺

将2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯胺盐酸盐(500mg，2.287mmol)和Hunig′s碱(1.198ml，6.86mmol)的混合物在THF(20ml)中搅拌。加入溴乙酰氯(0.211ml，2.52mmol)，将反应在室温下搅拌40分钟。LCMS显示完全转化为酰基溴化物时加入2M二甲基胺的THF(4.6ml，9.15mmol)溶液，在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，用饱和盐水溶液洗涤。水层再用EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥过滤。减压除去溶剂，得到N²，N²-二甲基-N¹-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]甘氨酰胺(0.642mg，2.4mmol)。ESIMS(M+H)⁺＝268。

步骤E/中间体B279：N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺

将N²，N²-二甲基-N¹-[2-甲基-4-(甲氧基)-5-硝基苯基]甘氨酰胺(0.642mg，2.4mmol)悬浮于甲醇(20ml)，加入Pd/C(65mg)。将反应容器置于Fisher Porter装置和60psi的H₂下。搅拌过夜后，反应未完全，因此再加入Pd(从新瓶子中)，将容器置于Fisher Porter装置上在60psi的H₂下再反应18小时。通过硅藻土滤垫过滤反应除去Pd/C，用MeOH洗涤。减压除去溶剂，残留物用SiO₂色谱法纯化，得到N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(435mg，1.83mmol)，为橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.05(s，3H)2.30(s，6H)3.00(s，2H)3.72(s，3H)4.54(s，2H)6.62(s，1H)6.90(s，1H)8.97(s，1H)。

中间体B280

1-[(二甲基氨基)乙酰基]-N⁵，N⁵-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5，6-二胺

步骤A/中间体B281：1-乙酰基-5-氟-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

向5-氟-1H-吲哚(5.0g，37mmols)的乙酸(300ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(2.79g，44mmols)。在室温下搅拌过夜后，减压浓缩反应，重新溶于乙酸乙酯(300ml)，用饱和碳酸氢钠将pH调至8。分离有机层，通过棉花塞过滤，蒸发，用于下面的合成步骤之前置于高度真空下1小时。然后将粗物质溶于乙酸(100ml)，然后加入乙酸酐(3.5ml，37mmols)。在60℃下加热1小时后，将反应倒入冰中，搅拌1小时。真空过滤除去固体，用水冲洗，在室真空(house vacuum)下干燥过夜。接着，在0℃下向1-乙酰基-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚(500mg，2.79mmol)的硫酸(10ml)溶液中逐滴加入硝酸(0.196ml，3.07mmols)。在0℃下反应30分钟后，将反应倒入冰水中猝灭。真空过滤除去固体，重新溶于二氯甲烷(50ml)，吸附于硅胶，用LC纯化(25％-75％乙酸乙酯/己烷)。分离较低Rf的点，通过IR特征确定结构为所需的位置异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.18(s，3H)3.25(t，J＝8.63Hz，2H)4.18(t，J＝8.53Hz，2H)7.50(d，J＝11.24Hz，1H)8.64(d，J＝7.22Hz，1H)。

步骤B/中间体B282：5-氟-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚

将1-乙酰基-5-氟-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.22g，5.44mmol)和4.0M HCl/二噁烷(6.80ml，27.2mmol)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(100ml)溶液在50℃下加热过夜。用饱和NaHCO₃(200ml)猝灭过夜，除去溶剂，水层用二氯甲烷(250ml)除去。有机层吸附于硅胶，用LC纯化(20-75％乙酸乙酯/己烷)，得到二氢吲哚(0.9g，91％)。ESIMS(M+H)+＝183.

步骤C/中间体B283：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-N，N-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺

向5-氟-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(0.9g，4.94mmol)和碳酸钾(2.049g，14.82mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中加入溴乙酰氯(0.414ml，4.94mmol)，将反应在室温下搅拌30分钟。向该反应中加入2.0M二甲基胺的THF(7.41ml，14.82mmol)溶液，所得混合物在室温下搅拌火影。除去溶剂，加入水(200ml)，水层用二氯甲烷(2×250ml)萃取，有机层吸附于硅胶，用LC纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1g，69％)。ESIMS(M+H)+＝293.

步骤D/中间体B280：1-[(二甲基氨基)乙酰基]-N5，N5-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5，6-二胺

向N₂脱气的1-[(二甲基氨基)乙酰基]-N，N-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺(1.00g，3.42mmol)和10％Pd/C(3.64g，3.42mmol)的乙醇(100ml)溶液中通入H₂，将反应在Fisher Porter上在50psi在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应，用甲醇(100ml)冲洗，旋转蒸发浓缩，下步反应前置于高度真空下，得到标题化合物(0.9g，100％)。ESIMS(M+H)+＝263.

通用实验设计II：2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的4-氯置换

将2-氨基甲酰胺(1-3当量)、2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1当量)(购自CiventiChem，Cary，NC)和二异丙基乙基胺(5当量)在2-丙醇中的混合物加热回流直至生成粘稠白色沉淀(1-7天)。冷至室温后，收集沉淀，用乙醚洗涤，得到分析纯的4-苯胺基吡咯并嘧啶(pyrrolopyridimines)，为白色固体。

中间体C1：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基}氨基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6.91g)和2-氨基苯甲酰胺(11.8g)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为白色固体(6.2g，产率70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.67(d，J＝4.03Hz，1H)，7.17(td，J＝7.59，1.10Hz，1H)，7.47(d，J＝8.05Hz，2H)，7.57(td，J＝7.87，1.46Hz，1H)，7.75(d，J＝4.03Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.83(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)，7.98(dt，J＝8.69，1.97Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.44(dd，J＝8.33，1.01Hz，1H)，12.32(s，1H)。

中间体C2：3-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-萘甲酰胺

采用通用实验设计II(但是用甲醇代替二甲基醚)，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.5g，13.2mmol)和3-氨基-2-萘甲酰胺(3.00g，8.8mmol)开始，得到3-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-萘甲酰胺，为白色固体(2.56g，产率59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.35(s，3H)，6.69(d，J＝4.03Hz，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.58(t，J＝7.51Hz，1H)，7.72(d，J＝4.03Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.90(d，J＝8.06Hz，1H)，7.97(d，J＝8.42Hz，2H)，8.40(s，2H)，8.69(s，1H)，11.90(s，1H)。

中间体C3：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-甲基苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.79g，8.2mmol)和2-氨基-6-甲基苯甲酰胺(0.830g，5.46mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(0.960g，产率38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，6.49(s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.30(s，1H)，7.44-7.47(m，4H)，7.56(d，J＝4.03Hz，1H)，7.95(d，J＝8.43Hz，2H)。

中间体C4：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.00g，8.8mmol)和2-氨基-5-甲基苯甲酰胺(3.30g，22.0mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺，为白色固体(3.30g，产率82％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，6.64(d，J＝4.03Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.60，1.65Hz，1H)，7.46(d，J＝8.05Hz，2H)，7.64(d，J＝1.65Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.71(d，J＝4.03Hz，1H)，7.97(dt，J＝8.69，1.97Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.22(d，J＝8.42Hz，1H)，12.02(s，1H)。

中间体C5：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，8.8mmol)和2-氨基-4-甲基苯甲酰胺(2.0g，13.2mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺，为白色固体(2.81g，产率70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，6.65(d，J＝3.84Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.47(d，J＝8.05Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，7.75(d，J＝2.93Hz，1H)，7.98(d，J＝8.42Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.33(s，1H)，12.52(s，1H)。

中间体C6：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-(甲氧基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，用2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.00g，8.8mmol)和2-氨基-6-(甲氧基)苯甲酰胺(3.10g，18.7mmol)，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-(甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(1.15g，产率28％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)，3.81(s，3H)，6.55(s，1H)，6.94(d，J＝7.87Hz，1H)，7.37-7.49(m，4H)，7.63(d，J＝4.03Hz，3H)，7.94(d，J＝8.24Hz，2H)，10.98(s，1H)。

中间体C7：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-(甲氧基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.64g，4.82mmol)和2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酰胺(1.0g，6.00mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-(甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(1.83g，产率81％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，3.79(s，3H)，6.61(s，1H)，7.15(dd，J＝8.97，2.93Hz，1H)，7.31(d，J＝2.93Hz，1H)，7.46(d，J＝8.05Hz，2H)，7.67(d，J＝4.03Hz，2H)，7.96(ddd，J＝8.60，2.01，1.83Hz，2H)，8.08(d，J＝8.78Hz，1H)，8.15(s，1H)，11.48(s，1H)。

中间体C8：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.0g，11.7mmol)和2-氨基-4-(甲氧基)苯甲酰胺(4.5g，26.8mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺，为黄色固体(0.1.58g，产率29％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.33(s，3H)，4.28(s，3H)，6.62(t，J＝3.48Hz，1H)，6.68(ddd，J＝6.00，2.88，2.66Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.64(s，1H)，7.74(t，J＝3.48Hz，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.92-7.98(m，2H)，8.22(s，1H)，8.32(t，J＝2.66Hz，1H)，13.13(s，1H)。

中间体C9：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-双(甲氧基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，8.8mmol)和2-氨基-4，5-双(甲氧基)苯甲酰胺(3.7g，18.9mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-双(甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(2.75g，产率62％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)，3.77(s，3H)，3.80(s，3H)，6.60(d，J＝3.85Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，J＝8.61Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.71(d，J＝4.03Hz，1H)，7.95(d，J＝8.42Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.32(s，1H)，12.70(s，1H)。

中间体C10：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将2-氨基-6-氟苯甲酰胺(10g，64.9mmol，Piedmont或RyanScientific)和2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(17.7g，51.7mmol)加入到三氟乙醇(400mL)和三氟乙酸(20mL，260mmol)中。所得黄色浆液在80℃下加热。加热30分钟后，得到棕色澄清液。将其在80℃下加热18小时，然后再回流6小时。所得浆液冷至0℃，过滤。浓缩滤液至体积为200，在80℃下加热20小时，冷至0℃，然后过滤。合并两批固体，加入到异丙醇(150mL)中，回流4小时，然后过滤，得到13g(55％)2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为浅黄色固体；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.71(d，J＝3.66Hz，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.49-7.52(m，1H)，7.61(d，J＝7.87Hz，1H)，7.67(d，J＝4.03Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.89(s，1H)，7.95-7.98(m，2H)，10.47(s，1H)。

中间体C11：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，8.8mmol)和2-氨基-5-氟苯甲酰胺(4.0g，26mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺，为白色固体(3.05g，产率76％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.68(d，J＝4.03Hz，1H)，7.42-7.50(m，3H)，7.65(dd，J＝9.51，3.11Hz，1H)，7.72(d，J＝3.84Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.97(dt，J＝8.65，1.90Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.30(dd，J＝9.15，5.12Hz，1H)，11.81(s，1H)。

中间体C12：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，8.8mmol)和2-氨基-4-氟苯甲酰胺(3.50g，23mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺，为白色固体(1.75g，产率43％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.67(d，J＝4.03Hz，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.47(d，J＝8.23Hz，2H)，7.80(d，J＝4.03Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.93-8.01(m，3H)，8.40(s，1H)，8.47(dd，J＝11.89，2.74Hz，1H)，12.95(s，1H)。

中间体C13：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，8.8mmol)和2-氨基-4，5-二氟苯甲酰胺(4.15g，23.9mmol)开始，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺，为白色固体(1.80g，产率43％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)，6.67(d，J＝4.03Hz，1H)，7.46(d，J＝8.61Hz，2H)，7.76(d，J＝4.03Hz，1H)，7.92-8.01(m，4H)，8.35(s，1H)，8.55(dd，J＝13.55，7.69Hz，1H)，12.50(s，1H)。

中间体C14：5-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.5g，7.3mmol)和2-氨基-5-氯苯甲酰胺(3.73g，22mmol)开始，得到5-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为黄色固体(2.0g，产率57％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.70(d，J＝4.03Hz，1H)，7.47(d，J＝8.23Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.87，2.47Hz，1H)，7.76(d，J＝3.84Hz，1H)，7.88(d，J＝2.38Hz，2H)，7.98(d，J＝8.60Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.41(d，J＝8.97Hz，1H)，12.14(s，1H)。

中间体C15：4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，8.8mmol)和2-氨基-4-氯苯甲酰胺(3.0g，17.6mmol)开始，得到4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为黄色固体(0.650g，产率16％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.68(d，J＝4.03Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.51，2.10Hz，1H)，7.47(d，J＝8.23Hz，2H)，7.79(d，J＝4.03Hz，1H)，7.87(d，J＝8.42Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，J＝8.42Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.66(d，J＝2.20Hz，1H)，12.65(s，1H)。

中间体C16：5-溴-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

采用通用实验设计II，从2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.0g，11.7mmol)和2-氨基-5-溴苯甲酰胺(7.6g，35.2mmol)开始，得到5-溴-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为黄色固体(2.1g，产率35％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.70(d，J＝3.66Hz，1H)，7.46(d，J＝8.42Hz，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.88(s，1H)，7.97(d，J＝8.42Hz，2H)，8.00(d，J＝2.20Hz，1H)，8.35(d，J＝8.79Hz，1H)，8.39(s，1H)，12.16(s，1H)。

中间体C17：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-

向2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.9g，17.21mmol)和2-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺(2.96g，17.21mmol)的三氟乙醇(100mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL，51.6mmol)，所得溶液在水回流冷凝器下在75℃加热。搅拌过夜后，LCMS分析显示仍剩有起始原料，因此再加入等分部分的三氟乙酸(5mL)，再继续搅拌24小时。冷却反应，过滤收集2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺，为黄色固体(1.91g，产率23％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.75(d，J＝4.03Hz，1H)，7.17(ddd，J＝11.09，8.89，2.38Hz，1H)，7.47(d，J＝7.70Hz，2H)，7.74(d，J＝4.03Hz，1H)，7.83(d，J＝11.00Hz，1H)，7.94-7.99(m，3H)，7.99(s，1H)，11.08(s，1H)。

中间体C18：6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺

向压力瓶中加入6-氨基-2，3-二氟苯甲酰胺(0.700g，4.07mmol)，2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.4g，4.07mmol)、三氟乙醇(30mL)和三氟乙酸(1.6mL，20.4mmol)。所得澄清溶液搅拌过夜。次日早上收集所有沉淀，得到分析纯的6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺，为白色固体(1.07g，产率55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，6.74(s，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.49-7.60(m，1H)，7.64(d，J＝3.67Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.96(d，J＝8.43Hz，3H)，10.13(s，1H)。

中间体C19：4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

向压力瓶中加入2-氨基-4-氯-6-氟苯甲酰胺(benazmide)(1.0g，5.32mmol)、2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.64g，4.84mmol)、三氟乙醇(40mL)和三氟乙酸(1.9mL，24.2mmol)。所得澄清溶液搅拌过夜。次日早上收集所有沉淀，得到分析纯的4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.785g，产率33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)，6.76(d，J＝4.03Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.89，1.83Hz，1H)，7.45(d，J＝8.24Hz，2H)，7.70(d，J＝3.85Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.90(s，1H)，7.95(d，J＝8.42Hz，3H)，10.73(s，1H)。

通用实验设计III：2，4-双苯胺基吡咯并嘧啶化合物的合成

步骤A：向2-氯-4-苯胺基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(i，中间体C1-C19，300mg-6g)的三氟乙醇(7-300mL)混悬液中加入苯胺(1.25-1.75当量，中间体B1-B124)、4.0M盐酸的二噁烷(4当量)溶液和催化剂碘化钾(＜10mg)。所得浆液在压力瓶中在～85℃下搅拌直至所有固体完全溶解(12-36小时)。所得溶液冷至室温，用二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠调至水层pH＞10。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到相应的3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(苯基氨基)吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(ii)。

步骤B：将四环的ii悬浮于四氢呋喃(12-20mL)中，加入27％氢氧化铵水溶液(50mL)或其它伯胺(即4-氟苄基胺，2-15当量)。所得溶液在压力瓶中升至～80℃直至所有固体溶解(1-10小时)。冷至室温后，小心打开容器，用固体硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到足够纯的中间体iii.

步骤C：将这些固体(iii)溶于四氢呋喃和甲醇的1∶1混合物中，加入固体甲氧基钠。所得混悬液在室温下(或80℃在压力瓶中)搅拌直至经薄层色谱判定所有起始原料耗尽。冷至室温后，加入饱和碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。有机层依次用2.0N氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，移取(stripped)到硅藻土上，在SiO₂上用色谱法纯化(80g SiO₂，含0.2％NH₃的0％-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到最终的双苯胺基吡咯并嘧啶化合物(产率6-39％，3步，实施例1-115)，为黄色或白色固体。

实施例1：

2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.25g，51mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.26g，1.14mmol)制备2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.056g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.46-1.63(m，2H)，2.19-2.31(m，5H)，2.39-2.46(m，2H)，2.50-2.59(m，2H)，3.21-3.40(m，2H)，6.11(s，1H)，6.22(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，6.87-6.99(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.25(s，1H)，8.92(d，J＝8.4Hz，1H)，11.21(s，1H)，12.01(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝482。

实施例2：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(3.0g，6.8mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(1.84g，7.48mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(2.53g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，2.26(s，2H)，2.38-2.44(m，2H)，2.49-2.55(m，2H)，3.23-3.29(m，J＝2.0，1.3，1.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.11-6.16(m，1H)，6.28(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.47-7.52(m，1H)，7.55(s，1H)，7.74(s，1H)，7.82(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝0.7Hz，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.92(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，11.42(s，1H)，12.00(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝498。

实施例3：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.350g，0.79mmol)、27％氢氧化铵水溶液和[2-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯胺(0.21g，0.87mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.054g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.80-0.87(m，3H)，1.39-1.50(m，3H)，1.52-1.62(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.79-1.84(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，2.82-2.91(m，2H)，3.85(s，3H)，6.27(dd，J＝2.7，1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.71-7.76(m，1H)，7.79-7.86(m，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26-8.33(m，1H)，8.92(d，J＝8.4Hz，1H)，11.35-11.42(m，1H)，11.97-12.05(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝500。

实施例4：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.5g，1.13mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.27g，1.25mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.075g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，2H)，2.34(s，3H)，2.44-2.47(m，2H)，3.20(s，2H)，3.90(s，3H)，6.09-6.16(m，1H)，6.29(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.99-7.07(m，3H)，7.46-7.53(m，1H)，7.54(s，1H)，7.73(s，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.92(d，J＝8.2Hz，1H)，11.41(s，1H)，11.99(s，1H)；ESIMS(M-H)⁺＝468。

实施例5：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.5g，1.13mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺(0.27g，1.24mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.114g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.36-1.47(m，1H)，1.58(d，J＝13.7Hz，1H)，1.70(d，J＝14.8Hz，1H)，1.81(d，J＝7.5Hz，1H)，1.89(s，1H)，1.92(d，J＝4.9Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.65-2.76(m，1H)，2.76-2.87(m，2H)，3.85(s，3H)，6.24-6.32(m，1H)，6.79(d，J＝9.1Hz，1H)，6.89(d，J＝0.9Hz，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，7.76-7.85(m，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.23-8.33(m，1H)，8.92(d，J＝8.6Hz，1H)，11.36(s，1H)，11.98(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝472。

实施例6：

2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.25g，0.57mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺制备2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.083g，0.167mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(d，J＝6.4Hz，6H)，2.17-2.27(m，2H)，2.50-2.57(m，2H)，2.78-2.89(m，1H)，3.31-3.38(m，2H)，3.88(s，3H)，6.09(s，1H)，6.24-6.30(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.96-7.04(m，3H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.72(s，1H)，7.81(d，J＝7.1Hz，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.90(d，J＝8.4Hz，1H)，11.39(s，1H)，11.98(s，1H)；ESIMS(M+)⁺＝498。

实施例7：

2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.5g，1.13mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.31g，1.25mmol)制备2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.123g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，2.57(s，4H)，2.66(d，J＝5.9Hz，1H)，3.09(s，4H)，3.80(s，3H)，6.23(s，1H)，6.45-6.49(m，1H)，6.62(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.94(d，J＝7.7Hz，1H)，11.27(s，1H)，11.94-11.97(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝501。

实施例8：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.68mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺(0.250g，1.02mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.106g，产率31％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.42Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.49(s，4H)，3.08(s，4H)，3.79(s，3H)，6.22(dd，J＝3.39，1.74Hz，1H)，6.46(d，J＝8.79Hz，1H)，6.61(d，J＝2.38Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.39，2.29Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.36(s，1H)，7.42(t，J＝7.69Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.79(d，J＝8.06Hz，1H)，7.88(d，J＝8.61Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.92(d，J＝8.24Hz，1H)，11.25(s，1H)，11.94(s，1H).ESIMS(M+H)+＝501。

实施例9：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.23g，0.52mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(0.15g，0.68mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.112g)：1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.19(s，3H)2.39-2.48(m，4H)2.96-3.05(m，4H)3.78(s，3H)6.26-6.28(m，1H)6.45(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)6.84(d，J＝8.79Hz，1H)6.95-7.03(m，2H)7.42-7.50(m，2H)7.72(s，1H)7.80(m，1H)8.12(m，1H)8.28(s，1H)8.90(d，J＝8.42Hz，1H)11.38(s，1H)12.01(s，1H).ESIMS(M+H)+＝473.

实施例10：

2-[(2-{[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.20g，0.8mmol)制备2-[(2-{[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄绿色固体(0.099g，43％，经三步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96-1.04(m，6H)2.55(s，4H)2.64(s，1H)3.00(s，4H)3.78(s，3H)6.27(m，1H)6.44(m，，1H)6.84(d，J＝8.97Hz，1H)6.97-7.02(m，2H)7.45(s，1H)7.46-7.51(m，1H)7.72(s，1H)7.81(m，1H)8.14(d，J＝2.56Hz，1H)8.28(s，1H)8.91(d，J＝8.42Hz，1H)11.38(s，1H)12.02(s，1H).ESIMS(M+H)+＝501。

实施例11：

2-[(2-{[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.680mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-4-(4-吗啉基)苯胺(0.144g，0.750mmol)制备2-[(2-{[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.110g，37％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.17(s，3H)，3.02-3.12(m，4H)，3.70-3.79(m，4H)，6.19(d，J＝1.28Hz，1H)，6.77(d，J＝8.42Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.83-6.89(m，1H)，6.93(t，J＝7.23Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，J＝8.05Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.24(s，1H)，8.92(d，J＝8.60Hz，1H)，11.14(s，1H)，11.98(s，1H).ESI-MS(M+H)444.保留时间1.77分钟。

实施例12：

2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.378g，0.86mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯胺(0.220g，0.902mmol)制备2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.130g，产率33％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.06-3.11(m，4H)，3.72-3.77(m，4H)，3.82(s，3H)，6.24(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)，6.65(d，J＝2.38Hz，1H)，6.94(dd，J＝3.38，2.29Hz，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.40(s，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.71(s，1H)，7.81(dd，J＝7.96，1.37Hz，1H)，7.94(d，J＝8.78Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.94(d，J＝8.05Hz，1H)，11.28(s，1H)，11.97(s，1H).ESI-MS(M+H)460.保留时间1.75分钟。

实施例13：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.680mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.176g，0.850mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.121g，产率39％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.16(s，3H)，2.22(s，6H)，3.00(s，2H)，6.22(dd，J＝3.38，1.92Hz，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.11(d，J＝8.23Hz，1H)，7.24(t，J＝7.50Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.14，1.92Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.73(d，J＝2.01Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.05，1.28Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.25(s，1H)，8.89(d，J＝8.05Hz，1H)，9.57(s，1H)，11.21(s，1H)，12.04(s，1H).ESI-MS(M+H)459.保留时间1.19分钟。

实施例14：

2-{[2-({2-甲基-5-[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.68mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺(0.20g，1.02mmol)制备2-{[2-({2-甲基-5-[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.112g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.66-1.67(m，4H)2.15(s，3H)2.52(m，4H)3.16(s，2H)6.20-6.22(m，1H)6.88-6.92(m，2H)7.10(d，J＝8.24Hz，1H)7.20-7.25(m，1H)7.35-7.37(m，1H)7.67-7.70(m，2H)7.75-7.77(m，1H)8.14(s，1H)8.24(s，1H)8.88(d，J＝8.42Hz，1H)9.54(s，1H)11.19(s，1H)12.02(s，1H).ESIMS(M+H)+＝485。

实施例15：

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.68mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.23g，1.02mmol)制备2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.115g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)2.99(s，2H)3.80(s，3H)6.26-6.27(m，1H)6.92-6.94(m，1H)6.95-7.01(m，2H)7.31-7.34(m，1H)7.37-7.43(m，1H)7.56(s，1H)7.71(s，1H)7.80(dd，J＝7.87，1.10Hz，1H)8.16-8.17(m，1H)8.26(s，1H)8.90(d，J＝8.42Hz，1H)9.39(s，1H)11.31(s，1H)12.03(s，1H).ESIMS(M+H)+＝475。

实施例16：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.680mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-{3-氨基-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.180g，0.850mmol)制备2-{[2-({5-[N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.135g，产率38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)，3.02(s，2H)，6.25(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)，6.91-6.98(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.50(dd，J＝8.88，2.47Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.78(dd，J＝7.87，1.28Hz，1H)，8.07(d，J＝2.56Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.33(s，1H)，8.87(d，J＝8.42Hz，1H)，9.79(s，1H)，11.30(s，1H)，12.08(s，1H).ESI-MS(M+H)529.保留时间1.76分钟。

实施例17：

2-{[2-({5-[N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-氟苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.68mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-氟苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.22g，1.04mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-氟苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.056g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)3.02(s，2H)5.74(s，1H)6.25-6.26(m，1H)6.91-6.98(m，3H)7.11-7.19(m，1H)7.31(s，2H)7.35-7.43(m，1H)7.70-7.81(m，2H)7.96(dd，J＝7.41，2.47Hz，1H)9.69(s，1H)11.31(s，1H)12.08(s，1H).ESIMS(M+H)+＝463。

实施例18：

2-{[2-({2-氯-5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.68mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-氯苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.23g，1.01mmol)制备2-{[2-({2-氯-5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.114g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)3.03(s，2H)6.24-6.26(m，1H)6.91-6.97(m，2H)7.28(m，1H)7.37(d，J＝8.79Hz，1H)7.47-7.50(m，1H)7.70(s，1H)7.77-7.79(m，1H)8.07(d，J＝2.38Hz，1H)8.14(s，1H)8.25(s，1H)8.85(d，J＝8.61Hz，1H)9.77(s，1H)11.32(s，1H)12.07(s，1H).ESIMS(M+H)+＝479.

实施例19：

2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.250g，0.567mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(0.146g，0.680mmol)制备2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为白色固体(0.075g，产率24％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.87(s，3H)，3.85(s，3H)，4.39(s，2H)，6.27(s，1H)，6.94-7.06(m，4H)，7.42-7.53(m，1H)，7.60(s，1H)，7.71(s，1H)，7.80(d，J＝8.06Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.34(d，J＝8.42Hz，1H)，8.89(d，J＝8.42Hz，1H)，11.40(s，1H)，11.98(s，1H).ESI-MS(M+H)467.保留时间1.74分钟。

实施例20：

2-{[2-({2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.250g，0.567mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(0.146g，0.680mmol)制备2-{[2-({2-(甲氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.051g，产率16％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.86(s，3H)，3.87(s，3H)，4.32(s，2H)，6.29(s，1H)，6.97-7.07(m，4H)，7.48(t，J＝7.78Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.73(s，1H)，7.82(d，J＝7.50Hz，1H)，8.22-8.33(m，2H)，8.87(d，J＝8.42Hz，1H)，11.31(s，1H)，11.99(s，1H).ESI-MS(M+H)467.保留时间1.78分钟。

实施例21：

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.50g，1.13mmol)、甲基胺(0.93mL，30mmol)和2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.27g，1.25mmol)制备N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.099g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(d，J＝4.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.44-2.47(m，2H)，2.81(d，J＝4.4Hz，3H)，3.20(d，J＝1.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.10-6.15(m，1H)，6.31-6.35(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.08(m，3H)，7.47-7.55(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，8.31-8.36(m，1H)，8.70-8.77(m，1H)，8.81-8.86(m，1H)，11.39-11.44(m，1H)，11.62-11.67(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝484。

实施例22：

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.50g，1.13mmol)、甲基胺(0.96mL，30mmol)和2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺(0.27g，1.24mmol)制备N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.152g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.62-1.74(m，2H)，1.76-1.84(m，3H)，1.86-1.91(m，1H)，2.18(s，3H)，2.72-2.84(m，6H)，3.85(s，3H)，6.30(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.04(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.73(d，J＝4.8Hz，1H)，8.83(d，J＝8.4Hz，1H)，11.36(s，1H)，11.63(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝486。

实施例23：

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.300g，0.68mmol)、甲基胺(2mL的2.0M的THF溶液，Aldrich)和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.234g，0.95mmol)制备N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.065g，产率19％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.32Hz，3H)，1.50-1.61(m，2H)，2.27(s，2H)，2.45(s，2H)，2.54(s，2H)，2.81(d，J＝4.39Hz，3H)，3.29(s，2H)，3.90(s，3H)，6.14(s，1H)，6.33(dd，J＝3.20，1.74Hz，1H)，6.94(d，J＝8.42Hz，1H)，7.01(s，2H)，7.05(t，J＝7.50Hz，1H)，7.50(t，J＝7.78Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d，J＝7.87Hz，1H)，8.34(d，J＝8.42Hz，1H)，8.74(d，J＝4.21Hz，1H)，8.84(d，J＝8.42Hz，1H)，11.42(s，1H)，11.65(s，1H).ESI-MS(M+H)512.保留时间1.52分钟。

实施例24：

N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.35g，0.79mmol)、甲基胺(30mmol)和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯胺(0.21g，0.87mmol)制备N-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.077g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(t，J＝7.33Hz，3H)，1.56(s，3H)，1.69(s，1H)，1.78-1.89(m，2H)，2.69(s，1H)，2.81(d，J＝4.77Hz，4H)，3.16(s，2H)，3.31(s，2H)，3.87(s，3H)，6.31(d，J＝1.47Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.81(d，J＝8.07Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.04(t，J＝7.33Hz，1H)，7.44-7.53(m，3H)，8.24(d，J＝8.07Hz，1H)，8.73(d，J＝4.40Hz，1H)，8.83(d，J＝8.07Hz，1H)，11.36(s，1H)，11.65(s，1H)，有约70mol％TsOH杂质存在。ESIMS(M+H)⁺＝514。

实施例25：

N-甲基-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.25g，0.54mmol)、甲基胺(30mmol)和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.150g，0.60mmol)制备N-甲基-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.140g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，2.58(s，4H)，2.61-2.70(m，1H)，2.81(d，J＝4.0Hz，3H)，3.09(s，4H)，3.80(s，3H)，6.27(d，J＝1.8Hz，1H)，6.46(d，J＝2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝1.8Hz，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，8.68-8.75(m，1H)，8.87(d，J＝8.4Hz，1H)，11.26(s，1H)，11.63(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝515。

实施例26：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺

步骤A/中间体D1：N²，N²-二甲基-N¹-[4-甲基-3-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)苯基]甘氨酰胺

向加压容器中加入2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(1-0g，2.27mmol)、N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.590g，2.83mmol)、碘化钾(＜10mg)和盐酸的4.0M的二噁烷(约4mL)溶液。搅拌所得混悬液直至所有固体完全溶解(24小时)。将反应倒入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷稀释。有机层用硫酸钠干燥，减压除去挥发物，固体用乙醚研磨，得到足够纯度的可用于随后的转化的N²，N²-二甲基-N¹-[4-甲基-3-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)苯基]甘氨酰胺(1.11g，18.7mmol，产率82％)。ESIMS(M+H)＝596。

步骤B：2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III(步骤B & C)，从N²，N²-二甲基-N¹-[4-甲基-3-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)苯基]甘氨酰胺(0.200g，0.340mmol)和乙醇胺(0.100mL，1.68mmol)开始制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，为黄色固体(0.071g，产率42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.14(s，3H)，2.21(s，6H)，2.98(s，2H)，3.30-3.38(m，2H)，3.51(q，J＝5.80Hz，2H)，4.73(t，J＝5.77Hz，1H)，6.22(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.09(d，J＝8.06Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.36(dd，J＝8.15，1.92Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.12(s，1H)，8.67(t，J＝5.31Hz，1H)，8.82(d，J＝8.42Hz，1H)，9.54(s，1H)，11.19(s，1H)，11.62(s，1H).ESI-MS(M+H)503.保留时间1.21分钟。

实施例27：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺

用类似于实施例26的方法，从N²，N²-二甲基-N¹-[4-甲基-3-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)苯基]甘氨酰胺(0.150g，0.27mmol)和4-氟苄基胺(0.5mL)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.055g，产率39％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.16(s，3H)，2.23(s，6H)，3.01(s，2H)，4.49(d，J＝6.04Hz，2H)，6.21(dd，J＝3.29，1.83Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.20，2.29Hz，1H)，6.97(t，J＝7.50Hz，1H)，7.08-7.17(m，3H)，7.22-7.31(m，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.73(d，J＝1.65Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.05，0.91Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.84(d，J＝8.23Hz，1H)，9.29(t，J＝6.04Hz，1H)，9.58(s，1H)，11.21(s，1H)，11.56(s，1H).ESI-MS(M+H)567.保留时间1.57分钟。

实施例28：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-羟基苯甲酰胺

用类似于实施例26的方法，从N²，N²-二甲基-N¹-[4-甲基-3-({3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)苯基]甘氨酰胺(0.400g，0.67mmol)和50％羟胺水溶液(20mL)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-N-羟基苯甲酰胺，为黄色固体(0.026g，产率8％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.14(s，3H)，2.21(s，6H)，2.99(s，2H)，6.23(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)，6.85-6.94(m，2H)，7.09(d，J＝8.42Hz，1H)，7.22(t，J＝7.60Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.33，2.66Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.24，1.46Hz，1H)，7.72(d，J＝1.83Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.80(d，J＝7.87Hz，1H)，9.27(s，1H)，9.55(s，1H)，11.20(s，1H)，11.27(s，1H).ESI-MS(M+H)475.保留时间110分钟。

实施例29：

3-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-萘甲酰胺

按照通用实验设计III，从3-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-萘甲酰胺(0.300g，0.611mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.188g，0.764mmol)制备3-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-萘甲酰胺，为黄色固体(0.075g，产率22％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.91(t，J＝7.14Hz，3H)，1.55(s，2H)，2.30(s，2H)，2.44(s，2H)，2.55(s，2H)，3.28(s，2H)，3.90(s，3H)，6.19(s，1H)，6.28-6.35(m，1H)，6.92(d，J＝10.25Hz，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.71(s，1H)，7.74(d，J＝8.78Hz，1H)，7.86(d，J＝8.23Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.16-8.23(m，1H)，8.44(s，1H)，8.53(s，1H)，9.22(s，1H)，11.37(s，1H)，11.67(s，1H).ESI-MS(M+H)548.保留时间1.77分钟。

实施例30：

3-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-萘甲酰胺

按照通用实验设计III，从3-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-萘甲酰胺(0.300g，0.610mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.151g，0.732mmol)制备3-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-萘甲酰胺，为黄色固体(0.057g，产率18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.11(s，6H)，2.21(s，3H)，2.89(s，2H)，6.26(s，1H)，6.95(s.1H)，7.19(d，J＝8.23Hz，1H)，7.36(t，J＝6.95Hz，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.79(d，J＝8.78Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.90(s，1H)，8.25(s，1H)，8.40(s，1H)，8.52(s，1H)，9.25(s，1H)，9.55(s，1H)，11.23(s，1H)，11.79(s，1H).ESI-MS(M+H)509.保留时间1.63分钟。

实施例31：

2-甲基-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-甲基苯甲酰胺(0.300g，0.66mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.213g，0.857mmol)制备2-甲基-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.028g，产率8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.60Hz，6H)，2.35(s，3H)，2.57(s，4H)，2.66(s，1H)，3.05(s，4H)，3.80(s，3H)，6.15(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.59(d，J＝2.57Hz，1H)，6.81-6.89(m，1H)，7.01(d，J＝7.70Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.27(t，J＝7.88Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.70-7.77(m，J＝12.46Hz，1H)，7.83(d，J＝7.70Hz，1H)，8.00(d，J＝8.80Hz，1H)，8.66(s，1H)，11.18(s，1H).ESIMS(M+H)＝516。

实施例32：

5-甲基-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺(0.300g，0.66mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.230g，1.00mmol)制备5-甲基-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.080g，产率25％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.41Hz，3H)，1.50-1.61(m，2H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，2.30(s，2H)，2.43(s，2H)，2.53(s，2H)，3.27(s，2H)，6.12(s，1H)，6.21(dd，J＝3.48，2.01Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.48，2.38Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.97，1.65Hz，1H)，7.20(d，J＝8.23Hz，1H)，7.23(d，J＝2.01Hz，1H)，7.56(d，J＝8.60Hz，1H)，7.62(d，J＝1.28Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.03(s，1H)，8.21(s，1H)，8.76(d，J＝8.60Hz，1H)，11.20(s，1H)，11.83(s，1H).ESI-MS(M+H)496.保留时间1.38分钟。

实施例33：

5-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺(0.25g，0.55mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.16g，0.66mmol)制备5-甲基-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.098g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49-1.59(m，2H)，2.25(d，J＝4.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.39-2.44(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，3.26(d，J＝1.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.10-6.17(m，1H)，6.26(dd，J＝3.6，1.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.31(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.22(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H)，11.38(s，1H)，11.77(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝512。

实施例34：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-甲基苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-甲基苯甲酰胺(0.300g，0.66mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.170g，0.82mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(0.019g，产率6％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.14(s，3H)，2.21(s，6H)，2.23(s，3H)，2.99(s，2H)，6.19(s，1H)，6.88(s，1H)，7.03(d，J＝8.42Hz，1H)，7.10(d，J＝8.42Hz，1H)，7.35(d，J＝7.14Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)，7.72(s，1H)，8.09(s，1H)，8.18(s，1H)，8.74(d，J＝8.42Hz，1H)，9.55(s，1H)，11.16(s，1H)，11.86(s，1H).ESI-MS(M+H)473.保留时间1.32分钟。

实施例35：

4-甲基-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.300g，0.66mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.227g，0.99mmol)制备4-甲基-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.067g，产率21％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.41Hz，3H)，1.50-1.59(m，2H)，2.14(s，3H)，2.24(s，3H)，2.27(s，2H)，2.41(s，2H)，2.53(s，2H)，3.24(s，2H)，6.10(s，1H)，6.24(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.23，1.46Hz，1H)，6.93(dd，J＝3.48，2.38Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.32，2.10Hz，1H)，7.25(d，J＝1.83Hz，1H)，7.53(d，J＝8.23Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.68(d，J＝8.05Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.18(s，1H)，8.68(s，1H)，11.19(s，1H)，12.19(s，1H).ESIMS(M+H)+＝512。

实施例36：

2-(甲氧基)-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-(甲氧基)苯甲酰胺(0.25g，0.53mmol)、27％氢氧化铵水溶液和[2-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯胺(0.15g，0.62mmol)制备2-(甲氧基)-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.079g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.44-1.56(m，4H)，1.64(d，J＝12.83Hz，2H)，1.78(dd，J＝19.25，7.52Hz，3H)，1.84(s，1H)，2.76(s，1H)，3.04(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.23(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.79(s，1H)，6.90(s，1H)，6.97(dd，J＝3.30，2.20Hz，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.89(s，2H)，8.20-8.30(m，2H)，11.10(s，1H)，11.33(s，1H)，有约40mol％TsOH杂质存在。ESIMS(M+H)⁺＝530。

实施例37：

5-(甲氧基)-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-(甲氧基)苯甲酰胺(0.300g，0.637mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.142g，0.701mmol)制备5-(甲氧基)-2-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.114g，产率27％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(t，J＝6.68Hz，3H)，1.21(s，2H)，1.54(dd，J＝14.82，3.66Hz，2H)，1.82(s，2H)，2.18-2.29(m，5H)，2.43(s，2H)，3.76(s，3H)，6.10(s，1H)，6.18(s，1H)，6.88(d，J＝3.29Hz，2H)，7.19(d，J＝6.40Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.33(s，1H)，7.56(d，J＝7.68Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.97(s，1H)，8.26(s，1H)，8.74(d，J＝8.78Hz，1H)，11.17(s，1H)，11.55(s，1H).ESI-MS(M+H)512.保留时间1.26分钟。

实施例38：

5-(甲氧基)-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-(甲氧基)苯甲酰胺(0.250g，0.53mmol)，27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.16g，0.64mmol)制备5-(甲氧基)-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.063g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.49-1.59(m，2H)，2.25(dt，J＝2.9，1.5Hz，2H)，2.38-2.44(m，2H)，2.49-2.53(m，2H)，3.25(s，2H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，6.09-6.16(m，1H)，6.25(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.5，2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.70(d，J＝9.1Hz，1H)，11.35(s，1H)，11.43(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝528。

实施例39：

2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺(0.300g，0.64mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(0.184g，0.83mmol)制备2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺(0.103g，产率32％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.92(d，J＝6.23Hz，3H)，2.94-3.05(m，2H)，3.52-3.61(m，2H)，3.64-3.73(m，2H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(d，J＝10.80Hz，1H)，6.18-6.26(m，1H)，6.44(d，J＝8.61Hz，1H)，6.52-6.56(m，1H)，6.59(s，1H)，6.93(s，1H)，7.29(s，1H)，7.48(s，1H)，7.77(d，J＝8.79Hz，1H)，7.98(d，J＝8.42Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.63(s，1H)，11.28(s，1H)，12.40(s，1H).ESIMS(M+H)+＝504。

实施例40：

2-氟-6-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g，0.650mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.188g，0.82mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-甲基-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.065g，产率20％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.89(t，J＝7.32Hz，3H)，1.49-1.60(m，2H)，2.23(s，3H)，2.27(s，2H)，2.43(s，2H)，2.53(s，2H)，3.25(s，2H)，6.11(s，1H)，6.20(s，1H)，6.81-6.91(m，1H)，6.94(s，1H)，7.19(d，J＝8.60Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.58(d，J＝8.42Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.04(s，1H)，8.10(s，1H)，8.48(d，J＝8.23Hz，1H)，10.52(s，1H)，11.27(s，1H).ESI-MS(M+H)500.保留时间1.32分钟。

实施例41：

2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.270g，0.590mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.175g，0.710mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.067g，产率22％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.41Hz，3H)，1.50-1.61(m，2H)，2.27(s，2H)，2.44(s，2H)，2.55(s，2H)，3.27(s，2H)，3.89(s，3H)，6.13(s，1H)，6.26(dd，J＝3.20，1.74Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.53(s，1H)，8.01(s，1H)，8.07(s，1H)，8.31(d，J＝8.42Hz，1H)，8.40(d，J＝8.42Hz，1H)，10.42(s，1H)，11.43(s，1H).ESI-MS(M+H)516.保留时间1.50分钟。

实施例42：

2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(0.18g，0.72mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.117g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，1.45(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，1.64-1.75(m，4H)，1.88-1.98(m，2H)，2.19-2.27(m，2H)，2.42(dt，J＝7.4，3.8Hz，1H)，2.95(d，J＝11.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.23(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.39-7.48(m，2H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，10.42(s，1H)，11.39(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝518。

实施例43：

2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(0.23g，0.78mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，得到2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.1g，27％，经3步)，为黄绿色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.49(s，2H)1.86(s，3H)2.11(s，2H)2.33(s，1H)2.58-2.69(m，3H)2.77-2.83(m，2H)3.54(d，J＝12.09Hz，2H)3.77(s，3H)5.08-5.22(dt，J＝5.62，56.21Hz，1H)6.15-6.18(m，1H)6.44(d，J＝8.79Hz，1H)6.59(s，1H)6.84-6.92(m，2H)7.33-7.40(m，3H)7.86(d，J＝8.61Hz，1H)8.05(s，1H)8.45(d，J＝8.42Hz，1H)10.41(s，1H)11.26(s，1H).ESIMS(M+H)+＝563.

实施例44：

2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用完全类似于实施例43的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺、27％氢氧化铵水溶液和4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺制备2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，得到2-氟-6-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.1g，27％，经3步)，为黄绿色固体。ESIMS(M+H)+＝563.1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.43-1.53(m，2H)1.82-1.91(m，3H)2.06-2.15(m，2H)2.30-2.38(m，1H)2.58-2.69(m，3H)2.77-2.83(m，2H)3.54(d，J＝12.45Hz，2H)3.77(s，3H)5.08-5.22(dt，J＝6.22，56Hz，1H)6.15-6.18(m，1H)6.44(dd，J＝8.70，2.11Hz，1H)6.57-6.60(m，1H)6.84-6.92(m，2H)7.32-7.40(m，2H)7.86(d，J＝8.97Hz，1H)7.96(s，1H)8.05(s，1H)8.45(d，J＝8.42Hz，1H)10.41(s，1H)11.26(s，1H)。

实施例45：

2-[(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(0.250g，0.850mmol)制备2-[(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.187g，产率51％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.32-1.42(m，2H)，1.45-1.51(m，4H)，1.55(d，J＝15.40Hz，2H)，1.79(d，J＝11.00Hz，2H)，2.25-2.36(m，1H)，2.46(s，4H)，2.54-2.66(m，2H)，3.66(d，J＝12.83Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.20(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.61(d，J＝2.57Hz，1H)，6.90(d，J＝1.47Hz，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.36(s，1H)，7.40(td，J＝8.62，6.97Hz，1H)，7.88(d，J＝8.43Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.08(s，1H)，8.47(d，J＝8.43Hz，1H)，10.44(s，1H)，11.29(s，1H).ESIMS(M+H)+＝559。

实施例46：

2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.18g，0.72mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.083g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝5.5Hz，6H)，2.58(s，4H)，2.66(d，J＝1.8Hz，1H)，3.08(s，4H)，3.80(s，3H)，6.20(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.61(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，10.44(s，1H)，11.30(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝519。

实施例46(可替代制备方法)

步骤A/中间体D66：8-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

向在300mL密封管中的2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(5.50g，11.98mmol)、[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]胺(4.5g，18mmol，1.50当量)和碘化钾(＜20mg)的三氟乙醇(200mL)溶液中加入4.0M盐酸的二噁烷溶液(12mL，48mmol，4当量)。密封容器，所得混悬液在80℃下快速搅拌12小时。TLC/LCMS分析显示仍剩有起始原料，因此再加入盐酸(5mL的4.0M的二噁烷溶液)和碘化钾(＜20mg)，继续加热。冷却三个所述反应，直接倒入饱和碳酸氢钠/二氯甲烷。收集有机层，减压浓缩，然后重新悬浮于乙醚。超声10分钟后，过滤，得到纯度足以用于下面的转化的粗品8-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮，为橙色固体(23.5g，约99％产率，纯度85-90％).ESIMS(M+H)+＝655。

步骤B/中间体D67：2-氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

向8-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(7.6g，11.6mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液中加入27％氢氧化铵(500mL)。所得两相混合物快速搅拌24小时，此时TLC/LCMS显示无起始原料存在。合并三个所述反应，用EtOAc稀释，有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，减压得到残留物，得到2-氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(19.3g，28.7mmol，80％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.36(s，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87-7.99(m，4H)，7.79(br.s.，2H)，7.26-7.47(m，4H)，6.87-7.06(m，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47-6.58(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，3.05-3.19(m，4H)，2.66(quin，J＝6.5Hz，1H)，2.54-2.63(m，4H)，2.32(s，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H).ESIMS(M+H)+＝673。

步骤C/实施例46(可替代制备方法)：2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

向2-氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(15.7g，23.4mmol)的甲醇(250mL)和四氢呋喃(125ml)混悬液中加入K₂CO₃(32.3g 234mmol在125ml水中)。溶液混合物在85℃下搅拌6小时。依次用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，在SiO₂上用色谱法纯化(400g SiO₂，含0.1％NH₃的0％-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2--(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(11.2g，92％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01(d，J＝6.59Hz，6H)，2.59(d，J＝3.85Hz，4H)，2.67(m，J＝6.41Hz，1H)，3.10(br.s.，4H)，3.81(s，3H)，6.22(s.，1H)，6.47(d，J＝8.79Hz，1H)，6.63(d，J＝1.28Hz，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.90(d，J＝8.61Hz，1H)，8.02(s.，1H)，8.10(s，1H)，8.50(d，J＝8.42Hz，1H)，10.47(s，1H)，11.31(s.，1H).MS(ESI)：m/z 519(M+1)+。

实施例47：

2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯胺(0.20g，0.72mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.065g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝5.9Hz，6H)，2.57(s，4H)，2.62-2.69(m，1H)，2.95(s，4H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，6.22(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.91(dd，J＝10.8，8.2Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.43(s，1H)，7.95(s，1H)，8.00(s，1H)，8.08(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，10.45(s，1H)，11.34(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝549。

实施例48：

2-氟-6-[(2-{[5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.200g，0.44mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.144g，0.54mmol)制备2-氟-6-[(2-{[5-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.071g，24％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.60Hz，6H)，2.58(s，4H)，2.68(d，J＝6.97Hz，1H)，2.98(s，4H)，3.85(s，3H)，6.26(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.67(d，J＝8.43Hz，1H)，6.95(dd，J＝11.36，8.43Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.67，2.20Hz，1H)，7.39-7.49(m，2H)，8.00(s，1H)，8.06(s，1H)，8.19(s，1H)，8.37(d，J＝8.43Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.43(s，1H).ESIMS(M+H)+＝537。

实施例49：

2-氟-6-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.200g，0.44mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(0.120g，0.54mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.043g，20％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.94(d，J＝6.23Hz，3H)，2.94-3.02(m，1H)，3.02-3.12(m，1H)，3.54-3.65(m，2H)，3.72(s，1H)，3.74(d，J＝6.23Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.86(d，J＝11.36Hz，1H)，6.21(s，1H)，6.47(d，J＝8.80Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.87-6.98(m，2H)，7.36-7.45(m，2H)，7.93(d，J＝8.43Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.08(s，1H)，8.46(d，J＝8.43Hz，1H)，10.44(s，1H)，11.30(s，1H).ESIMS(M+H)+＝492。

实施例50：

2-氟-6-[(2-{[3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g，0.654mmol)、27％氢氧化铵水溶液和3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.258g，0.981mmol)制备2-氟-6-[(2-{[3-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.101g，产率29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.97(d，J＝6.23Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.55(s，4H)，2.60-2.69(m，1H)，2.77(s，4H)，3.63(s，3H)，6.19(dd，J＝3.20，1.74Hz，1H)，6.75(d，J＝8.79Hz，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.55(s，1H)，7.86(s，1H)，7.97(s，1H)，8.04(s，1H)，8.42(d，J＝8.42Hz，1H)，10.41(s，1H)，11.30(s，1H).ESIMS(M+H)＝533。

实施例51：

2-氟-6-[(2-{[3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.350g，0.76mmol)、27％氢氧化铵水溶液和3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.304g，1.14mmol)制备2-氟-6-[(2-{[3-氟-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.151g，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.60Hz，6H)，2.58(s，4H)，2.62-2.74(m，1H)，2.95(s，4H)，3.81(s，3H)，6.23(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)，6.70(t，J＝9.16Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.00，8.80Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.67，2.20Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.72-7.80(m，2H)，8.00(s，1H)，8.06(s，1H)，8.43(d，J＝8.43Hz，1H)，10.45(s，1H)，11.34(s，1H).ESIMS(M+H)＝537。

实施例52：

2-氟-6-({2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.200g，0.45mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(0.160g，0.49mmol)制备2-氟-6-({2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.107g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.16(s，3H)，2.59(s，4H)，2.72-2.80(m，2H)，2.84(d，J＝8.07Hz，4H)，3.06(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，3.81(s，3H)，6.22(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.92(dd，J＝11.55，8.25Hz，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.96(s，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H)，8.43(d，J＝8.80Hz，1H)，10.44(s，1H)，11.31(s，1H).ESIMS(M+H)＝597。

实施例53：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.350g，0.763mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.240g，0.96mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(110mg，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)，3.11(t，J＝8.25Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.76(s，2H)，4.17(t，J＝8.25Hz，2H)，6.21(dd，J＝3.48，1.65Hz，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-7.01(m，2H)，7.25-7.37(m，1H)，7.59(s，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H)，8.50(d，J＝8.43Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.53(s，1H)，11.28(s，1H).ESIMS(M+H)＝519。

实施例53(可替代制备方法)

步骤A/中间体D75：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(11g，24mmol)、1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(5g，20mmol)、4M HCl的二噁烷溶液(25mL，100mmol)和2，2，2-三氟乙醇(250mL)的混合物在80℃下加热16小时。所得混合物冷至室温，用27％NH₄OH水溶液(250mL)和THF(250mL)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得浆液，固体用H₂O(300mL)、Et₂O(300mL)，最后用EtOAc(300mL)研磨。所得固体溶于THF，浓缩，吸附于硅藻土，用硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。色谱法所得的固体用MeOH和CH₂Cl₂混合物研磨，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为驼色固体(6.8g，51％)。

步骤B/实施例53(可替代制备方法)：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(6.7g，10mmol)、NaOMe(0.5M的MeOH溶液，200mL，100mmol)和THF(400mL)的混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物通过硅胶滤垫过滤，用NH₃溶液(2N的MeOH溶液)冲洗。浓缩滤液。残留物溶于THF，用硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/THF洗脱，粗产物溶于THF和MeOH(200mL)混合物中，用2N NaOH溶液(200mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，浓缩，用Et₂O研磨，得到2.18g of 2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为驼色固体。将柱色谱法得到的不纯流分合并，浓缩。残留物溶于THF。加入MeOH(100mL)，然后加入NaOMe(2.6g)。2小时后，所得混合物用EtOAc(100mL)和2N NaOH溶液(200mL)稀释。用饱和NaCl溶液(200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩至约20mL。过滤所得浆液，固体用Et₂O洗涤，得到0.95g 2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为浅棕色固体(合并产量3.13g，61％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)，3.11(t，J＝8.25Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.76(s，2H)，4.17(t，J＝8.25Hz，2H)，6.21(dd，J＝3.48，1.65Hz，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-7.01(m，2H)，7.25-7.37(m，1H)，7.59(s，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H)，8.50(d，J＝8.43Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.53(s，1H)，11.28(s，1H).ESIMS(M+H)＝519。

实施例54：

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(4.0g，8.71mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(2.5g，10mmol)制备5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(1.5g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.33Hz，3H)1.61(s，2H)2.25(s，2H)2.44-2.50(m，6H)3.89(s，3H)6.19(s，1H)6.94-6.96(m，1H)6.26(dd，J＝3.39，1.74Hz，1H)6.99-7.01(m，2H)7.07(d，J＝8.42Hz，1H)7.34-7.38(m，1H)7.43(d，J＝8.24Hz，1H)7.56(s，1H)7.67(dd，J＝9.89，2.93Hz，1H)7.85(s，1H)8.31(s，2H)8.89(dd，J＝9.34，5.49Hz，1H)11.40(s，1H)11.73(s，1H).ESIMS(M+H)+＝516.

实施例55：

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.25g，0.57mmo1)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.14g，0.63mmol)制备5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.159g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，2H)，2.30(s，2H)，2.39(s，3H)，2.54(t，J＝5.50Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.15(t，J＝4.03Hz，1H)，6.28(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.43，1.83Hz，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.09(d，J＝7.70Hz，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.46(d，J＝8.07Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.69(dd，J＝9.90，2.93Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.32(d，J＝8.43Hz，1H)，8.91(dd，J＝9.35，5.32Hz，1H)，11.42(s，1H)，11.74(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝488。

实施例56：

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.26g，0.57mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺(0.14g，0.62mmol)制备5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.139g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.34-1.45(m，1H)，1.51-1.63(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，1.83-1.93(m，2H)，2.17(s，3H)，2.66-2.73(m，1H)，2.74-2.83(m，2H)，3.83(s，3H)，6.24(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，7.28-7.37(m，1H)，7.48(s，1H)，7.66(dd，J＝9.9，3.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.90(dd，J＝9.2，5.4Hz，1H)，11.34(s，1H)，11.71(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝490。

实施例57：

5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.19g，0.77mmol)制备5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，得到5-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-5-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.026g，7.7％，经3步)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.33Hz，3H)1.43-1.54(m，2H)2.22(bs，2H)2.37(bs，2H)2.47-2.50(m，2H)3.20(bs，2H)3.85(s，3H)6.04(s，1H)6.27-6.28(m，1H)6.95(s，2H)6.99-7.05(m，1H)7.25-7.33(m，1H)7.53(s，1H)7.69(dd，J＝9.90，3.30Hz，1H)7.87(s，1H)8.31-8.33(m，2H)8.89-8.93(m，1H)11.39(s，1H)11.84(s，1H).ESIMS(M+H)+＝516.

实施例58：

5-氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.25g，0.54mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.15g，0.60mmol)制备5-氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.102g，0.197mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.2Hz，6H)，1.59-1.70(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.36-2.45(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，2.83-2.92(m，2H)，3.85(s，3H)，6.25(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.7，2.2Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.48(s，1H)，7.68(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.93(dd，J＝9.2，5.5Hz，1H)，11.37(s，1H)，11.73(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝518。

实施例59：

5-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.250g，0.545mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯胺(0.190g，0.654mmol)制备5-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.144g，47％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.44-1.55(m，2H)，1.85(d，J＝12.09Hz，2H)，2.19(s，2H)，2.24(d，J＝17.03Hz，2H)，2.61(t，J＝12.82Hz，2H)，3.51-3.59(m，4H)，3.66(d，J＝11.72Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.19-6.25(m，1H)，6.48(dd，J＝8.70，2.29Hz，1H)，6.61(d，J＝2.38Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.91(d，J＝3.30Hz，1H)，7.28(d，J＝17.03Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.65(dd，J＝9.89，2.93Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.85(d，J＝8.79Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.93(dd，J＝9.16，5.49Hz，1H)，11.24(s，1H)，11.71(s，1H)。

实施例60：

5-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.250g，0.54mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.15g，0.60mmol)制备5-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.131g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.2Hz，6H)，2.58(s，4H)，2.65(s，1H)，3.09(s，4H)，3.80(s，3H)，6.22(d，J＝2.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝1.5Hz，1H)，6.90-6.94(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.40(s，1H)，7.67(dd，J＝10.3，2.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.95(dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)，11.27(s，1H)，11.74(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝519。

实施例61：

5-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.500g，1.09mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(0.350g，1.63mmol)制备5-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.211g，39％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.95(d，J＝6.60Hz，3H)，3.01(ddd，J＝12.19，9.07，3.30Hz，1H)，3.06-3.11(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.81(s，3H)，3.87(ddd，J＝11.09，3.21，2.93Hz，1H)，6.23(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)，6.62(d，J＝2.20Hz，1H)，6.86-6.96(m，1H)，7.21-7.32(m，1H)，7.40(s，1H)，7.67(dd，J＝9.90，2.93Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，J＝8.80Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.94(dd，J＝9.35，5.32Hz，1H)，11.27(s，1H)，11.72(s，1H).ESIMS(M+H)+＝492。

实施例62：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.20g，0.98mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.045g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.14(s，3H)2.21(s6H)2.99(s，2H)6.19(dd，J＝3.48，2.01Hz，1H)6.90(dd，J＝3.39，2.29Hz，1H)7.02-7.12(m，2H)7.34(dd，J＝8.33，2.11Hz，1H)7.64(dd，J＝9.98，3.02Hz，1H)7.72(d，J＝2.01Hz，1H)7.83(s，1H)8.15(s，1H)8.29(s，1H)8.89(dd，J＝9.34，5.49Hz，1H)9.57(s，1H)11.20(s，1H)11.83(s，1H).ESIMS(M+H)+＝477。

实施例63：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-{3-氨基-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.172g，0.82mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-5-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.137g，39％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)，3.02(s，2H)，6.25(dd，J＝3.20，1.74Hz，1H)，6.92-7.00(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.87，2.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.97，3.02Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.07(d，J＝2.38Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.38(s，1H)，8.90(dd，J＝9.33，5.49Hz，1H)，9.83(s，1H)，11.33(s，1H)，11.89(s，1H).ESI-MS(M+H)547.保留时间1.78分钟。

实施例64：

2-[(2-{[5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯胺(0.17g，0.78mmol)制备2-[(2-{[5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-5-氟苯甲酰胺(0.149g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.83(qd，J＝6.8，6.6Hz，2H)，2.14(s，6H)，2.36(t，J＝7.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.96-7.07(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.51(s，1H)，7.69(dd，J＝9.9，3.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.09(d，J＝2.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.89(dd，J＝9.3，5.3Hz，1H)，11.46(s，1H)，11.74(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝494。

实施例65：

步骤A/中间体D2：9-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

向加压容器中加入2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(3.0g，6.54mmol)、4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(2.11g，8.5mmol)、碘化钾(＜10mg)和4.0M盐酸二噁烷溶液(约10mL)。搅拌所得混悬液直至固体完全溶解(24小时)。将反应倒入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷稀释。有机层用硫酸钠干燥，减压除去挥发物，所得固体用乙醚研磨，得到纯度足以用于随后的转化的9-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(3.27g，76％产率)。ESIMS(M+H)＝656。

步骤B：5-氟-N-甲基-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III(步骤sB & C)，从9-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.048g，0.01mmol)和甲基胺制备5-氟-N-甲基-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色固体(0.022g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.10(m，6H)2.66-2.74(m，4H)2.78-2.79(m，1H)2.95-3.00(m，3H)3.11-3.17(m，4H)3.85(s，3H)6.16(s，1H)6.45-6.57(m，3H)6.74(m，1H)7.07(s，1H)7.10-7.18(m，2H)8.17-8.22(m，1H)8.74(s，1H)8.85(m，1H)1.64(m，1H).ESIMS(M+H)+＝533.

实施例66：

5-氟-N-(2-羟乙基)-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III(步骤B和C)，从乙醇胺(0.115mL，1.91mmol)和9-氟-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.250g，0.382mmol)制备5-氟-N-(2-羟乙基)-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色固体(0.088g，41％产率)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.97(d，J＝6.04Hz，6H)，2.55(s，4H)，2.64(ddd，J＝6.18，3.30，3.16Hz，1H)，3.06(s，4H)，3.28-3.34(m，2H)，3.49(q，J＝5.86Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.72(t，J＝5.13Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.44(d，J＝8.97Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.89(s，1H)，7.25(td，J＝8.56，3.57Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.61(dd，J＝9.80，3.57Hz，1H)，7.85(d，J＝8.42Hz，1H)，8.72(t，J＝5.49Hz，1H)，8.80(dd，J＝9.52，5.49Hz，1H)，11.22(s，1H)，11.23(s，1H).ESIMS(M+H)+＝563。

实施例67：

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

步骤A/中间体D3：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

向9-氟-5-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.2g，0.31mmol)的无水二甲基乙酰胺(20mL，Aldrich)溶液中加入碳酸钾(1.27g，9.19mmol，J.T.Baker)和甘氨酰胺盐酸盐(0.34g，3.07mmol，Aldrich)。在90℃下加热4小时后，减压除去溶剂，残留物在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)之间分配，除去有机层，水层用另外50mL二氯甲烷除去。合并的有机层吸附于硅胶，柱色谱法纯化(二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷)，得到N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.1g，45％)。ESIMS(M+H)+＝727。

步骤B：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III(步骤B & C)，从N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.1g，0.14mmol)制备N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色固体(0.021g，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.83-0.91(m，3H)1.49-1.51(m，2H)2.23(bs，2H)2.39(m，2H)2.48(bs，2H)3.23(bs，2H)3.81-3.82(m，2H)3.86(s，3H)6.10(bs，1H)6.26-6.31(m，1H)6.84-6.91(m，2H)6.99(s，2H)7.05(s，1H)7.43(s，1H)7.64(s，1H)7.89-7.91(m，1H)8.15(d，J＝8.63Hz，1H)8.76(d，J＝11.77Hz，1H)8.95(s，1H)11.40(s，1H)11.89(s，1H).ESIMS(M+H)+＝573.

实施例68：

5-溴-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III/步骤A & B，混合5-溴-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(1.5g，3.69mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.550g，3.32mmol)，得到5-溴-2-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为浅黄色固体(1.78g)。按照通用实验设计III/步骤，将等分部分的5-溴-2-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.340g)脱甲苯磺酰化(detosylated)，得到5-溴-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.204g，58％产率，3步)；1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.41Hz，6H)，2.56(s，4H)，2.63(d，J＝6.23Hz，1H)，3.07(s，4H)，3.26(s，3H)，6.19(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.45(d，J＝8.97Hz，1H)，6.59(d，J＝2.01Hz，1H)，6.91(d，J＝2.20Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.51(dd，J＝9.06，2.29Hz，1H)，7.75-7.84(m，2H)，7.96(d，J＝2.20Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.88(d，J＝8.97Hz，1H)，11.26(s，1H)，11.85(s，1H).ESIMS(M+H)+＝580。

实施例69：

2-{[2-({2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯胺(0.18g，0.72mmol)制备2-{[2-({2-乙基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4-氟苯甲酰胺(0.093g，0.180mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.0Hz，6H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)，2.50-2.59(m，6H)，2.64(d，J＝5.7Hz，1H)，3.07(s，4H)，6.18(s，1H)，6.72(d，J＝1.8Hz，1H)，6.75(d，J＝19.0Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.84(t，J＝7.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.24(s，1H)，8.75(d，J＝11.9Hz，1H)，11.15(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝517。

实施例70：

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.200g，0.810mmol)制备4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.069g，21％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(t，J＝7.42Hz，3H)，1.54(s，2H)，2.26(s，2H)，2.41(s，2H)，2.52(s，2H)，3.25(s，2H)，3.87(s，3H)，6.13(s，1H)，6.27(dd，J＝3.39，1.92Hz，1H)，6.83(td，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.92(d，J＝9.89Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.67(s，1H)，7.75(s，1H)，7.90(dd，J＝8.79，6.78Hz，1H)，8.17(d，J＝8.06Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.83(dd，J＝12.64，2.56Hz，1H)，11.42(s，1H)，12.41(s，1H).ESI-MS(M+H)516.保留时间1.65分钟。

实施例71：

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.650mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯胺(0.200g，0.810mmol)制备4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-3-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.100g，30％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.84(t，J＝7.32Hz，3H)，1.36-1.47(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.69-1.97(m，4H)，2.19-2.31(m，2H)，2.64-2.74(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，3.84(s，3H)，6.26(dd，J＝3.29，2.01Hz，1H)，6.76-6.86(m，2H)，6.91(s，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.61(s，1H)，7.75(s，1H)，7.90(dd，J＝8.78，6.40Hz，1H)，8.02(d，J＝8.23Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.83(dd，J＝12.62，2.38Hz，1H)，11.38(s，1H)，12.40(s，1H).ESI-MS(M+H)518.保留时间1.60分钟。

实施例72：

4-氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.25g，0.54mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.15g，0.60mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.078g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.00(d，J＝6.4Hz，6H)，2.40-2.46(m，2H)，2.63(t，J＝5.3Hz，2H)，2.72(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，3.09-3.15(m，2H)，3.88(s，3H)，6.10(s，1H)，6.26(s，1H)，6.93-7.04(m，3H)，7.31-7.40(m，1H)，7.54(s，1H)，7.67(dd，J＝9.8，2.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.27-8.33(m，2H)，8.91(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，11.40(s，1H)，11.73(s，1H)；ESIMS(M+)⁺＝516。

实施例73：

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.18g，0.72mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(0.30g，0.65mmol)制备4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.135g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40-1.50(m，J＝14.8，7.7，7.5，7.5Hz，2H)，1.65-1.77(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，2.20-2.27(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.95(d，J＝11.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.26(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.83(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.61(s，1H)，7.76(s，1H)，7.90(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.84(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H)，11.39(s，1H)，12.40(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝518。

实施例74：

4-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.654mmol)、27％氢氧化铵水溶液，和(3S)-1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-3-哌啶醇(0.200g，0.920mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.156g，49％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17-1.27(m，1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.70-1.74(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，2.41-2.45(m，1H)，2.58(td，J＝11.45，2.93Hz，1H)，3.41(td，J＝7.97，4.03Hz，1H)，3.50-3.56(m，1H)，3.59(td，J＝8.93，5.04Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.76(d，J＝4.58Hz，1H)，6.22(dd，J＝3.48，1.47Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.88，2.47Hz，1H)，6.58(d，J＝2.38Hz，1H)，6.76-6.84(m，1H)，6.93(dd，J＝3.39，2.11Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.71(d，J＝8.79Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，6.59Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.84(d，J＝2.56Hz，1H)，11.26(s，1H)，12.34(s，1H).ESIMS(M+H)+＝492。

实施例75：

4-氟-2-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，065mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(0.21g，0.72mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.188g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44-1.55(m，2H)，1.73-1.93(m，3H)，2.07-2.16(m，2H)，2.36(q，J＝6.8Hz，1H)，2.59-2.71(m，3H)，2.81(d，J＝6.6Hz，2H)，3.51-3.60(m，2H)，3.78(s，3H)，5.07-5.26(m，1H)，6.22(d，J＝3.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.51(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.6，6.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.84(dd，J＝12.6，2.2Hz，1H)，11.27(s，1H)，12.35(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝563。

实施例76：

4-氟-2-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

以完全类似于实施例75的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(0.40g，0.72mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.142g)。ESIMS(M+H)⁺＝563。

实施例77：

2-[(2-{[4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.2g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(0.23g，0.72mmol)制备2-[(2-{[4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺(0.060g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.55-1.65(m，4H)，1.76-1.88(m，4H)，2.50-2.51(m，2H)，2.52-2.54(m，1H)，2.57-2.67(m，2H)，2.75(t，J＝11.5Hz，2H)，3.68(d，J＝11.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.24(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.80(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.94-6.96(m，1H)，7.52(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.85(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，11.28(s，1H)，12.36(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝595。

实施例78：

4-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.250g，0.545mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯胺(0.190g，0.654mmol)制备上面的4-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.107g，35％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44-1.55(m，2H)，1.85(d，J＝12.09Hz，2H)，2.22(t，J＝10.62Hz，1H)，2.46(s，4H)，2.61(t，J＝11.99Hz，2H)，3.50-3.58(m，4H)，3.65(d，J＝12.45Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.22(d，J＝3.48Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.79，2.38Hz，1H)，6.61(d，J＝2.38Hz，1H)，6.79(td，J＝8.33，2.56Hz，1H)，6.94(d，J＝3.48Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.72(d，J＝8.42Hz，2H)，7.84-7.90(m，1H)，8.26(s，1H)，8.84(s，1H)，11.27(s，1H)，12.34(s，1H).ESIMS(M+H)+＝561。

实施例79：

4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.250g，0.55mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.15g，0.60制备4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.096g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.2Hz，6H)，2.58(s，4H)，2.66(d，J＝5.1Hz，1H)，3.09(s，4H)，3.79(s，3H)，6.23(s，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，6.77-6.84(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.54(s，1H)，7.70-7.76(m，2H)，7.86-7.92(m，1H)，8.28(t，J＝5.1Hz，1H)，8.84(dd，J＝13.0，2.0Hz，1H)，11.28(s，1H)，12.36(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝519。

实施例80：

4-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.650mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯胺(0.260g，0.980mmol)制备4-氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.054g，16％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.85(d，J＝6.41Hz，6H)，1.78(dt，J＝13.69，6.80Hz，1H)，2.06(d，J＝7.69Hz，2H)，2.45(s，4H)，3.08(s，4H)，3.77(s，3H)，6.21(dd，J＝3.39，1.92Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)，6.61(d，J＝2.38Hz，1H)，6.75-6.84(m，1H)，6.93(dd，J＝3.48，2.38Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.72(d，J＝8.61Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.79，6.59Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.83(dd，J＝12.73，2.47Hz，1H)，11.27(s，1H)，12.35(s，1H).ESIMS(M+H)+＝533。

实施例81：

2-[(2-{[4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.654mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.203g，1.2mmol)制备2-[(2-{[4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.131g，38％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.08(d，J＝4.21Hz，2H)，0.46(d，J＝8.61Hz，2H)，0.80-0.87(m，1H)，2.20(d，J＝7.33Hz，2H)，2.51-2.61(m，4H)，3.05-3.15(m，4H)，3.77(s，3H)，6.15-6.26(m，1H)，6.46(d，J＝9.16Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.79(t，J＝8.06Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.53(s，1H)，7.69-7.76(m，2H)，7.82-7.94(m，1H)，8.27(s，1H)，8.83(dd，J＝12.09，3.11Hz，1H)，11.27(s，1H)，12.35(s，1H).ESIMS(M+H)+＝531。

实施例82：

4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯胺(0.20g，0.72mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2，5-双(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.098g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，2.57(s，4H)，2.62-2.70(m，1H)，2.97(s，4H)，3.71(s，3H)，3.77(s，3H)，6.25(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.81(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.7，2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.90(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.84(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H)，11.34(s，1H)，12.39(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝549。

实施例83：

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯胺(0.208g，0.78mmol)制备4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.229g，111％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.05-3.10(m，4H)，3.72-3.77(m，4H)，3.80(s，3H)，6.24(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.65(d，J＝2.57Hz，1H)，6.80(td，J＝8.43，2.57Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.30，2.20Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.74(s，1H)，7.76(d，J＝8.80Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.80，6.60Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.84(dd，J＝12.65，2.75Hz，1H)，11.29(s，1H)，12.36(s，1H).ESIMS(M+H)+＝478。

实施例84：

4-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.500g，1.09mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(0.350g，1.63mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.228g，43％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96(d，J＝6.23Hz，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.55-3.64(m，2H)，3.69-3.77(m，2H)，3.80(s，3H)，3.86(dt，J＝10.91，2.98Hz，1H)，6.25(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.61(d，J＝2.57Hz，1H)，6.81(td，J＝8.34，2.75Hz，1H)，6.92-7.01(m，1H)，7.53(s，1H)，7.74(s，1H)，7.80(d，J＝8.80Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.80，6.60Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.85(dd，J＝12.65，2.75Hz，1H)，11.30(s，1H)，12.37(s，1H).ESIMS(M+H)+＝492。

实施例85：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟苯甲酰胺(0.300g，0.650mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.170g，0.82mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.026g，8％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.16(s，3H)，2.22(s，6H)，2.98(s，2H)，6.23(d，J＝1.65Hz，1H)，6.73(t，J＝7.50Hz，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.10(d，J＝8.05Hz，1H)，7.35(d，J＝8.05Hz，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.86(dd，J＝8.69，6.50Hz，1H)，8.24-8.28(m，1H)，8.29(s，1H)，8.79(d，J＝10.79Hz，1H)，9.52(s，1H)，11.26(s，1H)，12.42(s，1H).ESI-MS(M+H)477.保留时间1.45分钟。

实施例86：

2-[(2-{[5-{[(2S)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-5-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(二甲基氨基)-2-丙醇(0.38g，1.3mmol)制备2-[(2-{[5-{[(2S)-3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4-氟苯甲酰胺(0.099g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.17(s，6H)，2.26(dd，J＝12.1，6.6Hz，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，3.84-3.91(m，2H)，4.75(d，J＝3.7Hz，1H)，6.30(d，J＝3.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.84(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.65(s，1H)，7.77(t，J＝6.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.9Hz，1H)，8.29-8.33(m，1H)，8.86(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H)，11.59(s，1H)，12.45(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝510。

实施例87：

4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-[(1S)-1-甲基丙基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从10-氟-5-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.200g，以类似于实施例70的方法得到)、[(1S)-1-甲基丙基]胺(2.5mL，通用实验设计III/步骤B进行得纯净(performed neat))和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.075g)制备4-氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-[(1S)-1-甲基丙基]苯甲酰胺；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88(q，J＝7.58Hz，6H)，1.15(d，J＝6.60Hz，3H)，1.48-1.59(m，4H)，2.23-2.31(m，2H)，2.40(d，J＝3.67Hz，1H)，2.43(d，J＝7.33Hz，1H)，2.52(d，J＝2.57Hz，1H)，2.54(s，1H)，3.26(s，2H)，3.89(s，3H)，3.94-4.04(m，1H)，6.13(s，1H)，6.29(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.87(td，J＝8.43，2.57Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.62，1.65Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.65(s，1H)，7.87(dd，J＝8.80，6.60Hz，1H)，8.19(d，J＝8.43Hz，1H)，8.46(d，J＝8.43Hz，1H)，8.75(s，1H)，11.43(s，1H)，11.94(s，1H).ESIMS(M+H)+＝572。

实施例88：

4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-(甲氧基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.204g，0.82mmol)制备4-氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-(甲氧基)苯甲酰胺，为黄色固体(0.051g，15％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01(d，J＝6.60Hz，6H)，2.59(s，4H)，2.69(s，1H)，3.09(s，4H)，3.79(s，3H)，3.86(s，3H)，6.20(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.58-6.64(m，2H)，6.94(d，J＝3.67Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.76(d，J＝8.43Hz，1H)，7.96(d，J＝2.93Hz，2H)，8.43(dd，J＝12.10，2.57Hz，1H)，11.27(s，1H)，12.01(s，1H).ESIMS(M+H)+＝549。

实施例89：

2，4-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

步骤A：2，4-二氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III(步骤s A&B)，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.750g，1.57mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(1.17g，4.72mmol)，硅胶色谱法纯化，然后水解苯磺酰基，制备2，4-二氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.650g，78％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.41Hz，6H)，2.31(s，3H)，2.56(s，4H)，2.60-2.68(m，1H)，3.11(s，4H)，3.75(s，3H)，6.43(dd，J＝3.75，2.29Hz，1H)，6.51(d，J＝7.51Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.31(s，1H)，7.33(dd，J＝3.30，2.01Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.90(d，J＝7.14Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.07(s，1H)，8.13(s，1H)，8.24(d，J＝12.82Hz，1H)，11.09(s，1H)。

步骤B

可替代的脱甲苯磺酰化实验设计I：

将2，4-二氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(175mg，0.254mmol)悬浮于二噁烷(10mL)和2.0N NaOH(5mL)水溶液，在微波加热(120℃)下快速搅拌10分钟。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到2，4-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色固体(85mg，63％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.60Hz，6H)，2.52-2.61(m，4H)，2.66(d，J＝6.23Hz，1H)，3.08(d，J＝5.50Hz，4H)，3.78(s，3H)，6.18(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.61(d，J＝2.57Hz，1H)，6.89(ddd，J＝11.36，8.80，2.57Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，J＝8.80Hz，1H)，8.01(d，J＝1.47Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.56(d，J＝11.73Hz，1H)，11.08(s，1H)，11.32(s，1H).ESIMS(M+H)+＝537。

实施例89(可替代制备方法)

步骤A/中间体D70：2，4-二氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(2.71g，5.68mmol)、4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(2.12g，8.52mmol)、碘化钾(催化剂)和硫酸(2.72ml，51mmols)的三氟乙醇(150ml)混悬液在90℃下加热4小时。将反应用1∶1THF∶乙酸乙酯(300ml)稀释，用饱和NaHCO₃(300ml)洗涤。除去有机层，旋转蒸发浓缩。将固体加入到THF(300ml)中，然后加入氢氧化铵(300ml)，所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将粗反应物吸附于硅胶，用LC纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到2，4-二氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(1.5g，38％，经两步).ESIMS(M+H)+＝691。

步骤B/实施例89(可替代制备方法)：2，4-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

向2，4-二氟-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(1.5g，2.17mmols)的1，4-二噁烷(100ml)和2-丙醇(2ml)溶液中加入1.0M氢氧化钾(21ml，21.7mmol)，将反应在80℃下加热过夜。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，吸附于硅胶，用LC纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到2，4-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(1.0g，86％)。ESIMS(M+H)+＝537.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.60Hz，6H)2.54-2.60(m，4H)2.64-2.72(m，1H)3.05-3.11(m，4H)3.78(s，3H)6.18(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)6.45(dd，J＝8.62，2.38Hz，1H)6.61(d，J＝2.57Hz，1H)6.86-6.92(m，1H)6.96(dd，J＝3.67，2.20Hz，1H)7.59(s，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.01(br.s.，1H)8.16(s，1H)8.53-8.59(m，1H)11.08(s，1H)11.32(s，1H)。

实施例90：

2，4-二氟-6-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

步骤A：2，4-二氟-6-({2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III(步骤A&B)，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.630mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(0.182g，0.820mmol)，然后在硅胶上纯化，然后水解苯磺酰基，制备2，4-二氟-6-({2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(208mg，50％产率，2步)。ESIMS(M+H)＝663。

步骤B/实施例90：2，4-二氟-6-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将2，4-二氟-6-({2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(200mg，0.301mmol)悬浮于二噁烷(10mL)和2.0N NaOH(5mL)中，在微波加热下(120℃)快速搅拌10分钟。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到2，4-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色固体(74mg，48％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.95(d，J＝6.60Hz，3H)，2.97-3.09(m，2H)，3.55-3.62(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82-3.89(m，1H)，6.19(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.60(d，J＝2.57Hz，1H)，6.89(ddd，J＝11.46，9.07，2.57Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.67，2.20Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.75(d，J＝8.43Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.56(d，J＝12.83Hz，1H)，11.07(s，1H)，11.33(s，1H).ESIMS(M+H)+＝510。

实施例91：

2，4-二氟-6-[(2-{[5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于制备实施例90所描述的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.290g，1.100mmol)制备2，4-二氟-6-[(2-{[5-甲基-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.182g，53％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.60Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.58(s，4H)，2.64-2.70(m，1H)，2.83(s，4H)，3.78(s，3H)，6.21(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.90(ddd，J＝11.36，8.80，2.20Hz，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.60(s，1H)，7.71(s，1H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.51(d，J＝11.73Hz，1H)，11.08(s，1H)，11.34(s，1H).ESIMS(M+H)＝552。

实施例92：

2，4-二氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于制备实施例90所描述的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.350g，0.73mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(0.273g，1.1mmol)制备2，4-二氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.087g，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.86(t，J＝7.33Hz，3H)，1.40-1.51(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.88-2.00(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.93(s，1H)，2.96(d，J＝9.53Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.22(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.25，1.65Hz，1H)，6.89(d，J＝1.83Hz，1H)，6.93(ddd，J＝11.46，8.89，2.38Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.67，2.20Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.99(d，J＝8.07Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.55(s，1H)，11.08(s，1H)，11.41(s，1H).ESIMS(M+H)＝536。

实施例92(可替代制备方法)

步骤A/中间体D69：2，4-二氟-6-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

将三份单独的2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺(3.50g，7.32mmol)、2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(2.7g，11mmol)、2，2，2-三氟乙醇(150mL)的混合物分别置于三个单独的密封管中，在90℃下加热48小时。冷却反应，用二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至不再有泡腾现象。有机层中出现沉淀，分离有机层，浓缩。残留物用四氢呋喃(300mL)稀释，用过量的27％氨水溶液(300mL)处理。所得混悬液搅拌2小时，此时固体溶解形成两相混合物。将反应在搅拌过夜，此时用LCMS分析显示2，4-二氟-6-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺和起始原料2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺的比率为77∶16。分离有机层，吸附于硅胶，然后用快速硅胶色谱法纯化，用10-100％的20∶20∶2∶58的THF/MeOH/NH₄OH/DCM在DCM中的混合物梯度洗脱。浓缩相关流分，所得固体悬浮于(用超声)乙醚和少量乙酸乙酯的混合物中。过量固体，用更大量的乙醚和少量乙酸乙酯洗涤，得到2，4-二氟-6-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(9.5g，63％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37-1.50(m，2H)，1.63-1.82(m，4H)，1.90-2.01(m，2H)，2.18-2.27(m，2H)，2.33(s，3H)，2.91-3.00(m，2H)，3.81(s，3H)，6.51(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.93(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝4.0Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，8.16-8.26(m，2H)，11.06(s，1H)，与脱甲苯磺酰化的化合物相比，数据中缺失1H，很可能是被DMSO溶剂峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝690。

步骤B/实施例92(可替代制备方法)：2，4-二氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将2，4-二氟-6-({2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(9.5g，13.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和二噁烷(400mL)中。向反应混合物中加入KOH(35g)的水(100mL)溶液。将混合物加热至回流过夜，冷却。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，吸附于硅胶。用快速硅胶色谱法纯化，用10-100％的20∶20∶2∶58的THF/MeOH/NH₄OH/DCM在DCM中混合物洗脱，得到被～15％的对甲苯磺酸污染的所需产物。将残留物溶于THF(～400mL)，回流以溶解大部分固体。冷却所得混合物，然后用2N NaOH水溶液洗涤。分离澄清的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得固体用20％MeOH的DCM溶液重结晶，得到2，4-二氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(5.8g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.60-1.78(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，2.20-2.27(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，2.91-2.98(m，2H)，3.83(s，3H)，6.22(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93(ddd，J＝11.4，9.0，2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.5，2.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(br.s.，1H)，8.17(s，1H)，8.53(d，J＝11.4Hz，1H)，11.08(s，1H)，11.42(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝536。

实施例93：

4-氯-2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于制备实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.450g，0.91mmol)、27％氢氧化铵水溶液，4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.455g，1.83mmol)制备4-氯-2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.139，28％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.97(d，J＝6.59Hz，6H)，2.54(s，4H)，2.59-2.68(m，1H)，3.04(s，4H)，3.76(s，3H)，6.17(dd，J＝3.30，1.65Hz，1H)，6.45(d，J＝2.01Hz，1H)，6.59(d，J＝2.20Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.07(dd，J＝10.62，2.01Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.70(d，J＝8.42Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.16(s，1H)，8.59(s，1H)，10.72(s，1H)，11.29(s，1H).ESIMS(M+H)＝553。

实施例94：

2，3-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于制备实施例90所描述的方法，从6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺(0.500g，1.05mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.457g，1.83mmol)制备2，3-二氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.072g，13％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.97(d，J＝6.59Hz，6H)，2.54(s，4H)，2.63(ddd，J＝12.64，6.59，6.41Hz，1H)，3.04(s，4H)，3.76(s，3H)，6.17(dd，J＝3.30，1.65Hz，1H)，6.45(d，J＝2.01Hz，1H)，6.59(d，J＝2.20Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.07(dd，J＝10.62，2.01Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.70(d，J＝8.42Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.16(s，1H)，8.59(s，1H)，10.72(s，1H)，11.29(s，1H).ESIMS(M+H)＝537。

实施例95：

4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.630mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.250g，0.950mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.040g，12％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.14Hz，3H)，1.54(s，2H)，1.74(s，2H)，2.25(s，2H)，2.42(s，2H)，3.26(s，2H)，3.88(s，3H)，6.14(s，1H)，6.23-6.32(m，1H)，6.93(d，J＝7.69Hz，1H)，7.02(s，2H)，7.76(s，1H)，7.91(dd，J＝1.65，0.92Hz，1H)，7.97(dd，J＝11.72，8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝8.42Hz，1H)，8.33(s，1H)，9.08(dd，J＝14.65，7.69Hz，1H)，11.43(s，1H)，12.25(s，1H).ESI-MS(M+H)533.保留时间1.75分钟。

实施例96：

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.350g，0.76mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.21g，0.84mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.119g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(d，J＝6.4Hz，6H)，2.18-2.25(m，2H)，2.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.84(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.86(s，3H)，6.07-6.11(m，1H)，6.25(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.74(s，1H)，7.87-7.98(m，2H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.06(dd，J＝14.2，8.0Hz，1H)，11.41(s，1H)，12.23(s，1H)；ESIMS(M+)⁺＝534。

实施例97：

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.225g，0.55mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.150g，0.60mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.076g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.65(td，J＝12.0，3.1Hz，2H)，1.75(s，1H)，1.78(d，J＝3.3Hz，1H)，2.14-2.24(m，2H)，2.34-2.45(m，J＝12.7，5.2，2.9Hz，1H)，2.64-2.74(m，J＝6.1，6.1，1.6Hz，1H)，2.83-2.91(m，J＝9.0，2.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.25(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.7，2.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.89(s，1H)，7.93-7.99(m，2H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，9.07(dd，J＝14.3，8.1Hz，1H)，11.38(s，1H)，12.23(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝536。

实施例98：

4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(0.180g，0.72mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.123g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.64-1.76(m，4H)，1.94(t，J＝10.6Hz，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.39-2.46(m，1H)，2.95(d，J＝11.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.25(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.69(s，1H)，7.89-7.99(m，3H)，8.32(s，1H)，9.08(dd，J＝14.3，8.1Hz，1H)，11.39(s，1H)，12.24(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝536。

实施例99：

4，5-二氟-2-[(2-{[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.654mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶醇(0.220g，0.980mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.072g，22％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.43-1.54(m，2H)，1.83(d，J＝6.78Hz，2H)，2.77(t，J＝11.81Hz，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.76(s，3H)，4.64(d，J＝4.03Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.46(d，J＝10.80Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65(d，J＝8.79Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.93(dd，J＝11.81，9.06Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.07(dd，J＝14.28，7.87Hz，1H)，11.26(s，1H)，12.19(s，1H).ESIMS(M+H)+＝510。

实施例100：

2-[(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，5-二氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.250g，0.524mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(0.200g，0.681mmol)制备2-[(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，5-二氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.124g，41％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.32-1.42(m，2H)，1.47(d，J＝4.40Hz，4H)，1.55(d，J＝11.73Hz，2H)，1.78(d，J＝10.26Hz，2H)，2.25-2.36(m，1H)，2.46(s，4H)，2.60(t，J＝11.36Hz，2H)，3.68(d，J＝12.46Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.21(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.98，2.38Hz，1H)，6.61(d，J＝2.20Hz，1H)，6.90-6.97(m，1H)，7.60(s，1H)，7.66(d，J＝8.43Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.95(dd，J＝12.10，9.16Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.08(dd，J＝14.11，7.88Hz，1H)，11.28(s，1H)，12.21(s，1H)。

实施例101：

4，5-二氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.250g，0.524mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯胺(0.183g，0.63mmol)制备4，5-二氟-2-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.046g，15％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44-1.56(m，2H)，1.86(d，J＝12.09Hz，2H)，2.19-2.30(m，1H)，2.45(s，4H)，2.58-2.66(m，2H)，3.52-3.60(m，4H)，3.66(d，J＝12.09Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.21(d，J＝1.65Hz，1H)，6.48(d，J＝8.61Hz，1H)，6.61(d，J＝2.38Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.58(s，1H)，7.66(d，J＝8.24Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.95(d，J＝9.16Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.07(dd，J＝14.38，8.33Hz，1H)，11.26(s，1H)，12.19(s，1H).ESIMS(M+H)+＝579。

实施例102：

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0-250g，0.52mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(0.14g，0.58mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.069g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.99(d，J＝6.4Hz，6H)，2.56(d，J＝4.6Hz，4H)，2.60-2.69(m，1H)，3.08(s，4H)，3.76(s，3H)，6.20(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90-6.97(m，1H)，7.59(s，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.93(dd，J＝12.0，8.9Hz，1H)，8.26-8.33(m，1H)，9.05(dd，J＝14.5，8.1Hz，1H)，11.26(s，1H)，12.19(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝537.

实施例103：

2-[(2-{[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，5-二氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.20g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯胺(0.18g，0.76mmol)制备2-[(2-{[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，5-二氟苯甲酰胺，为浅绿色固体(0.0763g，23％，经3步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.04(s，3H)3.03-3.14(m，4H)3.58(q，J＝4.64Hz，4H)3.80(s，3H)6.22(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)6.51(dd，J＝8.43，2.57Hz，1H)6.67(d，J＝2.57Hz，1H)6.92-6.97(m，1H)7.63(s，1H)7.73(d，J＝8.43Hz，1H)7.87(s，1H)7.95(dd，J＝12.10，8.80Hz，1H)8.30(s，1H)9.07(dd，J＝14.30，8.07Hz，1H)11.29(s，1H)12.21(s，1H).ESIMS(M+H)+＝537.

实施例104：

4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.629mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯胺(0.192g，0.943mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.017g，6％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.03-3.10(m，4H)，3.70-3.76(m，4H)，3.77(s，3H)，6.20(d，J＝3.30Hz，1H)，6.47(d，J＝6.41Hz，1H)，6.63(d，J＝2.38Hz，1H)，6.93(dd，J＝3.39，2.11Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.93(dd，J＝11.99，9.06Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.05(dd，J＝14.01，7.97Hz，1H)，11.27(s，1H)，12.19(s，1H).ESIMS(M+H)+＝496。

实施例105：

4，5-二氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.500g，1.05mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯胺(0.341g，1.57mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.120g，20％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96(d，J＝6.60Hz，3H)，2.99-3.10(m，2H)，3.58(ddd，J＝6.87，3.85，3.57Hz，1H)，3.61(d，J＝3.30Hz，1H)，3.69-3.77(m，2H)，3.79(s，3H)，3.87(ddd，J＝11.55，3.67，3.48Hz，1H)，6.22(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.80，2.57Hz，1H)，6.61(d，J＝2.57Hz，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.60(s，1H)，7.73(d，J＝8.80Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.95(dd，J＝11.91，8.98Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.08(dd，J＝14.30，8.07Hz，1H)，11.28(s，1H)，12.20(s，1H).ESIMS(M+H)+＝510。

实施例106：

2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4，5-二氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.300g，0.630mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.200g，0.950mmol)制备2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-4，5-二氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.054g，17％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.17(s，3H)，2.22(s，6H)，2.99(s，2H)，6.20-6.24(m，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.13(d，J＝8.00Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.42，1.83Hz，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.93(dd，J＝11.72，9.15Hz，1H)，8.29-8.32(m，1H)，8.34(s，1H)，9.03(dd，J＝14.46，8.24Hz，1H)，9.55(s，1H)，11.27(s，1H)，12.29(s，1H).ESI-MS(M+H)495.保留时间1.57分钟。

实施例107：

4，5-二氟-2-[(2-{[5-{[(2S)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，5-二氟苯甲酰胺(0.30g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和(2S)-1-{[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]氧基}-3-(1-吡咯烷基)-2-丙醇(0.21g，0.75mmol)制备4，5-二氟-2-[(2-{[5-{[(2S)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.108g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.61-1.67(m，4H)，2.39-2.45(m，1H)，2.50(d，J＝2.2Hz，2H)，2.59(dd，J＝12.1，5.5Hz，1H)，3.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.75-3.82(m，4H)，3.84-3.93(m，2H)，4.76-4.85(m，1H)，6.28(dd，J＝3.5，1.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝3.7，2.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.90(s，1H)，7.93-8.01(m，2H)，8.33(s，1H)，9.08(dd，J＝14.3，8.1Hz，1H)，11.56(s，1H)，12.27(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝554。

实施例108：

5-氯-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从5-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.23g，0.95mmol)制备5-氯-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.029g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.32Hz，3H)1.50-1.61(m，2H)2.27(s，2H)2.54-2.55(m，6H)3.89(s，3H)6.15(s，1H)6.28(s，1H)6.93-7.03(m，4H)7.51(d，J＝11.16Hz，1H)7.61(s，1H)7.82-7.92(m，J＝2.20Hz，3H)8.26(d，J＝8.05Hz，1H)8.40(s，1H)8.95(d，J＝9.15Hz，1H)11.44(s，1H)11.91(s，1H).ESIMS(M+H)+＝532。

实施例109：

5-氯-2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从5-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.20g，0.95mmol)制备5-氯-2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.048g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.14(s，3H)2.21(s，6H)2.99(s，2H)6.20(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)6.92(dd，J＝3.39，2.29Hz，1H)7.09-7.20(m，2H)7.35(dd，J＝8.33，2.11Hz，1H)7.74(d，J＝2.01Hz，1H)7.79-7.90(m，2H)8.18(s，1H)8.36(s，1H)8.90(d，J＝8.97Hz，1H)9.58(s，1H)11.23(s，1H)11.97(s，1H).ESIMS(M+H)+＝292。

实施例110：

4-氯-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯胺(0.23g，0.95mmol)制备4-氯-2-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.033g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.87(t，J＝7.33Hz，3H)1.51-1.56(m，2H)2.24-2.29(s，2H)2.39-2.59(m，6H)3.88(s，3H)6.13(s，1H)6.27-6.28(m，1H)6.93-6.97(m，1H)7.00-7.09(m，3H)7.56(s，1H)7.80-7.85(m，2H)8.18(d，J＝8.61Hz，1H)8.35(s，1H)8.99(d，J＝2.20Hz，1H)11.42(s，1H)12.23(s，1H).ESIMS(M+H)+＝532。

实施例111：

4-氯-2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.30g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和N¹-(3-氨基-4-甲基苯基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺(0.20g，0.95mmol)制备4-氯-2-{[2-({5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-甲基苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(0.038g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.17(s，3H)2.22(s，6H)3.00(s，2H)6.23-6.24(m，1H)6.94-6.96(m，2H)7.11(d，J＝8.42Hz，1H)7.35-7.38(m，1H)7.72-7.74(m，1H)7.78(s，1H)7.79-7.81(m，1H)8.26(s，1H)8.32(s，1H)8.93(d，J＝2.20Hz，1H)9.54(s，1H)11.26(s，1H)12.28(s，1H).ESIMS(M+H)+＝493。

实施例112：

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺。

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯胺(0.40g，1.0mmol)制备2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.180g，42％产率)。ESIMS(M+H)⁺＝665.1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.05-1.36(m，6H)，1.66-1.75(m，2H)，1.75-1.81(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，2.52-2.59(m，2H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-2.96(m，2H)，3.02(s，3H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.81(s，3H)，6.21(d，J＝2.9Hz，1H)，6.47(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.10(s，1H)，8.50(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，10.45(s，1H)，11.30(s，1H)。

实施例113：

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.250g，0.543mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.300g，0.815mmol)制备2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.346g，40％产率)。(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.48-1.56(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.57-2.62(m，6H)，2.82(s，3H)，3.05-3.08(m，4H)，3.62-2.65(m，2H)，3.77(s，3H)，6.17(s，1H)，6.43(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，6.59(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.05(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，10.41(s，1H)，11.26(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝638。

实施例113(可替代制备方法)

步骤A/中间体D73：8-氟-5-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

将2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺盐酸盐(3g，7.41mmol)和2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(3g，6.52mmol)在三氟乙醇(200mL)和HCl的二噁烷(14.16ml，56.6mmol)中的溶液和KI(300mg，1.807mmol)在300mL压力瓶中在鼓风罩(blast shield)后面在90℃下搅拌15小时。冷至室温后，用NaHCO₃(400mL)水溶液中和反应，将黑色混悬液加入到CH₂Cl₂(500mL)中，分层。再加入盐水(200mL)帮助分为有机层和水层。减压浓缩有机层，然后悬浮于CH₂Cl₂(20mL)和Et2O(150mL)。过滤固体，得到8-氟-5-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮，为棕色粉末(4.5g，5.81mmol，89％产率)。该物质使用时无需进一步纯化。ESIMS(M+H)+＝775.32(100％)。

步骤B/中间体D74：2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

将8-氟-5-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(4.5g，5.81mmol)和30％NH₄OH水溶液(75mL，5.81mmol)和四氢呋喃(75mL)的溶液在200mL圆底烧瓶中在室温下搅拌过夜。所得溶液用乙酸乙酯(250mL)和盐水(50mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩在硅藻土上，在SiO₂上纯化(1-10％MeOH的CH₂Cl₂溶液和0.1％NH₄OH)，得到2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(2.78g，3.51mmol，60％产率)，为与几种其它产物的混合物。所需产物为主要组分。产物重量为2.78g。ESIMS(M+H)+＝792.42(100％)。该物质在下面的步骤使用时未经进一步纯化。

步骤C/实施例113(可替代制备方法)：2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

将2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(2.78g，3.51mmol)和1，4-二噁烷(100mL)的混悬液在200mL密封烧瓶中在85℃浴中搅拌11小时。所得溶液用乙酸乙酯(200mL)和盐水(50mL)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤，浓缩在硅藻土上，用SiO₂柱色谱法纯化(1-10％MeOH的CH₂Cl₂溶液和0.1％NH₄OH)，得到2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(1.0g，1.568mmol，44.7％产率)。将该物质在100mL圆底烧瓶中与约600mg得自另一批的纯物质混合。加入THF(10mL)，所得浆液超声2分钟。加入醚(30mL)，所得浆液超声2分钟。过滤浆液，收集固体。将固体置于0.5torr的高度真空泵下2小时，得到2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(1.4g，2.195mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.48-1.56(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.57-2.62(m，6H)，2.82(s，3H)，3.05-3.08(m，4H)，3.62-2.65(m，2H)，3.77(s，3H)，6.17(s，1H)，6.43(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，6.59(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.05(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，10.41(s，1H)，11.26(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝638。

实施例114：

2-氟-6-[(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.400g，0.87mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(0.496g，1.48mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.245g，46％产率)。(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.45-1.55(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.25-2.30(m，1H)，2.43-2.64(complex m，12H)，3.64-3.67(m，2H)，3.79(s，3H)，4.50(dt，J_HF＝47.7Hz，J＝5.0，2H)，6.19-6.20(m，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.61(sharp m，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.08(s，1H)，8.47(d，J＝8.5Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.29(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝606。

实施例115：

2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.400g，0.87mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺(0.518g，1.31mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.165g，28％产率)。(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.45-1.55(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.40-2.68(complex m，12H，被DMSO干扰peak)，3.01(s，3H)，3.26(t，J＝6.8，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.79(s，3H)，6.19-6.20(m，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.61(sharp m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.08(s，1H)，8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，10.44(s，1H)，11.29(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝666。

实施例116

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D4：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸

将2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(50g，146mmol)和2-氨基-6-氟苯甲酸(27.2g，175mmol)(例如，得自AcrosOrganics，Belgium)在iPrOH(1200mL)和30mL DIEA中的浆液加热至回流。1小时后，溶液变为澄清棕色，此时通过蒸馏除去约450mL溶剂。剩下的混合物用DIEA(90mL)处理，加热回流16小时。然后再将反应混合物蒸馏浓缩除去溶剂(400mL经4小时)，然后继续加热回流过夜。所得混合物冷至室温，减压浓缩，得到粘稠油状物，将其用EtOAc(1.3L)稀释，然后依次用1N HCl溶液(2×500mL)和饱和NaHCO₃溶液(500mL)洗涤。分离的有机层再用饱和NaCl溶液(500mL)稀释，生成粘稠沉淀物。过滤全部混合物，固体用Et₂O洗涤。在真空干燥箱中在60℃下干燥所得固体，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸，为黄色固体(61.63g，92％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.37(s，3H)，6.67(d，J＝3.85Hz，1H)，6.71-6.81(m，1H)，7.31(td，J＝8.33，6.04Hz，1H)，7.48(d，J＝8.24Hz，2H)，7.74(d，J＝4.03Hz，1H)，7.98(d，J＝8.42Hz，2H)，8.36(d，J＝8.24Hz，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝461.06。

步骤B/中间体D5：5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸(33.05g，71.7mmol)和THF(1000mL)的浆液用几滴DMF和纯草酰氯(12.55mL，143mmol)处理。所得细浆液在室温下搅拌3小时，然后～5℃下保持17小时。过滤冷却的浆液，固体用冷THF洗涤，然后在真空干燥箱中在室温下干燥4小时，得到5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐，为浅黄色固体(～34.6g，定量产率～100％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.41(s，3H)，7.10-7.20(m，2H)，7.45(d，J＝8.24Hz，2H)，7.56(d，J＝8.24Hz，1H)，7.67(d，J＝3.85Hz，1H)，7.77(td，J＝8.20，5.59Hz，1H)，8.11(d，J＝8.42Hz，2H)；ESIMS(M+H)⁺＝442.99(100％)。

步骤C/中间体D6：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(9.0g，18.78mmol)和1-[(二甲基胺(diemthylamine))乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(inol)-6-胺(5.85g，23.47mmol)(可按照上面描述的制备中间体B95的方法制备)的四氢呋喃(600mL)混悬液在80℃下保持10小时。将溶液冷至室温，加入2.0M甲基胺的THF溶液(94mL，188mmol)，所得混悬液在室温下剧烈搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，所有固体快速溶解。有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(10.85g，15.80mmol，84％)，为黄色泡沫状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)，2.32(s，3H)，2.73(d，J＝4.77Hz，3H)，3.16-3.22(m，4H)，3.72(s，3H)，4.23(s，2H)，6.54(d，J＝4.03Hz，1H)，6.89-6.97(m，1H)，7.03(s，1H)，7.20-7.32(m，4H)，7.90-8.01(m，3H)，8.20(d，J＝16.86Hz，2H)，8.43(dd，J＝4.58，2.02Hz，1H)，10.16(s，1H).ESIMS(M+H)＝687。

步骤D/实施例116：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将上面的步骤C描述的多批制备的2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(26g，37.9mmol)的二噁烷(900mL)浅棕色溶液用1N KOH水溶液(379mL，379mmol)处理。所得混合物在90℃浴中加热3小时。所得混合物冷至室温，然后用EtOAc(500mL)稀释。分离有机层，依次用2N NaOH水溶液(2×200mL)和饱和NaCl溶液(300mL)洗涤，然后浓缩至粘稠浆液。过滤所得浆液，固体用Et₂O洗涤。将滤液浓缩至浆液，过滤，与前面的残留物合并，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为浅棕色固体(16.9g，84％，产率)。浓缩剩下的滤液，用快速硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，又得到1g(5％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.28(s，6H)，2.82(d，J＝4.40Hz，3H)，3.08-3.15(m，2H)，3.22(s，2H)，3.79(s，3H)，4.16(t，J＝8.25Hz，2H)，6.27(d，J＝1.83Hz，1H)，6.80-6.89(m，1H)，6.92(d，J＝2.20Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.36(d，J＝8.43Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.10(s，1H)，11.06(s，1H).ESIMS(M+H)＝533。

步骤D(可替代的)/实施例116a(一水合物制备)2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺一水合物。

将用上面的步骤C中描述的方法制备的2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(19.1kg，27.8mol)的浅棕色溶液悬浮于二噁烷(191L，10体积)，用15％KOH水溶液(76.4L，4体积)处理。将混合加热至回流(约85℃)。一旦混悬液变为均相，即将反应混合物保持回流2小时。在过程中监测2小时后反应完毕。中断加热，浓缩混悬液除去约80L溶剂。加入水(141L)，将混悬液在室温下搅拌1小时。通过离心机过滤。所得固体用水洗涤，直至滤液变清，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺一水合物，为浅棕色固体(14.1kg，95％产率)。

NMR分析确证为2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺。粉末x-射线衍射证实了一水合物的存在，由图1所示的图谱确证，包括表1中的峰。

表1

实施例117

2-[(2-{[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.127g)、27％氢氧化铵水溶液和1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.065g)制备2-[(2-{[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.044g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.33(s，1H)，10.53(s，1H)，8.48(d，J＝8.43Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.47(m，2H)，6.97-7.02(m，1H)，6.86-6.94(m，1H)，6.82(s，1H)，6.23(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.24(t，J＝8.25Hz，2H)，2.95-3.06(m，2H)，2.81(t，J＝7.88Hz，2H)，2.36-2.45(m，2H)，2.13(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝505。

实施例118

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-b-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g)、27％氢氧化铵水溶液和1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.200g)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-b-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.086g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.25(s，1H)，10.50(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(d，J＝8.42Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.52(s，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.90(s，2H)，6.78-6.87(m，1H)，6.18(d，J＝1.47Hz，1H)，4.10(t，J＝8.42Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.09(t，J＝8.33Hz，2H)，2.46-2.58(m，4H)，2.12(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝533。

实施例119

4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.450g)，1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.260g)、碘化钾(0.005g)和4.0M盐酸的二噁烷溶液(3mL)在2，2，2-三氟乙醇(20mL)中的混悬液在压力瓶中在80℃下保持12小时。冷却反应，倒入饱和碳酸氢钠(aq)/二氯甲烷，有机层减压得到残留物，所得固体用乙醚研磨，得到10-氯-5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，12-二氢-7H-61⁵-吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7-酮(0.350g)，为橙色固体。保存剩下的滤液用于下面4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺的合成。将研磨得到的固体在四氢呋喃(30mL)和27％氢氧化铵水溶液(30mL)之间分配，剧烈搅拌24小时。用盐水/乙酸乙酯洗涤溶液，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物。固体溶于1，4-二噁烷(8mL)，与2.0N氢氧化钠(8mL)一起加入到微波管中。混合物在微波辐射下在120℃快速搅拌8分钟，冷却，倒入乙酸乙酯/四氢呋喃/饱和碳酸氢钠中，有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.052g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.33(s，1H)，10.93(s，1H)，8.67(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.70(s，1H)，7.02(dd，J＝10.81，2.02Hz，1H)，6.97-6.99(m，1H)，6.95(s，1H)，6.21(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，4.13(t，J＝8.62Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.12(s，2H)，3.09(t，J＝8.60Hz，2H)，2.21(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝553。

实施例120

4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将上面4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺的合成中产生的滤液浓缩得到的残留物溶于四氢呋喃(10mL)，加入2.0M甲基胺的THF(5mL)溶液。所得溶液搅拌12小时，减压浓缩得到残留物。固体溶于1，4-二噁烷(8mL)，与2.0N氢氧化钠(8mL)一起加入到微波管中。混合物在微波辐射下在120℃快速搅拌8分钟，冷却，倒入乙酸乙酯/四氢呋喃/饱和碳酸氢钠中，有机层用硫酸钠干燥，减压得到残留物，在SiO₂上用色谱法纯化，得到4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.078g)；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.31(s，1H)，10.53(s，1H)，8.62(d，J＝2.57Hz，1H)，8.49-8.56(m，2H)，7.67(s，1H)，7.05(dd，J＝10.26，1.83Hz，1H)，6.96-7.00(m，1H)，6.95(s，1H)，6.21-6.28(m，1H)，4.13(t，J＝8.43Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.13(s，2H)，3.09(t，J＝8.62Hz，2H)，2.80(d，J＝4.77Hz，3H)，2.21(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝567。

实施例121

2-氟-6-[(2-{[2-甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g)、27％氢氧化铵水溶液和2-甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.165g)制备2-氟-6-[(2-{[2-甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.094g)；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.34(s，1H)，10.38(s，1H)，8.36(d，J＝8.43Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.38-7.47(m，1H)，6.98(dd，J＝3.67，2.20Hz，1H)，6.95(dd，J＝10.63，8.43Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.25(dd，J＝3.67，1.83Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.35(s，2H)，2.76(t，J＝5.87Hz，2H)，2.56(t，J＝5.68Hz，2H)，2.32(s，3H).ESIMS(M+H)⁺＝462。

实施例122

2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.350g)、27％氢氧化铵水溶液和6-(甲氧基)-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.346g)制备2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(0.212g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.32(s，1H)，10.37(s，1H)，8.36(d，J＝8.43Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.33-7.51(m，2H)，6.96-7.01(m，1H)，6.86-6.96(m，1H)，6.69(s，1H)，6.25(dd，J＝3.48，2.02Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，2H)，2.90(d，J＝11.00Hz，2H)，2.71(s，4H)，2.27-2.37(m，1H)，2.20(t，J＝6.97Hz，2H)，1.85(t，J＝12.83Hz，2H)，1.77(d，J＝10.63Hz，2H)，1.33-1.57(m，4H)，0.84(t，J＝7.33Hz，3H).ESIMS(M+H)⁺＝573。

实施例123

2-[(2-{[2-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.300g)、27％氢氧化铵水溶液和2-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.214g)制备2-[(2-{[2-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(0.125g)；¹H 80℃NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，8.39(d，J＝8.43Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.80(s，2H)，7.48(q，J＝7.82Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.98(s，1H)，6.86-6.96(m，1H)，6.80(s，1H)，6.28(d，J＝1.83Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.85(s，3H)，3.73(s，2H)，3.32-3.44(m，1H)，2.81(s，2H)，2.22(s，6H)，1.09(t，J＝6.23Hz，1H).由于几何异构组分的存在有许多宽的/无特征的峰。ESIMS(M+H)⁺＝533。

实施例124

3-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-萘甲酰胺

按照通用实验设计III，从3-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-萘甲酰胺(0.300g)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.175g)制备3-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-萘甲酰胺，为黄色固体(0.073g)。保存随后5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-3，14-二氢-7H-61⁵-苯并[g]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7-酮的研磨产生的滤液用于下面的反应；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.77(s，1H)，11.21(s，1H)，9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.36(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76(d，J＝8.06Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.41(d，J＝8.06Hz，1H)，7.34(t，J＝7.33Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.25(dd，J＝3.11，1.83Hz，1H)，4.16(t，J＝8.33Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.17(t，J＝8.24Hz，2H)，2.98(s，2H)，1.99(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝551。

实施例125

3-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基-2-萘甲酰胺

将包含5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-3，14-二氢-7H-61⁵-苯并[g]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7-酮(上面产生的)的滤液减压得到残留物，重新溶于四氢呋喃，加入2.0M甲基胺的四氢呋喃(5mL)溶液。所得溶液搅拌12小时，减压蒸发所有的固体得到纯度足以直接用于下面的转化的粗3-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-N-甲基-2-萘甲酰胺。向3-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-N-甲基-2-萘甲酰胺(100mg，0.139mmol)的MeOH/THF(1∶1，10mL)溶液中加入甲氧基钠(113mg，2.087mmol)。所得溶液升至80℃反应45分钟。冷至室温，倒入饱和NaCl水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(25mL)稀释。有机层用固体硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，在SiO₂上用色谱法纯化，得到3-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基-2-萘甲酰胺，为黄色固体(0.055g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.42(s，1H)，11.20(s，1H)，9.22(s，1H)，8.89-9.00(m，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.78(d，J＝8.06Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46-7.54(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.34(t，J＝7.42Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.28(dd，J＝3.02，1.74Hz，1H)，4.16(t，J＝8.33Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.16(t，J＝8.42Hz，2H)，2.97(s，2H)，2.85(d，J＝4.58Hz，3H)，2.00(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝565。

实施例126

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-6-氟苯甲酰胺

将两份单独的2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(6.25g，13.59mmol)、1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(3.90g，15.63mmol)、KI(2.256g，13.59mmol)和HCl(4.0M的二噁烷溶液，13.59ml，54.4mmol)在2，2，2-三氟乙醇(200ml)中的混悬液在密封压力烧瓶中在90℃加热16小时。冷却反应，合并，倒入二氯甲烷/饱和碳酸氢钠，有机层减压得到残留物，用乙醚研磨，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(15g，22.9mmol，84％)。将5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(500mg，0.763mmol)和2.0M乙基胺的四氢呋喃(2.67ml，5.34mmol)溶液在THF(10ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。粗反应混合物移取到硅藻土上，在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-N-乙基-6-氟苯甲酰胺(275mg，0.392mmol，51.5％)，为浅棕色固体。将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-N-乙基-6-氟苯甲酰胺(.275g，0.392mmol)的1，4二噁烷/2.0N NaOH混悬液在微波中在120℃下加热11分钟。所得溶液倒入乙酸乙酯/饱和氯化钠，有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-6-氟苯甲酰胺(150mg，0.274mmol，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.21(s，1H)，9.91(s，1H)，8.59(s，1H)，8.55(t，J＝5.77Hz，1H)，8.27(d，J＝8.42Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.20-7.34(m，1H)，6.87-6.95(m，2H)，6.84(d，J＝9.34Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.13(t，J＝8.42Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.18-3.26(m，2H)，3.13(s，2H)，3.07(t，J＝8.24Hz，2H)，2.21(s，6H)，0.97-1.13(m，3H).ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例127

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(500mg，1.043mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(333mg，1.200mmol)的THF(8ml)溶液在密封压力瓶中在75℃下加热16小时。减压浓缩溶液。悬浮于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层减压得到残留物，用乙醚研磨，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.472g，0.690mmol，66.2％)，为浅绿黄色固体。将5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.472g，0.690mmol)和2.0M甲基胺的THF(2.76ml，5.52mmol)溶液在THF(40ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应倒入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，重新溶于1，4-二噁烷(8ml)，与2.0N NaOH(aq)(8ml)一起加入到微波安全管中。将其在微波辐射下加热至120℃快速搅拌12分钟，冷至室温，倒入THF/乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液(aq)。有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-3，3-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.202g，0.360mmol，52.2％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.26(s，1H)，10.14(s，1H)，8.56(s，1H)，8.54(d，J＝4.61Hz，1H)，8.34(d，J＝8.43Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.25-7.35(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)，6.85-6.93(m，1H)，6.21-6.32(m，1H)，3.93(s，2H)，3.79(s，3H)，3.17(s，2H)，2.79(d，J＝4.41Hz，3H)，2.24(s，6H)，1.32(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝561。

实施例128

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(550mg，1.147mmol)和5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(363mg，1.320mmol)在2，2，2-三氟乙醇(50ml)中的混悬液在90℃下保持2小时。冷却溶液，倒入二氯甲烷/饱和碳酸氢钠，有机层减压得到残留物。用乙醚研磨，得到8-氟-5-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.390g，0.572mmol，49.9％)，为浅黄色固体，被25％的相应开环三氟乙基酯污染。将该混合物(0.390g，0.572mmol)直接溶于四氢呋喃(50ml)，加入2.0M MeNH₂的THF(2.86ml，5.72mmol)溶液。所得溶液在室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠(aq)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物。将残留物溶于1，4-二噁烷(8ml)/2.0N NaOH(aq)(8ml)，在120℃微波加热12分钟。冷却反应管，将其内容物用THF/EtOAc/饱和氯化钠溶液(aq)稀释。有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.096g，0.172mmol，30.0％)，为灰色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.27(s，1H)，10.14(s，1H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(d，J＝8.63Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.26-7.38(m，1H)，6.92-6.99(m，2H)，6.83-6.92(m，1H)，6.28(dd，J＝3.31，1.91Hz，1H)，4.07-4.30(m，2H)，3.77(s，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.07-3.16(m，2H)，2.93-3.04(m，1H)，2.80(d，J＝4.61Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.11-2.21(m，1H)，1.77(m，4H).ESIMS(M+H)⁺＝559。

实施例129

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(550mg，1.147mmol)和5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(363mg，1.320mmol)在2，2，2-三氟乙醇(50ml)中的混悬液在80℃下保持2小时。冷却溶液，倒入饱和碳酸氢钠/二氯甲烷，有机层减压得到残留物。将残留物用乙醚研磨，得到8-氟-5-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(425mg，0.623mmol，54.3％)，为浅黄色固体。向8-氟-5-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(425mg，0.623mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入2.0MMeNH₂的THF(3.12ml，6.23mmol)溶液，所得溶液在室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠(aq)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物。将残留物溶于1，4-二噁烷(8ml)/2.0N NaOH(aq)(8ml)，在120℃微波加热12分钟。冷却反应管，将其内容物用THF/EtOAc/饱和氯化钠溶液(aq)稀释。有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-D-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.205g，0.367mmol，58.9％)，为灰色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.27(s，1H)，10.15(s，1H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(d，J＝8.43Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.22-7.38(m，1H)，6.92-6.97(m，2H)，6.88(t，J＝9.30Hz，1H)，6.28(dd，J＝3.51，1.91Hz，1H)，4.08-4.26(m，2H)，3.78(s，3H)，3.17-3.23(m，1H)，3.12(t，J＝7.62Hz，2H)，2.93-3.04(m，1H)，2.80(d，J＝4.21Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.11-2.22(m，1H)，1.70-1.85(m，4H).ESIMS(M+H)⁺＝559。

实施例130

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.600g，1.252mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.274g，1.252mmol)的混悬液在压力管中在四氢呋喃(20ml)中保持在70℃下16小时。冷却反应，打开，减压浓缩，重新溶于二氯甲烷/2，2，2-三氟乙醇(约15mL)。加入饱和碳酸氢钠，所有固体溶解。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物，用乙醚研磨，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.696g，1.112mmol，89％)，为黄色固体。将5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.696g，1.112mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混悬液用2.0M甲基胺/THF(3.34ml，6.67mmol)处理，经24小时，所有固体溶解。将溶液倒入饱和碳酸氢钠/EtOAc，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物。残留物溶于1，4-二噁烷(8ml)/2.0N NaOH(aq)(8ml)，在120℃微波加热12分钟。冷却溶液，倒入乙酸乙酯/THF/饱和氯化钠溶液(aq)，有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.230g，0.458mmol，41.1％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.33(s，1H)，10.20(s，1H)，8.89(s，1H)，8.54(d，J＝7.62Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.83(d，J＝7.22Hz，1H)，7.34-7.48(m，1H)，7.10(d，J＝8.23Hz，1H)，6.85-7.01(m，3H)，6.29(dd，J＝3.41，1.81Hz，1H)，4.15(t，J＝8.23Hz，2H)，3.21(s，2H)，2.99-3.12(m，2H)，2.79(d，J＝4.61Hz，3H)，2.27(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝503。

实施例131

2-[(2-{[5-氯-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.550g，1.147mmol)和5-氯-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.291g，1.147mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混悬液在耐用容器中保持在80℃下16小时。冷却反应容器，减压除去THF，所得固体在二氯甲烷/三氟乙醇/饱和碳酸氢钠之间分配。有机层减压得到残留物，用乙醚研磨，得到5-{[5-氯-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.550g，0.833mmol，72.6％)，为相当纯的(约70-80％)绿色固体。将5-{[5-氯-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.550g，0.833mmol)和2.0M甲基胺/THF(2.500ml，5.00mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液在室温下搅拌5小时。将反应直接移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到中间体甲苯磺酸酯，为黄色泡沫状物。将该中间体溶于1，4-二噁烷(8ml)，与2.0N NaOH(aq)(8ml)一起加入到微波管中。在120℃微波加热12分钟，然后冷却，用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠/THF稀释，所得有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-[(2-{[5-氯-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.068g)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.31(s，1H)，10.19(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(s，1H)，8.32(d，J＝8.63Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.33(s，1H)，7.20-7.30(m，1H)，6.92-6.97(m，J＝3.01Hz，1H)，6.83-6.92(m，1H)，6.26(dd，J＝3.41，1.81Hz，1H)，4.21(t，J＝8.43Hz，2H)，3.20(s，2H)，3.09-3.17(m，2H)，2.80(d，J＝4.61Hz，3H)，2.24(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝537。

实施例132

2-[(2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(500mg，1.043mmol)和1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(289mg，1.043mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10ml)溶液在压力烧瓶中省直90℃保持3小时。冷却反应管，将其内容物倒入饱和碳酸氢钠/二氯甲烷。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压得到残留物。将残留物用乙醚研磨，得到黄色固体(约310mg)。将该固体悬浮于四氢呋喃(100ml)，加入2.0M甲基胺的THF(5.22ml，10.43mmol)溶液。所得溶液搅拌16小时，减压浓缩至固体，得到2-({2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(310mg，0.434mmol，41.6％)，为黄色固体。将2-({2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(310mg，0.434mmol)的1，4-二噁烷(8.00ml)溶液与2.0N NaOH(aq)(8ml)一起加入到微波管中。密封微波管，在120舒适度加热12分钟。冷却反应，打开，倒入乙酸乙酯/THF/饱和氯化钠溶液。有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.085g，0.152mmol，35.0％)，为浅紫色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.34(s，1H)，10.06(s，1H)，8.49(d，J＝4.21Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.20(d，J＝8.24Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.27-7.39(m，1H)，6.86-6.99(m，2H)，6.78(s，1H)，6.26(s，1H)，3.80(s，3H)，3.66(t，J＝5.31Hz，2H)，3.27(s，2H)，2.74(d，J＝4.39Hz，3H)，2.62(s，2H)，2.28(s，2H)，2.06(s，3H)，1.71-1.89(m，2H)，0.74(s，3H).ESIMS(M+H)⁺＝561。

实施例133

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(乙氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(550mg，1.147mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(乙氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(318mg，1.147mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混悬液在压力容器中在75℃下搅拌16小时。除去所有挥发物，固体在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层减压得到残留物，所得固体用乙醚研磨，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(乙氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(548mg，0.801mmol，69.8％)，为黄色固体。将5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(乙氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.548g，0.801mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液用甲基胺的THF(2.0M)(3.21ml，6.41mmol)处理，搅拌16小时。加入硅藻土，加压除去挥发物，残留物用柱色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(乙基氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(310mg)。将该甲苯磺酸酯溶于1，4-二噁烷(8ml)/2.0N NaOH(aq)(8ml)，加入到微波管中，在120℃微波加热12分钟。冷却反应，用乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液(aq)稀释，有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(乙基氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.110g，0.196mmol，24.48％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.37(s，1H)，10.10(s，1H)，8.47-8.57(m，1H)，8.42(s，1H)，8.24(d，J＝6.82Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.30-7.42(m，1H)，6.99(d，J＝3.01Hz，1H)，6.89-6.98(m，1H)，6.81(s，1H)，6.29(dd，J＝3.41，1.81Hz，1H)，4.03-4.17(m，2H)，3.70(t，J＝6.72Hz，2H)，3.20(s，2H)，2.79(d，J＝4.41Hz，3H)，2.61-2.70(m，2H)，2.09(t，J＝9.43Hz，6H)，1.77-1.92(m，2H)，1.37(t，J＝6.82Hz，3H).ESIMS(M+H)⁺＝561。

实施例134

2-[(2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺。

步骤A/中间体D7：2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(212mg，2mmol)，2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(836mg，1.8mmol)、KI(5.6mg，0.03mmol)在2，2，2-三氟乙醇(10mL)中的浆液用4N HCl的二噁烷溶液(1.8mL，7.2mmol)处理。反应混合物在密封管中在80℃加热过夜，然后冷至室温。将一半反应混合物用THF(100mL)和27％NH₄OH水溶液(100mL)稀释。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干。残留物CH₂Cl₂(10mL)中超声，然后过滤。滤液用硅胶色谱法纯化，用8-10％THF/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(192mg，34％，2步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.16(s，3H)，2.35(s，3H)，3.19(t，J＝8.33Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.15(t，J＝8.33Hz，2H)，6.50(d，J＝3.85Hz，1H)，6.92(t，J＝9.25Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.15-7.40(m，4H)，7.90-7.99(m，3H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝8.61Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)，10.49(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝630.13。

步骤B/实施例134 2-[(2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺。

将2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(104mg，0.17mmol)的甲醇(10mL)和THF(20mL)溶液用甲氧基钠(0.5M的MeOH溶液，3.3mL，1.7mmol)溶液处理。所得混合物在室温下搅拌2天，然后用EtOAc(100mL)和饱和NaCl溶液稀释。有机层用饱和NaHCO₃溶液洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用0-5％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(63mg，81％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.13(s，3H)，3.09-3.19(m，2H)，3.78(s，3H)，4.06-4.15(m，2H)，6.23(s，1H)，6.88(J＝9.71Hz，9.34Hz，1H)，6.95(s，2H)，7.27-7.37(m，1H)，7.58(s，1H)，8.02(s，1H)，8.10(s，1H)，8.50(d，J＝8.42Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.52(s，1H)，11.29(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝475.99。

实施例135

2-[(2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺。

步骤A/中间体D8：2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将制备2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺中得到的剩下的一半反应混合物用THF(100mL)和甲基胺(2M，9mL)，18mmol)溶液稀释。反应混合物搅拌过夜，然后浓缩至干。残留物在CH₂Cl₂(15mL)中超声，过滤。滤液用硅胶色谱法纯化，用10％THF/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(236mg，41％，2步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.75(d，J＝4.4Hz，3H)，3.19(d，J＝8.24Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.15(d，J＝8.33Hz，2H)，6.55(d，J＝3.85Hz，1H)，6.94(t，J＝9.25Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.17-7.41(m，4H)，7.93(d，J＝8.24Hz，2H)，7.98(J＝8.42Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.19(s，1H)，8.36-8.52(m，1H)，10.16(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝644.20。

步骤B/实施例1352-[(2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(130mg，0.2mmol)的MeOH(10mL)和THF(20mL)溶液用甲氧基钠(0.5M的MeOH溶液，4mL，2mmol)溶液处理。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)和饱和NaCl溶液稀释。有机层用饱和NaHCO₃溶液洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用0-5％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-乙酰基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为驼色固体(73mg，75％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.13(s，3H)2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，3.12(t，J＝8.42Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.10(t，J＝8.42Hz，2H)，6.27(d，J＝1.28Hz，1H)，6.86-6.98(m，3H)，7.28-7.37(m，1H)，7.55(s，1H)，8.34(d，J＝8.61Hz，1H)，8.55(br s，1H)，8.63(s，1H)，10.14(s，1H)，11.27(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝489.98。

实施例136

2-[(2-{[1-(N，N-二乙基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将1-[(二乙基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(200mg，0.72mmol)和2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(330mg，0.71mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(0.7mL，2.87mmol)在2，2，2-三氟乙醇(10mL)中的混合物在密封容器中在80℃加热8小时。冷至室温后，将一半反应混合物用THF(80mL)和27％NH₄OH水溶液(80mL)稀释。反应混合物搅拌3小时，浓缩。将残留物加入到CH₂Cl₂(200mL)中，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用20％0.5M NH₃的二噁烷/THF溶液洗脱。所得产物溶于THF(10mL)和THF(20mL)，用甲氧基钠(0.5M的MeOH溶液，4mL，2mmol)溶液处理。将反应混合物搅拌2天。浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用4％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，然后用Et₂O(15mL)研磨，得到2-[(2-{[1-(N，N-二乙基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(41mg，20％，3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.99(t，J＝6.68Hz，6H)，2.58(br s，4H)，3.12(t，J＝8.15Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.24(t，J＝8.15Hz，2H)，6.22(s，1H)，6.86(t，J＝9.43Hz，1H)，6.96(s，2H)，7.31(q，J＝7.94Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.02(s，1H)，8.11(s，1H)，8.53(d，J＝8.24Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.56(s，1H)，11.29(s，1H)，缺失带两个质子的CH₂信号，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝547.38。

实施例137

2-[(2-{[1-(N，N-二乙基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将制备2-[(2-{[1-(N，N-二乙基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺时得到的剩下的一半反应混合物用THF(100mL)和甲基胺(1M的THF溶液，10mL)溶液稀释。4小时后，浓缩反应混合物，所得残留物在CH₂Cl₂(10mL)中超声，过滤。滤液用硅胶色谱法纯化，用0-5％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。所得产物溶于THF(10mL)和MeOH(20mL)，用甲氧基钠(0.5M的MeOH溶液，4mL，2mmol)溶液处理。将反应混合物搅拌2天，然后浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用4％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-(N，N-二乙基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(60mg，30％，3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(t，J＝7.15Hz，6H)2.58(q，J＝6.72Hz，4H)2.80(d，J＝4.77Hz，3H)，3.12(t，J＝8.43Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.24(t，J＝8.43Hz，2H)，6.27(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.76-7.03(m，3H)，7.26-7.39(m，1H)，7.57(s，1H)，8.36(d，J＝8.43Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.62(s，1H)，10.16(s，1H)，11.26(s，1H)，缺失带两个质子的CH₂信号，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝561.27。

实施例138

2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(250mg，0.91mmol)和2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(501mg，1.09mmol)在2，2，2-三氟乙醇中的白色浆液在80℃加热17小时。将一半的反应混合物用THF(100mL)和27％NH₄OH水溶液(100mL)稀释，搅拌1天。蒸发有机挥发物，残留物用CH₂Cl₂稀释。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。将残留物溶于THF，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。所得粗产物加入到THF(20mL)和NaOMe溶液(0.5M的eOH溶液，6mL，3mmol)中，在室温下保持1天。所得混合物浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(85mg)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.64(br s，4H)，2.51(br s，4H)，3.01-3.14(m，2H)，3.27(s，2H)，3.72(s，3H)，4.05-4.18(m，2H)，6.17(s，1H)，6.81(t，J＝9.34Hz，1H)，6.90(s，2H)，7.20-7.32(m，1H)，7.55(s，1H)，7.96(s，1H)，8.05(s，1H)，8.46(d，J＝8.24Hz，1H)，8.56(s，1H)，10.49(s，1H)，11.24(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝545.25。

实施例139

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将制备2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺得到的反应混合物的剩下的一半用THF和MeNH₂(2M的THF溶液，10mL，20mmol)溶液稀释。将反应混合物在室温下搅拌17小时。加入水(20mL)，然后加入MeNH₂(1M的THF溶液，6mL，12mmol)。所得反应混合物搅拌5天，蒸发有机挥发物，残留物用CH₂Cl₂(200mL)萃取。有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。将粗产物加入到THF(20mL)和NaOMe溶液(2M的MeOH溶液，10mL，20mmol)中，在室温下保持1天。再加入NaOMe溶液(2M的MeOH溶液，6mL，12mmol)，将反应混合物搅拌3天。所得混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)和饱和NaCl溶液洗涤。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为棕色固体(48mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.71(br s，4H)，2.78(br s，4H)，2.80(br s，3H)，3.06-3.19(m，2H)，3.78(s，3H)，4.08-4.23(m，2H)，6.28(s，1H)，6.84-7.02(m，3H)，7.24-7.38(m，1H)，7.57(s，1H)，8.36(d，J＝8.97Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.64(s，1H)，10.16(s，1H)，11.27(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝559.26。

实施例140

2-氟-6-[(2-{[1-甘氨酰-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

步骤A/中间体D9：2-氟-6-({2-({5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

将5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(4.0g，12.5mmol)、2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(8.6g，18.79mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(16mL，62.5mmol)在2，2，2-三氟乙醇(250mL)中的混合物在密封容器中在80℃加热过夜。反应混合物用饱和NaHCO₃溶液稀释，过滤所得浆液，固体加入到THF(1L)中。过滤所得浆液，浓缩滤液。所得橙色固体溶于THF(250mL)，加入27％NH₄OH水溶液(250mL)，反应混合物搅拌过夜。蒸发有机挥发物，残留物用CH₂Cl₂(3×200mL)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用0-2％THF/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-({2-({5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为黄色固体(2.8g，30％，2步)。ESIMS(M+H)⁺＝742.17。

步骤B/实施例D 10：2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

向脱气的萘(14g，109mmol)的THF(300mL)溶液中加入钠块(2.6g，108mmol)。粉碎钠块，然后搅拌4小时。将总共60mL的所得深绿色溶液逐滴加入到-78℃的2-氟-6-({2-({5-(甲氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(3.7g，4.99mmol)的THF(100mL)溶液中。然后加入水(5mL)，然后混合物升至室温，过滤。滤液浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(710mg，33％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.88(t，J＝8.33Hz，2H)，3.39(t，J＝8.15Hz，2H)，3.76(s，3H)，5.07(br s，1H)，6.24(s，1H)，6.83(s，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.40(s，1H)，7.50(q，J＝7.69Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.03(s，1H)，8.10(s，1H)，8.47(d，J＝8.42Hz，1H)，10.46(s，1H)，11.39(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝434.17。

实施例141

将-40℃的2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(70mg，0.16mmol)的THF(20mL)溶液用溴乙酰氯(25mg，0.16mmol)的THF(1mL)溶液处理。5分钟后，加入27％NH₄OH水溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得浆液，用Et₂O洗涤，得到2-氟-6-[(2-{[1-甘氨酰-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为灰色固体(67mg，86％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.07-3.19(m，2H)，3.44，(s，2H)，3.78(s，3H)，3.97-4.10(m，2H)，6.23，(s，1H)，6.82-7.04(m，3H)，7.27-7.41(m，1H)，7.60(s，1H)，8.02(s，1H)，8.10(s，1H)，8.51(d，J＝7.61Hz，1H)，8.67(s，1H)，10.53(s，1H)，11.33(s，1H)，缺失带有两个质子的CH₂信号，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝491.26。

实施例142

2-氟-6-[(2-{[1-(N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将-40℃的2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(250mg，0.58mmol)的THF(50mL)溶液用溴乙酰氯(95mg，0.61mmol)的THF(1mL)溶液处理。将三分之一的反应混合物用甲基胺(2M的THF溶液，4mL，8mmol)溶液处理。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-[(2-{[1-(N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(54mg，56％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.43(s，3H)，3.12-3.22(m，2H)，3.68(s，1H)，3.78(s，3H)，4.03-4.15(m，2H)，6.22(s，1H)，6.87(t，J＝9.34Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.99(s，1H)，7.23-7.38(m，1H)，7.66(s，1H)，8.02(s，1H)，8.11(s，1H)，8.49-8.60(m，2H)，10.56(s，1H)，11.29(s，1H)，缺失带有两个质子的CH₂信号，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝505.07。

实施例143

2-[(2-{[1-(1-氮杂环丁烷基乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将制备2-氟-6-[(2-{[1-(N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺中得到的反应混合物的三分之一用氮杂环丁烷(0.2mL)处理，在室温下保持17小时。所得混合物浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-(1-氮杂环丁烷基乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(72mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.15-2.27(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.72(t，J＝7.42Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.93(s，2H)，4.07(t，J＝8.24Hz，2H)，6.22(s，1H)，6.80-6.93(m，1H)，6.96(s，1H)，6.99(s，1H)，7.31(q，J＝7.69Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.02(s，1H)，8.11(s，1H)，8.51(s，1H)，8.54(s，1H)，10.57(s，1H)，11.27(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝531.38。

实施例144

2-氟-6-[(2-{[1-[N-甲基-N-(甲氧基)甘氨酰]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将制备2-氟-6-[(2-{[1-(N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺中得到的三分之一反应混合物用N，O-二甲基羟基胺(145mg，2.37mmol)和KI(90mg，0.54mmol)处理。1小时后，将反应混合物浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-[(2-{[1-[N-甲基-N-(甲氧基)甘氨酰]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为黄色固体(43mg 42％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.59(s，3H)，3.08-3.20(m，2H)，3.43(s，3H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，4.22(t，J＝8.26Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.81-6.92(m，1H)，6.95(s，1H)，6.97(s，1H)，7.28-7.40(m，1H)，7.61(s，1H)，8.02(s，1H)，8.10(s，1H)，8.51(d，J＝8.42Hz，1H)，8.63(s，1H)，10.54(s，1H)，11.31(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝535.18。

实施例145

2-氟-6-[(2-{[1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将-40℃的2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(70mg，0.16mmol)的THF(10mL)溶液用溴乙酰氯(31mg，0.19mmol)的THF(1mL)溶液处理，然后用咪唑(10mL)和DIPEA(1mL)处理。3天后，将反应混合物浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。将粗产物溶于THF(150mL)，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)、饱和NaCl溶液(100mL)和水(50mL)和饱和Na₂CO₃溶液(50mL)的混合物洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，浓缩，残留物用CH₂Cl₂研磨，得到2-氟-6-[(2-{[1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体(72mg，83％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.18(t，J＝8.15Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.18(t，J＝8.06Hz，2H)，6.19(s，1H)，6.78-6.94(m，3H)，6.97(s，1H)，7.07(s，1H)，7.29(q，J＝7.69Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.55(s，1H)，7.99(s，1H)，8.07(s，1H)，8.46(d，J＝8.42Hz，1H)，8.58(s，1H)，10.52(s，1H)，11.27(s，1H)，缺失带有两个质子的CH₂信号，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝542.11。

实施例146

6-[(4-{[2-(氨基羰基)-3-氟苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-N，N-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺

将2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(67mg，0.15mmol)和CDI(30mg，0.18mmol)在THF(4mL)中的混合物搅拌15分钟，然后用甲基胺(2M的THF溶液，4mL，8mmol)溶液处理，在密封容器中在80℃加热2天。再加入甲基胺(2M的THF溶液，5mL)，将反应混合物加热22小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和Na₂CO₃溶液(50mL)、水(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。有机层用EtOAc(50mL)反萃取。合并有机层，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到6-[(4-{[2-(氨基羰基)-3-氟苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]-N，N-二甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺，为黄色固体(43mg，55％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.83(s，6H)，2.94(t，J＝8.06Hz，2H)，3.73-3.86(m，5H)，6.18-6.28(m，1H)，6.84-6.95(m，2H)，6.97(s，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.47(s，1H)，7.82(s，1H)，8.01(s，1H)，8.07(s，1H)，8.41(d，J＝8.24Hz，1H)，10.47(s，1H)，11.21(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝505.15。

实施例147

2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(380mg，0.858mmol)和5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(236mg，0.858mmol)在2，2，2-三氟乙醇(15mL)中的混合物在80℃加热30分钟，然后冷至室温，用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(100ml)和饱和NaCl溶液洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，减压浓缩。粗产物溶于THF(60mL)，用30％NH₄OH水溶液(200mL)稀释。所得混合物在密封容器中在80℃加热。17小时后，反应混合物升至室温，用EtOAc(200mL)和饱和NaCl溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。残留物溶于THF(25mL)和MeOH(25mL)，用甲氧基钠(456mg，8.44mmol)处理。所得混合物在室温下搅拌20小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色固体(144mg，32％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.66-1.85(m，3H)，2.06-2.34(m，5H)，2.89-3.04(m，1H)，3.04-3.26(m，3H)，3.77(s，3H)，4.07-4.32(m，2H)，6.15-6.28(m，1H)，6.79-6.92(m，1H)，6.96(br s，2H)，7.25-7.37(m，1H)，7.60(s，1H)，8.03(s，1H)，8.11(s，1H)，8.52(d，J＝8.24Hz，1H)，8.67(s，1H)，10.55(s，1H)，11.30(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝545.22。

实施例148

步骤A/中间体D11：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酸

将2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10g，29.2mmol)和2-氨基-4，6-二氟苯甲酸(来源：Buttpark Ltd.)(5.06g，29.2mmol)在iPrOH(250ml)和DIPEA(25.5ml，146mmol)中的浆液在95℃下加热过夜，然后经4小时蒸馏除去180mL溶剂，然后再加热2小时。冷至室温后，将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用1N HCl溶液(400mL)、饱和NaHCO₃溶液(200mL)、饱和NaCl溶液(200mL)洗涤。有机层用Et₂O(200mL)稀释。过滤所得浆液，固体在真空干燥箱中在80℃下干燥过夜，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酸，为浅黄色固体(5.3g，38％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.37(s，3H)，6.60-6.78(m，2H)，7.48(d，J＝8.06Hz，2H)，7.77(d，J＝3.85Hz，1H)，7.98(d，J＝8.42Hz，2H)，8.23-8.36(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝478.94。

步骤B/中间体D12：5-氯-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酸(5.3g，11.07mmol)在THF(300mL)中的不透明溶液用几滴DMF处理，然后用草酰氯(1M的CH₂Cl₂溶液，22.14mL，44.3mmol)处理。反应混合物搅拌1小时，然后置于冰浴中2小时。过滤所得浆液，固体用CH₂Cl₂洗涤，得到5-氯-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐，为白色固体(5.23g，95％)。¹H NMR(400MHz，THF-d₈)δppm 2.41(s，3H)，6.97-7.12(m，2H)，7.12-7.24(m，1H)，7.44(d，J＝8.24Hz，2H)，7.68(d，J＝3.66Hz，1H)，8.11(d，J＝8.42Hz，2H)；ESIMS(M+H)⁺＝460.94。

步骤C/中间体D13：8，10-二氟-5-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

将5-氯-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(500mg，1.085mmol)和5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(299mg，1.085mmol)在2，2，2-三氟乙醇(15mL)中的混合物在80℃下加热45分钟。所得浆液冷至室温，用CH₂Cl₂(200mL)和饱和NaHCO₃溶液(100mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，干燥，浓缩。残留物溶于THF(60mL)，加入27％NH₄OH水溶液(220mL)在密封容器中搅拌过夜。所得混合物用EtOAc(100mL)和饱和NaCl溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(2×100mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2，4-二氟-6-({2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为浅棕色固体(276mg，36％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.72(br s，3H)，2.01-2.29(m，5H)，2.32(s，3H)，2.85-3.01(m，1H)，3.08-3.24(m，3H)，3.72(s，3H)，4.03-4.30(m，2H)，6.41(d，J＝4.03Hz，1H)，6.76-6.93(m，1H)，7.02(s，1H)，7.26-7.40(m，3H)，7.87-8.06(m，3H)，8.15(s，1H)，8.18-8.34(m，2H)，8.53(s，1H)，11.29(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝717.36。

步骤D/实施例1482，4-二氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将2，4-二氟-6-({2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(276mg，0.385mmol)在二噁烷(10mL)和5N KOH水溶液(0.770mL，3.85mmol)中的浆液在80℃加热。5小时后，反应混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)，洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2，4-二氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(156mg，72％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.75(s，3H)，1.97-2.38(m，5H)，2.87-3.04(m，1H)，3.05-3.25(m，3H)，3.77(s，3H)，4.02-4.30(m，2H)，6.14-6.27(m，1H)，6.83(t，J＝11.08Hz，1H)，6.92-7.04(m，2H)，7.81(s，1H)，8.04(s，1H)，8.19(s，1H)，8.50-8.63(m，2H)，11.22(s，1H)，11.35(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝563.30。

实施例149

2-氟-6-{[2-({5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(400mg，0.835mmol)和5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(197mg，0.835mmol)在THF(15mL)中的白色粘稠浆液在80℃加热17小时，冷却，然后用THF(20mL)和30％NH₄OH水溶液(50mL)稀释。反应混合物保持17小时，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(25mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(3×50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。粗产物用Et₂O研磨，溶于二噁烷(15mL)和1N KOH溶液(3.64mL，3.64mmol)，然后在80℃加热3小时。将所得混合物稍冷，用EtOAc(100mL)和2N NaOH溶液(50mL)稀释。有机层用2N NaOH溶液洗涤(2×50mL)，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-6-{[2-({5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(63mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.11(t，J＝8.15Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.01(t，J＝8.33Hz，2H)，4.14(s，2H)，6.16-6.27(m，1H)，6.76-6.89(m，1H)，6.90-6.99(m，2H)，7.22-7.38(m，1H)，7.58(s，1H)，8.00(s，1H)，8.08(s，1H)，8.49(d，J＝8.42Hz，1H)，8.63(s，1H)，10.52(s，1H)，11.29(s，1H)，带有三个质子的Me-O信号缺失，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝506.16。

实施例150

2-氟-N-甲基-6-{[2-({5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(400mg，0.835mmol)和5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(197mg，0.835mmol)在THF(15mL)中的白色粘稠浆液在80℃加热。17小时后，加入甲基胺溶液(2N的THF溶液，4.17mL，8.35mmol)。将反应在室温下保持22小时，然后过滤，固体用THF洗涤。滤液浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。粗产物溶于二噁烷(15mL)和1N KOH溶液(4.38mL，4.38mmol)，然后在80℃加热。3小时后，将反应混合物稍冷，用EtOAc(100mL)和2N NaOH溶液(50mL)稀释。有机层用2N NaOH溶液(2×50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-氟-N-甲基-6-{[2-({5-(甲氧基)-1-[(甲氧基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，为黄色固体(116mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.80(d，J＝4.39Hz，3H)，3.13(t，J＝8.24Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.04(t，J＝8.24Hz，2H)，4.17(s，2H)，6.25-6.34(m，1H)，6.84-7.04(m，3H)，7.27-7.40(m，1H)，7.58(s，1H)，8.35(d，J＝8.24Hz，1H)，8.50-8.61(m，1H)，8.68(s，1H)，10.16(s，1H)，11.30(s，1H)，带有三个质子的Me-O信号缺失，可能被样品中的水峰掩盖；ESIMS(M+H)⁺＝520.16。

实施例151

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-4，6-二氟苯甲酰胺

步骤A\中间体D14：5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

向2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(1.96g，4.1mmol)的2，2，2-三氟乙醇(40mL)混悬液中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(1.33g，5.33mmol)、4.0M盐酸的二噁烷(4.1mL)溶液和催化剂碘化钾(＜10mg)。所得浆液在压力管中在90℃搅拌40小时，此时所有固体完全溶解。所得溶液冷至室温，用二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠调节水层pH＞10。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色固体。将其用乙醚研磨纯化，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(2.63g，3.90mmol)，为黄色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝675)

步骤B\实施例151：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-4，6-二氟苯甲酰胺：

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入乙基胺2M的THF溶液(1.11mL，2.22mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，含2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-N-乙基-4，6-二氟苯甲酰胺。将该物质溶于1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器中。加入2M NaOH(5ml)，将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-4，6-二氟苯甲酰胺(60mg，0.101mmol)，为米色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(t，J＝7.14Hz，3H)2.18-2.31(m，6H)3.06-3.19(m，4H)3.34(dq，J＝6.87，6.65Hz，2H)3.78(s，3H)4.09-4.24(m，2H)6.25(br.s.，1H)6.75-6.89(m，1H)6.93-7.03(m，2H)7.62-7.75(m，1H)8.39-8.49(m，1H)8.55(br.s.，2H)10.55(s，1H)11.26(dd，J＝2.56，1.10Hz，1H)(ESIMS(M+H)⁺＝565)

实施例152

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-丙基苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入丙基胺(0.183mL，2.22mmol)。所得混合物在室温下搅拌5小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，含2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-丙基苯甲酰胺。将该粗物质溶于1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器中。加入2M NaOH(5ml)，将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-丙基苯甲酰胺(54mg，0.093mmol)，为米色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.37Hz，3H)1.41-1.56(m，2H)2.19(s，6H)3.02-3.15(m，4H)3.19-3.25(m，2H)3.72(s，3H)4.11(t，J＝8.29Hz，2H)6.17(d，J＝1.28Hz，1H)6.76-6.87(m，1H)6.88-6.97(m，2H)7.74(s，1H)8.34-8.43(m，1H)8.45(s，1H)8.61(br.s.，1H)10.40(s，1H)11.28(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝579)

实施例153

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入(1-甲基乙基)胺(0.757mL，8.89mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，包含2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺。将该粗物质溶于1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器中。加入2M NaOH(5ml)，将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(26mg，0.045mmol)，为驼色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(d，J＝6.60Hz，6H)，2.23(s，6H)，3.07-3.19(m，4H)，3.76(s，3H)，4.07-4.22(m，3H)，6.18-6.26(m，1H)，6.80-6.91(m，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.79(s，1H)，8.36-8.45(m，1H)，8.46-8.56(m，2H)，10.26(s，1H)，11.28-11.37(s，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝579)

实施例154

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入甲基-1-丙胺(0.22mL，2.22mmol)。所得混合物在室温下搅拌6小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，包含2-({2-{[1-(n，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺。将该粗物质溶于1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器中，加入2M NaOH(5ml)将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺(50mg，0.084mmol)，为驼色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.90(d，J＝6.69Hz，6H)1.84(dt，J＝13.40，6.72Hz，1H)，2.24(s，6H)，3.07-3.20(m，6H)，3.76(s，3H)，4.16(t，J＝8.34Hz，2H)，6.21(dd，J＝3.21，1.65Hz，1H)，6.79-6.93(m，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.79(s，1H)，8.39-8.47(m，1H)，8.50(s，1H)，8.63-8.74(m，1H)，10.32(s，1H)，11.32(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝593)

实施例155

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，10-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入[(4-氟苯基)甲基]胺(1.01mL，8.89mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用SiO₂纯化，得到黄色固体，包含2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺。将该粗物质溶于1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器中。加入2M NaOH(5ml)，将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用10％氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酰胺(67mg，0.104mmol)，为米色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)，3.06-3.18(m，4H)，3.76(s，3H)，4.16(t，J＝8.29Hz，2H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，6.17(d，J＝1.19Hz，1H)，6.81-7.01(m，3H)，7.13(t，J＝8.84Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.29，5.72Hz，2H)，7.78(s，1H)，8.43(d，J＝11.90Hz，1H)，8.51(s，1H)，9.14-9.25(m，1H)，10.38(s，1H)，11.32(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝645)

实施例156

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-丙基苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(200mg，0.305mmol)的THF(5mL)溶液中加入丙基胺(0.125mL，1.52mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物尝试在SiO₂上用色谱法纯化，得到包含2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-丙基苯甲酰胺的固体。将该粗物质1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器。加入2M NaOH(5ml)，将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用2M NaOH、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-丙基苯甲酰胺(68mg，0.121mmol)，为驼色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.86(t，J＝7.38Hz，3H)，1.44-1.57(m，2H)，2.26(s，6H)，3.06-3.28(m，6H)，3.18(s，2H)，3.77(s，3H)，4.18(t，J＝8.34Hz，2H)，6.25(dd，J＝3.25，1.79Hz，1H)，6.84-7.00(m，3H)，7.25-7.38(m，1H)，7.57(s，1H)，8.32(d，J＝8.25Hz，1H)，8.55-8.67(m，2H)，9.86(s，1H)，11.26(s，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝561)

实施例157

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(200mg，0.305mmol)的THF(5mL)溶液中加入(2-甲基丙基)胺(0.153mL，1.52mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺。将该粗物质溶于1，4-二噁烷(5mL)，转移到20ml微波容器。加入2M NaOH(5ml)，将反应在微波下在120℃加热8分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺(106mg，0.184mmol)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(d，J＝6.68Hz，6H)，1.73-1.89(m，1H)，2.26(s，6H)，3.05-3.23(m，6H)，3.77(s，3H)，4.18(t，J＝8.33Hz，2H)，6.24(br.s.，1H)，6.83-7.00(m，3H)，7.24-7.38(m，1H)，7.56(s，1H)，8.32(d，J＝8.42Hz，1H)，8.57-8.68(m，2H)，9.77(s，1H)，11.26(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝575)

实施例158

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

步骤A\中间体D15：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(265mg，0.404mmol)的THF(5mL)溶液中加入(1-甲基乙基)amine(0.694mL，8.08mmol)。所得反应在40℃搅拌16小时，此时用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物用SiO₂色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(210mg，0.294mmol)，为黄色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝715)

步骤B\实施例158：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(210mg，0.294mmol)溶于1，4-二噁烷(10mL)，转移到20ml微波容器。加入水(3mL)和6M NaOH(3ml)，将反应在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(120mg，0.214mmol)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.11(d，J＝6.50Hz，6H)，2.25(s，6H)，3.05-3.22(m，4H)，3.77(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.18(t，J＝8.29Hz，2H)，6.26(br.s.，1H)，6.84-7.01(m，3H)，7.25-7.38(m，1H)，7.57(s，1H)，8.25(d，J＝8.33Hz，1H)，8.45(d，J＝7.60Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.69(s，1H)，11.25(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝561)

实施例159

6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟苯甲酰胺

步骤A\中间体D16：5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

向6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺(350mg，0.732mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10ml)混悬液中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(228mg，0.916mmol)、4.0M盐酸的二噁烷溶液(1.47ml，5.86mmol)和催化剂碘化钾(＜10mg)。所得浆液在压力管中在90℃搅拌24小时，此时所有固体完全溶解。所得溶液冷至室温，用二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠调节水层pH＞10。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。所得绿色固体用乙醚研磨纯化，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(533mg，0.791mmol)，为黄色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝674)

步骤B\中间体D17：6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺：

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化铵(27％水溶液)(100mL，大量过量)。所得混合物在室温下搅拌16小时，此时用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺(133mg，0.193mmol)，为米色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝691)

步骤C\实施例159：6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟苯甲酰胺

将6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺(133mg，0.193mmol)溶于1，4-二噁烷(10mL)，转移到20ml微波容器中。加入水(3mL)和6M NaOH(3ml)溶液，将反应在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟苯甲酰胺(79mg，0.147mmol)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.19-2.31(m，6H)，3.04-3.25(m，4H)，3.70-3.87(m，3H)，4.18(m，2H)，6.24(d，J＝0.64Hz，1H)，6.95(d，J＝2.29Hz，2H)，7.23-7.44(m，1H)，7.54(br.s.，1H)，8.06-8.23(m，2H)，8.24-8.38(m，1H)，8.64(br.s.，1H)，9.93(br.s.，1H)，11.27(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝537)

实施例160

6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A\中间体D18：6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺：

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入甲基胺(2M的THF溶液)(2.23mL，4.45mmol)。所得混合物在室温下搅拌10分钟，此时用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺(143mg，0.203mmol)，为米色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝705)

步骤B\实施例160：6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺

将6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺(143mg，0.203mmol)溶于1，4-二噁烷(10mL)，转移到20ml微波容器中。加入水(3mL)和6M NaOH(3ml)溶液，将反应在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺(90mg，0.163mmol)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.19-2.31(m，6H)，2.77(br.s.，3H)，3.04-3.23(m，4H)，3.74-3.84(m，3H)，4.17(d，J＝6.59Hz，2H)，6.23-6.37(m，1H)，6.86-7.02(m，2H)，7.29-7.45(m，1H)，7.50(d，J＝3.85Hz，1H)，8.02-8.15(m，1H)，8.65(d，J＝3.11Hz，2H)，9.64(d，J＝3.94Hz，1H)，11.23(d，J＝1.46Hz，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝551)

实施例161

6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

步骤A\中间体D19：6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.445mmol)的THF(5mL)溶液中加入(1-甲基乙基)胺(0.765mL，8.91mmol)。所得混合物在室温下搅拌40分钟，此时用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(101mg，0.138mmol)，为黄色固体(LCMS检测仅85％纯度)(ESIMS(M+H)⁺＝733)

步骤B\实施例161：6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

将6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(101mg，0.138mmol)溶于1，4-二噁烷(10mL)，转移到20ml微波容器中。加入水(3mL)和6M NaOH(3ml)溶液。将反应在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(45mg，0.078mmol)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06(d，J＝6.50Hz，6H)，2.26(s，6H)，3.10(t，J＝8.24Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.77(s，3H)，3.94-4.08(m，1H)，4.17(t，J＝8.29Hz，2H)，6.30(br.s.，1H)，6.86-6.99(m，2H)，7.31-7.43(m，1H)，7.50(s，1H)，7.92-8.02(m，1H)，8.51(d，J＝7.60Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.31(s，1H)，11.20(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝579)

实施例162

6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟苯甲酰胺

步骤A\中间体D20：5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

向6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟苯甲酰胺(600mg，1.26mmol)的2，2，2-三氟乙醇(40ml)混悬液中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(366mg，1.39mmol)、4.0M盐酸的二噁烷溶液(2.51ml，10.1mmol)和催化剂碘化钾(＜10mg)。所得浆液在压力管中在90℃搅拌24小时，此时所有固体完全溶解。所得溶液冷至室温，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠调节水层pH＞10。有机层用水和饱和盐水溶液，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。所得绿色固体用乙醚研磨纯化，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(830mg，1.21mmol)，为黄色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝688)

步骤B\中间体D21：6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺：

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(270mg，0.393mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化铵(27％水溶液)(100mL，大量过量)。所得混合物在室温下搅拌16小时，此时用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(110mg，0.156mmol)，为黄色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝705)

步骤C\实施例162：6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟苯甲酰胺

将6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(110mg，0.156mmol)溶于1，4-二噁烷(6mL)，转移到20ml微波容器中。加入水(2mL)和6M NaOH(2ml)溶液，将反应在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟苯甲酰胺(53mg，0.096mmol)，为黄褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.82-1.94(m，2H)，2.12(br.s.，6H)，2.68(br.s.，2H)，3.24(s，2H)，3.70(t，J＝5.95Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.29(d，J＝1.10Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，6.98(br.s.，1H)，7.38-7.51(m，2H)，8.12(br.s.，3H)，8.42(br.s.，1H)，9.83(br.s.，1H)，11.37(d，J＝1.01Hz，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝551)

实施例163：

6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A\中间体D22：6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺：

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(270mg，0.393mmol)的THF(50mL)溶液中加入甲基胺(2M的THF溶液)(1.96mL，3.93mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时，此时用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺(139mg，0.193mmol)，为黄色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝719)

步骤B\实施例163：6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺

将6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基-}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺(139mg，0.193mmol)溶于1，4-二噁烷(6mL)，转移到20ml微波容器中。加入水(2mL)和6M NaOH(2ml)溶液，将反应在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺(51mg，0.090mmol)，为黄褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.81-1.92(m，2H)，2.11(br.s.，6H)，2.67(br.s.，2H)，2.74(d，J＝4.49Hz，3H)，3.24(s，2H)，3.69(t，J＝6.09Hz，2H)，3.84(s，3H)，5.76(s，1H)，6.34(d，J＝1.10Hz，1H)，6.82(br.s.，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.90-8.01(m，1H)，8.38-8.48(m，1H)，8.63(d，J＝4.67Hz，1H)，9.58(s，1H)，11.33(br.s，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝565)

实施例164

6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8，9-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(300mg，0.436mmol)的THF(5mL)溶液中加入(1-甲基乙基)胺(1.4mL，17.44mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，此时用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物尝试在SiO₂上用色谱法纯化，得到含约50％6-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺mmol)，为黄色固体。将该粗物质溶于1，4-二噁烷(6mL)，转移到20ml微波容器中。加入水(2mL)和6M NaOH(2ml)溶液，将反应混合物在微波下在120℃加热10分钟。所得棕色溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到6-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氟-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(42mg，0.071mmol)，为米色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.59Hz，6H)1.81-1.92(m，2H)2.12(br.s.，6H)2.60-2.73(m，2H)3.24(s，2H)3.69(t，J＝6.04Hz，2H)3.83(s，3H)3.90-4.03(m，1H)6.34(d，J＝0.92Hz，1H)6.81(br.s.，1H)6.91-6.99(m，1H)7.38-7.51(m，2H)7.74-7.87(m，1H)8.41(d，J＝7.69Hz，2H)9.29(s，1H)11.30(br.s.，1H)

(ESIMS(M+H)⁺＝593)

实施例165：

2-[(2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.6g，2.2mmol)和1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.8g，1.8mmol)悬浮于50ml的THF中，将混合物在82℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，用60ml乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，有机层用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，得到5-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮。将5-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮与甲基胺(2M的THF溶液，30mL)溶液混合，反应混合物在室温下搅拌过夜。所得反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用饱和NaCl洗涤，有机层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，得到相应的2-({2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺。将2-({2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺悬浮于15ml二噁烷，然后加入KOH(其溶于5ml的水)。将反应混合物在92℃搅拌2小时，所得反应混合物冷至室温，除去溶剂，残留物重新溶于50ml CH₂Cl₂，用水(2×100ml)洗涤。合并的有机层用饱和NH₄OH洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，得到粗产物，将其在SiO₂上用色谱法纯化(加有0.2％NH₃的0％-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到2-[(2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(0.26g)。¹H NMR(400MHz)，DMSO-d₆)δppm 0.98(t，J＝6.59，3H)，2.20(s，3H)，2.44(t，J＝7.33Hz，2H)，2.78(d，J＝3.11Hz，3H)，3.08(t，J＝7.51Hz，2H)，3.20(s，2H)，3.75(s，3H)，4.16(t，J＝7.79Hz，2H)，6.26(s，1H)，6.85-6.92(m，3H)，7.29(q，J＝7.05Hz，1H)，7.56(s，1H)，8.36(d，J＝8.15Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.63(s，1H)，10.17(s，1H)，11.27(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例166：

2-[(2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-{[乙基(甲基)氨基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.30g，1.1mmol)制备2-[(2-{[1-(N-乙基-N-甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.12g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(m，3H)，2.20(s，3H)，2.43(t，J＝7.15Hz，2H)，3.07(t，J＝8.24Hz，2H)，3.20(s，2H)，3.75(s，3H)，4.18(t，J＝8.24Hz，2H)，6.20(s，1H)，6.84(t，J＝6.88Hz，1H)，6.93(s，2H)，7.30(q，J＝6.96Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.99(s，1H)，8.08(s，1H)，8.50(d，J＝8.42Hz，1H)，8.59(s，1H)，10.52(s，1H)，11.27(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝533。

实施例167：

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(N-甲基-N-丙基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、甲基胺(2M的THF溶液)和5-(甲氧基)-1-{[甲基(丙基)氨基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.30g，1.1mmol)制备2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(N-甲基-N-丙基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.27g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.81(t，J＝7.33Hz，3H)，1.41(q，J＝7.23Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.36(t，J＝7.33Hz，2H)，2.78(d，J＝4.39Hz，3H)，3.08(t，J＝8.24Hz，2H)，3.21(s，2H)，3.75(s，3H)，4.18(t，J＝8.33Hz，2H)，6.25(s1H)，6.84-6.92(m，3H)，7.29(q，J＝6.96Hz，1H)，7.55(s，1H)，8.34(d，J＝8.38Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.60(s，1H)，10.14(s，1H)，11.25(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝561。

实施例168：

2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(N-甲基-N-丙基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-(甲氧基)-1-{[甲基(丙基)氨基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.30g，1.1mmol)制备，并分离为黄色固体(0.13g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.81(t，J＝7.33Hz，3H)，1.41(q，J＝7.14Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.34(t，J＝7.05Hz，2H)，3.09(t，J＝8.06Hz，2H)，3.21(s，2H)，3.74(s，3H)，4.18(t，J＝8.24Hz，2H)，6.20(s，1H)，6.86(t，J＝9.61Hz，1H)，6.93(s，2H)，7.30(m，1H)，7.58(s，1H)，8.00(s，1H)，8.09(s，1H)，8.51(d，J＝8.42Hz，1H)，8.59(s，1H)，10.53(s，1H)，11.28(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例169：

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[1-{N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、甲基胺(2M的THF溶液)和1-({甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.30g，1.1mmol)制备2-氟-N-甲基-6-[(2-{[1-{N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.19g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28(s，3H)，2.62(t，J＝5.40Hz，2H)，2.79(d，J＝4.12Hz，3H)，3.08(t，J＝7.87Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.29(s，2H)，3.41(t，J＝5.49Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.15(t，J＝8.06Hz，2H)，6.25(s 1H)，6.84-6.92(m，3H)，7.31(q，J＝7.23Hz，1H)，7.55(s，1H)，8.36(d，J＝8.33Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.62(s，1H)，10.15(s，1H)，11.26(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝577。

实施例170：

2-氟-6-[(2-{[1-{N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-({甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}乙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.30g，1.1mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-{N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.28g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28(br.s.，3H)，2.62(br.s.，2H)，3.09(t，J＝7.51Hz，2H)，3.20(br.s.，3H)，3.29(br.s.，2H)，3.41(br.s.，2H)，3.75(s，3H)，4.16(t，J＝7.83Hz，2H)，6.21(br.s.，1H)，6.84(t，J＝9.25Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，7.29(d，J＝7.14Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.00(br.s.，1H)，8.09(br.s.，1H)，8.50(d，J＝8.24Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.54(br.s.，1H)，11.28(br.s.，1H).ESIMS(M+H)⁺＝563。

实施例171：

4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.60mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.2g，0.65mmol)制备4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.15，94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85(br.s.，3H)，1.88(d，J＝6.23Hz，1H)，2.08(br.s.，4H)，2.69(br.s.，2H)，3.19(s，2H)，3.70(t，J＝6.04Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.27(d，J＝1.46Hz，1H)，6.84(br.s.，1H)，7.04(s，1H)，7.12(dd，J＝10.48，1.69Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.09(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，8.33(s，1H)，8.59(s，1H)，10.83(s，1H)，11.45(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝568。

实施例172：

4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.60mmol)、甲基胺(2M的THF溶液)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.2g，0.65mmol)制备4-氯-2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.14，84％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.84-1.89(m，2H)，2.08(br.s.，6H)，2.50(s，2H)，2.68(s，2H)，2.79(d，J＝4.30Hz，3H)，3.19(s，2H)，3.69(t，J＝5.86Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.31(s，1H)，6.84(s，1H)，7.02(s，1H)，7.14(dd，J＝10.30，1.42Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.34(s，1H)，8.41(s，1H)，8.63(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝582。

实施例173：

4-氯-2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.40g，0.80mmol)、27％氢氧化铵水溶液和6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.25g，0.85mmol)制备4-氯-2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.12，76％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.63(br.s.，4H)，1.89(br.s.，2H)，2.71(br.s.，6H)，3.70(br.s.，4H)，3.84(s，3H)，6.27(s，1H)，6.88(s，1H)，7.04(s，1H)，7.13(d，J＝10.35Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.10(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.58(s，1H)，10.82(s，1H)，11.50(s，1H)，ESIMS(M+H)⁺＝594

实施例174：

4-氯-2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.40g，0.80mmol)、甲基胺(2M的THF溶液)和6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.25g，0.85mmol)制备4-氯-2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.22，79％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.48(br.s.，4H)，1.84(d，J＝5.86Hz，4H)，2.37(br.s.，4H)，2.65(br.s.，2H)，2.77(d，J＝4.03Hz，3H)，3.66(t，J＝5.72Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.28(s，1H)，6.81(s，1H)，6.99(s，1H)，7.11(d，J＝10.16Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.38(d，J＝19.96Hz，2H)，8.59(s，1H)，10.43(s，1H)，11.42(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝608。

实施例175：

4-氯-2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.40g，0.80mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.25g，0.90mmol)制备4-氯-2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.15，58％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.74(br.s.，4H)，2.71(br.s.，4H)，3.14(t，J＝8.10Hz，2H)，3.59(br.s.，2H)，3.77(s，3H)，4.12(t，J＝8.06Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.96-7.08(m，3H)，7.74(s，1H)，8.10(s，1H)，8.24(s，1H)，8.52(s，1H)，8.68(s，1H)，10.96(s，1H)，11.36(s，1H)，ESIMS(M+H)⁺＝580。

实施例176：

4-氯-2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从4-氯-2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.40g，0.80mmol)、甲基胺(2M的THF溶液)，5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.25g，0.90mmol)制备4-氯-2-氟-N-甲基-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.19，70％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.60-1.73(m，4H)，2.44-2.52(m，6H)，2.79(d，J＝4.39Hz，3H)，3.08(t，J＝8.24Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.11(t，J＝8.33Hz，2H)，6.24(d，J＝1.47Hz，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.04(dd，J＝10.48，1.51Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.51(d，J＝5.95Hz，2H)，8.59(s，1H)，10.51(s，1H)，11.30(s，1H)，ESIMS(M+H)⁺＝594。

实施例177：

2-[(2-{[1-[N-乙基-N-(2-羟乙基)甘氨酰]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于实施例165的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-[{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}(乙基)氨基]乙醇(0.30g，1.1mmol)制备2-[(2-{[1-[N-乙基-N-(2-羟乙基)甘氨酰]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.05g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(t，J＝9.71Hz，3H)，2.72(m，2H)，3.11(q，J＝8.70Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.64-3.69(m，4H)，3.80(s，2H)，3，96(m 2H)，6.17(s.，1H)，6.41(s，1H)，6.75(m，2H)，6.77(m，2H)，7.40(br.s，2H)，8.92(d，J＝8.33Hz，1H)，9.61(s，1H)，10.38(s，1H)，11.64(s，1H)。

实施例178：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.350g，0.73mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.29g，1.1mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺(0.017g，32％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.96(d，2H)，2.20(br.s.，6H)，2.77(br.s.，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.77(br.s.，2H)，3.89(s，3H)，6.31(s，1H)，6.92(br.s.，2H)，7.10(s，1H)，7.82(s，1H)，8.10(s，1H)，8.24(s，1H)，8.37(s，1H)，8.59(br.s.，1H)，11.21(s，1H)，11.50(s，1H)，ESIMS(M+H)＝551。

实施例179：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(3.0g，6.27mmol)，甲基胺(2M的THF溶液)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(1.5g，5.7mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(0.75g，78％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85(br.s.，2H)，1.98-2.18(m，6H)，2.67(br.s.，2H)，2.79(d，J＝4.30Hz，3H)，3.18(s，2H)，3.67(t，J＝5.68Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.26(s，1H)，6.81(s，1H)，6.92(dd，J＝19.96，1.83Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.69(s，1H)，8.29(s，1H)，8.35(br.s.，1H)，8.56(s，1H)，10.70(s，1H)，11.40(s，1H)。

ESIMS(M+H)＝565。

实施例180：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-4，6-二氟苯甲酰胺

用类似于实施例90所描述的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.37，0.73mmol)，乙基胺(2M的THF溶液)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.29，1.1mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-乙基-4，6-二氟苯甲酰胺(0.020g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(t，3H)，1.93(br.s.，2H)，2.16-2.30(m，6H)，2.74(br.s.，2H)，3.34(br.s.，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，3.87(s，3H)，6.32(br.s.，1H)，6.89(s，1H)，6.93-7.04(m，1H)，7.07(br.s.，1H)，7.76(s，1H)，8.36(s，2H)，8.68(s，1H)，10.55(s，1H)，11.46(s，1H)，ESIMS(M+H)＝579。

实施例181：

2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-吡咯烷基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷醇(0.35g，1.1mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-吡咯烷基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.23g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.55(dd，1H)，1.97(dd，J＝12.96，7.00Hz，1H)，2.43(dd，J＝9.52，3.39Hz，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.69(q，J＝7.60Hz，1H)，2.83(dd，J＝9.48，6.18Hz，1H)，3.12(t，J＝8.24Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.77(s，3H)，4.17(t，J＝8.33Hz，3H)，4.72(d，J＝4.49Hz，1H)，6.23(br.s.，1H)，6.86(d，J＝8.79Hz，1H)，6.96(s，2H)，7.24-7.37(m，1H)，7.61(s，1H)，8.03(s，1H)，8.11(s，1H)，8.52(d，J＝8.42Hz，1H)，8.61(s，1H)，10.54(s，1H)，11.30(s，1H)，ESIMS(M+H)＝561。

实施例182：

2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-吡咯烷基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、甲基胺(2M的THF溶液)和1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-吡咯烷醇(0.35g，1.1mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-吡咯烷基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.23g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.49-1.63(m，1H)，1.91-2.04(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.55(d，J＝5.86Hz，1H)，2.65-2.76(m，1H)，2.80(d，J＝4.39Hz，4H)，3.12(br.s.，2H)，3.33(s，2H)，3.37(无，1H)，3.77(s，3H)，4.16(t，J＝8.38Hz，3H)，4.72(d，J＝4.49Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.82-6.98(m，3H)，7.33(d，J＝6.96Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.35(d，J＝8.42Hz，1H)，8.49-8.60(m，1H)，8.62(s，1H)，10.15(s，1H)，11.28(s，1H)，ESIMS(M+H)＝575。

实施例183：

2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-哌啶醇(0.35g，1.1mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.12g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.08(br.s.，1H)，1.44(br.s.，1H)，1.61(d，J＝13.09Hz，1H)，1.77(br.s.，1H)，1.90(t，J＝9.70Hz，1H)，1.97-2.07(m，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.88(br.s.，1H)，3.12(t，J＝8.24Hz，2H)，3.17-3.28(m，2H)，3.47(dd，J＝9.02，4.53Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.14-4.27(m，2H)，4.61(d，J＝4.76Hz，1H)，6.23(d，J＝1.37Hz，1H)，6.86(d，J＝8.79Hz，1H)，6.96(s，2H)，7.29-7.41(m，1H)，7.60(s，1H)，8.02(s，1H)，8.11(s，1H)，8.52(d，J＝8.42Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.54(s，1H)，11.30(s，1H)，ESIMS(M+H)＝575。

实施例184：

2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺

用类似于实施例165所描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.40g，0.90mmol)、甲基胺和1-{2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基}-3-哌啶醇(0.35g，1.1mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-[(3-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺，并分离为黄色固体(0.15g)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(br.s.，1H)，1.41(br.s.，1H)，1.56(br.s.，1H)，1.74(br.s.，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.99(br.s.，1H)，2.66(br.s.，1H)，2.77(d，J＝4.39Hz，3H)，2.83-2.90(m，1H)，3.09(t，J＝8.19Hz，2H)，3.20(d，J＝9.71Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.17(br.s.，2H)，4.60(d，J＝4.85Hz，2H)，6.25(s，1H)，6.83-6.95(m，3H)，7.25-7.35(m，1H)，7.55(s，1H)，8.32(d，J＝8.33Hz，1H)，8.47-8.54(m，1H)，8.60(s，1H)，10.13(s，1H)，11.25(s，1H)，ESIMS(M+H)＝589。

实施例185：

2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.3g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.29g，1.0mmol)制备2-氟-6-[(2-{[5-(甲氧基)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，得到标题化合物(0.099g，30％，经3步)，为白色固体。ESIMS(M+H)⁺＝561.1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.39-2.49(m，4H)3.09(t，J＝8.15Hz，2H)3.21(s，2H)3.50-3.58(m，4H)3.73(s，3H)4.15(t，J＝8.33Hz，2H)6.18(dd，J＝3.39，1.74Hz，1H)6.79-6.87(m，1H)6.89-6.99(m，2H)7.23-7.33(m，1H)7.55(s，1H)7.97(s，1H)8.06(s，1H)8.47(d，J＝8.61Hz，1H)8.59(s，1H)10.51(s，1H)11.24(s，1H)。

实施例186：

2-氟-6-[(2-{[1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.3g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.32g，0.96mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]乙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，得到标题化合物(0.052g，13％，经3步)，为黄褐色固体。ESIMS(M+H)⁺＝602.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.92(s，6H)2.37-2.47(m，8H)2.51-2.59(m，1H)3.08(t，J＝8.15Hz，2H)3.17(bs，2H)3.73(s，3H)4.15(t，J＝8.15Hz，2H)6.18-6.19(m，1H)6.79-6.85(m，1H)6.89-6.94(m，2H)7.24-7.31(m，1H)7.55(s，1H)7.97(s，1H)8.06(s，1H)8.47(d，J＝8.24Hz，1H)8.58(s，1H)10.51(s，1H)11.24(s，1H)。

实施例187：

2-氟-6-{[2-({5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.36g，0.78mmol)、27％氢氧化铵水溶液和5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.36g，1.18mmol)制备2-氟-6-{[2-({5-(甲氧基)-1-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺，得到标题化合物(0.168g，37％，经3步)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝575.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.32-2.39(m，4H)2.52-2.59(m，4H)3.05-3.13(m，2H)3.50-3.55(m，4H)3.73(s，3H)4.07-4.11(m，2H)6.18(d，J＝2.93Hz，1H)6.79-6.88(m，1H)6.90(s，2H)7.23-7.33(m，1H)7.53(s，1H)7.97(s，1H)8.06(s，1H)8.47(d，J＝8.42Hz，1H)8.58(s，1H)10.50(s，1H)11.25(s，1H)。

实施例188：

2-氟-6-[(2-{[1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.41g，0.89mmol)、27％氢氧化铵溶液和1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.46g，1.33mmol)制备2-氟-6-[(2-{[1-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，得到标题化合物(0.168g，37％，经3步)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝616.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.91(d，J＝6.23Hz，6H)2.28-2.43(m，8H)2.50-2.59(m，5H)3.08(t，J＝8.15Hz，2H)3.73(s，3H)4.09(t，J＝8.24Hz，2H)6.16-6.20(s，1H)6.79-6.87(m，1H)6.88-6.92(m，2H)7.24-7.31(m，1H)7.52(s，1H)7.97(s，1H)8.05(s，1H)8.47(d，J＝8.42Hz，1H)8.58(s，1H)10.50(s，1H)11.24(s，1H)。

实施例189：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.3g，0.63mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.17g，0.75mmol)制备-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物(0.083g，25％，经3步)，为米色固体。ESIMS(M+H)⁺＝537.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21(s，6H)3.11(t，J＝8.43Hz，2H)3.13(s，2H)3.75(s，3H)4.14(t，J＝8.43Hz，2H)6.19-6.21(m，1H)6.80-6.85(m，1H)6.95(s，1H)6.97-7.01(m，1H)7.80(s，1H)8.01(s，1H)8.17(s，1H)8.47(s，1H)8.53-8.59(m，1H)11.20(s，1H)11.33(bs，1H)。

实施例190：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.3g，0.63mmol)、2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.19g，0.75mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟苯甲酰胺，得到标题化合物(0.043g，12％，经3步)，为米色固体。ESIMS(M+H)⁺＝551.¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.19(s，6H)2.79(d，J＝4.58Hz，3H)3.08(t，J＝8.24Hz，2H)3.10(s，2H)3.72(s，3H)4.11(t，J＝8.24Hz，2H)6.20-6.22(m，1H)6.78-6.87(m，1H)6.90-6.96(m，2H)7.74(s，1H)8.46(s，2H)8.51-8.55(m，1H)10.75(s，1H)11.28(bs，1H)。

实施例190(可替代制备方法)

步骤A/中间体D68：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺

向2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(4g，8.37mmol)的2，2，2-三氟乙醇(100mL)混悬液中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(3.13g，12.56mmol)、4M HCl的二噁烷溶液(16.7ml，67mmol)和催化量的KI。所得浆液在压力容器中在80℃搅拌48小时，24小时后，再加入2ml 4M HCl的二噁烷溶液。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(aq)调节水层pH＞10。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物从乙醚研磨纯化，得到黄色固体(5.25g，7.77mmol)。将一份固体(3.1g)悬浮于THF(100ml)，加入2M甲基胺的THF(18.55ml，37.1mmol)溶液，将反应搅拌1小时。再加入2M甲基胺的THF溶液(2ml)，反应再搅拌1小时，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压除去所有的挥发物，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(1.6g，2.27mmol)(ESIMS(M+H)⁺＝705)，为黄色固体。需要时重复该方法。

步骤B：实施例190(可替代制备方法)：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺

向在微波容器中的2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(0.950g，1.07mmol)的1，4二噁烷(10mL)混悬液中加入6N NaOH(10ml)和水(3mL)。所得混合物在微波下在120℃搅拌9分钟。将反应混合物用EtOAc和THF稀释，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压除去所有溶剂，在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(0.532g，0.966mmol)，为驼色固体。(ESIMS(M+H)⁺＝551).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)2.83(d，J＝4.40Hz，3H)3.06-3.12(m，2H)3.33(s，2H)3.76(s，2H)4.05-4.23(m，2H)6.25(dd，J＝3.39，1.74Hz，1H)6.80-6.94(m，1H)6.93-7.04(m，2H)7.80(s，1H)8.41-8.54(m，2H)8.54-8.64(m，1H)10.79(s，1H)11.33(br.s.，1H)

重复该反应多次，得到总量为1.8g的2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-4，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺。

实施例191：

2-[(2-{[1-(N，N-二丙基-L-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.13g，0.28mmol)，2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液和1-[(2S)-2-(二丙基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.10g，0.34mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二丙基-L-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，得到标题化合物(0.041g，25％，经3步)，为黄褐色固体。ESIMS(M+H)⁺＝603.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.74(t，J＝6.78Hz，6H)0.96-1.04(m，3H)1.29-1.41(m，4H)2.25-2.35(m，2H)2.36-2.46(m，2H)2.73-2.80(m，3H)3.02-3.11(m，2H)3.69-3.82(m，4H)4.05-4.12(m，1H)4.54-4.65(m，1H)6.23(s，1H)6.81-6.88(m，1H)6.90(s，2H)7.21-7.32(m，1H)7.53(s，1H)8.31(d，J＝8.06Hz，1H)8.49(s，1H)8.58(s，1H)10.12(s，1H)11.21(s，1H)。

实施例192：

2-[(2-{[1-(N，N-二丙基-L-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.19g，0.41mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(2S)-2-(二丙基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺制备2-[(2-{[1-(N，N-二丙基-L-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，得到标题化合物(0.028g，12％，经3步)，为浅黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝589.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.74(t，J＝7.33Hz，6H)1.00(d，J＝6.41Hz，3H)1.26-1.43(m，4H)2.26-2.33(m，2H)2.37-2.42(m，2H)2.42(s，1H)3.07(t，J＝8.42Hz，2H)3.74-3.81(m，1H)4.03-4.13(m，1H)4.55-4.65(m，1H)6.18-6.19(m，1H)6.78-6.87(m，1H)6.89-6.95(m，2H)7.22-7.30(m，1H)7.56(s，1H)7.97(s，1H)8.05(s，1H)8.47(d，J＝8.42Hz，1H)8.56(s，1H)10.51(s，1H)11.23(s，1H)

实施例193：

2-氟-6-[(2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(300mg，0.63mmol)和1-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-甲基-1-氧代-2-丙醇(157mg，0.63mmol)的THF(250ml)混悬液在65℃加热4小时。将反应用乙酸乙酯(200ml)稀释，用NaHCO₃(300ml)洗涤。除去有机层，旋转蒸发浓缩，固体从乙酸乙酯/己烷研磨，用于下一步骤前在室真空下干燥。ESIMS(M+H)⁺＝657。然后将该固体加入到THF(200ml)中，然后加入甲基胺(2M的THF溶液，11.42ml，22.84mmol)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将粗反应物吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM，经30分钟)。ESIMS(M+H)⁺＝688。将分离得到的纯酰胺重新溶于1，4-二噁烷(10ml)，加入氢氧化钾(8.72ml，8.72mmol)，将反应在微波下在120℃加热20分钟。所得溶液吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.130g，39％，经三步)。ESIMS(M+H)⁺＝534.¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(s，6H)2.80(d，J＝4.41Hz，3H)3.06(t，J＝8.03Hz，2H)3.78(s，3H)4.43(t，J＝8.23Hz，2H)5.42(s，1H)6.26-6.27(m，1H)6.85-6.93(m，1H)6.93-6.95(m，1H)6.96(s，1H)7.28-7.38(m，1H)7.55(s，1H)8.37(d，J＝8.43Hz，1H)8.51-8.58(m，1H)8.62(s，1H)10.17(s，1H)11.26(s，1H)。

实施例194：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-L-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(500mg，1.043mmol)和1-[(2S)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(302mg，1.147mmol)的THF(50ml)混悬液在65℃加热4小时。反应用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和NaHCO₃(300ml)洗涤。除去有机层，旋转蒸发浓缩，固体从乙酸乙酯/己烷研磨，用于下一步骤前在室真空下干燥。ESIMS(M+H)⁺＝670。然后将固体加入到THF(50ml)mmol)中，然后加入甲基胺2.0M/THF(16.80ml，33.6mmol)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将粗反应物吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM，经30分钟)。ESIMS(M+H)⁺＝701。经分离得到的纯酰胺重新溶于1，4-二噁烷(10ml)，加入氢氧化钾(2.497ml，12.49mmol)，将反应在微波下在120℃加热20分钟。所得溶液吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.2g，35％，经三步)。ESIMS(M+H)⁺＝547.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(d，J＝6.42Hz，3H)2.20(s，6H)2.80(d，J＝4.41Hz，3H)3.06-3.18(m，2H)3.55-3.66(m，1H)3.77(s，3H)4.11-4.21(m，1H)4.38-4.48(m，1H)6.25-6.31(m，1H)6.83-6.94(m，1H)6.94-7.02(m，2H)7.26-7.37(m，1H)7.57(s，1H)8.36(d，J＝8.43Hz，1H)8.54(s，1H)8.62(s，1H)10.16(s，1H)11.26(s，1H)。

实施例195：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-D-丙氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(500mg，1.043mmol)和1-[(2R)-2-(二甲基氨基)丙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(302mg，1.147mmol)的THF(50ml)混悬液在65℃加热4小时。反应用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和NaHCO₃(300ml)洗涤。除去有机层，旋转蒸发浓缩，固体从乙酸乙酯/己烷研磨，用于下一步骤前在室真空下干燥。ESIMS(M+H)⁺＝670。然后将固体加入到THF(50ml)mmol)中，然后加入甲基胺2.0M/THF(26.1ml，52.3mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将粗反应物吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM，经30分钟)。ESIMS(M+H)⁺＝701。将分离得到的纯酰胺重新溶于1，4-二噁烷(10ml)，加入氢氧化钾(2.497ml，12.49mmol)，将反应在微波下在120℃加热20分钟。所得溶液吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(0.1g，17％，经三步)。ESIMS(M+H)⁺＝547.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(d，J＝6.62Hz，3H)2.20(s，6H)2.80(d，J＝4.41Hz，3H)3.08-3.16(m，2H)3.56-3.64(m，1H)3.77(s，3H)4.12-4.23(m，1H)4.36-4.45(m，1H)6.26-6.28(m，1H)6.85-6.94(m，1H)6.94-7.00(m，2H)7.27-7.37(m，1H)7.57(s，1H)8.36(d，J＝8.43Hz，1H)8.52-8.60(m，1H)8.62(s，1H)10.16(s，1H)11.26(s，1H)

实施例196：

2-[(2-{[1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(甲氧基)-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.25g，0.54mmol)和2-[6-氨基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(0.16g，0.64mmol)制备2-[(2-{[1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(甲氧基)-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，得到标题化合物(0.016g，6％，经3步)，为灰色固体。LCMS(ESI+)，¹H NMR显示二氢吲哚被氧化为吲哚。ESIMS(M+H)⁺＝517.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.78(s，3H)2.98(s，3H)3.80(s，3H)4.93(s，2H)6.19-6.20(m，1H)6.29-6.30(m，1H)6.82-6.91(m，1H)6.94-7.01(m，1H)7.04-7.11(m，2H)7.25-7.35(m，1H)7.60(s，1H)7.98(s，1H)8.04(s，1H)8.09(s，1H)8.45(d，J＝8.42Hz，1H)10.48(s，1H)11.23(s，1H)。

实施例197：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.18g，0.39mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺(0.12g，0.47mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，得到标题化合物(0.050g，25％，经3步)，为浅黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝519.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)3.02(t，J＝8.24Hz，2H)3.16(s，2H)3.79(s，3H)4.13(t，J＝8.15Hz，2H)6.22(s，1H)6.87-6.98(m，2H)7.38-7.45(m，2H)7.85(s，1H)7.97(s，1H)8.04(s，1H)8.15(s，1H)8.34(d，J＝8.42Hz，1H)10.35(s，1H)11.34(s，1H)

实施例198：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

用类似于通用实验设计III的方法，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.14g，0.31mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-胺(0.09g，0.37mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，得到标题化合物(0.050g，31％，经3步)，为绿色鳞状物。ESIMS(M+H)⁺＝533；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.24(s，6H)2.74(d，J＝4.58Hz，3H)3.02(t，J＝8.33Hz，2H)3.16(s，2H)3.79(s，3H)4.13(t，J＝8.24Hz，2H)6.26-6.27(m，，1H)6.90-6.96(m，2H)7.38-7.45(m，2H)7.84(s，1H)8.16(s，1H)8.20(d，J＝8.24Hz，1H)8.48-8.51(m，1H)10.01(s，1H)11.32(s，1H)

实施例199：

7-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮

步骤A/中间体D23：2-溴-6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸

将2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2g，5.84mmols)，2-氨基-6-溴苯甲酸(2.53g，11.69mmols)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(7.55g，58.4mmols)的2-丙醇(150ml)混悬液在90℃加热5天。除去溶剂，残留物重新溶于DCM(150ml)，用1MHCl(100ml)洗涤，分离有机层，吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)。然后将粗产物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-溴-6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸(1.5g，49％).ESIMS(M+H)⁺＝521。

步骤B/中间体D24：8-溴-5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

向2-溴-6-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸(1.5g，2.87mmol)的THF(200ml)溶液中加入草酰氯(4.31ml，8.62mmol，2.0M DCM)，将反应在室温下搅拌1小时。用旋转蒸发仪浓缩反应，重新溶于THF，再次蒸发，用于下一步骤前在高度真空下干燥，得到8-溴-5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(1.3g，90％)。ESIMS(M+H)⁺＝503。

步骤C/中间体D25：8-溴-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

将8-溴-5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(100mg，0.19mmol)和[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]胺4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(59.4mg，0.238mmol)的THF(50ml)混悬液在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯(25ml)稀释，用饱和NaHCO₃(20ml)洗涤。通过棉花塞过滤有机层，旋转蒸发浓缩，得到8-溴-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(0.120g，84％).ESIMS(M+H)⁺＝716。

步骤D/中间体D26：甲基2-溴-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸酯

将8-溴-5-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(120mg，0.167mmol)和碳酸钾(69.4mg，0.502mmol)的甲醇(25ml)溶液在室温下搅拌。过滤反应除去碱，有机层通过棉花塞过滤，旋转蒸发浓缩，吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到甲基2-溴-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸酯(0.1g，80％)。ESIMS(M+H)⁺＝748。

步骤E/中间体D27：甲基2-氰基-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸酯

向N₂脱气的2-溴-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯(500mg，0.668mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(154mg，0.134mmol)和氰化锌(94mg，0.801mmol)。将反应在微波下在120℃加热10分钟。然后除去溶剂，残留物重新溶于DCM(50ml)，用水(50ml)洗涤，吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到2-氰基-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯(0.4g，86％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01(d，J＝6.62Hz，6H)2.33(s，3H)2.57-2.64(m，4H)2.65-2.72(m，1H)3.09-3.18(m，4H)3.63(s，3H)3.83(s，3H)6.53-55(m，，1H)6.64-6.66(m，1H)6.81(d，J＝4.01Hz，1H)7.36(d，J＝8.03Hz，2H)7.38(d，J＝4.01Hz，1H)7.52-7.57(m，1H)7.58-7.65(m，1H)7.71-7.74(m，1H)7.91(d，J＝8.23Hz，2H)7.95(s，1H)7.99-8.04(m，1H)9.95(s，1H)。

步骤F/中间体D28：7-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮

向2-氰基-6-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯(200mg，0.288mmol)的甲醇(50.0ml)和THF(50ml)溶液中加入氯化钴(II)六水合物(137mg，0.576mmol)。向其中加入硼氢化钠(109mg，2.88mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。加入水(25ml)，减压除去有机溶剂。水层用DCM(2×50mL)萃取，合并有机层，通过棉花塞过滤，吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到内酰胺(165mg，86％)。ESIMS(M+H)⁺＝667。

步骤G/实施例199：7-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮

向7-({2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(140mg，0.210mmol)的1，4-二噁烷(8mL)溶液中加入1.0M氢氧化钾(6.30mL，6.30mmol)，所得反应物在微波反应器中在120℃加热20分钟。用盐水(5ml)洗涤反应物，有机层用乙酸乙酯(10mL)稀释，吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到7-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.070g，75％)。ESIMS(M+H)⁺＝513.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(d，J＝6.42Hz，6H)2.61(d，J＝9.23Hz，4H)3.08-3.16(m，4H)3.81(s，3H)4.39(s，2H)6.27(dd，J＝3.41，1.81Hz，1H)6.51(dd，J＝8.73，2.51Hz，1H)6.64(d，J＝2.61Hz，1H)6.97(dd，J＝3.41，2.21Hz，1H)7.10(d，J＝7.62Hz，1H)7.43-7.50(m，1H)7.53(s，1H)7.83(d，J＝8.83Hz，1H)8.69(d，J＝8.23Hz，2H)8.79(s，1H)10.45(s，1H)11.33(s，1H)。

实施例200：

7-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮

采用类似于实施例199的方法，从8-溴-5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.5g，0.93mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(0.27g，1.1mmol)制备7-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，得到标题化合物(0.080g，17％，经5步)。ESIMS(M+H)⁺＝513.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.23(s，6H)3.11-3.21(m，4H)3.77(s，3H)4.19(t，J＝8.43Hz，2H)4.37(s，2H)6.27(s，1H)6.98(s，2H)7.06(d，J＝7.42Hz，1H)7.37(t，J＝7.62Hz，1H)7.73(s，1H)8.58(s，1H)8.65(d，J＝8.23Hz，1H)8.78(s，1H)10.47(s，1H)11.31(s，1H)。

实施例201：

7-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮

采用类似于实施例199的方法，从8-溴-5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.45g，0.83mmol)和6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.28g，0.98mmol)制备7-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，得到标题化合物(0.050g，11％，经5步)。ESIMS(M+H)⁺＝553.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.49-1.60(m，4H)1.84-1.95(m，2H)2.50-2.79(m，8H)3.74(t，J＝6.32Hz，2H)3.86(s，3H)4.40(s，2H)6.31(s，1H)6.88(s，1H)7.04(s，1H)7.09-7.12(m，1H)7.42-7.49(m，1H)7.66(s，1H)8.46(s，1H)8.67(d，J＝8.03Hz，1H)8.80(s，1H)10.52(s，1H)11.44(bs，1H)。

实施例202：

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(300mg，0.63mmol)和6-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺217mg，0.75mmol)的THF(50ml)混悬液在65℃加热4小时。将反应用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和NaHCO₃(300ml)洗涤。除去有机层，旋转蒸发浓缩，固体从乙酸乙酯/己烷研磨，用于下一步骤前在室真空下干燥。然后将固体加入到THF(50ml)中，然后加入甲基胺(2M的THF溶液，7.40ml，3.7mmol)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将粗反应物吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM，经30分钟)。ESIMS(M+H)⁺＝727、将分离得到的纯酰胺重新溶于1，4-二噁烷(10ml)，加入氢氧化钾(2.497ml，12.49mmol)，将反应在微波下在120℃加热20分钟。所得溶液吸附于硅胶，用硅胶色谱法纯化(DCM-10％MeOH/DCM)，得到2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-甲基-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.1g，28％，经三步)。ESIMS(M+H)⁺＝573；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.72-1.98(m，6H)2.06(s，3H)2.11-2.20(m，1H)2.58-2.73(m，2H)2.78(d，J＝4.41Hz，3H)2.85-2.97(m，1H)3.41-3.52(m，2H)3.88(s，3H)。

实施例203

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.400g，0.87mmol)、27％氢氧化铵溶液和2-(甲氧基)-4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氧基}苯胺(0.346g，1.3mmol)制备2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.182g，0.340mmol，51％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.16(s，3H)2.24-2.48(m，8H)2.68(t，J＝5.87Hz，2H)3.82(s，3H)4.07(t，J＝5.87Hz，2H)6.22(dd，J＝3.39，1.83Hz，1H)6.50(dd，J＝8.75，2.61Hz，1H)6.64(d，J＝2.57Hz，1H)6.86-7.01(m，2H)7.35-7.50(m，2H)7.92-8.07(m，2H)8.10(s，1H)8.47(d，J＝8.34Hz，1H)10.45(s，1H)11.33(s，1H)(ESIMS(M+H)⁺＝536)

实施例204

2-氟-6-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵溶液和2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(0.242g，0.85mmol)制备2-氟-6-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺(0.156g，0.28mmol，43％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.94(s，3H)3.19-3.30(m，8H)3.83(s，3H)6.19-6.25(m，1H)6.49-6.56(m，1H)6.69(d，J＝2.29Hz，1H)6.87-7.00(m，2H)7.38-7.48(m，2H)7.94-8.04(m，2H)8.07-8.13(m，1H)8.48(d，J＝8.61Hz，1H)10.46(s，1H)11.30-11.36(m，1H)

(ESIMS(M+H)⁺＝555)

实施例205

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.400g，0.87mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯胺(0.364g，1.3mmol)制备2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.206g，0.376mmol，56％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.77-1.92(m，2H)2.15(s，3H)2.21-2.46(m，10H)3.79(s，3H)3.94-4.01(m，2H)6.20(dd，J＝3.44，1.88Hz，1H)6.47(dd，J＝8.75，2.61Hz，1H)6.60(d，J＝2.66Hz，1H)6.84-6.98(m，2H)7.33-7.46(m，2H)7.87-8.14(m，3H)8.45(d，J＝8.34Hz，1H)10.44(s，1H)11.30(s，1H)

(ESIMS(M+H)⁺＝549)

实施例206

2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{[(1-丙基-4-哌啶基)甲基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.300g，0.65mmol)、27％氢氧化铵溶液和2-(甲氧基)-4-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}苯胺(0.236g，0.848mmol)制备2-氟-6-({2-[(2-(甲氧基)-4-{[(1-丙基-4-哌啶基)甲基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(0.200g，0.284mmol，63％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(t，J＝7.33Hz，3H)1.24-1.38(m，2H)1.38-1.50(m，2H)1.66-1.81(m，3H)1.81-1.94(m，2H)2.18-2.26(m，2H)2.83-2.93(m，2H)3.78-3.85(m，5H)6.22(dd，J＝3.44，1.88Hz，1H)6.49(dd，J＝8.75，2.61Hz，1H)6.62(d，J＝2.57Hz，1H)6.86-7.00(m，2H)7.37-7.48(m，2H)7.95(d，J＝8.80Hz，1H)8.02(br.s.，1H)8.09(s，1H)8.47(d，J＝8.34Hz，1H)10.45(s，1H)11.32(s，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝549)

实施例207

2-氟-6-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(233mg，0.55mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]苯胺(216mg，0.72mmol)制备2-氟-6-{[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]苯基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺(158mg，0.278mmol，67％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.87-1.97(m，2H)2.83(s，3H)3.20(dd，J＝6.14，5.41Hz，2H)3.45(t，J＝5.04Hz，2H)3.57-3.69(m，4H)3.80(s，3H)6.19(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)6.27-6.35(m，1H)6.40(d，J＝2.47Hz，1H)6.92(t，J＝2.84Hz，2H)7.33(s，1H)7.35-7.45(m，1H)7.73(d，J＝8.71Hz，1H)8.01(br.s.，1H)8.09(s，1H)8.53(d，J＝8.43Hz，1H)10.47(s，1H)11.26(s，1H)(ESIMS(M+H)⁺＝569)

实施例208：

2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(250mg，0.54mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-[4-(1-甲基乙基)六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]-2-(甲氧基)苯胺(185mg，0.71mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(70mg，0.132mmol，65％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.95(d，J＝5.49Hz，6H)1.82(br.s.，2H)2.50(br.s.，2H)(under DMSOpeak)2.71(br.s.，2H)2.81-2.96(m，1H)3.49(d，J＝5.13Hz，4H)3.77(s，3H)6.18(d，J＝1.65Hz，1H)6.25(d，J＝8.52Hz，1H)6.34(br.s.，1H)6.82-6.96(m，2H)7.29-7.42(m，2H)7.62(d，J＝7.97Hz，1H)7.96-8.15(m，2H)8.55(d，J＝8.52Hz，1H)10.48(s，1H)11.23(br.s.，1H).(ESIMS(M+H)⁺＝533)

实施例209

2-氟-6-[(2-{[4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用方法III，从2-[(2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(300mg，0.85mmol)、27％氢氧化铵水溶液和4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)-2-(甲氧基)苯胺(260mg，1.1mmol)制备2-氟-6-[(2-{[4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(116mg，0.230mmol，57％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85-1.98(m，2H)2.31(br.s.，3H)2.50(br.s.，2H)2.67(d，J＝1.56Hz，2H)3.45(t，J＝6.13Hz，2H)3.49-3.59(m，2H)3.78(s，3H)6.19(dd，J＝3.16，1.69Hz，1H)6.25(dd，J＝8.79，2.29Hz，1H)6.34(d，J＝2.11Hz，1H)6.81-6.96(m，2H)7.27-7.47(m，2H)7.65(d，J＝8.70Hz，1H)7.96-8.17(m，2H)8.54(d，J＝8.42Hz，1H)10.47(s，1H)11.23(br.s.，1H)(ESIMS(M+H)⁺＝505)

实施例210

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.090g，0.34mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.036g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.71-1.82(m，2H)，2.01(bs，6H)，2.52-2.62(m，2H)，3.15(s，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.73(s，3H)，6.14(s，1H)，6.72(s，1H)，6.78-6.86(m，1H)，6.89(m，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.41(s，1H)，7.90(bs，1H)，7.97(bs，1H)，8.23-8.35(m，2H)，10.36(bs，1H)，11.29(bs，1H)。

实施例211

2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.015g)为在前面提到的2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺的制备中，在甲苯磺酰基水解过程中分离得到的副产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.76-1.85(m，2H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.14(m，2H)，3.71(s，3H)，4.91(bs，1H)，6.22-6.24(m，1H)，6.55(s，1H)，6.90-6.99(m，2H)，7.30(s，1H)，7.36(s，1H)，7.42-7.50(m，1H)，8.02(bs，1H)，8.10(bs，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，10.50(s，1H)，11.31(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝448。

实施例212

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、甲基胺和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.090g，0.34mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.041g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.82-1.93(m，2H)，2.11(bs，6H)，2.63-2.72(m，2H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，3.24(s，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.31(s，1H)，6.83(bs，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.35-7.44(m，1H)，7.50(s，1H)，8.21-8.28(m，1H)，8.43(m，1H)，8.51-8.58(m，1H)，10.10(bs，1H)，11.37(bs，1H)；ESIMS(M)⁺＝546。

实施例212(可替代制备方法)2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D71：5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮

向2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(5.0g，10.87mmol)、1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(3.44g，13.05mmol)和碘化钾(0.090g，0.544mmol)的三氟乙醇(250ml)混悬液中加入4M HCl/二噁烷(10.87ml，43.5mmol)。将反应在装有螺纹特氟隆帽的压力容器中加热过夜。用THF(300ml)稀释溶液，用饱和NaHCO₃(300ml)洗涤。除去有机层，用旋转蒸发仪浓缩，固体从乙酸乙酯/己烷研磨，用于下一步骤前在室真空下干燥，得到5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(5.0g，68％)。ESIMS(M+H)+＝670。

步骤B/中间体D72：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

向5-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(5.0g，7.47mmol)的THF(200ml)溶液中加入2.0M甲基胺的THF(74.7ml，149mmol)溶液，所得反应在室温下搅拌过夜。粗反应物吸附于硅胶，用LC纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(3.2g，61％)。ESIMS(M+H)+＝701。

步骤C/实施例212(可替代制备方法)：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

向2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(3.2g，4.57mmol)的1，4-二噁烷(200ml)溶液中加入1.0M氢氧化钾(91ml，91mmol)，所得反应在80℃搅拌6小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释溶液，用盐水(200ml)洗涤，吸附于硅胶，用LC纯化(DCM-5％MeOH/DCM)，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(1.8g，72％)。ESIMS(M+H)+＝547.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.79-1.88(m，2H)2.07(br.s.，6H)2.59-2.68(m，2H)2.74(d，J＝4.58Hz，3H)3.20(s，2H)3.66(t，J＝6.13Hz，2H)3.80(s，3H)6.25-6.28(m，1H)6.78(s，1H)6.88-6.98(m，2H)7.32-7.39(m，1H)7.45(s，1H)8.20(d，J＝8.42Hz，1H)8.38(s，1H)8.46-8.59(m，1H)10.06(s，1H)11.32(br.s.，1H)。

实施例213

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、甲基胺和1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.12g，0.42mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.053g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.80-1.90(m，2H)，2.02(s，6H)，2.51-2.55(m，2H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74-2.83(m，5H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.32(s，1H)，6.85(s，1H)，6.93-7.04(m，2H)，7.39-7.49(m，1H)，7.54(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.53-8.60(m，1H)，10.10(bs，1H)，11.79(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝561。

实施例214

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、27％氢氧化铵水溶液和1-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.12g，0.42mmol)制备2-[(2-{[1-(N，N二甲基-β-丙氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.043g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.80-1.90(m，2H)，1.97-2.08(bs，6H)，2.53-2.59(m，信号被DMSO掩盖，2H)，2.63-2.71(m，2H)，2.73-2.83(m，2H)，3.68(m，2H)，3.86(s，3H)，6.27(s，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.39-7.48(m，1H)，7.56(s，1H)，8.00-8.11(m，2H)，8.31(s，1H)，8.45(d，J＝7.7Hz，1H)，10.47(s，1H)，11.82(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例215

2-[(2-{[1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.2g，0.44mmol)、1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.10g mg，0.43mmol)的混合物加入到2，2，2-三氟乙醇(10mL)中，加入盐酸(1.0mL，4.0mmol，4M的1，4-二噁烷溶液)。将混合物在密封管中在90℃加热24小时。冷却反应；加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量的甲基胺(5.0mL，10mmol，2M的THF溶液)处理。将反应搅拌16小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，用快速硅胶柱色谱法纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷，掺有氨水溶液)。分离“纯”流分，浓缩，溶于1，4-二噁烷(7.0mL)，用85％氢氧化钾(750mg，11.4mmol)、水(1.0mL)处理，在80℃搅拌24小时。冷却反应；分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化。再用反相HPLC纯化(5-90％乙腈/水，0.05％三氟乙酸)，得到2-[(2-{[1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.03g，0.06mmol，14％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.81-1.92(m，2H)，2.16(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)，2.78(d，J＝4.2Hz，3H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.32(bs，1H)，6.84(m，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.50(s，1H)，8.17-8.26(m，1H)，8.46(s，1H)，8.52-8.59(m，1H)，10.07(s，1H)，11.42(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝504。

实施例216

2-[(2-{[1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.20g，0.44mmol)、1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.10g mg，0.43mmol)的混合物溶于2，2，2-三氟乙醇(10mL)，加入盐酸(1.0mL，4.0mmol，4M的1，4-二噁烷溶液)。将反应在在密封管中在90℃加热24小时。冷却反应，加入过量饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(35mL)稀释，用过量27％氨水溶液(20mL)处理。将反应在密封管中在80℃搅拌1小时，冷却，分层。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，用快速硅胶柱色谱法纯化(0-20％甲醇/二氯甲烷)。分离“纯”流分，浓缩，溶于1，4-二噁烷(7.0mL)，用氢氧化钾(4.0mL，20mmol，5M的水溶液)处理，在80℃搅拌24小时，冷却反应；分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化。再用反相HPLC纯化(5-90％乙腈/水，0.05％三氟乙酸)，得到2-[(2-{[1-乙酰基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.03g，91％纯度，0.054mmol，13％，经3步)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.81-1.91(m，2H)，2.15(s，3H)，2.68(m，2H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.27(s，1H)，6.85(m，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.02(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.52(s，1H)，8.02(bs，1H)，8.08(bs，1H)，8.36-8.41(m，1H)，8.46(s，1H)，10.43(s，1H)，11.44(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝490。

实施例217

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.20g，0.44mmol)、甲基胺和6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.20g，0.66mmol)制备2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.085g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17-1.28(m，6H)，1.84-1.93(m，2H)，2.22-2.34(m，4H)，2.64-2.69(m，2H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，3.21(s，2H)，3.67-3.74(m，2H)，3.84(s，3H)，6.29-6.32(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.36-7.43(m，1H)，7.49(s，1H)，8.23-8.29(m，1H)，8.45(s，1H)，8.54(s，1H)，10.10(s，1H)，11.39(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝587。

实施例218

2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.20g，0.44mmol)、27％氨水溶液和6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.20g，0.66mmol)制备2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-哌啶基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.095g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14-1.33(m，6H)，1.83-1.94(m，2H)，2.22-2.34(m，4H)，2.62-2.72(m，2H)，3.20(s，2H)，3.65-3.74(m，2H)，3.84(s，3H)，6.26(dd，J＝3.5，1.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.93(dd，J＝10.3，8.4Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.51(s，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H)，8.39-8.47(m，2H)，10.47(s，1H)，11.41(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝573

实施例219

2，4-二氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.20g，0.42mmol)和6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.20g，0.69mmol)的混合物加入到2，2，2-三氟乙醇(10mL)中。加入盐酸(1.5mL，6.0mmol，4M的1，4-二噁烷溶液)，将混合物在密封管中在90℃加热24小时。冷却反应；加入过量饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量27％氨水溶液(5.0mL)处理。将反应搅拌16小时。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(3.0mL)，用1，4-二噁烷(10mL)、水(2.0mL)稀释，用85％氢氧化钾(750mg，11.4mmol)处理，在80℃搅拌12小时。冷却反应；分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化，得到2，4-二氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.044g，0.073mmol，17％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.41-1.57(m，4H)，1.87(m，2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.64-2.75(m，2H)，3.24-3.33(m，2H)，3.66-3.73(m，2H)，3.83(s，3H)，6.24(m，1H)，6.82-6.96(m，2H)，7.01-7.04(m，1H)，7.73(s，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.19(s，1H)，8.34-8.40(m，1H)，8.50-8.56(m，1H)，11.19(s，1H)，11.46(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝577

实施例220

2，4-二氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

2，4-二氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.023g，0.047mmol，11％，经3步)为上面提到的2，4-二氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺制备过程中分离得到的副产物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.75-1.84(m，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09-3.15(m，2H)，3.68(s，3H)，4.97(m，1H)，6.21(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.99(dd，J＝3.5，2.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.61(s，1H)，8.04(bs，1H)，8.19(bs，1H)，8.58-8.63(m，1H)，11.12(s，1H)，11.36(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝466

实施例221

2，4-二氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.20g，0.42mmol)和6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.20g，0.69mmol)的混合物溶于2，2，2-三氟乙醇(10mL)。加入盐酸(1.5mL，6.0mmol，4M的1，4-二噁烷溶液)，混合物在密封管中在90℃加热24小时。冷却反应；加入过量饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量甲基胺(3.0mL，6.0mmol，2M的THF溶液)处理。将反应搅拌16小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(3.0mL)，用1，4-二噁烷(10mL)、水(2.0mL)稀释，用85％氢氧化钾(750mg，11.4mmol)处理，在80℃搅拌12小时。冷却反应；分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化，得到2，4-二氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.028g，0.047mmol，11％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.41-1.58(m，4H)，1.81-1.92(m，2H)，2.31-2.46(m，4H)，2.64-2.74(m，2H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)，3.32(信号被H₂O掩盖，2H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.28(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)，7.70(s，1H)，8.35-8.44(m，2H)，8.55-8.61(s，1H)，10.76(s，1H)，11.44(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝591。

实施例222

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、甲基胺和7-氨基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(0.063g，0.33mmol)制备2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.026g)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，2.79(d，J＝4.6Hz，3H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.27(dd，J＝3.5，1.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.91-6.99(m，J＝3.4，2.2Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.54(s，1H)，7.55(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.52-8.57(m，1H)，9.79(s，1H)，10.14(s，1H)，11.26(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝476。

实施例223

2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.27g，0.54mmol)和4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.19mg，0.60mmol)的混合物加入到2，2，2-三氟乙醇(25mL)中，在90℃加热3小时。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(15mL)稀释，用过量27％氨水溶液(10mL)处理。将反应搅拌16小时；分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(5.0mL)，用甲醇(5.0mL)稀释，用甲氧基钠(324mg，6.00mmol)处理，在50℃搅拌3小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-8∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶2M氨水的甲醇溶液的混合物)，得到2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.103g，0.22mmol，36％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(s，6H)，1.43-1.55(m，4H)，1.65-1.76(m，2H)，2.35-2.47(m，4H)，3.36(bs，2H)，3.76(t，J＝5.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.25-6.28(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.01(s，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.51(s，1H)，8.02(s，1H)，8.09(s，1H)，8.40-8.47(m，2H)，10.49(s，1H)，11.43(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝587。

实施例224

2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.13g，0.27mmol)和4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.095mg，0.30mmol)的混合物加入到2，2，2-三氟乙醇(25mL)，在90℃加热3小时。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量甲基胺(5.0mL，10mmol，2M的THF溶液)处理。将反应搅拌16小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(5.0mL)，用甲醇(5.0mL)稀释，用甲氧基钠(250mg，4.63mmol)处理，在50℃搅拌3小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-8∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶2M氨水的甲醇溶液的混合物)，得到2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.03g，0.05mmol，16％，经3步)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(s，6H)，1.44-1.55(m，4H)，1.68-1.75(m，2H)，2.36-2.45(m，4H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，3.39(s，2H，在H₂O峰下面)，3.72-3.79(m，2H)，3.88(s，3H)，6.30-6.33(m，1H)，6.93-7.01(m，3H)，7.36-7.43(m，1H)，7.49(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.44(bs，1H)，8.52-8.61(m，1H)，10.11(s，1H)，11.41(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝601。

实施例225

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.27g，0.54mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.18g，0.60mmol)的混合物加入到2，2，2-三氟乙醇(20mL)，在90℃加热3小时。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量27％氨水溶液(10mL)处理。将反应在密封管中在50℃搅拌16小时。冷却反应；分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(10mL)，用甲醇(10mL)稀释，用甲氧基钠(250mg，4.63mmol)处理，在70℃搅拌3小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-8∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶2M氨水的甲醇溶液的混合物)，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.043g，0.077mmol，12％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(s，6H)，1.68-1.76(m，2H)，2.12(bs，6H)，3.28(s，2H)，3.75(t，J＝5.9Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.25-6.28(m，1H)，6.91-7.02(m，3H)，7.38-7.45(m，1H)，7.53(s，1H)，8.02(s，1H)，8.09(s，1H)，8.35-8.43(m，2H)，10.47(s，1H)，11.42(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝561。

实施例226

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.27g，0.54mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(0.18g，0.60mmol)的混合物加入到2，2，2-三氟乙醇(20mL)，在90℃加热3小时。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量甲基胺(10mL，20mmol，2M的THF溶液)处理。将反应在密封管中在50℃搅拌16小时。冷却反应，在水和乙酸乙酯之间分配。加入盐水帮助分层。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(10mL)，用甲醇(10mL)稀释，用甲氧基钠(250mg，4.63mmol)处理，在70℃搅拌3小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-8∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶2M氨水的甲醇溶液的混合物)，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.128g，0.223mmol，36％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(s，6H)，1.67-1.77(m，2H)，2.11(bs，6H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，3.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.29-6.34(m，1H)，6.92-7.02(s，3H)，7.37-7.45(m，1H)，7.51(s，1H)，8.18-8.27(m，1H)，8.38(s，1H)，8.52-8.58(m，1H)，10.10(s，1H)，11.39(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝575。

实施例227

2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.20g，0.41mmol)和7-氨基-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(0.10g，0.45mmol)的混合物加入到四氢呋喃(7.0mL)，回流3小时。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量27％氨水溶液(5.0mL)处理。将反应搅拌16小时；分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(5.0mL)，用甲醇(5.0mL)稀释，用甲氧基钠(250mg，4.63mmol)处理，在50℃搅拌3小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-8∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶2M氨水的甲醇溶液的混合物)，得到2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.020g，0.041mmol，9％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.25(s，6H)，2.33(s，2H)，3.81(s，3H)，6.21-6.25(m，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.96-7.00(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.54(s，1H)，7.58(s，1H)，8.03(bs，1H)，8.11(bs，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，9.87(s，1H)，10.52(s，1H)，11.29(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝490。

实施例228

2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.20g，0.41mmol)和7-氨基-4，4-二甲基-6-(甲氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(0.10g，0.45mmol)的混合物加入到四氢呋喃(7.0mL)，回流3小时。冷却反应，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(10mL)稀释，用过量甲基胺(10mL，20mmol，2M的THF溶液)处理。将反应搅拌16小时，然后在密封管中在50℃再加热6小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质溶于四氢呋喃(5.0mL)，用甲醇(5.0mL)稀释，用甲氧基钠(700mg，28.5mmol)处理，在50℃搅拌3小时。冷却反应，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，用快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-8∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶2M氨水的甲醇溶液的混合物)，得到2-[(2-{[4，4-二甲基-6-(甲氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.100g，0.195mmol，43％，经3步)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(s，6H)，2.32(s，2H)，2.79(d，J＝4.6Hz，3H)，3.81(s，3H)，6.28(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，6.89-6.98(m，3H)，7.34-7.40(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52-8.58(m，1H)，9.86(s，1H)，10.13(s，1H)，11.26(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝504。

实施例229

2-氟-6-[(2-{[2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.26g，0.73mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-{3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]丙酰基}-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.099g)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体δppm0.90-1.00(m，6H)，2.31-2.85(m，一些信号在DMSO下面，15H)，3.64-3.73(m，2H)，3.80-3.89(m，3H)，4.49-4.57(m，2H)，6.26-6.31(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.93-7.04(m，2H)，7.47-7.57(m，2H)，8.01-8.21(m，3H)，8.34-8.44(m，1H)，10.39-10.47(m，1H)，11.35-11.47(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝630。

实施例230

2-[(2-{[2-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.26g，0.96mmol)制备2-[(2-{[2-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.134g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体δppm 2.15(s，6H)，2.54(m，信号在DMSO下面，4H)，2.67-2.85(m，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.81-3.89(m，3H)，4.48-4.56(m，2H)，6.25-6.31(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.92-6.99(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.45-7.55(m，2H)，8.01-8.20(m，3H)，8.36-8.43(m，1H)，10.40-10.47(m，1H)，11.42-11.48(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例231

2-氟-6-{[2-({6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.35g，1.1mmol)制备2-氟-6-{[2-({6-(甲氧基)-2-[3-(4-吗啉基)丙酰基]-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯甲酰胺(0.120g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)很复杂，由于存在酰胺旋转异构体。δppm 2.34-2.44(m，4H)，2.54-2.60(m，4H)，2.66-2.84(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，3.63-3.72(m，2H)，3.85(s，3H)，4.48-4.56(m，2H)，6.24-6.33(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.99-8.06(m，1H)，8.08-8.22(m，2H)，8.36-8.44(m，1H)，10.40-10.45(m，1H)，11.35-11.47(m，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝589。

实施例232

2-[(2-{[2-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.28g，1.1mmol)制备2-[(2-{[2-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(0.130g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.62-1.72(m，2H)，2.20(s，6H)，2.30-2.38(m，2H)，2.42-2.48(m，2H)，2.59-2.67(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，3.43(s，2H)，3.82(s，3H)，6.25-6.29(m，1H)，6.73(s，1H)，6.92-7.03(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.95(s，1H)，8.03(bs，1H)，8.11(bs，1H)，8.36-8.43(m，1H)，10.41(s，1H)，11.36(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝533。

实施例233

2-氟-6-[(2-{[2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.10g，0.45mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.060g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.71-2.85(m，6H)，3.53(s，2H)，3.82(s，3H)，4.54-4.71(dt，J_HF＝47.5，J＝4.8Hz，2H)，6.25-6.28(m，1H)，6.74(s，1H)，6.91-7.02(m，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.93(s，1H)，8.01(bs，1H)，8.10(bs，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，10.41(s，1H)，11.37(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝494。

实施例234

2-氟-6-[(2-{[2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、甲基胺和2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.10g，0.45mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(0.023g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.72-2.84(m，9H)，3.53(s，2H)，3.82(s，3H)，4.55-4.71(dt，J_HF＝48.0，J＝4.6Hz，2H)，6.29-6.32(m，1H)，6.73(s，1H)，6.91-7.02(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.95(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52-8.59(m，1H)，10.07(s，1H)，11.35(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝508。

实施例235

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、甲基胺和2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.105g，0.477mmol)制备2-氟-N-甲基-6-[(2-{[2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.060g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06(d，J＝6.4Hz，6H)，2.65-2.86(m，8H)，3.51(s，2H)，3.82(s，3H)，6.29-6.32(m，1H)，6.71(s，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.97(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52-8.58(m，1H)，10.07(s，1H)，11.33(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝504。

实施例236

2-氟-6-[(2-{[2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、27％氨水溶液和2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.105g，0.477mmol)制备2-氟-6-[(2-{[2-(1-甲基乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.059g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06(d，J＝6.4Hz，6H)，2.65-2.77(m，4H)，2.79-2.88(m，1H)，3.52(s，2H)，3.82(s，3H)，6.27(m，1H)，6.71(s，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(bs，1H)，8.10(bs，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，10.40(s，1H)，11.35(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝490。

实施例237

2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、27％氨水溶液和6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.098g，0.419mmol)制备2-氟-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.065g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29-1.41(m，1H)，1.52-1.63(m，1H)，2.57-2.67(m，2H)，2.67-2.77(m，3H)，3.44-3.60(m，2H)，3.81(s，3H)，6.25-6.28(m，1H)，6.71(s，1H)，6.91-6.98(m，1H)，6.99-7.03(s，1H)，7.40-7.48(s，2H)，7.94(s，1H)，8.01(bs，1H)，8.10(bs，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，10.40(s，1H)，11.34(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝504。

实施例238

2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)、甲基胺和6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.098g，0.419mmol)制备2-氟-N-甲基-6-[(2-{[6-(甲氧基)-2-(1-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.084g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29-1.40(m，1H)，1.52-1.63(m，1H)，2.56-2.82(m，8H)，3.44-3.59(m，2H)，3.81(s，3H)，6.27-6.36(m，1H)，6.70(s，1H)，6.92-7.03(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.96(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.51-8.62(m，1H)，10.07(s，1H)，11.32(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝518。

实施例239

2，4-二氟-6-[(2-{[2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

按照通用实验设计III，从2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4，6-二氟苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)、27％氢氧化铵水溶液和2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.08g，0.36mmol)制备2，4-二氟-6-[(2-{[2-(2-氟乙基)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺(0.031g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.71-2.83(m，6H)，3.55(s，2H)，3.81(s，3H)，4.53-4.70(dt，J_HF＝47.4，J＝4.7Hz，2H)，6.22-6.27(m，1H)，6.75(s，1H)，6.95(t，J＝10.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.80(s，1H)，8.05(bs，1H)，8.19(bs，1H)，8.49(d，J＝11.4Hz，1H)，11.06(s，1H)，11.42(bs，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝512。

实施例240

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

步骤A/中间体D29：2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸

将2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(25g，73.1mmol)，2-氨基苯甲酸(10.02g，73.1mmol)和DIPEA(63.8mL，365mmol)在iPrOH(300mL)中的混合物在85℃浴中加热17小时。所得混合物冷至室温，浓缩至一半体积。加入EtOAc(400mL)，然后加入1NHCl水溶液(400mL)。过滤所得浆液，固体用EtOAc洗涤，用Et₂O研磨，得到2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸，为黄色固体(28.44g 88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.36(s，3H)，7.11-7.23(m，1H)，7.47(d.J＝8.61Hz，2H)，7.56-7.67(m，1H)，7.76(d，J＝3.85Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.69Hz，1.46Hz，1H)，7.97-8.02(m，2H)，8.29-8.36(m，1H)，11.36(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝443.06。

步骤B/中间体D30：5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

将2-({2-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酸(28g，63.2mmol)的THF(500mL)混合物用2滴DMF和草酰氯(8.30mL，95mmol)处理，在室温下搅拌3小时。过滤所得浆液，得到5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐，为黄色固体(27.67g，95％)。¹H NMR(游离碱(free base))(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.37(s，3H)，7.07(d，4.21Hz，1H)，7.34(d，J＝4.21Hz，1H)，7.47(d，8.06Hz，2H)，7.53-7.63(m，1H)，7.78-7.90(m，1H)，8.00(d，J＝8.42Hz，2H)，8.18(dd，J＝7.78Hz，1.74Hz，1H)，9.28(d，J＝8.42Hz，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝424.97。

步骤C/中间体D31：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺

将5-氯-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(500mg，1.084mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(270mg，1.084mmol)的THF(50mL)混合物在80℃加热7.5小时。再加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(270mg，1.084mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时。将所得混合物稀释至总体积为70mL，其中40mL用27％NH₄OH水溶液(100mL)稀释，在室温下保持3天，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaCl溶液(4×125mL)洗涤。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂，然后用CH₂Cl₂和Et₂O的混合物研磨，得到2-({2-{[1(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺，为白色固体(101mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.24(s，6H)，2.35(s，3H)，3.14-3.28(m，4H)，3.74(s，3H)，4.24(t，J＝8.33Hz，2H)，6.47(d，J＝3.85Hz，1H)，6.91-7.03(m，1H)，7.08(s，1H)，7.24(t，J＝7.60Hz，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.70-7.87(m，2H)，7.98(d，J＝8.24Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.31(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.70(d，J＝8.42Hz，1H)，12.22(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝655.37。

步骤D/实施例240：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺

将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)苯甲酰胺(100mg，0.153mmol)的二噁烷(13mL)溶液1M KOH水溶液(0.764mL，0.764mmol)在90℃加热6小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH3)/CH₂Cl₂洗脱，得到为黄色固体(56mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.40(s，6H)，3.07-3.20(m，2H)，3.50(br s，2H)，3.76(s，3H)，4.13(d，J＝8.24Hz，2H)，6.19-6.31(m，1H)，6.87-7.05(m，3H)，7.31(t，J＝7.87Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.71(br s，1H)，7.78(d，J＝7.51Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.94(d，J＝8.61Hz，1H)，11.23(s，1H)，12.04(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝501.25。

实施例241

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺

将2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺的制备中得到的剩余反应混合物用甲基胺(2M的THF溶液15mL，30mmol)溶液稀释。所得混合物在室温下保持2天，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(200mL)和饱和NaCl溶液(125mL)洗涤。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，然后用CH₂Cl₂和Et₂O的混合物研磨。将粗产物溶于二噁烷(13mL)，用1M KOH水溶液(1.121mL，1.121mmol)处理。所得混合物在90℃加热6小时，冷至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺，为驼色固体(70mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.26(s，6H)，2.83(d，J＝4.40Hz，3H)，3.04-3.28(m，4H)，3.78(s，3H)，4.18(t，J＝8.33Hz，2H)，6.23-6.38(m，1H)，6.87-7.07(m，3H)，7.34(t，J＝7.60Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.72(d，7.33Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.67-8.81(m，1H)，8.90(d，J＝8.24Hz，1H)，11.26(s，1H)，11.73(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝515.33。

实施例242

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D32：N¹-[3-({8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)-4-(甲氧基)苯基]-N¹，N²，N²-三甲基甘氨酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮(2.00g，4.17mmol)和N1-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N1，N2，N2-三甲基甘氨酰胺(1.040g，4.38mmol)的四氢呋喃(75ml)混悬液在密封压力管中在65℃保持16小时。冷却反应，减压得到残留物，在二氯甲烷/饱和碳酸氢钠之间分配，加入2，2，2-三氟乙醇直至所有固体溶解。分离有机层，减压得到残留物，用乙醚研磨，得到分析纯的N1-[3-({8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)-4-(甲氧基)苯基]-N1，N2，N2-三甲基甘氨酰胺(2.55g，3.96mmol，95％产率)，为浅黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝644。

步骤B/实施例242：2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将N1-[3-({8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-3，7-二氢吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-5-基}氨基)-4-(甲氧基)苯基]-N1，N2，N2-三甲基甘氨酰胺(0.800g，1.243mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液用2.0M甲基胺(3.11ml，6.21mmol)处理，在室温在保持过夜。反应减压得到残留物，溶于1，4-二噁烷(8ml)，与2.0N NaOH(aq)(8ml)一起加入到微波管中。将混合物在微波下在120℃加热12分钟，冷却，倒入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯中。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，用柱色谱法纯化，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.140g，0.269mmol，21.64％产率)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.47(br.s.，1H)，10.05(s，1H)，8.54(d，J＝3.8Hz，1H)，8.44(br.s.，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.36-7.50(m，1H)，6.93-7.06(m，3H)，6.84(br.s.，1H)，6.35(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，3.11(s，3H)，2.86(s，2H)，2.77(d，J＝4.4Hz，3H)，2.11(s，6H).ESIMS(M+H)⁺＝521。

实施例243

2-[(2-{[5-(二甲基氨基)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

用类似于前面描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐、1-[(二甲基氨基)乙酰基]-N5，N5-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5，6-二胺和氢氧化铵制备2-[(2-{[5-(二甲基氨基)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，得到标题化合物(0.20g，45％，经3步)。ESIMS(M+H)+＝532.1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21-2.28(m，6H)2.54-2.62(m，6H)3.03-3.12(m，2H)3.18(s，2H)4.17(t，J＝8.33Hz，2H)6.24-6.27(m，1H)6.85-6.90(m，1H)6.96-6.99(m，1H)7.06(s，1H)7.31-7.40(m，1H)7.67(s，1H)8.03(br.s.，1H)8.11(s，1H)8.51(d，J＝8.23Hz，1H)8.77(s，1H)10.54(s，1H)11.32(s，1H)。

实施例244

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D37：2-({2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(400mg，0.835mmol)和N1-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐(217mg，0.835mmol)的THF(15mL)溶液在2，2，2-三氟乙醇(40mL)中的浆液在室温下搅拌3天。LCMS显示反应未完成，因此再加入N1-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐(115mg，0.24mmol)，将反应混合物在80℃加热4小时。冷至室温后，将反应混合物用THF(100mL)和27％NH₄OH水溶液(100mL)稀释。在室温下搅拌。20小时后，加入CHCl₃(200mL)。有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为白色固体(364mg，67％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)，2.32(s，3H)，3.03(s，2H)，3.81(s，3H)，6.60(d，J＝4.03Hz，1H)，6.97-7.07(m，2H)，7.30-7.46(m，4H)，7.51(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)，7.87-8.03(m，6H)，8.35(br s，1H)，9.50(s，1H)，10.38(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝647。

步骤B/实施例244：2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(362mg，0.560mmol)和1M KOH水溶液(5.60mL，5.60mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在80℃加热7小时。所得混合物冷至室温。加入EtOAc(50mL)，然后加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(131mg，48％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28(s，6H)，3.03(s，2H)，3.82(s，3H)，6.26(dd，J＝3.30，1.83Hz，1H)，6.87-6.98(m，2H)，7.01(dd，J＝3.39，2.29Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.60(s，1H)，8.04(s，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝2.56Hz，1H)，8.47(d，J＝8.42Hz，1H)，9.41(s，1H)，10.55(s，1H)，11.37(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝493。

实施例245

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D38：2-({2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(400mg，0.835mmol)和N1-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐(217mg，0.835mmol)的THF(15mL)溶液在2，2，2-三氟乙醇中的浆液在室温下搅拌。3天后LCMS显示反应未完成，因此再加入N1-[3-氨基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐(115mg，0.24mmol)，将反应混合物在80℃加热4小时。冷至室温后，将反应混合物用MeNH₂溶液(2M的THF溶液，20mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH3)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为黄色固体(487mg，88％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)，2.31(s，3H)，2.68(d，J＝4.58Hz，3H)，3.04(s，2H)，3.83(s，3H)，6.67(d，J＝4.03Hz，1H)，6.96-7.09(m，2H)，7.34(d，J＝8.42Hz，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.53(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)，7.83(d，J＝8.24Hz，1H)，7.88-8.00(m，3H)，8.39(br s，1H)，8.44-8.54(m，1H)，9.50(s，1H)，10.09(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝661。

步骤B/实施例245：2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(485mg，0.734mmol)和1M KOH水溶液(7.34mL，7.34mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在80℃加热7小时。所得混合物冷至室温。加入EtOAc(50mL)，然后加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(220mg，59％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28(s，6H)，2.80(d，J＝4.58Hz，3H)，3.03(s，2H)，3.82(s，3H)，6.31(dd，J＝3.48，1.83Hz，1H)，6.89-7.03(m，3H)，7.33(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.57(s，1H)，8.21(d，J＝2.38Hz，1H)，8.31(d，J＝8.24Hz，1H)，8.51-8.61(m，1H)，9.40(s，1H)，10.17(s，1H)，11.35(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝507。

实施例246

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D39：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(400mg，0.835mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(206mg，0.835mmol)在2，2，2-三氟乙醇(50mL)中的浆液在室温下搅拌4天。所得绿色溶液用THF(50mL)和27％NH₄OH水溶液(100mL)稀释。所得澄清橙色反应混合物在室温下搅拌5小时。加入EtOAc(200mL)，将混合物用饱和NaCl溶液(3×100mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为白色固体(416mg，74％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85-2.01(m，2H)，2.13(br s，6H)，2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，2.76(t，J＝6.41Hz，2H)，3.18(br s，2H)，3.77(t，J＝5.77Hz，2H)，6.49(d，J＝4.03Hz，1H)，6.68(br s，1H)，6.88-7.01(m，1H)，7.11(s，1H)，7.15-7.38(m，3H)，7.70(br s，1H)，7.80(d，J＝7.51Hz，2H)，7.92(br s，1H)，8.02(br s，1H)，8.10(d，J＝8.06Hz，1H)，8.58(s，1H)，10.49(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝671.23。

步骤B/实施例246：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(414mg，0.617mmol)和1N KOH水溶液(6.17mL，6.17mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在80℃加热17小时。加入EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为白色固体(237mg，74％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.82-1.96(m，2H)，2.12(s，6H)，2.17(s，3H)，2.70(t，J＝6.50Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.72(t，J＝6.04Hz，2H)，6.19(dd，J＝3.39，1.92Hz，1H)，6.82-6.91(m，1H)，6.93(dd，J＝3.39，2.29Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.19-7.30(m，1H)，7.78(br s，1H)，8.00(s，1H)，8.09(s，1H)，8.11(s，1H)，8.47(d，J＝8.61Hz，1H)，10.54(s，1H)，11.24(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝517.26。

实施例247

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D40：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(300mg，0.626mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(155mg，0.626mmol)在THF(50mL)中的浆液在70℃加热20小时。所得混合物冷至室温，用2MMeNH₂的THF(10mL)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-20％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(87mg，20％)。ESIMS(M+H)+＝685.18。

步骤B/实施例247：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(87mg，0.127mmol)和1M KOH水溶液(1.270mL，1.270mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在80℃加热10小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO₃溶液稀释。有机层用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，浓缩在硅藻土上用硅胶色谱法纯化(ISCO 12g)，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱。将产物加入到CH₂Cl₂和Et₂O中，再次浓缩，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体(41mg，61％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.79-1.96(m，2H)，2.12(s，6H)，2.16(s，3H)，2.69(t，J＝6.41Hz，2H)，2.81(d，J＝4.58Hz，3H)，3.18(br s，2H)，3.71(t，J＝5.86Hz，2H)，6.23(d，J＝1.47Hz，1H)，6.82-6.96(m.2H)，7.00(s，1H)，7.16-7.34(m，1H)，7.79(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.34(d，J＝8.42Hz，1H)，8.44-8.61Hz，1H)，10.16(s，1H)，11.22(br s，1H)；ESIMS(M+H)+＝531.17。

实施例248

2-[(2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D41：2-({2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(600mg，1.252mmol)和(2R)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(330mg，1.252mmol)在2，2，2-三氟乙醇(10mL)中的浆液在室温下搅拌18小时。所得亮绿色浆液分为相等的两批。其中一批用27％NH₄OH水溶液(10mL)处理。所得橙色浆液在室温下搅拌2天，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(249mg，58％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18-1.32(m，3H)，2.27(br s，6H)，2.33(s，3H)，2.63(d，J＝16.12Hz，1H)，3.14(d，J＝14.65Hz，1H)，3.27-3.51(m，2H)，3.76(s，3H)，4.75-4.87(m，1H)，6.53(d，J＝4.03Hz，1H)，6.94(t，J＝9.34Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.14-7.42(m，4H)，7.72-8.04(m，4H)，8.07(d，J＝8.24Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.25(s，1H)，10.46(s，1H).ESIMS(M+H)+＝687.26。

步骤B/实施例248：2-[(2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(246mg，0.358mmol)的二噁烷(10mL)溶液和2M NaOH水溶液(2mL)在80℃加热5小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(10mL)稀释。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(143mg，75％).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.26(d，J＝5.49Hz，3H)，2.27(s，6H)，2.60(d，J＝15.57Hz，1H)，3.08(d，J＝14.28Hz，1H)，3.26-3.48(m，2H)，3.80(s，3H)，4.71-4.86(m，1H)，6.24(dd，J＝3.11，1.65Hz，1H)，6.89(t，J＝9.25Hz，1H)，6.98(s，2H)，7.23-7.43(m，1H)，7.56(s，1H)，8.03(s，1H)，8.11(s，1H)，8.49(d，J＝8.24Hz，1H)，8.63(s，1H)，10.53(s，1H)，11.33(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝533.36；旋光度+14.4(1mg/mL MeOH，rt)。

实施例249

2-[(2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D42：2-({2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(600mg，1.252mmol)和(2S)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(330mg，1.252mmol)在2，2，2-三氟乙醇(10mL)中的浆液在室温下搅拌18小时。所得亮绿色浆液分为相等的两批。其中一批用27％NH₄OH水溶液(10mL)处理。所得橙色浆液在室温下搅拌2天。所得混合物用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(220mg，51％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18-1.32(m，3H)，2.27(br s，6H)，2.33(s，3H)，2.65(d，J＝15.57Hz，1H)，3.14(d，J＝14.47Hz，1H)，3.27-3.51(m，2H)，3.76(s，3H)，4.75-4.87(m，1H)，6.53(d，J＝4.03Hz，1H)，6.94(t，J＝9.06Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.14-7.42(m，4H)，7.72-8.04(m，4H)，8.08(d，J＝8.42Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.25(s，1H)，10.47(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝687.23

步骤B/实施例249：2-[(2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将2-({2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(216mg，0.315mmol)的二噁烷(5mL)溶液和2M NaOH水溶液(10mL)在80℃加热5小时。所混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(10mL)稀释。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为黄色固体(106mg，63％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.26(d，J＝5.49Hz，3H)，2.27(s，6H)，2.60(d，J＝15.57Hz，1H)，3.09(d，J＝14.28Hz，1H)，3.25-3.50(m，2H)，3.80(s，3H)，4.71-4.86(m，1H)，6.24(dd，J＝3.11，1.65Hz，1H)，6.89(t，J＝9.25Hz，1H)，6.98(s，2H)，7.25-7.43(m，1H)，7.57(s，1H)，8.03(s，1H)，8.10(s，1H)，8.49(d，J＝8.24Hz，1H)，8.63(s，1H)，10.53(s，1H)，11.33(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝533.36；旋光度-13.1(1mg/mL MeOH，rt)。

实施例250

2-[(2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D43：2-({2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(600mg，1.252mmol)和(2R)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(330mg，1.252mmol)在2，2，2-三氟乙醇(10mL)中的浆液在室温下搅拌18小时。所得亮绿色浆液分为相等的两批。其中一批用2M MeNH₂的THF(10mL)溶液处理。所得橙色浆液在室温下搅拌2天。所得混合物用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为浅棕色固体(281mg，64％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.26(s，3H)，2.27(s，6H)，2.32(s，3H)，2.57-2.82(m，4H)，3.14(d，J＝14.47Hz，1H)，3.27-3.52(m，2H)，3.76(s，3H)，4.73-4.88(m，1H)，6.59(d，J＝4.03Hz，1H)，6.88-7.03(m，1H)，7.06(s，1H)，7.14-7.47(m，4H)，7.71-8.03(m，3H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，8.45(d，J＝3.48Hz，1H)，10.13(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝701.31

步骤B/实施例250：2-[(2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(278mg，0.397mmol)的二噁烷(10mL)溶液和2M NaOH水溶液(2mL)在80℃加热6小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(10mL)稀释。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为粉色固体(172mg，79％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(d，J＝5.68Hz，3H)，2.27(s，6H)，2.59(d，J＝15.57Hz，1H)，2.80(d，J＝4.58Hz，3H)，3.07(d，J＝14.28Hz，1H)，3.24-3.46(m，2H)，3.80(s，3H)，4.71-4.85(m，1H)，6.29(dd，J＝3.02，1.74Hz，1H)，6.85-7.07(m，3H)，7.26-7.43(m，1H)，7.54(s，1H)，8.32(d，J＝8.24Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.40，1.65Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.15(s，1H)，11.30(s，1H).ESIMS(M+H)+＝547.43；旋光度+11.0(1mg/mL MeOH，rt)。

实施例251

2-[(2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D44：2-({2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(600mg，1.252mmol)和(2S)-1-[(二甲基氨基)乙酰基]-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(330mg，1.252mmol)在2，2，2-三氟乙醇(10mL)中的浆液在室温下搅拌18小时。所得亮绿色浆液分为相等的两批。其中一批用2M MeNH₂的THF(10mL)溶液处理。所得橙色浆液在室温下搅拌2天。所得混合物用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-({2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为浅棕色固体(258mg，59％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(s，3H)，2.27(s，6H)，2.32(s，3H)，2.57-2.87(m，4H)，3.15(d，J＝14.28Hz，1H)，3.28-3.54(m，2H)，3.76(s，3H)，4.73-4.87(m，1H)，6.59(d，J＝3.85Hz，1H)，6.89-7.03(m，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.41(m，4H)，7.71-8.02(m，3H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，8.45(d，J＝4.39Hz，1H)，10.12(s，1H)；ESIMS(M+H)+＝701.28。

步骤B/实施例251：2-[(2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(254mg，0.362mmol)的二噁烷(10mL)溶液和2M NaOH水溶液(2mL)在80℃加热6小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)和饱和NaCl溶液(10mL)稀释。有机层浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2-甲基-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为粉色固体(144mg，73％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(d，J＝5.49Hz，3H)，2.27(s，6H)，2.59(d，J＝15.57Hz，1H)，2.80(d，J＝4.40Hz，3H)，3.08(d，J＝14.28Hz，1H)，3.21-3.46(m，2H)，3.80(s，3H)，4.71-4.85(m，1H)，6.27-6.34(m，1H)，6.83-7.08(m，3H)，7.26-7.44(m，1H)，7.54(s，1H)，8.33(d，J＝8.06Hz，1H)，8.49-8.60(m，1H)，8.65(s，1H)，10.15(s，1H)，11.31(s，1H).ESIMS(M+H)+＝547.40；旋光度-11.4(1mg/mL MeOH，rt)。

实施例252

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D45：2，4-二氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将2，4-二氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7g，37.2mmol)和Selectofluor(16.49g，46.5mmol)的乙腈(150ml)/乙酸(30ml)溶液在80℃搅拌3小时。将反应倒入冷水(800mL)，结晶45分钟，过滤，鉴定固体(NMR：N2869-100-1，第一批)。再冷至0℃4小时后，收集第二批晶体。合并固体，得到2，4-二氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.56g，7.57mmol，20.34％产率)，大概80％纯度，为棕色固体。

步骤B/中间体D46：2，4-二氯-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将2，4-二氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.65g，8.01mmol，粗品来自以上)的二氯甲烷(100ml)溶液用DIPEA(2.80ml，16.02mmol)和对甲苯磺酰氯(1.756g，9.21mmol)处理，搅拌24小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠/DCM中，有机层用硫酸钠干燥，过滤，移取到硅藻土上，柱色谱法纯化(10％EtOAc/Hex)。色谱法得到的残留物(仍含有多种杂质)再进一步纯化，用65％等梯度MeCN流动相，在Luna C18 5um，21×150mm柱上，20mL/min，UV275nm。用同样的方法，在254nm评价2，4-二氯-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的最终纯度为99.5％(1.128g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.23(d，J＝2.20Hz，1H)，7.96(d，J＝8.24Hz，2H)，7.47(d，J＝8.79Hz，2H)，2.34(s，3H)。

步骤C/中间体D47：2-({2-氯-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸

将2，4-二氯-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.250g，3.47mmol)DIPEA(3.03mL，17.35mmol)和2-氨基-6-氟苯甲酸(0.646g，4.16mmol)在iPrOH(30mL)中的浆液在90℃加热3小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(100mL)和1N HCl溶液(100mL)稀释。有机层用饱和NaHCO₃溶液(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤。有机层用Et₂O稀释，过滤所得浆液。固体用Et₂O洗涤，真空干燥，得到2-({2-氯-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸(0.69g，41％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.38(s，3H)，6.71-6.87(m，1H)，7.21-7.36(m，1H)，7.48(d，J＝8.06Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.96(d，J＝8.42Hz，2H)，8.26(d，J＝8.61Hz，1H)。

步骤D/中间体D48：5-氯-1，8-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

将2-({2-氯-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸(0.68g，1.420mmol)的THF(100mL)浆液用几滴DMF处理，然后加入草酰氯(2M的CH₂Cl₂溶液，2.84mL，5.48mmol)。30分钟后，加入Et₂O(50mL)。过滤所得浆液，固体用Et₂O洗涤，然后真空干燥，得到5-氯-1，8-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐，为浅黄色固体(580mg，82％)。¹H NMR(400MHz，THF-d₈)δppm 2.41(s，3H)，7.14(dd，J＝10.07，8.61Hz，1H)，7.45(d，8.06Hz，3H)，7.56(d，J＝2.56Hz，1H)，7.69-7.83(m，1H)，8.09(d，J＝8.42Hz，2H)，10.84(br s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝460.98。

步骤E/实施例252：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

将5-氯-1，8-二氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(578mg，1.162mmol)和1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(290mg，1.162mmol)在THF(110mL)中的黄色浆液在室温下搅拌18小时。所得80mL混合物用27％NH₄OH水溶液(100mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入EtOAc(200mL)和饱和NaCl溶液(50mL)。有机层用饱和NaCl溶液(2×100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。残留物用CH₂Cl₂和Et₂O研磨。将粗中间体加入到二噁烷(10mL)中，用1NKOH水溶液(3mL，3.00mmol)处理。将反应混合物在80℃加热1小时。加入EtOAc(100mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺，为浅黄色固体(80mg)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)，3.06-3.25(m，4H)，3.75(s，3H)，4.18(t，J＝8.33Hz，2H)，6.75-6.94(m，2H)，6.98(s，1H)，7.18-7.34(m，1H)，7.84(s，1H)，8.05(s，1H)，8.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.60(d，J＝8.42Hz，1H)，10.26(s，1H)，11.02(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝537.27。

实施例253

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D49：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将来自2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺合成中剩下的30mL溶液用MeNH₂(2M的THF溶液，3.16mL，6.32mmol)溶液处理。反应混合物在室温下搅拌4小时，用EtOAc(100mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(2×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。残留物用CH₂Cl₂和Et₂O研磨，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为驼色固体(112mg，50％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)，2.35(s，3H)，2.77(d，J＝4.4Hz，3H)，3.12-3.28(m，4H)，3.72(s，3H)，4.22(d，J＝8.42Hz，2H)，6.91(t，J＝9.43Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.14-7.26(m，1H)，7.27-7.43(m，3H)，7.92(d，J＝6.78Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.27(d，J＝7.51Hz，1H)，8.57(d，J＝3.11Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.08(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝705.30。

步骤B/实施例253：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(102mg，0.15mmol)的二噁烷(10mL)溶液和1N KOH水溶液(2mL，2.0mmol)在80℃加热6小时。所得混合物冷至室温，用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)稀释。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，浓缩在硅藻土上，用硅胶色谱法纯化，用1-10％MeOH(含0.2％NH₃)/CH₂Cl₂洗脱，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，为棕色固体(44mg，55％)。¹H NMR(400MHz，THF-d₈)δppm 2.31(s，6H)，2.93(d，J＝4.58Hz，3H)，3.06(t，J＝8.24Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.84(s，3H)，4.18(t，J＝8.33Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.67-6.85(m，2H)，7.22-7.49(m，2H)，7.77(brs，1H)，8.75(d，J＝8.61Hz，1H)，9.35(s，1H)，10.50(s，1H)，10.76(s，1H)；ESIMS(M+H)⁺＝551.24。

实施例254

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

向5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.5g，1.04mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10mL)混悬液中加入N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N1，N2，N2-三甲基甘氨酰胺(0.275g，1.10mmol)。所得混合物在50℃搅拌90分钟。然后减压除去溶剂，得到棕色残留物。将一半该物质溶于THF(10mL)，加入2M甲基胺的THF溶液(2.5mL，4.90mmol)。在室温下搅拌30分钟后，用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化。在微波安全管中将该物质溶于二噁烷(6mL)，加入2NNaOH(4mL)。反应在微波下在120℃加热15分钟。用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(119mg，0.223mmol)，为驼色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.10(s，6H)2.12(s，3H)2.61(d，J＝15.75Hz，1H)2.77(d，J＝4.58Hz，3H)2.83(d，J＝15.75Hz，1H)3.03(s，3H)3.91(s，3H)6.34(dd，J＝3.11，1.83Hz，1H)6.93-7.05(m，3H)7.44(d，J＝6.59Hz，1H)7.52(s，1H)8.16(d，J＝8.42Hz，1H)8.27(s，1H)8.54(d，J＝3.85Hz，1H)10.06(s，1H)11.44(br.s.，1H).ESIMS(M+H)⁺＝535。

实施例255

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

向5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(0.5g，1.04mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10mL)混悬液中加入N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N1，N2，N2-三甲基甘氨酰胺(0.275g，1.10mmol)。所得混合物在50℃加热90分钟。然后减压除去溶剂，得到棕色残留物。然后将一半该物质溶于THF(10mL)，加入氢氧化铵水溶液(27％)(30mL，过量)。在30℃搅拌24小时后，在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化。在微波安全管中将该物质溶于二噁烷(6mL)，加入2N NaOH(4mL)。然后将反应在微波下在120℃加热15分钟。用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)(甲基)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(95mg，0.182mmol)，为浅绿色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.10(s，6H)2.13(s，3H)2.62(d，J＝15.57Hz，1H)2.83(d，J＝15.57Hz，1H)3.04(s，3H)3.91(s，3H)6.29(dd，J＝3.20，1.74Hz，1H)6.91-7.00(m，2H)7.00-7.07(m，1H)7.45(d，J＝6.78Hz，1H)7.54(s，1H)7.96-8.11(m，2H)8.23-8.34(m，2H)10.38(s，1H)11.47(br.s.，1H).ESIMS(M+H)⁺＝521。

实施例256

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

向5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(375mg，0.782mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10mL)混悬液中加入N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(204mg，0.861mmol)。所得混合物在60℃加热45分钟。减压除去溶剂，得到绿色残留物。将一半该物质溶于THF(10mL)，加入2M甲基胺的THF溶液(3.88ml，7.77mmol)。在室温下搅拌18小时后，用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在微波安全管中将残留物溶于二噁烷(6mL)，加入2N NaOH(3mL)。然后将反应在微波下在120℃加热25分钟。用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(124mg，0.238mmol)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.16(s，3H)2.31(s，6H)2.79(d，J＝4.58Hz，3H)3.01(s，2H)3.83(s，3H)6.29(dd，J＝3.11，1.83Hz，1H)6.83-7.02(m，3H)7.38-7.53(m，2H)8.16(s，1H)8.31(d，J＝8.24Hz，1H)8.55(d，J＝2.75Hz，1H)9.17(s，1H)10.16(s，1H)11.34(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝521。

实施例257

2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

向5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(375mg，0.782mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10mL)混悬液中加入N1-[5-氨基-2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(204mg，0.861mmol)。所得混合物在60℃加热45分钟。减压除去溶剂，得到绿色残留物。将一半该物质溶于THF(10mL)，加入氢氧化铵水溶液(27％)(30mL，过量)。在室温下搅拌～36小时后，用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在微波安全管中将残留物溶于二噁烷(6mL)，加入2N NaOH(4mL)。然后将反应在微波下在120℃加热15分钟，用EtOAc稀释反应。有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[5-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]-4-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(52mg，0.103mmol)，为驼色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.17(s，3H)2.32(s，6H)3.03(s，2H)3.84(s，3H)6.25(dd，J＝3.30，1.65Hz，1H)6.86-6.97(m，2H)6.97-7.03(m，1H)7.40-7.49(m，1H)7.52(s，1H)8.04(br.s.，1H)8.11(s，1H)8.16(s，1H)8.47(d，J＝8.42Hz，1H)9.19(s，1H)10.53(s，1H)11.37(br.s.，1H).ESIMS(M+H)⁺＝507。

实施例258：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A\中间体D50：2，4-二氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将2，4-二氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.66mmol)溶于无水DMF(20mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(718mg，3.19mmol)。在室温下搅拌45分钟后，将反应混合物倒入水(400mL)中，用EtOAc(2×500mL)萃取。合并有机层，用盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用柱色谱法纯化，得到2，4-二氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(660mg，2.103mmol)，为黄色固体。

ESIMS(M+H)⁺＝315

步骤B/中间体D51：2，4-二氯-5-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

将2，4-二氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(660mg，2.103mmol)和甲苯磺酰氯(441mg，2.31mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中混合。加入二异丙基乙基胺(0.734mL，4.21mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后用二氯甲烷稀释反应，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2，4-二氯-5-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(901mg，1.94mmol)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝469。

步骤C/中间体D52：2，4-二氯-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

在氮气下将2，4-二氯-5-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(800mg，1.71mmol)和Pd(PPh₃)₄(40mg，0.034mmol)在无水THF(20ml)中混合，加入2M甲基氯化锌的THF溶液(1.28ml，2.56mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18小时，此时用乙酸乙酯稀释反应，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2，4-二氯-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(487mg，1.37mmol)，为黄褐色固体。重复该反应以合成足够的物质用于后面的反应。ESIMS(M+H)⁺＝357。

步骤D/中间体D53：5-氯-8-氟-1-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

向2，4-二氯-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(535mg，1.50mmol)和2-氨基-6-氟苯甲酸(233mg，1.50mmol)的异丙醇(5mL)混悬液中加入二异丙基乙基胺(971mg，7.51mmol)，将混合物在85℃加热～48小时。此时，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应，用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到含约60％2-({2-氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸(726mg，1.52mmol)的固体。将该物质溶于THF(10mL)和DMF(几滴)，逐滴加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.90mL，1.80mmol)。LCMS分析显示还有少量起始原料存在，因此再加入0.1当量的草酰氯。将反应混合物在冰浴中冷却，通过布氏漏斗过滤，固体用THF洗涤。减压干燥所得固体，得到5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(280mg，0.0.57mmol)。ESIMS(M+H)⁺＝457。

步骤E/中间体D54：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

向含有5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(260mg，0.53mmol)的2，2，2-三氟乙醇(5mL)溶液的烧瓶中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(145mg，0.580mmol)。所得浆液在80℃搅拌16小时。减压除去溶剂，得到绿色残留物，将其溶于THF(5mL)。加入2M甲基胺的THF溶液(2.64mL，5.27mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(225mg，0.321mmol)。

ESIMS(M+H)⁺＝701。

步骤F/实施例258：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

在微波安全管中将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(225mg，0.321mmol)溶于二噁烷(6mL)，加入6N NaOH(2mL)和水(2mL)。然后将反应在微波下在120℃加热23分钟。用EtOAc稀释反应，反应用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(124mg，0.227mmol)，为米色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)2.41(s，3H)2.81(d，J＝4.39Hz，3H)3.12(t，J＝8.24Hz，2H)3.17(s，2H)3.76(s，3H)4.18(t，J＝8.33Hz，2H)6.68(s，1H)6.86(t，J＝9.25Hz，1H)6.95(s，1H)7.25(d，J＝7.14Hz，1H)7.52(s，1H)8.45(d，J＝8.42Hz，1H)8.57(s，1H)8.66(d，J＝4.39Hz，1H)9.44(s，1H)10.92(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例259：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D55：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

向含有5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(200mg，0.405mmol)的2，2，2-三氟乙醇(5mL)溶液的烧瓶中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(111mg，0.446mmol)。所得浆液在80℃搅拌6小时。减压除去溶剂，得到绿色残留物，将其溶于THF(5mL)。加入过量的氢氧化铵水溶液(5ml)，将反应在室温下搅拌过夜。早上发现反应未完全，因此将其转移到更大的烧瓶中，加入20ml氢氧化铵，再搅拌24小时。此时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(194mg，0.282mmol)，为黄色泡沫状物。ESIMS(M+H)⁺＝687。

步骤B/实施例259：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

在微波安全管中将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(194mg，0.282mmol)溶于二噁烷(6mL)，加入6N NaOH(2mL)和水(2mL)。然后将反应在微波下在120℃加热17分钟。用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(104mg，0.195mmol)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)2.41(s，3H)3.08-3.17(m，4H)3.76(s，3H)4.18(t，J＝8.42Hz，2H)6.68(s，1H)6.85(t，J＝9.25Hz，1H)6.95(s，1H)7.19-7.30(m，1H)7.52(s，1H)8.10(d，J＝15.93Hz，2H)8.48(d，J＝8.42Hz，1H)8.57(s，1H)9.81(s，1H)10.92(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝533。

实施例260：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤A/中间体D56：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

向含有5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(414mg，0.839mmol)的2，2，2-三氟乙醇(5mL)溶液的烧瓶中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(243mg，0.923mmol)。所得浆液在80℃搅拌16小时。减压除去溶剂，得到绿色残留物。将一半该物质溶于THF(5mL)，加入2M MeNH₂的THF溶液(2.01ml，4.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到得到固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(249mg，0.348mmol)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝715。

步骤B/实施例260：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

在微波安全管中将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(249mg，0.348mmol)溶于二噁烷(3mL)，加入2N NaOH(2mL)。然后将反应在微波下在120℃加热17分钟。用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(132mg，0.235mmol)，为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.83-1.93(m，2H)2.11(br.s.，6H)2.42(s，3H)2.68(br.s.，2H)2.81(d，J＝4.49Hz，3H)3.21(s，2H)3.66-3.74(m，2H)3.84(s，3H)6.70-6.78(m，1H)6.79-6.88(m，1H)6.88-6.98(m，1H)7.31-7.41(m，1H)7.43(s，1H)8.34-8.42(m，2H)8.63-8.72(m，1H)9.49-9.59(m，1H)11.00-11.12(m，1H).ESIMS(M+H)⁺＝561

实施例261：

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D57：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

向含有5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(414mg，0.839mmol)的2，2，2-三氟乙醇(5mL)溶液的烧瓶中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉胺(243mg，0.923mmol)。所得浆液在80℃搅拌16小时。减压除去溶剂，得到绿色残留物。将一半该物质溶于THF(5mL)，加入过量的氢氧化铵水溶液(27％)(～100ml)。将反应在室温下搅拌16小时，然后在40℃加热3小时。此时用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到得到固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(146mg，0.208mmol)。ESIMS(M+H)⁺＝701。

步骤B/实施例261：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

在微波安全管中将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(146mg，0.208mmol)溶于二噁烷(3mL)，加入2N NaOH(2mL)。然后将反应在微波下在120℃加热10分钟。用EtOAc稀释反应，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(89mg，0.163mmol)，为粉色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.81-1.92(m，2H)2.10(br.s.，6H)2.42(s，3H)2.67(br.s.，2H)3.20(s，2H)3.66-3.74(m，2H)3.84(s，3H)6.74(s，1H)6.79-6.86(m，1H)6.86-6.96(m，1H)7.31-7.40(m，1H)7.42(s，1H)8.12(d，J＝14.92Hz，2H)8.40(d，J＝8.61Hz，2H)9.88(s，1H)10.99-11.11(m，1H).ESIMS(M+H)⁺＝547。

实施例262

2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

步骤A/中间体D58：2，4-二氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

在氮气下在-78℃向二异丙基胺(2.2g，21.9mmol，1.5当量)的THF(50mL)溶液中逐滴加入nBuLi(2.5mol/L，6.4mL，16.07mmol，1.1当量)，然后将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后向混合物中加入2，4-二氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5g，14.6mmol，1当量)的THF(50mL)溶液，将所得混合物在-78℃再搅拌30分钟。向混合物中加入MeI(2.28g，16mmol，1.1当量)，所得混合物在-78℃搅拌30分钟。所得混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NH₄Cl猝灭，然后用EtOAc萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，得到粗产物，将其用反相制备HPLC纯化，得到2.5g 2，4-二氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，为白色固体。ESIMS(M+H)⁺＝358。

步骤B/中间体D59：2-({2-氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸

向2，4-二氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，1.40mmol)和2-氨基-6-氟苯甲酸(218mg，1.40mmol)的异丙醇(15mL)混悬液中加入二异丙基乙基胺(907mg，7.02mmol)，将混合物在85℃加热～72小时。用EtOAc(100ml)稀释反应，用1NHCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤。加入盐水时开始迅速析出(crash out)固体。加入醚促使所有固体从溶液析出，也加入水确保所有NaCl都在溶液中。滤出固体，减压干燥，得到2-({2-氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸(439mg，0.924mmol)，为浅黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝475。

步骤C/中间体D60：5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐

向2-({2-氯-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酸(439mg，0.924mmol)的THF(15mL)和DMF(几滴)溶液中逐滴加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.56mL，1.13mmol)。～15分钟后，LCMS分析显示反应完全，因此将反应混合物在冰浴中冷却，通过布氏漏斗过滤，固体用THF洗涤，减压干燥，得到5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(423mg，0.86mmol)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝457。

步骤D/中间体D61：2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺

向含有5-氯-8-氟-2-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐(423mg，0.86mmol)的2，2，2-三氟乙醇(10mL)溶液的烧瓶中加入1-[(二甲基氨基)乙酰基]-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-胺(254mg，1.02mmol)。所得浆液在80℃搅拌6小时。减压除去溶剂，得到黄色固体。将三分之一该物质(～200mg)悬浮于THF(5mL)，加入过量的氢氧化铵水溶液(27％)(～12mL)。将反应在室温下搅拌5小时，此时用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和盐水溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色固体，将其在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(117mg，0.17mmol)，为黄色固体。ESIMS(M+H)⁺＝688。

步骤E/实施例262：2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺

在微波安全容器中将2-({2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-6-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-6-氟苯甲酰胺(117mg，0.17mmol)溶于二噁烷(3mL)，加入2N NaOH(2mL)。然后将反应在微波下在120℃加热35分钟。反应用EtOAc稀释，有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物在SiO₂上用色谱法纯化，得到2-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰)-5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-6-甲基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟苯甲酰胺(35mg，0.066mmol)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.25(s，6H)2.28(s，3H)3.12(t，J＝8.24Hz，2H)3.17(s，2H)3.78(s，3H)4.18(t，J＝8.33Hz，2H)5.90(s，1H)6.76-6.91(m，1H)6.95(s，1H)7.30(d，J＝6.96Hz，1H)7.50(s，1H)7.95-8.14(m，2H)8.53(d，J＝8.61Hz，1H)8.65(s，1H)10.42(s，1H)11.17(s，1H).ESIMS(M+H)⁺＝533。

实施例263：

2-[(2-{[5-(二甲基氨基)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺

用类似于前面描述的方法，从5-氯-8-氟-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[2′，3′：4，5]嘧啶并[6，1-b]喹唑啉-7(3H)-酮盐酸盐、1-[(二甲基氨基)乙酰基]-N5，N5-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5，6-二胺和甲基胺制备2-[(2-{[5-(二甲基氨基)-1-(N，N-二甲基甘氨酰)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺，得到标题化合物(0.20g，44％，经3步)。ESIMS(M+H)+＝546.1HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.25(s，6H)2.58(s，6H)2.81(d，J＝3.61Hz，3H)3.02-3.14(m，2H)3.18(s，2H)4.16(t，J＝8.23Hz，2H)6.27(br.s.，1H)6.87-6.99(m，2H)7.06(s，1H)7.32-7.45(m，1H)7.66(s，1H)8.38(d，J＝8.23Hz，1H)8.56(br.s.，1H)8.77(s，1H)10.17(s，1H)11.30(br.s.，1H)。

分析

时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析用示例性化合物进行如下：

底物肽来源

生物素酰化的底物肽(序列-生物素-氨基己基-AEEEEY^*MMMMAKKKK-NH₂)购自QCB，Inc.(Hopkinton，MA)。纯度由HPLC测定。该肽的计算分子量为2216道尔顿。由人IGF1R(hIGF1R)或人IR(hIR)进行的酪氨酸磷酸化如所述肽序列中所指示(Y^*)而出现。将固体肽样品溶解为大约1mM的DMSO溶液，等分，使用前在-20℃下储存。通过氨基酸分析确定真实肽浓度。

酶来源：

hIGF1R：采用Glutathione Sepharose 4FF柱色谱法从Sf9细胞中的杆状病毒表达系统纯化人IGF1R的含GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)的氨基酸残基957-1367(由National Center for BiotechnologyInformation(NCBI)注释，登录号NP_000866)。所得酶纯度为约95％。样品，在25mM Tris-HCl、250mM NaCl、5％甘油、1mMDTT，pH7.5中，使用前在-80℃下储存。

hIR：人IR的含GST-rTEV-IR(979-1382)氨基酸残基979-1382(由NCBI注释，登录号NP_000199)通过与hIGF1R同样的方法表达并纯化。所得酶纯度约为92％。样品，在25mM Tris-HCl、250mMNaCl、5％甘油、1mM DTT中，pH7.5，使用前在-80℃下储存。

hIGF1R和hIR通过自磷酸化作用活化：

hIGF1R：GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)的活化通过hIGF1R(2.7μM终浓度)与在50mM HEPES、20mM MgCL₂、0.1mg/ml BSA中的2mM ATP在室温下孵育4分钟来完成。通过加入EDTA(至100mM终浓度)终止自磷酸化作用。等分的样品在液氮中快速冷冻，使用前在-80℃下储存。

hIR：GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)的活化通过hIR(2.7μM终浓度)与在100mM HEPES、10mM MgCL₂、0.1mg/ml BSA中的2mMATP在室温下孵育5分钟来完成。通过加入EDTA(至100mM终浓度)终止自磷酸化作用。等分的样品在液氮中快速冷冻，使用前在-80℃下储存。

纯化hIGF1R或hIR的激酶分析：

分析在384-孔(Greiner，目录编号784076)微孔滴定板上进行。用于肽磷酸化的反应缓冲液(50mM HEPES缓冲液，pH7.5；10mMMgCL₂；3mM DTT；1mM CHAPS；0.1mg/ml BSA)(10μl体积)，在终浓度中，包含500nM的生物素酰化的肽底物；10μM ATP；和纯化的、活化hIGF1R或hIR(0.5nM)。化合物在DMSO中滴定，在50μM-0.2nM范围内的11种浓度下进行评价。DMSO的最终测定浓度不超过10％。在此DMSO量下，相对于无DMSO的对照对hIGF1R或IR的活性无影响。反应在室温下孵育1小时，加入5μl EDTA(至33mM)终止反应。再加入5μl检测试剂(终浓度7nM链霉亲和素-APC(PerkinElmer #CR¹³0-150)，将1nM铕标记的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(PerkinElmer #AD0067)加入到反应缓冲液(无DTT)中，为产生信号所必需。30分钟后，在PerkinElmer Viewlux microplate imager或Wallac Victor flurometer上读取信号。

化合物浓度应答数据以％抑制对化合物的浓度标绘，用数据归纳式100*(1-[(U1-C2)/(C1-C2)])计算，其中

U为未知值，

C1为仅从DMSO得到的平均对照值，和

C2为在t＝0时用EDTA终止反应得到的平均对照值。

将数据按照下式与曲线拟合：

y＝((Vmax*x)/(K+x))，其中

Vmax为上渐近线(upper asymptote)和

K为IC₅₀。

每个化合物的结果以pIC₅₀记录，如下计算：

pIC₅₀＝-Log10(K)。

实施例化合物的pIC50值(如果有)按IGF-1R和IR的相对抑制分类。结果总结在下表中。

IGF-1R pIC₅₀	实施例编号
		9.0-9.6	2-7，15-18，28，42，53，54，58，50，63，70-76，78，79，84，86，89，91，92，95-105，107，108，124，125，119，120，143，151，152，168，170，175，176，178，179，180，189，190，200，201，210，218，219，221，223，224，225，226，244，249，252，256，257，258，259，260，和261
8.4-8.9	8-14，19，21-25，29，30，32，33，36，38，40-41，43-49，51，52，59，61，62，64，65，67-69，77，80-83，85，87，88，90，93，94，106，109-115，116，123，126，127，131，133，136，138，139，141，142，148，153，154，155，156，157，158，159，160，162，163，166，167，169，174，177，194，195，197，198，199，206，209，212，217，227，228，233，236，237，239，245，246，251，和253
		6.7-8.3	1，20，26，27，31，34，35，37，39，50，66，117，118，121，122，128，129，130，132，134，135，137，140，144，145，146，147，149，150，161，164，165，185-188，191-193，196，202，203，204，205，207，208，211，213-216，220，222，229，230，231，232，234，235，238，242，247，248，250，255，262，和265

IR pIC₅₀	实施例编号
		9.0-9.6	2-8，12-18，21-23，28，30，42，54-63，68，70-77，79，80，84-86，89，92，95-109，113，124，125，119，120，138，143，151，162，168，170，175，176，178，179，189，190，197，200，201，210，218，219，221，223，224，225，226，227，244，245，246，249，252，256，257，258，259，260，和261
8.4-8.9	9-11，19，25-27，29，32-34，36，38，39，41，43-45，49，51-5364-67，69，78，81-83，87，88，90，91，93，94，110-112，114，115，116，121，122，123，126，127，131，132，133，134，136，139，141，142，147，148，152，153，154，155，156，157，158，159，160，163，166，167，169，174，177，180，192，194，195，198，199，203，204，205，206，209，212，217，228，232，233，234，235，236，237，238，239，245，246，251，和253
		6.8-8.3	1，20，31，35，117，118，128，129，130，135，137，140，144，145，146，149，150，161，164，165，185，186，187，188，191，193，202，207，208，211，213，214，215，216，229，230，231，242，248，250，254，255，

262，和265

ALK酶测定：

该方法测定了分离的酶催化γ-磷酸酯从ATP转移到生物素酰化的合成肽的酪氨酸残基上的能力。酪氨酸的磷酸化程度用抗磷酸酪氨酸抗体测定，通过购自CisBio(62TK0PEJ)的同源时间分辨荧光(HTRF)分析定量。

反应在终体积为5μl的在黑色384-孔聚苯乙烯低容量板上进行。通过加入2.5μl下面的每种溶液、酶混合物和底物来进行测定：酶混合物，在板中终浓度，含50mM MOPS(pH7.0)；10nM补充酶缓冲液；0.03％NaN3；0.01％BSA、0.1mM原钒酸盐、5mM MgCl2、1mM CHAPS、1mM二硫苏糖醇和0.25nM ALK。底物混合物，板中终浓度，含50mM MOPS(pH7.0)；10nM补充酶缓冲液；0.03％NaN3；0.01％BSA、0.1mM原钒酸盐、5mM MgCl2、1mMCHAPS、1mM二硫苏糖醇、15.0μM ATP和0.25uM TK底物-生物素。

为了定量化合物的效能，将酶混合物加入到化合物板中，将板在20℃下孵育30分钟。然后加入底物混合物开始反应。将反应在20℃下进行120分钟。然后向每个孔中加入5μl HTRF检测混合物终止反应。检测试剂的终浓度为：50mM HEPES(pH7.0)；0.1％BSA；0.8M KF；20mM EDTA；1mM CHAPS；TK-抗体铕穴状化合物；和41nM链酶抗生物素-XL665。将未密封的分析板叠加，在20℃下孵育60分钟。通过在Envision计数器(PerkinElmer)上计数来完成活性定量。

将用于测定的化合物溶于Me2SO至1.0mM，用Me₂SO通过12倍稀释法连续稀释1-3次。将0.05μl的每种浓度的化合物转移到分析板的相应孔中。该方法得到的化合物终浓度范围为0.00017-10μM。

剂量响应数据以用数据归纳式100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))计算的％抑制对化合物浓度标绘，其中U为未知值，C1为对1％DMSO得到的平均对照值，C2为对0.1M EDTA得到的平均对照值。将数据下述曲线拟合：

其中A为最小y，B为最大y浓度[M]，D为斜率因子，x为化合物的log₁₀。每个化合物的结果以pIC50记录，计算如下：

pIC50＝-Log10(K)

实施例化合物的pIC50值(如果有)通过IGF-1R和IR的相对抑制分类。结果总结在下表中。

ALK pIC₅₀	实施例编号
		9.0-9.6	1-7，12，15-17，21-25，28，33，38，41，46，48，53-60，68，70-73，78，80，81，86，87，89，91-102，108，110，112，113，115，116，120，126，127，139，151-153，156，158，171，173，167，178-180，182，183，190，194，199，201，203，204，208-210，218，219，223，225，224，234，240，244，245，251，253，和256-258
8.4-8.9	9-11，13，14，18，19，29，32，36，37，39，40，43，44，47，49-52，61，63-67，74-77，82，84，88，103-105，107，114，119，121，123，124，131，133-136，138，141-143，154，157，159-170，172，174，175，177，181，184，187，189，195，197，198，200，205-207，212，221，224，227，228，232，233，235-239，和249
		6.7-8.3	20，26，27，30，31，34，35，62，83，85，106，109，111，117，118，122，125，128-130，132，137，140，144-150，155，169，185，186，188，191，192，193，196，202，211，213，214，217，220，222，229-231，241，242，246，248，250，254，255，262，265

细胞增殖数据

A.IGF-1R抑制剂对细胞增殖的抑制作用

用CellTiter-Glo(测定细胞ATP水平替代总细胞数)或用InCell分析器(对细胞核计数作为测定细胞数目的方法)测定细胞增殖。

对于CellTiter-Glo分析，将在含10％胎牛血清的适当培养基中在37℃下在5％CO₂孵育箱中培养的不同肿瘤来源的指数生长细胞系以低密度(低于2000细胞/孔)置于96-孔板中。24小时后，将细胞用不同浓度的浓度范围为30uM-1.5nM的试验化合物处理。留下几个孔不作处理，作为对照。后处理72小时后，用50-100ul/孔的CellTiter-Glo(Promega #G7573)测定细胞数目。将板在37℃下孵育30分钟，在Victor V或Envison 2100读数器上读取化学发光信号。细胞生长抑制百分数用相对于100％增殖(对照)的增殖百分数表达。采用XLfit通过数据的4种参数拟合确定试验化合物抑制50％细胞生长的浓度(IC₅₀)(从所有样品中减去无细胞对照的背景值)。

对于InCell Analyser分析，将不同肿瘤来源的各种细胞系在含10％胎牛血清的适当的培养基中在37℃下在5％CO₂培养箱中生长至70-80％融合。在第-1天，将细胞在384-孔板中以2倍密度(at 2densities)接种并在37℃下孵育过夜。事先制备仅含二甲基亚砜(DMSO)和在DMSO中以9-点半对数稀释递减(9-point half-logdecreasing)剂量范围的化合物的母化合物板。将化合物板在-80℃下储存，每块板使用时仅解冻一次。在第0天，通过声波递送系统(ECHO)向主要测定板加入化合物或DMSO。在培养板中的化合物剂量范围的最高终浓度为10uM。将这些板在37℃下培养3天。处理一组未加入化合物的平行细胞系板，在第0天读取，得到T＝0(零时间)。在第3天，将化合物处理的板染色并固定，用InCelL₁000分析器测定增殖、凋亡和分裂指数。用细胞核染色来鉴别孔中的细胞。通过细胞核计数，用相对于被设定为100％的DMSO对照的百分数来计算化合物处理组的增殖指数。采用ExcelFit中的205模型计算IC50值。

所选实施例的化合物的IC50(nM)值通过细胞增殖的相对抑制分类。结果总结在下表中。

对Colo205的IC50	实施例编号
		＜250nM	2，3，7，9，10，15，17，18，42，46，47，49，53，54，57，58，59，60，61，66，68，70，71，73，74，75，81，82，84，86，91，92，94，97，98，100，103，105，112-115，124，132，159，162，168，171，178，179，189，194，197，198，199，200，204，205，209，210，218，219，223，225，244，和252
250nM to 1000nM	16，39，43，44，45，48，51，64，65，67，69，72，76，77，78，87，88，89，90，93，99，101，107，116，118，119，121，123，125-127，134，136-143，147，148，151，152，158，160，163，166，167，172-176，180，188，190，192，195，202，203，206-208，212，214，217，221，224，226，227，233，236，237，245，246，253，258，and 259
		＞1000nM	50，52，83，104，117，122，135，144-146，149，150，153-157，161，164，165，177，185-187，191，193，211，213，215，216，220，222，228-232，235，238，239，242，247，262，和265

对NCI-H929的IC50	实施例编号
		＜250nM	2，7，42，44，45，46，48，53，57，58，60，70，71，73，81，89，91，92，93，94，97，98，112-115，116，118，119，121-127，132，134，136-139，143，147，159，160，162，163，166-168，171-173，175，178，179，185，187，189，190，192，194，197，199，200，202-206，208-210，212，214，217-219，221，223-226，232，233，235-237，244，245，246，252，和259
250nM to 1000nM	50，51，52，83，117，135，141，142，144，146，148-152，154，156-158，161，164，165，174，176，177，180，186，188，195，198，207，213，215，216，222，227-231，238，239，247，253，and 258
		＞1000nM	140，145，153，155，191，193，196，211，220，242，262，和265

B.IGF-1R和IR自磷酸化作用

将过度表达人IGF-1R或IR的NIH-3T3细胞置于96-孔板(10,000细胞/孔)，在含10％胎牛血清的培养基中在37℃下在5％CO₂培养箱中孵育。铺板后24小时，将细胞用不同浓度的浓度范围为30uM-1.5nM的试验化合物处理。加入化合物后2小时，用人IGF-1(30ng/ml)或胰岛素(3ug/ml)刺激细胞15分钟。采用解离增强的镧系元素荧光免疫分析(DELFIA)对细胞溶胞产物进行磷酸化受体分析，抗IGF-1R(MAB391，R&D Systems，Minneapolis，MN)或抗-IRβ(sc-711，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)捕获抗体和铕标记的抗-pTyr抗体(Eu-N1 PT66，Perkin Elmer，Waltham，MA)用于检测。用化合物处理的细胞的荧光信号用相对于100％刺激(IGF-1或胰岛素刺激的信号)的百分数表示。采用XLfit通过数据的4种参数拟合确定试验化合物抑制50％配体诱导的受体磷酸化作用的浓度(IC50)(从所有样品中减去无细胞对照的背景值)。

实施例化合物的IC50值(如果有)通过IGF-1R和IR的相对抑制分类。结果总结在下表中。

IGF-1R IC₅₀	实施例编号
		＜100nM	3-8，15，17，18，47，52，53，56-61，64，70-73，75，76，78，80-84，89-92，96-105，113，114，116，119，124，127，132，136，138，139，142，162，163，166，168，173，175，178，179，180，185，189，190，192，199，200，210，217，218，219，221，244，249，251，252，256，257，260，和261
100nM-500nM	2，9-12，14，16，21-25，29，36，38-43，45，46，48，49，54，55，62，63，65，67-69，74，77，79，86，93-95，107，108，110，112，115，118，120，121，122，123，125，126，134，137，143，147，149，151，152，153，154，155，156-158，161，165，167，174，176，177，186，187，191，197，202，203，205，206，208，209，212，214，220，231，233，236，237，242，246，248，253，258，259，和262
		＞500nM	26，27，28，31，33，44，50，51，66，85，87，88，106，111，117，135，140，141，144-146，150，188，193，196，198，204，207，211，213，215，216，222，229，230，232，235，238，239，245，250，254，255，和265

IR IC₅₀	实施例编号
		＜100nM	3，48，53，57，58，61，70，73，75，77，79，83，84，89-92，97，98，105，114，116，119，122，127，132，134，136，138，162，163，166，168，175，178，179，180，189，190，192，199，200，203，210，217，218，219，221，233，237，242，244，249，251，252，257，260，和261
100nM-500nM	2，7，10，12，14，16，23，24，28，29，36，41-43，45，46，49，54，55，60，62，65，69，71，72，74，76，78，80，81，82，93，94，103，108，112，113，115，120，121，123-126，137，139，142，143，147，149，151，152，155，156，157，165，167，173，174，176，177，187，202，205，206，208，209，212，214，230，236，238，246，248，253，256，258，259，和262
		＞500nM	27，28，30，44，50-52，66，86，87，88，101，107，110，112，117，118，135，140，141，144-146，150，153，154，158，161，185，186，188，191，193，196，197，198，204，207，211，213，215，216，220，222，229，231，232，235，239，245，254，255，和265

Claims

1.式(I)的化合物或其药学可接受盐，

其中：

R¹选自H和C1-C3烷基；

R²选自H、C1-C3烷基和卤素；

R³选自H、OH、C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷基-任选被卤素取代的苯基和-C1-C6亚烷基-C(O)NH₂；

R⁴选自H、卤素、C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基；或

R³和R⁴与连接它们的原子一起形成五或六元内酰胺；

R⁵和R⁶各自独立选自H、卤素、C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基，

或

R⁵和R⁶与连接它们的芳基一起形成萘；

R⁷选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、卤素、-NR¹⁹R¹⁹、-O-一卤代C1-C6烷基、-O-二卤代C1-C6烷基和-O-三卤代C1-C6烷基；

R⁸选自H、卤素和C1-C6烷基；

R⁹和R¹⁰之一选自-C1-C6亚烷基-SO₂-C1-C6烷基、-NR¹⁹-C0-C6亚烷基-C(O)-C0-C6亚烷基-NR²²R²³、-O-任选被-OH取代的C0-C6亚烷基-NR²²R²³、

R⁹和R¹⁰中的另外一个选自H、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和卤素；

其中Het1和Het2各自独立为具有N原子和任选一或两个选自N和O的额外杂原子的五或六元杂环，和

每个R¹⁴独立选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-环丙基、-C(O)-C1-C6烷基、SO₂-C1-C6烷基、-(CH₂)_1-4-卤素和-(CH₂)_1-4-SO₂-C1-C6烷基；

或

R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成包含一或两个N原子且其余的为C原子的五、六或七元杂环，其中至少一个N原子被R¹⁵取代，杂环上的C原子任选被一个或多个选自R¹⁶和(R¹⁹)_1-2的基团取代；

其中R¹⁵选自H、-C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-卤素、-C(O)-C0-C6亚烷基-NR²²R²³、-C(O)-C1-C6烷基、-C1-C4亚烷基-NR²²R²³、-C1-C4亚烷基-C(O)-NR²²R²³、-C(O)-C1-C4亚烷基-O-C1-C6烷基、-C(O)-吡咯烷和-C(O)-吡咯烷-C1-C6烷基；

R¹⁶选自H和＝O；和，

每个R¹⁹独立选自H和C1-C6烷基；

R²²选自H、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-(CH₂)_2-4-卤素和-(CH₂)_2-4-SO₂-C1-C6烷基；和，

R²³选自H、C1-C6烷基、-(CH₂)_2-4-卤素和-(CH₂)_2-4-SO₂-C1-C6烷基；或

R²²和R²³与连接它们的N原子一起形成包含该N原子和任选选自N和O的额外杂原子的四、五或六元杂环，其中所述环任选被-OH或-C1-C6烷基取代。

2.权利要求1的化合物，其中R⁴、R⁵和R⁶各自独立选自H和卤素。

3.权利要求1的化合物，其中R³为H。

4.权利要求1的化合物，其中R³为甲基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R⁷为-O-C1-C6烷基。

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R⁷为-O-甲基。

7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R⁸为H。

8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R¹⁰为H，R⁹选自-C1-C6亚烷基-SO₂-C1-C6烷基、-NH-C0-C6亚烷基-C(O)-C0-C6亚烷基-NR²²R²³、-O-任选被-OH取代的C0-C6亚烷基-NR²²R²³、

9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R¹⁰为H，R⁹选自

10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成选自下列的五或六元杂环：

11.权利要求1-4中任一项的化合物，具下式(Ia)：

12.权利要求11的化合物，其中R¹⁴为-C1-C6烷基。

13.权利要求11的化合物，其中R⁴为氟，R⁵为H，R⁶为氟。

14.下式的化合物或其药学可接受盐：

15.权利要求1-4中任一项的化合物，具下式(Ib)：

16.权利要求15的化合物，其中R¹⁴为-C1-C6烷基。

17.权利要求15的化合物，其中R⁴为氟，R⁵为H，R⁶为H。

18.下式的化合物或其药学可接受盐：

19.权利要求1-4中任一项的化合物，具下式(Ic)：

20.权利要求19的化合物，其中R¹⁵为-C(O)-CH₂-N(CH₃)(CH₃)。

21.权利要求19的化合物，其中R⁴为氟，R⁵为H，R⁶为H。

22.下式的化合物或其药学可接受盐：

23.一水合物形式的下式的化合物：

24.权利要求1-4中任一项的化合物，具下式(Id)：

25.权利要求24的化合物，其中R¹⁵为-C(O)-CH₂-N(CH₃)(CH₃)。

26.权利要求24的化合物，其中R⁴为氟，R⁵为H，R⁶为H。

27.下式的化合物或其药学可接受盐：

28.权利要求1-4中任一项的化合物，具下式(Ie)：

29.权利要求28的化合物，其中R¹⁵为-C(O)-CH₂-N(CH₃)(CH₃)。

30.权利要求28的化合物，其中R⁴为氟，R⁵为H，R⁶为氟。

31.下式的化合物或其药学可接受盐：

32.药用组合物，包含权利要求1-31中任一项的化合物和药学可接受载体或赋形剂。

33.权利要求32的药用组合物，还包含化疗剂。

34.权利要求1-31中任一项的化合物用于制备治疗哺乳动物的由IGF-1R介导的病症的药物的用途。

35.权利要求1-31中任一项的化合物用于制备治疗哺乳动物的敏感性瘤的药物的用途。

36.权利要求35的用途，其中所述敏感性瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤和皮肤癌。

37.权利要求36的用途，其中所述肺癌为非小细胞性肺癌。

38.权利要求36的用途，其中所述血癌是多发性骨髓瘤。

39.权利要求36的用途，其中所述皮肤癌是黑素瘤。

40.用于治疗选自下列的敏感性瘤的药用组合物：乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤和皮肤癌，其中所述药用组合物包含权利要求1-31中任一项的化合物。

41.权利要求40的药用组合物，其中所述肺癌为非小细胞性肺癌。

42.权利要求40的药用组合物，其中所述血癌是多发性骨髓瘤。

43.权利要求40的药用组合物，其中所述皮肤癌是黑素瘤。