CN103429593B - 咪唑并吡嗪 - Google Patents
咪唑并吡嗪 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103429593B CN103429593B CN201280013747.XA CN201280013747A CN103429593B CN 103429593 B CN103429593 B CN 103429593B CN 201280013747 A CN201280013747 A CN 201280013747A CN 103429593 B CN103429593 B CN 103429593B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- imidazo
- pyrazine
- pyrimidine
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000005235 imidazopyrazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 chloro-phenmethyl Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 116
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 707
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 18
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NLCZMMKTARJHDH-UHFFFAOYSA-N 3-chloroimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound ClC1=CN=C2N1C=CN=C2 NLCZMMKTARJHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1Cl AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WAEGLELSVVQCFU-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(CCC(C1=CSC=C1)N)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(CCC(C1=CSC=C1)N)(C)C)=O WAEGLELSVVQCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- SDMCZCALYDCRBH-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SDMCZCALYDCRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RKUNYEOWLVWVAX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-thiophen-3-ylethanol Chemical compound NCC(O)C=1C=CSC=1 RKUNYEOWLVWVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- LETHMFKWSREWFU-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(CCC(C1=CSC=C1)O)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(CCC(C1=CSC=C1)O)(C)C)=O LETHMFKWSREWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC**(*C)C(*C=C1)=C2*1C(/C1=C/C=*/C(/*(CP)*=*)=*/CC1)=C*2 Chemical compound CC**(*C)C(*C=C1)=C2*1C(/C1=C/C=*/C(/*(CP)*=*)=*/CC1)=C*2 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEHQKYHXVGMRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethenyl)pyridine Chemical compound COC=CC1=CC=CC=N1 HEHQKYHXVGMRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCEFMXUMRSQGJO-KYZUINATSA-N C(N)(OC(C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(C[C@@H]1CC[C@H](CC1)N)(C)C)=O NCEFMXUMRSQGJO-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005463 Tandutinib Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009893 tandutinib Drugs 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUYKEADZUPAJE-UHFFFAOYSA-N 1-dicyclohexylphosphanyl-n,n-dimethyl-2-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(N(C)C)CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 APUYKEADZUPAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethanamine Chemical compound CSCCN CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DCOPXKMVVJNPSW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CN=C1C=O DCOPXKMVVJNPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QWFHFNGMCPMOCD-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=N1 QWFHFNGMCPMOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DRUSTBGGLQEBJS-UHFFFAOYSA-N C1CCCC2CCCCC12.C1CCCCCCCCC1 Chemical compound C1CCCC2CCCCC12.C1CCCCCCCCC1 DRUSTBGGLQEBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOUANFADQLEMU-XFXZXTDPSA-N CC(/C=C(\N(C=CN=C1NCCSC)C1=C)/Br)=C Chemical compound CC(/C=C(\N(C=CN=C1NCCSC)C1=C)/Br)=C MWOUANFADQLEMU-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- FHOZXODFLSMHAC-GQCTYLIASA-N CC(C)(C)OC(N/C=C/C(c1c[s]cc1)O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N/C=C/C(c1c[s]cc1)O)=O FHOZXODFLSMHAC-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- LTYQAMAZQGGWIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCC(c1ccccc1)N(C(c1c2cccc1)=O)C2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCC(c1ccccc1)N(C(c1c2cccc1)=O)C2=O)=O LTYQAMAZQGGWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGDWPRIHWKEME-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=NC=CC2C(c3nc(SC)ncc3)=CN=C1CC2 Chemical compound CC(C)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=NC=CC2C(c3nc(SC)ncc3)=CN=C1CC2 WBGDWPRIHWKEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPOYFARLQHELN-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC1=NC=CN2C1=NCC2(C)c1ccnc(NC)n1 Chemical compound CC(C)NC1=NC=CN2C1=NCC2(C)c1ccnc(NC)n1 DKPOYFARLQHELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUPKFQSCCIJPHN-UHFFFAOYSA-N CC(C)Nc1nc(-c2cnc3[n]2ccnc3NC2CCNCC2)ccn1 Chemical compound CC(C)Nc1nc(-c2cnc3[n]2ccnc3NC2CCNCC2)ccn1 KUPKFQSCCIJPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVKRACLHMBTLH-STFKQGPRSA-N CC(C)OC(N[C@H](CC1)CC[C@@H]1NC1=NC=CN2C(c3nc(SC)ncc3)=CNC12C)=O Chemical compound CC(C)OC(N[C@H](CC1)CC[C@@H]1NC1=NC=CN2C(c3nc(SC)ncc3)=CNC12C)=O WCVKRACLHMBTLH-STFKQGPRSA-N 0.000 description 1
- SSXBTTVHJLNKBB-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1c1ncc[n]2c1ncc2-c1cccc(NC(CN)c2ccccc2)n1 Chemical compound CN(CC1)CCN1c1ncc[n]2c1ncc2-c1cccc(NC(CN)c2ccccc2)n1 SSXBTTVHJLNKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPJLRMTUGAMSP-UHFFFAOYSA-N CNCCNc1ncc[n]2c1ncc2-c1ccnc(NC(CN)c2ccccc2)n1 Chemical compound CNCCNc1ncc[n]2c1ncc2-c1ccnc(NC(CN)c2ccccc2)n1 LPPJLRMTUGAMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYHYMSIQQXDKC-UHFFFAOYSA-N CNc1ncc[n]2c1ncc2-c1ccnc(NC2CCOCC2)n1 Chemical compound CNc1ncc[n]2c1ncc2-c1ccnc(NC2CCOCC2)n1 YPYHYMSIQQXDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFUTIVQRNIGMF-UHFFFAOYSA-N CS(c1nc(-c2cnc3[n]2ccnc3NCCN2CCOCC2)ccn1)(=O)=O Chemical compound CS(c1nc(-c2cnc3[n]2ccnc3NCCN2CCOCC2)ccn1)(=O)=O PKFUTIVQRNIGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JPTYCTYFQMYOPI-UHFFFAOYSA-N NCC(c1cccc(Cl)c1)Nc1nc(C2=CN=C3C(NCCN4CCOCC4)=NC=CC2C3)ccc1 Chemical compound NCC(c1cccc(Cl)c1)Nc1nc(C2=CN=C3C(NCCN4CCOCC4)=NC=CC2C3)ccc1 JPTYCTYFQMYOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJRPLHKUOZYJD-UHFFFAOYSA-N NCCC(c1c[s]cc1)O Chemical compound NCCC(c1c[s]cc1)O DDJRPLHKUOZYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUGDBWHSWESSE-IYARVYRRSA-N N[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc1ncc[n]2c1ncc2-c1nc(NCc2ccccc2)ncc1 Chemical compound N[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc1ncc[n]2c1ncc2-c1nc(NCc2ccccc2)ncc1 OVUGDBWHSWESSE-IYARVYRRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=NC=CN21 MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供并描述的是式I化合物及其药用盐，以及含有所述化合物和它们的药用盐的药物组合物，和所述化合物和药物组合物治疗、控制或改善AML的用途。
Description
技术领域
本发明涉及咪唑并[1,2-a]吡嗪，其用作Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制剂并且在改善、治疗或控制癌症特别是急性髓细胞性白血病(AML)中是有用的。
背景技术
已知激酶是调节细胞功能例如调节细胞分裂和增殖的重要细胞酶(WO2008/047307)。Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)为受体酪氨酸激酶(RTK)，据报道，其在25-30%急性髓细胞性白血病(AML)病例中是突变的。参见Miguel Sanzet al.,“FLT3 inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia,”Current Opinion Oncol.(2009)21:594-600。具体地，Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)基因的内部串联重复(ITD)中的突变被报道是第二大最常见的与细胞遗传学正常的AML相关的遗传改变。由于所述ITD的突变与差的疾病预后相关，因此该突变被认为是针对该类患者的重要预后因子(Sanz Id)。因此，FLT3是用于开发AML新疗法的公认分子靶标。Sanz id at596；Qi Chao et al,“Identification of…(AC220),a Uniquely Potent,Selective and EfficiaciousFMS-Like Tyrosine Kinase-3(FLT3)Inhibitor,”J.Med.Chem.(2009)52:7808-7816。目前，有多种选择性FLT3抑制剂正被研究用作AML治疗剂(包括坦度替尼(tandutinib)和AC220)，并且舒尼替尼(sunitinib)(一种多靶向激酶抑制剂(包括FLT3))已被批准销售。参见Chao et al.,id；Sanz et al.,同上。处于开发中的其它FLT3抑制剂在Sanz,id和Thomas Fischer et al.,J ClinicalOncol.(2010)28:4339-4345中讨论。
发明内容
本发明一个方面为式I化合物或其药用盐，
其中X、R1、R2、R3和R4如下面所定义。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或其药用盐和药用载体或赋形剂。
本发明进一步涉及治疗、改善或控制癌症(具体包括AML)的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。
定义
本申请使用的以下术语应具有下面的定义。
术语“C1-6烷基”或“C1-4烷基”是指分别具有1-6或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“烷氧基或低级烷氧基”是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的上述烷基基团中的任一个(RO-)。常见的烷基基团包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或丁基氧基等。进一步包括在烷氧基含义内的是多烷氧基侧链(例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等)和取代的烷氧基侧链(例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等)。
“芳基”是指取代或未取代的单价、多价、单环或二环芳族碳烃基，优选6-10元芳族环系。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
本申请使用的术语“环烷基”是指取代或未取代的稳定单环或多环系统，其仅由碳原子组成并且其所有环都是饱和的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环烷基，包括二环辛烷例如[2.2.2]二环辛烷或[3.3.0]二环辛烷、二环壬烷例如[4.3.0]二环壬烷和二环癸烷例如[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)或螺环化合物。
“卤素”是指Cl、F和Br。
“杂芳基”是指含有至多两个环的取代或未取代芳族杂环环系。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基(thienyl或thiophenyl)、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、三唑基和四唑基。
在二环杂芳基的情况下，应当理解的是一个环可为芳基，而另一个环为杂芳基，并且两个环可独立地为取代或未取代的。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子。
“杂环”或“杂环状环”是指取代或未取代的5-10元单或二环非芳族烃，其中1-3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子代替。实例包括四氢吡喃；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基；哌嗪基；哌啶基；吗啉基，包括吗啉-4-基；等等，这些基团本身可被取代。
在二环杂环的情况下，应当理解的是一个环可为杂环，而另一个环为环烷基，并且任一个环或两个环都可独立地被取代。所述二环杂环的实例为8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。
羟基为前缀，其表明存在单价-O-H基团。
“IC50”是指使特异性测量的活性的50%受到抑制所需的具体化合物的浓度。IC50可尤其如后面实施例92和93中所述来测量。
“药用的”例如药用载体、药用赋形剂等是指对被给予所述具体化合物的受试者为药用的和基本无毒的。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物效力和性质并且由适当的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些盐和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸为对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐以获得化合物经改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度是药物化学领域公知的技术。参见，例如Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(1995)，第456-457页。
如取代的烷基中的“取代的”是指所述取代可发生在一处或多处，并且除非另有说明，在每个取代位的取代基独立地选自特定的选项。术语"任选取代的"是指这样的事实，即化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可(但不必然)被另一个取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药用盐，
其中
X选自CH或N,
R1和R2独立地选自：
(a)H,
(b)C1-4烷基,
(c)取代有至多3个基团的C1-4烷基，所述基团选自环烷基、杂环、OR5、NR5R6、SO2R7或CN，
(d)杂环，
(e)取代有至多3个基团的杂环，所述基团选自C1-4烷基、OR8、NR8R9或CN，
(f)环烷基，和
(g)取代有至多3个基团的环烷基，所述基团选自C1-4烷基、OR8、NR8R9或CN；或者
可选择地，NR1R2一起可为可任选取代有C1-4烷基的杂环；
R3选自：
(a)C1-6烷基
(b)取代有至多3个基团的C1-6烷基，所述基团选自
芳基，
取代有Cl、F、CH3或CF3的芳基，
杂芳基，
环烷基，
杂环，
OH，
OCH3，
NR8R9，和
CN；
(c)芳基,
(d)取代有Cl、F、C1-4烷基或CF3的芳基，
(e)杂芳基,
(f)任选取代有OR5的环烷基，和
(g)杂环；
R4、R8和R9独立地选自
(a)H，和
(b)C1-4烷基；或者
可选择地，NR3R4一起可为任选取代有C1-4烷基的杂环；
R5和R6独立地选自
(a)H，和
(b)C1-4烷基；和
R7选自：
(a)C1-4烷基，和
(b)环烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有下面结构的式Ia化合物或其药用盐：
其中R1、R2、R3和R4如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有下面结构的式Ib化合物或其药用盐，
Ib
其中R1、R2、R3和R4如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为任选取代有杂环的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为任选取代有OR5(具体包括OH)的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为任选取代有SO2R7的C1-4烷基。在一个实施方案中，R7为C1-4烷基，具体为甲基，或其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为环烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为取代有NR8R9(具体包括NH2)的环烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1为杂环(具体包括哌啶和吗啉)。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1如上面刚刚所定义，并且R2为H。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1如上面刚刚所定义，并且R2为C1-4烷基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，NR1R2一起为杂环(具体包括哌嗪)，所述杂环可任选取代有C1-4烷基(具体包括甲基)。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1和R2如上面刚刚所定义，和R3为C1-6烷基，具体为C1-4烷基。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1和R2如上面刚刚所定义，和R3为取代有至多2个基团的C1-4烷基，所述基团选自NH2、噻吩和苯基。所述苯基可任选取代有Cl。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1和R2如上面刚刚所定义，和R3为可任选取代有OH的环烷基(具体包括环己烷)。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1和R2如上面刚刚所定义，和R3为芳基(具体包括苯基)。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1和R2如上面刚刚所定义，和R3为杂环(具体为四氢吡喃或吗啉)。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1、R2和R3如上面刚刚所定义，和R4为H。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1和R2如上面刚刚所定义，和NR3R4一起形成杂环(具体包括吗啉和哌嗪)，所述杂环任选被C1-4烷基(具体包括甲基)取代。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1、R2、R3和R4如上面刚刚所定义，和R5和R6独立地为H或CH3。
本发明另一个实施方案涉及式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上面刚刚所定义，和R7、R8和R9独立地选自C1-4烷基(具体包括甲基)。
本申请预期的是，式I化合物的盐例如盐酸盐或三氟乙酸盐包括具有多个缀合物的盐例如单HCl盐、二-HCl盐等。
本发明另一个实施方案提供式I化合物或其药用盐，其中
R1为-C(1-4)烷基，其为未取代的或被选自–OH、-S(O)2-CH3和吗啉基的取代基取代；
-哌啶基；
-环己基，其为未取代的或被–NH2取代；和
R2为氢；或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成哌嗪环；和
R3为-环己基，其为未取代的或被–OH取代；
-四氢-吡喃基；
-苯基；
-C(1-6)烷基，其为未取代的或被选自苯基、氯-苯基、噻吩基和–NH2的取代基取代；和
R4为氢；或者
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成吗啉环；和
X选自CH或N。
在另一个实施方案中，本发明提供上一段落中定义的化合物，其中X为N。
本发明化合物包括:
异丙基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例12)；
2-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇(实施例13)；
(2-甲磺酰基-乙基)-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺(实施例14)；
(2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例15)；
[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(实施例16)；
4-[4-(8-异丙基氨基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-环己醇(实施例17)；
异丙基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺(实施例18)；
异丙基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例19)；
甲基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例20)；
甲基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例21)；
哌啶-4-基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺(实施例22)；
[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺(实施例23)；
[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺(实施例24)；
异丙基-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例25)；
[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺(实施例26)；
4-{4-[8-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-环己醇(实施例27)；
2-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-乙醇(实施例28)；
2-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇(实施例29)；
2-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇(实施例30)；
2-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇(实施例31)；
异丙基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例32)；
(2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例33)；
甲基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺(实施例34)；
甲基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺(实施例35)；
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐(实施例52)；
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐(实施例54)；
N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐(实施例55)；
苯甲基-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺(实施例56)；
苯甲基-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺(实施例57)；
(2-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐(实施例58)；
(4-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐(实施例59)；
N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐(实施例60)；
{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-3-基甲基-胺(实施例61)；
1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-丙-1,3-二胺·盐酸盐(实施例63)；
{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲基-胺·盐酸盐(实施例64)；
(2-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐(实施例65)；
(3-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐(实施例66)；
N-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例67)；
N-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例68)；
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-丙-1,3-二胺·盐酸盐(实施例70)；
(4-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐(实施例71)；
[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐(实施例72)；
N-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例73)；
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-乙-1,2-二胺·盐酸盐(实施例75)；
N-{3-[2-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例76)；
N-{3-[2-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例77)；
1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-乙-1,2-二胺·盐酸盐(实施例79)；
N-{3-[6-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例80)；
N-{3-[6-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例81)；
N-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例82)；
N-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例83)；
N-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例84)；
N-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例85)；
N-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例86)；
N-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐(实施例87)；
{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐(实施例88)；
{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐(实施例89)；
1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-丙-1,3-二胺盐酸盐(实施例90)；和
1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-乙-1,2-二胺盐酸盐(实施例91)；
和前述化合物的药用盐。
具有至少一个不对称碳原子的式I化合物及它们的盐可按外消旋混合物或不同立体异构体形式存在。所述各种异构体可通过已知的分离方法例如色谱法来分离。
本申请披露的并被上面的式I所覆盖的化合物可存在互变异构形式或结构异构形式。预期的是，本发明涵盖这些化合物的任意互变异构形式或结构异构形式或所述形式的混合物，并且不限于上述式中所描绘的任意一种互变异构形式或结构异构形式。
剂量
本发明化合物为FLT3的抑制剂并且在治疗、改善或控制细胞增殖性障碍特别是在癌症的化学预防中是有用的。化学预防被定义为通过阻断起始的诱变事件或通过阻断已遭受抑制肿瘤复发失败的癌变前细胞的进展来抑制侵袭性癌的发展。含有所述化合物的这些组合物和制剂预期在治疗和控制急性髓细胞性白血病(AML)中是特别有用的。
“治疗有效量”或“有效量”的本发明化合物是指有效减轻、改善或控制疾病的症状或延长所治疗受试者的存活期的化合物的量。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可在宽限度内变化。在每个具体病例中，所述剂量将根据以下条件被调整为个体需要量，所述条件包括所给予的具体化合物(一种或多种)、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。大体上，在向体重约70Kg的成人口服或胃肠外给药的情况下，每日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg应当是适当的，但当指示时，可超出所述上限。可将所述每日剂量按单一剂量或按分份剂量给药，或用于胃肠外给药；其可按连续输注形式给予。
组合物/制剂
在可选择的实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其药用盐和药用赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可适于口服、鼻腔、局部(包括含服和舌下),直肠,阴道和/或胃肠外给药。所述制剂可常规地以单位剂量形式存在并且可通过药物领域公知的任意方法来制备。可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量会根据所治疗的宿主以及具体给药模式而变化。可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量大体上为式I化合物产生治疗效果的量。大体上，以100%计，所述量的范围为约1%至约99%活性成分，优选为约5%至约70%，最优选为约10%至约30%。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。大体上，通过以下方式制备所述制剂：使本发明化合物与液体载体和/或微细粉碎的固体载体均匀且充分地缔合，然后如果需要使产品成型。
适于口服给药的本发明制剂可为以下形式：胶囊、扁囊剂、小药囊(sachet)、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或于水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或为水包油或油包水液体乳剂形式或为酏剂或糖浆剂或为软锭剂形式(使用惰性基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂形式等，它们各自含有作为活性成分的预定量的本发明化合物。本发明化合物也可按推注剂、药糖剂或糊剂形式给药。
本发明的药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质包括非式I的那些化合物的额外活性成分。
本发明化合物的一般合成
本发明还提供本发明咪唑并l[1,2-a]吡嗪的合成方法。
本发明化合物可通过本领域已知的方法来制备。用于合成这些化合物的适当方法也提供在实施例中。大体上，式I化合物可根据下述合成路径中的一种来合成。
起始物质为商购的或可通过本领域已知的方法来合成。式Ia化合物(其中X为N)可从已知的3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(4)来合成。Lumma,Jr.,W.C.；Randall,W.C.；Cresson,E.L.；Huff,J.R.；Hartman,R.D.；Lyon,T.F.J.Med.Chem.1983,26,357-363.Meurer,L.C.；Tolman,R.L.；Chapin,E.W.；Saperstein,R.；Vicario,P.P.；Zrada,M.M.；MacCoss,M.J.Med.Chem.1992,35,3845-3857。根据下面的方案1，2-氨基-3-氯吡嗪(1)可与2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷(2)反应得到8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(3)，所述8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(3)可被溴化得到3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(4)。在适当的溶剂例如乙醇或丁醇中，在室温至回流温度，化合物4可与适当的胺(HNR1R2)反应得到化合物5，所述胺(HNR1R2)为过量的或在另一种碱例如二异丙基乙基胺存在下进行。化合物5可随后与2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶(6)在适当的钯催化剂存在下缩合得到中间体7。
在含有额外官能团的某些胺的情况下，可采用适当的保护基(例如叔丁氧羰基)以促进合成。如果使用了所述保护基，则除去所述保护基以生成本发明化合物可通过有机合成领域技术人员已知的标准方法来完成。
方案1
可选择地，用在式Ia化合物合成中的中间体7可根据下面的方案2-4来制备。2-甲基硫基-嘧啶-4-甲醛(8)可与氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻反应(Wittig反应)得到4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基硫基-嘧啶(9)。用N-溴琥珀酰亚胺/甲醇氧化(9)得到4-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-2-甲基硫基-嘧啶(10)。(10)与2-氨基-3-氯吡嗪(1)在酸的水溶液和共溶剂例如丙酮中缩合得到8-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(11)。在适当的溶剂例如乙醇或丁醇中，在室温至回流温度，化合物11可然后与适当的胺(HNR1R2)反应得到中间体7，所述胺(HNR1R2)为过量的或在另一种碱例如二异丙基乙基胺存在下进行。中间体7也可根据下面的方案4经由乙基同系物9’和10’来制备。化合物9’(乙基同系物)可通过以下反应来制备：乙基乙炔基醚(13)与硼烷-四氢呋喃复合物反应，然后与4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶(12)进行钯催化的偶联。用N-溴琥珀酰亚胺/乙醇氧化9’得到乙基同系物10’。可按与10相同的方式将同系物10’转化成中间体7。
方案2
方案3
方案4
可通过下面的方案5将中间体7转化成本发明的式Ia化合物。用适当的氧化剂例如过酸或过硫酸氢钾制剂(Oxone)氧化后得到亚砜(14,n=1)或砜(14,n=2)，可通过将所得亚砜或砜14与适当的胺(HNR3R4)加热将所述亚砜或砜14转化成本发明的化合物Ia。
方案5
如下面方案6-7中所述，可按与制备化合物Ia的顺序相似的顺序制备本发明的化合物Ib。从6-溴-吡啶-2-甲醛(15)开始代替嘧啶类似物8，可制备相应的中间体19。然后可通过与适当的胺(HNR3R4)进行钯催化的反应将中间体19转化成本发明的式Ib。
方案6
方案7
晶体形式
当本发明化合物为固体时，本领域技术人员理解的是，这些化合物和它们的盐可按不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些预期在本发明和特定式的范围内。
实施例
本发明化合物可根据已知技术来合成。提供以下实施例和参考文献来帮助理解本发明。然而，所述实施例并不预期限制本发明，本发明的真实范围描述在随附权利要求中。实施例中的最终产物的名称是用AutoNom2000Add-in v4.0SP2,(ISIS Draw中的功能,Elsevier/MDL)或AutoNom2000TTv4.01.305(Elsevier/MDL)或ChemDraw Pro Control11.0.2(CambridgeSoft Corp.)中可获得的功能生成的。
实施例中所用的缩写:
ATP 三磷酸腺苷
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
nBuOH 正丁醇
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CH3OH 甲醇
CO2 二氧化碳
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIPE 二异丙基醚
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
HCl 氯化氢
浓HCl 浓盐酸
H2O 水
HPLC 高效液相色谱
iPrOH 2-丙醇
LAH 氢化铝锂
LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
LiAlH4 氢化铝锂
KCN 氰化钾
K2CO3 碳酸钾
mCPBA 间-氯-过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgCl2 氯化镁
MgSO4 硫酸镁
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
PPh3 三苯基膦
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
以下起始物质是从下面所列来源购买的。
LDA Sigma-Aldrich(Shanghai)Trading Co.,Ltd
乙基乙炔基醚 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
硼烷·四氢呋喃 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
Oxone Beijing huaxue shiji
氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁 Shanghai Aopudishi
2-二环己基膦基-2(N,N-二甲基氨基)联苯Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
X-Phos Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯Shanghai Aopudishi
2-氨基-3-氯吡嗪 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
2-氯苯甲基胺 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
3-氯苯甲基胺 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
4-氯苯甲基amine Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
2-噻吩甲基胺 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
2-甲基硫基-嘧啶-4-甲醛 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
4-(2-氨基乙基)吗啉 Alfa Aesar China(Tianjin)Co.,Ltd.
三苯基膦 Beijing huaxue shiji
N-溴琥珀酰亚胺 Beijing Ouhe
3-氯过氧苯甲酸 Beijing Ouhe
三氯氧磷 Beijing Huagong
对甲苯磺酸 Beijing Huagong
2-(甲基硫基)-4-(三丁基锡烷基)嘧啶 Alfa Aesar
实施例1
3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪
3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪是根据以下文献的操作制备的：Lumma,Jr.,W.C.；Randall,W.C.；Cresson,E.L.；Huff,J.R.；Hartman,R.D.；Lyon,T.F.J.Med.Chem.1983,26,357-363.Meurer,L.C.；Tolman,R.L.；Chapin,E.W.；Saperstein,R.；Vicario,P.P.；Zrada,M.M.；MacCoss,M.J.Med.Chem.1992,35,3845-3857。
实施例2
2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇
将3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.70g,3.0mmol)(来自上面的实施例1)在nBuOH(10mL)和乙醇胺(0.22mL,3.65mmol)中搅拌，然后加入许尼希碱(Hunig's base)(1.04mL,6.0mmol)。然后将反应混合物在100℃加热过夜。将混合物浓缩至干并先后加入水(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)。然后将反应混合物用EtOAc(3x20mL)淬灭并合并有机相，用水(2x20mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干得到2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇。(收率为0.59g,77%)。1H(400MHz；DMSO-d6)δ3.52-3.56(2H,m),3.58-3.62(2H,m),4.79(1H,t,J=5.4Hz),7.42(2H,d,J=5Hz),7.56(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s)。
实施例3
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲基硫基-乙基)-胺
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲基硫基-乙基)-胺是通过与实施例2中描述的方法类似的方法从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪和2-甲基硫基-乙基胺开始制备的。
实施例4
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲基硫基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲基硫基-乙基)-胺(1.33g,4.63mmol)(来自上面的实施例3)在1,4-二噁烷(30mL)和Boc2O(1.00g,4.63mmol)中搅拌，然后加入DMAP(30mg,0.25mmol)并将反应混合物在90℃加热5小时。此时间后，加入额外的Boc2O(1.00g,4.63mmol)并将反应混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并加入Et2O(50mL)。将有机层用水(4x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗制产物通过硅胶柱色谱法(100%石油醚至40%EtOAc/石油醚,TLC Rf=0.52,30%EtOAc/石油醚)来纯化得到(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲基硫基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为1.15g，64%)。1H(400MHz；CDCl3)δ1.41(9H,s)；2.10(3H,s)；2.85-2.89(2H,m),4.07-4.11(2H,m),7.75(1H,s),7.81(1H,d,J=5Hz),7.95(1H,d,J=5Hz)。
实施例5
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲基硫基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.52g,3.93mmol)(来自上面的实施例4)在DCM(25mL)中搅拌，在冰中冷却并历时3分钟逐份加入mCPBA(2.20g,77%最大纯度,9.82mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用DCM(50mL)稀释并用10%焦亚硫酸钠(25mL)、10%NaHCO3(3x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc；TLC Rf=0.23,60%EtOAc/石油醚)来纯化得到(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为1.61g,98%)。
1H(400MHz；CDCl3)δ1.40(9H,s),3.04(3H,s),3.61(2H,t,J=7Hz),4.31-4.35(2H,m),7.74(1H,s),7.83(1H,d,J=5Hz),7.99(1H,d,J=5Hz)。
实施例6
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-甲基-胺
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-甲基-胺是通过与实施例2中描述的方法类似的方法，在EtOH中和在室温，从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪和过量甲基胺(33重量%于EtOH中)开始制备的。
实施例7
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯是通过与实施例4中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-甲基-胺(来自上面的实施例6)开始制备的。
实施例8
甲基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气中，将2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶(19.1g,46.0mmol)在脱气甲苯(通过使氮气鼓泡通过溶剂2小时实现的)(200mL)中搅拌，然后先后加入(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13.1g,40.0mmol)(来自上面的实施例7)和氯化二(三苯基膦)钯(II)(1.12g,1.60mmol)并将反应混合物回流加热。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc,TLC Rf=0.17,20%EtOAc/石油醚)来纯化，然后用DIPE研磨得到甲基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为8.00g,54%)。
1H(400MHz；CDCl3)δ1.42(9H,s),2.67(3H,s),3.48(3H,s),7.36(1H,d,J=4Hz),7.93(1H,d,J=4Hz),8.37(1H,s),8.55(1H,d,J=4Hz),9.64(1H,d,J=4Hz).LC-MS:[M+H]+373.3。
实施例9
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丙基-胺
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丙基-胺是通过与实施例2中描述的方法类似的方法从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪和异丙基胺开始制备的。
实施例10
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯
(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯是通过与实施例4中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丙基-胺(来自上面的实施例9)开始制备的。
实施例11
异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯
异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯是通过与实施例8中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例10)开始制备的。
实施例12
异丙基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
向异丙基-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(117mg,0.27mmol)(来自上面的实施例11)中加入苯胺(38μL,0.42mmol)/nBuOH(3mL)，然后加入浓HCl(38μL,0.46mmol)并将反应混合物在95℃振摇过夜。此时间后，将反应混合物浓缩至干，溶解在DMSO(1.8mL)中，然后通过制备性HPLC纯化得到异丙基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺。(收率为27.3mg,29%)。
LC-MS:[M+H]+346.3.
实施例13
2-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇
2-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇(来自上面的实施例2)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和苯胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+348.3。
实施例14
(2-甲磺酰基-乙基)-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺
(2-甲磺酰基-乙基)-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例5)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和4-氨基-四氢吡喃开始制备的。LC-MS:[M+H]+418.2。
实施例15
(2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
(2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例5)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和吗啉开始制备的。LC-MS:[M+H]+404.2。
实施例16
[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺
[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-甲磺酰基-乙基)-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例5)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和异丙基胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+376.3。
实施例17
4-[4-(8-异丙基氨基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-环己醇
4-[4-(8-异丙基氨基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-环己醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例11)和反式-4-氨基-环己醇开始制备的。LC-MS:[M+H]+368.3。
实施例18
异丙基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺
异丙基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例11)和4-氨基-四氢吡喃开始制备的。
LC-MS:[M+H]+354.3。
实施例19
异丙基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
异丙基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例11)和吗啉开始制备的。LC-MS:[M+H]+340.3。
实施例20
甲基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
甲基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从甲基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例8)和苯胺开始制备的。
LC-MS:[M+H]+318.2。
实施例21
甲基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
甲基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从甲基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例8)和吗啉开始制备的。LC-MS:[M+H]+312.3。
实施例22
哌啶-4-基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺
哌啶-4-基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例1)、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和4-氨基-四氢吡喃开始制备的。LC-MS:[M+H]+395.4。
实施例23
[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺
[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例1)、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和吗啉开始制备的。
LC-MS:[M+H]+381.3。
实施例24
[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺
[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例1)、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和异丙基胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+353.3。
实施例25
异丙基-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
异丙基-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例11)和异丙基胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+312.3。
实施例26
[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺
[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从3-溴-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例1)、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和甲基胺开始制备的。
LC-MS:[M+H]+325.3。
实施例27
4-{4-[8-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-环己醇
4-{4-[8-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-环己醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例5)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和反式-4-氨基-环己醇开始制备的。LC-MS:[M+H]+432.1。
实施例28
2-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-乙醇
2-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-乙醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇(来自上面的实施例2)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和4-氨基-四氢吡喃开始制备的。
LC-MS:[M+H]+356.3。
实施例29
2-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇
2-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇(来自上面的实施例2a)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和吗啉开始制备的。LC-MS:[M+H]+342.3。
实施例30
2-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇
2-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇(来自上面的实施例2)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和异丙基胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+314.3。
实施例31
2-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇
2-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从2-(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-乙醇(来自上面的实施例2)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和甲基胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+286.2。
实施例32
异丙基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
异丙基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从异丙基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例11)和甲基胺开始制备的。
LC-MS:[M+H]+284.3。
实施例33
(2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
(2-甲磺酰基-乙基)-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从(3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例5)、2-甲基硫基-4-三丁基锡烷基-嘧啶和甲基胺开始制备的。
LC-MS:[M+H]+348.2。
实施例34
甲基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺
甲基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从甲基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例8)和4-氨基-四氢吡喃开始制备的。
LC-MS:[M+H]+326.3。
实施例35
甲基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺
甲基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺是通过与实施例12中描述的方法类似的方法从甲基-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例8)和甲基胺开始制备的。LC-MS:[M+H]+256.2。
实施例36
2-溴-6-(-2-甲氧基-乙烯基)-吡啶
在-10℃，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(34.5g,100.6mmol)于THF(500mL)中的悬浮液中加入LDA(60mL,2mol/L)。将混合物在-10℃搅拌1小时，然后加入6-溴吡啶-2-甲醛(10g,53.8mmol)/THF(200mL)。然后使反应混合物温热至室温并在室温搅拌12小时。然后使溶液在水和乙醚之间分配。分离出含水部分并用乙醚萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液得到粗制产物，将其通过色谱法(石油醚:乙酸乙酯,20:1)来纯化得到2-溴-6-(-2-甲氧基-乙烯基)-吡啶。(收率为9.3g,80%)。
LC-MS:[M+H]+215。
实施例37
2-溴-6-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-吡啶
将2-溴-6-(-2-甲氧基-乙烯基)-吡啶(来自上面的实施例36)(9.3g,43.4mmol)溶解在甲醇(200mL)中，在0℃，向所述溶液中加入NBS(9.3g,52.3mmol)。在相同温度搅拌30分钟后，向混合物中加入水。将所得反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并过滤。减压浓缩滤液得到残余物，通过色谱法(石油醚:乙酸乙酯,20:1)纯化所述残余物得到2-溴-6-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-吡啶。(收率为11.9g,84%)。LC-MS:[M+H]+324。
实施例38
3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-溴-6-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-吡啶(来自上面的实施例37)(5.267g,16.2mmol)、3-氯吡嗪-2-胺(2.1g,16.2mmol)和pTsOH·H2O(2.1g,11mmol)于CH3CN(900mL)和水(90mL)中的混合物搅拌并回流加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将粗制产物通过色谱法(CH2Cl2:CH3OH,100:1)来纯化得到3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪。(收率为4.86g,52%)。
LC-MS:[M+H]+309。
实施例39
3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例38)(1.44g,4.65mmol)、1-甲基哌嗪(2.1g,21mmol)和二异丙基乙基胺(2.7g,21mmol)于2-丙醇(300mL)中的混合物搅拌并回流加热过夜。然后将溶液冷却至室温，减压浓缩。将所得固体用水洗涤，在CH2Cl2和盐水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液。将粗制产物通过色谱法(CH2Cl2:CH3OH,100:1)来纯化得到3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪。(收率为1.27g,73%)。
LC-MS:[M+H]+373。
实施例40
{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例38)(1.94g,6.27mmol)、反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.61g,7.52mmol)、K2CO3(1.04g,7.52mmol)于DMF(20mL)中的混合物在140℃搅拌15小时。然后将所述溶液冷却至室温并倒入水中。过滤所得固体并用水洗涤。将粗制产物通过色谱法来纯化(CH2Cl2:CH3OH,100:1)得到{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。(收率为0.512g,17%)。LC-MS:[M+H]+487。
实施例41
[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例38)(3.09g,10.0mmol)、2-吗啉-4-基-乙基胺(2.6g,20.0mmol)、NEt3(2.02g,20.0mmol)于2-丙醇(300mL)中的混合物搅拌并回流加热16小时。然后将溶液冷却至室温并倒入水中。过滤所得固体并用水洗涤。将粗制产物通过色谱法(CH2Cl2:CH3OH,20:1)来纯化得到[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺。(收率为2.5g,62%)。LC-MS:[M+H]+403。
实施例42
4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基硫基-嘧啶
将氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(68.6g,0.2mol)溶解在THF(1000mL)中，在-20℃，向所述溶液中加入二异丙基氨基锂(100mL,0.2mol)。在室温搅拌0.5小时后，向所述溶液中滴加2-(甲基硫基)嘧啶-4-甲醛(15.4g,0.1mol)于THF(400mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后向所述混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(1500mL)萃取并用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层并通过色谱法(石油醚:乙酸乙酯,3:1)来纯化得到4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基硫基-嘧啶，其为黄色固体。(收率为11.2g,61.2%)。LC-MS:[M+H]+183。
实施例43
4-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-2-甲基硫基-嘧啶
在0℃，向搅拌的4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基硫基-嘧啶(来自上面的实施例42)(11.2g,61.2mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(12g,67.3mmol)。在室温搅拌1小时后，向所述混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。然后浓缩滤液并通过色谱法(石油醚:乙酸乙酯,5:1)来纯化得到4-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-2-甲基硫基-嘧啶，其为黄色油状物。(收率为11.5g,64.1%)。LC-MS:[M+H]+293。
实施例44
8-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将4-(1-溴-2,2-二甲氧基-乙基)-2-甲基硫基-嘧啶(来自上面的实施例43)(7.5g,25.6mmol)、3-氯吡嗪-2-胺(3.96g,30.7mmol)和对甲苯磺酸(1.594g,9.22mmol)于乙腈/水(120mL:6mL)混合溶剂中的混合物回流加热6小时。浓缩反应混合物并通过色谱法(二氯甲烷:甲醇,20:1)来纯化得到8-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪，其为白色固体。(收率为2.3g,32.4%)。
LC-MS:[M+H]+278。
实施例45
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
向8-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例44)(1.36g,4.91mmol)于iPrOH(100mL)中的溶液中先后加入1-甲基哌嗪(0.64g,6.38mmol)和二异丙基乙基胺(0.82g,6.38mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时并减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷(150mL)萃取并用水(3×25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪。(收率为1.4g,83.7%)。
LC-MS:[M+H]+342。
实施例46
3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例45)(0.9g,2.64mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，缓慢加入m-CPBA(1.07g,5.28mmol)。将反应混合物在0C搅拌2小时。减压除去溶剂并将固体通过柱色谱法(硅胶,20g,200～300目,用二氯甲烷:甲醇,1:1洗脱)来纯化得到3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪。(收率为0.9g,91.4%)。
LC-MS:[M+H]+374。
实施例47
{4-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
向8-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例44)(0.9g,3.24mmol)于DMF(25mL)中的溶液中先后加入反式-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.04g,4.86mmol)和二异丙基乙基胺(0.63g,4.86mmol)。将反应混合物在95℃搅拌15小时并将混合物倒入水中。过滤形成的析出物并将所得固体通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1洗脱)来纯化得到{4-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。(收率为1.23g,83.4%)。LC-MS:[M+H]+456。
实施例48
{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例47)(150mg,0.323mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后缓慢加入m-CPBA(134mg,0.659mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。减压除去溶剂并将固体通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,20:1洗脱)来纯化，得到{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。(收率为110mg,70.8%)。LC-MS:[M+H]+472。
实施例49
[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
向8-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例44)(400mg,1.44mmol)于iPrOH(20mL)中的溶液中先后加入2-吗啉代-乙胺(244mg,1.88mmol)和二异丙基乙基胺(242mg,1.88mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时并减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷(150mL)萃取并用水(3×25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺。(收率为410g,76.8%)。LC-MS:[M+H]+372。
实施例50
[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
将[3-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(来自上面的实施例49)(410mg,1.11mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。缓慢加入m-CPBA(449mg,2.21mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后减压除去溶剂并将固体通过柱色谱法(硅胶,10g,200-300目,用二氯甲烷:甲醇,1:3洗脱)来纯化得到[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺。(收率为300mg,67.4%)。LC-MS:[M+H]+404。
实施例51
(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯是根据Seefeld,M.A.；Rouse,M.B.；Heerding,D.A.；Peace,S.；Yamashita,D.S.；McNulty,K.C.WO2008/098104,August14,2008的文献操作制备的。
步骤A
(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向搅拌的2-氨基-1-苯基乙醇(20g,145.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中加入Boc2O(31.1g,153.1mmol)于THF(100mL)中的溶液。加入后，将混合物在室温搅拌0.5小时。浓缩该混合物得到纯的(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。(收率为34.4g,100%)。
步骤B
[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，在搅拌下向(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34.4g,145.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺(21.3g,145mmol)和PPh3(49.4g,188.5mmol)的溶液中滴加DEAD(32.8g,188.5mmol)。加入后，将混合物在室温再搅拌1小时。减压浓缩所述混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯,20:1至5:1)来纯化得到[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。(收率为39g,74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.80(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.38-7.26(m,3H),5.56-5.50(m,1H),4.83(brs,1H),4.28-4.22(m,1H),3.93-3.87(m,1H),1.35(s,9H).LC-MS:[M-Boc+H]+267。
步骤C
(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(23g,63mmol)于THF(180mL)和MeOH(180mL)中的溶液中缓慢加入85%水合肼(37mL,630mmol)。将所得混合物加热至65℃，保持15小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:MeOH,100:1,1%NH3H2O)来纯化得到(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。(收率为7.4g,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.24(m,5H),4.81(brs,1H),4.08-4.03(m,1H),3.38-3.21(m,2H),1.44(s,9H)。LC-MS:[M+H]+237。
实施例52
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐
步骤A
(2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(120mg,0.32mmol)和(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例51)(305mg,1.29mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至20:1洗脱)来纯化得到粗制(2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(收率为44mg)。LC-MS:[M+H]+530。
步骤B
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐
向粗制(2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(44mg,0.083mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC来纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理几分钟后，减压浓缩溶液得到N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐(收率为41mg,100%)。
1H NMR(300MHz,D2O):δ8.49(s,1H),8.31(s,1H),8.15(d,1H,J=6.3Hz),7.47-7.23(m,7H),5.45(brs,1H),4.96-4.94(m,2H),3.61-3.46(m,6H),3.26-3.22(m,2H),2.86(s,3H).LC-MS:[M+H]+430。
实施例53
(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯是根据Seefeld,M.A.；Rouse,M.B.；Heerding,D.A.；Peace,S.；Yamashita,D.S.；McNulty,K.C.WO2008/098104,August14,2008的文献操作制备的。
步骤A
3-氨基-1-苯基-丙-1-醇
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的LAH(20g,517mmol)于无水THF(500mL)中的悬浮液中滴加3-氧代-3-苯基丙腈(30g,207mmol)于无水THF(300mL)中的溶液。将混合物温热至25℃，然后在70℃加热2小时。冷却至0℃后，滴加饱和氢氧化钠溶液并用二氯甲烷(200mL)萃取。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:10)来纯化得到粗制3-氨基-1-苯基-丙-1-醇。(收率为30g)。LC-MS:[M+H]+152。
步骤B
(3-羟基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
搅拌下，将Et3N(1.36g,14mmol)加至3-氨基-1-苯基-丙-1-醇(1.7g,11.3mmol)于THF(20mL)中的溶液中。在0℃，向所述溶液中滴加Boc2O(3.0g,13.7mmol)/THF(20mL)。然后将所得混合物温热至室温并再搅拌2小时。减压浓缩所述混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯,3:1)来纯化得到(3-羟基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为1.7g,60%)。LC-MS:[M+23]+274。
步骤C
[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，在搅拌下向(3-羟基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(10.4g,41.4mmol)、邻苯二甲酰亚胺(5.2g,36.6mmol)和PPh3(14.6g,55.5mmol)于THF(204mL)中的溶液中滴加DEAD(8.9mL,55mmol)。然后将所得混合物温热至室温，再保持2小时。减压浓缩所述混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯,3:1)来纯化得到[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为10.5g,66.8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81-7.75(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.34-7.23(m,3H),5.44-5.38(m,1H),4.74(brs,1H),3.29-3.07(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.51-2.42(m,1H),1.42(s,9H)。LC-MS:[M-Boc+H]+281。
步骤D
(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将水合肼(85%,5.1mL,74mmol)加至[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.8g,7.4mmol)于THF(25mL)和MeOH(25mL)中的溶液中。将所得混合物加热至65℃，保持6小时。然后过滤析出物，减压浓缩滤液得到粗制产物，将所述粗制产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:MeOH,100:1,1%NH3H2O)来纯化得到(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体。(收率为1.7g,92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31-7.18(m,5H),6.82(brs,1H),3.78-3.74(m,1H),2.92(brs,2H),1.82(s,2H),1.63-1.61(m,2H),1.37(s,9H)。LC-MS:[M+H]+251。
实施例54
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐
步骤A
(3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(120mg,0.32mmol)和化合物(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例53)(322mg,1.29mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至20:1洗脱)来纯化得到粗制(3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为51mg)。LC-MS:[M+H]+544。
步骤B
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐
向粗制(3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(51mg,0.094mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理几分钟后，减压浓缩溶液得到N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐。(收率为59mg,100%)。
1H NMR(300MHz,D2O):δ8.31(brs,1H),8.29(s,1H),8.09(brs,1H),7.45-7.16(m,6H),5.15(brs,1H),4.99-4.94(m,2H),3.62-3.26(m,4H),3.26-3.02(m,4H),2.87(s,3H),2.28-2.21(m,2H)。LC-MS:[M+H]+444。
实施例55
N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐
步骤A
(2-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例39)(0.56g,1.5mmol),(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例51)(0.425g,1.8mmol)、Pd2(dba)3(90mg)、Davephos(120mg)、K2CO3(0.25g,1.8mmol)于二噁烷(40mL)的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气下在130℃加热过夜。然后将混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过色谱法(CH2Cl2:CH3OH,100:1)来纯化，然后通过制备性-HPLC纯化得到(2-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为30mg,3.8%)。
LC-MS:[M+H]+529。
步骤B
N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐
将(2-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.06mmol)和浓HCl(3mL)于乙醇(3mL)中的混合物在室温搅拌15小时。然后减压浓缩反应混合物得到N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐。(收率为40mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.54(brs,1H),8.13(s,1H),7.64-7.46(m,3H),7.31-7.10(m,5H),6.92(d,1H,J=8.1Hz),5.44(brs,3H),3.93(brs,2H),3.72-3.69(m,2H),3.52-3.34(m,4H),2.92(s,3H)。LC-MS:[M+H]+429。
实施例56
苯甲基-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺
将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例39)(0.187g,0.5mmol)、苯甲基胺(0.075g,0.7mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、叔丁醇钠(70mg,0.73mmol)于二噁烷中的混合物(20mL)用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中回流加热过夜。然后将所述溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物首先通过色谱法(CH2Cl2:CH3OH,100:1)来纯化，然后通过制备性-HPLC纯化得到苯甲基-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺。(收率为70mg,35%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H,J=4.5Hz),7.88(s,1H),7.51-7.24(m,7H),7.02(d,1H,J=7.2Hz),6.37(d,1H,J=8.1Hz),5.03-5.02(m,1H),4.62(d,2H,J=3.9Hz),4.24(brs,4H),2.61-2.58(m,4H),2.36(s,3H)。LC-MS:[M+H]+400。
实施例57
苯甲基-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(150mg,0.402mmol)和苯甲基胺(51.7mg,0.482mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所得油状物通过色谱法(硅胶,10g,200～300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1至10:1洗脱)来纯化得到粗制产物，将所述粗制产物通过制备性-HPLC纯化并浓缩得到苯甲基-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺。(收率为25mg,15.5%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.71(brs,1H),8.31(d,1H,J=4.8Hz),8.04(s,1H),7.42-7.28(m,5H),6.94(d,1H,J=5.4Hz),5.68(brs,1H),4.71(d,2H,J=5.7Hz),4.24(brs,4H),2.60-2.57(m,4H),2.36(s,3H)。LC-MS:[M+H]+401。
实施例58
(2-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(150mg,0.402mmol)和2-氯苯甲基胺(228mg,1.608mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200～300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1～10:1洗脱)来纯化得到粗制产物(90mg)。将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到(2-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐。(收率为25mg,14.3%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.25(s,1H),7.52-7.38(m,4H),7.23(brs,2H),5.49-5.45(m,2H),4.87(brs,2H),3.56(brs,4H),3.24(brs,2H),2.87(s,3H)。LC-MS:[M+H]+435。
实施例59
(4-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(150mg,0.402mmol)和4-氯苯甲基胺(228mg,1.608mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200～300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1～10:1洗脱)来纯化得到粗制产物(100mg)。将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到(4-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐。(收率为38mg,21.8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.28(s,1H),7.53(d,1H,J=6.9Hz),7.38-7.29(m,6H),5.48-5.43(m,2H),4.76(brs,2H),3.68-3.61(m,4H),3.34-3.27(m,4H),2.89(s,3H)。LC-MS:[M+H]+435。
实施例60
N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐
步骤A
(3-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例39)(0.56g,1.5mmol)、(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例53)(0.45g,1.8mmol)、Pd2(dba)3(90mg)、Davephos(120mg)、K2CO3(0.25g,1.8mmol)于二噁烷(60mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在130℃加热15小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物首先通过色谱法(CH2Cl2:CH3OH,100:1)来纯化，然后通过制备性-HPLC纯化得到(3-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为44mg,5.4%)。
LC-MS:[M+H]+543。
步骤B
N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐
将(3-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(44mg,0.08mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的溶液在室温搅拌15小时。然后减压浓缩反应混合物。将残余物悬浮在CH2Cl2中并减压浓缩得到N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐。(收率为25mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.61(t,1H,J=5.7Hz),7.40-7.48(m,7H),6.78(brs,1H),5.39(brs,1H),5.01(brs,1H),3.81-3.66(m,4H),3.37(brs,2H),3.12-2.91(m,7H),2.16-2.14(m,2H)。LC-MS:[M+H]+443。
实施例61
{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-3-基甲基-胺
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(120mg,0.32mmol)和噻吩-3-基甲胺(145mg,1.28mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1至10:1洗脱)来纯化得到{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-3-基甲基-胺。(收率为69mg,52.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),8.35(d,1H,J=5.4Hz),7.94(t,1H,J=5.7Hz),7.51-7.34(m,3H),7.20-7.12(m,2H),4.56(d,2H,J=5.7Hz),4.17(brs,4H),2.52-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。LC-MS:[M+H]+407。
实施例62
[3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯是根据Seefeld,M.A.；Rouse,M.B.；Heerding,D.A.；Peace,S.；Yamashita,D.S.；McNulty,K.C.WO2008/098104,August14,2008的文献操作以类似的方法制备的。
步骤A
3-氨基-1-(3-氯-苯基)-丙-1-醇
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的LAH(16g,90mmol)于无水THF(200mL)中的悬浮液中滴加3-(3-氯苯基)-3-氧代丙腈(10.4g,270mmol)于无水THF(200mL)中的溶液。将混合物温热至25℃，然后在60℃加热3小时。冷却至0℃后，滴加饱和氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将所得粗制3-氨基-1-(3-氯-苯基)-丙-1-醇不经进一步纯化即用在下一步骤中。(收率为14.5g)。LC-MS:[M+H]+186。
步骤B
[3-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的粗制3-氨基-1-(3-氯-苯基)-丙-1-醇(29g,156mmol)于THF(300mL)中的溶液中加入Boc2O(40.5g,187mmol)。0.5小时后，将混合物浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:20)来纯化得到[3-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为23g,52%)。LC-MS:[M+Na]+308。
步骤C
[3-(3-氯-苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在约5℃，向搅拌的[3-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(12g,42mmol)、邻苯二甲酰亚胺(6.2g,42mmol)和PPh3(14.3g,55mmol)于THF(150mL)中的溶液中滴加DEAD(9.0mL,55mmol)。1小时后，将混合物浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:8)来纯化得到[3-(3-氯-苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为15.65g,90%)。LC-MS:[M+H]+415。
步骤D
[3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的[3-(3-氯-苯基)-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.36mmol)于THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(0.18g,3.6mmol)。将混合物加热至55℃，保持2小时。然后浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机混合物用水(3×1mL)、盐水(1mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:100)来纯化得到[3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为0.061g,60%)。LC-MS:[M+H]+285。
实施例63
1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-丙-1,3-二胺·盐酸盐
步骤A
(3-(3-氯-苯基)-3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(100mg,0.27mmol)和[3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例62)(307mg,1.08mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至20:1洗脱)来纯化得到粗制(3-(3-氯-苯基)-3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为123mg)。
LC-MS:[M+H]+578。
步骤B
1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-丙-1,3-二胺·盐酸盐
向粗制(3-(3-氯-苯基)-3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.21mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-丙-1,3-二胺·盐酸盐。(收率为70mg,48.3%)。1H NMR(300MHz,D2O):δ8.28(brs,1H),8.21(s,1H),8.05(brs,1H),7.44(s,1H),7.36-7.12(m,5H),5.08-4.88(m,3H),3.56-3.38(m,4H),3.20-2.95(m,4H),2.91(s,3H),2.25-2.10(m,2H)。LC-MS:[M+H]+478。
实施例64
{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲基-胺·盐酸盐
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(150mg,0.402mmol)和噻吩-2-基甲胺(182mg,1.608mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1至10:1洗脱)来纯化得到粗制产物(115mg)。将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲基-胺·盐酸盐。(收率为34mg,21.2%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.02(brs,1H),8.84(s,1H),8.39(d,1H,J=6.3Hz),7.69-7.63(m,2H),7.40(brs,1H),7.23(s,1H),7.06-7.03(m,1H),5.62-5.51(m,2H),5.06-4.99(m,2H),3.88-3.75(m,4H),3.48-3.37(m,2H),3.00(s,3H).LC-MS:[M+H]+407。
实施例65
(2-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐
在密封管中，将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例39)(0.187g,0.5mmol)、2-氯-苯甲基胺(71mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、叔丁醇钠(70mg,0.73mmol)和二噁烷(20mL)的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在100℃加热15小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得粗制产物通过制备性-HPLC纯化。将所得产物溶解在乙醇中，然后加入浓HCl(1mL)并搅拌1小时。减压浓缩所述混合物。将所得固体悬浮在二氯甲烷中并浓缩得到(2-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐。(收率为47mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.39(d,1H,J=5.4Hz),8.17(s,1H),7.73(t,1H,J=7.8Hz),7.40-7.36(m,2H),7.22-7.09(m,4H),6.87(d,1H,J=8.4Hz),5.43(brs,2H),4.64(s,2H),3.86-3.66(m,4H),3.41-3.37(m,2H),2.91(s,3H)。LC-MS:[M+H]+435。
实施例66
(3-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(150mg,0.402mmol)和3-氯苯甲基胺(228mg,1.608mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所得油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1至10:1洗脱)来纯化得到粗制产物(120mg)。然后将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到(3-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐。(收率为45mg,25.8%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.77(s,2H),8.36(brs,1H),7.64-7.36(m,6H),5.59-5.55(m,3H),4.98-4.96(m,1H),3.69-3.63(m,4H),3.41(brs,2H),3.00(s,3H)。LC-MS:[M+H]+436。
实施例67
N-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例48)(100mg,0.212mmol)和(3-氯苯甲基胺(120.3mg,0.849mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至30:1洗脱)来纯化得到粗制(4-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为80mg)。LC-MS:[M+H]+549。
步骤B
N-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
向粗制(4-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.205mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为58mg,60.9%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(s,1H),8.45(brs,1H),7.66-7.53(m,2H),7.42-7.26(m,5H),4.92(brs,2H),4.07(brs,1H),3.25(brs,1H),2.23(brs,4H),1.78-1.75(m,4H)。LC-MS:[M+H]+450。
实施例68
N-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
{4-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例48)(130mg,0.276mmol)和苯甲基胺(118.2mg,1.104mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至30:1洗脱)来纯化得到粗制{4-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。(收率为80mg)。
LC-MS:[M+H]+515.
步骤B
N-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
向粗制{4-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.182mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为33mg,28.9%)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(s,1H),8.45(brs,2H),7.61-7.32(m,7H),4.91(brs,2H),4.11(brs,1H),3.25(brs,1H),2.23(brs,4H),1.77-1.75(m,4H)。LC-MS:[M+H]+415。
实施例69
(3-氨基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
(3-氨基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯是根据Seefeld,M.A.；Rouse,M.B.；Heerding,D.A.；Peace,S.；Yamashita,D.S.；McNulty,K.C.WO2008/098104,August14,2008的文献操作以类似方法制备的。
步骤A
3-氨基-1-噻吩-3-基-丙-1-醇
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的LAH(1.45g,38.1mmol)于无水THF(120mL)中的悬浮液中滴加3-氧代-3-(噻吩-3-基)丙腈(4.8g,31.8mmol)于无水THF(40mL)中的溶液。将混合物温热至25℃，然后在65℃加热6小时。冷却至0℃后，滴加饱和氢氧化钠溶液(2mL)并过滤混合物。将滤液浓缩至干得到粗制3-氨基-1-噻吩-3-基-丙-1-醇，将其不经进一步纯化即用在下一步骤中。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.29-7.26(m,2H),7.05(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),5.04(dd,1H,J1=8.1Hz,J2=3.0Hz),3.10-3.05(m,2H),1.82-1.77(m,2H)。
步骤B
(3-羟基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的粗制3-氨基-1-噻吩-3-基-丙-1-醇(23g)于THF(100mL)中的溶液中加入Boc2O(31.6g,146.3mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:10)来纯化得到(3-羟基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(21.5g,两个步骤的收率为51%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.08-8.06(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.34-7.30(m,1H),5.10(s,1H),3.52-3.48(m,2H),3.13-3.09(m,2H),1.42(s,9H)。LC-MS:[M+Na]+280。
步骤C
3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-噻吩-3-基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向搅拌的(3-羟基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(21.5g,83.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(12.3g,83.6mmol)和PPh3(28.5g,108.6mmol)于THF(400mL)中的溶液中滴加DEAD(17.6mL,108.6mmol)。将混合物在室温搅拌14小时，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:6)来纯化得到3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-噻吩-3-基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为12g,38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82-7.77(m,2H),7.72-7.68(m,2H),7.36(d,1H,J=1.8Hz),7.26-7.18(m,2H),5.50(dd,1H,J1=9.6Hz,J2=6Hz),4.65(brs,1H),3.24-3.07(m,2H),2.72-2.67(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.40(s,9H)。LC-MS:[M+H-Boc]+287。
步骤D
(3-氨基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-3-噻吩-3-基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(12g,31.1mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中加入水合肼(18mL,85%水溶液)。将混合物回流加热14小时。冷却至室温后，过滤反应混合物。浓缩滤液并将残余物通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:50至1:20,0.1%NH3H2O)来纯化得到(3-氨基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为7.6g,95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.25-7.08(m,2H),6.82(brs,1H),3.85(t,1H,J=6.0Hz),3.18-2.95(m,4H),1.75-1.62(m,2H),1.37(s,9H)。LC-MS:[M+H]+257。
实施例70
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-丙-1,3-二胺·盐酸盐
步骤A
(3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(150mg,0.402mmol)和(3-氨基-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例69)(412mg,1.608mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至20:1洗脱)来纯化得到粗制(3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为400mg)。
步骤B
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-丙-1,3-二胺·盐酸盐
向粗制(3-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-3-噻吩-3-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.182mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-丙-1,3-二胺·盐酸盐。(收率为27mg,14.9%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.76(s,2H),8.41(brs,1H),7.68-7.52(m,4H),7.32(d,1H,J=5.1Hz),5.55(brs,1H),4.85(brs,2H),3.75-3.72(m,4H),3.40(brs,2H),3.18-3.15(m,2H),3.00(s,3H),2.44(brs,2H)。LC-MS:[M+H]+450。
实施例71
(4-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐
将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例39)(0.373g,1.0mmol)、4-氯-苯甲基胺(0.14g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、叔丁醇钠(140mg,1.46mmol)的混合物悬浮在二噁烷(25mL)中。将所述溶液用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在100℃加热15小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得粗制产物通过制备性-HPLC纯化得到(4-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐。(收率为31mg,7.1%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.54(s,1H),8.23(s,1H),7.76(t,1H,J=8.1Hz),7.42-7.35(m,4H),7.25-7.20(m,2H),6.88-6.85(m,1H),5.50-5.46(m,2H),4.65(s,2H),3.78-3.74(m,4H),3.42(brs,2H),3.01(s,3H)。LC-MS:[M+H]+434。
实施例72
[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐
将[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(来自上面的实施例50)(120mg,0.30mmol)和苯甲基胺(128mg,1.19mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,30:1至10:1洗脱)来纯化得到粗制产物(100mg)。将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐。(收率为25mg,19.5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.77(s,1H),8.57-8.38(m,2H),7.62(d,1H,J=6.6Hz),7.48-7.34(m,6H),4.82(brs,2H),4.21(brs,2H),3.99(brs,4H),3.63-3.47(m,6H)。LC-MS:[M+H]+431。
实施例73
N-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
{4-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.487g,1.0mmol)、苯甲基胺(0.214g,2.0mmol)、Pd2(dba)3(60mg),Davephos(80mg)、叔丁醇钠(140mg,1.46mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在110℃加热15小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得粗制产物通过制备性-HPLC纯化得到{4-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。(收率为80mg)。
LC-MS:[M+H]+514。
步骤B
N-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将{4-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.156mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌15小时。然后将反应混合物减压浓缩。将所得粗制产物通过制备性-HPLC纯化得到N-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为50mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.16(s,1H),8.06(d,1H,J=5.7Hz),7.93(t,1H,J=8.4Hz),7.45-7.17(m,7H),7.09(d,1H,J=9.0Hz),4.70(s,2H),4.04(brs,1H),3.23(brs,1H),2.22-2.15(m,4H),1.80-1.75(m,4H)。LC-MS:[M+H]+414。
实施例74
(2-氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
(2-氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯是根据Seefeld,M.A.；Rouse,M.B.；Heerding,D.A.；Peace,S.；Yamashita,D.S.；McNulty,K.C.WO2008/098104,August14,2008的文献操作以类似方法制备的。
步骤A
羟基-噻吩-3-基-乙腈
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的KCN(18.6g,286mmol)于甲醇(100mL)中的悬浮液中加入噻吩-3-甲醛(20mL,178mmol)。然后在0℃滴加乙酸(4.4mL)。30分钟后，将所述混合物温热至15℃并搅拌20小时。加入NaHCO3(15g)。浓缩混合物并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机混合物用水(3×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:10)来纯化得到羟基-噻吩-3-基-乙腈。(收率为15g,60%)。
LC-MS:[M+Na]+162.
步骤B
2-氨基-1-噻吩-3-基-乙醇
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的LAH(8.7g,225mmol)于无水THF(300mL)中的悬浮液中加入羟基-噻吩-3-基-乙腈(12.5mL,90mmol)于无水THF(50mL)中的溶液。然后将所述混合物温热至25℃并搅拌过夜。冷却至10℃后，向所述溶液中加入H2O(8.7mL)，然后加入NaOH溶液(8.7mL,15%)，接着加入H2O(26mL)。过滤反应混合物并将滤液浓缩至干得到粗制2-氨基-1-噻吩-3-基-乙醇。(收率为12.9g，粗制的)。LC-MS:[M+H]+144。
步骤C
(2-羟基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的粗制2-氨基-1-噻吩-3-基-乙醇(12.9g,粗制的)于THF(150mL)中的溶液中加入Boc2O(21.6g,99mmol)。搅拌1小时后，将混合物浓缩至干，并将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:5)来纯化得到(2-羟基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为15.3g,70%)。LC-MS:[M+Na]+266。
步骤D
[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-噻吩-3-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向搅拌的(2-羟基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(15.3g,63mmol)、邻苯二甲酰亚胺(9.5g,63mmol)、PPh3(21.4g,82mmol)于THF(400mL)中的溶液中滴加DEAD(12.6mL,82mmol)。20小时后，将所述混合物浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:6)来纯化得到粗制[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-噻吩-3-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为23g)。
LC-MS:[M+Na]+395。
步骤E
(2-氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-2-噻吩-3-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(23g,粗制的)于THF(100mL)和甲醇(100mL)中的溶液中加入水合肼(63g,1.26mol)。将所述混合物加热至60℃，保持2小时，然后冷却至20℃。过滤所述反应混合物并将滤液浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:50)来纯化得到(2-氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为8.6g,两步的收率为57%)。LC-MS:[M+H]+243。
实施例75
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-乙-1,2-二胺·盐酸盐
步骤A
(2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46)(200mg,0.536mmol)和(2-氨基-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例74)(520mg,2.14mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,10:1至4:1洗脱)来纯化得到粗制(2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为150mg)。
LC-MS:[M+H]+536。
步骤B
N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-乙-1,2-二胺·盐酸盐
向粗制(2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.280mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将所述固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-乙-1,2-二胺·盐酸盐。(收率为13mg,5.57%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.81(brs,1H),8.63(s,1H),8.29(d,1H,J=6.0Hz),7.61-7.52(m,3H),7.46-7.43(m,1H),7.23(d,1H,J=5.1Hz),5.72(brs,1H),5.47-5.43(m,2H),3.63-3.60(m,4H),3.50-3.48(m,2H),3.29-3.26(m,2H),2.89(s,3H)。LC-MS:[M+H]+436。
实施例76
N-{3-[2-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例48)(170mg,0.36mmol)和化合物(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例53)(361mg,1.44mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至30:1洗脱)来纯化得到粗制(4-{3-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为110mg)。
LC-MS:[M+H]+658。
步骤B
N-{3-[2-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
向粗制(4-{3-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.17mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将所述固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N-{3-[2-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为27mg,16.4%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.67(s,2H),8.43(brs,1H),7.57-7.55(m,3H),7.44-7.31(m,4H),5.38(s,1H),4.08(brs,1H),3.21-3.16(m,3H),2.42-2.25(m,6H),1.75-1.73(m,4H)。LC-MS:[M+H]+458。
实施例77
N-{3-[2-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例48)(170mg,0.36mmol)和(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例51)(341mg,1.44mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至30:1洗脱)来纯化得到粗制(4-{3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为100mg)。LC-MS:[M+H]+644。
步骤B
N-{3-[2-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
向粗制(4-{3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将所述固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N-{3-[2-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为26mg,16.3%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.68(s,2H),8.46(brs,1H),7.63-7.61(m,3H),7.46-7.32(m,4H),5.78(s,1H),4.05(brs,1H),3.61-3.48(m,2H),3.23(brs,1H),2.22(brs,4H),1.76-1.71(m,4H)。LC-MS:[M+H]+444。
实施例78
[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯是根据Seefeld,M.A.；Rouse,M.B.；Heerding,D.A.；Peace,S.；Yamashita,D.S.；McNulty,K.C.WO2008/098104,August14,2008的文献操作以类似方法制备的。
步骤A
(3-氯-苯基)-羟基-乙腈
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的KCN(5.04g,78mmol)于甲醇(20mL)中的悬浮液中加入3-氯苯甲醛(7.0g,50mmol)。然后在0℃滴加乙酸(4.4mL)。30分钟后，将混合物温热至15℃并搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩至干并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机溶液用水(3×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将所得残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:15)来纯化得到(3-氯-苯基)-羟基-乙腈。(收率为8.2g,97%)。
LC-MS:[M+Na]+190。
步骤B
2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇
在0℃和氮气气氛中，向搅拌的LAH(2.36g,59mmol)于无水THF(70mL)中的悬浮液中加入(3-氯-苯基)-羟基-乙腈(4.0g,24mmol)于无水THF(55mL)中的溶液。将所述混合物温热至25℃，然后在60℃加热2小时。冷却至0℃后，滴加饱和氢氧化钠溶液并用二氯甲烷(200mL)萃取。将所述有机溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:10)来纯化得到2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇。(收率为2.86g,70%)。LC-MS:[M+H]+172。
步骤C
[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇(2.86g,16.7mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入Boc2O(4.3g,20mmol)。1小时后，将所述混合物浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:100)来纯化得到[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为3.9g,72%)。LC-MS:[M+Na]+294。
步骤D
[2-(3-氯-苯基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在-5至0℃，向搅拌的[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(20g,73.5mmol)、邻苯二甲酰亚胺(11.1g,73.5mmol)和PPh3(25.1g,95.5mmol)于THF(500mL)中的溶液中滴加DEAD(11.4mL,95.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将所述混合物浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚,1:10)来纯化得到[2-(3-氯-苯基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为20g,69%)。LC-MS:[M+H]+401。
步骤E
[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的[2-(3-氯-苯基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.2mmol)于THF(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入水合肼(3.1g,62mmol)。将所述混合物在55℃加热1小时。然后将其浓缩至干，溶解在H2O(5mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。浓缩有机混合物并通过柱色谱法(甲醇:二氯甲烷,1:100)来纯化得到[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为1.325g,79%)。LC-MS:[M+H]+271。
实施例79
1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-乙-1,2-二胺·盐酸盐
步骤A
(2-(3-氯-苯基)-2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪(来自上面的实施例46a)(210mg,0.563mmol)和[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例78)(611mg,2.25mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,10:1至4:1洗脱)来纯化得到粗制(2-(3-氯-苯基)-2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为150mg)。LC-MS:[M+H]+564。
步骤B
1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-乙-1,2-二胺·盐酸盐
向粗制(2-(3-氯-苯基)-2-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.266mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将所述固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-乙-1,2-二胺·盐酸盐。(收率为28mg,10.7%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(brs,1H),8.59(s,1H),8.30(d,1H,J=6.3Hz),7.59-7.45(m,4H),7.37-7.27(m,2H),5.62(brs,1H),5.45(brs,2H),3.64-3.60(m,4H),3.48-3.38(m,4H),2.89(s,3H)。LC-MS:[M+H]+465。
实施例80
N-{3-[6-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
向密封管中装入{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(487mg,1.0mmol)、化合物(2-氨基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例51)(354mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、Davephos(78mg,0.2mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)和二噁烷(20mL)的混合物。将混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在135℃加热17小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,100:1)纯化得到粗制(4-{3-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为0.38g)。
步骤B
N-{3-[6-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
向(4-{3-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.38g,粗制的)于乙醇(4mL)中的溶液中加入浓HCl(8mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后减压浓缩。将残余物通过制备性-HPLC纯化得到N-{3-[6-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为47mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.45(d,1H,J=5.7Hz),8.13(s,1H),7.65(t,1H,J=7.2Hz),7.53-7.51(m,2H),7.43-7.06(m,5H),6.85(d,1H,J=8.7Hz),5.47-5.41(m,1H),4.03(brs,1H),3.43-3.23(m,3H),2.20(brs,4H),1.73(brs,4H)。LC-MS:[M+H]+443。
实施例81
N-{3-[6-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.487g,1.0mmol)、(3-氨基-3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例53)(0.375g,1.5mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、K2CO3(207mg,1.5mmol)于二噁烷(25mL)的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在130℃加热15小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物首先通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,100:1)来纯化，然后通过制备性-HPLC纯化得到(4-{3-[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为250mg)。LC-MS:[M+H]+657。
步骤B
N-{3-[6-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将(4-{3-[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.38mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备性-HPLC纯化得到N-{3-[6-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为18mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.20(brs,1H),8.13(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.50-7.37(m,4H),7.32-7.30(m,1H),7.17-7.07(m,2H),6.89(d,1H,J=8.4Hz),5.13-5.10(m,1H),4.05(brs,1H),3.22-3.17(m,3H),2.26-2.24(m,6H),1.73(brs,4H)。LC-MS:[M+H]+457。
实施例82
N-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.487g,1.0mmol)、3-氯-苯甲基胺(0.283g,2.0mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、叔丁醇钠(200mg,0.2mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在110℃加热15小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得粗制产物通过制备性-HPLC纯化得到(4-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为430mg)。
LC-MS:[M+H]+548。
步骤B
N-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将(4-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(430mg,0.78mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩。将所得粗制产物通过制备性-HPLC纯化得到N-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为100mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.16-8.13(m,2H),7.91(t,1H,J=8.1Hz),7.46(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.04(d,1H,J=8.7Hz),4.69(s,2H),4.06(s,1H),3.23(brs,1H),2.21(brs,4H),1.76-1.70(m,4H)。LC-MS:[M+H]+448。
实施例83
N-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例48)(100mg,0.21mmol)和2-氯苯甲基胺(120mg,0.84mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1至30:1洗脱)来纯化得到粗制(4-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为60mg)。
步骤B
N-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
向粗制(4-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.11mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中缓慢加入浓盐酸(5mL)。将反应混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，然后将固体通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到N-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为23mg,24.2%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),8.44(brs,2H),7.60-7.49(m,3H),7.35(brs,2H),7.15(s,1H),4.84(s,2H),4.06(brs,1H),3.23(s,1H),2.25-2.19(m,4H),1.78-1.68(m,4H)。LC-MS:[M+H]+449。
实施例84
N-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
[4-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.244g,0.5mmol)、化合物噻吩-3-基-甲基胺(0.113g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、叔丁醇钠(100mg,0.1mmol)于二噁烷(12mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在110℃加热16小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,100:1)纯化得到[4-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为70mg,27%)。
步骤B
N-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将[4-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.135mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌15小时。然后将反应混合物减压浓缩得到N-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为83mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.06(s,1H),7.94(d,1H,J=5.4Hz),7.87(t,1H,J=8.7Hz),7.39-7.34(m,2H),7.16-7.03(m,4H),4.62(s,2H),3.98(brs,1H),3.14(brs,1H),2.14-2.09(brs,4H),1.70-1.60(m,4H)。LC-MS:[M+H]+420。
实施例85
N-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.244g,0.5mmol)、2-氯-苯甲基胺(0.143g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、叔丁醇钠(100mg,0.1mmol)于二噁烷(12mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在110℃加热过夜。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,100:1)纯化得到(4-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为227mg,83%)。
步骤B
N-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将(4-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(227mg,0.41mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备性-HPCL纯化得到N-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为60mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.25(d,1H,J=5.7Hz),8.19(s,1H),7.88(t,1H,J=8.7Hz),7.53-7.50(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.10(d,1H,J=5.7Hz),7.02(d,1H,J=8.7Hz),4.77(s,2H),4.05(brs,1H),3.32(brs,1H),2.23(brs,4H),1.81-1.74(m,4H)。LC-MS:[M+H]+448。
实施例86
N-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
(4-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.244g,0.5mmol)、4-氯-苯甲基胺(0.143g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、叔丁醇钠(100mg,0.1mmol)于二噁烷(12mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在110℃加热14小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,100:1)纯化得到(4-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为214mg,78%)。
步骤B
N-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将(4-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(214mg,0.39mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备性-HPLC纯化得到N-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为80mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.22(d,1H,J=5.7Hz),8.19(s,1H),7.89(t,1H,J=8.7Hz),7.46-7.39(m,4H),7.23(d,1H,J=6.9Hz),7.17(d,1H,J=5.7Hz),7.02(d,1H,J=8.7Hz),4.70(s,2H),4.04(brs,1H),3.25(brs,1H),2.23(brs,4H),1.81-1.71(m,4H)。LC-MS:[M+H]+448。
实施例87
N-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
步骤A
[4-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将{4-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例40)(0.244g,0.5mmol)、噻吩-2-基-甲基胺(0.113g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、叔丁醇钠(100mg,0.1mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在110℃加热16小时。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物首先通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,100:1)来纯化，然后通过制备性-HPLC纯化得到[4-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。(收率为100mg,38%)。LC-MS:[M+H]+520。
步骤B
N-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐
将[4-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.193mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备性-HPLC纯化得到N-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐。(收率为30mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.59-8.56(m,1H),8.38(brs,1H),7.82(d,1H,J=9.0Hz),7.42-7.34(m,1H),7.16-7.04(m,2H),6.98-6.85(m,2H),6.43-6.39(m,1H),4.70(d,2H,J=5.1Hz),3.89-3.85(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.20-2.05(m,4H),1.60-1.37(m,4H)。LC-MS:[M+H]+420。
实施例88
{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐
将[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(来自上面的实施例50)(200mg,0.50mmol)和2-氯苯甲基胺(281mg,1.99mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇50:1至20:1洗脱)纯化得到粗制产物(110mg)。然后将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐。(收率为58mg,25.1%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),7.59(d,1H,J=6.9Hz),7.46-7.28(m,5H),4.75(brs,2H),4.17(brs,2H),3.93(brs,4H),3.59-3.28(m,5H)。LC-MS:[M+H]+466。
实施例89
{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐
将[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(来自上面的实施例50)(200mg,0.50mmol)和3-氯苯甲基胺(281mg,1.99mmol)的混合物在搅拌下在140℃加热2小时。将所述油状物通过色谱法(硅胶,10g,200-300目，用二氯甲烷:甲醇,50:1～20:1洗脱)来纯化得到粗制产物(125mg)。然后将粗制产物通过制备性-HPLC纯化。向含有产物的级分中加入几滴浓HCl。超声处理数分钟后，减压浓缩溶液得到{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐。(收率为60mg,26.0%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.71(s,1H),8.42(s,1H),8.38(s,1H),7.59(d,1H,J=6.6Hz),7.49-7.28(m,5H),4.87(brs,2H),4.16(brs,2H),3.93(brs,4H),3.58-3.28(m,5H)。LC-MS:[M+H]+466。
实施例90
1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-丙-1,3-二胺盐酸盐
步骤A
(3-(3-氯-苯基)-3-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(来自上面的实施例41)(0.403g,1.0mmol)、[3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例62)(0.427g,1.5mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、K2CO3(207mg,1.5mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在130℃加热过夜。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过制备性-HPLC纯化得到(3-(3-氯-苯基)-3-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为50mg)。LC-MS:607[M+H]+607。
步骤B
1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-丙-1,3-二胺盐酸盐
将(3-(3-氯-苯基)-3-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩得到1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-丙-1,3-二胺盐酸盐。(收率为50mg)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.54(s,1H),7.45-7.19(m,5H),6.84-6.80(m,1H),5.11(brs,1H),4.24(brs,2H),4.00(brs,4H),3.65-3.49(m,6H),3.24-3.10(m,2H),2.23(brs,2H)。LC-MS:508[M+H]+508。
实施例91
1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-乙-1,2-二胺盐酸盐
步骤A
(2-(3-氯-苯基)-2-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将[3-(6-溴-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(来自上面的实施例41)(0.403g,1.0mmol)、[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(来自上面的实施例78)(0.406g,1.5mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、K2CO3(207mg,1.5mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物用氮气鼓泡数分钟，然后在氮气中在130℃加热过夜。然后将溶液冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法(CH2Cl2:MeOH,50:1至20:1)纯化得到粗制(2-(3-氯-苯基)-2-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(收率为210mg)。
LC-MS:[M+H]+593.
步骤B
1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-乙-1,2-二胺盐酸盐
将粗制(2-(3-氯-苯基)-2-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(210mg,0.35mmol)于乙醇(4mL)和浓HCl(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩得到1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-乙-1,2-二胺盐酸盐。(收率为150mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.58(s,1H),8.27(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.31-7.27(m,2H),6.73(d,1H,J=8.4Hz),5.48-5.41(m,1H),3.99-3.92(m,6H),3.53-3.24(m,8H)。LC-MS:[M+H]+493。
本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学测定来证实。已用本发明化合物进行了下面举例说明的抗增殖活性测定。
实施例92
FLT3激酶测定
FLT3激酶测定是从Claiper Life Sciences(目录号200-0423)获得的。所述测定是使用384-孔板用人重组FLT3(0.287nM)、荧光素标记的肽底物(fluoresce in labeled peptide substrate)(所具有的肽序列为EAIYAAPFAKKK,1.5μM)和测试化合物(连续稀释)进行的，通过Caliper技术定量。激酶反应是在100mM HEPES(pH7.5)、4%DMSO、0.003%Brij-35、0.004%吐温、10mM MgCl2和100μM ATP(用于确定IC50)中进行的，在28℃孵育90分钟。孵育后，根据制造商的方案通过在Caliper上运行的电泳迁移率分析反应产物。
IC50为在该测定中使FLT3的活性被抑制50%的测试化合物的量。在某些未确定IC50值的情况下，取而代之的是记录浓度为10μM的测试化合物的抑制百分比(%)。本发明实例化合物的该测定结果提供在下面的表I中。
实施例93
细胞Glo活力测定(发光)
将Molm13细胞(人急性单核细胞性白血病细胞系)和MV4-11细胞(已知表达突变的FLT3细胞的人白血病细胞系)(二者都来自ATCC)在96-孔黑壁板(BD Falcon)中分别以2000个细胞/孔接种在90μL补充有10%FBS的RPMI1640介质中。将测试化合物以十倍测定浓度稀释，向孔中加入10μL，一式两份。将板在37℃和5%CO2条件下孵育5天。按照制造商的方案通过发光细胞活力测定(Promega)测定细胞活力。
以EC50值形式给出的该测定结果表明了使肿瘤细胞的增殖被抑制50%的测试化合物的浓度。针对本发明实例化合物的该测定结果也提供在下面的表I中。
表I
激酶和细胞活性
| 酶 | 细胞 | 细胞 | |
| IC50(μM) | EC50(μM) | EC50(μM) | |
| 实施例 | FLT3 | Molm13 | MV4-11 |
| 12 | NT | NT | NT |
| 13 | NT | NT | NT |
| 14 | 0.045 | NT | NT |
| 15 | NT | NT | NT |
| 16 | NT | NT | NT |
| 17 | NT | NT | NT |
| 18 | NT | NT | NT |
| 19 | NT | NT | NT |
| 20 | <0.005 | 0.052 | 0.041 |
| 21 | 0.122 | NT | NT |
| 22 | NT | NT | NT |
| 23 | 1.29 | NT | NT |
| 24 | NT | NT | NT |
| 25 | NT | NT | NT |
| 26 | 0.105 | 2.557 | 1.118 |
| 27 | NT | NT | NT |
| 28 | NT | NT | NT |
| 29 | 0.589 | NT | NT |
| 30 | 0.166 | 2.188 | 0.745 |
| 31 | 0.218 | NT | NT |
| 32 | 0.102 | NT | NT |
| 33 | NT | NT | NT |
| 34 | NT | NT | NT |
| 35 | 0.025 | NT | NT |
| 酶 | 细胞 | 细胞 | |
| IC50(μM) | EC50(μM) | EC50(μM) | |
| 实施例 | FLT3 | Molm13 | MV4-11 |
| 52 | 0.539 | NT | NT |
| 54 | 4.93 | NT | NT |
| 55 | 0.54 | NT | NT |
| 56 | 7.155 | NT | NT |
| 57 | 1.281 | NT | NT |
| 58 | 1.355 | NT | NT |
| 59 | 29.2% | NT | NT |
| 60 | 5.78 | NT | NT |
| 61 | 1.096 | NT | NT |
| 63 | 1.83 | NT | NT |
| 64 | 33.5% | NT | NT |
| 65 | 1.33 | NT | NT |
| 66 | 0.868 | NT | NT |
| 67 | <0.005 | 0.049 | 0.017 |
| 68 | <0.005 | 0.061 | 0.052 |
| 70 | 0.051 | NT | NT |
| 71 | 13.2% | NT | NT |
| 72 | 0.008 | 0.171 | 0.124 |
| 73 | 0.006 | 0.077 | 0.04 |
| 75 | 0.082 | 1.693 | 0.878 |
| 76 | <0.005 | 0.301 | 0.232 |
| 77 | <0.005 | 0.08 | 0.015 |
| 79 | 0.321 | 1.966 | 1.012 |
| 80 | <0.005 | 0.041 | <0.014 |
| 81 | 0.003 | 0.255 | 0.288 |
| 82 | 0.01 | 0.119 | 0.049 |
| 83 | <0.005 | 0.021 | 0.016 |
| 84 | <0.005 | 0.056 | 0.068 |
| 酶 | 细胞 | 细胞 | |
| IC50(μM) | EC50(μM) | EC50(μM) | |
| 实施例 | FLT3 | Molm13 | MV4-11 |
| 85 | <0.005 | <0.014 | <0.014 |
| 86 | 0.064 | 0.353 | 0.385 |
| 87 | 0.006 | 0.074 | 0.07 |
| 88 | 0.006 | 0.037 | 0.055 |
| 89 | 0.019 | 0.075 | 0.06 |
| 90 | <0.005 | 0.034 | <0.014 |
| 91 | <0.005 | <0.014 | <0.014 |
NT:未测试
Claims (25)
1.式I化合物或其药用盐，
其中
X选自CH或N，
R1和R2独立地选自
(a)H,
(b)C1-4烷基，
(c)取代有至多3个基团的C1-4烷基，所述基团选自杂环、OR5或SO2R7，
(d)杂环，和
(g)取代有至多3个基团的环烷基，所述基团选自NR8R9；或者
可选择地，NR1R2一起为杂环，所述杂环任选取代有C1-4烷基；
R3选自：
(a)C1-6烷基，
(b)取代有至多3个基团的C1-6烷基，所述基团选自：
芳基，
取代有Cl或F的芳基，
杂芳基，和
NR8R9；
(c)芳基，
(f)任选取代有OR5的环烷基，和
(g)杂环；
R4、R8和R9独立地为(a)H；或
可选择地，NR3R4一起为任选取代有C1-4烷基的杂环；
R5为(a)H；和
R7为(a)C1-4烷基，
其中所述杂环为四氢吡喃、哌嗪基、哌啶基或吗啉基；
其中所述芳基为苯基；
其中所述杂芳基为噻吩基；以及
其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中任一个X为N。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中两个X都为CH。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为C1-4烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有杂环的C1-4烷基。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有OH的C1-4烷基。
7.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有SO2R7的C1-4烷基，以及R7为C1-4烷基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为任选取代有NR8R9的环烷基。
9.权利要求8的化合物或其药用盐，其中NR8R9为NH2。
10.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为杂环。
11.权利要求10的化合物或其药用盐，其中R1为哌嗪基或吗啉基。
12.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为H。
13.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为C1-4烷基。
14.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中NR1R2为任选取代有甲基的哌嗪基。
15.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代有芳基或杂芳基的C1-6烷基。
16.权利要求15的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代有至多两个基团的C1-6烷基，所述基团选自噻吩基和苯基。
17.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代有OR5的环烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R3为任选取代有OH的环己烷基。
19.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为苯基。
20.权利要求1-3中任一项的化合物或其药用盐，其中NR3R4为吗啉基或哌嗪基，所述吗啉基或哌嗪基任选取代有甲基。
21.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
R1为-C(1-4)烷基，其为未取代的或被选自–OH、-S(O)2-CH3和吗啉基的取代基取代；
-哌啶基；
-环己基，其为未取代的或被–NH2取代；和
R2为氢；或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成哌嗪环；和
R3为-环己基，其为未取代的或被–OH取代；
-四氢-吡喃基；
-苯基；
-C(1-6)烷基，其为未取代的或被选自苯基、氯-苯基、噻吩基和–NH2的取代基取代；和
R4为氢；或者
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成吗啉环；和
X如权利要求1中所定义。
22.权利要求21的化合物，其中X为氮原子。
23.化合物或其药用盐，所述化合物选自:
实施例14：(2-甲磺酰基-乙基)-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺；
实施例20：甲基-[3-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺；
实施例21：甲基-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺；
实施例22：哌啶-4-基-{3-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-胺；
实施例23：[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺；
实施例26：[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-哌啶-4-基-胺；
实施例29：2-[3-(2-(吗啉-4-基)-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇；
实施例30：2-[3-(2-异丙基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇；
实施例31：2-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基氨基]-乙醇；
实施例32：异丙基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺；
实施例35：甲基-[3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-胺；
实施例52：N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐；
实施例54：N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐；
实施例55：N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-乙-1,2-二胺·盐酸盐；
实施例56：苯甲基-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺；
实施例57：苯甲基-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺；
实施例58：(2-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐；
实施例59：(4-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐；
实施例60：N1-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1-苯基-丙-1,3-二胺·盐酸盐；
实施例61：4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-3-基甲基-胺；
实施例63：1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-丙-1,3-二胺·盐酸盐；
实施例64：{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-基甲基-胺·盐酸盐；
实施例65：(2-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐；
实施例66：(3-氯-苯甲基)-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-胺·盐酸盐；
实施例67：N-{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例68：N-[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例70：N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-丙-1,3-二胺·盐酸盐；
实施例71：(4-氯-苯甲基)-{6-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-胺·盐酸盐；
实施例72：[3-(2-苯甲基氨基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐；
实施例73：N-[3-(6-苯甲基氨基-吡啶-2-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例75：N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-1-噻吩-3-基-乙-1,2-二胺·盐酸盐；
实施例76：N-{3-[2-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例77：N-{3-[2-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例79：1-(3-氯-苯基)-N1-{4-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基}-乙-1,2-二胺·盐酸盐；
实施例80：N-{3-[6-(2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例81：N-{3-[6-(3-氨基-1-苯基-丙基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例82：N-{3-[6-(3-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例83：N-{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例84：N-(3-{6-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡 嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例85：N-{3-[6-(2-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例86：N-{3-[6-(4-氯-苯甲基氨基)-吡啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例87：N-(3-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-环己烷-1,4-二胺·盐酸盐；
实施例88：{3-[2-(2-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐；
实施例89：{3-[2-(3-氯-苯甲基氨基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺·盐酸盐；
实施例90：1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-丙-1,3-二胺盐酸盐；和
实施例91：1-(3-氯-苯基)-N1-{6-[8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-吡啶-2-基}-乙-1,2-二胺盐酸盐。
24.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-23的化合物中的任一种或其药用盐和药用载体或赋形剂。
25.权利要求1-23中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗和/或预防性处置急性髓细胞性白血病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161453601P | 2011-03-17 | 2011-03-17 | |
| US61/453,601 | 2011-03-17 | ||
| PCT/EP2012/054415 WO2012123470A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-03-14 | Imidazo pyrazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103429593A CN103429593A (zh) | 2013-12-04 |
| CN103429593B true CN103429593B (zh) | 2015-09-09 |
Family
ID=45855775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280013747.XA Expired - Fee Related CN103429593B (zh) | 2011-03-17 | 2012-03-14 | 咪唑并吡嗪 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8673905B2 (zh) |
| EP (1) | EP2686319B1 (zh) |
| JP (1) | JP5796094B2 (zh) |
| KR (1) | KR101561756B1 (zh) |
| CN (1) | CN103429593B (zh) |
| BR (1) | BR112013019160A2 (zh) |
| CA (1) | CA2830131A1 (zh) |
| ES (1) | ES2590928T3 (zh) |
| HK (1) | HK1187614A1 (zh) |
| MX (1) | MX340574B (zh) |
| RU (1) | RU2600327C2 (zh) |
| WO (1) | WO2012123470A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9653770B2 (en) | 2014-10-21 | 2017-05-16 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Guided wave coupler, coupling module and methods for use therewith |
| WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| AR106595A1 (es) | 2015-11-06 | 2018-01-31 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| US20170190689A1 (en) | 2016-01-05 | 2017-07-06 | Incyte Corporation | Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 |
| BR112019021282A2 (pt) * | 2017-04-12 | 2020-05-19 | Magenta Therapeutics Inc | antagonistas de receptor aril hidrocarboneto e usos dos mesmos |
| JP7244504B2 (ja) | 2017-10-18 | 2023-03-22 | インサイト・コーポレイション | ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体 |
| CA3089762A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
| PT3847175T (pt) | 2018-09-05 | 2024-04-16 | Incyte Corp | Formas cristalinas de um inibidor da fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k) |
| CN111646978B (zh) * | 2020-06-11 | 2021-12-21 | 浙江大学 | N2-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050009832A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-01-13 | Sugen, Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| WO2008021781A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| CN101589045A (zh) * | 2006-11-08 | 2009-11-25 | 先灵公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪 |
| CN101772500A (zh) * | 2007-06-14 | 2010-07-07 | 先灵公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4972804B2 (ja) | 2004-08-31 | 2012-07-11 | Ｍｓｄ株式会社 | 新規置換イミダゾール誘導体 |
| US20070055743A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Pirtle Ross M | Remote control media player |
| US7709468B2 (en) * | 2005-09-02 | 2010-05-04 | Abbott Laboratories | Imidazo based heterocycles |
| AU2007311480A1 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors |
| UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
| TW200942537A (en) * | 2008-02-01 | 2009-10-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
-
2012
- 2012-03-09 US US13/415,868 patent/US8673905B2/en active Active
- 2012-03-14 MX MX2013010183A patent/MX340574B/es active IP Right Grant
- 2012-03-14 EP EP12709607.1A patent/EP2686319B1/en not_active Not-in-force
- 2012-03-14 RU RU2013142881/04A patent/RU2600327C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-14 BR BR112013019160A patent/BR112013019160A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-14 CA CA2830131A patent/CA2830131A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-14 JP JP2013558414A patent/JP5796094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-14 ES ES12709607.1T patent/ES2590928T3/es active Active
- 2012-03-14 WO PCT/EP2012/054415 patent/WO2012123470A1/en active Application Filing
- 2012-03-14 KR KR1020137027254A patent/KR101561756B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-03-14 CN CN201280013747.XA patent/CN103429593B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-01-20 HK HK14100577.5A patent/HK1187614A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050009832A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-01-13 | Sugen, Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| WO2008021781A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| CN101589045A (zh) * | 2006-11-08 | 2009-11-25 | 先灵公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪 |
| CN101772500A (zh) * | 2007-06-14 | 2010-07-07 | 先灵公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪 |
| WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014508180A (ja) | 2014-04-03 |
| WO2012123470A1 (en) | 2012-09-20 |
| HK1187614A1 (zh) | 2014-04-11 |
| US20120238564A1 (en) | 2012-09-20 |
| EP2686319B1 (en) | 2016-07-13 |
| US8673905B2 (en) | 2014-03-18 |
| RU2013142881A (ru) | 2015-04-27 |
| RU2600327C2 (ru) | 2016-10-20 |
| CA2830131A1 (en) | 2012-09-20 |
| KR20130133870A (ko) | 2013-12-09 |
| JP5796094B2 (ja) | 2015-10-21 |
| MX2013010183A (es) | 2013-10-03 |
| MX340574B (es) | 2016-07-13 |
| EP2686319A1 (en) | 2014-01-22 |
| CN103429593A (zh) | 2013-12-04 |
| BR112013019160A2 (pt) | 2016-10-04 |
| KR101561756B1 (ko) | 2015-10-19 |
| ES2590928T3 (es) | 2016-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103429593B (zh) | 咪唑并吡嗪 | |
| CN111153901B (zh) | 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
| EP3423451B1 (en) | Inhibitors of wdr5 protein-protein binding | |
| CN101827848B (zh) | 作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物 | |
| US9260442B2 (en) | Lactam kinase inhibitors | |
| CN105228997B (zh) | Carm1抑制剂及其用途 | |
| EP1812439B2 (en) | Kinase inhibitors | |
| JP4134227B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| CN101048406B (zh) | 新型取代的咪唑衍生物 | |
| JP5749645B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状ピリミジン | |
| RU2666349C2 (ru) | Новое конденсированное пиримидиновое соединение или его соль | |
| WO2021121397A1 (zh) | 取代的炔基杂环化合物 | |
| WO2012098068A1 (en) | Pyrazolo pyrimidines as dyrk1a and dyrk1b inhibitors | |
| AU2010300719A1 (en) | PI3K (delta) selective inhibitors | |
| KR20170140370A (ko) | Jak 억제제 | |
| CN105712998B (zh) | 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2015199136A1 (ja) | 新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にｎａｅ阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び／又は治療剤 | |
| WO2020156437A1 (zh) | Akt抑制剂 | |
| EP3939979A1 (en) | Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine | |
| WO2014100540A1 (en) | Pyrazole substituted imidazopyrazines as casein kinase 1 d/e inhibitors | |
| CA2895660A1 (en) | Tricyclic compounds for inhibiting the cftr channel | |
| US20230312601A1 (en) | Thiazolo[5,4-b]pyridine malt-1 inhibitors | |
| WO2023020209A1 (zh) | 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN115703760A (zh) | 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101346371A (zh) | 癌症治疗中用作酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1187614 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1187614 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150909 |