WO2015199136A1 - 新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にnae阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び/又は治療剤 - Google Patents
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Definitions
- ubiquitin-like protein A group of proteins called ubiquitin-like protein (Ubl), including ubiquitin, is covalently added to the target protein through binding to the corresponding activating enzyme E1 and transferase E2. This affects various properties such as target enzyme activity, stability, and subcellular localization (Non-patent Document 1).
- NAE contributes to the growth and survival of tumor cells by activating Nedd8 to promote ubiquitination of the CRL substrate protein group and degradation by the proteasome.
- a novel compound represented by the above general formula (A) or a salt thereof useful as a NAE inhibitor is provided.
- the C6-C10 unsaturated cycloalkyl group of the “C6-C10 unsaturated cycloalkyl group optionally having one or more R 6 ” represented by R 5 is carbon
- a monocyclic or bicyclic unsaturated hydrocarbon group of formula 6 to 10 is shown. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a 2,3-dihydroindenyl group, and a phenyl group, a naphthyl group, and a 2,3-dihydroindenyl group are preferable.
- halogen represented by R 6 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
- it is a monocyclic unsaturated heterocycloalkyl group having 1 to 3 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, more preferably N, S and O.
- the number of the unsaturated heterocycloalkyl group to be substituted is preferably one.
- Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, an isopropylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a dimethylamino group.
- a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and an isopropylamino group are preferred.
- the “mono or di (C1-C4 alkyl) amino group optionally having a hydroxyl group or phenyl group as a substituent” represented by R 6 is preferably a methylamino group, an ethylamino group , Isopropylamino group, hydroxyethylamino group, dimethylamino group, and phenylmethylamino group (benzylamino group).
- it is a monocyclic or bicyclic, 5- to 10-membered saturated heterocycloalkyl group having 1 to 4 at least one heteroatom selected from the group consisting of N, S and O, more preferably Are azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, 2-oxo-1-pyrrolidinyl group, 4-oxo-1-piperidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1,1-dioxo-thiomorpholino group, 9- An oxa-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl group and a 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl group.
- the “C1-C6 alkylthio group” represented by R 6 represents a thio group having the above C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C4 alkylthio group, more preferably methylthio. Group and ethylthio group.
- R 5 is an unsaturated heterocycloalkyl group
- it is preferably a 2,3-dihydro-1,4-benzoxazinyl group, a 3,4-dihydro-2H-thiochromen-8-yl group, 2,3 A dihydrobenzothiophen-7-yl group, and more preferably a 2,3-dihydro-1,4-benzooxazinyl group.
- the unsaturated heterocycloalkyl groups listed above may be substituted with one or more R 6 .
- R 6 is in general formula (A), more preferably, it is one of the following: (V-1) fluorine, (V-4) a methyl group, (V-7) a saturated heterocycloalkyl group selected from the group consisting of 3-fluoropyrrolidinyl, 3-hydroxyazetidinyl, and azetidinyl; (V-9) an amino group, (V-10) a methylamino group, (V-11) a C1-C6 alkoxy group optionally having a cyclopropyl group, (V-13) a C1-C4 alkylthio group.
- R 6 When R 6 is present 2 or more, plural R 6 may be the same or different.
- preferred compounds of the present invention include those represented by the general formula (A): R 1 is hydrogen, fluorine or hydroxyl group; R 2 is hydrogen, fluorine or hydroxyl group; A compound or a salt thereof, wherein R 3 is an ethynylene group, or a monocyclic or bicyclic heteroarylene group having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, S and O .
- This step is a method for producing compound (4) by using a compound (3) as a raw material and a coupling reaction (Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.). This step may be performed in multiple stages as necessary, and may be appropriately combined with a protection reaction and a deprotection reaction.
- a coupling reaction Soto coupling, Suzuki-Miyaura coupling, etc.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
- hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
- nitrites eg, acetonitrile, etc.
- ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
- aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
- water or a mixture thereof.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 150 ° C.
- This step is a method for producing the compound (5) by deprotecting the amino group protection of the compound (4).
- Examples of the deprotection method include generally known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. It can be carried out by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
- An example of a protecting group is tert-butyloxycarbonyl.
- the compound (1) used as a raw material for the production method A is a commercially available product, or can be produced according to a known method.
- the compound (7) in which Z 1 and Z 2 in the general formula 1 are specific protectors of a hydroxyl group can be produced by the following production method B.
- reaction catalyst for example, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, perchloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
- the amount used varies depending on the type of catalyst. For example, the amount is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound (6).
- the reaction can be performed by a generally known method, for example, the method described in Tetrahedron Letters, 26 (16), 2001-2 (1985), or a method analogous thereto.
- Examples of the solvent include acetone, 2-butanone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N -Methylpyrrolidin-2-one or the like can be used singly or in combination.
- the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
- the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the hydroxyl-protecting group represented by P 2 is not particularly limited as long as it has the function, but for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group Lower alkyl group such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; such as tetrahydropyranyl group; Methyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group and the like; for example, formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl Acyl group such as a group, etc. Butyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyrany
- the amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar or excess molar relative to 1 mol of compound (14).
- Step 16 This step is a method for obtaining the compound (22) by reducing the carboxyl group of the compound (21). This step is performed in the presence of a reducing agent.
- the reducing agent can be used in an amount of 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (21).
- the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane reagent (for example, diborane), diisobutylaluminum hydride, and the like.
- Step 18 This step is a method for producing compound (24) by reacting compound (23) with ammonia or a salt thereof. Such a reaction can be carried out by the same method as in Step 12.
- T-PLL T-cell prolymphocytic leukemia
- NK-cell leukemia / lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia
- PTCL peripheral T-cell lymphoma-nonspecific
- Hodgkin lymphoma examples include nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma, classic Hodgkin lymphoma, tuberous sclerosis classic Hodgkin lymphoma, mixed cell type classic Hodgkin lymphoma, and the like.
- an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
- bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
- the stabilizer examples include sodium pyrosulfite, sodium edetate, erythorbic acid, magnesium oxide, and dibutylhydroxytoluene.
- preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
- the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or depending on the dosage form, etc.
- the amount is preferably 10 mg / m 2 to 1000 mg / m 2 .
- the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient and cannot be determined unconditionally. .9 to 1500 mg, preferably 50 to 1000 mg, and this is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
- reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then the precipitate was filtered off and washed with chloroform. After the filtrate was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol) to obtain the title compound (4.0 g, 88%) as a milky white solid.
- Example 2 4- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl] -2- (o-tolyl) thiazole tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate (300 mg, 0.491 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane
- Example 10 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (1-phenyl) Cyclopropyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- Step 4 substituting (1-ethynylcyclopropyl) benzene for 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene A compound was obtained.
- Example 13 5- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] quinoline
- Step 4 the title compound was obtained by using 5-ethynylquinoline instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene.
- Example 19 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 4 instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, 5-ethynyl-
- the title compound was obtained by using 1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine.
- Example 20 4-amino-5- [2- (4-amino-2-fluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino ) Methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Using 4-ethynyl-3-fluoroaniline instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene according to Example 1, Step 4. This gave the title compound.
- Morpholine (0.044 mL, 0.50 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. After air-cooling to room temperature, ethyl acetate (2.0 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (1.0 mL) were added sequentially, and the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off.
- Example 25 4-amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (methylamino) phenyl] ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[( Sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 4-ethynyl-3,5-difluoro-N-methylaniline According to Example 23, Step 1 The title compound was obtained by using methylamine instead of morpholine.
- Example 26 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- [4- ( Ethylamino) -2,6-difluoro-phenyl] ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of N-ethyl-4-ethynyl-3,5-difluoroaniline Example 23, Step 1 Similarly, the title compound was obtained by using ethylamine instead of morpholine.
- Example 28 4-amino-5- [2- (5-amino-2-fluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino ) Methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 4 3-ethynyl-4-fluoroaniline is used instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene This gave the title compound.
- Example 32 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (2-hydroxyethylamino) phenyl] ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5 — [(Sulphamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- 2-aminoethanol was used instead of morpholine.
- the title compound was obtained by using ((4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) amino) ethanol according to Example 1, Step 4, instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene.
- Step 2 Synthesis of Example Compound 51 According to Example 1 and Step 4, the title was obtained by using 2-ethynyl-1-fluoro-3-methoxybenzene instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene. A compound was obtained.
- Step 4 4-amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- Synthesis of (2-Ethoxy-6-fluoro-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine hydrochloride According to Example 1, Step 5, the title compound hydrochloride was obtained.
- Step 2 Synthesis of Example Compound 59 According to Example 1 and Step 4, by using (2-ethynyl-3-fluorophenyl) (methyl) sulfane instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene The title compound was obtained.
- Example 64 8- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -7-fluoro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine (Step 1) 7-fluoro-4-methyl-2,3-dihydro Synthesis of 1,4-benzoxazine 7-Fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine (1.50 g, 9.79 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 mL) and brought to room temperature.
- 3-Chloroperbenzoic acid (56 mg, 0.32 mmol) was added in an ice bath, and the mixture was stirred for 1 hour in an ice bath. Further, 3-chloroperbenzoic acid (10 mg, 0.058 mmol) was added in an ice bath, Stir in the bath for 30 minutes. To the reaction solution were added chloroform, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution in an ice bath, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
- Step 4 Synthesis of 1- (3- (ethylsulfonyl) -4-ethynyl-5-fluorophenyl) pyrrolidine According to Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 2- (ethyl The title compound was obtained using sulfonyl) -6-fluoro-4- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde.
- Example 77 4-amino-5- [2- (4-benzyloxy-2-fluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoyl (Amino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) (Synthesis of (4- (benzyloxy) -2-fluorophenyl) ethynyl) trimethylsilane
- Example 76, Step 2 The title compound was obtained by using 4- (benzyloxy) -2-fluoro-1-iodobenzene and ethynyltrimethylsilane instead of 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine and ethynyltriisopropylsilane.
- Example 79 2- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3-fluorobenzamide (Step 1) Synthesis of 3-fluoro-2-((trimethylsilyl) ethynyl) benzamide 5- (benzyloxy) according to Example 76, Step 2 The title compound was obtained by using 3-fluoro-2-iodobenzamide and ethynyltrimethylsilane instead of -2-bromopyrimidine and ethynyltriisopropylsilane.
- Step 2 Synthesis of 2-ethynyl-3-fluorobenzamide According to Example 76, Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine, 3-fluoro-2- The title compound was obtained by using ((trimethylsilyl) ethynyl) benzamide.
- Example 80 4-amino-5- [2- (3,5-difluoro-2-methoxy-4-pyridyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[( Sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 4-ethynyl-3,5-difluoro-2-methoxypyridine 2,3,5-trifluoro-4-iodopyridine (500 mg, 1.93 mmol) was dissolved in methanol (3 mL) at room temperature.
- the title compound was obtained by synthesizing according to Example 76, Step 2 and Step 3, followed by separation and purification by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane).
- Step 2 Synthesis of Example Compound 80 According to Example 1, Step 4, by using 4-ethynyl-3,5-difluoro-2-methoxypyridine instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene The title compound was obtained.
- Example 82 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (2-ethyl Sulfanylphenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 1-ethylsulfanyl-2-ethynyl-benzene 5- (benzyloxy) -2 according to Example 76, Step 2 and Step 3 The title compound was obtained by using 1-bromo-2-ethylsulfanyl-benzene instead of -bromopyrimidine.
- Example 83 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (1,1 -Dioxo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-8-yl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of triisopropyl (thiochroman-8-ylethynyl) silane Example 76, Step 2 The title compound was obtained by using 8-iodothiochroman instead of 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine according to the above.
- Step 2 Synthesis of 8-ethynylthiochroman According to Example 76, Step 3, triisopropyl (thiochroman-8-ylethynyl) instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine
- the title compound was obtained by using silane.
- Example 84 2- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3-fluoro-benzenesulfonamide (Step 1) Synthesis of 3-fluoro-2-((trimethylsilyl) ethynyl) benzenesulfonamide According to Example 76, Step 2, The title compound was obtained by using 3-fluoro-2-iodobenzenesulfonamide and ethynyltrimethylsilane instead of 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine and ethynyltriisopropylsilane.
- Example 85 4-amino-5- [2- (2-cyano-6-fluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino ) Methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- Step 1 Synthesis of 3-fluoro-2-((trimethylsilyl) ethynyl) benzonitrile 5- ( The title compound was obtained by using 3-fluoro-2-iodobenzonitrile and ethynyltrimethylsilane instead of (benzyloxy) -2-bromopyrimidine and ethynyltriisopropylsilane.
- Step 2 Synthesis of ((2- (cyclopropylmethoxy) -6-fluorophenyl) ethynyl) trimethylsilane
- Step 2 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine, ethynyltriisopropylsilane
- the title compound was obtained by using 1- (cyclopropylmethoxy) -3-fluoro-2-iodobenzene and ethynyltrimethylsilane instead of.
- Step 3 Synthesis of 1- (cyclopropylmethoxy) -2-ethynyl-3-fluorobenzene According to Example 76, Step 3, 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine
- the title compound was obtained by using ((2- (cyclopropylmethoxy) -6-fluorophenyl) ethynyl) trimethylsilane instead.
- Example 90 2- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] benzenesulfonamide According to Example 87, Step 3, by using 2-iodobenzenesulfonamide instead of 3-((4-iodophenoxy) methyl) pyridine The title compound was obtained.
- Example 91 3-[[4- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] phenoxy] methyl] benzamide
- Step 3 instead of 3-((4-iodophenoxy) methyl) pyridine, 3-((4 The title compound was obtained by using -iodophenoxy) methyl) benzamide.
- Example 92 4- [2- [4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] ethynyl] isoquinoline
- Step 3 using 4-iodoisoquinoline instead of 3-((4-iodophenoxy) methyl) pyridine gives the title compound. It was.
- Example 93 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (1-naphthyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) ((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl ) Synthesis of methanol and (4aR, 6R, 7S, 7aR) -6-amino-2,2-dimethylhexahydrocyclopenta [d] [1,3] dioxin-7-ol (1R, 2S, 3R, 5R) ) -3-Amino-5- (hydroxymethyl) cyclopentane-1,2-diol hydrochloride
- Step 8 7-((3aS, 4R, 6R, 6aR) -6- (aminomethyl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) -5 Synthesis of —iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine ((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) methanol (51 g, 118 mmol) and phthalimide (35 g, 236 mmol) in tetrahydrofuran (1000 mL ), Triphenylphosphine (93 g, 354 mmol) was added
- diisopropyl azodicarboxylate 70 mL, 354 mmol
- the reaction solution was stirred for 30 minutes under ice-cooling and then stirred for 90 minutes at room temperature, and the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
- Ethanol 750 mL
- hydrazine monohydrate 25 mL, 519 mmol
- water 150 mL
- Step 10 Synthesis of Example Compound 93 tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 7-yl) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate (20 mg, 0.033 mmol), 1-ethynylnaphthalene (10 mg, 0.066 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (3 mg, 0.0043 mmol), copper iodide (1 mg, 0.0053 mmol), and diisopropylethylamine (0.011 mL, 0.066 mmol) in tetrahydrofuran ( 0.30 mL).
- Example 94 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2,6-dimethoxyphenyl) Ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- the title compound was obtained by using 2-ethynyl-1,3-dimethoxybenzene instead of 1-ethynylnaphthalene.
- Example 95 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-fluoro-6-methoxy -Phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine According to Example 93, Step 10, substituting 2-ethynyl-1-fluoro-3-methoxybenzene for 1-ethynylnaphthalene, the title compound Obtained.
- Example 96 8- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl] ethynyl] quinoline According to Example 93, Step 10, the title compound was obtained by using 8-ethynylquinoline instead of 1-ethynylnaphthalene.
- Example 98 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-fluoro-6-methyl) Sulfanyl-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- Example 93 Step 10 by using 2-ethynyl-1-fluoro-3-methylsulfanyl-benzene instead of 1-ethynylnaphthalene The title compound was obtained.
- Example 99 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-ethylsulfanyl-6- Fluoro-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- Example 93 Step 10 by using 1-ethylsulfanyl-2-ethynyl-3-fluoro-benzene instead of 1-ethynylnaphthalene
- the title compound was obtained.
- Example 100 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-ethoxy-6-methoxy -Phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- the title compound was obtained by using 1-ethoxy-2-ethynyl-3-methoxybenzene instead of 1-ethynylnaphthalene. Obtained.
- Example 101 4- [4- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3,5-difluoro-phenyl] morpholine
- step 10 instead of 1-ethynylnaphthalene, 4- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl ) The title compound was obtained by using morpholine.
- Example 103 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3- Dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 1- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -4-methylpiperazine The title compound was obtained according to Example 23, Step 1, using 4-methylpiperazine instead of morpholine.
- Example 104 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (pyrazol-1-ylmethoxy) phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4 -[(Sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 4-((1H-pyrazol-1-yl) methoxy) -2,6-difluorobenzaldehyde Examples 55, according to Step 1, using 2,6-difluoro-4-hydroxybenzaldehyde, 1- (chloromethyl) pyrazole hydrochloride instead of 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde and iodoethane to obtain the title compound .
- Step 2 Synthesis of 1-((4-ethynyl-3,5-difluorophenoxy) methyl) -1H-pyrazole According to Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 4- ( The title compound was obtained by using (1H-pyrazol-1-yl) methoxy) -2,6-difluorobenzaldehyde.
- Example 107 4-amino-5- [2- (4-benzyloxy-2,6-difluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfur (Famoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 4- (benzyloxy) -2,6-difluorobenzaldehyde 2-Fluoro-6 according to Example 55, Step 1 The title compound was obtained by using 2,6-difluoro-4-hydroxybenzaldehyde and benzyl bromide instead of -hydroxybenzaldehyde and iodoethane.
- Step 2 Synthesis of 3- (3-ethoxy-4-ethynyl-5-fluorophenyl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane
- Step 1 4- ( By using 3- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane instead of 4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) morpholine The title compound was obtained.
- Example 109 4-amino-5- [2- (2,3-dihydrobenzothiophen-7-yl) ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfa (Moylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 2,3-dihydrobenzo [b] thiophene-7-carbaldehyde 7-bromo-2,3-dihydrobenzo [b] Thiophene (200 mg, 0.93 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), and n-butyllithium solution (1.6 M hexane solution, 1.4 mL, 2.2 mmol) was added at ⁇ 78 ° C.
- Step 2 Synthesis of 7-ethynyl-2,3-dihydrobenzo [b] thiophene According to Example 51, Step 1, 2,3-dihydrobenzo [b] thiophene instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde The title compound was obtained by using -7-carbaldehyde.
- Example 110 8- [4- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3-ethoxy-5-fluoro-phenyl] -3-oxa-8-azabicyclo [3,2,1] octane (Step 1) 8- (4-ethynyl-3 , 5-Difluorophenyl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane According to Example 23, Step 1, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] instead of morpholine The title compound was obtained by using octane.
- Step 2 Synthesis of 8- (3-ethoxy-4-ethynyl-5-fluorophenyl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane
- Step 1 4- ( By using 8- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane instead of 4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) morpholine The title compound was obtained.
- Example 111 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- [2-methylsulfanyl-4- (1-Piperidyl) phenyl] ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of 4-fluoro-2- (methylthio) benzaldehyde Sodium thiomethoxide (680 mg, 9.6 mmol) in toluene (10 mL) 2,4-difluorobenzaldehyde (1 g, 7.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
- Step 3 Synthesis of 1- (4-ethynyl-3- (methylthio) phenyl) piperidine According to Example 51, Step 1, instead of 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde, 2- (methylthio) -4- ( The title compound was obtained by using piperidin-1-yl) benzaldehyde.
- Example 112 4- [4- [2- [4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl] ethynyl] -3-ethoxy-5-fluoro-phenyl] morpholine
- step 10 instead of 1-ethynylnaphthalene, 4- (3-ethoxy-4-ethynyl- The title compound was obtained by using 5-fluorophenyl) morpholine.
- Example 113 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (4-methoxy-2-methyl) [Sulfonyl-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) Synthesis of triisopropyl ((4-methoxy-2- (methylsulfonyl) phenyl) ethynyl) silane According to Example 76, Step 2, 5 The title compound was obtained by using 1-bromo-2-methanesulfonyl-4-methoxybenzene instead of-(benzyloxy) -2-bromopyrimidine.
- Step 2 Synthesis of 1-ethynyl-4-methoxy-2- (methylsulfonyl) benzene
- Step 3 instead of 5- (benzyloxy) -2-((triisopropylsilyl) ethynyl) pyrimidine
- the title compound was obtained by using triisopropyl ((4-methoxy-2- (methylsulfonyl) phenyl) ethynyl) silane.
- Example 114 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-ethylsulfonyl-6- Fluoro-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- Example 93, Step 10 instead of 1-ethynylnaphthalene, 1- (3- (ethylsulfonyl) -4
- the title compound was obtained by using -ethynyl-5-fluorophenyl) pyrrolidine.
- Example 115 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4-[(3R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl] phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R)- 2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 10 instead of 1-ethynylnaphthalene, (3R) -1-
- the title compound was obtained by using (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -3-fluoropyrrolidine.
- Example 116 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4-[(3S) -3-fluoropyrrolidin-1-yl] phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R)- 2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) (3S) -1- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) Synthesis of -3-fluoropyrrolidine According to Example 23, Step 1, the title compound was obtained by using (S) -3-fluoropyrrolidine instead of morpholine.
- Example 118 4-Amino-5- [2- [4- (azetidin-1-yl) -2,6-difluoro-phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy- 4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 10 1- (4-ethynyl-3,5-difluoro instead of 1-ethynylnaphthalene
- the title compound was obtained by using (phenyl) azetidine.
- Example 120 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4-[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R)- 2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 10 instead of 1-ethynylnaphthalene, (3R) -1-
- the title compound was obtained by using (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) -pyrrolidin-3-ol.
- Example 121 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4-[(3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] phenyl] ethynyl] -7-[(1R, 2S, 3R, 4R)- 2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Step 1) (3S) -1- (4-ethynyl-3,5-difluorophenyl) Synthesis of -Pyrrolidin-3-ol According to Example 23, Step 1, the title compound was obtained by using (S) -pyrrolidin-3-ol instead of morpholine.
- Example 126 4-amino-7-[(2R, 4S, 5R) -4-hydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2- (o-Tolyl) thiazole
- Example 127 4-Amino-5- [2- (2-ethoxy-6-fluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 4S, 5R) -4-hydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran -2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 3 1-ethoxy-2-ethynyl-3-fluorobenzene is used instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene This gave the title compound.
- reaction mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours, methanol (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
- the reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform) to obtain the title compound (60 mg) as a colorless amorphous.
- Example 130 4-Amino-7-[(1R, 4R, 5S) -4,5-dihydroxy-3-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopent-2-en-1-yl] -5- [2- (2 -Fluoro-6-methylsulfanyl-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- step 5 instead of 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene, 2-ethynyl-1-fluoro
- the title compound was obtained by using -3-methanesulfanyl-benzene.
- Example 132 [(2R, 3S, 4R, 5R) -5- [4-amino-5- [2- (2,6-difluorophenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -3, 4-Dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yl] methylsulfamate
- 2-ethynyl-1,3-difluorobenzene was used in place of phenylacetylene to obtain the title compound.
- Example 136 [(1R, 2R, 3S, 4R) -4- [4-amino-5- (1-benzylpyrazol-4-yl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2,3-dihydroxy -Cyclopentyl] methylsulfamate (2R, 3S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2 according to Example 135 Instead of (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-ol ((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl ) -2,2-Dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl) methanol was used to give the title compound.
- Example 138 [(1R, 2S, 4R) -4- [4-amino-5- [1-[(3,4-dimethylphenyl) methyl] pyrazol-4-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -2-hydroxy-cyclopentyl] methylsulfamate (Step 1) (1S, 2R, 4R) -4- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl) -2- (Hydroxymethyl) cyclopentanol According to Example 93, Step 2, Step 5 and Step 7, ((3aR, 4R, 6R, 6aS) -6-amino-2,2-dimethyltetrahydro By using (1S, 2R, 4R) -4-amino-2- (hydroxymethyl) cyclopentanol instead of -3aH-cyclopenta [d] [1,3] diox
- Example 139 [(2R, 3S, 5R) -5- [4-amino-5- [2- (o-tolyl) thiazol-4-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -3-hydroxy -Tetrahydrofuran-2-yl] methylsulfamate 1-Benzyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H- according to Example 135 The title compound was obtained by using 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2- (o-tolyl) thiazole instead of pyrazole.
- Example 140 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] tetrahydrofuran-2-yl] -5- [2- (2-ethyl Sulfonyl-6-fluoro-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (step 1) tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (4-amino-5- ( (2- (Ethylthio) -6-fluorophenyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3 ] Synthesis of dioxol-4-yl) methyl) sulfamoyl carbamate tert
- reaction solution After stirring the reaction solution at room temperature for 3 hours, the reaction solution was separated into ethyl acetate and water, and the organic layer was extracted. After the solvent was distilled off, acetonitrile (0.5 mL), water (0.1 mL), and trifluoroacetic acid (0.5 mL) were sequentially added to the residue, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: methanol / chloroform) to obtain the title compound (20 mg) as a pale yellow solid.
- Step 2 Synthesis of (5- (benzyloxy) -2-ethynylphenyl) (methyl) sulfane According to Example 76, Step 2 and Step 3, instead of 5- (benzyloxy) -2-bromopyrimidine ( The title compound was obtained by using 5- (benzyloxy) -2-iodophenyl) (methyl) sulfane.
- Example 142 4-Amino-7-[(1R, 2S, 3R, 4R) -2,3-dihydroxy-4-[(sulfamoylamino) methyl] cyclopentyl] -5- [2- (2-ethylsulfonyl-6- Fluoro-phenyl) ethynyl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate
- Example 143 4-Amino-5- [2- (2-ethylsulfonyl-6-fluoro-phenyl) ethynyl] -7-[(2R, 4S, 5R) -4-hydroxy-5-[(sulfamoylamino) methyl] Tetrahydrofuran-2-yl] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine tert-butyl N-(((3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (4-amino-5-iodo-7H Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-yl) methyl) sulfamoylcarbamate tert-butyl N-[[(2R, 3S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-pyrrolo [2,3
- Nedd8 addition inhibitory activity A purified NAE (a complex of APPBP1 and UBA3) solution was prepared as follows.
- the human APPBP1 gene NCBI Reference Sequences accession number NM_003905
- region corresponding to the 1st to 534th amino acids of human APPBP1 protein NCBI Reference Sequences accession number NP_003896, total length 534 amino acids
- pBacPAK9 made by Clontech
- APPBP1 recombinant baculovirus and UBA3 recombinant baculovirus were mixed and infected with Sf9 cells.
- Baculovirus-infected Sf9 cells were cultured with shaking at Grace's Insect Medium (GIBCO) at 28 ° C. for 72 hours, and the recovered cells were lysed buffer (50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, 10% Glycerol (pH 7.4)). And sonicated. The disrupted cell solution was centrifuged (40,000 ⁇ g, 30 minutes), and the supernatant was used as a crude extract.
- GEBCO Grace's Insect Medium
- a purified GST-UBC12 solution was prepared as follows.
- the human UBC12 gene (NCBI Reference Sequences registration number NM_003969) region corresponding to the first to 183th amino acids of the human UBC12 protein (NCBI Reference Sequences registration number NP_003960, total length 183 amino acids) is made by pGEX-4T-2 (GE Healthcare) was inserted into the plasmid pGEX-UBC12, which expresses the full-length UBC12 protein having a GST tag at the N-terminal. After introducing pGEX-UBC12 into E.
- BL21 (DE3), manufactured by Stratagene
- the cells were cultured in the presence of 1 mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyroside (produced by Sigma-Aldrich) at 37 ° C. for 2 hours, and the recovered E. coli was added to PBS. Suspended and sonicated. The disrupted cell solution was centrifuged (40,000 ⁇ g, 5 minutes), and the supernatant was used as a crude extract.
- Glutathione Sepharose 4B carrier (manufactured by GE Healthcare) was added to the crude extract, and after elution with 50 mM Tris-HCl (pH 7.9), 150 mM NaCl, 10 mM reduced glutathione solution, 50 mM HEPES (pH 7.5), 0. Dialyzed with a 05% BSA solution to obtain a purified GST-UBC12 solution.
- the purified GST-UBC12 solution was divided and stored at ⁇ 80 ° C. until use.
- the Nedd8 addition inhibitory activity was measured by an AlphaScreen assay system.
- a purified NAE solution and a GST-UBC12 solution were diluted with Assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 0.05% BSA), respectively, and a 384-well plate (# 3673, CORNING) containing a test compound was diluted. Product). After reacting at room temperature for 30 minutes, a solution obtained by diluting ATP and Biotin-Nedd8 (manufactured by Boston Biochem) with Assay buffer was added and reacted for 90 minutes.
- the inhibition rate (%) of Neddylation by the compound of the present invention is determined using the fluorescence signal of the test compound non-added group as a positive control and the test compound and the ATP non-added group as the negative control. It was.
- the concentration at which Nedd8 addition was suppressed to 50% of the control by the addition of each compound was determined (IC 50 ( ⁇ M)) and used as a relative indicator of Nedd8 addition inhibitory activity.
- Inhibition rate (%) 100 ⁇ (TB) / (CB) ⁇ 100 (formula A) T: Signal of well to which test compound was added C: Signal of well to which test compound was not added B: Signal of well to which test compound and ATP were not added The results are shown in Table 16 below.
- the compound of the present invention showed very good Nedd8 addition inhibitory activity as compared with the comparative example.
- Test Example 2 Cell growth inhibition 1 The cell growth inhibitory ability of the test compound was determined by quantifying ATP derived from viable cells by CellTiter-Glo TM Luminescent Cell Viability Assay (# G7573, manufactured by Promega Corporation). Human acute T lymphoblastic leukemia cell line CCRF-CEM (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (currently Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) distributed) per 96 well plate (# 165305, manufactured by Thermo SCIENTIFIC Nunc) 1 per well , 000 cells / 100 ⁇ L medium. After culturing overnight at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator, a test substance was added, followed by further culturing for 72 hours.
- Inhibition rate (%) (C ⁇ T) / C ⁇ 100 (Formula B) T: luminescence amount of wells to which test compound was added C: luminescence amount of wells to which test substance was not added The results are shown in Table 17 below.
- these compounds of the present invention inhibited the growth of the human leukemia cell line CCRF-CEM.
- Carbonic anhydrase II Enzyme Activity Inhibition was determined by measuring the esterase activity that carbonic anhydrase II decomposes 4-nitrophenyl acetate (4-NPA) (manufactured by Sigma-Aldrich). It was measured by measuring.
- a purified carbonic anhydrase II solution (C6624, manufactured by Sigma-Aldrich) was diluted to 100 nM with Assay buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5)), and a 96-well plate (3695, manufactured by Costar) containing 40 ⁇ L of the test substance. 50 ⁇ L was added.
- Inhibition rate (%) 100 ⁇ (TB) / (CB) ⁇ 100 (Formula C) T: Absorbance of well to which test compound was added C: Absorbance of well to which test compound was not added B: Absorbance of well to which test substance and carbonic anhydrase II were not added The results are shown in Table 18 below.
- the comparative example had an activity to inhibit carbonic anhydrase II, but the inhibitory activity was remarkably reduced in the examples.
- Test Example 4 Cell growth inhibition 2
- the cell growth inhibitory ability of the test compound was determined in the same manner as in Test Example 2 except that the cell seeding number per cell line, culture plate, and well was set as described in Table 19.
- the culture plate used was a 384 well plate (# 3571, manufactured by CORNING).
- these compounds of the present invention were found to be human colon cancer strain HCT116, human pancreatic cancer strain Capan-1, human lung cancer strain A-427, human breast cancer strain MDA-MB-453, human prostate cancer strain LNCAP. Growth of FGC, human bone and soft tissue sarcoma strain SJCRH30, human multiple myeloma strain U266B1, human skin cancer strain A-431, human acute leukemia cell line MV-4-11 and human diffuse large B-cell lymphoma strain DB was inhibited.
- Test Example 5 Anti-tumor effect 1 against mouse transplanted tumor cells Human colon cancer line HCT-116 was washed in PBS and suspended at a concentration of 4 ⁇ 10 7 cells / mL. 0.1 mL of this cell suspension was transplanted subcutaneously into the right breast of 6-week-old BALB / cAJcl-nu / nu mice (CREA Japan, Inc.).
- the major and minor diameters and body weight of the transplanted tumor were measured.
- the tumor volume (TV) was calculated from the following formula (formula D).
- TV (mm3) (major axis ⁇ minor axis 2 ) / 2, unit of major axis and minor axis is mm (formula D)
- the day was set as Day 1
- the TV of the day was set as TV1
- the body weight was set as BW1.
- the required amount of the test compound was weighed to prepare the administration solution.
- the compound of Example 1 was 5 mL per kg of body weight and intravenously administered on days 1, 4, 8, and 11.
- the comparative example was intravenously administered on days 1, 4, 8, and 11 at 10 mL per kg of body weight.
- the major and minor diameters and body weight (BWn) of the Day n tumor were measured over time by the same method, and the TVn of each individual was calculated. Further, the relative tumor volume (RTVn) from TVn of each individual is expressed by the following formula (formula E), and the treatment / control (T / C) value (%) is calculated from the average RTVn of each drug administration group by the following formula (formula). F), the weight change rate (BWCn) was calculated by the following formula (formula G).
- Test Example 6 Antitumor effect 2 on mouse transplanted tumor cells
- Example 55 Tumor growth for human tumors as in Test Example 5, except that the compound hydrochloride was used, and when TV reached 100-200 mm3, animals were assigned to each group by stratified random assignment method The inhibitory effect was determined.
- this compound of the present invention was confirmed to have an excellent tumor growth inhibitory effect on human tumors.
- Test Example 7 Antitumor effect 3 on mouse transplanted tumor cells As in Test Example 5, except that Example 122 compound hydrochloride and Example 64 compound hydrochloride, human acute lymphoblastic leukemia (ALL) cell line CCRF-CEM was used, and TV reached 140-380 mm3. Then, animals were assigned to each group according to the stratified random assignment method, and the tumor growth inhibitory effect on human tumors was determined.
- ALL acute lymphoblastic leukemia
- this compound of the present invention was confirmed to have an excellent tumor growth inhibitory effect on human tumors.
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月24日に出願された、日本国特許出願第2014-129740号明細書及び2015年2月10日に出願された、日本国特許出願第2015-024785号明細書(これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される)に基づく優先権を主張する。本発明は、新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にNAE阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び/又は治療剤に関する。
Xは、-O-、-CH2-又は-CH=であり;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり;
R2は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり;
R3は、ビニレン基、エチニレン基、C6-C14アリーレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基であり;
R4は、結合、メチレン基又はC3-C7シクロアルキリデン基であり;
R5は、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC3-C7飽和シクロアルキル基、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
R6は、
ハロゲン、
水酸基、
シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
カルバモイル基、
C1-C6アルコキシカルボニル基、
N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、
置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノ基、
置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、
C1-C6アルキルチオ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基
である。
R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。]
で表される新規化合物又はその塩が、NAEに対して極めて優れた阻害作用を有し、さらに腫瘍細胞株に対する優れた細胞増殖抑制効果を有することを見出し、かつ当該化合物又はその塩がカルボニックアンヒドラーゼII阻害活性が抑制されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
より好ましくは、1個若しくは複数個のR6で置換しても良いフェニル基及びナフチル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;
更に好ましくは、1個若しくは複数個のR6で置換しても良いフェニル基、又は不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、特に好ましくは1個若しくは複数個のR6で置換しても良いフェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル基、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジノ基、1,1-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-8-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-7-イル基、又は1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-7-イル基である。
(i-1)ハロゲン、
(i-2)水酸基、
(i-3)シアノ基、
(i-4)置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
(i-5)カルバモイル基、
(i-6)C1-C6アルコキシカルボニル基、
(i-7)N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
(i-8)置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
(i-9)アミノ基、
(i-10)置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C4アルキル)アミノ基、
(i-11)置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-6アルコキシ基、
(i-12)置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
(i-13)C1-C6アルキルチオ基、
(i-14)C1-C6アルキルスルホニル基、
(i-15)アミノスルホニル基。
(ii-1)ハロゲン、
(ii-2)水酸基、
(ii-3)シアノ基、
(ii-4)置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
(ii-5)カルバモイル基、
(ii-6)C1-C6アルコキシカルボニル基、
(ii-7)N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を1~2個有する単環の、5員~6員の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
(ii-8)置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を1~4個有する単環又若しくは二環の、5員~10員の飽和ヘテロシクロアルキル基、
(ii-9)アミノ基、
(ii-10)置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C4アルキル)アミノ基、
(ii-11)置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-6アルコキシ基、
(ii-12)置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
(ii-13)C1-C4アルキルチオ基、
(ii-14)C1-C4アルキルスルホニル基、又は
(ii-15)アミノスルホニル基。
(iii-1)フッ素、塩素
(iii-2)水酸基、
(iii-3)シアノ基、
(iii-4)置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
(iii-5)カルバモイル基、
(iii-6)C1-C6アルコキシカルボニル基、
(iii-7)ピリジニル基、
(iii-8)アゼチジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、チオモルホリニル基、ジオキシドチオモルホリニル基、メチルピペラジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリジニル基、カルボキシルピロリジニル基、フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、9-オキサ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル基、
(iii-9)アミノ基、
(iii-10)メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、
(iii-11)置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基、
(iii-12)置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
(iii-13)C1-C4アルキルチオ基、
(iii-14)C1-C4アルキルスルホニル基
(iii-15)アミノスルホニル基。
(iv-1)フッ素、塩素
(iv-2)水酸基、
(iv-3)シアノ基、
(iv-5)メチル基、
(iv-7)3-フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、3-ヒドロキシアゼチジニル基、アゼチジニル基、
(iv-9)アミノ基、
(iv-10)メチルアミノ基、
(iv-11)置換基としてハロゲン及びC3-C7飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基、
(iv-13)C1-C4アルキルチオ基。
(v-1)フッ素、
(v-4)メチル基、
(v-7)3-フルオロピロリジニル、3-ヒドロキシアゼチジニル、及びアゼチジニルからなる群より選択される飽和ヘテロシクロアルキル基、
(v-9)アミノ基、
(v-10)メチルアミノ基、
(v-11)シクロプロピル基を有していてもよいC1-C6アルコキシ基、
(v-13)C1-C4アルキルチオ基。
R1が水素、フッ素又は水酸基であり;
R2が水素、フッ素又は水酸基であり;
R3がエチニレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を1~4個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、化合物又はその塩が挙げられる。
R1が水酸基であり;
R2が水素又は水酸基であり;
R3がエチニレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を2個有する単環のヘテロアリーレン基であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC3-C7飽和シクロアルキル基、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6で置換しても良い、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;
R6が
ハロゲン、
水酸基、
シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
カルバモイル基、
C1-C6アルコキシカルボニル基、
N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、
置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C4アルキル)アミノ基、
置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-6アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、
C1-C4アルキルチオ基、
C1-C4アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基
である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、化合物又はその塩が挙げられる。
R2が水素又は水酸基であり;
R3がエチニレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を2個有する単環のヘテロアリーレン基であり;
R5は、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC3-C7飽和シクロアルキル基;1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基
であり;
R6がフッ素、塩素、水酸基、シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、
置換基として、ハロゲン、水酸基及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される少なくとも1種を有していてもよいピリジニル基、
アゼチジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、チオモルホリニル基、ジオキシドチオモルホリニル基、メチルピペラジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリジニル基、カルボキシルピロリジニル基、フルオロピロリジニル基及びモルホリニル基からなる群より選択される飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基
9-オキサ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル基、
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル基、
置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
C1-C4アルキルチオ基、
C1-C4アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基
である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、化合物又はその塩が挙げられる。
R1が水酸基であり;
R2が水酸基であり;
R3がエチニレン基であり;
R4が結合であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は
1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;
R6が
フッ素、
塩素、
水酸基、
シアノ基、
メチル基、
3-フルオロピロリジニル基、
モルホリニル基、
チオモルホリニル基、
3-ヒドロキシアゼチジニル基、
アゼチジニル基、
アミノ基、
メチルアミノ基、
置換基としてハロゲン及びC3-C7飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基、又は
C1-C4アルキルチオ基、
である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、化合物又はその塩が挙げられる。
R1が水酸基であり;
R2が水酸基であり;
R3がエチニレン基であり;
R4が結合であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は
1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;R6が
フッ素、
メチル基、
3-フルオロピロリジニル、
3-ヒドロキシアゼチジニル、
アゼチジニル、
アミノ基、
メチルアミノ基、
シクロプロピル基を有していてもよいC1-C6アルコキシ基、又は
C1-C4アルキルチオ基、
である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、化合物又はその塩が挙げられる。
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-(4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-エトキシ-5-フルオロ-フェニル]モルホリン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]チオモルホリン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-プロポキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[2-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルファニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-5-[2-[2-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
8-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン;
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル スルファメート等またはこれらの化合物の塩が例示できる。
更に好ましくは、
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-(4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-プロポキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルファニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;4-アミノ-5-[2-[2-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
8-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン;
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン等またはこれらの化合物の塩が例示できる。
本発明化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
P1はアミノ基の保護基を示す。
R3は、ビニレン基、エチニレン基、C6-C14アリーレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基を示す。
R4は、一重結合、メチレン基又はC3-C7シクロアルキリデンを示す。
R5は1個若しくは複数個のR6で置換しても良いC3-C7飽和シクロアルキル基、
1個若しくは複数個のR6で置換しても良いC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は
1個若しくは複数個のR6で置換しても良い、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基
を示す。
R6は、
ハロゲン;
水酸基;
シアノ基;
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基;
カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基;
置換基としてハロゲン、水酸基、C1-C4アルキル基及びカルバモイル基のいずれかを有していてもよいC4-C7不飽和シクロアルキル基;
N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基;
置換基としてハロゲン、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、ジオキシド基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基;
アミノ基;
置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ(C1-C4アルキル)アミノ基;
置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-6アルコキシ基;
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基;
C1-C4アルキルチオ基;
C1-C4アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基を示す。
R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。
(工程1)
本工程は、一般式(1)で表される化合物(本明細書中において、一般式(1)で表わされる化合物を単に化合物(1)と示すこともある。同様に、一般式2~30で表わされる化合物を単に化合物(2)~(30)と示すこともある。)を原料とし、窒素求核剤を用いた光延反応の後、脱保護反応を経て化合物(2)を製造する方法である。
等の構造をとってもよい。窒素求核剤としてはフタルイミドが例示される。窒素求核剤としてフタルイミドを用いた場合、フタルイミドは、化合物(1) 1モルに対して、1~10モル用いることができ、好ましくは1~5モル用いることができる。
本工程は、化合物(2)にスルファモイル化試薬を反応させて、化合物(3)を製造する方法である。
本工程は、化合物(3)を原料として用い、カップリング反応(薗頭カップリング、鈴木-宮浦カップリング等)により化合物(4)を製造する方法である。本工程は、必要に応じ、多段階で行ってもよく、適宜保護化反応、脱保護反応を組み合わせてもよい。
本工程は、化合物(4)のアミノ基保護を脱保護して化合物(5)を製造する方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons(1981)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはtert-ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてtert-ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(4) 1モルに対して、好ましくは1~100モルである。
(工程5)
本工程は、化合物(6)が有する水酸基のうち2つを保護化して化合物(7)を製造する方法である。保護化試薬としては、ジアルコキシアルカン等を挙げることができる。保護化試薬は、化合物(6) 1モルに対して、1~100モル用いることができ、好ましくは1~10モル用いることができる。
(工程6)
本工程は、化合物(8)が有する水酸基のうち2つを保護化して化合物(9)を製造する方法である。かかる保護化反応は、工程5と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(9)の異性体混合物と2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アセトアルデヒドとを塩基存在下で反応させて、ピロロピリミジン化合物(10)の異性体混合物を製造する方法である。
本工程は、化合物(10)の異性体混合物を酸触媒存在下で一方の異性体化合物(11)に収束させる方法である。
本工程は、化合物P2-Cl(式中、P2は水酸基の保護基を示す。)を用いて化合物(11)が有する水酸基を保護する方法である。
本工程は化合物(12)にヨードスクシンイミドを反応させて、ヨウ素原子を導入し化合物(13)を製造する工程である。
ヨードスクシンイミドは、化合物(12) 1モルに対して、1~20モル用いることができ、好ましくは1~5モル用いることができる。
本工程は、化合物(13)の水酸基の保護を脱保護して化合物(14)を製造する工程である。
本工程は、化合物(14)と、アンモニア又はその塩とを反応させて、化合物(15)を製造する方法である。
また、一般式1におけるZ1が水酸基であり、Z2が水素であり、かつXがCH2である化合物である化合物(19)は、下記製造法Dにより製造することができる。
本工程は、化合物(16)と2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アセトアルデヒドとを反応させる方法である。かかる反応は、工程7と同様の方法により行うことができる。
本工程は工程13の反応生成物にヨードスクシンイミドを反応させて、ヨウ素原子を導入する工程である。かかる反応は、工程10と同様の方法により行うことができる。
本工程は、工程14の反応生成物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、化合物(19)を製造する方法である。かかる反応は、工程12と同様の方法により行うことができる。
また、一般式1におけるZ1が水酸基であり、Z2が水素であり、かつXがOである化合物(20)は公知である。
また、本発明化合物のうち、R1及びR2がともに水酸基であり、かつ
(工程16)
本工程は化合物(21)が有するカルボキシル基を還元することにより化合物(22)を得る方法である。本工程は、還元剤の存在下にて行われる。本工程において還元剤は、化合物(21) 1モル対し、1~20モル用いることができ、好ましくは1~5モル用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン試薬(例えばジボラン)及び水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
本工程は、化合物(22)を原料とし、求核剤として4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを用いて、光延反応により化合物(23)を製造する方法である。
本工程は、化合物(23)と、アンモニア又はその塩とを反応させて、化合物(24)を製造する方法である。かかる反応は、工程12と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(24)の水酸基の保護を脱保護して化合物(25)を製造する工程である。かかる反応は、工程11と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(25)を原料とし、求核剤としてtert-ブチルスルファモイルカーバメートを用いて、光延反応により化合物(26)を製造する方法である。
本工程は、化合物(26)を原料として用い、カップリング反応(薗頭カップリング、鈴木-宮浦カップリング等)の後、アミノ基保護を脱保護して化合物(27)を製造する工程である。かかる反応は、工程3及び工程4と同様の方法により行うことができる。
また、本発明化合物のうち、かつR1及びR2が同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、アミノ基、シアノ基又はその保護体を示す化合物である、化合物(29)は、下記製造法Fにより製造することができる。
(工程22)
本工程は、化合物(1)を原料として用い、カップリング反応(薗頭カップリング、鈴木-宮浦カップリング等)により化合物(28)を製造する方法である。かかる反応は、工程3と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(28)にスルファモイル化試薬を反応させて、化合物(29)を製造する方法である。
また、本発明化合物のうち、化合物(32)は、下記製造法Gにより製造することができる。
Rbは、前記R6に同じ。
Rcは、置換しても良いアルキル基、を示す。]。
本工程は化合物(30)を酸化することにより化合物(31)を得る方法である。本工程は、酸化剤の存在下にて行われる。本工程において酸化剤は、化合物(30) 1モル対し、1~20モル用いることができ、好ましくは1~5モル用いることができる。酸化剤としては、オキソン、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
本工程は、化合物(31)のアミノ基保護を脱保護して化合物(32)を製造する工程である。かかる反応は、工程4と同様の方法により行うことができる。
好ましくは、上皮性癌、肉腫、造血器腫瘍であり、より好ましくは、消化器系癌、肉腫、造血器腫瘍である。また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限はされない。例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、
好ましくは、結腸・直腸癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、骨・軟部肉腫、皮膚癌である。
カラム:YMC社製YMC-Triart C18,2.0X50mm,1.9μm
MS検出:ESI positive
UV検出:254及び210nm
カラム流速:0.5mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1μL
グラジエント(table 1)
Time(min) Water(%) Acetonitrile(%)
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
カラム:YMC社製YMC-Actus Triart C18,20X50mm,5μmとYMC社製YMC-Actus Triart C18,20X10mm,5μmを連結したものを使用した。
UV検出:254nm
MS検出: ESI positive
カラム流速:25mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ぎ酸)
インジェクション量:0.1-0.5mL
<<略号>>
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
m:マルチプレット
brs:ブロード シングレット
brm:ブロードマルチプレット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブルトリプレット
dq:ダブルカルテット
ddd:ダブルダブルダブレット
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
PdCl2(dppf)CH2Cl2:1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体
n-ブチルリチウム:ノルマルブチルリチウム
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-6-イル]メタノールの合成
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(15g、34.8mmol)を室温下アセトン(120mL)および2,2-ジメトキシプロパン(24.4mL)に懸濁させた後、氷浴攪拌下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(27.8mL、6.3eq)を内温が10℃以下を保つように滴下し加えた。得られた混合物を氷浴下で75分間攪拌後、5M水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を内温が15℃以下を保つようにゆっくり滴下し加えた。アセトンを減圧留去後、クロロホルム及び水を加えて5分程度攪拌した。反応溶液をセライト濾過して生じる不溶物を除いた後、水層を分離し、クロロホルムで二回抽出した。すべての有機層をあわせて水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣の茶色油状物をヘキサン(50mL)に懸濁させ、2時間攪拌後、生じる固体をろ取し、乾燥することで表題化合物(10.7g、71%)を薄茶色固体として得た。
(工程2)7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-6-イル]メタノール(3.2g、7.4mmol)およびフタルイミド(2.18g、14.8mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解後、氷冷攪拌下トリフェニルホスフィン(2.9g、11.1mmol)を加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.2mL、11.1mmol)を滴下し加えた。反応溶液を氷冷下1.5h攪拌後、反応溶液を減圧留去し、残渣に対しエタノール(30mL)、水(9mL)およびヒドラジン1水和物(1.2mL、24.7mmol)を室温下加えた。反応溶液を終夜還流下攪拌した後、反応溶液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分層し、水層を分離後酢酸エチルで抽出した。すべての有機層をあわせたのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製し、表題化合物(3.23g、定量的)を黄色固体として得た。
(工程3)tert-ブチル-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの合成
7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(3.23g)をクロロホルム(40mL)に溶解後、室温下、1-アザ-4-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イルスルホニル(tert-ブトキシカルボニル)アザニド:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1塩酸塩(文献:Organic Letters,2012,10,2626-2629)(6.2g、14.1mmol)を加えた。反応溶液を室温下2時間攪拌後、沈殿物をろ別し、クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)、表題化合物(4.0g、88%)を乳白色固体として得た。
(工程4)実施例化合物1の合成
tert-ブチル-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメート(20mg、0.033mmol)、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼン(9.0mg、0.066mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3mg、0.0043mmol)、ヨウ化銅(1mg、0.0053mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.011mL、0.066mmol)をテトラヒドロフラン(0.20mL)に懸濁させた。反応溶液を70℃にて2時間攪拌した後、室温下トリフルオロ酢酸/水=4/1の混合溶液(0.60mL)を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製し、表題化合物(14mg、91%)を黄色粉末として得た。
(工程5)
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン塩酸塩の合成
tert-ブチル-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-((2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカーバメート(8.05g、12.9mmol)をアセトニトリル(120mL)に溶解させ、室温下農塩酸(10.8mL、129mmol)を添加した。室温で6時間撹拌後アセトニトリル(80mL)を添加し、室温にて終夜攪拌した。沈殿物をろ取しアセトニトリル(80mL)で洗浄し乾燥させることにより、表題化合物塩酸塩(5.93g、88%)を白色固体として得た。
4-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-2-(o-トリル)チアゾール
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメート(300mg、0.491mmol)、1,1‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(40.1mg、0.049mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(o-トリル)チアゾール(295mg、0.982mmol)を、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.23mL)及びジメトキシエタン(5mL)に懸濁させ、70℃で17時間攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を水で洗浄後濃縮した。残渣をアセトニトリル(1mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及び水(0.1mL)に溶解させ室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)にて精製することで、目的物(110mg、43%)を黄白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.10(1H,s),8.08(1H,s),8.06(1H,s),7.70(1H,d,J=7.3Hz),7.46-7.35(3H,m),6.60(2H,s),5.97(1H,d,J=6.6Hz),5.40(1H,d,J=6.6Hz),5.20(1H,d,J=4.8Hz),4.60(1H,dt,J=6.6,5.5Hz),4.14-4.11(1H,m),4.08-4.04(1H,m),2.53(3H,s).LCMS(ESI)m/z518[M+H]+。
4-アミノ-5-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(ベンジルオキシ)-4-エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[5-(2-ピリジル)-2-チエニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-(5-エチニルチオフェン-2-イル)ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール
実施例2に準じ、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(o-トリル)チアゾールの代わりに2-(2-メトキシフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(1-ナフチル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(3-フェニルプロプ-1-イニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにプロプ-2-イン-1-イルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]キノリン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[4-(フェノキシメチル)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-4-(フェノキシメチル)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(1-フェニルシクロプロピル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(1-エチニルシクロプロピル)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
1-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]イソキノリン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニルイソキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-2-フェニル-オキサゾール
実施例2に準じ、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(o-トリル)チアゾールの代わりに2-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
5-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]キノリン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに5-エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-メトキシ-1-ナフチル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-2-メトキシナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-1,3-ジメトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]キノリン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに8-エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(ジフルオロメトキシ)-2-エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに5-エチニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3-フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(2-インダン-1-イルエチニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-メチルスルホニルフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-2-(メチルスルホニル)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]モルホリン
(工程1)4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンの合成
2-エチニル-1,3,5-トリフルオロベンゼン(52mg、0.33mmol)、炭酸セシウム(163mg、0.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.50mL)に溶解した。室温にてモルホリン(0.044mL、0.50mmol)を加え、80℃で終夜攪拌した。室温まで空冷したのち、酢酸エチル(2.0mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)を順次加え水層と有機層に分層した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製することで、4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリン(40mg、54%)を白色固体として得た。
(工程2)実施例化合物23の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3,5-ジフルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-エチニル-3,5-ジフルオロ-N-メチルアニリンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにメチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物25の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3,5-ジフルオロ-N-メチルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[4-(エチルアミノ)-2,6-ジフルオロ-フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)N-エチル-4-エチニル-3,5-ジフルオロアニリンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにエチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物26の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにN-エチル-4-エチニル-3,5-ジフルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
実施例27
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[3-(イソプロピルアミノ)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに3-エチニル-N-イソプロピルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに3-エチニル-4-フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに(R)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物29の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-3-オールの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに(R)-ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物30の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロプ-1-イニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1,3-ジフルオロ-2-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに2-アミノエタノールを用いて得られた2-((4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)エタノールを、実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピロリジン-2-オンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物33の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-エトキシ-5-フルオロ-フェニル]モルホリン
(工程1)4-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)モルホリンの合成
4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリン(100mg、0.448mmol)をエタノール(3mL)に溶解した。ナトリウムエトキシド(21wt%エタノール溶液、0.168mL、0.448mmol)を加え、封かん容器内160℃で0.5時間攪拌した。室温まで空冷したのち、酢酸エチル(5.0mL)、飽和塩化アンモニウム水(2.0mL)を順次加え水層と有機層に分層した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、4-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)モルホリン(60mg、54%)を緑色固体として得た。
(工程2)実施例化合物34の合成
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-エトキシ-2-エチニル-3,5-ジフルオロベンゼンの合成
実施例34、工程1に準じ、4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンの代わりに2-エチニル-1,3,5-トリフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物35の合成
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3,5-ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[3-(2-フルオロフェニル)プロプ-1-イニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-フルオロ-2-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]チオモルホリン
(工程1)4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)チオモルホリンの合成 実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物37の合成
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)チオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オールの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物38の合成
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-オールの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにアゼチジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物39の合成
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシ-1-ピペリジル]フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オールの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに(R)-ピペリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物40の合成
実施例1に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
1-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)]-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-3-カルボン酸
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピロリジン-3-カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物41の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(4-オキソ-1-ピペリジル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン-4-オンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物42の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにアゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物43の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-ピリジル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニルピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2-クロロフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-クロロ-2-エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-2-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-メトキシフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニル-2-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-N,N-ジメチルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2-シアノフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニルベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-(3-シクロヘキシルプロピン-1-イニル)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにプロプ-2-イン-1-イルシクロヘキサンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-エチニル-1-フルオロ-3-メトキシベンゼンの合成
2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド(2.0g、13mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、室温下炭酸カリウム(3.6g、26mmol)、氷冷下ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(2.3mL、16mmol)を加え、氷冷下1時間、室温にて1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製することにより、2-エチニル-1-フルオロ-3-メトキシベンゼン(1.6g、11mmol、81%)を赤茶色固体として得た。
(工程2)実施例化合物51の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(5-ベンジルオキシ-2-ピリジル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルピリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに5-(ベンジルオキシ)ピコリンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物52の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-(ベンジルオキシ)-1-エチニル-2-メトキシベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物53の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-(ベンジルオキシ)-1-エチニル-2-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノールの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物54の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-エトキシ-6-フルオロベンズアルデヒドの合成
2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(50g、360mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)に溶解させ、室温下炭酸カリウム(74g、540mmol)、ヨードエタン(86mL、1.1mol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、2-エトキシ-6-フルオロベンズアルデヒド(59g、98%)を白色固体として得た。
(工程2)1-エトキシ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-エトキシ-6-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物55の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程4)4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン塩酸塩の合成
実施例1、工程5に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.38(1H,s),8.13(1H,s),7.44-7.38(1H,m),7.01-6.91(3H,m),6.80-6.40(1H,brs),6.01(1H,d,J=6.8Hz),4.51-4.48(1H,m),4.24(2H,q,J=7.0Hz),4.11-4.09(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.24-3.19(1H,m),3.14-3.09(1H,m),1.38(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+
実施例56
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-イソプロポキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-フルオロ-6-イソプロポキシベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、ヨードエタンの代わりに2-ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチニル-1-フルオロ-3-イソプロポキシベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-フルオロ-6-イソプロポキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物56の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-イソプロポキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-エチニル-3,5-ジフルオロベンゾニトリルの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物57の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3,5-ジフルオロベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
メチル4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-ベンゾエート
(工程1)メチル4-エチニル-3,5-ジフルオロベンズイミデートの合成
3,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(200mg、1.2mmol)をメタノール(3mL)に溶解させ、室温下炭酸カリウム(331mg、2.4mmol)、氷冷下ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(0.22mL、1.4mmol)を加え、氷冷下30分、室温にて2時間30分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製することにより、メチル4-エチニル-3,5-ジフルオロベンズイミデート(172mg)を得た。
(工程2)実施例化合物58の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにメチル4-エチニル-3,5-ジフルオロベンズイミデートを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(2-エチニル-3-フルオロフェニル)(メチル)スルファンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-フルオロ-6-(メチルチオ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物59の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(2-エチニル-3-フルオロフェニル)(メチル)スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-プロポキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-フルオロ-6-プロポキシベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、ヨードエタンの代わりに1-ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチニル-1-フルオロ-3-プロポキシベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-フルオロ-6-プロポキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物60の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-プロポキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[2-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、ヨードエタンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチニル-1-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物61の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-メトキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-エトキシ-6-メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1-エトキシ-2-エチニル-3-メトキシベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-エトキシ-6-メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物62の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2.3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-メトキシキノリン
(工程1)8-エチニル-7-メトキシキノリンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに7-メトキシキノリン-8-カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物63の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに8-エチニル-7-メトキシキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン
(工程1)7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンの合成
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン(1.50g、9.79mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(2.98g、21.5mmol)、ヨウ化メチル(1.67g、11.8mmol)を加えた。室温にて3日間攪拌後、水(60mL)、酢酸エチル(60mL)を順次加え水層と有機層に分層した後、それぞれを分取した。水層を酢酸エチル(60mL)にて抽出し、得られた有機層を合一した。有機層を水(60mL),飽和食塩水(60mL)で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製することで、7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン(1.09g)を淡黄色油状物として得た。
(工程2)7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボアルデヒドの合成
7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン(1.07g、6.40mmol)をテトラヒドロフラン(17.1mL)に溶解し、-78℃で攪拌下、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、4.83mL)を滴下した。-78℃で3時間攪拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(702mg、9.60mmol)を滴下し、0℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)、酢酸エチル(40mL)を順次加え、それぞれを分取した。水層を酢酸エチル(40mL)にて2回抽出し、得られた有機層を合一した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製することで、7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボアルデヒド(1.13g)を明黄色固体として得た。
(工程3)8-エチニル-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程4)実施例化合物64の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに8-エチニル-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程5)8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン塩酸塩の合成
実施例1、工程5に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.47(1H,s),8.23(1H,s),6.82-6.76(2H,m),6.06(1H,d,J=6.8Hz),4.49-4.45(3H,m),4.12(1H,dd,J=5.2,2.8Hz),4.05(1H,dt,J=5.6,2.8Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.23(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),3.13(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),2.84(3H,s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2,4-ジメトキシ-3-ピリジル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)3-エチニル-2,4-ジメトキシピリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2,4-ジメトキシニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物65の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに3-エチニル-2,4-ジメトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルファニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-(エチルチオ)-6-フルオロベンズアルデヒドの合成
エチル(3-フルオロフェニル)スルファン(2.0g、12.8mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ-78℃にて冷却攪拌下、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液、5.71mL)を滴下し加えた。-78℃で30分攪拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(2.95mL,38.4mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、2-(エチルチオ)-6-フルオロベンズアルデヒド(430mg、18%)を淡黄色固体として得た。
(工程2)エチル(2-エチニル-3-フルオロフェニル)スルファンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-(エチルチオ)-6-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物66の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにエチル(2-エチニル-3-フルオロフェニル)スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(トリアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに2-(クロロメチル)トリアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-((4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物67の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-((4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[2-(エチルアミノ)-6-フルオロ-フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2-(エチルアミノ)-6-フルオロベンズアルデヒドの合成
実施例23、工程1に準じ、2-エチニル-1,3,5-トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに2,6-ジフルオロベンズアルデヒド、エチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)N-エチル-2-エチニル-3-フルオロアニリンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-(エチルアミノ)-6-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物68の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにN-エチル-2-エチニル-3-フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2,4-ジフルオロ-3-ピリジル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)3-エチニル-2,4-ジフルオロピリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2,4-ジフルオロニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物69の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに3-エチニル-2,4-ジフルオロピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルホニル-6-フルオロ-4-ピロリジン-1-イル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2,6-ジフルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成 実施例23、工程1に準じ、2-エチニル-1,3,5-トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド、ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
2,6-ジフルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(3.7g、18mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(37mL)に溶解させ、ナトリウムエタンチオラート(1.6g、18mmol)を添加し、室温にて30分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:クロロホルム)、2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(4.4g)を白色固体として得た。
(工程3)2-(エチルスルホニル)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(79mg、0.31mmol)をジクロロメタン(1.6mL)に溶解させ、氷浴下3-クロロ過安息香酸(110mg、0.65mmol)を添加し、氷浴下2時間撹拌した。氷浴下3-クロロ過安息香酸(56mg、0.32mmol)を添加し、氷浴下1時間撹拌後、さらに氷浴下3-クロロ過安息香酸(10mg、0.058mmol)を添加し、氷浴下30分撹拌した。反応溶液に氷浴下クロロホルムル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、2-(エチルスルホニル)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(54mg、0.19mmol、62%)を黄色固体として得た。
(工程4)1-(3-(エチルスルホニル)-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピロリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-(エチルスルホニル)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程5)実施例化合物70の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(3-(エチルスルホニル)-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-ピリジル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-エチニル-3-フルオロ-5-メトキシピリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに3-フルオロ-5-メトキシイソニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物71の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3-フルオロ-5-メトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[2-エチルスルホニル-6-フルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例23、工程1に準じ、2-エチニル-1,3,5-トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド、(R)-ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチルスルファニル-6-フルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例70、工程2に準じ、2,6-ジフルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの代わりに2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)2-エチルスルホニル-6-フルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例70、工程3に準じ、2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの代わりに2-エチルスルファニル-6-フルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程4)(3R)-1-(3-(エチルスルホニル)-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オールの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-エチルスルホニル-6-フルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程5)実施例化合物72の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(3R)-1-(3-(エチルスルホニル)-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-クロロ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物73の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-クロロ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン
(工程1)4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)チオモルホリン-1,1-ジオキシドの合成
実施例70、工程3に準じ、2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの代わりに4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)チオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.40(2H,d,J=10.2Hz),3.92-3.88(4H,m),3.42(1H,s),3.11-3.06(4H,m).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+
(工程2)実施例化合物74の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)チオモルホリン-1,1-ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[2-エチルスルホニル-6-フルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-フルオロピロリジン-1-イル]ベンズアルデヒドの合成
実施例23、工程1に準じ、2-エチニル-1,3,5-トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド、(R)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ベンズアルデヒドの合成
実施例70、工程2に準じ、2,6-ジフルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの代わりに2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-フルオロピロリジン-1-イル]ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)2-(エチルスルホニル)-6-フルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ベンズアルデヒドの合成
実施例70、工程3に準じ、2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの代わりに2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程4)(3R)-1-(3-エチルスルホニル-4-エチニル-5-フルオロ-フェニル)-3-フルオロ-ピロリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-(エチルスルホニル)-6-フルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程5)実施例化合物75の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに(3R)-1-(3-エチルスルホニル-4-エチニル-5-フルオロ-フェニル)-3-フルオロ-ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た
1H-NMR(CD3OD)δ:8.20(1H,s),7.60(1H,s),6.99(1H,d,J=2.6Hz),6.66(1H,dd,J=12,2.6Hz),5.86(1H,d,J=7.0Hz),5.47-5.34(1H,m),4.81-4.78(1H,m),4.31-4.29(1H,m),4.25-4.23(1H,m),3.70-3.44(6H,m),3.41-3.32(2H,m),2.42-2.15(2H,m),1.24(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z642[M+H]。
4-アミノ-5-[2-(5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジンの合成
2-ブロモピリミジン-5-オール(200mg、1.1mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合液に溶解させ、室温下炭酸カリウム(170mg、1.3mmol)、臭化ベンジル(0.15mL、1.3mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え分層し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン(200mg、0.75mmol、66%)を白色粉末として得た。
(工程2)5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの合成
5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン(200mg、0.75mmol)、エチニルトリイソプロピルシラン(0.34mL、1.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(53mg、0.075mmol)、ヨウ化銅(14mg、0.075mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.5mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に懸濁させた。反応溶液を70℃にて1時間30分攪拌し、セライト濾過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン(120mg、0.32mmol、43%)を黄色油状物質として得た。
(工程3)5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルピリミジンの合成
5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン(120mg、0.32mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、室温下テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.38mL、0.38mmol)を添加し、室温で30分撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルピリミジン(45mg、0.21mmol、67%)を黄色粉末として得た。
(工程4)実施例化合物76の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルピリミジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)((4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシランの合成
実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-7.33(6H,m),6.77(1H,dd,J=10.4,2.8Hz),6.70-6.67(1H,m),5.04(2H,s),0.25(9H,s).
(工程2)4-(ベンジルオキシ)-1-エチニル-2-フルオロベンゼンの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりに4((4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物77の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-(ベンジルオキシ)-1-エチニル-2-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[4-(ベンジルアミノ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)N-ベンジル-4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)アニリンの合成 実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりにN-ベンジル-4-ヨードアニリン、エチニルトリイソプロピルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)N-ベンジル-4-エチニルアニリンの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりにN-ベンジル-4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)アニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物78の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりにN-ベンジル-4-エチニルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
2-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-フルオロベンズアミド
(工程1)3-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミドの合成
実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに3-フルオロ-2-ヨードベンズアミド、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチニル-3-フルオロベンズアミドの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりに3-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物79の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-3-フルオロベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシ-4-ピリジル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-エチニル-3,5-ジフルオロ-2-メトキシピリジンの合成
2,3,5-トリフルオロ-4-ヨードピリジン(500mg、1.93mmol)をメタノール(3mL)に溶解させ、室温下ナトリウムメトキシド(5Mメタノール溶液、1.15mL)を加えた後、室温にて終夜攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製することで、目的物(376mg)を4-エチニル-3,5-ジフルオロ-2-メトキシピリジン及び4-エチニル-3-フルオロ-2,5-ジメトキシピリジンの混合油状物として得た。
(工程2)実施例化合物80の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3,5-ジフルオロ-2-メトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(3-フルオロ-2,5-ジメトキシ-4-ピリジル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-エチニル-3-フルオロ-2,5-ジメトキシピリジンの合成
実施例80、工程1より、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物81の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-エチニル-3-フルオロ-2,5-ジメトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルファニルフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-エチルスルファニル-2-エチニル-ベンゼンの合成
実施例76、工程2および工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジンの代わりに1-ブロモ-2-エチルスルファニル-ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物82の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチルスルファニル-2-エチニル-ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(1,1-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-8-イル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)トリイソプロピル(チオクロマン-8-イルエチニル)シランの合成
実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジンの代わりに8-ヨードチオクロマンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)8-エチニルチオクロマンの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりにトリイソプロピル(チオクロマン-8-イルエチニル)シランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)8-エチニルチオクロマン1,1-ジオキシドの合成
8-エチニルチオクロマン(59mg、0.34mmol)に1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.50mL)を添加し、氷冷下オキソン(420mg、0.68mmol)を加え、そのまま室温へ終夜撹拌した。反応溶液に室温下、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製することにより、表題化合物(51mg、0.25mmol、73%)を白色固体として得た。
(工程4)実施例化合物83の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに8-エチニルチオクロマン1,1-ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
2-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
(工程1)3-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに3-フルオロ-2-ヨードベンゼンスルホンアミド、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチニル-3-フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりに3-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物84の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-3-フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)3-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルの合成 実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに3-フルオロ-2-ヨードベンゾニトリル、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)2-エチニル-3-フルオロベンゾニトリルの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりに3-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物85の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-3-フルオロベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2-ヨードベンゼンの合成 3-フルオロ-2-ヨードフェノール(200mg、0.84mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、室温下シクロプロピルメタノール(0.14mL、1.7mmol)、トリフェニルホスフィン(440mg、1.7mmol)、氷浴下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.33ml、1.7mmol)を添加し、氷浴下2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製することにより、1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン(192mg)を黄色油状物質として得た。
(工程2)((2-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシランの合成
実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに1-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)1-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチニル-3-フルオロベンゼンの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりに((2-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程4)実施例化合物86の合成
実施例1、工程4に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチニル-3-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-[4-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-((トリメチルシリル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの合成
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカーバメート(500mg、0.82mmol)、エチニルトリメチルシラン(240mg、2.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(58mg、0.082mmol)、ヨウ化銅(16mg、0.082mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.6mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁させた。反応溶液を70℃にて終夜攪拌し、セライト濾過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製し、表題化合物(339mg、0.58mmol、71%)を黄色アモルファスとして得た。
(工程2)tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-エチニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの合成
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-((トリメチルシリル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメート(339mg、0.58mmol)をテトラヒドロフラン(6.8mL)に溶解させ、室温下フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.70mL、0.70mmol)を添加し、室温で25分撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)、表題化合物(260mg、0.51mmol、88%)を黄色粉末として得た。
(工程3)実施例化合物87の合成
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-エチニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカーバメート(20mg、0.039mmol)、3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ピリジン(24mg、0.079mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3mg、0.0043mmol)、ヨウ化銅(1mg、0.0053mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.079mmol)をテトラヒドロフラン(0.30mL)に懸濁させた。反応溶液を70℃にて終夜攪拌し、室温下トリフルオロ酢酸/水=4/1の混合溶液(0.60mL)を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)、表題化合物(2.1mg、0.0039mmol、10%)を黄色粉末として得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(3-フルオロ-2-ピリジル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例87、工程3に準じ、3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ピリジンの代わりに3-フルオロ-2-ヨードピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-メチルスルファニルフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例87、工程3に準じ、3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ピリジンの代わりに(2-ヨードフェニル)(メチル)スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
2-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]ベンゼンスルホンアミド
実施例87、工程3に準じ、3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ピリジンの代わりに2-ヨードベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
3-[[4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]フェノキシ]メチル]ベンズアミド
実施例87、工程3に準じ、3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ピリジンの代わりに3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]イソキノリン
実施例87、工程3に準じ、3-((4-ヨードフェノキシ)メチル)ピリジンの代わりに4-ヨードイソキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(1-ナフチル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)((3aR,4R,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール、及び(4aR,6R,7S,7aR)-6-アミノ-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン-7-オールの合成
(1R,2S,3R,5R)-3-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール塩酸塩(40g、218mmol)を室温下メタノール(400mL)および2,2-ジメトキシプロパン(54mL、436mmol)に溶解させた後、氷浴攪拌下、メシル酸(14mL、218mmol)を内温が7℃以下を保つように滴下し加えた。氷浴下で5分間、室温で終夜撹拌後、氷浴下トリエチルアミン(122mL、872mmol)を内温が10℃以下を保つように滴下した。氷浴下で5分間、室温で30分撹拌後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を粗異性体混合物(102g)として得た。
(工程2)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール、及び(4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン-7-オールの合成
実施例93、工程1で得られた、((3aR,4R,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール及び(4aR,6R,7S,7aR)-6-アミノ-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン-7-オールの粗異性体混合物(102g)、2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アセトアルデヒド(46g、240mmol)を2-ブタノール(400mL)に懸濁後、室温下トリエチルアミン(61mL、436mmol)を加え、反応溶液を終夜80℃で攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、表題化合物を粗異性体混合物(72g)として得た。
(工程3)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの合成
実施例93、工程2で得られた、((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール及び(4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキシン-7-オールの粗異性体混合物(72g)をアセトン(720mL)に懸濁後、氷浴下、メシル酸(14.2mL、218mmol)を添加した。反応溶液を氷浴下40分、室温で終夜攪拌後、氷浴下トリエチルアミン(122mL、872mmol)を内温が10℃以下を保つように滴下した。氷浴下で10分間、室温で30分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、重曹水を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、粗体の表題化合物(77g)を茶色油状物質として得た。
(工程4)7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
実施例93、工程3で得られた、粗体((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(77g)をN,N-ジメチルホルムアミド(770mL)に溶解後、室温下イミダゾール(37g、545mmol)、水浴下(25℃)tert-ブチルジメチルクロロシラン(58g、382mmol)を加えた後、水浴下(29℃)、40分攪拌した。反応溶液に氷浴下、酢酸エチル(800mL)、水(800mL)を加え分層し、有機層を水(400mL)で洗浄した。およそ300mLの水層を除去後、飽和食塩水(100mL)を加え洗浄し、さらに飽和食塩水(400mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製することにより、表題化合物(79g、4工程83%)を黄色油状物質として得た。
(工程5)7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(79g、180mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(790mL)に溶解後、室温下N-ヨードコハク酸イミド(45g、198mmol)を加え、50℃で11時間、室温で12時間攪拌した。反応溶液に氷浴下、酢酸エチル(600mL)、飽和亜硫酸水素ナトリウム水(300mL)、水(600mL)を加え室温で10分撹拌した。分層後、有機層を水(600mL)と飽和食塩水(100mL)の混合液、飽和食塩水(500mL)で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗体の表題化合物(95g)を茶色油状物質として得た。
(工程6)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの合成
実施例93、工程3で得られた、粗体7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(95g)をテトラヒドロフラン(950mL)に溶解後、室温下フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(1Mテトラヒドロフラン溶液、180mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷浴下、酢酸エチル(500mL)、水(500mL)及び飽和重曹水(300mL)を加え分層し、水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題化合物(70g、2工程86%)を淡緑色アモルファスとして得た。
(工程7)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの合成
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(70g)を1,4-ジオキサン(350mL)に溶解後、室温下28%アンモニア水(350mL)を加え、耐圧容器中100℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、水(700mL)に懸濁させ、室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取し水(420mL)で洗浄後乾燥させることにより、表題化合物(67g、99%)を淡茶色粉末として得た。
(工程8)7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(51g、118mmol)およびフタルイミド(35g,236mmol)をテトラヒドロフラン(1000mL)に溶解後、氷冷攪拌下トリフェニルホスフィン(93g、354mmol)を加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(70mL、354mmol)を滴下し加えた。反応溶液を氷冷下30分攪拌後、室温にて90分撹拌し、反応溶液を減圧留去した。残渣にエタノール(750mL)、ヒドラジン1水和物(25mL、519mmol)および水(150mL)を加え、80℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分層し、水層を分離後クロロホルムで抽出した。すべての有機層をあわせ硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製して表題化合物(52g、89wt%)を黄色アモルファスとして得た。
(工程9)tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの合成
実施例93、工程8で得られた、7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(51.5g、89wt%、ca.107mmol)をアセトニトリル(515mL)に溶解後、室温下、1-アザ-4-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イルスルホニル(tert-ブトキシカルボニル)アザニド:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1塩酸塩(文献:Organic Letters,2012,10,2626-2629)(70.5g、160mmol)を加えた。反応溶液を室温下30分攪拌後、反応溶液に水(1030mL)及び飽和塩化アンモニウム水(258mL)を加え、室温にて5時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水(1545mL)で洗浄し乾燥させることにより、表題化合物(57.1g、88%)を黄白色粉末として得た。
(工程10)実施例化合物93の合成
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメート(20mg、0.033mmol)、1-エチニルナフタレン(10mg、0.066mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3mg、0.0043mmol)、ヨウ化銅(1mg、0.0053mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.011mL、0.066mmol)をテトラヒドロフラン(0.30mL)に懸濁させた。反応溶液を70℃にて1時間攪拌した後、室温下トリフルオロ酢酸/水=4/1の混合溶液(0.60mL)を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製し、表題化合物(8.2mg、50%)を黄色粉末として得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに2-エチニル-1,3-ジメトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
8-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]キノリン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに8-エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン塩酸塩の合成
実施例1、工程5に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.32(1H,s),7.95(1H,s),7.38-7.34(1H,m),6.93(1H,d,J=8.5Hz),6.84-6.80(1H,m),5.13-5.09(1H,m),4.41-4.37(1H,m),4.27(2H,q,J=7.0Hz),4.02-4.00(1H,m),3.28-3.23(1H,m),3.19-3.13(1H,m),2.47-2.42(1H,m),2.32-2.80(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.48(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-メチルスルファニル-ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エチルスルファニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-エチルスルファニル-2-エチニル-3-フルオロ-ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エトキシ-6-メトキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]モルホリン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(1-ピペリジル)フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物102の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチルピペラジンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに4-メチルピペラジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物103の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチルピペラジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(ピラゾール-1-イルメトキシ)フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-((1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、1-(クロロメチル)ピラゾール塩酸塩を用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1-((4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)-1H-ピラゾールの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-((1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物104の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-((4-エチニル-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)-1H-ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロ-4-ピロリジン-1-イル-フェニル)エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物105の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-[2-エトキシ-6-フルオロ-4-(1-ピペリジル)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピペリジンの合成
実施例34、工程1に準じ、4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物106の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(4-ベンジルオキシ-2,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドの合成
実施例55、工程1に準じ、2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、ベンジルブロミドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)5-(ベンジルオキシ)-2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの合成 実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物107の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに5-(ベンジルオキシ)-2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
3-[4-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-エトキシ-5-フルオロ-フェニル]-8-オキサ-3-アザビシクロ[3,2,1]オクタン
(工程1)3-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)3-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
実施例34、工程1に準じ、4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンの代わりに3-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物108の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに3-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-7-イル)エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-7-カルボアルデヒドの合成
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(200mg、0.93mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、-78℃にてn-ブチルリチウム溶液(1.6Mヘキサン溶液、1.4mL、2.2mmol)を添加し、-78℃にて30分撹拌した。続いて-78℃にてN,N-ジメチルホルムアミド(0.22mL、2.8mmol)を添加し、-78℃にて20分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題化合物(74mg、49%)を黄色油状物質として得た。
(工程2)7-エチニル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-7-カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物109の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに7-エチニル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェンを用いることにより、表題化合物を得た。
8-[4-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-エトキシ-5-フルオロ-フェニル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3,2,1]オクタン
(工程1)8-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)8-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成
実施例34、工程1に準じ、4-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)モルホリンの代わりに8-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物110の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに8-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-[2-メチルスルファニル-4-(1-ピペリジル)フェニル]エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)4-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンズアルデヒドの合成
ナトリウムチオメトキシド(680mg、9.6mmol)をトルエン(10mL)に懸濁させ、2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(1g、7.0mmol)を添加し、80℃にて2日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題化合物(499mg、42%)を白色固体として得た。
(工程2)2-(メチルチオ)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成 4-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(200mg、1.2mmol)、炭酸カリウム(220mg、1.6mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に懸濁させ、室温下ピペリジン(0.16ml、1.6mmol)を添加し、80℃にて2時間30分撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、表題化合物(345mg)を黄色油状物質として得た。
(工程3)1-(4-エチニル-3-(メチルチオ)フェニル)ピペリジンの合成
実施例51、工程1に準じ、2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドの代わりに2-(メチルチオ)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程4)実施例化合物111の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(4-エチニル-3-(メチルチオ)フェニル)ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-[4-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-3-エトキシ-5-フルオロ-フェニル]モルホリン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに4-(3-エトキシ-4-エチニル-5-フルオロフェニル)モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(4-メトキシ-2-メチルスルホニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)トリイソプロピル((4-メトキシ-2-(メチルスルホニル)フェニル)エチニル)シランの合成
実施例76、工程2に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジンの代わりに1-ブロモ-2-メタンスルホニル-4-メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)1-エチニル-4-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンの合成
実施例76、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジンの代わりにトリイソプロピル((4-メトキシ-2-(メチルスルホニル)フェニル)エチニル)シランを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物113の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-エチニル-4-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エチルスルホニル-6-フルオロ-4-ピロリジン-1-イル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(3-(エチルスルホニル)-4-エチニル-5-フルオロフェニル)ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(3S)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジンの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに(S)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物116の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに(3S)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-7-イル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)7-エチニル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシドの合成
実施例70、工程3に準じ、2-(エチルチオ)-6-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒドの代わりに7-エチニル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物117の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに7-エチニル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オールの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン-4-オール用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物119の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに(3R)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(3S)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-3-オールの合成
実施例23、工程1に準じ、モルホリンの代わりに(S)-ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物121の合成
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに(3S)-1-(4-エチニル-3,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
8-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン
(工程1)実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに8-エチニル-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジンを用いることにより、表題化合物を得た。
実施例1、工程5に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(1,1-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-8-イル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例93、工程10に準じ、1-エチニルナフタレンの代わりに8-エチニルチオクロマン1,1-ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(アミノエチル)テトラヒドロフラン-3-オールの合成
実施例1,工程2に準じ、[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-6-イル]メタノールの代わりに、(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)tert-ブチルN-[[(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファモイル]カーバメートの合成
実施例1、工程3に準じ、7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの代わりに、(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(アミノエチル)テトラヒドロフラン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物124の合成
tert-ブチル-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファモイル]カーバメート(40mg、0.072mmol)、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼン(15mg、0.11mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(10mg、0.014mmol)、ヨウ化銅(2.7mg、0.014mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.030mL、0.18mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に懸濁させた。反応溶液を70℃にて終夜攪拌した後、室温下トルフルオロ酢酸(0.5mL)を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製し、表題化合物(1.2mg、4%)を白色粉末として得た。
4-アミノ-7-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(1-ナフチル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例124、工程3に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-2-(o-トリル)チアゾール
実施例2に準じ、tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの代わりにtert-ブチル-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファモイル]カーバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例124、工程3に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オールの合成
(3aR,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4(6aH)-オン(1.0g、2.36mmol),塩化セリウム・7水和物(881mg、2.36mmol)をメタノール(5mL)に懸濁させ、0℃で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(92%、146mg、3.54mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌後、水(20mL)を加えた後、酢酸を反応液がpH~5付近になるまで加えたのち、反応液を酢酸エチルと水に分層後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製することで、表題化合物(960mg)を無色油状物として得た。
(工程2)7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
(3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(960mg、2.26mmol)、4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(632mg、2.26mmol)、トリフェニルホスフィン(889mg、3.39mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)中に溶解させ、0℃で攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(667μL、3.39mmol)を滴下し加えた。反応液を14時間室温で攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)にて精製することで、表題化合物(1.33g)を無色アモルファスとして得た。
(工程3)((3aR,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの合成
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(16.2g、23.6mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)及びアンモニア水(28%、50mL)に懸濁させ、耐圧容器を使用し100℃で24時間加熱攪拌した。溶媒を留去後、残渣にテトラヒドロフラン(50mL)を加え室温で攪拌下、フッ化テトラブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、47mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分層後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)にて精製することで、表題化合物(7.4g)を乳白色固体として得た。
(工程4)tert-ブチル(((3aR,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨ-ド-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソ-ル-4-イル)メチル)(スルファモイル)カ-バメ-トの合成
((3aR,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(100mg、0.233mmol),tert-ブチルスルファモイルカーバメート(60mg、0.30mmol)、トリフェニルホスフィン(92mg、0.35mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中に溶解させ、0℃で攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(69μL、0.35mmol)を滴下し加えた。反応液を氷冷下3時間攪拌後、メタノール(1mL)を加えて室温下10分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)にて精製することで、表題化合物(60mg)を無色アモルファスとして得た。
(工程5)実施例化合物128の合成
tert-ブチル(((3aR,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨ-ド-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソ-ル-4-イル)メチル)(スルファモイル)カ-バメ-ト(60mg、0.099mmol)、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼン(27.3mg,0.198mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、0.005mmol)、ヨウ化銅(1mg、0.0053mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.034mL、0.19mmol)をテトラヒドロフラン(0.7mL)に懸濁させた。反応溶液を50℃にて1時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により粗精製した。得られた残渣を室温下、アセトニトリル(0.5mL)、濃塩酸(0.2mL)に溶解させ、室温下終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)、表題化合物(5.7mg、12%)を白色固体として得た。
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例128、工程5に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに1-エトキシ-2-エチニル-3-フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例128、工程5に準じ、2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに2-エチニル-1-フルオロ-3-メタンスルファニル-ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(2-フェニルエチニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
(工程1)((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの合成
[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-6-イル]メタノール(1g、2.3mmol)、フェニルアセチレン(354mg、3.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(161mg、0.23mmol)及びヨウ化銅(44mg、0.23mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁後、窒素置換を行いジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.6mmol)を添加後、反応溶液を70℃で2時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、クロロホルムで洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)、表題化合物(800mg、85%)を黄色アモルファスとして得た。
(工程2)((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルスルファメートの合成
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(50mg、0.12mmol)をアセトニトリル(0.5mL)に溶解させ、室温下トリエチルアミン(0.084mL、0.59mmol)、氷浴下スルファモイルクロリド(0.5Mアセトニトリル溶液、0.27mL)を添加した。氷浴下40分撹拌後溶媒を留去し、クロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール=5/1の混合液で水層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)、表題化合物(39mg、67%)を黄色アモルファスとして得た。
(工程3)実施例化合物131の合成
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルスルファメート(380mg、0.79mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸/水=4/1の混合溶液(9.5mL)を加え、室温下8時間撹拌させた。溶媒を留去後、メタノールを加え、再度溶媒を留去させた。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)により精製し、表題化合物(323mg、92%)を白色粉末として得た。
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
実施例131に準じ、フェニルアセチレンの代わりに2-エチニル-1,3-ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-[2-(1-ナフチル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
実施例131に準じ、フェニルアセチレンの代わりに1-エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
[(2R,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(2-フェニルエチニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
実施例131に準じ、[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-6-イル]メタノールの代わりに(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールを用いることにより、表題化合物を得た。
[(2R,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
(工程1)(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールの合成
(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(100mg、0.265mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.3mg、0.013mmol)、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(98mg、0.34mmol)を、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.66mL)及び1、2-ジメトキシエタン(2mL)に懸濁させ、100℃で3時間攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を水で洗浄後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)にて精製することで、目的物(66mg、61%)を黄色油状物として得た。
(工程2)実施例化合物135の合成
(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(53mg,0.13mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解後、室温下、1-アザ-4-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イルスルホニル(tert-ブトキシカルボニル)アザニド:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1塩酸塩(文献:Organic Letters,201210,2626-2629)(114mg、0.26mmol)を加えた。反応溶液を40℃で終夜攪拌後、反応液にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温下終夜攪拌した後、反応溶液を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)、表題化合物(4.7mg、7%)を乳白色固体として得た。
[(1R,2R,3S,4R)-4-[4-アミノ-5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンチル]メチルスルファメート
実施例135に準じ、(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オールの代わりに((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
[(2R,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-[1-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
(工程1)1-(3,4-ジメチルベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.0g、5.2mmol)、炭酸セシウム(2.18g、6.7mmol)、3,4-ジメチルベンジルクロリド(0.98mL、6.7mmol)をアセトニトリル(10mL)に懸濁させ、室温で終夜攪拌後、固形物をセライトでろ別し、濾液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)、表題化合物(1.29g、80%)を淡黄色油状物として得た。
(工程2)実施例化合物137の合成
実施例135に準じ、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに1-(3,4-ジメチルベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
[(1R,2S,4R)-4-[4-アミノ-5-[1-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチル]メチルスルファメート
(工程1)(1S,2R,4R)-4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノールの合成 実施例93、工程2、工程5および工程7に準じ、((3aR,4R,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの代わりに(1S,2R,4R)-4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)実施例化合物138の合成
実施例135、に準じ、(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに(1S,2R,4R)-4-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール、1-(3,4-ジメチルベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
[(2R,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-[2-(o-トリル)チアゾール-4-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファメート
実施例135に準じ、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(o-トリル)チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルホニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-((2-(エチルチオ)-6-フルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカーバメートの合成
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカーバメート(39mg、0.064mmol)、エチル(2-エチニル-3-フルオロフェニル)スルファン(23mg、0.13mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.5mg、0.0064mmol)、ヨウ化銅(1.2mg、0.0064mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.13mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に懸濁させた。反応溶液を50℃にて3時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)、表題化合物(28mg、66%)を黄色粉末として得た。
(工程2)実施例化合物140の合成
tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-((2-(エチルチオ)-6-フルオロフェニル)エチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカーバメート(55mg、0.0829mmol)を1,4-ジオキサン(0.5mL)、水(0.5mL)に氷冷下で懸濁攪拌下、オキソン(102mg、0.166mmol)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を抽出した。溶媒を留去後、残渣にアセトニトリル(0.5mL)、水(0.1mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を順次加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:メタノール/クロロホルム)にて精製することで、表題化合物(20mg)を淡黄色固体として得た。
4-アミノ-5-[2-(4-ベンジルオキシ-2-メチルスルホニル-フェニル)エチニル]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
(工程1)(5-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)(メチル)スルファン
実施例76、工程1に準じ、2-ブロモピリミジン-5-オールの代わりに4-ヨード-3-(メチルスルファニル)フェノールを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程2)(5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルフェニル)(メチル)スルファンの合成
実施例76、工程2、工程3に準じ、5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモピリミジンの代わりに(5-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)(メチル)スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
(工程3)実施例化合物141の合成
実施例140に準じ、エチル(2-エチニル-3-フルオロフェニル)スルファンの代わりに(5-(ベンジルオキシ)-2-エチニルフェニル)(メチル)スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-エチルスルホニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例140に準じ、tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの代わりにtert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
4-アミノ-5-[2-(2-エチルスルホニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例140に準じ、tert-ブチルN-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)スルファモイルカルバメートの代わりにtert-ブチルN-[[(2R,3S,5R)-5-(4-アミノ-5-ヨード-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルスルファモイル]カーバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
特許文献1に記載の方法に準じて合成することにより、N-[(1S)-1-インダニル]-7-[(1R)-3α-ヒドロキシ-4α-(スルファモイルオキシメチル)シクロペンチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(MLN4924)を得た。
精製NAE(APPBP1とUBA3の複合体)溶液を以下のように調製した。ヒトAPPBP1蛋白質(NCBI Reference Sequences登録番号NP_003896、全長534アミノ酸)の第1アミノ酸から第534アミノ酸に相当するヒトAPPBP1遺伝子(NCBI Reference Sequences登録番号NM_003905)領域をpBacPAK9(Clontech製)に挿入することにより、N発端にHisタグおよびTEVプロテアーゼ認識配列を有するAPPBP1全長蛋白質を発現するプラスミドpBacPAK9-APPBP1を構築した。次にヒトUBA3蛋白質(NCBI Reference Sequences登録番号NP_003959、全長463アミノ酸)の第1アミノ酸から第463アミノ酸に相当するヒトUBA3遺伝子(NCBI Reference Sequences登録番号NM_003968)領域をpBacPAK9に挿入することにより、UBA3全長蛋白質を発現するプラスミドpBacPAK9-UBA3を構築した。pBacPAK9-APPBP1またはpBacPAK9-UBA3とBacPAK6 DNAを昆虫細胞(Sf9,Clontech製)にコトランスフェクションし、APPBP1遺伝子またはUBA3遺伝子を有する組換えバキュロウイルスを作製した。APPBP1遺伝子組換えバキュロウイルスおよびUBA3遺伝子組換えバキュロウイルスを混合し、Sf9細胞に感染させた。バキュロウイルス感染Sf9細胞をGrace’s Insect Medium(GIBCO製)にて28℃、72時間震盪培養し、回収した細胞をLysis buffer(50mM Tris-HCl、200mM NaCl、10% Glycerol(pH7.4))に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液を遠心分離し(40,000xg、30分間)、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をHisTrap HPカラム(GEヘルスケア製)、TALON Superflow(Clontech製)カラムにて分画後、TEVプロテアーゼを添加し、4℃、一晩、Hisタグ切断反応を行った。本溶液をTALON Superflowカラムクロマトグラフィーに供し、非吸着画分を回収した。本画分を50mM Tris-HCl、200mM NaCl、10% Glycerol(pH7.4)にて平衡化したHiLoad 16/60 Superdex75 prep gradeカラムに供し、分画を行った。APPBP1/UBA3複合体を含む画分を濃縮し、精製NAE溶液とした。以上の精製はすべて4℃で行った。精製NAE溶液は、使用時まで-80℃で保存した。
T:被験化合物を添加したウェルのシグナル
C:被験化合物を添加しなかったウェルのシグナル
B:被験化合物およびATPを添加しなかったウェルのシグナル
その結果を下記表16に示す。
CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(#G7573,プロメガ株式会社製)により、生存細胞に由来するATPを定量することで、被験化合物の細胞増殖阻害能を判定した。ヒト急性Tリンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEM(大日本製薬株式会社(現大日本住友製薬株式会社)頒布)を、96ウェルプレート(#165305,Thermo SCIENTIFIC Nunc社製)に1ウェル辺り1,000個/100μL培地で播種した。37℃、5% CO2インキュベーターにて一晩培養した後に被検物質を添加し、さらに72時間培養した。培地と等量のCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬を各ウェルに添加し、遮光条件下、シェーカーで5分間攪拌した後、室温で約30分間プレートを静置した。マイクロプレートリーダー(EnSpireTM Multimode Plate Reader,株式会社パーキンエルマージャパン製)で発光量を測定し、各ウェルの生細胞数の指標とした。薬剤未処理群(コントロール)の発光量を対照として、下記の式(式B)を用いて本発明化合物による細胞増殖の抑制率(%)を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの50%まで抑制される濃度を求めた(IC50(μM))。
T:被験化合物を添加したウェルの発光量
C:被験物質を添加しなかったウェルの発光量
その結果を下記表17に示す。
カルボニックアンヒドラーゼII酵素活性阻害の測定は、カルボニックアンヒドラーゼIIが4-ニトロフェニルアセテート(4-NPA)(Sigma-Aldrich製)を分解するエステラーゼ活性を測定することで測定した。精製カルボニックアンヒドラーゼII溶液(C6624、 Sigma-Aldrich製)をAssay buffer(50mM Tris-HCl(pH7.5))で100nMに希釈し、披験物質40μLを含む96ウェルプレート(3695、Costar製)に50μL添加した。室温下で10分間反応させたのち、DMSOに溶解することで用事調整した500mM 4-NPA溶液をAssay Bufferで10倍希釈した50mM 4-NPA溶液を各wellに10μL添加し、室温下で30分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー(SpectraMax 250、 Molecular Devices製)で405nmの吸光度を測定した。カルボニックアンヒドラーゼIIを加えていないウェルの吸光度を差し引き、酵素によるエステルの加水分解反応の活性値を次の式(式C)にて計算した。
T:被験化合物を添加したウェルの吸光度
C:被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
B:披験物質およびカルボニックアンヒドラーゼIIを添加しなかったウェルの吸光度
その結果を下記表18に示す。
細胞株、培養プレート、ウェル当たりの細胞播種数を表19に記載の条件とする以外、試験例2と同様に、被験化合物の細胞増殖阻害能を判定した。なお、培養プレートは384ウェルプレート(#3571,CORNING社製)を用いた。
ヒト結腸癌株HCT-116をPBS中で洗浄し、4×107細胞/mLの濃度で懸濁した。この細胞懸濁液0.1 mLを6週齢のBALB/cAJcl-nu/nuマウス(CREA Japan, Inc.製)の右側胸部皮下に移植した。
TVが100~300 mm3に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付け、その日をDay 1とし、その日のTVをTV1、体重をBW1とした。
T/Cn(%)=(試験終了日における各薬剤投与群の平均RTV)/(試験終了日におけるコントロール群の平均RTV)×100 (式F)
BWCn(%)=BWn・BW1(式G)
その結果をの図1及び図2並びに次下記表下記表21に示す。
実施例55化合物塩酸塩を用いること、TVが100~200 mm3に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付けること以外、試験例5と同様に、ヒト腫瘍に対する腫瘍増殖抑制効果を判定した。
試験例5と同様にして、ただし、実施例122化合物塩酸塩及び実施例64化合物塩酸塩、ヒト急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞株CCRF-CEMを用い、TVが140~380 mm3に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付け、ヒト腫瘍に対する腫瘍増殖抑制効果を判定した。
Claims (10)
- 下記一般式(A)
Xは、-O-、-CH2-又は-CH=であり;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり;
R2は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり;
R3は、ビニレン基、エチニレン基、C6-C14アリーレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基であり;
R4は、結合、メチレン基又はC3-C7シクロアルキリデン基であり;
R5は、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC3-C7飽和シクロアルキル基、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
R6は、
ハロゲン、
水酸基、
シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基、
カルバモイル基、
C1-C6アルコキシカルボニル基、
N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、
置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノ基、
置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、
C1-C6アルキルチオ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基である。
R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。]
で表される化合物又はその塩。 - 一般式(A)において、R1が水素、フッ素又は水酸基であり;
R2が水素、フッ素又は水酸基であり;
R3がエチニレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を1~4個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(A)において、R1が水酸基であり;
R2が水素又は水酸基であり;
R3がエチニレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を2個有する単環のヘテロアリーレン基であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC3-C7飽和シクロアルキル基、1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;
R6がハロゲン;水酸基;シアノ基;置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基;カルバモイル基;C1-C6アルコキシカルボニル基;N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基;置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びC1-C6アルキル基のいずれかを有していてもよく、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基;アミノ基;置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノ基;置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-6アルコキシ基;置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基;C1-C4アルキルチオ基;C1-C4アルキルスルホニル基;又はアミノスルホニル基である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(A)において、R1が水酸基であり;
R2が水素又は水酸基であり;
R3がエチニレン基、又はN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を2個有する単環のヘテロアリーレン基であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC3-C7飽和シクロアルキル基;1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基
であり;
R6がフッ素;塩素;水酸基;シアノ基;置換基としてフェノキシ基を有していてもよいC1-C6アルキル基;カルバモイル基;C1-C6アルコキシカルボニル基;置換基としてハロゲン、水酸基及びC1-C4アルキル基からなる群より選択される少なくとも1種を有していてもよいピリジニル基;アゼチジニル基;ヒドロキシアゼチジニル基;チオモルホリニル基;ジオキシドチオモルホリニル基;メチルピペラジニル基;ヒドロキシピペリジニル基;オキソピペリジニル基;ピペリジニル基;ヒドロキシピロリジニル基;オキソピロリジニル基;ピロリジニル基;カルボキシルピロリジニル基;フルオロピロリジニル基;モルホリニル基;9-オキサ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル基;3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル基;アミノ基;メチルアミノ基;エチルアミノ基;イソプロピルアミノ基;ヒドロキシエチルアミノ基;-ジメチルアミノ基;フェニルメチルアミノ基;置換基としてハロゲン、C3-C7飽和シクロアルキル基並びにN、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基;置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基;C1-C4アルキルチオ基;C1-C4アルキルスルホニル基;又はアミノスルホニル基である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、請求項1~3に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(A)において、R1が水酸基であり;
R2が水酸基であり;
R3がエチニレン基であり;
R4が結合であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいC6-C10不飽和シクロアルキル基、又は1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;
R6がフッ素;塩素;水酸基;シアノ基;メチル基;3-フルオロピロリジニル基;モルホリニル基;チオモルホリニル基;3-ヒドロキシアゼチジニル基;アゼチジニル基;アミノ基;Nメチルアミノ基;置換基としてハロゲン及びC3-C7飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいC1-C6アルコキシ基;又はC1-C4アルキルチオ基である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、請求項1~4に記載の化合物又はその塩。 - 一般式(A)において、Yは、-NH-であり;
R1が水酸基であり;
R2が水酸基であり;
R3がエチニレン基であり;
R4が結合であり;
R5が1個若しくは複数個のR6を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は
1個若しくは複数個のR6を有していてもよい、N、S及びOからなる群より選択される少なくとも1種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり;
R6がフッ素;メチル基;3-フルオロピロリジニル;3-ヒドロキシアゼチジニル;アゼチジニル;アミノ基;N-メチルアミノ基;シクロプロピル基を有していてもよいC1-C6アルコキシ基;又はC1-C4アルキルチオ基である(R6が2個以上存在する場合、複数のR6は同一であっても異なっていてもよい。)、請求項1~5に記載の化合物又はその塩。 - 4-アミノ-5-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-(4-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メチルアミノ)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-プロポキシ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
8-[2-[4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン;
4-アミノ-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-5-[2-(2-エチルスルファニル-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-5-[2-[2-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-フェニル]エチニル]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
8-[2-[4-アミノ-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンチル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]エチニル]-7-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン;
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;及び
4-アミノ-7-[(1R,4R,5S)-4,5-ジヒドロキシ-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]シクロペンタ-2-エン-1-イル]-5-[2-(2-フルオロ-6-メチルスルファニル-フェニル)エチニル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン;並びにこれらの化合物の塩からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするNAE阻害剤。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
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