JP6192741B2 - 新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にｎａｅ阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び／又は治療剤 - Google Patents

新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にｎａｅ阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び／又は治療剤 Download PDF

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年６月２４日に出願された、日本国特許出願第２０１４−１２９７４０号明細書及び２０１５年２月１０日に出願された、日本国特許出願第２０１５−０２４７８５号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。本発明は、新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にＮＡＥ阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び／又は治療剤に関する。
ユビキチンを始めとするユビキチン様小分子（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｕｂｌ）と呼ばれる一群の蛋白質は、対応する活性化酵素であるＥ１、転移酵素であるＥ２との結合を経て標的蛋白質に共有結合により付加されることで標的の酵素活性、安定性、細胞内局在といった様々な特性に影響する（非特許文献１）。
Ｕｂｌの一種であるＮｅｄｄ８は、Ｎｅｄｄ８特異的な活性化酵素であるＡＰＰＢＰ１−ＵＢＡ３ヘテロダイマー（ＮＡＥ）によりＡＴＰ依存的に活性化される。その後、Ｅ２（Ｕｂｃ１２）に転移され、さらにＣｕｌｌｉｎと呼ばれる一連の標的蛋白質に付加される。標的蛋白質にＮｅｄｄ８が付加されることをＮｅｄｄｙｌａｔｉｏｎという。ＣｕｌｌｉｎへのＮｅｄｄｙｌａｔｉｏｎはＣｕｌｌｉｎファミリー蛋白質およびアダプター蛋白質による複合体をとることで機能するＣｕｌｌｉｎ Ｒｉｎｇ Ｌｉｇａｓｅ（ＣＲＬ）の活性（Ｌｉｇａｓｅ基質へのユビキチン付加能）を亢進させる。ＣＲＬによりユビキチン化された蛋白質群はプロテアソームによる分解を受ける。ＣＲＬの基質としては、ｐ２７、ｐ２１、およびリン酸化Ｉκ−Ｂなど細胞周期調節及び細胞内のシグナル伝達を担い、かつ腫瘍での低下が報告されている蛋白質が多数知られている（非特許文献２、３）。つまり、ＮＡＥはＮｅｄｄ８の活性化を通じ、ＣＲＬ基質蛋白質群のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を促すことで、腫瘍細胞の増殖及び生存維持に寄与している。
ＮＡＥの生理的機能上、ＮＡＥ阻害剤は腫瘍の生存及び増殖に関わる複数のシグナル伝達経路に同時に作用を及ぼすことができるという特徴を有することから、ＮＡＥ阻害剤は広範でかつ効果的な抗腫瘍作用を持つ薬剤となりうる事が期待されている。ＮＡＥによるＮｅｄｄ８活性化機能を阻害する化合物としてＮ−［（１Ｓ）−１−インダニル］−７−［（１Ｒ）−３α−ヒドロキシ−４α−（スルファモイルオキシメチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（以下、「ＭＬＮ４９２４」という）等が知られている（特許文献１）。ＭＬＮ４９２４はピロロピリミジン骨格を有する化合物であるが、その４位に置換基を有するアミノ基を有することを特徴とし、Ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ阻害を通じてＣｕｌｌｉｎ Ｒｉｎｇ Ｌｉｇａｓｅ基質蛋白質群の蓄積が起こり、その結果として細胞増殖の停止及びアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。現在、ＭＬＮ４９２４は、抗腫瘍剤として開発が進められており（特許文献２）、単剤での開発に加え各種抗がん剤との併用試験も実施されている（非特許文献５、６）。しかしながら、投与されたＭＬＮ４９２４は血液中においてその多くが赤血球へ移行することから、本来の薬効をもたらすための血漿中での濃度低下の影響が指摘されている（非特許文献６）。更に、カルボニックアンヒドラーゼＩＩは正常な臓器、例えば赤血球、腎臓、脳、眼などにおいても高レベルで発現し機能しているところ、ＭＬＮ４９２４はカルボニックアンヒドラーゼＩＩを阻害するため、副作用の惹起、具体的には、電解質異常、眼圧低下、代謝性アシドーシス、多尿、尿路結石、感覚異常が懸念される（非特許文献８）。よって、ＮＡＥ阻害活性を持ちつつ、カルボニックアンヒドラーゼＩＩ阻害を低減させた、新しいタイプのＮＡＥ阻害剤が求められている。
国際公開ＷＯ２００６０８４２８１号 国際公開ＷＯ２０１２０６１５５１号
Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００９ １０ （５）： ３１９−３１． Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１０１；１（７）：６９０−６９９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０００ １８３：１０−１７ Ｎａｔｕｒｅ． ２００９ ９；４５８（７２３９）：７３２−６ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２０１４ １３（６）；１６２５−１６３５ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２０１２ １１（４）：９４２−９５１ ９ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩＳＳＸ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ１０８ Ｉｓｒａｅｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００３： ５： ＡＰＲＩＬ： ２６０−２６３
本発明の課題は、ＮＡＥ阻害作用、及び細胞増殖抑制効果を有すると共に、カルボニックアンヒドラーゼＩＩ阻害活性が減弱した新規なピロロピリミジン化合物又はその塩を提供することにある。また本発明の他の課題は、ＮＡＥ阻害作用に基づき、該ＮＡＥが関与する疾患、特に腫瘍の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
本発明者らは、ＮＡＥ阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、ピロロピリミジン骨格の５位（一般式（Ａ）中のＲ３）にビニレン基、エチニレン基、アリーレン基、又はヘテロアリーレン基を有することを特徴とする下記一般式（Ａ）
［式中
は、一重結合又は二重結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝であり；
Ｙは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
Ｒ３は、ビニレン基、エチニレン基、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ４は、結合、メチレン基又はＣ３−Ｃ７シクロアルキリデン基であり；
Ｒ５は、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、
ハロゲン、
水酸基、
シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
カルバモイル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、
置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、
置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基
である。
Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。］
で表される新規化合物又はその塩が、ＮＡＥに対して極めて優れた阻害作用を有し、さらに腫瘍細胞株に対する優れた細胞増殖抑制効果を有することを見出し、かつ当該化合物又はその塩がカルボニックアンヒドラーゼＩＩ阻害活性が抑制されていることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明により、ＮＡＥ阻害剤として有用な上記一般式（Ａ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れたＮＡＥ阻害活性を有し、且つ、腫瘍細胞に対する増殖抑制を示すことが明らかになった。また、本発明化合物又はその塩は、カルボニックアンヒドラーゼＩＩ阻害活性が抑制されていることから、赤血球移行による血漿中濃度低下の影響を受けない。従って、本発明化合物又はその塩は、腫瘍の予防及び／又は治療に極めて有用である。
実施例1で得られた化合物によるHCT-116に対する増殖抑制効果 実施例1で得られた化合物による体重変動 実施例55で得られた化合物によるHCT-116に対する増殖抑制効果 実施例55で得られた化合物による体重変動 実施例122及び実施例64で得られた化合物によるCCRF-CEMに対する増殖抑制効果 実施例122及び実施例64で得られた化合物による体重変動
前記一般式（Ａ）において示される各基は、具体的には次の通りである。
一般式（Ａ）において、Ｒ３で示される「Ｃ６−Ｃ１４アリーレン基」とは、炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式の２価の芳香族炭化水素基を示す。具体的にはフェニレン基、ナフチレン基、テトラヒドロナフチレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基、又はナフチレン基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ３で示される「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜３個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である。具体的には、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、チエニレン基、フリレン基、ピロリレン基、オキサゾリレン基、イソキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、チアジアゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピリジレン基、ピラジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、トリアゾロピリジレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾチエニレン基、ベンゾフラニレン基、プリニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、キナゾリニレン基、キノキサリレン基、メチレンジオキシフェニレン基、エチレンジオキシフェニレン基、ジヒドロベンゾフラニレン基、ベンゾキサジニレン基、ジヒドロベンゾキサジニレン基、クロマニレン基、チオクロマニレン基、１，１−ジオキシチオクロマニレン基、ジヒドロベンゾチエニレン基、１，１−ジオキシジヒドロベンゾチエニレン基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜３個有する単環のヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する単環、５員のヘテロアリーレン基であり、特に好ましくは、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、チエニレン基、オキサゾリレン基である。
一般式（Ａ）において、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキリデン基」とは、炭素数３〜７の単環の飽和アルキリデン基を示し、具体的には、
が挙げられる。好ましくは、シクロプロピリデン基である。
本明細書において「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の一価の炭化水素環基を意味する。特に明記しない限り、「シクロアルキル」には、単環式のものと、二環式、三環式等の複数の環を有するものの両方が包含される。
本明細書において「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の一価の複素環基を意味する。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」には、単環式のものと、二環式、三環式等の複数の環を有するものの両方が包含される。
一般式（Ａ）において、Ｒ５で示される「１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基」のＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基とは、炭素数３〜７の環状の飽和炭化水素基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロヘキシル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ５で示される「１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基」のＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基とは、炭素数６〜１０の、単環又は二環の不飽和炭化水素基を示す。具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３−ジヒドロインデニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、２，３−ジヒドロインデニル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ５で示される「１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基」の、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基とは、具体的にはヘキサメチレンイミノ基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジノ基、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜３個有する単環又は二環の、５員〜１０員の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジノ基、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基、及び１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「ハロゲン」としては、具体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、及び塩素である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」のＣ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。好ましくはメチル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」のＣ１−Ｃ６アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」のハロゲンとは、上記のハロゲンを示し、好ましくはフッ素である。置換するハロゲンの個数は１〜３個であり、好ましくは２又は３個である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」のＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基とは、炭素数３〜７の飽和シクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基である。置換するＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基の個数は好ましくは１個である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」のＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基とは、上記の不飽和ヘテロシクロアルキル基を示す。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜３個有する単環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１又は２個有する、単環の５員〜６員の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、特に好ましくはピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基である。置換する当該不飽和ヘテロシクロアルキル基の個数は、好ましくは１個である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」として、好ましくは、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、ピラゾール−１−イルメトキシ基、エトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基」として、好ましくは、ベンジルオキシ基、及び３−カルバモイルベンジルオキシ基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基」のモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基とは、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基のうち、Ｃ１−Ｃ４アルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示す。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、及びイソプロピルアミノ基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基」として好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、及びフェニルメチルアミノ基（ベンジルアミノ基）である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、上記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチル−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン−２−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基」とは、上記の不飽和ヘテロシクロアルキル基を示し、好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜２個有する単環の、５員〜６員の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはピリジル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」のＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基とは、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、４−オキソ−１−ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基等が挙げられる。好ましくは、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜４個有する単環又は二環の、５員〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、４−オキソ−１−ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ基、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」のハロゲンとは、先に例示したものが挙げられ、フッ素、塩素等が好ましく、フッ素がより好ましい。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」のＣ１−Ｃ６アルキル基とは、先に例示したアルキル基のうち炭素数１〜６のもの等が挙げられ、好ましくはメチル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基」として、好ましくは、アゼチジニル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、ピロリジニル基、３−フルオロピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−カルボキシ−１−ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、４−オキソ−１−ピペリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、ピペラジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−オキソ−１−ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ基、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を有するチオ基を示し、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、及びエチルチオ基である。
一般式（Ａ）において、Ｒ６で示される「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記のＣ１−Ｃ６アルキル基を有するスルホニル基を示し、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基、及びエチルスルホニル基である。
一般式（Ａ）におけるＹは−ＮＨ−又は−Ｏ−であり、好ましくは、−ＮＨ−である。
一般式（Ａ）におけるＲ１は水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり、好ましくは、水素、フッ素又は水酸基であり、更に好ましくは、水酸基である。
一般式（Ａ）におけるＲ２は水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり、好ましくは、水素、フッ素又は水酸基であり、更に好ましくは、水素又は水酸基であり、特に好ましくは、水酸基である。
一般式（Ａ）におけるＲ３は、好ましくは、エチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、エチニレン基である。
一般式（Ａ）におけるＲ４は、好ましくは、結合である。
一般式（Ａ）におけるＲ５は、好ましくは、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
より好ましくは、１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いフェニル基及びナフチル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
更に好ましくは、１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いフェニル基、又は不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、特に好ましくは１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いフェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジノ基、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基、又は１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基である。
Ｒ５が不飽和ヘテロシクロアルキル基である場合、好ましくは、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル基等であり、より好ましくは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基である。上記に列挙した不飽和ヘテロシクロアルキル基は、１個又は複数個のＲ６で置換しても良い。
Ｒ５がＲ６を有する場合、Ｒ６の個数は、例えば、１〜５個であり、好ましくは１〜３個である。
Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、Ｒ６は、以下のいずれかである：
（ｉ−１）ハロゲン、
（ｉ−２）水酸基、
（ｉ−３）シアノ基、
（ｉ−４）置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
（ｉ−５）カルバモイル基、
（ｉ−６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（ｉ−７）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉ−８）置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉ−９）アミノ基、
（ｉ−１０）置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、
（ｉ−１１）置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉ−１２）置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
（ｉ−１３）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、
（ｉ−１４）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、
（ｉ−１５）アミノスルホニル基。
Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｉｉ−１）ハロゲン、
（ｉｉ−２）水酸基、
（ｉｉ−３）シアノ基、
（ｉｉ−４）置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
（ｉｉ−５）カルバモイル基、
（ｉｉ−６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ−７）Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜２個有する単環の、５員〜６員の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉｉ−８）置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜４個有する単環又若しくは二環の、５員〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｉｉ−９）アミノ基、
（ｉｉ−１０）置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、
（ｉｉ−１１）置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｉ−１２）置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
（ｉｉ−１３）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、
（ｉｉ−１４）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、又は
（ｉｉ−１５）アミノスルホニル基。
Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｉｉｉ−１）フッ素、塩素
（ｉｉｉ−２）水酸基、
（ｉｉｉ−３）シアノ基、
（ｉｉｉ−４）置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
（ｉｉｉ−５）カルバモイル基、
（ｉｉｉ−６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（ｉｉｉ−７）ピリジニル基、
（ｉｉｉ−８）アゼチジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、チオモルホリニル基、ジオキシドチオモルホリニル基、メチルピペラジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリジニル基、カルボキシルピロリジニル基、フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基、
（ｉｉｉ−９）アミノ基、
（ｉｉｉ−１０）メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、
（ｉｉｉ−１１）置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
（ｉｉｉ−１２）置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
（ｉｉｉ−１３）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、
（ｉｉｉ−１４）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基
（ｉｉｉ−１５）アミノスルホニル基。
Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｉｖ−１）フッ素、塩素
（ｉｖ−２）水酸基、
（ｉｖ−３）シアノ基、
（ｉｖ−４）メチル基、
（ｉｖ−７）３−フルオロピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、３−ヒドロキシアゼチジニル基、アゼチジニル基、
（ｉｖ−９）アミノ基、
（ｉｖ−１０）メチルアミノ基、
（ｉｖ−１１）置換基としてハロゲン及びＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
（ｉｖ−１３）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基。
Ｒ５が１個又は複数個のＲ６を有する場合、一般式（Ａ）におけるＲ６は、より好ましくは、以下のいずれかである：
（ｖ−１）フッ素、
（ｖ−４）メチル基、
（ｖ−７）３−フルオロピロリジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、及びアゼチジニルからなる群より選択される飽和ヘテロシクロアルキル基、
（ｖ−９）アミノ基、
（ｖ−１０）メチルアミノ基、
（ｖ−１１）シクロプロピル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
（ｖ−１３）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基。
Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。
一般式（Ａ）で表わされる化合物として、好ましくは通常公知の方法によって試験できるＮＡＥに対する酵素阻害活性が強い化合物であり、更に好ましくはその酵素を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）が０．０３μＭ以下である化合物であり、更に好ましくはそのＩＣ５０値が０．０１μＭ以下である化合物であり、特に好ましくはそのＩＣ５０値が０．００３μＭ以下である化合物である。
また、一般式（Ａ）で表わされる化合物として、好ましくは通常公知の方法によって試験できる腫瘍増殖の抑制活性が強い化合物であり、更に好ましくは腫瘍増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）が０．０１μＭ以下である化合物であり、特に好ましくはそのＩＣ５０値が０．００３μＭ以下である化合物である。
また、一般式（Ａ）で表わされる化合物として、好ましくは通常公知の方法によって試験できるカルボニックアンヒドラーゼＩＩに対する酵素阻害活性が弱い化合物であり、更に好ましくはその酵素を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）が０．０３μＭ以上である化合物であり、更に好ましくはそのＩＣ５０値が０．１μＭ以上である化合物であり、更に好ましくはそのＩＣ５０値が０．３μＭ以上である化合物であり、特に好ましくはそのＩＣ５０値が１．０μＭ以上である化合物である。
更にまた、好ましい本発明化合物としては、一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水素、フッ素又は水酸基であり；
Ｒ２が水素、フッ素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜４個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、化合物又はその塩が挙げられる。
さらに好ましくい本発明化合物として、一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良い、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６が
ハロゲン、
水酸基、
シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
カルバモイル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、
置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、
置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基
である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物又はその塩が挙げられる。
さらに好ましい本発明化合物として、一般式（Ａ）において、Ｒ１は、水酸基であり；
Ｒ２が水素又は水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５は、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基；１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基
であり；
Ｒ６がフッ素、塩素、水酸基、シアノ基、
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基として、ハロゲン、水酸基及びＣ１−Ｃ４アルキル基からなる群より選択される少なくとも１種を有していてもよいピリジニル基、
アゼチジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、チオモルホリニル基、ジオキシドチオモルホリニル基、メチルピペラジニル基、ヒドロキシピペリジニル基、オキソピペリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、オキソピロリジニル基、ピロリジニル基、カルボキシルピロリジニル基、フルオロピロリジニル基及びモルホリニル基からなる群より選択される飽和ヘテロシクロアルキル基、
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基
９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、
３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基、
置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基
である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物又はその塩が挙げられる。
さらに好ましい本発明化合物として、一般式（Ａ）において、
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は
１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６が
フッ素、
塩素、
水酸基、
シアノ基、
メチル基、
３−フルオロピロリジニル基、
モルホリニル基、
チオモルホリニル基、
３−ヒドロキシアゼチジニル基、
アゼチジニル基、
アミノ基、
メチルアミノ基、
置換基としてハロゲン及びＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、又は
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、
である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物又はその塩が挙げられる。
さらに好ましい本発明化合物として、一般式（Ａ）において、Ｙは、−ＮＨ−であり；
Ｒ１が水酸基であり；
Ｒ２が水酸基であり；
Ｒ３がエチニレン基であり；
Ｒ４が結合であり；
Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は
１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ６が
フッ素、
メチル基、
３−フルオロピロリジニル、
３−ヒドロキシアゼチジニル、
アゼチジニル、
アミノ基、
メチルアミノ基、
シクロプロピル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、又は
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、
である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、化合物又はその塩が挙げられる。
好ましい本発明化合物としては、より具体的には：
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル］モルホリン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−４，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］チオモルホリン；
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［４−（アゼチジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルファニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−［２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル スルファメート等またはこれらの化合物の塩が例示できる。
更に好ましくは、
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−４，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−５−［２−［４−（アゼチジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン；
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルファニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−［２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン等またはこれらの化合物の塩が例示できる。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する：
本発明化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法Ａ
［式中、Ｚ１及びＺ２は同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、アミノ基、シアノ基又はその保護体を示す。
Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。
Ｒ３は、ビニレン基、エチニレン基、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基を示す。
Ｒ４は、一重結合、メチレン基又はＣ３−Ｃ７シクロアルキリデンを示す。
Ｒ５は１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基、
１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良いＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は
１個若しくは複数個のＲ６で置換しても良い、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基
を示す。
Ｒ６は、
ハロゲン；
水酸基；
シアノ基；
置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；
置換基としてハロゲン、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基及びカルバモイル基のいずれかを有していてもよいＣ４−Ｃ７不飽和シクロアルキル基；
Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基；
置換基としてハロゲン、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、ジオキシド基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基；
アミノ基；
置換基として水酸基又はフェニル基を有していてもよいモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基；
置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；
Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基；
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、又は
アミノスルホニル基を示す。
Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。
は、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は＝ＣＨを示す。］
（工程１）
本工程は、一般式（１）で表される化合物（本明細書中において、一般式（１）で表わされる化合物を単に化合物（１）と示すこともある。同様に、一般式２〜３０で表わされる化合物を単に化合物（２）〜（３０）と示すこともある。）を原料とし、窒素求核剤を用いた光延反応の後、脱保護反応を経て化合物（２）を製造する方法である。
化合物（１）において、Ｚ１及び／又はＺ２が水酸基の保護体を示す場合、かかる保護体としては、ジメチルアセタール基、ベンジリデンアセタール基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等が挙げられる。Ｚ１及びＺ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に、
［式中、Ｒａは、同一又は異なって、水素、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル又はシクロペンチルを示す。］
等の構造をとってもよい。窒素求核剤としてはフタルイミドが例示される。窒素求核剤としてフタルイミドを用いた場合、フタルイミドは、化合物（１） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
光延反応の方法としては、通常公知の方法、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
光延反応の方法に用いるアゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が用いられ、アゾジカルボン酸エステルの使用量としては、化合物（１） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
光延反応の方法に用いるホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が用いられ、ホスフィン化合物の使用量としては、化合物（１） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。窒素求核剤の保護基除去の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
フタルイミド基除去の方法としては、単離したフタルイミド中間体、若しくは光延反応溶液を直接用い、脱保護試薬としてヒドラジン、ヒドロキシルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン等を用いることができる。脱保護試薬は、化合物（１） １モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。
溶媒としてアルコール性溶媒（エタノール、メタノール等）、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程２）
本工程は、化合物（２）にスルファモイル化試薬を反応させて、化合物（３）を製造する方法である。
スルファモイル化試薬は市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、スルファモイルクロリド、１−アザ−４−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イルスルホニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド等を用いることができる。スルファモイル化試薬は、化合物（２） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
アミノ基の保護基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ＤＢＵ等を用いることができる。塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（２） １モルに対して、通常１〜３０モル、好ましくは１〜１０モルである。
溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程３）
本工程は、化合物（３）を原料として用い、カップリング反応（薗頭カップリング、鈴木−宮浦カップリング等）により化合物（４）を製造する方法である。本工程は、必要に応じ、多段階で行ってもよく、適宜保護化反応、脱保護反応を組み合わせてもよい。
例えば、化合物（４）のうち、Ｒ３がアルキニレン基を有する化合物は、化合物（３）及び化合物：Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４−Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じ）を用い、カップリング（ソノガシラ）反応により得ることができる。
この場合、化合物：Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４−Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じ）は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。当該化合物の使用量としては、化合物（３） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モル用いることができる。
本工程は、通常公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｖｏｌ．１０７， ｐ．８７４（２００７）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加し、銅試薬（例、ヨウ化銅、酢酸銅等）を共触媒として用いる。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なる。例えば、当該遷移金属触媒の使用料は、化合物（４） １モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、化合物（４） １モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。共触媒の使用量は、化合物（４） １モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．００１〜２モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好適である。塩基の使用量は、化合物（４） １モルに対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されない。例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
また、本工程は、化合物（３）及び置換基−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じ。）を有する有機ホウ素化合物（ホウ酸化合物、ホウ酸エステル等）を用い、鈴木−宮浦カップリングにより得ることもできる。
この場合、上記有機ホウ素化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。当該有機ホウ素化合物の使用量としては、化合物（３） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モル用いることができる。
この場合、鈴木−宮浦カップリングの方法としては、通常公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｖｏｌ．９５， ｐ．２４５７（１９９５）に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。
鈴木−宮浦カップリングに用いる反応触媒として、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等を用いることができる。反応触媒の使用量は、触媒の種類により異なる。触媒の使用量は、化合物（３） １モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）、水等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程４）
本工程は、化合物（４）のアミノ基保護を脱保護して化合物（５）を製造する方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（４） １モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。
上記製造法Ａに原料として用いる化合物（１）は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。例えば、一般式１におけるＺ１、Ｚ２が水酸基の特定の保護体である化合物（７）は、下記製造法Ｂにより製造することができる。
製造法Ｂ
［式中、Ｒａは、同一又は異なって、水素、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルを示す。］
（工程５）
本工程は、化合物（６）が有する水酸基のうち２つを保護化して化合物（７）を製造する方法である。保護化試薬としては、ジアルコキシアルカン等を挙げることができる。保護化試薬は、化合物（６） １モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜１０モル用いることができる。
保護化の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
反応触媒として、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、過塩素酸、硫酸等を用いることができる。反応触媒を用いる場合、その使用量は、触媒の種類により異なる。例えば、化合物（６） １モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
また、一般式（１）におけるＺ１及びＺ２が水酸基の特定の保護体である化合物（１５）は、下記製造法Ｃにより製造することもできる。
製造法Ｃ
［式中、Ｐ２は水酸基の保護基を示す。Ｒａは前記に同じ。］
（工程６）
本工程は、化合物（８）が有する水酸基のうち２つを保護化して化合物（９）を製造する方法である。かかる保護化反応は、工程５と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は、化合物（９）の異性体混合物と２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドとを塩基存在下で反応させて、ピロロピリミジン化合物（１０）の異性体混合物を製造する方法である。
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドは、化合物（９） １モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜３モル用いることができる。
当該反応は、通常公知の方法、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２６（１６）， ２００１−２（１９８５）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ等を用いることができる。塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（９） １モルに対して、通常１〜１００モル、好ましくは１〜２０モルである。
溶媒としては、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程８）
本工程は、化合物（１０）の異性体混合物を酸触媒存在下で一方の異性体化合物（１１）に収束させる方法である。
酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、過塩素酸、硫酸等を用いることができる。その使用量は、化合物（１０） １モルに対して、通常０．００１〜１０モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
溶媒としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは１〜４８時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程９）
本工程は、化合物Ｐ２−Ｃｌ（式中、Ｐ２は水酸基の保護基を示す。）を用いて化合物（１１）が有する水酸基を保護する方法である。
当該反応は、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
化合物Ｐ２−Ｃｌにおいて、Ｐ２で表される水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
当該化合物は、市販品であるか、又は公知の方法に準じて製造することができる。当該化合物は、化合物（１１） １モルに対して、１〜２０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ等を用いることができる。その使用量は、化合物（１１） １モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程１０）
本工程は化合物（１２）にヨードスクシンイミドを反応させて、ヨウ素原子を導入し化合物（１３）を製造する工程である。
ヨウ素化の方法としては、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法、若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。
ヨードスクシンイミドは、化合物（１２） １モルに対して、１〜２０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。
溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程１１）
本工程は、化合物（１３）の水酸基の保護を脱保護して化合物（１４）を製造する工程である。
脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を用いた場合、脱保護試薬にはテトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。試薬の使用量は、化合物（１３） １モルに対して、好ましくは１〜１０モルである。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、エーテル類（例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜８０℃であり、好ましくは０〜５０℃である。
（工程１２）
本工程は、化合物（１４）と、アンモニア又はその塩とを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、化合物（１４） １モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃である。反応時間は、通常、５分〜７日間、好ましくは３０分〜７２時間である。
製造法Ｄ
また、一般式１におけるＺ１が水酸基であり、Ｚ２が水素であり、かつＸがＣＨ２である化合物である化合物（１９）は、下記製造法Ｄにより製造することができる。
（工程１３）
本工程は、化合物（１６）と２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドとを反応させる方法である。かかる反応は、工程７と同様の方法により行うことができる。
（工程１４）
本工程は工程１３の反応生成物にヨードスクシンイミドを反応させて、ヨウ素原子を導入する工程である。かかる反応は、工程１０と同様の方法により行うことができる。
（工程１５）
本工程は、工程１４の反応生成物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、化合物（１９）を製造する方法である。かかる反応は、工程１２と同様の方法により行うことができる。
化合物（２０）
また、一般式１におけるＺ１が水酸基であり、Ｚ２が水素であり、かつＸがＯである化合物（２０）は公知である。
製造法Ｅ
また、本発明化合物のうち、Ｒ１及びＲ２がともに水酸基であり、かつ
が＝ＣＨ−を示す化合物である、化合物（２７）は、下記製造法Ｅにより製造することができる。
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。］
（工程１６）
本工程は化合物（２１）が有するカルボキシル基を還元することにより化合物（２２）を得る方法である。本工程は、還元剤の存在下にて行われる。本工程において還元剤は、化合物（２１） １モル対し、１〜２０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン試薬（例えばジボラン）及び水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程１７）
本工程は、化合物（２２）を原料とし、求核剤として４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、光延反応により化合物（２３）を製造する方法である。
かかる反応は、工程１と同様の方法により行うことができる。
（工程１８）
本工程は、化合物（２３）と、アンモニア又はその塩とを反応させて、化合物（２４）を製造する方法である。かかる反応は、工程１２と同様の方法により行うことができる。
（工程１９）
本工程は、化合物（２４）の水酸基の保護を脱保護して化合物（２５）を製造する工程である。かかる反応は、工程１１と同様の方法により行うことができる。
（工程２０）
本工程は、化合物（２５）を原料とし、求核剤としてｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルカーバメートを用いて、光延反応により化合物（２６）を製造する方法である。
かかる反応は、工程１と同様の方法により行うことができる。
（工程２１）
本工程は、化合物（２６）を原料として用い、カップリング反応（薗頭カップリング、鈴木−宮浦カップリング等）の後、アミノ基保護を脱保護して化合物（２７）を製造する工程である。かかる反応は、工程３及び工程４と同様の方法により行うことができる。
製造法Ｆ
また、本発明化合物のうち、かつＲ１及びＲ２が同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、アミノ基、シアノ基又はその保護体を示す化合物である、化合物（２９）は、下記製造法Ｆにより製造することができる。
［式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１及びＺ２は、前記に同じ。］
（工程２２）
本工程は、化合物（１）を原料として用い、カップリング反応（薗頭カップリング、鈴木−宮浦カップリング等）により化合物（２８）を製造する方法である。かかる反応は、工程３と同様の方法により行うことができる。
（工程２３）
本工程は、化合物（２８）にスルファモイル化試薬を反応させて、化合物（２９）を製造する方法である。
かかる反応は、工程２と同様の方法により行うことができる。本工程は、必要に応じ、多段階で行ってもよく、適宜脱保護反応を組み合わせてもよい。
製造法Ｇ
また、本発明化合物のうち、化合物（３２）は、下記製造法Ｇにより製造することができる。
［式中、Ｐ１、Ｚ１、及びＺ２は前記に同じ。
Ｒｂは、前記Ｒ６に同じ。
Ｒｃは、置換しても良いアルキル基、を示す。］。
（工程２４）
本工程は化合物（３０）を酸化することにより化合物（３１）を得る方法である。本工程は、酸化剤の存在下にて行われる。本工程において酸化剤は、化合物（３０） １モル対し、１〜２０モル用いることができ、好ましくは１〜５モル用いることができる。酸化剤としては、オキソン、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、水、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は、０．１〜１００時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
（工程２５）
本工程は、化合物（３１）のアミノ基保護を脱保護して化合物（３２）を製造する工程である。かかる反応は、工程４と同様の方法により行うことができる。
上記製造法Ａ〜Ｇの各工程で得られる各々の化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。斯かる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性のヘテロシクロアルキル基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性ヘテロシクロアルキル基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩が挙げられる。
本発明化合物又はその塩は、優れたＮＡＥ阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。対象となる悪性腫瘍の種類は特に制限はされない。例えば、上皮性癌（例えば、呼吸器系癌、消化器系癌、生殖器系癌、分泌系癌等が挙げられる。）、肉腫、造血器腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経腫瘍等が挙げられ、
好ましくは、上皮性癌、肉腫、造血器腫瘍であり、より好ましくは、消化器系癌、肉腫、造血器腫瘍である。また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限はされない。例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、
好ましくは、結腸・直腸癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、骨・軟部肉腫、皮膚癌である。
また、造血器腫瘍としては、例えば、骨髄系腫瘍（例えば、リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性白血病、慢性白血病等が挙げられる。）、リンパ系腫瘍などが挙げられる。
骨髄系腫瘍として、より具体的には、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、急性骨髄性白血病（AML）および関連前駆細胞腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（CML）、骨髄異形成症候群（MDS）等が挙げられ、好ましくは、急性白血病であり、特に好ましくは、急性骨髄性白血病である。
リンパ系腫瘍として、前駆型リンパ球系腫瘍、成熟B細胞腫瘍、成熟T細胞およびNK細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫等が挙げられ、好ましくは、前駆型リンパ球系腫瘍、成熟B細胞腫瘍、成熟T細胞およびNK細胞腫瘍である。リンパ系腫瘍であってホジキンリンパ腫ではないものを非ホジキンリンパ腫とも総称される。
前駆形リンパ系腫瘍としては、Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫(ALL)、芽球NK細胞リンパ腫を含むその他の芽球性リンパ腫等が挙げられ、このましくはTリンパ芽球性白血病/リンパ腫である。
成熟B細胞腫瘍としては、慢性リンパ性白血病/小細胞リンパ腫（CLL/SLL）、B細胞前リンパ球性白血病（B-PLL）、脾濾胞辺縁帯リンパ腫（SMZL）、有毛細胞白血病（HCL）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、形質細胞腫瘍、MALTリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、B細胞リンパ腫（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、バーキットリンパ腫）等が挙げられ、好ましくは、形質細胞腫瘍、B細胞リンパ腫である。
形質細胞腫瘍としては、このましくは、多発性骨髄腫である。
成熟T細胞およびNK細胞腫瘍としては、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、アグレッシブNK細胞性白血病/リンパ腫、成人T細胞性白血病/リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫―非特定型（PTCL-NOS）等が挙げられる。
ホジキンリンパ腫としては、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
造血器腫瘍は、診断法、分類法として、旧来からＦＡＢ分類が知られ、最近ではＷＨＯ分類も用いられている。本発明化合物又はその塩は、いずれの分類方法で分類される各造血器腫瘍にも広く有用である。
本発明化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤等のいずれでもよく、好ましくは、注射剤（静脈内注射等）が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。
支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布；又は軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤、注射剤、坐剤において１０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２に相当する量とするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり１３．９〜１５００ｍｇ、好ましくは５０〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものでは無い。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、またはバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨまたはバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。
分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。
ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラスまたはＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラジエント（ｔａｂｌｅ １）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ） Ｗａｔｅｒ（％） Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（％）
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．１ ５ ９５
３．０ ＳＴＯＰ
また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷａｔｅｒｓ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０Ｘ５０ｍｍ，５μｍとＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０Ｘ１０ｍｍ，５μｍを連結したものを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出： ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ぎ酸）
インジェクション量：０．１−０．５ｍＬ
＜＜略号＞＞
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒｓ：ブロード シングレット
ｂｒｍ：ブロードマルチプレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｑ：ダブルカルテット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
ｎ−ブチルリチウム：ノルマルブチルリチウム
実施例１
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を室温下アセトン（１２０ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（２４．４ｍＬ）に懸濁させた後、氷浴攪拌下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２７．８ｍＬ、６．３ｅｑ）を内温が１０℃以下を保つように滴下し加えた。得られた混合物を氷浴下で７５分間攪拌後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を内温が１５℃以下を保つようにゆっくり滴下し加えた。アセトンを減圧留去後、クロロホルム及び水を加えて５分程度攪拌した。反応溶液をセライト濾過して生じる不溶物を除いた後、水層を分離し、クロロホルムで二回抽出した。すべての有機層をあわせて水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣の茶色油状物をヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌後、生じる固体をろ取し、乾燥することで表題化合物（１０．７ｇ、７１％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．７６−５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２４−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．９７−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２．１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解後、氷冷攪拌下トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応溶液を氷冷下１．５ｈ攪拌後、反応溶液を減圧留去し、残渣に対しエタノール（３０ｍＬ）、水（９ｍＬ）およびヒドラジン１水和物（１．２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を室温下加えた。反応溶液を終夜還流下攪拌した後、反応溶液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分層し、水層を分離後酢酸エチルで抽出した。すべての有機層をあわせたのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（３．２３ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．６５−５．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．０Ｈｚ），４．１８−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．２３ｇ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解後、室温下、１−アザ−４−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イルスルホニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１塩酸塩（文献：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，１０，２６２６−２６２９）（６．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温下２時間攪拌後、沈殿物をろ別し、クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）、表題化合物（４．０ｇ、８８％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２７−９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．０４−６．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．７Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６３−３．４９（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）実施例化合物１の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼン（９．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて２時間攪拌した後、室温下トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（０．６０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（１４ｍｇ、９１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカーバメート（８．０５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温下農塩酸（１０．８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌後アセトニトリル（８０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜攪拌した。沈殿物をろ取しアセトニトリル（８０ｍＬ）で洗浄し乾燥させることにより、表題化合物塩酸塩（５．９３ｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．１，７．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ），４．１２−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
４−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−（ｏ−トリル）チアゾール
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメート（３００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（４０．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）チアゾール（２９５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２３ｍＬ）及びジメトキシエタン（５ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で１７時間攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を水で洗浄後濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解させ室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、目的物（１１０ｍｇ、４３％）を黄白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，５．５Ｈｚ），４．１４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
４−アミノ−５−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−４−エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．２７（８Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３３（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４０（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［５−（２−ピリジル）−２−チエニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−（５−エチニルチオフェン−２−イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−（２−メトキシフェニル）チアゾール
実施例２に準じ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）チアゾールの代わりに２−（２−メトキシフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ），４．２９−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（１−ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．４７（３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−（３−フェニルプロプ−１−イニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにプロプ−２−イン−１−イルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］キノリン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ），７．７６−７．７３（２Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［４−（フェノキシメチル）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−４−（フェノキシメチル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（１−フェニルシクロプロピル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（１−エチニルシクロプロピル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．１９（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．３４（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
１−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］イソキノリン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニルイソキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４８−５．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２９−５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６３−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フェニル−オキサゾール
実施例２に準じ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）チアゾールの代わりに２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．００（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７７−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ），４．２６−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
５−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］キノリン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに５−エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），８．８４−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３６（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−２−メトキシナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−１，３−ジメトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］キノリン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに８−エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｄｄ，４．１，１．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，８．５，１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．５２（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
４−アミノ−５−［２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに５−エチニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
４−アミノ−５−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３−フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．４１（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−（２−インダン−１−イルエチニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１８（３Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．１１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−メチルスルホニルフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．５７（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］モルホリン
（工程１）４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンの合成
２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼン（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）に溶解した。室温にてモルホリン（０．０４４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。室温まで空冷したのち、酢酸エチル（２．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を順次加え水層と有機層に分層した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン（４０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．１９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物２３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），４．２７−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４２−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．２２（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
４−アミノ−５−［２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３，５−ジフルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−エチニル−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにメチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．２２−４．１４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物２５の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［４−（エチルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）Ｎ−エチル−４−エチニル−３，５−ジフルオロアニリンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにエチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．０７−４．００（１Ｈ，ｂｒｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．１８−３．１１（２Ｈ，ｍ），１．２７（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物２６の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにＮ−エチル−４−エチニル−３，５−ジフルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．００（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，３．７，２．６Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［３−（イソプロピルアミノ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに３−エチニル−Ｎ−イソプロピルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．６７−６．６５（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．６７−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３５（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
４−アミノ−５−［２−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに３−エチニル−４−フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ），６．６２−６．５６（３Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．０８（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），３．５９−３．３８（５Ｈ，ｍ），２．４７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．０６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物２９の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ），４．１１−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オールの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６３−４．６０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，９．０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物３０の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
４−アミノ−５−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．３９−３．３２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３２
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに２−アミノエタノールを用いて得られた２−（（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）エタノールを、実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４７−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１３−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピロリジン−２−オンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２３−２．１５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物３３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．３３−７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．６０−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３４
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル］モルホリン
（工程１）４−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）モルホリンの合成
４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。ナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％エタノール溶液、０．１６８ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、封かん容器内１６０℃で０．５時間攪拌した。室温まで空冷したのち、酢酸エチル（５．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水（２．０ｍＬ）を順次加え水層と有機層に分層した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）モルホリン（６０ｍｇ、５４％）を緑色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），４．１２−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．２０−３．１５（４Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物３４の合成
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．０５（６Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−４，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−エトキシ−２−エチニル−３，５−ジフルオロベンゼンの合成
実施例３４、工程１に準じ、４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４８−６．３９（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（工程２）実施例化合物３５の合成
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３，５−ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．０２−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．５８（２Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４１−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．０７（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［３−（２−フルオロフェニル）プロプ−１−イニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０８（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．４０−３．３１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３７
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］チオモルホリン
（工程１）４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）チオモルホリンの合成 実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６９−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），２．６９−２．６６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物３７の合成
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）チオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４６−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５８（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−オールの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ），３．９１−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．３１−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．００（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物３８の合成
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８８−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６Ｈｚ），１．８９−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オールの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにアゼチジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１９．２，３．４Ｈｚ），４．８３−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物３９の合成
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６０−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−オールの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｒ）−ピペリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．３３−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６９−１．６０（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物４０の合成
実施例１に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ），４．１１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６Ｈｚ），１．８９−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
１−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）］−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］ピロリジン−３−カルボン酸
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピロリジン−３−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．２５（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物４１の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．５９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５９−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．０７（５Ｈ，ｍ），２．２７−２．１１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（４−オキソ−１−ピペリジル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン−４−オンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物４２の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２５−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
４−アミノ−５−［２−［４−（アゼチジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル]ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにアゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．９３−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｓ），２．４５−２．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物４３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニルピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），４．０１−３．９７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１８−３．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
４−アミノ−５−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−エチニルベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），４．００−３．９７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１９−３．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−２−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．００−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−メトキシフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニル−２−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），３．８４−３．８４（１Ｈ，ｂｒｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．０１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ），３．８４−３．８４（１Ｈ，ｂｒｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．０１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
４−アミノ−５−［２−（２−シアノフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニルベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ），４．０１−３．９８（２Ｈ，ｂｒｍ），３．１９−３．０３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
４−アミノ−５−（３−シクロヘキシルプロプ−１−イニル）−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにプロプ−２−イン−１−イルシクロヘキサンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ），３．９７−３．９４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１７−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７６−１．７２（２Ｈ，ｂｒｍ），１．６５−１．６０（２Ｈ，ｂｒｍ），１．５８−１．５４（１Ｈ，ｂｒｍ），１．４９−１．４１（１Ｈ，ｂｒｍ），１．２３−０．９３（５Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−エチニル−１−フルオロ−３−メトキシベンゼンの合成
２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、氷冷下ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、２−エチニル−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、８１％）を赤茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物５１の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２−６．７８（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
４−アミノ−５−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルピリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに５−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，８．８，２．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物５２の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．３０（６Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
４−アミノ−５−［２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−（ベンジルオキシ）−１−エチニル−２−メトキシベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．３２（６Ｈ，ｍ），６．５０−６．５５（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物５３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−１−エチニル−２−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．３２（７Ｈ，ｍ），６．７８−６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３−６．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０３（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−エチニル−３，５−ジフルオロフェノールの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６０−５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ．），３．４２（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物５４の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３，５−ジフルオロフェノールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドの合成
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（７４ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（８６ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒド（５９ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．６７（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）１−エトキシ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．６３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（工程３）実施例化合物５５の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２−６．７４（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２１（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．３４（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
実施例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５１−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−フルオロ−６−イソプロポキシベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、ヨードエタンの代わりに２−ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４４（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，８．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．５Ｈｚ），４．７２−４．６２（１Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
（工程２）２−エチニル−１−フルオロ−３−イソプロポキシベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−イソプロポキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ），６．７１−６．６５（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．５６（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
（工程３）実施例化合物５６の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−イソプロポキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８−６．７３（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
４−アミノ−５−［２−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−エチニル−３，５−ジフルオロベンゾニトリルの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物５７の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
メチル４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゾエート
（工程１）メチル４−エチニル−３，５−ジフルオロベンズイミデートの合成
３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温下炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、氷冷下ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（０．２２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分、室温にて２時間３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、メチル４−エチニル−３，５−ジフルオロベンズイミデート（１７２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物５８の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにメチル４−エチニル−３，５−ジフルオロベンズイミデートを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８５−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（２−エチニル−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９−６．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物５９の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（２−エチニル−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９−６．９４（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−フルオロ−６−プロポキシベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、ヨードエタンの代わりに１−ヨードプロパンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，８．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９３−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−エチニル−１−フルオロ−３−プロポキシベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−プロポキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｓ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（工程３）実施例化合物６０の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−プロポキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０−６．７４（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、ヨードエタンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，８．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−エチニル−１−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）実施例化合物６１の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３−６．８９（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８４−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３７（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−エトキシ−６−メトキシベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５３（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１５−４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）１−エトキシ−２−エチニル−３−メトキシベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−エトキシ−６−メトキシベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５−６．５０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物６２の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．６４（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８８−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３１（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−メトキシキノリン
（工程１）８−エチニル−７−メトキシキノリンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに７−メトキシキノリン−８−カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物６３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに８−エチニル−７−メトキシキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ），４．２９−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
（工程１）７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（１．５０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３日間攪拌後、水（６０ｍＬ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次加え水層と有機層に分層した後、それぞれを分取した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）にて抽出し、得られた有機層を合一した。有機層を水（６０ｍＬ），飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（１．０９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５８−６．５１（３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボアルデヒドの合成
７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（１．０７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７．１ｍＬ）に溶解し、−７８℃で攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４．８３ｍＬ）を滴下した。−７８℃で３時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０２ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）を順次加え、それぞれを分取した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）にて２回抽出し、得られた有機層を合一した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボアルデヒド（１．１３ｇ）を明黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．５７（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）８−エチニル−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５９−６．５６（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）実施例化合物６４の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに８−エチニル−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ），６．７８−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．１２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．２３−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩の合成
実施例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４９−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）３−エチニル−２，４−ジメトキシピリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジメトキシニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物６５の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに３−エチニル−２，４−ジメトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．１０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルファニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−（エチルチオ）−６−フルオロベンズアルデヒドの合成
エチル（３−フルオロフェニル）スルファン（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ−７８℃にて冷却攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、５．７１ｍＬ）を滴下し加えた。−７８℃で３０分攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９５ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、２−（エチルチオ）−６−フルオロベンズアルデヒド（４３０ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（工程２）エチル（２−エチニル−３−フルオロフェニル）スルファンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−（エチルチオ）−６−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（工程３）実施例化合物６６の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにエチル（２−エチニル−３−フルオロフェニル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０９−４．０６（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０４−４．０１（１Ｈ，ｂｒｍ），３．２３−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（トリアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに２−（クロロメチル）トリアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２１（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．３０（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−（（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物６７の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−（（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６１−６．５７（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．５９−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［２−（エチルアミノ）−６−フルオロ−フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２−（エチルアミノ）−６−フルオロベンズアルデヒドの合成
実施例２３、工程１に準じ、２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、エチルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．２９（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ），３．３２−３．２５（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）Ｎ−エチル−２−エチニル−３−フルオロアニリンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−（エチルアミノ）−６−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７Ｈｚ），６．３８−６．３４（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．５６（１Ｈ，ｂｒｍ），３．６２（１Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物６８の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにＮ−エチル−２−エチニル−３−フルオロアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，７．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），４．２３−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．５４（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
４−アミノ−５−［２−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）３−エチニル−２，４−ジフルオロピリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジフルオロニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＡＣＥＴＯＮＥ−Ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物６９の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに３−エチニル−２，４−ジフルオロピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．４３−３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルホニル−６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成 実施例２３、工程１に準じ、２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０４（１Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．３５−３．３２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．０３（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエタンチオラート（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：クロロホルム）、２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（４．４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１８（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．０Ｈｚ），３．３９−３．３５（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）２−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解させ、氷浴下３−クロロ過安息香酸（１１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下２時間撹拌した。氷浴下３−クロロ過安息香酸（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下１時間撹拌後、さらに氷浴下３−クロロ過安息香酸（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下３０分撹拌した。反応溶液に氷浴下クロロホルムル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５０−３．４０（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）１−（３−（エチルスルホニル）−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピロリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３６−３．３２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）実施例化合物７０の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（３−（エチルスルホニル）−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．３Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０７（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−エチニル−３−フルオロ−５−メトキシピリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−５−メトキシイソニコチンアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１−８．１７（２Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物７１の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３−フルオロ−５−メトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４１−５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３−５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７２
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［２−エチルスルホニル−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
実施例２３、工程１に準じ、２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．７０−４．６６（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−エチルスルファニル−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
実施例７０、工程２に準じ、２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１９（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．２Ｈｚ），４．６９−４．６６（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）２−エチルスルホニル−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
実施例７０、工程３に準じ、２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの代わりに２−エチルスルファニル−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ），４．７３−４．７１（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）（３Ｒ）−１−（３−（エチルスルホニル）−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オールの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−エチルスルホニル−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ），４．６９−４．６７（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｓ），３．６１−３．４３（５Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．２３−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）実施例化合物７２の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）−１−（３−（エチルスルホニル）−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．４３（６Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７３
４−アミノ−５−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物７３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７４
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］−１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン
（工程１）４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）チオモルホリン−１，１−ジオキシドの合成
実施例７０、工程３に準じ、２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）チオモルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．１１−３．０６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物７４の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）チオモルホリン−１，１−ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２４−５．２２（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０９（５Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［２−エチルスルホニル−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの合成
実施例２３、工程１に準じ、２−エチニル−１，３，５−トリフルオロベンゼン、モルホリンの代わりに２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０７（１Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．４７−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．０８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの合成
実施例７０、工程２に準じ、２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル］ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２１（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．８Ｈｚ），５．４７−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）２−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの合成
実施例７０、工程３に準じ、２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの代わりに２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ），５．５１−５．３５（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６０（６Ｈ，ｍ），２．５３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）（３Ｒ）−１−（３−エチルスルホニル−４−エチニル−５−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−ピロリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ），５．４７−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．４６（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）実施例化合物７５の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに（３Ｒ）−１−（３−エチルスルホニル−４−エチニル−５−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２．６Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４７−５．３４（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．４４（６Ｈ，ｍ），３．４１−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７６
４−アミノ−５−［２−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジンの合成
２−ブロモピリミジン−５−オール（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、室温下炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え分層し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの合成
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、エチニルトリイソプロピルシラン（０．３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて１時間３０分攪拌し、セライト濾過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．３６（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），１．１７−１．１３（２１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルピリミジンの合成
５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、室温下テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルピリミジン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６７％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（２Ｈ，ｓ），７．４４−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）実施例化合物７６の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルピリミジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５７（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
４−アミノ−５−［２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランの合成
実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．３３（６Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ），６．７０−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），０．２５（９Ｈ，ｓ）．
（工程２）４−（ベンジルオキシ）−１−エチニル−２−フルオロベンゼンの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに４（（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．２９（６Ｈ，ｍ），６．６６−６．７９（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）実施例化合物７７の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−１−エチニル−２−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２６（６Ｈ，ｍ），６．８７−６．８４（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
４−アミノ−５−［２−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）Ｎ−ベンジル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）アニリンの合成 実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりにＮ−ベンジル−４−ヨードアニリン、エチニルトリイソプロピルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，），４．３４（２Ｈ，ｓ），１．１２−１．０５（２１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）Ｎ−ベンジル−４−エチニルアニリンの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりにＮ−ベンジル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）アニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物７８の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりにＮ−ベンジル−４−エチニルアニリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７３−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
２−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−フルオロベンズアミド
（工程１）３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドの合成
実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに３−フルオロ−２−ヨードベンズアミド、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３−７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．１９−５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），０．３１（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−エチニル−３−フルオロベンズアミドの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ），７．３０−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．２９−５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物７９の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−３−フルオロベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
４−アミノ−５−［２−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−エチニル−３，５−ジフルオロ−２−メトキシピリジンの合成
２，３，５−トリフルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温下ナトリウムメトキシド（５Ｍメタノール溶液、１．１５ｍＬ）を加えた後、室温にて終夜攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、目的物（３７６ｍｇ）を４−エチニル−３，５−ジフルオロ−２−メトキシピリジン及び４−エチニル−３−フルオロ−２，５−ジメトキシピリジンの混合油状物として得た。
得られた混合物を用い、実施例７６、工程２および工程３に準じて合成後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて分離精製をすることで、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物８０の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３，５−ジフルオロ−２−メトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２９（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，６．２，４．４Ｈｚ），４．１１−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（３−フルオロ−２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−エチニル−３−フルオロ−２，５−ジメトキシピリジンの合成
実施例８０、工程１より、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物８１の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに４−エチニル−３−フルオロ−２，５−ジメトキシピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８５−４．８２（３Ｈ，ｍ），４．３４−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルファニルフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−エチルスルファニル−２−エチニル−ベンゼンの合成
実施例７６、工程２および工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジンの代わりに１−ブロモ−２−エチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ）．
（工程２）実施例化合物８２の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチルスルファニル−２−エチニル−ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．４４−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１２−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）トリイソプロピル（チオクロマン−８−イルエチニル）シランの合成
実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジンの代わりに８−ヨードチオクロマンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０７−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１２−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．０４（２１Ｈ，ｍ）．
（工程２）８−エチニルチオクロマンの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりにトリイソプロピル（チオクロマン−８−イルエチニル）シランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｓ），３．０９−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１３−２．０７（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）８−エチニルチオクロマン１，１−ジオキシドの合成
８−エチニルチオクロマン（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）を添加し、氷冷下オキソン（４２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温へ終夜撹拌した。反応溶液に室温下、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分層し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｓ），３．４４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４８−２．４２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）実施例化合物８３の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに８−エチニルチオクロマン１，１−ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４３−２．３８（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８４
２−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
（工程１）３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに３−フルオロ−２−ヨードベンゼンスルホンアミド、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），０．３３（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−エチニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３１（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物８４の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８４−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８５
４−アミノ−５−［２−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルの合成 実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに３−フルオロ−２−ヨードベンゾニトリル、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２９（１Ｈ，ｍ），０．３１（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−エチニル−３−フルオロベンゾニトリルの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．４９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）実施例化合物８５の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−３−フルオロベンゾニトリルを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８６
４−アミノ−５−［２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロ−２−ヨードベンゼンの合成 ３−フルオロ−２−ヨードフェノール（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、室温下シクロプロピルメタノール（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、氷浴下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、１−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１９２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３３−１．２８（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．６３（２Ｈ，ｍ），０．４４−０．４１（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）（（２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランの合成
実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジン、エチニルトリイソプロピルシランの代わりに１−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン、エチニルトリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ），６．６９−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３１−１．２４（１Ｈ，ｍ），０．６４−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．４１（２Ｈ，ｍ），０．２８（９Ｈ，ｓ）．
（工程３）１−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチニル−３−フルオロベンゼンの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりに（（２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓ），１．３６−１．３０（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．６３（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．３９（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）実施例化合物８６の合成
実施例１、工程４に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４４−３．３４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３２（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．４３（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８７
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−［４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカーバメート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて終夜攪拌し、セライト濾過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（３３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７１％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２５−５．２１（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５０（２Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），０．２６（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメート（３３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）に溶解させ、室温下フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２５分撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２９−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物８７の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカーバメート（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ピリジン（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて終夜攪拌し、室温下トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（０．６０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（２．１ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、１０％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６５−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８４−５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例８７、工程３に準じ、３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに３−フルオロ−２−ヨードピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３１（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−メチルスルファニルフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例８７、工程３に準じ、３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに（２−ヨードフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
２−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８７、工程３に準じ、３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに２−ヨードベンゼンスルホンアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４９（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
３−［［４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］フェノキシ］メチル］ベンズアミド
実施例８７、工程３に準じ、３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
４−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］イソキノリン
実施例８７、工程３に準じ、３−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）ピリジンの代わりに４−ヨードイソキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７４（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３９（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（１−ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール、及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オールの合成
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（４０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を室温下メタノール（４００ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（５４ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）に溶解させた後、氷浴攪拌下、メシル酸（１４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を内温が７℃以下を保つように滴下し加えた。氷浴下で５分間、室温で終夜撹拌後、氷浴下トリエチルアミン（１２２ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）を内温が１０℃以下を保つように滴下した。氷浴下で５分間、室温で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を粗異性体混合物（１０２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール、及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オールの合成
実施例９３、工程１で得られた、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−アミノ−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オールの粗異性体混合物（１０２ｇ）、２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（４６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（４００ｍＬ）に懸濁後、室温下トリエチルアミン（６１ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を終夜８０℃で攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することで、表題化合物を粗異性体混合物（７２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
実施例９３、工程２で得られた、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール及び（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オールの粗異性体混合物（７２ｇ）をアセトン（７２０ｍＬ）に懸濁後、氷浴下、メシル酸（１４．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を氷浴下４０分、室温で終夜攪拌後、氷浴下トリエチルアミン（１２２ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）を内温が１０℃以下を保つように滴下した。氷浴下で１０分間、室温で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル、重曹水を加え分層し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、粗体の表題化合物（７７ｇ）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０３−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．７０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８３−３７８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
実施例９３、工程３で得られた、粗体（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（７７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７７０ｍＬ）に溶解後、室温下イミダゾール（３７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）、水浴下（２５℃）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５８ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を加えた後、水浴下（２９℃）、４０分攪拌した。反応溶液に氷浴下、酢酸エチル（８００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）を加え分層し、有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄した。およそ３００ｍＬの水層を除去後、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え洗浄し、さらに飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製することにより、表題化合物（７９ｇ、４工程８３％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０９−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７−４．６４（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７４（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３７（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．０８７（３Ｈ，ｓ），０．０７４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９０ｍＬ）に溶解後、室温下Ｎ−ヨードコハク酸イミド（４５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１１時間、室温で１２時間攪拌した。反応溶液に氷浴下、酢酸エチル（６００ｍＬ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水（３００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）を加え室温で１０分撹拌した。分層後、有機層を水（６００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）の混合液、飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗体の表題化合物（９５ｇ）を茶色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），５．０８−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６４−４．６２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３２（３Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．０９５（３Ｈ，ｓ），０．０８２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程６）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
実施例９３、工程５で得られた、粗体７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９５ｇ）をテトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）に溶解後、室温下フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。氷浴下、酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び飽和重曹水（３００ｍＬ）を加え分層し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（７０ｇ、２工程８６％）を淡緑色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），５．０５−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７１−４．６８（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程７）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（７０ｇ）を１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）に溶解後、室温下２８％アンモニア水（３５０ｍＬ）を加え、耐圧容器中１００℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、水（７００ｍＬ）に懸濁させ、室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取し水（４２０ｍＬ）で洗浄後乾燥させることにより、表題化合物（６７ｇ、９９％）を淡茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），５．６９−５．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９０−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５８−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程８）７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（５１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（３５ｇ，２３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶解後、氷冷攪拌下トリフェニルホスフィン（９３ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応溶液を氷冷下３０分攪拌後、室温にて９０分撹拌し、反応溶液を減圧留去した。残渣にエタノール（７５０ｍＬ）、ヒドラジン１水和物（２５ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）および水（１５０ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分層し、水層を分離後クロロホルムで抽出した。すべての有機層をあわせ硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製して表題化合物（５２ｇ、８９ｗｔ％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），５．６２−５．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程９）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例９３、工程８で得られた、７−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１．５ｇ、８９ｗｔ％、ｃａ．１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５１５ｍＬ）に溶解後、室温下、１−アザ−４−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イルスルホニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１塩酸塩（文献：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，１０，２６２６−２６２９）（７０．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温下３０分攪拌後、反応溶液に水（１０３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水（２５８ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水（１５４５ｍＬ）で洗浄し乾燥させることにより、表題化合物（５７．１ｇ、８８％）を黄白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．６２−６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７３−５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７８−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．６２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（工程１０）実施例化合物９３の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１−エチニルナフタレン（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて１時間攪拌した後、室温下トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（０．６０ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（８．２ｍｇ、５０％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．４７（３Ｈ，ｍ），５．０２−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに２−エチニル−１，３−ジメトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９５−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），３．３０−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７３（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８−６．７４（１Ｈ，ｍ），４．９７−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７３（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
８−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］キノリン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに８−エチニルキノリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０４−９．０２（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．５７（２Ｈ，ｍ），５．００−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９−６．７４（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
実施例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４−６．８０（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２−４．００（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．８０（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−メチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８−６．９２（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エチルスルファニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−エチルスルファニル−２−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．９Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．９，８．４Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ），２．１５−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エトキシ−６−メトキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２−６．６５（３Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．９２−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル］モルホリン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９７−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２７−３．１１（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ピペリジル）フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．２６−３．２０（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．６０（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１０２の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ），３．３１−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．６３（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに４−メチルピペラジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．２７−３．２３（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１０３の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．０６−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ），３．４９−３．１１（１０Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（ピラゾール−１−イルメトキシ）フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、１−（クロロメチル）ピラゾール塩酸塩を用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２０（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．６２（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）１−（（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４−７．６０（２Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１０４の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｓ），６．３７−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．１８（２Ｈ，ｓ），４．９１−４．８６（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２３−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０９−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．２８−３．２２（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．００（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１０５の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６７−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．０５（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−［２−エトキシ−６−フルオロ−４−（１−ピペリジル）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピペリジンの合成
実施例３４、工程１に準じ、４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ），６．１８−６．１６（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．２７−３．２２（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１０６の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．３３−６．３０（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．２９−３．１３（６Ｈ，ｍ），２．４７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
４−アミノ−５−［２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの合成
実施例５５、工程１に準じ、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、ヨードエタンの代わりに２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、ベンジルブロミドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．３６（５Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）５−（ベンジルオキシ）−２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの合成 実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３６（５Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１０７の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３４（５Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．９２−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
３−［４−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル］−８−オキサ−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
（工程１）３−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ），４．５２−４．４９（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）３−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
実施例３４、工程１に準じ、４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに３−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．５１−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ），２．０３−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１０８の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに３−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．９４−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），２．４８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
４−アミノ−５−［２−（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル）エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボアルデヒドの合成
７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、１．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて３０分撹拌した。続いて−７８℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃にて２０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（７４ｍｇ、４９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４２−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４０−３．３１（５Ｈ，ｍ）．
（工程３）実施例化合物１０９の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），４．９７−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．００（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１０
８−［４−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
（工程１）８−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ），４．０１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．１６−２．０１（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）８−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
実施例３４、工程１に準じ、４−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）モルホリンの代わりに８−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１３−２．００（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１１０の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに８−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．９７−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ），４．２１−４．１４（４Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３０−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−［２−メチルスルファニル−４−（１−ピペリジル）フェニル］エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウムチオメトキシド（６８０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて２日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（４９９ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）２−（メチルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成 ４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に懸濁させ、室温下ピペリジン（０．１６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて２時間３０分撹拌した。反応溶液に室温下酢酸エチル及び水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物（３４５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．４３−３．４０（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７０（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）１−（４−エチニル−３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジンの合成
実施例５１、工程１に準じ、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−（メチルチオ）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．２４−３．２１（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．５８（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）実施例化合物１１１の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（４−エチニル−３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），４．９６−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．００（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．１５（６Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６１（６Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１２
４−［４−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル］モルホリン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに４−（３−エトキシ−４−エチニル−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５６−６．３９（４Ｈ，ｍ），４．９１−４．８４（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２３−４．１６（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），３．７４−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（４−メトキシ−２−メチルスルホニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）トリイソプロピル（（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）フェニル）エチニル）シランの合成
実施例７６、工程２に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジンの代わりに１−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メトキシベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．１９−１．１２（２１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）１−エチニル−４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンの合成
実施例７６、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジンの代わりにトリイソプロピル（（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）フェニル）エチニル）シランを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１１３の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−エチニル−４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），４．９９−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１４
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エチルスルホニル−６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（３−（エチルスルホニル）−４−エチニル−５−フルオロフェニル）ピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ），４．９８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．００（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０６（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１５
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），６．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．０４−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ），３．６４−３．１０（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｓ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジンの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），３．６２−３．３９（５Ｈ，ｍ），２．４７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．０７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１１６の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに（３Ｓ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），６．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），４．９３−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ），３．６２−３．１５（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドの合成
実施例７０、工程３に準じ、２−（エチルチオ）−６−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの代わりに７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１１７の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．００−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１８
４−アミノ−５−［２−［４−（アゼチジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９９−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ），３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２８−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７２（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オールの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン−４−オール用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９３−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．０６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１１９の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９８−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ），３．８５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．００（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（２Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ），３．５１−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１４（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（３Ｓ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オールの合成
実施例２３、工程１に準じ、モルホリンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６４−４．６０（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，９．０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１２１の合成
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに（３Ｓ）−１−（４−エチニル−３，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９７−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１２（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
８−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
（工程１）実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに８−エチニル−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．６４（３Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．４Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１２−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）８−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン塩酸塩の合成
実施例１、工程５に準じ、表題化合物塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．７４（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．１，８．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２３
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例９３、工程１０に準じ、１−エチニルナフタレンの代わりに８−エチニルチオクロマン１，１−ジオキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０３−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２４
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（アミノエチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
実施例１，工程２に準じ、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノールの代わりに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ），２．６６−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０，３．７Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファモイル］カーバメートの合成
実施例１、工程３に準じ、７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（アミノエチル）テトラヒドロフラン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．８４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．６１（２Ｈ，ｂｒｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２８−４．２６（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９０−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１２４の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファモイル］カーバメート（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を７０℃にて終夜攪拌した後、室温下トルフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（１．２ｍｇ、４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．３９−４．３５（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９８−３．９４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１８−３．０３（２Ｈ，ｂｒｍ），２．６６−２．５９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
４−アミノ−７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（１−ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２４、工程３に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６７−７．４６（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２Ｈｚ），４．６２−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７，６．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．２，２．９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
４−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−（ｏ−トリル）チアゾール
実施例２に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファモイル］カーバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２Ｈｚ），４．６１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ），２．７２−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２，３．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
４−アミノ−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２４、工程３に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，７．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オールの合成
（３ａＲ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４（６ａＨ）−オン（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ），塩化セリウム・７水和物（８８１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、０℃で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（９２％、１４６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌後、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸を反応液がｐＨ〜５付近になるまで加えたのち、反応液を酢酸エチルと水に分層後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、表題化合物（９６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（６Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．９Ｈｚ），４．５８−４．５５（１Ｈ，ｂｒｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）７−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（９６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解させ、０℃で攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６６７μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応液を１４時間室温で攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することで、表題化合物（１．３３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），５．８８−５．８６（１Ｈ，ｂｒｍ），５．８４−５．８２（１Ｈ，ｂｒｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
７−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びアンモニア水（２８％、５０ｍＬ）に懸濁させ、耐圧容器を使用し１００℃で２４時間加熱攪拌した。溶媒を留去後、残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え室温で攪拌下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４７ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分層後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、表題化合物（７．４ｇ）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３−５．６１（１Ｈ，ｂｒｍ），５．５９−５．５９（１Ｈ，ｂｒｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨ−ド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−４−イル）メチル）（スルファモイル）カ−バメ−トの合成
（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルカーバメート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、０℃で攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応液を氷冷下３時間攪拌後、メタノール（１ｍＬ）を加えて室温下１０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、表題化合物（６０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．３６−６．０７（４Ｈ，ｂｒｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６６−４．５２（３Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）実施例化合物１２８の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨ−ド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−６，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−４−イル）メチル）（スルファモイル）カ−バメ−ト（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼン（２７．３ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を５０℃にて１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により粗精製した。得られた残渣を室温下、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、濃塩酸（０．２ｍＬ）に溶解させ、室温下終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（５．７ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０５（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２８、工程５に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−エトキシ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，６．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２８、工程５に準じ、２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−エチニル−１−フルオロ−３−メタンスルファニル−ベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，６．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．５９（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（２−フェニルエチニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
（工程１）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（フェニルエチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの合成
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノール（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁後、窒素置換を行いジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加後、反応溶液を７０℃で２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、クロロホルムで洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（８００ｍｇ、８５％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．８５−５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１２−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７６（１Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（フェニルエチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファメートの合成
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（フェニルエチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温下トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、氷浴下スルファモイルクロリド（０．５Ｍアセトニトリル溶液、０．２７ｍＬ）を添加した。氷浴下４０分撹拌後溶媒を留去し、クロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール＝５／１の混合液で水層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（３９ｍｇ、６７％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．７２−５．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ），５．１３−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４３（３Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１３１の合成
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（フェニルエチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファメート（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸／水＝４／１の混合溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温下８時間撹拌させた。溶媒を留去後、メタノールを加え、再度溶媒を留去させた。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）により精製し、表題化合物（３２３ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３７（３Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．２６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
実施例１３１に準じ、フェニルアセチレンの代わりに２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４７−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．０９（５Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−［２−（１−ナフチル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
実施例１３１に準じ、フェニルアセチレンの代わりに１−エチニルナフタレンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６９−７．４８（３Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８７−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．２６（４Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（２−フェニルエチニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
実施例１３１に準じ、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］メタノールの代わりに（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３６（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ），４．５７−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，３．９Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８，６．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１，３．２Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
（工程１）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）及び１、２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３時間攪拌させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を水で洗浄後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、目的物（６６ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ），５．４２−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．０５−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１３５の合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解後、室温下、１−アザ−４−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イルスルホニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１塩酸塩（文献：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２１０，２６２６−２６２９）（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で終夜攪拌後、反応液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温下終夜攪拌した後、反応溶液を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（４．７ｍｇ、７％）を乳白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２８（５Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．５２（１Ｈ，ｂｒｍ），４．２９−４．２８（２Ｈ，ｂｒｍ），４．１８−４．１５（１Ｈ，ｂｒｍ），２．６２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．３５（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］メチルスルファメート
実施例１３５に準じ、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの代わりに（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２１（６Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），５．０７−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ），２．４８−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７６（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−［１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
（工程１）１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルベンジルクロリド（０．９８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で終夜攪拌後、固形物をセライトでろ別し、濾液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（１．２９ｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．１４−６．９７（３Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９（１２Ｈ，ｓ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１３７の合成
実施例１３５に準じ、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ），２．６２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−［１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル］メチルスルファメート
（工程１）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールの合成 実施例９３、工程２、工程５および工程７に準じ、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．５０（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）実施例化合物１３８の合成
実施例１３５、に準じ、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール、１−（３，４−ジメチルベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３９−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２０（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−［２−（ｏ−トリル）チアゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート
実施例１３５に準じ、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｏ−トリル）チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６２−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ），２．５９−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．４１（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルホニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（（２−（エチルチオ）−６−フルオロフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカーバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカーバメート（３９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、エチル（２−エチニル−３−フルオロフェニル）スルファン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．２ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁させた。反応溶液を５０℃にて３時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）、表題化合物（２８ｍｇ、６６％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４−６．５９（２Ｈ，ｂｒｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．
（工程２）実施例化合物１４０の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−（（２−（エチルチオ）−６−フルオロフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカーバメート（５５ｍｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に氷冷下で懸濁攪拌下、オキソン（１０２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルと水に分層させ、有機層を抽出した。溶媒を留去後、残渣にアセトニトリル（０．５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を順次加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）にて精製することで、表題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０７（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０６（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
４−アミノ−５−［２−（４−ベンジルオキシ−２−メチルスルホニル−フェニル）エチニル］−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（工程１）（５−（ベンジルオキシ）−２−ヨードフェニル）（メチル）スルファン
実施例７６、工程１に準じ、２−ブロモピリミジン−５−オールの代わりに４−ヨード−３−（メチルスルファニル）フェノールを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３−７．３４（５Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）（５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルフェニル）（メチル）スルファンの合成
実施例７６、工程２、工程３に準じ、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリミジンの代わりに（５−（ベンジルオキシ）−２−ヨードフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３４（６Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）実施例化合物１４１の合成
実施例１４０に準じ、エチル（２−エチニル−３−フルオロフェニル）スルファンの代わりに（５−（ベンジルオキシ）−２−エチニルフェニル）（メチル）スルファンを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２−７．３２（４Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．０５−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４２
４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−エチルスルホニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１４０に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２７−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７９−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
４−アミノ−５−［２−（２−エチルスルホニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１４０に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）スルファモイルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファモイル］カーバメートを用いることにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，４．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２０−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
比較例
特許文献１に記載の方法に準じて合成することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−インダニル］−７−［（１Ｒ）−３α−ヒドロキシ−４α−（スルファモイルオキシメチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＭＬＮ４９２４）を得た。
本願実施例化合物の構造式を下記表に示す。
試験例１ Ｎｅｄｄ８付加阻害活性
精製ＮＡＥ（ＡＰＰＢＰ１とＵＢＡ３の複合体）溶液を以下のように調製した。ヒトＡＰＰＢＰ１蛋白質（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００３８９６、全長５３４アミノ酸）の第１アミノ酸から第５３４アミノ酸に相当するヒトＡＰＰＢＰ１遺伝子（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００３９０５）領域をｐＢａｃＰＡＫ９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）に挿入することにより、Ｎ発端にＨｉｓタグおよびＴＥＶプロテアーゼ認識配列を有するＡＰＰＢＰ１全長蛋白質を発現するプラスミドｐＢａｃＰＡＫ９−ＡＰＰＢＰ１を構築した。次にヒトＵＢＡ３蛋白質（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００３９５９、全長４６３アミノ酸）の第１アミノ酸から第４６３アミノ酸に相当するヒトＵＢＡ３遺伝子（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００３９６８）領域をｐＢａｃＰＡＫ９に挿入することにより、ＵＢＡ３全長蛋白質を発現するプラスミドｐＢａｃＰＡＫ９−ＵＢＡ３を構築した。ｐＢａｃＰＡＫ９−ＡＰＰＢＰ１またはｐＢａｃＰＡＫ９−ＵＢＡ３とＢａｃＰＡＫ６ ＤＮＡを昆虫細胞（Ｓｆ９，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）にコトランスフェクションし、ＡＰＰＢＰ１遺伝子またはＵＢＡ３遺伝子を有する組換えバキュロウイルスを作製した。ＡＰＰＢＰ１遺伝子組換えバキュロウイルスおよびＵＢＡ３遺伝子組換えバキュロウイルスを混合し、Ｓｆ９細胞に感染させた。バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞をＧｒａｃｅ’ｓ Ｉｎｓｅｃｔ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ製）にて２８℃、７２時間震盪培養し、回収した細胞をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（ｐＨ７．４））に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液を遠心分離し（４０，０００ｘｇ、３０分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥヘルスケア製）、ＴＡＬＯＮ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）カラムにて分画後、ＴＥＶプロテアーゼを添加し、４℃、一晩、Ｈｉｓタグ切断反応を行った。本溶液をＴＡＬＯＮ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗカラムクロマトグラフィーに供し、非吸着画分を回収した。本画分を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（ｐＨ７．４）にて平衡化したＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅカラムに供し、分画を行った。ＡＰＰＢＰ１／ＵＢＡ３複合体を含む画分を濃縮し、精製ＮＡＥ溶液とした。以上の精製はすべて４℃で行った。精製ＮＡＥ溶液は、使用時まで−８０℃で保存した。
精製ＧＳＴ−ＵＢＣ１２溶液を以下のように調製した。ヒトＵＢＣ１２蛋白質（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００３９６０、全長１８３アミノ酸）の第１アミノ酸から第１８３アミノ酸に相当するヒトＵＢＣ１２遺伝子（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００３９６９）領域をｐＧＥＸ−４Ｔ−２（ＧＥヘルスケア製）に挿入することにより、Ｎ発端にＧＳＴタグを有するＵＢＣ１２全長蛋白質を発現するプラスミドｐＧＥＸ−ＵＢＣ１２を構築した。ｐＧＥＸ−ＵＢＣ１２を大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３），Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ製）に導入後、１ｍＭ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下にて３７℃、２時間培養し、回収した大腸菌をＰＢＳに懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し（４０，０００×ｇ、５分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液にＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ担体（ＧＥヘルスケア製）を加え，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．９）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ 還元型グルタチオン溶液で溶出後、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），０．０５％ ＢＳＡ溶液で透析し，精製ＧＳＴ−ＵＢＣ１２溶液とした。精製ＧＳＴ−ＵＢＣ１２溶液は分割し、使用時まで−８０℃で保存した。
Ｎｅｄｄ８付加阻害活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ系により測定した。精製ＮＡＥ溶液、ＧＳＴ−ＵＢＣ１２溶液をそれぞれＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ ＢＳＡ）で希釈し、被験化合物を含む３８４ウェルプレート（＃３６７３，ＣＯＲＮＩＮＧ製）に添加した。室温にて３０分反応させた後、ＡＴＰとＢｉｏｔｉｎ−Ｎｅｄｄ８（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ製）をＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒで希釈した溶液を添加し，９０分反応させた。
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｉｘ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％ ＢＳＡ、０．０４ｍｇ／ｍＬ ａｎｔｉ−ＧＳＴ Ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ、０．０４ｍｇ／ｍＬ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓ）（＃６７６０６０３Ｍ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製）を反応溶液と等量各ウェルに添加し、暗所、室温にて１時間反応した後、マルチラベルプレートリーダー ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製）にて蛍光強度を測定した。被験化合物未添加群の蛍光シグナルを陽性対照、被験化合物およびＡＴＰ未添加群の蛍光シグナルを陰性対照として、下記の式（式Ａ）を用いて本発明化合物によるＮｅｄｄｙｌａｔｉｏｎの阻害率（％）を求めた。各化合物の添加によりＮｅｄｄ８付加がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求め（ＩＣ５０（μＭ）），Ｎｅｄｄ８付加阻害活性の相対的な指標とした。
抑制率（％）＝ １００−（Ｔ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００（式Ａ）
Ｔ：被験化合物を添加したウェルのシグナル
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルのシグナル
Ｂ：被験化合物およびＡＴＰを添加しなかったウェルのシグナル
その結果を下記表１６に示す。
この結果から、本発明化合物は、比較例と比較して、非常に良好なＮｅｄｄ８付加阻害活性を示した。
試験例２ 細胞増殖阻害１
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（＃Ｇ７５７３，プロメガ株式会社製）により、生存細胞に由来するＡＴＰを定量することで、被験化合物の細胞増殖阻害能を判定した。ヒト急性Ｔリンパ芽球性白血病細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（大日本製薬株式会社（現大日本住友製薬株式会社）頒布）を、９６ウェルプレート（＃１６５３０５，Ｔｈｅｒｍｏ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ Ｎｕｎｃ社製）に１ウェル辺り１，０００個／１００μＬ培地で播種した。３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターにて一晩培養した後に被検物質を添加し、さらに７２時間培養した。培地と等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ試薬を各ウェルに添加し、遮光条件下、シェーカーで５分間攪拌した後、室温で約３０分間プレートを静置した。マイクロプレートリーダー（ＥｎＳｐｉｒｅＴＭ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，株式会社パーキンエルマージャパン製）で発光量を測定し、各ウェルの生細胞数の指標とした。薬剤未処理群（コントロール）の発光量を対照として、下記の式（式Ｂ）を用いて本発明化合物による細胞増殖の抑制率（％）を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求めた（ＩＣ５０（μＭ））。
抑制率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００ （式Ｂ）
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光量
Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルの発光量
その結果を下記表１７に示す。
この結果から、これら本発明化合物は、ヒト白血病細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭの増殖を阻害した。
試験例３ カルボニックアンヒドラーゼＩＩ酵素活性阻害
カルボニックアンヒドラーゼＩＩ酵素活性阻害の測定は、カルボニックアンヒドラーゼＩＩが４−ニトロフェニルアセテート（４−ＮＰＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）を分解するエステラーゼ活性を測定することで測定した。精製カルボニックアンヒドラーゼＩＩ溶液（Ｃ６６２４、 Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）をＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５））で１００ｎＭに希釈し、披験物質４０μＬを含む９６ウェルプレート（３６９５、Ｃｏｓｔａｒ製）に５０μＬ添加した。室温下で１０分間反応させたのち、ＤＭＳＯに溶解することで用事調整した５００ｍＭ ４−ＮＰＡ溶液をＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒで１０倍希釈した５０ｍＭ ４−ＮＰＡ溶液を各ｗｅｌｌに１０μＬ添加し、室温下で３０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０、 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）で４０５ｎｍの吸光度を測定した。カルボニックアンヒドラーゼＩＩを加えていないウェルの吸光度を差し引き、酵素によるエステルの加水分解反応の活性値を次の式（式Ｃ）にて計算した。
抑制率（％） ＝ １００−（Ｔ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００ （式Ｃ）
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの吸光度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
Ｂ：披験物質およびカルボニックアンヒドラーゼＩＩを添加しなかったウェルの吸光度
その結果を下記表１８に示す。
この結果から、比較例はカルボニックアンヒドラーゼＩＩを阻害する活性を有するが、実施例については阻害活性が顕著に低下していることが確認できた。
試験例４ 細胞増殖阻害２
細胞株、培養プレート、ウェル当たりの細胞播種数を表１９に記載の条件とする以外、試験例２と同様に、被験化合物の細胞増殖阻害能を判定した。なお、培養プレートは３８４ウェルプレート（＃３５７１，ＣＯＲＮＩＮＧ社製）を用いた。
その結果を下記表２０に示す。
上記結果から、これら本発明化合物は、ヒト結腸癌株ＨＣＴ１１６、ヒト膵臓癌株Ｃａｐａｎ−１、ヒト肺癌株Ａ−４２７、ヒト乳癌株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ヒト前立腺癌株ＬＮＣＡＰ．ＦＧＣ、ヒト骨・軟部肉腫株ＳＪＣＲＨ３０、ヒト多発性骨髄腫株Ｕ２６６Ｂ１、ヒト皮膚癌株Ａ−４３１、ヒト急性白血病細胞株ＭＶ−４−１１及びヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫株ＤＢの増殖を阻害した。
試験例５ マウス移植腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果１
ヒト結腸癌株ＨＣＴ−１１６をＰＢＳ中で洗浄し、４×１０７細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。この細胞懸濁液０．１ ｍＬを６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＲＥＡ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ．製）の右側胸部皮下に移植した。
移植した腫瘍の長径及び短径並びに体重を測定した。下記の式（式Ｄ）より腫瘍体積（ＴＶ）を算出した。
ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径×短径２）／２，長径及び短径の単位はｍｍ （式Ｄ）
ＴＶが１００〜３００ ｍｍ３に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付け、その日をＤａｙ １とし、その日のＴＶをＴＶ１、体重をＢＷ１とした。
必要量の被験化合物を秤量し、投与液を調整した。実施例１化合物は、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで、ｄａｙ １，４，８，１１に静脈内投与しし比較例は、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬで、ｄａｙ １，４，８，１１に静脈内投与した。
その後、経時的に同様の方法でＤａｙ ｎの腫瘍の長径及び短径並びに体重（ＢＷｎ）を測定し、各個体のＴＶｎを算出した。また、各個体のＴＶｎから相対腫瘍体積（ＲＴＶｎ）を下記の式（式Ｅ）により、、各薬物投与群の平均ＲＴＶｎからＴｒｅａｔｍｅｎｔ／Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｔ／Ｃ）値（％）を下記の式（式Ｆ）により、体重変化率（ＢＷＣｎ）を下記の式（式Ｇ）により算出した。
ＲＴＶｎ＝ＴＶｎ／ＴＶ１ （式Ｅ）
Ｔ／Ｃｎ（％）＝（試験終了日における各薬剤投与群の平均ＲＴＶ）／（試験終了日におけるコントロール群の平均ＲＴＶ）×１００ （式Ｆ）
ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ−ＢＷ１）／ＢＷ１×１００（式Ｇ）
その結果をの図１及び図２並びに次下記表下記表２１に示す。
ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、実施例化合物、比較例化合物はＣｏｎｔｒｏｌに比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ ｔ検定にて実施例１を比較例と比較したところ、有意にＲＴＶが低値であることが示された。体重は、コントロールと比較し許容される程度の変動であった。
この結果から、この本発明化合物は、ヒト腫瘍に対して優れた腫瘍増殖抑制効果が確認された。
試験例６ マウス移植腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果２
実施例５５化合物塩酸塩を用いること、ＴＶが１００〜２００ ｍｍ３に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付けること以外、試験例５と同様に、ヒト腫瘍に対する腫瘍増殖抑制効果を判定した。
その結果をの図３及び図４並びに次下記表（表２２）に示す。
ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、実施例化合物、比較例化合物はＣｏｎｔｒｏｌに比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ ｔ検定にて実施例５５を比較例と比較したところ、有意にＲＴＶが低値であることが示された。体重は、コントロールと比較し許容される程度の変動であった。
この結果から、この本発明化合物は、ヒト腫瘍に対して優れた腫瘍増殖抑制効果が確認された。
試験例７ マウス移植腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果３
試験例５と同様にして、ただし、実施例１２２化合物塩酸塩及び実施例６４化合物塩酸塩、ヒト急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭを用い、ＴＶが１４０〜３８０ ｍｍ３に達したとき、層化無作為割付法により、各群に動物を割り付け、ヒト腫瘍に対する腫瘍増殖抑制効果を判定した。
このとき、細胞株は、ＰＢＳ中で洗浄し，５０％ ＰＢＳおよび５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ基底膜マトリックス（＃３５６２３７； ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）中に１×１０８細胞／ｍＬの濃度で懸濁しし、この細胞懸濁液０．１ｍＬを６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（ヌードマウス）（ＣＲＥＡ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ．製）の右側胸部皮下に移植した。また、実施例１２２化合物塩酸塩は、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで、ｄａｙ １，８に静脈内投与し、実施例１３３化合物塩酸塩は、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで、ｄａｙ １，８に静脈内投与した。比較例の投与液は、体重１ｋｇ当たり５ｍＬで、ｄａｙ １，４，８，１１に静脈内投与した。
その結果をの図５及び図６並びに次下記表２３に示す。
ｄａｙ１５における実施例１２０、１３３のＲＴＶをＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、Ｃｏｎｔｒｏｌに比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。体重は、コントロールと同程度の変動であった。
この結果から、実施例は、抗腫瘍効果を有することが確認できた。
ＲＴＶ１５をＤｕｎｎｅｔｔ検定にて比較したところ、実施例化合物、比較例化合物はＣｏｎｔｒｏｌに比して有意にＲＴＶが低値であることが示された。また、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定にて実施例１２２及び実施例６４を比較例と比較したところ、これらは有意にＲＴＶが低値であることが示された。
この結果から、この本発明化合物は、ヒト腫瘍に対して優れた腫瘍増殖抑制効果が確認された。

Claims (10)

  1. 下記一般式（Ａ）
    ［式中
    は、一重結合又は二重結合であり；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝であり；
    Ｙは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
    Ｒ１は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
    Ｒ２は、水素、フッ素、水酸基、シアノ基又はアミノ基であり；
    Ｒ３は、ビニレン基、エチニレン基、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基であり；
    Ｒ４は、結合、メチレン基又はＣ３−Ｃ７シクロアルキリデン基であり；
    Ｒ５は、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｒ６は、
    ハロゲン、
    水酸基、
    シアノ基、
    置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
    カルバモイル基、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
    Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基、
    置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基、
    アミノ基、
    置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、
    置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、
    Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、又は
    アミノスルホニル基である。
    Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。］
    で表される化合物又はその塩。
  2. 一般式（Ａ）において、Ｒ１が水素、フッ素又は水酸基であり；
    Ｒ２が水素、フッ素又は水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を１〜４個有する単環若しくは二環のヘテロアリーレン基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式（Ａ）において、Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水素又は水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基、１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がハロゲン；水酸基；シアノ基；置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；カルバモイル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基；置換基としてハロゲン、水酸基、カルボキシル基及びＣ１−Ｃ６アルキル基のいずれかを有していてもよく、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の飽和ヘテロシクロアルキル基；アミノ基；置換基として水酸基若しくはフェニル基を有していてもよいモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基；置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基；又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 一般式（Ａ）において、Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水素又は水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を２個有する単環のヘテロアリーレン基であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基；１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基
    であり；
    Ｒ６がフッ素；塩素；水酸基；シアノ基；置換基としてフェノキシ基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；カルバモイル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；ピリジニル基；アゼチジニル基；ヒドロキシアゼチジニル基；チオモルホリニル基；ジオキシドチオモルホリニル基；メチルピペラジニル基；ヒドロキシピペリジニル基；オキソピペリジニル基；ピペリジニル基；ヒドロキシピロリジニル基；オキソピロリジニル基；ピロリジニル基；カルボキシルピロリジニル基；フルオロピロリジニル基；モルホリニル基；９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基；３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基；アミノ基；メチルアミノ基；エチルアミノ基；イソプロピルアミノ基；ヒドロキシエチルアミノ基；ジメチルアミノ基；フェニルメチルアミノ基；置換基としてハロゲン、Ｃ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基並びにＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環若しくは二環の不飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換基としてカルバモイル基を有していてもよいベンジルオキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基；又はアミノスルホニル基である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１〜３に記載の化合物又はその塩。
  5. 一般式（Ａ）において、Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基であり；
    Ｒ４が結合であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいＣ６−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、又は１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がフッ素；塩素；水酸基；シアノ基；メチル基；３−フルオロピロリジニル基；モルホリニル基；チオモルホリニル基；３−ヒドロキシアゼチジニル基；アゼチジニル基；アミノ基；Ｎメチルアミノ基；置換基としてハロゲン及びＣ３−Ｃ７飽和シクロアルキル基のいずれかを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；又はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１〜４に記載の化合物又はその塩。
  6. 一般式（Ａ）において、Ｙは、−ＮＨ−であり；
    Ｒ１が水酸基であり；
    Ｒ２が水酸基であり；
    Ｒ３がエチニレン基であり；
    Ｒ４が結合であり；
    Ｒ５が１個若しくは複数個のＲ６を有していてもよいフェニル基及びナフチル基、又は
    １個若しくは複数個のＲ６を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の不飽和ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６がフッ素；メチル基；３−フルオロピロリジニル；３−ヒドロキシアゼチジニル；アゼチジニル；アミノ基；Ｎ−メチルアミノ基；シクロプロピル基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；又はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基である（Ｒ６が２個以上存在する場合、複数のＲ６は同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１〜５に記載の化合物又はその塩。
  7. ４−アミノ−５−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−５−［２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−４，６−ジフルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−５−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−５−［２−［４−（アゼチジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル]ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ８−［２−［４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン；
    ４−アミノ−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−５−［２−（２−エチルスルファニル−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−５−［２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロ−フェニル］エチニル］−７−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（スルファモイルアミノ）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
    ８−［２−［４−アミノ−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチニル］−７−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン；
    ４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び
    ４−アミノ−７−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−［（スルファモイルアミノ）メチル］シクロペンタ−２−エン−１−イル］−５−［２−（２−フルオロ−６−メチルスルファニル−フェニル）エチニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；並びにこれらの化合物の塩からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＮＡＥ阻害剤。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
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