TWI605048B - Novel pyrrolopyrimidine compounds or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same, in particular, prophylactic and / or therapeutic agents for tumors and the like based on the inhibition of NAE - Google Patents

Novel pyrrolopyrimidine compounds or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same, in particular, prophylactic and / or therapeutic agents for tumors and the like based on the inhibition of NAE Download PDF

Info

Publication number
TWI605048B
TWI605048B TW104120451A TW104120451A TWI605048B TW I605048 B TWI605048 B TW I605048B TW 104120451 A TW104120451 A TW 104120451A TW 104120451 A TW104120451 A TW 104120451A TW I605048 B TWI605048 B TW I605048B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ethynyl
methyl
amino
compound
Prior art date
Application number
TW104120451A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201625629A (zh
Inventor
Takashi Mizutani
Chihoko Yoshimura
Hitomi Kondo
Makoto Kitade
Shuichi Ohkubo
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TW201625629A publication Critical patent/TW201625629A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI605048B publication Critical patent/TWI605048B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

新穎吡咯并嘧啶化合物或其鹽，及含有其之醫藥組成物，特別是基於NAE抑制作用的腫瘤等之預防劑及/或治療劑 技術領域 關聯申請案之相互參照
本申請案係主張基於2014年6月24日申請的日本專利申請案第2014-129740號說明書及在2015年2月10日申請的日本專利申請案第2015-024785號說明書(其等之揭示內容整體係藉由參照而援用至本說明書中)之優先權。本發明係有關於一種新穎吡咯并嘧啶化合物或其鹽，及含有其之醫藥組成物，特別是基於NAE抑制作用的腫瘤等之預防劑及/或治療劑。
背景技術
以泛蛋白為首且被稱作類泛蛋白小分子(Ubiquitin like protein,Ubl)之一群蛋白質，會經由與對應的活性化酵素E1、轉移酵素E2之結合，而藉由共價鍵加成到標的蛋白質上，藉此影響標的之酵素活性、穩定性、細胞內局部存在等種種特性(非專利文獻1)。
Ubl中的一個種類Nedd8，會因Nedd8專一性活性化酵素APPBP1-UBA3異二聚體(NAE)，而進行ATP依賴性 的活性化。之後，轉移至E2(Ubc12)，再加成到被稱為滯蛋白(Cullin)之一系列標的蛋白質上。對標的蛋白質加成Nedd8被稱為Nedd修飾(Neddylation)。對滯蛋白之Nedd修飾會使滯蛋白-RING-連接酶(CRL，Cullin Ring Ligase)之活性(對連接酶基質之泛蛋白加成能力)亢進，該滯蛋白-RING-連接酶係藉由以採取滯蛋白家族蛋白質及轉接蛋白形成的複合體之形式而發揮功能。藉由CRL而被泛蛋白化之蛋白質群會遭受到經由蛋白酶體之分解。CRL之基質已知有p27、p21及磷酸化Iκ-B等大量的被報告指出擔任細胞週期調節及細胞內之訊息傳遞且在腫瘤內會減少的蛋白質(非專利文獻2、3)。換言之，NAE會透過Nedd8之活性化，而促進CRL基質蛋白質群之泛蛋白化及經由蛋白酶體之分解，藉此有助於腫瘤細胞之增殖及維持生存。
在NAE之生理功能上，由於NAE抑制劑具有可對腫瘤生存及增殖相關的複數訊息傳遞路徑同時產生作用之特徴，因此NAE抑制劑被期待能成為具有廣泛且有效的抗腫瘤作用之藥劑。作為可抑制因NAE而產生的Nedd8活性化功能之化合物，已知有N-[(1S)-1-氫茚基]-7-[(1R)-3α-羥基-4α-(胺磺醯基氧基甲基)環戊基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(以下稱為「MLN4924」)等(專利文獻1)。MLN4924雖是具有吡咯并嘧啶骨架之化合物，但其特徵在於：在4號位置上具有含有取代基之胺基，而會透過Nedd修飾之抑制而引起滯蛋白-RING-連接酶基質蛋白質群之累積，結果會誘導細胞增殖之停止及細胞凋亡(非專利文獻4)。目前， MLN4924作為抗腫瘤劑之開發已在進行中(專利文獻2)，除了以單劑形式的開發之外，亦實施了與各種抗癌劑一起的併用試驗(非專利文獻5、6)。然而現有文獻指出，由於經投予的MLN4924在血液中會大量移行至紅血球，因此會有使產生原本藥效的血漿中濃度減少之影響(非專利文獻6)。此外，碳酸酐酶II即便在正常的臟器(例如紅血球、腎臟、腦、眼等)中亦會以高位準表現而發揮功能，由於MLN4924會抑制碳酸酐酶II，因此會有引起副作用(具體而言為，電解質異常、眼壓減少、代謝性酸血症、多尿、尿道結石、感覺異常)之疑慮(非專利文獻8)。因此，現仍尋求具有NAE抑制活性，且同時使碳酸酐酶II抑制減低的新穎型式之NAE抑制劑。
習知技術文獻 專利文獻
【專利文獻1】國際公開WO2006084281號
【專利文獻2】國際公開WO2012061551號
非專利文獻
【非專利文獻1】Nature Rev. Mol Cell Biol 2009 10 (5): 319-31.
【非專利文獻2】Genes Cancer. 20101; 1(7):690-699
【非專利文獻3】Journal of cellular physiology 2000 183:10-17
【非專利文獻4】Nature. 2009 9; 458(7239):732-6
【非專利文獻5】Mol Cancer Ther 2014 13(6); 1626-1635
【非專利文獻6】Mol Cancer Ther 2012 11(4):942-951
【非專利文獻7】9th International ISSX Meeting Abstract P108
【非專利文獻8】Israel Medical Association Journal 2003: 5: APRIL: 260-263
發明概要
本發明之課題係提供一種具有NAE抑制作用及細胞增殖抑制效果，同時減弱碳酸酐酶II抑制活性之新穎吡咯并嘧啶化合物或其鹽。又，本發明之其他課題係提供一種基於NAE抑制作用，而對與該NAE相關的疾病(特別是腫瘤)之預防及/或治療有用的藥物。
本發明人針對具有NAE抑制作用之化合物進行全心研究後，發現到特徵在於吡咯并嘧啶骨架之5號位置(通式(A)中之R3)上具有伸乙烯基、伸乙炔基、伸芳基，或伸雜芳基之以下述通式(A)表示的新穎化合物或其鹽，對NAE具有極為優異的抑制作用，且具有對腫瘤細胞株的優異細胞增殖抑制效果，並且發現到該化合物或其鹽會抑制碳酸酐酶II抑制活性，從而完成了本發明：【化1】
[式中，
係單鍵或雙鍵；X係-O-、-CH2-或-CH=；Y係-NH-或-O-；R1係氫、氟、羥基、氰基或胺基；R2係氫、氟、羥基、氰基或胺基；R3係伸乙烯基、伸乙炔基、C6-C14伸芳基，或具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基；R4係鍵結、亞甲基或C3-C7亞環烷基；R5係亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基； R6係：鹵素、羥基、氰基、亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、胺甲醯基、C1-C6烷氧基羰基、具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基、亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基、胺基、亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基、亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基，或胺基磺醯基。
當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。]。
藉由本發明，可提供一種作為NAE抑制劑有用之以前述通式(A)表示的新穎化合物或其鹽。
已清楚得知本發明化合物或其鹽具有優異的NAE抑制活性，且會呈現對腫瘤細胞之增殖抑制。又，本發明化合物或其鹽由於會抑制碳酸酐酶II抑制活性，因此不會遭受到因紅血球移行所引起的血漿中濃度減少之影響。因此，本發明化合物或其鹽對腫瘤之預防及/或治療是極為有用的。
【圖1】實施例1所得到的化合物造成的對HCT-116之增殖抑制效果。
【圖2】實施例1所得到的化合物造成的體重變動。
【圖3】實施例55所得到的化合物造成的對HCT-116之增殖抑制效果。
【圖4】實施例55所得到的化合物造成的體重變動。
【圖5】實施例122及實施例64所得到的化合物造成的對CCRF-CEM之增殖抑制效果。
【圖6】實施例122及實施例64所得到的化合物造成的體重變動。
用以實施發明之形態
前述通式(A)中所示的各基團具體係如下述。
於通式(A)中，R3所表示的「C6-C14伸芳基」表示碳數6~14之單環或多環之2價之芳香族碳化氫基。具體可 列舉：伸苯基、伸萘基、伸四氫萘基等，且較佳為伸苯基或伸萘基。
於通式(A)中，R3所表示的「具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基」係指具有1~3個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基。具體而言，可列舉：伸噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸噻吩基、伸呋喃基、伸吡咯基、伸唑基、伸異唑基、伸異噻唑基、伸噻二唑基、伸三唑基、伸四唑基、伸吡啶基、伸吡基、伸嘧啶基、伸嗒基、伸吲哚基、伸異吲哚基、伸吲唑基、伸三唑并吡啶基、伸苯并咪唑基、伸苯并唑基、伸苯并噻唑基、伸苯并噻吩基、伸苯并呋喃基、伸嘌呤基、伸喹啉基、伸異喹啉基、伸喹唑啉基、伸喹啉基、亞甲基二氧基伸苯基、伸乙基二氧基伸苯基、伸二氫苯并呋喃基、伸苯并基、伸二氫苯并基、伸基、伸硫代基、伸1,1-二氧基硫代基、伸二氫苯并噻吩基、伸1,1-二氧基二氫苯并噻吩基等。較佳為具有1~3個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之伸雜芳基，更佳為具有1或2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環、5員之伸雜芳基，特佳為伸噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸噻吩基、伸唑基。
於通式(A)中，「C3-C7亞環烷基」係表示碳數3~7之單環的飽和亞烷基，具體而言，可列舉：【化3】
。較佳為亞環丙基。
於本說明書中「環烷基」係飽和或不飽和之一價的碳化氫環基之意。只要未特別明記，「環烷基」中包含單環者，及具有二環、三環等之複數環者雙方。
於本說明書中「雜環烷基」係飽和或不飽和之一價的雜環基之意。只要未特別明記，「雜環烷基」中包含單環者，及具有二環、三環等之複數環者雙方。
於通式(A)中，R5所表示的「亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基」之C3-C7飽和環烷基係表示碳數3~7之環狀的飽和碳化氫基。具體可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，且較佳為環己基。
於通式(A)中，R5所表示的「亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基」之C6-C10不飽和環烷基係表示碳數6~10之單環或二環的不飽和碳化氫基。具體可列舉：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫茚基等，較佳為苯基、萘基、2,3-二氫茚基。
於通式(A)中，R5所表示的「亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基」的具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基具體可列舉：六亞甲基醯亞胺基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并基、1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代苯并哌喃-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基、1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基等。較佳為具有1~3個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環的、5員~10員之不飽和雜環烷基，更佳為噻吩基、吡啶基、吡基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并基、1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代苯并哌喃-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基及1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基。
於通式(A)中，R6所表示的「鹵素」具體可列舉：氟、氯、溴、碘，較佳為氟及氯。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基」之C1-C6烷基表示碳數1~6之直 鏈狀或分支狀的烷基，具體可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。較佳為甲基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基」之C1-C6烷氧基表示碳數1~6之直鏈狀或分支狀的烷氧基，具體可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基」之鹵素表示前述之鹵素，且較佳為氟。取代鹵素的個數為1~3個、較佳為2或3個。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基」之C3-C7飽和環烷基係指碳數3~7之飽和環烷基，具體可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。較佳為環丙基。取代的C3-C7飽和環烷基之個數較佳為1個。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至 少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基」之具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基係表示前述不飽和雜環烷基。較佳為具有1~3個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之不飽和雜環烷基，更佳為具有1或2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之5員~6員之不飽和雜環烷基，特佳為伸吡唑基、三唑基、吡啶基。取代的該不飽和雜環烷基之個數較佳為1個。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、吡唑-1-基甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基」較佳為苯甲氧基及3-胺甲醯基苯甲氧基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基」之單或二(C1-C4烷基)胺基係表示被前述之C1-C6烷基之中，C1-C4烷基進行單取代或二取代之胺基。具體可列舉：甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、異丙基胺基、環丁基甲基胺基、二甲基胺基等。較佳為甲基胺基、乙基胺 基、二甲基胺基及異丙基胺基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基」較佳為甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、羥基乙基胺基、二甲基胺基及苯基甲基胺基(苯甲基胺基)。
於通式(A)中，R6所表示的「C1-C6烷氧基羰基」表示藉由前述烷氧基取代之羰基，具體可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊基氧基羰基、戊烷-2-基氧基羰基等。較佳為甲氧基羰基。
於通式(A)中，R6所表示的「具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基」表示前述不飽和雜環烷基，較佳為具有1~2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環的5員~6員之不飽和雜環烷基，更佳為吡啶基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基」之具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基具體可列舉：吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、2-側氧基-1-吡咯啶基、4-側氧基-1-哌啶基、哌基、六亞甲基醯亞胺基、啉基、硫代啉基、1,1-二側氧基-硫代啉基、高哌基、四氫呋 喃基、四氫哌喃基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基等。較佳為具有1~4個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環的、5員~10員之飽和雜環烷基，更佳為吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、2-側氧基-1-吡咯啶基、4-側氧基-1-哌啶基、啉基、硫代啉基、1,1-二側氧基-硫代啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基」之鹵素可列舉先前所例示者，且以氟、氯等為佳，並以氟更佳。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基」之C1-C6烷基可列舉：先前所例示之烷基中碳數1~6者等，較佳為甲基。
於通式(A)中，R6所表示的「亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基」較佳為吖呾基、3-羥基吖呾-1-基、吡咯啶基、3-氟吡咯啶-1-基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧基-1-吡咯啶-1-基、哌啶基、4-側氧基-1-哌啶基、3-羥基-1-哌啶基、 哌基、4-甲基哌-1-基、4-側氧基-1-哌啶基、啉基、硫代啉基、1,1-二側氧基-硫代啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基及3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基。
於通式(A)中，R6所表示的「C1-C6烷基硫基」表示具有前述之C1-C6烷基的硫基，較佳為C1-C4烷基硫基，更佳為甲基硫基及乙基硫基。
於通式(A)中，R6所表示的「C1-C6烷基磺醯基」表示具有前述之C1-C6烷基之磺醯基，較佳為C1-C4烷基磺醯基，更佳為甲基磺醯基及乙基磺醯基。
通式(A)中的Y為-NH-或-O-，較佳為-NH-。
通式(A)中的R1為氫、氟、羥基、氰基或胺基，較佳為氫、氟或羥基，更佳為羥基。
通式(A)中的R2為氫、氟、羥基、氰基或胺基，較佳為氫、氟或羥基，更佳為氫或羥基，特佳為羥基。
通式(A)中的R3較佳為伸乙炔基，或具有2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之伸雜芳基，更佳為伸乙炔基。
通式(A)中的R4較佳為鍵結。
通式(A)中的R5較佳為亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；更佳為亦可被1個或複數個R6取代之苯基及萘基，或亦 可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；又更佳為亦可被1個或複數個R6取代之苯基，或不飽和雜環烷基，特佳為亦可被1個或複數個R6取代之苯基、噻吩基、吡啶基、吡基、喹啉基、異喹啉基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并基、1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代苯并哌喃-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基，或1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基。
當R5為不飽和雜環烷基時，較佳為2,3-二氫-1,4-苯并基、3,4-二氫-2H-硫代苯并哌喃-8-基、2,3-二氫苯并噻吩-7-基等，更佳為2,3-二氫-1,4-苯并基。前述所列舉之不飽和雜環烷基亦可被1個或複數個R6取代。
當R5具有R6時，R6之個數可例如1~5個，較佳為1~3個。
當R5具有1個或複數個R6時，R6係以下中任一者：(i-1)鹵素、(i-2)羥基、(i-3)氰基、(i-4)亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、(i-5)胺甲醯基、(i-6)C1-C6烷氧基羰基、(i-7)具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基、 (i-8)亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基、(i-9)胺基、(i-10)亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、(i-11)亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-6烷氧基、(i-12)亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基(i-13)C1-C6烷基硫基、(i-14)C1-C6烷基磺醯基、(i-15)胺基磺醯基。
當R5具有1個或複數個R6時，通式(A)中的R6更佳為以下中任一者：(ii-1)鹵素、(ii-2)羥基、(ii-3)氰基、(ii-4)亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、(ii-5)胺甲醯基、(ii-6)C1-C6烷氧基羰基、(ii-7)1~2個具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環的5員~6員之不飽和雜環烷基、(ii-8)亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者 來作為取代基且具有1~4個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環抑或是二環之，5員~10員之飽和雜環烷基、(ii-9)胺基、(ii-10)亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、(ii-11)亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-6烷氧基、(ii-12)亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基(ii-13)C1-C4烷基硫基、(ii-14)C1-C4烷基磺醯基，或(ii-15)胺基磺醯基。
當R5具有1個或複數個R6時，通式(A)中的R6更佳為以下中任一者：(iii-1)氟、氯(iii-2)羥基、(iii-3)氰基、(iii-4)亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、(iii-5)胺甲醯基、(iii-6)C1-C6烷氧基羰基、(iii-7)吡啶基、(iii-8)吖呾基、羥基吖呾基、硫代啉基、二氧化硫代啉基、甲基哌基、羥基哌啶基、側氧基哌啶基、哌啶 基、羥基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、吡咯啶基、羧基吡咯啶基、氟吡咯啶基、啉基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、(iii-9)胺基、(iii-10)甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、羥基乙基胺基、二甲基胺基、苯基甲基胺基、(iii-11)亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基、(iii-12)亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基(iii-13)C1-C4烷基硫基、(iii-14)C1-C4烷基磺醯基(iii-15)胺基磺醯基。
當R5具有1個或複數個R6時，通式(A)中的R6更佳為以下中任一者：(iv-1)氟、氯(iv-2)羥基、(iv-3)氰基、(iv-4)甲基、(iv-7)3-氟吡咯啶基、啉基、硫代啉基、3-羥基吖呾基、吖呾基、(iv-9)胺基、(iv-10)甲基胺基、 (iv-11)亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基、(iv-13)C1-C4烷基硫基。
當R5具有1個或複數個R6時，通式(A)中的R6更佳為以下中任一者：(v-1)氟、(v-4)甲基、(v-7)選自於由3-氟吡咯啶基、3-羥基吖呾基及吖呾基所構成群組中的飽和雜環烷基、(v-9)胺基、(v-10)甲基胺基、(v-11)亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基、(v-13)C1-C4烷基硫基。
當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。
通式(A)所表示的化合物較佳為可藉由一般眾所皆知的方法來試驗的對NAE之酵素抑制活性強的化合物，更佳為使抑制50%該酵素之濃度(IC50值)在0.03μM以下之化合物，更佳為該IC50值在0.01μM以下之化合物，特佳為該IC50值在0.003μM以下之化合物。
又，通式(A)所表示的化合物較佳為可藉由一般眾所皆知的方法來試驗的腫瘤增殖抑制活性強的化合物，更佳為抑制50%腫瘤增殖之濃度(IC50值)在0.01μM以下之化合物，特佳為該IC50值在0.003μM以下之化合物。
又，通式(A)所表示的化合物較佳為可藉由一般眾所皆知的方法來試驗的對碳酸酐酶II之酵素抑制活性弱的化合物，更佳為抑制50%該酵素之濃度(IC50值)在0.03μM以上之化合物，更佳為該IC50值在0.1μM以上之化合物，更佳為該IC50值在0.3μM以上之化合物，特佳為該IC50值在1.0μM以上之化合物。
又再者，較佳的本發明化合物可列舉：於通式(A)中，R1係氫、氟或羥基；R2係氫、氟或羥基；R3係伸乙炔基，或具有1~4個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基之化合物或其鹽。
又更佳的本發明化合物可列舉：於通式(A)中，R1係羥基；R2係氫或羥基；R3係伸乙炔基，或具有2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之伸雜芳基；R5係亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可被1個或複數個R6取代的，具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係：鹵素、 羥基、氰基、亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、胺甲醯基、C1-C6烷氧基羰基、具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基、亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基、胺基、亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的雜原子至少1種之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-6烷氧基、亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基磺醯基，或胺基磺醯基(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。)之化合物或其鹽。
又更佳的本發明化合物可列舉：於通式(A)中，R1為羥基； R2係氫或羥基；R3係伸乙炔基，或具有2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之伸雜芳基；R5係亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基；亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係氟、氯、羥基、氰基、亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、胺甲醯基、C1-C6烷氧基羰基、亦可具有選自於由鹵素、羥基及C1-C4烷基所構成群組中的至少1者來作為取代基之吡啶基、選自於由吖呾基、羥基吖呾基、硫代啉基、二氧化硫代啉基、甲基哌基、羥基哌啶基、側氧基哌啶基、哌啶基、羥基吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、吡咯啶基、羧基吡咯啶基、氟吡咯啶基及啉基所構成群組中的飽和雜環烷基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、羥基乙基胺基、二甲基胺基、苯基甲基胺基9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基、 亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基磺醯基，或胺基磺醯基(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。)之化合物或其鹽。
又更佳的本發明化合物可列舉：於通式(A)中，R1係羥基；R2係羥基；R3係伸乙炔基；R4係鍵結；R5係亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係氟、氯、羥基、氰基、甲基、3-氟吡咯啶基、啉基、 硫代啉基、3-羥基吖呾基、吖呾基、胺基、甲基胺基、亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基，或C1-C4烷基硫基、(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。)之化合物或其鹽。
又更佳的本發明化合物可列舉：於通式(A)中，Y係-NH-；R1係羥基；R2係羥基；R3係伸乙炔基；R4係鍵結；R5係亦可具有1個或複數個R6的苯基及萘基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係氟、甲基、3-氟吡咯啶基、 3-羥基吖呾基、吖呾基、胺基、甲基胺基、亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基，或C1-C4烷基硫基、(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。)之化合物或其鹽。
更具體而言，較佳的本發明化合物可例示如：4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]啉； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]硫代啉；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[4-(吖呾-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并；4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯等或該等化合物之鹽。
更佳可例示如： 4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[4-(吖呾-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并；4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶等或該等化合物之鹽。
接下來，針對與本發明有關的化合物之製造法進 行說明：本發明化合物可藉由例如下述製造法或實施例所示方法等來製造。然而，本發明化合物之製造法當不限於該等反應例。
製造法A
[式中，Z1及Z2係相同或相異，表示氫、氟、羥基、胺基、氰基或其保護體。
P1表示胺基之保護基。
R3表示伸乙烯基、伸乙炔基、C6-C14伸芳基，或具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基。
R4表示單鍵、亞甲基或C3-C7亞環烷基。
R5表示亦可被1個或複數個R6取代之C3-C7飽和環烷基、亦可被1個或複數個R6取代之C6-C10不飽和環烷基，或 亦可被1個或複數個R6取代的，具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基。
R6表示：鹵素；羥基；氰基；亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基、C1-C6烷氧基羰基；亦可具有鹵素、羥基、C1-C4烷基及胺甲醯基中任一者來作為取代基之C4-C7不飽和環烷基；具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；亦可具有鹵素、羥基、側氧基、羧基、二氧化物基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基，且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基；胺基；亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-6烷氧基；亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基； C1-C4烷基硫基；C1-C4烷基磺醯基，或胺基磺醯基。
當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異。
表示-O-、-CH2-或=CH。]
(步驟1)
本步驟係將通式(1)所表示的化合物(於本說明書中，亦有將通式(1)所表示的化合物單純表示成化合物(1)。相同地，亦有將通式2~30所表示的化合物單純表示成化合物(2)~(30)。)作為原料，並在利用氮親核劑進行的光延反應之後，透過脫保護反應來製造化合物(2)的方法。
於化合物(1)中，當Z1及/或Z2表示羥基之保護體時，如此的保護體可列舉：二甲基縮醛基、亞苯甲基縮醛基、苯甲醯基、第三丁基二甲基矽基氧基等。Z1及Z2亦可與和其等鍵結的碳原子一起採取
[式中，Ra係相同或相異，表示氫、甲基、乙基、苯基、環己基或環戊基。]
等構造。氮親核劑可例示如鄰苯二甲醯亞胺。在使用鄰苯二甲醯亞胺作為氮親核劑時，相對於化合物(1)1莫耳，鄰苯二甲醯亞胺可使用1~10莫耳，較佳可使用1~5莫耳。
光延反應之方法可藉由一般眾所皆知的方法，例如Synthesis,p.1(1981)所記載的方法或以其為準的方法來進行。
光延反應之方法中所使用的偶氮二羧酸酯，可使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙基等，且偶氮二羧酸酯之使用量係相對於化合物(1)1莫耳可使用1~10莫耳，較佳可使用1~5莫耳。
光延反應之方法中所使用的膦化合物，可使用三苯基膦、三丁基膦等，且膦化合物之使用量係相對於化合物(1)1莫耳可使用1~10莫耳，較佳可使用1~5莫耳。
溶劑可單獨或混合使用四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。氮親核劑之保護基去除之方法可藉由一般眾所皆知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載的方法或以其為準的方法來進行。
去除鄰苯二甲醯亞胺基之方法，可使直接使用經 分離的鄰苯二甲醯亞胺中間產物或光延反應溶液，且使用肼、羥基胺、甲基胺、乙基胺、正丁基胺等作為脫保護試劑。相對於化合物(1)1莫耳，脫保護試劑通常為等莫耳至過剩莫耳。
溶劑可單獨或混合使用醇性溶劑(乙醇、甲醇等)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟2)
本步驟係使胺磺醯基化試劑對化合物(2)進行反應，而製造化合物(3)的方法。
胺磺醯基化試劑可為市售品，或是可以眾所皆知的方法為準來製造，例如，可使用胺磺醯基氯化物、1-氮雜-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl(t-butoxycarbonyl)azanide)等。相對於化合物(2)1莫耳，胺磺醯基化試劑可使用1~10莫耳，較佳為使用1~5莫耳。
胺基之保護基可列舉：C1-C6烷基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、乙醯基、丙醯基等。
鹼例如可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、咪唑、DBU等。在使用鹼時，相對於化合物(2)1莫耳，其使用量通常為1~30莫耳，較佳為1~10莫耳。
溶劑可單獨或混合使用乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，且較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟3)
本步驟係使用化合物(3)作為原料，藉由偶合反應(薗頭偶合反應、鈴木-宮浦偶合反應等)來製造化合物(4)的方法。本步驟亦可因應需要以多階段進行，亦可適當地組合保護化反應、脫保護反應。
舉例而言，化合物(4)之中具有R3為伸炔基之化合物，可使用化合物(3)及化合物：H-C≡C-R4-R5(式中，R4、R5係與前述相同)，藉由偶合反應(薗頭)反應來得到。
此時，化合物：H-C≡C-R4-R5(式中，R4、R5係與前述相同)可為市售品，或是可以眾所皆知的方法為準來製造。相對於化合物(3)1莫耳，該化合物之使用量可使用1~10莫耳，較佳為使用1~3莫耳。
本步驟可藉由一般眾所皆知的方法，例如以Chemical Reviews,Vol.107,p.874(2007)為準來進行，例如，可在過渡金屬催化劑及鹼存在下，且於不會對反應產生不良影響的溶劑中來實施。
本步驟中可利用的過渡金屬催化劑可例如：鈀催化劑(例如，醋酸鈀、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二(環戊二烯)亞鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合 物等)，且可因應需要添加配位基(例如，三苯基膦、三-第三丁基膦等)，且將銅試劑(例如，碘化銅、醋酸銅等)作為共催化劑使用。過渡金屬催化劑之使用量係因催化劑之種類而異。例如，相對於化合物(4)1莫耳，該過渡金屬催化劑之使用量通常為0.0001~1莫耳，較佳為0.01~0.5莫耳。相對於化合物(4)1莫耳，配位基之使用量通常為0.0001~4莫耳，較佳為0.01~2莫耳。相對於化合物(4)1莫耳，共催化劑之使用量通常為0.0001~4莫耳，較佳為0.001~2莫耳。
又，前述反應可因應需要來添加鹼。鹼可舉例如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、鉀-第三丁酸鹽、鈉-第三丁酸鹽、鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鋰六甲基二矽胺化物、鈉六甲基二矽胺化物、鉀六甲基二矽胺化物、丁基鋰等之有機鹼，或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等之無機鹼。其中又以三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼更適當。相對於化合物(4)1莫耳，鹼之使用量通常為0.1~50莫耳，較佳為1~20莫耳。
反應溶劑只要是不會阻礙反應者就無特別限定。可舉例如：碳化氫類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或其等之混合物等。反應時間為0.1~100小時，且較佳為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為 0~150℃。
又，本步驟亦可使用化合物(3)及具有取代基-R3-R4-R5(式中，R3、R4、R5係與前述相同。)的有機硼化合物(硼酸化合物、硼酸酯等)，並藉由鈴木-宮浦偶合反應而得。
此時，前述有機硼化合物可為市售品，或是可以眾所皆知的方法為準來製造。相對於化合物(3)1莫耳，該有機硼化合物之使用量可使用1~10莫耳，較佳為使用1~3莫耳。
此時，鈴木-宮浦偶合反應之方法可藉由一般眾所皆知的方法，例如Chemical Reviews,Vol.95,p.2457(1995)所記載的方法或以其為準的方法來進行。
鈴木-宮浦偶合反應所使用的反應催化劑，例如可使用肆三苯基膦鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、1,1’-雙(二苯基膦基)二(環戊二烯)亞鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物等。反應催化劑之使用量係因催化劑之種類而異。相對於化合物(3)1莫耳，催化劑之使用量通常為0.0001~1莫耳，較佳為0.01~0.5莫耳。
溶劑例如可單獨或混合使用碳化氫類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)、水等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟4)
本步驟係將化合物(4)之胺基保護進行脫保護而製造化合物(5)之方法。脫保護的方法可藉由一般眾所皆知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981)所記載的方法，或以其為準的方法來進行。保護基可例示如第三丁基氧基羰基。在使用第三丁基氧基羰基作為保護基時，以在酸性條件下之脫保護為佳，酸可列舉：鹽酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸等。相對於化合物(4)1莫耳，酸之使用量較佳為1~100莫耳。
反應中所使用的溶劑，只要是不會對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如，甲醇等)、碳化氫類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化碳化氫類(例如，氯化亞甲基、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~120℃，較佳為0~90℃。
前述製造法A中作為原料使用的化合物(1)可為市售品，或是可以眾所皆知的方法為準來製造。例如，通式1中的Z1、Z2為羥基之特定保護體的化合物(7)，可藉由下述製造法B來製造。
製造法B
【化7】
[式中，Ra係相同或相異，表示氫、甲基、乙基、苯基、環己基，或環戊基。]
(步驟5)
本步驟係將化合物(6)所具有的羥基中的兩個羥基進行保護化，而製造化合物(7)的方法。保護化試劑可列舉二烷氧基烷類等。相對於化合物(6)1莫耳，保護化試劑可使用1~100莫耳，較佳為使用1~10莫耳。
保護化之方法可藉由一般眾所皆知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981)所記載的方法或以其為準的方法來進行。
反應催化劑例如可使用對甲苯磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、過氯酸、硫酸等。在使用反應催化劑時，其使用量係因催化劑之種類而異。例如，相對於化合物(6)1莫耳通常為0.0001~1莫耳，較佳為0.01~0.5莫耳。
溶劑例如可單獨或混合使用乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N- 二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
又，通式(1)中的Z1及Z2為羥基之特定保護體的化合物(15)亦可藉由下述製造法C來製造。
製造法C
[式中，P2表示羥基之保護基。Ra係與前述相同。]
(步驟6)
本步驟係將化合物(8)所具有的羥基中的2個羥基進行保護化，而製造化合物(9)的方法。如此的保護化反應可藉由與步驟5相同的方法來進行。
(步驟7)
本步驟係在鹼存在下使化合物(9)之異構物混合物與2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛進行反應，而製造吡咯并嘧啶化合物(10)之異構物混合物的方法。
相對於化合物(9)1莫耳，2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛可使用1~10莫耳，較佳為使用1~3莫耳。
該反應可藉由一般眾所皆知的方法，例如Tetrahedron Letters,26(16),2001-2(1985)所記載的方法或以其為準的方法來進行。
鹼例如可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBU等。在使用鹼時，相對於化合物(9)1莫耳，其使用量通常為1~100莫耳，較佳為1~20莫耳。
溶劑可單獨或混合使用乙醇、2-丙醇、2-丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟8)
本步驟係在酸催化劑存在下，將化合物(10)之異構物混合物收歛成其中一者之異構物化合物(11)的方法。
酸例如可使用：對甲苯磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、過氯酸、硫酸等。相對於化合物(10)1莫耳，其使用量通常為0.001~10莫耳，較佳為0.01~2莫耳。
溶劑例如可單獨或混合使用丙酮、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為1~48小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟9)
本步驟係使用化合物P2-Cl(式中，P2表示羥基之保護基。)來保護化合物(11)所具有的羥基的方法。
該反應可藉由一般眾所皆知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981)所記載的方法或以其為準的方法來進行。
於化合物P2-Cl中，P2所表示的羥基之保護基，只要是具有該功能者就無特別限定，但可舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等之低級烷基；例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等之低級烷基矽基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等之低級烷氧基甲基；例如四氫哌喃基；例如三甲基矽基乙氧基甲基；例如苯甲基、p-甲氧基苯甲基、2,3-二甲氧基苯甲基、o-硝基苯甲基、p-硝基苯甲基、三苯甲基等之芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等之醯基等，且特別是以甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、乙醯基等為佳。
該化合物可為市售品，或是可以眾所皆知的方法 為準來製造。相對於化合物(11)1莫耳，該化合物可使用1~20莫耳，較佳為使用1~5莫耳。
鹼例如可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBU等。相對於化合物(11)1莫耳，其使用量通常為1~20莫耳，較佳為1~5莫耳。
溶劑可單獨或混合使用乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟10)
本步驟係使碘琥珀醯亞胺對化合物(12)反應，並導入碘原子而製造化合物(13)的步驟。
碘化可方法可藉由國際公開WO2006/102079號小冊所記載的方法，或以其等為準的方法來製造。
相對於化合物(12)1莫耳，碘琥珀醯亞胺可使用1~20莫耳，較佳為使用1~5莫耳。
溶劑可單獨或混合使用丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟11)
本步驟係將化合物(13)之羥基的保護進行脫保護而製 造化合物(14)的步驟。
脫保護的方法可藉由一般眾所皆知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981)所記載的方法，或以其為準的方法來進行。
在使用第三丁基二甲基矽基作為保護基時，脫保護試劑可列舉四丁基銨氟化物。相對於化合物(13)1莫耳，試劑之使用量較佳為1~10莫耳。
反應中所使用的溶劑，只要是不會對反應造成不良影響者即可，例如可使用醚類(例如，1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~80℃，較佳為0~50℃。
(步驟12)
本步驟係使化合物(14)與氨或其鹽進行反應，而製造化合物(15)的方法。
相對於化合物(14)1莫耳，本步驟中所使用的氨或其鹽之量通常為等莫耳至過剩莫耳。
反應溶劑只要是不會阻礙反應者就無特別限定，例如，水、甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁基醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等較佳。
反應溫度通常為0℃~200℃，較佳為室溫~150℃。 反應時間通常為5分~7天，較佳為30分~72小時。
製造法D
又，通式1中的Z1為羥基、Z2為氫，且X為CH2的化合物之化合物(19)，可藉由下述製造法D來製造。
(步驟13)
本步驟係使化合物(16)與2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛進行反應的方法。如此的反應可藉由與步驟7相同的方法來進行。
(步驟14)
本步驟係使碘琥珀醯亞胺對步驟13之反應生成物進行反應，並導入碘原子之步驟。如此的反應可藉由與步驟10相同的方法來進行。
(步驟15)
本步驟係使步驟14之反應生成物與氨或其鹽進行反應，而製造化合物(19)的方法。如此的反應可藉由與步驟12相同的方法來進行。
化合物(20)
又，通式1中的Z1為羥基、Z2為氫，且X為O之化合物(20)係習知者。
製造法E
又，本發明化合物中，R1及R2皆為羥基，且
表示=CH-之化合物之化合物(27)，可藉由下述製造法E來製造。
【化12】
[式中，R3、R4及R5係與前述相同。]
(步驟16)
本步驟係藉由還原化合物(21)所具有的羧基而得到化合物(22)的方法。本步驟係在還原劑的存在下進行。於本步驟中，相對於化合物(21)1莫耳，還原劑可使用1~20莫耳，較佳為使用1~5莫耳。還原劑可列舉：氫化硼鈉、氫化鋁鋰、硼烷試劑(例如二硼烷)及氫化二異丁基鋁等。
溶劑可單獨或混合使用甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟17)
本步驟係將化合物(22)作為原料，且使用4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為親核劑，藉由光延反應而製造化合物(23)的方法。
如此的反應可藉由與步驟1相同的方法來進行。
(步驟18)
本步驟係使化合物(23)與氨或其鹽進行反應而製造化合物(24)的方法。如此的反應可藉由與步驟12相同的方法來進行。
(步驟19)
本步驟係將化合物(24)之羥基的保護進行脫保護，而製造化合物(25)的步驟。如此的反應可藉由與步驟11相同的方法來進行。
(步驟20)
本步驟係將化合物(25)作為原料，且使用第三丁基胺磺醯基胺甲酸酯作為親核劑，藉由光延反應而製造化合物(26)的方法。
如此的反應可藉由與步驟1相同的方法來進行。
(步驟21)
本步驟係使用化合物(26)作為原料，且在偶合反應(薗頭偶合反應、鈴木-宮浦偶合反應等)之後，將胺基保護進行脫保護而製造化合物(27)的步驟。如此的反應可藉由與步驟3及步驟4相同的方法來進行。
製造法F
又，身為在本發明化合物之中且R1及R2係相同或相異地表示氫、氟、羥基、胺基、氰基或其保護體之化合物的，化合物(29)可藉由下述製造法F來製造。
[式中，X、R3、R4、R5、Z1及Z2係與前述相同。]
(步驟22)
本步驟係使用化合物(1)作為原料，且藉由偶合反應(薗頭偶合反應、鈴木-宮浦偶合反應等)來製造化合物(28)的方法。如此的反應可藉由與步驟3相同的方法來進行。
(步驟23)
本步驟係使胺磺醯基化試劑對化合物(28)進行反應，以製造化合物(29)的方法。
如此的反應可藉由與步驟2相同的方法來進行。本步驟亦可因應需要以多階段進行，亦可適當地組合脫保護反應。
製造法G
又，本發明化合物之中，化合物(32)可藉由下述製造法G來製造。
【化14】
[式中，P1、Z1及Z2係與前述相同。
Rb係與前述R6相同。
Rc表示亦可被取代之烷基。]。
(步驟24)
本步驟係藉由氧化化合物(30)而得到化合物(31)的方法。本步驟係在氧化劑的存在下進行。於本步驟中，相對於化合物(30)1莫耳，氧化劑可使用1~20莫耳，較佳為使用1~5莫耳。氧化劑可列舉：Oxone、間氯過苯甲酸、過氧化氫、過錳酸鉀等。
溶劑可單獨或混合使用水、丙酮、2-丁酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0℃~溶劑之沸騰溫度，較佳為0℃~100℃。
(步驟25)
本步驟係將化合物(31)之胺基保護進行脫保護而製造化合物(32)的步驟。如此的反應可藉由與步驟4相同的方法 來進行。
藉由前述製造法A~G之各步驟而得到的各種化合物，可藉由眾所皆知的分離純化手法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱、層析法等來分離純化或者不經分離純化，來供至接下來的步驟。
本發明化合物，在具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等異構物時，任何異構物的混合物皆包括在本發明化合物中。例如，當本發明化合物存在有光學異構物時，從外消旋體分割出來的光學異構物亦包括在本發明化合物中。該等異構物可藉由、本身已眾所皆知的合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)分別以單一化合物的形式獲得。
本發明化合物可藉由一般的分離手法來輕易分離純化。如此地手法可例示如溶劑萃取、再結晶、分餾用逆相高速液體層析法、管柱層析法、分餾薄層層析法等。
本發明化合物或其鹽亦可為結晶，且結晶形不論為單一或多形混合物皆包括在本發明化合物或其鹽中。結晶可適用眾所皆知的結晶化法，藉由結晶化而製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如，水合物等)，亦可為非溶劑合物，任一者皆包括在本發明化合物或其鹽中。以同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)等標定的化合物亦包括在本發明化合物或其鹽中。
本發明化合物或其鹽之前藥係指，在活體內的生理條件下藉由因酵素、胃酸等產生的反應而會變換成本發 明化合物或其鹽之化合物，亦即會發生酵素性的氧化、還原、水解等而變化成本發明化合物或其鹽之化合物、因胃酸等而產生水解等而變化成本發明化合物或其鹽之化合物。又，本發明化合物或其鹽之前藥亦可為在廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7冊分子設計163頁至198頁所記載般的生理的條件下變化成本發明化合物或其鹽者。
本發明化合物之鹽係指有機化學領域中所使用的慣用者之意，可舉例如：在具有羧基時的該羧基上的鹼加成鹽，或是在具有胺基或鹼性的雜環烷基時的該胺基或鹼性雜環烷基上的酸加成鹽之鹽類。
該鹼加成鹽可舉例如：鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因(procaine)鹽、N,N’-二甲苯基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
該酸加成鹽可舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽；例如醋酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等之有機酸鹽；例如甲烷磺酸鹽、羧基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽等。較佳可舉鹽酸鹽。
本發明化合物或其鹽具有優異的NAE抑制活性，作為抗腫瘤劑係十分有用。成為對象的惡性腫瘤之種類並未特別限制。可舉例如：上皮性癌(可舉例如：呼吸器官系 癌、消化器官系癌、生殖器官系癌、分泌系癌等。)、肉瘤、造血器官腫瘤、中樞神經系腫瘤、末梢神經腫瘤等， 較佳為上皮性癌、肉瘤、造血器官腫瘤，更佳為消化器官系癌、肉瘤、造血器官腫瘤。又，腫瘤發生之臟器種類亦未特別限制。可舉例如：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸/直腸癌、肝癌、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢腫瘤、骨/軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、中皮瘤等， 較佳為結腸/直腸癌、胰臟癌、肺癌、前列腺癌、乳癌、骨/軟組織肉瘤、皮膚癌。
又，造血器官腫瘤可舉例如：骨髓系腫瘤(可舉例如：淋巴性白血病、骨髓性白血病、急性白血病、慢性白血病等。)、淋巴系腫瘤等。
骨髓系腫瘤更具體而言可舉例如：骨髓增殖性腫瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)及關聯前驅細胞腫瘤、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓形成不良症候群(MDS)等，且較佳為急性白血病，特佳為急性骨髓性白血病。
淋巴系腫瘤可列舉：前驅型淋巴球系腫瘤、成熟B細胞腫瘤、成熟T細胞及NK細胞腫瘤、霍奇金氏淋巴瘤等，且較佳為前驅型淋巴球系腫瘤、成熟B細胞腫瘤、成熟T細胞及NK細胞腫瘤。為淋巴系腫瘤但非霍奇金氏淋巴瘤者係總稱為非霍奇金氏淋巴瘤。
前驅型淋巴系腫瘤可列舉包含B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(ALL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤之其他母細胞淋巴瘤等，且較佳為T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤。
成熟B細胞腫瘤可列舉：慢性淋巴性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、B細胞前淋巴球性白血病(B-PLL)、脾濾泡邊緣區淋巴瘤(SMZL)、毛細胞白血病(HCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia，WM)、形質細胞腫瘤、黏膜層淋巴組織(MALT)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、B細胞淋巴瘤(彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、勃氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)等，且較佳為形質細胞腫瘤、B細胞淋巴瘤。
形質細胞腫瘤較佳為多發性骨髓瘤。
成熟T細胞及NK細胞腫瘤可列舉：T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、侵襲性NK細胞白血病/淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、末梢性T細胞淋巴瘤-非特定型(PTCL-NOS)等。
霍奇金氏淋巴瘤可列舉：結節性淋巴球優位型霍奇金氏淋巴瘤、古典霍奇金氏淋巴瘤、結節硬化型古典霍奇金氏淋巴瘤、混合細胞型古典霍奇金氏淋巴瘤等。
作為造血器官腫瘤之診斷法、分類法，昔日至今已知有FAB分類，且最近亦使用WHO分類。本發明化合物或其鹽對以任何分類方法分類的各種造血器官腫瘤皆廣泛性地有用。
將本發明化合物或其鹽作為藥物使用時，可因應需要來摻合藥學載劑，且可因應預防或治療目的來採用各種投予形態，該形態例如可為口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼片劑、點眼劑等任一者，且較佳係採用注射劑(靜脈內注射等)。該等投予形態分別可藉由習於此藝者所眾所皆知慣用的製劑方法來製造。
藥學載劑可使用作為製劑素材所慣用的各種有機或是無機載劑物質，而作為固形製劑中的賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、塗布劑等；液狀製劑中的溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、pH調節劑/緩衝劑、無痛劑等來摻合。又，可因應需要來使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、口味調節/氣味改善劑、穩定化劑等之製劑添加物。
在製備口服用液體製劑時，可在本發明化合物中添加口味調節劑、緩衝劑、穩定化劑、氣味改善劑等而以一般方法來製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。
在製備栓劑時，可藉由在本發明化合物中添加所屬領域中眾所皆知的製劑用載劑，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三酸甘油酯等，並可因應需要進一步添加如Tween 80(註冊商標)之界面活性劑等之後，藉由一般方法製造。
在製備軟膏劑時，可因應需要在本發明化合物中摻合一般使用的基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，並藉由一般方法來混合、製劑化。
基劑可列舉：流動石蠟、白色凡士林、白色蜜蠟、辛基十二醇、石蠟等。
賦形劑可列舉：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。
結合劑可列舉：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、糖粉、羥丙甲基纖維素等。
崩散劑可列舉：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、部分α化澱粉等。
潤滑劑可列舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂基鈉等。
塗布劑可列舉：乙基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羥丙甲基纖維素、白糖等。
溶劑可列舉：水、丙二醇、生理食鹽液。
溶解輔助劑可列舉：聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇(Macrogol)400、聚山梨糖醇酯80等。
懸浮化劑可列舉：鹿角菜膠、結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、聚氧基伸乙基硬化篦麻油。
等張化劑可列舉：氯化鈉、甘油、氯化鉀等。
pH調節劑、緩衝劑可列舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。
無痛劑可列舉：普羅卡因鹽酸鹽、利多卡因(lidocaine)等。
防腐劑可列舉：對羥苯甲酸乙酯、甲酚、氯化苄 烷銨等。
抗氧化劑可列舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。
著色劑可列舉：氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、銅葉綠素等。
口味調節/氣味改善劑可列舉：阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、l-薄荷腦、薄荷調味料等。
穩定化劑可列舉：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。
保存劑可列舉：對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯等。
在製備貼片劑時，可藉由在一般的支持體上以一般方法塗布前述軟膏、乳霜、凝膠、糊等。
支持體係以由綿、人造纖維、化學纖維構成的織布、不織布；或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等之膜或是發泡體片為適當。
應於前述各投予單位形態中摻合的本發明化合物之量，可依照應適用其的患者之症狀，或是依照其劑型等而非固定，但一般希望在每投予單位形態，於口服劑、注射劑、栓劑中作成相當於10mg/m2~1000mg/m2之量。
又，具有前述投予形態之藥劑的每1日投予量，雖依患者之症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概決定，但本發明化合物可在通常成人(體重50kg)令每1日為13.9~1500mg，較佳為50~1000mg，且較佳係1日將其投予1 次或分成2~3次左右投予。
實施例
以下，雖舉實施例來更具體地說明本發明，但本發明當不受其等任何限定。
實施例所使用的各種試劑，只要無特別記載就是使用市售品。
矽膠管柱層析法係使用Moritex公司製Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預充填管柱，或Biotage公司製HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預充填管柱。
鹼性矽膠管柱層析法係使用Moritex公司製Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製KP-NH(註冊商標)預充填管柱。
分餾用薄層層析法係使用Merck公司製Kieselgel TM60F254,Art.5744或和光公司NH2矽膠60F254盤。
NMR光譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury 400(400MHz；Agilent Technologies)型光譜儀，或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova 400(400MHz；Agilent Technologies)型光譜儀，當在氘化溶劑中包含四甲基矽烷時，係使用四甲基矽烷作為內部基準，除此以外的情況則是使用NMR溶劑作為內部基準，並以ppm表示全δ值。
微波反應係使用CEM公司製Discover S等級或Biotage公司製Initiator來進行。
又，LCMS光譜係使用Waters公司製ACQUITY SQD(四極型)並以下述條件測量。
管柱：YMC公司製YMC-Triart C18,2.0 X 50mm,1.9μm
MS檢測：ESI正性
UV檢測：254及210nm
管柱流速：0.5mL/分
移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注射量：1μL
增減率(表1)
又，逆相分餾HPLC純化係使用Waters公司製分餾系統且以下述條件實施。
管柱：使用將YMC公司製YMC-Actus Triart C18,20 X 50mm,5μm與YMC公司製YMC-Actus Triart C18,20 X 10mm,5μm連結者。
UV檢測：254nm
MS檢測：ESI正性
管柱流速：25mL/min
移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注射量：0.1-0.5mL
<<縮寫>>
s：單峰
d：雙峰
t：三峰
q：四峰
m：多峰
brs：寬單峰
brm：寬多峰
dd：雙重雙峰
dt：雙重三峰
dq：雙重四峰
ddd：雙重雙重雙峰
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
PdCl2(dppf)CH2Cl2：1,1’-雙(二苯基膦基)二(環戊二烯)亞鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物
n-丁基鋰：正丁基鋰
實施例1
4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并 [3,4-d][1,3]二唑-6-基]甲醇之合成
在室溫下將(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(15g、34.8mmol)懸浮於丙酮(120mL)及2,2-二甲氧基丙烷(24.4mL)中之後，在冰浴攪拌下，以將內溫保持在10℃以下滴下添加三氟化硼二乙醚合物(27.8mL、6.3eq)。在冰浴下所得到的混合物攪拌75分鐘後，以將內溫保持在15℃以下的方式緩緩滴下添加5M氫氧化鈉水溶液(60mL)。減壓蒸餾去除丙酮後，添加氯仿及水並攪拌5分鐘左右。去除將反應溶液進行矽藻土過濾而產生的不溶物之後，分離水層，以氯仿進行二次萃取。合併全部有機層並以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。將殘渣的咖啡色油狀物懸浮於己烷(50mL)中，2小時攪拌後，濾取生成的固體，藉由乾燥而以淺咖啡色固體的形式得到標題化合物(10.7g、71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H,s),7.12(1H,s),6.40(1H,d,J=11.5Hz),5.76-5.74(2H,brs),5.69(1H,d,J=5.1Hz),5.24-5.22(1H,m),5.10-5.08(1H,m),4.49(1H,s),3.97-3.94(1H,m),3.78(1H,t,J=11.5Hz),1.63(3H,s),1.36(3H,s).LCMS(ESI)m/z433[M+H]+
(步驟2)7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
將[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-6-基]甲醇(3.2g、7.4mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(2.18g、14.8mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中之後，在冰冷攪拌下添加三苯基膦(2.9g、11.1mmol)。三苯基膦溶解之後，在冰冷攪拌下滴下添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.2mL、11.1mmol)。在冰冷下攪拌反應溶液1.5h後，減壓蒸餾去除反應溶液，室溫下對殘渣添加乙醇(30mL)、水(9mL)及肼一水合物(1.2mL、24.7mmol)。在徹夜回流下攪拌反應溶液之後，減壓蒸餾去除反應溶液。將殘渣以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水進行分層，將水層分離後以乙酸乙酯進行萃取。在合併全部有機層之後，以硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑後，藉由鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，而以黃色固體的形式得到標題化合物(3.23g，定量的)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H,s),7.19(1H,s),6.13(1H,d,J=3.2Hz),5.65-5.63(2H,brs),5.23(1H,dd,J=6.7,3.2Hz),4.93(1H,dd,J=6.7,4.0Hz),4.18-4.14(1H,m),3.04(1H,dd,J=13.4,4.3Hz),2.93(1H,dd,J=13.4,5.9Hz),1.61(3H,s),1.37(3H,s).LCMS(ESI)m/z432[M+H]+
(步驟3)第三丁基-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯之合成
在將7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.23g)溶解於氯仿(40mL)之後，在室溫下添加1-氮雜 -4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷一鹽酸鹽(文獻：Organic Letters,2012,10,2626-2629)(6.2g、14.1mmol)。於室溫下攪拌反應溶液2小時後，濾別沉澱物，以氯仿洗淨。在濃縮濾液後，藉由矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：氯仿/甲醇)，而以乳白色固體的形式得到標題化合物(4.0g、88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27-9.25(1H,brs),8.50(1H,s),7.08(1H,s),6.04-6.02(2H,brs),5.65(1H,d,J=4.7Hz),5.28(1H,dd,J=6.3,4.7Hz),5.07(1H,dd,J=6.3,2.2Hz),4.50(1H,d,J=2.2Hz),3.63-3.49(2H,m),1.61(3H,s),1.44(9H,s),1.35(3H,s).LCMS(ESI)m/z611[M+H]+
(步驟4)實施例化合物1之合成
將第三丁基-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(20mg、0.033mmol)、2-乙炔基-1,3-二氟苯(9.0mg、0.066mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3mg、0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.011mL、0.066mmol)懸浮於四氫呋喃(0.20mL)。於70℃攪拌反應溶液2小時之後，在室溫下添加三氟乙酸/水=4/1之混合溶液(0.60mL)，於室溫徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，藉由鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，而以黃色粉末的形式得到標題化合物(14mg、91%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H,s),7.68(1H,s), 7.45-7.37(1H,m),7.10-7.04(2H,m),5.86(1H,d,J=7.3Hz),4.86-4.81(1H,m),4.31-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z481[M+H]+
(步驟5)
4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽之合成
使第三丁基-N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(8.05g、12.9mmol)溶解於乙腈(120mL)中，於室溫下添加濃鹽酸(10.8mL、129mmol)。於室溫攪拌6小時後添加乙腈(80mL)，於室溫徹夜攪拌。濾取沉澱物並以乙腈(80mL)洗淨並使其乾燥，藉此以白色固體的形式得到標題化合物鹽酸鹽(5.93g、88%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.42(1H,s),8.25(1H,s),7.55(1H,tt,J=8.1,7.7Hz),7.28(2H,dd,J=8.4,8.1Hz),7.02(1H,brs),6.61(1H,brs),6.03(1H,d,J=6.6Hz),4.48(1H,dd,J=6.6,5.1Hz),4.12-4.10(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.22(1H,dd,J=13.9,5.5Hz),3.12(1H,dd,J=13.2,5.5Hz).LCMS(ESI)m/z481[M+H]+。
實施例2
4-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-(鄰甲 苯基)噻唑
使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(300mg、0.491mmol)、1,1‘-雙(二苯基膦基)二(環戊二烯)亞鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物(40.1mg、0.049mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑(295mg、0.982mmol)懸浮於2M碳酸鈉水溶液(1.23mL)及二甲氧乙烷(5mL)，於70℃攪拌17小時。使反應溶液於乙酸乙酯及水中分層，以水洗淨有機層後進行濃縮。使殘渣溶解於乙腈(1mL)、三氟乙酸(0.5mL)及水(0.1mL)並於室溫徹夜攪拌。濃縮反應液之後，以鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，藉此以黃白色固體的形式得到目的物(110mg、43%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H,s),8.08(1H,s),8.06(1H,s),7.70(1H,d,J=7.3Hz),7.46-7.35(3H,m),6.60(2H,s),5.97(1H,d,J=6.6Hz),5.40(1H,d,J=6.6Hz),5.20(1H,d,J=4.8Hz),4.60(1H,dt,J=6.6,5.5Hz),4.14-4.11(1H,m),4.08-4.04(1H,m),2.53(3H,s).LCMS(ESI)m/z518[M+H]+。
實施例3
4-胺基-5-[2-(4-苯甲氧基苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(苯甲氧基)-4-乙炔基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,s),7.44-7.27(8H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,d,J=6.8Hz),5.10(2H,s),4.87-4.84(1H,m),4.36-4.33(2H,m),3.46-3.40(4H,m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]+。
實施例4
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用2-(5-乙炔基噻吩-2-基)吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.49(1H,d,J=5.1Hz),8.25(1H,s),7.84-7.82(2H,m),7.64(1H,s),7.64(1H,d,J=4.1Hz),7.35(1H,d,J=4.1Hz),7.30-7.27(1H,m),5.87(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.84(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.28-4.25(1H,m),3.39-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z528[M+H]+。
實施例5
4-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-(2-甲氧基苯基)噻唑
以實施例2為準，並使用2-(2-甲氧基苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)噻唑來代替4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H,s),8.17(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),7.88(1H,s),7.84(1H,s),7.49(1H,dt,J=1.1,8.8Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,t,J=7.7Hz),5.98(1H,d,J=6.6Hz),4.84-4.80(1H,m),4.36(1H,dd,J=5.5,2.9Hz),4.29-4.26(1H,m),4.08(3H,s),3.47-3.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z534[M+H]+。
實施例6
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基萘來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,s),7.93-7.90(2H,m),7.77(1H,d,J=7.6Hz),7.73(1H,s),7.64-7.47(3H,m),5.90(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.84(1H,m),4.34-4.32(1H,m),4.30-4.25(1H,m),3.39-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z495[M+H]+。
實施例7
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-(3-苯基丙-1-炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用丙-2-炔-1-基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.18(1H,s),7.43(1H,s), 7.40(2H,d,J=7.6Hz),7.33(2H,dd,J=7.6,7.3Hz),7.24(1H,t,J=7.3Hz),5.80(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.80(1H,m),4.30-4.25(1H,m),4.24-4.20(1H,m),3.88(2H,s),3.39-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z459[M+H]+。
實施例8
4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基喹啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.83(1H,d,J=4.4Hz),8.40(1H,d,J=9.5Hz),8.28(1H,s),8.06(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.8,8.0Hz),7.76-7.73(2H,m),5.93(1H,d,J=6.6Hz),4.87-4.80(1H,m),4.35-4.30(1H,m),4.29-4.26(1H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例9
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(苯氧基甲基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-4-(苯氧基甲基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H,s),7.61(1H,s),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz),7.28(2H,dd, J=8.0,7.8Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),6.94(1H,t,J=8.0Hz),5.86(1H,d,J=6.8Hz),5.12(2H,s),4.85-4.75(1H,m),4.35-4.30(1H,m),4.28-4.25(1H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]+。
實施例10
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-苯基環丙基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用(1-乙炔基環丙基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.21(1H,s),7.46(1H,s),7.43-7.40(2H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.23-7.19(1H,m),5.82(1H,d,J=6.8Hz),4.82-4.79(1H,m),4.30-4.28(1H,m),4.25-4.21(1H,m),3.37-3.34(2H,m),1.54-1.50(2H,m),1.40-1.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z485[M+H]+。
實施例11
1-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]異喹啉
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基異喹啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.56(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=8.0Hz),8.23(1H,s),8.19(1H,s),8.07(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.88-7.78(2H,m), 7.38-7.34(1H,brs),6.64(2H,s),5.99(1H,d,J=6.8Hz),5.48-5.46(1H,brs),5.29-5.25(1H,brs),4.63-4.59(1H,m),4.15-4.11(1H,m),4.10-4.06(1H,m),3.25-3.21(1H,m),3.18-3.12(1H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例12
4-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-苯基-唑
以實施例2為準，並使用2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)唑來代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.28(1H,s),8.07-8.00(2H,m),7.93(1H,s),7.51-7.49(3H,m),7.48(1H,s),6.05(1H,d,J=6.3Hz),4.77-4.71(2H,m),4.33(1H,dd,J=5.4,3.2Hz),4.26-4.22(1H,m),3.45-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z488[M+H]+。
實施例13
5-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉
以實施例1、步驟4為準，並使用5-乙炔基喹啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.91(1H,dd,J=4.4,1.7Hz),8.84-8.78(1H,m),8.26(1H,s),8.04(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.81(1H,s),7.80-7.76(1H,m),7.67 (1H,dd,J=8.5,4.4Hz),5.92(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.82(1H,m),4.35-4.33(1H,m),4.29-4.26(1H,m),3.45-3.36(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例14
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H,s),7.68-7.62(1H,m),7.65(1H,s),7.50-7.46(1H,m),7.42-7.38(2H,m),5.86(1H,d,J=7.1Hz),4.86-4.81(1H,m),4.31-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z529[M+H]+。
實施例15
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基-1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-2-甲氧基萘來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.89-7.80(2H,m),7.66-7.57(1H,m),7.64(1H,s),7.58-7.54(1H,m),7.42-7.36(2H,m),5.90(1H,d,J=8.0Hz),4.83-4.81(1H,m),4.37-4.33(1H,m),4.27-4.25(1H,m),4.06(3H,s),3.40-3.35 (2H,m).LCMS(ESI)m/z525[M+H]+。
實施例16
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-1,3-二甲氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.50(1H,s),7.28(1H,t,J=8.5Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.83-4.81(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.91(6H,s),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+。
實施例17
8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉
以實施例1、步驟4為準，並使用8-乙炔基喹啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.99(1H,dd,4.1,1.7Hz),8.33(1H,dd,8.5,1.7Hz),8.22(1H,s),7.91(1H,s),7.90-7.82(2H,m),7.58-7.52(2H,m),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例18
4-胺基-5-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(二氟甲氧基)-2-乙炔基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.62(1H,s),7.58(1H,d,J=7.8,1.7Hz),7.43-7.39(1H,m),7.28-7.23(2H,m),7.01(1H,t,J=7.2Hz),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z511[M+H]+。
實施例19
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用5-乙炔基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H,s),8.23(1H,s),8.06(1H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,s),7.64(1H,d,J=8.8Hz),5.89(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.34-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+。
實施例20
4-胺基-5-[2-(4-胺基-2-氟-苯基)乙炔 基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3-氟苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.48(1H,s),7.21-7.17(1H,m),6.46-6.41(2H,m),5.84(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.32-4.28(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z478[M+H]+。
實施例21
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-(2-茚烷-1-基乙炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H,s),7.42(1H,s),7.42-7.38(1H,m),7.26-7.18(3H,m),5.81(1H,d,J=7.1Hz),4.84-4.79(1H,m),4.30-4.18(3H,m),3.40-3.35(2H,m),3.04-2.91(2H,m),2.62-2.54(1H,m),2.19-2.11(1H,m).LCMS(ESI)m/z485[M+H]+。
實施例22
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基磺醯基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-2-(甲基磺醯 基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),8.07(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.79(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.77(1H,s),7.75-7.70(1H,m),7.62-7.57(1H,m),5.89(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.28-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m),3.30(3H,s).LCMS(ESI)m/z523[M+H]+。
實施例23
4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]啉
(步驟1)4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉之合成
將2-乙炔基-1,3,5-三氟苯(52mg、0.33mmol)、碳酸銫(163mg、0.50mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)中。在室溫下添加啉(0.044mL、0.50mmol)，並於80℃徹夜攪拌。進行空氣冷卻至室溫後，依序添加乙酸乙酯(2.0mL)、飽和氯化銨水溶液(1.0mL)使其分層成水層及有機層之後，以水、飽和食鹽水依序洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以白色固體的形式得到4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉(40mg、54%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.37(2H,d,J=10.7Hz),3.83(4H,dd,J=5.7,4.2Hz),3.40(1H,s),3.19(4H,dd,J=5.7,4.2Hz).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+
(步驟2)實施例化合物23之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.56(1H,s),6.63(2H,d,J=11.5Hz),5.85(1H,d,J=7.1Hz),4.85-4.79(1H,m),4.30(1H,dd,J=5.6,2.4Hz),4.27-4.23(1H,m),3.80(4H,t,J=4.9Hz),3.42-3.32(2H,m),3.27-3.22(4H,m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+。
實施例24
4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3,5-二氟苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.52(1H,s),6.26(2H,d,J=10.2Hz),5.85(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.26-4.23(1H,m),3.40-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例25
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-乙炔基-3,5-二氟-N-甲基苯胺之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用甲基胺來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.11(2H,d,J=10.6Hz),4.22-4.14(1H,brm),3.39(1H,s),2.84(3H,s).LRMS(ESI)m/z168[M+H]+
(步驟2)實施例化合物25之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3,5-二氟-N-甲基苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),8.18(1H,brs),8.03(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),7.53(1H,s),7.48(1H,t,J=7.7Hz),6.22(2H,d,J=11.0Hz),5.86(1H,d,J=7.0Hz),4.86-4.81(1H,m),4.32(1H,dd,J=5.5,2.2Hz),4.27-4.25(1H,m),3.43-3.34(2H,m),2.79(3H,s).LCMS(ESI)m/z510[M+H]+。
實施例26
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(乙基胺基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)N-乙基-4-乙炔基-3,5-二氟苯胺之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用乙基胺來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.10(2H,d,J=10.3Hz),4.07-4.00(1H,brm),3.38(1H,s),3.18-3.11(2H,m),1.27 (5H,t,J=7.3Hz).LRMS(ESI)m/z182[M+H]+
(步驟2)實施例化合物26之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用N-乙基-4-乙炔基-3,5-二氟苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),8.07-8.00(1H,m),7.59-7.45(1H,m),7.57(1H,s),6.23(2H,d,J=11.0Hz),5.89(1H,d,J=7.0Hz),4.80(1H,dd,J=7.0,5.5Hz),4.32(1H,dd,J=5.5,2.6Hz),4.26(1H,ddd,J=4.0,3.7,2.6Hz),3.41(1H,dd,J=13.2,3.7Hz),3.36(1H,dd,J=13.2,4.0Hz),3.13(2H,q,J=7.3Hz),1.25(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+
實施例27
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[3-(異丙基胺基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用3-乙炔基-N-異丙基苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.55(1H,s),7.11(1H,t,J=8.3Hz),6.79-6.76(2H,m),6.67-6.65(1H,m),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.84-4.79(1H,m),4.31(1H,dd,J=5.6,2.4Hz),4.25(1H,q,J=3.2Hz),3.67-3.54(1H,m),3.39-3.35(2H,m),1.20(6H,d,J=6.3Hz).LCMS(ESI)m/z502[M+H]+。
實施例28
4-胺基-5-[2-(5-胺基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用3-乙炔基-4-氟苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.90(1H,s),7.38-7.33(1H,m),6.99(1H,t,J=9.3Hz),6.70(1H,dd,J=6.1,2.9Hz),6.62-6.56(3H,m),5.92(1H,d,J=7.1Hz),5.40(1H,d,J=6.3Hz),5.23(1H,d,J=4.4Hz),5.16(2H,s),4.57(1H,dd,J=12.1,6.7Hz),4.12-4.08(1H,m),4.07-4.03(1H,m),3.24-3.08(2H,m).LCMS(ESI)m/z478[M+H]+。
實施例29
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用(R)-3-氟吡咯啶來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.07(2H,d,J=10.3Hz),5.38(1H,d,J=52.8Hz),3.59-3.38(5H,m),2.47-2.36(1H,m),2.27-2.06(1H,m).LCMS(ESI)m/z226[M+H]+
(步驟2)實施例化合物29之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,s),7.84(1H,s),7.35-7.30(1H,m),6.58(2H,s),6.42(2H,d,J=11.2Hz),5.91(1H,d,J=7.1Hz),5.45(1H,d,J=52.7Hz),5.37(1H,d,J=6.3Hz),5.20(1H,d,J=4.4Hz),4.56(1H,dd,J=12.1,6.7Hz),4.11-4.07(1H,m),4.06-4.01(1H,m),3.61-3.45(3H,m),3.41-3.33(1H,m),3.24-3.16(1H,m),3.14-3.06(1H,m),2.30-2.10(2H,m).LCMS(ESI)m/z568[M+H]+。
實施例30
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用(R)-吡咯啶-3-醇來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.02(2H,d,J=10.5Hz),4.63-4.60(1H,m),3.50-3.43(2H,m),3.40-3.38(1H,m),3.33(1H,dt,J=3.3,9.0Hz),3.22(1H,d,J=10.7Hz),2.22-2.11(1H,m),2.11-2.06(1H,m).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+
(步驟2)實施例化合物30之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.36(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),6.60(2H,s),6.35(2H,d,J=11.0Hz),5.91(1H,d,J=7.0Hz),5.39(1H,d,J=6.2Hz),5.23(1H,d,J=4.4Hz),5.06(1H,d,J=3.7Hz),4.60-4.55(1H,m),4.42-4.37(1H,m),4.11-4.07(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.45-3.37(2H,m),3.24-3.18(1H,m),3.16-3.09(2H,m),2.07-1.99(1H,m),1.94-1.86(1H,m).LCMS(ESI)m/z566.3[M+H]+。
實施例31
4-胺基-5-[3-(2,6-二氟苯基)丙-1-炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1,3-二氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H,s),7.40(1H,s),7.36-7.30(1H,m),7.04-6.99(2H,m),5.79(1H,d,J=6.8Hz),4.80-4.69(1H,m),4.28-4.25(1H,m),4.22-4.20(1H,m),3.88(2H,s),3.39-3.32(2H,m).LCMS(ESI)m/z495[M+H]。
實施例32
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙基胺基)苯基]乙炔 基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
將以實施例23、步驟1為準並使用2-胺基乙醇來代替啉所得到的2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯基)胺基)乙醇，以實施例1、步驟4為準而使用來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H,s),7.91(1H,s),7.38(1H,s),7.03(2H,t,J=9.5Hz),6.61(2H,brs),5.93(1H,d,J=6.6Hz),5.47-5.36(1H,m),5.34-5.18(1H,m),4.60(1H,t,J=10.0Hz),4.13-4.08(1H,m),4.08-4.04(1H,m),3.26-3.19(1H,m),3.16-3.08(1H,m),2.55(2H,s).LCMS(ESI)m/z540.3[M+H]+。
實施例33
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用吡咯啶-2-酮來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(2H,d,J=10.0Hz),3.82(2H,t,J=7.2Hz),3.47(1H,s),2.65(2H,t,J=8.2Hz),2.23-2.15(2H,m).LCMS(ESI)m/z222[M+H]+
(步驟2)實施例化合物33之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用(1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.97(1H,s),7.64(2H,d,J=10.5Hz),7.33-7.30(1H,brs),6.58(2H,s),5.92(1H,d,J=7.3Hz),5.38(1H,d,J=6.8Hz),5.21(1H,d,J=4.1Hz),4.60-4.54(1H,m),4.08-4.07(1H,m),4.05-4.02(1H,m),3.84(2H,t,J=7.2Hz),3.27-3.18(1H,m),3.15-3.08(1H,m),2.56(2H,t,J=8.2Hz),2.10-2.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]。
實施例34
4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]啉
(步驟1)4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)啉之合成
將4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉(100mg、0.448mmol)溶解於乙醇(3mL)。添加鈉乙氧化物(21wt%乙醇溶液、0.168mL、0.448mmol)，在密封容器內於160℃攪拌0.5小時。進行空氣冷卻至室溫後，依序添加乙酸乙酯(5.0mL)、飽和氯化銨水(2.0mL)使其分層成水層及有機層之後，以水、飽和食鹽水依序洗淨有機層、以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此以綠色固體的形式得到4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5- 氟苯基)啉(60mg、54%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.20(1H,dd,J=12.1,2.2Hz),6.13(1H,s),4.12-4.07(2H,m),3.85-3.82(4H,m),3.41(1H,s),3.20-3.15(4H,m),1.46(3H,t,J=7.1Hz).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+
(步驟2)實施例化合物34之合成
以實施例1為準，並使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.77(1H,s),7.41-7.36(1H,m),6.60(2H,s),6.48(1H,d,J=13.6Hz),6.42(1H,s),5.90(1H,d,J=7.0Hz),5.37(1H,d,J=6.6Hz),5.21(1H,d,J=4.4Hz),4.60-4.55(1H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),4.12-4.07(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.74-3.69(4H,m),3.27-3.05(6H,m),1.36(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z592[M+H]+。
實施例35
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-乙氧基-2-乙炔基-3,5-二氟苯之合成
以實施例34、步驟1為準，並使用2-乙炔基-1,3,5-三氟苯來代替4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.48-6.39(2H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),3.45(1H,s),1.47(3H,t,J=7.0Hz).
(步驟2)實施例化合物35之合成
以實施例1為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3,5-二氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.90(1H,s),7.36(1H,s),7.02-6.97(2H,m),6.61-6.58(2H,m),5.92(1H,d,J=7.1Hz),5.41-5.36(1H,m),5.24-5.21(1H,m),4.61-4.55(1H,m),4.24(2H,q,J=7.0Hz),4.11-4.08(1H,m),4.07-4.03(1H,m),3.25-3.07(2H,m),1.38(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z525[M+H]+。
實施例36
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[3-(2-氟苯基)丙-1-炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1為準，並使用1-氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H,s),7.54(1H,t,J=8.0Hz),7.45(1H,s),7.33-7.25(1H,m),7.20-7.16(1H,m),7.13-7.08(1H,m),5.82(1H,d,J=6.8Hz),4.80-4.77(1H,m),4.30-4.28(1H,m),4.24-4.23(1H,m),3.90(2H,s),3.40-3.31(2H,m).LCMS(ESI)m/z477[M+H]。
實施例37
4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基 胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]硫代啉
(步驟1)4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代啉之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用硫代啉來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.32(2H,d,J=11.0Hz),3.69-3.66(4H,m),3.38(1H,s),2.69-2.66(4H,m).LCMS(ESI)m/z240[M+H]+
(步驟2)實施例化合物37之合成
以實施例1為準，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.87(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.78(2H,d,J=12.1Hz),6.59(2H,s),5.92(1H,d,J=7.0Hz),5.46-5.32(1H,m),5.30-5.16(1H,m),4.59-4.55(1H,m),4.11-4.07(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.78-3.72(4H,m),3.24-3.06(2H,m),2.63-2.58(4H,m).LCMS(ESI)m/z582[M+H]+。
實施例38
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇之 合成
以實施例23、步驟1為準，並使用哌啶-3-醇來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.39(2H,dt,J=17.2,3.2Hz),3.91-3.83(1H,m),3.49(1H,dd,J=12.7,3.4Hz),3.38(1H,s),3.31-3.28(1H,m),3.12-3.00(2H,m),1.98-1.82(3H,m),1.68-1.56(2H,m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+
(步驟2)實施例化合物38之合成
以實施例1為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H,s),7.86(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.72(2H,d,J=12.1Hz),6.59(2H,s),5.92(1H,d,J=7.0Hz),5.38(1H,d,J=6.2Hz),5.22(1H,d,J=3.3Hz),4.88-4.83(1H,m),4.60-4.54(1H,m),4.11-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.68-3.51(3H,m),3.25-3.17(1H,m),3.15-3.07(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.84(1H,dd,J=12.6,8.6Hz),1.89-1.83(1H,m),1.75-1.69(1H,m),1.48-1.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z580[M+H]+。
實施例39
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖呾-3-醇之 合成
以實施例23、步驟1為準，並使用吖呾-3-醇來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.90(2H,dq,J=19.2,3.4Hz),4.83-4.76(1H,m),4.17(2H,dd,J=8.4,7.0Hz),3.75(2H,dd,J=8.4,4.2Hz),3.38(1H,s),2.21(1H,d,J=6.2Hz).LCMS(ESI)m/z210[M+H]+
(步驟2)實施例化合物39之合成
以實施例1為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖呾-3-醇來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.37-7.32(1H,m),6.59(2H,s),6.24(2H,d,J=9.9Hz),5.91(1H,d,J=7.0Hz),5.75(1H,d,J=6.6Hz),5.38(1H,d,J=6.6Hz),5.22(1H,d,J=4.4Hz),4.60-4.54(2H,m),4.16-4.07(3H,m),4.06-4.02(1H,m),3.64(2H,dd,J=8.6,4.6Hz),3.25-3.17(1H,m),3.14-3.05(1H,m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+。
實施例40
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基-1-哌啶基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用(R)-哌啶-3-醇來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.39(2H,d,J=11.0Hz),3.91-3.84(1H,m),3.49(1H,dd,J=12.5,3.3Hz),3.38(1H,s),3.33-3.27(1H,m),3.12-3.01(2H,m),1.98-1.85(2H,m),1.80(1H,d,J=6.2Hz),1.69-1.60(1H,m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+
(步驟2)實施例化合物40之合成
以實施例1為準，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-3-醇來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.86(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.72(2H,d,J=12.1Hz),6.59(2H,s),5.92(1H,d,J=7.0Hz),5.38(1H,d,J=6.6Hz),5.22(1H,d,J=4.4Hz),4.86(1H,d,J=4.4Hz),4.57(1H,dd,J=12.3,6.8Hz),4.11-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.68-3.50(3H,m),3.23-3.18(1H,m),3.15-3.07(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.84(1H,dd,J=12.6,8.6Hz),1.89-1.83(1H,m),1.75-1.69(1H,m),1.47-1.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z580[M+H]+。
實施例41
1-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)]-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]吡咯啶-3-羧酸
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羧 酸之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用吡咯啶-3-羧酸來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(2H,d,J=10.3Hz),3.61-3.52(2H,m),3.46-3.25(4H,m),2.38-2.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z252[M+H]+
(步驟2)實施例化合物41之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羧酸來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.59(1H,s),8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.59(2H,s),6.39(2H,d,J=11.0Hz),5.91(1H,d,J=7.0Hz),5.38(1H,d,J=6.2Hz),5.22(1H,d,J=4.4Hz),4.59-4.55(1H,m),4.12-4.08(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.54-3.42(2H,m),3.24-3.07(5H,m),2.27-2.11(2H,m).LCMS(ESI)m/z594[M+H]+。
實施例42
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(4-側氧基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用哌啶-4-酮來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(2H,d,J=11.0Hz),3.66(4H,t,J=6.0Hz),3.41(1H,s),2.57(4H,t,J=6.0Hz).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+
(步驟2)實施例化合物42之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-酮來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.88(1H,s),7.37-7.32(1H,m),6.86(2H,d,J=11.7Hz),6.60(2H,s),5.92(1H,d,J=7.0Hz),5.40(1H,d,J=6.2Hz),5.24(1H,d,J=4.0Hz),4.60-4.55(1H,m),4.11-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.73(4H,t,J=5.9Hz),3.25-3.18(1H,m),3.14-3.07(1H,m),2.44(4H,t,J=5.9Hz).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+。
實施例43
4-胺基-5-[2-[4-(吖呾-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖呾之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用吖呾來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.86(2H,d,J=9.5Hz),3.93-3.89(4H,m),3.37(1H,s),2.45-2.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z194[M+H]+
(步驟2)實施例化合物43之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖呾來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.85(1H,s),7.36-7.33(1H,m),6.60(2H,s),6.20(2H,d,J=9.9Hz),5.91(1H,d,J=7.0Hz),5.38(1H,d,J=6.6Hz),5.22(1H,d,J=4.4Hz),4.57(1H,q,J=6.2Hz),4.11-4.07(1H,m),4.05-4.03(1H,m),3.91(4H,t,J=7.3Hz),3.25-3.17(1H,m),3.14-3.07(1H,m),2.37-2.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z536[M+H]+。
實施例44
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H,s),7.90(1H,s),7.78(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.6,5.1Hz),7.28(1H,dd,J=7.6,5.1Hz),6.53(2H,s),5.86(1H,d,J=7.0Hz),4.52(1H,dd,J=7.0,5.7Hz),4.04(1H,dd,J=5.1,2.5Hz),4.01-3.97(1H,brm),3.18-3.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z446[M+H]+。
實施例45
4-胺基-5-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥 基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-氯-2-乙炔基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H,s),7.88(1H,s),7.63-7.52(1H,m),7.54-7.53(1H,m),7.38-7.32(2H,m),7.27(1H,dd,J=7.6,5.1Hz),6.53(2H,s),5.86(1H,d,J=7.0Hz),4.51(1H,dd,J=7.0,5.1Hz),4.03(1H,dd,J=5.1,2.5Hz),4.00-3.97(1H,brm),3.19-3.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z479[M+H]+。
實施例46
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-2-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.11(1H,s),7.86(1H,s),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.43-7.37(1H,m),7.30-7.26(2H,m),7.21(1H,t,J=7.6Hz),6.52(2H,s),5.86(1H,d,J=7.0Hz),4.51(1H,dd,J=7.0,5.1Hz),4.03(1H,t,J=2.5Hz),4.00-3.97(1H,m),3.17-3.02(2H,m).LCMS(ESI)m/z463[M+H]+。
實施例47
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲 基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙炔基-2-甲氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H,s),7.73(1H,s),7.36-7.29(3H,m),7.04(1H,d,J=8.2Hz),6.92(1H,t,J=7.6Hz),6.53(2H,s),5.84(1H,d,J=7.0Hz),4.50(1H,dd,J=7.0,5.1Hz),4.03(1H,dd,J=5.1,2.5Hz),3.84-3.84(1H,brm),4.00(3H,s),3.21-3.01(2H,m).LCMS(ESI)m/z475[M+H]+。
實施例48
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(4-二甲基胺基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-N,N-二甲基苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H,s),7.73(1H,s),7.36-7.29(3H,m),7.04(1H,d,J=8.2Hz),6.92(1H,t,J=7.6Hz),6.53(2H,s),5.84(1H,d,J=7.0Hz),4.50(1H,dd,J=7.0,5.1Hz),4.03(1H,dd,J=5.1,2.5Hz),3.84-3.84(1H,brm),4.00(3H,s),3.21-3.01(2H,m).LCMS(ESI)m/z475[M+H]+。
實施例49
4-胺基-5-[2-(2-氰基苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二 羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基苯甲腈來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H,s),7.93(1H,s),7.87(1H,d,J=7.5Hz),7.74-7.68(2H,m),7.52(1H,dt,J=1.4,7.5Hz),7.29(1H,m),6.53(2H,s),5.87(1H,d,J=6.8Hz),5.40(1H,brs),5.23(1H,brs),4.53(1H,t,J=5.5Hz),4.04(2H,dd,J=5.5,2.7Hz),4.01-3.98(2H,brm),3.19-3.03(2H,m).LCMS(ESI)m/z470[M+H]+。
實施例50
4-胺基-5-(3-環己基丙-1-炔基)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例1、步驟4為準，並使用丙-2-炔-1-基環己烷來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.05(1H,s),7.56(1H,s),7.27(1H,dd,J=7.5,4.1Hz),6.51(2H,s),5.79(1H,d,J=6.8Hz),4.46(1H,dd,J=6.8,5.5Hz),4.01(1H,dd,J=5.5,2.1Hz),3.97-3.94(1H,brm),3.17-2.99(2H,m),2.32(2H,d,J=6.2Hz),1.76-1.72(2H,brm),1.65-1.60(2H,brm),1.58-1.54(1H,brm),1.49-1.41(1H,brm),1.23-0.93(5H,m).LCMS(ESI)m/z465[M+H]+。
實施例51
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯之合成
使2-氟-6-甲氧基苯甲醛(2.0g、13mmol)溶解於甲醇(20mL)，並在室溫下添加碳酸鉀(3.6g、26mmol)，且在冰冷下添加二甲基(1-二偶氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(2.3mL、16mmol)，且在冰冷下攪拌1小時並在室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水進行分層，以飽和食鹽水洗淨有機層。以硫酸鈉乾燥後，進行過濾、濃縮，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以紅咖啡色固體的形式得到2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯(1.6g、11mmol、81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.22(1H,m),6.76-6.65(2H,m),3.92(3H,s),3.53(1H,s).
(步驟2)實施例化合物51之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.57(1H,s),7.37-7.30(1H,m),6.90(1H,d,J=8.5Hz),6.82-6.78(1H,m),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.85(1H,m),4.32-4.27(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.97(3H,s),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z493[M+H]+。
實施例52
4-胺基-5-[2-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)5-(苯甲氧基)-2-乙炔基吡啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用5-(苯甲氧基)甲基吡啶醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,d,J=2.9Hz),7.44-7.34(5H,m),7.20(2H,dd,8.8,2.9Hz),5.13(2H,s),3.07(1H,s).LCMS(ESI)m/z210[M+H]+
(步驟2)實施例化合物52之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用5-(苯甲氧基)-2-乙炔基吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.29(1H,d,J=2.9Hz),8.22(1H,s),7.65(1H,s),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.50-7.30(6H,m),5.86(1H,d,J=6.8Hz),5.20(2H,s),4.85-4.75(1H,m),4.35-4.20(2H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+。
實施例53
4-胺基-5-[2-(4-苯甲氧基-2-甲氧基-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-(苯甲氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用4-(苯甲氧基)-2-甲氧 基苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48-7.32(6H,m),6.50-6.55(2H,m),5.07(2H,s),3.87(3H,s),3.24(1H,s).LCMS(ESI)m/z239[M+H]+
(步驟2)實施例化合物53之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-(苯甲氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,s),7.74(1H,s),7.46-7.32(7H,m),6.78-6.76(1H,brs),6.67(1H,d,J=8.0Hz),6.63-6.59(2H,brs),5.90(1H,d,J=6.3Hz),5.39(1H,d,J=6.1Hz),5.23(1H,d,J=4.1Hz),5.16(2H,s),4.61-4.55(1H,m),4.12-4.08(1H,m),4.06-4.04(1H,m),3.89(3H,s),3.26-3.15(1H,m),3.15-3.03(1H,m).LCMS(ESI)m/z581[M+H]+。
實施例54
4-胺基-5-[2-(2,6-二氟-4-羥基-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-乙炔基-3,5-二氟酚之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.43(2H,d,J=8.0Hz), 5.60-5.40(1H,brs.),3.42(1H,s).
(步驟2)實施例化合物54之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3,5-二氟酚來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.58(1H,s),6.48(2H,d,J=9.5Hz),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.26-4.23(1H,m),3.40-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z497[M+H]+。
實施例55
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-乙氧基-6-氟苯甲醛之合成
使2-氟-6-羥基苯甲醛(50g、360mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中，在室溫下添加碳酸鉀(74g、540mmol)、碘乙烷(86mL、1.1mol)，並於室溫徹夜攪拌。於反應溶液中添加乙酸乙酯及水來進行分層，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨有機層，並以硫酸鈉乾燥後，進行過濾、濃縮。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以白色固體的形式得到2-乙氧基-6-氟苯甲醛(59g、98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.47(1H,s),7.50-7.41(1H,m),6.77-6.67(2H,m),4.16(2H,q,J=6.8Hz),1.48(3H,t,J=6.8Hz).LCMS(ESI)m/z169[M+H]+
(步驟2)1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-乙氧基-6-氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.20(1H,m),6.74-6.63(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),3.50(1H,s),1.47(3H,t,J=7.1Hz).
(步驟3)實施例化合物55之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.58(1H,s),7.34-7.28(1H,m),6.88(1H,d,J=8.0Hz),6.82-6.74(1H,m),5.86(1H,d,J=7.0Hz),4.85-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.21(3H,m),3.40-3.34(2H,m),1.47(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+。
(步驟4)4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽之合成
以實施例1、步驟5為準，而得到標題化合物鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H,s),8.13(1H,s),7.44-7.38(1H,m),7.01-6.91(3H,m),6.80-6.40(1H,brs),6.01(1H,d,J=6.8Hz),4.51-4.48(1H,m),4.24(2H,q,J=7.0Hz),4.11-4.09(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.24-3.19(1H,m),3.14-3.09(1H,m),1.38(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+
實施例56
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-氟-6-異丙氧基苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用2-碘丙烷來代替碘乙烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.44(1H,s),7.44(1H,dt,J=6.3,8.5Hz),6.77(1H,d,J=8.5Hz),6.68(1H,dd,J=10.2,8.5Hz),4.72-4.62(1H,m),1.41(6H,d,J=6.1Hz).
(步驟2)2-乙炔基-1-氟-3-異丙氧基苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-氟-6-異丙氧基苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.22(1H,dt,J=6.6,8.4Hz),6.71-6.65(2H,m),4.64-4.56(1H,m),3.47(1H,s),1.39(6H,d,J=6.2Hz).
(步驟3)實施例化合物56之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-異丙氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.57(1H,s),7.32-7.26(1H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),6.78-6.73(1H,m),5.87(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.81(1H,m),4.79-4.71(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.42-3.33(2H,m), 1.41(6H,d,J=5.9Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+。
實施例57
4-胺基-5-[2-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-乙炔基-3,5-二氟苯甲腈之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(2H,d,J=8.0Hz),3.73(1H,s).
(步驟2)實施例化合物57之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3,5-二氟苯甲腈來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.58(2H,d,J=7.1Hz),5.88(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.78(1H,m),4.33-4.30(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.42-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+。
實施例58
甲基4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯甲酸酯
(步驟1)甲基4-乙炔基-3,5-二氟苯甲醯亞胺酸酯之合成
使3,5-二氟-4-甲醯基苯甲腈(200mg、1.2mmol)溶解於 甲醇(3mL)中，在室溫下添加碳酸鉀(331mg、2.4mmol)且於冰冷下添加二甲基(1-二偶氮-2-側氧基丙基)膦酸酯(0.22mL、1.4mmol)，在冰冷下攪拌30分並於室溫下攪拌2小時30分。於反應溶液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水而進行分層，以飽和食鹽水洗淨有機層。以硫酸鈉乾燥後，進行過濾、濃縮，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而得到甲基4-乙炔基-3,5-二氟苯甲醯亞胺酸酯(172mg)。
LCMS(ESI)m/z196[M+H]+
(步驟2)實施例化合物58之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用甲基4-乙炔基-3,5-二氟苯甲醯亞胺酸酯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.27(1H,s),7.76(1H,s),7.69(2H,d,J=7.8Hz),5.88(1H,d,J=6.6Hz),4.85-4.78(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.94(3H,s),3.42-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z539[M+H]+。
實施例59
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫烷((2-ethynyl-3-fluorophenyl)(methyl)sulfane)之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-氟-6-(甲基硫基)苯 甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.25(1H,m),6.94(1H,d,J=8.1Hz),6.89-6.64(1H,m),3.70(1H,s),2.51(3H,s).
(步驟2)實施例化合物59之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫烷來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.65(1H,s),7.37-7.31(1H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz),6.99-6.94(1H,m),5.88(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.78(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.42-3.33(2H,m),2.56(3H,s).LCMS(ESI)m/z509[M+H]+。
實施例60
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-氟-6-丙氧基苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用1-碘丙烷來代替碘乙烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.48(1H,s),7.46(1H,dt,J=6.3,8.5Hz),6.76(1H,d,J=8.5Hz),6.71(1H,dd,J=10.4,8.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),1.93-1.83(2H,m),1.56(1H,s),1.07(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z183[M+H]+
(步驟2)2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-氟-6-丙氧基苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.20(1H,m),6.72-6.63(2H,m),4.01(2H,t,J=6.5Hz),3.49(1H,s),1.81-1.91(2H,m),1.07(3H,t,J=8.0Hz).
(步驟3)實施例化合物60之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.57(1H,s),7.34-7.28(1H,m),6.88(1H,d,J=8.0Hz),6.80-6.74(1H,m),5.86(1H,d,J=6.8Hz),4.85-4.78(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.24(1H,m),4.13(2H,t,J=6.7Hz),3.42-3.33(2H,m),1.92-1.82(2H,m),1.07(3H,t,7.4Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+。
實施例61
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷來代替碘乙烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.45(1H,s),7.53(1H,dt,J=6.1,8.6Hz),6.89(1H,dd,J=9.8,8.6Hz),6.77(1H,d,J=8.6Hz),4.48(2H,q,J=8.0Hz).LCMS(ESI)m/z223[M+H] +
(步驟2)2-乙炔基-1-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.24(1H,m),6.88-6.81(1H,m),6.72(1H,d,J=8.0Hz),4.45(2H,q,J=8.0Hz),3.53(1H,s).
(步驟3)實施例化合物61之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.60(1H,s),7.39-7.33(1H,m),6.98(1H,d,J=8.5Hz),6.93-6.89(1H,m),5.86(1H,d,J=7.1Hz),4.84-4.82(1H,m),4.76(2H,q,J=8.4Hz),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.37(2H,m).LCMS(ESI)m/z561[M+H]+。
實施例62
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用2-羥基-6-甲氧基苯甲 醛來代替2-氟-6-羥基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.53(1H,s),7.42(1H,t,J=8.5Hz),6.56(2H,d,J=8.5Hz),4.15-4.08(2H,q,J=7.0Hz),3.90(3H,s),1.46(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z181[M+H]+
(步驟2)1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H,t,J=8.4Hz),6.55-6.50(2H,m),4.12(2H,q,J=7.0Hz),3.90(3H,s),3.53(1H,s),1.46(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z177[M+H]+
(步驟3)實施例化合物62之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.48(1H,s),7.27-7.23(1H,m),6.67-6.64(2H,m),5.85(1H,d,J=6.5Hz),4.88-4.80(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.26-4.23(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),3.91(3H,s),3.42-3.31(2H,m),1.45(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z519[M+H]+。
實施例63
8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2.3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7- 甲氧基喹啉
(步驟1)8-乙炔基-7-甲氧基喹啉之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用7-甲氧基喹啉-8-甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,dd,J=4.2,1.8Hz),8.12(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.83(1H,d,J=9.2Hz),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.3,4.2Hz),4.10(3H,s),3.87(1H,s).LCMS(ESI)m/z184[M+H]+
(步驟2)實施例化合物63之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用8-乙炔基-7-甲氧基喹啉來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.92(1H,dd,J=4.3,1.7Hz),8.29(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.22(1H,s),7.92(1H,d,J=9.0Hz),7.59(1H,s),7.54(1H,d,J=9.0Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,4.3Hz),5.89(1H,d,J=6.8Hz),4.61-4.59(1H,m),4.33(1H,dd,J=5.4,2.7Hz),4.29-4.26(1H,m),4.11(3H,s),3.44-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z526[M+H]+。
實施例64
8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并
(步驟1)7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并之合成
將7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并(1.50g、9.79mmol)溶解於 N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，並於室溫下添加碳酸鉀(2.98g、21.5mmol)、碘化甲基(1.67g、11.8mmol)。在室溫下攪拌3日後，依序添加水(60mL)、乙酸乙酯(60mL)使其分層成水層及有機層之後，分別進行分餾。以乙酸乙酯(60mL)萃取水層，並將所得到的有機層合一。以水(60mL)、飽和食鹽水(60mL)依序洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以淡黃色油狀物的形式得到7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并(1.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.58-6.51(3H,m),4.31(2H,t,J=4.4Hz),3.20(2H,t,J=4.4Hz),2.84(3H,s).LCMS(ESI)m/z168.1[M+H]+
(步驟2)7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并-8-甲醛之合成
將7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并(1.07g、6.40mmol)溶解於四氫呋喃(17.1mL)，在-78℃攪拌下，滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，4.83mL)。於-78℃攪拌3小時後，滴下N,N-二甲基甲醯胺(702mg、9.60mmol)，升溫至0℃。依序添加飽和氯化銨水溶液(40mL)、乙酸乙酯(40mL)、分別進行分餾。以乙酸乙酯(40mL)萃取水層2次，並將所得到的有機層合一。以飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依序洗淨有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以亮黃色固體的形式得到7-氟-4-甲基-2,3- 二氫-1,4-苯并-8-甲醛(1.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.38(1H,d,J=2.2Hz),6.78-6.73(1H,m),6.62-6.57(1H,m),4.45-4.42(2H,m),3.28-3.25(2H,m),2.87(3H,d,J=1.8Hz).LCMS(ESI)m/z196.2[M+H]+
(步驟3)8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并-8-甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.59-6.56(2H,m),4.43(2H,t,J=4.4Hz),3.49(1H,s),3.22(2H,t,J=4.4Hz),2.84(3H,s).LCMS(ESI)m/z192.4[M+H]+
(步驟4)實施例化合物64之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.88(1H,s),7.38(1H,dd,J=7.3,4.8Hz),6.78-6.69(2H,m),6.60(2H,s),5.91(1H,d,J=7.3Hz),5.40(1H,s),5.24(1H,s),4.58(1H,t,J=6.2Hz),4.43(2H,t,J=4.2Hz),4.12-4.07(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.26(2H,t,J=4.2Hz),3.23-3.16(1H,m),3.15-3.07(1H,m),2.82(3H,s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+。
(步驟5)8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并鹽酸鹽之合成
以實施例1、步驟5為準，得到標題化合物鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.47(1H,s),8.23(1H,s),6.82-6.76(2H,m),6.06(1H,d,J=6.8Hz),4.49-4.45(3H,m),4.12(1H,dd,J=5.2,2.8Hz),4.05(1H,dt,J=5.6,2.8Hz),3.28(2H,t,J=4.4Hz),3.23(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),3.13(1H,dd,J=14.0,6.0Hz),2.84(3H,s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+
實施例65
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)3-乙炔基-2,4-二甲氧基吡啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2,4-二甲氧基菸鹼醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,d,J=6.1Hz),6.54(1H,d,J=6.1Hz),4.02(3H,s),3.95(3H,s),3.58(1H,s).LCMS(ESI)m/z164[M+H]+
(步驟2)實施例化合物65之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用3-乙炔基-2,4-二甲氧基吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合 物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),8.08(1H,d,J=6.1Hz),7.85(1H,d,J=2.0Hz),7.35(1H,s),6.89(1H,d,J=6.1Hz),6.59(2H,s),5.91(1H,d,J=7.1Hz),4.58(1H,t,J=5.7Hz),4.11-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.95(6H,d,J=2.7Hz),3.35(2H,s),3.22-3.10(2H,m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+。
實施例66
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-(乙基硫基)-6-氟苯甲醛之合成
使乙基(3-氟苯基)硫烷(2.0g、12.8mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中並於-78℃冷卻攪拌下，滴下添加正丁基鋰(2.69M己烷溶液、5.71mL)。於-78℃攪拌30分後，添加N,N-二甲基甲醯胺(2.95mL,38.4mmol)並攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。蒸餾去除溶劑後，管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，藉此以淡黃色固體的形式得到2-(乙基硫基-6-氟苯甲醛(430mg、18%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.52(1H,s),7.51-7.46(1H,m),7.13(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,t,J=8.8Hz),2.99(2H,q,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=7.3Hz).
(步驟2)乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-(乙基硫基-6-氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.24(1H,m),7.03(1H,d,J=8.1Hz),6.89(1H,dd,J=8.8,8.1Hz),3.71(1H,s),3.03(2H,q,J=7.3Hz),1.40(3H,t,J=7.3Hz).
(步驟3)實施例化合物66之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,s),7.95(1H,s),7.91(1H,d,J=7.0Hz),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.41-7.32(2H,m),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,t,J=8.8Hz),6.57(2H,s),5.91(1H,d,J=7.0Hz),5.37(1H,brs),5.21(1H,brs),4.57(1H,brs),4.09-4.06(1H,brm),4.04-4.01(1H,brm),3.23-3.05(2H,m),1.28(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z523[M+H]+。
實施例67
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(三唑-2-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛來代替2-氟-6-羥基苯甲醛，且使用2-(氯甲基)三唑來代替 碘乙烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H,s),7.76(2H,s),6.88(2H,d,J=10.0Hz),6.30(2H,s).LCMS(ESI)m/z240[M+H]+
(步驟2)2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H,s),7.26(2H,s),6.82(1H,d,J=8.5Hz),6.24(1H,s),3.43(1H,s).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+
(步驟3)實施例化合物67之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.99(2H,s),7.96(1H,s),7.36-7.31(1H,brs),7.19(2H,d,J=9.5Hz),6.61-6.57(2H,s),6.52(2H,s),5.91(1H,d,J=7.1Hz),5.40(1H,d,J=6.6Hz),5.23(1H,d,J=4.1Hz),4.59-4.54(1H,m),4.10-4.06(1H,m),4.05-4.02(1H,m),3.22-3.16(1H,m),3.10-3.06(1H,m).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+。
實施例68
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲 基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-(乙基胺基)-6-氟-苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2-(乙基胺基)-6-氟苯甲醛之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用2,6-二氟苯甲醛、乙基胺來代替2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.28(1H,s),8.66(1H,brs),7.35-7.29(1H,m),6.45(1H,d,J=8.1Hz),6.27(1H,dd,J=11.4,8.1Hz),3.32-3.25(2H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz).LRMS(ESI)m/z168[M+H]+
(步驟2)N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-(乙基胺基)-6-氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H,dd,J=14.7,7.7Hz),6.38-6.34(2H,m),4.62-4.56(1H,brm),3.62(1H,s),3.21(2H,dq,J=7.3,6.6Hz),1.29(3H,t,J=7.3Hz).LRMS(ESI)m/z164[M+H]+
(步驟3)實施例化合物68之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.55(1H,s),7.26(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.0Hz),6.82(1H,d,J=8.4Hz),6.74(1H,t,J=8.4Hz),5.87(1H,d,J=6.6Hz),4.79(1H,t,J =6.6Hz),4.30(1H,dd,J=5.5,2.6Hz),4.23-4.17(2H,m),4.19(1H,q,J=7.0Hz),3.56-3.54(2H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+。
實施例69
4-胺基-5-[2-(2,4-二氟-3-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)3-乙炔基-2,4-二氟吡啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2,4-二氟菸鹼醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(ACETONE-D6)δ：8.38(1H,dd,J=8.2,5.7Hz),7.44-7.40(1H,m),4.46(1H,s).LCMS(ESI)m/z140[M+H]+
(步驟2)實施例化合物69之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用3-乙炔基-2,4-二氟吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H,s),8.18(1H,dd,J=8.2,5.8Hz),7.73(1H,s),7.27(1H,dd,J=8.2,5.8Hz),5.87(1H,d,J=6.6Hz),4.82(1H,d,J=5.9Hz),4.32(1H,dd,J=5.5,2.6Hz),4.26(1H,q,J=3.1Hz),3.43-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z482[M+H]+。
實施例70
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-4-吡咯啶-1-基 -苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛之合成以實施例23、步驟1為準，並使用2,4,6-三氟苯甲醛、吡咯啶來代替2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.04(1H,s),6.01(2H,d,J=12.8Hz),3.35-3.32(4H,m),2.07-2.03(4H,m).LCMS(ESI)m/z212[M+H]+
(步驟2)2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛之合成
使2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(3.7g、18mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(37mL)中，添加鈉乙烷硫醇化物(1.6g、18mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液中添加乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取水層。以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：氯仿)，而以白色固體的形式得到2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(4.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.18(1H,s),6.10(1H,d,J=2.0Hz),5.98(1H,dd,J=14.3,2.0Hz),3.39-3.35(4H,m),2.91(2H,q,J=7.3Hz),2.07-2.04(4H,m),1.41(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z254[M+H]+
(步驟3)2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛之合成
使2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(79mg、0.31mmol)溶解於二氯甲烷(1.6mL)，且在冰浴下添加3-氯過苯甲酸(110mg、0.65mmol)，並於冰浴下攪拌2小時。於冰浴下添加3-氯過苯甲酸(56mg、0.32mmol)，且於冰浴下攪拌1小時後，再於冰浴下添加3-氯過苯甲酸(10mg、0.058mmol)，並於冰浴下攪拌30分鐘。在冰浴下於反應溶液中添加氯仿、水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以黃色固體的形式得到2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛(54mg、0.19mmol、62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.28(1H,s),7.19(1H,d,J=2.6Hz),6.33(1H,dd,J=13.9,2.6Hz),3.62(2H,q,J=7.5Hz),3.50-3.40(4H,m),2.11-2.08(4H,m),1.31(3H,t,J=7.5Hz).LCMS(ESI)m/z286[M+H]+
(步驟4)1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.01(1H,d,J=2.3Hz),6.38(1H,dd,J=11.9,2.3Hz),3.63(1H,s),3.49(2H,q,J=7.4Hz),3.36-3.32(4H,m),2.07-2.04(4H,m),1.27(3H,t,J=7.4Hz).LCMS(ESI)m/z282[M+H]+
(步驟5)實施例化合物70之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.61(1H,s),7.01(1H,d,J=2.3Hz),6.66(1H,dd,J=12.4,2.3Hz),5.86(1H,d,J=7.1Hz),4.85-4.81(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.24(1H,m),3.49(2H,q,J=7.3Hz),3.40-3.36(4H,m),3.31-3.30(2H,m),2.10-2.07(4H,m),1.25(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z624[M+H]。
實施例71
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用3-氟-5-甲氧基異菸鹼醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21-8.17(2H,m),4.03(3H,s),3.69(1H,s).LCMS(ESI)m/z152[M+H]+
(步驟2)實施例化合物71之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H,d,J=7.8Hz), 8.37(1H,s),8.20(1H,s),8.05(1H,s),7.32-7.29(1H,brs),6.58(2H,s),5.93(1H,d,J=6.8Hz),5.41-5.38(1H,brs),5.23-5.21(1H,brs),4.59-4.57(1H,m),4.08-4.04(2H,m),4.07(3H,s),3.22-3.18(1H,m),3.12-3.08(1H,m).LCMS(ESI)m/z494[M+H]。
實施例72
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用2,4,6-三氟苯甲醛、(R)-吡咯啶-3-醇來代替2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H,s),6.03(2H,d,J=12.4Hz),4.70-4.66(1H,m),3.60-3.53(2H,m),3.48-3.42(1H,m),3.36-3.31(1H,m),2.21-2.12(2H,m),1.79(1H,d,J=3.9Hz).LCMS(ESI)m/z228[M+H]+
(步驟2)2-乙基硫基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛之合成
以實施例70、步驟2為準，並使用2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛來代替2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.19(1H,s),6.11(1H,d,J =2.2Hz),6.00(1H,dd,J=14.1,2.2Hz),4.69-4.66(1H,m),3.63-3.57(2H,m),3.50-3.45(1H,m),3.41-3.35(1H,m),2.91(2H,q,J=7.4Hz),2.21-2.14(2H,m),1.77(1H,d,J=4.1Hz),1.41(3H,t,J=7.4Hz).LCMS(ESI)m/z270[M+H]+
(步驟3)2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛之合成
以實施例70、步驟3為準，並使用2-乙基硫基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛來代替2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.30(1H,s),7.20(1H,d,J=2.4Hz),6.36(1H,dd,J=14.0,2.4Hz),4.73-4.71(1H,m),3.67-3.42(4H,m),3.46-3.42(1H,m),3.35-3.32(1H,m),2.21-2.17(2H,m),1.76(1H,d,J=3.4Hz),1.32(3H,t,J=7.6Hz).LCMS(ESI)m/z302[M+H]+
(步驟4)(3R)-1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶-3-醇之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H,d,J=2.4Hz),6.41(1H,dd,J=11.7,2.4Hz),4.69-4.67(1H,m),3.65(1H,s),3.61-3.43(5H,m),3.35(1H,d,J=11.0Hz),2.23-2.12(2H,m),1.69(1H,d,J=3.7Hz),1.27(3H,t,J=7.4Hz).LCMS (ESI)m/z298[M+H]+
(步驟5)實施例化合物72之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用(3R)-1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶-3-醇來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.62(1H,s),7.01(1H,d,J=2.3Hz),6.67(1H,dd,J=12.2,2.3Hz),5.87(1H,d,J=7.1Hz),4.85-4.79(1H,m),4.58-4.54(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.58-3.43(6H,m),3.42-3.33(2H,m),2.22-2.14(1H,m),2.12-2.05(1H,m),1.25(3H,t,J=7.4Hz).LCMS(ESI)m/z640[M+H]。
實施例73
4-胺基-5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-氯-2-乙炔基-3-氟苯之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-氯-6-氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.21(2H,m),7.05-7.00(1H,m),3.61(1H,s).
(步驟2)實施例化合物73之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-氯-2-乙炔基-3-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.67(1H,s), 7.37-7.30(2H,m),7.18-7.13(1H,m),5.87(1H,d,J=7.1Hz),4.85-4.82(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.43-3.34(2H,m).LCMS(ESI)m/z497[M+H]。
實施例74
4-[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]-1,1-二側氧基-1,4-噻烷
(步驟1)4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代啉-1,1-二氧化物之合成
以實施例70、步驟3為準，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代啉來代替2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(2H,d,J=10.2Hz),3.92-3.88(4H,m),3.42(1H,s),3.11-3.06(4H,m).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+
(步驟2)實施例化合物74之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)硫代啉-1,1-二氧化物來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.90(1H,s),7.36-7.32(1H,m),6.95(2H,d,J=11.4Hz),6.60(2H,s),5.92(1H,d,J=7.0Hz),5.39(1H,d,J=6.2Hz),5.24-5.22(1H,m),4.60-4.55(1H,m),4.12-4.08(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.95-3.89(4H,m),3.25-3.17(1H,m),3.17-3.09(5H,m). LCMS(ESI)m/z614[M+H]+。
實施例75
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺醯基-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2,6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用2,4,6-三氟苯甲醛、(R)-3-氟吡咯啶來代替2-乙炔基-1,3,5-三氟苯、啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),6.04(2H,d,J=12.5Hz),5.47-5.32(1H,m),3.64-3.51(4H,m),2.50-2.41(1H,m),2.28-2.08(1H,m).LCMS(ESI)m/z230[M+H]+
(步驟2)2-(乙基硫基-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛之合成
以實施例70、步驟2為準，並使用2,6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛來代替2,6-二氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H,s),6.11(1H,d,J=1.8Hz),6.01(1H,dd,J=13.9,1.8Hz),5.47-5.33(1H,m),3.70-3.52(4H,m),2.92(2H,q,J=7.3Hz),2.49-2.40(1H,m),2.28-2.09(1H,m),1.41(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+
(步驟3)2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶 -1-基]苯甲醛之合成
以實施例70、步驟3為準，並使用2-(乙基硫基-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛來代替2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.31(1H,s),7.21(1H,d,J=2.3Hz),6.38(1H,dd,J=13.7,2.3Hz),5.51-5.35(1H,m),3.74-3.60(6H,m),2.53-2.45(1H,m),2.29-2.14(1H,m),1.32(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z304[M+H]+
(步驟4)(3R)-1-(3-乙基磺醯基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-(乙基磺醯基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H,d,J=2.4Hz),6.42(1H,dd,J=11.7,2.4Hz),5.47-5.33(1H,m),3.66-3.64(2H,m),3.61-3.46(5H,m),2.49-2.40(1H,m),2.29-2.11(1H,m),1.27(3H,t,J=7.5Hz).LCMS(ESI)m/z300[M+H]+
(步驟5)實施例化合物75之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用(3R)-1-(3-乙基磺醯基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H,s),7.60(1H,s),6.99(1H,d,J=2.6Hz),6.66(1H,dd,J=12,2.6Hz),5.86(1H,d,J=7.0Hz),5.47-5.34(1H,m),4.81-4.78(1H,m),4.31-4.29(1H, m),4.25-4.23(1H,m),3.70-3.44(6H,m),3.41-3.32(2H,m),2.42-2.15(2H,m),1.24(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z642[M+H]。
實施例76
4-胺基-5-[2-(5-苯甲氧基嘧啶-2-基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶之合成
使2-溴嘧啶-5-醇(200mg、1.1mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)、N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合液中，並於室溫下添加碳酸鉀(170mg、1.3mmol)、溴化甲苯基(0.15mL、1.3mmol)，且於室溫攪拌6小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯及水來進行分層，以水、飽和食鹽水洗淨有機層。以硫酸鈉乾燥後，進行過濾、濃縮，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以白色粉末的形式得到5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶(200mg、0.75mmol、66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.31(2H,s),7.45-7.36(5H,m),5.15(2H,s).LCMS(ESI)m/z265[M+H]+
(步驟2)5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶之合成
使5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶(200mg、0.75mmol)、乙炔基三異丙基矽烷(0.34mL、1.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(53mg、0.075mmol)、碘化銅(14mg、0.075mmol)及二異丙基乙基胺(0.26mL、1.5mmol)懸浮於四氫呋喃(2mL)中。 於70℃攪拌反應溶液1小時30分鐘，進行矽藻土過濾後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以黃色油狀物質的形式得到5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶(120mg、0.32mmol、43%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(2H,s),7.43-7.36(5H,m),5.18(2H,s),1.17-1.13(21H,m).LCMS(ESI)m/z367[M+H]+
(步驟3)5-(苯甲氧基)-2-乙炔基嘧啶之合成
使5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶(120mg、0.32mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)，在室溫下添加四丁基銨氟化物溶液(1M四氫呋喃溶液、0.38mL、0.38mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑後，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以黃色粉末的形式得到5-(苯甲氧基)-2-乙炔基嘧啶(45mg、0.21mmol、67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(2H,s),7.44-7.38(5H,m),5.19(2H,s),3.04(1H,s).LCMS(ESI)m/z211[M+H]+
(步驟4)實施例化合物76之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用5-(苯甲氧基)-2-乙炔基嘧啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.57(2H,s),8.26(1H,s),7.75(1H,s),7.49-7.33(5H,m),5.87(1H,d,J=6.8Hz),5.30(2H,s),4.84-4.79(1H,m),4.32-4.27(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z553[M+H]+。
實施例77
4-胺基-5-[2-(4-苯甲氧基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)((4-(苯甲氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用4-(苯甲氧基)-2-氟-1-碘苯、乙炔基三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.33(6H,m),6.77(1H,dd,J=10.4,2.8Hz),6.70-6.67(1H,m),5.04(2H,s),0.25(9H,s).
(步驟2)4-(苯甲氧基)-1-乙炔基-2-氟苯之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用4((4-(苯甲氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.29(6H,m),6.66-6.79(2H,m),5.04(2H,s),3.25(1H,s).
(步驟3)實施例化合物77之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-(苯甲氧基)-1-乙炔基-2-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.56(1H,s),7.40-7.26(6H,m),6.87-6.84(2H,m),5.85(1H,d,J=6.8Hz),5.12(2H,s),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25 (1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z569[M+H]+。
實施例78
4-胺基-5-[2-[4-(甲苯基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)N-苯甲基-4-((三異丙基矽基)乙炔基)苯胺之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用N-苯甲基-4-碘苯胺、乙炔基三異丙基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(7H,m),6.53(2H,d,J=8.8Hz,),4.34(2H,s),1.12-1.05(21H,m).LCMS(ESI)m/z364[M+H]+
(步驟2)N-苯甲基-4-乙炔基苯胺之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用N-苯甲基-4-((三異丙基矽基)乙炔基)苯胺來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.25(7H,m),6.55(2H,d,J=8.0Hz),4.35(2H,s),4.28-4.19(1H,brs),2.96(1H,s).LCMS(ESI)m/z208[M+H]+
(步驟3)實施例化合物78之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用N-苯甲基-4-乙炔基苯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H,s),7.60(1H,s), 7.36-7.20(7H,m),6.60(2H,d,J=8.8Hz),5.93(1H,d,J=6.6Hz),4.73-4.70(1H,m),4.35(2H,s),4.31-4.29(1H,m),4.25-4.22(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z550[M+H]+。
實施例79
2-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟苯甲醯胺
(步驟1)3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醯胺之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用3-氟-2-碘苯甲醯胺、乙炔基三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H,d,J=7.8Hz),7.83-7.55(1H,brs),7.45-7.40(1H,m),7.28-7.22(1H,m),6.19-5.72(1H,brs),0.31(9H,s).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+
(步驟2)2-乙炔基-3-氟苯甲醯胺之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醯胺來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.89-7.86(1H,m),7.46(1H,dt,J=5.4,8.0Hz),7.30-7.21(2H,m),6.29-5.45(1H,brs),3.77(1H,s).LCMS(ESI)m/z164[M+H]+
(步驟3)實施例化合物79之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-3-氟苯甲醯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.66(1H,s),7.47-7.41(2H,m),7.35-7.30(1H,m),5.87(1H,d,J=6.8Hz),4.82-4.75(1H,m),4.32-4.29(1H,m),4.26-4.24(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+。
實施例80
4-胺基-5-[2-(3,5-二氟-2-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-乙炔基-3,5-二氟-2-甲氧基吡啶之合成
使2,3,5-三氟-4-碘吡啶(500mg、1.93mmol)溶解於甲醇(3mL)中，並於室溫下添加鈉甲氧化物(5M甲醇溶液、1.15mL)後，於室溫使其徹夜攪拌。使反應溶液在乙酸乙酯及水中分層，分餾有機層，並以水、飽和食鹽水依序洗淨。蒸餾去除溶劑、以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以4-乙炔基-3,5-二氟-2-甲氧基吡啶及4-乙炔基-3-氟-2,5-二甲氧基吡啶之混合油狀物的形式得到目的物(376mg)。
使用所得到的混合物，並以實施例76、步驟2及步驟3為準進行合成後，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)進行分離純化，而得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.87(1H,s),4.02(3H,s), 3.73(1H,s).
(步驟2)實施例化合物80之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3,5-二氟-2-甲氧基吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H,s),8.19(1H,s),8.14(1H,s),7.32-7.29(1H,m),6.59(2H,s),5.94(1H,d,J=6.6Hz),5.41(1H,d,J=6.6Hz),5.24(1H,d,J=4.4Hz),4.58(1H,ddd,J=7.3,6.2,4.4Hz),4.11-4.04(2H,m),3.96(3H,s).LCMS(ESI)m/z512[M+H]+。
實施例81
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2,5-二甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-乙炔基-3-氟-2,5-二甲氧基吡啶之合成
藉由實施例80、步驟1，而得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H,s),4.01(3H,s),3.97(3H,s),3.66(1H,s).
(步驟2)實施例化合物81之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用4-乙炔基-3-氟-2,5-二甲氧基吡啶來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H,s),7.83(1H,s),7.75(1H,s),5.89(1H,d,J=6.6Hz),4.85-4.82(3H,m), 4.34-4.32(1H,m),4.29-4.26(1H,m),4.04(3H,s),3.99(3H,s),3.70-3.67(1H,m),3.58-3.56(1H,m),3.42(1H,dd,J=12.5,4.4Hz),3.37(1H,dd,J=12.5,3.7Hz).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+。
實施例82
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-乙基硫基-2-乙炔基-苯之合成
以實施例76、步驟2及步驟3為準，並使用1-溴-2-乙基硫基-苯來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.33-7.25(2H,m),7.12(1H,dt,J=1.5,7.3Hz),3.47(1H,s),3.01(2H,q,J=7.5Hz),1.37(3H,dd,J=9.5,5.1Hz).
(步驟2)實施例化合物82之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-乙基硫基-2-乙炔基-苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),7.91(1H,s),7.52(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),7.44-7.36(3H,m),7.23(1H,dt,J=1.5,7.3Hz),6.61(2H,s),5.93(1H,d,J=7.0Hz),5.41(1H,d,J=6.6Hz),5.25(1H,d,J=4.4Hz),4.59(1H,q,J=6.2Hz),4.12-4.03(2H,m),3.23-3.19(1H,m),3.13(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),3.05(2H,q,J=7.5Hz),1.29(3H,t,J=7.3Hz). LCMS(ESI)m/z505.3[M+H]+。
實施例83
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代苯并哌喃-8-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)三異丙基(硫代二氫苯并哌喃-8-基乙炔基)矽烷之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用8-碘硫代二氫苯并哌喃來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.25(1H,m),6.97-6.93(1H,m),6.89(1H,t,J=7.6Hz),3.07-3.04(2H,m),2.80(2H,t,J=6.1Hz),2.12-2.06(2H,m),1.26-1.04(21H,m).
(步驟2)8-乙炔基硫代二氫苯并哌喃之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用三異丙基(硫代二氫苯并哌喃-8-基乙炔基)矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.26(1H,m),7.02-6.98(1H,m),6.92(1H,t,J=7.6Hz),3.45(1H,s),3.09-3.06(2H,m),2.82(2H,t,J=6.1Hz),2.13-2.07(2H,m).
(步驟3)8-乙炔基硫代二氫苯并哌喃1,1-二氧化物之合成
於8-乙炔基硫代二氫苯并哌喃(59mg、0.34mmol)中添加1,4-二烷(1mL)及水(0.50mL)，並於冰冷下添加Oxone(420mg、0.68mmol)，並直接送至室溫進行徹夜攪拌。 在室溫下於反應溶液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及水而進行分層，並以乙酸乙酯萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥後，進行過濾、濃縮。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以白色固體的形式得到標題化合物(51mg、0.25mmol、73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,t,J=7.8Hz),7.21(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),3.59(1H,s),3.44-3.41(2H,m),3.01(2H,t,J=6.2Hz),2.48-2.42(2H,m).LCMS(ESI)m/z207[M+H]+
(步驟4)實施例化合物83之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用8-乙炔基硫代二氫苯并哌喃1,1-二氧化物來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.69(1H,s),7.57(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),5.87(1H,d,J=6.8Hz),4.83-4.79(1H,m),4.32-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.54-3.51(2H,m),3.43-3.33(2H,m),3.07(2H,t,J=6.0Hz),2.43-2.38(2H,m).LCMS(ESI)m/z549[M+H]。
實施例84
2-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟-苯磺醯胺
(步驟1)3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯磺醯胺之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用3-氟-2-碘苯磺醯胺、乙炔基三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.45-7.41(1H,m),7.31-7.27(1H,m),5.24(2H,s),0.33(9H,s).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+
(步驟2)2-乙炔基-3-氟苯磺醯胺之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯磺醯胺來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.52-7.47(1H,m),7.37-7.31(1H,m),5.21(2H,s),3.90(1H,s).LCMS(ESI)m/z200[M+H]+
(步驟3)實施例化合物84之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-3-氟苯磺醯胺來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.30(1H,s),7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,s),7.54-7.49(1H,m),7.46-7.41(1H,m),5.88(1H,d,J=6.8Hz),4.84-4.81(1H,m),4.33-4.30(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.43-3.33(2H,m).LCMS(ESI)m/z542[M+H]。
實施例85
4-胺基-5-[2-(2-氰基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲腈之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用3-氟-2-碘苯甲腈、乙炔基三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.44(1H,m),7.41-7.35(1H,m),7.33-7.29(1H,m),0.31(9H,s).LCMS(ESI)m/z218[M+H]+
(步驟2)2-乙炔基-3-氟苯甲腈之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用3-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲腈來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.49-7.44(1H,m),7.39-7.35(1H,m),3.72(1H,s).
(步驟3)實施例化合物85之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用2-乙炔基-3-氟苯甲腈來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.27(1H,s),7.79(1H,s),7.66-7.64(1H,m),7.57-7.53(2H,m),5.88(1H,d,J=6.8Hz),4.84-4.80(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.28-4.26(1H,m),3.45-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z488[M+H]。
實施例86
4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯之合成
使3-氟-2-碘酚(200mg、0.84mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)中，並於室溫下添加環丙基甲醇(0.14mL、1.7mmol)、三苯基膦(440mg、1.7mmol)，且於冰浴下添加偶氮二羧酸二異丙基(0.33ml、1.7mmol)，且於冰浴下攪拌2小時。濃縮反應溶液，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以黃色油狀物質的形式得到1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯(192mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.19(1H,m),6.72-6.67(1H,m),6.57(1H,d,J=8.3Hz),3.91(2H,d,J=6.6Hz),1.33-1.28(1H,m),0.68-0.63(2H,m),0.44-0.41(2H,m).
(步驟2)((2-(環丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用1-(環丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯、乙炔基三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶、乙炔基三異丙基矽烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.17(1H,dt,J=6.6,8.4Hz),6.69-6.64(1H,m),6.61(1H,d,J=8.5Hz),3.91(2H,d,J=6.3Hz),1.31-1.24(1H,m),0.64-0.60(2H,m),0.45-0.41(2H,m),0.28(9H,s).
(步驟3)1-(環丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用((2-(環丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷來代替5-(苯甲氧基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H,dt,J=6.6,8.4Hz),6.72(1H,t,J=8.4Hz),6.67(1H,J=8.4Hz),3.93(2H,d,J=6.6Hz),3.52(1H,s),1.36-1.30(1H,m),0.68-0.63(2H,m),0.43-0.39(2H,m).
(步驟4)實施例化合物86之合成
以實施例1、步驟4為準，並使用1-(環丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H,s),7.59(1H,s),7.33-7.27(1H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),6.79(1H,t,J=8.5Hz),5.88(1H,d,J=7.0Hz),4.86-4.83(1H,m),4.34-4.32(1H,m),4.28-4.26(1H,m),4.01(2H,d,J=7.0Hz),3.44-3.34(2H,m),1.40-1.32(1H,m),0.73-0.68(2H,m),0.43(2H,m).LCMS(ESI)m/z533[M+H]。
實施例87
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基 -5-((三甲基矽基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯之合成
使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(500mg、0.82mmol)、乙炔基三甲基矽烷(240mg、2.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(58mg、0.082mmol)、碘化銅(16mg、0.082mmol)及二異丙基乙基胺(0.28mL、1.6mmol)懸浮於四氫呋喃(5mL)中。於70℃徹夜攪拌反應溶液，進行矽藻土過濾後蒸餾去除溶劑。矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，而以黃色非晶體的形式得到標題化合物(339mg、0.58mmol、71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H,brs),8.50(1H,s),7.16(1H,s),5.98(2H,brs),5.63(1H,d,J=4.6Hz),5.25-5.21(1H,m),5.07-5.03(1H,m),4.51-4.49(1H,m),3.59-3.50(2H,m),1.59(3H,s),1.43(9H,s),1.34(3H,s),0.26(9H,s).LCMS(ESI)m/z581[M+H]+
(步驟2)第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯之合成
使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((三甲基矽基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫 呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(339mg、0.58mmol)溶解於四氫呋喃(6.8mL)中，並於室溫下添加氟化四丁基銨溶液(1M四氫呋喃溶液、0.70mL、0.70mmol)，於室溫攪拌25分鐘。蒸餾去除溶劑後，以矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：甲醇/氯仿)，而以黃色粉末的形式得到標題化合物(260mg、0.51mmol、88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,brs),8.51(1H,s),7.20(1H,s),6.11(2H,brs),5.65(1H,d,J=4.6Hz),5.29-5.25(1H,m),5.10-5.06(1H,m),4.52-4.49(1H,m),3.66-3.53(2H,m),3.25(1H,s),1.61(3H,s),1.44(9H,s),1.35(3H,s).LCMS(ESI)m/z509[M+H]+
(步驟3)實施例化合物87之合成
使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(20mg、0.039mmol)、3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶(24mg、0.079mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3mg、0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.013mL、0.079mmol)懸浮於四氫呋喃(0.30mL)中。於70℃徹夜攪拌反應溶液，在室溫下添加三氟乙酸/水=4/1之混合溶液(0.60mL)，並於室溫徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，以鹼性矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：甲醇/氯仿)，而以黃色粉末的形式得到標題化合物(2.1mg、0.0039mmol、10%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.65-8.60(1H,m), 8.55-8.50(1H,m),8.24(1H,s),7.95-7.90(1H,m),7.50-7.40(4H,m),7.05-7.00(2H,brs),5.84-5.82(1H,brs),5.19(2H,s),4.80-4.70(1H,m),4.35-4.20(2H,m),3.40-3.30(2H,m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+。
實施例88
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例87、步驟3為準，並使用3-氟-2-碘吡啶來代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43-8.39(1H,m),8.26(1H,s),7.78(1H,s),7.78-7.71(1H,m),7.50-7.46(1H,m),5.88(1H,d,J=7.1Hz),4.90-4.60(1H,m),4.33-4.31(1H,m),4.28-4.25(1H,m),3.40-3.31(2H,m).LCMS(ESI)m/z464[M+H]+。
實施例89
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基硫基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例87、步驟3為準，並使用(2-碘苯基)(甲基)硫烷來代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H,s),7.62(1H,s),7.48-7.46(1H,m),7.37-7.34(2H,m),7.22-7.16(1H,m),5.86(1H,d,J=8.0Hz),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m), 4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m),2.55(3H,s).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+。
實施例90
2-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯磺醯胺
以實施例87、步驟3為準，並使用2-碘苯磺醯胺來代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),8.02(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.74(1H,dd,J=7.8,4.0Hz),7.71(1H,s),7.85-7.56(1H,m),7.53-7.49(1H,m),5.87(1H,d,J=6.8Hz),4.83-4.81(1H,m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+。
實施例91
3-[[4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯氧基]甲基]苯甲醯胺
以實施例87、步驟3為準，並使用3-((4-碘苯氧基)甲基)苯甲醯胺來代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.98(1H,s),7.84(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.54(1H,s),7.54-7.49(1H,m),7.48(2H,d,J=8.0Hz),7.05(2H,d,J=8.0Hz),5.85(1H,d,J=7.1Hz),5.19(2H,s),4.83-4.81(1H, m),4.33-4.29(1H,m),4.27-4.25(1H,m),3.40-3.35(2H,m).LCMS(ESI)m/z594[M+H]+。
實施例92
4-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]異喹啉
以實施例87、步驟3為準，並使用4-碘異喹啉來代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：9.20(1H,s),8.69(1H,s),8.34(1H,d,J=8.3Hz),8.26(1H,s),8.16(1H,d,J=8.3Hz),7.95-7.90(1H,m),7.81(1H,s),7.80-7.74(1H,m),5.92(1H,d,J=6.8Hz),4.87-4.81(1H,m),4.36-4.33(1H,m),4.29-4.25(1H,m),3.43-3.39(2H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例93
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇及(4aR,6R,7S,7aR)-6-胺基-2,2-二甲基六氫環戊烷并[d][1,3]二-7-醇之合成
在室溫下使(1R,2S,3R,5R)-3-胺基-5-(羥基甲基)環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(40g、218mmol)溶解於甲醇(400mL)及2,2-二甲氧基丙烷(54mL、436mmol)中之後，在冰浴攪拌下， 以使內溫保持在7℃以下的方式滴下添加甲磺酸(14mL、218mmol)。於冰浴下攪拌5分鐘，並於室溫徹夜攪拌後，於冰浴下以使內溫抱持在10℃以下的方式滴下三乙基胺(122mL、872mmol)。於冰浴下攪拌5分鐘，並於室溫攪拌30分鐘後，減壓蒸餾去除溶劑，藉此以粗異構物混合物(102g)的形式得到標題化合物。
LCMS(ESI)m/z188[M+H]+
(步驟2)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇及(4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氫環戊烷并[d][1,3]二-7-醇之合成
將實施例93、步驟1所得到的((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇及(4aR,6R,7S,7aR)-6-胺基-2,2-二甲基六氫環戊烷并[d][1,3]二-7-醇之粗異構物混合物(102g)、2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(46g、240mmol)懸浮於2-丁醇(400mL)之後，在室溫下添加三乙基胺(61mL、436mmol)，並於80℃徹夜攪拌反應溶液。減壓蒸餾去除反應溶劑後，於殘渣添加乙酸乙酯、碳酸氫鈉水溶液並進行分層，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑，藉此以粗異構物混合物(72g)的形式得到標題化合物。
LCMS(ESI)m/z324[M+H]+
(步驟3)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇之合成
將實施例93、步驟2所得到的((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇及(4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基六氫環戊烷并[d][1,3]二-7-醇之粗異構物混合物(72g)懸浮於丙酮(720mL)後，在冰浴下添加甲磺酸(14.2mL、218mmol)。於冰浴下攪拌反應溶液40分鐘，並於室溫徹夜攪拌反應溶液後，於冰浴下以使內溫保持在10℃以下的方式滴下三乙基胺(122mL、872mmol)。於冰浴下攪拌10分鐘，並於室溫攪拌30分鐘後，減壓蒸餾去除溶劑。於殘渣中添加乙酸乙酯、碳酸氫鈉水而進行分層，並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，藉此以咖啡色油狀物質的形式得到粗體的標題化合物(77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(1H,s),7.33(1H,d,J=3.7Hz),6.63(1H,d,J=3.7Hz),5.03-4.95(2H,m),4.73-4.70(1H,m),3.90-3.86(1H,m),3.83-378(1H,m),2.52-2.43(2H,m),2.38-2.32(1H,m),2.18-2.16(1H,m),1.60(3H,s),1.32(3H,s).LCMS(ESI)m/z324[M+H]+
(步驟4)7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之合成
將實施例93、步驟3所得到的粗體 ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇(77g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(770mL)之後，於室溫下添加咪唑(37g、545mmol)、於水浴下(25℃)添加第三丁基二甲基氯矽烷(58g、382mmol)後，在水浴下(29℃)攪拌40分鐘。在冰浴下於反應溶液中添加乙酸乙酯(800mL)、水(800mL)而進行分層，以水(400mL)洗淨有機層。在去除約300mL之水層後，添加飽和食鹽水(100mL)並洗淨，再以飽和食鹽水(400mL)洗淨。以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以黃色油狀物質的形式得到標題化合物(79g、4步驟83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H,s),7.31(1H,d,J=3.7Hz),6.63(1H,d,J=3.7Hz),5.09-5.04(1H,m),4.88(1H,t,J=6.3Hz),4.67-4.64(1H,m),3.82-3.74(2H,m),2.39-2.37(3H,m),1.59(3H,s),1.31(3H,s),0.93(9H,s),0.087(3H,s),0.074(3H,s).LCMS(ESI)m/z438[M+H]+
(步驟5)7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之合成
將7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(79g、180mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(790mL)後，於室溫下添加N-碘琥珀酸醯亞胺(45g、198mmol)，並於50℃攪拌11小時，且於室溫攪拌12 小時。在冰浴下於反應溶液中添加乙酸乙酯(600mL)、飽和亞硫酸氫鈉水(300mL)、水(600mL)，並於室溫攪拌10分鐘。分層後，以水(600mL)及飽和食鹽水(100mL)之混合液、飽和食鹽水(500mL)依序洗淨有機層。以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，藉此以咖啡色油狀物質的形式得到粗體的標題化合物(95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H,s),7.46(1H,s),5.08-5.04(1H,m),4.85(1H,t,J=6.3Hz),4.64-4.62(1H,m),3.81-3.73(2H,m),2.42-2.32(3H,m),1.58(3H,s),1.30(3H,s),0.94(9H,s),0.095(3H,s),0.082(3H,s).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+
(步驟6)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇之合成
實施例93、步驟5所得到的粗體7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(95g)溶解於四氫呋喃(950mL)後，在室溫下添加氟化四丁基銨溶液(1M四氫呋喃溶液、180mL)，且於室溫攪拌1小時。於冰浴下，添加乙酸乙酯(500mL)、水(500mL)及飽和碳酸氫鈉水(300mL)並進行分層，且以乙酸乙酯(500mL)萃取水層。以飽和食鹽水(500mL)洗淨有機層，並以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘 渣，而以淡綠色非晶體的形式得到標題化合物(70g、2步驟86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H,s),7.48(1H,s),5.05-4.99(1H,m),4.91(1H,t,J=6.5Hz),4.71-4.68(1H,m),3.89-3.85(1H,m),3.82-3.78(1H,m),2.50-2.45(2H,m),2.31-2.27(1H,m),1.90-1.88(1H,m),1.59(3H,s),1.31(3H,s).LCMS(ESI)m/z450[M+H]+
(步驟7)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇之合成
將((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇(70g)溶解於1,4-二烷(350mL)後，在室溫下添加28%氨水(350mL)，並在耐壓容器中於100℃徹夜攪拌。減壓蒸餾去除溶劑後，使其懸浮於水(700mL)中，於室溫徹夜攪拌。濾取沉澱物並以水(420mL)洗淨後使其乾燥，藉此以淡咖啡色粉末的形式得到標題化合物(67g、99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,s),7.12(1H,s),5.69-5.67(2H,brs),4.94(1H,t,J=6.2Hz),4.90-4.84(1H,m),4.72-4.70(1H,m),3.89-3.85(1H,m),3.81-3.77(1H,m),3.06-3.04(1H,brs),2.58-2.46(2H,m),2.35-2.27(1H,m),1.59(3H,s),1.33(3H,s)LCMS(ESI)m/z431[M+H]+.
(步驟8)7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-5-碘-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
將((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇(51g、118mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(35g,236mmol)溶解於四氫呋喃(1000mL)後，在冰冷攪拌下添加三苯基膦(93g、354mmol)。三苯基膦溶解後，在冰冷攪拌下滴下添加偶氮二羧酸二異丙基(70mL、354mmol)。在冰冷下攪拌反應溶液30分鐘後，於室溫攪拌90分鐘，減壓蒸餾去除反應溶液。於殘渣中添加乙醇(750mL)、肼一水合物(25mL、519mmol)及水(150mL)，並於80℃徹夜攪拌。減壓蒸餾去除溶劑後，添加氯仿、水及飽和碳酸氫鈉水溶液而進行分層，分離水層後以氯仿進行萃取。合併全部有機層並以硫酸鈉乾燥後、蒸餾去除溶劑、藉由鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，藉此以黃色非晶體的形式得到標題化合物(52g、89wt%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,s),7.13(1H,s),5.62-5.60(2H,brs),4.96-4.90(2H,m),4.56(1H,t,J=6.0Hz),2.90(2H,d,J=6.6Hz),2.46-2.40(1H,m),2.27-2.21(1H,m),2.17-2.08(1H,m),1.58(3H,s),1.32(3H,s).LCMS(ESI)m/z430[M+H]+.
(步驟9)第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯之合成
將實施例93、步驟8所得到的7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(胺 基甲基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(51.5g、89wt%、ca.107mmol)溶解於乙腈(515mL)後，在室溫下添加1-氮雜-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷一鹽酸鹽(文獻：Organic Letters,2012,10,2626-2629)(70.5g、160mmol)。於室溫下攪拌反應溶液30分鐘後，於反應溶液中添加水(1030mL)及飽和氯化銨水(258mL)，於室溫攪拌5小時。濾取沉澱物並以水(1545mL)洗淨且使其乾燥，藉此以黃白色粉末的形式得到標題化合物(57.1g、88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(1H,s),7.05(1H,s),6.62-6.60(1H,brs),5.73-5.71(2H,brs),4.99(1H,t,J=5.9Hz),4.78-4.72(1H,m),4.64-4.62(1H,m),3.36-3.32(1H,m),3.24-3.25(1H,m),2.57-2.46(2H,m),2.38-2.32(1H,m),1.56(3H,s),1.48(9H,s),1.29(3H,s).LCMS(ESI)m/z609[M+H]+.
(步驟10)實施例化合物93之合成
使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(20mg、0.033mmol)、1-乙炔基萘(10mg、0.066mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3mg、0.0043mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.011mL、0.066mmol)懸浮於四氫呋喃(0.30mL)中。於70℃攪拌反應溶液1小時之後， 在室溫下添加三氟乙酸/水=4/1之混合溶液(0.60mL)，並於室溫徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，而以黃色粉末的形式得到標題化合物(8.2mg、50%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H,d,J=8.5Hz),8.17(1H,s),7.93-7.89(2H,m),7.78-7.75(1H,m),7.74(1H,s),7.64-7.47(3H,m),5.02-4.95(1H,m),4.47-4.44(1H,m),4.05-4.03(1H,m),3.30-3.16(2H,m),2.52-2.44(1H,m),2.37-2.28(1H,m),1.90-1.82(1H,m).LCMS(ESI)m/z493[M+H]+。
實施例94
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用2-乙炔基-1,3-二甲氧基苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H,s),7.52(1H,s),7.27(1H,t,J=8.5Hz),6.68(2H,d,J=8.5Hz),4.95-4.86(1H,m),4.40-4.35(1H,m),4.05-3.95(1H,m),3.91(6H,s),3.30-3.13(2H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.85-1.73(1H,m).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+。
實施例95
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d] 嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.59(1H,s),7.34-7.28(1H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),6.78-6.74(1H,m),4.97-4.86(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.03-4.00(1H,m),3.96(3H,s),3.30-3.23(1H,m),3.22-3.14(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.85-1.73(1H,m).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+。
實施例96
8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉
以實施例93、步驟10為準，並使用8-乙炔基喹啉來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：9.04-9.02(1H,m),8.40-8.35(1H,m),8.16(1H,s),7.94-7.85(2H,m),7.63(1H,s),7.61-7.57(2H,m),5.00-4.91(1H,m),4.46-4.42(1H,m),4.05-4.00(1H,m),3.30-3.14(2H,m),2.50-2.38(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.87-1.81(1H,m).LCMS(ESI)m/z494[M+H]+。
實施例97
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)以實施例93、步驟10為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H,s),7.60(1H,s),7.32-7.26(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.79-6.74(1H,m),5.00-4.91(1H,m),4.45-4.42(1H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.05-4.00(1H,m),3.30-3.24(1H,m),3.21-3.15(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.87-1.81(1H,m),1.47(3H,t,J=7.1Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+。
(步驟2)4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽之合成
以實施例1、步驟5為準，得到標題化合物鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.32(1H,s),7.95(1H,s),7.38-7.34(1H,m),6.93(1H,d,J=8.5Hz),6.84-6.80(1H,m),5.13-5.09(1H,m),4.41-4.37(1H,m),4.27(2H,q,J=7.0Hz),4.02-4.00(1H,m),3.28-3.23(1H,m),3.19-3.13(1H,m),2.47-2.42(1H,m),2.32-2.80(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.48(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+
實施例98
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲 基硫基-苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H,s),7.67(1H,s),7.35-7.30(1H,m),7.10(1H,d,J=7.8Hz),6.98-6.92(1H,m),5.00-4.91(1H,m),4.45-4.40(1H,m),4.05-4.00(1H,m),3.30-3.24(1H,m),3.21-3.15(1H,m),2.56(3H,s),2.50-2.41(1H,m),2.34-2.28(1H,m),1.87-1.78(1H,m).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+。
實施例99
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用1-乙基硫基-2-乙炔基-3-氟-苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15(1H,s),7.93(1H,s),7.42-7.36(1H,m),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,t,J=8.8Hz),6.65(1H,dd,J=6.6,5.9Hz),6.53(2H,brs),4.90(1H,ddd,J=10.3,9.9,8.4Hz),4.71(1H,brs),4.24(1H,dd,J=8.8,5.5Hz),3.79(1H,dd,J=5.5,3.7Hz),3.10-3.05(1H,m),3.09(2H,q,J=7.3Hz),2.96-2.89(1H,m),2.22(1H,dt,J=13.2,8.1Hz),2.15-2.06(1H,m),1.61-1.53(1H,m),1.30(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+。
實施例100
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并 [2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H,s),7.72(1H,s),7.27(1H,t,J=8.4Hz),6.72-6.65(3H,m),6.53(2H,s),4.92-4.85(2H,m),4.68(1H,d,J=4.4Hz),4.25-4.20(1H,m),4.16(2H,q,J=7.0Hz),3.87(3H,s),3.82-3.78(1H,m),3.12-3.06(1H,m),2.96-2.90(1H,m),2.23-2.18(1H,m),2.15-2.07(1H,m),1.61-1.53(1H,m),1.37(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z517.3[M+H]+。
實施例101
4-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3,5-二氟-苯基]啉
以實施例93、步驟10為準，並使用4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H,s),7.59(1H,s),6.63(2H,d,J=11.5Hz),4.97-4.93(1H,m),4.41(1H,dd,J=8.4,5.7Hz),4.01(1H,dd,J=5.7,3.8Hz),3.80(4H,t,J=4.9Hz),3.27-3.11(6H,m),2.48-2.40(1H,m),2.35-2.25(1H,m),1.84-1.76(1H,m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+。
實施例102
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基] 環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用哌啶來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.34(2H,d,J=11.4Hz),3.37(1H,s),3.26-3.20(4H,m),1.68-1.60(6H,m).LCMS(ESI)m/z222[M+H]+
(步驟2)實施例化合物102之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.57(1H,s),6.54(2H,d,J=11.7Hz),4.98-4.91(1H,m),4.40(1H,dd,J=8.4,5.6Hz),4.01(1H,dd,J=5.6,3.8Hz),3.31-3.30(4H,m),3.28-3.14(2H,m),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.26(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.70-1.63(6H,m).LCMS(ESI)m/z562[M+H]+。
實施例103
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-4-甲基哌之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用4-甲基哌來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.36(2H,d,J=11.0Hz),3.39(1H,s),3.27-3.23(4H,m),2.54-2.50(4H,m),2.34(3H,s).LCMS(ESI)m/z237[M+H]+
(步驟2)實施例化合物103之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-4-甲基哌來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.76(1H,s),6.76(2H,d,J=10.6Hz),5.06-4.97(1H,m),4.40(1H,dd,J=8.6,5.6Hz),4.01(1H,dd,J=5.6,3.7Hz),3.49-3.11(10H,m),2.97(3H,s),2.48-2.40(1H,m),2.34-2.26(1H,m),1.87-1.77(1H,m).LCMS(ESI)m/z577[M+H]+。
實施例104
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(吡唑-1-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛、1-(氯甲基)吡唑鹽酸鹽來代替2-氟-6-羥基苯甲醛、碘乙烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H,s),7.65-7.62(2H,m),6.81(2H,d,J=10.0Hz),6.39(1H,t,J=2.1Hz),6.05(2H,s).LCMS(ESI)m/z239[M+H]+
(步驟2)1-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64-7.60(2H,m),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.37(1H,t,J=2.2Hz),5.99(2H,s),3.42(1H,s).LCMS(ESI)m/z235[M+H]+
(步驟3)實施例化合物104之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-((4-乙炔基-3,5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,s),8.04(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,s),7.61(1H,d,J=1.5Hz),7.15(2H,d,J=9.5Hz),6.64(1H,t,J=6.3Hz),6.51(2H,s),6.37-6.36(1H,m),6.18(2H,s),4.91-4.86(2H,m),4.69-4.66(1H,brs),4.23-4.19(1H,m),3.80-3.77(1H,brs),3.09-3.04(1H,m),2.95-2.88(1H,m),2.26-2.18(1H,m),2.14-2.10(1H,m),1.59-1.51(1H,m).LCMS(ESI)m/z575[M+H]+。
實施例105
4-胺基-5-[2-(2,6-二氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用吡咯啶來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.02(2H,d,J=10.6Hz),3.38(1H,s),3.28-3.22(4H,m),2.04-2.00(4H,m).LCMS(ESI)m/z208[M+H]+
(步驟2)實施例化合物105之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吡咯啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.54(1H,s),6.21(2H,d,J=11.0Hz),4.40(1H,dd,J=8.6,5.7Hz),4.00(1H,t,J=4.6Hz),3.67-3.62(1H,m),3.29-3.05(6H,m),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.25(1H,m),2.08-2.02(4H,m),1.85-1.75(1H,m).LCMS(ESI)m/z548[M+H]+。
實施例106
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-[2-乙氧基-6-氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶之合成
以實施例34、步驟1為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶來代替4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.24(1H,dd,J=12.8,2.2Hz),6.18-6.16(1H,m),4.12(2H,q,J=7.0Hz),3.42(1H,s), 3.27-3.22(4H,m),1.73-1.60(6H,m),1.48(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z248[M+H]+
(步驟2)實施例化合物106之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.50(1H,s),6.33-6.30(2H,m),4.97-4.90(1H,m),4.39(1H,dd,J=8.4,5.5Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.00(1H,dd,J=5.7,3.8Hz),3.29-3.13(6H,m),2.47-2.40(1H,m),2.34-2.26(1H,m),1.84-1.75(1H,m),1.71-1.61(6H,m),1.45(3H,t,J=7.1Hz).LCMS(ESI)m/z588[M+H]+。
實施例107
4-胺基-5-[2-(4-苯甲氧基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-(苯甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛之合成
以實施例55、步驟1為準，並使用2,6-二氟-4-羥基苯甲醛、甲苯基溴化物來代替2-氟-6-羥基苯甲醛、碘乙烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H,s),7.49-7.36(5H,m),6.57(2H,d,J=10.5Hz),5.11(2H,s).LCMS(ESI)m/z249[M+H]+
(步驟2)5-(苯甲氧基)-2-乙炔基-1,3-二氟苯之合 成
以實施例51、步驟1為準，並使用4-(苯甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.36(5H,m),6.54(2H,d,J=9.0Hz),5.04(2H,s),3.42(1H,s).LCMS(ESI)m/z245[M+H]+
(步驟3)實施例化合物107之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用5-(苯甲氧基)-2-乙炔基-1,3-二氟苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H,s),7.63(1H,s),7.45-7.34(5H,m),6.78(2H,d,J=9.5Hz),5.13(2H,s),4.92-4.88(1H,m),4.43-4.40(1H,m),4.02-3.98(1H,m),3.30-3.13(2H,m),2.46-2.40(1H,m),2.31-2.28(1H,m),1.83-1.78(1H,m).LCMS(ESI)m/z585[M+H]+。
實施例108
3-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2,1]辛烷
(步驟1)3-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.28(2H,dd,J=13.9,2.9Hz), 4.52-4.49(2H,m),3.40(1H,s),3.26(2H,d,J=11.3Hz),3.08(2H,dd,J=11.3,2.7Hz),2.04-1.96(2H,m),1.89-1.82(2H,m).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+
(步驟2)3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
以實施例34、步驟1為準，並使用3-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來代替4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.12(1H,dd,J=12.6,2.4Hz),6.03(1H,s),4.51-4.47(2H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),3.40(1H,s),3.28(2H,d,J=11.3Hz),3.06(2H,dd,J=11.3,2.7Hz),2.03-1.92(2H,m),1.92-1.84(2H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M+H]+
(步驟3)實施例化合物108之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H,s),7.49(1H,s),6.29(1H,d,J=1.8Hz),6.25(1H,s),4.94-4.90(1H,m),4.47(2H,s),4.39(1H,dd,J=8.4,5.9Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.00(1H,dd,J=5.7,3.8Hz),3.45(2H,d,J=11.0Hz),3.26(1H,dd,J=12.8,6.2Hz),3.17(1H,dd,J=12.6,6.8Hz),2.97(2H,dd,J=11.5,2.4Hz),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.25(1H,m),2.00-1.87(4H,m),1.84-1.74(1H,m),1.45(3H,t,J= 7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M+H]+。
實施例109
4-胺基-5-[2-(2,3-二氫苯并噻吩-7-基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-甲醛之合成
使7-溴-2,3-二氫苯并[b]噻吩(200mg、0.93mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)中，於-78℃添加正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液、1.4mL、2.2mmol)，於-78℃攪拌30分鐘。接著在-78℃添加N,N-二甲基甲醯胺(0.22mL、2.8mmol)，並於-78℃攪拌20分鐘後，於室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液、水及乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以黃色油狀物質的形式得到標題化合物(74mg、49%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H,s),7.62(1H,d,J=7.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.18(1H,t,J=7.5Hz),3.42-3.37(2H,m),3.31(2H,t,J=7.6Hz).LCMS(ESI)m/z165[M+H]+
(步驟2)7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.6,1.0Hz),6.96(1H,t,J=7.6Hz),3.40-3.31(5H,m).
(步驟3)實施例化合物109之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H,s),7.60(1H,s),7.23(1H,d,J=7.6Hz),7.20-7.17(1H,m),7.02(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),4.97-4.88(1H,m),4.43-4.40(1H,m),4.02-4.00(1H,m),3.44-3.34(4H,m),3.29-3.23(1H,m),3.20-3.15(1H,m),2.48-2.41(1H,m),2.32-2.28(1H,m),1.86-1.78(1H,m).LCMS(ESI)m/z501[M+H]。
實施例110
8-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-3-氧雜-8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷
(步驟1)8-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.23(2H,dd,J=13.6,3.3Hz),4.01-3.98(2H,m),3.81(2H,d,J=11.2Hz),3.53(2H,d,J=11.2Hz),3.39(1H,s),2.16-2.01(4H,m).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+
(步驟2)8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
以實施例34、步驟1為準，並使用8-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來代替4-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.08(1H,dd,J=12.1,2.2Hz),6.00(1H,s),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.01(2H,d,J=2.6Hz),3.85(2H,d,J=11.0Hz),3.52(2H,d,J=11.0Hz),3.39(1H,d,J=5.9Hz),2.13-2.00(4H,m),1.45(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M+H]+
(步驟3)實施例化合物110之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.50(1H,s),6.29(1H,d,J=2.2Hz),6.25(1H,d,J=2.2Hz),4.97-4.92(1H,m),4.39(1H,dd,J=8.4,5.8Hz),4.21-4.14(4H,m),4.01(1H,dd,J=5.8,3.8Hz),3.83(2H,d,J=10.8Hz),3.52(2H,d,J=10.8Hz),3.30-3.12(2H,m),2.49-2.39(1H,m),2.35-2.26(1H,m),2.10-1.99(4H,m),1.85-1.75(1H,m),1.45(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M+H]+。
實施例111
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-[2-甲基硫基-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔 基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)4-氟-2-(甲基硫基苯甲醛之合成
使鈉硫基甲氧化物(680mg、9.6mmol)懸浮於甲苯(10mL)中，添加2,4-二氟苯甲醛(1g、7.0mmol)，並於80℃攪拌2天。於反應溶液中添加乙酸乙酯及水，並以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥並蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以白色固體的形式得到標題化合物(499mg、42%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.15(1H,s),7.82(1H,dd,J=8.3,6.1Hz),7.01(1H,dd,J=10.1,2.3Hz),6.95(1H,dt,J=2.3,8.3Hz),2.49(3H,s).LCMS(ESI)m/z171[M+H]+
(步驟2)2-(甲基硫基-4-(哌啶-1-基)苯甲醛之合成
使4-氟-2-(甲基硫基苯甲醛(200mg、1.2mmol)、碳酸鉀(220mg、1.6mmol)懸浮於二甲基亞碸(2mL)中，並於室溫下添加哌啶(0.16ml、1.6mmol)，於80℃攪拌2小時30分鐘。在室溫下於反應溶液中添加乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，而以黃色油狀物質的形式得到標題化合物(345mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.99(1H,s),7.64(1H,d,J=8.7Hz),6.68(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.64(1H,d,J=2.3Hz),3.43-3.40(4H,m),2.47(3H,s),1.80-1.70(6H,m).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+
(步驟3)1-(4-乙炔基-3-(甲基硫基苯基)哌啶之合成
以實施例51、步驟1為準，並使用2-(甲基硫基-4-(哌啶-1-基)苯甲醛來代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H,d,J=8.6Hz),6.68(1H,d,J=2.5Hz),6.63(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),3.35(1H,s),3.24-3.21(4H,m),2.49(3H,s),1.72-1.58(6H,m).LCMS(ESI)m/z232[M+H]+
(步驟4)實施例化合物111之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(4-乙炔基-3-(甲基硫基苯基)哌啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.53(1H,s),7.29(1H,d,J=8.8Hz),6.81(1H,d,J=2.3Hz),6.75(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),4.96-4.87(1H,m),4.42-4.38(1H,m),4.02-4.00(1H,m),3.29-3.15(6H,m),2.52(3H,s),2.48-2.40(1H,m),2.28-2.32(1H,m),1.85-1.77(1H,m),1.72-1.61(6H,m).LCMS(ESI)m/z572[M+H]。
實施例112
4-[4-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]啉
以實施例93、步驟10為準，並使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)啉來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合 物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H,s),7.73(1H,s),6.65(1H,t,J=6.0Hz),6.56-6.39(4H,m),4.91-4.84(2H,m),4.69(1H,d,J=4.4Hz),4.23-4.16(2H,m),3.79(1H,dd,J=8.4,4.4Hz),3.74-3.68(4H,m),3.26-3.21(4H,m),3.12-3.04(1H,m),2.98-2.88(1H,m),2.27-2.17(1H,m),2.15-2.07(2H,m),1.60-1.51(1H,m),1.36(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z590[M+H]+。
實施例113
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(4-甲氧基-2-甲基磺醯基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)三異丙基((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基)乙炔基)矽烷之合成
以實施例76、步驟2為準，並使用1-溴-2-甲烷磺醯基-4-甲氧基苯來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.59(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),3.88(3H,s),3.33(3H,s),1.19-1.12(21H,m).LCMS(ESI)m/z367[M+H]+
(步驟2)1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯之合成
以實施例76、步驟3為準，並使用三異丙基((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基)乙炔基)矽烷來代替5-(苯甲氧 基)-2-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.64-7.62(2H,m),7.09(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),3.90(3H,s),3.53(1H,s),3.31(3H,s).LCMS(ESI)m/z211[M+H]+
(步驟3)實施例化合物113之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H,s),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,d,J=2.8Hz),7.26(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),4.99-4.91(1H,m),4.44-4.40(1H,m),4.03-4.01(1H,m),3.91(3H,s),3.30(3H,s),3.39-3.24(1H,m),3.21-3.16(1H,m),2.50-2.42(1H,m),2.35-2.28(1H,m),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]。
實施例114
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-4-吡咯啶-1-基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(3-(乙基磺醯基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H,s),7.62(1H,s),6.99(1H,d,J=2.6Hz),6.64(1H,dd,J=12.4,2.6Hz), 4.98-4.90(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.02-4.00(1H,m),3.49(2H,q,J=7.4Hz),3.39-3.34(4H,m),3.28-3.24(1H,m),3.20-3.15(1H,m),2.48-2.40(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.09-2.06(4H,m),1.85-1.77(1H,m),1.24(3H,t,J=7.4Hz).LCMS(ESI)m/z622[M+H]。
實施例115
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H,s),7.54(1H,s),6.25(2H,d,J=10.6Hz),5.38(1H,d,J=53.2Hz),5.04-4.95(1H,m),4.40(1H,dd,J=8.4,5.9Hz),4.01(1H,dd,J=5.5,3.7Hz),3.64-3.10(6H,m),2.49-2.38(1H,m),2.37-2.26(2H,m),2.22-2.12(1H,m),1.84-1.75(1H,m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+。
實施例116
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用(S)-3-氟吡咯啶來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(2H,d,J=10.3Hz),5.38(1H,d,J=53.5Hz),3.62-3.39(5H,m),2.47-2.36(1H,m),2.28-2.07(1H,m).LCMS(ESI)m/z226[M+H]+
(步驟2)實施例化合物116之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-3-氟吡咯啶來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.11(1H,s),7.53(1H,s),6.22(2H,d,J=10.6Hz),5.38(1H,d,J=53.2Hz),4.93-4.90(1H,m),4.42-4.37(1H,m),4.01(1H,dd,J=5.5,4.0Hz),3.62-3.15(6H,m),2.49-2.40(1H,m),2.34-2.27(2H,m),2.22-2.08(1H,m),1.84-1.76(1H,m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+。
實施例117
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(1,1-二側氧基-2,3-二氫苯并噻吩-7-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩1,1-二氧化物之合成
以實施例70、步驟3為準，並使用7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩來代替2-(乙基硫基-6-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醛，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57-7.51(2H,m),7.36(1H,d,J=7.1Hz),3.57-3.52(3H,m),3.35(2H,t,J=7.2Hz).LCMS(ESI)m/z193[M+H]+
(步驟2)實施例化合物117之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]噻吩1,1-二氧化物來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H,s),7.74(1H,s),7.64(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz),7.45(1H,d,J=7.6Hz),5.00-4.89(1H,m),4.44-4.40(1H,m),4.03-4.00(1H,m),3.62(2H,t,J=7.1Hz),3.41(2H,t,J=7.1Hz),3.22-3.11(2H,m),2.48-2.42(1H,m),2.32-2.26(1H,m),1.87-1.77(1H,m).LCMS(ESI)m/z533[M+H]。
實施例118
4-胺基-5-[2-[4-(吖呾-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)吖呾來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H,s),7.56(1H,s),6.03(2H,d,J=10.0Hz),4.99-4.89(1H,m),4.40(1H,dd,J=8.5,5.6Hz),4.01(1H,dd,J=5.6,3.7Hz),3.94(4H,t,J=7.4Hz),3.28-3.09(2H,m),2.46-2.36(3H,m),2.34-2.24(1H,m),1.85-1.72(1H,m).LCMS(ESI)m/z534[M+H]+。
實施例119
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-醇之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用哌啶-4-醇來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.36(2H,d,J=11.2Hz),3.93-3.87(1H,m),3.58(2H,dt,J=13.0,4.9Hz),3.40(1H,s),3.06-3.00(2H,m),2.21-2.10(1H,m),1.99-1.91(2H,m),1.65-1.55(2H,m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+
(步驟2)實施例化合物119之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)哌啶-4-醇來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H,s),7.57(1H,s),6.57(2H,d,J=11.5Hz),4.98-4.89(1H,m),4.40(1H,t,J=6.3Hz),4.01(1H,dd,J=5.5,3.8Hz),3.85-3.78(1H,m),3.70-3.65(2H,m),3.30-3.14(2H,m),3.08-3.00(2H,m),2.49-2.40(1H,m),2.36-2.25(1H,m),1.97-1.88(2H,m),1.85-1.75(1H,m),1.60-1.50(2H,m).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+。
實施例120
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用(3R)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H,s),7.55(1H,s),6.20(2H,d,J=11.0Hz),4.98-4.90(1H,m),4.55-4.51(1H,m),4.43-4.36(1H,m),4.01(1H,dd,J=5.5,3.8Hz),3.51-3.42(2H,m),3.40-3.33(1H,m),3.27-3.14(3H,m),2.48-2.40(1H,m),2.34-2.26(1H,m),2.20-2.09(1H,m),2.08-2.00(1H,m),1.84-1.75(1H,m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+。
實施例121
4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇之合成
以實施例23、步驟1為準，並使用(S)-吡咯啶-3-醇來代替啉，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.03(2H,d,J=10.5Hz),4.64-4.60(1H,m),3.51-3.43(2H,m),3.39(1H,s),3.34(1H,dt,J=3.2,9.0Hz),3.22(1H,d,J=10.7Hz),2.22-2.12(1H, m),2.12-2.05(1H,m).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+
(步驟2)實施例化合物121之合成
以實施例93、步驟10為準，並使用(3S)-1-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-吡咯啶-3-醇來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H,s),7.55(1H,s),6.20(2H,d,J=10.7Hz),4.97-4.89(1H,m),4.54-4.49(1H,m),4.46-4.35(1H,m),4.03-3.96(1H,m),3.51-3.41(2H,m),3.40-3.33(1H,m),3.27-3.12(3H,m),2.48-2.39(1H,m),2.35-2.25(1H,m),2.19-2.09(1H,m),2.08-2.00(1H,m),1.84-1.74(1H,m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+。
實施例122
8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并
(步驟1)以實施例93、步驟10為準，並使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17-8.12(2H,m),7.84(1H,s),6.77-6.64(3H,m),6.53(2H,s),4.88(1H,dd,J=18.7,8.4Hz),4.43(2H,t,J=4.2Hz),4.21(1H,dd,J=8.6,5.3Hz),3.80(1H,dd,J=5.1,3.3Hz),3.25(2H,t,J=4.2Hz),3.12-3.04(1H,m),2.96-2.89(1H,m),2.82(3H,s),2.24-2.19(1H,m),2.15-2.08(1H,m),1.56(1H,dd,J=20.9,11.0Hz). LCMS(ESI)m/z532.3[M+H]+。
(步驟2)8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并鹽酸鹽之合成
以實施例1、步驟5為準，而得到標題化合物鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.45(1H,s),8.24(1H,s),6.81-6.74(2H,m),4.98(1H,dd,J=19.1,8.8Hz),4.47(2H,t,J=4.2Hz),4.20(1H,dd,J=9.0,5.3Hz),3.80(1H,dd,J=5.1,2.9Hz),3.27(2H,t,J=4.4Hz),3.08(1H,dd,J=12.8,6.6Hz),2.93(1H,dd,J=12.5,7.3Hz),2.84(3H,s),2.29-2.22(1H,m),2.17-2.10(1H,m),1.58(1H,dd,J=20.7,10.8Hz).LCMS(ESI)m/z532.4[M+H]+
實施例123
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-硫代苯并哌喃-8-基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例93、步驟10為準，並使用8-乙炔基硫代二氫苯并哌喃1,1-二氧化物來代替1-乙炔基萘，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H,s),7.73(1H,s),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.31(1H,d,J=7.7Hz),5.03-4.89(1H,m),4.44-4.40(1H,m),4.04-4.02(1H,m),3.56-3.53(2H,m),3.30-3.25(1H,m),3.22-3.17(1H,m),3.09(2H,t,J=6.0Hz),2.50-2.39(3H,m),2.36-2.27(1H, m),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z547[M+H]。
實施例124
4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(胺基乙基)四氫呋喃-3-醇之合成
以實施例1、步驟2為準，並使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇來代替[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-6-基]甲醇，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.09(1H,s),7.48(1H,s),6.52(1H,t,J=7.0Hz),4.37(1H,dt,J=6.6,4.0Hz),3.89(1H,dt,J=7.0,4.0Hz),2.91(1H,dd,J=13.2,4.0Hz),2.83(1H,dd,J=13.2,7.0Hz),2.66-2.59(1H,m),2.33(1H,ddd,J=13.9,7.0,3.7Hz).LCMS(ESI)m/z376[M+H]+
(步驟2)第三丁基N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺甲酸酯之合成
以實施例1、步驟3為準，並使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(胺基乙基)四氫呋喃-3-醇來代替7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(胺基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.84(1H,s),8.09(1H,s),7.61(1H,s),6.76-6.61(2H,brm),6.35(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),5.33(1H,d,J=4.0Hz),4.28-4.26(1H,brm),3.90-3.87(1H,m),3.16-3.10(2H,m),2.59-2.52(1H,m),2.11-2.06(1H,m),1.36(9H,s).LCMS(ESI)m/z555[M+H]+
(步驟3)實施例化合物124之合成
使第三丁基-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺甲酸酯(40mg、0.072mmol)、2-乙炔基-1,3-二氟苯(15mg、0.11mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(10mg、0.014mmol)、碘化銅(2.7mg、0.014mmol)及二異丙基乙基胺(0.030mL、0.18mmol)懸浮於四氫呋喃(0.5mL)中。於70℃徹夜攪拌反應溶液之後，在室溫下添加三氟醋酸(0.5mL)，於室溫徹夜攪拌。蒸餾去除溶劑後，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，而以白色粉末的形式得到標題化合物(1.2mg、4%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),8.00(1H,s),7.53-7.47(1H,m),7.29-7.24(1H,m),7.18-7.15(1H,m),6.58(2H,s),6.43(1H,dd,J=8.8,5.6Hz),5.35(1H,d,J=4.1Hz),4.39-4.35(1H,brm),3.98-3.94(1H,brm),3.18-3.03(2H,brm),2.66-2.59(1H,m).LCMS(ESI)m/z465[M+H]+。
實施例125
4-胺基-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例124、步驟3為準，並使用1-乙炔基萘來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H,d,J=8.4Hz),8.35(1H,s),8.07(1H,s),7.96(1H,brs),7.94(1H,brs),7.85(1H,d,J=7.3Hz),7.67-7.46(3H,m),6.59(1H,dd,J=7.7,6.2Hz),4.62-4.59(1H,m),4.18-4.15(1H,m),3.41-3.34(2H,m),2.77(1H,ddd,J=13.9,7.7,6.2Hz),2.45(1H,ddd,J=13.9,6.2,2.9Hz).LCMS(ESI)m/z479[M+H]+。
實施例126
4-[4-胺基-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-(鄰甲苯基)噻唑
以實施例2為準，並使用第三丁基-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺甲酸酯來代替第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.37(1H,s),8.26(1H,s),8.15(1H,s),8.04-8.01(1H,m),7.66(1H,d,J=7.7Hz),7.49-7.35(3H,m),6.68(1H,dd,J=7.7,6.2Hz),4.61-4.58(1H,m),4.16(1H,dt,J=5.9,3.3Hz),3.44(1H,dd,J=13.6,4.0Hz),3.39(1H,dd,J=13.6,4.8Hz),2.72-2.65(1H,m), 2.55(3H,s),2.47(1H,ddd,J=13.6,6.2,3.3Hz).LCMS(ESI)m/z502[M+H]+。
實施例127
4-胺基-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例124、步驟3為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.88(1H,s),7.37(1H,ddd,J=8.8,8.4,7.0Hz),7.19(1H,dd,J=7.0,5.5Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),6.91(1H,t,J=8.8Hz),6.57(2H,s),6.42(1H,dd,J=8.4,5.5Hz),5.37(1H,d,J=4.0Hz),4.37(1H,brs),4.22(2H,q,J=7.0Hz),3.99-3.93(1H,m),3.22-3.04(2H,m),2.67-2.61(1H,m),2.17(1H,dd,J=13.6,5.5Hz),1.37(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+。
實施例128
4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)((3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-醇之合成
使(3aR,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲 基)-2,2-二甲基-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4(6aH)-酮(1.0g、2.36mmol)，氯化鈰‧七水合物(881mg、2.36mmol)懸浮於甲醇(5mL)中，於0℃攪拌下，添加氫化硼鈉(92%、146mg、3.54mmol)。於0℃攪拌2小時之後，添加水(20mL)後，添加醋酸至反應液pH值到~5附近為止之後，使反應溶液於乙酸乙酯及水中分層後，分餾有機層。以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水依序洗淨所得到的有機層，並以硫酸鎂乾燥後，蒸餾去除溶劑以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以無色油狀物的形式得到標題化合物(960mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72-7.66(4H,m),7.45-7.37(6H,m),5.85(1H,s),4.88(1H,d,J=5.5Hz),4.76(1H,dd,J=6.2,5.9Hz),4.58-4.55(1H,brm),4.39(1H,d,J=14.7Hz),4.29(1H,d,J=14.7Hz),1.37(3H,s),1.34(3H,s),1.08(9H,s).LCMS(ESI)m/z425[M+H]+
(步驟2)7-((3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之合成
使(3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-醇(960mg、2.26mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(632mg、2.26mmol)、三苯基膦(889mg、3.39mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)中，在0℃攪拌下，滴下添加偶氮二羧酸二異丙基(667μL、3.39mmol)。於室溫攪拌反應液14小時後， 濃縮反應液，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘渣，藉此以無色非晶體的形式得到標題化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1H,s),7.72-7.69(4H,m),7.49-7.39(6H,m),7.15(1H,s),5.88-5.86(1H,brm),5.84-5.82(1H,brm),5.21(1H,d,J=5.5Hz),4.56(1H,d,J=5.5Hz),4.49(2H,d,J=14.7Hz),1.44(3H,s),1.31(3H,s),1.11(9H,s).LCMS(ESI)m/z687[M+H]+
(步驟3)((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇之合成
使7-((3aS,4R,6aR)-6-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.2g、23.6mmol)懸浮於1,4-二烷(50mL)及氨水(28%、50mL)，使用耐壓容器於100℃加熱攪拌24小時。蒸餾去除溶劑後，於殘渣添加四氫呋喃(50mL)，且於室溫攪拌下，添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液、47mL)，並於室溫徹夜攪拌。使反應溶液分層於乙酸乙酯及水後，分離水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，並以飽和食鹽水洗淨後，蒸餾去除溶劑、矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，藉此以乳白色固體的形式得到標題化合物(7.4g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H,s),7.18(1H,s),6.63(2H,brs),5.63-5.61(1H,brm),5.59-5.59(1H,brm), 5.29(1H,d,J=5.5Hz),5.06(1H,dd,J=5.7,5.5Hz),4.49(1H,d,J=5.9Hz),4.13(2H,d,J=5.9Hz),1.36(3H,s),1.25(3H,s).LCMS(ESI)m/z429[M+H]+
(步驟4)第三丁基(((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲基)(胺磺醯基)胺甲酸酯之合成
使((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇(100mg、0.233mmol)，第三丁基胺磺醯基胺甲酸酯(60mg、0.30mmol)、三苯基膦(92mg、0.35mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)中，在0℃攪拌下，滴下添加偶氮二羧酸二異丙基(69μL、0.35mmol)。在冰冷下攪拌反應液3小時後，添加甲醇(1mL)並於室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應液，矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，藉此以無色非晶體的形式得到標題化合物(60mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H,s),6.91(1H,s),6.36-6.07(4H,brm),5.81(1H,brs),5.69(1H,brs),5.32(1H,d,J=5.9Hz),4.66-4.52(3H,m),1.55(9H,s),1.48(3H,s),1.34(3H,s).LCMS(ESI)m/z607[M+H]+
(步驟5)實施例化合物128之合成
使第三丁基(((3aR,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲基)(胺磺醯基)胺甲酸酯(60mg、 0.099mmol)、2-乙炔基-1,3-二氟苯(27.3mg,0.198mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3.5mg、0.005mmol)、碘化銅(1mg、0.0053mmol)及二異丙基乙基胺(0.034mL、0.19mmol)懸浮於四氫呋喃(0.7mL)。於50℃攪拌反應溶液1小時後，濃縮反應液，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)粗純化殘渣。於室溫下使所得到的殘渣溶解於乙腈(0.5mL)、濃鹽酸(0.2mL)中，並於室溫下徹夜攪拌。濃縮反應液之後，以鹼性矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：甲醇/氯仿)，藉此以白色固體的形式得到標題化合物(5.7mg、12%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H,s),7.56(1H,s),7.45-7.38(1H,m),7.11-7.05(2H,m),5.94(1H,brs),5.63(1H,d,J=5.5Hz),4.68(1H,d,J=5.5Hz),4.27(1H,t,J=5.5Hz),3.95(1H,d,J=16.5Hz),3.87(1H,d,J=16.5Hz).LCMS(ESI)m/z477[M+H]+。
實施例129
4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例128、步驟5為準，並使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H,s),7.45(1H,s),7.30(1H,ddd,J=8.8,8.4,6.6Hz),6.88(1H,d,J=8.4Hz),6.78(1H,t,J=8.8Hz),5.94(1H,brs),5.61(1H,d,J=4.8Hz),4.68(1H,d,J=5.5Hz),4.27(1H,dd,J=5.5,4.8Hz),4.24 (2H,q,J=7.0Hz),3.94(1H,d,J=16.1Hz),3.91(1H,d,J=16.1Hz),1.48(3H,t,J=7.0Hz).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+。
實施例130
4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例128、步驟5為準，並使用2-乙炔基-1-氟-3-甲烷硫基-苯來代替2-乙炔基-1,3-二氟苯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,s),7.62(1H,s),7.41(1H,ddd,J=8.8,8.8,6.2Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,t,J=8.8Hz),6.80(1H,t,J=5.7Hz),6.64(2H,s),5.74(1H,s),5.56(1H,brs),5.10(1H,d,J=6.2Hz),5.01(1H,d,J=6.2Hz),4.48(1H,t,J=6.2Hz),4.11-4.06(1H,m),3.73-3.59(2H,m),2.55(3H,s).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+。
實施例131
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
(步驟1)((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲醇之合成
使[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-6-基]甲醇(1g、2.3mmol)、苯基乙炔(354mg、3.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(161mg、0.23mmol)及碘化銅(44mg、0.23mmol)懸浮於四氫呋喃(10mL)後，進行氮取代並添加二異丙基乙基胺(0.78mL、4.6mmol)後，於70℃攪拌反應溶液2小時。將反應溶液進行矽藻土過濾，並以氯仿洗淨後、蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)，而以黃色非晶體的形式得到標題化合物(800mg、85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,s),7.51-7.49(2H,m),7.39-7.36(3H,m),7.27-7.25(1H,m),6.52(1H,d,J=10.7Hz),5.85-5.72(2H,brs),5.72(1H,d,J=5.1Hz),5.24(1H,t,J=5.5Hz),5.12-5.09(1H,m),4.52-4.50(1H,brs),4.00-3.96(1H,m),3.83-3.76(1H,m),1.64(3H,s),1.37(3H,s).LCMS(ESI)m/z407[M+H]+
(步驟2)((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基胺磺酸酯之合成
使((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲醇(50mg、0.12mmol)溶解於乙腈(0.5mL)，於室溫下添加三乙基胺(0.084mL、0.59mmol)，並於冰浴下添加胺磺醯基氯化物(0.5M乙腈溶液、0.27mL)。在冰浴下攪拌40分鐘後蒸餾去除溶劑，添加氯仿及碳酸氫鈉水溶液， 並以氯仿/甲醇=5/1之混合液萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，並以硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)，而以黃色非晶體的形式得到標題化合物(39mg、67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,s),7.52-7.49(2H,m),7.37-7.36(3H,m),7.30(1H,s),6.08(1H,d,J=2.7Hz),5.72-5.68(2H,brs),5.35(1H,dd,J=6.3,2.9Hz),5.13-5.11(1H,m),4.50-4.43(3H,m),1.62(3H,s),1.39(3H,s).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+
(步驟3)實施例化合物131之合成
使((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基胺磺酸酯(380mg、0.79mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)中，添加三氟乙酸/水=4/1之混合溶液(9.5mL)，並於室溫下攪拌8小時。蒸餾去除溶劑後，添加甲醇，再度蒸餾去除溶劑。藉由鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，而以白色粉末的形式得到標題化合物(323mg、92%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H,s),7.67(1H,s),7.55-7.52(2H,m),7.39-7.37(3H,m),6.22(1H,d,J=5.6Hz),4.90-4.80(1H,m),4.47-4.26(4H,m).LCMS(ESI)m/z446[M+H]+。
實施例132
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]吡咯 并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
以實施例131為準，並使用2-乙炔基-1,3-二氟苯來代替苯基乙炔，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H,s),7.97(1H,s),7.55-7.50(1H,m),7.31-7.25(2H,m),6.45-6.37(2H,brs),6.13(1H,d,J=5.9Hz),4.47-4.43(1H,m),4.28-4.23(1H,m),4.20-4.09(5H,m).LCMS(ESI)m/z482[M+H]+。
實施例133
[(2R,3S,4R,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
以實施例131為準，並使用1-乙炔基萘來代替苯基乙炔，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s),7.94-7.90(2H,m),7.86(1H,s),7.80(1H,d,J=4.0Hz),7.69-7.48(3H,m),6.29(1H,d,J=5.1Hz),4.87-4.80(1H,m),4.52-4.26(4H,m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+。
實施例134
[(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
以實施例131為準，並使用(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇來代替[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑 -6-基]甲醇，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H,s),7.67(1H,s),7.54-7.52(2H,m),7.39-7.36(3H,m),6.65(1H,dd,J=7.8,6.1Hz),4.57-4.55(1H,m),4.32(1H,dd,J=11.0,3.9Hz),4.29(1H,dd,J=11.0,3.9Hz),4.18(1H,dt,J=3.2,3.9Hz),2.60(1H,ddd,J=13.7,7.8,6.1Hz),2.39(1H,ddd,J=13.7,6.1,3.2Hz).LCMS(ESI)m/z430[M+H]+。
實施例135
[(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-(1-甲苯基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
(步驟1)(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇之合成
使(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(100mg、0.265mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(15.3mg、0.013mmol)、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑(98mg、0.34mmol)，懸浮於2M碳酸鈉水溶液(0.66mL)及1、2-二甲氧乙烷(2mL)中，於100℃攪拌3小時。使反應溶液在乙酸乙酯及水中分層，以水洗淨有機層後進行濃縮。矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，藉此以黃色油狀物的形式得到目的物(66mg、61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,brs),7.59(1H,s),7.44(1H,s),7.38-7.32(3H,m),7.27-7.23(2H,m),6.90(1H, s),6.24(1H,dd,J=8.8,5.5Hz),5.42-5.38(2H,m),5.32(2H,s),4.71(1H,d,J=4.0Hz),4.15(1H,s),3.91(1H,d,J=12.5Hz),3.75(1H,d,J=12.5Hz),3.05-2.98(1H,m),2.25(1H,dd,J=12.8,5.5Hz).LRMS(ESI)m/z407[M+H]+
(步驟2)實施例化合物135之合成
將(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(53mg,0.13mmol)溶解於乙腈(1mL)後，在室溫下添加1-氮雜-4-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基磺醯基(第三丁氧基羰基)胺陰離子：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷一鹽酸鹽(文獻：Organic Letters,201210,2626-2629)(114mg、0.26mmol)。於40℃徹夜攪拌反應溶液後，在反應液中添加三氟乙酸(0.3mL)，並於室溫下徹夜攪拌後，濃縮反應溶液，以矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：甲醇/氯仿)，而以乳白色固體的形式得到標題化合物(4.7mg、7%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H,s),7.88(1H,s),7.69(1H,s),7.41(1H,s),7.37-7.28(5H,m),6.71(1H,t,J=7.0Hz),5.39(2H,s),4.57-4.52(1H,brm),4.29-4.28(2H,brm),4.18-4.15(1H,brm),2.62-2.55(1H,m),2.39-2.35(1H,m).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+。
實施例136
[(1R,2R,3S,4R)-4-[4-胺基-5-(1-甲苯基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,3-二羥基-環戊基]甲基胺磺酸酯
以實施例135為準，並使用((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基 -5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇來代替(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H,s),7.85(1H,s),7.66(1H,s),7.37-7.21(6H,m),5.39(2H,s),5.07-4.98(1H,m),4.32(1H,dd,J=8.2,5.7Hz),4.25(2H,d,J=4.9Hz),4.05(1H,dd,J=5.7,3.5Hz),2.48-2.34(2H,m),1.82-1.76(1H,m).LCMS(ESI)m/z500[M+H]+。
實施例137
[(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
(步驟1)1-(3,4-二甲基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑之合成
使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑(1.0g、5.2mmol)、碳酸銫(2.18g、6.7mmol)、3,4-二甲基甲苯基氯化物(0.98mL、6.7mmol)懸浮於乙腈(10mL)中，於室溫下徹夜攪拌後，以矽藻土濾別固形物，並濃縮濾液。以鹼性矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)，而以淡黃色油狀物的形式得到標題化合物(1.29g、80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H,s),7.63(1H,s),7.14-6.97(3H,m),5.21(2H,s),2.25(3H,s),2.25(3H,s),1.29(12H,s).LRMS(ESI)m/z313[M+H]+
(步驟2)實施例化合物137之合成
以實施例135為準，並使用1-(3,4-二甲基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑來代替1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H,s),7.83(1H,s),7.66(1H,s),7.39(1H,s),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.09(1H,s),7.02(1H,d,J=7.8Hz),6.70(1H,dd,J=7.9,6.2Hz),5.29(2H,s),4.57-4.52(1H,m),4.28(2H,m),4.16(1H,m),3.60(1H,dd,J=14.1,7.1Hz),2.62-2.55(1H,m),2.40-2.34(1H,m),2.25(3H,s),2.23(3H,s).LCMS(ESI)m/z514[M+H]+。
實施例138
[(1R,2S,4R)-4-[4-胺基-5-[1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基-環戊基]甲基胺磺酸酯
(步驟1)(1S,2R,4R)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環戊醇之合成
以實施例93、步驟2、步驟5及步驟7為準，並使用(1S,2R,4R)-4-胺基-2-(羥基甲基)環戊醇來代替((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲醇，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.06(1H,s),7.54(1H,s),6.64(2H,brs),5.23-5.14(1H,m),4.73(1H,brs),4.61(1H,brs),4.01(1H,m),3.48-3.44(1H,m),3.41-3.36(1H,m), 2.23-2.16(1H,m),2.08-2.01(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.58-1.50(1H,m).LCMS(ESI)m/z375[M+H]+
(步驟2)實施例化合物138之合成
以實施例135為準，並使用(1S,2R,4R)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環戊醇、1-(3,4-二甲基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑來代替(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H,s),7.79(1H,s),7.64(1H,s),7.26(1H,s),7.10(1H,d,J=7.8Hz),7.09(1H,s),7.02(1H,d,J=7.8Hz),5.39-5.31(1H,m),5.29(2H,s),4.30-4.20(3H,m),2.53-2.46(1H,m),2.38-2.15(3H,m),2.24(3H,s),2.23(3H,s),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z512[M+H]+。
實施例139
[(2R,3S,5R)-5-[4-胺基-5-[2-(鄰甲苯基)噻唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺酸酯
以實施例135為準，並使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-2-(鄰甲苯基)噻唑來代替1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.07(1H,s),8.04(1H,s), 7.92(1H,s),7.67(1H,d,J=7.3Hz),7.42-7.36(2H,m),7.34-7.30(1H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),4.62-4.59(1H,m),4.39(1H,dd,J=11.0,3.2Hz),4.35(1H,dd,J=11.0,3.2Hz),4.22(1H,dd,J=6.1,3.2Hz),2.59-2.56(1H,m),2.56(3H,s),2.46-2.41(1H,m).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+。
實施例140
4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((2-(乙基硫基-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯之合成
使第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(39mg、0.064mmol)、乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷(23mg、0.13mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(4.5mg、0.0064mmol)、碘化銅(1.2mg、0.0064mmol)及二異丙基乙基胺(0.022mL、0.13mmol)懸浮於四氫呋喃(1mL)。於50℃攪拌反應溶液3小時後，蒸餾去除溶劑、以矽膠管柱層析法純化殘渣(展開溶劑：甲醇/氯仿)，而以黃色粉末的形式得到標題化合物(28mg、66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H,d,J=8.1Hz),8.52(1H,s),7.31(1H,s),7.24-7.20(1H,m),7.06(1H,d,J= 8.1Hz),6.91(1H,t,J=8.1Hz),6.74-6.59(2H,brm),5.68(1H,d,J=4.8Hz),5.30(1H,dd,J=6.2,4.8Hz),5.11(1H,dd,J=6.2,2.2Hz),4.51(1H,d,J=2.2Hz),3.72-3.66(1H,m),3.60(1H,d,J=12.8Hz),3.02(3H,q,J=7.3Hz),1.61(3H,s),1.45(9H,s),1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.35(3H,s).
(步驟2)實施例化合物140之合成
在冰冷下，將第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-((2-(乙基硫基-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯(55mg、0.0829mmol)懸浮於1,4-二烷(0.5mL)、水(0.5mL)，並在攪拌下添加Oxone(102mg、0.166mmol)。於室溫攪拌反應液3小時後，使反應溶液在乙酸乙酯及水中分層，萃取有機層。蒸餾去除溶劑後，於殘渣中依序添加乙腈(0.5mL)、水(0.1mL)、三氟乙酸(0.5mL)，並於室溫攪拌反應溶液3小時。濃縮反應液，鹼性矽膠管柱層析法(展開溶劑：甲醇/氯仿)純化殘渣，藉此以淡黃色固體的形式得到標題化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,s),8.04(1H,s),7.82(2H,d,J=8.1Hz),7.77(2H,t,J=8.1Hz),7.70(1H,dd,J=8.1,5.5Hz),7.35(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),6.58(2H,s),5.92(1H,d,J=7.0Hz),5.38(1H,d,J=6.2Hz),5.22(1H,brs),4.62-4.58(1H,m),4.09-4.07(1H,brm),4.05-4.02(1H,m),3.49(2H,q,J=7.3Hz),3.22-3.17(1H,m),3.14-3.06(1H,m),1.14(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z555[M+H]+。
實施例141
4-胺基-5-[2-(4-苯甲氧基-2-甲基磺醯基-苯基)乙炔基]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
(步驟1)(5-(苯甲氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫烷
以實施例76、步驟1為準，並使用4-碘-3-(甲基硫基)酚來代替2-溴嘧啶-5-醇，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.63(1H,d,J=8.6Hz),7.43-7.34(5H,m),6.74(1H,d,J=2.9Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),5.06(2H,s),3.63(3H,s).LCMS(ESI)m/z356[M+H]+
(步驟2)(5-(苯甲氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫烷之合成
以實施例76、步驟2、步驟3為準，並使用(5-(苯甲氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫烷來代替5-(苯甲氧基)-2-溴嘧啶，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.34(6H,m),6.76(1H,d,J=2.3Hz),6.69(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),5.08(2H,s),3.39(1H,s),2.45(3H,s).LCMS(ESI)m/z255[M+H]+
(步驟3)實施例化合物141之合成
以實施例140為準，並使用(5-(苯甲氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫烷來代替乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H,s),7.82(1H,s), 7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,d,J=2.8Hz),7.47(2H,d,J=6.8Hz),7.42-7.32(4H,m),5.23(2H,s),5.05-4.95(1H,m),4.43-4.39(1H,m),4.03-4.00(1H,m),3.30(3H,s),3.27-3.12(2H,m),2.50-2.42(1H,m),2.32-2.28(1H,m),1.87-1.79(1H,m).LCMS(ESI)m/z627[M+H]。
實施例142
4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例140為準，並使用第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烷并[d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯來代替第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.13(1H,s),7.99(1H,s),7.81(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,t,J=8.1Hz),7.68(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),6.63(1H,t,J=6.2Hz),6.50(2H,s),4.89(2H,d,J=7.0Hz),4.67(1H,d,J=4.4Hz),4.27-4.22(1H,m),4.08(1H,q,J=5.3Hz),3.79-3.76(1H,m),3.49(2H,q,J=7.3Hz),3.10-3.03(1H,m),2.94-2.87(1H,m),2.24-2.17(1H,m),2.12-2.06(1H,m),1.60-1.52(1H,m),1.14(3H,t,J=7.3Hz).LCMS(ESI)m/z553[M+H]+。
實施例143
4-胺基-5-[2-(2-乙基磺醯基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
以實施例140為準，並使用第三丁基N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-胺基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基胺磺醯基]胺甲酸酯來代替第三丁基N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二唑-4-基)甲基)胺磺醯基胺甲酸酯，藉此得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,s),8.03(1H,s),7.87-7.83(1H,m),7.80-7.75(1H,m),7.73-7.68(1H,m),7.16(1H,t,J=5.9Hz),6.56(2H,s),6.43(1H,dd,J=8.7,5.7Hz),4.37(1H,brs),3.97(1H,dt,J=2.0,4.6Hz),3.50(2H,q,J=7.4Hz),3.20-3.14(1H,m),3.12-3.05(1H,m),2.71-2.62(1H,m),2.21-2.16(1H,m),1.15(3H,t,J=7.4Hz).LCMS(ESI)m/z539[M+H]+。
比較例
藉由以專利文獻1所記載的方法為準的合成，得到N-[(1S)-1-氫茚基]-7-[(1R)-3α-羥基-4α-(胺磺醯基氧基甲基)環戊基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(MLN4924)。
【化15】
本案實施例化合物之構造式係如下述表所示。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
試驗例1 Nedd8加成抑制活性
如以下般製備純化NAE(APPBP1及UBA3之複合體)溶液。將相當於人類APPBP1蛋白質(NCBI參考序列登錄編號NP_003896，全長534胺基酸)從第1胺基酸至第534胺基酸之人類APPBP1基因(NCBI參考序列登錄編號NM_003905)區域插入pBacPAK9(Clontech製)中，藉此建構可表現在N起始端具有His標記及TEV蛋白酶辨識序列的APPBP1全長蛋白質之質體pBacPAK9-APPBP1。接著將相當於人類UBA3蛋白質(NCBI參考序列登錄編號NP_003959，全長463胺基酸)從第1胺基酸至第463胺基酸之人類UBA3基因(NCBI參考序列登錄編號NM_003968)區域插入pBacPAK9中，藉此建構可表現UBA3全長蛋白質之質體pBacPAK9-UBA3。將pBacPAK9-APPBP1或pBacPAK9-UBA3與BacPAK6 DNA共轉染至昆蟲細胞(Sf9,Clontech製)中，而製作具有APPBP1 基因或UBA3基因之重組桿狀病毒。混合APPBP1基因重組桿狀病毒及UBA3基因重組桿狀病毒，使其對Sf9細胞感染。於Grace昆蟲培養基(GIBCO製)中，在28℃震盪培養桿狀病毒感染Sf9細胞72小時，且將回收的細胞懸浮於溶解緩衝液(50mM Tris-HCl、200mM NaCl、10%甘油(pH7.4))中並進行超音波震碎。離心分離經震碎的細胞溶液(40,000xg，30分鐘)，將上清液作為粗萃取液。藉由HisTrap HP管柱(GE Healthcare製)、TALON Superflow(Clontech製)管柱來分餾該粗萃取液後，添加TEV蛋白酶，於4℃進行His標記切割反應一晚。將本溶液供至TALON Superflow管柱層析法，回收非吸附餾分。將本餾分供至經50mM Tris-HCl、200mM NaCl、10%甘油(pH7.4)平衡化的HiLoad 16/60 Superdex75 prep grade管柱，進行分餾。濃縮包含APPBP1/UBA3複合體之餾分，作成純化NAE溶液。以上純化皆在4℃進行。純化NAE溶液在直到使用時之前係保存於-80℃。
如以下般製備純化GST-UBC12溶液。將相當於人類UBC12蛋白質(NCBI參考序列登錄編號NP_003960，全長183胺基酸)從第1胺基酸至第183胺基酸的人類UBC12基因(NCBI參考序列登錄編號NM_003969)區域插入pGEX-4T-2(GE Healthcare製)中，藉此建構可表現在N起始端具有GST標記的UBC12全長蛋白質之質體pGEX-UBC12。將pGEX-UBC12轉殖至大腸桿菌(BL21(DE3),Stratagene製)後，在1mM異丙基-beta-D-硫代哌喃半乳糖苷(Sigma-Aldrich製)存在下於37℃培養2小時，將回收的大腸 桿菌懸浮於PBS中並進行超音波震碎。離心分離經震碎的細胞溶液(40,000×g，5分鐘)，將上清液作為粗萃取液。於該粗萃取液中添加麩胱甘肽瓊脂糖凝膠4B載劑(GE Healthcare製)，並以50mM Tris-HCl(pH7.9)、150mM NaCl、10mM還原型麩胱甘肽溶液溶解出後，以50mM HEPES(pH7.5)、0.05% BSA溶液進行透析，而作成純化GST-UBC12溶液。純化GST-UBC12溶液係分裝，且在直到使用時之前保存於-80℃。
Nedd8加成抑制活性係藉由AlphaScreen試驗系統來測量。將純化NAE溶液、GST-UBC12溶液分別以試驗緩衝液(50mM HEPES(pH7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)稀釋，添加至包含被檢驗化合物之384孔盤(# 3673,CORNING製)。於室溫使其30分鐘反應後，添加以試驗緩衝液稀釋ATP及生物素-Nedd8(Boston Biochem製)而成的溶液，並使其反應90分鐘。
將檢測混合物(50mM HEPES(pH7.5)、0.05% BSA、0.04mg/mL抗-GST接受體珠粒、0.04mg/mL卵白素(Streptavidin)供給珠粒)(# 6760603M、Perkin Elmer製)與反應溶液等量添加至各孔，在暗處、室溫反應1小時後，以多重標幟盤測讀儀EnVision(Perkin Elmer製)測量螢光強度。令未添加被檢驗化合物的群之螢光訊號為陽性對照組，且令未添加被檢驗化合物及ATP的群之螢光訊號為陰性對照組，使用下述式(式A)求得因本發明化合物所造成的Nedd修飾之抑制率(%)。求出因各化合物之添加而使得Nedd8加 成被抑制到控制組之50%的濃度(IC50(μM))，而作為Nedd8加成抑制活性之相對性指標。
抑制率(%)=100-(T-B)/(C-B)×100(式A)
T：添加有被檢驗化合物之孔的訊號
C：未添加被檢驗化合物之孔的訊號
B：未添加被檢驗化合物及ATP之孔的訊號
將其結果示於下述表16。
由此結果可知，相較於比較例，本發明化合物會顯示非常良好的Nedd8加成抑制活性。
試驗例2 細胞增殖抑制1
藉由CellTiter-GloTM發光細胞細胞試驗(Luminescent Cell Viability Assay)(# G7573，Promega股份有限公司製)，並透過定量源自於生存細胞之ATP，以判定被檢驗化合物之細胞增殖抑制能力。將人類急性T淋巴母細胞白血病細胞株CCRF-CEM(大日本製藥股份有限公司(現大日本住製藥股份有限公司)頒布)以每1孔1,000個/100μL培養基的方式播種於96孔盤(# 165305，Thermo SCIENTIFIC Nunc公司製)上。於37℃、5% CO2培養箱培養一晚後添加被檢驗物質，再培養72小時。於各孔中添加與培養基等量之CellTiter-GloTM發光細胞細胞試驗試劑，在遮光條件下，以震盪器攪拌5分鐘後，於室溫將盤靜置約30分鐘。以微量盤測讀儀(EnSpireTM Multimode Plate Reader，PerkinElmer Japan股份有限公司製)測量發光量，作為各孔之活細胞數的指標。令藥劑未處理群(控制組)之發光量為對照組，使用下述式(式B)求出本發明化合物所造成的細胞增殖之抑制率(%)。求得因各化合物之添加而使得細胞數被抑制到控制組之50%的濃度(IC50(μM))。
抑制率(%)=(C-T)/C×100 (式B)
T：添加有被檢驗化合物之孔的發光量
C：未添加被檢驗物質之孔的發光量
將其結果示於下述表17。
由此結果可知，該等本發明化合物可抑制人類白血病細胞株CCRF-CEM之增殖。
試驗例3 碳酸酐酶II酵素活性抑制
碳酸酐酶II酵素活性抑制之測量，係藉由測量碳酸酐酶II分解4-硝基苯基乙酸酯(4-NPA)(Sigma-Aldrich製)之酯酶活性來進行測量。以試驗緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.5))將純化碳酸酐酶II溶液(C6624，Sigma-Aldrich製)稀釋成100nM，添加50μL至包含被檢驗物質40μL之96孔盤(3695，Costar製)中。在室溫下使其反應10分鐘之後，將50mM 4-NPA溶液(將藉由溶解於DMSO而事前製備的500mM 4-NPA溶液，以試驗緩衝液稀釋成10倍而成)於各孔中添加10μL，並於室溫下培養30分鐘。以微量盤測讀儀(SpectraMax 250，Molecular Devices製)測量405nm之吸光度。 減去未添加碳酸酐酶II之孔的吸光度，並以下述式(式C)來計算藉由酵素進行的酯之水解反應的活性值。
抑制率(%)=100-(T-B)/(C-B)×100 (式C)
T：添加有被檢驗化合物之孔的吸光度
C：未添加被檢驗化合物之孔的吸光度
B：未添加被檢驗物質及碳酸酐酶II之孔的吸 光度
將其結果示於下述表18。
由此結果可確認到，比較例雖具有抑制碳酸酐酶II之活性，但實施例之抑制活性係顯著地減少。
試驗例4 細胞增殖抑制2
除了將細胞株、培養盤、每一孔之細胞播種數設為表19所記載的條件之外，與試驗例2相同地判定被檢驗化合物之細胞增殖抑制能力。再者，培養盤係使用384孔盤(# 3571，CORNING公司製)。
將其結果示於下述表20。
從前述結果可知，該等本發明化合物可抑制人類結腸癌株HCT116、人類胰臟癌株Capan-1、人類肺癌株A-427、人類乳癌株MDA-MB-453、人類前列腺癌株LNCAP.FGC、人類骨/軟組織肉瘤株SJCRH30、人類多發性骨髓瘤株U266B1、人類皮膚癌株A-431、人類急性白血病細胞株MV-4-11及人類彌漫性大細胞型B細胞淋巴瘤株DB之增殖。
試驗例5 對小鼠移植腫瘤細胞之抗腫瘤效果1
於PBS中洗淨人類結腸癌株HCT-116，以4×107細胞/mL之濃度進行懸浮。將此細胞懸浮液0.1mL移植至6週齡之BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(CREA Japan,Inc.製)的右側胸部皮下。
測量經移植腫瘤的長徑及短徑以及體重。藉由下述式(式D)計算出腫瘤體積(TV)。
TV(mm3)=(長徑×短徑2)/2，長徑及短徑之單位 為mm (式D)
當TV達到100~300mm3時，藉由分層隨機分配法將動物分配成各群，並令該日為Day 1，令該日之TV為TV1，並令該日之體重為BW1。
秤量必要量之被檢驗化合物，調整投予液。實施例1化合物係以體重每1公斤5mL，於day 1、4、8、11進行靜脈內投予，比較例則係以體重每1公斤10mL，於day 1、4、8、11進行靜脈內投予。
之後，經時地以相同方法測量Day n之腫瘤的長徑及短徑以及體重(BWn)，算出各個體之TVn。又，藉由下述式(式E)從各個體之TVn計算出相對腫瘤體積(RTVn)，並藉由下述式(式F)從各藥物投予群之平均RTVn計算出處理/控制(Treatment/Control，T/C)值(%)，且藉由下述式(式G)計算出體重變化率(BWCn)。
RTVn=TVn/TV1 (式E)
T/Cn(%)=(試驗結束日時各藥劑投予群之平均 RTV)/(試驗結束日時控制組群之平均RTV)×100(式F)
BWCn(%)=(BWn-BW1)/BW1×100(式G)
將其結果示於圖1及圖2以及下述表下述表21。
在以Dunnett檢測來比較RTV15後，顯示出相較於控制組，實施例化合物、比較例化合物之RTV係顯著較低之值。又，在以Aspin-Welch t檢測來將實施例1與比較例進行比較後，顯示出實施例1之RTV係顯著較低之值。相較於控制組，體重係可容許程度的變動。
從該結果可確認到，此本發明化合物對於人類腫瘤具優異腫瘤增殖抑制效果。
試驗例6 對小鼠移植腫瘤細胞之抗腫瘤效果2
除了使用實施例55化合物鹽酸鹽、在TV到達100~200mm3時藉由分層隨機分配法將動物分配成各群之外，與試驗例5相同地判定對人類腫瘤之腫瘤增殖抑制效果。
將其結果示於圖3及圖4以及下述表(表22)。
在以Dunnett檢測來比較RTV15後，顯示出相較於控制組，實施例化合物、比較例化合物之RTV係顯著較 低之值。又，在以Aspin-Welch t來將實施例55與比較例比較之後，顯示出實施例55之RTV係顯著較低之值。相較於控制組，體重係可容許程度的變動。
從該結果可確認到，此本發明化合物對於人類腫瘤具優異腫瘤增殖抑制效果。
試驗例7 對小鼠移植腫瘤細胞之抗腫瘤效果3
與試驗例5相同，但使用實施例122化合物鹽酸鹽及實施例64化合物鹽酸鹽、人類急性淋巴母細胞白血病(ALL)細胞株CCRF-CEM，且在TV到達140~380mm3時，藉由分層隨機分配法將動物分配成各群，來判定對人類腫瘤之腫瘤增殖抑制效果。
此時，細胞株係於PBS中洗淨，且在50% PBS及50% Matrigel基底膜基質(# 356237；BD Biosciences製)中以1×108細胞/mL之濃度懸浮，並將此細胞懸浮液0.1mL移植至6週齡之BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(裸小鼠)(CREA Japan,Inc.製)之右側胸部皮下。又，實施例122化合物鹽酸鹽係以體重每1公斤5mL於day 1、8進行靜脈內投予，實施例133化合物鹽酸鹽係以體重每1公斤5mL於day 1、8進行靜脈內投予。比較例之投予液則係以體重每1公斤5mL於day 1、4、8、11進行靜脈內投予。
將其結果示於圖5及圖6以及下述表23。
在以Dunnett檢測比較day15時的實施例120、133之RTV後，顯示出相較於控制組，RTV係顯著較低之值。體重係與控制組相同程度之變動。
由此結果可確認到，實施例具有抗腫瘤效果。
在以Dunnett檢測比較RTV15之後，顯示出相較於控制組，實施例化合物、比較例化合物之RTV係顯著較低之值。又，在以Dunnett檢測將實施例122及實施例64與比較例比較之後，顯示出實施例122及實施例64之RTV係顯著較低之值。
從該結果可確認到，此本發明化合物對於人類腫瘤具優異腫瘤增殖抑制效果。

Claims (10)

  1. 一種以下述通式(A)表示的化合物或其鹽： [式中， 係單鍵或雙鍵；X係-O-、-CH2-或-CH=；Y係-NH-或-O-；R1係氫、氟、羥基、氰基或胺基；R2係氫、氟、羥基、氰基或胺基；R3係伸乙烯基、伸乙炔基、C6-C14伸芳基，或具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基；R4係鍵結、亞甲基或C3-C7亞環烷基； R5係亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係：鹵素、羥基、氰基、亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基、胺甲醯基、C1-C6烷氧基羰基、具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基、亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基、胺基、亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基、亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基、 亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺醯基，或胺基磺醯基；當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其於通式(A)中，R1係氫、氟或羥基；R2係氫、氟或羥基；R3係伸乙炔基，或具有1~4個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之伸雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其於通式(A)中，R1係羥基；R2係氫或羥基；R3係伸乙炔基，或具有2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之伸雜芳基；R5係亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基、亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構之群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係鹵素；羥基；氰基；亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧基羰基；具 有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；亦可具有鹵素、羥基、羧基及C1-C6烷基中任一者來作為取代基且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之飽和雜環烷基；胺基；亦可具有羥基或苯基來作為取代基之單或二(C1-C4烷基)胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-6烷氧基；亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基；C1-C4烷基硫基；C1-C4烷基磺醯基；或胺基磺醯基(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異)。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其於通式(A)中，R1係羥基；R2係氫或羥基；R3係伸乙炔基，或具有2個選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環之伸雜芳基；R5係亦可具有1個或複數個R6的C3-C7飽和環烷基；亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係氟；氯；羥基；氰基；亦可具有苯氧基來作為取代基之C1-C6烷基；胺甲醯基；C1-C6烷氧基羰基； 吡啶基；吖呾基；羥基吖呾基；硫代啉基；二氧化硫代啉基；甲基哌基；羥基哌啶基；側氧基哌啶基；哌啶基；羥基吡咯啶基；側氧基吡咯啶基；吡咯啶基；羧基吡咯啶基；氟吡咯啶基；啉基；9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基；3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基；胺基；甲基胺基；乙基胺基；異丙基胺基；羥基乙基胺基；二甲基胺基；苯基甲基胺基；亦可具有鹵素、C3-C7飽和環烷基以及具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基；亦可具有胺甲醯基來作為取代基之苯甲氧基；C1-C4烷基硫基；C1-C4烷基磺醯基；或胺基磺醯基(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異)。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其於通式(A)中，R1係羥基；R2係羥基；R3係伸乙炔基；R4係鍵結；R5係亦可具有1個或複數個R6的C6-C10不飽和環烷基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係氟；氯；羥基；氰基；甲基；3-氟吡咯啶基；啉基；硫代啉基；3-羥基吖呾基；吖呾基；胺基； N-甲基胺基；亦可具有鹵素及C3-C7飽和環烷基中任一者來作為取代基之C1-C6烷氧基；或C1-C4烷基硫基(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異)。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其於通式(A)中，Y係-NH-；R1係羥基；R2係羥基；R3係伸乙炔基；R4係鍵結；R5係亦可具有1個或複數個R6的苯基及萘基，或亦可具有1個或複數個R6且具有選自於由N、S及O所構成群組中的至少1種雜原子之單環或二環之不飽和雜環烷基；R6係氟；甲基；3-氟吡咯啶基；3-羥基吖呾基；吖呾基；胺基；N-甲基胺基；亦可具有環丙基之C1-C6烷氧基；或C1-C4烷基硫基(當存在有2個以上R6時，複數的R6可相同亦可相異)。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其係選自於由以下化合物以及該等化合物之鹽所構成群組中之至少一者：4-胺基-5-[2-(2,6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-(4-胺基-2,6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲 基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(甲基胺基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4,6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2,6-二氟-4-(3-羥基吖呾-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[4-(吖呾-1-基)-2,6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；8-[2-[4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基] 乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并；4-胺基-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-5-[2-[2-(環丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-[(胺磺醯基胺基)甲基]四氫呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；8-[2-[4-胺基-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并；4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；及4-胺基-7-[(1R,4R,5S)-4,5-二羥基-3-[(胺磺醯基胺基)甲基]環戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫基-苯基)乙炔基]吡咯并[2,3-d]嘧啶。
  8. 一種NAE抑制劑，係將如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  9. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽。
  10. 一種抗腫瘤劑，其包含如請求項1至7中任一項之化合 物或其鹽。
TW104120451A 2014-06-24 2015-06-24 Novel pyrrolopyrimidine compounds or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same, in particular, prophylactic and / or therapeutic agents for tumors and the like based on the inhibition of NAE TWI605048B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014129740 2014-06-24
JP2015024785 2015-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201625629A TW201625629A (zh) 2016-07-16
TWI605048B true TWI605048B (zh) 2017-11-11

Family

ID=54938214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104120451A TWI605048B (zh) 2014-06-24 2015-06-24 Novel pyrrolopyrimidine compounds or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same, in particular, prophylactic and / or therapeutic agents for tumors and the like based on the inhibition of NAE

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9963456B2 (zh)
EP (1) EP3103802B1 (zh)
JP (1) JP6192741B2 (zh)
KR (1) KR101947289B1 (zh)
CN (1) CN106661031B (zh)
AU (1) AU2015281155B9 (zh)
BR (1) BR112016025835B1 (zh)
CA (1) CA2946833C (zh)
DK (1) DK3103802T3 (zh)
ES (1) ES2656772T3 (zh)
HU (1) HUE037266T2 (zh)
MX (1) MX2016015015A (zh)
MY (1) MY183327A (zh)
NO (1) NO3103802T3 (zh)
PH (1) PH12016502130B1 (zh)
PL (1) PL3103802T3 (zh)
PT (1) PT3103802T (zh)
RU (1) RU2658008C2 (zh)
SG (1) SG11201608441YA (zh)
TW (1) TWI605048B (zh)
WO (1) WO2015199136A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI623316B (zh) * 2015-12-22 2018-05-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
WO2018085833A2 (en) * 2016-11-07 2018-05-11 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyl transferase 5 (prmt5)
WO2018085818A1 (en) * 2016-11-07 2018-05-11 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2018089786A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Atg7 inhibitors and the uses thereof
JP7125714B2 (ja) * 2016-12-13 2022-08-25 ヤマサ醤油株式会社 抗ウイルス活性を有する２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体
EP3740491A1 (en) * 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN108822145B (zh) * 2018-06-11 2020-10-23 广东工业大学 一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN108640945B (zh) * 2018-06-11 2020-10-23 广东工业大学 一种酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2020014541A2 (en) * 2018-07-13 2020-01-16 Il-2Rx, Inc. Compounds, compositions, methods, and uses for treating cancer and immunological disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006084281A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
WO2007067559A2 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
EP1989206B1 (en) 2006-02-02 2012-07-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzyme
EP2635287A4 (en) 2010-11-05 2014-06-04 Millennium Pharm Inc NEDD8 ACTIVATOR ENZYME INHIBITOR ADMINISTRATION
CN103298817A (zh) 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
EP2738873A4 (en) * 2011-07-29 2015-04-01 Kuang Chi Innovative Tech Ltd ARTIFICIAL COMPOSITE MATERIAL AND ANTENNA CONSISTING OF ARTIFICIAL COMPOSITE MATERIAL
ES2516392T3 (es) * 2012-01-19 2014-10-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sal del mismo

Also Published As

Publication number Publication date
US10174040B2 (en) 2019-01-08
EP3103802A4 (en) 2017-03-08
CA2946833C (en) 2019-03-05
PL3103802T3 (pl) 2018-02-28
NO3103802T3 (zh) 2018-04-07
ES2656772T3 (es) 2018-02-28
AU2015281155A1 (en) 2016-11-03
RU2016149319A3 (zh) 2018-06-18
MY183327A (en) 2021-02-18
AU2015281155B9 (en) 2017-11-16
CA2946833A1 (en) 2015-12-30
MX2016015015A (es) 2017-02-27
DK3103802T3 (en) 2017-12-11
BR112016025835A2 (zh) 2017-08-15
PT3103802T (pt) 2017-12-11
CN106661031A (zh) 2017-05-10
EP3103802B1 (en) 2017-11-08
KR20170016510A (ko) 2017-02-13
BR112016025835B1 (pt) 2022-09-20
WO2015199136A1 (ja) 2015-12-30
JPWO2015199136A1 (ja) 2017-04-27
RU2016149319A (ru) 2018-06-18
KR101947289B1 (ko) 2019-02-12
AU2015281155B2 (en) 2017-07-13
US9963456B2 (en) 2018-05-08
US20170066772A1 (en) 2017-03-09
CN106661031B (zh) 2019-07-23
US20180162864A1 (en) 2018-06-14
RU2658008C2 (ru) 2018-06-19
TW201625629A (zh) 2016-07-16
JP6192741B2 (ja) 2017-09-06
PH12016502130A1 (en) 2016-12-19
HUE037266T2 (hu) 2018-08-28
SG11201608441YA (en) 2016-11-29
EP3103802A1 (en) 2016-12-14
PH12016502130B1 (en) 2016-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI605048B (zh) Novel pyrrolopyrimidine compounds or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same, in particular, prophylactic and / or therapeutic agents for tumors and the like based on the inhibition of NAE
CN109790122B (zh) 杂环化合物
JP6359546B2 (ja) Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI623316B (zh) Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
JP6553825B2 (ja) 抗がん剤として有用な置換カルボヌクレオシド誘導体
TWI639602B (zh) 三環旋轉酶抑制劑
RU2666349C2 (ru) Новое конденсированное пиримидиновое соединение или его соль
TW201910328A (zh) 雜環化合物
TW200936591A (en) Tricyclic compounds and use thereof
KR20140123104A (ko) 유비퀴틴 활성화 효소의 피라졸로피리미디닐 억제제
CN115403584A (zh) 2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4-酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
JP7216105B2 (ja) Ｅｒｋキナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用
WO2022052926A1 (zh) 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
TW202220978A (zh) 雜環化合物
CN117157297A (zh) Prmt5抑制剂
EA040675B1 (ru) Ингибиторы активин-подобной рецепторной киназы