WO2022052926A1 - 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用 - Google Patents

芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用 Download PDF

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张农
吴添智
何敏
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张顺利
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Definitions

  • the present invention relates to an aromatic vinyl compound, its preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and application thereof.
  • PD-1 programmed death 1
  • programmed death receptor 1 is an important immunosuppressive molecule. It is a member of the CD28 superfamily and was originally cloned from the apoptotic mouse T cell hybridoma 2B4.11. Immunomodulation targeting PD-1 is of great significance in anti-tumor, anti-infection, anti-autoimmune diseases and organ transplantation survival. Its ligand PD-L1 can also be used as a target, and the corresponding antibody can also play the same role.
  • PD-1/PD-L1 plays a negative immunoregulatory role.
  • PD-1 on the cell surface is coupled to PD-L1, it can lead to Tyr phosphorylation of the immunoreceptor tyrosine-based switch motif (ITSM) domain in the cytoplasmic region of T cells, and then Phosphorylated Tyr recruits the phosphatases protein tyrosinase 2 and protein tyrosinase 1, which block not only the activation of extracellular signal-regulated kinases, but also phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and Activation of serine-threonine protein kinase (Akt) ultimately inhibits T lymphocyte proliferation and the secretion of related cytokines.
  • IRS immunoreceptor tyrosine-based switch motif
  • PD-1/PD-L1 signaling inhibits T cell activation and proliferation, and at the same time, the secretion of cytokines interleukin 2 (IL2), interferon gamma and IL-10 is also reduced (Eur.J.Immunol., 2002 , 32(3), 634-643.).
  • IL2 interleukin 2
  • IL-10 interferon gamma
  • PD-1/PD-L1 signaling is also similar to T cells in the immune function of B cells.
  • the cytoplasmic region of PD-1 binds with protein tyrosinase 2
  • the tyrosinase at the site acts to ultimately block the activation of B cells.
  • PD-1/PD-L1 The role of immunonegative regulator PD-1/PD-L1 in tumor immune escape has attracted more and more attention.
  • a large number of studies have confirmed that PD-L1 on the surface of tumor cells in the tumor microenvironment is increased, and at the same time, it binds to PD-1 on activated T cells and transmits negative regulatory signals, resulting in tumor antigen-specific T cells apoptosis or immune incompetence. This inhibits the immune response, which in turn promotes the escape of tumor cells.
  • PD-1/PD-L1 antibody inhibitors include BMS's Nivolumab (2014), Merck's Lambrolizumab (2014) and Roche's Atezolizumab (2016).
  • the PD-1/PD-L1 antibody inhibitors under development include Cure Tech's Pidilizumab, GSK's AMP-224 and AstraZeneca's MEDI-4736.
  • the above are all biological macromolecules, while small molecule PD-1/PD-L1 inhibitors are still in the early stage of development.
  • WO2015044900 has just entered clinical phase I, and the small molecule PD-1/PD-L1 inhibitors of BMS benzyl phenyl ethers (WO2015034820, WO2015160641, WO2017066227, WO2018009505, WO2018044963, WO2018118848) are still in the preclinical research stage, and Incyte is also doing a series of small molecule PD-1 / PD-L1 inhibitor (WO2017070089, WO2017087777, WO2017106634, WO2017112730, WO2017192961, WO2017205464, WO2017222976, WO2018013789, WO2018044783, WO2018119221, WO2018119224, WO2018119263, WO2018219266, WO2018119286) still in preclinical studies .
  • small molecule compounds can cross the cell membrane and act on intracellular targets, so they have a wide range of applications.
  • chemically modified small molecules often have good bioavailability and compliance, effectively avoiding the decomposition and inactivation of enzymes in the digestive tract.
  • the research on small molecules is also quite mature in various aspects such as production process, dosage form design and administration method.
  • the technical problem solved by the present invention is to provide a vinyl aromatic compound completely different from the prior art, its preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and application thereof.
  • the aromatic vinyl compound of the present invention has obvious inhibitory effect on PD-1/PD-L1, and at the same time has higher peak drug concentration, larger area under the drug-time curve and better oral bioavailability, and is a class of PD-1/PD-L1 is a very effective small molecule inhibitor, which can effectively alleviate or treat related diseases such as cancer.
  • the present invention provides an aromatic vinyl compound represented by formula I-0, its tautomer, its stereoisomer, its racemate or its isotopic derivative, or their (referring to the aforementioned formula A pharmaceutically acceptable salt of a vinyl aromatic compound represented by I-0, its tautomer, its stereoisomer, its racemate or its isotopic derivative);
  • R 1 is cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more deuterium, halogen, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more halogen;
  • R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are independently H or deuterium;
  • R 2 is hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more RA -1 , C 1 -C 6 alkoxy, or substituted with one or more RA -2- substituted C 1 -C 6 alkoxy;
  • R 4 and R 5 are independently hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1 , C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkoxy or substituted by one or multiple R B-2 substituted C 1 -C 6 alkoxy groups;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxy, halogen, cyano, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl substituted with one or more R B-1-3 , 3-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heteroaryl substituted with one or more R B-1-4 , C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C substituted with one or more deuterium 4 alkoxy,
  • the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4;
  • R B-1-3 and R B-1-4 are independently cyano, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy;
  • R B-1-1 and R B-1-2 are independently H, deuterium, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1-1-1 , the R B-1-1-1 is deuterium, hydroxyl or COOR B-1-1-5 ;
  • R B-1-1 , R B-1-2 and the nitrogen atom to which they are attached together form a 5-7 membered carboheterocycle or a carboheterocycle substituted with one or more R B-1-1-2 ring, in the carbon heterocycle, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-4, and the R B-1-1-2 is deuterium, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more deuterium, COOR B - 1-1-6 or C 1 -C 4 amido;
  • R A-1-1-2 , R B-1-1-5 and R B-1-1-6 are independently H, deuterium, C 1 -C 4 alkyl or C substituted with one or more deuterium 1 -C 4 alkyl;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently H or deuterium;
  • R 15 and R 16 are independently H, deuterium or halogen.
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkane oxy, C 1 -C 4 alkoxy substituted with one or more deuterium, Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • the present invention provides an aromatic vinyl compound shown in formula I, its tautomer, its stereoisomer, its racemate or its isotopic derivative, or them (referring to the aforementioned formula I as shown in the formula I)
  • R 1 is cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more deuterium;
  • R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are independently H or deuterium;
  • R 2 is hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more RA -1 , C 1 -C 6 alkoxy, or substituted with one or more RA -2- substituted C 1 -C 6 alkoxy;
  • R 4 and R 5 are independently hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1 , C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkoxy or substituted by one or multiple R B-2 substituted C 1 -C 6 alkoxy groups;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy substituted with one or more deuterium,
  • R B-1-1 and R B-1-2 are independently H, deuterium, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1-1-1 , the R B-1-1-1 is deuterium, hydroxyl or COOR B-1-1-5 ;
  • R B-1-1 , R B-1-2 and the nitrogen atom to which they are attached together form a 5-7 membered carboheterocycle or a carboheterocycle substituted with one or more R B-1-1-2 ring, in the carbon heterocycle, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-4, and the R B-1-1-2 is deuterium, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more deuterium, COOR B - 1-1-6 or C 1 -C 4 amido;
  • R A-1-1-2 , R B-1-1-5 and R B-1-1-6 are independently H, deuterium, C 1 -C 4 alkyl or C substituted with one or more deuterium 1 -C 4 alkyl;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently H or deuterium.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is a methyl group , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, eg methyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more deuteriums is C 1 -C 2 alkyl substituted with one or more deuteriums, for example, deuteromethyl, di-deuteromethyl, tri-deuteromethyl, mono-deuteroethyl , di-deuteroethyl, tri-deuteroethyl, tetra-deuteroethyl or penta-deuteroethyl, another example is tri-deuteromethyl, and the definitions of other variables are as described in any scheme of the present invention.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as chlorine, and other variables of The definitions are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • the halogen is Fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, eg methyl, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as chlorine, and other variables of The definitions are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is a methyl group , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, eg methyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the Said C 1 -C 4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, such as methyl, and the definitions of other variables are as in any scheme of the present invention said.
  • each The R A-1s are the same or different, and the multiple is 2, 3, 4 or 5, and the definitions of other variables are as described in any scheme of the present invention.
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, again for example methoxy, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the vinyl aromatic compound represented by formula I-0 or I when R 2 is C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R A-2 ,
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is a C 1 -C 4 alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, and other variables are defined as in any scheme of the present invention said.
  • R 2 is C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R A-2
  • R A-2 is the same or different, the multiple is 2, 3, 4 or 5, and the definitions of other variables are as described in any one of the schemes of the present invention.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkoxy is methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, eg methoxy, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkoxy substituted by one or more deuteriums is a C 1 -C 2 alkoxy substituted by one or more deuteriums, such as a deuteromethoxy, di- Deuteriomethoxy, trideuteriomethoxy, monodeuterioethoxy, dideuteroethoxy, trideuteroethoxy, tetradeuteroethoxy or pentadeuteroethoxy, e.g. trideuteriomethoxy, other variables
  • the definition of is as described in any aspect of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkane are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, eg methyl, and the other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or more deuteriums is the C 1 -C 2 alkyl group substituted by one or more deuteriums, such as deuteromethyl, dideuteromethyl, trideuteromethyl, Mono-deuteroethyl, di-deuteroethyl, tri-deuteroethyl, tetra-deuteroethyl or penta-deuteroethyl, another example is tri-deuteromethyl, and the definitions of other variables are as described in any one of the schemes of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, such as methyl, ethyl or isopropyl, other variables
  • the definition of is as described in any aspect of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl groups, such as methyl, ethyl or isopropyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • each R A-1-1-1 is the same or different, the plurality is 2, 3, 4 or 5, the other variables
  • the definitions are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example Chlorine and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 Alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, eg methyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the vinyl aromatic compound represented by formula I-0 or I when R 4 and R 5 are independently C 1 -C 4 substituted by one or more R B-1
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, such as methyl, and other variables are as defined herein Invention as described in any aspect of the invention.
  • R 4 and R 5 are independently C 1 -C 4 substituted by one or more R B-1
  • each R B-1 is the same or different, the multiple is 2, 3, 4 or 5, and the definitions of other variables are as described in any one of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, and then for example methoxy, other variables are defined as in any scheme of the present invention said.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is a C 1 -C 4 alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, and the definitions of other variables are as follows Invention as described in any aspect of the invention.
  • each R B-2 is the same or different, the plurality of R B-2 is 2, 3, 4 or 5, and the definitions of other variables are as described in any embodiment of the present invention.
  • the halogen is fluorine, chlorine, Bromine or iodine, eg fluorine, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • each R B-1-3 is the same or different, and the multiple is 2, 3, 4 or 5, and the definitions of other variables are as in any scheme of the present invention described in.
  • the A 3-12 membered heteroaryl group is a 5-7 membered heteroaryl group, and the definitions of other variables are as described in any one of the schemes of the present invention.
  • R B-1 and R B - 2 are independently 3-12-membered heteroaryl groups
  • the The heteroatom of the 3-12-membered heteroaryl group is selected from N, the number of heteroatoms is 1, and the definitions of other variables are as described in any scheme of the present invention.
  • the aromatic vinyl compound represented by formula I-0 or I when R B-1 and R B - 2 are independently one or more R B-1-4
  • the 3-12-membered heteroaryl group is a 5-7-membered heteroaryl group, and the definitions of other variables are as described in any scheme of the present invention.
  • R B-1 and R B - 2 are independently one or more R B-1-4
  • the heteroatom of the 3-12-membered heteroaryl group is selected from N, the number of heteroatoms is 1, and the definitions of other variables are as described in any scheme of the present invention.
  • each R B-1-4 is the same or different, and the plurality is 2, 3, 4 or 5, and the definitions of other variables are as in any scheme of the present invention described in.
  • the halogen is fluorine, Chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or iodine, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkoxy is methoxy, ethoxy, n-propoxy or n-butoxy, eg methoxy, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkoxy substituted by one or more deuteriums is a C 1 -C 2 alkoxy substituted by one or more deuteriums, such as a deuteromethoxy, Di-deuteriomethoxy, tri-deuteromethoxy, mono-deuteroethoxy, di-deuteroethoxy, tri-deuteroethoxy, tetra-deuteroethoxy or penta-deuteroethoxy, for example tri-deuteromethoxy, others Variables are defined as described in any aspect of the invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, such as methyl, ethyl or isopropyl, other variables
  • the definition of is as described in any aspect of the present invention.
  • R B-1-1 and R B- 1-2 are independently composed of one or more R B-
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl groups, such as methyl, ethyl or isopropyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • R B-1-1 and R B- 1-2 are independently composed of one or more R B-
  • each R B-1-1-1 is the same or different, the plurality is 2, 3, 4 or 5, the other variables
  • the definitions are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R B-1-1-2 is the same or different, and the multiple is 2, 3, 4 or 5, other Variables are defined as described in any aspect of the invention.
  • the C 1 -C4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, eg methyl, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the R B-1-1-2 is C 1 -C 4 substituted by one or more deuteriums
  • the C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more deuteriums is a C 1 -C 2 alkyl group substituted with one or more deuteriums, such as deuteromethyl, di-deuteromethyl, tri- Deuteromethyl, mono-deuteroethyl, di-deuteroethyl, tri-deuteroethyl, tetra-deuteroethyl or penta-deuteroethyl, another example is tri-deuteromethyl, and the definitions of other variables are as described in any one of the schemes of the present invention.
  • the C 1 -C 4 amide group is R B-1-1-3 and R B-1-1-4 are independently H, deuterium, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more deuteriums, said C 1 -C 4 alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, said C 1 -C 4 substituted by one or more deuteriums Alkyl is, for example, trideuteromethyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the aromatic vinyl compound represented by formula I-0 or I when R A-1-1-2 , R B - 1-1-5 and R B-1-1
  • the C 1 -C 4 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl,
  • methyl other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or Bromine, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are independently H, and other variables are as defined herein Invention as described in any aspect of the invention.
  • R 2 is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C substituted by one or more R A-1 1 - C4 alkyl, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • R A-1 and R A-2 are independently hydroxyl, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkane Oxygen, Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R A-1 is halogen or Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R A-1 is halogen, and the definitions of other variables are as described in any one of the embodiments of the present invention.
  • R A-1-1 is a C 1 -C 4 alkyl group, and the definitions of other variables are as in any scheme of the present invention described in.
  • R A-1-2 and R A- 1-3 are independently H or by one or more R A -1-1-1 substituted C 1 -C 4 alkyl, other variables are defined as described in any one of the schemes of the present invention.
  • one of R A-1-2 and R A- 1-3 is H, and the other is a mixture of one or Multiple R A-1-1-1 substituted C 1 -C 4 alkyl groups, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R A-1-1-2 , R B -1-1-5 and R B- 1-1- 6 is independently H or C1 - C4 alkyl, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • R A-1-1-2 , R B -1-1-5 and R B- 1-1- 6 is independently H, and the definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or more R A-1-1-1 is
  • Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or more R A-1-1-1 is
  • Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R 4 and R 5 are independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, surrounded by one or more R B -1 substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R B-2 , other variables are defined as any of the present invention described in the scheme.
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxyl, cyano, C 6 -C 10 Aryl, C 6 -C 10 aryl substituted with one or more R B-1-3 , 3-12-membered heteroaryl, 3-12-membered heteroaryl substituted with one or more R B-1-4 Aryl, C1- C4alkoxy , C1 - C4alkoxy substituted with one or more deuterium, Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy substituted with one or more deuterium, Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R B-1 is hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, C substituted by one or more deuteriums 1 -C 2 alkoxy, or Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R B-1 is hydroxyl or Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R B-2 is deuterium, cyano, hydroxyl, C 6 -C 10 aryl, by one or more R B-1-3 substituted C 6 -C 10 aryl, 3-12 membered heteroaryl, 3-12 membered heteroaryl substituted with one or more R B-1-4 or C 1 -C 4 Alkoxy, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • R B-2 is deuterium, cyano, hydroxyl or C 1 -C 4 alkoxy, and the definitions of other variables As described in any aspect of the present invention.
  • R B-1-3 and R B-1-4 are independently cyano or halogen, and the definitions of other variables As described in any aspect of the present invention.
  • the C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R B-1-3 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • the 3-12-membered heteroaryl group is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention. In some embodiments, in the aromatic vinyl compound represented by formula I-0 or I, the 3-12-membered heteroaryl group substituted by one or more R B-1-4 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R B-1-1 and R B-1-2 are independently H or by one or more R B -1-1-1 substituted C 1 -C 4 alkyl; alternatively, R B-1-1 , R B-1-2 and the nitrogen atom to which they are attached together form a 5-7 membered by one or more R B-1-1-2 substituted carboheterocycle, other variables are defined as described in any one of the schemes of the present invention.
  • one of R B-1-1 and R B-1-2 is H, and the other is a mixture of one or Multiple R B-1-1-1 substituted C 1 -C 4 alkyl groups; alternatively, R B-1-1 , R B-1-2 and the nitrogen atoms to which they are attached together form a 5-7 membered
  • R B-1-1-2 substituted carboheterocycles, and other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or more R B-1-1-1 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • the C 1 -C 4 alkyl group substituted by one or more R B-1-1-1 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R B-1-1-2 is C 1 -C 4 alkyl, COOR B-1-1-6 or C 1 -C 4 amide group, other variables are defined as described in any one of the schemes of the present invention.
  • R B-1-1-2 is methyl, carboxyl or -CONH 2 , and the definitions of other variables are as in the present invention described in any scheme.
  • the carboheterocycle is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • the carboheterocycle substituted by one or more R B-1-1-2 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • the carboheterocycle substituted by one or more R B-1-1-2 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R 4 is Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • R 5 is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C substituted by one or more R B-1 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R B-2 ;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium , hydroxy, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy substituted with one or more deuterium or
  • Other variables are defined as described in any aspect of the present invention.
  • At least one of R 15 and R 16 is H or deuterium, and the definitions of other variables are as described in any one of the embodiments of the present invention .
  • R 15 is H or deuterium
  • R 16 is H, deuterium or halogen
  • the definitions of other variables are as in any embodiment of the present invention said.
  • R 1 is halogen, C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more halogens, and the definitions of other variables are as in this Invention as described in any aspect of the invention.
  • R 15 is deuterium or halogen, and the definitions of other variables are as described in any one of the embodiments of the present invention.
  • R 16 is deuterium or halogen, and the definitions of other variables are as described in any one of the embodiments of the present invention.
  • the aromatic vinyl compound represented by formula I-0 or I is selected from any of the following schemes, scheme 1:
  • R 2 is R 4 and R 5 are independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B- 1 , C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkoxy or substituted by one or more C 1 -C 6 alkoxy substituted with one R B-2 ;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, replaced by one or more Deuterium substituted C 1 -C 2 alkoxy or R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are H;
  • R 2 is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R A-1 ;
  • R A-1 is halogen;
  • R 4 is R 5 is halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1 , C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkoxy or substituted with one or more R B -2 substituted C 1 -C 6 alkoxy;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, substituted with one or more deuterium C 1 -C 2 alkoxy or R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are H;
  • R 2 is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R A-1 ;
  • R A-1 is halogen;
  • R 4 is halogen, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1 , C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkane substituted with one or more R B-2 oxy;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy substituted with one or more deuterium or
  • R5 is R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are H;
  • R 2 is R 4 and R 5 are independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B- 1 , C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkoxy or substituted by one or more C 1 -C 6 alkoxy substituted with one R B-2 ;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, replaced by one or more Deuterium substituted C 1 -C 2 alkoxy or R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are H; at least one of R 15 and R 16 is H or deuterium;
  • R 2 is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R A-1 ;
  • R A-1 is halogen;
  • R 4 is R 5 is halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1 , C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkoxy or substituted with one or more R B -2 substituted C 1 -C 6 alkoxy;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, substituted with one or more deuterium C 1 -C 2 alkoxy or R 3 ,
  • R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are H; at least one of R 15 and R 16 is H or deuterium;
  • R 2 is halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more R A-1 ;
  • R A-1 is halogen;
  • R 4 is halogen, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more R B-1 , C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkane substituted with one or more R B-2 oxy;
  • R B-1 and R B-2 are independently deuterium, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy substituted with one or more deuterium or
  • R5 is R 3 , R 6 , R 12 , R 13 and R 14 are H; at least one of R 15 and R 16 is H or deuterium.
  • R 1 is cyano, CH 3 , CD 3 , Cl, CH 2 F, C substituted by one or more halogens 1 - C4 alkyl, other variables are as defined in any of the embodiments of the present invention.
  • R 15 and R 16 are independently H, deuterium, Br or F, and the definitions of other variables are as in any embodiment of the present invention said.
  • the vinyl aromatic compound represented by formula I-0 or I is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the vinyl aromatic compound represented by the formula I-0, and the method for preparing the vinyl aromatic compound represented by the formula I-0 includes the following methods 1 and 2 , Method 3, Method 4, Method 5, or Method 6:
  • Method 1 includes the following steps: in a solvent, under the action of a reducing agent, the compound shown in formula II-a-0 and the compound shown in formula III-a are subjected to the following reductive amination reaction to obtain formula I
  • the aromatic vinyl compound shown by -0 can be;
  • R4 is R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R B-1- 1 and RB -1-2 are as defined above;
  • Method 2 includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound shown in formula II-b-0 and the compound shown in formula III-a are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the compound shown in formula I-
  • the aromatic vinyl compound shown by 0 can be;
  • R4 is R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R B-1- 1 and R B-1-2 are as defined above, X 1 is halogen;
  • Method 3 includes the following steps: in a solvent, under the action of a reducing agent, the compound shown in formula II-c-0 and the compound shown in formula III-a are subjected to the reductive amination reaction shown below, to obtain the compound shown in formula I
  • the aromatic vinyl compound shown by -0 can be;
  • R5 is R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R B-1- 1 and RB -1-2 are as defined above;
  • Method 4 includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound shown in formula II-d-0 and the compound shown in formula III-a are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the compound shown in formula I-
  • the aromatic vinyl compound shown by 0 can be;
  • R5 is R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R B-1- 1 and R B-1-2 are as defined above, X 2 is halogen;
  • Method 5 includes the following steps: in a solvent, under the action of a reducing agent, the compound shown in formula II-e-0 and the compound shown in formula III-b are subjected to the following reductive amination reaction to obtain formula I
  • the aromatic vinyl compound shown by -0 can be;
  • R2 is R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R A-1- 1 and RA -1-2 are as defined above;
  • Method 6 includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound shown in formula II-f-0 and the compound shown in formula III-b are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the compound shown in formula I-
  • the aromatic vinyl compound shown by 0 can be;
  • R2 is R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R A-1- 1 and R A-1-2 are as defined above, and X 3 is halogen.
  • the present invention also provides a method for preparing the vinyl aromatic compound shown in formula I, and the preparation method for the vinyl aromatic compound shown in formula I includes the following method one, method two, method three, Method 4, Method 5 or Method 6:
  • the first method includes the following steps: in a solvent, under the action of a reducing agent, the compound shown in formula II-a and the compound shown in formula III-a are subjected to the reductive amination reaction shown below to obtain the reaction shown in formula I
  • the aromatic vinyl compounds can be;
  • R 4 is R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R B-1-1 and R B-1 -2 is defined as before;
  • the second method includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound shown in formula II-b and the compound shown in formula III-a are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the compound shown in formula I
  • Aromatic vinyl compounds can be;
  • R 4 is R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R B-1-1 and R B-1 -2 is as defined above, X 1 is halogen;
  • Method 3 includes the following steps: in a solvent, under the action of a reducing agent, the compound shown in formula II-c and the compound shown in formula III-a are subjected to the reductive amination reaction shown below to obtain the reaction shown in formula I
  • the aromatic vinyl compounds can be;
  • R 5 is R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R B-1-1 and R B-1 -2 is defined as before;
  • Method 4 includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound shown in formula II-d and the compound shown in formula III-a are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the compound shown in formula I
  • Aromatic vinyl compounds can be;
  • R 5 is R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R B-1-1 and R B-1 -2 is as defined above, X 2 is halogen;
  • Method 5 includes the following steps: in a solvent, under the action of a reducing agent, the compound shown in formula II-e and the compound shown in formula III-b are subjected to the following reductive amination reaction, as shown in formula I.
  • the aromatic vinyl compounds can be;
  • R 2 is R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R A-1-1 and R A-1 -2 is defined as before;
  • Method 6 includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound shown in formula II-f and the compound shown in formula III-b are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the compound shown in formula I
  • Aromatic vinyl compounds can be;
  • R 2 is R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R A-1-1 and R A-1 -2 is as defined above, and X3 is halogen.
  • method 1 method 3, method 5, method 1, method 3 or method 5
  • the methods and conditions of the reductive amination reaction may be conventional methods and conditions for such reactions in the art.
  • method 2 method 4, method 6, method 2, method 4 or method 6, the methods and conditions for the substitution reaction may be conventional methods and conditions for such reactions in the art.
  • the present invention also provides a compound represented by II-a-0, II-b-0, II-c-0, II-d-0, II-e-0 or II-f-0,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are as previously defined, X 1 , X 2 and X 3 are independently halogen.
  • the present invention also provides a compound represented by II-a, II-b, II-c, II-d, II-e or II-f,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are defined as follows As previously mentioned, X 1 , X 2 and X 3 are independently halogen.
  • the compound represented by II-a-0 or II-a is any of the following compounds:
  • the compound shown in II-b is the following compound:
  • the compound shown in II-c is any of the following compounds:
  • the compound shown in II-e is any of the following compounds:
  • the present invention also provides any of the following vinyl aromatic compounds, tautomers, stereoisomers, racemates or isotopic derivatives thereof, or them (referring to any of the following vinyl aromatic compounds, pharmaceutically acceptable salts of its tautomers, its stereoisomers, its racemates or its isotopic derivatives);
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned vinyl aromatic compounds, their tautomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives, or their ( Refers to the pharmaceutically acceptable salts of the aforementioned aromatic vinyl compounds, their tautomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives), and pharmaceutical excipients.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned vinyl aromatic compounds, their tautomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives, or their ( Refers to the pharmaceutically acceptable salts of the aforementioned vinyl aromatic compounds, their tautomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives), and at least one other drug, wherein said other
  • the drugs are chemotherapy drugs or targeted drugs.
  • the targeted drug is preferably one or more of COX-2 inhibitors, DPP4 inhibitors, CSF-1 ⁇ inhibitors and A2a antagonists.
  • the aromatic vinyl compound, its tautomer, its stereoisomer, its racemate or its isotopic derivative, or them referring to the aforementioned aromatic vinyl compound,
  • the amount of pharmaceutically acceptable salts thereof, tautomers, stereoisomers, racemates or isotopic derivatives thereof can be a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical excipients can be those widely used in the field of pharmaceutical production. Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide a method to enable the subject to dissolve the active ingredient at a desired rate after administration, or to promote the activity of the subject after the composition is administered. The ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical excipients can be inert fillers, or provide some function, such as stabilizing the overall pH of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • Described pharmaceutical adjuvants may include one or more of the following adjuvants: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrating agents, lubricants, anti-sticking agents Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavors and sweeteners.
  • adjuvants may include one or more of the following adjuvants: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrating agents, lubricants, anti-sticking agents Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavors and sweeten
  • compositions of the present invention can be prepared in light of the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, attenuating, encapsulating, entrapping or lyophilizing processes.
  • compositions of the present invention may be administered in any form, including injection (intravenous), mucosal, oral (solid and liquid formulations), inhalation, ophthalmic, rectal, topical or parenteral (infusion, injection, implant Intradermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular) administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may also be in controlled release or delayed release dosage forms (eg, liposomes or microspheres).
  • solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, softgels, and tablets.
  • liquid formulations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • topical formulations include, but are not limited to, creams, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum formulations.
  • formulations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry formulations that can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • suitable formulations of the pharmaceutical compositions include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants; liquid dosage forms suitable for parenteral administration; suppositories and lozenges agent.
  • the present invention also provides the above-mentioned vinyl aromatic compounds, their tautomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives, or them (referring to the aforementioned vinyl aromatic compounds, their tautomers) Pharmacologically acceptable salts of their isomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives), and the use of the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of PD-1 inhibitors and/or PD-L1 inhibitors.
  • the PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, such as: providing comparison as a standard sample or a control sample , or made into a kit according to conventional methods in the art to provide rapid detection of PD-1 or PD-L1 inhibitory effect.
  • the present invention also provides the above-mentioned vinyl aromatic compounds, their tautomers, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives, or them (referring to the aforementioned vinyl aromatic compounds, their tautomers) Pharmacologically acceptable salts thereof, their stereoisomers, their racemates or their isotopic derivatives), the above-mentioned pharmaceutical compositions are prepared for prevention and/or treatment and PD-1/PD-L1 signaling pathway The use of medicines related to diseases.
  • the diseases related to the PD-1/PD-L1 signaling pathway are selected from cancer, infectious diseases, autoimmune diseases or their related diseases.
  • the cancer is preferably one or more of lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colorectal cancer, blood tumor, lymphoma, head and neck cancer, liver cancer, nasopharyngeal cancer, brain tumor, breast cancer, cervical cancer, blood cancer and bone cancer.
  • the infectious disease is preferably a bacterial infection and/or a viral infection.
  • the autoimmune disease is preferably one or more of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, systemic vasculitis and relapsing polychondritis.
  • pharmaceutically acceptable means that salts, solvents, excipients, etc. are generally non-toxic, safe, and suitable for patient use.
  • patient is preferably a mammal, more preferably a human.
  • salts refers to salts of compounds of the present invention prepared with relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • base additions can be obtained by contacting neutral forms of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc, bismuth, ammonium, diethanolamine.
  • acids addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • a salt is not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc, bismuth, ammonium, diethanolamine.
  • the pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids, including but not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, and the like.
  • Described pharmaceutically acceptable acid includes organic acid, described organic acid includes but is not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartrate, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluc
  • crystal form means that the ions or molecules in it are arranged strictly periodically in three-dimensional space in a definite manner, and have the regularity of periodic repetition at a certain distance; crystal form, or polymorphism.
  • amorphous means that the ions or molecules are in a disordered distribution state, that is, there is no periodic arrangement between ions and molecules.
  • stereoisomer refers to a cis-trans isomer or an optical isomer. These stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, spin chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.) It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or forming salts (physical bonding, etc.).
  • isotopic derivatives refers to "compounds”, “tautomers”, “stereoisomers”, “racemates” and their “pharmaceutically acceptable salts” in which an atom may Available in natural or unnatural abundance.
  • its natural abundance means that about 99.985% of it is protium and about 0.015% is deuterium; its unnatural abundance means that about 95% of it is deuterium. That is, one or more atoms in the terms “compound”, “tautomer”, “stereoisomer”, “racemate” and “pharmaceutically acceptable salts” thereof may be Atoms that exist in unnatural abundances.
  • variable such as R A-1
  • the definition that appears at each position of the variable is independent of the definitions that appear at other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other.
  • R A-1 the definition of R A-1 and the definition of the remaining positions of R A-1 are independent of each other, and may be different from each other or the same. Additionally, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the indicated number of carbon atoms.
  • alkoxy refers to the group -OR X , wherein R X is an alkyl group as defined above.
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of pharmaceuticals and the formulation of prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations other than active ingredients. See the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 edition) four, or, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition).
  • prevention refers to a reduced risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) ameliorating one or more biological manifestations of the disease or disorder, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the disorder or (b) ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, or (4) slowing the progression of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive improvement effect of the present invention is that: the aromatic vinyl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has obvious inhibitory effect on PD-1 and PD-L1, and at the same time has better peak drug concentration, area under the drug-time curve and Oral bioavailability can effectively alleviate or treat cancer and other related diseases.
  • room temperature refers to 10°C-30°C; overnight refers to 8-24 hours, preferably 12-18 hours.
  • the structures of the compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • the nuclear magnetic resonance spectra were obtained by a Bruker Avance-500 instrument. Deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform and deuterated methanol were used as solvents. Silane (TMS) was the internal standard. Mass spectra were obtained with an Agilent Technologies 6110 liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) instrument using an ESI ion source.
  • the microwave reaction was carried out in the Explorer automatic microwave synthesizer produced by CEM Company in the United States.
  • the frequency of the magnetron was 2450MHz, and the output power of the continuous microwave was 300W.
  • the instrument used for HPLC preparation was Waters 2767, and the preparative column used was XBrige C18, 19 x 150 mm x 5 ⁇ m.
  • Acidic mobile phase 1% formic acid (A) + acetonitrile (B); basic mobile phase: 5 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution. Flow rate: 15mmL/min. Gradient: 20%-70% (initial mobile phase is 80% water/20% acetonitrile, ending mobile phase is 30% water/70% acetonitrile, where % refers to volume percent).
  • Detection wavelength 214nm and 254nm.
  • Phenylboronic acid (1.626 g, 13.34 mmol) and 2,6-dibromotoluene (5.0 g, 20.0 mmol) were dissolved in a mixed solution of 1,4-dioxane (60 mL) and water (3 mL), and [ 1,1'-Bis(diphenylphosphonium)ferrocene]palladium dichloride (1.154 g, 1.334 mmol) and sodium carbonate (3.535 g, 33.35 mmol). After the reaction system was replaced with nitrogen three times, it was heated to 80°C and stirred for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with water (100 mL ⁇ 3) and saturated brine (100 mL) in turn, the obtained organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by Purification by silica gel column chromatography (petroleum ether) gave compound 3-c (1.9 g, yield: 57.2%).
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (50 mL), then washed with water (50 mL ⁇ 3) and saturated brine (50 mL) successively, the obtained organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by Purification by silica gel column chromatography (petroleum ether) gave compound 3-b (0.89 g, yield: 64.1%).
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL), and washed with water (100 mL ⁇ 3) and saturated brine (100 mL).
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL), and washed with water (100 mL ⁇ 3) and saturated brine (100 mL).
  • Phenylboronic acid (3.06 g, 10 mmol) and 2-bromo-6-iodobenzonitrile (3.0 g, 12 mmol) were dissolved in a mixed solution of 1,4-dioxane (40 mL) and water (4 mL), and [ 1,1'-Bis(diphenylphosphorus)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (731 mg, 1.0 mmol) and sodium carbonate (4.08 g, 30 mmol). After the reaction system was replaced with nitrogen three times, it was heated to 40°C and stirred for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL), and washed with water (100 mL) and saturated brine (100 mL) in this order.
  • 1,4-Dibromo-2,5-dimethylbenzene (2.64 g, 10.0 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (60 mL), the solution was cooled to -78 °C, under nitrogen environmental protection and stirring, slowly A 2.4M solution of n-butyllithium (5.0 mL, 12.0 mmol) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the temperature of the reaction solution was gradually raised to -20°C. Ten minutes later, it was lowered to -78°C again, and anhydrous N,N'-dimethylformamide (876 mg, 12.0 mmol) was added dropwise.
  • Methylserine (127 mg, 1.06 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and 0.53 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL, 1.06 mmol) was added dropwise with stirring and stirred for 10 minutes.
  • the reaction solution was lowered to 0°C, and a solution of compound 10-a (120.0 mg, 0.35 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) was slowly added dropwise.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 16 hours.
  • Sodium borohydride (27.0 mg, 0.71 mmol) was added to the reaction solution, and stirring was continued for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was prepared by HPLC to obtain 12 as a white solid (12 mg, yield: 7%).
  • Methyl (S)-1-Boc-piperazine-2-carboxylate 200 mg, 0.819 mmol was dissolved in methanol solution (20 mL), 37% aqueous formaldehyde solution (0.5 mL, 4.10 mmol), glacial acetic acid (99 mg) was added. , 1.64 mmol) and 10% Pd-C (50 mg). The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours under hydrogen.

Abstract

一种芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用。芳香乙烯类化合物如式I-0所示。芳香乙烯类化合物对PD-1/PD-L1具有明显的抑制作用，同时具有更高的药物峰值浓度、更大的药时曲线下面积和更好的口服生物利用度，是一类PD-1/PD-L1非常有效的小分子抑制剂，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。

Description

芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
本申请要求申请日为2020年9月9日的中国专利申请2020109394150、申请日为2020年12月2日的中国专利申请2020114144032、申请日为2021年4月6日的中国专利申请2021103688808和申请日为2021年8月27日的中国专利申请2021109957653的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用。
背景技术
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其为CD28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-1/PD-L1发挥着负性免疫调节作用。当细胞表面的PD-1与PD-L1耦联后，可导致T细胞胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Swith motifs,ITSM)结构域的Tyr磷酸化，然后磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1，不仅可阻滞细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)的激活，最终抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌。PD-1/PD-L1信号可抑制T细胞活化和增殖，与此同时，细胞因子白细胞介素2(IL2)、干扰素γ和IL-10的分泌也减少(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634-643.)。另外，PD-1/PD-L1信号对B细胞免疫功能也类似于T细胞，当PD-1与B细胞抗原受体发生交联后，PD-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，最终阻滞B细胞的活化。免疫负性调节分子PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用越来越引起人们的重视。大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PD-L1增高，同时与活化的T细胞上的PD-1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。
目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有BMS的Nivolumab(2014)、Merck的Lambrolizumab(2014)和罗氏的Atezolizumab(2016)。在研的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上这些都是生 物大分子，而小分子PD-1/PD-L1抑制剂目前还处于前期研发阶段，Curis多肽类的PD-L1小分子抑制剂AC-170(WO2012168944,WO2015033299,WO2015033301,WO2015036927,WO2015044900)刚进入临床I期，BMS苄基苯基醚类的小分子PD-1/PD-L1抑制剂(WO2015034820,WO2015160641,WO2017066227,WO2018009505,WO2018044963,WO2018118848)还在临床前研究阶段，Incyte也做了一系列的小分子PD-1/PD-L1抑制剂(WO2017070089,WO2017087777,WO2017106634,WO2017112730,WO2017192961,WO2017205464,WO2017222976,WO2018013789,WO2018044783,WO2018119221,WO2018119224,WO2018119263,WO2018219266,WO2018119286)还处在临床前研究。相较于生物大分子，小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，所以应用范围广泛。其次，小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后，在生产工艺、剂型设计和给药方式等多种层面，小分子的研究也颇为成熟。
目前现有技术中还未出现联苯类化合物作为小分子PD-1/PD-L1抑制剂成功上市的报道，该现状亟待解决。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用。本发明的芳香乙烯类化合物对PD-1/PD-L1具有明显的抑制作用，同时具有更高的药物峰值浓度、更大的药时曲线下面积和更好的口服生物利用度，是一类PD-1/PD-L1非常有效的小分子抑制剂，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
[根据细则91更正 08.10.2021]　
本发明提供了一种如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们(指前述如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2021117066-appb-000001
其中：
R 1为氰基、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基、卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基；
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14独立地为H或氘；
R 2为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基；
R A-1和R A-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000002
R A-1-1为C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；R A-1-2和R A-1-3独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R A-1-1-1为氘、羟基或COOR A-1-1-2；
R 4和R 5独立地为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；
R B-1和R B-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 6-C 10芳基、被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元杂芳基、被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000003
所述杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；
R B-1-3和R B-1-4独立地为氰基、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基；
R B-1-1和R B-1-2独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R B-1-1-1为氘、羟基或COOR B-1-1-5；
或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的碳杂环或被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个，所述R B-1-1-2为氘、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基、COOR B- 1-1-6或C 1-C 4酰胺基；
R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
R 7、R 8、R 9、R 10和R 11独立地为H或氘；
R 15和R 16独立地为H、氘或卤素。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1和R B-2独立地 为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000004
Figure PCTCN2021117066-appb-000005
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
本发明提供了一种如式I所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们(指前述如式I所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2021117066-appb-000006
其中：
R 1为氰基、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14独立地为H或氘；
R 2为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基；
R A-1和R A-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000007
R A-1-1为C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；R A-1-2和R A-1-3独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R A-1-1-1为氘、羟基或COOR A-1-1-2；
R 4和R 5独立地为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；
R B-1和R B-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000008
R B-1-1和R B-1-2独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R B-1-1-1为氘、羟基或COOR B-1-1-5；
或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的碳杂环或被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个，所述R B-1-1-2为氘、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基、COOR B- 1-1-6或C 1-C 4酰胺基；
R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
R 7、R 8、R 9、R 10和R 11独立地为H或氘。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 1为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 1为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷基，例如一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，又例如三氘甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 1为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 1为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R A-1相同或不同，所述的多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，再例如甲氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 2为被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基时，每个R A-2相同或不同，所述的多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1和R A- 2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1和R A- 2独立地为C 1-C 4烷氧基时，所述C 1-C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，例如甲氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1和R A- 2独立地为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基，例如一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1-1为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1-1为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷基，例如一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，又例如三氘甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1-2和R A- 1-3独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1-2和R A- 1-3独立地为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1-2和R A- 1-3独立地为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R A-1-1-1相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R B-1为相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，再例如甲氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基时，每个R B-2相同或不同，所述多个为2 个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基为苯基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基为苯基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基时，每个R B-1-3相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基为5-7元杂芳基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基的杂原子选自N，杂原子数为1个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基为5-7元杂芳基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基的杂原子选自N，杂原子数为1个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基时，每个R B-1-4相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-3和R B- 1-4独立地为卤素，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或碘，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为C 1-C 4烷氧基，所述C 1-C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，例如甲氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B- 2为独立地为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基，例如一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1和R B- 1-2独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1和R B- 1-2独立地为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1和R B- 1-2独立地为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R B-1-1-1相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1、R B- 1-2和与它们连接的氮原子共同形成一个5-7元的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子为N和/或O，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1、R B- 1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子数为1个或2个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1、R B- 1-2和与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子为N和/或O，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1、R B- 1-2和与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子数为1个或2个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1-1、R B- 1-2和与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环时，每个R B-1-1-2相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当所述R B-1-1- 2为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当所述R B-1-1- 2为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷基，例如一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，又例如三氘甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当所述R B-1-1- 2为C 1-C 4酰胺基时，所述C 1-C 4酰胺基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000009
R B-1-1-3和R B-1-1-4独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基例如为三氘甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R A-1-1-2、R B- 1-1-5和R B-1-1-6独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，当R 15和R 16独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或溴，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14独立地为H，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1和R A-2独 立地为羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000010
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1为卤素或
Figure PCTCN2021117066-appb-000011
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1为卤素，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1-1为C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1-2和R A-1- 3独立地为H或被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1-2和R A-1- 3中的一个为H，另一个为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1-1-2、R B-1- 1-5和R B-1-1-6独立地为H或C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1-1-2、R B-1- 1-5和R B-1-1-6独立地为H，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000012
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000013
其他变量的定 义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R 4和R 5独立地为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 6-C 10芳基、被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元杂芳基、被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000014
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基、
Figure PCTCN2021117066-appb-000015
Figure PCTCN2021117066-appb-000016
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1为羟基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基、或
Figure PCTCN2021117066-appb-000017
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1为羟基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000018
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-2为氘、氰基、羟基、C 6-C 10芳基、被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元杂芳基、被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基或C 1-C 4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-2为氘、氰基、羟基或C 1-C 4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1-3和R B-1-4独立地为氰基或卤素，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000019
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述的3-12元杂芳基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000020
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000021
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1-1和R B-1-2独立地为H或被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1-1和R B-1-2中的一个为H，另一个为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000022
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或 多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基为
Figure PCTCN2021117066-appb-000023
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1-1-2为C 1-C 4烷基、COOR B-1-1-6或C 1-C 4酰胺基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R B-1-1-2为甲基、羧基或-CONH 2，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述碳杂环为
Figure PCTCN2021117066-appb-000024
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环为
Figure PCTCN2021117066-appb-000025
Figure PCTCN2021117066-appb-000026
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，所述被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环为
Figure PCTCN2021117066-appb-000027
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000028
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R 5为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的 C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000029
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，
Figure PCTCN2021117066-appb-000030
为
Figure PCTCN2021117066-appb-000031
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，
Figure PCTCN2021117066-appb-000032
为
Figure PCTCN2021117066-appb-000033
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，
Figure PCTCN2021117066-appb-000034
为
Figure PCTCN2021117066-appb-000035
Figure PCTCN2021117066-appb-000036
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，
Figure PCTCN2021117066-appb-000037
为
Figure PCTCN2021117066-appb-000038
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 15和R 16中至少有一个为H或氘，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 15为H或氘；R 16为H、氘或卤素，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 1为卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 15为氘或卤素，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 16为氘或卤素，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物选自以下任一方案，方案一：R 2为
Figure PCTCN2021117066-appb-000039
R 4和R 5独立地为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B- 1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000040
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；
方案二：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000041
R 5为卤素、羟基、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000042
R 3、R 6、R 12、 R 13和R 14为H；
方案三：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000043
R 5为
Figure PCTCN2021117066-appb-000044
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；
方案四：R 2为
Figure PCTCN2021117066-appb-000045
R 4和R 5独立地为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B- 1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000046
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；R 15和R 16中至少有一个为H或氘；
方案五：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000047
R 5为卤素、羟基、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000048
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；R 15和R 16中至少有一个为H或氘；
方案六：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
Figure PCTCN2021117066-appb-000049
R 5为
Figure PCTCN2021117066-appb-000050
R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；R 15和R 16中至少有一个为H或氘。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 1为氰基、CH 3、CD 3、Cl、CH 2F、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，
Figure PCTCN2021117066-appb-000051
为
Figure PCTCN2021117066-appb-000052
Figure PCTCN2021117066-appb-000053
Figure PCTCN2021117066-appb-000054
Figure PCTCN2021117066-appb-000055
Figure PCTCN2021117066-appb-000056
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物中，R 15和R 16独立地为H、氘、Br或F，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021117066-appb-000057
Figure PCTCN2021117066-appb-000058
Figure PCTCN2021117066-appb-000059
Figure PCTCN2021117066-appb-000060
Figure PCTCN2021117066-appb-000061
Figure PCTCN2021117066-appb-000062
Figure PCTCN2021117066-appb-000063
Figure PCTCN2021117066-appb-000064
本发明还提供了一种所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物的制备方法，所述如式I-0所示的芳香乙烯类化合物的制备方法包括以下方法1、方法2、方法3、方法4、方法5或方法6：
方法1包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-a-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000065
方法1中，R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000066
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述；
方法2包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-b-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000067
方法2中，R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000068
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述，X 1为卤素；
方法3包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-c-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000069
方法3中，R 5为
Figure PCTCN2021117066-appb-000070
R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述；
方法4包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-d-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000071
方法4中，R 5为
Figure PCTCN2021117066-appb-000072
R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述，X 2为卤素；
方法5包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-e-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000073
方法5中，R 2为
Figure PCTCN2021117066-appb-000074
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R A-1-1和R A-1-2的定义如前所述；
方法6包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-f-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000075
方法6中，R 2为
Figure PCTCN2021117066-appb-000076
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R A-1-1和R A-1-2的定义如前所述，X 3为卤素。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的芳香乙烯类化合物的制备方法，所述如式I所示的芳香乙烯类化合物的制备方法包括以下方法一、方法二、方法三、方法四、方法五或方法六：
方法一包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-a所示的化合物和如式III- a所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000077
方法一中，R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000078
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述；
方法二包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-b所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000079
方法二中，R 4为
Figure PCTCN2021117066-appb-000080
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述，X 1为卤素；
方法三包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-c所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000081
方法三中，R 5为
Figure PCTCN2021117066-appb-000082
R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述；
方法四包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-d所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000083
方法四中，R 5为
Figure PCTCN2021117066-appb-000084
R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R B-1-1和R B-1-2的定义如前所述，X 2为卤素；
方法五包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-e所示的化合物和如式III-b所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000085
方法五中，R 2为
Figure PCTCN2021117066-appb-000086
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R A-1-1和R A-1-2的定义如前所述；
方法六包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-f所示的化合物和如式III-b所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I所示的芳香乙烯类化合物，即可；
Figure PCTCN2021117066-appb-000087
方法六中，R 2为
Figure PCTCN2021117066-appb-000088
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R A-1-1和R A-1-2的定义如前所述，X 3为卤素。
方法1、方法3、方法5、方法一、方法三或方法五中，所述还原胺化反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
方法2、方法4、方法6、方法二、方法四或方法六中，所述的取代反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
本发明还提供了如II-a-0、II-b-0、II-c-0、II-d-0、II-e-0或II-f-0所示的化合物，
Figure PCTCN2021117066-appb-000089
上述通式化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16的定义如前所述，X 1、X 2和X 3独立地为卤素。
本发明还提供了如II-a、II-b、II-c、II-d、II-e或II-f所示的化合物，
Figure PCTCN2021117066-appb-000090
上述通式化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和R 14的定义如前所述，X 1、X 2和X 3独立地为卤素。
在一些实施方案中，所述如II-a-0或II-a所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021117066-appb-000091
Figure PCTCN2021117066-appb-000092
Figure PCTCN2021117066-appb-000093
Figure PCTCN2021117066-appb-000094
Figure PCTCN2021117066-appb-000095
在一些实施方案中，所述如II-b所示的化合物为如下化合物：
Figure PCTCN2021117066-appb-000096
在一些实施方案中，所述如II-c所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021117066-appb-000097
在一些实施方案中，所述如II-e所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021117066-appb-000098
Figure PCTCN2021117066-appb-000099
本发明还提供了如下任一芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们(指前述如下任一芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2021117066-appb-000100
Figure PCTCN2021117066-appb-000101
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们(指前述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐，以及药用辅料。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们(指前述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐，以及至少一种其他药物，其中所述其他药物为化疗药物或靶向药物。所述靶向药物优选为COX-2抑制剂、DPP4抑制剂、CSF-1α抑制剂和A2a拮抗剂中的一种或多种。
在所述的药物组合物中，所述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们(指前述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
所述药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包 括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了上述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们(指前述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂中的应用。
在所述的应用中，所述的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-1或PD-L1抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了上述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们(指前述芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物)的药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病或其相关疾病。
所述癌症优选肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、血液肿瘤、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种。
所述感染性疾病优选细菌感染和/或病毒感染。
所述自身免疫性疾病优选类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、系统性血管炎和复发性多软骨炎中的一种或多种。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时， 可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物”、“互变异构体”、“立体异构体”、“外消旋体”、“同位素衍生物”和它们的“药学上可接受的盐”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。
术语“同位素衍生物”是指“化合物”、“互变异构体”、“立体异构体”、“外消旋体”和它们的“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“互变异构体”、“立体异构体”、“外消旋体”和它们的“药学上可接受的盐”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
当任意变量(例如R A-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个、3个、4个或5个R A-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多5个R A-1取代， 该位置R A-1的定义与其余位置R A-1的定义是互相独立的，可以是互不相同的，也可以是相同的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-R X，其中，R X为如上文所定义的烷基。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明芳香乙烯类化合物或其药学上可接受的盐对PD-1和PD-L1具有明显抑制作用，同时具有较佳的药物峰值浓度、药时曲线下面积和口服生物利用度，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10℃-30℃；过夜是指8-24小时，优选12-18小时。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过Bruker Avance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Waters 2767，所用的制备柱是XBrige C18，19x 150mm x 5μm。酸性流动相：1％甲酸(A)+乙腈(B)；碱性流动相：5mmol/L碳酸氢铵水溶液。流动速率：15mmL/min。梯度：20％—70％(初始流动相为80％水/20％乙腈，结束时流动相为30％水/70％乙腈，其中％是指体积百分比)。检测波长：214nm和254nm。
实施例1
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-3-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物1)
Figure PCTCN2021117066-appb-000102
化合物1-c的合成
往2-溴-6-氯苯腈(2.16g，10.0mmol)和苯硼酸(1.33g，11.0mmol)的1,4-二氧六环(40mL)溶液中加入水(4mL)、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(365mg，0.5mmol)和碳酸钠(2.65g，25.0mmol)。反应混合物加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物1-c(1.55g，产率：72％)。
化合物1-b的合成
往化合物1-c(1.50g，7.0mmol)和乙烯基频哪醇硼酸酯(2.13g，8.4mmol)的1,4-二氧六环(80mL)溶液中加入水(8mL)、醋酸钯(78mg，0.35mmol)，2-二环己基膦基-2‘,4‘,6‘-三异丙基联苯(333mg，0.70mmol)，氟化铯(2.10g，14.0mmol)和磷酸钾(2.97g，14.0mmol)。反应混合物加热至80℃，在氮气条件下搅拌6小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物1-b(1.17g，产率：82％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ7.67(dd，J＝1.2Hz,7.6Hz，1H),7.59(t，J＝8.0Hz， 1H),7.53-7.56(m,2H),7.44-7.50(m,3H),7.37(dd，J＝1.2Hz,7.6Hz，1H),7.20(dd，J＝10.8Hz,17.6Hz，1H),5.96(d，J＝17.6Hz，1H),5.57(d，J＝10.8Hz，1H)ppm
化合物1-a的合成
将化合物1-b(100mg，0.487mmol)和4-溴-3-三氟甲基苯甲醛(123mg，0.487mmol)溶解在甲苯溶液(20mL)中，加入N,N'-二异丙基乙胺(504mg，3.896mmol)和二(三叔丁基膦)钯(18mg，0.034mmol)。反应液在室温下，用氮气置换三次，加热至80℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物1-a(62mg，产率：33.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.01(s,1H),8.15(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.77-7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.60(m,3H),7.51-7.39(m,6H)ppm
化合物1的合成
将化合物1-a(62mg，0.164mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(43mg，0.329mmol)和氰基硼氢化钠(21mg，0.329mmol)。反应液加热至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物1(15mg，产率：18.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝491.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.08-8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.81-7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,3H),7.56-7.50(m,4H),4.73-4.70(d,J＝12.8Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.88-1.84(m,3H),1.74-1.68(m,1H),1.62-1.56(m,1H)ppm。
实施例2
(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物2)
Figure PCTCN2021117066-appb-000103
化合物2-a的合成
将化合物1-b(205.0mg,1.0mmol)和4-溴-3-氯苯甲醛(240.9mg,1.1mmol)溶解在甲苯溶液(30mL)中，加入N,N'-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)和二(三叔丁基 膦)钯(51.1mg，0.1mmol)。反应液在室温下，用氮气置换三次，加热至90℃，搅拌10小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物2-a(270mg，产率：78％)。
化合物2的合成
将化合物2-a(172mg，0.5mmol)悬浮于甲醇(30mL)中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(43mg，0.329mmol)和氰基硼氢化钠(63.0mg，1.0mmol)。反应液加热至60℃，搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体2(75mg，产率：32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.75(m,3H),7.66-7.47(m,3H),4.62(d,J＝12.8Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.87-1.54(m,5H)ppm。
实施例3
(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物3)
Figure PCTCN2021117066-appb-000104
化合物3-c的合成
将苯硼酸(1.626g，13.34mmol)和2,6-二溴甲苯(5.0g，20.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(60mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.154g，1.334mmol)和碳酸钠(3.535g，33.35mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后依次用水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物3-c(1.9g，产率：57.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.56-7.54(m,1H),7.44-7.35(m,3H),7.28-7.25(m,2H), 7.17-7.15(m,1H),7.08(t,J＝8Hz,1H),2.31(s,3H)ppm
化合物3-b的合成
将化合物3-c(1.071g，4.33mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(800.9mg，5.20mmol)溶解在甲苯(50mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(154.8mg，0.303mmol)和三乙胺(3.51g，34.64mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后依次用水(50mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物3-b(0.89g，产率：64.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.75-7.71(d,J＝18Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.23-7.17(m,2H),6.12-6.07(d,J＝18Hz,1H),2.82(s,3H),1.32(s,12H)ppm
化合物3-a的合成
将化合物3-b(349mg，1.09mmol)和3-氯-4-溴苯甲醛(200mg，0.911mmol)溶解在乙二醇二甲醚(20mL)中，加入氟化铯(277mg，1.82mmol)，碳酸钠(242mg，2.28mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(79mg，0.091mmol)。反应液在室温下，用氮气置换三次。加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释后，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物3-a(175mg，产率：57.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.90(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.38-7.34(m,3H),7.31-7.21(m,5H),2.26(s,3H)ppm
化合物3的合成
将化合物3-a(175mg，0.526mmol)悬浮于甲醇(15mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(136mg，1.052mmol)和氰基硼氢化钠(66mg，1.052mmol)。反应液加热至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物3(43mg，产率：18.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝446.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.82-7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.25(m,4H),7.20-7.16(m,3H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),4.50-4.47(d,J＝12.4Hz,1H),3.99-3.94(m,1H),3.37-3.34(d,J＝10.4Hz,1H),3.28- 3.25(m,1H),2.88-2.82(t,J＝12.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.16(s,1H),1.75-1.72(m,3H),1.63-1.60(m,1H),1.48-1.41(m,1H)ppm。
实施例4
(S,E)-1-(4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-3-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物4)
Figure PCTCN2021117066-appb-000105
化合物4-a的合成
将化合物3-b(304mg，0.949mmol)和3-三氟甲基-4-溴苯甲醛(200mg，0.791mmol)溶解在乙二醇二甲醚(20mL)中，加入氟化铯(241mg，1.582mmol)，碳酸钠(210mg，1.98mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(69mg，0.079mmol)。反应液在室温下，用氮气置换三次。加热到80℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释后，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物4-a(132mg，产率：45.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.98(s,1H),8.12(s,1H),8.01-7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.38-7.22(m,8H),2.26(s,3H)ppm
化合物4的合成
将化合物4-a(132mg，0.36mmol)悬浮于甲醇(15mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(93mg，0.72mmol)和氰基硼氢化钠(46mg，0.72mmol)。反应液加热至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物4(39mg，产率：22.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.75-7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.30-7.19(m,5H),7.12-7.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.63-4.59(d,J＝12.8Hz,1H),4.10-4.07(m,1H),3.41-3.39(d,J＝10.4Hz,1H),2.93-2.87(t,J＝10.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.20(m,1H),1.78-1.76(m,3H),1.65-1.62(m,1H),1.52-1.46(m,1H)ppm。
实施例5
(S,E)-1-(-5-氯-2-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物5)
Figure PCTCN2021117066-appb-000106
化合物5-c的合成
将5-氯-2-甲基苯酚(2.85g，20.0mmol)溶解在无水二氯甲烷(100mL)中，加入四氯化钛(11.38g，60.0mmol)，将反应液冷却至0℃。在氮气保护下，逐滴加入二氯甲氧基甲烷(6.90g，60.0mmol)。滴加完毕后，反应液升至常温，继续搅拌2小时。然后，将反应液倒入碎冰中淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3:1)得化合物5-c(1.569g，产率：45.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝171.0[M+H] +.
化合物5-b的合成
将化合物5-c(1.05g，6.16mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(100mL)中，加入三乙胺(1.25g，12.32mmol)。反应液在氮气保护下，冷却至-78℃，逐滴加入三氟甲基磺酸酐(2.61g，9.23mmol)。滴加完毕后，反应液升至室温，继续搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～10:1)得化合物5-b(1.50g，产率：80.2％)。
化合物5-a的合成
在常温条件下，将化合物3-b(634.7mg，1.982mmol)和化合物5-b(500mg，1.652mmol)溶解在甲苯溶液(20mL)中，加入磷酸钾(701.4mg，3.304mmol)，氟化铯(501.9mg，3.304mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(142.7mg，0.165mmol)。反应液加热至80℃，在氮气保护下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL) 稀释，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～20:1)得化合物5-a(501mg，产率：87.6％)。
化合物5的合成
向化合物5-a(70mg，0.20mmol)以及L-哌啶-2-甲酸(52mg，0.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入二氯甲烷(10mL)。混合物于室温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)。室温搅拌反应16小时后，反应液减压浓缩，剩余物经水(100mL)洗，过滤，并经高效液相制备得到白色固体5(34mg，产率：37％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.62～7.63(m,1H),7.60(d,J＝18.0Hz,1H),7.43～7.47(m,2H),7.34～7.39(m,2H),7.27～7.32(m,3H),7.17～7.19(m,1H),4.88(d,J＝12.8Hz,1H),4.67(d,J＝12.8Hz,1H),4.05～4.09(m,1H),3.53～3.57(m,1H),3.01～3.06(m,1H),2.53(s,3H),2.32(s,3H),2.27～2.31(m,1H),1.82～1.89(m,3H),1.72～1.75(m,1H),1.57～1.64(m,1H)ppm。
实施例6
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物6)
Figure PCTCN2021117066-appb-000107
化合物6-b的合成
0℃下，向2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(1.28g，5.0mmol)的干燥二氯甲烷(30mL)溶液中，加入四氯化钛(2.84g,15.0mmol)。混合物于0℃搅拌下慢慢滴加1,1’-二氯甲醚(1.15g，10.0mmol)。加毕，0℃下继续反应3小时。慢慢加入冰水(30mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，依次用水(30mL×2)，饱和食盐水洗(30mL×2)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得 到化合物6-b(254mg，产率：18％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ10.40(s,1H),8.14(s,1H),7.35(s,1H)，4.01(s,3H)ppm
化合物6-a的合成
向化合物6-b(141mg，0.50mmol)，化合物3-b(200mg，0.62mmol)以及甲苯(25mL)的混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(48mg，0.12mmol)，磷酸钾(212mg，1.0mmol)，氟化铯(150mg，1.0mmol)，并在氮气氛下于80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1～4：1)得到化合物6-a(107mg，产率：54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝397[M+H] +.
化合物6的合成
向化合物6-a(80mg，0.20mmol)以及L-哌啶-2-甲酸(52mg，0.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入二氯甲烷(10mL)。混合物于室温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)。混合液室温搅拌反应16小时后，减压浓缩，剩余物经水(30mL×3)洗，过滤，减压浓缩后经高效液相制备得到白色固体产物6(41mg，产率：40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝510[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.81(s,1H),7.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.32～7.35(m,2H),7.24～7.28(m,2H),7.17～7.21(m,3H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),4.45(d,J＝12.8Hz,1H),4.31(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.40～3.44(m,1H),2.87～2.94(m,1H),2.21(s,3H),2.14～2.17(m,1H),1.67～1.77(m,3H),1.45～1.51(m,1H)ppm。
实施例7
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物7)
Figure PCTCN2021117066-appb-000108
化合物7-a的合成
将化合物1-b(100mg,0.487mmol)和4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(138mg,0.487mmol)溶解在甲苯溶液(20mL)中，加入N,N'-二异丙基乙胺(504mg，3.896mmol)和二(三叔丁基膦)钯(25mg，0.049mmol)。反应液在室温下，用氮气置换一分钟，在微波条件下加热至110℃，搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL) 稀释，然后依次用水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物7-a(17mg，产率：8.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝408.0[M+H] +.
化合物7的合成
将化合物7-a(17mg，0.042mmol)悬浮于甲醇(5mL)中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(11mg，0.084mmol)和氰基硼氢化钠(6.0mg，0.084mmol)。反应液加热至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物7(3.7mg，产率：7.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝521.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.86(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.44-7.37(m,5H),4.46-4.43(d,J＝13.2Hz,2H),4.32-4.29(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.43-3.41(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.79-1.61(m,4H),1.48-1.45(m,1H)ppm。
实施例8
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物8)
Figure PCTCN2021117066-appb-000109
化合物8-c的合成
方法一：
将联苯-2-甲酸(5g,25.22mmol)溶于无水四氢呋喃(180mL)，氮气保护下干搅拌 并用冰丙酮浴降温至-78℃，在氮气氛围保护下将1.3M的s-丁基锂正己烷溶液(44mL,57.2mmol)在30分钟内滴加入该混合物中。滴加完毕，继续在-78℃氮气氛下搅拌2.5小时。向所得的橙红色溶液中加入1,2-二溴四氯乙烷(24.6g,75.6mmol)。将干冰丙酮浴撤掉，使反应恢复室温，搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，分液。水相用乙醚(40mL)洗涤，然后用4N的盐酸调节PH值到1。用乙醚萃取(20mL×4)，合并有机相并用食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，剩余物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到化合物8-e(4.9g,产率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝276[M-H] +.
将化合物8-e(2.75g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入两滴N,N'-二甲基甲酰胺作为催化剂。搅拌下向其中滴加草酰氯(5.54g,20mmol)，滴加完毕，搅拌一小时。旋干，得到粗品酰氯。将该酰氯溶于二氯甲烷(50mL)，然后将该溶液缓慢滴加入搅拌的浓氨水(50mL)。滴加完毕搅拌一小时，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相并用食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩得化合物8-d(2.56g,产率：93％)直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+H] +.
将化合物8-d(2.50g,9.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，向其中加入三乙胺(2.30g,23mmol)。0℃下滴加三氟乙酸酐(2.5g,11.8mmol)，并搅拌两小时。反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，食盐水(20mL×3)洗涤，减压浓缩得到白色固体8-c(2.10g,产率：92％)，直接用于下一步反应。
方法二
将苯硼酸(3.06g，10mmol)和2-溴-6碘苯甲腈(3.0g，12mmol)溶解在1,4-二氧六环(40mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(731mg，1.0mmol)和碳酸钠(4.08g，30mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到40℃，并搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经制硅胶柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝7:1)得到化合物8-c(1.65g，产率：67.5％)。
化合物8-b的合成
将化合物8-c(516mg，2mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(462mg，3mmol)溶解在甲苯(20mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(102mg，0.2mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)。反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物8-b(364mg，产率：55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.60-7.50(m,7H),6.50(d,J＝18Hz,1H),2.28(s,3H),1.27(s,12H)ppm
化合物8-a的合成
将合物8-b(110mg，0.332mmol)和化合物8-f(84mg，0.277mmol)溶解在甲苯溶液(20mL)中，加入磷酸钾(118mg，0.554mmol)，氟化铯(84mg，0.554mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(24mg，0.028mmol)。反应液用氮气置换三次，然后加热至90℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)得化合物8-a(56mg，产率：56.6％)。
化合物8的合成
将化合物8-a(56mg，0.156mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(41mg，0.313mmol)和氰基硼氢化钠(20mg，0.313mmol)。反应液加热至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物8(21.9mg，产率：29.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝471.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.85-7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.61(m,4H),7.52-7.46(m,3H),7.42-7.38(m,4H),4.57-4.47(m,2H),3.99-3.96(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.42(s,3H),2.20-2.15(m,1H),1.77-1.61(m,4H),1.52-1.46(m,1H)ppm。
实施例9
(S,E)-4-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物9)
Figure PCTCN2021117066-appb-000110
化合物9的合成
将化合物8-a(100mg，0.279mmol)和(S)-吗啉-3-甲酸(73mg，0.559mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，加入氰基硼氢化钠(36mg，0.559mmol)。将反应液加热至70℃，搅拌16小时。反应结束后，将溶液旋干，所得白色残留物用乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水各洗涤一次。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物 经高效液相制备得到化合物9(7.3mg，产率：5.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝473.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.81-7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.53(s,1H),7.45-7.33(m,8H),4.18-4.14(d,J＝13.2Hz,1H),3.92-3.89(dd,J＝3.6Hz,J＝11.6Hz,1H),3.73-3.64(m,3H),3.60-3.55(m,1H),3.35-3.33(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.33(s,3H)ppm。
实施例10
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2,5-二甲基苄基)哌啶-3-甲酸(化合物10)
Figure PCTCN2021117066-appb-000111
化合物10-b的合成
将1,4-二溴-2,5-二甲基苯(2.64g,10.0mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中，溶液降温至-78℃，在氮气环境保护和搅拌情况下，慢慢滴加2.4M正丁基锂溶液(5.0mL,12.0mmol)。滴加完之后，反应液缓慢升温至-20℃。十分钟后，重新降至-78℃，滴加无水N,N'-二甲基甲酰胺(876mg,12.0mmol)。搅拌30分钟，撤掉冰水浴，让反应体系自然升温至室温，继续搅拌10小时。将反应液倒入冰水混合物淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1～10:1)得化合物10-b(1.2g，产率：56％)。
1H NMR:(400MHz DMSO-d6):δ10.17(s,3H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),2.56(s,3H),2.38(s,3H)ppm
化合物10-a的合成
将化合物10-b(106.5mg,0.5mmol)和化合物8-b(198.6mg,0.6mmol)溶于无水甲苯(30mL)中，向混合液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物 (73.1mg,0.1mmol)，磷酸钾(424mg,2.0mmol)和氟化铯(304mg,2.0mmol)。在氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌16小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1～5:1)得黄色固体10-a(80mg，产率：48％)。
化合物10的合成
将化合物10-a(80.0mg,0.237mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(61.2mg,0.474mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入氰基硼氢化钠(37.3mg,0.59mmol)，加热至60℃，搅拌反应2个小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体10(36.1mg，产率：34％)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz CD 3OD):δ7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.59-7.45(m,9H),4.67(d,J＝12.8Hz,1H),4.06(d,J＝12.8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.33-3.32(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.50(s,3H),2.49(s,3H)，2.31-2.27(m,1H),1.88-1.60(m,5H)ppm。
实施例11
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2,5-二甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物11)
Figure PCTCN2021117066-appb-000112
化合物11的合成
将化合物10-a(80.0mg,0.237mmol)和(S)-吗啉-3-甲酸(62mg,0.474mmol)溶于甲醇(25ml)中，加入氰基硼氢化钠(37.3mg,0.59mmol)，加热至60℃，搅拌反应2个小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体11(50mg，产率：46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝453.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz CD 3OD):δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝16.4Hz,1H),7.59-7.47(m,7H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(s,1H),4.55(d,J＝12.8Hz,1H),4.16(dd,J 1＝3.6Hz,J 2＝12.0Hz,1H),3.94(d,J＝12.8Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),3.79-3.61(m,3H),3.13-3.10(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.50(s,3H),2.48(s,3H)ppm。
实施例12
(S,E)-2-((4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2,5-二甲基苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物12)
Figure PCTCN2021117066-appb-000113
化合物12的合成
将甲基丝氨酸(127mg,1.06mmol)溶于甲醇(10mL)中，在搅拌下滴加0.53M氢氧化钠水溶液(2mL,1.06mmol)并搅拌10分钟。反应液降至0℃，慢慢滴加化合物10-a(120.0mg,0.35mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。反应液升至室温，搅拌16小时。向反应液中加入硼氢化钠(27.0mg,0.71mmol)，并继续搅拌2个小时。应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体12(12mg，产率：7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz DMSO-d 6):δ8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.61-7.47(m,6H),7.43(s,2H),7.32(d,J＝16.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.09(bs,1H),3.63(s,2H),3.44-3.38(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),1.15(s,3H)ppm。
实施例13
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)哌嗪-2-甲酸(化合物13)
Figure PCTCN2021117066-appb-000114
化合物13-a的合成
将化合物8-a(100mg，0.279mmol)和(S)-4-Boc-哌嗪-2-甲酸(129mg，0.559mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入氰基硼氢化钠(36mg，0.559mmol)，加热至70℃，搅拌反应16个小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物13-a(28mg，产率：17.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝572.0[M+H] +.
化合物13的合成
将化合物13-a(28mg，0.049mmol)溶解于二氯甲烷溶液(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物13(10.9mg，产率：47.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.93-7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.61-7.55(m,4H),7.51-7.46(m,5H),4.59(s,1H),3.79(s,2H),3.41-3.37(m,1H),3.24-3.20(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.41(s,3H)ppm。
实施例14
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)-4-甲基哌嗪-2-甲酸(化合物14)
Figure PCTCN2021117066-appb-000115
化合物14-c的合成
将(S)-1-Boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.819mmol)溶于甲醇溶液(20mL)中，加入37％的甲醛水溶液(0.5mL，4.10mmol)，冰醋酸(99mg，1.64mmol)和10％Pd-C(50mg)。反应液在氢气条件下，室温搅拌16小时。反应液经硅藻土过滤，用甲醇(30mL×3)洗涤，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得化合物14-c(204mg，产率：96.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝159.0[M-Boc+H] +.
化合物14-b的合成
将化合物14-c(204mg，0.79mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(6mL)。反应液在室温下搅拌2小时，减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(30mL)然后减压浓缩并重复一次，剩余物接着加入甲苯(30mL)然后减压浓缩并重复一次。剩余物真空干燥得化合物14-b(123mg，产率：99.0％)直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝159.0[M+H] +.
化合物14-a的合成
将化合物8-a(136mg，0.38mmol)和化合物14-b(195mg，0.76mmol)溶解在甲醇溶液(20mL)中，加入氰基硼氢化钠(48mg，0.76mmol)和醋酸钠(155mg，1.14mmol)。反应液加热至70℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(100mL)溶解，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物14-a(30mg，产率：15.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝500.0[M+H] +.
化合物14的合成
将化合物14-a(70mg，0.185mmol)溶解在甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(23mg，0.371mmol)。反应液在室温条件下搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，剩余物加水(50mL)稀释，用稀盐酸将溶液pH值调至3～5，析出白色固体。过滤，滤饼经高效液相制备得化合物14(11.0mg，产率：37.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝486.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.92-7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.60-7.55(m,3H),7.54-7.52(m,1H),7.51-7.41(m,5H),3.82(s,2H),3.40(s,2H),3.22-3.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.07-3.05(d,J＝9.2Hz,1H),2.79(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.40(s,3H)ppm。
实施例15
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物15)
Figure PCTCN2021117066-appb-000116
Figure PCTCN2021117066-appb-000117
化合物15-c的合成
将3-溴-4-甲基苯酚(374mg,1.0mmol)，5-溴戊腈(486mg,3.0mmol)，碳酸钾(553mg,4mmol)和N,N'-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物加热至60℃并搅拌16h。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相合并，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体15-c(536mg，产率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),3.96(t,J＝5.7Hz,2H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.97–1.82(m,4H)ppm
化合物15-b-1与15-b-2的合成
将化合物15-c(268mg,1mmol)，1,2-二氯甲基甲醚(138mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。0℃下滴加四氯化钛(569mg，3.0mmol)，并搅拌2小时。反应液用冰水(20mL)淬灭，所得混合物用二氯甲烷(20mL)萃取。有机相无用水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得白色固体15-b-1(141mg，产率：48％)和淡黄色固体15-b-2(100mg，产率：34％)。
化合物15-b-1：
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.39(s,1H),7.67(s,1H),7.18(s,1H),4.11(t,J＝5.9Hz,2H)，2.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.03(dt,J＝8.8,5.8Hz,2H),1.96–1.84(m,2H)ppm
化合物15-b-2：
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.41(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.07(t,J＝5.7Hz,2H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.08–1.85(m,4H)ppm
化合物15-a的合成
将化合物15-b-2(135mg,0.46mmol)，将化合物8-b(181mg,0.55mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(37mg,0.05mmol),碳酸钾(126mg,0.91mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16h。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得化合物15-a(130mg，产率：68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.45(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.60–7.42(m,8H),7.21(s,1H),4.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.12–2.02(m,2H),2.00–1.89(m,2H)ppm
化合物15的合成
向化合物15-a(50mg,0.12mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(31mg，0.24mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(15mg,0.24mmol)。反应液加热至70℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体15(32mg，产率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝534.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.54–7.44(m,5H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),4.50(d,J＝12.9Hz,1H),4.34(d,J＝12.7Hz,1H),4.22(t,J＝6.1Hz,2H),3.53(d,J＝7.5Hz,1H),3.32(s,1H),2.99(t,J＝12.3Hz,1H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.29–2.16(m,1H),2.09–1.99(m,2H),1.95–1.65(m,6H),1.63–1.50(m,1H)ppm。
实施例16
(E)-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)甘氨酸(化合物16)
Figure PCTCN2021117066-appb-000118
化合物16的合成
向化合物15-a(80mg,0.19mmol)，甘氨酸(57mg，0.76mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合液中加入氰基硼氢化钠(60mg,0.95mmol)。反应液升温至70℃搅拌1小时后补加氰基硼氢化钠(60mg,0.95mmol)，继续搅拌1小时。将反应液冷却 至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体16(19.6mg，产率：21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.62–7.47(m,6H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.6Hz,2H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.13(s,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.93–1.84(m,2H),1.83–1.74(m,2H)ppm。
实施例17
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物17)
Figure PCTCN2021117066-appb-000119
化合物17的合成
向化合物15-a(63mg,0.15mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液升温至65℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体17(46.1mg，产率：57％)。
LC-MS(ESI):m/z＝536.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝16.1Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.54–7.43(m,5H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.33(d,J＝12.7Hz,1H),4.26–4.13(m,3H),3.93(d,J＝12.8Hz,1H),3.82–3.64(m,3H),3.25(d,J＝12.6Hz,1H),3.09(t,J＝9.8Hz,1H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.09–1.98(m,2H),1.95–1.83(m,2H)ppm。
实施例18
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)哌嗪-2-甲酸(化合物18)
Figure PCTCN2021117066-appb-000120
化合物18的合成
向化合物15-a(63mg,0.15mmol)，(S)-4-(叔丁氧羰酰基)哌嗪-2-甲酸(69mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合液中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液升温至60℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体18(36.5mg，产率：45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.59–7.39(m,7H),7.31(s,1H),7.22(s,1H),4.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,2H),3.42(t,J＝4.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.19–3.05(m,3H),2.69(m,1H),2.56(t,J＝6.9Hz,2H),2.42(s,3H),2.03–1.83(m,4H)ppm。
实施例19
(E)-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)甘氨酸(化合物19)
Figure PCTCN2021117066-appb-000121
化合物19-c的合成
将化合物8-a(260mg，0.727mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中，加入硼氢化钠(55mg，1.454mmol)，在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩 余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～3:1)得化合物19-c(218mg，产率：83.8％)。
化合物19-b的合成
将化合物19-c(116mg，0.322mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入1滴N,N'-二甲基甲酰胺，然后逐滴加入氯化亚砜(0.5mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(50mL×2)后减压浓缩。剩余物真空干燥得化合物19-b(122mg，产率：99.0％)直接用于下一步反应。
化合物19-a的合成
将丝氨酸甲酯盐酸盐(41mg，0.322mmol)和化合物19-b(122mg，0.322mmol)溶解在乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(223mg，1.61mmol)和碘化钠(10mg，0.065mmol)。反应液加热至80℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(50mL)溶解，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～1:2)得化合物19-a(63mg，产率：45.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝431.0[M+H] +.
化合物19的合成
将化合物19-a(63mg，0.146mmol)溶解在甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(12mg，0.292mmol)，反应液在室温下搅拌16小时后反应结束后减压浓缩。剩余物加水(50mL)稀释，用稀盐酸将溶液pH值调至3～5，析出白色固体，过滤，滤饼经高效液相制备得化合物19(10.0mg，产率：16.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝417.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97-7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.72(m,3H),7.64-7.57(m,4H),7.52-7.47(m,4H),4.35(s,2H),4.05(s,2H),2.52(s,3H)ppm。
实施例20
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-羟甲基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物20)
Figure PCTCN2021117066-appb-000122
Figure PCTCN2021117066-appb-000123
化合物20-h的合成
将5-溴苯酞(6.3g,30mmol)溶于三氟甲磺酸(60mL)，搅拌下冷却至0℃。将N-碘代丁二酰亚胺(16.8g，75mmol)粉末缓慢加入到反应体系中。随后，撤掉冰浴，升至室温搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，有大量深黄色固体析出，过滤，用水(500mL×3)洗涤固体。然后将固体溶于二氯甲烷(500mL)，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(100mL×2)。有机相再次用水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到深黄色固体20-h(9.0g，产率：89.1％)。产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物20-g的合成
将化合物20-h(6.7g，20mmol)，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(19g，100mmol)与碘化亚铜(760mg，2mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，反应在氮气氛围下90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液中加入乙酸乙酯(300mL)，依次用水(50mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得白色固体20-g(900mg，产率：16.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝282[M+H] +.
化合物20-f的合成
将化合物20-g(800mg,2.8mmol)溶于四氢呋喃(18mL)与水(2mL)的混合溶剂中。向其中加入一水合氢氧化锂(420mg，10mmol)，室温下搅拌16小时。用1N的 盐酸调节PH值为1，减压浓缩后用反相色谱(Biotage Flash)纯化得到白色固体20-f(650mg，产率：75.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝299[M-H] +.
化合物20-e的合成
将化合物20-f(600mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，向其中加入咪唑(260mg，4mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(450mg，3mmol)。室温下搅拌反应16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(20mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物20-e(600mg，产率：72.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.19(s,1H),8.11(s,1H),5.10(s,2H),5.10(s,9H),0.11(s,6H)ppm
化合物20-d的合成
将化合物20-e(413mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，0℃时在氮气保护下向其中滴入硼烷四氢呋喃溶液(5mL，5mmol)，滴加完毕回流16小时。将反应液冷却到室温，缓慢向其中滴加甲醇(10mL)，滴加完毕回流一小时。反应液冷却到室温后减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物20-d(260mg，产率：65.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝399[M-H] +.
化合物20-c的合成
将化合物20-d(210mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，向其中加入二氧化锰(450mg，5.2mmol)。反应在室温下搅拌16小时。过滤，用二氯甲烷(10mL×3)洗涤。滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物20-c(150mg，产率：71.5％)。产品无需进一步纯化。
化合物20-b的合成
将化合物20-c(120mg，0.42mmol)，化合物8-b(141mg，0.42mmol)，碳酸钠(132mg,1.26mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.042mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌16小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物20-b(65mg，产率：29.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522[M+H] +.
化合物20-a的合成
将化合物20-b(50mg，0.096mmol)，L-哌啶-2-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，剩余物经反相色谱(Biotage Flash)纯化得到化合物20-a(35mg,产率：57.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝635[M+H] +.
化合物20的合成
将化合物20-a(30mg，0.047mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，向其中加入1.0M四丁基氟化铵溶液(0.5mL,0.5mmol)，反应液于室温搅拌16小时后减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物20(8mg,产率：33.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.59-7.46(m,6H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.92-4.91(m,1H),4.81-4.80(m,1H),4.21(d,J＝12.8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.21-3.18(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.94-1.76(m,3H),1.63-1.58(m,2H)ppm。
实施例21
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-羟甲基-5-三氟甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物21)
Figure PCTCN2021117066-appb-000124
化合物21-a的合成
将化合物20-b(50mg，0.096mmol)，L-吗啡啉-3-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，剩余物经反相色谱(Biotage Flash)纯化得到化合物21-a(35mg,产率：57.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝635[M+H] +.
化合物21的合成
将化合物21-a(30mg，0.047mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，向其中加入1.0M四丁基氟化铵溶液(0.5mL,0.5mmol)，反应室温搅拌16小时后减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物21(8mg,产率：33.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝523[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.03(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.47(m,8H),4.98(d,J＝13.2Hz,1H),4.81-4.80(m,1H),4.51(d,J＝12.8Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),3.88-3.74(m,3H),3.66-3.61(m,1H),3.43-3.42(m,1H),3.00-2.96(m,1H),2.63-2.59(m,1H)ppm。
实施例22
(S,E)-4-(5-氯-2-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)吗啉-3-甲酸(化合物22)
Figure PCTCN2021117066-appb-000125
化合物22的合成
将化合物5-a(100mg，0.288mmol)和(S)-吗啉-3-甲酸(75.7mg，0.577mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入氰基硼氢化钠(36.3mg，0.577mmol)，反应液升温至70℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体22(37.2mg，产率：27.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝462.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.69(s,1H),7.60-7.52(m,3H),7.44-7.40(m,2H),7.36-7.24(m,5H),7.16-7.14(d,J＝7.6Hz,2H),4.44-4.40(d,J＝13.2Hz,2H),4.11-4.07(dd,J＝4.0Hz,J＝12.4Hz,1H),3.93-3.90(d,J＝13.2Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.15-3.12(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.48(s,3H),2.29(s,3H)ppm。
实施例23
(S,E)-1-(5-氯-2-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌嗪-2-甲酸(化合物23)
Figure PCTCN2021117066-appb-000126
化合物23-a的合成
将化合物5-a(100mg，0.288mmol)和(S)-4-(叔丁氧羰酰基)哌嗪-2-甲酸(133mg， 0.577mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入氰基硼氢化钠(36mg，0.577mmol)，反应液加热至70℃，搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物23-a(76mg，产率：46.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝561.0[M+H] +.
化合物23的合成
将化合物23-a(76mg，0.135mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下，搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物23(29.4mg，产率：46.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.63(s,1H),7.59-7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.47(d,J＝16.0Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.24(m,5H),7.15-7.13(d,J＝7.2Hz,1H),3.96-3.85(q,J＝13.6Hz,J＝16.4Hz,2H),3.75-3.73(t,J＝4.0Hz,1H),3.59-3.55(dd,J＝4.4Hz,J＝13.2Hz,1H),3.38-3.34(dd,J＝4.0Hz,J＝12.8Hz,1H),3.25-3.19(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)ppm。
实施例24
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物24)
Figure PCTCN2021117066-appb-000127
化合物24-c的合成
将3-溴-4-甲基苯酚(3.74g,20mmol)，多聚甲醛(4.41g,152mmol)，氯化镁(2.86g,30mmol),三乙胺(7.56g,75mmol)和乙腈(150mL)的混合物加热回流4小时。反应液冷却至室温，加水(500mL)稀释后用1M盐酸调pH至2-3。混合物用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相合并，饱和食盐水(200mL)洗涤，减压浓缩，剩余物经硅 胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到白色固体24-c(2.45g,产率：57％)。
化合物24-b的合成
将化合物24-c(645mg,3.0mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(625mg,4.5mmol)，碳酸钾(829mg,6.0mmol)和N,N'-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物加热至60℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相分别用水(50mL)饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得白色固体24-b(624mg,产率：76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.43(s,1H),7.67(s,1H),7.21(s,1H),4.21(t,J＝6.0,2H),3.79(t,J＝4.0,2H),3.45(s,3H),2.36(s,3H)ppm
化合物24-a的合成
将化合物24-b(273mg,1.0mmol)，化合物8-b(397mg,1.2mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),碳酸钾(276mg,2.0mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得剩余物经乙酸乙酯(50mL)洗涤得淡绿色固体24-a(330mg,产率：83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.4[M+H] +.
化合物24的合成
向化合物24-a(60mg,0.15mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)，反应液升温至65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体24(35.2mg，产率：46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝511.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝16.1Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.54–7.44(m,5H),7.34(s,2H),4.82–4.77(m,1H),4.60(d,J＝12.8Hz,1H),4.36–4.26(m,2H),4.22(d,J＝13.1Hz,1H),3.94–3.74(m,2H),3.57–3.48(m,1H),3.45(s,3H),2.95(t,J＝12.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.34–2.20(m,J＝15.8Hz,1H),1.94–1.76(m,3H),1.74–1.62(m,1H),1.61–1.47(m,1H)ppm。
实施例25
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物25)
Figure PCTCN2021117066-appb-000128
化合物25的合成
向化合物24-a(60mg,0.15mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)，反应液升温至65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体25(41.0mg，产率：53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝513.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝16.1Hz,1H),7.59–7.54(m,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.54–7.44(m,5H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),4.65(d,J＝12.7Hz,1H),4.36–4.20(m,4H),3.98–3.86(m,2H),3.85–3.77(m,1H),3.77–3.64(m,3H),3.46(s,3H),3.26–3.10(m,2H),2.44(s,3H)ppm。
实施例26
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物26)
Figure PCTCN2021117066-appb-000129
化合物26-b的合成
将化合物24-c(645mg,3.0mmol)，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.08g,4.5mmol)，碳酸钾(829mg,6.0mmol)和N,N'-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物加热至60℃ 搅拌16小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相分别用水(50mL)饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体26-b(767mg,产率：68％)。
化合物26-a的合成
将化合物26-b(373mg,1.0mmol)，化合物8-b(397mg,1.2mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),碳酸钾(276mg,2.0mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体26-a(355mg,产率：71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝498.5[M+H] +.
化合物26的合成
向化合物26-a(75mg,0.15mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol))。反应液升温至60℃搅拌1小时后减压浓缩，所得剩余物加入四氢呋喃(1mL)，水(一滴)，三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体26(48.3mg，产率：53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝497.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.63–7.47(m,6H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),7.27(s,2H),7.07(s,1H),4.13–3.90(m,5H),3.75(t,J＝4.6Hz,2H),3.28–3.21(m,1H),3.08–3.00(m,1H),2.38(s,3H),1.97–1.86(m,1H),1.78–1.66(m,1H),1.63–1.48(m,3H),1.45–1.31(m,1H)ppm。
实施例27
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苄基)哌嗪-2-甲酸(化合物27)
Figure PCTCN2021117066-appb-000130
化合物27的合成
向化合物24-a(60mg,0.15mmol)，(S)-4-(叔丁氧羰酰基)哌嗪-2-甲酸(69mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)，反应液升温至60℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物溶于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体27(66.7mg，产率：87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝512.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝16.1Hz,1H),7.59–7.54(m,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.53–7.41(m,5H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),4.22(t,J＝4.4Hz,2H),4.06(d,J＝13.1Hz,1H),3.97(d,J＝13.4Hz,1H),3.85–3.75(m,2H),3.49(dd,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.35(dd,J＝12.9,3.5Hz,1H),3.25(dd,J＝13.1,6.9Hz,1H),3.18–3.08(m,3H),2.79–2.71(m,1H),2.42(s,3H)ppm。
实施例28
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-羟甲基-5-三氟甲基苄基)哌嗪-2-甲酸(化合物28)
Figure PCTCN2021117066-appb-000131
化合物28-a的合成
将化合物20-b(50mg，0.096mmol)，(S)-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪甲酸(44mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。混合液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经反相色谱(Biotage Flash)纯化得到化合物28-a(42mg,产率：60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝736[M+H] +.
化合物28的合成
将化合物28-a(34mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应室温搅拌过夜。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物28(11mg，产率：45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.67-7.47(m,8H),4.75(dd,J＝36.8Hz,14.8Hz,2H),3.81(dd,J＝38.4Hz,13.6Hz,2H),3.16-3.12(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.86-2.84(m,2H)ppm。
实施例29
(S,E)-4-氨基甲酰-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)哌嗪-2-甲酸(化合物29)
Figure PCTCN2021117066-appb-000132
化合物29-c的合成
将(S)-1-Boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(733mg，3.0mmol)和三乙胺(3.036g，30.0mmol)溶解在四氢呋喃溶液(50mL)中，在冰浴中冷却至0℃，逐滴加入三甲基硅基异氰酸酯(3.456g，30.0mmol)。滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1000:3)得到化合物29-c(663mg，产率：76.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.0[M+H] +.
化合物29-b的合成
将化合物29-c(663mg，2.308mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩，剩余物加入甲苯(20mL)，减压浓 缩，剩余物再次加入甲苯(20mL)，减压浓缩，剩余物真空干燥得化合物29-b(1.132g，产率：99％)，直接用于下一步反应。
化合物29-a的合成
将化合物29-b(79mg，0.208mmol)和化合物19-b(59mg，0.208mmol)溶解在乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(144g，1.04mmol)和碘化钠(7mg，0.042mmol)。反应液加热至80℃，搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物29-a(56mg，产率：50.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝529.0[M+H] +.
化合物29的合成
将化合物29-a(56mg，0.106mmol)溶解在甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化钠(9mg，0.212mmol)，在室温下，搅拌3小时。用1N的盐酸调节PH值为4-5，反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物29(14.9mg，产率：27.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝515.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.72(m,2H),7.66(s,1H),7.59-7.46(m,8H),4.21-4.17(d,J＝13.2Hz,1H),3.83-3.76(m,2H),3.70-3.64(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.45(s,3H)ppm。
实施例30
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物30)
Figure PCTCN2021117066-appb-000133
化合物30的合成
向化合物26-a(75mg,0.15mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液升温至65℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物加入四氢呋喃(1.0mL)，水(0.5mL)，三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩，剩余物经高效 液相制备得白色固体30(66mg，产率：88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝499.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.63–7.47(m,6H),7.37(d,J＝16.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.20(s,1H),4.06(t,J＝5.1Hz,2H),3.85(d,J＝13.9Hz,1H),3.81–3.67(m,5H),3.59(bs,2H),3.24(t,J＝4.6Hz,1H),3.02–2.94(m,1H),2.38(s,3H),2.36–2.31(m,1H)ppm。
实施例31
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-羟基-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物31)
Figure PCTCN2021117066-appb-000134
化合物31-a的合成
将化合物24-c(215mg,1.0mmol)，化合物8-b(397mg,1.2mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),碳酸钾(276mg,2.0mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释，pH用1M稀盐酸调节至3左右。所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯(50mL)洗涤，得到棕色固体31-a(210mg,产率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.3[M+H] +.
化合物31的合成
向化合物31-a(51mg,0.15mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液升温至65℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体31(21.6mg，产率：32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝453.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.61–7.47(m,6H),7.30(d,J＝16.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.02(s,1H),4.01(d,J＝13.6Hz,1H),3.48(d,J＝13.5Hz,1H),3.09(d,J＝6.1Hz,1H),2.93(d,J＝11.8Hz,1H),2.33(s,3H),2.28(t,J＝9.6Hz,1H),1.96–1.85(m,1H),1.73–1.51(m,3H),1.51– 1.30(m,2H)ppm。
实施例32
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-羟基-5-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物32)
Figure PCTCN2021117066-appb-000135
化合物32的合成
向化合物31-a(75mg,0.15mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液升温至65℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体32(19.8mg，产率：29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝455.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.62–7.46(m,6H),7.29(d,J＝16.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),3.93(d,J＝13.9Hz,1H),3.83(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),3.70(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H),3.66–3.53(m,3H),3.29–3.27(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.38–2.29(m,4H)ppm。
实施例33
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物33)
Figure PCTCN2021117066-appb-000136
化合物33-c的合成
向2,4-二羟基-5-氯苯甲醛(1.73g，10.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中，加入碳酸钾(1.66g，12.0mmol)。混合物于0℃下搅拌15分钟。降温至-10℃，向混合物中滴加N-苯基(双三氟甲烷磺酰)亚胺(3.56g，10.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液。加毕，于-10℃下反应2小时。加入100毫升水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，依次经水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗(30mL×1)。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物33-c(2.51g，产率：82％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ10.07(s,1H),7.99(s,1H),7.07(s,1H)ppm
化合物33-b的合成
向化合物33-c(524mg，1.73mmol)和化合物8-b(662mg，2.00mmol)的甲苯(25mL)的混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(88mg，0.12mmol)，磷酸钾(733mg，3.46mmol)，氟化铯(519mg，3.46mmol)，在氮气氛下，于80℃搅拌16小时。减压浓缩，剩余物加水稀释，用1M的盐酸调节PH值小于3，并用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗(30mL×1)。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物33-b(447mg，产率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358[M-H] -.
化合物33-a的合成
向化合物33-b(358mg，1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)，2-溴乙基甲基醚(210mg，1.50mmol)。混合物于60℃搅拌6小时。冷至室温，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，经水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(30mL)。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物33-a(347mg，产率：83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝418[M+H] +.
化合物33的合成
向化合物33-a(84mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)和甲醇(10mL)，混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)。加毕，室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物33(35mg，产率：28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝531[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝16.0Hz,1H),7.77(t, J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.56～7.60(m,3H),7.47～7.53(m,5H),4.32～4.34(m,2H),4.06～4.11(m,1H),3.81～3.84(m,2H),3.54～3.57(m,1H),3.44～3.46(m,2H),3.40(s,3H),2.94～3.00(m,1H),2.29～2.33(m,1H),1.80～1.87(m,3H),1.68～1.71(m,1H),1.54～1.61(m,1H)ppm。
实施例34
(S,E)-4-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)吗啉-3-甲酸(化合物34)
Figure PCTCN2021117066-appb-000137
化合物34的合成
向化合物33-a(84mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(S)-吗啉-3-甲酸(39mg，0.30mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)，加毕室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物34(36mg，产率：28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝533[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝18.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.58～7.61(m,2H),7.49～7.55(m,4H),7.46(s,1H),7.43(d,J＝18.0Hz,1H),7.39(s,1H),4.29(t,J＝4.8Hz,2H),4.02(d,J＝12.6Hz,1H),3.71～3.73(m,4H),3.50～3.57(m,3H),3.35(s,3H),3.19(t,J＝4.8Hz,1H),2.73～2.80(m,1H),2.23～2.28(m,1H)ppm。
实施例35
(S,E)-2-((5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物35)
Figure PCTCN2021117066-appb-000138
化合物35的合成
向(S)-甲基丝氨酸(60mg，0.50mmol)的甲醇(10mL)悬浮中，加入1M的氢氧化钠水溶液(1mL，1.0mmol)，搅拌，固体溶解。向此混合物加入化合物33-a(63mg，0.15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，加毕，搅拌16小时。加入硼氢化钠(19mg，0.50mmol)，继续搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经水洗，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，所得剩余物经制备液相色谱纯化，得到化合物35(21mg，产率：27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝521[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝16.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.56～7.61(m,3H),7.52～7.55(m,3H),7.51(s,1H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(s,1H),4.30～4.32(m,2H),4.00(dd,J＝24.0Hz,12.6Hz,2H),3.72～3.79(m,2H),3.66(d,J＝10.8Hz,1H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),3.35(s,3H),1.32(s,3H)ppm。
实施例36
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(3-甲砜基)丙氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物36)
Figure PCTCN2021117066-appb-000139
化合物36-b的合成
向100毫升反应瓶中加入3-甲砜基-1-丙醇(1.38g,10mmol)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.68g,15mmol)，以及干燥二氯甲烷(40mL)。于0℃向此混合物中分批加入对甲苯磺酰氯(2.29g,12mmol)。加毕，于室温搅拌16小时。向混合物中加入水(60mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取。合并有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物36-b(2.69g，产率：92％)。
化合物36-a的合成
将化合物33-b(80.0mg,0.22mol)和将化合物33-b(92.9mg,0.33mol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向溶液中加入碳酸钾(91.0mg,0.66mmol)。反应混合物在氮气保护和50℃条件下，搅拌16小时后冷至室温，加入水(100mL)，形成悬浊 液，再滴加4N稀盐酸，将悬浊液调节至pH＝7。混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用水(60mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10-3:1)得黄色固体36-a(80mg，产率：77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.1[M+H] +.
化合物36的合成
将化合物36-a(80.0mg,0.17mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(56.7mg,0.44mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入氰基硼氢化钠(27.7mg,0.44mmol)，加热至60℃，搅拌2个小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体36(28.1mg，产率：28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝593.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.17-7.81(m,2H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.50(m,6H),7.45(s,1H),7.44-7.41(m,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(d,J＝12.8Hz,1H),3.34-3.30(m,3H),3.10-3.06(bs,1H),3.05(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.26-2.21(m,3H),1.81-1.47(m,4H),1.38-1.36(m,2H)ppm。
实施例37
(S,E)-4-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(3-甲砜基)丙氧基)苄基)吗啉-3-甲酸(化合物37)
Figure PCTCN2021117066-appb-000140
化合物37的合成
将化合物36-a(150mg,0.31mmol)和(S)-吗啉-3-甲酸(131mg,1.0mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入氰基硼氢化钠(63.0mg,1.0mmol)，加热至60℃，搅拌反应2个小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体37(15.0mg，产率：5.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝595.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝16.0Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.51(m,6H),7.46-7.42(m,3H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),4.03(d,J＝12.8Hz,1H),3.75-3.72(m,2H),3.59-3.52(m,3H),3.31-3.28(m,3H),3.22-3.20(m,1H),3.05 (s,3H),2.82-2.78(m,1H),2.29-2.20(m,3H)ppm。
实施例38
(S,E)-2-((5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(3-甲砜基)丙氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(化合物38)
Figure PCTCN2021117066-appb-000141
化合物38的合成
将(S)-甲基丝氨酸(74.5mg,0.626mmol)溶于甲醇(8ml)中，在搅拌下滴加0.313M氢氧化钠水溶液(2mL,0.626mmol)，完毕后，室温搅拌10分钟。反应液降至0℃，慢慢滴加化合物36-a(120.0mg,0.35mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。滴加完后，升温至室温，搅拌16小时。向反应液中加入硼氢化钠(27.0mg,0.71mmol)，在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体38(27.0mg，产率：22％)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.44(m,9H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.05-4.00(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.31-3.29(m,3H),3.03(s,3H),2.25-2.20(m,2H),1.32(s,3H)ppm。
实施例39
(S,E)-1-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-4-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物39)
Figure PCTCN2021117066-appb-000142
化合物39-c的合成
将4-溴-3-甲基苯酚(1.87g,10.0mmol)，多聚甲醛(2.21g,76.2mmol)，氯化镁(1.43g,15.0mmol)，三乙胺(3.78g,37.4mmol)和乙腈(70mL)的混合物加热回流3小时。反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释后用1M盐酸调pH至3左右。混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相合并，分别用水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到白色固体39-c(1.4g,产率：66％)。
化合物39-b的合成
将化合物39-c(500mg,2.33mmol)，5-溴戊腈(452mg,2.79mmol)，碳酸钾(482mg,3.49mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于60℃加热16小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相分别用水(50mL)饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体39-b(550mg，产率：80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.33(s,1H),7.95(s,1H),6.86(s,1H),4.12(t,J＝5.9Hz,2H),2.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.09–2.00(m,2H),1.96–1.86(m,2H)ppm
化合物39-a的合成
将化合物39-b(296mg,1.0mmol)，化合物8-b(397mg,1.2mmol)，[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),碳酸钾(276mg,2.0mmol)，1,4-二氧六环(5mL))和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物39-a(260mg,产率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.3[M+H] +.
化合物39的合成
向化合物39-a(50mg,0.12mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(31mg，0.24mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(30mg,0.24mmol)。反应液于65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体39(37.7mg，产率：56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝534.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝16.1Hz,1H),7.58–7.45(m,5H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝16.1Hz,1H),7.00(s,1H),4.57(d,J＝12.8Hz,1H),4.37(d,J＝12.7Hz,1H),4.17(t,J＝6.1Hz, 2H),3.56(d,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,1H),3.03(t,J＝10.3Hz,1H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.23(d,J＝13.3Hz,1H),2.09–1.98(m,2H),1.98–1.81(m,4H),1.80–1.51(m,3H)ppm。
实施例40
(S,E)-4-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-4-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物40)
Figure PCTCN2021117066-appb-000143
化合物40的合成
向化合物39-a(50mg,0.12mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(31mg，0.24mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(30mg,0.24mmol)。反应液于65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体40(39mg，产率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝536.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.63–7.48(m,5H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.91–3.81(m,2H),3.77–3.62(m,3H),3.61–3.54(m,1H),3.29(t,J＝3.8Hz,1H),3.10–3.02(m 1H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),2.38–2.30(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.79–1.70(m,2H)ppm。
实施例41
(S,E)-1-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物41)
Figure PCTCN2021117066-appb-000144
Figure PCTCN2021117066-appb-000145
化合物41-b的合成
将化合物39-c(400mg,1.86mmol)，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(534mg,2.23mmol)，碳酸钾(514mg,3.72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物60℃加热16小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并，分别用水(50mL)饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到白色固体41-b(526mg,产率：76％)。
化合物41-a的合成
将化合物41-b(373mg,1.0mmol)，化合物8-b(397mg,1.2mmol)，[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),碳酸钾(276mg,2.0mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释，所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体41-a(420mg,产率：84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝498.5[M+H] +.
化合物41的合成
向化合物41-a(75mg,0.15mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入四氢呋喃(1mL)，水(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)，并在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩，所得剩余物经高效液相制备得白色固体41(40.2mg，产率：54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝495.5[M-H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.57–7.48(m,3H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.91(s,1H),4.10–3.97(m,4H),3.81(d,J＝13.7Hz,1H),3.73(t,J＝4.6Hz,2H),3.12(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.07–3.00(m,1H),2.45(s,3H),2.42–2.31 (m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.77–1.65(m 1H),1.61–1.45(m,3H),1.43–1.22(m,1H)ppm。
实施例42
(S,E)-4-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羟基乙氧基)-4-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物42)
Figure PCTCN2021117066-appb-000146
化合物42的合成
向化合物41-a(75mg,0.15mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入四氢呋喃(1mL)，水(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)，并在室温下搅拌16小时。反应液减压浓缩，所得剩余物经高效液相制备得白色固体42(53.3mg，产率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝499.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.63–7.50(m,5H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.03(t,J＝4.1Hz,2H),3.92(d,J＝14.4Hz,1H),3.80–3.71(m,4H),3.67(d,J＝14.5Hz,1H),3.61(t,J＝4.7Hz,2H),3.22(t,J＝4.5Hz,1H),3.02–2.95(m,1H),2.44(s,3H),2.37–2.28(m,1H)ppm。
实施例43
(S,E)-1-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物43)
Figure PCTCN2021117066-appb-000147
化合物43-b的合成
将化合物39-c(400mg,1.86mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(310mg,2.23mmol)，碳酸钾(514mg,3.72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物于60℃加热20小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并，分别用水(50mL)饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到白色固体43-b(433mg,产率：85％)。
化合物43-a的合成
将化合物43-b(273mg,1.0mmol)，化合物8-b(397mg,1.2mmol)，[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),碳酸钾(276mg,2.0mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得剩余物用乙酸乙酯(20mL)洗涤得到灰白色固体43-a(284mg,产率：71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.4[M+H] +.
化合物43的合成
向化合物43-a(40mg,0.1mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(26mg，0.2mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物经高效液相制备得白色固体43(33.2mg，产率65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝511.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝16.1Hz,1H),7.58–7.45(m,5H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝16.1Hz,1H),6.99(s,1H),4.68(d,J＝12.7Hz,1H),4.35–4.16(m,3H),3.97–3.86(m,1H),3.84–3.73(m,1H),3.56(d,1H),3.45(s,3H),3.29–3.21(m,1H),3.00(t,J＝11.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.25(s,1H),1.99–1.49(m,5H)ppm。
实施例44
(S,E)-4-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物44)
Figure PCTCN2021117066-appb-000148
化合物44的合成
向化合物43-a(40mg,0.1mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(26mg，0.2mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物经高效液相制备得白色固体44(26mg，产率：51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝513.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.64–7.48(m,5H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝16.1Hz,1H),6.89(s,1H),4.18–4.10(m,2H),3.90–3.81(m,2H),3.78–3.55(m,7H),3.33(s,3H),3.06(t,J＝10.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.36(d,J＝12.0Hz,1H)ppm。
实施例45
(S,E)-1-(2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-6-(4-氰基丁氧基)-3-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物45)
Figure PCTCN2021117066-appb-000149
化合物45-a的合成
将化合物15-b-1(250mg,0.84mmol)，化合物8-b(334mg,1.01mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(58mg,0.08mmol)，碳酸钾(232mg,1.68mmol)，1,4-二氧六 环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得剩余物经乙腈(20mL)和二氧六环与水(5:1)混合溶液(20mL)洗涤，得到灰白色固体45-a(280mg,产率：79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.4[M+H] +.
化合物45的合成
向化合物45-a(42mg,0.1mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(26mg，0.2mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物经高效液相制备得白色固体45(30.8mg，产率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝534.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝16.8Hz,1H),7.59–7.45(m,6H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(d,J＝14.9Hz,1H),4.76(d,1H),4.59(d,J＝13.9Hz,1H),4.27–4.14(m,2H),3.63(s,1H),3.28–3.22(m,1H),3.18–3.04(m,1H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.17–1.99(m,J＝9.0,5.9Hz,4H),1.94–1.85(m,2H),1.85–1.75(m,1H),1.75–1.54(m,3H)ppm。
实施例46
(S,E)-4-(2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-6-(4-氰基丁氧基)-3-甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物46)
Figure PCTCN2021117066-appb-000150
化合物46的合成
向化合物45-a(42mg,0.1mmol)，(S)-吗啉-3-甲酸(26mg，0.2mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得剩余物经高效液相制备得白色固体46(25.3mg，产率：47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝536.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(d, J＝16.5Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.54–7.44(m,4H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝16.9Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.71(d,J＝13.0Hz,1H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.22–4.13(m,2H),4.10(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),3.97–3.83(m,2H),3.80–3.66(m,2H),3.29–3.22(m,1H),3.15–3.02(m,1H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.10–1.98(m,2H),1.94–1.82(m,2H)ppm
实施例47
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(氰基甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物47)
Figure PCTCN2021117066-appb-000151
化合物47-a的合成
将化合物33-b(155mg,0.43mol)和溴乙腈(102.7mg,0.86mol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向溶液中加入碳酸钾(178mg,1.29mmol)。反应混合物在30℃氮气保护下搅拌约5小时，然后冷却到室温。加入水(100mL)形成悬浊液，用4N盐酸调节pH值至7。混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，然后用水(60mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10-3:1)得到化合物47-a(70mg，产率：41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝399.1[M+H] +.
化合物47的合成
将化合物47-a(70.0mg,0.175mmol)和原料(S)-哌啶-2-甲酸(45.3mg,0.35mmol)溶于甲醇(12ml)中，加入氰基硼氢化钠(22.1mg,0.35mmol)，加热至60℃，搅拌反应2个小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体47(25.0mg，产率：28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝512.3[M+H] +.
1H NMR:(400MHz DMSO-d 6):δ8.14(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.44(m,9H),5.40(s,2H),7.44-7.41(m,2H),3.98(d,J＝13.2Hz,1H),3.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.08-3.05(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.15-2.11(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.54-1.36(m,4H)ppm。
实施例48
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(氰基甲氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物48)
Figure PCTCN2021117066-appb-000152
化合物48-b的合成
将化合物24-c(215mg,1.0mmol)，溴乙腈(120mg,1.2mmol)，碳酸钾(276mg,2.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌16小时。反应液加水(20mL)稀释。析出的固体过滤、干燥，得到白色固体48-b(213mg,产率：84％)。
化合物48-a的合成
将化合物48-b(210mg,0.826mmol)，化合物8-b(328mg,0.992mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(61mg,0.083mmol),碳酸钾(228mg,1.65mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得剩余物经乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，得淡绿色固体48-a(300mg,产率：96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.3[M+H] +.
化合物48的合成
向化合物48-a(57mg,0.15mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体48(14.7mg，产率：20％)。
LC-MS(ESI):m/z＝492.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝16.1Hz,1H),7.62–7.44(m,9H),5.20(s,2H),4.49(d,J＝12.9Hz,1H),4.34(d,J＝12.8 Hz,1H),3.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.42–3.33(m,1H),2.97(t,J＝10.5Hz,1H),2.49(s,3H),2.26(d,J＝12.2Hz,1H),1.95–1.66(m,4H),1.63–1.46(m,1H)ppm。
实施例49
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(甲氧基甲基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物49)
Figure PCTCN2021117066-appb-000153
化合物49-d的合成
将化合物20-f(600mg，2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃氮气保护下加入氢化钠(80mg，4mmol)，加完后升至室温，搅拌反应30分钟。加入碘甲烷(570mg，4mmol)，室温搅拌反应3小时。加入水(1mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取，依次用水洗涤(20mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物49-d(292mg，产率：45.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.22(s,1H),8.09(s,1H),4.87(s,2H),3.92(s,3H),3.46(s,3H)ppm。
化合物49-c的合成
将化合物49-d(290mg，0.88mmol)溶于无水甲醇(10mL)，0℃氮气保护下加入硼氢化钠(100mg，2.66mmol)，完毕后回流16小时。反应液冷却到室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物49-c(170mg，产率：65.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝299[M-H] +.
化合物49-b的合成
将化合物49-c(170mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入二氧化锰(493mg，5.6mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×3)洗涤。滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物49-b (114mg，产率：68％)。
化合物49-a的合成
将化合物49-b(110mg，0.36mmol)，化合物8-b(141mg，0.42mmol)，碳酸钠(132mg,1.26mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.042mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，混合物于80℃氮气保护下搅拌16h。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物49-a(65mg，产率：43.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝422[M+H] +.
化合物49的合成
将化合物49-a(30mg，0.07mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物49(10mg，产率：26.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝535[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.66-7.46(m,8H),4.67(s,2H),3.87(d,J＝14.4Hz,1H),3.57(d,J＝14.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.17(t,J＝5.6Hz,1H),2.81-2.78(m,1H),2.20-2.19(m,1H),1.78-1.76(m,2H),1.45-1.37(m,4H)ppm。
实施例50
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(甲氧基甲基)-5-三氟甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物50)
Figure PCTCN2021117066-appb-000154
化合物50的合成
将化合物49-a(30mg，0.07mmol)，(S)-吗啡啉-3-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物50(10mg，产率：33.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝537[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.59-7.39(m,8H),4.61(s,2H),3.91(d,J＝14.4Hz,1H),3.80-3.76(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.32(s,3H),2.87-2.83(m,1H),2.21-2.18(m,1H)ppm。
实施例51
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-d 3)-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物51)
Figure PCTCN2021117066-appb-000155
化合物51-c的合成
将叔丁醇钾(84mg,0.75mmol)加入到化合物3-c(618mg,2.5mmol)和氘代二甲亚砜(3mL)的混合物中。反应液室温搅拌20小时后加水(20mL)稀释。混合物用石油醚(50mL)萃取。所得有机相分别用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物51-c(550mg,产率：88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.67–7.59(m,1H),7.49–7.37(m,3H),7.35–7.28(m,2H),7.23–7.17(m,2H)ppm
化合物51-b的合成
将化合物51-c(500mg,2.0mmol)，乙烯基频哪醇硼酸酯(462mg,3.0mmol)，双(三叔丁基膦)钯(102mg,0.2mmol)，三乙胺(2.02g,20mmol))和甲苯(10mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到化合物51-b(450mg,产率：70％)。
化合物51-a的合成
将化合物6-b(113mg,0.4mmol)，化合物51-b(155mg,0.48mmol)，[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(29mg,0.04mmol)，碳酸钾(110mg,0.8mmol)，1,4-二氧 六环(3mL)和水(0.5mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(40mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，所得产物用甲醇(1.5mL×2)洗涤得白色固体51-a(75mg,产率：47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝400.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.44(s,1H),8.16(s,1H),7.59(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.51–7.28(m,10H),7.25–7.23(m,1H),4.07(s,3H)ppm
化合物51的合成
向化合物51-a(40mg,0.1mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(26mg，0.2mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)。反应液65℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体51(16.2mg，产率：32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝513.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.89(s,1H),7.62(d,J＝15.8Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.37–7.24(m,5H),7.20–7.15(m,1H),4.53(d,J＝12.9Hz,1H),4.40(d,J＝12.9Hz,1H),4.06(s,3H),3.57–3.46(m,1H),3.31(s,1H),3.00(t,J＝10.7Hz,1H),2.24(d,J＝14.8Hz,1H),1.97–1.64(m,4H),1.63–1.48(m,1H)ppm
实施例52
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-(甲氧基-d 3)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物52)
Figure PCTCN2021117066-appb-000156
化合物52-a的合成
将化合物33-b(140mg,0.39mol)和氘代碘甲烷(565.5mg,3.9mol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入碳酸钾(269.1mg,1.95mmol)。反应混合物在氮气保护和30℃条件下，搅拌12小时，然后恢复到室温。加入水(100mL)成悬浊液，再滴加4N盐酸溶液，将悬浊液调节至中性。乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用水(60mL)和饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅 胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20-10:1)得到白色固体52-a(110mg,产率：75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377.4[M+H] +.
化合物52的合成
将化合物52-a(110.0mg,0.292mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(75.3mg,0.58mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入氰基硼氢化钠(36.8mg,0.58mmol)，加热至60℃搅拌2个小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体52(19.0mg，产率：13％)。
LC-MS(ESI):m/z＝490.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.13(m,2H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.41(m,9H),4.00(d,J＝12.4Hz,1H),3.41(d,J＝12.8Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.82-1.36(m,6H)ppm。
实施例53
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-((甲氧基-d 3)甲基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物53)
Figure PCTCN2021117066-appb-000157
化合物53-d的合成
将化合物20-f(600mg，2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰浴冷却、氮气保护下向其中加入氢化钠(80mg，4mmol)，加完后恢复到室温，搅拌反应30分钟。向反应混合物中加入氘代碘甲烷(570mg，4mmol)，室温搅拌反应3小时。加入水(1mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)，用水洗涤(20mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物53-d(292mg，产率：45.0％)。
化合物53-c的合成
将化合物53-d(290mg，0.88mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，在0℃氮气保护下 加入硼氢化钠(100mg，2.66mmol)，反应混合物回流16小时。冷却到室温后，混合物减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物53-c(170mg，产率：65.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝301[M-H] +.
化合物53-b的合成
将化合物53-c(170mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化锰(493mg，5.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤，用二氯甲烷洗涤二氧化锰。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物53-b(114mg，产率：68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.17(s,1H),8.31(s,1H),8.08(s,1H),4.88(s,2H)ppm
化合物53-a的合成
将化合物53-b(110mg，0.36mmol)，化合物8-b(141mg，0.42mmol)，碳酸钠(132mg,1.26mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.042mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物53-a(65mg，产率：43.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝425[M+H] +.
化合物53的合成
将化合物53-a(30mg，0.07mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物53(10mg,产率：26.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝538[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.66-7.46(m,8H),4.66(s,2H),3.91(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(d,J＝14.4Hz,1H),3.23-3.21(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.54-1.40(m,4H)ppm
实施例54
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-((甲氧基-d 3)甲基)-5-三氟甲基苄基)吗啉-3-甲酸(化合物54)
Figure PCTCN2021117066-appb-000158
化合物54的合成
将化合物53-a(30mg，0.07mmol)，(S)-吗啡啉-3-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物54(10mg,产率：33.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝540[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.61-7.49(m,8H),4.71(s,2H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),3.74-3.73(m,2H),3.58-3.52(m,3H),3.06(d,J＝14.4Hz,1H),2.82-2.79(m,1H),2.20-2.15(m,1H)ppm
实施例55
(S,E)-3-羟基-2-甲基-((3-(2-(2-甲基-d 3)-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-三氟甲基苄基)氨基)丙酸(化合物55)
Figure PCTCN2021117066-appb-000159
化合物55-a的合成
将化合物51-c(125mg,0.5mmol)，4-(三氟甲基)-3-乙烯基苯甲醛(150mg,0.75mmol)，双(三叔丁基膦)钯(26mg,0.05mmol)，三乙胺(506mg,5.0mmol)和甲苯(2mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-0.04:1)得到化合物55-a(92mg,产率：50％)。
化合物55的合成
向化合物55-a(37mg,0.1mmol)，(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(24mg，0.2mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)。反应液升温至65℃搅拌1小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体55(18.4mg，产率：39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝473.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.15(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.55(dd,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.39–7.25(m,5H),7.18(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.35(q,J＝12.5Hz,2H),4.06(d,J＝12.2Hz,1H),3.86(d,J＝12.1Hz,1H),1.60(s,3H)ppm
实施例56
(S,E)-3-羟基-2-甲基-2-(((3-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-4-三氟甲基苯基)亚甲基-d 2)氨基)丙酸(化合物56)
Figure PCTCN2021117066-appb-000160
化合物56-d的合成
在室温条件下，往3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(253mg，0.79mmol)和3-b(300mg，0.79mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(57.8mg，0.079mmol)和碳酸钠(216.2g，2.4mmol)，将反应液加热至80℃，在氮气条件下搅拌16小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物56-d(136mg，产率：47％)。
化合物56-c的合成
室温下，将氢氧化钠(360.0mg,9.0mmol)加到氧化银(510.4mg,2.2mmol)的水(20mL)和二氧六环(50mL)中，分批加入化合物56-d(732.0mg,2.0mmol)。反应混合物升温至70℃搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩,剩余物溶于水(40mL)，并用4M盐酸溶液调至Ph＝4-5，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼干燥后得到白色固体56- c(740mg，产率：96％)，此产物无需进一步纯化。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ13.34(s,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.25(m,5H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),2.30(s,3H)ppm
化合物56-b的合成
将化合物56-c(740mg,1.93mol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，在室温下，加入N,N-羰基二咪唑(333.5mg,2.03mmol)，混合物在氮气保护和室温下，搅拌16小时。将氘代硼氢化钠(203.3mg,4.84mmol)的重水(8mL)溶液慢慢滴加进反应混合物中，室温继续搅拌16小时。减压浓缩，剩余物加入水(50mL)，并用4M盐酸溶液调节至中性。乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10-2:1)得到白色固体56-b(630mg,产率：88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(d,J＝11.6Hz,1H),7.49-7.45(m,3H),7.40-7.24(m,5H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(s,1H),2.28(s,3H)ppm
化合物56-a的合成
将化合物56-b(630mg,1.70mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，加入氯化亚砜(2.02g,17.0mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)，加热至70℃，搅拌6个小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：10-1)得到化合物56-a(600mg，产率：90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.15(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.59(m,3H),7.50-7.23(m,7H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),2.31(s,3H)ppm
化合物56的合成
将化合物56-a(116.4mg,0.30mmol)和原料(S)-2-甲基丝氨酸甲酯盐酸盐(183.0mg,0.60mmol)溶于乙腈(20ml)中，加入碳酸钾(207mg,1.5mmol)和碘化钠(45.0mg,0.30mmol)，加热至80℃，搅拌5个小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物56(13.5mg,产率：9.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝572.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.05(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.52-7.46(m,3H),7.42-7.32(m,4H),7.29-7.24(m,1H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),5.06(t,J＝6.0Hz,1H),3.61-3.57(dd,J 1＝5.6Hz,J 2＝10.0Hz,1H),3.41 3.37(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝ 10.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.94(bs,1H),1.20(s,3H)ppm
实施例57
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物57)
Figure PCTCN2021117066-appb-000161
化合物57-c的合成
向3-溴-4-氯苯酚(2.07g，10.0mmol)和甲磺酸(15mL)的混合物中，分批慢慢加入乌洛托品(1.54g，11.0mmol)。混合物于105℃下搅拌1小时。反应液降至室温，加入冰水混合物(100mL)。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次经水(30mL)与饱和食盐水(30mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物57-c(750mg，产率：32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.90(brs,1H)，9.83(s,1H)，7.62(s,1H)，7.34(s,1H)ppm
化合物57-b的合成
向化合物57-c(200mg，0.85mmol)，碳酸铯(552mg，1.70mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入碘甲烷(362mg，2.55mmol)，室温搅拌4小时。混合物中加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次经水(30mL)与饱和食盐水(30mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物57-b(170mg，产率：80％)。
化合物57-a的合成
向化合物57-b(150mg，0.60mmol)和化合物8-b(260mg，0.78mmol)的甲苯(25mL)的混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(44mg，0.06mmol)，磷酸钾(318mg，1.5mmol)，氟化铯(225mg，1.5mmol)，在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。 反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物57-a(210mg，产率：94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.41(s,1H)，7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H)，7.65～7.68(m,3H)，7.45～7.58(m,6H)，7.34(s,1H),4.03(s,3H)ppm
化合物57的合成
向57-a(112mg，0.30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(59mg，0.46mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)，室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物57(56mg，产率：38％)。
LC-MS(ESI):m/z＝487[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H)，7.77(t,J＝8.0Hz,1H)，7.74(d,J＝16.0Hz,1H)，7.66(s,1H)，7.65(d,J＝16.0Hz,1H)，7.56-7.58(m,2H)，7.46-7.53(m,5H)，4.47(d,J＝12.8Hz,1H)，4.34(d,J＝12.8Hz,1H)，4.00(s,3H)，3.48-3.53(m,1H)，2.96-3.03(m,1H)，2.22-2.26(m,1H)，1.73-1.85(m,5H)，1.54-1.59(m,1H)ppm
实施例58
(S,E)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物58)
Figure PCTCN2021117066-appb-000162
化合物58-a的合成
向化合物57-b(250mg，1.00mmol)和化合物3-b(400mg，1.25mmol)的甲苯(20mL)混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.10mmol)，磷酸钾(424mg，2.0mmol)，氟化铯(300mg，2.0mmol)，在氮气氛下于90℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物58-a(272mg，产率：75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.39(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.36-7.45(m,4H),7.28-7.31(m,3H),7.23-7.25(m,2H),4.01(s,3H),2.33(s,3H)ppm
化合物58的合成
向化合物58-a(109mg，0.30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(59mg，0.46mmol)，甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)，室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物58(66mg，产率：46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝476[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.59-7.65(m,3H),7.40-7.44(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.25-7.30(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.46(d,J＝12.8Hz,1H),4.34(d,J＝12.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.48-3.53(m,1H),2.96-3.03(m,1H),2.30(s,1H),2.22-2.26(m,1H),1.76-1.86(m,5H),1.54-1.59(m,1H)ppm
实施例59
(S,E)-1-(5-氯-2-(甲氧基-d 3)-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物59)
Figure PCTCN2021117066-appb-000163
化合物59-b的合成
向化合物57-c(150mg，0.60mmol)，碳酸铯(390mg，1.20mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中加入氘代碘甲烷(362mg，2.55mmol)，室温搅拌16小时。混合物中加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，依次经水(30mL)与饱和食盐水(30mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物59-b(136mg，产率：85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.35(s,1H),7.87(s,1H),7.28(s,1H)ppm
化合物59-a的合成
向化合物59-b(133mg，0.50mmol)和化合物3-b(200mg，0.62mmol)的甲苯(20mL)混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(65mg，0.089mmol)，磷酸钾 (212mg，1.0mmol)，氟化铯(150mg，1.0mmol)，在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到化合物59-a(123mg，产率：67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.39(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.35-7.43(m,4H),7.28-7.30(m,3H),7.23-7.25(m,2H),4.01(s,3H),2.33(s,3H)ppm
化合物59的合成
向化合物59-a(120mg，0.33mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(109mg，0.78mmol),甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(100mg，1.58mmol)，室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物59(62mg，产率：43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝479[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.59-7.65(m,3H),7.40-7.44(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.25-7.30(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.46(d,J＝12.8Hz,1H),4.34(d,J＝12.8Hz,1H),3.50-3.53(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.30(s,1H)，2.22-2.26(m,1H),1.76-1.86(m,5H),1.54-1.60(m,1H)ppm。
实施例60
(S,E)-1-(2-(甲氧基-d 3)-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物60)
Figure PCTCN2021117066-appb-000164
化合物60-c的合成
向4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醛(283mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，于0℃下慢慢滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液，(2.5mL，2.5mmol)。加毕， 撤去冰浴，室温搅拌16小时。混合物慢慢加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，依次经水(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物60-c(142mg，产率：53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝267[M-H] -.
化合物60-b的合成
向化合物60-c(130mg，0.48mmol)，碳酸铯(500mg，1.54mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中加入氘代碘甲烷(290mg，2.00mmol)，室温搅拌16小时。向混合物中加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，依次经水(30mL)与饱和食盐水(30mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物60-b(106mg，产率：78％)。
化合物60-a的合成
向化合物60-b(100mg，0.35mmol)和化合物3-b(145mg，0.45mmol)的甲苯(15mL)混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.035mmol)，磷酸钾(148mg，0.7mmol)，氟化铯(105mg，0.7mmol)，在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物60-a(95mg，产率：68％)。
MS(ESI):m/z＝400[M+H] +.
化合物60的合成
向化合物60-a(40mg，0.10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入L-哌啶-2-甲酸(39mg，0.3mmol),甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(16mg，0.25mmol)，加毕室温搅拌16小时。反应混合物减压浓缩，剩余物经制备液相色谱纯化，得到化合物60(20mg，产率：39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝513[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.90(s,1H),7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.41～7.44(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26～7.33(m,4H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.40(d,J＝12.8Hz,1H),3.49～3.52(m,1H),2.93～3.03(m,1H),2.30(s,3H),2.22～2.26(m,1H),1.67～1.85(m,5H),1.54～1.59(m,1H)ppm.
实施例61
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基-2’,3’,4’,5’,6’-d 5)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物61)
Figure PCTCN2021117066-appb-000165
化合物61-d的合成
向1-溴-3-氯-2-甲基苯(2.05g，10.0mmol)和乙烯基硼酸频那醇酯(2.00g，13.0mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入双(三叔丁基膦)钯(400mg，0.8mmol)，三乙胺(3.03g，30.0mmol)，在氮气氛下，于80℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物61-d(2.36g，产率：85％)。
化合物61-c的合成
向化合物61-d(279mg，1.00mmol)和4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(300mg，1.06mmol)的甲苯(15mL)混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.10mmol)，磷酸钾(424mg，2.0mmol)，氟化铯(300mg，2.0mmol)，在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物61-c(205mg，产率：58％)。
化合物61-b的合成
向化合物61-c(200mg，0.56mmol)和联硼酸频哪醇酯(200mg，0.78mmol)的甲苯(15mL)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg，0.04mmol)，2-环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(76mg，0.16mmol)，醋酸钾(165mg，1.68mmol)。在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油 醚：乙酸乙酯＝7：1)得到化合物61-b(103mg，产率：41％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ10.44(s,1H),8.15(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.23～7.30(m,3H),4.07(s,3H),2.64(s,3H),1.37(s,12H)ppm
化合物61-a的合成
向化合物61-b(100mg，0.22mmol)和五氘代溴苯(54mg，0.33mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(32mg，0.044mmol)，磷酸钾(93mg，0.44mmol)，氟化铯(66mg，0.44mmol)，在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。反应混合物冷至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物61-a(60mg，产率：68％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl):δ10.44(s,1H),8.16(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.33～7.38(m,3H),7.24～7.28(m,1H),4.07(s,3H),2.33(s,3H)ppm
化合物61的合成
向化合物61-a(60mg，0.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入L-哌啶-2-甲酸(40mg，0.3mmol)，甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)，加毕室温搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经制备液相色谱纯化，得到化合物61(21mg，产率：27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝515[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.90(s,1H),7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.26～7.33(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.40(d,J＝12.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.49～3.52(m,1H),2.97～3.03(m,1H),2.30(s,3H),2.23～2.27(m,1H),1.67～1.85(m,5H),1.54～1.59(m,1H)ppm.
实施例62
(R,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物62)
Figure PCTCN2021117066-appb-000166
化合物62的合成
向化合物6-a(198mg，0.5mmol)以及D-哌啶-2-甲酸(161.2mg，1.25mmol)的 甲醇(30mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)。混合物加热至60℃搅拌2小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物经水(30mL×3)洗，过滤，减压浓缩后经高效液相制备得到白色固体产物62(110mg，产率：43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝510.5[M+H] +.
1H NMR:(400MHz DMSO-d 6):δ7.78(s,1H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.42-7.32(m,4H),7.25-7.19(m,2H),3.97(s,3H),3.82-3.67(m,2H),2.94-2.90(m,1H),2.30(s,3H),2.29-2.27(m,1H),1.85-1.78(m,2H),1.52-1.41(m,4H)ppm。
实施例63
(S,E)-1-(2,5-二甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物63)
Figure PCTCN2021117066-appb-000167
化合物63-a的合成
向化合物3-b(160mg,0.5mmol)和4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(122.5mg,0.5mmol)的甲苯(25mL)混合物中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(36.6mg,0.05mmol)，磷酸钾(318mg,1.5mmol)，氟化铯(231mg,1.5mmol)，在氮气氛下于110℃搅拌12小时。反应混合物冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20–3:1)得到化合物63-a(140mg，产率：78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359.2[M+H] +.
化合物63的合成
向化合物63-a(140.0mg,0.39mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(126.1mg,0.97mmol)和氰基硼氢化钠(49.1mg,0.78mmol)，混合物加热至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物63(110mg， 产率：59％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.60(d,J＝12.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.39-7.21(m,6H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(d,J＝12.4Hz,1H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.50-3.47(m,1H),3.38-3.30(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.27(s,3H),2.26-2.23(m,1H),1.90-1.53(m,5H)ppm
实施例64
(S,Z)-1-(4-(1-氟-2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物64)
Figure PCTCN2021117066-appb-000168
化合物64-d的合成
将化合物(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(1.98g,10.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，向溶液中加入二氧化锰(2.64g,30.0mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌16小时，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10-5:1)得到无色晶体64-d(1.9g，产率：96.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝197.2[M+H] +.
化合物64-c的合成
将化合物64-d(3.92g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(39mL)中，加入三苯基 膦(6.1g,23.28mmol)，加热到100℃后滴加2.0M氯二氟乙酸钠(4.4g,29.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，并在100℃继续搅拌反应1小时。混合液倒入水中(200mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚)得到化合物64-c(2.67g，产率：58.1％)。
化合物64-b的合成
将化合物64-c(2.3g,10mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入双联硼酸频那醇酯(4.04g,15.9mmol)，氯化亚铜(10.5mg,0.106mmol)，三环己基膦(59.4mg,0.212mmol)和醋酸钾(1.25g,12.72mmol)。在40℃下搅拌反应16小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9:1)得到化合物64-b(3.0g,产率：90％)。
化合物64-a的合成
将化合物64-b(200mg，0.59mmol)，4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛(168mg，0.59mmol)，碳酸钾(163mg,1.18mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(43mg,0.059mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，混合物于80℃在氮气保护下搅拌16小时后冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物64-a(154mg,产率：63.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝415[M+H] +.
化合物64的合成
将化合物64-a(29mg，0.07mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(24mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时后冷却至室温。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物64(15mg,产率：40.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝528[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.87(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.31(m,4H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝36.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.81-3.67(m,2H),3.24-3.22(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.21(s,3H),1.88-1.73(m,2H),1.50-1.41(m,4H)ppm
实施例65
(Z)-2-((4-(1-氟-2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)氨基)-1-乙醇(化合物65)
Figure PCTCN2021117066-appb-000169
化合物65的合成
将化合物64-a(29mg，0.07mmol)，乙醇胺(11mg，0.19mmol)，氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)与甲醇(3mL)的混合物于80℃氮气保护下搅拌3小时后冷却至室温。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物64(18mg,产率：50.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.83(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.31(m,4H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝36.8Hz,1H),4.51(t,J＝5.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.77(s,3H),3.49(q,J＝5.6Hz,2H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.20(s,3H)ppm
实施例66
(Z)-2-((4-(1-溴-2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)氨基)-1-乙醇(化合物66)
Figure PCTCN2021117066-appb-000170
化合物66-c的合成
将化合物6-b(1.42g,5.0mmol)和化合物双联频哪醇基二硼(1.90g,7.5mmol)溶于甲苯(60mL)中，向溶液中加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(366mg,0.5mmol)和乙酸钾(1.47g,15.0mmol)。反应液加热至100℃搅拌6小时后冷却到室温。减压浓缩， 剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15-3:1)得到淡黄色固体66-c(1.5g,产率：90％)。
化合物66-b的合成
将化合物64-d(588mg,3.0mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，加入四溴化碳(1.48g,4.5mmol)，然后冷至零度。将三苯基膦(1.56g,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液慢慢滴加到反应混合物中。升至室温继续搅拌1小时。过滤反应混合物，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100-20:1)得到无色油状物66-b(1.05g,产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.52(s,1H),7.43-7.34(m,4H),7.30-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,2H),2.14(s,3H)ppm
化合物66-a的合成
将化合物66-b(220mg,0.625mmol)和化合物66-c(247.5mg,0.75mmol)溶于二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，向溶液中加入双(二亚芐基丙酮)钯(28.6mg,0.03mmol)，三(2-呋喃基)膦(43.5mg,0.187mmol)和氟化铯(406.2mg,1.25mmol)，反应液65℃条件下搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体66-a(80mg，产率：27％)。
化合物66的合成
将化合物66-a(80mg,0.169mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入乙醇胺(51.5mg,0.845mmol)和一滴冰醋酸。反应液在室温下搅拌2小时后加入氰基硼氢化钠(21.4mg,0.34mmol)，并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到白色固体66(30.9mg，产率：35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝520.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.71(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.34-7.30(m,3H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(s,1H),4.04(s,3H),3.90(s,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,3H)ppm
实施例67
(S,Z)-1-(4-(1-溴-2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物67)
Figure PCTCN2021117066-appb-000171
化合物67的合成
将化合物66-a(110mg，0.23mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(89mg，0.69mmol)，氰基硼氢化钠(28.9mg,0.46mmol)与甲醇(20mL)的混合物于60℃搅拌2小时后冷却至室温。减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物67(46mg,产率：34％)。
LC-MS(ESI):m/z＝588.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.00(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.30(m,4H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(s,1H),4.59(d,J＝13.2Hz,1H),4.45(d,J＝12.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.20(s,3H),1.93-1.58(m,5H)ppm
实施例68
(S,Z)-1-(4-(2-溴-2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物68)
Figure PCTCN2021117066-appb-000172
Figure PCTCN2021117066-appb-000173
化合物68-f的合成
将混合物3-溴-2-甲基-1,1'-联苯(989mg，4.0mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.52g，6.0mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(293mg,0.4mmol)，乙酸钾(1.18g,1.2mmol)，1,4-二氧六环(10mL)于90℃氮气保护下搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色液体68-f(1.0g,产率：85％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.76(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.26(m,4H),7.24–7.19(m,1H),2.41(s,3H),1.36(s,12H)ppm
化合物68-e的合成
将4-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛(6.45g,30.0mmol)，碘甲烷(5.11g,36.0mmol)，碳酸钾(8.29g,60.0mmol)和N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物于室温搅拌16小时。反应液加水(150mL)稀释。析出的固体过滤干燥后经经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体68-e(5.59g,产率：81％)。
化合物68-d的合成
将化合物68-e(5.10g,22.3mmol)，原甲酸三乙酯(6.60g,44.5mmol)，氯化铵(119mg,2.2mmol)与乙醇(3.08g，66.8mmol)的混合物回流1小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，真空干燥后所得产物68-d(6.75克)直接用于下一步。
化合物68-c的合成
将化合物68-d(1.52g,5.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中。在-78℃下缓慢滴加正丁基锂(2.2mL，2.5M正己烷溶液)。滴加完毕在-78℃下搅拌0.5小时后滴加入N,N’-二甲基甲酰胺(431mg,10mmol)。滴加完毕，在-78℃搅拌2小时。升至室温后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色液体68-c(1.07g,产率：85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.24(s,1H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),5.67(s,1H),3.85(s,3H),3.61–3.47(m,4H),2.56(s,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)ppm
化合物68-b的合成
0℃下向三苯基膦(2.73g,10.4mmol)与二氯甲烷(10mL)的混合物滴加四溴化碳(1.72g)的二氯甲烷(5mL)溶液。滴加完毕，0℃下继续搅拌10分钟。然后滴加化合物68-c(1.01g,4.0mmol)与三乙胺(1.21g)的二氯甲烷(5mL)溶液。滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌4小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体68-b(700mg,产率：52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.31(s,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),7.21(s,1H),3.91(s,3H),2.20(s,3H)ppm
化合物68-a的合成
化合物68-b(586mg,1.75mmol)，化合物68-f(397mg，1.35mmol)，双(二亚芐基丙酮)钯(62mg，0.068mmol)，三(2-呋喃基)膦(94mg，0.40mmol),碳酸钠溶液(2.7mL，1M)，二氧六环(7mL)的混合物在氮气下60℃反应5小时。冷却至室温，反应液用水(10mL)稀释，所得混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。有机相减压浓缩，剩余物经高效液相制备得化合物68-a(88mg，产率：10％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.2[M+H] +.
化合物68的合成
向化合物68-a(42mg,0.10mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(26mg，0.20mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg,0.40mmol)。反应液于60℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体68(21mg，产率：39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝534.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.47–7.25(m,9H),7.22(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.03(s,1H),4.47(d,J＝12.7Hz,1H),4.34(d,J＝12.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.50(d,J＝11.3Hz,1H),3.32(s,1H),2.97(t,J＝11.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.23(d,J＝10.5Hz,1H),1.98–1.63(m,4H),1.61–1.46(m,1H)ppm
实施例69
(Z)-2-((4-(2-溴-2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基)-1-乙醇(化合物69)
Figure PCTCN2021117066-appb-000174
化合物69的合成
向化合物68-a(29mg,0.07mmol)，乙醇胺(9mg，0.15mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(18mg,0.28mmol)。反应液60℃搅拌1小时，冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体69(17mg，产率：52％)。
LC-MS(ESI):m/z＝466.2,468.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.53(s,1H),7.47–7.20(m,10H),7.03(s,1H),4.20(s,2H),3.96(s,3H),3.84–3.77(m,2H),3.13–3.06(m,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H)ppm
实施例70
(S,E)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物70)
Figure PCTCN2021117066-appb-000175
化合物70-a的合成
4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯甲醛(115mg，0.5mmol)，化合物3-b(192mg,0.6mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(37mg,0.05mmol)，碳酸钾(138mg,1.0mmol)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合物于90℃氮气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)稀释，所得混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体70-a(135mg,产率：79％)。
化合物70的合成
向化合物70-a(51mg,0.15mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(38mg，0.30mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(37mg,0.60mmol)。反应液60℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体70(26mg，产 率：38％)。
LC-MS(ESI):m/z＝456.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.48–7.19(m,10H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),4.46(d,J＝12.7Hz,1H),4.33(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.48(d,J＝7.1Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),2.96(t,J＝11.7Hz,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.23(d,J＝13.4Hz,1H),1.97–1.43(m,5H)ppm
实施例71
(S,E)-1-(4-(2-(2-氯-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物71)
Figure PCTCN2021117066-appb-000176
化合物71-c的合成
将混合物3-溴-2-氯-苯甲醛(878mg，4.0mmol)，苯硼酸(536mg，4.4mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.2mmol),碳酸钾(1.11g,8.0mmol)，1,4-二氧六环(12mL)和水(4.0mL)于氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，混合物用二氯甲烷(40mL)萃取。有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得到无色液体71-c(764mg,产率：88％)。
化合物71-b的合成
将叔丁醇钾(787mg,4.02mmol)室温下加入甲基三苯基溴鏻(2.51g，7.02mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物，并在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至-78℃后加入化合物71-c(760mg，3.51mmol)，然后反应液升至室温搅拌16小时。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。有机相合并，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚)得到无色液体化合物71-b(360mg,产率：48％)。
化合物71-a的合成
将化合物71-b(107mg,0.50mmol)，4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(212mg,0.75mmol)，二(三叔丁基膦)钯(26mg，0.05mmol)，三乙胺(506mg，5.0mmol)与甲苯(2mL)的混合物在氮气保护下80℃反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体71-a(60mg,产率：29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝417.2[M+H] +.
化合物71的合成
向化合物71-a(60mg,0.144mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(37mg，0.288mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(36mg,0.576mmol)。反应液60℃搅拌1小时后冷却至室温，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得白色固体71(19mg，产率：25％)。
LC-MS(ESI):m/z＝530.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.93(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.52–7.35(m,8H),7.33(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),4.45(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),4.05(s,3H),3.43(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.30–3.24(m,1H),2.88(t,J＝10.6Hz,1H),2.21(d,J＝11.9Hz,1H),1.94–1.44(m,5H)ppm
实施例72
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基-1,2-d 2)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物72)
Figure PCTCN2021117066-appb-000177
Figure PCTCN2021117066-appb-000178
化合物72-d的合成
将化合物3-c(1.0g，4.05mmol)和三甲基乙炔基硅(596.2mg，6.07mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(142.5mg，0.203mmol)和三乙胺(3.279g，32.4mmol)。反应液在氮气保护下加热至70℃并搅拌16小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)各洗涤一次。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚)得到化合物72-d(551mg，产率：51.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.56-7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),7.28-7.26(m,2H),7.17-7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.06(t,J＝7.6Hz,1H),2.31(s,3H)ppm
化合物72-c的合成
将化合物72-d(551mg，2.084mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入碳酸钾(863.9mg，6.251mmol)。反应液在室温下搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚)得到目标化合物72-c(361mg，产率：90.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.50-7.48(m,1H),7.43-7.35(m,3H),7.30-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,2H),3.29(s,1H),2.37(s,3H)ppm
化合物72-b的合成
将化合物72-c(100mg，0.52mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，反应液在冰盐浴中冷却至-50℃，逐滴加入1.56M的正丁基锂正己烷溶液(0.4mL，0.624mmol)。滴加完毕后，反应液在-50℃下继续搅拌0.5小时。
在上述反应液中加入固体干冰，搅拌0.5小时，然后，反应液升至室温，并继续搅拌1小时。加水(10mL)淬灭反应，然后用稀盐酸(1N)将溶液调节至pH＝1～2。混合液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用石油醚打浆，得到化合物72-b(83mg，产率：67.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.62-7.58(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.37-7.33(m,4H),2.33(s,3H)ppm
化合物72-a的合成
将化合物72-b(83mg，0.351mmol)和双联频哪醇硼酸酯(107.2mg，0.422mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，加入氧化亚铜(5mg，0.035mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(20.3mg，0.035mmol)和重水(42mg，2.106mmol)。在氮气保护下，室温搅拌过夜。
上述反应液中加入化合物6-b(99mg，0.351mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(30.3mg，0.035mmol)，碳酸钠(93mg，0.878mmol)和重水(0.5mL，0.106mmol)。将反应液加热至80℃，在氮气保护下搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚)得到化合物72-a(41mg，产率：29.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.442(s,1H),8.16(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.45-7.35(m,4H),7.32-7.28(m,4H),4.07(s,3H),2.33(s,3H)ppm
化合物72的合成
将化合物72-a(56mg，0.106mmol)溶解在甲醇(5.5mL)和二氯甲烷(5.5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(9mg，0.212mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后，加入氰基硼氢化钠(56mg，0.106mmol)并继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经高效液相制备得到化合物72(11.6mg，产率：25.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.62(s,1H),7.54-7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.25(m,4H),7.17-7.15(m,1H),4.01(s,3H),3.85(s,2H),3.69-3.67(m,2H),2.74-2.72(m,2H),2.30(s,3H)ppm
实施例73
(S,E)-1-(4-(2-(2-氟甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物73)
Figure PCTCN2021117066-appb-000179
Figure PCTCN2021117066-appb-000180
化合物73-c的合成
向2,6-二溴-苯甲醇(2.40g，9.06mmol)的干燥二氯甲烷(60mL)溶液中，于-78℃下慢慢滴加二乙胺基三氟化硫(1.90g，11.8mmol)。加毕在-78℃下继续搅拌30分钟。撤去冷浴，自然升温至室温，于室温继续搅拌1小时。反应混合物中慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应。分出有机层，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(30mL)和饱和食盐水洗(30mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚)得到化合物73-c(1.86g，产率：78％)。
化合物73-b的合成
向化合物6-b(1.40g，5.0mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(1.15g，7.5mmol)，三乙胺(1.51g，15.0mmol)以及甲苯(20mL)的混合物中加入双(三叔丁基膦)钯(255mg，0.50mmol)。在氮气氛下，反应混合物于80℃搅拌16小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物73-b(1.08g，产率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357[M+H] +.
化合物73-a的合成
向化合物73-b(391mg，1.1mmol)和化合物73-c(268mg，1.0mmol)的甲苯(15mL)混合物中加入苯硼酸(134mg，1.1mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(146mg，0.2mmol)，磷酸钾(848mg，4.0mmol)，氟化铯(600mg，4.0mmol)。在氮气氛下，反应混合物于100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物73-a(150mg，产率：36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝415[M+H] +.
化合物73的合成
向化合物73-a(41mg，0.10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸(39mg，0.3mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(16mg，0.25mmol)，加毕室温搅拌16小时。反应混合物减压浓缩，剩余物经制备液相色谱纯化得到化合物73(22mg，产率：42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝528[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.92(s,1H),7.70～7.73(m,2H),7.50～7.55(m,2H),7.41～7.48(m,4H),7.38～7.40(m,2H),7.33～7.35(m,1H),5.50(s,1H),5.38(s,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.39(d,J＝12.8Hz,1H),3.49～3.51(m,1H),2.95～3.01(m,1H),2.30(s,3H),2.22～2.26(m,1H),1.70～1.89(m,5H),1.54～1.58(m,1H)ppm
实施例74
(E)-2-((4-(2-(2-氟甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)氨基)-1-乙醇(化合物74)
Figure PCTCN2021117066-appb-000181
化合物74的合成
向73-a(41mg，0.10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入乙醇胺(31mg，0.5mmol)和甲醇(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(20mg，0.31mmol)，加毕室温搅拌16小时。反应混合物减压浓缩，剩余物经制备液相色谱纯化得到化合物74(23mg，产率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.62～7.66(m,1H),7.51～7.53(m,1H),7.42～7.46(m,4H),7.38～7.41(m,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(s,1H),5.36(s,1H),4.01(s,3H),3.84(s,2H),3.68(t,J＝4.2Hz,2H),2.72(t,J＝4.2Hz,2H)ppm。
实施例75
(S,E)-1-(2-((3-碘苄氧基)-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物75)
Figure PCTCN2021117066-appb-000182
化合物75-b的合成
将化合物24-c(280mg,1.30mmol)和3-b(500mg,1.56mmol)溶解在1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(48mg,0.065mmol)和碳酸钾(359mg,2.6mmol)。反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在90℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)。混合液用二氯甲烷(40mL×2)萃取，所得有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将剩余物用乙酸乙酯打浆洗涤过滤得到棕色固体75-b(189mg,收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝329.27(M+H) +.
化合物75-a的合成
将化合物75-b(33mg,0.10mmol)，3-碘溴化苄(36mg,0.12mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)溶解在1,4-二氧六环(0.5mL)中，将反应液在50℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液直接反相色谱分离(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝0％-100％)得淡黄色固体75-a(33mg,收率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝545.09(M+H) +.
化合物75的合成
将化合物75-a(33mg,0.061mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(16mg，0.12mmol)溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入氰基硼氢化钠(15mg,0.24mmol)。反应液在60℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，经高效液相制备(流动相：1％甲酸水溶液：乙腈＝20％-70％)得白色固体75(12mg，收率：30％)。LC-MS(ESI):m/z＝658.36(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.90(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.36–7.26(m,6H),7.25–7.12(m,4H),5.25(s,2H),4.47(d,J＝12.6Hz,1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),3.71–3.53(m,1H),3.45–3.34(m,1H),3.05–2.90(m,1H),2.39(s,3H),2.29–2.19(m,4H),1.98–1.63(m,4H),1.6–1.47(m,1H)ppm
实施例76
(S,E)-1-(2-((2-碘苄氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物76)
Figure PCTCN2021117066-appb-000183
化合物76-a的合成
将化合物4-a(38mg,0.10mmol)、2-碘溴化苄(36mg,0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入碳酸铯(65mg,0.20mmol)，将反应液在50℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，反应液直接反相色谱分离(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝0％-100％)得淡黄色固体76-a(40mg,收率：67％)。
化合物76的合成
将化合物76-a(40mg,0.067mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(17mg，0.13mmol)溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入氰基硼氢化钠(17mg,0.27mmol)。反应液在60℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，直接经高效液相色谱制备(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝20％-70％)得白色固体76(13mg，收率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝712.4(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：8.00-7.91(m,2H),7.61-7.49(m,4H),7.48-7.39(m,3H),7.39-7.23(m,5H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.12(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.50-5.37(m,2H),4.56(d,J＝12.9Hz,1H),4.41(d,J＝13.0Hz,1H),3.61(d,J＝8.7Hz,1H),3.47-3.36(m,1H),2.98(t,J＝10.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.26-2.16(m,1H),1.90-1.48(m,5H)ppm
实施例77
(S,E)-1-(2-((3-碘苄氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物77)
Figure PCTCN2021117066-appb-000184
化合物77-a的合成
将化合物4-a(38mg,0.10mmol)和3-碘溴化苄(36mg,0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入碳酸铯(65mg,0.20mmol)，将反应液在50℃下加热搅拌1小时。 将反应液冷却至室温，反应液直接反相色谱分离(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝0-100％)得淡黄色固体77-a(50mg,收率：84％)。
化合物77的合成
将化合物77-a(40mg,0.067mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(17mg，0.13mmol)溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入氰基硼氢化钠(17mg,0.27mmol)。将反应液在60℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，反应液直接经制备高效液相色谱(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝20％-70％)得白色固体377(18mg，收率：38％)。LC-MS(ESI):m/z＝712.4(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.94(s,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.33(m,7H),7.33-7.24(m,4H),7.23-7.15(m,2H),5.38(s,2H),4.55(d,J＝13.0Hz,1H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),3.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.45-3.34(m,1H),3.01(t,J＝10.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.95-1.49(m,5H)ppm
实施例78
(S,E)-1-(2-((4-碘苄氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酸(化合物78)
Figure PCTCN2021117066-appb-000185
化合物78-a的合成
将化合物4-a(38mg,0.10mmol)和4-碘溴化苄(36mg,0.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入碳酸铯(65mg,0.20mmol)，将反应液在50℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，反应液直接反相色谱分离(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝0-100％)得淡黄色固体78-a(50mg,收率：84％)。
化合物78的合成
将化合物78-a(40mg,0.067mmol)，(S)-哌啶-2-甲酸(17mg，0.13mmol)，甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(17mg,0.27mmol)。反应液60℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，所得混合物经制备高效液相色谱(流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝20％-70％)，得白色固体78(20mg，收率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝712.4(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.93(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.55(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.39(m,3H),7.39-7.23(m,7H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.55(d, J＝13.0Hz,1H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),3.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.45-3.34(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.26(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.98-1.47(m,5H)ppm
实施例79
(S，E)-1-(2-((4-碘-吡啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物79)
Figure PCTCN2021117066-appb-000186
化合物79-c的合成
将4-碘吡啶酸(500mg,2mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，加入硼烷四氢呋喃溶液(4mL,4mmol)。将反应液在室温搅拌16小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中滴加甲醇(10mL)，然后将反应液在70℃加热搅拌1小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得79-c(300mg,收率63.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝236(M+H) +.
化合物79-b的合成
将化合物79-c(300mg,1.2mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，向其中缓慢加入氯化亚砜(400mg,3.6mmol)。将反应液在常温下搅拌2小时。减压浓缩后得79-b(355mg,收率：96.2％)，无需纯化直接用于下步反应。LC-MS(ESI):m/z＝254(M+H) +.
化合物79-a的合成
将化合物79-b(57mg，0.2mmol)和化合物75-b(50mg，0.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(54mg,0.39mmol)和碘化钾(214mg,1.3mmol)，将反应液在50℃下加热搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，直接经高效液相制备得79-a(30mg,收率38.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝546(M+H) +.
化合物79的合成
将化合物79-a(20mg，0.037mmol)和s-哌啶-2-甲酸(7mg，0.054mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入氰基硼氢化钠(5mg,0.075mmol)，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在60℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温。减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得79(6mg,收率29.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝659(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.59-7.27(m,2H),7.43-7.31(m,5H),7.28-7.21(m,5H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(s,3H),4.45-4.42(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.42-3.41(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),2.20-2.16(m,1H),1.92-1.68(m,4H),1.52-1.50(m,1H),1.32-1.28(m,1H)ppm
实施例80
(S,E)-1-(2-((4-碘吡啶-2-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物80)
Figure PCTCN2021117066-appb-000187
化合物80-a的合成
将化合物79-b(57mg，0.2mmol)和化合物4-a(50mg，0.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(54mg,0.39mmol)和碘化钾(214mg,1.3mmol)，将反应液在50℃下加热搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，直接经高效液相制备得80-a(30mg,收率：38.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝600(M+H) +.
化合物80的合成
将化合物80-a(20mg，0.037mmol)和s-哌啶-2-甲酸(7mg，0.054mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入氰基硼氢化钠(5mg,0.075mmol)，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在60℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温。减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得80(8mg,收率：30.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝713(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.55-7.41(m,5H),7.37-7.25(m,5H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.72-4.64(m,1H),4.56(s,2H),4.40-4.37(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.28(s,3H),1.88-1.76(m,4H),1.59-1.57(m,1H)ppm
实施例81
(S,E)-1-(2-((2-碘吡啶-4-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物81)
Figure PCTCN2021117066-appb-000188
化合物81-c的合成
将2-碘异烟酸(500mg,2mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，向其中滴加硼烷四氢呋喃溶液(4mL,4mmol)。将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中滴加甲醇(10mL)，然后将反应液在70℃加热搅拌1小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得81-c(280mg,收率：53.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝236(M+H) +.
化合物81-b的合成
将化合物81-c(280mg,1.1mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，向其中缓慢加入氯化亚砜(400mg,3.6mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩后得81-b(342mg,收率：97.0％)，无需纯化直接用于下步反应。LC-MS(ESI):m/z＝254(M+H) +.
化合物81-a的合成
将化合物81-b(57mg，0.2mmol)和化合物4-a(50mg，0.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(54mg,0.39mmol)和碘化钾(214mg,1.3mmol)，将反应液在50℃下加热搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，直接经高效液相制备得81-a(30mg,收率：38.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝600(M+H) +。
化合物81的合成
将化合物81-a(20mg，0.037mmol)和s-哌啶-2-甲酸(7mg，0.054mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入氰基硼氢化钠(5mg,0.075mmol)，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在60℃下加热30分钟。将反应冷却至室温。减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得81(9mg,收率：34.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝713(M+H) +.
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.55-7.41(m,5H),7.37-7.25(m,5H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(s,2H),4.62-4.56(m,3H),4.45-4.42(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.01-2.97(m,1H),2.28(s,3H),1.89-1.71(m,4H),1.65-1.55(m,1H)ppm
实施例82
(S,E)-1-(2-((5-碘吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物82)
Figure PCTCN2021117066-appb-000189
化合物82-c的合成
将5-碘烟酸(250mg，1mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，逐滴加入硼烷四氢呋喃溶液(3ml，3mmol)，将反应液在室温搅拌16小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中滴加甲醇(10mL)，然后将反应液在70℃加热搅拌1小时，将反应液冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，有机相依次用水(10mL×3)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品化合物82-c(141mg，收率：59.7％)，无需纯化直接用于下步反应。LC-MS(ESI):m/z＝236.0[M+H] +.
化合物82-b的合成
将化合物82-c(141mg，0.6mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，向其中缓慢加入氯化亚砜(214mg，1.8mmol)。将反应液在常温下搅拌2小时。减压浓缩后得82-b(146mg，96.2％)，无需纯化直接用于下步反应。
化合物82-a的合成
将化合物82-b(43mg，0.170mmol)和化合物4-a(50mg，0.131mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，加入碳酸钠(41.7mg，0.393mmol)和碘化钾(65.2mg，0.393mmol)，反应液在80℃条件下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机相依次用水(10mL×3)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚＝100％)得82-a(48.8mg，收率：62.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝600.0[M+H] +.
化合物82的合成
将化合物82-a(48.8mg，0.082mmol)和s-哌啶-2-甲酸(21.2mg，0.164mmol)溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶液(10mL，1:1in v:v)中，加入冰醋酸(9.8mg，0.164mmol)、 氰基硼氢化钠(25.8mg，0.41mmol)，反应液用氮气置换三次除去体系里面的氧气，然后在60℃下加热30分钟。将反应冷却至室温。减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得82(16.4mg，收率：28.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝713.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ:8.81(s,1H),8.73(s,1H),8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.62-7.53(m,3H),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.26(m,5H),7.20(m,1H),5.43(s,2H),4.56-4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.42-4.39(d,J＝12.8Hz,1H),3.60(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.31(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.87-1.28(m,6H)ppm
实施例83
(S，E)-1-(2-(4-氟丁氧基)-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶2-羧酸(化合物83)
Figure PCTCN2021117066-appb-000190
化合物83-a的合成
将化合物75-b(200mg，0.609mmol)和1-溴-4-氟丁烷(141.7mg，0.914mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(252.5mg，1.827mmol)。将反应液在60℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后得83-a(180mg，收率：73.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝403.0[M+H] + .
化合物83的合成
将化合物83-a(180mg，0.447mmol)和s-哌啶-2-甲酸(115.5mg，0.894mmol)溶解在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(53.7mg，0.894mmol)，将反应液在60℃下加热搅拌3小时，然后加入氰基硼氢化钠(140.5mg，2.235mmol)搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得83(61.9mg，收率：26.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝516.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.61-7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.40(m,3H),7.36-7.21(m,7H),7.15-7.13(d,J＝7.2Hz,1H),4.61-4.58(t,J＝5.6Hz,1H),4.49-4.46(t,J＝5.6Hz,2H),4.34-4.31(d,J＝12.4Hz,1H),4.22-4.19(t,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.54(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.40(s,3H),2.28(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.04-1.55(m,9H)ppm.
实施例84
(S，E)-1-(2-(3-氟代丙氧基)-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶2-羧酸(化合物84)
Figure PCTCN2021117066-appb-000191
化合物84-a的合成
将化合物75-b(200mg，0.609mmol)和1-溴-3-氟丁烷(128.9mg，0.914mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(252.5mg，1.827mmol)。将反应液在60℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后得84-a(200mg，收率：84.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝389.0[M+H] +；
化合物84的合成
将化合物84-a(200mg，0.515mmol)和s-哌啶-2-甲酸(133mg，1.03mmol)溶解在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入冰醋酸(61.9mg，1.03mmol)，在60℃下加热搅拌3小时，然后加入氰基硼氢化钠(161.8mg，2.575mmol)搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将剩余物经高效液相制备得84(60.5mg，收率：23.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝502.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.61-7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.36-7.21(m,7H),7.15-7.13(d,J＝7.2Hz,1H),4.77-4.74(t,J＝5.6Hz,1H),4.65-4.62(t,J＝5.6Hz,2H),4.52-4.49(d,J＝12.8Hz,1H),4.32-4.27(m,3H),3.54-3.52(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.41(s,3H),2.33-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.26-2.22(m,2H),1.94-1.55(m,5H)ppm.
实施例85
(S,E)-1-(2-(4-氟丁氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物85)
Figure PCTCN2021117066-appb-000192
化合物85-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(50mg，0.091mmol)和1-溴-4-氟丁烷(21mg，0.136mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(37.3mg，0.273mmol)，将反应液在60℃条件下搅拌16小时。将反应冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后得85-a(37mg，收率：65.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝626.0[M+H] +.
化合物85的合成
将化合物85-a(37mg，0.059mmol)溶解在盐酸/二氧六环的溶液(4.0M，10mL)中，将反应液在室温下搅拌16小时，减压浓缩，将剩余物经prep-HPLC纯化得到85(17.1mg，收率：51.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝570.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.94(s,1H),7.64-7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.37-7.26(m,5H),7.19-7.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.62-4.59(t,J＝5.6Hz,1H),4.57-4.54(d,J＝13.2Hz,1H),4.50-4.47(t,J＝5.6Hz,1H),4.40-4.32(m,3H),3.58-3.56(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.30(s,3H),2.24-2.23(m,1H),2.07-1.57(m,9H)ppm.
实施例86
(S,E)-1-(2-(3-氟丙氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物86)
Figure PCTCN2021117066-appb-000193
化合物86-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(50mg，0.091mmol)和1-溴-3-氟丙烷(19.2mg，0.136mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(37.3mg，0.273mmol)，将反应液在60℃下搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后得86-a(47mg，收率：84.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝612.0[M+H] +.
化合物86的合成
将化合物86-a(47mg，0.077mmol)溶解在盐酸/二氧六环的溶液(4.0M，10mL)中，反应液在室温下搅拌16小时，减压浓缩，将剩余物经高效液相纯化得86(19.2mg，收率：45.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝556.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.92(s,1H),7.65-7.61(d,J＝16.4Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.37-7.26(m,5H),7.19-7.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.78-4.75(t,J＝5.6Hz,1H),4.66-4.64(t,J＝5.2Hz,1H),4.60-4.57(d,J＝12.8Hz,1H),4.44-4.35(m,3H),3.56-3.52(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.30(s,3H),2.28-2.24(m,2H),1.89-1.56(m,5H)ppm.
实施例87
(S,E)-1-(2-(2-氟乙氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物87)
Figure PCTCN2021117066-appb-000194
化合物87-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(50mg，0.091mmol)和1-溴-2-氟乙烷(17.3mg，0.136mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(37.3mg，0.273mmol)，将反应液在60℃条件下搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后得87-a(27mg，收率：50.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝598.0[M+H] +.
化合物87的合成
将化合物87-a(47mg，0.077mmol)溶解在盐酸/二氧六环的溶液(4.0M，10mL)中，反应液在室温下搅拌16小时，减压浓缩，将剩余物经高效液相纯化得87(14.7mg，收率：60.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝542.0[M+H] +；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),7.66-7.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.31(m,4H),7.23-7.18(m,2H),4.88-4.86(s,1H),4.76-4.74(s,1H),4.54-4.53(s,1H),4.47-4.46(s,1H),3.82-3.79(d,J＝14.8Hz,1H),3.71-3.67(d,J＝14.8Hz,1H),3.22-3.20(m,1H),2.93-2.91(s,1H),2.29(s,4H),1.81-1.77(m,2H),1.50-1.41(m, 4H)ppm.
实施例88
(S,E)-1-(2-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物88)
Figure PCTCN2021117066-appb-000195
化合物88-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(100mg，0.181mmol)和氯化氢3-(溴甲基)-5-氟吡啶(34.44mg，0.181mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(75.16mg，0.544mmol)，将反应液在60℃条件下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)后得88-a(119mg，收率：99.35％)。LC-MS(ESI):m/z＝661.0[M+H] +.
化合物88的合成
将化合物88-a(119mg，0.180mmol)溶解在盐酸/二氧六环的溶液(4.0M，10mL)中，反应液在室温下搅拌12小时，减压浓缩，将剩余物经高效液相纯化得88(43.89mg，收率：40.31％)。LC-MS(ESI):m/z＝605.0[M+H] +.
实施例89
(S,E)-1-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基))苄基)哌啶-2-羧酸(化合物89)
Figure PCTCN2021117066-appb-000196
化合物89-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(100mg，0.181mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(34.21mg，0.181mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(75.16mg，0.544mmol)，将 反应液在60℃条件下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)后得89-a(118mg，收率：98.81％)。LC-MS(ESI):m/z＝660.0[M+H] +.
化合物89的合成
将化合物89-a(118mg，0.179mmol)溶解在盐酸/二氧六环的溶液(4.0M，10mL)中，反应液在室温下搅拌12小时，减压浓缩，将剩余物经高效液相纯化得89(45.48mg，收率：42.12％)。LC-MS(ESI):m/z＝604.0[M+H] +.
实施例90
(S,E)-1-(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物90)
Figure PCTCN2021117066-appb-000197
化合物90-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(55.1mg，0.1mmol)和3-(氯甲基)吡啶(25.51mg，0.2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(69.0mg，0.5mmol)，将反应液在50℃条件下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)后得90-a(50mg，收率：77.01％)。LC-MS(ESI):m/z＝642.2[M+H] +.
化合物90的合成
将化合物叔丁基(S,E)-1-(4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙烯基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸酯(50mg,0.078mm0l)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5.0mL)，反应液在室温下搅拌12小时，减压浓缩，将剩余物经高效液相纯化得90(45.64mg，收率：48.20％)。LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H] +.
1H-NMR(CD 3OD-d 4)δ：8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.61-7.55(m,3H),7.61-7.55(m,3H),7.47-7.44(m,2H),7.40-7.29(m,5H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.58(d,J＝12.8Hz,1H),4.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),3.43- 3.38(m,3H),3.01-2.95(m,1H),2.32(s,3H),2.30-2.24(m,1H),1.81-1.54(m,5H)ppm.
实施例91
(S,E)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物91)
Figure PCTCN2021117066-appb-000198
化合物91-a的合成
将叔丁基(S，E)-1-(2-羟基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸盐(55.1mg，0.1mmol)和氯化氢5-(氯甲基)烟腈(37.81mg，0.2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(69mg，0.5mmol)，将反应液在50℃条件下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯(3mL)稀释，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL)洗涤。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将剩余物经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)后得91-a(110mg，收率：82.36％)。LC-MS(ESI):m/z＝667.2[M+H] +.
化合物91的合成
将化合物叔丁基(S，E)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸酯(110mg,0.165mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5.0mL)，反应液在室温下搅拌12小时，减压浓缩，将剩余物经高效液相纯化得91(58.7mg，收率：58.26％)。LC-MS(ESI):m/z＝612.4[M+H] +.
1H-NMR(CD 3OD-d 4)δ:9.04(s,1H),8.95(s,1H),8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.67(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.40-7.29(m,5H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.60(d,J＝12.8Hz,1H),4.44(d,J＝12.8Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.24(m,1H),1.89-1.54(m,5H)ppm.
效果实施例1 均相时间分辨荧光法
采用均相时间分辨荧光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence,HTRF)结合试验来检测本发明的化合物对PD-1/PD-L1的结合能力。
购买来的试剂盒(CisBio，#64CUS000C-1)中包含有PD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等实验所需的试剂。
实验步骤
1.将化合物用100％DMSO配置成浓度梯度为3倍的10个浓度。
2.将化合物的DMSO溶液加入到稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)中，混合均匀后转移到96孔板中。
3.将PD-L1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中。
4.将PD-1用稀释缓冲溶液(Dilute Buffer)稀释，然后加入到上述96孔板中，并在室温下培养30分钟。
5.将一份anti-tag1-Eu和一份Anti-tag2-XL665加入到检测缓冲溶液(Detection Buffer)中，混合均匀后转移到上述96孔板中。
6.此96孔板中的混合液在室温下培养1到24小时。
7.用Envision读取HTRF数值。
实验结果
本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下表1所示：
表1本发明部分化合物对PD-1/PD-L1结合的IC 50值
化合物 IC 50(μM) 化合物 IC 50(μM)
1 0.0102 2 0.0263
3 0.0871 4 0.0107
5 0.0065 6 0.0016
7 0.0019 8 0.0016
9 0.0258 10 0.0042
11 0.0101 12 0.0034
13 0.0460 14 0.0852
15 0.0021 16 0.0145
17 0.0044 18 0.0222
19 0.0062 20 0.0037
21 0.0576 22 0.0114
23 0.1857 24 0.0068
25 0.0091 26 0.0047
27 0.0572 28 0.1348
29 0.0620 30 0.0077
31 1.1605 35 1.1471
38 0.298 39 0.1725
40 1.437 41 0.2814
42 0.7058 43 0.0839
44 0.2653 48 0.008
49 0.0186 50 0.1413
51 0.0022 54 0.160
55 0.0295 57 0.0044
58 0.0068 59 0.0089
33 >10 34 >10
36 >10 37 >10
45 >10 46 >10
47 >10 52 >10
60 0.00059 61 0.00073
62 0.00742 63 0.03053
64 0.02946 65 0.04802
66 0.04167 67 0.01279
68 0.169 69 0.2603
70 0.00931 71 0.00068
72 0.0020 73 0.00399
74 0.00709 75 0.02839
77 0.00591 78 0.06553
79 0.00531 80 0.00397
81 0.00213 82 0.00185
83 0.00699 84 0.00803
85 0.00434 86 0.00358
87 0.00280    
效果实施例2 小鼠药代动力学研究
试剂：乙腈、甲酸、甲醇(HPLC级)均购自Sigma-Aldrich公司(美国)，纯水购自杭州娃哈哈集团有限公司(中国杭州)。其他化学试剂均为分析纯。
试验仪器：液质联用仪(UPLC-MS/MS，由AB SCIEX TRIPLE QUAD 6500三重四 极杆质谱仪，Shimadzu高效液相系统组成。采用Analyst 1.6.2数据采集和处理系统)。
其他仪器：梅特勒电子天平Mettler-ToledoXP26和XS60025(美国)；Thermo Fisher–70℃超低温冰箱(美国)；Thermo HERAEUS Multifuge X3R低温冷冻离心机(德国)；IKA VIBRAX VXR basic振荡器(德国)；IKA分散机(德国)；新芝SCIENTZ-48L冷冻型高通量组织研磨器(中国宁波)等。
试验动物：CD1雄性小鼠6只，给药前29-30g，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司，动物合格证号为SCXK(SH)2017-0012 20170012001403。试验前，动物应至少饲养3天以适应环境。整个试验中，动物自由进食和饮水。
实验步骤：
1)母液的配制：称取一定量的受试药物置于干净样品瓶中，加入二甲亚砜，充分涡旋1分钟，超声处理5分钟，得到4mg/mL的溶液。
静脉给药的药物配制：吸取一定量的上述溶液置于干净样品瓶中，加入聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯，充分涡旋1分钟，加入生理盐水，继续涡旋1分钟，得到4mg/mL的溶液A。
口服给药的药物配制：称取一定量的受试药物置于干净样品瓶中，加入预先配好的溶媒“10％(w/v)聚氧乙烯40氢化蓖麻+20％(w/v)磺丁基醚β-环糊精+70％水”，充分涡旋1分钟，磁力搅拌20-25分钟，超声处理10分钟，得到1mg/mL的溶液B。
2)静脉给药：3只小鼠通过尾静脉注射2mg/kg(5mL/kg)的溶液A。
口服给药：3只小鼠通过灌胃的给到10mg/kg(10mL/kg)的溶液B。
3)血浆样品采集与储存：根据预定时间点(5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时)，自小鼠眼眶静脉丛采集血样。25μL血液置于EDTA-K2抗凝管中(置于湿冰上)，20μL血液立即用60μL水稀释充分涡旋直至混合均匀。血浆置于-70℃冰箱长期保存直至样品分析。
4)血浆样品的分析：25μL血浆样品，加200μL乙腈(含100ng/mL内标)，涡旋10分钟，5800rpm离心10分钟。取70μL上清液至96孔进样板。1μL血浆样品进行LC-MS/MS检测。
5)根据检测结果计算出药代动力学参数。
实验结果
本发明部分化合物及其对照化合物通过以上的试验可得出某些药代动力学参数，结果如下表2所示：
表2：本发明部分化合物及其对照化合物的动力学参数
Figure PCTCN2021117066-appb-000199
由表2可知：与对照化合物相比，本发明的化合物在小鼠体内药代动力学研究中具有非常明显的更高的药物峰值浓度、更大的药时曲线下面积和更好的口服生物利用度。

Claims (21)

  1. 一种如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100001
    其中：
    R 1为氰基、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基、卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基；
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14独立地为H或氘；
    R 2为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基；
    R A-1和R A-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100002
    R A-1-1为C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；R A-1-2和R A-1-3独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R A-1-1-1为氘、羟基或COOR A-1-1-2；
    R 4和R 5独立地为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；
    R B-1和R B-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 6-C 10芳基、被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元杂芳基、被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100003
    所述杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；
    R B-1-3和R B-1-4独立地为氰基、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基；
    R B-1-1和R B-1-2独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R B-1-1-1为氘、羟基或COOR B-1-1-5；
    或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的碳杂环或被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个，所述R B-1-1-2为氘、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基、COOR B- 1-1-6或C 1-C 4酰胺基；
    R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
    R 7、R 8、R 9、R 10和R 11独立地为H或氘；
    R 15和R 16独立地为H、氘或卤素。
  2. 如权利要求1所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，R B- 1和R B-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100004
  3. 如权利要求1-2中至少一项所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物为如式I所示的芳香乙烯类化合物：
    Figure PCTCN2021117066-appb-100005
    其中：
    R 1为氰基、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14独立地为H或氘；
    R 2为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基；
    R A-1和R A-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100006
    R A-1-1为C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的 C 1-C 4烷基；R A-1-2和R A-1-3独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R A-1-1-1为氘、羟基或COOR A-1-1-2；
    R 4和R 5独立地为羟基、卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；
    R B-1和R B-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100007
    R B-1-1和R B-1-2独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R B-1-1-1为氘、羟基或COOR B-1-1-5；
    或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的碳杂环或被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个，所述R B-1-1-2为氘、C 1-C 4烷基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基、COOR B- 1-1-6或C 1-C 4酰胺基；
    R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
    R 7、R 8、R 9、R 10和R 11独立地为H或氘。
  4. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，当R 1为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 1为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷基；
    和/或，当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 1为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 1为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2为被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2为被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R A-1相同或不同，所述的多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R 2为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基；
    和/或，当R 2为被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基；
    和/或，当R 2为被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基时，每个R A-2相同或不同，所述的多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R A-1和R A-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R A-1和R A-2独立地为C 1-C 4烷氧基时，所述C 1-C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；
    和/或，当R A-1和R A-2独立地为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基；
    和/或，当R A-1-1为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R A-1-1为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷基；
    和/或，当R A-1-2和R A-1-3独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R A-1-2和R A-1-3独立地为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R A-1-2和R A-1-3独立地为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R A-1-1-1相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R 4和R 5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 4和R 5独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R B-1为相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R 4和R 5独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷 氧基为C 1-C 4烷氧基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基时，每个R B-2相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基为苯基；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基为苯基；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基时，每个R B- 1-3相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B-2为独立地为3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基为5-7元杂芳基；
    和/或，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，当R B-1和R B-2为独立地为3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基的杂原子选自N，杂原子数为1个；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基为5-7元杂芳基；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基时，所述3-12元杂芳基的杂原子选自N，杂原子数为1个；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基时，每个R B-1-4相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R B-1-3和R B-1-4独立地为卤素，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为C 1-C 4烷氧基，所述C 1-C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基；
    和/或，当R B-1-1和R B-1-2独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R B-1-1和R B-1-2独立地为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R B-1-1和R B-1-2独立地为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，每个R B-1-1-1相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成一个5-7元的碳杂环时，所 述碳杂环中，杂原子独立地为N和/或O；
    和/或，当R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子数为1个或2个；
    和/或，当R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子为N和/或O；
    和/或，当R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环时，所述碳杂环中，杂原子数为1个或2个；
    和/或，当R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环时，每个R B-1-1-2相同或不同，所述多个为2个、3个、4个或5个；
    和/或，当所述R B-1-1-2为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当所述R B-1-1-2为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷基；
    和/或，当所述R B-1-1-2为C 1-C 4酰胺基时，所述C 1-C 4酰胺基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100008
    R B-1-1- 3和R B-1-1-4独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，当R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R 15和R 16独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
  5. 如权利要求4所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，当R 1为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 1为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基；例如三氘甲基；
    和/或，当R 1为卤素时，所述卤素为氯；
    和/或，当R 1为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述卤素为氟；
    当R 1为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 2为卤素时，所述卤素为氯；
    和/或，当R 2为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 2为被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 2为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；例如甲氧基；
    和/或，当R 2为被一个或多个R A-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；
    和/或，当R A-1和R A-2独立地为卤素时，所述卤素为氟；
    和/或，当R A-1和R A-2独立地为C 1-C 4烷氧基时，所述C 1-C 4烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R A-1和R A-2独立地为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基为一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基；
    和/或，当R A-1-1为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R A-1-1为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，例如三氘甲基；
    和/或，当R A-1-2和R A-1-3独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R A-1-2和R A-1-3独立地为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为卤素时，所述卤素为氯；
    和/或，当R 4和R 5独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，例如甲氧基；
    和/或，当R 4和R 5独立地为被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为卤素时，所述卤素为氟；
    和/或，当R B-1-3和R B-1-4独立地为卤素，所述卤素为氟或碘；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为C 1-C 4烷氧基，所述C 1-C 4烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R B-1和R B-2为独立地为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基为一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基；
    和/或，当R B-1-1和R B-1-2独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R B-1-1和R B-1-2独立地为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当所述R B-1-1-2为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当所述R B-1-1-2为被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基时，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，例如三氘甲基；
    和/或，当所述R B-1-1-2为C 1-C 4酰胺基时，所述C 1-C 4酰胺基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100009
    R B-1-1- 3和R B-1-1-4独立地为H、氘、C 1-C 4烷基或被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷基为三氘甲基；
    和/或，当R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为C 1-C 4烷基时，所述C 1-C 4烷基为甲基；
    和/或，当R 15和R 16独立地为卤素时，所述卤素为氟或溴。
  6. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14独立地为H；
    和/或，R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物中，R A-1和R A-2独立地为羟基、卤素、氰基、C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100010
    和/或，R A-1-1为C 1-C 4烷基；
    和/或，R A-1-2和R A-1-3独立地为H或被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为H或C 1-C 4烷基；
    和/或，所述被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100011
    Figure PCTCN2021117066-appb-100012
    和/或，R 4和R 5独立地为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；
    和/或，R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 6-C 10芳基、被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元杂芳基、被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 4烷氧基、
    Figure PCTCN2021117066-appb-100013
    和/或，R B-1-3和R B-1-4独立地为氰基或卤素；
    和/或，R B-1-1和R B-1-2独立地为H或被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环；
    和/或，所述被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100014
    Figure PCTCN2021117066-appb-100015
    和/或，R B-1-1-2为C 1-C 4烷基、COOR B-1-1-6或C 1-C 4酰胺基；
    和/或，所述碳杂环为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100016
    和/或，R 15和R 16中至少有一个为H或氘。
  7. 如权利要求6所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，R 2为卤素或C 1-C 4烷基；
    和/或，R A-1为卤素或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100017
    和/或，R A-1-2和R A-1-3中的一个为H，另一个为被一个或多个R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6独立地为H；
    和/或，R B-1为羟基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基、或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100018
    和/或，R B-2为氘、氰基、羟基、C 6-C 10芳基、被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元杂芳基、被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基或C 1-C 4烷氧基；
    和/或，所述被一个或多个R B-1-3取代的C 6-C 10芳基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100019
    Figure PCTCN2021117066-appb-100020
    和/或，所述被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100021
    和/或，所述被一个或多个R B-1-4取代的3-12元杂芳基为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100022
    Figure PCTCN2021117066-appb-100023
    和/或，R B-1-1和R B-1-2中的一个为H，另一个为被一个或多个R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；或者，R B-1-1、R B-1-2和与它们连接的氮原子共同形成5-7元的被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环；
    和/或，R B-1-1-2为甲基、羧基或-CONH 2；
    和/或，所述被一个或多个R B-1-1-2取代的碳杂环为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100024
    Figure PCTCN2021117066-appb-100025
    和/或，R 4为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100026
    和/或，R 5为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100027
    和/或，R 15为H或氘；R 16为H、氘或卤素。
  8. 如权利要求7所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，R B- 1为羟基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100028
    和/或，
    Figure PCTCN2021117066-appb-100029
    为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100030
    和/或，
    Figure PCTCN2021117066-appb-100031
    为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100032
    Figure PCTCN2021117066-appb-100033
  9. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，R 15为氘或卤素；
    和/或，R 16为氘或卤素。
  10. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯类化合物选自以下任一方案，
    方案一：R 2为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100034
    R 4和R 5独立地为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B- 1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100035
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；
    方案二：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100036
    R 5为卤素、羟基、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100037
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；
    方案三：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100038
    R 5为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100039
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；
    方案四：R 2为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100040
    R 4和R 5独立地为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B- 1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100041
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；R 15和R 16中至少有一个为H或氘；
    方案五：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素； R 4为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100042
    R 5为卤素、羟基、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100043
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；R 15和R 16中至少有一个为H或氘；
    方案六：R 2为卤素、C 1-C 4烷基或被一个或多个R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1为卤素；R 4为卤素、C 1-C 4烷基、被一个或多个R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2为独立地为氘、羟基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-C 2烷氧基或
    Figure PCTCN2021117066-appb-100044
    R 5为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100045
    R 3、R 6、R 12、R 13和R 14为H；R 15和R 16中至少有一个为H或氘。
  11. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I-0所示的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为氰基、CH 3、CD 3、Cl、CH 2F、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基；
    和/或，
    Figure PCTCN2021117066-appb-100046
    为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100047
    Figure PCTCN2021117066-appb-100048
    Figure PCTCN2021117066-appb-100049
    Figure PCTCN2021117066-appb-100050
    Figure PCTCN2021117066-appb-100051
    和/或，R 15和R 16独立地为H、氘、Br或F。
  12. 如下任一芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物，或它们的药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021117066-appb-100052
    Figure PCTCN2021117066-appb-100053
    Figure PCTCN2021117066-appb-100054
    Figure PCTCN2021117066-appb-100055
    Figure PCTCN2021117066-appb-100056
    Figure PCTCN2021117066-appb-100057
    Figure PCTCN2021117066-appb-100058
    Figure PCTCN2021117066-appb-100059
  13. 如权利要求1～12中至少一项所述的芳香乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下方法1、方法2、方法3、方法4、方法5或方法6：
    方法1包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-a-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100060
    方法1中，R 4为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100061
    R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如权利要求1～12中至少一项所述；
    方法2包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-b-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100062
    方法2中，R 4为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100063
    R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如权利要求1～12中至少一项所述，X 1为卤素；
    方法3包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-c-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100064
    方法3中，R 5为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100065
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如权利要求1～12中至少一项所述；
    方法4包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-d-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100066
    方法4中，R 5为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100067
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定义如权利要求1～12中至少一项所述，X 2为卤素；
    方法5包括以下步骤：溶剂中，在还原剂作用下，如式II-e-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物进行如下所示的还原胺化反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100068
    方法5中，R 2为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100069
    R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R A-1-1和R A-1-2的定义如权利要求1～12中至少一项所述；
    方法6包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式II-f-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I-0所示的芳香乙烯类化合物，即可；
    Figure PCTCN2021117066-appb-100070
    方法6中，R 2为
    Figure PCTCN2021117066-appb-100071
    R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、 R 13、R 14、R 15、R 16、R A-1-1和R A-1-2的定义如权利要求1～12中至少一项所述，X 3为卤素。
  14. 如II-a-0、II-b-0、II-c-0、II-d-0、II-e-0或II-f-0所示的化合物，
    Figure PCTCN2021117066-appb-100072
    上述通式化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16的定义如权利要求1～12中至少一项所述，X 1、X 2和X 3独立地为卤素。
  15. 如下任一化合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2021117066-appb-100073
    Figure PCTCN2021117066-appb-100074
    Figure PCTCN2021117066-appb-100075
    Figure PCTCN2021117066-appb-100076
    Figure PCTCN2021117066-appb-100077
    Figure PCTCN2021117066-appb-100078
  16. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1～12中至少一项所述的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们药学上可接受的盐，以及药用辅料；
    和/或，所述药物组合物包括如权利要求1～10中至少一项所述的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们药学上可接受的盐，以及至少一种其他药物；其中所述其他药物为化疗药物或靶向药物。
  17. 如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述靶向药物为COX-2抑制剂、DPP4抑制剂、CSF-1α抑制剂和A2a拮抗剂中的一种或多种。
  18. 如权利要求1～12中至少一项所述的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们药学上可接受的盐，或、如权利要求16或17所述的药物组合物在制备PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂中的应用。
  19. 如权利要求1～12中至少一项所述的芳香乙烯类化合物、其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体或其同位素衍生物、或它们药学上可接受的盐，或、如权利要求16或17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
  20. 如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病为癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病或其相关疾病。
  21. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、血液肿瘤、淋巴瘤、头颈癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种；
    和/或，所述感染性疾病为细菌感染和/或病毒感染；
    和/或，所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、系统性血管炎和复发性多软骨炎中的一种或多种。
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