CN109956898A - 免疫调节剂及其制法与医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种免疫调节剂及其制法和作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的应用。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

免疫调节剂及其制法与医药上的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种免疫调节剂及其制法和作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。
T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of Hematology&Oncology 2013，6：74)。
阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RD Harvey，Clinical Pharmacology&Therapeutics(2014)；96 2，214-223)。
程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，Clinical Immunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。
国际申请报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。
此外，国际申请还报道过能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。
然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本发明提供1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为PD-1/PD-L1抑制剂的化合物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
式中，
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；
A1为N或CR5；A2为N或CR6；A3为N或CR7；A4为N或CR8；
X为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
W为C6-10芳基(如苯环)、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环W1、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环W2、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环W3、3至7元饱和或部分不饱和单环W4、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元饱和或部分不饱和双杂环W5、或8至10元饱和或部分不饱和双环W6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素(优选为F或Cl)、-NRa0Rb0、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-CHO、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)C6-10芳基(优选为-C(O)C6芳基，如-C(O)-苯基)、C6-10芳基(优选为C6芳基，如苯基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)或叔丁氧羰基；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；
R9、R10各自独立地为氢、羟基、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
Ra为或C3-8环烷基，Rb为氢或C1-8烷基；或者Ra、Rb与相邻氮原子连接形成5至6元饱和单杂环B；
其中Ra1、Rb1各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-8烷基；
R0为C1-8烷基、羟基、羧基、乙酰胺基、吡咯酮基、-(O-(CH2)2)m-NH2；
n为2或3；m为1、2或3；
所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、烯基、炔基、芳基、W1、W2、W3、W4、W5、W6为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。
在另一优选例中，X为一个键。
在另一优选例中，所述单杂环B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。
在另一优选例中，所述单杂环B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷基。
在另一优选例中，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为N。
在另一优选例中，A1为CR5；A2为CR6；A3为CR7；A4为CR8。
在另一优选例中，W为苯环，所述苯环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立地为氢、CN、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立地为氢、CN、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、F、Cl、Br、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基。
在另一优选例中，R1为氢、CN、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；R2、R3为氢；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、CN、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。
在另一优选例中，所述取代基中的C6-10芳基(优选苯基)为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R5、R7各自独立地为氢、CN、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；R6、R8为氢；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、苯基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；其中所述苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R5、R7各自独立地为氢、CN、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)或C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)；R6、R8为氢；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、苯基、F、Cl、Br、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基；其中所述苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、F、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，R5为氢、CN、F、Cl或C1-3烷基；R7为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R6、R8为氢；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷氧基、苯基、C3-6环烷基；其中所述苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素(优选为F或Cl)、C1-3烷氧基、C3-6环烷基。
在另一优选例中，R9、R10为氢。
在另一优选例中，Ra、Rb与相邻氮原子连接形成的5至6元饱和单杂环B选自：四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1,1-二氧化物；所述单杂环B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷基。
在另一优选例中，Ra、Rb与相邻氮原子连接形成的5至6元饱和单杂环B选自以下结构：
在另一优选例中，选自：
在另一优选例中，W1选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在另一优选例中，W1选自：
上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自AI组的取代基所取代。
在另一优选例中，AI组的取代基为：卤素、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C3-8环烷基(优选为卤代C3-6环烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基，更优选为羟基取代的C1-3烷基)、羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、NRa0Rb0、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为4至6元饱和单杂环；p、q各自独立地为1、2或3；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，AI组取代基中的4至6元饱和单杂环选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
在另一优选例中，AI组取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，AI组的取代基为氟、氯、溴、羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、-O(CH2)pOC1-3烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-3烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、一氯乙基、二氯甲基、1,2-二氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氯环丙基、二氯环丙基、三氯环丙基、一氟环丙基、二氟环丙基、三氟环丙基、NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、苯基、吡啶基或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；p为1、2或3；q为1；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基取代的C1-3烷基。
在另一优选例中，W2选自：苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环、酞嗪环。
在另一优选例中，W3选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
在另一优选例中，W4选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己烷、环己二烯环、环庚烷、环庚三稀环。
在另一优选例中，W5选自：四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(II)所示化合物：
式中，
Z4为N或CR4；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-10芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、-CONRa0Rb0或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；
Rw1、Rw2、Rw3、Rw4、Rw5各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；或者Rw1、Rw2与相邻苯环上的碳原子连接形成5至6元饱和单杂环A；
Ra为或C3-8环烷基，Rb为氢或C1-8烷基；或者Ra、Rb与相邻氮原子连接形成5至6元饱和单杂环B；
其中Ra1、Rb1各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-8烷基；
R0为C1-8烷基、羟基、羧基、乙酰胺基、吡咯酮基、-(O-(CH2)2)m-NH2；
n为2或3；m为1、2或3；
所述烷基、烷氧基、环烷基、单杂环A、单杂环B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷基。
在另一优选例中，Z4为N。
在另一优选例中，单杂环A选自：四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃或为结构其中p为1、2或3。
在另一优选例中，单杂环B选自：四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1,1-二氧化物。
在另一优选例中，Rw1、Rw2、Rw3、Rw4、Rw5各自独立地为氢、卤素、C1-8烷基。
在另一优选例中，R1为氰基。
在另一优选例中，R6、R8各自独立地为氢。
在另一优选例中，R6、R7、R8各自独立地为氢。
在另一优选例中，R5为氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在另一优选例中，R5为氢、氟、氯、三氟甲基或甲氧基。
在另一优选例中，R2、R3为氢。
在另一优选例中，选自：
在另一优选例中，选自：
在另一优选例中，所述化合物选自表A。
在另一优选例中，表A的化合物包括：
在另一优选例中，所述化合物选自表B。
在另一优选例中，表B的化合物包括：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及至少一种其他药剂，其中所述其他药剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为治疗癌症或感染性疾病的药物。
在另一优选例中，所述癌症选自：骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
在另一优选例中，所述感染性疾病是细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
本发明第五方面提供了一种调节受治疗者中由PD-1信号传导通路介导的免疫应答的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
本发明第六方面提供了一种抑制受治疗者中肿瘤细胞生长和/或迁移的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自于以下的癌症：乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自由以下各项组成的列表中的癌症：骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
本发明第七方面提供了一种治疗受治疗者感染性疾病的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
本发明第八方面提供了一种治疗受治疗者中细菌、病毒和真菌感染方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，感染性疾病包括但不限于HIV、流感、疱疹、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、由肝炎病毒(A、B、&C)导致的致病感染、疱疹病毒(例如、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、和CMV、EB(Epstein Barr)病毒)、腺病毒、流感病毒、虫媒病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒脑炎病毒、细菌衣原体导致的致病感染、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和conococci、克雷白氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团杆菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、细螺旋体病、和莱姆病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母(白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母(krusei)、光滑假丝酵母(glabrata)、热带假丝酵母(tropicalis)等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉属(毛霉菌、腐化米霉菌、根霉(rhizophus))、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，和由以下寄生虫导致的致病感染：痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、福纳氏虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫(Acanthamoeba sp.)、吸吮贾第虫(Girdia lambia)、隐孢子虫(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、果氏巴贝虫(Babesia microti)、布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)、克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)、多氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、鼠弓浆虫(Toxoplasma gondi)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类免疫调节剂，特别是对PPI-HTRF等酶具有较高的抑制活性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗肿瘤的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，优选为C1-8烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，定义类似；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，优选为C3-6环烷基，定义类似；。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“C2-10烯基”指具有2-10个(较佳地2-6个)碳原子的直链或支链的具有碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基。例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
如本文所用，“C2-10炔基”指具有2-10个(较佳地2-6个)碳原子的直链和支链的具有碳碳三键的不饱和脂族烃基。例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，优选为双螺环。更优选为优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：
如本文所用，“螺杂环”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺杂环分为双螺杂环或多螺杂环，优选双螺杂环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。例如：
如本文所用，“桥环”是指共用两个或两个以上碳原子的多环基团，共用的碳原子称为桥头碳，两个桥头碳之间可以是碳链，也可以是一个键，称为桥。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥环。例如：
如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥杂环。例如：
如本文所用，“8至10元双环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥环，双环可为饱和全碳双环或部分不饱和的全碳双环，双环的实例包括(但不限于)：
如本文所用，“8至10元双杂环”是指含8至10个环原子的含两个环的桥杂环，其中1、2、3、4或5个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代。双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环等。
如本文所用，“C1-10烷氧基”指-O-(C1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，更优选苯基。除非特别指出，所述芳基(优选苯基和萘基，更优选苯基)包括取代或未取代的芳基，所述芳基为取代的芳基时，芳基上1-3个氢独立地被取代基取代，所述的取代基包括：CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基；较佳地，所述的取代基选自下组：CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-20烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH、-COOH或-CO2H，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：“乙酰胺基”指-NH-C(O)CH3，“吡咯酮基”指
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“3至7元饱和或部分不饱和单环”是指含3至7个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。
如本文所用，“3至7元饱和单杂环”是指3至7元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。
如本文所用，“8至10元饱和或部分不饱和双环”是指含8至10个环原子的饱和的全碳双环或部分不饱和的全碳双环。“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”是指含3至7个环原子且1到3个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代的饱和单环或部分不饱和单环。单杂环的实例包括(但不限于)四氢呋喃环、四氢噻吩环、吡咯烷基环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、吗啉环。
如本文所用，“8至10元饱和或部分不饱和双杂环”是指具有8至10个环原子且1到5个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子所取代的饱和双环或部分不饱和双环。双杂环的实例包括(但不限于)四氢喹啉环、四氢异喹啉环、十氢喹啉环。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的3至7元(或5至6元)饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；表示与其他原子的连接。
除非另有定义，本发明所述的4至6元或5至6元饱和单杂环，或者当本发明所述的4至6元或5至6元饱和单杂环为取代基时，其自身也可以为未取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)或式(Ⅱ)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
本发明提供了式(I-1)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
较佳地，本发明式(I-1)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
方案1:
步骤:将化合物I-1-1与化合物I-1-2在合适的还原剂和有机溶剂存在下进行还原胺化反应。包括催化氢化法(如金属催化氢化、金属络合物催化还原胺化)、硼烷还原法、有机小分子催化的还原胺化、Lenckart反应等。所选用的还原剂包括(但不限于)NaBH4、NaBH3CN、NaB(OAc)3H、NaBH(OEh)3(Eh为2-乙基己酰氧基)、HCOONH4与Pd/C等。
方案2:
步骤1:将化合物I-1-1-1与三氟乙烯基硼酸钾在合适的碱、溶剂和钯催化剂存在下反应，得到化合物I-1-1-2。合适的碱包括(但不限于)氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等。合适的钯催化剂可以是但不限于醋酸钯、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3。
步骤2:将化合物I-1-1-2与化合物I-1-1-3在一定温度下，在合适的溶剂和钯催化和配体存在下反应得化合物I-1-1。合适的钯催化剂可以是但不限于醋酸钯、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3。所用的配体可以是但不限于XantPhos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)、三(邻甲基苯基)磷。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的免疫调节剂，其对PD-1/PD-L1具有高抑制活性，可用作治疗肿瘤的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体1a的制备
步骤1：在4-溴-2-氯-3-甲基吡啶(2g,10mmol)的二氧六环(20ml)/水(6ml)溶液中加入苯硼酸(1.35g,11mmol)，Pd(dppf)2Cl2(366mg,0.5mmol)和碳酸钠(2.12g,20mmol)，混合物在氮气保护下80℃搅拌过夜，LC-MS跟踪至反应结束。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经柱层析纯化得白色固体化合物1a-1(1.82g，产率92％)。MS m/z(ESI):204.1[M+H]+。
步骤2：在1a-1(1.82g,9mmol)的二氧六环(20ml)/水(6ml)溶液中加入三氟乙烯基硼酸钾(3g,22.5mmol)，碳酸钠(2.879g,27mmol)和Pd(dppf)2Cl2(329mg,0.45mmol)，混合物在氮气保护下85℃搅拌4h，LC-MS跟踪至反应结束。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经柱层析纯化得无色油状化合物1a-2(1.42g，产率81％)，MS m/z(ESI):196.1[M+H]+。
步骤3：在化合物1a-2(500mg,2.56mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入4-溴-3-氯苯甲醛(674mg,3.07mmol)，醋酸钯(57mg,0.26mmol)和三(邻甲基苯基)磷(156mg,0.51mmol)，混合物在氮气保护下130℃微波反应1h，LC-MS跟踪至反应结束。反应冷却至室温后用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经柱层析纯化后得黄色固体化合物1a(187mg,产率18％)，MSm/z(ESI):334.1[M+H]+。
中间体2a的制备
步骤1：在肉桂醛(2.64g,20mmol)和氰基乙酰胺(1.85g,22mmol)的DMSO溶液(40ml)中加入叔丁醇钾(8.96g,80mmol)，混合物在室温下搅拌16h，LC-MS跟踪至反应结束。反应液用水(400ml)稀释，加入盐酸溶液(4N,30ml)，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得棕色固体化合物2a-1(1.65g，产率63％)，MS m/z(ESI):197.0[M+H]+。
步骤2：化合物2a-1(1.65g,8.42mmol)的三氯氧磷(20ml)溶液回流3h。反应液冷却至室温后，减压浓缩。剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经柱层析纯化得浅棕色固体化合物2a-2(750mg,产率42％)，MS m/z(ESI):215.0[M+H]+。
步骤3：化合物2a-3的制备方法同化合物1a-2的制备方法。
步骤4：化合物2a的制备方法同化合物1a的制备方法。
中间体3a-36a的制备
中间体化合物如式(II-a)所示，取代基Ar1、R1、R5与R7如下表所示：
制备方法参照中间体1a或2a的制备方法。
中间体1b的制备
以化合物1a-2与1b.1为原料，制备方法参考化合物1a。MS m/z(ESI):315.1[M+H]+。
中间体3b的制备
步骤1：参考中间体1a制备方法的步骤1，得化合物3b-2。MS m/z(ESI):267[M+H]+。
步骤2：化合物3b-2(100mg,0.375mmol)，碘化钠(281mg,1.873mmol)，TMSCl(81mg,0.75mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液在80℃搅拌20h。LC-MS跟踪至反应结束。反应液减压浓缩后经柱层析得化合物3b(63mg,产率47％)，MS m/z(ESI):360[M+H]+。
中间体4b的制备
化合物4b-1(900mg,3.54mmol)和1,1-二氯甲醚(1.21g,10.63mmol)的DCM(20mL)溶液在氩气保护下于0℃逐滴加入TiCl4(2g,10.63mmol)，混合物室温搅拌2h。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机层减压蒸干，残留物经combiflash纯化得白色固体化合物4b(240mg,产率24％)。
中间体5b的制备
制备方法参考化合物4b。
中间体6b的制备
步骤1：化合物6b-1(1.33g,5.1mmol)的CCl4(20ml)溶液在氮气氛围下加入NBS(910mg,5.1mmol)和AIBN(84mg,0.51mmol)，混合物在110℃搅拌24h，LC-MS跟踪至反应结束。反应液冷却后加水淬灭，乙酸乙酯萃取后减压浓缩得粗产品6b-2，不纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):341.4[M+H]+。
步骤2：化合物6b-2(1.94g,5.7mmol)的DMF(20ml)溶液在氮气氛围下加入化合物6b.1(814mg,6.84mmol)和碳酸钾(1.6g,11.4mmol)。混合物在60℃搅拌4h，LC-MS跟踪至反应结束。反应液冷却后加水淬灭，乙酸乙酯萃取后减压浓缩得粗产品6b-3，不纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):380.9[M+H]+。
步骤3：参考化合物1a制备方法的步骤3。MS m/z(ESI):496.1[M+H]+。
中间体7b的制备
步骤1：化合物6b-2(500mg,1.5mmol)的甲醇(20ml)溶液在氮气氛围下于0℃缓慢加入甲醇钠(180mg,4.5mmol)，混合物在40℃搅拌过夜，LC-MS跟踪至反应结束。反应液冷却后加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取后减压浓缩，乙醚纯化后得化合物7b-1。MS m/z(ESI):292.9[M+H]+。
步骤2：化合物7b-1(115mg,0.4mmol)的THF(5ml)溶液冷却至0℃，在氩气保护下加入LiAlH4(30mg,0.8mmol),混合物在0℃搅拌2h，LC-MS跟踪至反应结束。反应液过滤，乙酸乙酯萃取后减压浓缩得粗产品7b-2直接用于下一步反应。
步骤3：化合物7b-2(106mg,0.4mmol)的DCM(8ml)溶液冷却至0℃，在氮气保护下缓慢加入Dess-martin(340mg,0.8mmol),混合物室温搅拌2h，TLC跟踪至反应结束。反应液过滤，乙酸乙酯萃取后减压浓缩，柱层析得白色固体化合物7b。
中间体8b的制备
步骤1：化合物5b(200mg,0.81mmol)的DCM(15ml)溶液冷却至0℃，在氮气保护下加入AlCl3(540mg,4.05mmol),混合物室温搅拌4h。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品8b-1。
中间体9b的制备
以化合物8b和碘乙烷为原料，制备方法参考化合物6b-3的步骤2。
中间体10b的制备
以化合物8b和碘乙烷为原料，制备方法参考化合物6b-3的步骤2。
中间体11b的制备
以化合物8b和碘乙腈为原料，制备方法参考化合物6b-3的步骤2。
实施例1：(E)-N-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)环戊胺(P-1)的制备
在化合物1a(50mg,0.145mmol)的甲醇溶液(4ml)中加入环戊胺(37mg,0.435mmol)和氰基硼氢化钠(27mg,0.435mmol)，混合物85℃搅拌5h，LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩后，经Pre-HPLC纯化后得白色固体P-1(12.3mg,产率14％)，MS m/z(ESI):403.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO d6)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝15.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝15.5Hz,1H),7.41-7.53(m,4H),7.29-7.38(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),3.68(s,2H),2.93-3.03(m,1H),2.33(s,3H),1.57-1.71(m,4H),1.41-1.50(m,2H),1.27-1.39(m,2H).
实施例2：(E)-N-(2-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基氨基)乙基)乙酰胺(P-2)的制备
化合物1a(50mg,0.145mmol)、化合物2.1(23mg,0.22mmol)的二氯甲烷(2ml)和醋酸溶液(1ml)室温搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.22mmol)，混合物混合物室温搅拌过夜，LC-MS跟踪至反应结束。反应液浓缩后，经Pre-HPLC纯化后得白色固体P-2(15.27mg,产率24.3％)，MS m/z(ESI):421[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝15.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝15.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.53(m,4H),7.35-7.39(m,3H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),3.73(s,2H),3.11-3.16(m,2H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(s,3H),1.79(s,3H).
实施例3：(S，E)-4-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丁酸(P-3)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-3。MS m/z(ESI):438[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(br,2H),8.12(d,J＝15.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝15.6Hz,1H),7.43-7.53(m,4H),7.34-7.39(m,3H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),3.86-3.94(m,1H),3.76(s,2H),2.47-2.52(m,2H),2.31-2.41(m,4H),2.18-2.23(m,1H).
实施例4：(E)-2-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基氨基)乙醇(P-4)的制备
以化合物1a和乙醇胺为原料，制备方法参考化合物P-2，得化合物P-4。MS m/z(ESI):379.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝15.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝15.6Hz,1H),7.43-7.53(m,4H),7.35-7.39(m,3H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,3H).
实施例5：(E)-1-(3-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮(P-5)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-5。MS m/z(ESI):460.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝15.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝15.5Hz,1H),7.39–7.52(m,4H),7.32–7.38(m,3H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.02(d,J＝13.4Hz,2H),3.71(d,J＝13.4Hz,2H),2.99–3.07(m,2H),2.50–2.60(m,2H),2.31(s,3H),2.06–2.16(m,2H),1.65–1.89(m,4H).
实施例6：(S，E)-1-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(P-6)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-6。MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(d,J＝15.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝15.5Hz,1H),7.40–7.51(m,4H),7.29–7.37(m,3H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.30–3.15(m,2H),2.43(d,J＝6.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.16(t,J＝8.0Hz,2H),1.86(dt,J＝15.2,7.5Hz,2H),1.64–1.55(m,2H).
实施例7：(E)-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-N-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)乙胺(P-7)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-7。MS m/z(ESI):466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,2H),8.12(d,J＝15.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝15.5Hz,1H),7.41–7.54(m,4H),7.31–7.41(m,3H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),3.75(s,2H),3.46–3.59(m,8H),2.89(t,J＝5.1Hz,2H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),2.34(s,3H).
实施例8：(2R，3R)-2-(3-氯-4-((E)-2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基氨基)丁烷-1,3-二醇(P-8)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-8。MS m/z(ESI):426[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝4.7Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(m,1H),7.39–7.50(m,4H),7.30–7.37(m,3H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.25–4.50(m,2H),3.88–3.69(m,2H),3.59–3.69(m,1H),3.49(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),3.35–3.37(m,1H),2.31(s,4H),2.05(s,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例9：(2S，3S)-2-(3-氯-4-((E)-2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄氨基)-3-羟基丁酸(P-9)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-9。MS m/z(ESI):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝15.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.39–7.45(m,3H),7.32–7.38(m,3H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.93(d,J＝14.0Hz,1H),3.89–3.79(m,1H),3.70(d,J＝14.3Hz,1H),2.92(d,J＝4.7Hz,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例10(E)-1-(3-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-4-醇(P-10)的制备
以化合物1a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-10。MS m/z(ESI):419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝15.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝15.5Hz,1H),7.35–7.45(m,6H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),3.48(s,3H),2.67(dd,J＝6.6,4.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.08(dd,J＝11.9,7.9Hz,2H),1.71(d,J＝9.4Hz,2H),1.40(td,J＝12.7,3.6Hz,2H).
实施例11(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-11)的制备
步骤1：将肉桂醛(2.64g，20.0mol)和2-氰基乙酰胺(1.85g，22.0mmol)溶解于40mL二甲亚砜中，一次性加入叔丁醇钾(8.96g，80.0mmol)，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入400mL水，4M盐酸(30mL)。析出的固体过滤，滤饼水洗(10mL×3)，真空干燥得到2-氧代-4-苯基-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.65g，淡棕色固体)，产率：42.1％。MS m/z(ESI):197.0[M+H]+。
步骤2：2-氧代-4-苯基-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.65g，8.42mmol)溶解于20mL三氯氧磷中，回流搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0～20％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到2-氯-4-苯基烟腈(750mg，淡棕色固体)，产率：41.6％。MS m/z(ESI):215.0[M+H]+。
步骤3：将2-氯-4-苯基烟腈(700mg，3.27mmol)溶解于25mL 1,4-二氧六环和4mL水中，加入乙烯基氟硼酸钾(1.31g，9.81mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(131mg，0.16mmol)，碳酸钠(1.04g，9.81mmol)，在氩气保护下85℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0～15％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到4-苯基-2-乙烯基烟腈(650mg，灰白色固体)，产率：96.5％。MS m/z(ESI):207.0[M+H]+。
步骤4：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(150mg，0.73mmol)，4-溴-3-氯苯甲醛(241mg，1.10mmol)，醋酸钯(16mg，0.07mmol)，三(邻甲基苯)磷(44mg，0.15mmol)，2mL三乙胺和6mL二甲基乙酰胺。氩气吹2分钟，盖上微波盖，在150℃微波反应30分钟。加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以50％～90％二氯甲烷在石油醚中纯化所得残余物，得到(E)-2-(2-氯-4-甲酰苯乙烯基)-4-苯基烟腈(125mg，黄色固体)，产率：49.9％。MS m/z(ESI):345.0[M+H]+。
步骤5：将(E)-2-(2-氯-4-甲酰苯乙烯基)-4-苯基烟腈(50mg，0.14mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(36mg，0.28mol)溶解于8mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(18mg，0.28mmol)，回流搅拌反应4小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-11)(26mg，白色固体)，产率：39.1％。MS m/z(ESI):458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,1H),8.35(d,1H),7.92(d,1H),7.72-7.66(m,2H),7.62-7.58(m,5H),7.53(s,1H),7.41(d,1H),3.84(d,1H),3.50(d,1H),3.16-3.13(m,1H),2.86-2.83(m,1H),2.22-2.19(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.55-1.37(m,4H).
实施例12(S，E)-1-(4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-12)的制备
以化合物3a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-12。MS m/z(ESI):413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝15.6Hz,1H),7.36-7.54(m,7H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.69(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.26(m,1H),2.96-2.99(m,1H),2.38-2.44(m,1H),2.33(s,3H),1.85-1.92(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.48-1.60(m,3H),1.35-1.43(m,1H).
实施例13(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-13)的制备
步骤1：将4-溴-2-氯-3-甲基吡啶(300mg,1.46mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和3mL水中，加入苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(290mg,1.61mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(131mg,0.16mmol)，碳酸钠(387mg,3.65mmol)，在氩气保护下85℃搅拌反应4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以10～30％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到2-氯-4-(2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基吡啶(350mg，白色固体)，产率：92.1％。MS m/z(ESI):262.1[M+H]+。
步骤2：将2-氯-4-(2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基吡啶(200mg,0.77mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和3mL水中，加入乙烯基氟硼酸钾(310mg,2.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(32mg，0.04mmol)，碳酸钠(245mg,2.31mmol)，在氩气保护下85℃搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0～20％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到4-(2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(142mg，无色液体)，产率：73.2％。MS m/z(ESI):254.2[M+H]+。
步骤3：往20mL微波管里加入：4-(2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(115mg，0.45mmol)，4-溴-3-氯苯甲醛(148mg，0.68mmol)，醋酸钯(10mg，0.05mmol)，三(邻甲基苯)磷(27mg，0.09mmol)，1mL三乙胺和5mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，在140℃微波反应30分钟。加入25mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0％～30％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到(E)-3-氯-4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(140mg，黄色固体)，产率：78.8％。MS m/z(ESI):392.1[M+H]+。
步骤4：(E)-3-氯-4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(50mg，0.13mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(34mg，0.26mol)溶解于8mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(16mg，0.26mmol)，回流搅拌反应4小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-13)(18mg，白色固体)，产率：27.9％。MS m/z(ESI):505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,1H),8.09(d,1H),7.99(d,1H),7.60(d,1H),7.48(s,1H),7.35(d,1H),7.11(d,1H),6.96(d,1H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),4.29(s,4H),3.88(d,1H),3.54(d,1H),3.19-3.15(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.35(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.57-1.33(m,4H).
实施例14(S,E)-1-(4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-14)的制备
步骤1：往20mL微波管里加入：3-甲基-4-苯基-2-乙烯基吡啶(100mg，0.51mmol)，4-溴-3-三氟甲基苯甲醛(192mg，0.76mmol)，醋酸钯(11mg，0.05mmol)，三(邻甲基苯)磷(30mg，0.10mmol)，1mL三乙胺和5mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，在150℃微波反应30分钟。加入25mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0％～20％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到(E)-4-2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(三氟甲基)苯甲醛(78mg，黄色固体)，产率：41.4％。MS m/z(ESI):368.1[M+H]+。
步骤2：(E)-4-2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(三氟甲基)苯甲醛(37mg，0.10mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.20mol)溶解于6mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(13mg，0.20mmol)，回流搅拌反应4小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(S,E)-1-(4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-14)(18mg，白色固体)，产率：37.1％。MS m/z(ESI):481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,1H),8.15-8.06(m,2H),7.74(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.53-7.43(m,3H),7.39-7.36(m,2H),7.16(d,1H),3.95(d,1H),3.62(d,1H),3.25-3.18(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.35(s,3H),2.31-2.23(m,1H),1.88-1.68(m,2H),1.56-1.34(m,4H).
实施例15(S，E)-1-(3-甲氧基-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-15)的制备
以化合物6a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-15。MS m/z(ESI):443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝16.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.58(m,4H),7.34-7.38(m,2H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.61(d,J＝14.4Hz,1H),3.12(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),2.89-3.96(m,1H),2.25-2.34(m,4H),1.69-1.87(m,2H),1.32-1.56(m,4H).
实施例16(S,E)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-16)的制备
步骤1：往20mL微波管里加入：3-甲基-4-苯基-2-乙烯基吡啶(100mg，0.51mmol)，4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(165mg，0.66mmol)，醋酸钯(11mg，0.05mmol)，三(邻甲基苯)磷(30mg，0.10mmol)，1mL三乙胺和5mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，在150℃微波反应45分钟。加入25mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0％～25％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到(E)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(9mg，黄色固体)，产率：48.3％。MS m/z(ESI):364.1[M+H]+。
步骤2：(E)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(50mg，0.14mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(36mg，0.28mol)溶解于6mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(18mg，0.28mmol)，回流搅拌反应4小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(S,E)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-16)(32mg，白色固体)，产率：48.8％。MS m/z(ESI):477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,1H),8.10(d,1H),7.66(d,1H),7.56-7.42(m,5H),7.41-7.34(m,2H),7.15(d,1H),3.89(s,3H),3.73(d,1H),3.63(d,1H),3.19(dd,1H),2.93-2.86(m,1H),2.36(s,3H),2.30-2.24(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.54-1.34(m,4H).
实施例17(S，E)-1-(3-氟-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-17)的制备
以化合物8a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-17。MS m/z(ESI):431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.83-7.96(m,2H),7.63(d,J＝15.6Hz,1H),7.39-7.49(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.98(d,J＝13.6Hz,1H),3.67(d,J＝14.0Hz,1H),3.29-3.35(m,1H),2.92-2.99(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.29(s,3H),1.66-1.91(m,2H),1.32-1.56(m,4H).
实施例18：(S，E)-1-(3-氯-4-(2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-18)的制备
步骤1：将化合物18-1(1.7g,4.45mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，缓慢加入m-CPBA(3.84g,22.25mmol)，反应液在室温下搅拌，LC-MS跟踪至反应结束。用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化得白色固体化合物18-2(1.4g)，MS m/z(ESI):413.0[M+H]+。
步骤2：将化合物18-2(1.4g,3.34mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，慢慢滴加20ml化合物18.1(553mg,2.82mmol)的四氢呋喃溶液，反应体系自然升至室温后，在室温下搅拌过夜，LC-MS跟踪至反应结束。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经柱层析纯化得化合物18-3(400mg)，MS m/z(ESI):385.0[M+H]+。
步骤3：化合物18-3(350mg,0.92mmol)，氰化亚铜(245mg,2.75mmol)，四三苯基磷钯(35mg)，碳酸铯(891mg,2.75mmol)的二氧六环(80ml)溶液，100℃反应过夜，LC-MS跟踪至反应结束。反应液减压浓缩，经柱层析纯化得化合物18-4(110mg)，MS m/z(ESI):330.0[M+H]+。
步骤4：化合物18-4(105mg,0.32mmol)溶于甲苯(20ml)中，将体系置于干冰-丙酮浴中冷却至-78℃，慢慢滴加DIBAL，反应液自然升至室温后，室温反应过夜，LC-MS跟踪至反应结束。反应液用1N盐酸溶液调节PH至中性，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经柱层析纯化得油状化合物18-5(60mg)，MS m/z(ESI):333.0[M+H]+。
步骤5：化合物18-5(60mg,0.18mmol)，18.2(47mg,0.36mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入两滴冰醋酸，室温搅拌2h，加入氰基硼氢化钠(23mg,0.36mmol)，反应液室温搅拌过夜，LC-MS跟踪至反应结束。反应液减压浓缩，经TLC纯化，得白色固体化合物P-18(10mg)，MS m/z(ESI):446.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.2,1H),7.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.44-7.48(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.27-7.35(m,5H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),3.83(d,J＝13.8,1H),3.47d,J＝13.8,1H),3.08-3.11(m,1H),2.83-2.87(m,1H),2.27(s,3H),2.16-2.23(m,1H),1.67-1.83(m,2H),1.33-1.54(m,4H).
实施例19(S,E)-1-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-19)的制备
步骤1：将2-氯-4-苯基烟腈(3.3g,15.4mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，加入乙烯基三氟硼酸钾(2.27g,17mmol)、碳酸钠(4.9g,46.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(902mg,1.23mmol)和水30mL，在80℃氮气保护下反应20小时。向反应液中加入水100mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到4-苯基-2-乙烯基烟腈(2.8g，黄色固体)，产率：88.3％。MS m/z(ESI):207.1[M+H]+。
步骤2：将4-苯基-2-乙烯基烟腈(85mg,0.41mmol)和4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛(115mg,0.45mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺3mL和三乙胺1mL中,加入醋酸钯(9mg,0.041mmol)和三(邻甲基苯基)膦(25mg，0.082mmol)，反应在氮气保护下160℃微波反应30分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到(E)-2-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(25mg，黄色固体)，产率：16.1％。MS m/z(ESI):379.1[M+H]+。
步骤3：将(E)-2-(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(20mg，0.053mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(14mg，0.11mmol)溶解于甲醇5mL中，加入氰基硼氢化钠(7mg,0.11mmol)，搅拌反应20小时。减压浓缩，用制备色谱法得到标题产物(S,E)-1-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-19)(11mg，白色固体)，产率：42.3％。MS m/z(ESI):492.2[M+H]+。
实施例20(S,E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-20)的制备
步骤1：将2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(900mg，3.54mmol)和二氯甲基甲醚(1.21g，10.63mmol)溶解于二氯甲烷20mL中，在0℃下加入四氯化钛(2g，10.63mmol)，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中(100mL),用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)纯化所得残余物，得到4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(240mg，黄色固体)，产率：24％。MS m/z(ESI):282.9[M+H]+。
步骤2：将4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(141mg,0.5mmol)和4-苯基-2-乙烯基烟腈(103mg,0.5mmol)溶解于3mL N,N-二甲基乙酰胺和1mL三乙胺中,加入醋酸钯(11mg,0.05mmol)和三(邻甲基苯基)膦(30mg，0.1mmol)，反应在氮气保护下160℃微波反应30分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到(E)-2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(55mg，黄色固体)，产率：27％。MS m/z(ESI):409.1[M+H]+。
步骤3：将(E)-2-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(55mg，0.13mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(35mg，0.26mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(17mg,0.26mmol)，搅拌反应20小时。减压浓缩，用制备色谱法得到标题产物(S,E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-20)(8mg，白色固体)，产率：11.8％。MS m/z(ESI):522.2[M+H]+。
实施例21(R,E)-2-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苄氨基)-3-羟基丙酸(P-21)的制备
步骤1：将4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(190mg,0.76mmol)和4-苯基-2-乙烯基烟腈(150mg,0.73mmol)溶解于4.5mL N,N-二甲基乙酰胺和1.5mL三乙胺中,加入醋酸钯(16mg,0.073mmol)和三(邻甲基苯基)膦(44mg，0.15mmol)，反应在氮气保护下160℃微波反应30分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(115mg，黄色固体)，产率：42.1％。MS m/z(ESI):375.1[M+H]+。
步骤2：将(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(70mg，0.19mmol)和(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(40mg，0.38mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(19mg,0.3mmol)，搅拌反应20小时。减压浓缩，用制备色谱法得到标题产物(R,E)-2-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苄氨基)-3-羟基丙酸(化合物P-21)(3mg，白色固体)，产率：3.4％。MS m/z(ESI):464.1[M+H]+。
实施例22至26
化合物P-22、P-23、P-25以化合物11a为原料，采用实施例21中步骤2的类似方法制备。
化合物P-24以化合物13a为原料，采用实施例20中步骤3的类似方法制备。
化合物P-26以化合物14a为原料，采用实施例20中步骤3的类似方法制备。
实施例27(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(氰甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-27)的制备
步骤1：将4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(500mg，2mmol)溶解于35mL二氯甲烷中，在0℃下加入三氯化铝(1.32g，10mmol)，室温搅拌20小时。将反应液倒入冰水中(70mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(320mg，白色固体)，产率：62％。
步骤2：将4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(515mg，2.2mmol)和溴乙腈(314mg，2.64mmol)溶解于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(455mg，3.3mmol)，室温搅拌3小时。向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到2-(5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)乙腈(532mg，黄色固体)，产率：88.7％。MS m/z(ESI):273.9[M+H]+。
步骤3：2-(5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)乙腈(125mg,0.46mmol)和4-苯基-2-乙烯基烟腈(90mg,0.44mmol)溶解于1.5mL N,N-二甲基乙酰胺和0.5mL三乙胺中,加入醋酸钯(10mg,0.044mmol)和三(邻甲基苯基)膦(27mg，0.088mmol)，反应在氮气保护下160℃微波反应30分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到(E)-2-(2-氯-5-(氰甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(60mg，黄色固体)，产率：34.3％。MS m/z(ESI):400.0[M+H]+。
步骤4：将(E)-2-(2-氯-5-(氰甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(60mg，0.15mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(39mg，0.3mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(19mg,0.3mmol)，搅拌反应20小时。减压浓缩，用制备色谱法得到标题产物(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(氰甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-27)(20mg，白色固体)，产率：26％。MS m/z(ESI):513.2[M+H]+。
实施例28(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(环丙甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-28)的制备
步骤1：将4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(300mg，1.21mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰水浴下分批加入三氯化铝(479mg，3.63mmol)，加毕，升温至室温，继续搅拌反应15小时。加入十水合硫酸钠(500mg)淬灭，混合物室温下搅拌反应0.5小时后，过滤，减压浓缩得化合物4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(230mg，类白色固体)，产率：82％。MS m/z(ESI):233.1[M+H]+。
步骤2：将4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(50mg，0.21mmol)溶解于10mL乙腈中，依次加入碳酸钾(89mg，0.64mmol)，环丙甲基溴(57mg，0.43mmol)反应液室温下搅拌反应16小时，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝90:10)纯化后得化合物4-溴-5-氯-2-(环丙甲氧基)苯甲醛(67mg，白色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI):289.1[M+H]+。
步骤3：将4-溴-5-氯-2-(环丙甲氧基)苯甲醛(45mg，0.16mmol)，4-苯基-2-乙烯基烟腈(32mg，0.16mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg，0.016mmol)和1mL三乙胺，氮气置换三次，加热到140℃，在微波反应器中搅拌反应50分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得化合物(E)-2-(2-氯-5-(环丙甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(10mg，白色固体)，产率：15％。MS m/z(ESI):415.2[M+H]+。
步骤4：将(E)-2-(2-氯-5-(环丙甲氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟腈(10mg，0.024mmol)溶解于5mL甲醇中，依次加入L-哌啶-2-甲酸(6mg，0.048mmol)，氰基硼氢化钠(3mg，0.048mmol)，氮气置换三次，加热到80℃，搅拌反应6小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(环丙甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-28)(1.2mg，类白色固体)，产率：10％。MS m/z(ESI):528.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.26(d,2H),7.65-7.53(m,7H),7.43(s,1H),3.96-3.77(m，4H),1.78-1.71(m,2H),1.53(br,5H),1.20(br,3H),0.56(d,2H),0.34(d,2H)。
实施例29(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(3-氰基苄氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-29)的制备
步骤1：将4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(250mg，1.06mmol)，3-(溴甲基)苯甲腈(208mg，1.06mmol)，碳酸钾(293mg，2.12mmol)溶解于20mL乙腈中，回流，过夜。将反应液过滤，旋干，硅胶柱分离纯化(0-100％EA/PE)，得到产物3((5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(200mg，白色固体)，产率：57％。MS m/z(ESI):349.9[M+H]+。
步骤2：将3((5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(100mg，0.29mmol)，4-苯基-2-乙烯基烟酰胺(59mg，0.29mmol)，三乙胺(0.5mL)，Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)溶解于4mL N，N二甲基乙酰胺中。在氩气保护下微波140℃，搅拌1小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯(20mL)溶解，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(0-100％EA/PE)，得到产物(E)-2(2-氯-5-(3-氰基苄基氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟酰胺(50mg，棕色固体)，产率：36％。MS m/z(ESI):476.1[M+H]+。
步骤3：将(E)-2(2-氯-5-(3-氰基苄基氧基)-4-甲酰基苯乙烯基)-4-苯基烟酰胺(50mg，0.1mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(40mg，0.31mmol)溶解于10mL甲醇中，60℃，搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.31mmol)。在60℃，搅拌2小时，旋干，制备分离得白色固体(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(3-氰基苄氧基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-29)(5mg，0.0008mmol)，产率：8.5％。MS m/z(ESI):589.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.88(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(d,J＝15.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,2H),7.62–7.46(m,8H),5.33(s,2H),3.74(d,J＝15.3Hz,1H),3.62(d,J＝15.4Hz,1H),2.86(s,1H),2.64(s,1H),2.29(s,2H),1.76(s,2H),1.47(s,4H).
实施例30(S,E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-苯乙基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-30)的制备
步骤1：将5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(1g，4.18mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，依次加入苯乙基硼酸(628mg，4.18mmol)，碳酸钾(1.15g，8.36mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(170mg，0.21mmol)和2mL水，氮气置换三次，加热到100℃，搅拌反应20小时后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝95:5)纯化后得化合物5-苯乙基-2-(三氟甲基)苯胺(700mg，黄色油状物)，产率：64％。MS m/z(ESI):266.1[M+H]+。
步骤2：将5-苯乙基-2-(三氟甲基)苯胺(600mg，2.26mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-溴代丁二酰亚胺(403mg，2.26mmol)，氮气置换三次，室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝95:5)纯化后得化合物4-溴-5-苯乙基-2-(三氟甲基)苯胺(480mg，黄色油状物)，产率：62％。MS m/z(ESI):344.2[M+H]+,346.2[M+3]。
步骤3：将4-溴-5-苯乙基-2-(三氟甲基)苯胺(480mg，1.40mmol)溶解于4mL N-甲基吡咯烷酮中，加入氰化亚铜(622mg，6.99mmol)，氮气置换三次，加热至220℃，微波反应器中搅拌反应40分钟后冷却到室温。将反应液倒入40mL乙酸乙酯中，用17％氨水(40mL)，食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物4-胺基-2-苯乙基-5-(三氟甲基)苯基腈(400mg，黄色油状物)，产率：97％。MS m/z(ESI):291.1[M+H]+。
步骤4：将4-胺基-2-苯乙基-5-(三氟甲基)苯基腈(400mg，1.38mmol)溶解于20mL乙腈中，加入溴化铜(457mg，2.07mmol)，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(242mg，2.07mmol)，加毕，升温至室温，继续搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，剩余物倒入40mL乙酸乙酯中，用17％氨水(40mL)，食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物4-溴-2-苯乙基-5-(三氟甲基)苯基腈(300mg，黄色油状物)，产率：62％。MS m/z(ESI):354.1[M+H]+，356.1[M+3]。
步骤5：将4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯基腈(150mg，0.43mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.0M，0.64mL，0.64mmol)，加毕，在此温度下继续搅拌反应2小时。依次加入甲醇(5mL)和36％盐酸(5mL)。反应液升温到室温，继续搅拌反应0.5小时，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并的有机相经食盐水(30mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯甲醛(130mg，黄色油状物)，产率：86％。MS m/z(ESI):357.1[M+H]+。
步骤6：将4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯甲醛(110mg，0.31mmol)溶解于2mLN,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-苯基-2-乙烯基烟腈1g(64mg，0.31mmol)，醋酸钯(7mg，0.031mmol)，三(邻甲基苯基)磷(18mg，0.062mmol)和1mL三乙胺，氮气置换三次，加热到150℃，在微波反应器中搅拌反应45分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝70:30)纯化后得目标化合物2-(4-甲酰基-5-苯乙基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(100mg，黄色油状物)，产率：67％。MS m/z(ESI):483.2[M+H]+。
步骤7：将2-(4-甲酰基-5-苯乙基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(100mg，0.21mmol)溶解于15mL甲醇中，依次加入L-哌啶-2-甲酸(53.5mg，0.42mmol)，氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)，氮气置换三次，加热到80℃，搅拌反应16小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(S,E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-苯乙基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-30)(37mg，白色固体)，产率：30％。MS m/z(ESI):596.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,1H),8.25(dd,1H),7.78(s,1H),7.73(s,1H),7.68-7.66(m，4H),7.48(d,1H),7.25(d,4H),7.16-7.13(m,1H),3.89(d,1H),3.52-3.49(m,2H),3.10-3.09(m,2H),2.17-2.15(m,1H),1.74(d,2H),1.45-1.41(m,4H)。
实施例32(S，E)-1-(4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-32)的制备
以化合物20a为原料，制备方法参考化合物P-1，得化合物P-32。MS m/z(ESI):506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,1H),8.31(d,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.62-7.60(m,5H),3.84(d,1H),3.57(d,1H),3.20-3.18(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.45(m,3H),2.25-2.20(m,1H),1.79-1.77(m,2H),1.52-1.42(m,4H).
实施例33(S,E)-1-(5-氯-2-(2-羟基乙氧基)-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧基(P-33)的制备
步骤1：将4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(2g,8.48mmol)，叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(1.5g,8.48mmol)，三苯基膦(4g,15.28mmol)溶解于20mL无水四氢呋喃中，在氩气保护下室温搅拌20分钟。加入偶氮二甲酸二异丙酯(3g,12.76mmol),室温搅拌过夜。将反应液旋干，用乙酸乙酯(50mL)溶解，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(0-50％EA/PE)，得到产物4-溴-2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-氯苯甲醛(650mg，白色固体)，产率：20％。
步骤2：将4-溴-2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-氯苯甲醛(500mg，1.27mmol)，3-甲基-4-苯基-2-乙烯基吡啶(248mg，1.27mmol)，三乙胺(0.5mL)，三(邻甲基苯基)磷(78mg，0.25mmol)，醋酸钯(29mg，0.13mmol)溶解于4mLN，N二甲基乙酰胺中。在氩气保护下微波150℃，搅拌1小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯(20mL)溶解，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(0-100％EA/PE)，得到产物(E)-2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(200mg，黄色固体)，产率：9％。MS m/z(ESI):508.2[M+H]+。
步骤3：将(E)-2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙氧基)-5-氯-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(200mg，0.51mmol)溶解在10mL四氢呋喃和10mL，1M HCl溶液中，室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL×3)溶解，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产品(E)-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(60mg，0.12mmol)，产率：42％。MS m/z(ESI):394.1[M+H]+。
步骤4：将(E)-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)-4-(2-(3-甲基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(60mg，0.12mmol)，(S)-哌啶-2-羧酸(48mg，0.36mmol)溶解于10mL甲醇中，60℃，搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(22mg，0.36mmol)。在60℃，搅拌2小时，旋干，制备分离得白色固体(化合物P-33)(3mg，0.0006mmol)，产率：5％。MS m/z(ESI):507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(d,J＝15.4Hz,1H),7.63(d,J＝15.4Hz,1H),7.53–7.39(m,5H),7.35(d,J＝6.7Hz,2H),7.12(d,J＝4.9Hz,1H),4.13(s,2H),3.94–3.63(m,5H),3.14(s,2H),2.91(s,2H),2.64(s,1H),2.33(s,3H),2.29(s,1H),1.81(s,1H),1.70(s,1H),1.50(s,3H),1.36(s,1H).
实施例36(S)-1-(4-((E)-2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-36)的制备
步骤1：将5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(10g，41.84mmol)溶解于200mL 1,4-二氧六环中，依次加入乙烯三氟硼酸钾(6.17g，46.03mmol)，碳酸钾(11.55g，83.68mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(683mg，0.84mmol)和5mL水，氮气置换三次，加热到100℃，搅拌反应20小时后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯胺(4.9g，黄色油状物)，产率：63％。MS m/z(ESI):188.1[M+H]+。
步骤2：将2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯胺(1g，5.35mmol)溶解于2mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入溴苯(1.25g，8.03mmol)，醋酸钯(60mg，0.27mmol)，三(邻甲基苯基)磷(164mg，0.54mmol)和1mL三乙胺，氮气置换三次，加热到150℃，在微波反应器中搅拌反应50分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝90:10)纯化后得(E)-5-苯乙烯基-2-(三氟甲基)苯胺(1.4g，黄色油状物)，产率：99％。MS m/z(ESI):264.2[M+H]+。
步骤3：将(E)-5-苯乙烯基-2-(三氟甲基)苯胺(1.2g，4.56mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.90g，5.02mmol)，氮气置换三次，室温下搅拌反应16小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝90:10)纯化后得(E)-4-溴-5-苯乙烯基-2-(三氟甲基)苯胺(1.6g，黄色油状物)，产率：99％。MS m/z(ESI):342.2[M+H]+,344.2[M+3]。
步骤4：将(E)-4-溴-5-苯乙烯基-2-(三氟甲基)苯胺(300mg，0.88mmol)溶解于2mLN-甲基吡咯烷酮中，加入氰化亚铜(157mg，1.76mmol)，氮气置换三次，加热至220℃，微波反应器中搅拌反应40分钟后冷却到室温。将反应液倒入20mL乙酸乙酯中，用17％氨水(20mL)，食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得(E)-4-胺基-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯基腈(160mg，黄色油状物)，产率：63％。MS m/z(ESI):289.1[M+H]+。
步骤5：将(E)-4-胺基-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯基腈(160mg，0.56mmol)溶解于15mL乙腈中，加入溴化铜(183mg，0.83mmol)，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(0.11mL，0.83mmol)，加毕，升温至室温，继续搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，剩余物倒入20mL乙酸乙酯中，用17％氨水(20mL)，食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物(E)-4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯基腈(200mg，黄色固体)，产率：99％。MSm/z(ESI):352.1[M+H]+，354.1[M+3]。
步骤6：将(E)-4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯基腈(170mg，0.48mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，干冰丙酮浴冷却到-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1.1M，0.48mL，0.53mmol)，加毕，在此温度下继续搅拌反应0.5小时。依次加入甲醇(5mL)和36％盐酸(5mL)。反应液升温到室温，继续搅拌反应0.5小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝90:10)纯化后得化合物(E)-4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯甲醛(180mg，黄色固体)，产率：99％。MS m/z(ESI):355.1[M+H]+。
步骤7：将(E)-4-溴-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苯甲醛(85mg，0.24mmol)溶解于2mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-苯基-2-乙烯基烟腈(49mg，0.24mmol)，醋酸钯(3mg，0.012mmol)，三(邻甲基苯基)磷(7mg，0.024mmol)和1mL三乙胺，氮气置换三次，加热到150℃，在微波反应器中搅拌反应50分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝40:60)纯化后得化合物2-(4-甲酰基-5-苯乙烯基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(40mg，黄色固体)，产率：35％。MS m/z(ESI):481.2[M+H]+。
步骤8：将2-(4-甲酰基-5-苯乙烯基-2-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-苯基烟腈(40mg，0.08mmol)溶解于10mL甲醇中，依次加入L-哌啶-2-甲酸(32mg，0.25mmol)，氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)，氮气置换三次，加热到80℃，搅拌反应16小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(S)-1-(4-((E)-2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-苯乙烯基-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-36)(2.36mg，白色固体)，产率：4.8％。MS m/z(ESI):594.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,1H),8.33-8.28(m,2H),7.88(d,1H),7.77-7.69(m,6H),7.63-7.57(m，4H),7.43-7.39(m,3H),7.34-7.30(m,1H),4.14(d,1H),3.69(br,1H),2.80(br,1H),2.32(br,2H),1.84(s,1H),1.75(br,1H),1.55-1.21(m,4H)。
实施例38(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(4-(2-氯苯基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-38)的制备
步骤1：将4-溴-2-氯-3-甲基吡啶(820mg,4mmol)溶解于25mL 1,4-二氧六环中，加入2-氯苯基硼酸(637mg，4.08mmol)、碳酸钠(848mg，8mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(205mg，0.28mmol)和4mL水，在110℃氮气保护下反应5小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到2-氯-4-(2-氯苯基)-3-甲基吡啶(890mg，无水液体)，产率：94％。MS m/z(ESI):238.0[M+H]+。
步骤2：将2-氯-4-(2-氯苯基)-3-甲基吡啶(120mg，0.51mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，加入乙烯基三氟硼酸钾(74mg，0.56mmol)、碳酸钠(162mg,1.53mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)和4mL水，在80℃氮气保护下反应20小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到4-(2-氯苯基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(100mg，黄色固体)，产率：87％。MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
步骤3：将4-溴-3-氯苯甲醛(105mg,0.48mmol)和4-(2-氯苯基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(100mg,0.44mmol)溶解于3mL N,N-二甲基乙酰胺和1mL三乙胺中,加入醋酸钯(10mg,0.044mmol)和三(邻甲基苯基)膦(27mg，0.088mmol)，反应在氮气保护下160℃微波反应30分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化所得残余物，得到(E)-3-氯-4-(2-(4-(2-氯苯基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(100mg，黄色固体)，产率：62％。MS m/z(ESI):368.0[M+H]+。
步骤4：将(E)-3-氯-4-(2-(4-(2-氯苯基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(100mg，0.27mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(70mg，0.54mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(34mg,0.54mmol)，搅拌反应20小时。减压浓缩，用制备色谱法得到标题产物(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(4-(2-氯苯基)-3-甲基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-38)(28mg，白色固体)，产率：21.7％。MS m/z(ESI):481.1[M+H]+。
实施例39至46
化合物P-39以化合物27a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-40以化合物28a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-41以化合物29a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-42以化合物30a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-43以化合物31a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-44以化合物11a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-45以化合物32a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
化合物P-46以化合物33a为原料，采用实施例38中步骤4的类似方法制备。
实施例48(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(3-氰基-2-苯基吡啶-4-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-48)的制备
步骤1：将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(3.0g，20.0mol)溶解于80mL乙腈中，加入三溴氧磷(11.40g，40.0mmol)，在氩气保护下70℃搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL水和50mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用异丙基醚打浆，过滤，真空干燥得到2,4-二溴吡啶-3-甲腈(4.0g,淡棕色固体)，产率：42.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,1H),8.05(d,1H).
步骤2：将2,4-二溴吡啶-3-甲腈(1.05g,4.0mmol)溶解于30mL四氢呋喃和7.5mL水中，加入乙烯基氟硼酸钾(590mg,4.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(164mg，0.20mmol)，碳酸钠(1.27g,12.0mmol)，在氩气保护下60℃搅拌反应16小时。加入50mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0～20％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到2-溴-4-乙烯基烟腈(460mg，白色固体)，产率：54.9％。MS m/z(ESI):209.0,211.0[M+H]+。
步骤3：将2-溴-4-乙烯基烟腈(460mg,2.20mmol)溶解于20mL四氢呋喃和5mL水中，加入苯硼酸(402mg,3.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(90mg，0.11mmol)，碳酸钠(700mg,6.60mmol)，在氩气保护下回流搅拌反应16小时。加入50mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0～20％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到2-苯基-4-乙烯基烟腈(350mg，白色固体)，产率：77.2％。MSm/z(ESI):207.1[M+H]+。
步骤4：往20mL微波管里加入：2-苯基-4-乙烯基烟腈(100mg，0.48mmol)，4-溴-3-氯-苯甲醛(158mg，0.72mmol)，醋酸钯(11mg，0.05mmol)，三(邻甲基苯)磷(29mg，0.10mmol)，1mL三乙胺和5mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，在150℃微波反应30分钟。加入25mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0％～100％二氯甲烷在石油醚中纯化所得残余物，得到(E)-4-(2-氯-4-甲酰基苯乙烯基)-2-苯基烟腈(62mg，灰白色固体)，产率：37.1％。MS m/z(ESI):345.1[M+H]+。
步骤5：(E)-4-(2-氯-4-甲酰基苯乙烯基)-2-苯基烟腈(35mg，0.10mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.20mol)溶解于6mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(13mg，0.20mmol)，回流搅拌反应4小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(3-氰基-2-苯基吡啶-4-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-48)(11mg，白色固体)，产率：48.8％。MS m/z(ESI):458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.90–7.79(m,3H),7.58-7.56(m,4H),7.47-7.40(m,2H),3.84(d,1H),3.50(d,1H),3.15-3.12(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.86-1.67(m,2H),1.56-1.32(m,4H).
实施例49(S，E)-1-(4-(2-(3-溴-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸(P-49)的制备
化合物P-49以化合物34a为原料，采用实施例48中步骤5的类似方法制备。MS m/z(ESI):541.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,1H),8.10(d,1H),7.80(d,1H),7.51-7.41(m,7H),7.31(d,1H),3.86(s,3H),2.96(br,2H),1.71(br,2H),1.53-1.40(m,5H),1.20(s,2H).
实施例50(S,E)-1-(4-(2-(4-(苯并[d]噁唑-6-基)-3-氰基吡啶-2-基)乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸(P-50)的制备
步骤1：将6-溴苯并[d]噁唑(500mg，2.53mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，依次加入联硼酸频那醇酯(962mg，3.79mmol)，醋酸钾(743mg，7.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(207mg，0.25mmol)，氮气置换三次，加热到100℃，搅拌反应20小时后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得化合物6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(520mg，白色固体)，产率：85％。MS m/z(ESI):246.1[M+H]+。
步骤2：将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(520mg，2.12mmol)溶解于20mL1,4-二氧六环中，依次加入2,4-二溴烟腈(552mg，2.12mmol)，碳酸钾(585mg，4.24mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(173mg，0.21mmol)和2mL水，氮气置换三次，加热到100℃，搅拌反应20小时后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝70:30)纯化后得化合物4-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-溴烟腈(442mg，白色固体)，产率：70％。MS m/z(ESI):300.2[M+H]+。
步骤3：将4-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-溴烟腈(442mg，1.47mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，依次加入乙烯三氟硼酸钾(592mg，4.42mmol)，碳酸钾(611mg，4.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(120mg，0.15mmol)和2mL水，氮气置换三次，加热到100℃，搅拌反应16小时后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80:20)纯化后得化合物4-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-乙烯基烟腈(114mg，白色固体)，产率：31％。MS m/z(ESI):248.1[M+H]+。
步骤4：将4-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-乙烯基烟腈(114mg，0.46mmol)溶解于3mL N,N-二甲基乙酰胺中，依次加入4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(172mg，0.69mmol)，醋酸钯(10mg，0.046mmol)，三(邻甲基苯基)磷(28mg，0.092mmol)和1mL三乙胺，氮气置换三次，加热到150℃，在微波反应器中搅拌反应60分钟后冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝60:40)纯化后得目标化合物(E)-4-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯乙烯基)烟腈(140mg，黄色固体)，产率：73％。MS m/z(ESI):416.2[M+H]+。
步骤5：将(E)-4-(苯并[d]噁唑-6-基)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯乙烯基)烟腈(140mg，0.34mmol)溶解于20mL甲醇中，依次加入L-哌啶-2-甲酸(129mg，1.01mmol)，氰基硼氢化钠(64mg，1.01mmol)，氮气置换三次，加热到85℃，搅拌反应16小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(S,E)-1-(4-(2-(4-(苯并[d]噁唑-6-基)-3-氰基吡啶-2-基)乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸(化合物P-50)(11mg，黄色固体)，产率：6％。MS m/z(ESI):529.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.88(m,2H),8.30(d,1H),8.15(s,1H),7.99(d,1H),7.70-7.62(m，3H),7.51(s,1H),7.39(s,1H),3.86(s,3H),3.72-3.58(m,2H),3.16(br,1H),2.85(br,1H),2.23(br,1H),1.77(br,2H),1.48-1.37(m,4H).
实施例51(2S，E)-1-(4-(2-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氰基吡啶-2-基)乙烯基)-5-氯-2-甲氧基苄基)哌啶2-羧酸(P-51)的制备
化合物P-51采用实施例50类似的方法制备。MS m/z(ESI):545.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.92(d,1H),8.40-8.29(d,3H),7.76(d,1H),7.68-7.63(m,2H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),3.86(s,3H),3.72-3.58(m,2H),3.17(br,1H),2.85(br,1H),2.23(br,1H),1.76(br,2H),1.48-1.38(m,4H).
实施例52(2S)-1-[[5-氯-4-[(E)-2-[3-氰基-4-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶基]乙烯基]-2-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-2-羧酸(P-52)的制备
步骤1：将2，4-二溴烟腈(1.31g,5.0mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环和6mL水中，加入2，6-二氟苯基硼酸频哪醇酯(1.2g,5.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(370mg,0.50mmol)，碳酸钠(530mg,5.0mmol)，在氩气保护下100℃搅拌反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以10～30％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物2-溴-4-(2，6-二氟苯基)烟腈(400mg，淡棕色固体)，产率：30.3％。MS m/z(ESI):295.1[M+H]+。
步骤2：将2-溴-4-(2，6-二氟苯基)烟腈(410mg,1.30mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入乙烯基氟硼酸钾(200mg,1.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg，0.13mmol)，碳酸钠(140mg,1.30mmol)，在氩气保护下100℃搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0～25％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物4-(2，6-二氟苯基)-2-乙烯基烟腈(103mg，无色液体)，产率：31.1％。MSm/z(ESI):243.2[M+H]+。
步骤3：往20mL微波管里加入：4-(2，6-二氟苯基)-2-乙烯基烟腈(50mg，0.20mmol)，4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(50mg，0.20mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.1mmol)，三(邻甲基苯)磷(6.0mg，0.1mmol)，0.2mL三乙胺和3mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，在160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％～40％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到标题产物(E)-2-((2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)烯基)-4-(2,6-二氟苯基)烟腈(41mg，黄色固体)，产率：48.4％。MS m/z(ESI):411.1[M+H]+。
步骤4：(E)-2-((2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)烯基)-4-(2,6-二氟苯基)烟腈(41mg，0.1mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.2mol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.15mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(2S)-1-[[5-氯-4-[(E)-2-[3-氰基-4-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶基]乙烯基]-2-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-2-羧酸(化合物P-52)(6mg，白色固体)，产率：17.9％。MS m/z(ESI):524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,1H),8.36(d,1H),7.70-7.76(m,3H),7.62-7.68(m,2H),7.40-7.49(m,2H),3.89(s,3H),3.61-3.72(m,2H),3.25(d,1H),2.89(d,1H),2.26(d,1H),1.78(d,2H),1.57-1.33(m,4H).
实施例53(2S)-1-[[2-(3-羧基环丁氧基)-5-氯-4-[(E)-2-(3-氰基-4-苯基-2-吡啶基)乙烯基]苯基]甲基]哌啶-2-羧酸(P-53)的制备
步骤1：将3-羟基环丁基甲酸甲酯(650mg，5.0mol)和三乙胺(1g，10.0mol)溶解于15mL二氯甲烷中，在氩气保护下，0℃缓慢加入三氟甲磺酐(1.86g，6.5mmol)，0℃搅拌反应0.5小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3-(三氟磺酰氧基)环丁基甲酸甲酯(780mg，无色液体)，产率：62.1％。
步骤2：将3-(三氟磺酰氧基)环丁基甲酸甲酯(650mg，2.4mmol)，4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(470mg，2.0mmol)，碳酸钾(1.0g，6mmol)和碘化钾(700mg，4mmol)溶解于15mL二甲基甲酰胺中，130℃搅拌反应1小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％～23％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物3-(5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)环丁烷甲酸甲酯(230mg，无色液体)，产率：32.1％。MS m/z(ESI):349.1[M+H]+。
步骤3：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(41mg，0.20mmol)，3-(5-溴-4-氯-2-甲酰基苯氧基)环丁烷甲酸甲酯(76mg，0.20mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.1mmol)，三(邻甲基苯)磷(6.0mg，0.1mmol)，0.2mL三乙胺和3mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％～40％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到标题产物(E)-3-(4-氯-5-(2-(3-腈-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲酰基苯氧基)环丁烷甲酸甲酯(50mg，黄色固体)，产率：47.6％。MS m/z(ESI):473.1[M+H]+。
步骤4：(E)-3-(4-氯-5-(2-(3-腈-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲酰基苯氧基)环丁烷甲酸甲酯(47mg，0.1mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.2mol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.15mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，得到产物(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-腈-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(3-(甲氧羰基)环丁氧基)苯基)吡啶-2-羧酸(70mg，白色固体)，产率：100％。
步骤5：(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-腈-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(3-(甲氧羰基)环丁氧基)苯基)吡啶-2-羧酸(70mg，0.12mmol)和氢氧化钠(10mg，0.24mol)溶解于5mL甲醇和3mL水中，40℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(2S)-1-[[2-(3-羧基环丁氧基)-5-氯-4-[(E)-2-(3-氰基-4-苯基-2-吡啶基)乙烯基]苯基]甲基]哌啶-2-羧酸(化合物P-53)(9mg，白色固体)，产率：13.6％。MS m/z(ESI):572.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,1H),8.24(d,1H),7.69(d,2H),7.57-7.54(m,6H),7.09(d,1H),4.76(m,1H),3.63(m,2H),3.12(d,2H),2.89(d,1H),2.63(m,3H),2.26(d,2H),1.74(d,2H),1.54-1.33(m,4H).
实施例54(2S)-1-[[5-氯-4-[(E)-2-(3-氰基-4-苯基-2-吡啶基)乙烯基]-2-(1-苯基乙氧基)苯基]甲基]哌啶-2-羧酸(P-54)的制备
步骤1：将1-(溴乙基)苯(280mg，1.5mmol)，4-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(117mg，0.5mmol)，碳酸钾(200mg，1.5mmol)和碘化钾(160mg，1.0mmol)溶解于15mL二甲基甲酰胺中，130℃搅拌反应1小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物4-溴-5-氯-2-(1-苯乙氧基)苯甲醛(290mg，无色液体)，产率：98.1％。
步骤2：往20mL微波管里加入：4-苯基-2-乙烯基烟腈(70mg，0.35mmol)，4-溴-5-氯-2-(1-苯乙氧基)苯甲醛(290mg，0.70mmol)，醋酸钯(8.0mg，0.07mmol)，三(邻甲基苯)磷(12.0mg，0.07mmol)，0.4mL三乙胺和4mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％～50％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-(1-苯氧基)苯乙烯基-4-苯基烟酰胺(47mg，黄色固体)，产率：27.6％。MS m/z(ESI):465.1[M+H]+。
步骤3：(E)-2-(2-氯-4-甲酰基-5-(1-苯氧基)苯乙烯基-4-苯基烟酰胺(47mg，0.1mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.2mol)溶解于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.15mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到产物(2S)-1-[[5-氯-4-[(E)-2-(3-氰基-4-苯基-2-吡啶基)乙基]-2-(1-苯基乙氧基)苯基]甲基]哌啶-2-羧酸(化合物P-54)(6.53mg，白色固体)，产率：13.2％。MS m/z(ESI):578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,1H),8.14(d,1H),7.67-7.23(m,14H),5.69(s,1H),3.89(s,2H),3.12(d,2H),2.93(d,2H),1.89(d,1H),1.81(d,1H),1.59-1.33(m,6H).
实施例55(S，E)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2-(4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-55)的制备
步骤1：将2-甲氧基-4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶(470mg，1.86mol)溶解于10mL乙腈中，一次性加入三溴氧磷(1.07g，3.72mmol)，加热到80摄氏度搅拌反应3小时。反应液冷却到室温后，在搅拌下慢慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品2-溴-4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶(460mg，黄色油状物)，产率：81.9％，该粗产品无需纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):304.0[M+H]+。
步骤2：将2-溴-4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶(460mg，1.52mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环和1mL水中，加入乙烯基氟硼酸钾(408mg,3.04mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(124mg，0.15mmol)，碳酸钾(420mg，3.04mmol)，在氩气保护下80℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0～10％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到产物4-苯基-3-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶(175mg，黄色油状物)，产率：46.3％。MS m/z(ESI):250.1[M+H]+。
步骤3：往20mL微波管里加入：4-苯基-3-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶(125mg，0.5mmol)，4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(187mg，0.75mmol)，醋酸钯(11mg，0.05mmol)，三(邻甲基苯)磷(15mg，0.05mmol)，0.5mL三乙胺和4mL二甲基乙酰胺。氩气吹2分钟，盖上微波盖，在160℃微波反应45分钟。加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以0～30％乙酸乙酯在石油醚中纯化所得残余物，得到产物(E)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-(4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(115mg，黄色固体)，产率：55.0％。MSm/z(ESI):418.1[M+H]+。
步骤4：将(E)-5-氯-2-甲氧基-4-(2-(4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)苯甲醛(42mg，0.1mol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.2mol)溶解于3mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)，回流搅拌反应1小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到产物(S，E)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2-(4-苯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸的甲酸盐(化合物P-55)(5mg，白色固体)，产率：8.6％。MS m/z(ESI):531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.28–8.14(m,2H),7.57–7.40(m,5H),7.38–7.25(m,4H),3.84(s,3H),3.70(d,J＝15.9Hz,1H),3.57(d,J＝15.2Hz,1H),3.12(brs,1H),2.85(brs,1H),2.20(brs,1H),1.76(brs,2H),1.47(brs,3H),1.36(brs,1H).
实施例56(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸(P-56)的制备
步骤1：(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸(化合物P-44)(50mg，0.10mmol)，甲胺盐酸盐(69mg,1.02mmol)，二异丙基乙胺(79mg,0.61mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(77mg，0.20mol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应10小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(3-氰基-4-苯基吡啶-2-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)-N-甲基哌啶-2-酰胺(化合物P-56)(1.53mg，白色固体)，产率：3.0％。MS m/z(ESI):501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,1H),8.32(d,1H),7.74-7.68(m,3H),7.64-7.59(m,5H),7.43(s,1H),3.90(s,3H),3.53-3.49(m,2H),3.30-3.27(d,2H),2.67-2.61(m,2H),2.58(d,3H),2.33(m,1H),1.94-1.90(m,2H),1.57-1.50(m,3H),1.47-1.43(m,1H).
实施例57(2S)-1-[[5-氯-4-(E)-2-(3-氰基-4-(4-吡啶基)-2-吡啶基)乙烯基)-2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2-羧酸(P-57)的制备
步骤1：将2，4-二溴烟腈(2.60g,10.0mmol)溶解于45mL 1,4-二氧六环和15mL水中，加入吡啶-4-硼酸(1.2g,10.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(733mg,1.0mmol)，碳酸钠(1.0g,10.0mmol)，在氩气保护下100℃搅拌反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以10～75％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物2-溴-4,4’-二吡啶-3-腈(1.3g，淡棕色固体)，产率：70.3％。MS m/z(ESI):260.1[M+H]+。
步骤2：将2-溴-4,4’-二吡啶-3-腈(1.3g,5.0mmol)溶解于30mL 1,4-二氧六环和10mL水中，加入乙烯基氟硼酸钾(670mg,5.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(370mg，0.5mmol)，碳酸钠(530mg,5.0mmol)，在氩气保护下100℃搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0～25％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物2-乙烯基-4,4’-二吡啶-3-腈(710mg，淡棕色固体)，产率：31.1％。MS m/z(ESI):208.2[M+H]+。
步骤3：往20mL微波管里加入：2-乙烯基-4,4’-二吡啶-3-腈(40mg，0.20mmol)，4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(50mg，0.20mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.1mmol)，三(邻甲基苯)磷(6.0mg，0.1mmol)，0.2mL三乙胺和3mL二甲基乙酰胺。氩气吹1分钟，盖上微波盖，在160℃微波反应45分钟。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％～56％乙酸乙酯在石油醚中纯化，得到产物(E)-2-((2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)烯基)-4,4’-二吡啶-3-腈(39mg，黄色固体)，产率：48.4％。MS m/z(ESI):376.1[M+H]+。
步骤4：(E)-2-((2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)烯基)-4,4’-二吡啶-3-腈(38mg，0.1mmol)和(S)-哌啶-2-羧酸(26mg，0.2mol)溶解于20mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.15mmol)，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物(2S)-1-[[5-氯-4-(E)-2-(3-氰基-4-(4-吡啶基)-2-吡啶基)乙烯基)-2-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2-羧酸(化合物P-57)(5mg，白色固体)，产率：16.9％。MS m/z(ESI):489.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,1H),8.83(d,2H),8.36(d,1H),7.70-7.46(m,6H),3.89(s,3H),3.74(m,2H),2.89(d,2H),2.40(d,1H),1.78(d,2H),1.57-1.33(m,4H).
测试例1 PD-1/PD-L1结合试验
实验材料：
DMSO来自Sigma，产品编号：D5879；384孔小体积板(白色)来自Greiner，产品编号：784075；抗PD1阻断抗体(IC50:10nM)来自Cisbio，产品编号：64CUS000C-1a；抗PDL1阻断抗体(IC50:0.3nM)来自Cisbio，产品编号：64CUS000C-1b；HTRF PD1/PD-L1结合测试试剂盒来自Cisbio，，产品编号：63ADK000CPDPEB。试剂准备
1、配置2X浓度的待测化合物于含有4％DMSO的1X的反应缓冲液中；
2、Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白分别以50nM和10nM浓度配制在1X的反应缓冲液中，实验最终反应浓度为Tag1-PD-L1 10nM,Tag1-PD-L1 2nM；
3、anti-Tag1-Eu3+抗体以1:100的比例配置在1X浓度检测缓冲液中；
4、anti-Tag2-XL665抗体以1:25的比例配置在1X浓度检测缓冲液中；
实验步骤
1、加入5ul 2X待测化合物；
2、分别加入2.5ul Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白，总反应体系为10ul，25℃反应15分钟；
3、分别加入anti-Tag1-Eu3+抗体以及anti-Tag2-XL665抗体各5ul，25℃反应16小时；
4、利用荧光酶标仪HTRF读板程序读出波长为665nm和620nm两个读值，利用两个波长的比例来判断化合物的活性，用XLFIT5.0(IDBS)计算出待测化合物的IC50。测试结果如表1所示。
表1 PPI-HTRF测试结果
化合物编号 PPI-HTRF(IC<sub>50</sub>/μM) 化合物编号 PPI-HTRF(IC<sub>50</sub>/μM)
P-1 0.761 P-4 0.357
P-3 0.233 P-6 0.208
P-7 0.803 P-8 0.418
P-11 0.032 P-13 0.211
P-14 0.052 P-16 0.023
P-19 0.003 P-20 0.003
P-21 0.024 P-22 0.024
P-23 0.023 P-24 0.004
P-25 0.012 P-26 0.012
P-27 0.004 P-28 0.035
P-29 0.002 P-30 0.023
P-32 0.001 P-33 0.058
P-36 0.343 P-39 0.051
P-41 0.003 P-42 0.707
P-44 0.002 P-45 0.031
P-46 0.027 P-48 0.379
P-49 0.010 P-50 0.136
P-51 0.426 P-52 0.010
P-57 ＞1
从表1可以看出，本发明示例化合物对PPI-HTRF具有较好的抑制活性。尤其是，当本发明的化合物式I最右侧氮原子α位的碳上连接有羧基，W为与吡啶环直接相连的取代或未取代的苯环，Z4为N，Z2、Z3为CH，Z1为CR1，与烯基相连的右侧为取代或未取代的苯环时，化合物的活性可达几十甚至几个nM。研究发现，与烯基相连的左侧为吡啶环时，N原子的位置对活性产生较大的影响，当Z2为N原子时，其活性显著降低(如化合物P-48和P-11)。此外与烯基相连的右侧苯环上具有烯基取代的长链基团时，其活性相对于烷基长链基团时的活性显著降低(如化合物P-30和P-36)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
式中，
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；
A1为N或CR5；A2为N或CR6；A3为N或CR7；A4为N或CR8；
X为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
W为C6-10芳基(如苯环)、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环W1、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环W2、具有1到3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单杂环W3、3至7元饱和或部分不饱和单环W4、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元饱和或部分不饱和双杂环W5、或8至10元饱和或部分不饱和双环W6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、CN、NO2、卤素(优选为F或Cl)、-NRa0Rb0、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、-CHO、-C(O)C1-10烷基(优选为-C(O)C1-6烷基，更优选为-C(O)C1-3烷基)、-C(O)C6-10芳基(优选为-C(O)C6芳基，如-C(O)-苯基)、C6-10芳基(优选为C6芳基，如苯基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)或叔丁氧羰基；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；
R9、R10各自独立地为氢、羟基、卤素(优选为F或Cl)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
Ra为或C3-8环烷基，Rb为氢或C1-8烷基；或者Ra、Rb与相邻氮原子连接形成5至6元饱和单杂环B；
其中Ra1、Rb1各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-8烷基；
R0为C1-8烷基、羟基、羧基、乙酰胺基、吡咯酮基、-(O-(CH2)2)m-NH2；
n为2或3；m为1、2或3；
所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、烯基、炔基、芳基、W1、W2、W3、W4、W5、W6为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤素(优选为F或Cl)、硝基、C6-10芳基(优选苯基)、C1-10烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-10烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)、C2-10烯基(优选为C2-6烯基，更优选为C2-4烯基)、C2-10炔基(优选为C2-6炔基，更优选为C2-4炔基)、-CONRa0Rb0、-C(O)OC1-10烷基(优选为-C(O)OC1-6烷基，更优选为-C(O)OC1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C1-10烷基(优选为-OC(O)C1-6烷基，更优选为-OC(O)C1-3烷基)、-SO2C1-10烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、-SO2C6-10芳基(优选为-SO2C6芳基，如-SO2-苯基)、-COC6-10芳基(优选为-COC6芳基，如-CO-苯基)。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，式(I)化合物为式(II)所示化合物：
式中，
Z4为N或CR4；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-10芳基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)OC1-8烷基、-CONRa0Rb0或NRa0Rb0；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基；
Rw1、Rw2、Rw3、Rw4、Rw5各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；或者Rw1、Rw2与相邻苯环上的碳原子连接形成5至6元饱和单杂环A；
Ra为或C3-8环烷基，Rb为氢或C1-8烷基；或者Ra、Rb与相邻氮原子连接形成5至6元饱和单杂环B；
其中Ra1、Rb1各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-8烷基；
R0为C1-8烷基、羟基、羧基、乙酰胺基、吡咯酮基、-(O-(CH2)2)m-NH2；
n为2或3；m为1、2或3；
所述烷基、烷氧基、环烷基、单杂环A、单杂环B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，Z4为N。
4.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，单杂环A选自：四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃或为结构其中p为1、2或3。
5.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，单杂环B选自：四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1,1-二氧化物。
6.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R6、R8各自独立地为氢。
7.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R5为氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基。
8.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，选自：
9.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其特征在于，所述化合物选自表A或表B。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如权利要求10所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为治疗癌症或感染性疾病的药物。
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