KR102325247B1 - 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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가리 고란
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    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 일반적으로 치환된 벤조퓨라닐 및 치환된 벤즈옥사졸릴 화합물, 및 더욱 구체적으로 구조식 (A)로 나타내는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 변수들은 본원에 기술되고 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 구조식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의, 예를 들어 암(예를 들어, 외투세포림프종) 및 기타 질환 및 장애의 치료에서의 용도 및 합성을 포함한다.
[구조식 (A)]

Description

치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도{SUBSTITUTED BENZOFURANYL AND BENZOXAZOLYL COMPOUNDS AND USES THEREOF}
관련 출원들
본 출원은 2013년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 61/842,856, 2013년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 61/879,070, 2013년 11월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/904,843, 및 2014년 4월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 61/975,171의 이점을 주장한다. 이러한 출원의 교시 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
암은 기존의 치료가 충분하지 않은 질환으로 남아있다. 예를 들어, 미국에서는 매년 대략 66,360건의 비호지킨 림프종의 새로운 사례 중 약 6%의 사례가 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL)에 관련된다. MCL에 대한 치료는 조합요법, 화학요법 및 줄기세포 이식을 포함한다. 많은 암과 마찬가지로, MCL에 대한 치료가 개선되고 있지만, 재발이 여전히 흔하고, 치료 내성이 관찰된다.
비호지킨 림프종과 같은 암의 치료에 효과적인 추가적인 약물 유사 화합물에 대한 명확한 요구가 존재한다.
본 발명은, 항암제로서 유용한 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 치환된 벤조퓨라닐 화합물은 구조식 (A) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내되, 각각의 변수는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다:
[구조식 (A)]
Figure 112016008630187-pct00001
본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 필요로하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
특정 이론에 얽매이지 않으면서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 p21 활성화 키나제(PAK), 예를 들어, 하나 이상의 PAK 1 내지 6을 조절(예를 들어, 저해)할 수 있는 것으로 여겨진다. 보다 구체적으로, 그리고 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 PAK에 결합하고, 하나 이상의 PAK의 다른 자리 조절제로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 PAK에 결합하고 불안정화시키거나, 하나 이상의 PAK의 분해에 기여함으로써, 하나 이상의 PAK에 대한 조절 효과(들)를 발휘하여, 하나 이상의 PAK의 하나 이상의 단백질 하류, 예를 들어, Akt, ERK1/2, p90RSK, β-카테닌, 코필린, p21 및 사이클린 D1과 같은 성장 신호 전달 단백질에 대한 하나 이상의 PAK의 효과를 조절(예를 들어, 저해)할 수 있다.
특정한 일 구현예에서, 하나 이상의 그룹 I PAK(예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3)가 저해된다. 예를 들어, PAK1이 저해되거나, PAK2가 저해되거나, PAK3이 저해되거나, PAK1, PAK2 및 PAK3의 조합, 예를 들어, PAK1 및 PAK2, PAK1 및 PAK3, PAK2 및 PAK3, 또는 PAK1, PAK2 및 PAK3가 저해된다. 특정한 일 구현예에서, 하나 이상의 그룹 II PAK(예를 들어, PAK4, PAK5, PAK6)가 저해된다. 예를 들어, PAK4가 저해되거나, PAK5가 저해되거나, PAK6가 저해되거나, PAK4, PAK5 및 PAK6의 조합, 예를 들어, PAK4 및 PAK5, PAK4 및 PAK6, PAK5 및 PAK6 또는 PAK4, PAK5 및 PAK6가 저해된다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 PAK 매개 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
이처럼, 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로하는 대상체에서 PAK 매개 장애를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 구현예는 대상체에서 암 또는 PAK 매개 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구현예는 대상체에서 암 또는 PAK 매개 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 조성물은 다양한 암, 예를 들어, 림프종, 보다 구체적으로, 외투세포림프종의 치료에 유용하다.
전술된 내용은 다음의 본 발명의 예시적인 구현예의 더욱 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 SILAC 실험의 개략도로서 실험 설계를 보여준다.
도 2는 웨스턴 블롯 이미지로, U2OS 세포에서 pAMPK, AMPK 및 LC3과 같은 자식작용의 마커의 수준에 대하여 증가하는 농도의 화합물 585의 48시간 처리 효과를 보여준다.
도 3은 웨스턴 블롯 이미지로, 인산화 PAK4, PAK4, 인산화 코필린, 코필린, 인산화 β-카테닌, β-카테닌, PARP 및 카스파제 3의 수준으로 나타낸 바와 같이, 증가하는 농도의 화합물 585의 72시간 처리가 2종의 정상 세포주인, NHDF 및 IMR-90에서 PAK4 신호전달에 효과가 거의 없거나 전혀 없다는 것을 보여준다.
도 4는 1 μM 화합물 585로 U2OS 세포를 1일, 2일, 또는 3일간 처리 시 관찰된 세포 주기 변화의 도해적 도면이다.
도 5는 시간의 함수인 평균 종양 부피의 그래프로서, CB-17 SCID 마우스에서 MDA-MB-468 이종이식편의 부피에 대한 화합물 504 및 510의 효과를 보여준다.
도 6은 시간의 함수인 평균 종양 부피의 그래프로서, 및 SCID 마우스에서 Z-138 이종이식편의 부피에 대한 다양한 농도의 화합물 585의 효과를 보여준다.
도 7은 시간의 함수인 평균 종양 부피의 그래프로서, SCID 마우스에서 Hep 3B 이종이식편의 부피에 대한 다양한 농도의 화합물 585의 효과를 보여준다.
도 8은 시간의 함수로서 종양 부피 중앙값(투여 전 종양 부피의 백분율)로서, SCID 마우스에서 Molt-4 이종이식편의 부피에 대한 화합물 667 및 화합물 728의 효과를 보여준다.
본 발명의 예시적인 구현예의 설명이 이어진다.
정의
본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 기술된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류들, 하위부류들, 및 종들에 의해 더욱 예시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 다르게 지시되지 않는 한, 다음의 정의들을 따를 것이다. 본 발명의 목적에서, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되어 있으며, 그 내용 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 명세서에서 다르게 명시되지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 명명법은, 예시적인 화학 구조명 및 화학 구조 명명에 대한 규칙에 대하여 본원에 참조로서 포함된, 문헌(Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, 및 H, Pergamon Press, Oxford, 1979)에 기재된 규칙 및 예시를 일반적으로 따른다. 선택적으로, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램(ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)을 사용하여 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축, 및 키랄 평면(예를 들어, E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compound, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190에 기술된 바와 같음)을 가질 수 있고, 본 발명에 포함되는, 광학 이성체를 포함하는 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물을 가지는, 라세메이트, 라세미 혼합물, 개별적인 부분입체이성체 또는 거울상이성체로 생성될 수 있다.
"지방족"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1-C4) 알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 라디칼을 의미한다. "(C1-C4)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
"알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1-C4)알킬렌"은 선형 배열로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 이가 포화 지방족 라디칼, 예를 들어, -[(CH2)n]-를 의미하되, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이다. "(C1-C4)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 의미한다. 대안적으로, "(C1-C4)알킬렌"은 분지형 배열로 1 내지 4개 탄소 원자를 가지는 이가 포화 라디칼, 예를 들어: -[(CH2CH(CH3)(CH2)]-, 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
본원에서 사용된, "디알킬아미노"라는 용어는 (알킬)2-N-을 의미하되, 동일하거나 상이할 수 있는 알킬기들은 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 디알킬아미노기는 ((C1-C4)알킬)2-N-로서, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 예시적인 디알킬아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노를 포함한다.
본원에서 사용된, "모노알킬아미노"라는 용어는 식 알킬-NH의 라디칼을 의미하되, 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 일 양태에서, 모노알킬아미노는 (C1-C6) 알킬-아미노-이다. 예시적인 모노알킬아미노기는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향족 탄소환 고리계를 의미한다. 아릴 모이어티는 단일환, 융합된 이환, 또는 다환일 수 있다. 일 구현예에서, "아릴"은 6-15 원 모노사일릭(monocylic) 또는 다환계이다. 아릴계는, 이에 제한되지는 않으나, 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함한다.
단일환 아릴은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 방향족 고리이다.
융합된 이환 아릴은 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 아릴이고 제2 고리는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다.
다환 아릴은 2개를 초과하는 고리(예를 들어, 3환형 고리계를 이루는 3개의 고리)를 가지고 인접한 고리는 적어도 2개의 고리 원자를 공통으로 가진다. 제1 고리는 단일환 아릴이고 나머지 고리 구조는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다. 다환 고리계는 융합 고리계를 포함한다. 융합 다환 고리계는 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다.
"카보사이클릴"은 고리 탄소 원자만을 가지는 사이클기를 의미한다. "카보사이클릴"은 3-15원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 지방족 환형 탄화수소 고리 또는 6-15원 아릴 고리를 포함한다. 카보사이클릴 모이어티는 단일환, 융합된 이환, 가교된 이환, 스피로이환, 또는 다환일 수 있다.
단일환 카보사이클릴은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방족 환형 탄화수소 고리 또는 방향족 탄화수소 고리이다. 단일환 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알카이닐 및 페닐을 포함한다.
융합된 이환 카보사이클릴은 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 카보사이클릴이고 제2 고리는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다.
가교된 이환 카보사이클릴은 3개 이상의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 카보사이클릴이고 제2 고리는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다.
스피로 이환 카보사이클릴은 단지 하나의 고리 원자만을 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 카보사이클릴이고, 제2 고리는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다.
다환 카보사이클릴은 2개를 초과하는 고리(예를 들어, 3환형 고리계를 이루는 3개의 고리)를 가지고 인접한 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공통으로 가진다. 제1 고리는 단일환 카보사이클릴이고 나머지 고리 구조는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다. 다환 고리계는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함한다. 융합 다환 고리계는 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다. 스피로 다환 고리계는 단지 하나의 고리 원자만을 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다. 가교 다환 고리계는 3개 이상의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다.
"사이클로알킬"은 포화 지방족 환형 탄화수소 고리를 의미한다. 따라서, "C3-C7 사이클로알킬"은 (3-7 원) 포화 지방족 환형 탄화수소 고리의 탄화수소 라디칼을 의미한다. C3-C7 사이클로알킬은, 이에 제한되지는 않으나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
"헤테로"는 N, S, 및 O로부터 선택된 적어도 하나 헤테로원자로의 고리계 내 적어도 하나의 탄소 원자원의 교체를 지칭한다. "헤테로"는 또한 비환형계 내 적어도 하나의 탄소 원자원의 교체도 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로 고리계는 헤테로원자에 의해 교체된 1, 2, 3 또는 4 탄소 원자원을 가질 수 있다.
"헤테로원자"는 탄소가 아닌 다른 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소 및 황을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환형 4-15 원 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 고리를 의미하되, 고리 내 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자로 독립적으로 교체된다. 헤테로원자가 S이면, 선택적으로 모노- 또는 디-옥시게네이트(즉, -S(O)- 또는 -S(O)2-)일 수 있다. 헤테로사이클릴은 단일환, 융합된 이환, 가교된 이환, 스피로 이환 또는 다환일 수 있다.
"포화 헤테로사이클릴"은 어떠한 정도의 불포화도 없는 (즉, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없는) 지방족 헤테로사이클릴기를 의미한다. 포화 헤테로사이클릴은 단일환, 융합된 이환, 가교된 이환, 스피로 이환 또는 다환일 수 있다.
단일환 포화 헤테로사이클릴의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 헥사하이드로피리미딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진, 테트라하이드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥사이드, 이소티아졸리딘, 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 포함한다.
융합된 이환 헤테로사이클릴은 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 헤테로사이클릴이고 제2 고리는 단일환 카보사이클(예를 들어, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 단일환 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 제2 고리는 (C3-C6)사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 대안적으로, 제2 고리는 페닐이다. 융합된 이환 헤테로사이클릴의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 인돌린, 이소인돌린, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸, 옥타하이드로벤조[d]옥사졸, 옥타하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 옥타하이드로벤조[d]티아졸, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 및 3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄을 포함한다.
스피로 이환 헤테로사이클릴은 단지 하나의 고리 원자만을 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 헤테로사이클릴이고 제2 고리는 단일환 카보사이클(예를 들어, 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴) 또는 단일환 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 제2 고리는 (C3-C6)사이클로알킬이다. 대안적으로, 제2 고리는 (C3-C6) 포화 헤테로사이클릴이다. 스피로 이환 헤테로사이클릴의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 아자스피로[4.4]노난, 7-아자스피로[4.4]노난, 아자스피리오(azasprio)[4.5]데칸, 8-아자스피로[4.5]데칸, 아자스피로[5.5]운데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸 및 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 포함한다. 스피로 이환 헤테로사이클릴의 추가적인 예는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 및 2-아자스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
가교된 이환헤테로사이클릴은 3개 이상의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 헤테로사이클릴이고 다른 고리는 단일환 카보사이클(예를 들어, 사이클로알킬 또는 페닐) 또는 단일환 헤테로사이클릴이다. 가교된 이환 헤테로사이클릴의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 아자비사이클로[3.3.1]노난, 3-아자비사이클로[3.3.1]노난, 아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 및 아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 포함한다. 가교된 이환 헤테로사이클릴의 추가적인 예는 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 및 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
다환 헤테로사이클릴은 고리 중 하나가 헤테로사이클릴(예를 들어, 3환 고리계를 이루는 3개의 고리)인 2개 이상의 고리 및 적어도 하나 고리 원자를 공통으로 가지는 인접한 고리를 가진다. 다환 고리계는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함한다. 융합 다환 고리계는 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다. 스피로 다환 고리계는 단지 하나의 고리 원자만을 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다. 가교된 다환 고리계는 3개 이상의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 5-15 원 일가 헤테로방향족 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 모이어티는 단일환, 융합된 이환, 또는 다환일 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은, 이에 제한되지는 않으나, 퓨란, 옥사졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아진, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드, 1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,5-트리아진, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피라진, 피리미딘, 피롤, 테트라졸, 및 티아졸을 포함한다. 이환 헤테로아릴 고리는, 이에 제한되지는 않으나, 비사이클로[4.4.0] 및 비사이클로[4.3.0] 융합 고리계, 예를 들어, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다.
단일환 헤테로아릴은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는 헤테로방향족 고리이다.
융합된 이환 헤테로아릴은 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 2개의 고리를 가진다. 제1 고리는 단일환 헤테로아릴이고 제2 고리는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다.
다환 헤테로아릴은 2개를 초과하는 고리(예를 들어, 3환 고리계를 이루는 3개의 고리)를 가지고, 인접한 고리는 적어도 2개의 고리 원자를 공통으로 가진다. 제1 고리는 단일환 헤테로아릴이고 나머지 고리 구조는 단일환 카보사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴이다. 다환 고리계는 융합 고리계를 포함한다. 융합 다환 고리계는 2개의 인접한 고리 원자를 공통으로 가지는 적어도 2개의 고리를 가진다.
"할로겐" 및 "할로"는 본원에서 교환가능하게 사용되며, 각각, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"클로로"는 -Cl을 의미한다.
"플루오로"는 -F를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"설포네이트"는 -SO2H를 의미한다.
"알콕시"는 산소 결합 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1-C6)알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥소시를 포함한다.
"티오알콕시"는 황 결합 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다.
"할로알킬"은 모노, 폴리, 및 퍼할로알킬기를 포함하되, 각각의 할로겐은 불소, 염소, 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 하기에 기재된 방법뿐 아니라 당해 분야에 알려진 기술로 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, "치환"이라는 용어는, "선택적"이라는 용어가 앞서 나왔는지에 관계없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 교체된다는 것을 의미한다. 다르게 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된 기"는 이러한 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나를 초과하는 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 대안적으로, "선택적으로 치환된 기"는 치환되지 않을 수 있다.
본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 치환기 자체가 하나를 초과하는 기로 치환된다면, 안정적인 구조가 얻어지는 한, 이러한 다수의 기들은 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 "안정적"이라는 용어는, 생성, 검출, 그리고 일정한 구현예에서, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 처할 때 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 원자, 예를 들어, 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0- 4Ro; -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°또는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드)로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는-(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -CH(OH)R°(예를 들어, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 4-플루오로페닐); -CH(CH3)R°(예를 들어, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(O)NR°NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)C(O)NR°2; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이되, 여기서 각각의 R°은 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 5-6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 위의 정의에도 불구하고, 두 개의 독립적인 존재의 R°이, 중개 원자(들)와 함께, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3-12-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, "선택적으로 치환된 기" 의 치환가능한 원자, 예를 들어, 치환가능한 탄소 원자 상 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -CH(OH)(3,5-디메틸이속사졸-4-일); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(O)NR°NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)C(O)NR°2; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이되, 각각의 R°는 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 5-6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 위의 정의에도 불구하고 2개의 독립적인 존재의 R°이 중재 원자(들)과 함께, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3-12-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, "선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 원자, 예를 들어, 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; 할로알킬; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0- 4ORo; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(Ro)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0- 4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0- 4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0- 4C(O)SRo; -(CH2)0- 4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0- 4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)Ro; -(CH2)0- 4C(O)NRo 2; -(CH2)0- 4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(O)NR°NRo 2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)C(O)NRo 2; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0- 4S(O)2Ro; -(CH2)0- 4S(O)2ORo; -(CH2)0- 4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)R°2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이되, 각각의 Ro는 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있거나, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 5-6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 존재의 Ro이, 중개 원자(들)과 함께, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3-12-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
Ro (또는 중개 원자와 함께 2개의 독립적인 존재의 Ro 을 취하여 형성되는 고리) 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이되, 각각의 R●이 치환되지 않거나, "할로"가 앞서는 경우에 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 5-6-원 포화, 부분적 불포화, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 가지는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. Ro의 포화 탄소 원자에 적합한 이가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴 치환기,"는 헤테로아릴기 상의 치환기를 지칭한다. 이러한 치환기는, 전술한 바와 같이, 치환가능한 원자에 대한 적합한 일가 치환기를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 치환기는 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0- 4Ro,-(CH2)0- 4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; -NO2; -CN; -N3; 또는 -(CH2)0- 4N(R°)2를 포함하되, 각각의 R°은 위에서 정의된 바와 같고, 위에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로아릴 치환기는 수소, 할로겐; (C1-C4)알킬; (C1-C4)할로알킬; (C1-C4)알콕시; (C1-C4)티오알콕시; -NO2; -CN; -N3; 또는 -N(R°)2를 포함하되, 각각의 R°은 위에서 정의된 바와 같고, 위에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"선택적으로 치환된 기"의 포화 탄소 원자 상 적합한 이가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 및 -S(C(R* 2))2-3S-, 각각의 독립적인 존재의 R* 는, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 비치환 5-6-원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합하는 적합한 이가 치환기는 -O(CR* 2)2 -3O-을 포함하되, 각각의 독립적인 존재의 R*은 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 비치환 5-6-원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다.
R*의 지방족기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 및 -NO2를 포함하되, 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 나오는 경우에 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 5-6-원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 및 -N(R†)S(O)2R†를 포함하되, 각각의 R†은 독립적으로 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환-OPh, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 비치환 5-6-원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 존재의 R†은, 중개 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 비치환 3-12-원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 단일환 또는 이환 고리를 형성한다.
R†의 지방족기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 앞에 나오는 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로, C1- 4지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 가지는, 5-6-원 포화, 부분적 불포화, 또는 아릴 고리이다.
본원에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 진단 의학 판단의 범주 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 혜택/위험 비에 잘 맞는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등이 문헌(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에 약학적으로 허용가능한 염을 자세히 기술하였고, 이러한 문헌의 관련된 교시는 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 환자의 치료에 맞는 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실 설페이트, 에탄 설포네이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄 설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레이에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르테이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은, 이에 제한되지는 않으나, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산 금속 염, 예를 들어, 소디움 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로겐 설페이트를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예는, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 퓨마린산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 기타 설폰산, 예를 들어 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산을 포함한다. 일산 염 또는 이산염 중 하나가 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화, 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에서 더욱 가용성이고, 일반적으로 이들의 유리 염기 형태에 비하여 높은 용융점을 나타낸다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 산 부가 염은, 가장 적합하게는 약학적으로 허용가능한 산으로부터 형성되고, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 퓨마린산으로부터 형성되는 것들을 포함한다.
다른 비약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 옥살레이트가, 예를 들어 실험실용으로 식 I의 화합물의 분리에, 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로의 이어지는 전환을 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명 범주 내에는 본 발명의 화합물의 염기 부가 염(예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염), 용매화물 및 수화물도 포함된다. 주어진 화합물 염의 원하는 화합물 염으로의 전환은 당업자에게 잘 알려진 표준 기술을 적용함으로써 달성된다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 식 I로 나타내는 산 화합물, 또는 이의 임의의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가 염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는, 이에 제한되지는 않으나, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 수산화바륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어 메틸아민, 트리메틸 아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 분자 내 어떠한 위치에 만일 에스테르 기능성이 존재한다면, 가수분해되지 않도록, 적절한 염의 선택이 중요할 수 있다. 적절한 염에 대한 선택 범주는 당업자에게 알려질 것이다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 적절하다면, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온(할로겐화물, 수산화물, 카복실, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 이용하여 형성됨)을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 (C-1-C6)알킬할라이드 염을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 (C-1-C6)알킬할라이드 염은, 예를 들어, 식 II의 화합물(예를 들어, q는 0임)을 (C-1-C6)알킬할라이드 염으로 처리하여, 질소 원자(예를 들어, 식 II 내 기 -[C(R4a)(R4b)]n-에 대한 질소 원자 베타)를 알킬화하고, 식 II의 화합물의 (C-1-C6)알킬할라이드 염을 형성함으로써 형성될 수 있다. (C-1-C6)알킬할라이드 염의 예는 요오드화 메틸 및 요오드화 에틸을 포함한다.
다르게 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들어, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 기하이성체(또는 구조적)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 구조적 이성체를 포함한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체뿐 아니라, 본 화합물의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 구조적) 혼합물도 본 발명의 범주 이내이다. 다르게 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범주 이내이다.
또한, 다르게 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 의해서만 구분되는 화합물도 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 교체함으로써, 또는 탄소를 13C- 또는 14C가 풍부한 탄소로 교체함으로써 생성되는 화합물은 본 발명의 범주 이내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 툴, 생물학적 검정에서의 프로브, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 예를 들어, 변수 R1의 경우, (C1-C4)알킬 또는 -O-(C1-C4)알킬은 적합하게 중수소화(예를 들어, -CD3, -OCD3)될 수 있다.
"입체이성체"라는 용어는 원자의 공간적 배향에서만 차이가 나는 개별적인 분자들의 모든 이성체에 대한 일반적인 용어이다. 입체이성체는 거울상 이미지 이성체(거울상이성체), 기하(시스/트랜스)이성체 및 서로 거울상 이미지가 아닌, 하나를 초과하는 키랄 중심을 가지는 화합물의 이성체(부분입체이성체)를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 비독성 용매, 분산화제, 부형제, 어쥬번트 또는 활성 성분과 혼합되어, 약학적 조성물, 즉, 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태의 형성을 허용하는 기타 물질을 의미한다. 이러한 담체의 하나의 예는 비경구 투여에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 오일이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당해 분야에 잘 알려져 있다.
본원에 기술된 요소를 소개할 때, 관사 "a," "an," "the," 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하기 위한 것이다. "포함하는(comprising, including)" 및 "가지는(having)" 이라는 용어는 개방형으로서 나열된 요소 외 추가적인 요소가 존재할 수 있음을 의미한다
본 발명의 화합물
본 발명의 제1 구현예는 구조식 A로 나타나는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 A]
Figure 112016008630187-pct00002
여기서,
X는 -C(R30)- 또는 -N-이고;
R30는 수소, 중수소, (C1-C4)알킬 또는 할로이고;
Y는 -C(R8)=C(R6)-R5-N(R7)-* 및 -N(R7)-R5-C(R6)=C(R8)-*으로부터 선택되되, "*"는 -[C(R3a)(R3b)]m-에 바로 인접한 Y의 부분을 나타내고;
R5는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R6는 수소, CN, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
Z는 -C(H)- 또는 -N-이고;
각각의 R1은 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -O-할로(C1-C4)알킬, 시아노, 설포네이트, 및 -S(O)0- 2(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 헤테로아릴 또는 아릴이고;
각각의 R3a 및 R3b는, 만일 존재한다면, 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a 및 R4b는, 만일 존재한다면, 수소, (C1-C4)알킬, 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는, Z가 -C(H)-이면 0, 1, 2 또는 3이고, Z가 -N-이면 0, 1 또는 2이고:
각각의 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 사이클로알킬은 선택적이고 독립적으로 치환된다.
제1 구현예의 제1 양태에서, R2는 선택적으로 치환되고, 피리디닐, 이속사릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 및 페닐로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제2 양태에서, R2는 6-아미노피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 6-클로로피리딘-3-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 티아졸-4-일, 피라진-3-일, 4-아미노페닐 및 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제3 양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는, 만일 존재한다면, 수소이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제4 양태에서, n은 0이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제3 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제5 양태에서, Y는 -C(R8)=C(R6)-R5-N(R7)-*이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제4 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제6 양태에서, Y는 -CH=CH-C(O)-NH-*이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제5 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제7 양태에서, m은 1 또는 2이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제6 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제8 양태에서, m은 1이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제9 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제9 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는, 만일 존재한다면, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제8 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제10 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는, 만일 존재한다면, 수소이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제9 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제11 양태에서, X는 -C(H)-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제10 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제12 양태에서, X는 -N-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제11양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제13 양태에서, p는 0 또는 1이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제12 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제14 양태에서, p는 1이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 제1 내지 제13 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제15 양태에서, 각각의 R1은 할로, 할로(C1-C4)알킬, 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제14양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제16 양태에서, R9은 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고, 페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5-6-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제15 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제17 양태에서, Y는 -NH-C(O)-CH=CH-* 또는 -CH=CH-C(O)-NH-*이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제16 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제18 양태에서, R9은,
페닐이거나 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 6-원 헤테로아릴이고;
부착점에 대해 메타 또는 파라 위치에서 -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통적으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고;
할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 치환된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다.
남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제17 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제19 양태에서, 화합물은 구조식 I로 나타내거나, 이의 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 I]
Figure 112016008630187-pct00003
여기서,
X는 -C(H)- 또는 -N-이고;
Y는 -C(R8)=C(R6)-R5-N(R7)-* 및 -N(R7)-R5-C(R6)=C(R8)-*로부터 선택되되, "*"는 -[C(R3a)(R3b)]m-에 바로 인접한 Y의 부분을 나타내고;
R5는 -C(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R6는 수소, CN, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
각각의 R1은 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, 시아노, 설포네이트, 및 -S(O)0-2(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 헤테로아릴 또는 아릴이고;
각각의 R3a 및 R3b는, 만일 존재한다면, 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a 및 R4b는, 만일 존재한다면, 수소, (C1-C4)알킬, 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이되,
각각의 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 사이클로알킬은 선택적이고 독립적으로 치환된다. 변수들에 대한 대안적인 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제18 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제20 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이거나 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제19 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제21양태에서, R2는 아미노, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 변수들에 대한 값들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제20양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제22 양태에서, R9 은 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -S(O)2NR11R12 및 -C(O)NR13NR11R12 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되되,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
남아있는 변수들(즉, R11, R12 및 R13외 다른 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9외 변수들)에 대한 선택적 치환기는 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제21 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제23양태에서, R9은 할로겐; (C1-C4)알킬; (C1-C4)할로알킬; -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9가 아닌 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제22 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제24 양태에서, R9은 -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고; 할로겐, 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다. 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들) 에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제23 양태에 기술된 바와 같다.
제1 구현예의 제25 양태에서, 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 R11 및 R12에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 제1 내지 제24 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제2 구현예는 구조식 B로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 B]
Figure 112016008630187-pct00004
여기서,
Z는-N- 또는 -C(H)-이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 N 및 C(R10)으로부터 독립적으로 선택되되,
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나 이하가 질소이고,
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 적합한 헤테로아릴 치환기이다.
구조식 B 내 남아있는 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태에 정의된 바와 같다.
제2 구현예의 제1 양태에서,
Figure 112016008630187-pct00005
으로 나타내는 구조식 II 내 화합물의 부분은,
Figure 112016008630187-pct00006
Figure 112016008630187-pct00007
로부터 선택되고, 선택적으로 더 치환된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태, 또는 제2 구현예에 기술된 바와 같다.
제2 구현예의 제2 양태에서, 구조식 II 내
Figure 112016008630187-pct00008
로 나타내는 화합물의 부분은
Figure 112016008630187-pct00009
이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 양태에 기술된 바와 같다.
제2 구현예의 제3 양태에서, 화합물은 구조식 II으로 나타내거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[구조식 II]
Figure 112016008630187-pct00010
구조식 II 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 기술된 바와 같다.
제2 구현예의 제4 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 아미노, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 내지 제3 양태에 기술된 바와 같다.
본 발명의 제3 구현예는 구조식 III 또는 IV로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 III]
Figure 112016008630187-pct00011
또는
[구조식 IV]
Figure 112016008630187-pct00012
,
R1a는 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -O-할로(C1-C4)알킬, (C3-C12)카보사이클릴 및 (C3-C12)헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R9a는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
구조식 III 및 IV 내 남아있는 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 구조식 III 및 IV 내 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제1 양태에서, R1a는 수소, 플루오로, 클로로, -CF3, -CHF2, -OCH3 및 -C(CH3)3으로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제2 양태에서, R1a는 플루오로, 클로로, -CF3 및 -CHF2로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제3 양태에서, R1a는 클로로 또는 -CF3이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제4 양태에서, R9a는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고, 페닐이거나 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5-6-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제3 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제5 양태에서, R9a는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -S(O)2NR11R12 및 -C(O)NR13NR11R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되되,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
남아있는 변수들(즉, R11, R12 및 R13외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제4 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제6 양태에서, R9a는 할로겐; (C1-C4)알킬; (C1-C4)할로알킬; -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제5 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제7 양태에서, R9a는 -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고; 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다. 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제6 양태에 기술된 바와 같다.
제3 구현예의 제8 양태에서, R9a는,
페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 6-원 헤테로아릴이고;
부착점에 대한 메타 또는 파라 위치에서 -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고;
할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다.
남아있는 변수들(즉, R9a, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 선택적인 치환기들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제7 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제9 양태에서, R9a는 4-(모폴리노설포닐)페닐, 5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-(모폴린-4-카보닐)페닐, 5-아세틸티오펜-2-일, 4-(2-(피라진-2-일)하이드라진-1-카보닐)페닐, 4-(2-모폴리노아세틸)페닐, 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐), 4-(3-메틸모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(3,3-디메틸모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(2,2-디메틸모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(2-(피리딘-2-일)하이드라진-1-카보닐)페닐, 4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐, 4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐, 4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐, 4-((3-플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)페닐, 4-((3-플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐, 5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일, 5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일, 4-(2-모폴리노-2-옥소아세틸)페닐, 2-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 2,3-디플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 6-(모폴린-4-카보닐)피리다진-3-일, 4-(2-모폴리노-2-옥소에틸)페닐, 4-아미노카보닐페닐, 2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)벤조퓨란-2-일, 및 2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제8 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제10 양태에서,
R1a는 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 및 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R9a는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제9 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제11 양태에서,
R1a는 선택적으로 치환된 (C3-C12)카보사이클릴 및 선택적으로 치환된 (C3-C12)헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R9a는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 모든 다른 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제10 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제12 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 (C6-C12)아릴 및 선택적으로 치환된 (C5-C12)헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제11 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제13 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 (C6)헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제12 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제14 양태에서, 화합물은 구조식 III, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다. 구조식 III 내 모든 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제13 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제15 양태에서, 화합물 구조식 IV, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다. 구조식 IV 내 모든 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제13 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제16 양태에서,
R1a는 수소, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, (C3-C12)카보사이클릴 및 (C3-C12)헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각의 알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R9a는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제15 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제17 양태에서, R9a은,
페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 6-원 헤테로아릴이고;
부착점에 대하여 메타 또는 파라 위치에서, -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고;
할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다.
남아있는 변수들(즉, R9a, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제16 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제18 양태에서, 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 R11 및 R12에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4(바람직하게, 1 또는 2)개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 모든 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제17 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 제19 양태에서, 공통적으로 부착된 질소 원자와 함께 R11 및 R12에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 할로(예를 들어, 플루오로), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, (C1-C3)알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 할로(C1-C3)알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 모든 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제18 양태에 정의된 바와 같다.
제3 구현예의 21 양태에서, R1a의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로), 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, (C1-C3)알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 할로(C1-C3)알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 모든 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 또는 제2 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 내지 제19 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 구현예는 구조식 V 또는 VI로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, m'은 1 또는 2이다.
[구조식 V] [구조식 VI]
Figure 112016008630187-pct00013
또는
Figure 112016008630187-pct00014
.
남아있는 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 변수들에 대한 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 기술된 바와 같다.
제4 구현예의 제1 양태에서, R1a 는 플루오로, 클로로, -CF3, -CHF2, -C(CH3)3 및 -OCH3로부터 선택되고; R9a는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고, 페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5-6-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들(즉, R1a 및 R9a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제2 양태에서, R9a는,
페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 6-원 헤테로아릴이고;
부착점에 대해 메타 또는 파라 위치에서, -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고;
할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다.
남아있는 변수들(즉, R9a, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제3 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제4 양태에서, R9a는 4-(모폴리노설포닐)페닐, 5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-(모폴린-4-카보닐)페닐, 5-아세틸티오펜-2-일, 4-(2-(피라진-2-일)하이드라진-1-카보닐)페닐, 4-(2-모폴리노아세틸)페닐, 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐), 4-(3-메틸모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(3,3-디메틸모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(2,2-디메틸모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(2-(피리딘-2-일)하이드라진-1-카보닐)페닐, 4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐, 4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐, 4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐, 4-((3-플루오로피롤리딘-1-일)설포닐)페닐, 4-((3-플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐, 5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일, 5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일, 4-(2-모폴리노-2-옥소아세틸)페닐, 2-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-5-일, 2,5-디플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 2,3-디플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 6-(모폴린-4-카보닐)피리다진-3-일, 및 4-(2-모폴리노-2-옥소에틸)페닐로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제3 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제5 양태에서, m'은 1이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제4 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제6 양태에서, R2는 6-아미노피리딘-3-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 및 티아졸-4-일로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제5 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제7 양태에서, 화합물 구조식 V로 나타내거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 구조식 V 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제6 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제8 양태에서, 화합물은 구조식 VI로 나타내거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 구조식 VI 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제7 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제9 양태에서, R1a는 플루오로, 클로로, -CF3, -CHF2, -C(CH3)3, -OCH3 및 -OCF3로부터 선택되고; R9a는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고; 페닐이거나 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5-6-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들(즉, R1a 및 R9a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제8 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제10 양태에서,
m'은 1 또는 2이고;
R1a는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬(예를 들어, 메톡시), -O-할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 선택적으로 치환된 (C5-C12)아릴 또는 선택적으로 치환된 (C5-C12)헤테로아릴이고;
R9a는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고, 페닐이거나 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5-6-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들(즉, m', R1a, 및 R9a외 변수들) 에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제9 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제11 양태에서, R9a는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -S(O)2NR11R12 및 -C(O)NR13NR11R12 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되되,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
남아있는 변수들(즉, R11, R12 및 R13외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, 외 변수들R9a)에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제10 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제12 양태에서, R9a는 할로겐; (C1-C4)알킬; (C1-C4)할로알킬; -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C1-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제11 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제13 양태에서, R9a는 -C(O)(C1-C4)알킬; -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); -S(O)2NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함); 및 -C(O)NHNHR12(여기서, R12는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴임)로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고; 할로겐, 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다. 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R9a외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제12 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제14 양태에서, 공통으로 부착된 질소원자와 함께 R11 및 R12 에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 할로, 하이드록실, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 모든 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제13 양태에 정의된 바와 같다.
제4 구현예의 제15 양태에서, 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 R11 및 R12에 의해 형성된 헤테로사이클릴은 할로(예를 들어, 플루오로), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, (C1-C3)알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 할로(C1-C3)알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 모든 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R11 및 R12외 변수들)에 대한 선택적인 치환기들은 제1 내지 제3 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 내지 제13 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 구현예는 화합물 구조식 VII 또는 VIII로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112016008630187-pct00015
또는
Figure 112016008630187-pct00016
.
구조식 VII 및 VIII 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제4 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 기술된 바와 같다.
제5 구현예의 제1 양태에서, R1a는 클로로, -CF3, 및 -OCH3로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제4 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제5 구현예에 정의된 바와 같다.
제5 구현예의 제2 양태에서, R9a는 4-(모폴리노설포닐)페닐, 5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일, 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 및 3-(모폴린-4-카보닐)페닐로부터 선택된다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제4 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제5 구현예, 또는 이의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
제5 구현예의 제3 양태에서, 화합물은 구조식 VII로 나타내거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 구조식 VII 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제4 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제5 구현예, 또는 이의 제1 또는 이의 제2 양태에 정의된 바와 같다.
제5 구현예의 제4 양태에서, 화합물은 구조식 VIII로 나타내지거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 구조식 VIII 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제4 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제5 구현예, 또는 이의 제1 또는 이의 제2 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제6 구현예는 구조식 VII로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 VII]
Figure 112016008630187-pct00017
여기서,
m'은 1 또는 2이고;
R1a는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬(예를 들어, 메톡시), -O-할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 선택적으로 치환된 (C5-C12)아릴 또는 선택적으로 치환된 (C5-C12)헤테로아릴이고;
R9a는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고, 페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5-6-원 헤테로아릴이다. 변수 R1a 및 R9a 에 대한 선택적인 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제1 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 C6 아릴 또는 선택적으로 치환된 (C5-C6)헤테로아릴이다. 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제2 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 페닐이다. 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제3 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 C5-6 헤테로아릴이다. 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제4 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 피리딘이다. 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 내지 제3 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제5 양태에서, m'은 1이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 내지 제4 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제6 양태에서, R1a는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬(예를 들어, 메톡시) 또는 -O-할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메톡시)이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 내지 제5 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제7 양태에서, R1a는 선택적으로 치환된 (C5-C12)아릴 또는 선택적으로 치환된 (C5-C12)헤테로아릴이다. 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 내지 제6 양태에 정의된 바와 같다.
제6 구현예의 제8 양태에서, R1a의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, (C5-C12)아릴, (C5-C12)헤테로아릴, (C5-C6)헤테로아릴, 페닐, 피리디닐)은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로), 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, (C1-C3)알콕시(예를 들어, 메톡시) 및 할로(C1-C3)알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 모든 변수들에 대한 값들 및 남아있는 변수들(즉, R1a외 변수들)에 대한 선택적인 치환기들은 제1 내지 제5 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제6 구현예, 또는 이의 제1 내지 제7 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제7 구현예는 구조식 IX로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 IX]
Figure 112016008630187-pct00018
여기서,
m'은 1 또는 2이고;
R1a는 할로겐, 할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬(예를 들어, 메톡시), -O-할로(C1-C4)알킬(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 선택적으로 치환된 (C5-C15)아릴 또는 선택적으로 치환된 (C5-C15)헤테로아릴이고;
Z5는 -N- 또는 -C(H)-이고;
R20는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O-(C0-C4 알킬렌)카보사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)헤테로사이클릴, -C(H)(OH)-카보사이클릴, -C(H)(OH)-헤테로사이클릴, -C(H)(CH3)-카보사이클릴, -C(H)(CH3)-헤테로사이클릴, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(S)(C1-C4)알킬, -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -C(S)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -S(O)2(C1-C4)알킬, -S(O)2NR11R12 또는 -C(O)NR13NR11R12이되,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
각각의 R21은, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로이고;
q는 Z5가 --C(H)-이면, 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z5가 -N-이면 0, 1, 2 또는 3이다. 구조식 IX 내 변수들에 대한 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 기술된 바와 같다.
제7 구현예의 제1 양태에서, q는 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는, 0 또는 1이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제7 구현예에 정의된 바와 같다.
제7 구현예의 제2 양태에서, 만일 존재한다면 각각의 존재에 대한 R21은 플루오로이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제7 구현예, 또는 이의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
제7 구현예의 제3 양태에서, R20는 -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12 또는 -C(S)(C0-C4 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 가지는, 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함)이다. 남아있는 변수들(즉, R20, R11 및 R12외 변수들)에 대한 값들 및 모든 변수들에 대한 선택적 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제7 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 정의된 바와 같다.
제7 구현예의 제4 양태에서, Z5는 -C(H)-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제7 구현예, 또는 이의 제1 내지 제3 양태에 정의된 바와 같다.
제7 구현예의 제5 양태에서, Z5는 -N-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제7 구현예, 또는 이의 제1 내지 제4 양태에 정의된 바와 같다.
제7 구현예의 제6 양태에서, 화합물은 구조식 X로 나타내거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[구조식 X]
Figure 112016008630187-pct00019
구조식 X 내 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제6 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제7 구현예, 또는 이의 제1 내지 제5 양태에 정의된 바와 같다.
제8 구현예는 구조식 XI로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 XI]
Figure 112016008630187-pct00020
여기서,
m'은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
Z5는 -N- 또는 -C(H)-이고;
각각의 Z6 및 Z7은 독립적으로 -N- 또는 -C(H)-, 바람직하게는 -C(H)-이되, Z6 및 Z7 중 하나 이하가 질소이고;
각각의 R21는, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)이고;
각각의 R22는, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로), 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, (C1-C3)알콕시(예를 들어, 메톡시) 또는 할로(C1-C3)알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 바람직하게는 할로이고;
q는 Z5가 -C(H)-이면, 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z5가 -N-이면 0, 1, 2 또는 3이고;
q'은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다. 구조식 XI 내 남아있는 변수들에 대한 값들 및 대안적인 값들은 제1 내지 제7 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 기술된 바와 같다.
제8 구현예의 제1 양태에서, Z6 및 Z7은 각각 -C(H)-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 내지 제7 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제8 구현예에 기술된 바와 같다.
제8 구현예의 제2 양태에서, Z6가 -N- 이고 Z7은 -C(H)-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 내지 제7 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제8 구현예, 또는 이의 제1 양태에 기술된 바와 같다.
제8 구현예의 제3 양태에서, Z6는 -C(H)- 이고 Z7은 -N-이다. 남아있는 변수들에 대한 값들은 제1 내지 제7 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태, 또는 제8 구현예, 또는 이의 제1 또는 제2 양태에 기술된 바와 같다.
제9 구현예는 구조식 XII로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[구조식 XII]
Figure 112016008630187-pct00021
여기서,
m'은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
Z5는 -N- 또는 -C(H)-이고;
각각의 Z6 및 Z7은 독립적으로 -N- 또는 -C(H)-, 바람직하게는 -C(H)-이되, Z6 및 Z7 중 하나 이하가 질소이고;
R20는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O-(C0-C4 알킬렌)카보사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)헤테로사이클릴, -C(H)(OH)-카보사이클릴, -C(H)(OH)-헤테로사이클릴, -C(H)(CH3)-카보사이클릴, -C(H)(CH3)-헤테로사이클릴, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(S)(C1-C4)알킬, -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -C(S)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -S(O)2(C1-C4)알킬, -S(O)2NR11R12 또는 -C(O)NR13NR11R12이되,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13은 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
각각의 R21은, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)이고;
각각의 R22는, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로), 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, (C1-C3)알콕시(예를 들어, 메톡시) 또는 할로(C1-C3)알콕시(예를 들어, 트리플루오로메톡시), 바람직하게는 할로이고;
q는, Z5가 -C(H)-이면 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z5가 -N-이면 0, 1, 2 또는 3이고;
q'은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다. 구조식 XII 내 변수들에 대한 대안적인 값들 및 선택적인 치환기들은 제1 내지 제8 구현예, 또는 전술된 것의 임의의 양태에 기술된 바와 같다.
예시적인 화합물들이 표 1에 기재되어 있다.
제형 및 투여
본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 조성물이다. 일정한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 조성물을 필요로하는 대상체에 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 필요로하는 환자에 대한 경구, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 피부 투여를 위해 제형화된다.
본원에서 사용된 "환자,"라는 용어는 동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 동물은 포유동물이다. 일정한 구현예에서, 환자는 동물 환자(즉, 비인간 포유동물 환자)이다. 일부 구현예에서, 환자는 개이다. 다른 구현예에서, 환자는 인간이다.
"약학적으로 또는 약동력학적으로 허용가능한"은, 적절하게, 동물, 또는 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 포함한다. 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 사무국의 생물학적 표준에 의해 요구되는 멸균률, 발열원성, 및 일반적인 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트, 또는 비히클"이라는 문구는 이들을 가지고 제형화되는 화합물의 약동력학적 활성을 파괴하지 않으며, 치료적 유효량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인, 비독성 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 또는 비히클은, 이에 제한되지는 않으나, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 디소디움 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시 프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 조성물은, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 내, 또는 이식된 저장소를 통해 경구 또는 비경구(피하, 근육 내, 정맥 내 및 진피 내를 포함함)로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥 내 및/또는 복강 내로 투여가능하다.
본원에서 사용된 "비경구,"라는 용어는, 피하, 경피, 정맥 내, 근육 내, 안 내, 유리체 내, 관절 내, 동맥 내, 활맥 내, 흉골 내, 척추강 내, 병소 내, 간 내, 복강 내 병소 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 경구로, 피하로, 복강 내로 또는 정맥 내로 투여된다.
약학적으로 허용가능한 본 발명의 조성물은, 이에 제한되지는 않으나, 캡슐, 정제, 수용성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구용 수용성 현탁액 및/또는 에멀젼이 요구되는 경우, 활성 성분을 오일상에 현탁하거나 용해하고, 유화제 및/또는 현탁제와 조합할 수 있다. 바람직하다면, 일정한 감미제, 향미제 또는 착색제도 또한 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 경구용 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출용으로 제형화된다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정한 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, 칼슘, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 염과 같은 흡수 촉진제, g) 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제도 포함할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 함당정제 및 향정을 포함하되, 활성 성분은 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체로 제형화된다.
유사한 유형의 고체 조성물도, 또한, 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용한, 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐내에 충진제로서 채용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 껍질, 예를 들어, 장용 코팅 또는 기타 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 코팅으로 제조될 수 있다. 고체 투여 형태는 불투명화제를 선택적으로 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을 오직, 또는 우선적으로 장관의 일정 부위에, 선택적으로는 지연 방식으로 방출하는 조성물의 일부가 될 수 있다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 위에 지시된 바와 같이, 하나 이상의 부형제를 가지는 미세 캡슐화 형태일 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 불활성화 희석제, 예를 들어, 수크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 또한, 보통의 사례에서처럼, 불활성 희석제 외 추가적인 물질들, 예를 들어, 타정된 윤활제 및 기타 타정된 보조제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 상 제형의 외부 코팅을 통하여, 조성물이 소화관을 거치는 동안, 활성 성분을 분해로부터 보호하도록 설계될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 연장(또는 "지연" 또는 "지속") 방출 조성물로서 제공될 수 있다. 이러한 지연 방출 조성물은 지연 방출 성분과 조합하여 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 조성물은 제공되는 화합물의 하부 위장관, 예를 들어, 소장, 대장, 결장 및/또는 직장으로의 표적화된 방출을 가능하게 한다. 일정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 지연 방출 조성물은 장 또는 pH-의존성 코팅, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 기타 프탈레이트(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트(Eudragits))를 더 포함한다. 대안적으로, 지연 방출 조성물은 pH 민감성 메타크릴레이트 코팅, pH 민감성 폴리머 마이크로스피어, 또는 가수분해에 의해 분해되는 폴리머의 제공으로 소장 및/또는 결장으로의 제어 방출을 제공한다. 지연 방출 조성물은 소수성 또는 겔화 부형제 또는 코팅으로 제형화될 수 있다. 장 전달은 아밀로오스 또는 펙틴과 같은 박테리아 효소에 의해 분해되는 코팅, pH 의존성 폴리머, 시간에 따라 팽창하는 하이드로겔 플러그(Pulsincap), 시간 의존성 하이드로겔 코팅 및/또는 아조방향족 결합에 연결된 아크릴산 코팅에 의해 추가로 제공될 수 있다.
일정한 구현예에서, 본 발명의 지연 방출 조성물은 하이프로멜로스 미세결정성 셀룰로오스, 및 윤활제를 포함한다. 본 발명의 화합물, 하이프로멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스의 혼합물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 일정한 구현예에서, 혼합물은 정제로 과립화되거나 압축된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있는데, 부형제는 상온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출한다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은, 또한, 특히 치료의 표적이 국소 도포에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함(눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함함)할 때 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이러한 영역 또는 기관에 대해 적합한 국소 제형은 용이하게 제조된다.
하부 장관의 국소 도포는 직장 좌약 제형(위 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 시행될 수 있다. 국소적 경피 패치도 또한 사용될 수 있다.
다른 국소 도포의 경우, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되지는 않으나, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌, 폴리옥시 프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 및 투과 향상제를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 약학적 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체에 용해되거나 현탁된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 적합한 담체는, 이에 제한되지는 않으나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 다른 구현예에서, 적합한 담체는, 이에 제한되지는 않으나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 및 투과 향상제를 포함한다.
안과적 용도의 경우, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 등장성, pH 조정 멸균 염수 내 미분화된 현탁액, 또는 바람직하게는, 등장성, pH 조정 멸균 염수 내 용액으로 제형화(벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제를 가지거나 가지지 않음)될 수 있다. 대안적으로, 안과적 용도의 경우, 약학적으로 허용가능한 조성물은 페트롤라툼과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은, 또한, 비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형화의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올, 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진하기 위한 흡수 증진제, 불화탄소 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 채용한 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 비경구 투여용으로 제형화된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물 국소 투여용으로 제형화된다.
조성물을 단일 투여 형태로 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 투여의 특정한 양상 및 채용된 화합물의 활성에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 조성물은, 저해제의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 요법은, 채용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 조합, 치료 전문의의 판단 및 치료될 특정한 질환의 중증도를 포함하는, 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 내 본 발명의 화합물의 양은, 또한, 조성물 내 특정 화합물에 좌우될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 및 비히클은, 이에 제한되지는 않으나, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예를 들어, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약학적 투여 형태 내에 사용되는 계면활성제, 예를 들어, 트윈, 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 디소디움 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시 프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다. 사이클로덱스트린, 예를 들어, α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예를 들어, 하이드록시알킬사이클로덱스트린(2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함함), 또는 다른 용해된 유도체들도, 또한, 본원에 기술된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 바람직하게는, 경구 투여 또는 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부의 경우, 제형의 pH를 약학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정하여 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수용액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하는 당해 분야에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는, 또한, 비독성, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이러한 채용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 채용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 임의의 블랜드 고정유가 채용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은, 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시 에틸화 버전과 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일로서, 주사가능제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 또한, 에멀젼 및 현탁액과 같은 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형화에 흔히 사용되는, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈 또는 스팬과 같은 기타 흔하게 사용되는 계면활성제 및/또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 기타 투여 형태의 제조에 흔하게 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제도, 또한, 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가적인 제제는, 단일치료 요법에서 보통 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준을 나타내어야 한다. 추가적인 제제(들)는, 다중 용량 요법의 일부로서, 본 발명의 화합물과는 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 추가적인 제제(들)는 단일 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
본원에 기술된 화합물은, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 100 mg/kg의 체중의 범위의 투여량 또는, 대안적으로, 약 1 mg 내지 약 1000 mg/용량의 범위의 투여량으로, 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라, 주사, 정맥 내, 동맥 내, 안 내, 유리체 내, 피하, 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과적 제제 내, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 기재된 효과를 얻기 위한 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물의 투여를 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 매일 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해, 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 양상에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유할 수 있다.
위에서 인용된 용량보다 낮거나 높은 용량이 요구될 수도 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 요법은 채용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 조합, 질환, 병태, 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 소인, 및 치료 전문의의 판단을 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
환자의 병태의 개선 시, 필요하다면, 이러한 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이 투여될 수 있다. 이어서, 증상이 원하는 수준까지 개선되었을 때, 투여의 빈도 또는 투여량, 또는 둘 다가, 증상의 함수로서, 개선된 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 그러나 질환 증상의 재발 시 환자는 장기 기반의 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본원에서 사용된, "PAK 매개" 장애 또는 병태는 하나 이상의 p21 활성화 키나제(PAK)가 역할을 수행하는 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는, 예를 들어, PAK 매개 장애 또는 병태의 중증도를 낮추는 치료에 관한 것이다. PAK 매개 장애는 암, 신경퇴행성 질환 및 면역계 질환을 포함한다. PAK 매개 장애의 구체적인 예가 아래에 자세히 기술된다.
P21 활성화 키나제(PAK)는 2개의 그룹(그룹 I 및 그룹 II)로 분류될 수 있다. 그룹 I 은 PAK1, PAK2 및 PAK3를 포함하고, 그룹 II는 PAK4, PAK5 및 PAK6를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예는 그룹 I PAK 매개 장애 또는 병태, 예를 들어, PAK1 매개 장애 또는 병태, PAK2 매개 장애 또는 병태, PAK3 매개 장애 또는 병태 또는 PAK1, PAK2, 및 PAK3의 조합에 의해 매개되는 장애 또는 병태, 예를 들어, PAK1 및 PAK2, PAK1 및 PAK3, PAK2 및 PAK3 또는 PAK1, PAK2 및 PAK3에 의해 매개되는 장애 또는 병태의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 그룹 II PAK 매개 장애 또는 병태, 예를 들어, PAK4 매개 장애 또는 병태, PAK5 매개 장애 또는 병태, PAK6 매개 장애 또는 병태 또는 PAK4, PAK5 및 PAK6의 조합에 의해 매개되는 장애 또는 병태, 예를 들어, PAK4 및 PAK5, PAK4 및 PAK6, PAK5 및 PAK6 또는 PAK4, PAK5 및 PAK6에 의해 매개되는 장애 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
"PAK4"에서처럼, "PAK" 뒤의 숫자는, 숫자에 상응하는 특정한 PAK 이소형이 지정한다. 따라서, 본원에서 사용된, "PAK4 매개" 장애 또는 병태는 PAK4가 역할을 수행하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 예를 들어, PAK4 매개 장애 또는 병태의 중증도를 낮추는 치료에 관한 것이다. PAK4 매개 장애는 암, 신경퇴행성 질환 및 면역계 질환을 포함한다. PAK4 매개 장애의 구체적인 예가 아래에 자세히 기술된다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은, 또한, 예를 들어, 생물학적 및 병리학적 현상 내 PAK 조절을 연구하거나 암을 연구하거나 PAK 조절제의 식별 및/또는 비교 평가를 위한 도구로서 유용하다. 따라서, 특정한 구현예에서, 본 발명은 시료에 대한 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 염 또는 조성물의 효과를 연구하기 위한 방법을 제공하되, 이러한 방법은 배양물 내 세포 또는 하나 이상의 PAK를 포함하는 시료를 화합물, 또는 이의 염 또는 조성물과 접촉시키는 단계; 및 화합물, 또는 이의 염 또는 조성물의 세포 또는 하나 이상의 PAK에 대한 효과를 측정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 잠재적인 PAK 조절제를 평가하거나 식별하기 위한 결합 검정(예를 들어, 경쟁적 결합 검정)에서 표준 또는 대조 물질로서, 또는 일정한 장애 또는 병태, 예를 들어, 암 및 PAK 매개 장애 또는 병태를 포함하는, 본원에 기술된 것과 같은 장애 또는 병태에서 PAK 조절의 역할을 탐지하기 위한 탐색 도구로서 사용될 수 있다.
조절, 예를 들어, 하나 이상의 PAK의 조절은, 예를 들어, 아고니스트, 부분적 아고니스트, 역아고니스트, 안타고니스트 또는 다른자리 조절제(예를 들어, 다른자리 아고니스트, 양성 다른자리 조절제, 음성 다른자리 조절제)로 작용하는 리간드, 특히 PAK 리간드에 의해 달성될 수 있다. 아고니스트는 직접적으로 작용하여 수용체를 활성화시키는 반면, 안타고니스트는 간접적으로 작용하여 수용체와의 결합을 통해 아고니스트 활성화를 방지함으로써 수용체 신호전달을 차단한다. 다른자리 조절은, 리간드가, 본래의 결합 자리(orthosteric binding site)가 아닌 수용체의 다른자리에 결합할 때 발생한다. 다른자리 조절제는 본래의 리간드 매개 활성의 양성 및 음성 조절제를 모두 포함할 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 PAK에 결합할 수 있고 다른자리 조절제로서 작용할 수 있는 것으로 간주된다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 필요로하는 대상체에서 암을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 일정한 구현예에서, 본 발명은 필요로하는 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 후술되는 장애를 포함하는, 다양한 장애를 치료, 예방, 및/또는 진단하기 위해, 예를 들어, 시험관 내 또는 생체 외로, 배양물 중 세포에, 또는 생체 내로 대상체에 투여될 수 있다.
항암제로서 본 발명에서 활용되는 화합물의 활성은 생체 내, 시험관 내 또는 세포주 내에서 검정할 수 있다. 함암제로서 본 발명에서 활용되는 화합물을 검정하기 위한 자세한 조건은 예시에 기술되어 있다.
본원에서 사용된, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는, 장애, 장애의 하나 이상의 증상, 또는 장애에 대한 소인을 회복, 치유, 완화, 경감, 변화, 처치, 개선, 또는 영향을 미치기 위한 (예를 들어, 장애의 적어도 하나의 증상을 예방하거나 장애의 적어도 하나의 증상의 발현을 지연시키기 위한), 단독 또는 제2 화합물과 조합되어, 대상체, 예를 들어, 환자로의 화합물의 도포 또는 투여, 또는 대상체, 예를 들어, 장애(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 장애), 장애의 증상, 또는 장애에 대한 소인을 가지는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포, 예를 들어, 세포주로의 화합물의 도포 또는 투여로 정의된다. 상처 치유의 경우에서, 치료적 유효량은 상처의 치유를 촉진하는 양이다.
본원에서 사용된, "상처 치유 촉진"은, 상처를 가지는 대상체를 치료하고, 부분적으로 또는 완전히 상처의 치유를 달성하는 것을 의미한다. 상처 치유 촉진은 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 의미할 수 있다: 표피 봉합의 촉진; 진피의 이동의 촉진; 진피 내 진피 봉합의 촉진; 상처 치유 합병증의 감소, 예를 들어, 진피의 과형성 및 부착의 감소; 열개창의 감소; 및 적절한 딱지 형성의 촉진.
본원에서 사용된, 장애의 치료에 유효한 화합물의 양, 또는 "치료적 유효량"은 대상체 또는 세포에 단일 또는 다회 용량 투여 시, 장애의 하나 이상의 증상을 회복, 완화, 경감 또는 개선하는 데 유효한 화합물의 양을 지칭한다. 상처 치유의 경우, 치료적 유효량은 상처의 치유를 촉진하는 양이다.
본원에서 사용된, 장애를 예방하는 데 효과적인 화합물의 양, 또는 화합물의 "예방적 유효량"은 대상체에 단일 또는 다회용량 투여 시 장애 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병 또는 재발을 예방하거나 지연시키는 데 유효한 양을 지칭한다.
본원에서 사용된, "대상체"라는 용어는 비인간 동물들을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들어, 본원에 기술된 장애를 가지는 인간 환자 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 발명의 "비인간 동물들"이라는 용어는 모든 동물, 예를 들어, 비포유동물(예를 들어, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예를 들어, 인간이 아닌 영장류, 길들어지고/지거나 농업적으로 유용한 동물들, 예를 들어, 양, 소, 돼지, 등 및 반려 동물(개, 고양이, 말, 등)을 포함한다.
예를 들어, 필요로하는 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물(인간 및 비인간을 포함)에서 다양한 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 암은 혈액암(백혈병, 림프종, 골수종, 골수형성이상증후군 및 골수증식증후군) 및 고형종(예를 들어, 구강, 담낭, 전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소의 암종뿐 아니라 연조직 및 골육종, 및 기질 종양)을 포함한다. 유방암(BC)은 기저양 유방암(BLBC), 삼중음성유방암(TNBC) 및 BLBC 및 TNBC 둘 다인 유방암을 포함할 수 있다. 또한, 유방암은 침습성 또는 비침습성 도관 또는 소엽성 암종, 유방의 관상, 수질, 점액, 유두상, 사상성 암종, 남성 유방암, 재발성 또는 전이성 유방암, 유방의 엽상종양 및 유두의 파제트병(Paget's disease)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 림프종, 특히, 외투세포림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 염증성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 염증성 장애는, 이에 제한되지는 않으나, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 전신성 루푸스, 전신성 경화증, 혈관염 증후군(소, 중 및 대혈관), 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 과민성 장증후군, 크론병(Crohn's disease), 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 위염, 패혈증, 건선 및 기타 피부학적 염증성 장애(예를 들어, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 피부경화증, 및 급성 염증 요인, 천포창, 유사천포창, 알레르기성 피부염을 가지는 피부염), 및 두드러기 증후군을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 바이러스 질환은, 이에 제한되지는 않으나, 급성 열성 인두염, 인두결막열, 유행성 각결막염, 유아위장관염, 콕사키 감염, 감염성 단핵 세포증, 버킷 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간 경화증, 간세포 암종, 원발성 HSV-1 감염(예를 들어, 아동의 치은구내염, 성인의 편도염 및 인두염, 각결막염), 잠복성 HSV-1 감염(예를 들어, 구순포진 및 단순 포진), 원발성 HSV-2 감염, 잠복성 HSV-2 감염, 무균수막염, 감염성 단핵 세포증, 거대세포포함병, 카포시 육종, 다중심성 캐슬만 질환, 원발성 삼출액 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이증후군, 홍역, 감염후성 뇌척수염, 유행성이하선염, 과다형성 상피 병변(예를 들어, 보통, 편평, 발바닥 및 항문성기 사마귀, 후두유두종, 사마귀표피형성이상), 자궁경부 암종, 편평세포 암종, 크롭, 폐렴, 세기관지염, 감기, 회색질척수염, 광견병, 인플루엔자 유사 증후군, 폐렴을 동반한 중증 세기관지염, 독일 홍역, 선천성 풍진, 수두, 및 대상 포진을 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 바이러스 질환은, 또한, B형 간염 및 C형 간염을 포함하는, 만성 바이러스 감염도 포함한다.
예시적인 안과적 장애는, 이에 제한되지는 않으나, 황반부종(당뇨성 및 비당뇨성 황반부종), 노인성 습식성 및 건식성 황반변성, 노년기 원반황반변성, 낭포황반부종, 눈꺼풀부종, 망막부종, 당뇨망막병, 맥락망막병, 신생혈관황반병, 신생혈관녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막혈관염, 안구내염, 온안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막색소상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각신경염, 안구후시신경염, 각막염, 안검염, 삼출망막박리, 각막궤양, 결막궤양, 만성 각막염, 저산소증 또는 허혈과 연관된 안과적 질환, 미숙아망막병증, 증식성 당뇨망막병, 결절맥락막혈관병, 망막혈관종성증식, 망막동맥폐색, 망막정맥폐쇄, 코우츠병(Coats' disease), 가족성삼출유리체망막병증, 무맥박병(타카야수병(Takayasu's disease)), 일스병(Eales disease), 항인지질 항체 증후군, 백혈병망막병증, 혈액과점도증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론 망막증, 고혈압망막병, 방사선망막병증, 각막상피 줄기 세포 결핍증 또는 백내장을 포함한다.
식 I의 화합물에 의해 치료가능한 신경퇴행성 질환은, 이에 제한되지는 않으나, 파킨슨, 알츠하이머, 및 헌팅톤, 및 근육위축가쪽경화증(ALS/루게릭병(Lou Gehrig's Disease))을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 또한, 비후성 심근 병증, 비대심근병증, 제한심근병, 폐섬유증, 간섬유증, 사구체신염, 다낭성 신장 장애(PKD) 및 기타 신장 장애들을 포함하는, 섬유증 및 이상 조직 성장 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 또한, 비만 및 과식증과 같은 음식 섭취에 관련된 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은, 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기비염, 산소 독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성호흡곤란증후군, 및 임의의 만성폐쇄폐질환(COPD)을 포함하는, 알레르기 및 호흡기 장애를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 치료가능한 다른 장애는 근이영양증, 관절염, 예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 외상성 뇌손상, 척수손상, 패혈증, 류마티스 질환, 암 죽상동맥경화증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 랩토스피리오시스 신질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 동통, 복합국소동통증후군, 심장비후, 근육쇠약, 이화 장애, 비만, 태아성장지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐질환, 낭성섬유증, 산 유도 폐손상, 폐 고혈압, 천식, 만성 폐쇄폐질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 창자 질환, 복막의 자궁내막증, 피부 질환, 부비강염, 중피종, 무한성 외배엽 이형성-ID, 베체트 질환, 색소실조증, 결핵, 천식, 크론병, 결장염, 눈 알레르기, 충수염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁 내막증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 규산 유도 질환, 수면성 무호흡, AIDS, HIV-1, 자가면역 질환, 항인지질 증후군, 루프스, 루프스 신염, 가족성 지중해열, 선천적 주기성 열 증후군, 사회심리적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성측색경화증, 헌팅톤병, 백내장, 또는 청각 소실을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 치료가능한 또 다른 장애는 두부손상, 포도막염, 염증성 동통, 알레르기원 유도 천식, 비알레르기원 유도 천식, 사구체 신염, 궤양성 대장염, 괴사성 전장염, 재발열을 동반한 고면역글로불린혈증 D(HIDS), TNF 수용체 관련 주기성 증후군(TRAPS), 크리오피린 관련 주기성 증후군, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome)(두드러기 난청 아밀로이드증),가족성 한랭 두드러기, 신생아발병 다발염증성 질환(NOMID), 주기열, 아프타구내염, 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 블라우 증후군(Blau syndrome), 화농성 무균성 관절염, 괴저화농피부증, 여드름(PAPA), 인터루킨-1 수용체 안타고니스트의 결핍(DIRA), 거미막밑출혈, 다낭성 신장 질환, 이식, 장기 이식, 조직 이식, 골수형성이상증후군, 자극원 유도 염증, 식물 자극원 유도 염증, 독 아이비/우루시올 오일 유도 염증, 화학 자극원 유도 염증, 벌 쏘임 유도 염증, 곤충 물림 유도 염증, 일광화상, 화상, 피부염, 내독소혈증, 폐손상, 급성호흡곤란증후군, 알코올성 간염, 또는 기생충 감염에 의한 신장 손상을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 치료가능한 또 다른 장애는 정신 분열증이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 임의의 암 및/또는 신생물 장애, 혈관신생, 자가면역 장애, 염증성 장애 및/또는 질환, 후생유전학, 호르몬 장애 및/또는 질환, 바이러스 질환, 신경퇴행 장애 및/또는 질환, 상처, 및 안과적 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
신생물 장애
본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 신생물 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. "신생물 장애"란 자가 성장 또는 복제능을 가지는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애로, 예를 들어, 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 이상 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 장애는 다음을 포함한다: 암종, 육종, 전이성 장애, 예를 들어, 전립선, 뇌, 뼈, 결장, 폐, 유방, 난소 및 간 기원으로부터 발생하는 종양, 조혈 신생물 장애, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종 및 기타 악성 원형질 세포 장애, 및 전이성 종양. 우세한 암은 다음을 포함한다: 유방, 전립선, 결장, 폐, 간, 및 췌장암. 화합물로의 치료는 신생물 장애의 증상 중 적어도 하나를 개선, 예를 들어, 감소된 세포 증식, 감소된 종양 질량 등에 효과적인 양일 수 있다.
개시된 방법은, 예를 들어, 고형 종양, 연조직 종양, 및 이의 전이뿐 아니라 가족성 암 증후군, 예를 들어, 리-프라우메니 증후군(Li Fraumeni Syndrome), 가족성 유방-난소 암(BRCA1 또는 BRAC2 돌연변이) 증후군, 및 기타를 포함하는, 암의 치료 및 예방에 유용하다. 개시된 방법은 또한 비고형 암의 치료에도 유용하다. 예시적인 고형 종양은 폐, 유방, 림프절, 위장관(예를 들어, 결장), 및 비뇨 생식기(예를 들어, 신장, 요로상피, 또는 고환 종양)관, 인두, 전립선, 및 난소와 같은 다양한 기관계의 악성 종양(예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종)을 포함한다. 예시적인 선암종은 직장결장암, 신세포암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 및 소장의 암을 포함한다.
국립암 연구소(National Cancer Institute)에 의해 기술된 예시적인 암은 다음을 포함한다: 급성 림프모구백혈병, 성인; 급성 림프모구백혈병, 소아; 급성 골수성 백혈병, 성인; 부신피질 암종; 부신피질 암종, 소아; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성 종양; 항문암; 별아교세포종, 소아 소뇌; 별아교세포종, 소아 대뇌; 담낭암, 간외; 방광암; 방광암, 소아; 뼈암, 골육종/악성섬유조직구종; 뇌줄기신경아교종, 소아; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌줄기신경아교종, 소아; 뇌종양, 소뇌 별아교세포종, 소아; 뇌종양, 대뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 소아; 뇌종양, 뇌실막종, 소아; 뇌종양, 속질모세포종, 소아; 뇌종양, 천막 상부 원시신경 외배엽성 종양, 소아; 뇌종양, 시로 및 시상하부 신경교종, 소아; 뇌종양, 소아(기타); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 소아; 유방암, 남성; 기관지 선종/유암종, 소아; 유암종 종양, 소아; 유암종 종양, 위장관; 암종, 부신피질; 암종, 섬세포; 원발 부위불명 암종; 중추신경계 림프종, 원발; 소뇌 별아교세포종, 소아; 대뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 소아; 자궁경부암; 소아암; 만성림프성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식 장애; 힘줄집의 투명세포육종; 결장암; 직장결장암, 소아; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 뇌실막종, 소아; 상피암, 난소; 식도암; 식도암, 소아; 종양 유잉 패밀리(Ewing's Family); 두개외 생식세포 종양, 소아; 고환외 종양; 간외 담낭; 안암, 안구내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위(위장)암; 위(위장)암, 소아; 위장관 유암종 종양; 생식세포 종양, 두개외, 소아; 생식세포 종양, 고환외; 생식세포 종양, 난소; 임신융모종양; 신경아교종, 소아뇌줄기; 신경아교종, 소아 시로 및 시상하부; 털세포백혈병; 두경부암; 간세포(간)암, 성인(원발); 간세포(간)암, 소아(원발); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 소아; 호지킨 림프종 임신중; 하인두암; 시상하부 및 시로 신경교종, 소아; 안구내 흑색종; 섬세포 암종(내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 후두암, 소아; 백혈병, 급성 림프모구성, 성인; 백혈병, 급성 림프모구성, 소아; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성 골수성, 소아; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 털세포; 입술 및 구강암; 간암, 성인(원발); 간암, 소아(원발); 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프모구백혈병, 성인 급성; 림프모구백혈병, 소아 급성; 림프성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS 관련; 림프종, 중추신경계(원발); 림프종, 피부 T 세포; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 소아; 림프종, 호지킨 임신중; 림프종, 비호지킨, 성인; 림프종, 비호지킨, 소아; 림프종, 비호지킨 임신중; 림프종, 원발 중추신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 소아; 악성 흉선종; 외투세포림프종; 속질모세포종, 소아; 흑색종; 흑색종, 안 내; 머켈 세포암종; 중피종, 악성; 잠복성 원발성을 가지는 전이성 편평 경부암; 다발 내분비선종 증후군, 소아; 다발골수종/형질세포신생물; 균상식육종; 골수형성이상증후군; 골수성백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 소아 급성; 골수종, 다발성; 골수증식 장애, 만성; 비강 및 부비동암; 코인두암; 코인두암, 소아; 신경모세포종; 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 소아; 비호지킨 림프종 임신중; 비소세포 폐암; 구강암, 소아; 구강 및 입술 암; 입인두암; 뼈의 골육종/악성섬유조직구종; 난소암, 소아; 난소 상피암; 난소 생식세포 종양; 난소 낮은 악성 잠재 종양; 췌장암; 췌장암, 소아; 췌장암, 섬세포; 부비동 및 비강암; 부갑상샘 암; 음경암; 크롬친화세포종; 송과선 및 천막 상부 원시신경 외배엽성 종양, 소아; 뇌하수체 종양; 형질세포신생물/다발성골수종; 흉막폐아세포종; 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비호지킨 림프종; 원발 중추신경계 림프종; 원발 간암, 성인; 원발 간암, 소아; 전립선암; 직장암; 신세포(신장)암; 신세포암, 소아; 신장 골반 및 요관, 이행세포암; 망막모세포종; 횡문근육종, 소아; 침샘암; 침샘암, 소아; 육종, 종양의 유잉 패밀리; 육종, 카포시; 뼈의 육종(골육종)/악성섬유조직구종; 육종, 횡문근육종, 소아; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 소아; 세자리 증후군(Sezary Syndrome); 피부암; 피부암, 소아; 피부암(흑색종); 피부암종, 머켈세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 소아; 잠재 원발 편평 경부암, 전이성; 위(위장)암; 위(위장)암, 소아; 천막 상부 원시신경 외배엽성 종양, 소아; T- 세포 림프종, 피부; 고환암; 흉선종, 소아; 흉선종, 악성; 갑상샘암; 갑상샘암, 소아; 신장 골반 및 요관의 이행세포암; 임신융모종양, 임신성; 원발 자리 불명 소아의 암; 소아의 희귀암; 요관 및 신장 골반, 이행세포암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 시로 및 시상하부 신경교종, 소아; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름 종양. 추가의 예시적인 암은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투세포림프종(MCL) 및 장액성 및 자궁내막모양샘암을 포함한다. 또 다른 예시적인 암은 포상연부육종이다.
추가의 예시적인 암은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 외투세포림프종(MCL)을 포함한다. 또 다른 예시적인 암은 자궁경관암, B-세포 ALL, T 세포 ALL, B- 또는 T 세포 림프종, 비만 세포암, 교아종, 신경모세포종, 소엽성 림프종 및 릭터 증후군(Richter's syndrome)을 포함한다. 또 다른 예시적인 암은 신경아교종을 포함한다.
전술된 암의 전이도 또한 본원에 기술된 방법에 따라 예방하거나 치료할 수 있다.
조합 요법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 추가적인 "제 2"치료제 또는 치료법과 함께 투여된다. 제2 치료제의 선택은 지시된 질환 또는 병태의 단일치료요법에 통상적으로 사용되는 임의의 제제로부터 이루어질 수 있다. 본원에서 사용된, "함께 투여"라는 용어 및 관련된 용어들은 본 발명에 따른 치료제들의 동시 또는 순차적인 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 다른 치료제와 단일 단위 투여 형태 내에 함께 또는 별개의 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 식의 화합물, 추가적인 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
제2 치료제가 대상체에게 투여되는 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않을 경우의 유효량보다 적다. 다른 구현예에서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않을 경우의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 약물 중 어느 하나의 높은 용량에 관련된 원치 않는 부작용을 최소화할 수 있다. 다른 잠재적인 이점(제한 없이, 개선된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함함)들은 당업자에게 명백할 것이다. 추가적인 제제는 다용량 요법의 일부로서 본 발명의 화합물과 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제가 단일 투여 형태의 일부로서 단일 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합될 수 있다.
암 조합 요법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 추가적인 암 치료와 함께 투여된다. 예시적인 암 치료는, 예를 들어, 화학요법, 표적요법, 예를 들어 항체요법, 키나제 저해제, 면역요법, 및 호르몬요법, 및 항혈관신생요법을 포함한다. 이러한 치료의 각각의 예가 아래에 제공된다.
본원에서 사용된, "조합," "조합된,"이라는 용어 및 관련된 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적인 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 단일 단위 투여 형태로 함께 또는 별개의 단위 투여 형태로, 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 추가적인 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 (전술된 추가적인 치료제를 포함하는 이러한 조성물 내)본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 양상에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
화학요법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 화학요법과 함께 투여된다. 화학요법은 암세포를 파괴할 수 있는 약물을 이용한 암의 치료이다. "화학요법"은, 보통, 표적요법과 반대로, 빠르게 분열하는 세포에 일반적으로 영향을 미치는 세포독성 약물을 지칭한다. 화학요법 약물은, 다양한 가능한 방식(예를 들어, DNA의 복제 또는 새로 형성된 염색체의 분리)으로 세포 분열을 방해한다. 대부분의 형태의 화학요법은 빠르게 분열하는 세포 모두를 표적으로 하며, 정상세포에서는 일반적으로 가능하지만 많은 암세포는 DNA 손상 복구가 불가능함으로 인해 약간의 특이성이 나타날 수는 있지만, 암세포에 특이적이지 않다.
암 치료법에 사용되는 화학요법제의 예는, 예를 들어, 항대사제(예를 들어, 엽산, 퓨린, 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 니트로소요소, 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체저해제, 세포독성제, 위상이성질화효소 저해제 및 기타)를 포함한다. 예시적인 제제는 아클라루비신(Aclarubicin), 액티노마이신(Actinomycin), 알리트레티논(Alitretinon), 알트레타민(Altretamine), 아미노프테린(Aminopterin), 아미노레불린산(Aminolevulinic acid), 암루비신(Amrubicin), 암사크린(Amsacrine), 아나그렐리드(Anagrelide), 삼산화비소, 아스파라기나제(Asparaginase), 아트라센탄(Atrasentan), 벨로테칸(Belotecan), 벡사로텐(Bexarotene), 벤다무스틴(Bendamustine), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 부설판(Busulfan), 캄토테신(Camptothecin), 카페시타빈(Capecitabine), 카보플라틴(Carboplatin), 카보퀴온(Carboquone), 카모푸르(Carmofur), 카르무스틴(Carmustine), 셀레콕시브(Celecoxib), 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 크리산타스파제(Crisantaspase), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 데시타빈(Decitabine), 디메콜신(Demecolcine), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에파프록시랄(Efaproxiral), 엘레스클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에피루비신(Epirubicin), 에스트라무스틴(Estramustine), 에토글루시드(Etoglucid), 에토포시드(Etoposide), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(5FU), 포테무스틴(Fotemustine), 겜시타빈(Gemcitabine), 글리아델 임플란트(Gliadel implant), 하이드록시카바미드, 하이드록시우레아, 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이리노테칸(Irinotecan), 이로풀벤(Irofulven), 익사베필론(Ixabepilone), 라로탁셀(Larotaxel), 루코보린(Leucovorin), 리포좀화 독소루비신, 리포좀화 다우노루비신, 로니다민(Lonidamine), 로무스틴(Lomustine), 루칸톤(Lucanthone), 만노술판(Mannosulfan), 마소프로콜(Masoprocol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토퓨린, 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메틸 아미노루불리네이트(aminolevulinate), 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토구아존(Mitoguazone), 미토탄(Mitotane), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 네다플라틴(Nedaplatin), 니무스틴(Nimustine), 오블리머센(Oblimersen), 오마세탁신(Omacetaxine), 오르타탁셀(Ortataxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 페가스파가제(Pegaspargase), 페메트렉시드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 피라루비신(Pirarubicin), 픽산트론(Pixantrone), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머나트륨(Porfimer sodium), 프레드니무스틴(Prednimustine), 프로카바진(Procarbazine), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 라니무스틴(Ranimustine), 루비테칸(Rubitecan), 사파시타빈(Sapacitabine), 세무스틴(Semustine), 시티마겐세라데노벡(Sitimagene ceradenovec), 스트라타플라틴(Strataplatin), 스트렙토조신(Streptozocin), 탈라포르핀(Talaporfin), 테가푸-우라실(Tegafur-uracil), 테모포핀(Temoporfin), 테모졸로미드(Temozolomide), 테니포시드(Teniposide), 테세탁셀(Tesetaxel), 테스톨락톤(Testolactone), 테트라니트레이트, 티오테파(Thiotepa), 티아조푸린(Tiazofurine), 티오구아닌(Tioguanine), 티피파닙(Tipifarnib), 토포테칸(Topotecan), 트라벡테딘(Trabectedin), 트리아지쿠온(Triaziquone), 트리에틸렌멜라민(Triethylelemelamine), 트리플라틴(Triplatin), 트레티노인(Tretinoin), 트레오설판(Treosulfan), 트로포스파미드(Trofosfamide), 우라무스틴(Uramustine), 발루비신(Valrubicin), 베르테포르핀(Verteporfin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈플루닌(Vinflunine), 비노렐빈(Vinorelbine), 보리노스타트(Vorinostat), 조루비신(Zorubicin), 및 기타 본원에 기술된 세포증식 억제제 또는 세포독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독보다 함께 더 잘 작용하기 때문에, 2종 이상의 약물이 종종 동시에 제공된다. 종종, 2종 이상의 화학요법제가 조합 화학요법으로 사용된다. 일부 구현예에서, 화학요법제(조합 화학요법을 포함함)는 본원에 기술된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
표적요법
표적요법은 탈조절된 암세포의 단백질에 특이적인 제제의 용도로 이루어진다. 소분자 표적요법 약물은 일반적으로 암세포 내 돌연변이화, 과발현, 또는 그외 치명적인 단백질에 대한 효소 도메인의 저해제이다. 두드러지는 예시는 티로신 키나제 저해제, 예를 들어, 엑시티닙(axitinib), 보수티닙(bosutinib), 세디라닙(cediranib), 데사티닙(desatinib), 에룰로티닙(erolotinib), 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 레스타우티닙(lestaurtinib), 닐로티닙(nilotinib), 세막사닙(semaxanib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 및 반데타닙(vandetanib), 및 사이클린 의존성 키나제 저해제, 예를 들어, 알보시딥(alvocidib) 및 셀리시슬립(Seliciclib)이다. 치료제가 암세포의 표면의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 단일클론 항체요법이 또 다른 전략이다. 예시로서, 유방암에 통상적으로 사용되는 항HER2/neu 항체 트라스투주맙(trastuzumab(Herceptin®)), 및 다양한 B-cell 악성 종양에 통상적으로 사용되는 항 CD20 항체 리툭시맙(rituximab) 및 토시투모맙(tositumomab)을 포함한다. 다른 예시적인 항체는 세툭시맙(cetuximab), 파티투무맙(panitumumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 베박시주맙(bevacizumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 및 겜투주맙(gemtuzumab)을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리버셉트(aflibercept) 및 데닐류킨디프티톡스(denileukin diftitox)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적요법은 본원에 기술된 화합물, 예를 들어, 글리벡(Gleevec, Vignari and Wang 2001)과 조합하여 사용될 수 있다.
표적요법은, 또한, 종양을 둘러싼 영향을 받는 세포외 기질 또는 세포 표면 수용체에 결합할 수 있는 작은 펩티드를 "귀환 장치(homing device)"로 포함할 수 있다. 이러한 펩티드에 부착되는 방사성핵종(예를 들어, RGD)은, 세포 근처에서 핵종이 붕괴되면, 궁극적으로 암세포를 살상한다. 이러한 요법의 예는 BEXXAR®을 포함한다.
혈관신생
본원에 기술된 화합물 및 방법은 혈관신생과 관련된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 혈관신생과 관련된 질환은 암, 심혈관 질환 및 황반변성을 포함한다.
혈관신생은 이미 존재하는 혈관으로부터의 새로운 혈관의 성장과 관련된 생리학적 과정이다. 혈관신생은 성장 및 발달뿐 아니라 상처 치유 및 육아 조직에서 정상적이고 중요한 과정이다. 그러나 혈관신생은, 또한, 휴면 상태로부터 악성 종양으로의 종양의 이행의 기본적인 단계이다. 혈관신생은 불량한 혈액순환 또는 비정상적인 맥관 구조를 특징으로 하는 질환과 싸우기 위한 표적이 될 수 있다.
체내에서 새로운 혈관의 형성을 유도하거나 저해할 수 있는 특이적인 화합물의 적용은 이러한 질환과 싸우는 것을 도울 수 있다. 혈관이 없어야 할 곳의 혈관의 존재는 조직의 기계적 성질에 영향을 미칠 수 있어서 부전의 가능성을 증가시킨다. 복구 또는 그렇지 않으면 대사적으로 활성인 조직 내 혈관의 부재는 복구 또는 다른 필수적인 기능을 저해할 수 있다. 몇몇 질환, 예를 들어 허혈성 만성 상처는 부전 또는 불충분한 혈관 형성의 결과이고 혈관의 국소 확장에 의해 새로운 영양소를 그 자리로 가져오고 복구를 촉진함으로써 치료될 수 있다. 다른 질환, 예를 들어 노인성 황반변성은 정상적인 생리학적 과정을 방해하는 혈관의 국소적 확장에 의해 형성될 수 있다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 주어진 네트워크 내 모세혈관의 수를 증가시키는 혈관신생의 중요한 기여자인 것으로 입증되어있다. VEGF의 상향조절은 운동에 대한 생리학적 반응의 중요한 구성요소이고 VEGF의 혈관신생에서의 역할은 혈관 손상에 대한 치료법이 될 가능성이 있는 것으로 짐작된다. 시험관 내 연구는 VEGF가 혈관신생의 강력한 자극인자라는 것을 명확하게 입증하는데, 이는 이러한 성장 인자의 존재 하에 평판배양된 내피 세포가 증식 및 이동, 궁극적으로는 모세혈관을 닮은 관 구조를 형성할 것이기 때문이다.
종양은 다양한 성장 인자(예를 들어, VEGF)를 분비함으로써 혈관 성장(혈관신생)을 유도한다. bFGF 및 VEGF와 같은 성장 인자는 종양으로의 모세혈관 성장을 유도할 수 있는데, 일부 연구자들은 이것이 요구되는 영양소를 공급하여 종양 확장을 가능하게 하는 것으로 의심한다.
혈관신생은 심혈관 질환의 치료를 위한 우수한 치료적 표적을 대표한다. 혈관신생은 우리의 신체가 필수적 기관으로의 혈액 공급의 축소에 반응하는 자연적인 방식, 즉 허혈 손상을 극복하기 위한 새로운 결맥관의 생성의 기저에 놓인 강력한 생리학적 과정이다.
VEGF의 과발현은 혈관신생을 자극하는 것에 더하여 혈관 내 증가된 투과성을 유발한다. 습식성 황반변성에서, VEGF는 망막 내로의 모세혈관의 증식을 유발한다. 혈관신생의 증가는, 또한 부종을 유발하기 때문에, 혈관 및 다른 망막 유체가 망막으로의 유출되어 시력의 소실을 유발한다.
항혈관신생 치료법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 키나제 저해제, 예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는, 베박시주맙, 또는 VEGF-트랩을 포함하는, VEGF 또는 VEGF 수용체를 "유인(decoy)"하는 단일클론 항체 또는 수용체, 또는 탈리도마이드 또는 그의 유사체(레날리도미드, 포말리도미드), 또는 섬유아세포 성장 인자(FGF), 안지오포이에틴, 또는 안지오스타틴 또는 엔도스타틴과 같은 VEGF가 아닌 혈관신생 표적을 표적으로 하는 제제를 포함할 수 있다.
후생유전학
본원에 기술된 화합물 및 방법은 후생유전학에 관련된 장애 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 후생유전학은 DNA 서열 기저에서의 변화가 아닌 기전에 의해 유발되는 표현형 또는 유전자 발현에서의 유전적인 변화에 대한 연구이다. 진핵생물학에서 후생유전학적 변형의 하나의 예는 세포내 분화의 과정이다. 형태형성 중, 줄기세포는 배아의 다양한 세포주가 되고, 이는 순차적으로 완전히 분화된 세포가 된다. 다시 말해, 단일한 수정된 난자 세포가 분열을 계속하면서, 뉴런, 근육세포, 표피, 혈관 등을 포함하는 많은 세포 유형으로 바뀐다. 이는 일부 유전자를 활성화시키면서 나머지는 저해함으로써 이루어진다.
후생유전학 변화는 세포가 분열할 때 보존된다. 가장 후생유전학적인 변화는 하나의 개별적인 개체의 일생 동안에서만 발생하지만, DNA 내 돌연변이가 수정이 되는 정자 또는 난자에 유발된 경우, 일부 후생유전학적 변화가 하나의 세대로부터 다음 세대로 유전된다. 구체적인 후생유전학적 과정은 모의돌연변이, 북마킹, 각인, 유전자 침묵, X 염색체 불활성화, 위치 효과, 재프로그래밍, 트랜스벡션, 모계 영향, 발암형성의 과정, 기형 발생 물질의 많은 효과, 히스톤 변형의 조절 및 헤테로크로마틴, 및 단성 생식 및 클로닝에 영향을 미치는 기술적 한계를 포함한다.
후생유전학에 관련된 예시적인 질환은 ATR-증후군, 취약 X-증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군(Angelman's syndrome), 프라더-윌리 증후군(Prader-Wills syndrome), BWS, 레트 증후군(Rett syndrome),α-지중해빈혈, 암, 백혈병, 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome) 및 코핀-로우리증후군(Coffin-Lowry syndrome)을 포함한다.
후생유전학과 연관된 제1 인간 질환은 암이었다. 연구자들은 직장결장암을 가지는 환자로부터의 질환 조직이 동일한 환자의 정상 조직보다 더 낮은 DNA 메틸화를 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 메틸화 유전자는 통상적으로 턴 오프되기 때문에, DNA 메틸화의 소실은 크로마틴의 배열을 바꿈으로써 비정상적으로 높은 유전자 활성화를 유발할 수 있다. 반면, 과도한 메틸화는 보호성 종양 억제 유전자의 작용을 무효로 만들 수 있다.
DNA 메틸화는 CpG 자리에서 발생하고, CpG 시토신의 대부분은 포유동물에서 메틸화된다. 그러나 정상 세포에서는 메틸화가 없는, 높은 농도의 CpG 자리(CpG 섬으로 알려짐)를 가지는, DNA 인접 프로모터 영역의 연장이 존재한다. 이러한 CpG 섬은 암세포에서 과도하게 메틸화됨으로써, 침묵(silencing)되지 않아야 할 유전자가 턴 오프되게 한다. 이러한 비정상성은 종양에서 발생하는 특징적인 후생유전학적 변화이고 암의 발달 초기에 일어난다. CpG 섬의 과메틸화는 종양 억제 유전자를 차단함으로써 종양을 유발할 수 있다. 사실, 이러한 유형의 변화는 인간 암에서 DNA 서열 돌연변이보다 더 흔하다.
또한, 후생유전학적 변화가 DNA의 서열을 바꾸지는 않더라도, 이러한 변화가 돌연변이를 유발할 수 있다. 가족성 또는 유전적 형태의 암을 유발하는 유전자의 약 절반이 메틸화에 의해 턴 오프된다. O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT), MLH1 사이클린-의존성 키나제 저해제 2B(CDKN2B), 및 RASSF1A를 포함하는 이러한 유전자의 대부분은 정상적으로 종양 형성을 억제하고 DNA 복구를 돕는다. 예를 들어, MGMT의 프로모터의 과메틸화는 G에서A로의 돌연변이의 수의 증가를 유발한다.
과메틸화는, 또한, DNA의 반복 서열인 미소부수체의 불활성화를 초래할 수 있다. 미소부수체는 정상적인 개체에서 흔하고, 대개 디뉴클레오티드 CA의 반복으로 구성된다. DNA 복구 유전자 MLH1의 과도한 메틸화는 미소부수체를 불안정하게 만들고, 이를 늘리거나 줄일 수 있다. 미소부수체 불활성화는 직장결장, 자궁내막, 난소, 및 위암을 포함하는, 많은 암과 연관되어 있다.
취약 X 증후군은, 특히, 남성에서, 가장 흔하게 유전되는 정신적 장애이다. 양 성별 모두 이러한 병태에 영향을 받을 수 있지만, 남성은 단 하나의 X 염색체만 가지기 때문에, 하나의 취약 X가 더욱 심각하게 남성에게 영향을 미칠 것이다. 사실, 취약 X 증후군은 대략 4,000명 중 1명의 남성 및 8,000 명 중 1명의 여성에서 발생한다. 이러한 증후군을 지닌 사람들은 심각한 지적 장애, 지연된 언어 발달 및 "자폐증 같은" 행동을 가진다.
취약 X 증후군은 유전자 이상을 포함하는 X 염색체의 부분이 현미경 하에 보이는 방식에 따라 명명되었는데, 대개 실에 의해 묶여있고 쉽게 깨질 수 있는 것처럼 보인다. 이러한 증후군은 FMR1(취약 X 정신 지체 1) 유전자의 이상에 의해 유발된다. 취약 X 증후군을 지니지 않은 사람은 FMR1 유전자에 6 내지 50회 반복의 트리뉴클레오티드 CGG를 가진다. 그러나 200회를 넘는 반복을 가지는 개체는 완전한 돌연변이이고, 이들은 대개 증후군의 증상을 보인다. 지나치게 많은 CGG는 FMR1 유전자의 프로모터 영역에서의 CpG 섬이 메틸화되는 것을 유발하는데; 보통 이들은 그렇지 않다. 이러한 메틸화는 유전자를 턴 오프하고, FMR1 유전자가 취약 X 정신 지체 단백질이라고 불리는 중요한 단백질을 생성하는 것을 중단시킨다. 이러한 특이적인 단백질의 소실은 취약 X 증후군을 유발한다. 취약 X의 원인으로서 CGG 확장 돌연변이가 많은 주목을 받았지만, FMR1 메틸화에 연관된 후생유전학적인 변화가 진정한 증후군의 원인이다.
취약 X 증후군은 후생유전학적 변화와 관련된 정신 지체에 연관된 유일한 장애가 아니다. 다른 이러한 병태는 루빈스타인-테이비, 코핀-로우리, 프라더-윌리, 안젤만, 베크위드-위드만(Beckwith-Wiedemann), ATR-X, 및 레트 증후군을 포함한다.
후생유전학적 치료법은, 일부 악성 종양에 유망한 항종양형성 효과를 보여주는, 후생유전학적 변형을 조절하는 효소, 특히 DNA 메틸트랜스퍼라제 및 히스톤 데아세틸라제의 저해제뿐 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA를 포함한다.
면역요법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 면역요법으로 투여된다. 암 면역요법은 종양과 싸우기 위해 환자 자신의 면역계를 유도하도록 설계된 다양한 세트의 치료 전략을 지칭한다. 종양에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 현대적인 방법은 피상적 방광암에 대한 혈관내 BCG 면역요법, 전립선암 백신 프로벤지, 및 신세포암종 및 흑색종 환자에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 기타 사이토카인의 용도를 포함한다.
동종이계 조혈 줄기세포 이식은 면역요법의 한 형태인 것으로 간주될 수 있는데, 이는 공여자의 면역 세포가 이식편 대 종양 효과로 종양을 공격할 것이기 때문이다. 일부 구현예에서, 면역요법제는 본원에 기술된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
호르몬요법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 호르몬요법으로 투여된다. 일부 암의 성장은, 일정한 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 저해될 수 있다. 호르몬 민감성 종양의 공통적인 예는, 일정한 레티노이드/레티노산에 반응하는 일정한 유형의 백혈병뿐 아니라 일정한 유형의 유방 및 전립선암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론을 제거하거나 차단하는 것은 종종 중요한 추가적인 치료이다. 일정한 암에서, 호르몬 아고니스트, 예를 들어, 프로게스토겐(progestogen)의 투여는 치료적으로 이로울 수 있다. 일부 구현예에서, 호르몬요법제는 본원에 기술된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
호르몬요법제는 호르몬 아고니스트 또는 호르몬 안타고니스트의 투여를 포함하고 레티노이드/레티노산, 에스트로겐 또는 테스토스테론을 저해하는 화합물뿐 아니라 프로게스토겐의 투여를 포함한다.
염증 및 자가면역 질환
본원에 기술된 화합물 및 방법은, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 염증에 관련된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 염증의 개시의 발현 이전, 발현 시, 또는 이후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용될 때, 화합물은 바람직하게는 임의의 염증성 반응 또는 증상에 앞서 제공된다. 화합물의 투여는 염증성 반응 또는 증상을 약화시키거나 예방할 수 있다. 예시적인 염증성 병태는, 예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 척추관절염, 기타 혈청음성 염증성 관절염, 류마티스성 다발근통, 다양한 맥관염(예를 들어, 거세포동맥염, ANCA+ 맥관염), 통풍 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 당뇨병(예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 소아 발현 당뇨병), 생리통, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 위염, 식도염, 췌장염, 복막염, 알츠하이머 질환, 뇌졸중, 강직성 척추염, 위염, 결막염, 췌장염(급성 또는 만성), 다발성 기관 손상 증후군(예를 들어, 패혈증 또는 외상에 이차적), 심근 경색, 죽상동맥경화증, 발작, 재관류 손상(예를 들어, 심폐 우회 또는 신장 투석에 기인), 급성 사구체신염, 열성 손상(즉, 일광화상), 괴사성 전장염, 과립구 수혈 관련 증후군, 및/또는 쇼그렌 증후군을 포함한다. 피부의 예시적인 염증성 병태는, 예를 들어, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 경피증, 건선, 및 급성 염증성 구성요소를 가지는 피부병을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 방법은 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기비염, 산소 독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성호흡곤란증후군, 및 임의의 만성폐쇄폐질환(COPD)을 포함하는 호흡 병태 및 알레르기를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 화합물은, B형 간염 및 C형 간염을 포함하는, 만성 간염 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가적으로, 본원에 기술된 화합물 또는 방법은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환과 관련된 염증, 예를 들어 기관-조직 자가면역 질환(예를 들어, 레이노드 증후군(Raynaud's syndrome)), 피부경화증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상샘염, 포도막염, 전신성 홍반성 루프스, 애드슨병(Addison's disease), 자가면역 다선성 질환(자가면역 다선성 증후군으로도 알려짐), 및 그레이브스병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정한 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다발성 경화증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
조합요법
일정한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 염증의 예방 및 치료에 유용한 다른 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 항염증제는, 예를 들어, 스테로이드(예를 들어, 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 6[알파]-메틸프레드니손, 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone) 또는 덱사메타손(dexamethasone)), 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDS(예를 들어, 아스피린(aspirin), 아세트아미노펜(acetaminophen), 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 메페남산(mefenamic acid), 피록시캄(piroxicam), 나부메톤(nabumetone), 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 에토돌락(etodolac) 또는 니메술리드(nimesulide))를 포함한다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 항생제(예를 들어, 반코마이신(vancomycin), 페니실린(penicillin), 아목실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 세포탁심(cefotaxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세피심(cefixime), 리팜핀 메트로니다졸(rifampinmetronidazole), 독시사이클린(doxycycline) 또는 스트렙토마이신(streptomycin))이다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 PDE4 저해제(예를 들어, 플루밀래스트(roflumilast) 또는 롤리프람(rolipram))이다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 항히스타민(예를 들어, 사이클리진(cyclizine), 하이드록시진(hydroxyzine), 프로메타진(promethazine) 또는 디펜하이드라민(diphenhydramine))이다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 항말라리아제(예를 들어, 아르테미시닌(artemisinin), 아르테메테르(artemether), 아르투네이트(artsunate), 클로로퀸 포스페이트, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트(hyclate), 프로구아닐 하이드로클로라이드, 아토바쿠온(atovaquone) 또는 할로파니트린(halofantrine))이다. 일 구현예에서, 다른 화합물은 드로트레코진 알파(drotrecogin alfa)이다.
항염증제의 다른 예는, 예를 들어, 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), e-아세트아미노카프로산, 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세트아미노살롤(acetaminosalol), 아세트아닐라이드(acetanilide), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙(alclofenac), 알클로메타손(alclometasone), 알펜타닐(alfentanil), 알게스톤(algestone), 알릴프로딘(allylprodine), 알미노프로펜(alminoprofen), 알록시프린(aloxiprin), 알파프로딘(alphaprodine), 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드(amcinonide), 암페낙(amfenac), 아미노클로르테녹사진(aminochlorothenoxazin), 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아미세트린(amixetrine), 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄(ampiroxicam), 암톨메틴 구아실(amtolmetin guacil), 아닐레리딘(anileridine), 안티피린(antipyrine), 안트라페닌(antrafenine), 아파존(apazone), 베클로메사손(beclomethasone), 벤다작(bendazac), 베노릴레이트(benorylate), 베녹사프로펜(benoxaprophene), 벤즈피페릴론(benzpiperylon), 벤지다민(benzydamine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 베모프로펜(bermoprophene), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-17-발레레이트(betamethasone-17-valerate), 베지트라미드(bezitramide), [알파]-비사볼올(bisabolol), 브로모페낙(bromfenac), p-브로모아세타닐리드(p-bromoacetanilide), 5-브로모 살리실산 아세테이트, 브로모사리게닌(bromosaligenin), 부세틴(bucetin), 부클록스산(bucloxic acid), 부콜롬(bucolome), 부데소니드(budesonide), 부펙사막(bufexamac), 부마디존(bumadizon), 부프레노르핀(buprenorphine), 부타세틴(butacetin), 부티부펜(butibufen), 부토르파놀(butorphanol), 카바마제핀(carbamazepine), 칼비펜(carbiphene), 카이프로펜(caiprofen), 카르살람(carsalam), 클로로부타놀, 클로로프레드니손, 클로르테노키사진(chlorthenoxazin), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 신코펜(cinchophen), 신메타신(cinmetacin), 시라마돌(ciramadol), 클리다낙(clidanac), 클로베타솔(clobetasol), 클로코르톨론(clocortolone), 클로메타신(clometacin), 클로니타젠(clonitazene), 클로닉신(clonixin), 클로피락(clopirac), 클로프레드놀(cloprednol), 클로브(clove), 코데인(codeine), 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코르티손(cortisone), 코르티바졸(cortivazol), 크로프로파미드(cropropamide), 크로테타미드(crotethamide), 시클라조신(cyclazocine), 데플라자코르트(deflazacort), 데하이드로테스토스테론, 데소모르핀(desomorphine), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 덱소사드롤(dexoxadrol), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 데옥시코티코스테론(deoxycorticosterone), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 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이소플루프레돈(isoflupredone), 이소플루프레돈 아세테이트, 이솔라돌(isoladol), 이소메타돈(isomethadone), 이소닉신(isonixin), 이속세팍(isoxepac), 이속시캄(isoxicam), 케토베미돈(ketobemidone), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), p-락토페네티드(p-lactophenetide), 레페타민(lefetamine), 레발로판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실―모르판(levophenacyl-morphan), 로펜타닐(lofentanile), 로나졸락(lonazolac), 로르녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 라이신 아세틸살리실레이트, 마지프레돈(mazipredone), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메드리손(medrysone), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 메페리딘(meperidine), 메프레드니손(meprednisone), 멥타지놀(meptazinol), 메살라민(mesalamine), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토트리메프라진(methotrimeprazine), 메틸 프레드니솔론(methyl prednisolone), 메틸 프레드니솔론 아세테이트, 메틸 프레드니솔론 소디움 숙시네이트, 메틸 프레드니솔론 술레프트네이트(suleptnate), 메티아진산(metiazinic acid), 메토폴린(metofoline), 메토폰(metopon), 모페부타존(mofebutazone), 모페졸락(mofezolac), 모메타손(mometasone), 모라존(morazone), 모르핀(morphine), 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모폴린 살리실레이트, 미로핀(myrophine), 나부메톤(nabumetone), 날부핀(nalbuphine), 날로핀(nalorphine), 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센(naproxen), 나르세인(narceine), 네포팜(nefopam), 니코모르핀(nicomorphine), 니페나존(nifenazone), 니플룸산(niflumic acid), 니메술리드(nimesulide), 5'-니트로-2'-프로폭시아세타닐리드, 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 올살라진(olsalazine), 오피움(opium), 옥사세프롤(oxaceprol), 옥사메타신(oxametacine), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 파파베레튬(papaveretum), 파라메타손(paramethasone), 파라닐린(paranyline), 파르살미드(parsalmide), 펜타조신(pentazocine), 페리속살(perisoxal), 페나세틴(phenacetin), 페나독손(phenadoxone), 페나조신(phenazocine), 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜(phenocoll), 페노페리딘(phenoperidine), 페노피라존(phenopyrazone), 페노모르판(phenomorphan), 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니르아미돌(phenyramidol), 피케토프로펜(piketoprofene), 피미노딘(piminodine), 피페브존(pipebuzone), 피페릴론(piperylone), 피라졸락(pirazolac), 피리트라미드(piritramide), 피록시캄(piroxicam), 피프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 프레드니카베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손, 프레드니발(prednival), 프레드닐리덴(prednylidene), 프로글루메타신(proglumetacin), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로파세타몰(propacetamol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로피페나존(propyphenazone), 프로쿠아존(proquazone), 프로티지닌산(protizinic acid), 프로옥사졸(proxazole), 라미페나존(ramifenazone), 레미펜타닐(remifentanil), 리마졸리움 메틸 설페이트(rimazolium metil sulphate), 살락세타미드(salacetamide), 살리신(salicin), 살리실아미드(salicylamide), 살리실아미드 o-아세트산, 살리실산, 살리실황산, 살살레이트(salsalate), 살베린(salverine), 시메트리드(simetride), 서페타닐(sufentanil), 설파살라진(sulfasalazine), 술린닥(sulindac), 수페록시드 디스무타제(superoxide dismutase), 수프로펜(suprofen), 석시부존(suxibuzone), 탈니플루메이트(talniflumate), 테니답(tenidap), 테녹시캄(tenoxicam), 테로페나메이트(terofenamate), 테트란드린(tetrandrine), 티아졸리노부타존(thiazole inobutazone), 티아프로펜산(tiaprophenic acid), 티아라미드(tiaramide), 틸리딘(tilidine), 티노리딘(tinoridine), 틱소코르톨(tixocortol), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 트라마돌(tramadol), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트로펩신(tropesin), 비미놀(viminol), 센부신(xenbucin), 지모프로펜(ximoprofen), 잘토프로펜(zaltoprofen) 및 조메피락(Zomepirac)을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 염증을 예방하거나 치료하기 위해 선택적 COX-2 저해제와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 선택적 COX-2 저해제는, 예를 들어, 데라콕시브(deracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 및 루미라콕시브(lumiracoxib)를 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 안트라사이클린(anthracycline) 또는 토포 II 저해제와 조합하여 투여된다. 일정한 구현예에서, 제공된 화합물은 독소루비신(Dox)과 조합하여 투여된다. 일정한 구현예에서, 제공된 화합물은 보르테조밉(bortezomib(그리고 보다 넓게는 카르필조밉(carfilzomib)을 포함함))과 조합하여 투여된다. 놀랍게도 Dox 또는 보르테조밉과 조합하여 제공된 화합물은 (즉, 첨가제보다 더욱) 상승작용 효과를 초래하는 것으로 밝혀졌다.
바이러스 감염
본원에 기술된 화합물 및 방법은, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 바이러스에 관련된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 바이러스 감염의 개시의 발현 이전, 발현 시, 또는 발현 후 투여될 수 있다. 예방적으로 사용될 때, 화합물은 바람직하게는 임의의 바이러스 감염 또는 이의 증상에 앞서 제공된다.
예시적인 바이러스 질환은 급성 열성 인두염, 인두결막열, 유행성 각결막염, 유아위장관염, 콕사키 감염, 감염성 단핵 세포증, 버킷 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간 경화증, 간세포 암종, 원발성 HSV-1 감염(예를 들어, 소아의 치은구내염, 성인의 편도염 및 인두염, 각결막염), 잠복성 HSV-1 감염(예를 들어, 구순 헤르페스(herpes labialis) 및 구강 발진), 원발성 HSV-2 감염, 잠복성 HSV-2 감염, 무균수막염, 감염성 단핵 세포증, 거대세포포함병, 카포시 육종, 다중심성 캐슬만 질환, 원발성 삼출액 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이증후군, 홍역, 감염후성 뇌척수염, 유행성이하선염, 과다형성 상피 병변(예를 들어, 심상성, 편평, 족저 및 성기 사마귀, 후두유두종, 사마귀표피형성이상), 자궁경부 암종, 편평세포 암종, 크롭, 폐렴, 세기관지염, 감기, 회색질척수염, 광견병, 인플루엔자 유사 증후군, 폐렴을 동반한 중증 세기관지염, 독일 홍역, 선천성 풍진, 수두, 및 대상 포진을 포함한다.
예시적인 바이러스 병원균은 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기바이러스, 뇌염 바이러스, 엡스테인-바 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 1형 헤르페스 심플렉스 바이러스, 2형 헤르페스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 8형 인간 헤르페스 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 루벨라 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기, 및 황열병 바이러스를 포함한다. 바이러스 병원균은, 또한, 바이러스 감염에 저항성을 유발하는 바이러스를 포함할 수 있다.
항바이러스 약물은 바이러스 감염을 치료하기 위해 특이적으로 사용되는 약제의 부류이다. 항바이러스 작용은 일반적으로 3개의 기전 중 하나이다: 바이러스의 표적 세포 침투능의 방해(예를 들어, 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 플레코나릴(leconaril)), 바이러스의 합성의 저해(예를 들어, 아사이클로비르(acyclovir) 및 지도부딘(zidovudine, AZT)와 같은 뉴클레오시드 유사체), 및 바이러스의 방출의 저해(예를 들어, 자나미비르(zanamivir) 및 오셀타미비르(oseltamivir)).
일부 구현예에서, 바이러스 병원균은 헤르페스바이러스과(herpesviridae), 플라비바이러스과(flaviviridae), 버냐바이러스과(bunyaviridae), 아레나바이러스과(arenaviridae), 피코나바이러스과(picornaviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 파포바바이러스과(papovaviridae), 폭시바이러스과(poxviridae), 호흡기 바이러스, 간 바이러스, 및 기타 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
예시적인 헤르페스바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스-1; 헤르페스 심플렉스 바이러스-2; 사이토메갈로바이러스, 예를 들어, 인간 사이토메갈로바이러스; 수두-대상포진 바이러스; 엡스테인-바 바이러스; 헤르페스 바이러스-6, 예를 들어, 인간 헤르페스 바이러스-6; 및 헤르페스 바이러스-8, 예를 들어, 인간 헤르페스 바이러스-8을 포함한다.
예시적인 플라비바이러스과는 뎅기 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열병 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 및 포와센(Powassen) 바이러스를 포함한다.
예시적인 버냐바이러스과는 리프트계곡열 바이러스, 푼타토로바이러스, 라크로스 바이러스, 및 마포랄(Marporal) 바이러스를 포함한다.
예시적인 아레나바이러스과는 타카리베(Tacaribe) 바이러스, 핀친드(Pinchinde) 바이러스, 주닌(Junin) 바이러스, 및 라사열(Lassa fever) 바이러스를 포함한다.
예시적인 피코나바이러스과는 폴리오바이러스; 엔테로바이러스, 예를 들어, 엔테로바이러스-71; 및 콕사키바이러스, 예를 들어, 콕사키바이러스 B3을 포함한다.
예시적인 토가바이러스과는 뇌염 바이러스, 예를 들어, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 및 서부형 말 뇌염 바이러스; 및 치쿤군야 바이러스를 포함한다.
예시적인 파포바이러스과는 BK 바이러스, JC 바이러스, 및 파필로마 바이러스를 포함한다.
예시적인 폭스바이러스과는 백시니아 바이러스, 우두 바이러스, 및 원숭이 두창 바이러스를 포함한다.
예시적인 호흡기 바이러스는 SARS 코로나 바이러스; 인플루엔자 A 바이러스, 예를 들어, H1N1 바이러스; 및 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다.
예시적인 간바이러스는 B형 간염 및 C형 간염 바이러스를 포함한다.
예시적인 다른 바이러스는 아데노바이러스, 예를 들어, 아데노바이러스-5; 광견병 바이러스; 홍역 바이러스; 에볼라 바이러스; 니파 바이러스; 및 노로바이러스를 포함한다.
안과학
본원에 기술된 화합물 및 방법은 안과학적 장애를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 안과학적 장애는 황반부종(당뇨성 및 비당뇨성 황반부종), 노인성 황반변성 습식 및 건식 형태, 노년기 원반황반변성, 낭포황반부종, 눈꺼풀부종, 망막부종, 당뇨망막병, 맥락망막병, 신생혈관황반병, 신생혈관녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막혈관염, 안구내염, 온안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막색소상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각신경염, 안구후시신경염, 각막염, 안검염, 삼출망막박리, 각막궤양, 결막궤양, 만성 화폐상 각막염, 저산소증 또는 허혈과 관련된 안과적 질환, 미숙아망막병증, 증식성 당뇨망막병, 결절맥락막혈관병, 망막혈관종성증식, 망막동맥폐색, 망막정맥폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출유리체망막병증, 무맥박병(타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병망막병증, 혈액과점도증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론 망막증, 고혈압망막병, 방사선망막병증, 각막 상피 줄기세포 결핍 및 백내장을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 및 방법을 사용하여 치료가능한 다른 안과학 장애는 증식성 유리체망막병증 및 만성 망막 박리를 포함한다.
염증성 눈질환도 또한, 본원에 기술된 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다
신경퇴행 질환
신경퇴행은 뉴런의 사멸을 포함하는, 뉴런의 구조 또는 기능의 진행성 소실에 대한 포괄적 용어이다. 파킨슨, 알츠하이머 및 헌팅톤을 포함하는 많은 신경퇴행성 질환은 신경퇴행 과정의 결과로 발생한다. 연구가 진행되면서, 세포 내 수준에서 이러한 질환들을 서로 연관시키는 많은 유사점이 나타났다. 이러한 유사점을 발견하는 것은 많은 질환을 동시에 개선할 수 있는 치료적 진보에 대한 희망을 준다. 상이한 신경퇴행 장애 사이에는 유도성 세포 사멸뿐 아니라 이례적인 단백질 조립을 포함하는 많은 유사점들이 존재한다.
알츠하이머 질환은 대뇌 피질 및 일정한 하부피질 영역 내 뉴런 및 시냅스의 소실을 특징으로 한다. 이러한 소실은, 측두엽 및 두정엽 및 전두피질 및 대상회의 일부 내 퇴행을 포함하는, 영향받는 영역에서 중대한 위축증을 초래한다.
헌팅톤 질환은 성상교세포증 및 중간 가시 뉴런의 소실을 유발한다. 뇌의 영역은 그들의 구조 및 포함하고 있는 뉴런의 유형에 따라 영향을 받는데, 세포를 점차 소실해가면서 크기가 줄어든다. 영향을 받는 영역은 대개 선조체이지만 전두엽 및 측두엽도, 또한, 포함한다. 선조체의 시상하부 핵은 담창구에 조절 신호를 보내는데, 이러한 신호가 운동을 개시하고 조절한다. 시상하부 핵으로부터의 약한 신호는, 따라서, 감소된 움직임의 조절 및 개시를 유발하고, 장애의 특징적인 움직임을 초래한다. 헌팅톤 질환에 대한 예시적인 치료는 테트라베나진, 신경이완제, 벤조디아제핀, 아만타딘, 레마세미드, 밸프로산, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 미르타자핀 및 항정신병제를 포함한다.
파킨슨에서 뇌 세포가 소실되는 기전은 손상된 세포 내 유비퀴틴에 결합된 단백질 알파-시누클레인의 비정상적인 축적으로 이루어질 수 있다. 알파-시누클레인-유비퀴틴 복합체는 프레테오솜으로 유도되지 않을 수 있다. 이러한 단백질 축적은 로위 바디(Lewy body)라고 불리는 단백질성 세포질 봉입체를 형성한다. 질환의 발병에 대한 최근의 연구는 알파-시누클레인에 의한 도파민성 뉴런의 사멸이 2개의 주요한 세포내 기관인 소포체(ER) 및 골지 사이의 단백질을 이동하는 기관의 결함에 기인한다는 것을 보여주었다. Rab1와 같은 일정한 단백질은 동물 모델에서 알파-시누클레인에 의해 유발되는 이러한 결함을 역전할 수 있다. 예시적인 파킨슨 질환 치료법은 레보도파, 도파민 아고니스트(예를 들어, 브로모크립틴, 페골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베골린, 아포모르핀 및 리수리드를 포함함), 도파 데카복실레이트 저해제, MAO-B 저해제(예를 들어, 셀레길렌 및 라사길렌), 항콜린제 및 아만타딘을 포함한다.
근육위축가쪽경화증(ALS/루게릭 질환)은 운동 뉴런이 선택적으로 퇴행의 표적이 되는 질환이다. 예시적인 ALS 치료법은 릴루졸(riluzole), 바클로펜(baclofen), 디아제팜(diazepam), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl) 및 아미트리프틸린(amitriptyline)을 포함한다.
다른 예시적인 신경퇴행 치료법은 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 줄기세포를 포함한다.
상처 치유
상처는 세포 또는 조직 손상을 특징으로 하는 병태이다. 상처 치유는 조직 완전성 및 기능의 회복을 최적으로 유도하는 동역학 경로이다. 상처 치유 과정은 3개의 중첩되는 기(phase)로 이루어진다. 제1 기는 염증성기로, 항상성, 혈소판 응집 및 탈과립화를 특징으로 한다. 혈소판은, 제1 반응으로서 면역 세포, 상피 세포 및 내피 세포를 동원하기 위한 다중 성장 인자를 방출한다. 염증성기는, 통상적으로 0 내지 5일간 일어난다. 상처 치유의 제2 기는 증식기로서, 증식기 동안 대식세포 및 과립구가 상처로 침투한다. 침윤성 섬유아세포가 콜라겐을 생성하기 시작한다. 이러한 기의 주요한 특징은 상피형성, 혈관신생, 육아 조직 형성 및 콜라겐 생성이다. 증식기는 통상적으로 3 내지 14일간 일어난다. 제3 기는 재구조화기로서 기질 형성이 일어난다. 섬유아세포, 상피 세포, 및 내피 세포는 재구조화를 위해 콜라겐 및 콜라게나제뿐 아니라 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 생성을 계속한다. 콜라겐 가교결합이 일어나고, 상처가 수축된다. 재구조화기는 통상적으로 7일째부터 일 년간 일어난다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 상처 치유를 촉진(예를 들어, 상처 봉합 및/또는 상처 치유의 촉진 또는 가속화, 조직 및/또는 상처 주위의 반흔성 섬유증의 경감, 상처를 둘러싸고 있거나 상처에 인접한 세포의 아폽토시스 저해)하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일정한 구현예에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 화합물(예를 들어, CRM1 저해제), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 상처 치유를 촉진하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상처의 완전한 봉합 또는 치유를 달성해야 할 필요는 없으며; 이러한 방법은 어떠한 정도로도 상처 봉합을 촉진하면 충분하다. 이러한 관점에서, 이러한 방법은 단독으로, 또는 상처 조직의 치유를 위한 다른 방법에 부속적으로 채용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 염증성(또는 초기)기 중, 증식성(또는 중기) 상처 치유기 중, 및/또는 재구조화(또는 후기) 상처 치유기 중에 상처를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 상처 치유를 필요로하는 대상체는 인간 또는 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 돼지, 또는 설치류, 예를 들어, 마우스이다.
일부 구현예에서, 상처 치유에 유용한 본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 상처 자리에 근접하게 국소로, 또는 전신적으로 투여된다.
보다 구체적으로, 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 상처를 코팅하거나, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물로 코팅되거나 처리된 붕대, 포장 물질, 스티치 등을 적용함으로써 상처 자리에 (선택적으로 다른 제제와 함께) 투여될 수 있다. 이처럼, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 표면 상처를 치료하기 위한 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 국소 제형은 구강(협측)을 통한 전달용 및 피부의 층(즉, 상피, 진피, 및/또는 피하층)이 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 접촉되도록하는 피부 전달용을 포함한다. 국소 전달 시스템은 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 국소 제형을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 포함하는, 생분해성 이식물의 도입, 연장 방출 제형의 주사, 또는 용액의 주사를 통해 상처 자리에 또는 상처 자리에 가깝게 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 급성 상처 또는 만성 상처를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 만성 상처는 정상적인 복구 과정이 방해받았을 때에 초래된다. 만성 상처는, 미인식 지속성 감염 또는 부적절한 초기 치료의 결과로, 급성 손상으로부터 발달될 수 있다. 그러나 대부분의 경우, 만성 병변은 정맥, 동맥, 또는 대사성 혈관 질환, 압박 욕창, 방사선 손상, 또는 종양으로부터 기인한 증식성 조직 분해의 마지막 단계이다.
만성 상처에서는, 당뇨성 궤양에서의 부적절한 순환, 화상 내에서와 같은 현저한 괴사, 및 감염을 포함하는, 다양한 이유로 치유가 일어나지 않는다. 이러한 만성 상처에서, 생육 또는 회복기가 종종 속도 결정 단계이다. 세포가 더 이상 살아 있지 않는, 불리한 상처를 포함하는 환경으로 인해 초기 복구기가 연장된다.
만성 상처는, 이에 제한되지는 않으나 다음을 포함한다: 만성 허혈성 피부 병변; 피부경화성 궤양; 동맥 궤양; 당뇨성 족부 궤양; 압박성 궤양; 정맥성 궤양; 치유되지 않은 하지 말단 상처; 염증성 병태에 의한 궤양; 및/또는 오래된 상처. 만성 상처의 다른 예는 만성 궤양, 당뇨성 상처, 당뇨성 신경병증, 정맥 부전 및 동맥 부전에 의해 유발된 상처, 및 압박성 욕창 및 냉 및 온 화상을 포함한다. 만성 상처의 또 다른 예는 만성 궤양, 당뇨성 상처, 당뇨성 신경병증, 정맥 부전 및 동맥 부전에 의해 유발된 상처 및 압박성 상처를 포함한다.
급성 상처는, 이에 제한되지는 않으나, 수술 후 상처, 열상, 치질 및 열극을 포함한다.
특정한 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 대상체에서 당뇨병 도는 허혈에 이차적인 다리 및 족부 궤양의 치유를 가속화하거나 당뇨성 상처 치유를 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상처는 표면 상처이다. 다른 구현예에서, 상처는 수술 상처(예를 들어, 복부 또는 위장관 수술 상처)이다. 추가의 일 구현예에서, 상처는 화상이다. 또다른 구현예에서, 상처는 방사선 노출의 결과이다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 또한 당뇨성 상처 치유, 위장관 상처 치유, 또는, 예를 들어 수술로 인한 부착의 치유를 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 또한, 다른 질환에 이차적인 상처를 치유하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 건선 및 피부염과 같은 염증성 피부 질환에서, 질환에 이차적인 다수의 피부 병변의 사례가 존재하고, 피부의 깊은 균열 또는 피부의 긁힘을 유발한다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 이러한 질환에 이차적인 상처, 예를 들어, 건선 및 피부염과 같은 염증성 피부 질환을 치유하기 위해 사용될 수 있다.
추가의 일 구현예에서, 상처는 내부 상처이다. 구체적인 일 양태에서, 내부 상처는 만성 상처이다. 다른 구체적인 양태에서, 상처는 혈관 상처이다. 또 다른 구체적인 양태에서, 내부 상처는 궤양이다. 예시적인 내부 상처는, 이에 제한되지는 않으나, 성형 수술, 내부 징후, 크론병, 궤양성 대장염, 내부 수술 봉합선 및 골격 고정물에 관련된 내부 상처 및 누공을 포함한다. 내부 상처의 다른 예는, 이에 제한되지는 않으나, 성형 수술, 내부 징후, 크론병, 궤양성 대장염, 내부 수술 봉합선 및 골격 고정물에 관련된 내부 상처 및 누공을 포함한다.
상처의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 찰과상, 결출, 개방형 상처(즉, 개방성 기흉), 화상 상처, 좌상, 총상 상처, 절상, 개방창, 천통창, 관통상, 자창, 천자상, 자상, 수술 상처, 피하 상처, 당뇨성 병변, 또는 접선창을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 상처의 추가적인 예시는 급성 병태 또는 상처, 예를 들어, 열화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 대한 과도한 노출로 인한 화상(예를 들어, 일광화상); 신체 조직, 예를 들어, 분만 및 출산의 결과로 인한 회음 손상; 의료적 절차, 예를 들어 외음절개술 중 지속되는 손상; 베임, 절개, 찰과를 포함하는 외상 유래 손상; 사고로부터 지속되는 손상; 수술후 손상뿐 아니라 만성 병태, 예를 들어 압박성 욕창, 욕창, 당뇨병 및 불량한 순환에 관련된 병태, 및 모든 종류의 여드름을 포함한다. 또한, 상처는 피부염, 예를 들어, 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진, 치과 수술 후 상처; 치주 질환; 외상 후 상처; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다. 상처의 또 다른 예시는 동물 물림, 동맥 질환, 곤충 쏘임 및 물림, 뼈 감염, 약화된 피부/근육 이식편, 괴저, 피부 찢어짐 또는 베임, 피부 노화, 수술적 절개(느린 또는 치유되지 않는 수술적 상처를 포함함), 대뇌 내 출혈, 동맥류, 피부 병리, 및 수술 후 감염을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상처는 화상 상처, 절상, 개방창, 수술적 또는 수술후 상처, 당뇨성 병변, 열화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 압박성 욕창, 욕창, 및 당뇨병 또는 불량한 순환에 관련된 병태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상처는 절상, 개방창, 수술적 또는 수술후 상처, 당뇨성 병변, 압박성 욕창, 욕창, 및 당뇨병 또는 불량한 순환에 관련된 병태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상처는 비방사선 화상 상처, 절상, 개방창, 수술적 또는 수술후 상처, 당뇨성 병변, 열화상, 화학적 화상, 압박성 욕창, 욕창, 및 당뇨병 또는 불량한 순환에 관련된 병태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상처는 절상, 개방창, 수술적 또는 수술후 상처, 당뇨성 병변, 압박성 욕창, 욕창, 및 당뇨병 또는 불량한 순환에 관련된 병태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 개시는, 또한, 대상체에서 상처 치유 중 흉터 형성을 감소시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 상처 주위 및/또는 상처 내에서 흉터 형성을 감소시키기에 유효한 양으로 상처에 직접적으로 또는 상처에 인접한 세포에 투여될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상체에서 상처 치유 중 흉터 형성을 감소시키는 방법이 제공되되, 이러한 방법은 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물(예를 들어, CRM1 저해제), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
상처는 대상체의 신체의 임의의 부위에 대한 임의의 손상을 포함할 수 있다. 구현예에 따르면, 화상 손상으로 고통받는 대상체에서 흉터의 형성을 개선하거나 감소시키키거나 낮추는 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 따르면, 급성 또는 만성 상처 또는 손상으로 고통받는 대상체에서 비후성 반흔의 발달 가능성을 낮추거나 비후성 반흔의 발생을 낮추거나, 비후성 반흔을 치료하는 방법이 제공된다.
기타 장애
본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 또한, 비후성 심근 병증, 비대심근병증, 제한심근병, 폐섬유증, 간섬유증, 사구체신염, 및 기타 신장 장애를 포함하는, 비정상적인 조직 성장 및 섬유아세포를 포함하는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
조합 방사선요법
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 방사선 증감제로서 유용하다. 따라서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 방사선요법과 조합하여 투여될 수 있다. 방사선요법은 종양을 축소시키거나 악성 세포를 살상하기 위한 고에너지 방사선(예를 들어, x-선, 감마선, 하전된 입자)의 의료적 용도이고, 암 치료의 일부로서 일반적으로 사용된다. 방사선요법은 악성 세포의 DNA에 손상을 줌으로써 악성 세포를 살상한다.
방사선요법은 몇 가지 방식으로 환자에게 전달될 수 있다. 예를 들어, 방사선은 외부 빔 방사선요법에서와 같이, 외부 공급원, 예를 들어 환자의 신체 외부의 기기로부터 전달될 수 있다. 암의 치료를 위한 외부 빔 방사선요법은 환자의 외부로부터의 방사선 공급원, 통상적으로, 방사성 동위원소, 예를 들어 60Co, 137Cs, 또는 고에너지 x-선 공급원, 예를 들어, 선형 가속기를 이용한다. 외부 공급원은 환자 내 종양 자리로 유도되는 콜리메이트 빔을 생성한다. 외부 공급원 방사선요법은 내부 공급원 방사선요법의 일부 문제는 피하지만, 원치않아도 필수적으로, 방사선 빔의 경로 내에서 종양성 조직과 함께 상당한 부피의 비종양성 또는 건강한 조직에 조사하게 된다.
건강한 조직에 방사선을 조사하는 것의 역효과는, 종양성 조직 내 주어진 용량의 방사선을 유지하면서, 종양 자리에 수렴되는 빔을 가지도록 외부 방사선 빔을 환자에게 다양한 "갠트리" 각도로 투영함으로써 감소시킬 수 있다. 방사선 빔 경로를 따라 건강한 조직의 특정한 부피 요소를 변화시켜, 전체 치료 중에 건강한 조직의 이러한 요소 각각에 대한 총 용량을 낮춘다.
건강한 조직의 방사선조사는 또한 방사선 빔을 방사선 빔의 축에 대해 수직으로 취해진 종양의 일반적인 단편에 엄격하게 조준함으로써 낮출 수 있다. 이러한 원주 조준의 생성을 위한 다수의 시스템이 존재하는데, 이들 중 일부는, 낱낱으로, 임의적인 윤곽의 방사선 불투과성 마스크를 생성할 수 있는 다수의 슬라이딩 셔터를 이용한다.
외부 빔 조사의 투여를 위해, 양은 치료 부피에 대해 적어도 격일에 1회 적어도 약 1 그레이(Gy) 분획일 수 있다. 특정한 일 구현예에서, 방사선은 치료 부피에 대해 적어도 매일 1회 적어도 약 2 그레이(Gy) 분획으로 투여된다. 다른 특정한 구현예에서, 방사선은 매주 5일간 연속으로 치료 부피에 적어도 매일 1회 적어도 약 2 그레이(Gy) 분획으로 투여된다. 다른 특정한 구현예에서, 방사선은 치료 부피에 매주 3회 격일로 10 Gy 분획으로 투여된다. 다른 특정한 구현예에서, 적어도 총 약 20 Gy가 필요로하는 환자에게 투여된다. 다른 특정한 구현예에서, 적어도 약 30 Gy가 필요로하는 환자에게 투여된다. 다른 특정한 구현예에서, 적어도 약 40 Gy가 필요로하는 환자에게 투여된다.
통상적으로, 환자는 매주 4 또는 5회 외부 빔 요법을 받는다. 치료의 전체 과정은 암의 유형 및 치료의 목표에 따라 대개 1 내지 7주간 지속된다. 예를 들어, 환자는 30일 간 2 Gy/일의 용량을 받을 수 있다.
내부 방사선요법은 국소화된 방사선 요법으로서 방사선 공급원이 종양 또는 영향받은 부위에 위치한다는 것을 의미한다. 내부 방사선요법은 방사선 공급원을 치료를 필요로하는 영역 옆 또는 내부에 위치시킴으로써 전달될 수 있다. 내부 방사선요법은, 또한, 근접요법으로도 불린다. 근접요법은 강내 치료 및 사이간질 내 치료를 포함한다. 강내 치료에서는, 방사성 공급원을 보유한 용기가 종양 내 또는 근처에 넣어진다. 공급원은 체강 내로 넣어진다. 사이간질 내 치료에서, 방사성 공급원이 단독으로 종양 내에 넣어진다. 이러한 방사성 공급원은 환자 내에 영구적으로 머무를 수 있다. 통상적으로, 방사성 공급원은 수일 후 환자로부터 제거된다. 방사성 공급원은 용기 내에 존재한다.
방사성 약학적 제제의 투여를 위한 다수의 방법이 존재한다. 예를 들어, 방사성 약학적 제제는 표적 전달 또는 표적화된 방사성 접합체, 예를 들어, 방사성 표지된 항체, 방사성 표지된 펩티드 및 리포좀 전달 시스템의 전신 전달에 의해 투여될 수 있다. 표적 전달의 특정한 일 구현예에서, 방사성 표지된 약학적 제제는 방사성 표지된 항체일 수 있다. 예를 들어, 그 내용이 본원에 참조로서 포함된, 문헌(Ballangrud A. M., et al. Cancer Res., 2001; 61:2008-2014 및 Goldenber, D.M. J. Nucl . Med ., 2002; 43(5):693-713)을 참조한다.
표적 전달의 다른 특정한 구현예에서, 방사성 약학적 제제는 리포좀 전달 시스템, 예를 들어, 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 그 내용이 참조로서 본원에 포함된, 문헌(Emfietzoglou D, Kostarelos K, Sgouros G. An analytical dosimetry study for the use of radionuclide-liposome conjugates in internal radiotherapy. J Nucl Med 2001; 42:499-504)을 참조한다.
표적 전달의 또 다른 특정한 구현예에서, 방사성 표지된 약학적 제제는 방사성 표지된 펩티드일 수 있다. 예를 들어, 그 내용이 참조로서 본원에 포함된 문헌(Weiner RE, Thakur ML. Radiolabeled peptides in the diagnosis and therapy of oncological disease. Appl Radiat Isot 2002 Nov;57(5):749-63)을 참조한다.
표적 요법에 추가하여, 근접요법이 방사성 약학적 제제를 표적 자리에 전달하기 위해 사용될 수 있다. 근접요법은 방사선 공급원을 종양 자리에 가능한 한 가깝게 넣는 기술이다. 종종 공급원은 종양에 직접적으로 삽입된다. 방사성 공급원은 선, 묘상, 또는 막대 형태일 수 있다. 일반적으로, 세슘, 이리듐 또는 요오드가 사용된다.
전신성 방사선요법은 다른 유형의 방사선요법으로서 혈액 내 방사성 물질의 사용과 관련된다. 전신성 방사선요법은 표적 요법의 한 형태이다. 전신성 방사선요법에서, 환자는 통상적으로 방사성 요오드 또는 단일클론 항체에 결합된 방사성 물질과 같은 방사성 물질을 주입받거나 먹는다.
본원에 정의된 "방사성 약학적 제제,"는 적어도 하나의 방사선-방출 방사성 동위원소를 함유하는 약학적 제제를 지칭한다. 방사성 약학적 제제는 다양한 질환의 진단 및/또는 치료를 위해 핵의학에서 일상적으로 사용된다. 방사선 표지된 약학적 제제, 예를 들어, 방사선 표지된 항체는, 방사선 공급원의 역할을 하는 방사성 동위원소(RI)를 함유한다. 본원에서 고려되는, "방사성 동위원소"라는 용어는 금속성 및 비금속성 방사성 동위원소를 포함한다. 방사성 동위원소는 방사성 표지된 약학적 제제의 의학적 적용에 기반하여 선택된다. 방사성 동위원소가 금속성 방사성 동위원소이면, 금속성 방사성 동위원소를 나머지 분자에 결합시키기 위한 킬레이터가 통상적으로 채용된다. 방사성 동위원소가 비-금속성 방사성 동위원소이면, 비-금속성 방사성 동위원소는, 통상적으로, 나머지 분자에 직접적으로, 또는 링커를 통해 연결된다.
본원에서 사용된, "금속성 방사성 동위원소"는 생체 내 또는 시험관 내 진단 또는 치료적 절차에 유용한 임의의 적합한 금속성 방사성 동위원소이다. 적합한 금속성 방사성 동위원소는, 이에 제한되지는 않으나, 다음을 포함한다: 악티늄-225, 안티몬-124, 안티몬-125, 비소-74, 바륨-103, 바륨-140, 베릴륨-7, 비스무트-206, 비스무트-207, 비스무트212, 비스무트213, 카드뮴-109, 카드뮴-115m, 칼슘-45, 세륨-139, 세륨-141, 세륨-144, 세슘-137, 크롬-51, 코발트-55, 코발트-56, 코발트-57, 코발트-58, 코발트-60, 코발트-64, 구리-60, 구리-62, 구리-64, 구리-67, 에르븀-169, 유로퓸-152, 갈륨-64, 갈륨-67, 갈륨-68, 가돌리늄153, 가돌리늄-157 골드-195, 골드-199, 하프늄-175, 하프늄-175-181, 홀뮴-166, 인듐-110, 인듐-111, 이리듐-192, 철 55, 철-59, 크립톤85, 납-203, 납-210, 루테튬-177, 망간-54, 수은-197, 수은203, 몰리브덴-99, 네오디뮴-147, 넵투늄-237, 니켈-63, 니오븀95, 오시뮴-185+191, 팔라듐-103, 팔라듐-109, 백금-195m, 프라세오디뮴-143, 프로메튬-147, 프로메튬-149, 프로트악티늄-233, 라듐-226, 레늄-186, 레늄-188, 루비듐-86, 루테늄-97, 루테늄-103, 루테늄-105, 루테늄-106, 사마륨-153, 스칸듐-44, 스칸듐-46, 스칸듐-47, 셀레늄-75, 실버-110m, 실버-111, 나트륨-22, 스트론튬-85, 스트론튬-89, 스트론튬-90, 황-35, 탄탈룸-182, 테크네튬-99m, 텔루르-125, 텔루르-132, 탈륨-204, 토륨-228, 토륨-232, 탈륨-170, 주석-113, 주석-114, 주석-117m, 티타늄-44, 텅스텐-185, 바나듐-48, 바나듐-49, 이테르븀-169, 이트륨-86, 이트륨-88, 이트륨-90, 이트륨-91, 아연-65, 지르코늄-89, 및 지르코늄-95.
본원에서 사용된, "비금속성 방사성 동위원소"는 생체 내 또는 시험관 내 치료 또는 진단 절차에 적합한 임의의 적합한 비금속성 방사성 동위원소(비금속성 방사성 동위원소)이다. 적합한 비금속성 방사성 동위원소는, 이에 제한되지는 않으나, 다음을 포함한다: 요오드-131, 요오드-125, 요오드-123, 인-32, 아스타틴-211, 불소-18, 탄소-11, 산소-15, 브롬-76, 및 질소-13.
방사선요법에 가장 적절한 동위원소를 식별하는 것은 다양한 인자들을 계량하는 것을 필요로한다. 이러한 인자들은 방사성 동위원소의 종양 흡수 및 체류, 혈액 통과, 방사선 전달 속도, 반감기 및 특이적 활성, 및 경제적 방식으로 방사성 동위원소의 대량 생산의 가능성을 포함한다. 치료적 방사성 약제에 대한 핵심은 요구되는 양의 방사선 용량을 종양 세포에 전달하고, 조절되지 않는 부작용을 유발하지 않으면서 세포독성 또는 종양제거 효과를 얻는 것이다.
치료적 방사성 동위원소의 물리적 반감기는 종양 자리에서의 방사성 약제의 생물학적 반감기와 유사한 것이 바람직하다. 예를 들어, 방사성 동위원소의 반감기가 너무 짧으면, 방사성 약제가 최대 표적/배경비에 도달하기 전에 상당한 붕괴가 일어날 것이다. 반면, 지나치게 긴 반감기는 정상 조직에 불필요한 방사성 용량을 유발할 수 있다. 이상적으로, 방사성 동위원소는 최소 용량률을 달성하고, 모든 세포에, 세포 주기 중 방사선에 가장 민감한 주기에 조사되기에 충분히 긴 반감기를 가져야 한다. 또한, 방사성 동위원소의 반감기는 적절한 제조, 방출 및 수송을 가능하게 하도록 충분히 길어야 한다.
종양 요법에서 주어진 적용을 위한 방사성 동위원소의 선택에서 다른 실질적인 고려는 유용성 및 품질이다. 미량의 불순물이 방사성 표지 및 방사성 약제의 방사화학 순도에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 순도가 충분해야 하고, 재생가능해야 한다.
종양 내 표적 수용체 자리는 통상적으로 수적으로 제한된다. 따라서, 방사성 동위원소가 높은 특이적 활성을 가지는 것이 바람직하다. 특이적 활성은 생성 방법에 주로 의존한다. 미량 금속 오염물은, 킬레이터에 대해 방사성 동위원소와 경쟁하고, 미량 금속 오염물의 금속 복합체가 방사선 표지된 킬레이팅제와 수용체 결합에 대해 경쟁하기 때문에 최소화되어야 한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 방사선의 유형은 다양할 수 있다. 예를 들어, 방사선은 자연계에서 전자기 또는 미립자일 수 있다. 본 발명의 실현에 적합한 전자기 방사선은, 이에 제한되지는 않으나, x-선 및 감마선을 포함한다. 본 발명의 실현에 유용한 미립자 방사선은, 이에 제한되지는 않으나, 전자빔(베타 입자), 양성자 빔, 중성자 빔, 알파 입자, 및 음성 파이 중간자를 포함한다. 방사선은 통상적 방사능 치료 기기 및 방법을 사용하여, 수술적 및 입체공간적 방법에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 실현을 위해 사용하기에 적합한 방사선 치료를 고려한 추가적인 논의는 문헌(Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998) (publ. W. B. Saunders Company), and Particularly in Chapters 13 and 14)을 통해 찾을 수 있다. 방사선은 또한 표적 전달, 예를 들어, 방사성 "시드(seed)," 또는 표적화된 방사성 접합체의 전신성 전달과 같은 다른 방법에 의해 전달될 수 있다(J. Padawer et al., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinona and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357 (1981)). 다른 방사선 전달 방법도 본 발명의 실현을 위해 사용될 수 있다.
종양요법의 경우, α 및 β-입자 방출기를 연구하였다. 알파 입자가 특히 양호한 세포독성제인데, 이는 알파 입자가 하나 또는 2개의 세포 직경 내에서 다량의 에너지를 발산하기 때문이다. β-입자 방출기는 에너지 수준에 따라 상대적으로 긴 투과 범위(조직 내 2 내지 12 mm)를 가진다. 긴 범위 투과는 특히 불균일한 혈액 흐름 및/또는 수용체 발현을 가지는 고형종에서 특히 중요하다. β-입자 방출기는 표적 조직에서 불균일하게 분산될 때도 더욱 균일한 용량 분산을 보인다.
특정한 일 구현예에서, 암(예를 들어, 비소세포 폐암과 같은 폐암)을 치료하기 위해 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 치료적 유효량의 방사선요법과 조합되어 투여된다. 필요한 방사선의 양은 특정한 유형의 암에 대해 알려진 용량에 기반하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Cancer Medicine 5th ed., Edited by R.C. Bast et al., July 2000, BC Decker)을 참조한다.
위의 개시는 본 발명을 일반적으로 기술한다. 하기의 구체적인 실시예를 통해 더욱 완전히 이해될 수 있다. 이러한 실시예들은 단지 예시의 목적이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 상황이 시사하거나 다른 방편이 만들어질수 있을 때, 형태에서의 변형 및 등가물로의 대체도 포함된다. 구체적인 용어가 본원에 사용되었지만, 이러한 용어는 기술적인 의미이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
예시
축약
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
Boc tert-부톡시 카보닐
CI 화학적 이온화
DIPEA N,N-디이소프로필 에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf (디페닐포스피노)페로센
EDCI 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
EI 전자 충격 이온화
equiv(s). 당량(들)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et 에틸
g 그람
h 시간
HATU (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광계
LRMS 저 해상도 질량 분광계
Me 메틸
mg 밀리그람
min 분
mL 밀리리터
Ms 메시틸 또는 메실
NMR 핵자기공명
PBS 인산완충식염수
PEG 폴리에틸렌 글리콜
Ph 페닐
RT, rt, r.t. 상온
SDS-PAGE 소디움 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동
T3P 프로필포스폰산염 무수(Archimica로부터 입수)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
t R 체류 시간
이러한 과정의 하기의 기술 전체에서, 적절한 경우, 다양한 반응물 및 중간체에 유기 합성 분야의 당업자에게 용이하게 이해될 수 있는 방식으로 적합한 보호기가 첨가될 수 있고 이어서 제거될 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상적인 절차 및 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 문헌("Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999))에 기술되어 있다. 또한, 화학적 조작에 의한 기 또는 치환기의 다른 기 또는 치환기로의 전환이, 최종 생성물에 대한 합성 경로 상에서, 임의의 중간체 또는 최종 생성물에 수행될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 유형의 전환은 이러한 조건에 대한 그 단계에서 분자가 담지하고 있는 다른 기능기 또는 전환에 채용되는 시약의 고유한 상호불친화성에 의해서만 제한된다. 이러한 고유한 상호불친화성 및 적절한 전환 및 적합한 순서의 합성 단계를 수행함으로써 고유한 상호불친화성을 피하기 위한 방법은 유기 화학 분야의 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 전환의 예는 아래에 제공되며, 기술된 전환은 전환이 예시된 일반적인 기 또는 치환기로 제한되는 것이 아님이 이해된다. 다른 적합한 전환에 대한 참조 및 기술이 문헌("Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989))에 제공된다. 다른 적합한 반응에 대한 참조 및 기술이 유기 화학의 교재(예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) 또는, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994))에 기술되어 있다.
중간체 및 최종 생성물을 정제하기 위한 기술은, 예를 들어, 당업자에게 용이하게 이해될, 컬럼 또는 회전 플레이트 상 정상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함한다. 치환기 및 기의 정의는 다르게 정의된 경우를 제외하고 식 I에 있는 것과 같다. "상온" 및 "실온"이라는 용어는, 다르게 명시되지 않는 한, 16 내지 25℃ 사이의 온도를 의미할 것이다. "환류"라는 용어는, 다르게 기재되지 않는 한, 채용된 용매를 언급할 때, 지정된 용매의 끓는점 이상의 온도를 의미할 것이다.
합성된 화합물을 특징분석하기 위해 사용되는 통상적인 LCMS 방법이 아래에 기술된다:
이동상: A: 물(0.01% TFA); B: CAN(0.01% TFA)
구배: 1.2 분 내 5% B가 100% B까지 증가, 100% B에서 1.3분
유속: 2.0 mL/분
컬럼: SunFire C18, 4.6*50mm, 3.5 μm
컬럼 온도: 50℃
검출: UV(214, 254 nm) 및 MS(ESI, Pos 모드, 110-1000 amu).
다르게 지시되지 않는 한, 합성된 화합물에 대하여 보고된 체류 시간은 본 LCMS 방법을 사용하여 얻어졌다.
구체적인 합성이 나타나지 않은 화합물은 본원에 개시된 일반적 절차에 따라 제조될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1. 합성 방법
( E )- N -((5-(5- 아세틸티오펜 -2-일)-7- 클로로벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(6- 아미노 피리딘-3-일) 아크릴아미드(500) 및 ( E )- N -((5-(5- 아세틸티오펜 -2-일) 벤조퓨란 -2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(503)의 합성
Figure 112016008630187-pct00022
5- 브로모 -3- 클로로 -2- 하이드록시벤즈알데하이드(2)의 합성: 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(1)(10 g, 63.87 mmol)를 상온에서 PEG-400(50 mL)에 용해하였다. N-브로모숙신이미드(11.94 g, 67.06 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(2)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
에틸 5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2- 카복실레이트(3)의 합성: 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(2)(13.90 g, 59.03 mmol)를 상온에서 DMF에 용해하였다. 에틸 2-브로모아세테이트(10.19 mL, 88.55 mmol) 및 탄산 칼륨(20.40 g, 147.58 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-4% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 에틸 5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-카복실레이트(3)를 얻었다. (수율: 4.40 g, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71-7.66 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 3H).
(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일) 메탄올(4)의 합성: 에틸 5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-카복실레이트(3)(4.80 g, 15.82 mmol)를 상온에서 THF(150 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각하였고 THF 중 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드(11 mL, 11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-15% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메탄올(4)을 얻었다. (수율: 3 g, 73 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4 Hz, 2H). LCMS: m/z 262.5 [M+H]+, t R = 2.30분.
(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일) 메틸 메탄설포네이트(5)의 합성: (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메탄올(4)(4 g, 15.29 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 트리에틸아민(3.19 mL, 22.94 mmol) 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.44 mL, 18.35 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(3 x 250 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 4.8 g의 미정제 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메틸 메탄설포네이트(5)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). LCMS: m/z 339.56 [M+H]+, t R = 2.78분.
2-( 아지도메틸 )-5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란(6)의 합성: (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸 메탄설포네이트(5)(4.8 g, 14.13 mmol)를 상온에서 아세토니트릴(48 mL)에 용해하였다. 아지드화 나트륨(1.83 g, 28.26 mmol), 디메틸 설폭사이드(1.50 mL, 21.20 mmol) 및 15-크라운-5(0.48 g, 2.12 mmol)를 상온에서 반응 혼합물에 첨가하였고 반응 혼합물 90℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을, 그런 다음, 상온까지 냉각하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 4 g의 미정제 2-(아지도메틸)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(6)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.75 (s, 2H).
(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(7)의 합성: 2-(아지도메틸)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(6)(4 g, 13.96 mmol)을 상온에서 에탄올(40 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물 N2 기체로 탈기하였고, 탄소 상 10% 팔라듐(0.8 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물 H2 기체로 퍼지하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축하여 3.45 g의 미정제 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메탄아민(7)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H). LCMS: m/z 262.0 [M+H]+, t R = 1.80분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일) 메틸 ) 아크릴아미드(8)의 합성:
일반적 절차 1: 아미드 커플링
Figure 112016008630187-pct00023
(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메탄아민(7)(3.45 g, 13.24 mmol)을 디클로로메탄(35 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일) 아크릴산(3.25 g, 19.86 mmol), EDCI(3.04 g, 15.89 mmol) 및 HOBt(2.14 g, 15.89 mmol) 이어서 DIPEA(6.80 mL, 39.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메틸) 아크릴아미드(8)를 얻었다. (수율: 5.14 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H). LCMS: m/z 406.6 [M+H]+, t R = 2.04분.
( E )- N -((5-(5- 아세틸티오펜 -2-일)-7- 클로로벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(6-아미노피리딘-3-일) 아크릴아미드(500) 및 ( E )- N -((5-(5- 아세틸티오펜 -2-일) 벤조퓨란 -2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(503)의 합성:
일반적 절차 2: 교차 커플링
Figure 112016008630187-pct00024
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메틸) 아크릴아미드(8)(0.23 g, 0.56 mmol)를 상온에서 1,4-디옥산(3 mL)에 용해하고 N2 기체로 5분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.032 g, 0.02 mmol) 및 5-아세틸 티오펜-2-보론산(0.14 g, 0.84 mmol)을 상온에서 첨가하고 5분간 교반하였다. 0.5 mL의 물 중 K2CO3(0.12 g, 0.84 mmol)의 탈기 용액을 첨가하였고 반응 혼합물에 80℃에서 15분간 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-6% MeOH)로 정제하여 (E)-N-((5-(5-아세틸티오펜-2-일)-7-클로로벤조퓨란-2-일) 메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일) 아크릴아미드(500) 및 (E)-N-((5-(5-아세틸티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(503)를 얻었다.
500에 대한 데이터: (수율: 0.017 g, 6.65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66-8.63 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H). LCMS: m/z 452.93 [M+H]+, t R = 2.06분.
503에 대한 데이터: (수율: 0.02 g, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61-8.58 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 1 = 2 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H). LCMS: m/z 418.48 [M+H]+, t R = 1.92분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5- (4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)메틸)아크릴아미드(501)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00025
2-아미노-4- 브로모 --6- 클로로페놀(10)의 합성: 4-브로모--2-클로로-6-니트로페놀(9)(10 g, 39.61 mmol)을 상온에서 메탄올(100 mL)에 용해하였다. 아연 더스트(13 g, 198 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후 상온에서 포화 NH4Cl(100 mL)을 적가하였다(주의: 발열 반응이 관찰됨). 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 2-아미노-4-브로모--6-클로로페놀(10)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97-8.85 (bs, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.57-5.10 (bs, 2H).
5- 브로모 -7- 클로로 -2- (클로로메틸)벤조[ d ]옥사졸(11)의 합성: 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(0.3 mL, 2.04 mmol)을 상온에서 디클로로메탄(20 mL)에 에 용해하고 0℃까지 냉각하였다. 보론트리플루라이드 에테레이트(0.5 mL, 4.09 mmol), 이어서 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀(10)(0.5 g, 2.25 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 제공하였고, 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 5-브로모-7-클로로-2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸(11)을 얻었다. (수율: 0.18 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.78 (s, 2H).
2-( 아지도메틸 )-5- 브로모 -7- 클로로벤조[ d ]옥사졸(12)의 합성: 5-브로모-7-클로로-2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸(11)(0.1 g, 0.35 mmol)을 상온에서 아세토니트릴(2 mL)에 용해하였다. 아지드산 나트륨(0.03 g, 0.42 mmol), 15-크라운-5(0.010 g) 및 요오드화 나트륨(0.03 g, 0.177 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 0.13 g의 미정제 2-(아지도메틸)-5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸(12)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H).
(5-브로모-7-클로로벤조 [ d ] 옥사졸 -2-일) 메탄아민(13)의 합성: 2-(아지도메틸)-5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸(12)(0.3 g, 1.04 mmol)을 상온에서 메탄올(40 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 N2 기체로 탈기하였고 탄소 상 10 % 팔라듐(0.06 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 기체로 퍼지하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축하여 미정제 (5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일) 메탄아민(13)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 262.98 [M+H]+, t R = 1.71분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((5- 브로모 -7- 클로로벤조[ d ]옥사졸 -2-일) 메틸 ) 아크릴아미드(14): (5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메탄아민(13)(0.5 g, 1.91 mmol)을 상온에서 디클로로메탄(20 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일) 아크릴산(0.37 g, 2.29 mmol), EDCI(0.43 g, 2.29 mmol) 및 HOBt(0.31 g, 2.29 mmol) 이어서 DIPEA(0.65 mL, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데우도록 하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)아크릴아미드(14)를 제공하였다. (수율: 0.14 g, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80-8.77 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.49-6.35 (m, 4H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS: m/z 409.0 [M+H]+, t R = 1.89분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조[ d ]옥사졸 -2-일)메틸)아크릴아미드(501)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)아크릴아미드(14)(0.02 g, 0.049 mmol)를 상온에서 THF(2 mL)에 용해하고 N2 기체로 15분간 탈기하였다. 브로모(트리-tert-부틸포스핀)Pd(I) 이량체(1 mg) 및 4-(모폴린-4-카보닐)페닐보론산(0.02 g, 0.073 mmol) 및 KF(0.01 g, 0.15 mmol)를 상온에서 첨가하였고 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 30분간 100℃에서 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 제공하였고 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-6% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)아크릴아미드(501)를 얻었다. (수율: 0.009 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83-8.80 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 3H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.50-6.44 (m, 4H), 4.74 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.63-3.41 (m, 8H). LCMS: m/z 518.24 [M+H]+, t R = 1.82분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조 퓨란-2-일) 메틸) 아크릴아미드(502)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00026
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(0.20 g, 0.49 mmol)(8)를 상온에서 1,4-디옥산(3 mL)에 용해하였고 N2 기체로 5분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.028 g, 0.02 mmol) 및 4-모폴린-4-카보닐페닐보론산(0.17 g, 0.73 mmol)을 상온에서 첨가하고 5분간 교반하였다. 0.5 mL의 물 중 K2CO3(0.10 g, 0.73 mmol)의 탈기 용액을 첨가하였고 반응 혼합물에 80℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 제공하였고, 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피( CH2Cl2 중 0-6% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(502)를 얻었다. (수율: 0.12 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.63 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 8H). LCMS: m/z 517.98 [M+H]+, t R = 1.88분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(504)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00027
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(504)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 10 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.82 (t, J = 2 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H). LCMS: m/z 553.4 [M+H]+, t R = 1.97분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(2-( 피라진 -2-일) 하이드라진 카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(505)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00028
4- 브로모 - N '- (피라진-2-일)벤조하이드라지드(15)의 합성: 4-브로모-벤조산(0.5 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고 0℃까지 냉각하였다. 2-하이드라지닐피라진(0.32 g, 2.9 mmol), EDCI(0.55 g, 2.9 mmol), HOBt(0.39 g, 2.9 mmol) 및 DIPEA(0.96 g, 7.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 옮기고 CH2Cl2(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 4-브로모-N'-(피라진-2-일)벤조하이드라지드(15)를 얻었다. (수율: 0.15 g, 20%). LCMS: m/z 295.18 [M+2], t R = 1.8분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(2-( 피라진 -2-일) 하이드라 진 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )아크릴아미드(505)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(16)(0.25 g, 0.55 mmol)를 상온에서 1,4-디옥산(2 mL)에 용해하고 N2를 사용하여 5분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(31 mg, 20 mol%) 및 4-브로모-N'-(피라진-2-일)벤조하이드라지드(0.24 g, 0.82 mmol)를 첨가하고 5분간 교반하였다. 2 mL의 물 중 K2CO3(0.15 g, 1.1 mmol)의 탈기 용액을 첨가하였고 반응 혼합물에 100℃에서 30분간 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(2-(피라진-2-일)하이드라진-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(505)를 얻었다. (수율: 0.01 g, 4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (dd, J 1, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS: m/z 540.18 [M+H]+, t R = 1.73분.
( E )-4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)벤즈아미드(506)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00029
(E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤즈아미드(506)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.12 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H). LCMS: m/z 446.99 [M+H]+, t R = 4.84분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(2- 모폴리노아세틸 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(507)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00030
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디 옥사 보롤란 -2-일) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )아크릴아미드(16)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(8)(0.5 g, 1.22 mmol)를 상온에서 1,4-디옥산에 용해하였다. 4,4,4',4',5,5,5'-헵타메틸-2,2'비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.62 g, 2.44 mmol) 및 아세트산 칼륨(0.24 g, 2.44 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 N2를 이용하여 15분간 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.08 g, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 40분간 100℃에서 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-4% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(16)를 얻었다. (수율: 0.3 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.48-6.39 (m, 4H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H).
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(2- 모폴리노아세틸 )페닐) 벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(507)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(16)(0.05 g, 0.11 mmol)를 상온에서 1,4-디옥산(2 mL)에 용해하고 N2를 이용하여 5분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(7 mg, 20 mol%) 및 1-(4-브로모-페닐)-2-모폴리노에타논(0.47 g, 0.16 mmol)을 상온에서 첨가하고 5분간 교반하였다. 2 mL의 물 중 K2CO3(0.03 g, 0.22 mmol)의 탈기 용액을 첨가하였고 반응 혼합물에 30분간 100℃에서 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(2-모폴리노아세틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(507)를 얻었다. (수율: 0.01 g, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.48-6.40 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H) 3.60-3.58 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H). LCMS: m/z 531.4 [M+H]+, t R = 1.65분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((7- 클로로 -5-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(508)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00031
4- 브로모 -2- 클로로 -6- 아이오도페놀(18)의 합성: 4-브로모-2-클로로페놀(17)(2.06 g, 10.0 mmol)을 암모니아(30 mL)에 용해하였다. 5 mL의 물 중 KI(0.166 g, 1.0 mmol) 및 요오드(2.54 g, 10.0 mmol)를 25℃에서 첨가하였고 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??칭하고, 농축 HCl을 이용하여 산성화시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 4-브로모-2-클로로-6-아이오도페놀(18)(2.3 g, 70.0% 수율)을 황백색 고체로 제공하였다. LCMS: m/z 332.1 [M+H]+, t R = 1.92분
tert -부틸 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(19)의 합성: 4-브로모-2-클로로-6-아이오도페놀(18)(500 mg, 1.5 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하였다. tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(233 mg, 1.5 mmol) 및 테트라메틸구아니딘(TMG)(345 mg, 3.0 mmol), CuI(28.8 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(105 mg, 0.15 mmol)을 질소 분위기 하에 25℃에서 첨가하였고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(19)(240 mg, 44.4% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 381.9 [M+Na]+, t R = 2.05분.
tert -부틸 (7-클로로-5-(4- (3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 ) 페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(21)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(21)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(60%). LCMS: m/z 477.0 [M+H]+, t R = 1.91분.
(4-(2-( 아미노메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일) 페닐)(3, 3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 메타논(22)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다(아래의 24의 25로의 전환 참조). 수율(89%). LCMS: m/z 377.0 [M+H]+, t R = 1.36분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((7- 클로로 -5-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(508)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(508)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(12%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10-7.65 (m, 8H), 7.51-7.36 (m, 2H), 6.95-6.52 (m, 3H), 4.60 (s, 4H), 4.45 (s, 2H). LCMS: m/z 523.1 [M+H]+, t R = 1.39분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((7- 클로로 -5- (4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐) 페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)아크릴아미드(509)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00032
tert -부틸 (5-브로모-7-클로로벤조[ d ]옥사졸-2-일)메틸카바메이트(23)의 합성: (5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메탄아민(13)(640 mg, 2.46 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(638 mg, 2.95 mmol) 및 트리에틸아민(496 mg, 4.92 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(50 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸(5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메틸카바메이트(23)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 305.0 [M-55]+, t R = 1.87.
tert -부틸 (7-클로로-5-(4- (3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )페닐) 벤조[ d ]옥사졸 -2-일)메틸카바메이트(24)의 합성: 15 mL의 디옥산 및 3 mL의 H2O 중 tert-부틸 (5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메틸카바메이트(23)(310 mg, 0.86 mmol), 모폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(20)(278 mg, 0.86 mmol), Pd(dppf)Cl2(63 mg, 0.086 mmol) 및 K2CO3(237 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 85℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸카바메이트(24)를 황색 고체로 제공하였다(수율: 180 mg, 44%). LCMS: m/z 422 [M-55]+; t R = 1.77분.
(4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조 [ d ] 옥사졸 -5-일)페닐) (3,3-디플루오로아제티딘-1-일) 메타논(25)의 합성:
일반적 절차 3. Boc 탈보호 .
Figure 112016008630187-pct00033
tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸카바메이트(24)(100 mg, 0.21 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논(25)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 378.1 [M+H]+; t R = 1.69분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5- (4-(3,3-디플루오로아제티딘- 1-카보닐)페닐)벤조[ d ]옥사졸-2-일)메틸)아크릴아미드(509)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00034
(4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논(25)(100 mg, 0.265 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(44 mg, 0.65 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCl(100 mg, 0.53 mmol) 및 HOBt(72 mg, 0.53 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 DIPEA(68 mg, 0.53 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)로 옮기고 EtOAc(25 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)아크릴아미드(509)를 제공하였다. 수율(46 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09-8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 6H), 7.5 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 4H), 4.63-4.51 (m, 2H). LCMS: m/z 524.2[M+H]+; t R = 1. 35분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루 오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(510)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00035
4- 브로모 -2- 아이오도 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페놀(27)의 합성: 50 mL의 NH3OH 및 50 mL의 H2O 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀(26)(8 g, 33.3 mmol), KI(16 g, 99.9 mmol) 및 I2(8.5 g, 33.3 mmol)의 혼합물을 30oC에서 16시간 동안 교반하였다. 용액에 HCl을 첨가하여 pH 7이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)페놀(27)을 백색 고체로서 제공하였다(수율: 8 g, 67%). LCMS: t R = 1.53분.
tert -부틸 (5-브로모-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(28)의 합성. 20 mL의 트리에틸아민 중 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)페놀(27)(1 g, 2.7 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(500 mg, 3.24 mmol), Pd(PPh3)Cl2(118 mg, 0.27 mmol) 및 CuI(51 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 80oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(28)를 백색 고체로 제공하였다(수율: 600 mg, 57%). LCMS: m/z 417.9 [M+Na]+; t R = 2.04분.
tert -부틸 (5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(29)의 합성: 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 tert-부틸 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(28)(200 mg, 0.51 mmol), 모폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(193 mg, 0.61 mmol), Pd(dppf)Cl2(38 mg, 0.051 mmol) 및 KOAc(100 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 85oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(40% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 (5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트 7를 백색 고체로 제공하였다. (수율: 150 mg, 47%). LCMS: m/z 505.0 [M+H]+; t R = 1.85분.
(4-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)페닐) (모폴리노)메타논(30)의 합성: tert-부틸 (5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트 29(120 mg, 0.24 mmol)를 CH2Cl2(4 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (4-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(30)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 405.0[M+H]+; t R = 1. 316분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(510)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(30)(이전 단계의 미정제 생성물, 0.24 mmol)을 DMF(3 mL) 및 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(39 mg, 0.24 mmol)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. EDCI(55 mg, 0.28 mmol) 및 HOBt(32 mg, 0.24 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가하였고 DIPEA(93 mg, 0.72 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을을 물(20 mL)로 옮기고 EtOAc(25 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(수율: 68 mg, 52%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 4H), 8.11 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41-3.32 (m, 8H). LCMS: m/z 551.1 [M+H]+; t R = 1.423분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((7- tert -부틸-5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(511)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00036
4-브로모-2-tert-부틸-6-아이오도페놀(32)을 26의 27로의 전환에 대해 전술된 절차에 따라 합성하였다. 수율(37%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
tert-부틸 (5-브로모-7-tert-부틸벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(33)를 27의 28로의 전환에 대해 전술된 절차에 따라 합성하였다. 수율(27%). LCMS: t R = 1.427분.
tert-부틸 (7-tert-부틸-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(35)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(59%). LCMS: m/z 493.2 [M+H]+; t R = 1.945분.
(4-(2-(아미노메틸)-7-tert-부틸벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논 35를 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 393.1 [M+H]+; t R = 0.874분.
((E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-tert-부틸-5-(4-(모폴린-4-카보닐) 페닐) 벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(511)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.71-3.40 (m, 8H), 1.50 (s, 9H). LCMS: m/z 539.2 [M+H]+; t R = 1.477분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -(2-(7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)프로판-2-일)아크릴아미드(512)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00037
2-(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일)프로판-2-올(36)의 합성. 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-올(36)을 27의 28로의 전환에 대하여 전술된 절차에 따라 합성하였다. 수율(71%). LCMS: m/z=271.0 [M-OH]+; t R = 1.192분.
2-(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일)프로판-2-일 메탄설포네이트(37)의 합성. 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-올(36)(500 mg, 1.74 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(299 mg, 2.08 mmol) 및 트리에틸아민(263 mg, 2.61 mmol)을 0℃에서 첨가하였고 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(20 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-일 메탄설포네이트(37)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 270.9 [M-OMs] +; t R = 1.38분.
2-(2- 아지도프로판 -2-일)-5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란(38)의 합성. 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-일 메탄설포네이트(37)(미정제, 1.74 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해하였다. 아지드화 나트륨(226 mg, 3.48 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음물로 옮기고, 에틸 아세테이트(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 450 mg의 미정제 2-(2-아지도프로판-2-일)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(38)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMSm/z 270.9 [M-N3] +; t R = 1.37분.
2-(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일)프로판-2- 아민(39)의 합성. 2-(2-아지도프로판-2-일)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(38)(100 mg, 0.32 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해하였다. 라니(Raney) Ni(100 mg, wet)를 수소 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 70 mg의 미정제 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-아민(39)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 271 [M-NH2]+; t R = 0.87분.
tert -부틸 2-(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일)프로판-2- 일카바메이트(40)의 합성. 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-아민(39)(220 mg, 0.77 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고 데-tert-부틸 디카보네이트(184 mg, 0.847 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 트리에틸아민(116 mg, 1.15 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(50 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 크로마토그래피(0-10% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)프로판-2-일카바메이트 57을 제공하였다. 수율(100 mg, 87%). LCMS: m/z 410.0 [M+Na]+; t R = 1.33분.
tert -부틸 2-(7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)프로판-2-일카바메이트(41)의 합성. tert-부틸 2-(7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)프로판-2-일카바메이트(41)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(78%). LCMS: m/z 499.1 [M+H]+, t R = 1.90분.
(4-(2-(2-아미노프로판-2-일)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(42)의 합성. (4-(2-(2-아미노프로판-2-일)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(42)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 382.0 [M-NH2]+, t R = 1.337분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -(2-(7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)프로판-2-일)아크릴아미드(512)의 합성. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2-(7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)프로판-2-일)아크릴아미드(512)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), ), 6.84 (s, 1H), 6.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.71-3.55 (m, 8H), 1.72 (s, 6H). LCMS: m/z 545.1 [M+H]+, t R = 1.498분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(2- 메틸 -1- 옥소이소인돌린 -5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(513)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00038
tert -부틸 ((7-클로로-5- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조퓨란 -2-일)메틸)카바메이트(43)의 합성. tert-부틸 ((7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)카바메이트(43)를 (tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(60)의 합성에 대하여 후술된 절차에 따라 합성하였다.
메틸 4- 브로모 -2- 메틸벤조에이트(45)의 합성: 4-브로모-2-메틸벤조산(44)(2.5 g, 11.6 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해하였다. SOCl2(4069 mg, 34.2 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 45를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(75.5%). LCMS: m/z 229 [M+H]+, t R = 1.91분.
메틸 4- 브로모 -2- (브로모메틸)벤조에이트(46)의 합성: CCl4(20 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 45(2000 mg, 8.77 mmol), N-브로모숙신이미드(NBS)(3035 mg, 17.54 mmol), 벤조일 페록사이드(BPO)(1061 mg, 4.39 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 밤새 환류하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 염수(20 mL X 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(2-5% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 46을 백색 고체로서 제공하였다(수율: 1.8 g, 67%). LCMS: m/z 308.7 [M+H]+; t R = 1.88분.
5- 브로모 -2- 메틸이소인돌린 -1-온(47)의 합성: 에탄올(10 mL) 중 30% 암모니아 중 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 46(1000 mg, 3.27 mmol)의 용액을 밤새 환류하며 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔류물을 10 mL의 물에 넣고 에틸 아세테이트(15 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온 47을 백색 고체로 제공하였다(수율: 400 mg, 54%). LCMS: m/z 226.7 [M+H]+; t R = 1.49분.
tert -부틸 (7-클로로-5- (2- 메틸 -1- 옥소이소인돌린 -5-일) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(48)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(48)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(79%). LCMS: m/z 427 [M+H]+, t R = 1.20분.
5-(2-( 아미노메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸이소인돌린 -1-온(49)의 합성: 5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-2-메틸이소인돌린-1-온(49)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(70%). LCMS: m/z 327 [M+H]+; t R = 1.17분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(2- 메틸 -1- 옥소이소인돌린 -5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(513)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(513)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(13.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.82-7.61 (m, 5H), 7.36 (d, J =15.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 3H), 4.61-4.52 (m, 4H), 3.10 (s, 3H). LCMS: m/z 473.7 [M+H]+; t R = 1.55분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(2- 메틸 -1,3- 디옥소이소인돌린 -5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(514)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00039
tert-부틸(7-클로로-5-(2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(50)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(63%). LCMS: m/z 463.7 [M+Na]+, t R = 1.90분.
5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온(51)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(65%). LCMS: m/z 324 [M-NH2]+; t R = 1.22분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(514)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17-8.05 (m, 4H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.62 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J =15.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 3H), 4.61 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H). LCMS: m/z 488.7 [M+H]+; t R = 1.79분.
( S,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 메틸모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(515)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00040
메틸 4- (2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸) -7- 클로로벤조퓨란 -5-일)벤조에이트(52)의 합성: 메틸 4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조에이트(52)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(60%). LCMS: m/z :438 [M+Na]+, t R = 1.95분.
메틸 4- (2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조에이트(53)의 합성: 메틸 4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조에이트(53)를 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(79%). LCMS: m/z:299 [M-NH2]+; t R = 1.01분.
( E )- 메틸 4- (2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)벤조에이트(54): (E)-메틸 4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조에이트(54)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(47.8%). LCMS: m/z:462.7 [M+H]+; t R = 1.35분.
( E )-4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)벤조산(55): (E)-메틸 4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조에이트(54)(350 mg, 0.759 mmol)를 5 mL THF 및 5 mL H2O에 용해하였다. LiOH(64 mg, 1.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 옮기고 희석 HCl(1N, pH 3까지)로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조산(55)을 얻었다. 수율(300 mg, 88%). LCMS: m/z:447.7 [M+H]+; t R = 1.29분.
( S,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((7- 클로로 -5-(4-(3- 메틸모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(515)의 합성. (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)벤조산(55)(60 mg, 0.134 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고 (S)-2-메틸모폴린(16 mg, 0.161 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(102 mg, 0.268 mmol)를 이러한 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 크로마토그래피로 직접 정제하여 (S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-메틸모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(515)를 제공하였다. 수율(12 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.08-7.34 (m, 9H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.81-3.35 (m, 7H), 1.25 (s, 3H). LCMS: m/z 531.2 [M+H]+; t R = 1.72분.
( R,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 메틸모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(516)의 합성
Figure 112016008630187-pct00041
(R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-메틸모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(516)를 (S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-메틸모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(515)의 합성에 대하여 전술된 절차에 따라 합성하였다. 수율(17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80-3.31 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: m/z 531.2 [M+H]+; t R = 1.74분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3- 디메틸모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(517)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00042
메틸 4- (2-(( tert -부톡시카보닐아미노)메틸) -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)벤조에이트(56)의 합성. 20 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 tert-부틸 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(28)(3.5 g, 8.9 mmol), 4-(메톡시카보닐)페닐보론산(2.0 g, 10.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(679 mg, 0.89 mmol) 및 KOAc(1.8 g, 17.8 mmol)의 혼합물을 85oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(40% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 메틸 4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조에이트(56)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율(2.5 g, 63%). LCMS: m/z 472.0 [M+Na]+, t R = 2.03분.
메틸 4- (2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란 -5-일) 벤조에이트(57)의 합성. 메틸 4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조에이트(56)(2.4 g, 5.5 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해하였다. TFA(6 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 미정제 메틸 4-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조에이트(57)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 367.0 [M+H]+; t R = 0.71분. 수율(100%). LCMS: m/z 333.0 [M-NH2]+, t R = 1.49분.
( E )- 메틸 4- (2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도 ) 메틸 )-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-5-일)벤조에이트(58)의 합성. 미정제 메틸 4-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조에이트(57)(이전 단계로부터의 미정제물, 5.5 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(918 mg, 5.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(1.3 g, 6.7 mmol) 및 HOBt(756 mg, 5.6 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(2.2 g, 16.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업(work up) 없이 분취-HPLC로 정제하여 (E)-메틸 4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조에이트(58)를 제공하였다. 수율(1.5 g, 55%). LCMS: m/z 496.0 [M+H]+, t R = 0.99분.
( E )-4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-5-일)벤조산(59)의 합성. (E)-메틸 4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조에이트 5(1.0 g, 2 mmol)를 THF(4 mL)에 용해하고, LiOH(169 mg, 4 mmol) 및 물(1 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반한 다음 1N HCl 용액을 첨가하였고 pH를 pH 6으로 조정하였다. (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조산(59)을 여과하여 수집하였다. 수율(600 mg, 83%). LCMS: m/z 482.0 [M+H]+, t R = 1.29분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3- 디메틸모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(517)의 합성. (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조산(59)(60 mg, 0.12 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고 3,3-디메틸모폴린(14 mg, 0.12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(57 mg, 0.15 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한 후 DIPEA(31 mg, 0.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 EtOAc(25 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 분취-HPLC로 정제하여 (517)을 제공하였다. (수율: 20 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (dd, J = 2 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). LCMS: m/z 579.3 [M+H]+; tR = 1.85분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(2-(피리딘-2-일) 하이드라진카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(518)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00043
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(2-(피리딘-2-일)하이드라진카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(518)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 4H), 7.85-7.83 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H),7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 3H), 6.62-6.47 (m, 2H), 4.73 (s, 2H). LCMS: m/z 573.3 [M+H]+; t R = 1.70분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(2-( 피라진 -2-일)하이드라진카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(519)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00044
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(2-(피라진-2-일)하이드라진카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(519)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 합성하였다. 수율(9.8%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 8.12-8.06 (m, 4H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H),7.87-7.77 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H). LCMS: m/z 574.2 [M+H]+; t R = 1.63분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(520)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00045
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(520)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(32%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 7H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 6H). LCMS: m/z 557.2 [M+H]+; t R = 1.80분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(521)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00046
( tert -부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(60)의 합성: 20 mL의 디옥산 중 tert-부틸 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)카바메이트(28)(1.0 g, 2.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(839 mg, 3 mmol), Pd(dppf)Cl2(184 mg, 0.25 mmol) 및 AcOK (485 mg, 5 mmol)의 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(60)를 백색 고체로 제공하였다(수율: 1.0 g, 89%). LCMS: m/z 386.0 [M-55]+, t R = 2.17분.
tert -부틸 (5-(5-(모폴린-4-카보닐) 피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(61)의 합성. tert-부틸 (5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(61)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(40%). LCMS: m/z 506.2 [M+H]+, t R = 1.127분.
(6-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (모폴리노)메타논(62)의 합성. (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(62)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 406.0 [M+H]+, t R = 1.13분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(521)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(521)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(5%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81-3.71 (m, 8H). LCMS: m/z 552.2 [M+H]+, t R = 1.65분.
( R,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(522)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00047
(R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(522)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(15%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.78-7.64 (m, 6H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.44-5.31 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.90-3.67 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 2H). LCMS: m/z 553.3 [M+H]+; t R = 1.76분.
( R,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 카 보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(523)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00048
(R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(523)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(11%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d6) δ 8.15 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92-3.78 (m, 4H),2.33-2.178 (m, 2H). LCMS: m/z 519.7 [M+H]+; t R = 1.61분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(524)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00049
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(524)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(34%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 6H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.52-5.34 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.72-4.23 (m, 4H). LCMS: m/z 539.3 [M+H]+; t R = 1.75분.
( S,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(525)의 합성
Figure 112016008630187-pct00050
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(525)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(17%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10-8.05 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 6H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.45-5.32 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.91-3.65 (m, 4H), 2.28-2.05 (m, 2H). LCMS: m/z 553.3 [M+H]+; t R = 1.76분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3- 디메틸아제티딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(526)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00051
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(526)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 5H), 7.62 (dd, J = 2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 3H) 4.61 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.05-4.02 (m, 3H),3.75 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS: m/z 549.3 [M+H]+; t R = 1.87분.
( R,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 일 설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(527)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00052
( R )-1-(4- 브로모 - 페닐설포닐 )-3- 플루오로피롤리딘(64)의 합성: (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(125 mg, 1 mmol)를 10 mL CH2Cl2에 용해하였다. 혼합물을 0oC까지 냉각하였고 이러한 혼합물에 Et3N(202 mg, 2 mmol) 및 4-브로모-벤젠-1-설포닐 클로라이드(63)(255 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 308 mg의 (R)-1-(4-브로모-페닐설포닐)-3-플루오로피롤리딘(64)(100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 307.9 [M+H]+; tR = 1.74분.
(R)- tert -부틸 (7-클로로-5-(4- (3- 플루오로피롤리딘 -1- 일설포닐 )페닐) 벤조퓨 란-2-일)메틸카바메이트(65)의 합성: (R)-tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(65)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(68%). LCMS: m/z 509.2 [M+H]+; t R = 2.10분.
(R)- (7-클로로-5-(4- (3- 플루오로피롤리딘 -1- 일설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메 탄아민(66)의 합성. (R)-(7-클로로-5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(66)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 409.2 [M+H]+; t R = 1.83분.
( R,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(527)의 합성. (R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(527)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(15%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.19-7.88 (m, 8H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.08-2.01 (m, 2H). LCMS: m/z 555.1 [M+H]+, t R = 1.70분.
( S,E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 카 보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(528)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00053
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(528)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64(t, J = 5.6 Hz,1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.92(d, J = 1.6 Hz,1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 3H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz ,1H), 6.90 (s,1H), 6.49-6.41 (m, 4H),4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79-3.56 (m, 4H),2.16-2.03 (m, 2H). LCMS: m/z 519.7 [M+H]+; t R = 1.63분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3,3- 디메틸아제티딘 -1- 카보 닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(529)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00054
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(529)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.26 (s, 6H). LCMS: m/z 515.7 [M+H]+; t R = 1.74분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((5-(4-(2,2- 디메틸모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(530)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00055
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(2,2-디메틸모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(530)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.82-3.49 (m, 4H), 1.31-1.16 (s, 6H). LCMS: m/z 579.2 [M+H]+; t R = 1.68분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-( 모폴리노설포닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(531)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00056
4- (4-브로모-페닐설포닐)모폴린(68)의 합성. 4-(4-브로모-페닐설포닐)모폴린(68)을 (R)-1-(4-브로모-페닐설포닐)-3-플루오로피롤리딘(64)의 합성에 대해 전술된 절차에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 306.0 [M+H]+, t R = 1.06분.
4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)모폴린(69)의 합성: 100 mL의 디옥산 중 4-(4-브로모-페닐설포닐)모폴린(68) 6.0 g, 19.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(5.0 g, 19.7 mmol ), Pd(dppf)Cl2(1.6 g, 1.97 mmol) 및 AcOK(3.8 g, 39.4 mmol)의 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 5.2 g의 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)모폴린(69)을 황색을 띈 고체로서 제공하였다(수율: 75%).LCMS: m/z 354.0 [M+H]+, t R = 1.89분.
tert - 부틸 (5- (4-( 모폴리노설포닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(70)의 합성: tert -부틸 (5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(70)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(47%). LCMS: m/z 541.0 [M+H]+; t R = 1.97분
(5- (4-( 모폴리노설포닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민( 71)의 합성. (5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(71)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(88%). LCMS: m/z 441.1 [M+H]+; t R = 1.29분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-( 모폴리노설포닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(531)의 합성. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(531)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06-7.95 (m, 5H), 7.85-7.36 (m, 5H), 6.83-6.35 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.63-6.22 (m, 4H), 2.92-2.90 (m, 4H). LCMS: m/z 587.0 [M+H]+; t R = 1.47분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -(2-(7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)에틸)아크릴아미드(532)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00057
2-(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일)에탄올(72)의 합성. 20 mL의 Et3N 중 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)페놀(18)(6.8 g, 20.48 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(1.48 g, 20.48 mmol), Pd(PPh3)Cl2(710 mg, 1.02 mmol) 및 CuI(503 mg, 2.66 mmol)의 혼합물을 80oC에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.8 g의 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에탄올(72)을 백색 고체로 제공하였다(수율: 50%). LCMS: m/z 256.8 [M-17]+; t R = 1.79분.
2-(5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란 -2-일)에틸 메탄설포네이트(73)의 합성: 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에탄올(72)(500 mg, 1.83 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(416 mg, 3.66 mmol) 및 트리에틸아민(370 mg, 3.66 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 600 mg 미정제 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에틸 메탄설포네이트 92를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.LCMS: m/z 376 [M+Na]+, t R = 1.85분.
2-(2- 아지도에틸 )-5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란(74)의 합성: 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에틸 메탄설포네이트(73)(600 mg, 1.71 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해하였다. 아지드화 나트륨(222 mg, 3.42 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 8시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 600 mg의 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 크로마토그래피(0-10% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 2-(2-아지도에틸)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란 93(수율: 400 mg, 80%)을 얻었다. LCMS: m/z 300 [M+H]+, t R = 1.96분.
2- (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에탄아민 ( 75)의 합성: 2-(2-아지도에틸)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(74)(100 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(8 mL)에 용해하였다. 10% Pd/C(50% 습윤(10 mg))를 첨가하였고 반응 플라스크를 수소 기체로 퍼지하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 60 mg의 미정제 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에탄아민(75)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 274 [M+H]+, t R = 1.32분.
tert -부틸 2- (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에틸카바메이트(76)의 합성: (2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에탄아민(75)(250 mg, 0.92 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고 디-tert-부틸 디카보네이트(400 mg, 1.84 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(185 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 300 mg 미정제 tert-부틸 2-(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)에틸카바메이트(76)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.LCMS: m/z 395 [M+Na]+, t R = 2.11.
tert -부틸 2 - (7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐) 페닐) 벤조퓨란 -2-일) 에틸카바메이트(77)의 합성: tert -부틸 2-(7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)에틸카바메이트(77)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(77%). LCMS: m/z 485 [M+H]+, t R = 2.02.
(4-(2-(2-아미노에틸) -7- 클로로벤조퓨란 -5-일)페닐) (모폴리노)메타논(78)의 합성: ((4-(2-(2-아미노에틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(78)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(72%), LCMS: m/z 385 [M+H]+, t R = 1.28.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-(2-(7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)에틸)아크릴아미드(532)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2-(7-클로로-5-(4-(모폴린-4카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)에틸)아크릴아미드(532)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(47%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =2.4Hz, J = 8.8Hz, 1H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J =15.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.46-6.30 (m, 4H), 3..60-3.55(m, 8H), 3.04 (t, J = 5.6Hz, 2H). LCMS: m/z:531.7 [M+H]+; t R = 1.71분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로아제티딘 -1- 일 설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(533)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00058
1-(4- 브로모 - 페닐설포닐 )-3- 플루오로아제티딘(80)의 합성: 1-(4-브로모-페닐설포닐)-3-플루오로아제티딘(80)을 (R)-1-(4-브로모-페닐설포닐)-3-플루오로피롤리딘(64)의 합성에 대하여 전술된 절차에 따라 합성하였다. 수율(90%). LCMS: m/z 294.0 [M+H]+, t R = 1.08분.
tert -부틸 (7-클로로-5-(4- (3- 플루오로아제티딘 -1- 일설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(81)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(81)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(73%). LCMS: m/z 517.0 [M+Na]+, t R = 1.82분.
(7-클로로-5-(4- (3- 플루오로아제티딘 -1- 일설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(82)의 합성. (7-클로로-5-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(82)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 395.1 [M+H]+, t R = 1.28분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로아제티딘 -1 일설포닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(533)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-I-((7-클로로-5-(4-(3-플루오로아제티딘-1일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(533)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dd, J = 9.6 Hz J = 2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 4H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H). LCMS: m/z 541.0 [M+H]+, t R = 1.48분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(534)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00059
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(534)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.06 g, 22 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.67-8.62 (m, 2H), 8.18 (t, J = 2Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 1, J 2 = 4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.41 (s, 2H). LCMS: m/z 518.4 [M+H]+, t R = 1.70분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드(535)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00060
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드(535)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.01 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.62-3.38 (m, 8H). LCMS: m/z 502.63 [M+H]+, t R = 1.90분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(6-( 트 리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드(536)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00061
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드(536)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03-8.99 (m, 2H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.76-3.62 (m, 8H). LCMS: m/z 570.39 [M+H]+, t R = 2.32분
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(6-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(537)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00062
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(537)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.01 g, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 1, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63-3.16 (m, 8H). LCMS: m/z 536.20 [M]+, t R = 2.22분.
(E)-N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(538)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00063
tert -부틸 (7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(83)의 합성: tert -부틸 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(19)(0.85 g, 2.35 mmol)를 상온에서 1,4-디옥산(8 mL)에 용해하고 N2 기체로 5분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25 g, 0.21 mmol) 및 4-(모폴린-4-카보닐) 페닐보론산(0.83 g, 3.55 mmol)을 상온에서 첨가하고 5분간 교반하였다. 물(2 mL) 중 K2CO3(0.65 g, 4.71 mmol)의 탈기 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물에 90℃에서 30분간 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-90% 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(83)를 얻었다. (수율: 0.50 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
(4-(2-( 아미노메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)페닐)( 모폴리노 ) 메타논 하이드로클로라이드(84)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(83)(0.5 g, 1.06 mmol)를 상온에서 디클로로메탄(15 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 디옥산(5 mL) 중 HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 상온까지 데워지도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 결정화하고 감압 하에 건조하여 (4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논 하이드로클로라이드(84)를 얻었다. (수율: 0.33 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (bs, 3H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.63-3.41 (m, 8H).
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(538)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논하이드로클로라이드(84)(0.1 g, 0.26 mmol)를 상온에서 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 (E)-3-(피리딘-3-일) 아크릴산(0.06 g, 0.40 mmol), EDCI(0.077 g, 0.40 mmol) 및 HOBt(0.054 g, 0.4 mmol) 이어서 DIPEA(0.05 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% MeOH)로 정제하여 (E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(538)를 얻었다. (수율: 0.01 g, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 8.03-7.92 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.54 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.63-3.49 (m, 8H). LCMS: m/z 502.63 [M+H]+, t R = 1.96분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(피리딘-2-일)아크릴아미드(539)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00064
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-2-일)아크릴아미드(539)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.015 g, 11 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.62-3.38 (m, 8H). LCMS: m/z 502.38 [M+H]+, t R = 2.06분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-( 피리 다진-3-일)아크릴아미드(540)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00065
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리다진-3-일)아크릴아미드(540)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (dd, J 1, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 9.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.81-7.76 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.62-3.35 (m, 8H). LCMS: m/z 503.43 [M+H]+, t R = 1.94분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아크릴아미드(541)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00066
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아크릴아미드(541)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.012 g, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63-3.35 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). LCMS: m/z 520.4 [M+H]+, t R = 2.19분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(티아졸-2-일)아크릴아미드(542)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00067
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(티아졸-2-일)아크릴아미드(542)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 6.94 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63-3.35 (m, 8H). LCMS: m/z 508.33 [M+H]+, t R = 2.07분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(3-( 모폴린 -4- 카보닐 ) 페닐) 벤조 퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(543)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00068
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(543)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.05 g, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J 1, J 2 = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J 1, J 2 = 4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.65-3.38 (m, 8H). LCMS: m/z 517.63 [M+H]+, t R = 1.84분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5- 플루오로 -6-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(544)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00069
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(544)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (t, J = 4 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 4 Hz, 1H), 8.30 (dd J 1, J 2 = 4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (dd, J 1, J 2 = 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.51 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.69-3.29 (m, 8H). LCMS: m/z 536.43 [M+H]+, t R = 1.77분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(2- 모폴리노 -2- 옥소아세틸 ) 페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(545)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00070
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(2-모폴리노-2-옥소아세틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(545)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 5H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H). LCMS: m/z 545.29 [M+H]+, t R = 1.87분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(2-( 모폴린 -4- 카보닐 ) 피리미딘-5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(546)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00071
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(2-(모폴린-4-카보닐)피리디민-5-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(546)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.03 g, 17%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4 Hz, 2H). LCMS: m/z 519.03 [M+H]+, t R = 1.69분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(2,5- 디플루오로 -4-( 모폴린 -4- 카 보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(547)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00072
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(2,5-디플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(547)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 11%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (s, 2H). LCMS: m/z 553.39 [M+H]+, t R = 1.89분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(2,3- 디플루오로 -4-( 모폴린 -4- 카 보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(548)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00073
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(2,3-디플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(548)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H) 3.56-3.55 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H). LCMS: m/z 554.21 [M+H]+, t R = 1.86분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(549)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00074
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(3-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(549)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H). LCMS: m/z 535.13 [M+H]+, t R = 1.85분.
( E )-3-(4- 아미노페닐 )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 ) 페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(550)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00075
(E)-3-(4-아미노페닐)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(550)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.012 g, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68-3.41 (m, 8H). LCMS: m/z 516.18 [M+H]+, t R = 2.08분.
( E )- N -((7- 클로로 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸 )-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드(551)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00076
(E)-N-((7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드(551)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.02 g, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62-3.47 (m, 8H), 3.02 (s, 6H). LCMS: m/z 545.44 [M]+, t R = 1.90분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(6-( 모폴린 -4- 카보닐 ) 피리다진 -3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(552)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00077
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(6-(모폴린-4-카보닐)피리다진-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(552)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.012 g, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 4 Hz, 2H). LCMS: m/z 519.28 [M+H]+, t R = 1.69분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(2- 모폴리노 -2- 옥소에틸 ) 페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(553)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00078
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(2-모폴리노-2-옥소에틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(553)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.01 g, 4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.48-3.30 (m, 4H). LCMS: m/z 531.28 [M]+, t R = 1.87분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -4-(4-( 모폴린설포닐 )페닐) 벤조 퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(554)의 합성:
Figure 112016008630187-pct00079
에틸 4- 브로모 -7- 메톡시벤조퓨란 -2- 카복실레이트(86)의 합성: 6-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(85)(10 g, 43.2 mmol)를 상온에서 DMF(100 mL)에 용해하였다. K2CO3(14.92 g, 108.0 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(7.47 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하였고 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-카복실레이트(86)를 얻었다. (수율: 6.7 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H). LCMS: m/z 299.12 [M]+, t R =2.72분.
(4- 브로모 -7- 메톡시벤조퓨란 -2-일)메탄올(87)의 합성: 에틸 4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-카복실레이트(86)(1.7 g, 5.6 mmol)를 상온에서 THF(40 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고, THF 중 1 M LAH(3.9 mL, 0.02 mmol)를 동일한 온도에서 적가하였고 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하였고 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, n-펜탄을 사용하여 결정화하여 (4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일) 메탄올(87)을 제공하였다. (수율: 1.40 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.59-5.56 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
(4- 브로모 -7- 메톡시벤조퓨란 -2-일) 메틸 메탄설포네이트(88)의 합성: (4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메탄올(87)(1.48 g, 5.7 mmol)을 상온에서 디클로로메탄(20 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 메탄 설포닐 클로라이드(0.54 mL, 6.9 mmol)를 적가한 후 트리에틸아민(1.19 mL, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 (4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일) 메틸 메탄설포네이트(88)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-( 아지도메틸 )-4- 브로모 -7- 메톡시벤조퓨란(89)의 합성: (4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸 메탄설포네이트(88)(1.55 g, 4.6 mmol)를 상온에서 아세토니트릴(ACN)(20 mL)에 용해하였다. 아지드화 나트륨(0.60 g, 9.2 mmol), DMSO(0.48 mL, 6.9 mmol) 및 15-크라운-5(0.15 g, 0.70 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 95℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 용액을, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 2-(아지도메틸)-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란(89)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(4- 브로모 -7- 메톡시벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(90)의 합성: 2-(아지도메틸)-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란(89)(1.4 g, 4.96 mmol)을 상온에서 에탄올(15 mL) 및 물(7 mL)에 용해하였다. 염화암모늄(0.618 g, 115.6 mmol) 및 아연 더스트(0.42 g, 6.50 mmol)를 반응 혼합물을 첨가하였고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트(0.2 mL 암모니아 용액을 포함하는 20 mL)로 옮겼다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 (4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메탄아민(90)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 2H).
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((4- 브로모 -7- tert -부틸-2,3- 디하이드로벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(91)의 합성: (4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메탄아민(90)(1.05 g, 4.09 mmol)을 상온에서 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(1.00 g, 6.14 mmol), EDCI(0.94 g, 4.91 mmol), HOBt(0.66 g, 4.91 mmol) 및 DIPEA(2.1 mL, 12.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 옮기고 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-3% MeOH)로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(91)(수율: 1.5 g, 91%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). LCMS m/z 403.24 [M+H]+ , t R =1.87분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -4-(4-( 모폴린설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(554)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(91)(0.3 g, 0.74 mmol)를 상온에서 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하였다. 1 mL의 물 중 K2CO3(0.20 g, 1.48 mmol)의 탈기 용액 및 (4-(모폴린설포닐)페닐)보론산(0.30 g, 1.11 mmol)을 상온에서 첨가하고 N2를 이용하여 10분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.04 g, 0.03 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물에 80℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 하고, 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물을 제공하였고, 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-4-(4-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(554)를 얻었다. (수율: 0.18 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88-.7.82 (m, 4H), 7.60 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2 Hz 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz,1H), 7.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.47-6.38 (m, 4H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H). LCMS: m/z 549.61 [M+H]+, t R = 1.90분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3,3- 디메틸아제티딘 -1- 일 설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(555)의 합성 .
Figure 112016008630187-pct00080
tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(94)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(94)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(64%). LCMS: m/z 505.1 [M+H]+; t R = 1.30분.
(7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(95)의 합성: (7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(95)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 405.1 [M+H]+; t R = 0.95분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(555): (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3,3-디메틸아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(555)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 5H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 1.07 (s, 6H). LCMS: m/z 551.2 [M+H]+; t R = 1.92분.
( E )-4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린 -4- 카복실레이트(556)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00081
tert-부틸 (7-클로로-5-(4-하이드록시페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(96)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-하이드록시페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(96)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(92%). LCMS: m/z 396.0 [M+Na]+; t R = 1.88분.
4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(97)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-하이드록시페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(96)(311 mg, 0.83 mmol)를 20 mL의 CH2Cl2에 용해하였다. N,N-디메틸피리딘-4-아민(97 mg, 0.83 mmol), Et3N(167 mg, 1.66 mmol), 및 모폴린-4-카보닐 클로라이드(148 mg, 1 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 물(20 mL)로 ??칭하고, CH2Cl2(20 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기 용매를 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 건조상태까지 농축하여 298 mg의 4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(97)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다. 수율(74%). LCMS: m/z 487.0 [M+H]+; t R = 1.98분.
4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(98)의 합성: 4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(98)를 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 387.0 [M+H]+; t R = 1.29분.
(E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(556)의 합성: (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(556)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(51%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.69-6.59 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75-7.45 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82-3.52 (m, 8H). LCMS: m/z 533.2 [M+H]+; t R = 1.31분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-( 디플루오로메틸 )-5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(557)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00082
5-브로모-2-하이드록시-3-아이오도벤즈알데하이드(100)의 합성: 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(99)(10 g, 50 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해하였다. NIS(11 g, 50 mmol)를 상온에서 첨가하였고 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 에틸 아세테이트(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 14 g의 5-브로모-2-하이드록시-3-아이오도벤즈알데하이드(100)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (85% 수율). LCMS: t R = 1.93분.
tert-부틸 (5-브로모-7-포밀벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(101)의 합성: 3 mL의 Et3N 및 20 mL의 DMF 중 5-브로모-2-하이드록시-3-아이오도벤즈알데하이드(100)(3.3 g, 10 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(1.6 g, 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(700 mg, 1 mmol) 및 CuI(191 mg, 1 mmol)의 혼합물을 탈기하고 80oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석하고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.2 g의 tert-부틸 (5-브로모-7-포밀벤조퓨란-2-일) 메틸카바메이트(101)를 황색 고체로 제공하였다(수율: 63%). LCMS: m/z 378.0 [M+H]+; t R = 1.18분.
tert-부틸 (5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(102)의 합성: tert-부틸 (5-브로모-7-포밀벤조퓨란-2-일) 메틸카바메이트(101)(353 mg, 1 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. DAST(386 mg, 2.4 mmol)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 여기서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(20 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(15% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 200 mg의 tert-부틸 (5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(102)(53% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 375.9 [M+H]+, t R = 1.89분.
tert-부틸 (7-(디플루오로메틸)-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(103)의 합성: tert-부틸 (5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(102)(375 mg, 1 mmol) 및 모폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(317 mg, 1 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해하고 5분간 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.1 mmol), K2CO3(276 mg, 2 mmol) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고, 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/페트롤륨)로 정제하여 tert-부틸 (7-(디플루오로메틸)-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트 103(200 mg, 41% 수율)를 황색을 띄는 고체로서 제공하였다.LCMS: m/z 487.2 [M+1]+, t R = 1.73분.
(4-(2-(아미노메틸)-7-(디플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(104)의 합성: tert-부틸 (7-(디플루오로메틸)-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조-퓨란-2-일)메틸카바메이트(103)(200 mg, 0.41 mmol)를 CH2Cl2(6 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (4-(2-(아미노메틸)-7-(디플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(104)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (120 mg, 76% 수율). LCMS: m/z 387.2 [M+H]+; t R = 1.20분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(디플루오로메틸)-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(557)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-(디플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(104)(120 mg, 0.31 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(51 mg, 0.31 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(60 mg, 0.31 mmol) 및 HOBt 수화물(42 mg, 0.31 mmol)을 첨가한 후 DIPEA(80 mg, 0.62 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(디플루오로메틸)-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(557)를 백색 고체로서 제공하였다(80 mg, 49% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.46-8.19 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 4H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.68-3.43 (m, 9H). LCMS: m/z 533.3 [M+H]+; t R = 1.29분.
( E )-3-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7-( 트리플루오로메 틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린 -4- 카복실레이트(558)의 합성
Figure 112016008630187-pct00083
tert-부틸 (5-(3-하이드록시페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(105)의 합성: tert-부틸 (5-(3-하이드록시페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(105)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(96%). LCMS: m/z 430.1 [M+Na]+; t R = 1.80분.
3-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(106)의 합성: tert-부틸 (5-(3-하이드록시페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(105)(268 mg, 0.66 mmol)를 20 mL의 CH2Cl2에 용해하고. N,N-디메틸피리딘-4-아민(80 mg, 0.66 mmol), Et3N(132 mg, 1.32 mmol), 및 모폴린-4-카보닐 클로라이드(196 mg, 1.31 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 ??칭하고, CH2Cl2(20 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기 용매를 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 건조상태까지 농축하여 279 mg의 3-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(106)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다. 수율(82%).LCMS: m/z 521.1 [M+H]+; t R = 1.26분.
3-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(107)의 합성: 3-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(107)를 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 421.3 [M+H]+; t R = 1.27분.
(E)-3-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(558)의 합성: (E)-3-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트(558)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(60%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.80-3.55 (m, 8H). LCMS: m/z 567.2 [M+H]+; t R = 1.35분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(559)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00084
2-(2-브로모-6-포밀페녹시)아세토니트릴(109)의 합성: 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(108)(1.2 g, 6 mmol)를 30 mL의 CH3CN에 용해하였다. 2-클로로아세토니트릴(450 mg, 6 mmol) 및 K2CO3(1.66g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이러한 혼합물에 30 mL의 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.28 g의 2-(2-브로모-6-포밀페녹시)아세토니트릴(109)을 제공하였다. 수율(91%). LCMS: m/z 239.9 [M+H]+; t R = 1.56분.
7-브로모벤조퓨란-2-카보니트릴(110)의 합성: 2-(2-브로모-6-포밀페녹시)아세토니트릴(109)을 CH3CN 중에 용해하였다. Cs2CO3(5.7 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 30 mL의 H2O를 첨가하였고, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기 용매를 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 210 mg의 7-브로모벤조퓨란-2-카보니트릴(110)을 제공하였다. 수율(11%). LCMS: t R = 1.78분.
7-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-카보니트릴(111)의 합성: 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 모폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(301 mg, 0.95 mmol), 7-브로모벤조퓨란-2-카보니트릴(110)(210 mg, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(262 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 185 mg의 7-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-카보니트릴(111)를 제공하였다. 수율(58%). LCMS: m/z 333.1 [M+H]+; t R = 1.62분.
(4-(2-(아미노메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)(모폴리노)메타논(112)의 합성: 7-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-카보니트릴(111)(154 mg, 0.46 mmol)을 15 mL의 EtOH에 용해하였다. 100 mg의 라니 Ni를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 20분간 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하고 분취-TLC(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 132 mg의 (4-(2-(아미노메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)(모폴리노)메타논(112)을 제공하였다. 수율(85%). LCMS: m/z 337.2 [M+H]+; t R = 0.83분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(559)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)(모폴리노)메타논(112; 100 mg, 0.3 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(49 mg, 0.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(84 mg, 0.44 mmol) 및 HOBt(59 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(77 mg, 0.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 EtOAc(25 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(559)(43 mg, 수율: 30%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.18 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.61-7.46 (m, 5H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.83-3.53 (m, 8H). LCMS: m/z 483.1 [M+H]+; t R = 1.22분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(560)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00085
tert-부틸 (7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(113)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(113)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(69%). LCMS: m/z: 472.0 [M+H]+, tR = 1.70분.
(6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(114)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(114)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z: 372.0 [M+H]+, tR = 0.78분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(560)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(560)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.27-7.92 (m, 7H), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.78-3.36 (m, 8H). LCMS: m/z 518.2 [M+H]+; tR = 1.26분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(561)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00086
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(561)의 합성.
일반적 절차 4: HATU를 이용한 아미드 커플링.
(E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조산(59)(60 mg, 0.12 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고 1-메틸피페라진 (12 mg, 0.12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(31 mg, 0.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 EtOAc(25 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 분취-HPLC 로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(561)를 제공하였다. 수율(9%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.93 (m, 3H), 7.73-7.61 (m, 5H), 7.49-7.35 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.77-3.38 (m, 4H), 2.51-2.30 (m, 4H). LCMS: m/z 564.3 [M+H]+; t R = 1.71분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4- 플루오로 -3-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(562)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00087
tert-부틸 (7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(115)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(115)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(60%). LCMS: m/z: 489.1 [M+H]+, t R = 1.72분.
(5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-2-플루오로페닐)(모폴리노)메타논(116)의 합성: (5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-2-플루오로페닐)(모폴리노)메타논(116)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: t R = 1.26분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(562)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(562)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(23%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15-8.06 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.34 (m, 5H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.75-3.52 (m, 6H), 3.36-3.29 (m, 2H). LCMS: m/z 535.2 [M+H]+; t R = 1.73분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4- 플루오로 -3-( 모폴린 -4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(563)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00088
tert -부틸 (5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(117)의 합성: tert -부틸 (5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(117)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(70%). LCMS: m/z: 523.2 [M+H]+, t R = 1.91분.
(5-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-2-플루오로페닐)(모폴리노)메타논(118)의 합성: (5-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-2-플루오로페닐)(모폴리노)메타논(118)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z: 423.0 [M+H]+, t R = 0.90분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(563)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(563)를 일반적 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율(23%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 2H), 7.85-7.69 (m, 4H), 7.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H). LCMS: m/z 569.2 [M+H]+, t R = 1.66분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플 루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(564)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00089
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(564)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(564)를 일반적 절차 4를 사용하여 합성하였다. 수율(9%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.02-7.94 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.87-2.64 (m, 4H). LCMS: m/z 550.2 [M+H]+, t R = 1.51분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(565)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00090
tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(119)의 합성: tert-부틸 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(28)(140 g, 356 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(100 g, 392 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 g, 36 mmol), 및 아세트산 칼륨(70 g, 712 mmol)을 1.5 L의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 143 g의 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(119)를 황색 고체로 산출하였다(90% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (s, 12H). LCMS: m/z 464.1 [M+Na]+, t R = 2.05분.
메틸 6-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(120)의 합성: 20 mL의 디옥산 및 4 mL의 H2O 중 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(119)(2.4 g, 5.52 mmol), 메틸 6-브로모니코티네이트(1 g, 4.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(337 mg, 0.46 mmol) 및 K2CO3(1.26 g, 9.2 mmol)의 혼합물을 85oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(40% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2 g의 메틸 6-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(120)를 황색 고체로서 제공하였다. 수율(96%). LCMS: m/z 451.1 [M+H]+, t R = 1.88분.
메틸 6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(121)의 합성: 메틸 6-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(120)(2 g, 4.4 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해하였다. TFA(6 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 미정제 메틸 6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(121)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 351.0 [M+H]+; t R = 0.89분.
(E)-메틸 6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(122)의 합성: 미정제 메틸 6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(121)(이전 단계로부터의 미정제혼합물, 4.4 mmol)를 DMF(8 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(722 mg, 4.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(2.5 g, 6.6 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(1.13 g, 8.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 800 mg의 (E)-메틸 6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(122)를 제공하였다. 수율(36%). LCMS: m/z 497.1 [M+H]+, t R = 1.38분.
(E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코틴산(123)의 합성: (E)-메틸 6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티네이트(122)(800 mg, 1.6 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하였다. LiOH(98 mg, 2.4 mmol) 및 물(2 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반하였고, 1N HCl 용액을 첨가하였고 pH를 약 6으로 조정하였다. 700 mg의 (E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코틴산(123)을 여과하여 수집하고 진공 하에 건조하였다. 수율(90%). LCMS: m/z 483.1 [M+H]+, t R = 1.34분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(565)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(565)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. (10 mg; 수율: 14%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74-8.73 (m, 1H), 8.49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). LCMS: m/z 565.2 [M+H]+; t R = 1.53분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(566)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00091
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(566)를 지시 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.18 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.47 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.34-6.20 (m, 2H), 4.77 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.98-3.49 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 4H). LCMS: m/z 585.3 [M+H]+; t R = 1.81분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(567)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00092
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(567)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.68-3.47 (m, 4H), 1.96-1.75 (m, 4H). LCMS: m/z 567.2 [M+H]+; t R = 1.70분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(5-( 모폴린 -4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(568)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00093
tert-부틸 (7-(4-플루오로페닐)-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(124)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(83)(140 mg, 0.3 mmol), 4-플루오로페닐보론산(125 mg, 0.9 mmol), Pd(PPh3)4(35 mg, 0.03 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(17 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4(201 mg, 0.9 mmol)를 10 mL의 디옥산 및 1 mL의 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 1300C에서 질소 분위기 하에 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각한 다음, 5 mL의 물에 넣고, EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 (7-(4-플루오로페닐)-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(124)를 백색 고체로서 제공하였다(100 mg, 63% 수율).LCMS: m/z 532.1 [M+H]+; t R = 1.78분.
(6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(125)의 합성: tert-부틸 (7-(4-플루오로페닐)-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(124)(110 mg, 0.21 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(125)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(80 mg, 89% 수율). LCMS: m/z 432.1 [M+H]+; t R = 0.87분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-플루오로페닐)-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(568)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐) 벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(125)(80 mg, 0.2 mmol), (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(35 mg, 0.2 mmol), HOBt 수화물(40 mg, 0.3 mmol), EDCI(55 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(74 mg, 0.6 mmol)를 상온에서 DMF(6 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-플루오로페닐)-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(568)(36 mg, 34% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-7.94 (m, 9H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.94-3.42 (m, 8H). LCMS: m/z 578.2 [M+H]+, t R = 1.32분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3,3- 디메틸모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(569)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00094
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3,3-디메틸모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(569)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73-8.66 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.48-6.41 (m, 4H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). LCMS: m/z 580.0 [M+H]+; t R = 1.37분.
( S , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(570)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00095
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(570)를 지시 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89-8.85 (m, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.22-8.08 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 5.48-5.29 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H). LCMS: m/z 554.2 [M+H]+; t R = 1.31분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 하이드록시 -4- 메틸피페리딘 -1- 카보 닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(571)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00096
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(571)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.94 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67-4.51 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.43-3.21 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 4H), 1.17 (s, 3H). LCMS: m/z 579.3 [M+H]+; t R = 1.69분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3-디메틸피페라진-1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(572)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00097
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3,3-디메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(572)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.72-4.64 (m, 4H), 3.74-3.45 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LCMS: m/z 578.3 [M+H]+; t R = 1.63분.
( E )- N -((5-(4-(1,4- 디아제판 -1- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(573)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00098
(E)-N-((5-(4-(1,4-디아제판-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(573)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(24%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.04 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 4H), 7.61-7.46 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.13-2.87 (m, 4H), 2.00-1.78 (m, 2H). LCMS: m/z 564.2 [M+H]+, t R = 1.19분.
( E )- N -((5-(4-(1,4-옥사제판-4- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(574)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00099
(E)-N-((5-(4-(1,4-옥사제판-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(574)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.50-6.41 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.75-3.59 (m, 8H), 1.91-1.73 (m, 2H). LCMS: m/z 565.2 [M+H]+; t R = 1.62분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(2,2-디메틸피페라진-1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(575)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00100
(E)-tert-부틸 4-(4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조일)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(126)의 합성: (E)-tert-부틸 4-(4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)벤조일)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(126)를 일반적 절차 4를 사용하여 합성하였다. 수율(35%). LCMS: m/z 678.3 [M+H]+; t R = 1.86분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(2,2-디메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(575)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(2,2-디메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(575)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.26-8.08 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.55-6.31 (m, 5H), 5.80 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). LCMS: m/z 578.3 [M+H]+, t R = 1.59분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(576)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00101
tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(127)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(127)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율(87%). LCMS: m/z 484.1 [M+H]+; t R = 1.39분.
(4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(128)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(128)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 385.2 [M+H]+; t R = 1. 54분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(576)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(576)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.08-7.61 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.78-3.54 (m, 4H), 2.34-2.33 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). LCMS: m/z 530.2 [M+H]+; t R = 1.54분.
( S , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(577)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00102
(E)-tert-부틸 4-(6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티노일)피페라진-1-카복실레이트(129)의 합성: (E)-tert-부틸 4-(6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)니코티노일)피페라진-1-카복실레이트(136)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. (52% 수율). LCMS: m/z 651.2 [M+H]+; t R = 1.73분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(577)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(577)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다 . 수율(50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 2H), 3.79-3.50 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 4H). LCMS: m/z 551.2 [M+H]+; t R = 1.45분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-((3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)(하이드록시)메틸)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(578)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00103
(5-브로모티오펜-2-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(131)의 합성: 4-아이오도-3,5-디메틸이속사졸(130)(3.35 g, 15 mmol)을 45 mL의 THF에 용해하였다. 혼합물을 탈기하고 -78oC까지 냉각하였다. n-BuLI(헥산 중 6.6 mL, 16.5 mmol, 2.5 N)를 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 -78oC에서 교반한 다음, 5-브로모티오펜-2-카발데하이드(3.15 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78oC에서 추가 1시간 동안 교반한 다음 0oC까지 천천히 데워지도록 하였다. 10 mL의 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 ??칭하였고 혼합물을 EtOAc(35 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10%-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 455 mg의 (5-브로모티오펜-2-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(131)을 황색 오일로서 제공하였다(수율: 8%). LCMS: m/z 290.0 [M+H]+; t R = 1.66분.
tert-부틸 (7-클로로-5-(5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)(하이드록시)메틸)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(132)의 합성: (5-브로모티오펜-2-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(131)(160 mg, 0.55 mmol) 및 tert-부틸 (7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(203 mg, 0.5 mmol)를 디옥산(6 mL)에 용해하고 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(40 mg, 0.05 mmol), K2CO3(138 mg, 1 mmol) 및 0.6 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 옮기고 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 크로마토그래피(20-30% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 (7-클로로-5-(5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)(하이드록시)메틸)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(132)(160 mg, 66% 수율)를 황색을 띄는 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 489.1 [M+H]+, t R = 1.85분.
(5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(133)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)(하이드록시)메틸)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(132)(80 mg, 0.16 mmol)를 CH2Cl2(4 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(133)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (80 mg, 수율: 100%). LCMS: m/z 371.1 [MH]+; t R = 1.38분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)(하이드록시)메틸)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(578)의 합성: (5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(133)(80 mg, 0.16 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(32 mg, 0.19 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(37 mg, 0.19 mmol) 및 HOBt(26 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(41 mg, 0.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 18시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)(하이드록시)메틸)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(578)(6 mg, 7% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS: m/z 535.0[M+H]+, t R = 1.64분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5- 플루오로 -6-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(579)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00104
tert-부틸 (5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(134)의 합성: (5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(134)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율: 68%. LCMS: m/z 524.2 [M+H]+; t R = 1.78분
(6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(135)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(135)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율: 75%. LCMS: m/z 424.0 [M+H]+; t R = 1.22분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(579)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(579)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율: 38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34-7.98 (m, 7H), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.75-3.56 (m, 8H). LCMS: m/z 570.2 [M+H]+, t R = 1.32분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5- 플루오로 -4-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(580)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00105
(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(137)의 합성: 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산(136)(1.0 g, 4.6 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해하고 모폴린(0.4 g, 4.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(1.3 g, 6.8 mmol) 및 HOBt 수화물(0.9 g, 6.8 mmol)을 이러한 반응 혼합물을 첨가한 다음 DIPEA(1.2 g, 9.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL), 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(15% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.2 g의 (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(137)을 제공하였다. 수율(90%). LCMS: m/z 289.0 [M+H]+, t R = 1.50분
tert-부틸 (5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(138)의 합성: 5 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(137)(100 mg, 0.34 mmol), tert-부틸 (7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(60)(150 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.034 mmol) 및 K2CO3(94 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 탈기하였다. 반응 혼합물을 85oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 넣고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 분취-TLC(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 124 mg의 tert-부틸 (5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(138)를 백색 고체로 제공하였다. 수율(70%).LCMS: m/z 524.2 [M+H]+, t R = 1.89분.
(2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(139)의 합성: tert-부틸 (5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(138)(90 mg, 0.17 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 75 mg의 미정제 (2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(139)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 424.0 [M+H]+; t R = 1.63분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(580)의 합성: (2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(139)(75 mg, 0.17 mmol)을 DMF(5mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(31 mg, 0.19 mmol)을 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. EDCI(54 mg, 0.28 mmol) 및 HOBt 수화물(38 mg, 0.28 mmol)을 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(49 mg, 0.38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 4시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 23 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(580)를 제공하였다. 수율(20%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H). LCMS: m/z 570.2 [M+H]+, t R = 1.63분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5- 플루오로 -6-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(581)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00106
(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(141)의 합성: 6-클로로-3-플루오로피콜린산(140)(700 mg, 4.0 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해하였다. 모폴린(348 mg, 4.0 mmol), HATU(1.5 g, 4.0 mmol) 및 DIPEA(774 mg, 6.0 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 694 mg의 (6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(141)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(60%). LCMS: m/z 245.1 [M+H]+; t R = 1.56분.
tert-부틸 (7-클로로-5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(142)의 합성: 8 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 tert-부틸 (7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43)(322 mg, 0.79 mmol), (6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(141)(193 mg, 0.79 mmol), Pd2(dba)3(56 mg, 0.08 mmol), PCy3(45 mg, 0.16 mmol) 및 K3PO4(335 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 탈기하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 160 mg의 tert-부틸 (7-클로로-5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(142)를 오일로서 제공하였다. 수율(70%). LCMS: m/z 490.2 [M+H]+, t R = 1.85분.
(6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(143)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(142)(160 mg, 0.33 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(0.5 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(143)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(130 mg, 100%). LCMS: m/z 390.0 [M+H]+; t R = 1.29분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(581)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)(모폴리노)메타논(143)(370 mg, 0.95 mmol)을 DMF(8 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(7; 156 mg, 0.95 mmol)을 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. EDCI(274 mg, 1.42 mmol) 및 HOBt 수화물(192 mg, 1.42 mmol)을 이러한 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(245 mg, 1.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 넣고 EtOAc(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 분취 HPLC로 정제하여 33 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-플루오로-6-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(581)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율(83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.31-7.94 (m, 8H), 7.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H). LCMS: m/z 536.2 [M+H]+, t R = 1.21분.
( E )- N -(4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)페닐)모폴린-4-카복사미드(582)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00107
tert-부틸 (5-(4-아미노페닐)-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(144)의 합성: 10 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 tert-부틸 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(19)(360 mg, 1 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠아민(219 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2 mmol)의 혼합물을 탈기하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 혼합물을 얼음물(10 mL)에 넣고, EtOAc(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 300 mg의 tert-부틸 (5-(4-아미노페닐)-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(144)를 황색 고체로 제공하였다. 수율: (81%). LCMS: m/z 373.1 [M+H]+, t R = 1.66분.
tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카복사미도)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(145)의 합성: tert-부틸 (5-(4-아미노페닐)-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(144)(300 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 15 mL의 CH2Cl2에 용해하였다. 모폴린-4-카보닐 클로라이드(120 mg, 0.8 mmol), DMAP(98 mg, 0.8 mmol) 및 Et3N(162 mg, 1.6 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 H2O(15 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 280 mg의 tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카복사미도)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(145)를 황색 고체로서 제공하였다. 수율: (72%). LCMS: m/z 486.2 [M+H]+, t R = 2.30분.
N-(4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)모폴린-4-카복사미드(146)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4-(모폴린-4-카복사미도)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(145)(280 mg, 0.58 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 230 mg의 미정제 N-(4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)모폴린-4-카복사미드(146)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: (100%). LCMS: m/z 386.1 [M+H]+; t R = 1.22분.
(E)-N-(4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)모폴린-4-카복사미드(582)의 합성: N-(4-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)모폴린-4-카복사미드(146)(220 mg, 0.57 mmol)를 DMF(8 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(94 mg, 0.57 mmol)을 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. EDCI(163 mg, 0.85 mmol) 및 HOBt 수화물(115 mg, 0.85 mmol)을 이러한 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(147 mg, 1.14 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 넣고 EtOAc(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 분취-HPLC로 정제하여 53 mg의 (E)-N-(4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)페닐)모폴린-4-카복사미드(582)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율: (17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35-8.06 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H). LCMS: m/z 532.2 [M+H]+, t R = 1.23분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(583)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00108
에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(147)의 합성: tert -부틸 (7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43)(1.2 g, 2.9 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(460 mg, 2.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(190 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(680 mg, 4.9 mmol)을 디옥산(10 mL)과 H2O(1 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 얼음물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 370 mg의 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(147)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율(35%). LCMS: m/z 432.1 [M+H]+, t R = 2.02분.
에틸 2-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(148)의 합성: 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(147)(370 mg, 0.86 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(0.5 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 에틸 2-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(148)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(290 mg, 100%). LCMS: m/z 332.0 [M+H]+; t R = 1.98분.
(E)-에틸 2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(149)의 합성: 에틸 2-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(148)(150 mg, 0.34 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(55 mg, 0.34 mmol)을 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. HATU(155 mg, 0.41 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(87 mg, 0.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 넣고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 120 mg의 (E)-에틸 2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(149)를 제공하였다. 수율(75%). LCMS: m/z 478.2 [M+H]+, t R = 1.92분
(E)-2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(150)의 합성: (E)-에틸 2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(149)(120 mg, 0.25 mmol)를 THF(4 mL)에 용해하였다. LiOH(32 mg, 0.75 mmol) 및 물(1 mL)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였고, 2N HCl 수용액을 첨가하여 pH = 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 100 mg의 (E)-2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(150)을 제공하였다. 수율(89%). LCMS: m/z 450.1 [M+H]+, t R = 1.28분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(583)의 합성: (E)-2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(150)(50 mg, 0.11 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. 모폴린(10 mg, 0.11 mmol), HATU(84 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(28 mg, 0.22 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 15 mL의 EtOAc 및 10 mL의 H2O를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc(15 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 15 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(583)를 제공하였다. 수율(26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02-8.97 (m, 2H), 8.65 (t, J = 4 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.50-6.39 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.73-3.43 (m, 8H). LCMS: m/z 519.2 [M+H]+, t R = 1.62분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(584)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00109
(6-브로모피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(152)의 합성: 6-브로모니코틴산(151)(500 mg, 2.5 mmol)을 CH2Cl2(15 mL)에 용해하였고 1-메틸피페라진(274 mg, 2.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(573 mg, 3 mmol) 및 HOBt(402 mg, 3 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(642 mg, 5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 CH2Cl2(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 (6-브로모피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(152)을 제공하였다. 수율(400 mg, 52%). LCMS: m/z 285.1 M+H]+; t R = 1. 35분.
tert-부틸 (7-클로로-5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(153)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(153)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율(47%). LCMS: m/z 485.2 [M+H]+; t R = 1.26분.
(6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(154)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(154)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 385.1 [M+H]+; t R = 1.45분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(584)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(584)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72-8.64 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51-6.39 (m, 4H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). LCMS: m/z 531.2 [M+H]+, t R = 1.05분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(585)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00110
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(585)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91-3.65 (m, 4H), 2.17-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 586.2 [M+H]+; t R = 1.81분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(피페라진-1- 카보닐 )피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(586)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00111
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(586)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 17%. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (s, 2H), 8.66 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.52-6.38 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). LCMS: m/z 532.3 [M+H]+, t R = 1.61분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 플루오로 -3- 메틸아제티딘 -1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(587)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00112
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(587)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.75 (m, 5H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51-6.39 (m, 4H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.57-4.07 (m, 4H), 1.61 (d, J = 22 Hz, 3H). LCMS: m/z 553.2 [M+H]+, t R = 1.39분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5- 플루오로 -4-( 모폴린 -4- 카보 닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(588)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00113
tert-부틸 (7-클로로-5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(155)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(155)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율: 44%. LCMS: m/z 490.2 [M+H]+, t R = 1.85분.
(2-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(156)의 합성. (2-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-4-일)(모폴리노)메타논(156)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율: 100%. LCMS: m/z 390.1 [M+H]+; t R = 1.30분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(588)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-플루오로-4-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(588)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율: 23%. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37-8.06 (m, 7H), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.78-3.48 (m, 8H). LCMS: m/z 536.1 [M+H]+, t R = 1.28분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(피페라진-1- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(589)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00114
4-브로모-2-클로로-6-아이오도페놀(158)의 합성: 4-브로모-2-클로로-6-아이오도페놀(158)을 지시된 시약을 사용하여 중간체(18)와 유사한 절차로 합성하였다. 수율(63%).
tert-부틸 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(159)의 합성: tert-부틸 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(159)를 중간체(19)와 유사한 절차로 합성하였다. 수율(75%). LCMS: m/z 306.0 [M-55]+; t R = 2.07분.
tert-부틸 (7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(160)의 합성: tert-부틸 (7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(160)를 지시된 시약을 사용하여 중간체(20)와 유사한 절차로 합성하였다. 수율(92%). LCMS: m/z 352.1 [M-55]+; t R = 2.15분.
메틸 6-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티네이트(161)의 합성: 메틸 6-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티네이트(161)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율(96%). LCMS: m/z 417.1 [M+H]+; t R = 2.16분
메틸 6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티네이트(162)의 합성: 메틸 6-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티네이트(162)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 317.1 [M+H]+; t R = 1.83분.
(E)-메틸 6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티네이트(163)의 합성: (E)-메틸 6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티네이트(163)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(89%). LCMS: m/z 463.1 [M+H]+; t R = 1.81분.
(E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코틴산(164)의 합성: (E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코틴산(164)을 지시된 시약을 사용하여 중간체(55)와 유사한 절차에 따라 합성하였다. 수율(78%). LCMS: m/z 449.1 [M+H]+; t R = 1.25분
(E)-tert-부틸 4-(6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티노일)피페라진-1-카복실레이트(165)의 합성: (E)-tert-부틸 4-(6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)니코티노일)피페라진-1-카복실레이트(165)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(37%). LCMS: m/z 617.2 [M+H]+; t R = 1.70분
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(589)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(589)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68-8.62 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 4H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 6H). LCMS: m/z 517.2 [M+H]+; t R = 1.50분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(피페라진-1- 카보닐 )피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(590)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00115
에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(166)의 합성: tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(60)(3.0 g, 6.8 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(1.5 g, 38.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(450 mg, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(4.4 g, 13.6 mmol)를 디옥산(50 mL)과 H2O(5 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 얼음물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.8 g의 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(166)를 황색 고체로서 제공하였다. 수율(81%). LCMS: m/z 466.2 [M+H]+, t R = 1.97분.
에틸 2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(167)의 합성: 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(166)(0.75 g, 1.6 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해하였다. TFA(5 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 에틸 2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(167)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(0.6 g, 100%). LCMS: m/z 366.1 [M+H]+; t R = 1.31분.
(E)-에틸 2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(168)의 합성: 에틸 2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(167)(0.6 g, 1.6 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(0.3 g, 1.8 mmol)을 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. HATU(0.71 g, 1.8 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.4 g, 3.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 넣고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 700 mg의 (E)-에틸 2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(168)를 제공하였다. 수율(88%). LCMS: m/z 512.2 [M+H]+, t R = 1.36분.
(E)-2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(169)의 합성: (E)-에틸 2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(168)(630 mg, 1.2 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하였다. LiOH(150 mg, 3 mmol) 및 물(2.5 mL)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였고, 2N HCl 용액을 첨가하여 pH = 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 550 mg의 (E)-2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(169)을 제공하였다. 수율(92%). LCMS: m/z 484.1 [M+H]+, t R = 1.22분.
(E)-tert-부틸 4-(2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(170)의 합성: (E)-2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(169)(20 mg, 0.04 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(8 mg, 0.04 mmol), HATU(30 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(10 mg, 0.08 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 20 mg의 (E)-tert-부틸 4-(2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(170)를 제공하였다. 수율(60%). LCMS: m/z 652.7 [M+H]+, t R = 1.89분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(590)의 합성: (E)-tert-부틸 4-(2-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(170)(20 mg, 0.03 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 18 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(590)를 백색 고체로서 제공하였다. (90% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07-8.97 (m, 4H), 8.65-8.67 (m, 3H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50-6.39 (m, 3H), 4.67-4.59 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 4H), 1.35-1.13 (m, 4H). LCMS: m/z 552.2 [M+H]+; t R = 1.48분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(591)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00116
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(591)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.17-8.03 (m, 3H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49-6.41 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.75-3.49 (m, 4H), 2.08-2.07 (m, 4H).LCMS: m/z 552.2 [M+H]+; t R = 1.65분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(4-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(592)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00117
4-브로모-2-아이오도-6-메톡시페놀(171)의 합성: 4-브로모-2-메톡시페놀(1; 14.5 g, 71.8 mmol)을 500 mL의 NH4OH에 용해하였다. 120 mL의 H2O 중 I2(18.2 g, 71.8 mmol) 및 KI(36.0 g, 220 mmol)의 용액을 이러한 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 30oC에서 4시간 동안 교반하였다. pH = 7이 될 때가지 HCl을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 12.0 g의 4-브로모-2-아이오도-6-메톡시페놀(171)을 황색 고체로 제공하였다(수율: 52%). LCMS: t R = 1.83분.
tert-부틸(5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일) 메틸카바메이트(172)의 합성: 100 mL의 Et3N 중 4-브로모-2-아이오도-6-메톡시페놀(171)(12.0 g, 36.6 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(6.84 g, 44.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.56 g, 3.66 mmol) 및 CuI(695 mg, 3.66 mmol)의 혼합물을 80oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음물에 넣고 EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 6.7 g의 tert-부틸(5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일) 메틸카바메이트(172)를 백색 고체로 제공하였다(수율: 51%).LCMS: m/z 380.0 [M+Na]+, t R = 1.92분.
tert-부틸(7-메톡시-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(173)의 합성: 6 mL의 디옥산 및 0.6 mL의 H2O 중 tert-부틸(5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일) 메틸카바메이트(172)(200 mg, 0.56 mmol), 모폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(213 mg, 0.67 mmol), Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(155 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(25%-50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 140 mg의 tert-부틸(7-메톡시-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(173)를 황색 고체로서 제공하였다. 수율(95%). LCMS: m/z 467.1 [M+H]+, t R = 1.68분.
(4-(2-(아미노메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(174)의 합성: tert-부틸(7-메톡시-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(173)(140 mg, 0.3 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (4-(2-(아미노메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(174)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 367.2 [M+H]+; t R = 1.17분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(592)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(174)(110 mg, 0.3 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(74 mg, 0.45 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(86 mg, 0.45 mmol) 및 HOBt(61 mg, 0.45 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(77 mg, 0.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(592)(5 mg, 수율: 3%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82-3.53 (m, 8H). LCMS: m/z 513.2 [M+H]+, t R = 1.18분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(593)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00118
2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(175)의 합성: 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실레이트(166)(300 mg, 0.82 mmol)를 THF(6 mL)에 용해하였고, LiOH(103 mg, 2.46 mmol) 및 물(1.5 mL)을 이러한 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하고 pH = 3으로 조정하였다. 250 mg의 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(175)을 여과하여 수집하였다(90% 수율). LCMS: m/z 438.1 [M+H]+; t R = 1.3분.
tert-부틸(5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(176)의 합성: 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-카복실산(175)(200 mg, 0.46 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. 모폴린(40 mg, 0.46 mmol), HATU(348 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA(119 mg, 0.92 mmol))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 더 교반하였다. 15 mL의 EtOAc 및 10 mL의 H2O를 첨가하였다. 유기상을 분리하였고, 수상을 EtOAc(15 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 70 mg의 tert-부틸(5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(176)를 제공하였다. 수율(30%). LCMS: m/z 507.1 [M+H]+, t R = 1.84분.
(2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-일)(모폴리노)메타논(177)의 합성: tert-부틸(5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(176)(70 mg, 0.14 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-일)(모폴리노)메타논(177)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(80 mg). 수율(100%). LCMS: m/z 407.1 [M+H]+, t R = 1.55분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(593)의 합성: (2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리미딘-5-일)(모폴리노)메타논(177)(20 mg, 0.05 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(9 mg, 0.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. EDCI(14 mg, 0.075 mmol) 및 HOBt(10 mg, 0.075 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(13mg, 0.10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 18시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(593)를 제공하였다(10 mg, 수율: 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88-8.84 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72-3.46 (m, 8H). LCMS: m/z 553.2 [M+H]+, t R = 1.57분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 메틸피페라진 -1- 카보닐 )피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(594)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00119
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(594)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 3H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.75-3.46 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LCMS: m/z 566.2 [M+H]+, t R = 1.55분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(피페리딘-1- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(595)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00120
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(595)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.30-7.77 (m, 8H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 1.69-1.45 (m, 6H). LCMS: m/z 549.3 [M+H]+; t R = 1.33분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(596)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00121
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(596)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(37 mg, 43% 수율) 백색 고체임. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.34-8.07 (m, 4H), 7.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.66 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 551.2 [M+H]+; t R = 1.31분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(4- 플루오로피페리딘 -1- 카보 닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(598)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00122
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(598)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(32%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.36-8.06 (m, 4H), 7.94-7.70 (m, 4H), 7.56-7.40 (m, 3H), 7.03-6.89 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.04-4.83 (m, 1H), 4.64 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.75-3.64 (m, 4H), 2.02-1.64 (m, 4H). LCMS: m/z 533.2 [M+H]+; t R = 1.28분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로 -3- 메틸아제티딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(599)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00123
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(599)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.84-7.73 (m, 6H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 3H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 1.61 (d, J = 22 Hz, 3H). LCMS: m/z 519.3 [M+H]+, t R = 1.65분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(피페리딘-1- 카보닐 )페닐) 벤 조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(600)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00124
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(600)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.24-7.97 (m, 4H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.50-7.39 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 1.68-1.42 (m, 6H). LCMS: m/z 515.2 [M+H]+; t R = 1.31분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플 루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(601)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00125
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(601)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4 및 3에 따라 합성하였다. 수율(90%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96-7.91 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.50-7.35 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.76-3.34 (m, 4H), 2.92-2.71 (m, 4H). LCMS: m/z 516.3 [M+H]+, t R = 1.17분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(4- 하이드록시 -4- 메틸피페리 딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(602)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00126
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(602)를 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(47%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.04 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.49-3.25 (m, 3H), 1.65-1.40 (m, 4H), 1.17 (s, 3H). LCMS: m/z 545.2 [M+H]+; t R = 1.21분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(603)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00127
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(603)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(49%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-7.90 (m, 3H), 7.74-7.52 (m, 5H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.94-3.65 (m, 4H), 2.47-2.28 (m, 2H). LCMS: m/z 571.2 [M+H]+; t R = 1.32분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 플루오로 -4- 메틸피페리딘 -1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(604)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00128
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(604)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(4%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14-7.91 (m, 3H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.52-7.34 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41-3.27 (m, 4H), 2.09-1.50 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 3H). LCMS: m/z 581.2 [M+H]+; t R = 1.07분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-( 트리플루오로메틸 )-5-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(605)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00129
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(트리플루오로메틸)-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(605)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(46%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04-7.93 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.48-7.34 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 2H), 1.56-1.35 (m, 2H). LCMS: m/z 617.3 [M+H]+; t R = 1.94분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 )피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(606)의 합성
Figure 112016008630187-pct00130
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(606)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(42%). %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14-7.90 (m, 3H), 7.76-7.53 (m, 5H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87-3.41 (m, 4H), 2.34-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z 619.2 [M+H]+; t R = 1.30분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 클로로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(607)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00131
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-클로로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(607)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10-7.94 (m, 3H), 7.70-7.36 (m, 6H), 6.95-6.53 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.97-3.20 (m, 4H), 2.10-1.70 (m, 4H). LCMS: m/z 583.2 [M+H]+; t R = 1.46분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -1- 카보 닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(608)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00132
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(608)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(8%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.03-7.93 (m, 2H), 7.74-7.50 (m, 6H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.82-3.48 (m, 4H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.56-1.35 (m, 3H). LCMS: m/z 567.3 [M+H]+; t R = 1.83분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(609)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00133
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(609)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.94-7.71 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 4H). LCMS: m/z 633.2 [M+H]+; t R = 1.70분.
( S , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3- 클로로피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(610)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00134
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-클로로피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(610)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(21%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 6) δ 7.99-7.90 (m, 2H), 7.71-7.49 (m, 6H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68-4.48 (m, 3H), 3.95-3.46 (m, 4H), 2.43-2.07 (m, 2H). LCMS: m/z 569.2 [M+H]+; t R = 1.83분.
( E )- N -((5-(4-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(611)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00135
(E)-N-((5-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(611)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 24%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90-8.83 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 3H), 7.92-7.81 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (s, 2H). LCMS: m/z 563.2 [M+H]+, t R = 1.33분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(612)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00136
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(612)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.07 (m, 3H), 7.98-7.92 (m, 4H), 7.39-6.53 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.93-3.74 (m, 4H), 2.41-2.37 (m, 2H). LCMS: m/z 572.1 [M+H]+; t R = 1.28분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 )피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(613)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00137
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(613)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(48%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81-8.71 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24-7.87 (m, 4H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.96-3.44 (m, 4H), 2.32-1.94 (m, 2H). LCMS: m/z 620.1 [M+H]+; t R = 1.26분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 클로로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(614)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00138
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-클로로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(614)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(33%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64-8.09 (m, 4H), 7.98-7.86 (m, 3H), 7.40-6.53 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.96-3.20 (m, 4H), 2.11-1.77 (m, 4H). LCMS: m/z 584.1 [M+H]+; t R = 1.40분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-( 트리플루오로메틸 )-5-(5-(4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(615)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00139
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(트리플루오로메틸)-5-(5-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(615)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77-8.61 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.52-6.39 (m, 4H), 4.69-4.53 (m, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.94-2.60 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H). LCMS: m/z 618.3 [M+H]+; t R = 1.87분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 하이드록시 -4-( 트리플루오로메틸 )피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(616)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00140
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(611)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83- 8.60 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.24-7.97 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.55-6.39 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.70-4.42 (m, 3H), 3.71- 3.52 (m, 1H), 3.22-2.94 (m, 2H), 1.89-1.57 (m, 4H). LCMS: m/z 634.2 [M+H]+; t R = 1.62분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(617)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00141
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(617)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(14%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03-7.90 (m, 3H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.85-3.47 (m, 4H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 3H). LCMS: m/z 568.2 [M+H]+; t R = 1.76분.
( S , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 클로로피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(618)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00142
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-클로로피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(618)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(7%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 3H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 3H), 4.02-3.56 (m, 4H), 2.45-2.08 (m, 2H). LCMS: m/z 570.2 [M+H]+; t R = 1.65분.
( E )-6-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-5-일)- N -(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)니코틴아미드(619)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00143
(E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)니코틴아미드(619)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(28%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H). LCMS: m/z 590.2 [M+H]+, t R = 1.26분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 하이드록시 -4- 메틸피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(620)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00144
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(620)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(30%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 4H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 1.62-1.39 (m, 4H), 1.17 (s, 3H). LCMS: m/z 580.3 [M+H]+, t R = 1.26분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 하이드록시 -3- 메틸아제티딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(621)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00145
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(621)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(6%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27-8.02 (m, 4H), 7.50 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.67 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.40-4.06 (m, 4H), 1.55 (s, 3H). LCMS: m/z 552.2 [M+H]+, t R = 1.36분.
( S , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-( 트리플루오로메틸 )-5-(5-(2-( 트리플루오로메틸 )피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(622)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00146
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(트리플루오로메틸)-5-(5-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(622)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(40%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.75-8.65 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.51-6.42 (m, 4H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.77-3.47 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H). LCMS: m/z 604.2 [M+H]+, t R = 1.80분.
( E )- N -((5-(5-(3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리 플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(623)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00147
(E)-N-((5-(5-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(623)를 지시 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(8%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.77-8.70 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56-6.36 (m, 4H), 4.67 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 0.72 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 0.25-0.18 (m, 1H). LCMS: m/z 548.3 [M+H]+, t R = 1.73분.
( R , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-( 트리플루오로메틸 )-5-(5-(2-( 트리플루오로메틸 )피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(624)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00148
(R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(트리플루오로메틸)-5-(5-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(624)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.63 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.51-6.40 (m, 4H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77-3.45 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 3H). LCMS: m/z 604.2 [M+H]+, t R = 1.39분.
( E )- N -((5-(5-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(625)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00149
(E)-N-((5-(5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(625)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(36%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.73-8.65 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.63 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.51-6.40 (m, 4H), 4.70 (q, J = 7 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (s, 2H). LCMS: m/z 564.2 [M+H]+; t R = 1.25분.
( E )- N -((5-(5-(6-옥사-3- 아자비사이클로[3.1.1]헵탄 -3- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(626)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00150
(E)-N-((5-(5-(6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(626)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(42%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 8.84 (s, 1H), 8.74-8.65 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.52-6.31 (m, 4H), 4.70-4.47 (m, 4H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H). LCMS: m/z 563.9 [M+H]+; t R = 1.77분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 하이드록시 -3- 메틸피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(627)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00151
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(627)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(16%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.69 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.63 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.78-3.48 (m, 3H), 3.35 (dd, J 1 = 43 Hz, J 2 = 12 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 3H). LCMS: m/z 566.2 [M+H]+; t R = 1.23분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 플루오로 -4- 메톡시피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(628)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00152
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(628)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(50 mg, 17% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93-8.85 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24-8.06 (m, 3H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.52-6.39 (m, 4H), 5.28 (dd, J 1 = 50 Hz, J 2 = 30 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.15-3.53 (m, 5H), 3.38 (s, 3H). LCMS: m/z 584.2 [M+H]+; t R = 1.32분.
( E )-6-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7-( 트리플루오로메 틸)벤조퓨란-5-일)- N -(4,4-디플루오로사이클로헥실)니코틴아미드(629)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00153
(E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)니코틴아미드(629)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(40%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.51-6.39 (m, 4H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 2.15-1.88 (m, 6H), 1.73-1.61 (m, 2H). LCMS: m/z 600.2 [M+H]+; t R = 1.74분.
( E )-6-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7-( 트리플루오로메 틸)벤조퓨란-5-일)- N -(피리딘-3-일메틸)니코틴아미드(630)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00154
(E)-6-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)-N-(피리딘-3-일메틸)니코틴아미드(630)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(26%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48-9.40 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93-8.84 (m, 1H), 8.79-8.70 (m, 2H), 8.68-8.61 (m, 1H), 8.44-8.34 (m, 3H), 8.29-8.18 (m, 3H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 4H). LCMS: m/z 573.3 [M+H]+; t R = 1.63분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(6,6-디메틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(631)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00155
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(6,6-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(631)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(35 mg, 38% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.70-8.63 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.51-6.40 (m, 4H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.27 (d, J = 11 Hz, 1H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). LCMS: m/z 576.3 [M+H]+, t R = 1.86분.
( E )- N -((5-(5-(8-옥사-3- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(632)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00156
(E)-N-((5-(5-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(632)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(54%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.50-6.40 (m, 4H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 4H). LCMS: m/z 578.2 [M+H]+; t R = 1.67분.
( E )- N -((5-(5-(2-옥사-5- 아자비사이클로[2.2.1]헵탄 -5- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(633)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00157
(E)-N-((5-(5-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(633)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 8.88-8.82 (m, 1H), 8.72-8.64 (m, 2H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.63 (dd, J 1 = 9 Hz, J 2 = 2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53-6.37 (m, 4H), 4.92-4.45 (m, 4H), 4.00-3.52 (m, 4H), 1.98-1.75 (m, 2H). LCMS: m/z 564.3 [M+H]+; t R = 1.62분.
( E )- N -((5-(5-(1-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(634)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00158
(E)-N-((5-(5-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드(634)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3 및 4에 따라 합성하였다. 수율(21%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.51-6.39 (m, 4H), 4.67-4.54 (m, 4H), 4.47-4.33 (m, 3H), 4.21-4.12 (m, 1H), 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 564.3 [M+H]+; t R = 1.65분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(4-( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(635)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00159
tert - 부틸(7-메톡시-5- (4-( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(178)의 합성: tert-부틸(7-메톡시-5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(178)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율(54%). LCMS: m/z 503.1 [M+H]+; t R = 1.70분.
(7-메톡시-5- (4-( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(179)의 합성: (7-메톡시-5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(179)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 403.2 [M+H]+; t R = 1.10분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(4-( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(635)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(4-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(635)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.20 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 4H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.07-3.04 (m, 4H). LCMS: m/z 549.2 [M+H]+, t R = 1.32분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4- 플루오로 -3-( 모폴리노설포 닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(636)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00160
4- (5-브로모-2-플루오로페닐설포닐)모폴린(181)의 합성: 모폴린(0.64 g, 7.3 mmol)을 20 mL의 CH2Cl2에 용해하였다. Et3N(0.74 g, 7.3 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.0 g, 3.67 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 넣고, CH2Cl2(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-(5-브로모-2-플루오로페닐설포닐)모폴린(181)을 백색 고체로 제공하였다(1.18 g, 수율: 100%). LCMS: m/z 324 [M+H]+; t R = 1.63분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4-플루오로-3- ( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(182)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(182)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율(77%). LCMS: m/z 547.1 [M+Na]+; t R = 1.78분.
(7-클로로-5-(4-플루오로-3- ( 모폴리노설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(1 83)의 합성: (7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(183): 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 426.0 [M+H]+ ; t R = 1.72분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4- 플루오로 -3-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(636)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-플루오로-3-(모폴리노설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(636): 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율(31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97-7.81 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48-.30 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 4H). LCMS: m/z 571.1 [M+H]+, t R = 1.40분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(637)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00161
메틸 4-(2-(( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )-7- 메톡시벤조퓨란 -5-일) 벤조에이트(184)의 합성. 40 mL의 디옥산 및 4 mL의 H2O 중 tert-부틸(5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-2-일) 메틸카바메이트(172)(2.0 g, 5.6 mmol), 4-(메톡시카보닐) 페닐보론산(1.2 g, 6.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.37 g, 0.84 mmol) 및 K2CO3(1.56 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.3 g의 메틸 4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조에이트(184)를 황색 고체로 제공하였다(수율: 97%). LCMS: m/z 434.1 [M+Na]+, t R = 1.79분.
메틸 4- (2-(아미노메틸)-7-메톡시벤조퓨란 -5-일) 벤조에이트(185)의 합성. 메틸 4-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조에이트(184);(2.3 g, 5.6 mmol)를 CH2Cl2(50 mL)에 용해하였다. TFA(10 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 메틸 4-(2-(아미노메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조에이트(185)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 334.0 [M+Na]+; t R = 1.23분.
( E )- 메틸 4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 메톡시벤 조퓨란-5-일) 벤조에이트(186)의 합성: 미정제 메틸 메틸 4-(2-(아미노메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조에이트(185); 이전 단계로부터의 미정제 혼합물, 5.6 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(1.1 g, 6.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(2.5 g, 6.6 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(1.4 g, 11.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.64 g 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(64%). LCMS: t R = 1.30분.
( E )-4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 메톡시벤조퓨란 -5-일) 벤조산(187)의 합성: (E)-메틸 4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조에이트(186);(200 mg, 0.44 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하였다. LiOH(30 mg, 1.3 mmol) 및 물(2.5 mL)을 이러한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였고, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH = 6으로 조정하였다. 180 mg의 (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조산(187)을 여과하여 수집하였다. 수율(90%). LCMS: m/z 444.3 [M+H]+, t R = 1.17분.
( E )- tert -부틸 4-(4-(2-((3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아크릴아미도 ) 메틸 )-7- 메 톡시벤조퓨란-5-일)벤조일)피페라진-1-카복실레이트(188)의 합성: (E)-4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조산(187);(180 mg, 0.4 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해하였고 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(89 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. HATU(180 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(31 mg, 0.22 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 200 mg 미정제 생성물을 제공하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(81%). LCMS: m/z 612.3 [M+H]+, t R = 1.33분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(4-(피페라진-1- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(637)의 합성: (E)-tert-부틸 4-(4-(2-((3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)-7-메톡시벤조퓨란-5-일)벤조일)피페라진-1-카복실레이트(188);(0.2 g, 0.33 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 16 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(4-(피페라진-1-카보닐) 페닐) 벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(637)를 제공하였다. 수율(10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07-8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.67 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 4H). LCMS: m/z 512.3 [M+H]+, t R = 1.06분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(638)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00162
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(638)를 지시된 시약을 사용하여 실시예 637과 유사한 방식으로 합성하였다. 수율(10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.44 (m, 8H). LCMS: m/z 515.2 [M+H]+, t R = 1.14분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(5-(피페라진-1- 카보닐 )피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(639)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00163
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(639)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2 및 3에 따라 합성하였다. 수율(31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.76 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H). LCMS: m/z 514.2 [M+H]+, t R = 1.04분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(640)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00164
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(640)를 지시된 시약을 사용하여 실시예 565와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율(50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.10-7.87 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.39 (m, 8H). LCMS: m/z 514.1 [M+H]+, t R = 1.15분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 메톡시 -5-(5-(피페라진-1- 카보닐 ) 피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(641)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00165
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-메톡시-5-(5-(피페라진-1-카보닐) 피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(641)를 일반적 절차 2 및 3에 따라 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 수율(50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H). LCMS: m/z 513.2 [M+H]+, t R = 1.05분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(642)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00166
1-(4- 브로모 - 페닐설포닐 )-3,3- 디플루오로아제티딘(198)의 합성: 1-(4-브로모-페닐설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘(198)을 중간체(199)와 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. 수율(92%). LCMS: m/z 311.9 [M+H]+, t R = 1.85분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4- (3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 일설포닐 )페닐) 벤조퓨 란-2-일)메틸카바메이트(199)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(199)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율(53%). LCMS: m/z 513.0 [M+H]+, t R = 1.98분.
(7-클로로-5-(4- (3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 일설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(200)의 합성: (7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(200)을 일반적 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 413.7 [M+H]+, t R = 1.29분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 일설포닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(642)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(642)를 일반적 절차 4를 사용하여 합성하였다. 수율(25%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.13 (t, J = 12 Hz, 4H). LCMS: m/z 559.1 [M+H]+, t R = 1.85분.
( S , E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(643)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00167
(S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(643)를 지시된 시약을 사용하여 실시예 642와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율(12%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 5H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.65-3.43 (m, 4H), 2.19-1.90 (m, 2H). LCMS: m/z 555.2 [M+H]+, tR = 1.81분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 일설포 닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(644)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00168
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(644)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(643)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율(27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 4H). LCMS: m/z 593.2 [M+H]+; t R = 1.89분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(645)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00169
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(645)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(43%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.61 (s, 4H). LCMS: m/z 558.2 [M+H]+; t R = 1.78분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(646)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00170
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(646)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(646)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(644)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.51-6.36 (m, 4H), 4.58 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H). LCMS: m/z 448.2 [M+H]+, t R = 1.70분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸이속사졸 -4-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(648)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00171
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(648)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 1에 따라 합성하였다. 수율: 41%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.41-6.29 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.11 (s, 3H). LCMS: m/z 537.2 [M+H]+, t R = 1.83분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(피페라진-1- 카보닐 )피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(649)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00172
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(피페라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(649)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4 및 3에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04-8.96 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.05-3.87 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 4H). LCMS: m/z 518.2 [M+H]+, t R = 1.14분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(650)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00173
1- (5-(2-(아미노메틸) -7- 클로로벤조퓨란 -5-일)티오펜-2-일) 에타논(214)의 합성: tert-부틸(5-(5-아세틸티오펜-2-일)-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(213; 200 mg, 0.49 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였고 TFA(1 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취-TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 120 mg의 1-(5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)에타논(214)(80% 수율)을 제공하였다.LCMS: m/z 306.0 [M+H]+; t R = 0.97분.
2-(5-(2-( 아미노메틸 )-7- 클로로벤조퓨란 -5-일)티오펜-2-일)프로판-2-올(215)의 합성: 1-(5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)에타논(214);(200 mg, 0.65 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하고 CH3MgBr(1.8 mL, 5.2 mmol, THF 중 3M)을 0℃(얼음조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였고, 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 디클로로메탄(15 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 100 mg의 2-(5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)프로판-2-올(215)(48% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 344.9 [M+Na]+; t R = 1.34분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(650)의 합성. 2-(5-(2-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)프로판-2-올(215);(100 mg, 0.3 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(49 mg, 0.3 mmol), HATU(136 mg, 0.36 mmol), DIPEA(77 mg, 0.6 mmol))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 9 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(650)를 제공하였다. 수율 6%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.65 (s, 6H). LCMS: m/z 468.0 [M+H]+, t R = 1.74분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(651)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00174
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리듀테로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(651)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(640)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77-8.71 (m, 1H), 8.64-8.54 (m, 1H), 8.15-7.92 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49-6.40 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83-3.43 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 548.0 [M+H]+, t R = 1.37분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(652)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00175
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(652)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율 83%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91-8.82 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90-3.50 (m, 4H), 2.11-1.94 (m, 4H). LCMS: m/z 587.1 [M+H]+, t R = 1.30분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 )피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(653)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00176
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)피리미딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(652)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율 50%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 3H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.75-3.46 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LCMS: m/z 566.2 [M+H]+, t R = 1.55분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(617)의 키랄 분리.
120 mg의 화합물 617를 아래의 키랄 HPLC 조건 하에 분리하여 시스 트랜스 이성체 654 및 656의 미정제 혼합물 및 시스 트랜스 이성체 655 및 657의 미정제 혼합물을 제공하였다:
컬럼: AD-H(250*4.6 mm x 5 μm)
이동상: n-헥산(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA) = 10:90
흐름: 1.0 mL/분
온도: 40℃
파장: 214 nm 및 254 nm
기기: SHIMADZU.
시스, 단일 거울상이성체 656를 트랜스 단일 거울상이성체 654의 농축 중에 형성하였고, 시스, 단일 거울상이성체 657을 트랜스 단일 거울상이성체 655의 농축 중 형성하였다. 이어서, 654 및 656를 분취 TLC(6% MeOH/CH2Cl2)를 통하여 서로 분리하여 트랜스(또는 E), 단일 거울상이성체 654 및 시스(또는 Z), 단일 거울상이성체 656을 제공하였다. 10 mg의 654 및 10 mg의 656을 수득하였다. 655 및 657도, 또한, 분취 TLC(6% MeOH/CH2Cl2)를 통하여 서로 분리하여 트랜스 단일 거울상이성체655 및 시스, 단일 거울상이성체 657을 제공하였다. 7 mg의 655 및 11 mg의 657을 수득하였다.
화합물 654, 655, 656 및 657의 절대 배열은 결정되지 않았다. 따라서, 본원에서 사용된 각각의 654, 655, 656 및 657은, 특정 화합물에 대한 인용에서, 화합물 617의 키랄 분리를 위한 전술된 키랄 분취 HPLC 방법에 지시된 분석 데이터 및 지시된 체류 시간을 가지는 화합물을 지칭한다. 각각의 화합물 654, 655, 656 및 657에 대한 분석 데이터 및 체류 시간이 아래에 나타나 있다.
(654)( t R = 19.46분(키랄 분취 HPLC에 의함)). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.69 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.85-3.49 (m, 4H), 2.23-1.92 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 3H). LCMS: m/z 568.2 [M+H]+, t R = 1.27분.
(655)(t R = 30.74분(키랄 분취 HPLC에 의함)). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94-8.78 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.79-7.69 (m, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98-3.60 (m, 4H), 2.31-2.06 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 3H). LCMS: m/z 568.2 [M+H]+, t R = 1.31분.
(657)(t R = 7.51분(키랄 분취 HPLC에 의함)). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.70 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.87-7.79 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.86-3.48 (m, 4H), 2.23-1.89 (m, 2H), 1.55- 1.35 (m, 3H). LCMS: m/z 568.2 [M+H]+, tR = 1.26분.
(656)(t R = 8.16분(키랄 분취 HPLC에 의함)). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78-8.67 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.86-7.79 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.84-3.49 (m, 4H), 2.21-1.91 (m, 2H), 1.55- 1.36 (m, 3H). LCMS: m/z 568.2 [M+H]+, t R = 1.30분.
(R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드, (R,Z)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드, (S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드 및 (S,Z)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드는 다음과 같이, 각각, 도시될 수 있다:
Figure 112016008630187-pct00177
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5- (5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐) 피리딘-2-일)퓨로[2,3- b ]피리딘-2-일)메틸)아크릴아미드(658)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00178
5- 브로모 -3- 아이오도피리딘 -2-올(218)의 합성: 5-브로모피리딘-2-올(1.74 g, 10 mmol)을 DMF(40 mL)에 용해하였고 NIS(2.7 g, 12 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 500C에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 50 mL의 물에 넣고, EtOAc(60 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-올(218)을 황색 고체로 제공하였다(1.0 g, 33% 수율). LCMS: m/z 301.9 [M+H]+; t R = 1.34분.
tert -부틸(5- 브로모퓨로[2,3- b ]피리딘 -2-일) 메틸카바메이트(219)의 합성: 5-브로모-3-아이오도피리딘-2-올(218);(200 mg, 0.67 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(104 mg, 0.67 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0.07 mmol), CuI(13 mg, 0.07 mmol), 및 트리에틸아민(135 mg, 1.34 mmol)을 10 mL의 DMF에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 900C에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 수율 150 mg의 tert-부틸(5-브로모퓨로[2,3-b]피리딘-2-일) 메틸카바메이트(219)를 황색 고체로 제공하였다(69% 수율). LCMS: m/z 329.0 [M+H]+; t R = 1.76분.
tert -부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퓨로[2,3- b ]피리딘-2-일)메틸카바메이트(220)의 합성: tert-부틸(5-브로모퓨로[2,3-b]피리딘-2-일) 메틸카바메이트(219);(600 mg, 1.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(460 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(147 mg, 0.18 mmol), 및 아세트산 칼륨(353 mg, 3.6 mmol)을 10 mL의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 300 mg의 tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸카바메이트(220)를 황색 고체로 제공하였다(45% 수율). LCMS: m/z 375.2 [M+H]+, t R = 1.36분.
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸카바메이트(221)의 합성: (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(83 mg, 0.27 mmol), tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸카바메이트(220);(100 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol), 및 K2CO3(75 mg, 0.54 mmol)를 (10:1) 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 여과하였다. 수집된 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고 폐기하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 100 mg의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸카바메이트(221)를 황백색 고체로 제공하였다(수율 39%). LCMS: m/z 473.2 [M+H]+, t R = 1.65분.
(6-(2-(아미노메틸)퓨로[2,3- b ] 피리딘-5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피 페리딘-1-일)메타논(222)의 합성. tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸카바메이트(221);(47.2 mg, 0.1 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (6-(2-(아미노메틸)퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(222)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(35 mg, 수율 85%). LCMS: m/z 373.2 [M+H]+; t R = 1.21분
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아크릴아미드(658)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(222);(37.2 mg, 0.1 mmol), (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(16.4 mg, 0.1 mmol), HATU(38 mg, 0.1 mmol), 및 트리에틸아민(21 mg, 0.2 mmol)을 상온에서 DMF(5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아크릴아미드(658)(30 mg, 수율 57%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.83-7.98 (m, 6H), 7.67-7.31 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58-5.77 (m, 5H), 4.65-4.52 (m, 2H), 3.83-3.48 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 519.2 [M+H]+, t R = 1.50분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 사이클로프로필 -5-(5-(4,4- 디플루오로피 페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(659)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00179
tert - 부틸(7-사이클로프로필-5-(5- (4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(224)의 합성. tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(223);(300 mg, 0.6 mmol), 사이클로프로필보론산(155 mg, 1.8 mmol), Pd(PPh3)4(70 mg, 0.06 mmol), PCy3(40 mg, 0.12 mmol), 및 인산화칼륨(407 mg, 1.8 mmol)을 디옥산(5 mL)과 H2O(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건 하에 1시간 동안 140oC에서 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 150 mg의 tert-부틸(7-사이클로프로필-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(224)를 백색 고체로 산출하였다(50% 수율). LCMS: m/z 512.3 [M+H]+, t R = 1.84분.
(6-(2-(아미노메틸) -7- 사이클로프로필벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플 루오로피페리딘-1-일)메타논(225)의 합성: tert-부틸(7-사이클로프로필-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(224);(100 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2(12 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (6-(2-(아미노메틸)-7-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(225)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(80 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 412.2 [M+H]+; t R = 1.35분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 사이클로프로필 -5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(659)의 합성. (6-(2-(아미노메틸)-7-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(225);(80 mg, 0.19 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(34 mg, 0.21 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(87 mg, 0.23 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(74 mg, 0.57 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 40 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-사이클로프로필-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(659)(38% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.33-8.05 (m, 6H), 7.95 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.83-3.42 (m, 4H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.12-0.96 (m, 4H). LCMS: m/z 558.2 [M+H]+, t R = 1.32분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(메톡시- d3 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(660)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00180
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-하이드록시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(227)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(226);(1 g, 2 mmol)를 15 mL의 DMF에 용해하였다. 데칸티올(521 mg, 3 mmol) 및 t-BuOK(336 mg, 3 mmol)를 이러한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110oC까지 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 20 mL의 H2O에 넣고, 에틸 아세테이트(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 300 mg의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-하이드록시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(227)(31% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 488.1 [M+H]+; t R = 1.58분.
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리듀테로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(228)의 합성. tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-하이드록시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(5; 20 mg, 0.05 mmol)를 5 mL의 CH3CN에 용해하였다. K2CO3(14 mg, 0.1 mmol) 및 CD3I(15 mg, 0.1 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 3 mL의 H2O를 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 10 mg의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리듀테로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(228)(50% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 505.1 [M+H]+; t R = 1.68분.
(6-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리듀테로메톡시 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4- 디플루오로피페리딘-1-일)메타논(229)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리듀테로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(228);(100 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하고 TFA(1 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 was 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(60 mg, 75% 수율). LCMS: m/z 405.2 [M+H]+; t R = 1.28분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(메톡시- d3 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(660)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리듀테로메톡시)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(229);(60 mg, 0.15 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(25 mg, 0.15 mmol), HATU(113 mg, 0.3 mmol), DIPEA(39 mg, 0.3 mmol))를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 30 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(메톡시-d3)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(660)를 제공하였다. 수율(37%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49-8.07 (m, 5H), 8.03-7.93 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.82-3.43 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 551.2 [M+H]+, t R = 1.82분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(6,6- 디플루오로 -2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(661)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00181
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(661)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 4H). LCMS: m/z 598.2 [M+H]+; t R = 1.25분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(662)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00182
메틸 5- 브로모 -2- 하이드록시 -3- 아이오도벤조에이트(230)의 합성: 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(10 g, 43.3 mmol) 및 NaI(7.8 g, 52 mmol)를 200 mL의 DMF에 첨가하였다. 혼합물을 0oC까지 냉각하고 클로로아민-T 수화물(14.7 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 5시간 동안 교반하고, 200 mL의 H2O로 ??칭하고, EtOAc(500 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 황산수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 8.6 g의 메틸 5-브로모-2-하이드록시-3-아이오도벤조에이트(230)(55% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 356.2 [M-55]+; t R = 1.95분.
메틸 5- 브로모 -2-(( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 ) 벤조퓨란 -7- 카복실레이트(231)의 합성: 80 mL의 Et3N 중 메틸 5-브로모-2-하이드록시-3-아이오도벤조에이트(230)(7.5 g, 21 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(3.6 g, 23 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.5 g, 2.1 mmol), CuI(800 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(33%-59% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 6.1 g의 메틸 5-브로모-2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)벤조퓨란-7-카복실레이트(231)를 황색을 띈 고체로서 제공하였다(76% 수율). LCMS: m/z 408.0 [M+Na]+; t R = 1.82분.
메틸 2-(( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조퓨란-7-카복실레이트(232)의 합성: 50 mL의 디옥산 중 메틸 5-브로모-2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)벤조퓨란-7-카복실레이트(231)(5 g, 13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(4.6 g, 18 mmol), Pd(dppf)Cl2(913 mg, 1.3 mmol) 및 AcOK(2.6 g, 26 mmol)의 혼합물을 탈기하고 100oC에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 4.65 g의 메틸 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-7-카복실레이트(232)를 황색 고체로 제공하였다(83% 수율). LCMS: m/z 453.9 [M+Na]+, t R = 2.12분.
메틸 2-(( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )-5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-7-카복실레이트(233)의 합성: 50 mL의 디옥산 및 5 mL의 H2O 중 (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(3.1 g, 10 mmol), 메틸 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-7-카복실레이트(232)(4.3 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2(702 mg, 1 mmol) 및 K2CO3(2.8 g, 20 mmol)의 혼합물을 탈기하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열하고, 상온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 용매의 대부분을 제거하고 및 50 mL 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50%-70% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 3.2 g의 메틸 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-7-카복실레이트(233)를 황색 고체로서 제공하였다. (60% 수율). LCMS: m/z 530.2 [M+H]+, t R = 1.92분.
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(하이드라진카보닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(234)의 합성: 메틸 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-7-카복실레이트(233);(1 g, 1.9 mmol)를 9 mL의 EtOH에 용해하였다. 하이드라진 수화물(3 mL)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 침전물을 여과하여 수집하고 감압 하에 건조하여 0.81 g의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(하이드라진카보닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(234)를 제공하였다. (68% 수율). LCMS: m/z 530.2 [M+H]+, t R = 1.71분
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(235)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(하이드라진카보닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(234);(423 mg, 0.8 mmol)를 26 mL의 트리에틸 오르토포르메이트에 첨가하였다. 4-메틸벤젠설폰산(7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125oC에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 215 mg의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(235)(50% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 540.3 [M+H]+, t R = 1.83분.
(6-(2-(아미노메틸)-7- (1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(236)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(235);(162 mg, 0.3 mmol)를 CH2Cl2(4 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 167 mg의 미정제 (6-(2-(아미노메틸)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(236)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (100% 수율). LCMS: m/z 440.2 [M+H]+; t R = 1.54분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(662)의 합성.
(6-(2-(아미노메틸)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(236)(167 mg, 0.3 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(59 mg, 0.36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(148 mg, 0.39 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(77 mg, 0.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 20 mL의 EtOAc 및 10 mL의 물을 이러한 혼합물에 첨가하였다. 수상을 분리하고 EtOAc(15 mL X 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르 대 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 40 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(662)를 황색 고체로 제공하였다(23% 수율). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.99-3.63 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 4H). LCMS: m/z 586.2 [M+H]+, t R = 1.23분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(663)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00183
4- 브로모 -2- 아이오도 -6-( 트리플루오로메톡시 )페놀(237)의 합성: 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페놀(3.2 g, 12 mmol)을 100 mL의 NH4OH에 용해하였다. 50 mL의 H2O 중 I2(3.3 g, 13 mmol) 및 KI(6.2 g, 37 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 상온에서 5시간까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하고, pH 약 6 내지 7까지 HCl(농축)로 중화하고; EtOAc(150 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 황산수소 나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4 g의 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메톡시)페놀(237)을 황색 고체로 제공하였다(85% 수율). LCMS: t R = 1.79분.
tert - 부틸(5-브로모-7- ( 트리플루오로메톡시 ) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(238)의 합성: 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메톡시)페놀(237)(4 g, 15.7 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(2.9 g, 18.8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.73 g, 1.6 mmol), CuI(0.6 g, 3.1 mmol)를 50 mL의 트리에틸아민에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 850C에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 3.6 g의 tert-부틸(5-브로모-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(238)를 엷은 황색 고체로서 산출하였다(82% 수율). LCMS: m/z 354.0 [M-55]+, t R = 1.88분.
tert -부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(239)의 합성: tert-부틸(5-브로모-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(238)(4.7 g, 11 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(5.8 g, 22 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.9 g, 1.2 mmol), 및 아세트산 칼륨(2.3 g, 22 mmol)을 50 mL의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 5.1 g의 tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(239)를 백색 고체로서 산출하였다(96% 수율). LCMS: m/z 480.2 [M+Na]+, t R = 1.93분.
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(240)의 합성: tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(239)(5 g, 11 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(3.7 g, 12 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.8 g, 1.1 mmol), 및 K2CO3(3 g, 22 mmol)를 디옥산(50 mL)과 물(5 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 미정제 생성물을 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 4.7 g의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(240)를 백색 고체로서 제공하였다(수율 78%). LCMS: m/z 556.2 [M+H]+, t R = 2.06분.
(6-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리플루오로메톡시 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(241)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(240)(3.7 g, 6.7 mmol)를 CH2Cl2(30 mL)에 용해하였다. TFA(3 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(241)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(3 g, 100% 수율). LCMS: m/z 456.1 [M+H]+, t R = 1.83분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(663)의 합성. (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(241)(2.2 g, 4.8 mmol)을 DMF(40 mL)에 용해하고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(0.9 g, 5.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(3.7 g, 9.7 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(12 g, 96 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 넣고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 1 g의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(663)(34% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.52-6.38 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.83-3.43 (m, 4H), 2.17-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 602.4 [M+H]+; t R = 1.80분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(664)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00184
4- 브로모 -2- 아이오도 -5-( 트리플루오로메틸 )페놀(242)의 합성: 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페놀(2 g, 8.3 mmol)을 100 mL의 NH4OH에 용해하였다. 50 mL의 H2O 중 I2(2.1 g, 8.3 mmol) 및 KI(4.1 g, 25 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 상온에서 2시간까지 교반하였다. 반응 혼합물을 00C(얼음조)까지 냉각하고, pH 약 6 내지 7까지 HCl(농축)으로 중화하고; EtOAc(150 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 황산수소 나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2.1 g의 4-브로모-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)페놀(242)을 황색 고체로 제공하였다(70% 수율). LCMS: t R = 1.22분.
tert - 부틸(5-브로모-6- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(243)의 합성: 4-브로모-2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)페놀(242)(2.1 g, 5.7 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(0.93 g, 6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.42 g, 0.6 mmol), CuI(0.1 g, 0.05 mmol)를 50 mL의 트리에틸아민에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 850C에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.2 g의 tert-부틸(5-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(243)를 엷은 황색 고체로서 산출하였다(95% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 339.9 [M-55]+; t R = 1.95분.
tert -부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(244)의 합성: tert-부틸(5-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(243)(1 g, 2.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.8 g, 11 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.3 g, 0.42 mmol), 및 아세트산 칼륨(1.1 g, 11 mmol)을 50 mL의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 240 mg의 tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(244)를 백색 고체로서 산출하였다(22% 수율). LCMS: t R = 2.02분.
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(245)의 합성: tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(244)(200 mg, 0.45 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(130 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(48 mg, 0.05 mmol), 및 K2CO3(124 mg, 0.9 mmol)를 디옥산(10 mL)과 물(1 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 135 mg의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(245)를 백색 고체로서 산출하였다(수율 56%). LCMS: m/z 540.2 [M+H]+, t R = 1.33분.
(6-(2-(아미노메틸)-6- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4- 디플루오로피페리딘-1-일)메타논(246)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(245)(135 mg, 0.25 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(1.5 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (6-(2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(246)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(110 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 440.1 [M+H]+, t R = 1.36분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(664)의 합성. (6-(2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(246)(50 mg, 0.10 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(18 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(46 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(65 mg, 0.50 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 15 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(664)(26% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75-8.71 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.49-6.39 (m, 4H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 586.2 [M+H]+, t R = 1.63분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(665)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00185
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(665)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(659)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86-8.79 (m, 1H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.28-8.16 (m, 3H), 8.08-7.97 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.30-6.89 (m, 4H), 6.64-6.54 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.68 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 612.2 [M+H]+; t R = 1.44분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(666)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00186
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(666)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(659)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91-8.83 (m, 3H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35-8.18 (m, 6H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.84-3.43 (m, 4H), 2.17-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 595.2 [M+H]+, tR = 1.65분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보노티오일 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(667)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00187
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(252)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(251)(200 mg, 0.37 mmol) 및 로손 시약(Lawesson's reagent)(105 mg, 0.26 mmol)을 10 mL의 피리딘에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 55 mg의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(252)를 엷은 황색 고체로서 제공하였다(27% 수율). ). LCMS: m/z 556.2 [M+H]+; t R = 1.82분.
(6-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄티온 (253)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(252)(55 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(1.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄티온(253)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(45 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 456.1 [M+H]+; t R = 1.37분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보노티오일 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(667)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄티온(253);(45 mg, 0.10 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (Z)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(16 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(46 mg, 0.15 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 DIPEA(39 mg, 0.30 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 25 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(667)(수율: 42%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90-8.84 (m, 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.48-4.41 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.32-2.11 (m, 4H). LCMS: m/z 602.2 [M+H]+; t R = 1.46분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5'-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-2,7'-비벤조퓨란-2'-일)메틸)아크릴아미드(668)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00188
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5'-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-2,7'-비벤조퓨란-2'-일)메틸)아크릴아미드(668)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(659)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.64 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.51-6.41 (m, 4H), 4.71 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.86-3.44 (m, 4H), 2.17-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 634.5 [M+H]+; t R = 1.86분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(669)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00189
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(669)를 지시 시약을 사용하여 실시예(659)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24-9.14 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69-8.63 (m, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.43-7.95 (m, 6H), 7.66-7.53 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.56-6.36 (m, 3H), 6.36-6.26 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 595.6 [M+H]+; t R = 1.66분
( E )-3-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(670)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00190
( E )-에틸 3- (3-아미노이소퀴놀린-7-일)아크릴레이트 ( 259)의 합성: 7-브로모이소퀴놀린-3-아민(258)(450 mg, 2.0 mmol), 에틸 아크릴레이트(300 mg, 3.0 mmol), Pd(OAc)2(45 mg, 0.2 mmol), 트리오-톨릴포스핀(122 mg. 0.4 mmol), 및 DIPEA(516 mg, 4.0 mmol)를 DMF(4 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 3시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 넣고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 (E)-에틸 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)아크릴레이트(259)를 백색 고체로서 제공하였다(400 mg, 83% 수율 ). LCMS: m/z 243.2 [M+H]+; t R = 1.34분.
( E )-3-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)아크릴산(260)의 합성: (E)-에틸 3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)아크릴레이트(259);(400 mg, 1.7 mmol) 및 LiOH(200 mg, 8.3 mmol)를 상온에서 THF(10 mL)와 H2O(1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 THF를 제거하고, 물(10 mL)로 희석하고, pH = 3이 될 때까지 2N HCl로 중화하고, CH2Cl2(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 200 mg의 (E)-3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)아크릴산(260)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(57% 수율). LCMS: m/z 215.1 [M+H]+; t R = 1.09분.
( E )-3-(3- 아미노이소퀴놀린 -7-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(670)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(211)(75 mg, 0.17 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)아크릴산(260)(35 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(122 mg, 0.32 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후DIPEA(62 mg, 0.48 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 53 mg의 (E)-3-(3-아미노이소퀴놀린-7-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(670)(52% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.81-8.69 (m, 4H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 636.2 [M+H]+; t R = 1.46분.
( E )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루 오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(671)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00191
(E)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(671)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 75%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87-3.49 (m, 4H), 2.11-1.91 (m, 4H). LCMS: m/z 571.2 [M+H]+, t R = 1.50분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(이소퀴놀린-6-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(672)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00192
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(이소퀴놀린-6-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(672)를 실시예(658)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67-9.59 (m, 1H), 8.89-8.73 (m, 3H), 8.68-8.61 (m, 1H), 8.54-8.42 (m, 5H), 8.30-8.00 (m, 6H), 7.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.82-3.46 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 645.3 [M+H]+; t R = 1.70분.
( E )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(673)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00193
(E)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(673)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 17%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.81-8.75 (m, 2H), 8.69-8.64 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.81-3.46 (m, 4H), 2.17-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 580.2 [M+H]+, t R = 1.71분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(674)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00194
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(674)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 10%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94-8.88 (m, 1H), 8.81-8.73 (m, 4H), 8.60-8.47 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08-7.96 (m, 4H), 7.56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.45 (m, 4H), 2.09 (s, 4H). LCMS: m/z 580.2 [M+H]+, t R = 1.70분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(675)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00195
2- 브로모 -5-( 클로로메틸 )피리딘 하이드로클로라이드(264)의 합성: (6-브로모피리딘-3-일)메탄올(1)(1.0 g, 5.3 mmol)을 CH2Cl2(15 mL)에 용해하고, SOCl2(3 mL, 42 mmol)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(263)를 백색 고체로서 제공하였다(1.3 g, 98% 수율). LCMS: m/z 205.1 [M+H]+; t R = 1.78분
2- 브로모 -5-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )피리딘(264)의 합성: 2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(263)(1.3 g, 5.2 mmol), 4,4-디플루오로 피페리딘(692 mg, 5.7 mmol), K2CO3(3.6 g, 26 mmol) 및 KI(86 mg, 0.52 mol)를 CH3CN(15 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(100 mL), 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메틸)피리딘(264)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(1.3 g, 85% 수율). LCMS: m/z 291.1 [M+H]+; t R = 1.77분.
tert -부틸(5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(265)의 합성: 2-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘(264) 190 mg, 0.65 mmol), tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(300 mg, 0.68 mmol), Pd(dppf)Cl2(48 mg, 0.065 mmol), 및 K2CO3(180 mg, 1.3 mmol)를 디옥산(15 mL)과 H2O(0.3 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 가열하였다. LC-MS 분석이 반응의 완료를 나타냈다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL X 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(265)를 백색 고체로서 제공하였다(40 mg, 24% 수율). LCMS: m/z 526.1 [M+H]+; t R = 1.48분.
(5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(266)의 합성: tert-부틸(5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(264)(40 mg, 0.076 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해하고 TFA(1 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(266)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(35 mg, 99% 수율). LCMS: m/z 426.2 [M+H]+; t R = 1.81분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(675)의 합성: (5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(266)(35 mg, 0.076 mmol), (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일) 아크릴산(16 mg, 0.1 mmol), HATU(0.11 mol), 및 DIPEA(59 mg, 0.46 mmol)를 DMF(2 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(675)를 백색 고체로서 제공하였다(10 mg, 23% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69-8.60 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51-6.40 (m, 4H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 4H). LCMS: m/z 572.5 [M+H]+; tR = 1.90분.
( E )-3-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(676)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00196
( E )-에틸 3- (4-아미노-3-플루오로페닐)아크릴레이트 ( 267)의 합성: (E)-에틸 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)아크릴레이트(267)를 중간체(259)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 95%. LCMS: m/z 210.2 [M+H]+; t R = 1.59분
( E )-3-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )아크릴산(268)의 합성: (E)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)아크릴산(268)을 중간체(260)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 87%. LCMS: m/z 182.1 [M+H]+; t R = 1.30분
( E )-3-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(676)의 합성: (E)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(676)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 6%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 4H). LCMS: m/z 603.3 [M+H]+; t R = 1.90분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(677)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00197
5- 브로모 -2- 하이드록시 -3- (트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(270)의 합성:4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀(20 g, 83 mmol)을 CF3CO2H(100 mL)에 용해하였고, 헥사메틸렌테트라민(23.2 g, 166 mmol)을 10분간 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 90oC에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각하였다. H2O(100 mL), 이어서 50% H2SO4(60 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. H2O(100 mL)를 첨가하였고, 얻어진 침전물을 여과하여 수집하여 미정제 5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(270)를 황색 고체(12.5 g, 56% 수율)로 제공하였고, 이를 직접 사용하였다. LCMS: m/z 271.1 [M+H]+; t R = 1.58분
4- 브로모 -2-(1-하이드록시에틸)-6-( 트리플루오로메틸 )페놀(271)의 합성: 5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(270)(12.5 g, 46 mmol)를 THF(100 mL)에 용해하였고, CH3MgBr(38.3 mL, 115 mmol, 디에틸 에테르 중 3M)를 0oC에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl 수용액(100 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(200 mL X 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(6% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 4-브로모-2-(1-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)페놀(271)을 황색 고체로 제공하였다(7.5 g, 57% 수율). LCMS: m/z 269.2 [M-OH]+; t R =1.70분.
1- (5-브로모-2-하이드록시-3- ( 트리플루오로메틸 )페닐) 에타논(272)의 합성: PDC(11.8 g, 315 mmol)를 CH2Cl2 (260 mL) 중 4-브로모-2-(1-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)페놀(271)(6.0 g, 21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(6% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1-(5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸) 페닐)에타논(272)을 백색 고체(300 mg, 6% 수율)로서 제공하였다. LCMS: m/z 285.0 [M+H]+; t R =1.70분.
2- (2-아세틸-4-브로모-6- ( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 아세토니트릴(273)의 합성: 1-(5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸) 페닐)에타논(271);(300 mg, 1.06 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하였다. K2CO3 (293 mg, 2.1 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(0.1 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 넣고, EtOAc(50 mL X 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(6% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2-(2-아세틸-4-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시) 아세토니트릴(268)을 백색 고체로서 제공하였다(150 mg, 수율 44%). LCMS: m/z 322.0 [M+H]+; t R =1.66분
5- 브로모 -3- 메틸 -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2- 카보니트릴(274)의 합성: 2-(2-아세틸-4-브로모-6-(트리플루오로메틸)페녹시)아세토니트릴(273);(150 mg, 0.46 mmol)을 CH3CN(4 mL)에 용해하였다. K2CO3 (254 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95oC에서 18시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(6% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 5-브로모-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-카보니트릴(274)을 백색 고체로서 제공하였다(60 mg, 43% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
3- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-7-( 트리플루오로 메틸) 벤조퓨란 -2- 카보니트릴(275)의 합성: 5-브로모-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-카보니트릴(274);(60 mg, 0.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(76 mg, 0.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol), 및 아세트산 칼륨(39 mg, 0.4 mmol)을 3 mL의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 60 mg의 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸) 벤조퓨란-2-카보니트릴(275)을 백색 고체로서 산출하였다(85% 수율). LCMS: m/z 352.1 [M+H]+; t R = 2.01분
5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-3- 메틸 -7- ( 트리플루오로메틸 )벤조퓨란-2-카보니트릴(276)의 합성: 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸) 벤조퓨란-2-카보니트릴(275)(60 mg, 0.17 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(61 mg, 0.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.02 mmol), 및 K2CO3(47 mg, 0.34 mmol)을 디옥산(3 mL)과 물(0.2 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 1000C에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 40 mg의 5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸) 벤조퓨란-2-카보니트릴(276)을 백색 고체로서 산출하였다(수율 53%). LCMS: m/z 450.1 [M+H]+; t R = 1.81분
(6-(2-(아미노메틸)-3-메틸-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일) 피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타돈(277)의 합성: C2H5OH(5 mL) 중 5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸) 벤조퓨란-2-카보니트릴(276)(40 mg, 0.09 mmol), 라니 Ni(5 mg)의 용액을 수소 분위기 하에 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하여 (6-(2-(아미노 메틸)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타돈 (277)을 백색 고체로서 제공하였다(20 mg, 수율 50%). LCMS: m/z 454.2 [M+H]+; t R =1.83분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐)피리딘-2-일)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(677)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4- 디플루오로피페리딘-1-일)메타돈(277)(20 mg, 0.04 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(8 mg, 0.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(23 mg, 0.06 mmol), 이어서 DIPEA(8 mg, 0.08 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 5 mg의 ((E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-3-메틸-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(677)을 제공하였다. 수율 : 21%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83-8.76 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 600.2 [M+H]+; tR = 1.43분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보노티오일 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)프로프-2-엔티오아미드(678)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00198
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(585)(293 mg, 0.5 mmol) 및 로손 시약(404 mg, 1 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 3 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)프로프-2-엔티오아미드(678)를 제공하였다. 수율: 1%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.67-7.34 (m, 8H), 7.01-5.97 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.55-4.87 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 2.34-2.01 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H). LCMS: m/z 618.2 [M+H]+, t R = 2.00분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 설포닐 )페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(679)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00199
1-(4- 브로모 - 페닐설포닐 )-4,4- 디플루오로피페리딘(278)의 합성: 4-브로모-벤젠-1-설포닐 클로라이드(2.5 g, 10 mmol)를 DCM(30 mL)에 용해하였고 트리에틸아민(3 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(1.8 g, 12 mmol)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2.9 g의 1-(4-브로모-페닐설포닐)-4,4-디플루오로피페리딘(278)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(87% 수율). LCMS: m/z 340.0 [M+H]+, t R = 1.73분.
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(279)의 합성: 1-(4-브로모-페닐설포닐)-4,4-디플루오로피페리딘(278)(1.5 g, 4.4 mmol), tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(2.1 g, 4.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.36 g, 0.44 mmol), 및 K2CO3(1.8 g, 13.2 mmol)를 디옥산(30 mL)과 물(6 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.5 g의 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(279)를 백색 고체로서 산출하였다(58% 수율). LCMS: m/z 575.1 [M+H]+, t R = 1.86분.
(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(280)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(279) 1 g, 3.1 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해하였다. TFA(5 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(280)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(580 mg, 70% 수율). LCMSm/z 475.1 [M+H]+, t R = 1.44분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 설포 닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(679)의 합성: (5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-이)메탄아민(280)(250 mg, 0.53 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(95 mg, 0.58 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(222 mg, 0.58 mmol)를 0℃에서 이러한 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(205 mg, 1.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 70 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(679)(21% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88-8.82 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-7.84 (m, 8H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 621.2 [M+H]+, t R = 1.91분.
( E )- N -((5-(4-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 설포닐 )페닐)-7-( 트리플루오로 메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(680)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00200
(E)-N-((5-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(680)를 실시예(677)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 24%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99-8.94 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 4H). LCMS: m/z 606.2 [M+H]+, t R = 1.96분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(681)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00201
4- 브로모 -2,3- 디플루오로 -6- 아이오도페놀(281)의 합성: 4-브로모-2,3-디플루오로페놀(2 g, 9.7 mmol)을 100 mL의 NH4OH에 용해하였다. 50 mL의 H2O 중 KI(4.8 g, 29 mmol) 및 I2(2.5 g, 9.7 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 상온에서 1시간까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하고, pH 약 6 내지 7까지 HCl(농축)으로 중화하고; EtOAc(200 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 황산수소 나트륨 용액, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2.8 g의 4-브로모-2,3-디플루오로-6-아이오도페놀(281)을 황색 고체로 제공하였다(85% 수율). LCMS: m/z t R = 1.31분.
tert -부틸(5-브로모-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(282)의 합성: 4-브로모-2,3-디플루오로-6-아이오도페놀(281)(2 g, 5.9 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(1.1 g, 7.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.6 g, 0.9 mmol), CuI(0.17 g, 0.9 mmol)를 30 mL의 트리에틸아민에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.7 g의 tert-부틸(5-브로모-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(282)를 엷은 황색 고체로서 산출하였다(80% 수율). LCMS: m/z 384.3 [M+Na]+, t R = 2.13분.
tert - 부틸(6,7-디플루오로-5- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(283)의 합성: tert-부틸(5-브로모-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(282)(500 mg, 1.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(534 mg, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(190 mg, 0.2 mmol), 및 아세트산 칼륨(280 mg, 2.8 mmol)을 10 mL의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 0.4 g의 tert-부틸(6,7-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(283)를 백색 고체로서 산출하였다(70% 수율). LCMS: m/z t R = 1.87분
tert -부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(284)의 합성: tert-부틸(6,7-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(283)(0.4 g, 0.96 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(0.29 g, 0.96 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.11 g, 0.14 mmol), 및 K2CO3(0.26 g, 1.92 mmol)를 디옥산(10 mL)과 물(1 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 0.38 g의 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(284)를 백색 고체로서 산출하였다(수율 80%). LCMS: m/z 508.1 [M+H]+, t R = 1.96분.
(6-(2-(아미노메틸) -6,7- 디플루오로벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루 오로피페리딘-1-일)메타논(285)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(284)(100 mg, 0.2 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 (6-(2-(아미노메틸)-6,7-디플루오로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(285)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(81 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 408.1 [M+H]+, t R = 1.22분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(681)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-6,7-디플루오로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(285)(81 mg, 0.2 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(33 mg, 0.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(152 mg, 0.4 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후DIPEA(52 mg, 0.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 23 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6,7-디플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(681)(20% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96-8.76 (m, 2H), 8.32-7.82 (m, 7H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 554.2 [M+H]+; t R = 1.71분
( E )- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메 틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(682)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00202
(E)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(682)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 31%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.62-8.53 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.78-3.43 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 4H). LCMS: m/z 569.9 [M+H]+, t R = 2.03분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2- 플루오로페닐 )-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(683)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00203
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(683)를 실시예(538)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63-8.55 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.73-3.57 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 603.2 [M+H]+, t R = 1.44분.
( E )- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2- 플루오로페닐 )-7-( 트리 플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(684)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00204
(E)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(684)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다]. 수율: 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02-8.84 (m, 2H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 588.2 [M+H]+, t R = 1.58분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(685)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00205
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)티오펜-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(685)를 실시예(521)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 4H). LCMS: m/z 591.2 [M+H]+, t R = 1.84분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(686)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00206
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(688)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(663)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.68-7.54 (m, 4H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.53-6.31 (m, 4H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.79-3.42 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 4H). LCMS: m/z 601.3 [M+H]+, t R = 1.84분.
( E )- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오로메톡 시)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(687)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00207
(E)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(687)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 27%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.79-3.41 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 586.2 [M+H]+, t R = 1.88분.
( E )- N -((5-(4-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루오 로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(688)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00208
(E)-N-((5-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(688)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(517)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03-8.85 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.75-4.63 (m, 6H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (s, 2H). LCMS: m/z 548.2 [M+H]+, t R = 1.39분.
( E )- N -((5-(5-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트 리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(689)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00209
(E)-N-((5-(5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(689)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율(22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98-8.88 (m, 2H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.75-4.62 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (s, 2H). LCMS: m/z 549.2 [M+H]+, t R = 1.61분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -(2-(5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸)아크릴아미드(690)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00210
2-(5- 브로모 -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)에탄올(297)의 합성: 4-브로모-2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)페놀(20 g, 55 mmol), 부트-3-이느-1-올(3.9 g, 55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(3.9 g, 5.5 mmol), CuI(1.1 g, 5.5 mmol)를 400 mL의 트리에틸아민에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 환류하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 13.5 g의 2-(5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에탄올(297)을 엷은 황색 고체로서 산출하였다(80% 수율). LCMS: t R = 1.94분.
2-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)에탄올(298)의 합성: 2-(5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에탄올(297)(10 g, 32.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(12.4 g, 48.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.4 g, 3.3 mmol), 및 아세트산 칼륨(6.4 g, 65 mmol)을 200 mL의 디옥산 에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 9 g의 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에탄올(298)을 백색 고체(80% 수율)로서 산출하였다. LCMS: m/z 357.1, t R = 1.86분.
(4,4-디플루오로피페리딘-1-일) (6-(2-(2-하이드록시에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)메타논(299)의 합성: 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에탄올(298)(8 g, 22.5 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(6.9 g, 22.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.6 g, 2.3 mmol), 및 K2CO3(3.5 g, 25 mmol)를 디옥산(150 mL)과 물(15 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 9 g의 (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(6-(2-(2-하이드록시에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)메타논(299)을 백색 고체로서 산출하였다(수율 90%). LCMS: m/z 455.1 [M+H]+, t R = 1.82분.
2-(5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)에틸 메탄설포네이트(300)의 합성: (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(6-(2-(2-하이드록시에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)메타논(299);(3 g, 6.6 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해하였고 트리에틸아민(1.3 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.75 g, 6.6 mmol)를 0℃(얼음조)에서 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3.3 g의 2-(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸 메탄설포네이트(300)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(95% 수율). LCMS: m/z 533.1 [M+H]+, t R = 1.67분.
(6- (2-(2- 아지도에틸 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(301)의 합성: 2-(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸 메탄설포네이트(300; 1 g, 1.9 mmol)를 20 mL의 DMF에 용해하였다. NaN3(0.4 g, 5.7 mmol) 및 K2CO3(0.5 g, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였고, 상온까지 냉각하였고, 얼음물(50 mL)에 넣고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.8 g의 (6-(2-(2-아지도에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(301)을 황색 고체로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(90% 수율). LCMS: m/z 480.1 [M+H]+; t R = 1.80분.
(6-(2-(2-아미노에틸)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(302)의 합성.: (6-(2-(2-아지도에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(301; 200 mg, 0.42 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해하였다. 10% 라니 Ni(50% wet)(0.3 g)를 첨가하였고 수소 기체를 상온에서 1시간 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 170 mg의 (6-(2-(2-아미노에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(302)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(90% 수율). LCMS: m/z 454.1 [M+H]+; t R = 1.33분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -(2-(5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸)아크릴아미드(690)의 합성. (6-(2-(2-아미노에틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(302; 50 mg, 0.11 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(18 mg, 0.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(84 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(28 mg, 0.22 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 38 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2-(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸)아크릴아미드(690)(58% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82-8.76 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.13-8.00 (m, 3H), 7.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.21-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 600.1 [M+H]+, t R = 1.40분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -(2-(5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸)아크릴아미드(691)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00211
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)에틸)아크릴아미드(691)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(690)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41-8.15 (m, 5H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.80-3.45 (m, 6H), 3.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.15-1.98 (m, 4H). LCMS: m/z 599.1 [M+H]+, t R = 1.47분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(692)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00212
tert - 부틸(7-클로로-5-(4-(트리플루오로메틸) 페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(308)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(308)를 일반적 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율: 91%. LCMS: m/z 448.1 [M+Na]+, t R = 1.95분.
tert - 부틸(7- (4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(309)의 합성: tert-부틸(7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(309)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다 수율: 61%. LCMS: m/z 508.1 [M+Na]+, t R = 1.99분.
(7- (4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(310)의 합성: (7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(310)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율: 98%. LCMS: m/z 369.0 [M-NH2]+, t R = 1.56분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메 틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(692)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(692)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 45%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.11-7.99 (m, 5H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.50-6.39 (m, 4H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H). LCMS: m/z 532.2 [M+H]+, t R = 2.05분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 메틸설포닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(693)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00213
tert - 부틸(7-클로로-5-(4-(메틸설포닐) 페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(312)의 합성: tert-부틸(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(19, 500 mg, 1.9 mmol), 4-(메틸설포닐)페닐보론산(311, 460 mg, 2.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(787 mg, 5.7 mmol)을 디옥산(30 mL)과 H2O(6 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하였고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(312)(450 mg, 54% 수율)를 황색을 띄는 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 458.0 [M+23]+, t R = 1.73분
tert - 부틸(7- (4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 메틸설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(313)의 합성: 디옥산(2 mL)과 H2O(0.2 mL)의 혼합물 중 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(312, 220 mg, 0.5 mmol), 4-플루오로페닐보론산(84 mg, 0.6 mmol), Pd(PhP3)4(58 mg, 0.05 mmol), PCy3(14 mg, 0.05mmol) 및 K3PO4(320 mg, 1.5 mmol). 혼합물을 1.5시간 동안 마이크로파로 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(313)(200 mg, 80% 수율)를 황백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 518.0 [M+23]+, t R = 1.79분.
(7- (4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 메틸설포닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(314)의 합성: tert-부틸(7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(313, 200 mg, 0.4 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해하였다. TFA(4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 (7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(314)(160 mg, 100% 수율)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 396.1 [M+H]+; t R = 1.33분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-( 메틸설포닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(693)의 합성: (7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(314, 80 mg, 0.20 mmol), (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(36 mg, 0.22 mmol) 및 HATU(84 mg, 0.22 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해하고 DIPEA(78 mg, 0.60 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(693)를 백색 고체로서 제공하였다(40 mg, 37% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11-7.96 (m, 10H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H). LCMS: m/z 542.2 [M+H]+, t R = 1.40분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-7-(4- 플루오 로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(694)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00214
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(694)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(693)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 8.01-7.84 (m, 4H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.20 (m, 5H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.53-6.37 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS: m/z 483.2 [M+H]+, t R = 1.84분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 ) 사 이클로프로필)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(695)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00215
( E )-에틸 3- (2-(( tert -부톡시카보닐아미노)메틸) -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)아크릴레이트(318)의 합성: 30 mL의 DMF 중 tert-부틸(5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(28; 2.0 g, 5.1 mmol), 에틸 아크릴레이트(1.02 g, 10.2 mmol), Pd(OAc)2 (228 mg, 1.02 mmol), 트리오-톨릴포스핀(620 mg, 2.04 mmol) 및 DIPEA(1.32 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 0.7 g의 (E)-에틸 3-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)아크릴레이트(318)를 황색 액체로서 제공하였다. 수율: 30%. LCMS: m/z 357.9 [M-55]+, t R = 2.29분.
에틸 2- (2-(( tert -부톡시카보닐아미노)메틸) -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5일)사이클로프로판카복실레이트(319)의 합성: 수산화나트륨(20 mg, 0.5 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 0℃에서 10 mL의 DMSO 중 트리메틸 설폭슘 아이오다이드(198 mg, 0.86 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 한 시간 교반하였다. 2 mL의 DMSO 및 2 mL의 THF 중 (E)-에틸 3-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)아크릴레이트(318; 206 mg, 0.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응의 완료 후, 1N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 50 mg의 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5일)사이클로프로판 카복실레이트(319)를 황색 액체로 제공하였다. 수율: 23%. LCMS: m/z 450.1 [M+Na]+, t R = 1.71분.
2- (2-(( tert -부톡시카보닐아미노)메틸) -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)사이클로프로판카복실산(320)의 합성: 에틸 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5일)사이클로프로판카복실레이트(319; 150 mg, 0.35 mmol)를 THF(5 mL)에 용해하였다. LiOH(30 mg, 0.7 mmol) 및 물(2 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였고, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 약 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 110 mg의 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노) 메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)사이클로프로판카복실산(320)을 황색을 띠는 고체로 제공하였다. 수율: 79%. LCMS: m/z 422.1 [M+Na]+, t R = 1.66분.
tert -부틸(5-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로프로필)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(321)의 합성: 2-(2-((tert-부톡시카보닐아미노) 메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)사이클로프로판카복실산(320; 40 mg, 0.1 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(16 mg, 0.1 mmol)를 0℃에서 DMF(5 mL)에 용해하였다. HATU(38 mg, 0.1 mmol), 이어서 DIPEA(26 mg, 0.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 30 mg의 tert-부틸(5-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로프로필)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(321)를 제공하였고, 이를 어떠한 정제도 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 60%. LCMS: m/z 503.1 [M+H]+, t R = 1.77분
(2-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일) 사이클로프로필 ) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(322)의 합성: tert-부틸(5-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로프로필)-7-(트리플루오로메틸)-벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(321; 50 mg, 0.1 mmol)를 CH2Cl2(6 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 40 mg의 (2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)사이클로프로필)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(322)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 99%. LCMS: m/z 403.1 [M+H]+; t R = 1.30분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )사이클로프로필)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(695)의 합성: (2-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)사이클로프로필)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(322; 40 mg, 0.1 mmol) 및 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(16.4 mg, 0.1 mmol)을 0℃에서 DMF(5 mL)에 용해하였다. HATU(38 mg, 0.1 mmol), 이어서 DIPEA(26 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 옮기고 에틸 아세테이트(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 분취-HPLC로 정제하여 30 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로프로필)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸) 아크릴아미드(695)를 제공하였다. 수율: 55%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.78-3.57 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H). LCMS: m/z 549.1 [M+H]+, t R = 1.38분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(696)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00216
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(324)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(323; 200 mg, 0.4 mmol), 3-플루오로피리딘-4-일보론산(85 mg, 0.6 mmol), 촉매(31 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4(2 mL, 1 mmol, 0.5 M)를 THF(4 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(324)(200 mg, 88% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 566.2 [M+H]+; t R = 1.97분.
(4-(2-(아미노메틸)-7- (3- 플루오로피리딘 -4-일) 벤조퓨란 -5-일)페닐) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(325)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(324; 200 mg, 0.35 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (4-(2-(아미노메틸)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(325)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(200 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 466.1 [M+H]+; t R = 1.74분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(696)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(325; 200 mg, 0.34 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(85 mg, 0.52 mmol), HATU(260 mg, 0.68 mmol), 및 DIPEA(220 mg, 1.7 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(696)(75 mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84-8.74 (m, 2H), 8.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.37-8.01 (m, 5H), 7.91-7.73 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.78-3.47 (m, 4H), 2.15-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 612.3 [M+H]+; t R = 1.38분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(2,4,6-트리플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(697)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00217
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(2,4,6-트리플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(697)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(696)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.53 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.43 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50-6.35 (m, 4H), 4.52 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77-3.45 (m, 4H), 2.15-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 647.3 [M+H]+; t R = 1.86분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(698)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00218
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(698)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(696)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.76 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50-6.36 (m, 4H), 4.54 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.75-3.46 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 663.2 [M+H]+; t R = 1.91분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5'-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)-2,7'-비벤조퓨란-2'-일)메틸)아크릴아미드(699)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00219
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5'-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-2,7'-비벤조퓨란-2'-일)메틸)아크릴아미드(699)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(696) 와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.56 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.96-3.64 (m, 4H), 2.21-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 633.3 [M+H]+; t R = 1.94분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오 로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(700)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00220
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(332)의 합성.: 50 mL의 디옥산 및 5 mL의 H2O 중 (4-브로모-페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(4.1 g, 14.6 mmol), tert-부틸(7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(193; 5 g, 12.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.91 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3(3.4 g, 24.8 mmol)의 혼합물 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 옮기고, 에틸 아세테이트(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.75 g의 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(332)(30% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 501.1 [M+H]+; t R = 1.72분.
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-하이드록시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(333)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-메톡시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(332; 1 g, 2 mmol)를 20 mL의 DMF 에 용해하였다. 데칸티올(521 mg, 3 mmol) 및 t-BuOK(336 mg, 3 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110℃까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 20 mL의 H2O에 넣고, 에틸 아세테이트(30 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 500 mg의 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-하이드록시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(333)(31% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 487.1 [M+H]+; t R = 1.63분.
2-(( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보 닐)페닐)벤조퓨란-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(334)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-하이드록시벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(333; 500 mg, 1.03 mmol)를 20 mL의 CH2Cl2에 용해하였다. Et3N(312 mg, 3.1 mmol) 및 Tf2O(348 mg, 1.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 20 mL의 H2O로 희석하고, CH2Cl2(20 mL X3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 210 mg의 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(334)를 산출하였다. 수율: 40%. LCMS: m/z 619.1 [M+H]+; tR = 1.80분.
tert - 부틸(7- (3,5- 디클로로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(335)의 합성: 2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(334; 40 mg, 0.07 mmol), 3,5-디클로로페닐보론산(37 mg, 0.19 mmol), Pd(PPh3)4(8 mg, 0.007 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(5 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4(28 mg, 0.13 mmol)를 디옥산(2 mL)과 물(0.2 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 5 mL의 물에 넣고, EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 분취-TLC(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(335)를 백색 고체로서 제공하였다(30 mg, 75% 수율). LCMS: m/z 615.1 [M+H]+; t R = 1.93분.
(4-(2-(아미노메틸)-7- (3,5- 디클로로페닐 ) 벤조퓨란 -5-일)페닐) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(336)의 합성: tert-부틸(7-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(335; 30 mg, 0.05 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (4-(2-(아미노메틸)-7-(3,5-디클로로페닐)벤조퓨란-5-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(336)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(25 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 515.0 [M+H]+; t R = 1.50분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3,5- 디클로로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(700)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-(3,5-디클로로페닐)벤조퓨란-5-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(336; 25 mg, 0.05 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(10 mg, 0.06 mmol), HATU(37 mg, 0.1 mmol), 및 DIPEA(13 mg, 0.1 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물 분취 HPLC 로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3,5-디클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(700)(3 mg, 10% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.94-7.83 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.99-3.60 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 661.0 [M+H]+; t R = 1.57분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-7-(4- 플루오로페닐 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(701)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00221
1- 브로모 -4-(4- 플루오로페녹시 )벤젠(338)의 합성: 4-(4-플루오로페녹시)아닐린(337; 200 mg, 1 mmol)을 10 mL의 AcOH에 용해하였고, 혼합물을 0oC까지 냉각하고 탈기하였다. NaNO2(76 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, CuBr(240 mg, 1.5 mmol) 및 HBr 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70oC에서 3시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 20 mL의 H2O로 희석하고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고(10 mL), Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)벤젠(338)을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 80%. LCMS: t R = 1.86분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4- (4- 플루오로페녹시 )페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(339)의 합성: 10 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 1-브로모-4-(4-플루오로페녹시)벤젠(338; 300 mg, 1.12 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(456 mg, 1.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3(309 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(40% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 400 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(339)를 백색 고체로 제공하였다. 수율(80%). LCMS: m/z 490.1 [M+Na]+, t R = 2.3분.
tert - 부틸(5- (4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-7-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(340)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(339; 150 mg, 0.32 mmol), 4-플루오로페닐보론산(90 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)4(70 mg, 0.06 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(27 mg, 0.1 mmol) 및 K3PO4(136 mg, 0.64 mmol)를 디옥산(5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하였고, 5 mL의 물에 넣고, EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(17-50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(340)를 백색 고체로서 제공하였다(130 mg, 80% 수율). LCMS: m/z 550.1 [M+H]+; t R = 1.99분.
(5- (4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-7-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(341)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(340; 100 mg, 0.19 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(341)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(80 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 411.0 [M-NH2]+; t R = 1.56분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-7-(4- 플루오로페닐 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(701)의 합성: (5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(341; 80 mg, 0.19 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(46 mg, 0.28 mmol), HATU(108 mg, 0.28 mmol), 및 DIPEA(49 mg, 3.8 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(701)(5 mg, 5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.80-7.62 (m, 5H), 7.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30-7.02 (m, 8H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H). LCMS: m/z 574.2 [M+H]+; t R = 2.18분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(702)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00222
2- 브로모 -6- 아이오도 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀(342)의 합성: 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페놀(3 g, 12.4 mmol)을 100 mL의 NH4OH에 용해하였다. 200 mL의 H2O 중 KI(6 g, 37.2 mmol) 및 I2(3.2 g, 12.4 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였고, HCl(농축)을 pH = 7까지 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL X 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층 포화 황산수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-브로모-6-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페놀(342)(4.5 g, 99% 수율)황색 고체로 제공하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: t R = 1.76분.
tert - 부틸(7-브로모-5- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(34 3)의 합성: 100 mL의 트리에틸아민 중 2-브로모-6-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페놀(342, 4.5 g, 12.3 mmol), tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트(2.1 g, 13.5 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(882 mg, 1.2 mmol), 및 CuI(228 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 70oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 0~15%)로 정제하여 tert-부틸(7-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(343)(1.7 g, 35% 수율)를 주황색 고체로 제공하였다. LCMS: m/z 340 [M-55]+; t R = 1.86분.
tert -부틸(7-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(344)의 합성: tert-부틸(7-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(343, 420 mg, 1.1 mmol), (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(420 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(82 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(455 mg, 3.3 mmol)를 디옥산(20 mL)과 H2O(4 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(344)(480 mg, 85% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 483.1 [M-55]+, t R = 1.81분.
(4-(2-(아미노메틸)-5- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -7-일)페닐) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(345)의 합성: (7-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(344, 95 mg, 0.18 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 미정제 (4-(2-(아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(345)(77 mg, 100% 수율)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 439.1 [M+H]+; t R = 1.41분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(702)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(345, 95 mg, 0.18 mmol), (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(33 mg, 0.2 mmol) 및 HATU(76 mg, 0.2 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해하였고 DIPEA(70 mg, 0.54 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(702)를 백색 고체로서 제공하였다(40 mg, 39% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88-8.79 (m, 1H), 8.22-7.96 (m, 7H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.89-3.38 (m, 4H), 2.20-1.92 (m, 4H). LCMS: m/z 584.8 [M+H]+, t R = 2.02분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 플루오로벤조일 )피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(703) 및 ( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4-플루오로페닐)-5-(5-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(704)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00223
(6-브로모피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(348)의 합성: 6-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(347; 2 g, 8.1 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하였다. (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(346; 4.5 mL, 9 mmol, THF 중 2 M)를 5분간 0℃(얼음조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하였고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.7 g의 (6-브로모피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(348)을 백색 고체로서 제공하였다(75% 수율). LCMS: m/z 280.1 [M+H]+; t R = 1.93분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(5- (4- 플루오로벤조일 )피리딘-2-일) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(349)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(1.8 g, 4.3 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(348; 1 g, 3.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.29 g, 0.4 mmol), 및 K2CO3(1 g, 7.2 mmol)를 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물(10:1)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.4 g의 tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(349)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(81% 수율). LCMS: m/z 481.1 [M+H]+; t R = 1.88분.
tert - 부틸(5- (5-(4- 플루오로벤조일 )피리딘-2-일)-7-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(350)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(349; 200 mg, 0.42 mmol), 4-플루오로페닐보론산(175 mg, 1.25 mmol), Pd(PPh3)4(50 mg, 0.04 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(35 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3(410 mg, 1.25 mmol)를 디옥산(5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 10 mL의 물에 넣고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(350)를 백색 고체로서 제공하였다(120 mg, 54% 수율). LCMS: m/z 541.2 [M+H]+; t R = 2.21분.
(6-(2-(아미노메틸)-7- (4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4-플루오로페닐)메타논(351)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(350; 120 mg, 0.22 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃(얼음조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(351)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(70 mg, 72% 수율). LCMS: m/z 441.2 [M+H]+; t R = 2.21분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 플루오로벤조일 )피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(703)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메타논(351; 70 mg, 0.18 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(30 mg, 0.18 mmol) 및 HATU(116 mg, 0.31 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(703)(60 mg, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.26-8.18 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 4H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 6.51-6.38 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H). LCMS: m/z 587.2 [M+H]+; t R = 1.97분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(5-((4- 플루오로페닐 )( 하이드록시 )메틸)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(704)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(703; 40 mg, 0.07 mmol)를 THF(5 mL) 및 MeOH(5 mL)에 용해하였다. 소디움 보로하이드라이드(5 mg, 0.14 mmol)를 상온에서 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-플루오로페닐)-5-(5-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(704)를 제공하였다. (5 mg, 12% 수율) 백색 고체임. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.12-7.99 (m, 4H), 7.96-7.85 (m, 4H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.16 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.62 (s, 2H). LCMS: m/z 589.0 [M+H]+; t R = 1.44분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보노티 오일)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(705)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00224
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(352)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(323; 250 mg, 0.5 mmol), 피리딘-4-일보론산(183 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4(57 mg, 0.05 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(42 mg, 0.15 mmol) 및 K3PO4(210 mg, 1 mmol)를 디옥산(3 mL)과 물(0.3 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 5 mL의 물에 넣고, EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(17-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(352)를 백색 고체로서 제공하였다(209 mg, 71% 수율). LCMS: m/z 548.3 [M+H]+; t R = 1.92분.
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(353)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(352; 209 mg, 0.38 mmol) 및 로손 시약(170 mg, 0.42 mmol)을 30 mL의 톨루엔에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10-25% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 145 mg의 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(353)를 황색 고체로서 제공하였다. 수율: 67%. LCMSm/z 564.3 [M+H]+; t R = 2.04분.
(4-(2-(아미노메틸)-7- (피리딘-4-일) 벤조퓨란 -5-일)페닐) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄티온 (354)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(353; 159 mg, 0.28 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (4-(2-(아미노메틸)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄티온(354)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(168 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 464.2 [M+H]+; t R = 1.82분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보노티오일 )페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(705)의 합성.
(4-(2-(아미노메틸)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메탄티온(354; 138 mg, 0.30 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(49 mg, 0.3 mmol), HATU(110 mg, 0.36 mmol), 및 DIPEA(192 mg, 1.49 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(705)(22 mg, 11% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.64 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.11-8.00 (m, 4H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.52-6.37 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 2.30-2.06 (m, 4H). LCMS: m/z 610.2 [M+H]+; t R = 1.81분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루 오로피페리딘-1-카보노티오일)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(706)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00225
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(706)를 실시예(705)와 유사한 방식으로 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.55-6.34 (m, 4H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.75-3.62 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 4H). LCMS: m/z 645.3 [M+H]+, t R = 1.98분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보노티 오일)피리딘-2-일)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(707)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00226
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(707)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(705)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.54 (m, 3H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.02-7.89 (m, 4H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.40 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48-4.38 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 4H). LCMS: m/z 611.3 [M+H]+, t R = 1.90분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보노티오일)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(708)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00227
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(708)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(706)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 3H), 7.91-7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.51-6.35 (m, 4H), 4.54 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.47-4.39 (s, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 4H). LCMS: m/z 646.2 [M+H]+, t R = 1.91분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-( 에틸설포닐 )페닐)-7-(4- 플루오로페 닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(709)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00228
tert - 부틸(7-클로로-5-(4-(에틸설포닐) 페닐) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(364)의 합성: 20 mL의 디옥산 및 1 mL의 H2O 중 4-(에틸설포닐)페닐보론산(300 mg, 1.4 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43)(500 mg, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3(380 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 600 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(에틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(364)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율(96%). LCMS: m/z 394.0 [M-55]+, t R = 2.01분.
tert - 부틸(5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7- (4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(365)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(에틸설포닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(364; 200 mg, 0.44 mmol), 4-플루오로페닐보론산(187 mg, 1.32 mmol), Pd(PPh3)4(51 mg, 0.05 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25 mg, 0.10 mmol) 및 K3PO4(280 mg, 1.32 mmol)를 디옥산(3 mL)과 물(0.3 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 5 mL의 물에 넣고, EtOAc(10 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 220 mg의 tert -부틸(5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(365)를 백색 고체로서 제공하였다(98% 수율). LCMS: m/z 410.1 [M+H-100]+; t R = 2.08분
(5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7- (4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(366)의 합성: tert-부틸(5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(365; 220 mg, 0.43 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(5 mL)를 0℃(얼음조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(366)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(175 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 410.2 [M+H]+; t R = 1.86분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-( 에틸설포닐 )페닐)-7-(4- 플루오로페닐 )벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(709)의 합성: (5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(366; 175 mg, 0.43 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(78 mg, 0.48 mmol), HATU(245 mg, 0.64 mmol), 및 DIPEA(166 mg, 1.30 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(에틸설포닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(709)(120 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 7H), 7.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.27 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS: m/z 556.1 [M+H]+; t R = 1.42분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(710)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00229
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(710)를 실시예(699)와 유사한 방식으로 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84-8.78 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36-8.08 (m, 6H), 7.99 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.01 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.80-3.44 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 630.2 [M+H]+, t R = 1.41분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(711)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00230
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(711)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 2H), 7.97-7.79 (m, 4H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50-6.38 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.77-3.42 (m, 4H), 2.14-1.98 (m, 4H). LCMS: m/z 645.3 [M+H]+; t R = 1.91분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((6- 클로로 -4-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(713)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00231
1- 브로모 -3- 클로로 -5-(2- 클로로알릴옥시 )벤젠(373)의 합성: 3-브로모-5-클로로페놀(13.4 g, 64.6 mmol)을 100 mL의 DMF 에 용해하였다. 2,3-디클로로프로프-1-엔(14.4 g, 129.2 mmol) 및 K2CO3(17.8 g, 129.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 냉각하였고, H2O(100 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기용매를 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르)로 정제하여 15.5 g의 1-브로모-3-클로로-5-(2-클로로알릴옥시)벤젠(373)을 무색 액체로 제공하였다. 수율(85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.16 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.89-6.88 (m 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.57 (s, 2H).
4- 브로모 -6- 클로로 -2- 메틸벤조퓨란 (374a) 및 6- 브로모 -4- 클로로 -2- 메틸벤조퓨란(374b)의 합성: 1-브로모-3-클로로-5-(2-클로로알릴옥시)벤젠(373; 22 g, 78 mmol)을 100 mL의 N,N-디에틸아닐린에 용해하였다. 혼합물을 32시간 동안 220oC까지 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 500 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 2N HCl 수용액(200 mL X 3), 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.4 g의 4-브로모-6-클로로-2-메틸벤조퓨란(374a) 및 6-브로모-4-클로로-2-메틸벤조퓨란(374b)의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다. 수율(7%). LCMS: t R = 2.01분.
4- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-6- 클로로벤조퓨란 (375a) 및 6- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-4-클로로벤조퓨란(375b)의 합성. 4-브로모-6-클로로-2-메틸벤조퓨란(374a) 및 6-브로모-4-클로로-2-메틸벤조퓨란(374b)(500 mg, 2 mmol)을 20 mL의 CCl4에 용해하였다. NBS(399 mg, 2.2 mmol) 및 AIBN(66 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 탈기하고 교반하고 상온까지 냉각하고 여과하였고, 여과물을 농축하여 650 mg의 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로벤조퓨란(375a) 및 6-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤조퓨란(375b)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 수율(98%). LCMS: t R = 1.95분.
2-( 아지도메틸 )-4- 브로모 -6- 클로로벤조퓨란 (376a) 및 2-( 아지도메틸 )-6- 브로모 -4-클로로벤조퓨란(376b)의 합성: 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로벤조퓨란(375a) 및 6-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤조퓨란(375b)(650 mg, 2 mmol)을 10 mL의 DMF 에 용해하였다. NaN3(195 mg, 3 mmol) 및 K2CO3(553 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc( 10 mL X 3)로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 550 mg의 2-(아지도메틸)-4-브로모-6-클로로벤조퓨란(376a) 및 2-(아지도메틸)-6-브로모-4-클로로벤조퓨란(376b)을 황색 고체로서 제공하였고, 이를 바로 사용하였다. 수율(96%). LCMS: t R = 1.91분.
(4-브로모-6-클로로벤조퓨란-2-일)메탄아민 (377a) 및 (6-브로모-4-클로로벤조퓨란-2-일)메탄아민 (377b)의 합성: 2-(아지도메틸)-4-브로모-6-클로로벤조퓨란(376a) 및 2-(아지도메틸)-6-브로모-4-클로로벤조퓨란(376b)(500mg, 1.7 mmol)을 20 mL의 THF에 용해하였다. PPh3(668 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 상온까지 냉각하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 360 mg의 (4-브로모-6-클로로벤조퓨란-2-일)메탄아민(377a) 및 (6-브로모-4-클로로벤조퓨란-2-일)메탄아민(377b)을 제공하였다. 수율(62%). LCMS: m/z 244.9 [M-NH2]+; t R = 1.27분.
tert - 부틸(4-브로모-6-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트 (378a) 및 tert -부틸(6-브로모-4-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(378b)의 합성: (4-브로모-6-클로로벤조퓨란-2-일)메탄아민(377a) 및 (6-브로모-4-클로로벤조퓨란-2-일)메탄아민(377b)(310 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(523 mg, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민(364 mg, 3.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 360 mg의 tert-부틸(4-브로모-6-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(378a) 및 tert-부틸(6-브로모-4-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(378b)(84% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 388.9.7 [M+Na]+; t R = 1.87분. 2종의 화합물을 키랄 HPLC(AD-H 컬럼)로 서로 분리하여 100 mg의 tert-부틸(4-브로모-6-클로로벤조류란-2-일)메틸카바메이트 374a 및 100 mg의 tert-부틸(6-브로모-4-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트 374b를 제공하였다.
tert - 부틸(6-클로로-4-(4- (4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(375)의 합성: 10 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 tert-부틸(4-브로모-6-클로로벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(378a; 50 mg, 0.14 mmol), (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(73 mg, 0.21 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(38 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-TLC(33% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 60 mg의 tert-부틸(6-클로로-4-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(379)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율(83%). 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92-3.54 (m, 4H), 2.01-2.20 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 449.0 [M-55]+, t R = 1.82분.
(4-(2-(아미노메틸) -6- 클로로벤조퓨란 -4-일)페닐) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(380)의 합성: tert-부틸(6-클로로-4-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(379; 60 mg, 0.1 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 47 mg의 (4-(2-(아미노메틸)-6-클로로벤조퓨란-4-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(380)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(98%). LCMS: m/z 405.1 [M+H]+; t R = 1.37분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((6- 클로로 -4-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(713)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-6-클로로벤조퓨란-4-일)페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(380; 47 mg, 0.1 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(25 mg, 0.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(57 mg, 0.15 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(38 mg, 0.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 25 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((6-클로로-4-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(713)를 산출하였다. 수율(39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.50-6.34 (m, 4H), 4.58 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.82-3.44 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 551.2 [M+H]+, t R = 1.85분.
( E )-3-(5- 아미노피리딘 -2-일)- N -((4- 클로로 -6-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(714)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00232
(E)-3-(5-아미노피리딘-2-일)-N-((4-클로로-6-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(714)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(713)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율(16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.62 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.55-6.34 (m, 4H), 4.67-4.56 (m, 2H), 3.83-3.39 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 4H). LCMS: m/z 551.2 [M+H]+, t R = 1.79분
화합물(608)의 키랄 분리.
200 mg의 화합물(608)을 다음의 조건을 이용하여 분리하여 27 mg의 단일 거울상이성체 715 및 40 mg의 단일 거울상이성체 716을 제공하였다:
컬럼: As-H(250* 4.6 mm, 5 μM)
이동상; 헥산:메탄올(0.1%DEA)(70:30)
흐름: 3 mL/분
온도: 40℃
파장: 214 nm 및 254 mm.
이러한 키랄 HPLC 조건 하에서, 화합물 715에 대한 체류 시간은 5.09분이었고 화합물 716에 대한 체류 시간은 5.99분이었다.
화합물 715 및 716의 절대 배열은 결정되지 않았다. 따라서, 특정 화합물에 대한 언급으로 본원에서 사용된 715는 화합물 608의 키랄 분리에 대해 전술된 키랄 HPLC 분리 방법에 지시된 분석 데이터 및 5.09분의 체류 시간을 가지는 화합물을 지칭한다. 특정 화합물에 대한 언급으로 본원에서 사용된 716은 화합물 608의 키랄 분리에 대해 전술된 키랄 HPLC 분리 방법에서 지시된 분석 데이터 및 5.99분의 체류 시간을 가지는 화합물을 지칭한다. 화합물 715 및 716에 대한 분석 데이터는 아래에 나타나 있다.
715: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 6H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.93-3.59 (m, 4H), 2.34-2.01 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 3H). LCMS: m/z 567.3 [M+H]+; t R = 1.38분.
716: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.83-7.64 (m, 6H), 7.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.94-3.60 (m, 4H), 2.35-2.01 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 3H). LCMS: m/z 567.3 [M+H]+; t R = 1.38분.
(R,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드 및 (S,E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드는, 각각, 아래와 같이 도시될 수 있다:
Figure 112016008630187-pct00233
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(3-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루 오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(717)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00234
tert - 부틸(5-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐) -7-( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(383)의 합성: tert-부틸(5-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(383)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율: 67%. LCMS: m/z 504.9 [M+H]+; t R = 1.81분
(3-(2-(아미노메틸)-7- ( 트리플루오로메틸 ) 벤조퓨란 -5-일)페닐) (모폴리노)메타논(384)의 합성: (3-(2-(아미노메틸)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)페닐)(모폴리노)메타논(384)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율(100%). LCMS: m/z 404.8 [M+H]+; t R = 1.27분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(3-( 모폴린 -4- 카보닐 )페닐)-7-( 트리플루 오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(717)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(717)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. (45 mg, 수율:48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86-8.83 (m, 1H), 8.26-7.42 (m, 11H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.65-3.40 (m, 8H). LCMS: m/z 550.8 [M+H]+, t R = 1.35분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((6-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(718)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00235
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((6-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(718)를 일반적 절차 4에 따라 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 수율: 46%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41-8.20 (m, 4H), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.81-3.45 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 518.2 [M+H]+, t R = 1.27분.
( E )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(4- 플루오로페닐 )벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(719)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00236
(E)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(719)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 18%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94-8.87 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27-7.95 (m, 6H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.81-3.46 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 597.2 [M+H]+, t R = 1.53분.
( E )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-(3- 플루오 로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(720)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00237
(E)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(3-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(720)를 실시예(699)와 유사한 방식으로 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 수율: 52%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97-8.90 (m, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32-8.16 (m, 3H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 2H), 3.82-3.45 (m, 4H), 2.16-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 597.2 [M+H]+, t R = 1.53분
( E )- N -((5'-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-[2,7'- 비벤 조퓨란]-2'-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(721)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00238
(E)-N-((5'-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-[2,7'-비벤조퓨란]-2'-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(721)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 40%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02-8.94 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76-8.68 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17-8.03 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.00-3.63 (m, 4H), 2.22-2.05 (m, 4H). LCMS: m/z 619.2 [M+H]+, t R = 1.61분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(722)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00239
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(722)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3 및 4에 따라 합성하였다. 수율: 40%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.11-8.01 (m, 4H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.53-6.38 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.78-3.44 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 594.2 [M+H]+, t R = 1.68분
( E )- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(피리딘-4-일) 벤조 퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(723)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00240
(E)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-4-일)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(723)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3 및 4에 따라 합성하였다. 수율: 48%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.82-8.71 (m, 3H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.09-7.99 (m, 4H), 7.97-7.86 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.79-3.43 (m, 4H), 2.14-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 579.2 [M+H]+, t R = 1.72분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(724)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00241
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(724)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.24 (s, 1H), 8.86-8.79 (m, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.60-3.43 (m, 4H), 2.16-1.98 (m, 4H). LCMS: m/z 594.2 [M+H]+, t R = 1.34분.
( E )- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(피리딘-3-일) 벤조 퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(725)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00242
(E)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(725)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 20%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.90-8.84 (m, 1H), 8.78-8.72 (m, 1H), 8.67-8.60 (m, 2H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.78-3.45 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 579.2 [M+H]+, t R = 1.74분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(3-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(726)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00243
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(726)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 6H), 7.63-7.54 (m, 4H), 7.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.81-3.60 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 611.3 [M+H]+, t R = 1.79분.
( E )- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(3- 플루오로페닐 )벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(727)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00244
(E)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(727)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. 수율: 39%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 5H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.81-3.44 (m, 4H), 2.14-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 596.3 [M+H]+, t R = 2.11분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(728)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00245
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(728)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.27-8.15 (m, 2H), 8.13-8.00 (m, 3H), 7.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.40 (m, 4H), 2.14-1.98 (m, 4H). LCMS: m/z 611.3 [M+H]+, t R = 1.88분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(729)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00246
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(729)를 일반적 절차 4에 따라 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 수율: 19%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 8.08-7.98 (m, 3H), 7.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.79-3.44 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 596.3 [M+H]+, t R = 1.92분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(730)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00247
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(730)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62-7.46 (m, 6H), 7.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49-6.36 (m, 4H), 4.52 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.44 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 657.3 [M+H]+, t R = 1.89분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(731)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00248
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(731)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.34-8.06 (m, 6H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 3H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.79-3.42 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 661.2 [M+H]+, t R = 1.54분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3- 시아노페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피 페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(732)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00249
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3-시아노페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(732). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.59 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 4H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54-6.38 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.81-3.46 (m, 4H), 2.16-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 618.2 [M+H]+, t R = 1.81분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(733)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00250
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(733)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 5H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49-6.30 (m, 4H), 4.60 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.80-3.43 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 661.3 [M+H]+, t R = 1.93분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3,5- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루 오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(734)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00251
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3,5-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(734)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.50-6.32 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.80-3.44 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 629.3 [M+H]+, t R = 1.89분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(735)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00252
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(735)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.23-8.03 (m, 4H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.80-3.45 (m, 4H), 2.15-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 612.3 [M+H]+, t R = 1.78분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루 오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(736)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00253
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(736)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.57 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.64-7.43 (m, 5H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.50-6.36 (m, 4H), 4.53 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.43 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 4H). LCMS: m/z 628.9 [M+H]+, t R = 2.02분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3,4- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루 오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(737)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00254
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(737)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.97-7.79 (m, 5H), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50-6.39 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.42 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 4H). LCMS: m/z 629.3 [M+H]+, t R = 1.88분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(738)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00255
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(738)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.85-3.45 (m, 4H), 2.09-1.84 (m, 4H). LCMS: m/z 645.2 [M+H]+, t R = 1.50분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(739)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00256
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(739)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84-7.55 (m, 9H), 7.47 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94-3.60 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 645.3 [M+H]+, t R = 1.92분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(740)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00257
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,5-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(740)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.72-7.28 (m, 8H), 6.86 (s, 1H), 6.56-6.31 (m, 4H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.84-3.41 (m, 4H), 2.18-1.94 (m, 4H). LCMS: m/z 629.3 [M+H]+, t R = 1.88분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3- 클로로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피 페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(741)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00258
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3-클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(741)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.56 (m, 1H), 8.13-7.77 (m, 7H), 7.70-7.48 (m, 5H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56-6.36 (m, 4H), 4.70-4.48 (m, 2H), 3.84-3.40 (m, 4H), 2.18-1.96 (m, 4H). LCMS: m/z 627.1 [M+H]+, t R = 1.91분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 클로로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피 페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(742)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00259
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(742)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66- 8.58 (m, 1H), 8.13-7.51 (m, 12H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57-6.31 (m, 4H), 4.68-4.51 (m, 2H), 3.85-3.42 (m, 4H), 2.19-1.96 (m, 4H). LCMS: m/z 627.2 [M+H]+, t R = 1.94분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(743)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00260
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(743)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82-8.76 (m, 1H), 8.30-8.00 (m, 5H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.77-3.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 626.2 [M+H]+, t R = 1.41분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)페닐)-7-(4-메틸피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(744)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00261
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(4-메틸피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(744)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 51%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84-8.69 (m, 3H), 8.39-8.04 (m, 5H), 7.88-7.54 (m, 6H), 7.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84-3.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 608.1 [M+H]+, t R = 1.30.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(745)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00262
5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-2- 아민(424)의 합성: 5-브로모피리딘-2-아민(423; 1 g, 5.8 mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해하였다. 4-플루오로페놀(0.7 g, 5.8 mmol), CuI(0.1 g, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(3.8 g, 11.6 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 넣고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 150 mg의 5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(424)을 백색 고체로서 제공하였다(13% 수율). LCMS: m/z 205.1 [M+H]+; t R = 1.23분.
2- 브로모 -5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘(3)의 합성: 5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(424; 200 mg, 1 mmol)을 5 mL의 AcOH 에 용해하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하고 탈기하였다. NaNO2(76 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, CuBr(170 mg, 1.2 mmol) 및 HBr 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 H2O로 희석하고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고(20 mL), Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 100 mg의 2-브로모-5-(4-플루오로페녹시)피리딘(425)을 백색 고체로서 제공하였다(37% 수율). LCMS: m/z 270.0 [M+H]+; t R = 1.73분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(5- (4- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일) 벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(426)의 합성: 5 mL의 디옥산 및 0.5 mL의 H2O 중 2-브로모-5-(4-플루오로페녹시)피리딘(425; 135 mg, 0.5 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(203 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(41 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(138 mg, 1 mmol)의 혼합물을 100oC에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 170 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(426)를 백색 고체로 제공하였다(71% 수율). LCMS: m/z 469.1 [M+H]+, t R = 1.89분.
tert - 부틸(5- (5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일)-7-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(427)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(426; 180 mg, 0.4 mmol), 4-플루오로페닐보론산(60 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)4(42 mg, 0.04 mmol), XPhos(36 mg, 0.08 mmol) 및 K3PO4(170 mg, 0.8 mmol)를 디옥산(5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 100 mg의 tert-부틸(5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(427)를 백색 고체로 제공하였다(47% 수율). LCMS: m/z 529.2 [M+H]+; t R = 1.92분.
(5- (5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일)-7-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(428)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(427; 100 mg, 0.19 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(428)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(80 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 429.1 [M+H]+; t R = 1.49분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(745)의 합성: (5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(428; 80 mg, 0.19 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였다. (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(31 mg, 0.19 mmol), HATU(72 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA(50 mg, 0.38 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(745)(45 mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.94-7.76 (m, 6H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H). LCMS: m/z 575.2 [M+H]+, t R = 2.01분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(746)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00263
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(746)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(699)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.69 (m, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.95-3.61 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 4H). LCMS: m/z 594.2 [M+H]+; t R = 1.74분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 )아제티딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(747)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00264
벤질 3- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트(432)의 합성: 벤질 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(431, 1.0 g, 6.1 mmol)를 THF(20 mL)에 용해하였다. TMSCF3(2.2 g, 9.1 mmol), 0℃(얼음조)에서 5분간 적가한 후 TBAF(156 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다..반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. THF(5 mL) 중 TBAF(1.6 g, 6.1 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 벤질 3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트(432)(1.1 g, 82% 수율)를 백색 고체로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.27 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (s, 2H).
3-( 트리플루오로메틸 ) 아제티딘 -3-올 하이드로클로라이드(433)의 합성: 벤질 3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트(432, 500 mg, 1.9 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해하였다. 탄소 상 팔라듐(10% Pd, 100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 HCl(2 mL, 1N 수용액)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(433)(340 mg, 100% 수율)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(3- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 아제티딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(747)의 합성: (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(747)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다. (50 mg, 22% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 4H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H). LCMS: m/z 606.2 [M+H]+, t R = 1.40분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(748)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00265
(4-브로모-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(435)의 합성.
4-브로모-3-플루오로벤조산(434; 2.2 g, 10 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL)에 용해하였고 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(1.6 g, 10 mmol)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. EDCI(2.3 g, 12 mmol) 및 HOBt 수화물(1.6 g, 12 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음 DIPEA(2.6 g, 20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물(50 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 (4-브로모-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(435)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다(3 g, 93% 수율). LCMS: m/z 322.1 [M+H]+, t R = 1.63분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4- (4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2- 플루오로페닐 )벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(436)의 합성: (4-브로모-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(435; 786 mg, 2.45 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43; 1 g, 2.45 mmol), Pd(dppf)Cl2(204 mg, 0.25 mmol), 및 K2CO3(676 mg, 4.9 mmol)를 디옥산(20 mL)과 물(2 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.0 g의 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(436)를 백색 고체로 산출하였다(78% 수율). LCMS: m/z 523.1 [M+H]+, t R = 2.06분.
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(437)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(436; 500 mg, 0.96 mmol), 피리딘-3-일보론산(177 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)4(222 mg, 0.19 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(81 mg, 0.29 mmol) 및 K3PO4(248 mg, 1.9 mmol)를 디옥산(10 mL)과 물(2 mL)의 혼합물에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 10 mL의 물에 넣고, EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(437)를 백색 고체로서 제공하였다(240 mg, 44% 수율). LCMS: m/z 566.2 [M+H]+; t R = 1.59분.
(4-(2-(아미노메틸)-7- (피리딘-3-일) 벤조퓨란 -5-일)-3- 플루오로페닐 ) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일) 메타논(438)의 합성: tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(437; 240 mg, 0.43 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (4-(2-(아미노메틸)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(438)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(250 mg, 100% 수율). LCMS: m/z 466.1 [M+H]+, t R = 1.56분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(748)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(438; 250 mg, 0.43 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(84 mg, 0.51 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(194 mg, 0.51 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(111 mg, 0.86 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 38 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(748)(15% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.69-8.59 (m, 2H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.51-6.36 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.64 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 612.2 [M+H]+, t R = 1.72분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2-플루오로페닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(749)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00266
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(749)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(748)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 43%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 3H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.52-6.38 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.79-3.43 (m, 4H), 2.16-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 679.2 [M+H]+, t R = 1.95분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 클로로페닐 )-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(750)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00267
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(750)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(748)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.51-6.39 (m, 4H), 4.59 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.79-3.42 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 645.2 [M+H]+, t R = 1.51분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(751)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00268
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(751)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(748)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.51-6.39 (m, 4H), 4.59 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.79-3.42 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 645.2 [M+H]+, t R = 1.51분.
( E )- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-7-( 트리플루 오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(752)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00269
(E)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-7-(트리플루오로메톡시)벤조퓨란-2-일)메틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(752)를 일반적 절차 4에 따라 지시된 시약을 사용하여 합성하였다. 수율: 27%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.81-8.74 (m, 2H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.79-3.44 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 4H). LCMS: m/z 587.2 [M+H]+, t R = 1.82분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루 오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(753)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00270
tert-부틸(7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(445)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(436; 150 mg, 0.29 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산(68 mg, 0.43 mmol), 촉매(23 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(1.2 mL, 0.6 mmol, 0.5 M)를 THF(4 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(445)(160 mg, 92% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 601.2 [M+H]+; t R = 1.82분.
(4-(2-(아미노메틸)-7-(2,4-디플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(446)의 합성: tert-부틸(7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(445; 160 mg, 0.27 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하였다. TFA(3 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 133 mg의 (4-(2-(아미노메틸)-7-(2,4-디플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(446)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(100% 수율). LCMS: m/z 501.1 [M+H]+; t R = 1.27분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(753)의 합성: (4-(2-(아미노메틸)-7-(2,4-디플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)-3-플루오로페닐)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(446; 130 mg, 0.25 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(46 mg, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(148 mg, 0.39 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(100 mg, 0.78 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 60 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(753)를 산출하였다. 수율(36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.95-3.58 (m, 4H), 2.20-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 647.2 [M+H]+, t R = 1.88분.
(E)-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-N-((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )페닐)-7-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(754)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00271
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-7-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(754)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(753)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 28%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.51 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.50-6.36 (m, 4H), 4.55 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.77-3.41 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 630.3 [M+H]+, t R = 1.81분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(755)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00272
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(755)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(753)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 34%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.24-8.03 (m, 4H), 7.86-7.38 (m, 9H), 7.29 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77-3.44 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 629.2 [M+H]+, t R = 1.47분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3- 클로로페닐 )-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(756)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00273
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3-클로로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(756)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(753)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 15%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.94-3.60 (m, 4H), 2.20-2.03 (m, 4H). LCMS: m/z 645.2 [M+H]+, t R = 1.93분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(757)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00274
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(757)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(753)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 8%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49-6.38 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.79-3.43 (m, 4H), 2.15-1.99 (m, 4H). LCMS: m/z 663.2 [M+H]+, t R = 1.90분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보노티오일)-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(758)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00275
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보노티오일)-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(758)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(705)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.52-6.38 (m, 4H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.48-4.38 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 4H). LCMS: m/z 645.3 [M+H]+, t R = 1.99분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5,5'- 비벤조퓨란 -2-일) 메틸)아크릴아미드(759)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00276
tert - 부틸(7-클로로-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(457)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43; 1.2 g, 3 mmol), 5-브로모벤조퓨란(500 mg, 2.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(200 mg, 0.25 mmol), 및 K2CO3(1 g, 7.5 mmol)를 디옥산(20 mL)과 물(2 mL)의 혼합물(10:1)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 가열하였다.℃ 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 720 mg의 tert-부틸(7-클로로-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(457)를 무색 오일로 산출하였다(수율 71%). LCMS: m/z 420.0 [M+Na]+, t R = 1.91분.
tert - 부틸(7-(2,4-디플루오로페닐) -5,5'- 비벤조퓨란 -2-일) 메틸카바메이트(458)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(457; 500 mg, 1.3 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산(300 mg, 1.9 mmol), 촉매(76 mg, 0.13 mmol) 및 K3PO4(7.6 mL, 3.8 mmol, 0.5 M)를 THF(20 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-(2,4-디플루오로페닐)-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(458)(470 mg, 56% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 498.0 [M+Na]+; t R = 1.92분.
(7- (2,4- 디플루오로페닐 )-5,5'- 비벤조퓨란 -2-일) 메탄아민(459)의 합성: tert-부틸(7-(2,4-디플루오로페닐)-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(458; 150 mg, 0.32 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 118 mg의 (7-(2,4-디플루오로페닐)-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메탄아민(459)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(100% 수율). LCMS: m/z 359.0 [M-NH2]+; t R = 1.45분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(2,4- 디플루오로페닐 )-5,5'- 비벤조퓨란 -2-일)메틸)아크릴아미드(759)의 합성: (7-(2,4-디플루오로페닐)-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메탄아민(459; 118 mg, 0.31 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(56 mg, 0.34 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(130 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(120 mg, 0.93 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 45 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(2,4-디플루오로페닐)-5,5'-비벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(759)를 산출하였다. 수율(27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49-6.36 (m, 4H), 4.54 (d, J = 5 Hz, 2H). LCMS: m/z 522.2 [M+H]+, t R = 1.99분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-(1-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(760)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00277
1-(4- 브로모 -페닐)에탄올(461)의 합성: 4-브로모-벤즈알데하이드(460; 3 g, 16.2 mmol)를 THF(100 mL)에 용해하였다. 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(8.1 mL, 24.3 mmol, 에테르 중 3 M)를 30분간 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.6 g의 1-(4-브로모페닐)에탄올(461)을 무색 오일로 제공하였다(80% 수율).
1- 브로모 -4-(1- 클로로에틸 )벤젠(462)의 합성: 1-(4-브로모-페닐)에탄올(461; 1.1 g, 5.5 mmol)을 CH2Cl2(50 mL)에 용해하였다. 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였다. SOCl2(10 mL)를 10분간 적가하였다. 빈응물을 상온까지 데워지도록 한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이를 EtOAc(150 mL)에 용해하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(100 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 940 mg의 1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠(462)을 무색 오일로 제공하였다(78% 수율).
1-(1-(4- 브로모 -페닐)에틸)-4,4- 디플루오로피페리딘(463)의 합성: 1-브로모-4-(1-클로로에틸)벤젠(462; 1.4 g, 6.2 mmol)을 아세토니트릴(80 mL)에 용해하였다. 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(1.2 g, 7.4 mmol), K2CO3(2.6 g, 18.6 mmol) 및 KI(100 mg, 0.6 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 6시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.5 g의 1-(1-(4-브로모-페닐)에틸)-4,4-디플루오로피페리딘(463)을 무색 오일로서 제공하였다(79% 수율). LCMS: m/z 304.0 [M+H]+, t R = 1.29분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4-(1- (4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸)페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(464)의 합성: 20 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 1-(1-(4-브로모-페닐)에틸)-4,4-디플루오로피페리딘(463; 740 mg, 2.4 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43; 1.2 g, 2.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(195 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(1 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 800 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(464)를 무색 오일로서 제공하였다(65% 수율). LCMS: m/z 505.1 [M+H]+, t R = 1.53분.
tert-부틸(5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(465)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(464; 320 mg, 0.63 mmol), 4-플루오로페닐보론산(132 mg, 0.95 mmol), 촉매(35 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4(3.8 mL, 1.9 mmol, 0.5 M)를 THF(10 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(465)(350 mg, 98% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 444.2 [M-120]+; t R = 2.37분.
(5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(466)의 합성: tert-부틸(5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(465; 140 mg, 0.25 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안, 교반하고 감압 하에 농축하여 115 mg의 (5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(466)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다(100% 수율). LCMS: m/z 344.1 [M-120]+; t R = 1.27분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(760)의 합성: (5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(466; 115 mg, 0.25 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(46 mg, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(110 mg, 0.28 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(97 mg, 0.75 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 12 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(760)를 산출하였다. 수율(7%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.80-7.63 (m, 5H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.64 (q, J = 6 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 4H), 2.07-1.91 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 611.3 [M+H]+, t R = 2.11분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(761)의 합성
Figure 112016008630187-pct00278
1- 브로모 -3-(2- 클로로알릴옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )벤젠(468)의 합성: 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페놀(467; 5 g, 20.7 mmol)을 50 mL의 DMF에 용해하였다. 2,3-디클로로프로프-1-엔(4.6 g, 41.4 mmol) 및 K2CO3(5.7 g, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, H2O(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기용매를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르)로 정제하여 6.4 g의 1-브로모-3-(2-클로로알릴옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤젠(468)을 무색 액체로 제공하였다. 수율(98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).
4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(469a) 및 6-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(469b)의 합성: 1-브로모-3-(2-클로로알릴옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤젠(468; 6.4 g, 20.3 mmol)을 20 mL의 N,N-디에틸아닐린에 용해하였다. 반응 혼합물을 220℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 100 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 2N HCl 수용액(100 mL X 3), 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르)로 정제하여 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(469a) 및 6-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(469b)의 혼합물을 백색 고체로 제공하였다(2.8 g, 49% 수율). LCMS: t R = 1.95분.
4-브로모-2-(브로모메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(470a) 및 6-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(470b)의 합성: 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(469a) 및 6-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(469b)(1 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 40 mL의 CCl4에 용해하였다. NBS(770 mg, 4.3 mmol) 및 AIBN(118 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(470a) 및 6-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(470b)의 혼합물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(1.2 g, 86% 수율). LCMS: t R = 1.92분.
2-(아지도메틸)-4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(471a) 및 2-(아지도메틸)-6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(471b)의 합성: 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(470a) 및 6-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(470b)(1.2 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 50 mL의 DMF에 용해하였다. NaN3(325 mg, 5 mmol) 및 K2CO3(926 mg, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고, H2O(100 mL)로 희석하고, EtOAc( 50 mL X 3)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-(아지도메틸)-4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(471a) 및 2-(아지도메틸)-6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(471b)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(950 mg, 88% 수율). LCMS: t R = 1.89분.
(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(472a) 및 (6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(472b)의 합성: 2-(아지도메틸)-4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(471a) 및 2-(아지도메틸)-6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(471b)(950 mg, 2.9 mmol)을 30 mL의 THF에 용해하였다. PPh3(1.1 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였고 H2O(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 (4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(472a) 및 (6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(472b)(800 mg, 91% 수율)의 혼합물을 제공하였다. LCMS: m/z 277.0 [M-55]+; t R = 1.91분.
tert-부틸(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473a) 및 tert-부틸(6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473b)의 합성.
(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(472a) 및 (6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메탄아민(472b)(800 mg, 2.7 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(1.2 g, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민(819 mg, 8.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473a) 및 tert-부틸(6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473b)(900 mg, 84% 수율)의 혼합물을 제공하였다. LCMS: m/z 338.0 [M+Na]+; t R = 2.18분. 2종의 화합물을 키랄 HPLC((R,R)-Whelk-O1 컬럼)로 서로 분리하여 290 mg의 tert-부틸(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473a) 및 270 mg의 tert-부틸(6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473b)를 제공하였다.
tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(474)의 합성: tert-부틸(4-브로모-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(473a; 200 mg, 0.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(190 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol), 및 아세트산 칼륨(98 mg, 1 mmol)을 20 mL의 디옥산에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(15% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 200 mg의 tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(474)를 황색 고체로 산출하였다(85% 수율). LCMS: m/z 464.1 [M+Na]+, t R = 1.94분.
tert-부틸(4-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(475)의 합성: 30 mL의 디옥산 및 5 mL의 H2O 중 tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(474; 200 mg, 0.45 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(213 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(124 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 분취-TLC(33% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 110 mg tert-부틸(4-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(475)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율(45%). 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.92-3.61 (m, 4H), 2.11 (s, 4H), 1.20 (s, 9H). LCMS: m/z 540.2 [M+H]+, t R = 2.01분
(6-(2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-4-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(476)의 합성: tert-부틸(4-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(475; 60 mg, 0.15 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 46 mg의 (6-(2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-4-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(476)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율(94 %). LCMS: m/z 440.1 [M+H]+; t R = 1.83분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(761)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-4-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(476; 46 mg, 0.1 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(25 mg, 0.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(57 mg, 0.15 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한 후 DIPEA(38 mg, 0.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 6 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(761)를 산출하였다. 수율(10 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90-8.82 (m, 1H), 8.67 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.21-8.03 (m, 5H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52-6.38 (m, 4H), 4.66 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.82-3.48 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z 586.2 [M+H]+, t R = 1.96분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((6-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(762)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00279
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((6-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(762)를 지시된 시약을 사용하여 실시예(761)와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.69-8.61 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50-6.38 (m, 4H), 4.66 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80-3.45 (m, 4H), 2.16-2.01 (m, 4H). LCMS: m/z 586.2 [M+H]+, t R = 1.94분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(4-((4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 옥시 )페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(763)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00280
1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-올(481)의 합성: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(480; 10 g, 64 mmol)을 MeOH(200 mL)에 용해하였다. 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였다. NaBH4(7.3 g, 192 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 데워지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고, EtOAc(200 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 9.2 g의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(481)을 무색 오일로 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(91% 수율). LCMS: m/z 159.2 [M+H]+, t R = 1.18분.
8-(4- 브로모페녹시 )-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸(482)의 합성: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(481; 4 g, 25 mmol)을 THF(100 mL)에 용해하였다. 4-브로모-페놀(5.3 g, 30 mmol), DEAD(6.1 g, 30 mmol) 및 PPh3(7.9 g, 30 mmol)를 25℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(5-10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 4.2 g의 8-(4-브로모-페녹시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(482)을 백색 고체로서 제공하였다(54% 수율). LCMS: m/z 315.0 [M+H]+, t R = 1.83분.
4- (4-브로모-페녹시)사이클로헥사논(483)의 합성: 8-(4-브로모페녹시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(482; 1.8 g, 5.8 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해하였다. TFA(1 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.4 g의 4-(4-브로모페녹시)사이클로헥사논(483)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(90% 수율). LCMS: m/z 269.0 [M+H]+, t R = 1.71분.
1- 브로모 -4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실옥시 )벤젠(484)의 합성: 4-(4-브로모-페녹시)사이클로헥사논(483; 1.6 g, 6 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 DAST(1.9 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1 g의 1-브로모-4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)벤젠(484)을 백색 고체로서 제공하였다(60% 수율). LCMS: m/z not found, t R = 1.87분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4- (4,4- 디플루오로사이클로헥실옥시 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(485): (7-클로로-5-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(485)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 2에 따라 합성하였다. 수율: 45%. LCMS: m/z 514.1 [M+Na]+, t R = 1.90분.
tert -부틸(5-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(486): tert-부틸(5-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(486)를 지시된 시약을 사용하여 중간체(445)와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 90%. LCMS: m/z 574.1 [M+Na]+, t R = 1.96분.
(5- (4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실옥시 )페닐)-7-(4- 플루오로페닐 ) 벤조퓨란 -2-일)메탄아민(487): (5-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(487)을 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 합성하였다. 수율: 100%. LCMS: m/z 474.1 [M+Na]+, t R = 1.51분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)페닐)-7-(4-퓨로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(763): (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(763)를 지시된 시약을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 합성하였다.수율: 20%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.57 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.51-6.35 (m, 4H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5 Hz, 2H), 2.17-1.79 (m, 8H). LCMS: m/z 598.2 [M+H]+, t R = 2.09분
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )-3-플루오로피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(764)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00281
(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(48 9)의 합성: 6-클로로-5-플루오로니코틴산(488; 875 mg, 5 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해하였고 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(942 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. EDCI(1.2 g, 6 mmol), HOBt 수화물(810 mg, 6 mmol) 및 DIPEA(2 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하였고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 790 mg의 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(489)을 무색 오일로서 제공하였다(57% 수율). LCMS: m/z 279.0 [M+H]+, t R = 1.51분.
tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(490)의 합성: 20 mL의 디옥산 및 2 mL의 H2O 중 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(489; 790 mg, 2.8 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(43, 1.4 g, 3.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(245 mg, 0.3 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 1.2 g의 tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(490)를 백색 고체로서 제공하였다(81% 수율). LCMS: m/z 524.1 [M+H]+, t R = 1.74분.
tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(491)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(490; 320 mg, 0.6 mmol), 4-플루오로페닐보론산(125 mg, 0.9 mmol), 촉매 (48 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4(3.6 mL, 1.8 mmol, 0.5 M)를 THF(10 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(491)(330 mg, 94% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 584.2 [M+H]+; t R = 1.78분.
(6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(492)의 합성: tert-부틸(5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(491; 330 mg, 0.57 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해하였다. TFA(3 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 270 mg의 (6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(492)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(100% 수율). LCMS: m/z 484.1 [M+H]+; t R = 1.36분.
(E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(764)의 합성: (6-(2-(아미노메틸)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(492; 270 mg, 0.56 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(102 mg, 0.62 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(240 mg, 0.62 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(220 mg, 1.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 70 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-7-(4-플루오로페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(764)를 제공하였다. 수율(20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-7.93 (m, 5H), 7.62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.51-6.38 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.82-3.47 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 4H). LCMS: m/z 630.5 [M+H]+, t R = 1.83분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐) 피리딘-2-일) 벤조퓨란 -3-일) 메틸 )아크릴아미드(766)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00282
4- 브로모 -2- 클로로페닐 아세테이트(901)의 합성: 4-브로모-2-클로로페놀(900; 15 g, 73 mmol)을 DCM(300 mL)에 용해하였고 트리에틸아민(15 g, 145 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃(얼음조)까지 냉각하였고 아세틸 클로라이드(8.5 g, 109 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl(100 mL)로 ??칭하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 16.5 g의 4-브로모-2-클로로페닐 아세테이트(901)를 제공하였고, 이를 추가 정제 다음 단계에서 사용하였다(92% 수율). LCMS: t R = 1.79분.
1- (5-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)에타논(902)의 합성: 4-브로모-2-클로로페닐 아세테이트(901; 14.5 g, 58 mmol) 및 AlCl3(12 g, 88 mmol)의 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 희석 HCl 수용액(1 N, 100 mL)에 넣었다. 혼합물을 DCM(100 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 5.1 g의 1-(5-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)에타논(902)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(35% 수율). LCMS: m/z 250.9 [M+H]+, t R = 1.76분.
에틸 2-(2-아세틸-4- 브로모 -6- 클로로페녹시 )아세테이트(903)의 합성: 1-(5-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)에타논(902; 6 g, 24 mmol)을 아세톤(150 mL)에 용해하였고 K2CO3(3.3 g, 24 mmol), 이어서 에틸 2-브로모아세테이트(4 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 5.1 g의 에틸 2-(2-아세틸-4-브로모-6-클로로페녹시)아세테이트(903)를 백색 고체로서 제공하였다(63% 수율). LCMS: m/z 337.0 [M+H]+, t R = 1.76분.
2-(2-아세틸-4- 브로모 -6- 클로로페녹시 )아세트산(904)의 합성: 에틸 2-(2-아세틸-4-브로모-6-클로로페녹시)아세테이트(903; 6.2 g, 18.5 mmol)를 EtOH(150 mL)에 용해하고 H2O(50 mL) 중 NaOH(1.5 g, 37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고, pH = 5~6까지 HCl(6 N)로 중화하고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 5.2 g의 2-(2-아세틸-4-브로모-6-클로로페녹시)아세트산(904)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(90% 수율). LCMS: m/z 308.9 [M+H]+, t R = 1.53분.
5- 브로모 -7- 클로로 -3- 메틸벤조퓨란(905)의 합성: 50 mL의 Ac2O 중 2-(2-아세틸-4-브로모-6-클로로페녹시)아세트산(904; 5.1 g, 16.6 mmol) 및 KOAc(9.8 g, 100 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 넣고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 760 mg의 5-브로모-7-클로로-3-메틸벤조퓨란(905)(19% 수율)을 제공하였다. LCMS: t R = 2.24분.
5- 브로모 -3-( 브로모메틸 )-7- 클로로벤조퓨란(906)의 합성: 5-브로모-7-클로로-3-메틸벤조퓨란(905; 760 mg, 3.1 mmol)을 30 mL의 CCl4에 용해하였다. NBS(830 mg, 4.6 mmol) 및 AIBN(50 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하였고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각하고 여과하였고, 여과물을 농축하여 600 mg의 미정제 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-클로로벤조퓨란(906)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다(60% 수율). LCMS: t R = 1.88분.
3-( 아지도메틸 )-5- 브로모 -7- 클로로벤조퓨란(907)의 합성: 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-클로로벤조퓨란(906; 600 mg, 1.9 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해하였다. NaN3(240 mg, 3.7 mmol) 및 K2CO3(510 mg, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였고, 상온까지 냉각하였고, 얼음물(50 mL)에 넣고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 450 mg의 3-(아지도메틸)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(907)(85% 수율)을 제공하였다. LCMS: t R = 1.74분.
(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-3-일)메탄아민 ( 908)의 합성: 3-(아지도메틸)-5-브로모-7-클로로벤조퓨란(907, 450 mg, 1.6 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하였고 PPh3(825 mg, 3.2 mmol), 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 얼음물에 넣고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 330 mg의 (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-3-일)메탄아민(908)을 엷은 황색 고체로서 제공하였다(84% 수율). LCMS: m/z 262.0 [M+H]+; t R = 1.83분.
tert - 부틸(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(909)의 합성: (5-브로모-7-클로로벤조퓨란-3-일)메탄아민(908; 330 mg, 1.3 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(550 mg, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민(260 mg, 2.5 mmol)을 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 옮기고 디클로로메탄(50 mL X 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 460 mg의 tert-부틸(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(909)(100% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 306.0 [M-55]+; t R = 2.19분.
tert - 부틸(7-클로로-5- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조퓨란 -3-일)메틸카바메이트(910)의 합성: tert-부틸(5-브로모-7-클로로벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(909; 200 mg, 0.55 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해하고 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol), KOAc(108 mg, 1.1 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(211 mg, 0.83 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 170 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(910)를 백색 고체로서 제공하였다(76% 수율). LCMS: m/z 352.0 [M-55]+; t R = 2.28분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(5- (4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 카보닐 )피리딘-2-일) 벤 조퓨란-3-일)메틸카바메이트(911)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(910; 176 mg, 0.43 mmol), (6-브로모피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(132 mg, 0.43 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.04 mmol), 및 K2CO3(120 mg, 0.86 mmol)를 디옥산(10 mL)과 물(1 mL)의 혼합물(10:1)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 120 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(911)를 백색 고체로서 산출하였다(55% 수율). LCMS: m/z 506.2 [M+H]+, t R = 2.03분.
(6-(3-(아미노메틸) -7- 클로로벤조퓨란 -5-일)피리딘-3-일) (4,4-디플루오로피 페리딘-1-일)메타논(912)의 합성: tert-부틸(7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-3-일)메틸카바메이트(911; 120 mg, 0.24 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (6-(3-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(912)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(90 mg, 93% 수율). LCMS: m/z 406.1 [M+H]+, t R = 1.32분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7- 클로로 -5-(5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-3-일)메틸)아크릴아미드(766)의 합성: (6-(3-(아미노메틸)-7-클로로벤조퓨란-5-일)피리딘-3-일)(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메타논(912; 90 mg, 0.22 mmol )을 DMF(4 mL)에 용해하였고 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)아크릴산(40 mg, 0.24 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(99 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(85 mg, 0.66 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 정제하였고 27 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-클로로-5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)벤조퓨란-3-일)메틸)아크릴아미드(766)(22% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80-8.69 (m, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 8.09-7.89 (m, 4H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 6.49-6.37 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.99-3.57 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 4H). LCMS: m/z 552.2 [M+H]+, t R = 1.75분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-(6- 플루오로피리딘 -3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(767)의 합성.
Figure 112016008630187-pct00283
2- 플루오로 -5-(4- 니트로페녹시 )피리딘(915)의 합성: 6-플루오로피리딘-3-올(914; 2 g, 17.7 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하였다. 1-플루오로-4-니트로벤젠(2.5 g, 17.7 mmol) 및 K2CO3(4.9 g, 35.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 얼음물에 넣고, EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4 g의 2-플루오로-5-(4-니트로페녹시)피리딘(915)(97% 수율)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 235.1 [M+H]+; t R = 1.60분.
4-(6- 플루오로피리딘 -3- 일옥시 )아닐린(916)의 합성: 2-플루오로-5-(4-니트로페녹시)피리딘(915; 4 g, 17.1 mmol)을 MeOH(50 mL)에 용해하였고 Pd/C(400 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 3.4 g의 4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)아닐린(916)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(98% 수율). LCMS: m/z 205.1 [M+H]+; t R = 1.33분.
5-(4- 브로모 - 페녹시 )-2- 플루오로피리딘(917)의 합성: 4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)아닐린(916; 3.4 g, 16.7 mmol)을 AcOH 중 HBr(50 mL, 33% w/w)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였고, 및 NaNO2(1.7 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, CuBr(2.9 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 50 mL의 H2O로 희석하고, EtOAc(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 2.7 g의 5-(4-브로모페녹시)-2-플루오로피리딘(917)을 황색 고체로서 제공하였다(60% 수율). LCMS: m/z 268.0 [M+H]+; t R = 1.77분.
tert - 부틸(7-클로로-5-(4- (6- 플루오로피리딘 -3- 일옥시 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(918)의 합성: 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 5-(4-브로모-페녹시)-2-플루오로피리딘(917; 500 mg, 1.8 mmol), tert-부틸(7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(760 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(520 mg, 3.7 mmol)의 혼합물을 탈기하고 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 500 mg의 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(918)를 백색 고체로서 제공하였다(57% 수율). LCMS: m/z 469.1 [M+H]+, t R = 2.22분.
tert - 부틸(7- (4- 플루오로페닐 )-5-(4-(6- 플루오로피리딘 -3- 일옥시 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메틸카바메이트(919)의 합성 tert-부틸(7-클로로-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(918; 200 mg, 0.43 mmol), 4-플루오로페닐보론산(90 mg, 0.64 mmol), 촉매(32 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4(1.8 mL, 0.9 mmol, 0.5 M)를 THF(10 mL)에 첨가하고 탈기하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸(7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(919)(150 mg, 66% 수율)를 제공하였다. LCMS: m/z 551.2 [M+Na]+; t R = 1.93분.
(7- (4- 플루오로페닐 )-5-(4-(6- 플루오로피리딘 -3- 일옥시 )페닐) 벤조퓨란 -2-일)메탄아민(920)의 합성: tert-부틸(7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸카바메이트(919; 150 mg, 0.28 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. TFA(2 mL)를 0℃(얼음조)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 120 mg의 (7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(920)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(100% 수율). LCMS: m/z 428.1 [M+H]+; t R = 1.20분.
( E )-3-(6- 아미노피리딘 -3-일)- N -((7-(4- 플루오로페닐 )-5-(4-(6- 플루오로피리딘 -3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(767)의 합성: (7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메탄아민(920; 120 mg, 0.28 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하였고 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴산(51 mg, 0.31 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. HATU(128 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후 DIPEA(109 mg, 0.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 하고 1시간 동안 더 교반하였다. 미정제 혼합물을 워크업 없이 분취-HPLC로 정제하여 40 mg의 (E)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-(4-플루오로페닐)-5-(4-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)벤조퓨란-2-일)메틸)아크릴아미드(767)를 산출하였다. 수율(25%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.49 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H). LCMS: m/z 575.2 [M+H]+; t R = 2.00분.
실시예 2. MTT 세포 증식 검정
MTT 세포 증식 검정을 화합물의 세포독성 성질을 연구하기 위해 사용하였다. 검정은, Roche Molecular Biochemicals에 의해 기술된 방법에 따라 주요하지 않은 변형들을 가지고 수행하였다. 검정은 전자-커플링 시약의 존재 하에 테트라졸리움 염인, MTT의 절단을 기반으로 한다. 생성된 불용성 포르마잔 염은 추가적인 단계에서 가용화되어야 한다. 96-웰 조직 배양 플레이트에서 성장시킨 세포를 대략 4시간 동안 MTT 용액으로 항온배양하였다. 항온배양 기간 후, 불용성 포르마잔 염료가 형성되었다. 가용화 후, 포르마잔 염료를 스캐닝 멀티 웰 분광광도계(ELISA 판독기)를 이용하여 정량하였다. 흡광도는 세포 수에 직접적으로 상호관련되는 것으로 나타났다. 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰 내 100 μL의 신선한 배양 배지 내에 5,000-10,000 세포로 파종하였고 밤새 부착되도록 하였다. 화합물의 스톡 용액을 100 μL 세포 배양 배지에 희석하여 1 nM 내지 30 μM의 범위인 8가지 농도의 각각의 시험 화합물을 수득하였다. 대략 64 내지 72시간의 항온배양 후, 20 uL의 CellTiter 96 Aqueous One Solution 시약(Promega, G358B)을 각각의 웰에 첨가하였고, 대조 세포가 1.5의 절대 OD에 도달할 때까지 플레이트를 항온배양기(37℃; 5% CO2)에 다시 넣었다. 모든 흡광도는 Vmax Kinetic Microple 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490 nm에서 측정하였다. 대부분의 경우, 검정은 이중으로 수행하였고 결과는 음성 대조군에 대한 평균 백분율 저해±SE로 나타냈다. 다음의 식을 저해의 백분율을 계산하기 위해 사용하였다: 저해(%) = (1-(ODo/OD)) X 100.
화합물을 MS751, Z138 및 3T3 세포에 대하여 시험하였다. MS751 세포주는 자궁경부의 편평 세포 암종으로 진단된 환자로부터의 인간 자궁경부의 림프절로의 전이물로부터 유래되었다. Z138 세포주는 만성 림프구성 백혈병을 지닌 환자로부터 유래된 성숙 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 세포주이다. 3T3 세포는 표준 섬유아 세포이고; 이들은 원래 스위스 마우스 배아 조직으로부터 분리되었다.
MTT 검정의 결과는 표 1에 보고되어 있다.
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선택된 화합물을 표 2에 열거된 세포주에 대한 MTT 세포 증식 검정에서 더 시험하였다. M24 세포주는 인간 흑색종 세포로부터 유래된다. U2OS 세포주는 야생형 p53 및 Rb을 발현하지만, p16이 결여된, 인간 골육종 세포주이다. MM1S 세포주는 다발성 골수종 세포주이고; 모세포주인 MM.1은 스테로이드 기반 요법에 내성을 가지게 된 다발성 골수종 환자의 말초 혈액으로부터 확립되었다. RPMI8226 세포주는 인간 B 림프구 세포로부터 유래된다. NHDF 세포는 정상 인간 피부 섬유아세포이다. MRC-5 세포주는 남성 태아의 정상 폐조직으로부터 유래된다. PC3 세포주는 인간 전립선암 세포주이다. DU-145 세포주는 인간 전립선암 세포주이다. MDA-MB-231 세포주는 인간 유방 선암종 세포주이다. MDA-MB-468 세포주는 인간 유방 암종 세포주이다. HL-60 세포는 인간 전골수구성백혈병 세포이다. Hep G2 세포는 인간 간세포 암종 세포이다. HEP 3B 세포는 인간 간세포 암종 세포이다. DLD-1 세포주는 결장직장 선암종 세포주이다. HCT-15 세포주는 인간 결장 암종 세포주이다. Colo-205 세포주는 결장의 인간 선암종으로부터 유래된다. LoVo 세포주는 인간 결장 선암종 세포주이다.
MTT 검정의 추가적인 결과는 표 2에 보고되어 있다.
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화합물 504, 510, 525 및 585를 선택된 고형 및 혈액암 세포주 및 선택된 정상 세포주에 대하여 72-시간 MTT 세포 증식 검정으로 더 시험하였다. 화합물 504 및 510에 대한 MTT 검정의 추가적인 결과가 표 3에 보고되어 있다. 화합물 525에 대한 MTT 검정의 추가적인 결과가 표 4에 보고되어 있다. 화합물 585에 대한 MTT 검정의 추가적인 결과가 표 5에 보고되어 있다.
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표 5는 화합물 585가 시험한 암 세포주의 72%(91/126)에서 1 μM 미만의 IC50을 가졌다는 것을 보여준다. 화합물 585는 시험한 혈액암 세포주의 91%(30/33)에서 500 nM 미만의 IC50을 가졌고, 시험한 고형암 세포주의 45%(42/93)에서 500 nM 미만의 IC50을 가졌다. 시험한 혈액암 세포주는 MOLT-4, Z-138, THP-1, MO7E, AML-193, Jurk, Daudi, Toledo, AML-5, TF-1, Farage, DOHH-2, Pfieffer, HH, MV-4-11, MM1S, Raji, MINO, HEL.92.1.7, KG-1, RPMI 8226, BL-2, MM1R, HS-Sultan, HL-60, RL, U-937, DB, BL-40, U-266, NCI-H929, ANBL-6 및 K562를 포함하였다. 시험한 고형암 세포주는 NCI-H520, RKO, U118 MG, HeLa, HATUCCT-1, CAPAN-1, U2OS, NCI-H889, NCI-H187, L3.6pl, HEP 3B, MS751, NCI-H69, DU-4475, AU-565, SHSY 5Y, Tera-1, SW-620, PC3, LS-180, HepG2, SW-48, NCI-H1299, Colo-205, NCI-H28, HCC-1143, HT1080, SHP-77, MDA-MB-468, MSTO-211H, LoVo, HCT-15, NCI-H2030, Calu-6, SW-403, HPAC, NCI-H1563, PU-8988S, A549, HPAF-II, Colo-201, NCI-H747, SW-837, HCC-4006, NCI-H358, HCC-827, Panc-1, PANC-10.05, MiaPaCa-2, SW-948, DLD-1, SW-1116, MDA-MB-231, NCI-H508, BT-549, MCF7, LN-18, HCC-202, CaOV3, NCI-H820, HCC-2935, SNU-398, DU145, NCI-H2122, BT-474, NCI-H226, LS-174T, NCT116, MDA-MB-175, MDA-MB-361, SW-900, NCI-H1993, HCT116.1, C6, HTB-38, MHCC97H 및 SKOV3를 포함하였다.
표 6은 또한 화합물 585가 정상 세포(n = 10)를 저해하지 않았다는 것을 보여준다. 시험한 정상 세포주는 NHDF, 3T3, NHEK, IMR-90, PBMC, ARPE-19, HS738.st, WI-38, MRC-5 및 RWPE-1을 포함하였다.
실시예 3. 표적 식별
특정 이론에 얽매이지 않으면서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 p21 활성화 키나제(PAK), 예를 들어, 하나 이상의 PAK 1 내지 6을 조절(예를 들어, 저해)할 수 있는 것으로 여겨진다. 보다 구체적으로, 그리고 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 PAK에 결합하여 하나 이상의 PAK의 다른자리 조절제로 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 PAK에 결합하고 불안정화시키거나, 하나 이상의 PAK의 분해에 기여함으로써, 하나 이상의 PAK에 대한 조절 효과(들)를 발휘하여, 하나 이상의 PAK의 하나 이상의 단백질 하류, 예를 들어, Akt, ERK1/2, p90RSK, β-카테닌, 코필린, p21 및 사이클린 D1과 같은 성장 신호전달 단백질에 대한 하나 이상의 PAK의 효과를 조절(예를 들어, 저해)할 수 있다.
특정한 일 구현예에서, 하나 이상의 그룹 I PAK(예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3)이 조절된다. 예를 들어, PAK1이 조절되거나, PAK2가 조절되거나, PAK3이 조절되거나 PAK1, PAK2 및 PAK3의 조합, 예를 들어, PAK1 및 PAK2, PAK1 및 PAK3, PAK2 및 PAK3, 또는 PAK1, PAK2 및 PAK3이 조절된다. 특정한 일 구현예에서, 하나 이상의 그룹 II PAK(예를 들어, PAK4, PAK5, PAK6)가 조절된다. 예를 들어, PAK4가 조절되거나, PAK5가 조절되거나, PAK6이 조절되거나, PAK4, PAK5 및 PAK6의 조합, 예를 들어, PAK4 및 PAK5, PAK4 및 PAK6, PAK5 및 PAK6, 또는 PAK4, PAK5 및 PAK6이 조절된다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 PAK 매개 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
다른 특정한 구현예에서, 하나 이상의 그룹 I PAK(예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3)가 저해된다. 예를 들어, PAK1이 저해되거나, PAK2가 저해되거나, PAK3가 저해되거나 PAK1, PAK2 및 PAK3의 조합, 예를 들어, PAK1 및 PAK2, PAK1 및 PAK3, PAK2 및 PAK3, 또는 PAK1, PAK2 및 PAK3이 저해된다. 특정한 일 구현예에서, 하나 이상의 그룹 II PAK(예를 들어, PAK4, PAK5, PAK6)가 저해된다. 예를 들어, PAK4가 저해되거나, PAK5가 저해되거나, PAK6이 저해되거나 PAK4, PAK5 및 PAK6의 조합, 예를 들어, PAK4 및 PAK5, PAK4 및 PAK6, PAK5 및 PAK6 또는 PAK4, PAK5 및 PAK6이 저해된다. 따라서, 본원에 기술된 화합물 PAK 매개 장애의 치료에 유용할 수 있다.
PAK는 다수의 세포내 신호전달 경로에 관련된 세린/트레오닌 키나제의 패밀리이다. 6개의 인간 PAK(PAK 1 내지 6)가 현재까지 식별되었다. PAK는 도메인 구조, 서열 상동성 및 조절에 따라 2개의 하위패밀리로 분류될 수 있다: 그룹 1, PAK 1 내지 3을 포함함, 및 그룹 2, PAK 4 내지 6을 포함함(1).
그룹 I PAK는 자가 저해 도메인(AID)과 중첩되는 보존된 p21 결합 도메인(PBD)을 포함하는 N-말단 영역, 및 C-말단 키나제 도메인을 특징으로 한다. 그룹 I PAK는 정상 세포 내 활성 조절에 관련된 것으로 알려져있고 질환 진행에 역할을 수행할 수 있다. 예를 들어, PAK1은 세포골격 동역학, 세포 부착, 이동, 증식, 아폽토시스, 체세포 분열 및 소포 매개 수송 과정에서 중요한 역할을 수행하고, 유방, 난소 및 갑상선암에서 상향조절된 것으로 나타났다. PAK1 활성은 또한 알츠하이머 질환 환자로부터의 뇌 용해물에서 억제되어 있는 것으로 나타난다. PAK2는 세포골격 조절, 세포 이동성, 세포 주기 진행, 아폽토시스, 및 증식을 포함하는 다양한 상이한 신호전달 경로에서 역할을 수행한다. PAK3는 세포골격 조절, 세포 이동 및 세포 주기 조절에서 역할을 수행한다.
그룹 II PAK는 N-말단 PBD 및 C-말단 키나제 도메인을 특징으로 하지만, 그룹 I PAK에서 발견되는 다른 모티프들은 결여되어 있다. PAK4는 세포 이동 및 형태학, 증식, 배아 발달, 세포 생존, 면역 방어, 및 종양형성성 형질전환을 매개하는 것으로 알려진 다능성 키나제로(2), Ras 유래 종양형성에 필요한 것으로 나타난 Rho GTP 분해효소 패밀리의 하위세트인 Cdc42에 대한 주요한 효과기이다(3). PAK5는 미토콘드리아에 항시적으로 국소화되고 국소화가 키나제 활성 및 Cdc42 결합에 독립적이기 때문에, PAK 패밀리 중에서 독특하다. PAK5의 미토콘드리아 국소화는 PAK5가 항아폽토시스 효과를 발휘하고 세포 생존을 증진시키기 위해 필요하다. 하나의 보고는 PAK5가 결장직장암에서 과발현되고 암세포 침습을 촉진한다는 것을 시사한다. PAK4 및 PAK5는 둘 다 신경돌기 과성장의 조절에 연관된 반면; PAK5는 신경돌기 과성장을 유도하고, PAK4는 신경돌기 과성장을 저해한다. PAK4 및 PAK5의 신경 발달에 대한 연관은 PAK4 및 PAK5가 파킨슨 질환, 치매 및 뇌위축과 같은 신경 장애의 진행에 관련될 수 있다는 것을 시사한다. PAK6는 안드로겐 수용체(AR) 및 에스트로겐 수용체 α(ERα)에 특이적으로 결합하고, 안드로겐에 반응하여 AR을 이용하여 핵 내로 공동 전이되는 것으로 밝혀졌다. 성인 조직 내 PAK6 발현은 주로 전립선 및 고환으로 제한된다. 그러나 PAK6는 많은 암세포주, 특히 유방 및 전립선암에서 과발현되는 것으로 밝혀져 있다.
PAK, 그리고 특히, PAK4가 신호전달 캐스케이드의 중요한 허브이기 때문에, 이들의 기능을 저해하는 것이 본원에 기술된 암, 신경퇴행성 질환 및 면역계 질환의 치료에 이로울 수 있다.
SILAC (세포 내 아미노 산의 안정적 동위원소 표지)를 이용한 표적 식별
MS751 세포내 단백질을 7 내지 8 배증을 위해 비방사성 중 라이신(L-라이신-2HCl, 13C6, 15N2) 및 아르기닌(L-아르기닌-HCl, 13C6, 15N4)으로 표지한다. 중 동위원소가 LC-MS로 식별된 95%보다 큰 중 단백질로 효울적으로 혼입된다. 별개의 플레이트의 세포를 경 아미노산에서 유지시킨다. 도 1은 SILAC 실험의 개략도로서, 실험 설계를 보여준다.
성공적인 동위원소 표지 후, 중 및 경 플레이트의 MS751 세포를 수집하고 ModRIPA 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.8, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.1% 소디움 데옥시콜레이트, 1 mM EDTA)에 용해하고, 단백질을 Pierce 660 시약을 이용하여 정량한다. 2 밀리그람의 총 경 단백질을 50-배 초과의 가용성 경쟁자(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 페길화된 본 발명의 화합물)와 혼합하고, 2 밀리그람의 중 단백질 용해물을 동일한 양의 비히클(DMSO)과 혼합한다. 제2 복제물에서, 중 및 경 단백질을 반전시킨다. 혼합물을 계속 회전하면서 4℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 30 μL의 슬러리(예를 들어, 15 μL의 PBS 내 수지에 고정된 15 μL의 12.5% 페길화된 본 발명의 화합물)를 DMSO의 단백질 혼합물 또는 가용성 경쟁자를 가지는 별개의 튜브에 첨가하고 계속 회전하면서 16 내지 24시간 동안 항온배양한다.
다음날, 비드를 빠르게 원심분리하여 수집하고 상층액을 제거한다. 수지를 ModRIPA 완충액에서 별도로 2회 세척하고 세척 후 스핀을 준다. 경(페길화된 본 발명의 화합물) 및 중(DMSO) 수지를 함께 혼합한 다음 ModRIPA로 2회 세척하고 세척 후 스핀을 가지도록 하고, SDS-PAGE를 준비한다.
용해물을 구배 SDS-PAGE 겔에 러닝하고 코마시 블루로 염색한다. 각각의 복제물로부터의 6개의 밴드를 겔에서 절단하고, 트립신으로 분해하고, 탈염하고, LC-MS 프로테오믹스를 준비한다.
시료를 Q-Exactive에 러닝하고, 중 및 경 펩티드를 MaxQuan를 사용하여 식별하고 R Modered T 시험을 통계분석을 위해 사용한다. 통계적 분석은 가용성 경쟁자 시료에 비해 DMSO 시료 내 PAK4의 풍부함을 보여준다.
고정화 저해제를 사용한 단백질의 풀 다운
MS751, U2OS, 또는 HeLa 세포를 수집하고 ModRIPA 완충액에 용해하고, Pierce 660 시약을 사용하여 단백질 함량을 정량한다. 2 밀리그람의 총 단백질을 3개의 별개의 튜브 내에 50-배 초과의 가용성 경쟁자(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 페길화된 본 발명의 화합물) 또는 동일한 양의 DMSO와 혼합한다. 혼합물을 계속적으로 회전하면서 4℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 30 μL의 슬러리(예를 들어, 15 μL의 PBS 내 수지에 고정된 15 μL의 12.5% 페길화된 본 발명의 화합물)를 DMSO의 단백질 혼합물 또는 가용성 경쟁자를 가지는 별개의 튜브에 첨가하고 계속 회전하면서 16 내지 24시간 동안 항온배양한다.
다음날, 빠른 원심분리로 비드를 수집하고 상층액을 제거한다. 수지를 ModRIPA 완충액 내에서 별도로 3회 세척하고 각각의 세척 후 스핀을 가지도록 한다. 투입된 용해물에 따른 각각의 시료에 대하여 SDS-PAGE를 준비한다.
시료를 끓이고, 4 내지 20% SDS-PAGE 겔에 러닝하고 웨스턴 블롯을 위해 니트로셀룰로오스 막으로 옮긴다. 항PAK4 일차 항체를 막에서 밤새 항온배양하고 형광 2차 항체로 검출한다. 웨스턴 블롯은 PAK4가 DMSO로 예비 처리된 수지에는 결합하지만 가용성 경쟁자로 예비 처리된 시료에 해당하는 수지에는 결합하지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 4. 화합물 585는 자식작용을 유도한다.
U2OS 세포를 6-웰 플레이트에 밤새 평판배양하였다. 다음날, 세포를 1 μM 또는 10 μM 화합물 585로 48시간 동안 처리한 다음, RIPA 완충액 내에 수집하고 용해하였다. 용해물을 SDS-PAGE에 러닝하였고, PAK4, PUMA, CHOP, p21, 사이클린 D, MLH1, p-AMPK, AMPK 및 LC3의 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 2는 웨스턴 블롯 이미지로서, U2OS 세포 내 증가하는 농도의 화합물 585의 48-시간 처리의 자식작용 마커, 예를 들어, pAMPK, AMPK 및 LC3에 대한 효과를 보여준다. 화합물 585로의 48시간 처리는, 증가된 AMPK 인산화 및 짧은 형태의 LC3 리소좀 마커의 존재로 입증된 바와 같이, 스트레스 반응 및 자식작용의 마커를 유도하였다. 화합물 585로의 처리는 또한 세포 주기 단백질, p21 및 사이클린 D1을 감소시켰다.
실시예 5. PAK4 신호전달은 정상 세포주에서는 변하지 않는다.
정상 인간 피부 섬유아세포(NHDF) 및 정상 폐세포(IMR-90)를 72시간 동안 화합물 585로 처리하되, 각 시점마다 세포를 RIPA 완충액 내에 용해하였다. 용해물을 SDS-PAGE에 러닝하고, 인산화 PAK4, PAK4, 인산화 코필린, 코필린, 인산화 β-카테닌, β-카테닌, PARP 및 카스파제-3의 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 3은 웨스턴 블롯 이미지로서, 인산화 PAK4, PAK4, 인산화 코필린, 코필린, 인산화 β-카테닌, β-카테닌, PARP 및 카스파제 3의 수준에 의해 입증되는 바와 같이, 증가하는 농도의 화합물 585의 72시간 처리가 2종의 정상 세포주인, NHDF 및 IMR-90에서는 PAK4 신호전달에 영향을 거의 미치지 않거나 전혀 미치지 않았다는 것을 보여준다.
실시예 6. 화합물 585는 β- 카테닌 및 코필린 신호를 감소시키고 스트레스 섬유를 증가시킨다.
U2OS 세포를 커버슬립에서 성장시키고 DMSO 또는 1 μM 화합물 585로 48시간 동안 처리하되, 각 시점에서 세포를 고정하고 염색하였다. 세포를 인산화 또는 전체 β-카테닌 항체; 인산화 또는 전체 코필린 항체; 또는 ALEXA-FLUOR® 488 팔로이딘으로 표지하였다. 인산화 및 전체 β-카테닌은 화합물 585로의 처리에 의해 감소하였다. 인산화 및 전체 코필린은 화합물 585로의 처리에 의해 감소하였다. ALEXA-FLUOR® 488 팔로이딘을 사용하여 F-액틴을 염색하였다. 화합물 585는 스트레스 섬유 형성의 증가를 유발하였다.
실시예 7. 화합물 585는 세포 주기 변화를 유발한다.
U2OS 세포를 DMSO 또는 1 μM 화합물 585로, 1, 2, 또는 3일간 처리하였다. 각각의 시점에서, 세포를 10 μM BrdU로 2시간 동안 처리한 다음, 트립신화하여 수집하였다. 세포를 순차적으로 세척하고 고정하고 BrdU 및 총 DNA(7-AAD)에 대해서 염색하였다. BrdU 혼입 및 세포 주기 분석을 BD Fortessa 분석기 상에서 유세포 분석을 통하여 수행하였다. 그런 다음, 데이터를 FCS Express 4 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
도 4는 1 μM 화합물 585로 1, 2 또는 3일간 U2OS 세포의 처리 시 관찰된 세포 주기 변화의 그래프 도면이다. 화합물 585로의 처리는 48 내지 72시간에서 S기의 소실 및 G2기의 증가를 유발하였다. Sub-G1기는 48 내지 72시간 근처에서 시작하는 것으로 보였다.
실시예 8. SCID 마우스 내 MDA -MB-468 이종이식.
화합물 504 및 화합물 510의 종양형성 영향을 CB-17 SCID 마우스에서 MDA-MB-468(3중 음성 유방암) 이종이식 모델을 사용하여 시험하였다. MDA-MB-468(CC # HTB-102) 유방 선암종 세포를 ATCC로부터 수득하였다. 세포를 10% 우태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 고글루코스 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 1:4의 비율로 희석하여 계대배양하였다. MDA-MB-468 세포를 트립신화에 의해 수확하고 혈구계를 사용하여 계수하였다. 세포를 mL 당 4 x 108 세포로 PBS에 재현탁하였다. 세포를 얼음에 넣고 동일한 부피의 마트리겔(Matrigel)(BD Biosciences CB-40234)에 혼합하였다. 서른두(32) 마리의 CB-17 SCID 마우스에 4 x 107 MDA-MB-468 세포를 좌측 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 약 100 mm3의 평균 부피에 도달하였을 때 치료를 개시하였다. 각각의 그룹의 평균 종양 부피가 약 100 mm3이 되도록 마우스를 여덟(8) 마리 마우스의 네(4) 개의 그룹으로 할당하였다. 마우스를 비히클, 치료 표준/양성 대조군 약물(파클리탁셀), 화합물 504 또는 화합물 510으로 처리하였다. 화합물 504(15 mg/kg) 및 화합물 510(15 mg/kg)을 각 주에 월요일부터 금요일까지 매일 경구(PO)로 제공하였다. 동물의 체중 및 상태를 매일 기록하였고 종양을 월요일, 수요일, 금요일에 측정하였다.
도 5는 시간의 함수인 평균 종양 부피의 그래프로서, CB-17 SCID 마우스에서 MDA-MB-468 이종이식편의 부피에 대한 화합물 504 및 510의 효과를 보여준다. 모델은 주요한 독성(최소 또는 부작용이 없거나 최대 200 mg/kg 체중 소실 일일 용량)이 없는 종양 성장 저해를 보여주었다.
MDA-MB-468 종양을 지니는 마우스에 30 mg/kg 화합물 525를 매일 경구로 3주간 처리하였다. 종양을 마우스로부터 절제하고 완충된 포르말린에 고정하고 파라핀 블록에 넣었다. 블록을 절단하고 Ki67, Apotag, c-Myc, p-S473-Akt1 또는 p-S450-Akt1에 대한 항체로 염색하였다. 세포를 Nikon 현미경으로 영상화하였다.
화합물 525로의 처리 시 증식에서의 감소(Ki67) 및 아폽토시스의 증가(Apotag)가 있었다. 또한 Akt(인산화 Akt1)를 통한 c-Myc 및 PAK4 경로 신호전달에서의 전체적인 감소가 있었다.
실시예 9. SCID 마우스에서의 Z-138 이종이식.
종양 성장에 대한 화합물 585의 영향을 SCID 마우스에서 Z-138 외투세포림프종 암 이종이식 모델을 사용하여 시험하였다. Z-138(CC # CRL-3001) 외투세포림프종 세포를 ATCC로부터 수득하였다. 이러한 세포를 10% 말 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 2 mM L-글루타민으로 보충된 IMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 1:5 내지 1:10의 비율로 희석하여 계대 배양하였다. Z-138 세포를 원심분리하여 정제하였고 혈구계를 사용하여 계수하였다. 세포를 PBS에 mL 당 2 x 108 세포로 재현탁하였다. 세포를 얼음에 넣고 동일한 부피의 마트리겔(BD Biosciences CB-40234)과 혼합하였다. 이러한 혼합물을 얼음에서 보존하면서 마우스 당 2 x 107 세포와 등가인 0.2 mL의 부피로 마우스의 좌측 옆구리에 주사하였다. 사십(40) 마리의 CB-17 SCID 마우스에 2 x 107 Z-138 세포를 좌측 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 125.2 mm3의 평균 부피에 도달하였을 때 치료를 개시하였다. 각각의 그룹 내 평균 종양 부피가 106.5 내지 138.8 mm3 범위 이내가 되도록 여덟(8) 마리의 마우스의 다섯(5) 개의 그룹으로 마우스를 할당하였다. 마우스를 비히클, 치료 표준/양성 대조군 약물(사이클로포스파미드), 또는 화합물 585로 처리하였다. 화합물 585(10, 30, 또는 60 mg/kg)를 1일부터 시작하여 매일 경구(OP)로 제공하였다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일, 및 금요일에 측정하였다.
도 6은 시간의 함수인 평균 종양 부피의 그래프로서, SCID 마우스 내 Z-138 이종이식편의 부피에 대한 다양한 농도의 화합물 585의 효과를 보여준다. 이러한 모델은 종양 성장 저해 및 심지어 주요한 독성(최소 또는 부작용이 없거나 최대 200 mg/kg까지 체중 소실 일일 용량)이 없는 종양 퇴행을 보여주었다.
실시예 10. SCID 마우스 Hep3B 이종이식.
종양 성장에 대한 화합물 585의 효과를 SCID 마우스에서 Hep3B 간세포 암종이종이식 모델을 사용하여 평가하였다. Hep 3B(CC# HTB-8064) 간세포암종 세포를 ATCC로부터 수득하였다. 이러한 세포를 10% 우태아 혈청 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 1:4의 비율로 희석하여 계대 배양하였다. Hep3B 세포를 원심분리로 수확하여 혈구계를 사용하여 계수하였다. 세포를 mL 당 5 x 107 세포로 PBS에 재현탁하였다. 세포를 얼음에 넣은 다음, 동일한 부피의 마트리겔™(BD Biosciences CB-40234)과 혼합하였다. 혼합물을 얼음에 보관하고 마우스 당 5 x 106 세포와 등가인 0.2 mL의 부피로 마우스의 좌측 옆구리에 주사하였다. 서른두(32) 마리의 SCID 마우스에 5 x 106 Hep 3B 세포를 좌측 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 103.7 mm3(표준 편차 ± 30 mm3, 범위 17 내지 183 mm3)의 평균 부피에 도달하면 치료를 개시하였다. 각각의 그룹 내 평균 종양 부피가 95 내지 104 mm3의 범위가 되도록 여덟(8) 마리의 마우스의 네(4) 개의 그룹으로 마우스를 할당하였다. 마우스를 비히클, 표준 치료 대조군(독소루비신), 또는 화합물 585로 처리하였다. 독소루비신(IP로 제공됨)을 제외하고, 모든 화합물은 경구 위관영양법으로 제공되었다. 화합물 585(20 또는 60 mg/kg)는 매일 경구(PO)로 제공되었다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 7은 시간의 함수인 평균 종양 부피의 그래프이고, 다양한 농도의 화합물 585의 Hep 3B 이종이식편의 부피에 대한 효과를 SCID 마우스에서 보여준다. 모델은 주요 독성(최소 또는 부작용이 없거나 최대 200 mg/kg 체중 소실 일일 용량)없이 종양 성장 저해를 보여주었다.
실시예 11. SCID 마우스 내 MOLT-4 이종이식.
본 연구에서, 화합물 667 및 728의 종양 성장에 대한 영향을 Molt-4 T-ALL 암 이종이식 모델을 사용하여 SCID 마우스에서 시험하였다. MOLT-4(CRL-1582) 급성 림프모구성 백혈병 세포를 ATCC로부터 수득하였다. 이러한 세포를 10% 우태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 1:4의 비율로 계대배양하기 전에 부유 세포를 새로운 플라스크로 옮기고 부착 세포를 트립신화함으로써 세포를 계대 배양하였다. Molt-4 세포를 원심분리하여 수확하고 혈구계를 사용하여 계수하였다. 세포를 mL 당 5 x 107 세포로 PBS에 재현탁하였다. 세포를 얼음에 넣고 동일한 부피의 마트리겔(BD Biosciences CB-40234)과 혼합하였다. 혼합물을 얼음에 보관하면서, 마우스 당 5 x 106 세포와 등가인 0.2 mL의 부피로 마우스의 좌측 옆구리에 주사하였다. 스물네(24) 마리의 CB-17 SCID 마우스에 Molt-4 세포를 좌측 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 대략 100 mm3의 평균 부피에 도달하면 치료를 개시하였다. 마우스를 여덟(8) 마리의 마우스의 세(3) 개의 그룹으로 할당하였다. 마우스를 비히클, 화합물 667 또는 화합물 728로 처리하였다. 화합물 667 및 728(100 mg/kg)을 1일부터 시작하여 경구(PO)로 매일 2회(BID) 제공하였다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 8은 시간의 함수인 종양 부피 중앙값의 그래프(투여 전 종양 부피의 백분율)로서, 화합물 667 및 화합물 728의 SCID 마우스 내 Molt-4 이종이식편의 부피에 대한 효과를 보여준다. 모델은 종양 성장 저해를 입증하였다.
참조
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2. a) Dart, A.E.; Wells, C.M. European Journal of Cell Biology, 2013, 92, 129- 138. b) Clairvoyant, F.; Zhu. S. et al. J Biol Chem , 2002, 277, 550-8. c) Cammarano, M.S. et al. Mol Cell Biol ., 2005, 21, 9532-42. d) Wells, C.M. et al, J Cell Sci ., 2010, 123, 1663-73. d) Siu, M.K. et al. Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 2010, 107(43), 18622-7.
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본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참조문헌의 교시는 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 이의 예시적 구현예를 참조하여 구체적으로 보여지고 기술되지만, 당업자는 청구범위에 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항에 다양한 변형들이 만들어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (86)

  1. 하기 구조식 XII로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [구조식 XII]
    Figure 112021051361429-pct00365

    m'은 1 또는 2이고;
    Z5는 -N- 또는 -C(H)-이고;
    R20는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O-(C0-C4 알킬렌)카보사이클릴, -O-(C0-C4 알킬렌)헤테로사이클릴, -C(H)(OH)-카보사이클릴, -C(H)(OH)-헤테로사이클릴, -C(H)(CH3)-카보사이클릴, -C(H)(CH3)-헤테로사이클릴, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(S)(C1-C4)알킬, -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -C(S)(C0-C4 알킬렌)NR11R12, -S(O)2(C1-C4)알킬, -S(O)2NR11R12 또는 -C(O)NR13NR11R12이되,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이거나;
    R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 할로, 하이드록실, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R13은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    각각의 R21는, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 Z6 및 Z7은 독립적으로 -N- 또는 -C(H)-이되, 여기서 Z6 및 Z7 중 하나 이하가 질소이고;
    각각의 R22는, 만일 존재한다면, 독립적으로 할로, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 하이드록실, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시이고;
    q'은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, q가 0, 1 또는 2인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 만일 존재한다면 각각의 존재에 대한 R21는 플루오로인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R20는 -C(O)(C0-C4 알킬렌)NR11R12 또는 -C(S)(C0-C4 알킬렌)NR11R12이되, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지고, 할로, 하이드록실, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, Z5가 -C(H)-인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z5가 -N-인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R11 및 R12에 공통으로 부착된 질소원자와 함께 R11 및 R12에 의해 형성된 헤테로사이클릴이 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 하이드록실, (C1-C3)알콕시, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조식 XI로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    [구조식 XI]
    Figure 112019067439014-pct00366
  10. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019067439014-pct00367

    Figure 112019067439014-pct00368

    Figure 112019067439014-pct00369

    Figure 112019067439014-pct00370

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    Figure 112019067439014-pct00372

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    Figure 112019067439014-pct00374

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    Figure 112019067439014-pct00376

    Figure 112019067439014-pct00377

    Figure 112019067439014-pct00378

    Figure 112019067439014-pct00379

    Figure 112019067439014-pct00380

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    Figure 112019067439014-pct00382

    Figure 112019067439014-pct00383

    Figure 112019067439014-pct00384

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    Figure 112019067439014-pct00386

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    Figure 112019067439014-pct00392

    Figure 112019067439014-pct00393

    Figure 112019067439014-pct00394

    Figure 112019067439014-pct00395

    Figure 112019067439014-pct00396
    .
  11. 하기 구조식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019067439014-pct00397
    .
  12. 하기 구조식 VII 또는 VIII로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [구조식 VII] [구조식 VIII]
    Figure 112021051361429-pct00398

    여기서, R1a는 수소, 할로, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, (C3-C12)카보사이클릴 및 (C3-C7)헤테로사이클릴로부터 선택되되, 각각의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 하이드록실, (C1-C3)알콕시, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
    R9a는 페닐이거나 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 6-원 헤테로아릴이고;
    이의 부착점에 대한 메타 또는 파라 위치에서 -C(O)(C0-C1 알킬렌)NR11R12(여기서, R11 및 R12는 그들이 공통으로 부착된 질소 원자와 함께 할로, 하이드록실, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 (C3-C7)헤테로사이클릴을 형성함)로 선택적으로 치환되고;
    할로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환되고;
    m'은 1 또는 2이다.
  13. 제12항에 있어서, R1a는 할로, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 하이드록실, (C1-C3)알콕시, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 페닐 상의 하나 이상의 선택적인 치환기는 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1a가 할로로 치환된, 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제12항에 있어서, R9a는 4-(모폴린-4-카보닐)페닐, 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)페닐), 4-(4-트리플루오로메틸)페닐, 4-메틸설포닐페닐, 4-에틸설포닐페닐, 4-플루오로페녹시, 4,4-디플루오로사이클로헥실옥시 및 4-플루오로피리딜옥시로부터 선택되는, 화합물.
  19. 하기로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019067439014-pct00399

    Figure 112019067439014-pct00400
    .
  20. (a) 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제15항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, PAK 매개 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 PAK 매개 장애가 암, 신경퇴행성 질환 또는 면역계 질환인 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 화합물이 하기 구조식으로 나타내는, 약학적 조성물:
    Figure 112021051361429-pct00401
    .
  22. 삭제
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  27. 제20항에 있어서, 상기 암이 림프종, 백혈병 또는 골수종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  28. 제20항에 있어서, 상기 암이 외투세포림프종, 다발성골수종, 자궁경부암, 난소암, 골육종, 전립선암, 유방암, 대장암, 폐암, 신경교종, 간암, 간외 담낭암, 췌장암, 신경모세포종, 고환암, 악성 중피종 및 흑색종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 림프종이 조직구 림프종, 외투세포림프종, 버킷 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 적백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 T-세포 백혈병으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 암이 자궁경부암인, 약학적 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 상기 암이 외투세포림프종인, 약학적 조성물.
  33. 제28항에 있어서, 상기 암이 흑색종인, 약학적 조성물.
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