JP2002541197A - 抗菌剤 - Google Patents
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
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Abstract
(57)【要約】
式(I)：
【化１】
[式中、Zは式-N(OH)CH(=O) 又は式-C(=O)NH(OH)の基を示し、かつR1〜R4は明細書に定義されるとおりである]の化合物は、抗菌剤である。
Description
【０００１】 この発明は、抗菌活性を有するヒドロキサム酸及びN-ホルミルヒドロキシルア
ミン誘導体の新規な群、及びそのような化合物からなる医薬組成物ならびに獣医
用組成物に関する。
ミン誘導体の新規な群、及びそのような化合物からなる医薬組成物ならびに獣医
用組成物に関する。
【０００２】発明の背景 一般に、病原菌は、グラム-陽性又はグラム-陰性のいずれかとして分類される
。多くの抗菌剤(抗生物質含む)は、ある又は別のグラム群の病原体に対して特異
的である。グラム-陽性及びグラム-陰性の病原体双方に対して有効な抗菌剤は、
したがって一般に広いスペクトル活性を有するものとみなされている。 ペニシリン及びセファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、モノ
バクタム、フルオロキノロンならびにキノロン、アミノグリコシド、グリコペプ
チド、マクロライド、ポリミキシン、リンコサミド、トリメトプリム及びクロラ
ムフェニコールを含む多くの群の抗菌剤が、知られている。これらの抗菌剤群の
作用の基本的な機序は、多様である。 多くの公知の抗菌剤に対する細菌の耐性が、ますます問題となっている。した
がって、代替的な抗菌剤、特に公知の群とは基本的に異なる作用機序を有する抗
菌剤が、当該分野で永続的に求められている。
。多くの抗菌剤(抗生物質含む)は、ある又は別のグラム群の病原体に対して特異
的である。グラム-陽性及びグラム-陰性の病原体双方に対して有効な抗菌剤は、
したがって一般に広いスペクトル活性を有するものとみなされている。 ペニシリン及びセファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、モノ
バクタム、フルオロキノロンならびにキノロン、アミノグリコシド、グリコペプ
チド、マクロライド、ポリミキシン、リンコサミド、トリメトプリム及びクロラ
ムフェニコールを含む多くの群の抗菌剤が、知られている。これらの抗菌剤群の
作用の基本的な機序は、多様である。 多くの公知の抗菌剤に対する細菌の耐性が、ますます問題となっている。した
がって、代替的な抗菌剤、特に公知の群とは基本的に異なる作用機序を有する抗
菌剤が、当該分野で永続的に求められている。
【０００３】 ブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリア及び腸球菌のようなグラム-陽性の
病原体には、耐性株が進化/発生して、特に根絶を難しくしている。このような
株の例には、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、メシチリン耐性コアグラー
ゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌及び多重耐性(multiply
resistant)エンテロコッカス・フェシウムがある。 病原菌は、しばしばアミノグリコシド、β-ラクタム(ペニシリン及びセファロ
スポリン)、及びクロラムフェニコール型の抗生物質に耐性である。この耐性は
、加水分解又は不活性誘導体の形成による抗生物質の酵素不活化を伴う。β-ラ
クタム(ペニシリン及びセファロスポリン)群の抗生物質は、β-ラクタム環構造
の存在によって特徴付けられる。臨床上の単離物においてこの群の抗生物質に対
する耐性は、β-ラクタム環を加水分解して、その結果その抗菌活性をなくす耐
性細菌による「ペニシリナーゼ」(β-ラクタマーゼ)酵素の産生によるのが、も
っとも一般的である。
病原体には、耐性株が進化/発生して、特に根絶を難しくしている。このような
株の例には、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、メシチリン耐性コアグラー
ゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌及び多重耐性(multiply
resistant)エンテロコッカス・フェシウムがある。 病原菌は、しばしばアミノグリコシド、β-ラクタム(ペニシリン及びセファロ
スポリン)、及びクロラムフェニコール型の抗生物質に耐性である。この耐性は
、加水分解又は不活性誘導体の形成による抗生物質の酵素不活化を伴う。β-ラ
クタム(ペニシリン及びセファロスポリン)群の抗生物質は、β-ラクタム環構造
の存在によって特徴付けられる。臨床上の単離物においてこの群の抗生物質に対
する耐性は、β-ラクタム環を加水分解して、その結果その抗菌活性をなくす耐
性細菌による「ペニシリナーゼ」(β-ラクタマーゼ)酵素の産生によるのが、も
っとも一般的である。
【０００４】 近年、腸球菌のバンコマイシン-耐性株が出現している(Woodford N. 1998 Gly
copeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medi
cal Microbiology. 47(10):849-62)。バンコマイシン-耐性腸球菌は、たびたび
病院がベースとなる感染の原因であり、大部分の抗生物質に本来耐性で、特に有
害である。バンコマイシンは、細胞壁のペプチドグリカン前駆体の末端残基D-Al
a-D-Alaに結合することによって作用する。バンコマイシンに対する高レベルな
耐性はVanAとして知られ、転移可能な要素に局在する遺伝子(末端残基をD-Ala-D
-lacに変え、この結果、バンコマイシンに対する親和性を低下する)によって付
与されている。 多数の薬剤に耐性の細菌の急速な出現を考慮すれば、数が増えつつある耐性菌
、特にバンコマイシン耐性腸球菌及びメシチリン-耐性黄色ブドウ球菌のような
β-ラクタム抗生物質耐性細菌に対して有効な新規な作用様式を有する抗菌剤の
開発が、最も重要である。
copeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medi
cal Microbiology. 47(10):849-62)。バンコマイシン-耐性腸球菌は、たびたび
病院がベースとなる感染の原因であり、大部分の抗生物質に本来耐性で、特に有
害である。バンコマイシンは、細胞壁のペプチドグリカン前駆体の末端残基D-Al
a-D-Alaに結合することによって作用する。バンコマイシンに対する高レベルな
耐性はVanAとして知られ、転移可能な要素に局在する遺伝子(末端残基をD-Ala-D
-lacに変え、この結果、バンコマイシンに対する親和性を低下する)によって付
与されている。 多数の薬剤に耐性の細菌の急速な出現を考慮すれば、数が増えつつある耐性菌
、特にバンコマイシン耐性腸球菌及びメシチリン-耐性黄色ブドウ球菌のような
β-ラクタム抗生物質耐性細菌に対して有効な新規な作用様式を有する抗菌剤の
開発が、最も重要である。
【０００５】発明の簡単な説明 この発明は、ある種のヒドロキサム酸及びN-ホルミルヒドロキシルアミン誘導
体が抗菌活性を有し、抗菌剤の新規な群を利用可能にしているとの知見に基づく
。本発明者らは、この発明の関わる化合物が、グラム陽性及びグラム陰性の生物
に対して抗菌的であることを見出した。 発明が関わる化合物の作用機序を確立することが重要であるかもしれないが、
細菌の増殖を阻害して化合物を有用なものとしているのは、それらの能力である
。しかし、その抗菌活性は、一部は少なくとも、細菌のポリペプチドデホルミラ
ーゼ(PDF; EC 3.5.1.31)の細胞内阻害によるものであると現在考えられている。
体が抗菌活性を有し、抗菌剤の新規な群を利用可能にしているとの知見に基づく
。本発明者らは、この発明の関わる化合物が、グラム陽性及びグラム陰性の生物
に対して抗菌的であることを見出した。 発明が関わる化合物の作用機序を確立することが重要であるかもしれないが、
細菌の増殖を阻害して化合物を有用なものとしているのは、それらの能力である
。しかし、その抗菌活性は、一部は少なくとも、細菌のポリペプチドデホルミラ
ーゼ(PDF; EC 3.5.1.31)の細胞内阻害によるものであると現在考えられている。
【０００６】 リボソームが介在するタンパク質合成は全て、メチオニン残基で始まる。原核
生物で、イニシエーターtRNAによって担持されるメチオニル分子は、ポリペプチ
ドへのその挿入前にN-ホルミル化される。この結果、N-ホルミルメチオニンは、
常に新生の細菌ポリペプチドのN-末端に存在する。しかし、大部分の成熟タンパ
ク質は、N-ホルミル基又は末端メチオニン残基を保持しない。脱ホルミル化は、
メチオニンの除去前に必要である。というのは、メチオニンアミノペプチダーゼ
が、N-末端ホルミルメチオニン残基を有するペプチドを認識しないためである(S
olbiatiら、J. Mol. Biol. 290:607-614, 1999)。したがって、脱ホルミル化は
細菌のタンパク質生合成に重大な工程で、原因となる酵素PDFは正常な細菌の増
殖に必須である。PDFをエンコードする遺伝子(def)は配列が知られている病原菌
全てに存在するが(Meinnelら、J. Mol. Biol, 266:939- 49, 1997)、真核生物の
相対物を有さず、抗菌化学療法の魅力的なターゲットとなっている。
生物で、イニシエーターtRNAによって担持されるメチオニル分子は、ポリペプチ
ドへのその挿入前にN-ホルミル化される。この結果、N-ホルミルメチオニンは、
常に新生の細菌ポリペプチドのN-末端に存在する。しかし、大部分の成熟タンパ
ク質は、N-ホルミル基又は末端メチオニン残基を保持しない。脱ホルミル化は、
メチオニンの除去前に必要である。というのは、メチオニンアミノペプチダーゼ
が、N-末端ホルミルメチオニン残基を有するペプチドを認識しないためである(S
olbiatiら、J. Mol. Biol. 290:607-614, 1999)。したがって、脱ホルミル化は
細菌のタンパク質生合成に重大な工程で、原因となる酵素PDFは正常な細菌の増
殖に必須である。PDFをエンコードする遺伝子(def)は配列が知られている病原菌
全てに存在するが(Meinnelら、J. Mol. Biol, 266:939- 49, 1997)、真核生物の
相対物を有さず、抗菌化学療法の魅力的なターゲットとなっている。
【０００７】 PDFの単離及び特徴づけは、活性部位における金属イオンの重要性を理解する
ことによって促進された(Grocheら、Biophys. Biochem. Res. Commun., 246:324
-6, 1998)。Fe2+型はインビボで非常に安定であるが、単離されると酸化分解の
ために不安定である(Rajagopalanら、J. Biol. Chem. 273:22305-10, 1998)。酵
素のNi2+型は鉄酵素と比較できる比活性を有するが、酸素-無反応性である(Ragu
saら、J. Mol. Biol. 1998, 280:515-23, 1998)。Zn2+酵素も安定であるが、触
媒活性がほとんど全くない(Rajagopalanら、J. Am. Chem. Soc. 119:12418-1241
9, 1997)。 阻害剤と結合しているか、もしくは結合していない大腸菌PDFの幾つかのX-線
結晶構造及びNMR構造が発表されており(Chanら、 Biochemistry 36:13904-9, 19
97; Beckerら、Nature Struct. Biol. 5:1053 -8, 1998; Beckerら、J. Biol. C
hem. 273:11413-6, 1998; Haoら、Biochemistry, 38:4712-9, 1999; Dardelら、
J. Mol. Biol. 280:501-13, 1998; O'Connellら、J. Biomol. NMR, 13:311-24,
1999)、活性部位の結合構造においてサーモリシンような金属タンパク質分解酵
素及びメトジンシン(metzincin)に対する類似性を示している。
ことによって促進された(Grocheら、Biophys. Biochem. Res. Commun., 246:324
-6, 1998)。Fe2+型はインビボで非常に安定であるが、単離されると酸化分解の
ために不安定である(Rajagopalanら、J. Biol. Chem. 273:22305-10, 1998)。酵
素のNi2+型は鉄酵素と比較できる比活性を有するが、酸素-無反応性である(Ragu
saら、J. Mol. Biol. 1998, 280:515-23, 1998)。Zn2+酵素も安定であるが、触
媒活性がほとんど全くない(Rajagopalanら、J. Am. Chem. Soc. 119:12418-1241
9, 1997)。 阻害剤と結合しているか、もしくは結合していない大腸菌PDFの幾つかのX-線
結晶構造及びNMR構造が発表されており(Chanら、 Biochemistry 36:13904-9, 19
97; Beckerら、Nature Struct. Biol. 5:1053 -8, 1998; Beckerら、J. Biol. C
hem. 273:11413-6, 1998; Haoら、Biochemistry, 38:4712-9, 1999; Dardelら、
J. Mol. Biol. 280:501-13, 1998; O'Connellら、J. Biomol. NMR, 13:311-24,
1999)、活性部位の結合構造においてサーモリシンような金属タンパク質分解酵
素及びメトジンシン(metzincin)に対する類似性を示している。
【０００８】 最近、PDFの基質特異性は、広範囲に研究されている(Ragusaら、J. Mol. Biol
. 289:1445-57, 1999; Huら、Biochemistry 38:643-50, 1999; Meinnelら、Bioc
hemistry, 38:4287-95, 1999)。これらの著者らは、P1'には分枝していない疎水
性鎖が好ましいが、広範囲にわたるP2'置換基の多様性は許容でき、芳香族置換
基はP3'位置で有利であり得ることを結論づけている。また、H-ホスフェート(Hu
ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 8:2479-82, 1998)又はチオール(Meinnelら、Bi
ochemistry, 38:4287-95, 1999)の金属結合基を含む小さいペプチド化合物は、P
DFのミクロモル阻害剤であることも報告されている。カルペプチン(calpeptin)(
N-Cbz-Leu-ノルロイシン)のようなペプチドアルデヒドも、PDFを阻害することが
分かっている(Durandら、Arch. Biochem. Biophys., 367:297-302, 1999)。しか
し、金属結合基の同一性及び残りの分子(「認識フラグメント」)からのその間隔
は、あまり広くは研究されていない。さらに、非ペプチドのPDF阻害剤は、細菌
の細胞壁の透過性又は宿主の種における経口生体利用性の観点から望ましが、同
定されていない。
. 289:1445-57, 1999; Huら、Biochemistry 38:643-50, 1999; Meinnelら、Bioc
hemistry, 38:4287-95, 1999)。これらの著者らは、P1'には分枝していない疎水
性鎖が好ましいが、広範囲にわたるP2'置換基の多様性は許容でき、芳香族置換
基はP3'位置で有利であり得ることを結論づけている。また、H-ホスフェート(Hu
ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 8:2479-82, 1998)又はチオール(Meinnelら、Bi
ochemistry, 38:4287-95, 1999)の金属結合基を含む小さいペプチド化合物は、P
DFのミクロモル阻害剤であることも報告されている。カルペプチン(calpeptin)(
N-Cbz-Leu-ノルロイシン)のようなペプチドアルデヒドも、PDFを阻害することが
分かっている(Durandら、Arch. Biochem. Biophys., 367:297-302, 1999)。しか
し、金属結合基の同一性及び残りの分子(「認識フラグメント」)からのその間隔
は、あまり広くは研究されていない。さらに、非ペプチドのPDF阻害剤は、細菌
の細胞壁の透過性又は宿主の種における経口生体利用性の観点から望ましが、同
定されていない。
【０００９】 最近、PDFが Plasmodium falciparumのような真核細胞の寄生体に存在するこ
とが報告されている(Ferreiraら、Parasitology Today, vol 16, no. 4, 2000)
。その著者らは、ヒトの他の寄生体、例えばキネトプラスチド原生動物寄生体Tr
ypanosoma brucei及びLeishmania majorにおけるPDFの存在についての証拠も見
出している。これらの知見に基づけば、この発明の関わる化合物は抗原生動物活
性を有し、マラリア及び他の原生動物疾患の治療に有用であると思われる。 ある種のN-ホルミルヒドロキシルアミン誘導体は、詳細にされ、記載されてい
る例はほとんどないけれども、後述の特許文献に以前にクレームされている: EP-B-0236872 (ロシュ) WO 92/09563 (グリコメッド) WO 92/04735 (シンテクス) WO 95/19965 (グリコメッド) WO 95/22966 (サノフィ ウィンスロップ) WO 95/33709 (ロシュ) WO 96/23791 (シンテクス) WO 96/16027 (シンテクス/アゴーロン) WO 97/03783 (ブリティッシュ バイオテック) WO 97/18207 (デュポン メルク) WO 98/38179 (グラクソウェルカム) WO 98/47863 (ラブ ジャクース ロジェアイス)
とが報告されている(Ferreiraら、Parasitology Today, vol 16, no. 4, 2000)
。その著者らは、ヒトの他の寄生体、例えばキネトプラスチド原生動物寄生体Tr
ypanosoma brucei及びLeishmania majorにおけるPDFの存在についての証拠も見
出している。これらの知見に基づけば、この発明の関わる化合物は抗原生動物活
性を有し、マラリア及び他の原生動物疾患の治療に有用であると思われる。 ある種のN-ホルミルヒドロキシルアミン誘導体は、詳細にされ、記載されてい
る例はほとんどないけれども、後述の特許文献に以前にクレームされている: EP-B-0236872 (ロシュ) WO 92/09563 (グリコメッド) WO 92/04735 (シンテクス) WO 95/19965 (グリコメッド) WO 95/22966 (サノフィ ウィンスロップ) WO 95/33709 (ロシュ) WO 96/23791 (シンテクス) WO 96/16027 (シンテクス/アゴーロン) WO 97/03783 (ブリティッシュ バイオテック) WO 97/18207 (デュポン メルク) WO 98/38179 (グラクソウェルカム) WO 98/47863 (ラブ ジャクース ロジェアイス)
【００１０】 これらの文献でN-ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に帰するとされている医
薬的な有用性は、マトリクス金属タンパク質分解酵素(MMPs)の阻害能力とある種
の場合における腫瘍壊死因子(TNF)の放出、及びこれによる、酵素により介在さ
れる疾患又は症状、例えば癌及び関節リウマチの治療である。従来技術は、N-ホ
ルミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌活性を有することを開示も示唆もしてい
ない。 これに加えて、US-A-4,738,803 (Roquesら)もN-ホルミルヒドロキシルアミン
誘導体を開示しているが、これらの化合物は、エンケファリナーゼ阻害剤として
開示されており、抗鬱薬及び低血圧剤としての使用が提案されている。また、WO
97/38705 (ブリストル-マイヤーズ スクイブ)は、エンケファリナーゼ及びア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤として、ある種のN-ホルミルヒドロキシルアミン
誘導体を開示している。この従来技術は、N-ホルミルヒドロキシルアミン誘導体
が抗菌活性を有することを開示も示唆もしていない。
薬的な有用性は、マトリクス金属タンパク質分解酵素(MMPs)の阻害能力とある種
の場合における腫瘍壊死因子(TNF)の放出、及びこれによる、酵素により介在さ
れる疾患又は症状、例えば癌及び関節リウマチの治療である。従来技術は、N-ホ
ルミルヒドロキシルアミン誘導体が抗菌活性を有することを開示も示唆もしてい
ない。 これに加えて、US-A-4,738,803 (Roquesら)もN-ホルミルヒドロキシルアミン
誘導体を開示しているが、これらの化合物は、エンケファリナーゼ阻害剤として
開示されており、抗鬱薬及び低血圧剤としての使用が提案されている。また、WO
97/38705 (ブリストル-マイヤーズ スクイブ)は、エンケファリナーゼ及びア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤として、ある種のN-ホルミルヒドロキシルアミン
誘導体を開示している。この従来技術は、N-ホルミルヒドロキシルアミン誘導体
が抗菌活性を有することを開示も示唆もしていない。
【００１１】 我々の係属中の国際特許出願WO 99/39704及びWO 99/59568は、ある種のN-ホル
ミルヒドロキシルアミン及びヒドロキサム酸誘導体が抗菌活性を有することを開
示している。そのような活性を有するものとして、それらに開示されている化合
物の群の1つは、一般式(IA):
ミルヒドロキシルアミン及びヒドロキサム酸誘導体が抗菌活性を有することを開
示している。そのような活性を有するものとして、それらに開示されている化合
物の群の1つは、一般式(IA):
【化３】 [式中、XはN-ホルミルヒドロキシルアミノ基(-N(OH)CHO)又はヒドロキサム酸基(
-CONHOH)を示し、種々の"R"置換基は明細書に詳細にされるとおり]を有する。こ
の発明により有用な化合物は、主としてアミド基R6R5NCO- がケトン基で置換さ
れていることで、WO 99/39704及びWO 99/59568の化合物と構造において異なる。 非常に多様なヒドロキサム酸誘導体が知られている。多くは、マトリクス金属
タンパク質分解酵素(MMP)阻害活性を有するものとして開示されており、そのた
めにMMPで媒介される疾患、例えば癌、関節炎、及び創傷治癒のような組織再形
成を伴う症状、及び再発狭窄症の治療に有用である可能性がある。しかし、この
発明によれば化合物の有用性を特徴づけるケトン分子を有するヒドロキサム酸誘
導体は、ほとんど知られていない。但し、そのような誘導体を有する刊行物の1
つはWO 98/30541 (アボット)である。
-CONHOH)を示し、種々の"R"置換基は明細書に詳細にされるとおり]を有する。こ
の発明により有用な化合物は、主としてアミド基R6R5NCO- がケトン基で置換さ
れていることで、WO 99/39704及びWO 99/59568の化合物と構造において異なる。 非常に多様なヒドロキサム酸誘導体が知られている。多くは、マトリクス金属
タンパク質分解酵素(MMP)阻害活性を有するものとして開示されており、そのた
めにMMPで媒介される疾患、例えば癌、関節炎、及び創傷治癒のような組織再形
成を伴う症状、及び再発狭窄症の治療に有用である可能性がある。しかし、この
発明によれば化合物の有用性を特徴づけるケトン分子を有するヒドロキサム酸誘
導体は、ほとんど知られていない。但し、そのような誘導体を有する刊行物の1
つはWO 98/30541 (アボット)である。
【００１２】発明の詳細な説明 この発明の最初の観点によれば、ヒト及びヒトでない哺乳類における細菌感染
又は原生動物感染の治療用組成物の製造における、式(I)の化合物：
又は原生動物感染の治療用組成物の製造における、式(I)の化合物：
【化４】 [式中、Zは、式-N(OH)CH(=O)又は式-C(=O)NH(OH)の基を示し; R1は、水素、メチル又はトリフルオロメチル、Zが式-N(OH)CH(=O)の基であると
きを除いて、ヒドロキシ又はアミノ基を示し; R2は基R10-(X)n-(ALK)m-を示し、ここで R10は水素又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロア
ルキル、アリール又はヘテロサイクリル基を示し、そのいずれかは置換されてい
ないか、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フッ素、塩素、臭素及びヨウ素含む)、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA 、-CONHRA、-NHRA、-NRARB又は-CONRARB(RAとRBは個々に(C1-C6)アルキル基)に
よって置換されてもよく、及び ALKは、線状又は分枝状の二価のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン又はC2-
C6アルキニレン基を示し、1以上の隣合っていない-NH-、-O- 又は-S- 結合で介
在されてもよく、 Xは、-NH-、-O-又は-S-を示し、かつ m及びnは個々に0又は1であり; R3は、天然又は非天然のα-アミノ酸の側鎖を示し;かつ R4は、基R5-(ALK)p- を示し、ALKはR2に関して定義されるとおりであり、pは0又
は1であり、かつR5は水素、又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロサイクリル基を示し、そのいずれか
は (i) (C1-C6)アルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-SO2H、-CONH2、-SO2NH2、-CORA、-S
ORA、-SO2RA、-SO2RA、-COORA、 -CONHRA、-SO2NHRA、 -NHCORA、-NHSO2RA及び-
NHRA (RAは(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、フェニル、2-、3-又は4-ピリジ
ル、N-又は2-、3-又は4-ピペリジル、N-又は2-又は3-ピペラジル基)から選択さ
れる基で置換されるか;又は (ii)-NRARB、-CONRARB又は-SO2NRARB (RAとRBは個々に(C1-C6)アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ピリジル、N-又は2-、3- 又は4-ピペリジル
、N-又は2-又は3-ピペラジル基)で置換されてもよく、 あるいは、それらが結合するN原子とともにRA及びRBが5〜7員の芳香族又は非
芳香族環を形成し、環は(a) N、O及びS (いずれかのS原子は、スルホニル又はス
ルホキシドとして酸化されてもよい)から選択されるヘテロ原子をさらに含んで
いてもよく、かつ(b) 上記の(i)に挙げた1以上の置換基で環の炭素又はヘテロ原
子上で置換されてもよい] 又は医薬的もしくは獣医学的に許容されるその塩、水和物あるいは溶媒和物の使
用が提供される。
きを除いて、ヒドロキシ又はアミノ基を示し; R2は基R10-(X)n-(ALK)m-を示し、ここで R10は水素又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロア
ルキル、アリール又はヘテロサイクリル基を示し、そのいずれかは置換されてい
ないか、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フッ素、塩素、臭素及びヨウ素含む)、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA 、-CONHRA、-NHRA、-NRARB又は-CONRARB(RAとRBは個々に(C1-C6)アルキル基)に
よって置換されてもよく、及び ALKは、線状又は分枝状の二価のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン又はC2-
C6アルキニレン基を示し、1以上の隣合っていない-NH-、-O- 又は-S- 結合で介
在されてもよく、 Xは、-NH-、-O-又は-S-を示し、かつ m及びnは個々に0又は1であり; R3は、天然又は非天然のα-アミノ酸の側鎖を示し;かつ R4は、基R5-(ALK)p- を示し、ALKはR2に関して定義されるとおりであり、pは0又
は1であり、かつR5は水素、又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロサイクリル基を示し、そのいずれか
は (i) (C1-C6)アルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-SO2H、-CONH2、-SO2NH2、-CORA、-S
ORA、-SO2RA、-SO2RA、-COORA、 -CONHRA、-SO2NHRA、 -NHCORA、-NHSO2RA及び-
NHRA (RAは(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、フェニル、2-、3-又は4-ピリジ
ル、N-又は2-、3-又は4-ピペリジル、N-又は2-又は3-ピペラジル基)から選択さ
れる基で置換されるか;又は (ii)-NRARB、-CONRARB又は-SO2NRARB (RAとRBは個々に(C1-C6)アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ピリジル、N-又は2-、3- 又は4-ピペリジル
、N-又は2-又は3-ピペラジル基)で置換されてもよく、 あるいは、それらが結合するN原子とともにRA及びRBが5〜7員の芳香族又は非
芳香族環を形成し、環は(a) N、O及びS (いずれかのS原子は、スルホニル又はス
ルホキシドとして酸化されてもよい)から選択されるヘテロ原子をさらに含んで
いてもよく、かつ(b) 上記の(i)に挙げた1以上の置換基で環の炭素又はヘテロ原
子上で置換されてもよい] 又は医薬的もしくは獣医学的に許容されるその塩、水和物あるいは溶媒和物の使
用が提供される。
【００１３】 別の観点では、この発明は、細菌感染又は原生動物感染に罹っている被験者に
、抗菌的に有効な用量の上記の式(I)化合物を投与することからなる、ヒト及び
ヒトでない哺乳動物での細菌感染又は原生動物感染の治療方法を提供する。 この発明のさらなる観点では、抗菌的に有効な量の上記式(I)化合物を汚染部
位に適用することによる細菌汚染の治療方法が提供される。 上記式(I)の化合物は、抗菌クリーニング物質又は消毒物質成分として用いる
ことができる。 Zが式-N(OH)CH(=O)の基である上記式(I)の化合物は、新規であると考えられる
。したがって、別の観点では、この発明は、Zが式 -N(OH)CH(=O)の基である式(I
)の化合物、又はその医薬的もしくは獣医学的に許容される塩、水和物もしくは
溶媒和物を提供する。
、抗菌的に有効な用量の上記の式(I)化合物を投与することからなる、ヒト及び
ヒトでない哺乳動物での細菌感染又は原生動物感染の治療方法を提供する。 この発明のさらなる観点では、抗菌的に有効な量の上記式(I)化合物を汚染部
位に適用することによる細菌汚染の治療方法が提供される。 上記式(I)の化合物は、抗菌クリーニング物質又は消毒物質成分として用いる
ことができる。 Zが式-N(OH)CH(=O)の基である上記式(I)の化合物は、新規であると考えられる
。したがって、別の観点では、この発明は、Zが式 -N(OH)CH(=O)の基である式(I
)の化合物、又はその医薬的もしくは獣医学的に許容される塩、水和物もしくは
溶媒和物を提供する。
【００１４】 化合物(I)が細胞内PDFの阻害により作用するとの仮説に関し、もっとも効果的
な抗菌効果は、細菌の細胞壁を効率的に通過する化合物を用いることで達成され
可能性がある。したがって、インビトロでPDF阻害剤として高度に活性で、細菌
細胞に浸透する化合物は、この発明による使用に好ましい。インビトロでPDF酵
素の有効な阻害剤であるが、細胞貫通しにくい化合物の抗菌能力は、プロドラッ
グ形態、つまり細菌の細胞壁を通過した後に、例えば酵素作用によって式(I)の
親分子に転化される構造的に修飾した類似体での使用によって改善され得るもの
と予想される。同様のことは、原生動物の場合にも当てはまる。
な抗菌効果は、細菌の細胞壁を効率的に通過する化合物を用いることで達成され
可能性がある。したがって、インビトロでPDF阻害剤として高度に活性で、細菌
細胞に浸透する化合物は、この発明による使用に好ましい。インビトロでPDF酵
素の有効な阻害剤であるが、細胞貫通しにくい化合物の抗菌能力は、プロドラッ
グ形態、つまり細菌の細胞壁を通過した後に、例えば酵素作用によって式(I)の
親分子に転化される構造的に修飾した類似体での使用によって改善され得るもの
と予想される。同様のことは、原生動物の場合にも当てはまる。
【００１５】 ここで用いられているような用語「(C1-C6)アルキル」は、例えばメチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチ
ル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む、炭素原子1〜6個を有する直鎖又は分枝鎖
のアルキル分子を意味する。 ここで用いられているような用語「二価(C1-C6)アルキレン基」は、1〜6個の
炭素原子と2つの非化合価(unsatisfied valency)を有する飽和炭化水素鎖を意味
する。
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチ
ル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む、炭素原子1〜6個を有する直鎖又は分枝鎖
のアルキル分子を意味する。 ここで用いられているような用語「二価(C1-C6)アルキレン基」は、1〜6個の
炭素原子と2つの非化合価(unsatisfied valency)を有する飽和炭化水素鎖を意味
する。
【００１６】 ここで用いられるような用語「(C2-C6)アルケニル」は、適用可能な場合にE又
はZ立体化学のいずれかの二重結合を少なくともひとつ有する、2〜6の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル分子を意味する。用語は、例えばビニル、
アリル、1-ならびに2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 ここで用いられるような用語「二価(C2-C6)アルケニレン基」は、炭素原子が2
〜6個で、少なくとも一つの二重結合と2つの非化合価を有する炭化水素鎖を意味
する。 ここで用いられるような用語「C2-C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子とさ
らに一つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語は、
例えばエチニル、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2
-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-
ヘキシニル及び5-ヘキシニルを含む。
はZ立体化学のいずれかの二重結合を少なくともひとつ有する、2〜6の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル分子を意味する。用語は、例えばビニル、
アリル、1-ならびに2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 ここで用いられるような用語「二価(C2-C6)アルケニレン基」は、炭素原子が2
〜6個で、少なくとも一つの二重結合と2つの非化合価を有する炭化水素鎖を意味
する。 ここで用いられるような用語「C2-C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子とさ
らに一つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語は、
例えばエチニル、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2
-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-
ヘキシニル及び5-ヘキシニルを含む。
【００１７】 ここで用いられるような用語「二価(C2-C6)アルキニレン基」は、炭素原子が2
〜6個で、少なくとも一つの三重結合と2つの非化合価を有する炭化水素鎖を意味
する。 ここで用いられるような用語「シクロアルキル」は、炭素原子が3〜8個の飽和
脂環式分子を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。 ここで用いられるような用語「シクロアルケニル」は、3〜8個の炭素原子を有
する不飽和脂環式分子を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを
含む。炭素原子が5〜8個のシクロアルケニル環の場合、環は、1以上の二重結合
を含んでいてもよい。 ここで用いられるような用語「アリール」は、単環-、二環-又は三環-の炭素
環式芳香族基、及び2つの共有結合している単環式炭素環式芳香族基からなる基
を指す。そのような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
〜6個で、少なくとも一つの三重結合と2つの非化合価を有する炭化水素鎖を意味
する。 ここで用いられるような用語「シクロアルキル」は、炭素原子が3〜8個の飽和
脂環式分子を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。 ここで用いられるような用語「シクロアルケニル」は、3〜8個の炭素原子を有
する不飽和脂環式分子を意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを
含む。炭素原子が5〜8個のシクロアルケニル環の場合、環は、1以上の二重結合
を含んでいてもよい。 ここで用いられるような用語「アリール」は、単環-、二環-又は三環-の炭素
環式芳香族基、及び2つの共有結合している単環式炭素環式芳香族基からなる基
を指す。そのような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
【００１８】 ここで用いられるように、限定されない用語「ヘテロサイクリル」又は「複素
環式」は、下記のような「ヘテロアリール」を含み、特にS、N及びOから選択さ
れる1以上のヘテロ原子を含み、任意にベンジル又は第二複素環式環に融合して
いる5-8員の芳香族もしくは非芳香族の複素環式環を意味し、例えばピロリル、
フリル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、チアゼピニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリ
ミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル及びベンズイミダゾリル環
を含む。 ここで用いられるような用語「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子を含
み、任意にベンジル又はピリジル基に融合している5-もしくは6-員の芳香族環；
及びそれぞれが1以上のヘテロ原子を含む2つの共有結合している5-又は6-員の芳
香族環からなる基；及び1以上のヘテロ原子を含む5-又は6-員の芳香族環に共有
結合している単環式炭素環式芳香族基からなる基を指す。そのような基の例は、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル
、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、トリアジニル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)フェニル及び 5-イソキサ
ゾール-3-イルチエニルである。
環式」は、下記のような「ヘテロアリール」を含み、特にS、N及びOから選択さ
れる1以上のヘテロ原子を含み、任意にベンジル又は第二複素環式環に融合して
いる5-8員の芳香族もしくは非芳香族の複素環式環を意味し、例えばピロリル、
フリル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、チアゼピニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリ
ミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル及びベンズイミダゾリル環
を含む。 ここで用いられるような用語「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子を含
み、任意にベンジル又はピリジル基に融合している5-もしくは6-員の芳香族環；
及びそれぞれが1以上のヘテロ原子を含む2つの共有結合している5-又は6-員の芳
香族環からなる基；及び1以上のヘテロ原子を含む5-又は6-員の芳香族環に共有
結合している単環式炭素環式芳香族基からなる基を指す。そのような基の例は、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル
、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、トリアジニル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)フェニル及び 5-イソキサ
ゾール-3-イルチエニルである。
【００１９】 ここで用いられるように、限定されない用語「カルボサイクリル」又は「カル
ボサイクリック」は、環の原子が全て炭素である5-8員の環を意味する。 明細書でほかに言及しない限り、ここでいずれかの分子に用いられる用語「置
換」は、4つまでの置換基での置換を意味する。そのそれぞれは、個々に(C1-C6)
アルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ
、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素を含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、
-CORA、-COORA、 -NHCORA、-CONHRA、 -NHRA、 -NRARB又は -CONRARB [RA 及び
RB は個々に(C1-C6)アルキル基である]であってもよい。「置換」がベンジルで
置換されることを意味する場合、そのフェニル環は、前述のいずれか(フェニル
又はベンジル除く)でそれ自体置換されてもよい。 ここで用いられるような用語「天然のαアミノ酸の側鎖」及び「非天然のαア
ミノ酸の側鎖」は、それぞれ天然及び非天然の式NH2-CH(Rx)-COOHのアミノ酸に
おける基Rxを意味する。
ボサイクリック」は、環の原子が全て炭素である5-8員の環を意味する。 明細書でほかに言及しない限り、ここでいずれかの分子に用いられる用語「置
換」は、4つまでの置換基での置換を意味する。そのそれぞれは、個々に(C1-C6)
アルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ
、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素を含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、
-CORA、-COORA、 -NHCORA、-CONHRA、 -NHRA、 -NRARB又は -CONRARB [RA 及び
RB は個々に(C1-C6)アルキル基である]であってもよい。「置換」がベンジルで
置換されることを意味する場合、そのフェニル環は、前述のいずれか(フェニル
又はベンジル除く)でそれ自体置換されてもよい。 ここで用いられるような用語「天然のαアミノ酸の側鎖」及び「非天然のαア
ミノ酸の側鎖」は、それぞれ天然及び非天然の式NH2-CH(Rx)-COOHのアミノ酸に
おける基Rxを意味する。
【００２０】 天然のαアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アス
パラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキシ
リジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシ
ン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロキシフェ
ニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸及び
チロキシンの側鎖を含む。 官能置換基を含む天然のα-アミノ酸側鎖、例えばアルギニン、リジン、グル
タミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン
、チロシン及びシステインでのようなアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メル
カプト、グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基において、かかる官能置換
基は任意に保護されていてもよい。
パラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキシ
リジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシ
ン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロキシフェ
ニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸及び
チロキシンの側鎖を含む。 官能置換基を含む天然のα-アミノ酸側鎖、例えばアルギニン、リジン、グル
タミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン
、チロシン及びシステインでのようなアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メル
カプト、グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基において、かかる官能置換
基は任意に保護されていてもよい。
【００２１】 また、官能置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、
グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基を含む非天然のαアミノ酸の側鎖で
、このような官能置換基は任意に保護されていてもよい。 天然又は非天然のαアミノ酸の側鎖における官能置換基に関して用いられる際
に、用語「保護された」は、実質的に非官能性であるような置換基の誘導を意味
する。広く使用されているT. W. Greene及びP. G. Wutsによるハンドブック "Pr
otective Groups in Organic Synthesis" 第2版、Wiley, New York, 1991は、
その対象をレビュウしている。例えば、カルボキシル基はエステル化 (例えば C 1 -C6アルキルエステルとして)されていてもよく、アミノ基はアミド (例えばNHC
OC1-C6アルキルアミドとして)又はカーバメート(例えばNHC(=O)OC1-C6 アルキル
又は NHC(=O)OCH2Ph カーバメート)に転化されていてもよく、ヒドロキシル基は
エーテル(例えばOC1-C6アルキル又は O(C1-C6 アルキル)フェニルエーテル)又は
エステル(例えば OC(=O)C1-C6アルキルエステル)に転化されてもよく、かつチオ
ール基はチオエーテル(例えばtert-ブチル又はベンジルチオエーテル)又はチオ
エステル(例えばSC(=O)C1-C6アルキルチオエステル)に転化されていてもよい。
グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基を含む非天然のαアミノ酸の側鎖で
、このような官能置換基は任意に保護されていてもよい。 天然又は非天然のαアミノ酸の側鎖における官能置換基に関して用いられる際
に、用語「保護された」は、実質的に非官能性であるような置換基の誘導を意味
する。広く使用されているT. W. Greene及びP. G. Wutsによるハンドブック "Pr
otective Groups in Organic Synthesis" 第2版、Wiley, New York, 1991は、
その対象をレビュウしている。例えば、カルボキシル基はエステル化 (例えば C 1 -C6アルキルエステルとして)されていてもよく、アミノ基はアミド (例えばNHC
OC1-C6アルキルアミドとして)又はカーバメート(例えばNHC(=O)OC1-C6 アルキル
又は NHC(=O)OCH2Ph カーバメート)に転化されていてもよく、ヒドロキシル基は
エーテル(例えばOC1-C6アルキル又は O(C1-C6 アルキル)フェニルエーテル)又は
エステル(例えば OC(=O)C1-C6アルキルエステル)に転化されてもよく、かつチオ
ール基はチオエーテル(例えばtert-ブチル又はベンジルチオエーテル)又はチオ
エステル(例えばSC(=O)C1-C6アルキルチオエステル)に転化されていてもよい。
【００２２】 この発明による化合物には、不斉炭素原子が存在するために、実際の又は潜在
的なキラル中心が少なくとも2つある。幾つかの不斉炭素原子が存在することに
よって、各キラル中心でR又はS立体化学を有するジアステレオイソマーが幾つか
生じる。この発明は、全てかかるジアステレオイソマー及びその混合物を含む。
現在、R2基を有する炭素原子の立体配置がRで、R1基を有する炭素原子の配置が(
不斉である場合に)Rであり；かつR3基を有する炭素原子の配置が(不斉である場
合に)Sであるものが好ましい。
的なキラル中心が少なくとも2つある。幾つかの不斉炭素原子が存在することに
よって、各キラル中心でR又はS立体化学を有するジアステレオイソマーが幾つか
生じる。この発明は、全てかかるジアステレオイソマー及びその混合物を含む。
現在、R2基を有する炭素原子の立体配置がRで、R1基を有する炭素原子の配置が(
不斉である場合に)Rであり；かつR3基を有する炭素原子の配置が(不斉である場
合に)Sであるものが好ましい。
【００２３】 上記の式(I)の化合物において、 R1は水素、メチル又はトリフロオロメチルである。水素が現在好ましい。 R2は、例えば： 任意に置換されたC1-C8アルキル、C3-C6 アルケニル、 C3-C6アルキニル又は
シクロアルキル; 任意にフェニル環に置換されたフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6ア
ルケニル)- 又はフェニル(C3-C6アルキニル)-; 任意にシクロアルキル環に置換されたシクロアルキル(C1-C6アルキル)-、 シ
クロアルキル(C3-C6アルケニル)- 又はシクロアルキル(C3-C6アルキニル)- ; 任意に複素環式環に置換されたヘテロサイクリル(C1-C6アルキル)-、ヘテロサ
イクリル(C3-C6アルケニル)- 又はヘテロサイクリル(C3-C6アルキニル)- ;又は CH3(CH2)pO(CH2)q- 又は CH3(CH2)pS(CH2)q- (pは0、1、2又は3及びqは1、2又
は3) であってもよい。
シクロアルキル; 任意にフェニル環に置換されたフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6ア
ルケニル)- 又はフェニル(C3-C6アルキニル)-; 任意にシクロアルキル環に置換されたシクロアルキル(C1-C6アルキル)-、 シ
クロアルキル(C3-C6アルケニル)- 又はシクロアルキル(C3-C6アルキニル)- ; 任意に複素環式環に置換されたヘテロサイクリル(C1-C6アルキル)-、ヘテロサ
イクリル(C3-C6アルケニル)- 又はヘテロサイクリル(C3-C6アルキニル)- ;又は CH3(CH2)pO(CH2)q- 又は CH3(CH2)pS(CH2)q- (pは0、1、2又は3及びqは1、2又
は3) であってもよい。
【００２４】 R2基の詳細な例には、メチル、エチル、n- 及び イソ-プロピル、 n- 及び イ
ソ-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル 3-メチルl-ブタ-1-イル、n-ヘキシル、
n-ヘプチル、n-アセチル、n-オクチル、メチルスルファニルエチル、エチルスル
ファニルメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-エトキシメチル、3-
ヒドロキシプロピル、アリル、 3-フェニルプロプ-3-エン-1-イル、プロプ-2-イ
ン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-
イン-1-イル、ブタ-2-イン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フラン-2-イル
メチル、フラン-3-メチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフ
ラン-2-イルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルプロピル、4-クロロフェニ
ルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、 4-メトキシフェニルプロピル、ベン
ジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル及び 4-メトキシベンジルが含まれ
る。 R2で現在好ましい基は、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル及びシクロペンチ
ルメチルである。
ソ-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル 3-メチルl-ブタ-1-イル、n-ヘキシル、
n-ヘプチル、n-アセチル、n-オクチル、メチルスルファニルエチル、エチルスル
ファニルメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-エトキシメチル、3-
ヒドロキシプロピル、アリル、 3-フェニルプロプ-3-エン-1-イル、プロプ-2-イ
ン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-
イン-1-イル、ブタ-2-イン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フラン-2-イル
メチル、フラン-3-メチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロフ
ラン-2-イルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルプロピル、4-クロロフェニ
ルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、 4-メトキシフェニルプロピル、ベン
ジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル及び 4-メトキシベンジルが含まれ
る。 R2で現在好ましい基は、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル及びシクロペンチ
ルメチルである。
【００２５】 R3は、例えば いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化され
ていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていても
よい天然のαアミノ酸の特徴的な基、例えばベンジル又は4-メトキシフェニルメ
チル；又は 基-[Alk]n R9 ｛Alk は、1以上の -O-又は-S- 原子又は-N(R12)-基〔R12 は水
素原子もしくは (C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキレン又は
(C2-C6)アルケニレン基であり、n は0又は1であり、かつR9は水素又は任意に置
換されたフェニル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル又はシクロア
ルケニル基であるか、又は(nが1である際にのみ) R9はさらにヒドロキシ、メル
カプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、-
COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARBもしくは-CONRARB (R A とRBは個々に(C1-C6)アルキル基)であってもよい｝；又は CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARBもしくは-CONRARB (RAとRB は個々に(C1-C6)アルキル基)；又は 式 -OCH2COR8 の基によってフェニル環で置換されたベンジル基｛R8 はヒドロ
キシル、アミノ、 (C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、 (C1-C6)
アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ
｝；又は 置換されないか、又は複素環式環においてハロ、ニトロ、カルボキシ、 (C1-C 6 )アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アル
キル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アル
キルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、
メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ-
置換されたヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は
ていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていても
よい天然のαアミノ酸の特徴的な基、例えばベンジル又は4-メトキシフェニルメ
チル；又は 基-[Alk]n R9 ｛Alk は、1以上の -O-又は-S- 原子又は-N(R12)-基〔R12 は水
素原子もしくは (C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキレン又は
(C2-C6)アルケニレン基であり、n は0又は1であり、かつR9は水素又は任意に置
換されたフェニル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル又はシクロア
ルケニル基であるか、又は(nが1である際にのみ) R9はさらにヒドロキシ、メル
カプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、-
COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARBもしくは-CONRARB (R A とRBは個々に(C1-C6)アルキル基)であってもよい｝；又は CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARBもしくは-CONRARB (RAとRB は個々に(C1-C6)アルキル基)；又は 式 -OCH2COR8 の基によってフェニル環で置換されたベンジル基｛R8 はヒドロ
キシル、アミノ、 (C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、 (C1-C6)
アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ
｝；又は 置換されないか、又は複素環式環においてハロ、ニトロ、カルボキシ、 (C1-C 6 )アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アル
キル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アル
キルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、
メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ-
置換されたヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は
【００２６】 基 -CRaRbRc ｛Ra、Rb 及び Rc のそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アル
ケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキ
ル；又は Rc が水素であり、Ra と Rb が、個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロ
アリールであり; 又は Rc が水素、(C1-C6)アルキル、 (C2-C6)アルケニル、 (C2-C6)アルキニル、フ
ェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、Ra と Rb が、それ
らが結合する炭素原子と共に3〜8員のシクロアルキル又は5、6員の複素環式環を
形成する; 又は Ra 、Rb 及び Rc が、それらが結合する炭素原子と共に三環（例えばアダマン
チル）を形成する；又は Ra と Rb が、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニ
ル、フェニル(C1-C6)アルキルもしくは Rc について以下に定義される水素以外
の基、-OH、 -SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-CH2 OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C 6 )アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル
、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は基-Q-W〔Q は結合手又は
-O-、-S-、-SO-又は-SO2- を示し、W はフェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)
シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、
(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキ
ル基を示し、基 Wはヒドロキシル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキ
ル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6 アルキル)2、-CHO、-CH2OH、
(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C 1 -C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((
C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ
ル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、
フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基で任意に置換されて
もよい〕｝であってもよい。
ケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキ
ル；又は Rc が水素であり、Ra と Rb が、個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロ
アリールであり; 又は Rc が水素、(C1-C6)アルキル、 (C2-C6)アルケニル、 (C2-C6)アルキニル、フ
ェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、Ra と Rb が、それ
らが結合する炭素原子と共に3〜8員のシクロアルキル又は5、6員の複素環式環を
形成する; 又は Ra 、Rb 及び Rc が、それらが結合する炭素原子と共に三環（例えばアダマン
チル）を形成する；又は Ra と Rb が、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニ
ル、フェニル(C1-C6)アルキルもしくは Rc について以下に定義される水素以外
の基、-OH、 -SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-CH2 OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C 6 )アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル
、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は基-Q-W〔Q は結合手又は
-O-、-S-、-SO-又は-SO2- を示し、W はフェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)
シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、
(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキ
ル基を示し、基 Wはヒドロキシル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキ
ル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6 アルキル)2、-CHO、-CH2OH、
(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C 1 -C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((
C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ
ル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、
フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基で任意に置換されて
もよい〕｝であってもよい。
【００２７】 詳細なR3基の例には、メチル、エチル、ベンジル、4-クロロベンジル、4-ヒド
ロキシベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジン
-3-イルメチル、tert-ブトキシメチル、ナフチルメチル、イソ-ブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチル
エチル、1-メルカプト-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-ヒドロ
キシ-1-メチルエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、ヒドロキシメチル、2-ヒド
ロキシエチル、2-カルボキシエチル、2-メチルカルバモイルエチル、2-カルバモ
イルエチル及び4-アミノブチルが含まれる。現在好ましいR3基は、tert-ブチル
を含む。
ロキシベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジン
-3-イルメチル、tert-ブトキシメチル、ナフチルメチル、イソ-ブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチル
エチル、1-メルカプト-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-ヒドロ
キシ-1-メチルエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、ヒドロキシメチル、2-ヒド
ロキシエチル、2-カルボキシエチル、2-メチルカルバモイルエチル、2-カルバモ
イルエチル及び4-アミノブチルが含まれる。現在好ましいR3基は、tert-ブチル
を含む。
【００２８】 R4は、例えば 任意に置換されたC1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシ
クロアルキル； 任意に置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチル； 任意に置換されたピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、オキサゾ
リル、チアゼピニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル
、ピペラジニル、インドリル、任意に置換されたピペリジニル、シクロヘキシル
、シクロペンチル、オキサゾリル、チアゼピニル、ピリジニル、ピロリジニル、
ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、チエニル、フラニル
、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾ
リル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチア
ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリ
ダジニル、ピラジニル又はトリアジニル、 フェニル環で任意に置換されたフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C2-C6ア
ルケニル)-又はフェニル(C2-C6アルキニル)-； シクロアルキル環で任意に置換されたシクロアルキル(C1-C6アルキル)-、シク
ロアルキル(C2-C6アルケニル)-又はシクロアルキル(C2-C6アルキニル)-； ヘテロサイクリル環で任意に置換されたヘテロサイクリル(C1-C6アルキル)-、
ヘテロサイクリル(C2-C6アルケニル)-又はヘテロサイクリル(C2-C6アルキニル)-
であってもよい。
クロアルキル； 任意に置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチル； 任意に置換されたピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、オキサゾ
リル、チアゼピニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル
、ピペラジニル、インドリル、任意に置換されたピペリジニル、シクロヘキシル
、シクロペンチル、オキサゾリル、チアゼピニル、ピリジニル、ピロリジニル、
ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、チエニル、フラニル
、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾ
リル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチア
ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリ
ダジニル、ピラジニル又はトリアジニル、 フェニル環で任意に置換されたフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C2-C6ア
ルケニル)-又はフェニル(C2-C6アルキニル)-； シクロアルキル環で任意に置換されたシクロアルキル(C1-C6アルキル)-、シク
ロアルキル(C2-C6アルケニル)-又はシクロアルキル(C2-C6アルキニル)-； ヘテロサイクリル環で任意に置換されたヘテロサイクリル(C1-C6アルキル)-、
ヘテロサイクリル(C2-C6アルケニル)-又はヘテロサイクリル(C2-C6アルキニル)-
であってもよい。
【００２９】 R4基の詳細な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-フェニルシクロ
プロプ-1-イル、ベンジル、ビフェニル-2-イル、ビフェニル-3-イル、ビフェニ
ル-4-イル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2
,3-ジメトキシフェニル、 2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、
2-フェノキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-フェノキシフェニル、2-フル
オロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、
3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフ
ェニル、2-ブロモフェニル、3ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフ
ェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフ
ェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジメチル、2-アミノフェニル、3-アミノフェニ
ル、4-アミノフェニル、2-アセタミドフェニル、3-アセタミドフェニル、4-アセ
タミドフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニ
ル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-メタンスルホンアミドフェニル、3-メタ
ンスルホンアミドフェニル、4-メタンスルホンアミドフェニル、2-ヒドロキシフ
ェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェ
ニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、 2-チオフェノ
リル、3-チオフェノリル、4-チオフェノリル、2-チオアニソリル、3-チオアニソ
リル、4-チオアニソリル、1-ナフチル、2-ナフチル、フラン-2-イル、チエン-2-
イル、ピロール-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、 イミダゾール-2-イル、1-
メチルイミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、 5-フェニルピロール-2-イル
、5-フェニルフラン-2-イル、 5-フェニルチエン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-
イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3
-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、 1,3,
4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イ
ル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルのN-酸化物、インド
ール-2-イル、インドール-3-イル、1-メチルインドール-2-イル、1-メチルイン
ドール-3-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、1-メチルベンズイミダゾール-2-
イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダジン-3-イル、1,3-ピリミジン-2-イル、ベ
ンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベ
ンゾ[b]フラン-3-イル、イソキサゾール-5-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3
-イル、イソキノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、2-オキソ-2-フェニルエチ
ル、ジフェニルメチル、 4-N-メチルアミノフェニル、4-N,N-ジメチルカルボキ
サミドフェニル、及び 4-カルボキシフェニルが含まれる。R4は、以下の1つによ
って例えば4-位で置換されうるフェニル基であってもよい:
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-フェニルシクロ
プロプ-1-イル、ベンジル、ビフェニル-2-イル、ビフェニル-3-イル、ビフェニ
ル-4-イル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2
,3-ジメトキシフェニル、 2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、
2-フェノキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-フェノキシフェニル、2-フル
オロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、
3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフ
ェニル、2-ブロモフェニル、3ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフ
ェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフ
ェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジメチル、2-アミノフェニル、3-アミノフェニ
ル、4-アミノフェニル、2-アセタミドフェニル、3-アセタミドフェニル、4-アセ
タミドフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニ
ル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-メタンスルホンアミドフェニル、3-メタ
ンスルホンアミドフェニル、4-メタンスルホンアミドフェニル、2-ヒドロキシフ
ェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェ
ニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、 2-チオフェノ
リル、3-チオフェノリル、4-チオフェノリル、2-チオアニソリル、3-チオアニソ
リル、4-チオアニソリル、1-ナフチル、2-ナフチル、フラン-2-イル、チエン-2-
イル、ピロール-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、 イミダゾール-2-イル、1-
メチルイミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、 5-フェニルピロール-2-イル
、5-フェニルフラン-2-イル、 5-フェニルチエン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-
イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-
イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3
-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、 1,3,
4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イ
ル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルのN-酸化物、インド
ール-2-イル、インドール-3-イル、1-メチルインドール-2-イル、1-メチルイン
ドール-3-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、1-メチルベンズイミダゾール-2-
イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダジン-3-イル、1,3-ピリミジン-2-イル、ベ
ンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベ
ンゾ[b]フラン-3-イル、イソキサゾール-5-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3
-イル、イソキノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、2-オキソ-2-フェニルエチ
ル、ジフェニルメチル、 4-N-メチルアミノフェニル、4-N,N-ジメチルカルボキ
サミドフェニル、及び 4-カルボキシフェニルが含まれる。R4は、以下の1つによ
って例えば4-位で置換されうるフェニル基であってもよい:
【化５】
【００３０】 Zが式-C(=O)NH(OH)の基である上記式(I)化合物において、基R1、R2、R3、R4は
、Zが式 -N(OH)CH(=O)の基である化合物(I)に関して上記するもののいずれであ
ってもよい。しかし、さらに、R1は例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n-
プロピルオキシ、アリルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチ
ルアミノ又はジエチルアミノ基であってもよい。 この発明の化合物の詳細な例には、ここで実施例に開示される化合物が含まれ
る。 Zが式-N(OH)CH(=O)の基であるこの発明の化合物は、式(II)の化合物
、Zが式 -N(OH)CH(=O)の基である化合物(I)に関して上記するもののいずれであ
ってもよい。しかし、さらに、R1は例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n-
プロピルオキシ、アリルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチ
ルアミノ又はジエチルアミノ基であってもよい。 この発明の化合物の詳細な例には、ここで実施例に開示される化合物が含まれ
る。 Zが式-N(OH)CH(=O)の基であるこの発明の化合物は、式(II)の化合物
【化６】 [式中、-OPは保護されたヒドロキシ基を示し、かつ R1、R2、R3 及びR4は、ホル
ミル化試薬と反応性の、存在するいずれかの反応基が保護されていることを除い
ては、式(I)に関して定義されるとおりである]をN-ホルミル化し、次いで-OPを
ヒドロキシ基に転化し、R1、R2、R3 又はR4に存在するいずれかの保護基を除い
て製造することができる。無水ホルミル酢酸は、この反応に便利なホルミル化剤
である。
ミル化試薬と反応性の、存在するいずれかの反応基が保護されていることを除い
ては、式(I)に関して定義されるとおりである]をN-ホルミル化し、次いで-OPを
ヒドロキシ基に転化し、R1、R2、R3 又はR4に存在するいずれかの保護基を除い
て製造することができる。無水ホルミル酢酸は、この反応に便利なホルミル化剤
である。
【００３１】 式(II)化合物は、容易に入手できるか市場で入手可能な原料物質から、又は後
述のスキーム1及び2に示す標準的な合成経路類似体により合成することができる
。 この発明にしたがって用いるための式(I)のヒドロキサメート化合物は、Zがカ
ルボン酸基である親化合物をヒドロキシルアミン又はN-及び/又はO-保護ヒドロ
キシルアミンと反応させ、その後、いずれかのO- 又はN-保護基を除いて製造す
ることができる。 この発明が関わる抗菌性又は抗原生動物性の組成物は、有効成分の薬物動態特
性と矛盾のないいずれかの経路による投与用に製造することができる。
述のスキーム1及び2に示す標準的な合成経路類似体により合成することができる
。 この発明にしたがって用いるための式(I)のヒドロキサメート化合物は、Zがカ
ルボン酸基である親化合物をヒドロキシルアミン又はN-及び/又はO-保護ヒドロ
キシルアミンと反応させ、その後、いずれかのO- 又はN-保護基を除いて製造す
ることができる。 この発明が関わる抗菌性又は抗原生動物性の組成物は、有効成分の薬物動態特
性と矛盾のないいずれかの経路による投与用に製造することができる。
【００３２】 経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液
体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用溶液又は懸濁液の
形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態であり、
結合剤のような従来の賦形剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖
、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は
シリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実際に周知の方法でコ
ートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、使用前に水又は他の適
切な賦形剤と再生する乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は通常
の添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、
グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソル
ビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）非水
性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレング
リコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメチル
又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）、及び所望により従来の
着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。
体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用溶液又は懸濁液の
形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態であり、
結合剤のような従来の賦形剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖
、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は
シリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実際に周知の方法でコ
ートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、使用前に水又は他の適
切な賦形剤と再生する乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は通常
の添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、
グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソル
ビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）非水
性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレング
リコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメチル
又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）、及び所望により従来の
着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【００３３】 皮膚に局所使用する場合は、有効成分はクリーム、ローション又は軟膏の形態
をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、
当該分野で周知の通常の製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的
なテキストに記載されているとおりである。 また、有効成分は、無菌媒体と非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃
度により、薬剤を賦形剤に懸濁又は溶解させることができる。局部麻酔剤、保存
剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用である。静脈
内点滴は、この発明にしたがって用いられる化合物についての別の投与経路であ
る。 種々の患者の群及び種々の疾患状態に安全かつ有効な用量は、当該分野で要さ
れるような臨床試験によって決定される。いずれかの特定の患者に特異的な用量
レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康度、性別
、食事、投与時間、投与経路、排出割合、医薬の組合わせ及び治療中の特定疾患
の重篤度を含む種々の要因によることは理解されるであろう。
をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、
当該分野で周知の通常の製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的
なテキストに記載されているとおりである。 また、有効成分は、無菌媒体と非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃
度により、薬剤を賦形剤に懸濁又は溶解させることができる。局部麻酔剤、保存
剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用である。静脈
内点滴は、この発明にしたがって用いられる化合物についての別の投与経路であ
る。 種々の患者の群及び種々の疾患状態に安全かつ有効な用量は、当該分野で要さ
れるような臨床試験によって決定される。いずれかの特定の患者に特異的な用量
レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康度、性別
、食事、投与時間、投与経路、排出割合、医薬の組合わせ及び治療中の特定疾患
の重篤度を含む種々の要因によることは理解されるであろう。
【００３４】 以下の略語を、この発明の具体例に挙げる： CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール DMF N,N-ジメチルホルムアミド EDC N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩 TFA トリフルオロ酢酸 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高速液体クロマトグラフィー LRMS 低解析質量分析計 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー 1H及び13C NMRスペクトルは、それぞれ250.1及び62.9 MHzでBruker AC 250E
分光計を用いて記録した。マススペクトルは、陽性及び陰性双方のイオンモード
を用いるPerkin Elmer Sciex API 165分光計を用いて得た。 実施例化合物についてMIC値を言及する場合には、それらの結果は、生物学的
実施例に記載する方法によって得た。
塩 TFA トリフルオロ酢酸 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高速液体クロマトグラフィー LRMS 低解析質量分析計 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー 1H及び13C NMRスペクトルは、それぞれ250.1及び62.9 MHzでBruker AC 250E
分光計を用いて記録した。マススペクトルは、陽性及び陰性双方のイオンモード
を用いるPerkin Elmer Sciex API 165分光計を用いて得た。 実施例化合物についてMIC値を言及する場合には、それらの結果は、生物学的
実施例に記載する方法によって得た。
【００３５】実施例１ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-フル
オロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
オロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化７】 表題化合物は、スキーム１に記載されるように製造した。合成の実験の詳細及
び関連する分光データを、後述する。
び関連する分光データを、後述する。
【化８】 工程A: 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸 メタノール(150 mL)中のL-tert-ロイシン(26.1 g, 0.2 mol)懸濁液に、トリエ
チルアミン(56 mL, 0.4 mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。混合物に、ジ-te
rt-ブチルジカーバメート(48 g, 0.22 mol)のメタノール (40 mL)中の溶液をゆ
っくり加え、内部温度を0〜5℃に維持した。反応物を一晩攪拌し、溶媒を真空除
去した。残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、10% w/v 水性クエン酸溶液で洗浄
した(3 x 100 mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去して、表
題化合物を淡黄色油状物として得た(48.9 g, >100 %, 残留溶媒)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.20 (1H, bs), 5.10 (1H, m), 4.15 (1H, m), 1.45 (
9H, s), 1.00 (9H, s)
チルアミン(56 mL, 0.4 mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。混合物に、ジ-te
rt-ブチルジカーバメート(48 g, 0.22 mol)のメタノール (40 mL)中の溶液をゆ
っくり加え、内部温度を0〜5℃に維持した。反応物を一晩攪拌し、溶媒を真空除
去した。残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、10% w/v 水性クエン酸溶液で洗浄
した(3 x 100 mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去して、表
題化合物を淡黄色油状物として得た(48.9 g, >100 %, 残留溶媒)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.20 (1H, bs), 5.10 (1H, m), 4.15 (1H, m), 1.45 (
9H, s), 1.00 (9H, s)
【００３６】 工程 B: [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カル
バミン酸-tert-ブチルエステル ジクロロメタン(400 mL)中の 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメ
チル-酪酸(30 g, 0.13 mol)の溶液に、 1,1`-カルボニルジイミダゾール(63.3 g
, 0.39 mol)を滴下した。添加終了後、反応物を15分攪拌し、N-メトキシ-N-メチ
ルアミン塩酸塩(38 g, 0.39 mol)を加え、反応物を16時間攪拌する。溶媒を真空
除去し、残渣を酢酸エチル(250 mL)と1M HCl (150 mL)に分配した。有機層を、1
M HCl溶液(2 x 100 mL)、飽和二炭酸ナトリウム溶液(2 x 100 mL)及びブライン(
100 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去して、黄
色の粗油状物を得る。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中30%酢酸エチ
ル)での精製により、表題生成物を淡黄色油状物として得た(26.5 g, 74 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.20 (1H, bd, J = 9.5 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.4
Hz), 3.77 (3H, s), 3.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.97 (9H, s) LRMS: (m/z) 297 (M+Na)+
バミン酸-tert-ブチルエステル ジクロロメタン(400 mL)中の 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメ
チル-酪酸(30 g, 0.13 mol)の溶液に、 1,1`-カルボニルジイミダゾール(63.3 g
, 0.39 mol)を滴下した。添加終了後、反応物を15分攪拌し、N-メトキシ-N-メチ
ルアミン塩酸塩(38 g, 0.39 mol)を加え、反応物を16時間攪拌する。溶媒を真空
除去し、残渣を酢酸エチル(250 mL)と1M HCl (150 mL)に分配した。有機層を、1
M HCl溶液(2 x 100 mL)、飽和二炭酸ナトリウム溶液(2 x 100 mL)及びブライン(
100 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去して、黄
色の粗油状物を得る。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中30%酢酸エチ
ル)での精製により、表題生成物を淡黄色油状物として得た(26.5 g, 74 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.20 (1H, bd, J = 9.5 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.4
Hz), 3.77 (3H, s), 3.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.97 (9H, s) LRMS: (m/z) 297 (M+Na)+
【００３７】 工程C: (1(S)-(4-フルオロベンゾイル)l-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-t
ert-ブチルエステル [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン
酸-tert-ブチルエステル(548 mg, 2.0 mmol)を、アルゴン雰囲気下で新たに蒸留
したTHF (10 mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、そこで内部温度を＜5℃に維
持しながら、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(8.0 mL, THF中1.0 M, 8
.0 mmol, 4当量)を滴下した。反応物を30分0℃で攪拌し、さらに20時間室温に温
める。この時間後、反応物を0℃に冷却し、水性の飽和塩化アンモニウム溶液(30
mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 30 mL)、有機相を水(3 x 50 mL)
及びブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、
黄色の粗油状物を得る。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, ヘキサン
中20 % 酢酸エチル)により、白色固体として表題化合物を得た(447 mg, 72%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.03 (2H, m), 7.14(2H, t, J = 8.5 Hz), 5.41 (1H,
bd, J = 9.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 1.43 (9H, s), 0.92 (9H, s) LRMS: (m/z) 332 (M+Na)+
ert-ブチルエステル [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン
酸-tert-ブチルエステル(548 mg, 2.0 mmol)を、アルゴン雰囲気下で新たに蒸留
したTHF (10 mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、そこで内部温度を＜5℃に維
持しながら、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(8.0 mL, THF中1.0 M, 8
.0 mmol, 4当量)を滴下した。反応物を30分0℃で攪拌し、さらに20時間室温に温
める。この時間後、反応物を0℃に冷却し、水性の飽和塩化アンモニウム溶液(30
mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 30 mL)、有機相を水(3 x 50 mL)
及びブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、
黄色の粗油状物を得る。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, ヘキサン
中20 % 酢酸エチル)により、白色固体として表題化合物を得た(447 mg, 72%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.03 (2H, m), 7.14(2H, t, J = 8.5 Hz), 5.41 (1H,
bd, J = 9.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 1.43 (9H, s), 0.92 (9H, s) LRMS: (m/z) 332 (M+Na)+
【００３８】 工程 D: 2(S)-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン ジクロロメタン(5 mL)中の (1(S)-(4-フルオロベンゾイル)l-2,2-ジメチルプ
ロピル)カルバミン酸-tert-ブチルエステル(319 mg, 1.03 mmol)の溶液に、0℃
でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。反応物を5℃未満で16時間置き、溶媒を真
空除去して、鮮やかな黄色の油状物を得た。残渣をメタノール(30 mL)に溶解し
、pH 9. になるまでDowex 1X8-400 塩基性樹脂で滴下処理した。ろ過と溶媒の真
空除去により、表題化合物を淡黄色油状物として得た(〜1.0 g, ＞100 %, 残留
水)。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, ジクロロメタン中5 %メタノ
ール)により、表題化合物を無色の油状物として得た(190 mg, 88 %)。 1H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.10 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.20 (1H
, s), 1.70 (2H, bs), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 210 (M+H)+
ロピル)カルバミン酸-tert-ブチルエステル(319 mg, 1.03 mmol)の溶液に、0℃
でトリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。反応物を5℃未満で16時間置き、溶媒を真
空除去して、鮮やかな黄色の油状物を得た。残渣をメタノール(30 mL)に溶解し
、pH 9. になるまでDowex 1X8-400 塩基性樹脂で滴下処理した。ろ過と溶媒の真
空除去により、表題化合物を淡黄色油状物として得た(〜1.0 g, ＞100 %, 残留
水)。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, ジクロロメタン中5 %メタノ
ール)により、表題化合物を無色の油状物として得た(190 mg, 88 %)。 1H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.10 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.20 (1H
, s), 1.70 (2H, bs), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 210 (M+H)+
【００３９】 工程E: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-フルオロ
ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド DMF (5 mL)中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸 (237 mg,
0.91 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃でEDC (200 mg, 1.1当量)及び1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(12 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を45分0℃で攪拌し、D
MF (2 mL) 中の 2(S)-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-
オン(179 mg, 0.83 mmol, 1当量)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、16時間
攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(30 mL)と10% w/v 水性クエン
酸(40 mL)に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 20 mL)、合わせた有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム(70 mL)とブライン(2 x 70 mL)で洗浄した。有機層を
MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得た。カラム
クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中30 %酢酸エチル)での精製により、表題化
合物を透明な油状物として得た(160 mg, 42 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.07 (2H, m), 7.35 (5H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.7
Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.75 (2H, s), 3
.10 (2H, m), 2.52 (1H, m), 1.70 - 1.10 (6H, m), 0.94 (9H, s), 0.81 (3H,
t, J = 6.6 Hz) LRMS: (m/z) 443 (M+H)+
ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド DMF (5 mL)中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸 (237 mg,
0.91 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃でEDC (200 mg, 1.1当量)及び1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(12 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を45分0℃で攪拌し、D
MF (2 mL) 中の 2(S)-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-
オン(179 mg, 0.83 mmol, 1当量)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、16時間
攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(30 mL)と10% w/v 水性クエン
酸(40 mL)に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 20 mL)、合わせた有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム(70 mL)とブライン(2 x 70 mL)で洗浄した。有機層を
MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得た。カラム
クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中30 %酢酸エチル)での精製により、表題化
合物を透明な油状物として得た(160 mg, 42 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.07 (2H, m), 7.35 (5H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.7
Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.75 (2H, s), 3
.10 (2H, m), 2.52 (1H, m), 1.70 - 1.10 (6H, m), 0.94 (9H, s), 0.81 (3H,
t, J = 6.6 Hz) LRMS: (m/z) 443 (M+H)+
【００４０】 工程F: 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S
)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド ジクロロメタン(10 mL)中の 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン
酸-(1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(150 mg, 0
.35 mmol)の溶液に、0℃で無水ホルミル酢酸(80μL, 0.88 mmol, 2.5当量)を加
え、反応物を室温で攪拌した。2時間後、溶媒を真空除去し、残渣をトルエン(3
x 30 mL)で共沸した。生成物を高真空下に置き、表題化合物を淡黄色固体として
得た(145 mg, 88 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.20-7.85 (3H, bm), 7.40 (5H, m), 7.15 (2H, m), 6
.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.10 - 4.70 (2H, bm),
3.90-3.60 (2H, bm), 2.58 (1H, m), 1.80 1.05 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.7
8 (3H, t, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 471 (M+H)+
)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド ジクロロメタン(10 mL)中の 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン
酸-(1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(150 mg, 0
.35 mmol)の溶液に、0℃で無水ホルミル酢酸(80μL, 0.88 mmol, 2.5当量)を加
え、反応物を室温で攪拌した。2時間後、溶媒を真空除去し、残渣をトルエン(3
x 30 mL)で共沸した。生成物を高真空下に置き、表題化合物を淡黄色固体として
得た(145 mg, 88 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.20-7.85 (3H, bm), 7.40 (5H, m), 7.15 (2H, m), 6
.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.10 - 4.70 (2H, bm),
3.90-3.60 (2H, bm), 2.58 (1H, m), 1.80 1.05 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.7
8 (3H, t, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 471 (M+H)+
【００４１】 工程G: 2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4
-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(10 mL)中の 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(
145 mg, 0.31 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(1 mL)中の10% Pd
/C (15 mg)のスラリーを加えた。水素ガスを反応物に15分通気し、その後、反応
物を2時間1気圧の水素下で攪拌した。 反応物をアルゴンでフラッシュし、ウー
ルでろ過した。溶媒を真空除去し、表題化合物を吸湿性の白色結晶固体として得
た(105 mg, 90%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.40 (0.3H, s), 8.05 (2H, dd, J = 6.8, 5.4Hz),
7.86 (0.7H, s), 7.16 (2H, t, J = 3.2Hz), 6.90 (0.3H, bd, J = 9.1Hz),
6.82 (0.7H, bd, J = 9.2Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.02 (0.2H, dd, J
= 14.5, 7.5Hz), 3.87 (0.8H, dd, J = 14.2, 10.0Hz), 3.62 (0.2H, dd, J =
11.0, 3.0Hz), 3.46 (0.8H, dd, J = 14.1, 4.6Hz), 2.88- 2.70 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.45-1.10 (5H, m), 0.94 (2H, s), 0.90 (7H, s
), 0.78 (3H, t, J = 6.6Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 199.6, 199.3, 173.5, 168.5, 164.5, 134.5, 131.8
, 131.7, 116.7, 116.6, 116.3, 116.2, 59.5, 52.6, 48.4, 48.1, 45.0, 35.
7, 30.5, 29.8, 29.5, 28.7, 28.5, 27.4, 22.9, 14.2 LRMS: (m/z) 381 (M+H)+, 403 (M+Na)+ MIC (E. Coli): 12.5 μM MIC (S. Capitis): 25 μM
-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(10 mL)中の 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(
145 mg, 0.31 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(1 mL)中の10% Pd
/C (15 mg)のスラリーを加えた。水素ガスを反応物に15分通気し、その後、反応
物を2時間1気圧の水素下で攪拌した。 反応物をアルゴンでフラッシュし、ウー
ルでろ過した。溶媒を真空除去し、表題化合物を吸湿性の白色結晶固体として得
た(105 mg, 90%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.40 (0.3H, s), 8.05 (2H, dd, J = 6.8, 5.4Hz),
7.86 (0.7H, s), 7.16 (2H, t, J = 3.2Hz), 6.90 (0.3H, bd, J = 9.1Hz),
6.82 (0.7H, bd, J = 9.2Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.02 (0.2H, dd, J
= 14.5, 7.5Hz), 3.87 (0.8H, dd, J = 14.2, 10.0Hz), 3.62 (0.2H, dd, J =
11.0, 3.0Hz), 3.46 (0.8H, dd, J = 14.1, 4.6Hz), 2.88- 2.70 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.45-1.10 (5H, m), 0.94 (2H, s), 0.90 (7H, s
), 0.78 (3H, t, J = 6.6Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 199.6, 199.3, 173.5, 168.5, 164.5, 134.5, 131.8
, 131.7, 116.7, 116.6, 116.3, 116.2, 59.5, 52.6, 48.4, 48.1, 45.0, 35.
7, 30.5, 29.8, 29.5, 28.7, 28.5, 27.4, 22.9, 14.2 LRMS: (m/z) 381 (M+H)+, 403 (M+Na)+ MIC (E. Coli): 12.5 μM MIC (S. Capitis): 25 μM
【００４２】実施例２ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-メト
キシベンゾイル2',2'ジメチルプロピル)アミド
キシベンゾイル2',2'ジメチルプロピル)アミド
【化９】 表題化合物は、2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-
(1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミドに同様にして
スキーム1に記載のように製造した。関連する分光データを後述する。 工程C: (1(S)-(4-メトキシベンゾイル)l-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-t
ert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中20 %酢酸エチル)により、表題化
合物を白色固体として得た(836 mg, 71%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz
), 5.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.89 (3H, s), 1.4
3 (9H, s), 0.93 (9H, s)
(1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミドに同様にして
スキーム1に記載のように製造した。関連する分光データを後述する。 工程C: (1(S)-(4-メトキシベンゾイル)l-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-t
ert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中20 %酢酸エチル)により、表題化
合物を白色固体として得た(836 mg, 71%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz
), 5.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.89 (3H, s), 1.4
3 (9H, s), 0.93 (9H, s)
【００４３】 工程 D: 2(S)-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中5 %メタノール)での精製
により、表題化合物を無色の油状物として得た(176 mg, 78 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 4.20 (1H, s), 3.89 (3H, s), 1.68 (2H, bs), 0.94 (9H, s) LRMS: (m/z) 222 (M+H)+ 工程E: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-メトキシ
ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中30 %酢酸エチル)での精製により
、表題化合物を透明な油状物として得た(215 mg, 61 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (5H, m), 6.95 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.73 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3
.10 (2H, m), 2.51 (1H,m), 1.70 - 1.10 (6H, m), 0.94 (9H, s), 0.80 (3H, t
, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 455 (M+H)+
により、表題化合物を無色の油状物として得た(176 mg, 78 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 4.20 (1H, s), 3.89 (3H, s), 1.68 (2H, bs), 0.94 (9H, s) LRMS: (m/z) 222 (M+H)+ 工程E: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-メトキシ
ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中30 %酢酸エチル)での精製により
、表題化合物を透明な油状物として得た(215 mg, 61 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (5H, m), 6.95 (2H,
d, J = 9.0 Hz), 5.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.73 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3
.10 (2H, m), 2.51 (1H,m), 1.70 - 1.10 (6H, m), 0.94 (9H, s), 0.80 (3H, t
, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 455 (M+H)+
【００４４】 工程F: 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S
)-(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、淡黄色固体として単離した(187 mg, 88 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.20 - 7.85 (3H, m), 7.60 - 7.30 (5H, m), 7.05 -
6.90 (2H, bd, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, bd, J = 9.2 Hz), 5.50 (1H, bd, J =
9.3 Hz), 5.10 - 4.70 (2H, bm), 3.92 (3H, bs), 3.75 (2H, bm), 2.60 (1H, m
), 1.90 - 1.10 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.77 (3H, m) LRMS: (m/z) 483 (M+H)+ 工程G: 2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4
-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(133 mg, 98%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.40 (0.3H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86 (0.
7H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.52 (1H, d, J
= 9.4Hz), 4.10 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.62 (0.3H, dd, J = 14.6, 3.1Hz),
3.47 (0.7H, dd, J = 14.0, 4.0Hz), 2.85 (0.7H, m), 2.72 (0.3H, m), 1.55
(1H, m), 1.45-1.10 (5H, m), 0.94 (3H, s), 0.90 (6H, s), 0.77 (3H, t, J
= 6.6Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 199.2, 198.9, 176.3, 173.3, 164.7, 164.5, 131.6,
131.5, 130.7, 114.7, 114.4, 59.3, 59.0, 55.9, 52.5, 48.3, 46.5, 45.1, 3
6.1, 35.9, 30.4, 30.3, 29.6, 27.5, 22.9, 14.2 LRMS: (m/z) 391 (M-H)-; 393 (M+H)+, 415 (M+Na)+ MIC (E. Coli): 12.5 μM MIC (S. Capitis): 6.25 μM
)-(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、淡黄色固体として単離した(187 mg, 88 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.20 - 7.85 (3H, m), 7.60 - 7.30 (5H, m), 7.05 -
6.90 (2H, bd, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, bd, J = 9.2 Hz), 5.50 (1H, bd, J =
9.3 Hz), 5.10 - 4.70 (2H, bm), 3.92 (3H, bs), 3.75 (2H, bm), 2.60 (1H, m
), 1.90 - 1.10 (6H, m), 0.89 (9H, s), 0.77 (3H, m) LRMS: (m/z) 483 (M+H)+ 工程G: 2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4
-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(133 mg, 98%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.40 (0.3H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86 (0.
7H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.52 (1H, d, J
= 9.4Hz), 4.10 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.62 (0.3H, dd, J = 14.6, 3.1Hz),
3.47 (0.7H, dd, J = 14.0, 4.0Hz), 2.85 (0.7H, m), 2.72 (0.3H, m), 1.55
(1H, m), 1.45-1.10 (5H, m), 0.94 (3H, s), 0.90 (6H, s), 0.77 (3H, t, J
= 6.6Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 199.2, 198.9, 176.3, 173.3, 164.7, 164.5, 131.6,
131.5, 130.7, 114.7, 114.4, 59.3, 59.0, 55.9, 52.5, 48.3, 46.5, 45.1, 3
6.1, 35.9, 30.4, 30.3, 29.6, 27.5, 22.9, 14.2 LRMS: (m/z) 391 (M-H)-; 393 (M+H)+, 415 (M+Na)+ MIC (E. Coli): 12.5 μM MIC (S. Capitis): 6.25 μM
【００４５】実施例３ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-シクロヘ
キサンカルボニル-2`-メチルプロピル)アミド
キサンカルボニル-2`-メチルプロピル)アミド
【化１０】 表題化合物は、工程Bで原料物として2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-酪酸を用いてスキーム１に記載の方法と同様にして製造した。関連する
分光データは後述する。 工程 B: [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2-メチルプロピル]-カルバミ
ン酸-tert-ブチルエステル 表題化合物は、淡黄色油状物として単離した(14.7 g, 82 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.13 (1H, m), 4.57 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.21 (3
H, s), 1.99 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d
, J = 6.8 Hz) 工程C: (1(S)-(シクロヘキサンカルボニル)-2-メチルプロピル)カルバミン酸-te
rt-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25 %酢酸エチル)での精製により
、表題化合物を白色固体として得た(253 mg, 42%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.13 (1H, bd, J = 8.5 Hz), 4.40 (1H, m), 2.52 (1H
, m), 2.13 (1H, m), 2.00 - 1.60 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.25 (3H, m), 1.0
1 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.9 Hz)
メチル-酪酸を用いてスキーム１に記載の方法と同様にして製造した。関連する
分光データは後述する。 工程 B: [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2-メチルプロピル]-カルバミ
ン酸-tert-ブチルエステル 表題化合物は、淡黄色油状物として単離した(14.7 g, 82 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.13 (1H, m), 4.57 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.21 (3
H, s), 1.99 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, d
, J = 6.8 Hz) 工程C: (1(S)-(シクロヘキサンカルボニル)-2-メチルプロピル)カルバミン酸-te
rt-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25 %酢酸エチル)での精製により
、表題化合物を白色固体として得た(253 mg, 42%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.13 (1H, bd, J = 8.5 Hz), 4.40 (1H, m), 2.52 (1H
, m), 2.13 (1H, m), 2.00 - 1.60 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.25 (3H, m), 1.0
1 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.9 Hz)
【００４６】 工程D: 2(S)-アミノ-1-シクロヘキシル-3-メチル-ブタン-1-オン 表題化合物は、無色の油状物として単離した(158 mg, 98 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 3.49 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.55 (1H, m), 2.12 (1H,
m), 1.95 - 1.10 (10H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.
8 Hz) 工程E: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-シクロヘキ
サンカルボニル-2'-メチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25 %酢酸エチル)での精製により
、 表題化合物を透明な油状物として得た(116 mg, 35 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.70 (1H,
bs), 4.78 (1H, dd, J = 8.9, 4.7 Hz), 4.72 (2H, s), 3.08 (2H, m), 2.52 (
2H, m), 2.15 (1H, m), 2.05 - 1.10 (16H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.
86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 417 (M+H)+
m), 1.95 - 1.10 (10H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.
8 Hz) 工程E: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-シクロヘキ
サンカルボニル-2'-メチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25 %酢酸エチル)での精製により
、 表題化合物を透明な油状物として得た(116 mg, 35 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.70 (1H,
bs), 4.78 (1H, dd, J = 8.9, 4.7 Hz), 4.72 (2H, s), 3.08 (2H, m), 2.52 (
2H, m), 2.15 (1H, m), 2.05 - 1.10 (16H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.
86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 417 (M+H)+
【００４７】 工程F: 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S
)-シクロヘキサンカルボニル-2'-メチルプロピル)アミド 表題化合物は、粘性の油状物として単離した(105 mg, 99 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.30 - 7.80 (1H, m), 7.40 (5H, m), 6.12 (1H, m),
5.15 - 4.60 (3H, m), 3.95 - 3.50 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.
10 - 2.30 (16H, m), 1.10 - 0.60 (9H, m) LRMS: (m/z) 445 (M+H)+, 467 (M+Na)+ 工程G: 2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-シ
クロヘキサンカルボニル-2'-メチルプロピル)アミド 表題化合物は、吸湿性で結晶性の白色固体として単離した(67 mg, 84 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.37 (0.3H, s), 7.81 (0.7H, s), 6.69 (1H, d, J
= 9.0Hz), 4.74 (1H, dd, J = 9.0, 5.0Hz), 4.00 (0.3H, dd, J = 14.6, 7.6
Hz), 3.84 (0.7H, dd, J = 14.0, 9.8Hz), 3.59 (0.3H, dd, J = 14.5, 3.4Hz
), 3.43 (0.7H, dd, J = 14.1, 3.7Hz), 2.83 (0.7H, m), 2.70 (0.3H, m),
2.50 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.00-1.10 (16H, m), 1.00-0.60 (9H, m)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 176.3, 173.5, 61.5, 61.3, 52.9, 49.5, 49.3, 48.5
, 30.7, 30.4, 30.2, 30.0, 29.8, 29.6, 27.6, 26.3, 26.1, 25.6, 25.5, 23.0
, 20.3, 17.6, 14.3 LRMS: (m/z) 355 (M+H)+, 377 (M+Na)+ MIC (E. Coli): 50 μM MIC (S. Capitis): 25 μM
)-シクロヘキサンカルボニル-2'-メチルプロピル)アミド 表題化合物は、粘性の油状物として単離した(105 mg, 99 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.30 - 7.80 (1H, m), 7.40 (5H, m), 6.12 (1H, m),
5.15 - 4.60 (3H, m), 3.95 - 3.50 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.55 (2H, m), 1.
10 - 2.30 (16H, m), 1.10 - 0.60 (9H, m) LRMS: (m/z) 445 (M+H)+, 467 (M+Na)+ 工程G: 2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-シ
クロヘキサンカルボニル-2'-メチルプロピル)アミド 表題化合物は、吸湿性で結晶性の白色固体として単離した(67 mg, 84 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.37 (0.3H, s), 7.81 (0.7H, s), 6.69 (1H, d, J
= 9.0Hz), 4.74 (1H, dd, J = 9.0, 5.0Hz), 4.00 (0.3H, dd, J = 14.6, 7.6
Hz), 3.84 (0.7H, dd, J = 14.0, 9.8Hz), 3.59 (0.3H, dd, J = 14.5, 3.4Hz
), 3.43 (0.7H, dd, J = 14.1, 3.7Hz), 2.83 (0.7H, m), 2.70 (0.3H, m),
2.50 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.00-1.10 (16H, m), 1.00-0.60 (9H, m)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 176.3, 173.5, 61.5, 61.3, 52.9, 49.5, 49.3, 48.5
, 30.7, 30.4, 30.2, 30.0, 29.8, 29.6, 27.6, 26.3, 26.1, 25.6, 25.5, 23.0
, 20.3, 17.6, 14.3 LRMS: (m/z) 355 (M+H)+, 377 (M+Na)+ MIC (E. Coli): 50 μM MIC (S. Capitis): 25 μM
【００４８】実施例４ 3-シクロペンチル-2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-[1'(S)-
(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド
(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド
【化１１】 表題化合物は、工程Eで2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル
-プロピオン酸を利用するスキーム１に記載の方法と同様にして製造した。分光
データは、後述する。2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-
プロピオン酸の実験の詳細と関連する分光データも示す。 工程G: 3-シクロペンチル-2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-
[1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(120 mg, 81 %)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.10 (2H, m), 7.85 (0.7H, s), 7.2
3 (2H, t, J=8.7Hz), 5.47 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.58 (0.3H, dd, J=14.0,
5.6Hz), 3.42 (0.7H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 3.09 (0.7H, m), 2.93 (0.3H, m),
1.82-1.20 (9H, m), 1.15-0.80 (11H, m)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 176.8, 176.5, 169.8, 165.7, 136.3, 132.9, 132.8,
117.4, 117.0, 61.1, 54.3, 45.1, 45.0, 39.3, 38.1, 38.0, 36.2, 34.4, 33.
7, 33.6, 27.8, 26.4, 26.3 LRMS: (m/z) 407 (M+H)+ MIC (E. Coli): 3.1 μM MIC (S. Capitis): 3.1 μM
-プロピオン酸を利用するスキーム１に記載の方法と同様にして製造した。分光
データは、後述する。2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-
プロピオン酸の実験の詳細と関連する分光データも示す。 工程G: 3-シクロペンチル-2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-
[1'(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(120 mg, 81 %)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.10 (2H, m), 7.85 (0.7H, s), 7.2
3 (2H, t, J=8.7Hz), 5.47 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.58 (0.3H, dd, J=14.0,
5.6Hz), 3.42 (0.7H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 3.09 (0.7H, m), 2.93 (0.3H, m),
1.82-1.20 (9H, m), 1.15-0.80 (11H, m)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 176.8, 176.5, 169.8, 165.7, 136.3, 132.9, 132.8,
117.4, 117.0, 61.1, 54.3, 45.1, 45.0, 39.3, 38.1, 38.0, 36.2, 34.4, 33.
7, 33.6, 27.8, 26.4, 26.3 LRMS: (m/z) 407 (M+H)+ MIC (E. Coli): 3.1 μM MIC (S. Capitis): 3.1 μM
【００４９】実施例５ 3-シクロペンチル-2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-[1'(S)-
(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド
(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド
【化１２】 表題化合物は、工程Eで2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチ
ル-プロピオン酸を利用するスキーム１に記載の方法と同様にして製造した。分
光データを後述する。 工程G: 3-シクロペンチル-2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-
[1'(S)-(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(173 mg, 96 %)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.4H, s), 8.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.85 (0.
6H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 5.49 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 3.79 (1H
, m), 3.59 (0.4H, dd, J=11.7, 5.6Hz), 3.41 (0.6H, dd, J=14.4, 4.9Hz),
3.09 (0.6H, m), 2.92 (0.4H, m), 1.85-1.20 (9H, m), 1.15-0.80 (11H, m) 13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 200.0, 176.6, 176.4, 166.0, 132.5, 132.3, 115.4,
60.6, 60.5, 56.5, 54.3, 51.9, 45.3, 45.1, 39.3, 38.1, 36.3, 34.3, 33.8,
33.6, 27.9, 26.4, 26.3 LRMS: (m/z) 419 (M+H)+ MIC (E. coli): 3.1 μM MIC (S. capitis): 1.6 μM
ル-プロピオン酸を利用するスキーム１に記載の方法と同様にして製造した。分
光データを後述する。 工程G: 3-シクロペンチル-2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-
[1'(S)-(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(173 mg, 96 %)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.4H, s), 8.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.85 (0.
6H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 5.49 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 3.79 (1H
, m), 3.59 (0.4H, dd, J=11.7, 5.6Hz), 3.41 (0.6H, dd, J=14.4, 4.9Hz),
3.09 (0.6H, m), 2.92 (0.4H, m), 1.85-1.20 (9H, m), 1.15-0.80 (11H, m) 13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 200.0, 176.6, 176.4, 166.0, 132.5, 132.3, 115.4,
60.6, 60.5, 56.5, 54.3, 51.9, 45.3, 45.1, 39.3, 38.1, 36.3, 34.3, 33.8,
33.6, 27.9, 26.4, 26.3 LRMS: (m/z) 419 (M+H)+ MIC (E. coli): 3.1 μM MIC (S. capitis): 1.6 μM
【００５０】 2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸の合成
【化１３】 工程1: 4S-ベンジル-3-[3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメチル-プロピオニル]
-オキサゾリジン-2-オン ジクロロメタン(350 ml)中の 4S-ベンジル-(3-シクロペンチル-プロピオニル)
-オキサゾリジン-2-オン(21 g, 69.8 mmol)の攪拌し、冷却した(0℃)溶液に、四
塩化チタン溶液(ジクロロメタン中1M、73.25 ml, 73.2 mmol)の溶液を滴下した
。得られた黄色がかったスラリーを0℃で10分攪拌し、次いでDIPEA (13.37 ml,
76.7 ml)を滴下して暗赤色の溶液にする。攪拌を1時間0℃で維持し、次いでジク
ロロメタン(70 ml)中のs-トリオキサン(7.53 g, 83.7 mmol)溶液を滴下し、四塩
化チタンの溶液(ジクロロメタン中1M、73.25 ml, 73.2 mmol)を添加する。反応
混合物を、次いで0℃で4時間攪拌した。水性の飽和塩化アンモニウム(250 ml)を
反応混合物に加え、水層をジクロロメタンでさらに抽出した(2x300 ml)。 合わ
せた有機層を水(150 ml)とブライン(80 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過して、真空濃縮して黄色の固体を得て、これをジエチルエーテルで
のトリチュレートで白色固体とする(16.57 g, 72%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.38-7.22 (5H, m), 4.70 (1H, m), 4.22-4.18 (2H, m
), 3.99 (1H, m), 3.96-3.75 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 13.4 & 3.3 Hz), 2.
82 (1H, dd, J = 13.4 & 9.4 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 8.3 & 4.5 Hz), 2.81-1.
30 (4H, m) 及び 1.13 (1H, m);13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 176.3, 153.6, 135.2, 129.5, 129.0, 127.4, 66.2,
64.2, 55.7, 44.8, 37.9, 37.8, 34.6, 33.0, 32.4 及び 25.1
-オキサゾリジン-2-オン ジクロロメタン(350 ml)中の 4S-ベンジル-(3-シクロペンチル-プロピオニル)
-オキサゾリジン-2-オン(21 g, 69.8 mmol)の攪拌し、冷却した(0℃)溶液に、四
塩化チタン溶液(ジクロロメタン中1M、73.25 ml, 73.2 mmol)の溶液を滴下した
。得られた黄色がかったスラリーを0℃で10分攪拌し、次いでDIPEA (13.37 ml,
76.7 ml)を滴下して暗赤色の溶液にする。攪拌を1時間0℃で維持し、次いでジク
ロロメタン(70 ml)中のs-トリオキサン(7.53 g, 83.7 mmol)溶液を滴下し、四塩
化チタンの溶液(ジクロロメタン中1M、73.25 ml, 73.2 mmol)を添加する。反応
混合物を、次いで0℃で4時間攪拌した。水性の飽和塩化アンモニウム(250 ml)を
反応混合物に加え、水層をジクロロメタンでさらに抽出した(2x300 ml)。 合わ
せた有機層を水(150 ml)とブライン(80 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過して、真空濃縮して黄色の固体を得て、これをジエチルエーテルで
のトリチュレートで白色固体とする(16.57 g, 72%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.38-7.22 (5H, m), 4.70 (1H, m), 4.22-4.18 (2H, m
), 3.99 (1H, m), 3.96-3.75 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 13.4 & 3.3 Hz), 2.
82 (1H, dd, J = 13.4 & 9.4 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 8.3 & 4.5 Hz), 2.81-1.
30 (4H, m) 及び 1.13 (1H, m);13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 176.3, 153.6, 135.2, 129.5, 129.0, 127.4, 66.2,
64.2, 55.7, 44.8, 37.9, 37.8, 34.6, 33.0, 32.4 及び 25.1
【００５１】 工程2: 3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメチル-プロピオン酸 THF-水(4:1, 250 ml)中の4S-ベンジル-3-[3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメ
チル-プロピオニル]-オキサゾリジン-2-オン(16.05 g, 48.5 mmol) の攪拌し、
冷却(0℃)した溶液に、27.5%水性過酸化水素(24 ml, 194 mmol)、次いで水(50ml
)中の水酸化リチウム一水和物(4.07 g, 97 mmol)を加えた。反応終了後(30分)、
THFを真空で除いた。水層をジクロロメタンで抽出し(3x100 ml)、4M塩酸でpH 2
に酸性化した。水層をジエチルエーテルで抽出した(2x150 ml)。合わせた有機層
をブライン(60 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒
を真空除去し、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン中25%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)でさらに精製し、表題化合物を油状物とし
て得た(8.3 g,定量)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 6.60-5.90 (1H, br s), 3.80-3.78 (2H, m), 2.67 (1H
, m), 1.98-1.40 (9H, m) 及び 1.20-0.98 (2H, m)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 181.0, 63.2, 46.9, 37.8, 34.5, 32.7, 32.6, 25.1
及び 25.1
チル-プロピオニル]-オキサゾリジン-2-オン(16.05 g, 48.5 mmol) の攪拌し、
冷却(0℃)した溶液に、27.5%水性過酸化水素(24 ml, 194 mmol)、次いで水(50ml
)中の水酸化リチウム一水和物(4.07 g, 97 mmol)を加えた。反応終了後(30分)、
THFを真空で除いた。水層をジクロロメタンで抽出し(3x100 ml)、4M塩酸でpH 2
に酸性化した。水層をジエチルエーテルで抽出した(2x150 ml)。合わせた有機層
をブライン(60 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒
を真空除去し、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン中25%酢酸エチル〜100%酢酸エチル)でさらに精製し、表題化合物を油状物とし
て得た(8.3 g,定量)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 6.60-5.90 (1H, br s), 3.80-3.78 (2H, m), 2.67 (1H
, m), 1.98-1.40 (9H, m) 及び 1.20-0.98 (2H, m)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 181.0, 63.2, 46.9, 37.8, 34.5, 32.7, 32.6, 25.1
及び 25.1
【００５２】 工程 3: N-ベンジルオキシ-3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメチル-プロピオン
アミド THF-水(4:1, 30 ml)中の3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメチル-プロピオン
酸(1.1 g, 6.4 mmol)の攪拌し、冷却(0℃)した溶液に、O-ベンジルヒドロキシル
アミンを加えた。1M塩酸を加えて、得られた溶液のpHを4.5に調整し、次いでEDC
(1.84 g, 9.6 mmol)を滴下した。得られた溶液を、1M塩酸を加えてpHを4.5に制
御しながら室温で2.5時間攪拌した。THFを除いた後、水層を酢酸エチルで抽出し
(3x40 ml)、合わせた有機層を10% クエン酸(3x15 ml)、5%炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空で除き、無色の結晶性固
体として表題化合物を得た(1.18 g, 67%)。この化合物は、さらに精製すること
なく次に用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.14 (1H, br s), 7.40-7.34 (5H, m), 4.94 (2H, br
s), 3.76-3.66 (2H, m), 1.79-1.47 (11H, m) 及び 1.17-0.97 (2H, m) LRMS: +ve イオン 278 [M+H], 555 [2M+H]
アミド THF-水(4:1, 30 ml)中の3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメチル-プロピオン
酸(1.1 g, 6.4 mmol)の攪拌し、冷却(0℃)した溶液に、O-ベンジルヒドロキシル
アミンを加えた。1M塩酸を加えて、得られた溶液のpHを4.5に調整し、次いでEDC
(1.84 g, 9.6 mmol)を滴下した。得られた溶液を、1M塩酸を加えてpHを4.5に制
御しながら室温で2.5時間攪拌した。THFを除いた後、水層を酢酸エチルで抽出し
(3x40 ml)、合わせた有機層を10% クエン酸(3x15 ml)、5%炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空で除き、無色の結晶性固
体として表題化合物を得た(1.18 g, 67%)。この化合物は、さらに精製すること
なく次に用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.14 (1H, br s), 7.40-7.34 (5H, m), 4.94 (2H, br
s), 3.76-3.66 (2H, m), 1.79-1.47 (11H, m) 及び 1.17-0.97 (2H, m) LRMS: +ve イオン 278 [M+H], 555 [2M+H]
【００５３】 工程4: N-ベンジルオキシ-3R-シクロペンチルメチル-アゼチジン-2-オン 乾燥THF (320 ml) 中のN-ベンジルオキシ-3-シクロペンチル-2R-ヒドロキシメ
チル-プロピオンアミド(8.63 g, 31.1 mmol)及びトリフェニルホスフィン(9 g,
34.2 mmol)の攪拌し、冷却(0℃)した溶液に、DIAD (6.12 ml, 31.1 mmol)を滴下
した。得られた溶液は、室温で一晩攪拌した。THFを真空で除いた後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、5:1〜3:1)で精製し、白色固体
として所望の生成物を得る(6.7 g, 83%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.76-7.39 (5H, m), 4.94 (2H, br s), 3.36 (1H, m),
2.96-2.80 (2H, m), 1.89-1.38 (9H, m) 及び 1.18-0.98 (2H, m)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 167.7, 129.6, 129.3, 129.0, 78.1, 52.5, 45.1, 39
.1, 35.2, 33.1, 32.9, 25.5 及び 25.3 LRMS: +ve イオン 260 [M+H], 519 [2M+H]
チル-プロピオンアミド(8.63 g, 31.1 mmol)及びトリフェニルホスフィン(9 g,
34.2 mmol)の攪拌し、冷却(0℃)した溶液に、DIAD (6.12 ml, 31.1 mmol)を滴下
した。得られた溶液は、室温で一晩攪拌した。THFを真空で除いた後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、5:1〜3:1)で精製し、白色固体
として所望の生成物を得る(6.7 g, 83%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.76-7.39 (5H, m), 4.94 (2H, br s), 3.36 (1H, m),
2.96-2.80 (2H, m), 1.89-1.38 (9H, m) 及び 1.18-0.98 (2H, m)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 167.7, 129.6, 129.3, 129.0, 78.1, 52.5, 45.1, 39
.1, 35.2, 33.1, 32.9, 25.5 及び 25.3 LRMS: +ve イオン 260 [M+H], 519 [2M+H]
【００５４】 工程5: 2R-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸 THF-メタノール(3:1, 100 ml)中のN-ベンジルオキシ-3R-シクロペンチルメチ
ル-アゼチジン-2-オン(6.7 g, 25.8 mmol)の攪拌し、冷却(0℃)した溶液に、水(
25ml)中の水酸化リチウム一水和物(1.3 g, 31.0 mmol)を加えた。反応混合物を
攪拌し、一晩室温に温めた。溶媒を真空除去し、水層をジエチルエーテルで抽出
し、次いで4M塩酸を加えてpH 2に酸性化した。水層をジエチルエーテルで抽出し
(3x40 ml)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色結晶として得た(6.02 g, 84%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.68-7.30 (5H, m), 4.78-4.68 (2H, m), 3.12-3.10 (
2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (1H, m), 1.91-1.39 (11H, m), 1.20-1.00 (2H, m)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 180.1, 137.7, 129.0, 128.9, 128.5, 78.0, 53.9, 4
2.9, 38.3, 36.6, 33.1, 33.0, 25.5 LRMS: 276 [M-H], 553 [2M-H]
ル-アゼチジン-2-オン(6.7 g, 25.8 mmol)の攪拌し、冷却(0℃)した溶液に、水(
25ml)中の水酸化リチウム一水和物(1.3 g, 31.0 mmol)を加えた。反応混合物を
攪拌し、一晩室温に温めた。溶媒を真空除去し、水層をジエチルエーテルで抽出
し、次いで4M塩酸を加えてpH 2に酸性化した。水層をジエチルエーテルで抽出し
(3x40 ml)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色結晶として得た(6.02 g, 84%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.68-7.30 (5H, m), 4.78-4.68 (2H, m), 3.12-3.10 (
2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (1H, m), 1.91-1.39 (11H, m), 1.20-1.00 (2H, m)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 180.1, 137.7, 129.0, 128.9, 128.5, 78.0, 53.9, 4
2.9, 38.3, 36.6, 33.1, 33.0, 25.5 LRMS: 276 [M-H], 553 [2M-H]
【００５５】実施例６ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1
(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド
(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド
【化１４】 表題化合物は、スキーム2に記載されるようにして製造した。合成の実験の詳
細と関連する分光データを後述する。 工程 A: 2(S)-アミノ-N-メトキシ-3,3,N-トリメチル-ブチルアミド ジクロロメタン(20ml)中の[1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメ
チルプロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(1.686 g, 6.15 mmol)の溶液
に、0℃でトリフルオロ酢酸(17 mL)を加えた。反応を5℃未満で16時間放置し、
溶媒を真空除去して鮮やかな黄色の油状物とする。残渣をメタノール(30 mL)に
溶解し、pH 9までDowex 1X8-400 塩基性樹脂で滴下処理した。ろ過し、溶媒を
真空除去して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た(990 mg, 92 %)。物質は
、さらに精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 3.70 (3H, s), 3.61 (1H, bs), 3.20 (3H, s), 1.60 (
2H, bs), 0.98 (9H, s) LRMS: (m/z) 175 (M+H)+
細と関連する分光データを後述する。 工程 A: 2(S)-アミノ-N-メトキシ-3,3,N-トリメチル-ブチルアミド ジクロロメタン(20ml)中の[1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメ
チルプロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(1.686 g, 6.15 mmol)の溶液
に、0℃でトリフルオロ酢酸(17 mL)を加えた。反応を5℃未満で16時間放置し、
溶媒を真空除去して鮮やかな黄色の油状物とする。残渣をメタノール(30 mL)に
溶解し、pH 9までDowex 1X8-400 塩基性樹脂で滴下処理した。ろ過し、溶媒を
真空除去して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た(990 mg, 92 %)。物質は
、さらに精製することなく用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 3.70 (3H, s), 3.61 (1H, bs), 3.20 (3H, s), 1.60 (
2H, bs), 0.98 (9H, s) LRMS: (m/z) 175 (M+H)+
【００５６】 工程B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(メトキ
シ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプロピル]アミド DMF (20 mL)中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸 (1.430
g, 5.17 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃でEDC (1.190 g, 5.64 mmol, 1.2 当量
)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(84 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を0℃で
45 分攪拌し、DMF (5 mL) 中の2(S)-アミノ-N-メトキシ-3,3,N-トリメチル-ブチ
ルアミド(900 mg, 4.7 mmol, 1当量)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、一
晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(75 mL)及び10% w/v 水性ク
エン酸(50 mL)に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 75 mL)、合わせた有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)とブライン(2 x 100 mL)で洗浄した
。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得
た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製で
、表題化合物を透明な油状物として得た(1.43 g, 68 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.73 (1H, bd, J = 10.0 Hz), 5.70 (1
H, bs), 5.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.20 (3H,
s), 3.07 (2H, m), 2.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.25 (4H, m
), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz) LRMS: (m/z) 408 (M+H)+
シ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプロピル]アミド DMF (20 mL)中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸 (1.430
g, 5.17 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃でEDC (1.190 g, 5.64 mmol, 1.2 当量
)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(84 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を0℃で
45 分攪拌し、DMF (5 mL) 中の2(S)-アミノ-N-メトキシ-3,3,N-トリメチル-ブチ
ルアミド(900 mg, 4.7 mmol, 1当量)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、一
晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(75 mL)及び10% w/v 水性ク
エン酸(50 mL)に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 75 mL)、合わせた有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)とブライン(2 x 100 mL)で洗浄した
。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得
た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製で
、表題化合物を透明な油状物として得た(1.43 g, 68 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.73 (1H, bd, J = 10.0 Hz), 5.70 (1
H, bs), 5.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.20 (3H,
s), 3.07 (2H, m), 2.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.25 (4H, m
), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz) LRMS: (m/z) 408 (M+H)+
【００５７】 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1
(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド アルゴン下-78℃で新たに蒸留した乾燥THF (5 mL)中のN-メチル-イミダゾール
(246 mg, 3 mmol, 6当量)溶液に、n-BuLi (1.84 mL, ヘキサン中1.6M, 3.0 mmol
, 6当量)を加え、内部温度を＜ -70℃に維持した。反応物を-70℃で90 分攪拌し
、その後、新たに蒸留したTHF (2 mL)中の2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メ
チル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプ
ロピル]アミド(204 mg, 0.5 mmol, 1当量)の溶液を滴下し、内部温度を＜ -70℃
に維持した。反応物を5時間-70℃で攪拌し、水性の飽和塩化アンモニウム溶液(1
0 mL)を加え、溶液を室温に温めた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、有
機相を合わせ、水(3 x 50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得る。カラムクロマ
トグラフィー(SiO2, 酢酸エチル中30 %ヘキサン)による精製で、表題生成物を無
色油状物として得た(77 mg, 36 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.33 (5H, m), 7.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.75 (1
H, bs), 5.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.75 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.10 (2H,
m), 2.54 (1H, m), 1.90 (1H, bm), 1.58 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.23 (4H, m
), 0.99 (9H, s), 0.80 (3H, t, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 429 (M+H)+
(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド アルゴン下-78℃で新たに蒸留した乾燥THF (5 mL)中のN-メチル-イミダゾール
(246 mg, 3 mmol, 6当量)溶液に、n-BuLi (1.84 mL, ヘキサン中1.6M, 3.0 mmol
, 6当量)を加え、内部温度を＜ -70℃に維持した。反応物を-70℃で90 分攪拌し
、その後、新たに蒸留したTHF (2 mL)中の2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メ
チル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプ
ロピル]アミド(204 mg, 0.5 mmol, 1当量)の溶液を滴下し、内部温度を＜ -70℃
に維持した。反応物を5時間-70℃で攪拌し、水性の飽和塩化アンモニウム溶液(1
0 mL)を加え、溶液を室温に温めた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、有
機相を合わせ、水(3 x 50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得る。カラムクロマ
トグラフィー(SiO2, 酢酸エチル中30 %ヘキサン)による精製で、表題生成物を無
色油状物として得た(77 mg, 36 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.33 (5H, m), 7.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.75 (1
H, bs), 5.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.75 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.10 (2H,
m), 2.54 (1H, m), 1.90 (1H, bm), 1.58 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.23 (4H, m
), 0.99 (9H, s), 0.80 (3H, t, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 429 (M+H)+
【００５８】 工程D: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2
-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド ジクロロメタン(2 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサ
ン酸-[2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル
]-アミド(77 mg, 0.18 mmol)の溶液に、0℃で、無水ホルミル酢酸(50 μL, 0.54
mmol, 3当量)を加え、反応物を室温で攪拌した。2時間後、溶媒を真空除去し、
残渣をトルエンで共沸した(2 x 30 mL)。 生成物を数時間、高真空下に置き、表
題化合物をオフホワイト色のワックス状の固体として得た(76 mg, 93 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.30 - 7.80 (1H, m), 7.40 (5H, bm), 7.19 (1H, bs)
, 7.05 (1H, bs), 5.55 (1H, bd, J = 9.3 Hz), 5.15 - 4.70 (2H, bm), 3.96 (
3H, bs), 3.80 (1H, bm), 3.15 (1H, bm), 2.60 (1H, m), 1.70 - 0.70 (18H, m
) LRMS: (m/z) 456 (M+H)+
-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド ジクロロメタン(2 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサ
ン酸-[2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル
]-アミド(77 mg, 0.18 mmol)の溶液に、0℃で、無水ホルミル酢酸(50 μL, 0.54
mmol, 3当量)を加え、反応物を室温で攪拌した。2時間後、溶媒を真空除去し、
残渣をトルエンで共沸した(2 x 30 mL)。 生成物を数時間、高真空下に置き、表
題化合物をオフホワイト色のワックス状の固体として得た(76 mg, 93 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.30 - 7.80 (1H, m), 7.40 (5H, bm), 7.19 (1H, bs)
, 7.05 (1H, bs), 5.55 (1H, bd, J = 9.3 Hz), 5.15 - 4.70 (2H, bm), 3.96 (
3H, bs), 3.80 (1H, bm), 3.15 (1H, bm), 2.60 (1H, m), 1.70 - 0.70 (18H, m
) LRMS: (m/z) 456 (M+H)+
【００５９】 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジ
メチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド メタノール(2 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-
プロピル]-アミド(76 mg, 0.17 mmol)の溶液に、酢酸エチル(1 mL)中の10% Pd/C
(10 mg)のスラリーを加えた。水素ガスを15分反応物に通気し、その後、反応物
を2時間1水素雰囲気下で攪拌させた。反応物をアルゴンでフラッシュし、ガラス
ウールでろ過した。溶媒を真空除去し、表題化合物を吸湿性の白色結晶固体とし
て得た(43 mg, 70%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.3H, s), 8.22 (0.7H, d, J = 9.0Hz), 8.10
(0.3H, d, J = 8.0Hz), 7.84 (0.7H, s), 7.35 (1H, s), 7.14 (1H, s), 5
.71 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.40 (0.5H, dd, J = 14.1, 4.6
Hz), 3.31 (0.5H, m), 3.05 (0.7H, m), 2.88 (0.3H, m), 1.60-1.10 (6H,
m), 0.99 (4H, s), 0.97 (5H, s), 0.82 (3H, t, J = 6.6Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 194.7, 178.7, 147.2, 132.9, 132.4, 65.2, 56.5,
48.2, 47.9, 39.6, 39.1, 34.1, 33.2, 30.4, 26.6 及び 17.2 LRMS: (m/z) 365 (M-H)-, 367 (M+H)+ MIC (E. coli): 25 μM MIC (S. capitis): 200 μM
メチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-アミド メタノール(2 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-
プロピル]-アミド(76 mg, 0.17 mmol)の溶液に、酢酸エチル(1 mL)中の10% Pd/C
(10 mg)のスラリーを加えた。水素ガスを15分反応物に通気し、その後、反応物
を2時間1水素雰囲気下で攪拌させた。反応物をアルゴンでフラッシュし、ガラス
ウールでろ過した。溶媒を真空除去し、表題化合物を吸湿性の白色結晶固体とし
て得た(43 mg, 70%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.3H, s), 8.22 (0.7H, d, J = 9.0Hz), 8.10
(0.3H, d, J = 8.0Hz), 7.84 (0.7H, s), 7.35 (1H, s), 7.14 (1H, s), 5
.71 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.40 (0.5H, dd, J = 14.1, 4.6
Hz), 3.31 (0.5H, m), 3.05 (0.7H, m), 2.88 (0.3H, m), 1.60-1.10 (6H,
m), 0.99 (4H, s), 0.97 (5H, s), 0.82 (3H, t, J = 6.6Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 194.7, 178.7, 147.2, 132.9, 132.4, 65.2, 56.5,
48.2, 47.9, 39.6, 39.1, 34.1, 33.2, 30.4, 26.6 及び 17.2 LRMS: (m/z) 365 (M-H)-, 367 (M+H)+ MIC (E. coli): 25 μM MIC (S. capitis): 200 μM
【００６０】実施例７ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1
(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド
(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド
【化１５】 表題化合物は、2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸
-[2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-ア
ミドに同様にしてスキーム2に概説するように2-ブロモピリジンから製造した。
関連する分光データは、後述する。 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1
(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中30 %〜50 %酢酸エチル)による精
製で、表題化合物を無色の油状物として得た(160 mg, 60 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.72 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.45 (1
H, m), 7.40 - 7.28 (5H, m), 7.00 (1H, bd, J = 9.3 Hz), 6.22 (1H, d, J =
9.3 Hz), 5.74 (1H, bs), 4.76 (2H, s), 3.11 (2H, m), 2.52 (1H, m), 1.58 (
1H, m), 1.40 (1H, m), 1.22 (4H, m), 0.95 (9H, s), 0.81 (3H, t, J = 6.6 H
z) LRMS: (m/z) 426 (M+H)+
-[2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]-ア
ミドに同様にしてスキーム2に概説するように2-ブロモピリジンから製造した。
関連する分光データは、後述する。 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジメチル-1
(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中30 %〜50 %酢酸エチル)による精
製で、表題化合物を無色の油状物として得た(160 mg, 60 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.72 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.45 (1
H, m), 7.40 - 7.28 (5H, m), 7.00 (1H, bd, J = 9.3 Hz), 6.22 (1H, d, J =
9.3 Hz), 5.74 (1H, bs), 4.76 (2H, s), 3.11 (2H, m), 2.52 (1H, m), 1.58 (
1H, m), 1.40 (1H, m), 1.22 (4H, m), 0.95 (9H, s), 0.81 (3H, t, J = 6.6 H
z) LRMS: (m/z) 426 (M+H)+
【００６１】 工程D: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2
-ジメチル-1(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド 表題化合物は、淡黄色のワックス状固体として単離した(162 mg, 90 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.75 (1H, m), 8.35 - 7.80 (4H, m), 7.60 - 7.10 (5
H, m), 6.10 (1H, m), 4.90 (2H, m), 3.75 (2H, bm), 2.90 (2H, bm), 1.60 -
1.10 (6H, bm), 0.90 (9H, s), 0.85 (3H, m) LRMS: (m/z) 454 (M+H)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジ
メチル-1(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(113 mg, 94 %)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.72 (1H, m), 8.27 (0.3H, s), 8.10-7.90 (2H, m)
, 7.85 (0.7H, s), 7.59 (1H, m), 7.40-7.20 (1H), 6.18 (1H, m), 3.85-
3.58 (1.7H, m), 3.41 (0.3H, dd, J = 14.2, 4.7Hz), 3.05 (0.7H, m), 2.8
9 (0.3H, m), 1.60-1.05 (6H, m), 0.97 (3.5H, s), 0.95 (5.5H, s), 0.79
(3H, t, J = 6.7Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 176.5, 176.2, 155.3, 150.6, 139.1, 129.2, 123.9,
122.3, 60.1, 53.5, 45.6, 45.3, 35.8, 32.2, 30.7, 27.9, 24.1, 14.8 LRMS: (m/z) 364 (M+H)+ MIC (E. Coli): 12.5 μM MIC (S. Capitis): 50 μM
-ジメチル-1(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド 表題化合物は、淡黄色のワックス状固体として単離した(162 mg, 90 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.75 (1H, m), 8.35 - 7.80 (4H, m), 7.60 - 7.10 (5
H, m), 6.10 (1H, m), 4.90 (2H, m), 3.75 (2H, bm), 2.90 (2H, bm), 1.60 -
1.10 (6H, bm), 0.90 (9H, s), 0.85 (3H, m) LRMS: (m/z) 454 (M+H)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[2,2-ジ
メチル-1(S)-(ピリジン-2-カルボニル)-プロピル]-アミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(113 mg, 94 %)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.72 (1H, m), 8.27 (0.3H, s), 8.10-7.90 (2H, m)
, 7.85 (0.7H, s), 7.59 (1H, m), 7.40-7.20 (1H), 6.18 (1H, m), 3.85-
3.58 (1.7H, m), 3.41 (0.3H, dd, J = 14.2, 4.7Hz), 3.05 (0.7H, m), 2.8
9 (0.3H, m), 1.60-1.05 (6H, m), 0.97 (3.5H, s), 0.95 (5.5H, s), 0.79
(3H, t, J = 6.7Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 176.5, 176.2, 155.3, 150.6, 139.1, 129.2, 123.9,
122.3, 60.1, 53.5, 45.6, 45.3, 35.8, 32.2, 30.7, 27.9, 24.1, 14.8 LRMS: (m/z) 364 (M+H)+ MIC (E. Coli): 12.5 μM MIC (S. Capitis): 50 μM
【００６２】実施例８ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(ベンゾ
フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化１６】 表題化合物は、2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸
-[2',2'-ジメチル-1'(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]
-アミドに同様の方法で、スキーム2に概説するように2-リチオベンゾフランから
製造した。関連する分光データを後述する。 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(ベンゾ
フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチル-プロピル]-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製で、
表題化合物を無色の油状物として得た(43 mg, 19 %)。1 H NMR (CDCl3): 7.90 - 7.20 (10H, m), 7.05 (1H, bd, J = 9.2 Hz), 5.72 (1
H, bs), 5.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.76 (2H, s), 3.11 (2H, m), 2.53 (1H,
m), 1.80 - 1.10 (6H, m), 1.03 (9H, s), 0.82 (3H, m) LRMS: (m/z) 465 (M+H)+
-[2',2'-ジメチル-1'(S)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-プロピル]
-アミドに同様の方法で、スキーム2に概説するように2-リチオベンゾフランから
製造した。関連する分光データを後述する。 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(ベンゾ
フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチル-プロピル]-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25%酢酸エチル)による精製で、
表題化合物を無色の油状物として得た(43 mg, 19 %)。1 H NMR (CDCl3): 7.90 - 7.20 (10H, m), 7.05 (1H, bd, J = 9.2 Hz), 5.72 (1
H, bs), 5.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.76 (2H, s), 3.11 (2H, m), 2.53 (1H,
m), 1.80 - 1.10 (6H, m), 1.03 (9H, s), 0.82 (3H, m) LRMS: (m/z) 465 (M+H)+
【００６３】 工程D: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1'(
S)-(ベゾフラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチル-プロピル]-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1 酢酸エチル:ヘキサン)による精製で、
表題化合物を透明な油状物として得た(24 mg, 52 %)。1 H NMR (MeOD): 8.13 (0.5H, bs), 7.90 (0.5H, bs), 7.81 (2H, m), 7.70 - 7.
25 (8H, m), 5.25 (1H, m), 4.90 (2H, m), 3.75 (2H, m), 2.90 (1H, m), 1.60
- 1.00 (6H, m), 0.98 (9H, s), 0.71 (3H, m) LRMS: (m/z) 493 (M+H)+, 515 (M+Na)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1(S)-(
ベゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(20 mg, 100%)。1 H NMR (MeOD): 8.27 (0.3H, s), 7.85 (1.7H, m), 7.80 (1H, d, J=7.8Hz), 7.
62 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, t, J=7.8Hz), 7.35 (1H, m), 5.35 (1H, br.
s), 3.78 (1H, m), 3.62 (0.3H, dd, J=14.0, 5.6Hz), 3.42 (0.7H, dd, J=14.0
, 4.7Hz), 3.09 (0.7H, m), 2.91 (0.3H, m), 1.42 (2H, m), 1.25 - 0.95 (13H
, bm), 0.80-0.65 (3H, m)13 C NMR (MeOD): 191.5, 176.5, 157.7, 154.3, 130.4, 128.6, 125.7, 125.2,
116.3, 113.6, 62.5, 53.9, 45.5, 45.3, 36.2, 31.6, 30.6, 27.7, 24.0, 14.5
LRMS: (m/z) 401 (M-H)-, 403 (M+H)+, 425 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 1.6 μM
S)-(ベゾフラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチル-プロピル]-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1 酢酸エチル:ヘキサン)による精製で、
表題化合物を透明な油状物として得た(24 mg, 52 %)。1 H NMR (MeOD): 8.13 (0.5H, bs), 7.90 (0.5H, bs), 7.81 (2H, m), 7.70 - 7.
25 (8H, m), 5.25 (1H, m), 4.90 (2H, m), 3.75 (2H, m), 2.90 (1H, m), 1.60
- 1.00 (6H, m), 0.98 (9H, s), 0.71 (3H, m) LRMS: (m/z) 493 (M+H)+, 515 (M+Na)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1(S)-(
ベゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド 表題化合物は、吸湿性の白色結晶固体として単離した(20 mg, 100%)。1 H NMR (MeOD): 8.27 (0.3H, s), 7.85 (1.7H, m), 7.80 (1H, d, J=7.8Hz), 7.
62 (1H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, t, J=7.8Hz), 7.35 (1H, m), 5.35 (1H, br.
s), 3.78 (1H, m), 3.62 (0.3H, dd, J=14.0, 5.6Hz), 3.42 (0.7H, dd, J=14.0
, 4.7Hz), 3.09 (0.7H, m), 2.91 (0.3H, m), 1.42 (2H, m), 1.25 - 0.95 (13H
, bm), 0.80-0.65 (3H, m)13 C NMR (MeOD): 191.5, 176.5, 157.7, 154.3, 130.4, 128.6, 125.7, 125.2,
116.3, 113.6, 62.5, 53.9, 45.5, 45.3, 36.2, 31.6, 30.6, 27.7, 24.0, 14.5
LRMS: (m/z) 401 (M-H)-, 403 (M+H)+, 425 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 1.6 μM
【００６４】実施例９ N-[1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-3'-シクロペン
チル-2'(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-プロピオンアミド
チル-2'(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-プロピオンアミド
【化１７】 表題化合物は、スキーム3及び一般的手法(GP)に記載するように製造した。実
験の詳細及び関連する分光データは、後述する。
験の詳細及び関連する分光データは、後述する。
【化１８】
【００６５】一般的手法(GP) 工程 A: [1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミ
ン酸tert-ブチルエステル アルゴン下で乾燥THF (20 mL) 中のベンゾフラン(4.24 g, 36 mmol)溶液を-78
℃に冷却した。n-ブチルリチウム(22.5 mL, 36 mmol, ヘキサン中1.6M)を滴下し
、内部温度を-65℃未満に維持した。反応物を2時間-78℃で攪拌し、その間に2-
リチオベンゾフランを白色固体として沈澱させた。2-リチオベンゾフランの懸濁
液を、カニューレを介してTHF (30 mL) 中の[1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモ
イル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(3.34 g, 12
mmol)の冷却(-78℃)溶液に滴下し、内部温度を-65℃未満に維持した。黄色の溶
液を30分-70℃で、さらに3時間-40℃で攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20
0ml)を加えて、反応を急冷した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 150 mL)、合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し(2 x 200 mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過して、溶媒を真空除去し、黄色の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィ
ー(SiO2, ヘキサン中10 %酢酸エチル)により、表題化合物を黄色の固体として得
た(3.45 g, 87 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.70 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.31 (1
H, m), 5.41 (1H, bd, J = 9.1 Hz), 5.07 (1H, bd, J = 9.7 Hz), 1.43 (9H, s
), 1.02 (9H, s) LRMS: (m/z) 354 (M+Na)+
ン酸tert-ブチルエステル アルゴン下で乾燥THF (20 mL) 中のベンゾフラン(4.24 g, 36 mmol)溶液を-78
℃に冷却した。n-ブチルリチウム(22.5 mL, 36 mmol, ヘキサン中1.6M)を滴下し
、内部温度を-65℃未満に維持した。反応物を2時間-78℃で攪拌し、その間に2-
リチオベンゾフランを白色固体として沈澱させた。2-リチオベンゾフランの懸濁
液を、カニューレを介してTHF (30 mL) 中の[1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモ
イル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸-tert-ブチルエステル(3.34 g, 12
mmol)の冷却(-78℃)溶液に滴下し、内部温度を-65℃未満に維持した。黄色の溶
液を30分-70℃で、さらに3時間-40℃で攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20
0ml)を加えて、反応を急冷した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 150 mL)、合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し(2 x 200 mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過して、溶媒を真空除去し、黄色の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィ
ー(SiO2, ヘキサン中10 %酢酸エチル)により、表題化合物を黄色の固体として得
た(3.45 g, 87 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.70 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.31 (1
H, m), 5.41 (1H, bd, J = 9.1 Hz), 5.07 (1H, bd, J = 9.7 Hz), 1.43 (9H, s
), 1.02 (9H, s) LRMS: (m/z) 354 (M+Na)+
【００６６】 工程GPA: 2(S)-アミノ-1-ベンゾフラン-2-イル-3,3-ジメチルブタン-1-オン [1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸te
rt-ブチルエステル(700 mg, 2.11 mmol)をHCl (10 mL) で飽和した1,4-ジオキサ
ンに溶解し、黄色の溶液を18時間室温で攪拌した。反応物を、飽和二炭酸ナトリ
ウム溶液(50 mL)に加え(注意!)、1M炭酸ナトリウムを加えてpHを10に調整した。 水性混合物を酢酸エチルで抽出し(3 x 100mL)、合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し(3 x 100 mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空除
去し、表題化合物を淡黄色固体として得た(480 mg, 98 %)。 あるいは、真空でHCl/1,4-ジオキサンを除いて、α-アミノケトンを塩酸塩と
して単離した。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, m), 7.48 (1H,
m), 7.32 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (1H, s), 1.65 (2H, bs), 1.02 (9H, s)
rt-ブチルエステル(700 mg, 2.11 mmol)をHCl (10 mL) で飽和した1,4-ジオキサ
ンに溶解し、黄色の溶液を18時間室温で攪拌した。反応物を、飽和二炭酸ナトリ
ウム溶液(50 mL)に加え(注意!)、1M炭酸ナトリウムを加えてpHを10に調整した。 水性混合物を酢酸エチルで抽出し(3 x 100mL)、合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗浄し(3 x 100 mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空除
去し、表題化合物を淡黄色固体として得た(480 mg, 98 %)。 あるいは、真空でHCl/1,4-ジオキサンを除いて、α-アミノケトンを塩酸塩と
して単離した。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H, m), 7.48 (1H,
m), 7.32 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (1H, s), 1.65 (2H, bs), 1.02 (9H, s)
【００６７】 工程GPB: N-[1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-3'-シ
クロペンチル-2'(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-プロピオ
ンアミド DMF (5 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-3-シ
クロペンチル-プロピオン酸(247 mg, 0.81 mmol)の溶液に、0℃でEDC (157 mg,
0.81 mmol)及びHOBT (22 mg, 20 mol %)を加え、混合物を45分0℃で攪拌した。D
MF (2 mL) 中の 2(S)-アミノ-1-ベンゾフラン-2-イル-3,3-ジメチルブタン-1-オ
ン(149 mg, 0.65 mmol)の溶液を加え、反応物を18時間環境温度で攪拌した。溶
媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(50 mL)と塩化アンモニウム溶液(50 mL)に溶
解した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(2 x 50 mL)。合わせた
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の
粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1 ヘキサン:酢酸エチル)
による精製で、透明な油状物として表題化合物を得た(196 mg, 58 %)。 あるいは、α-アミノケトンの塩酸塩を用いる場合は、HOBTエステルに加える
前にα-アミノケトンのDMF溶液に2当量のTEAを添加して遊離のアミンを生じさせ
た。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.42 - 8.25 (1H, bm), 8.13 (0.5H, m), 7.90 (0.5H,
m), 7.78 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.59 - 7.30 (7H, m), 5.25 (1H, m), 4.90
(2H, m), 3.72 (1.5H, m), 3.33 (0.5H, m), 2.95 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.6
5 - 1.10 (8H, m), 0.98 (9H, s), 0.94 (2H, m) LRMS: (m/z) 541 (M+Na)+
クロペンチル-2'(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-プロピオ
ンアミド DMF (5 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-3-シ
クロペンチル-プロピオン酸(247 mg, 0.81 mmol)の溶液に、0℃でEDC (157 mg,
0.81 mmol)及びHOBT (22 mg, 20 mol %)を加え、混合物を45分0℃で攪拌した。D
MF (2 mL) 中の 2(S)-アミノ-1-ベンゾフラン-2-イル-3,3-ジメチルブタン-1-オ
ン(149 mg, 0.65 mmol)の溶液を加え、反応物を18時間環境温度で攪拌した。溶
媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(50 mL)と塩化アンモニウム溶液(50 mL)に溶
解した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(2 x 50 mL)。合わせた
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の
粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1 ヘキサン:酢酸エチル)
による精製で、透明な油状物として表題化合物を得た(196 mg, 58 %)。 あるいは、α-アミノケトンの塩酸塩を用いる場合は、HOBTエステルに加える
前にα-アミノケトンのDMF溶液に2当量のTEAを添加して遊離のアミンを生じさせ
た。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.42 - 8.25 (1H, bm), 8.13 (0.5H, m), 7.90 (0.5H,
m), 7.78 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.59 - 7.30 (7H, m), 5.25 (1H, m), 4.90
(2H, m), 3.72 (1.5H, m), 3.33 (0.5H, m), 2.95 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.6
5 - 1.10 (8H, m), 0.98 (9H, s), 0.94 (2H, m) LRMS: (m/z) 541 (M+Na)+
【００６８】 工程 GPC: N-[1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-3'-
シクロペンチル-2'(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-プロピオン
アミド N-[1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-3'-シクロペ
ンチル-2'(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-プロピオンアミ
ド(197 mg, 0.38 mmol)をメタノール(15 mL)にアルゴン下で溶解し、酢酸エチル
(1ml)中のパラジウム炭(20 mg)のスラリーを加え、水素を10分反応物に通気した
。1バールの水素雰囲気をバルーンで維持し、反応物を環境温度で1時間攪拌した
。反応物をガラスウールで濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を逆相分取HPLCで
精製し、表題化合物を白色の結晶固体として得た(84 mg, 52 %)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.28 (0.4H, s), 7.83 (2.6H, m), 7.65-7.45 (2H, m),
7.35 (1H, t, J=7.0Hz), 5.36 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J=14.1, 9.5Hz), 3.61
(0.3H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.43 (0.7H, dd, J=14.0, 4.6Hz), 3.10 (0.7H,
m), 2.93 (0.3H, m), 1.82-1.15 (9H, m), 1.05 (9H, s), 1.10-0.80 (2H, m)13 C NMR (MeOD): δ/ppm 191.5, 176.6, 157.8, 154.3, 130.4, 129.6, 125.7,
125.2, 116.3, 113.6, 62.5, 45.4, 39.4, 38.1, 36.3, 34.4, 33.8, 27.7, 26.
3, 26.2 LRMS: (m/z) 451 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 0.7 μM
シクロペンチル-2'(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-プロピオン
アミド N-[1(S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-3'-シクロペ
ンチル-2'(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-プロピオンアミ
ド(197 mg, 0.38 mmol)をメタノール(15 mL)にアルゴン下で溶解し、酢酸エチル
(1ml)中のパラジウム炭(20 mg)のスラリーを加え、水素を10分反応物に通気した
。1バールの水素雰囲気をバルーンで維持し、反応物を環境温度で1時間攪拌した
。反応物をガラスウールで濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を逆相分取HPLCで
精製し、表題化合物を白色の結晶固体として得た(84 mg, 52 %)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.28 (0.4H, s), 7.83 (2.6H, m), 7.65-7.45 (2H, m),
7.35 (1H, t, J=7.0Hz), 5.36 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J=14.1, 9.5Hz), 3.61
(0.3H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.43 (0.7H, dd, J=14.0, 4.6Hz), 3.10 (0.7H,
m), 2.93 (0.3H, m), 1.82-1.15 (9H, m), 1.05 (9H, s), 1.10-0.80 (2H, m)13 C NMR (MeOD): δ/ppm 191.5, 176.6, 157.8, 154.3, 130.4, 129.6, 125.7,
125.2, 116.3, 113.6, 62.5, 45.4, 39.4, 38.1, 36.3, 34.4, 33.8, 27.7, 26.
3, 26.2 LRMS: (m/z) 451 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 0.7 μM
【００６９】実施例１０ 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸ペンタフルオ
ロフェニルエステル
ロフェニルエステル
【化１９】 表題化合物は、スキーム4に記載するように製造した。合成に関する実験の詳細
及び関連する分光データは、後述する。
及び関連する分光データは、後述する。
【化２０】
【００７０】 工程A: 2(R)-(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル)-ヘキサン酸 乾燥THF (300 ml) 中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸(3
0.6 g, 0.12 mol)の溶液に、0℃で無水ホルム酢酸(26.8 ml, 0.31 mol)を加えた
。トリエチルアミン(18.5 ml, 0.13 mol)を加え、反応混合物を0℃で1時間、及
び室温で60時間攪拌した。溶媒を真空除去し、表題化合物を黄色の油状物として
得て(33.6 g, 99%)、これをさらに精製することなく工程Bで用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm (回転異性体) 8.14 (0.7H, br s), 8.00 (0.3H, br s)
, 7.50-7.25 (5H, m), 5.07-4.70 (2H, m), 3.95-3.52 (2H, m), 2.78 (1H, br
s), 1.72-1.20 (6H, m) 及び0.89 (3H, br s) LRMS: (m/z) 280 (M+H)+ 工程B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸ペン
タフルオロフェニルエステル 乾燥THF (500 ml)中の 2(R)-(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル)-ヘキ
サン酸(33.6 g, 0.12 mol)の溶液に、ペンタフルオロフェノール(44.3 g, 0.24
mol)、EDC (27.7 g, 0.14 mol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(16.2 g, 0.1
2 mol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、1 M Na2CO3 (3×500 ml)と水(1×500 ml)で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、真空濃縮して、黄色の油状物とした(60 g)。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2, 5:1, hex:EtOAc 〜 1:2 hex:EtOAc)で精製し、透明な油状物
を得た(42.0 g, 79%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm (回転異性体) 8.15 (0.7H, br s), 8.01 (0.3H, br s)
, 7.60-7.21 (5H, m), 5.00-4.70 (2H, m), 4.04-3.72 (2H, m), 3.09 (1H, br
s), 1.85-1.57 (2H, m), 1.50-1.26 (4H, m), 1.00-0.82 (3H, m) LRMS: (m/z)
468 (M+Na), 446 (M+H)+
0.6 g, 0.12 mol)の溶液に、0℃で無水ホルム酢酸(26.8 ml, 0.31 mol)を加えた
。トリエチルアミン(18.5 ml, 0.13 mol)を加え、反応混合物を0℃で1時間、及
び室温で60時間攪拌した。溶媒を真空除去し、表題化合物を黄色の油状物として
得て(33.6 g, 99%)、これをさらに精製することなく工程Bで用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm (回転異性体) 8.14 (0.7H, br s), 8.00 (0.3H, br s)
, 7.50-7.25 (5H, m), 5.07-4.70 (2H, m), 3.95-3.52 (2H, m), 2.78 (1H, br
s), 1.72-1.20 (6H, m) 及び0.89 (3H, br s) LRMS: (m/z) 280 (M+H)+ 工程B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸ペン
タフルオロフェニルエステル 乾燥THF (500 ml)中の 2(R)-(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル)-ヘキ
サン酸(33.6 g, 0.12 mol)の溶液に、ペンタフルオロフェノール(44.3 g, 0.24
mol)、EDC (27.7 g, 0.14 mol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(16.2 g, 0.1
2 mol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、1 M Na2CO3 (3×500 ml)と水(1×500 ml)で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、真空濃縮して、黄色の油状物とした(60 g)。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2, 5:1, hex:EtOAc 〜 1:2 hex:EtOAc)で精製し、透明な油状物
を得た(42.0 g, 79%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm (回転異性体) 8.15 (0.7H, br s), 8.01 (0.3H, br s)
, 7.60-7.21 (5H, m), 5.00-4.70 (2H, m), 4.04-3.72 (2H, m), 3.09 (1H, br
s), 1.85-1.57 (2H, m), 1.50-1.26 (4H, m), 1.00-0.82 (3H, m) LRMS: (m/z)
468 (M+Na), 446 (M+H)+
【００７１】実施例１１ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'-(2,4-ジメト
キシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド
キシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド
【化２１】 表題化合物は、スキーム5に記載するように製造した。合成についての実験の
詳細及び関連する分光データを後述する。
詳細及び関連する分光データを後述する。
【化２２】 工程 A: [1(S)-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミ
ン酸tert-ブチルエステル 乾燥THF (10 mL)中の1-ブロモ-2,4-ジメトキシベンゼン(482 mg, 2.22 mmol)
の溶液に、アルゴン下で-78℃でt-BuLi (2.96 mL, 4.44 mmol, ペンタン中1.5M)
を滴下した。添加終了後、反応混合物を1時間 -75℃で攪拌した。その間、乾燥T
HF (5 mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフル
オロフェニルエステルの溶液(実施例１４) (400 mg, 1.01 mmol)をアルゴン下で
-75℃で製造した。4-リチオ-3-メトキシアニソールの溶液をカニューレを介して
滴下し、内部温度を-70℃未満に維持した。反応物を4.5時間-70℃で攪拌し、飽
和塩化アンモニウム溶液(30 mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 30 m
L)、合わせた有機抽出物を1M炭酸ナトリウム溶液(3 x 100 mL)及びブライン(2 x
100 mL)で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を真空除去して、透明な油状物とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 6:1
ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物を透明な油状物として得た(239
mg, 68 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.7,
2.2 Hz), 6.42 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.91 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 1.45 (9H, s), 0.88 (9H, s) LRMS: (m/z) 374 (M+Na)+
ン酸tert-ブチルエステル 乾燥THF (10 mL)中の1-ブロモ-2,4-ジメトキシベンゼン(482 mg, 2.22 mmol)
の溶液に、アルゴン下で-78℃でt-BuLi (2.96 mL, 4.44 mmol, ペンタン中1.5M)
を滴下した。添加終了後、反応混合物を1時間 -75℃で攪拌した。その間、乾燥T
HF (5 mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフル
オロフェニルエステルの溶液(実施例１４) (400 mg, 1.01 mmol)をアルゴン下で
-75℃で製造した。4-リチオ-3-メトキシアニソールの溶液をカニューレを介して
滴下し、内部温度を-70℃未満に維持した。反応物を4.5時間-70℃で攪拌し、飽
和塩化アンモニウム溶液(30 mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 30 m
L)、合わせた有機抽出物を1M炭酸ナトリウム溶液(3 x 100 mL)及びブライン(2 x
100 mL)で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を真空除去して、透明な油状物とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 6:1
ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物を透明な油状物として得た(239
mg, 68 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.7,
2.2 Hz), 6.42 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.91 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 1.45 (9H, s), 0.88 (9H, s) LRMS: (m/z) 374 (M+Na)+
【００７２】 工程B: 2(S)-アミノ-1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オ
ンHCl [1(S)-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸te
rt-ブチルエステル(239 mg)に、0℃でHCl (3 mL)で飽和した1-4 ジオキサンを加
えた。反応溶液を18時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をDCM (3 x 10 mL)で
共沸させ、表題化合物を黄色固体として得た(224 mg)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 7.74 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 (2H, m), 5.12 (1H,
s), 3.97 (3H, s), 3.89 (3H, s), 0.99 (9H, s) LRMS: (m/z) 252 (M+H)+ 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸[1'(S)
-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド DCM (3 mL) 中の 2-[2-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキ
サノイルアミノ]-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(303 mg,
0.681 mmol)の溶液に0℃でトリエチルアミン(131 mg, 1.29 mmol)、次いで DCM
(2 mL)中の2(S)-アミノ-1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-
オンHCl溶液を加えた。反応物を環境温度に温め、18時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液(50 mL)を加え、水相を酢酸エチルで抽出した(3 x 30 mL)。有機
相を水(100 mL)、1M炭酸ナトリウム溶液(3 x 100 mL)及びブライン(100 mL)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、褐色の粗油状
物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 1:1 ヘキサン:酢酸エチル)による
精製で、表題化合物を透明な油状物として得た(153 mg 44 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.5, bs), 7.91 (0.5, bs), 7.69 (1H, bd, J =
8.5 Hz), 7.60 - 7.30 (5H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.40 (2H,
m), 5.72 (1H, m), 5.00 及び4.80 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.
70 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.58 (1H, m), 1.55 - 1.10 (6H, m), 1.00 - 0.76
(12H, m) LRMS: (m/z) 513 (M+H)+, 535 (M+Na)+
ンHCl [1(S)-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸te
rt-ブチルエステル(239 mg)に、0℃でHCl (3 mL)で飽和した1-4 ジオキサンを加
えた。反応溶液を18時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をDCM (3 x 10 mL)で
共沸させ、表題化合物を黄色固体として得た(224 mg)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 7.74 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 (2H, m), 5.12 (1H,
s), 3.97 (3H, s), 3.89 (3H, s), 0.99 (9H, s) LRMS: (m/z) 252 (M+H)+ 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸[1'(S)
-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド DCM (3 mL) 中の 2-[2-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキ
サノイルアミノ]-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(303 mg,
0.681 mmol)の溶液に0℃でトリエチルアミン(131 mg, 1.29 mmol)、次いで DCM
(2 mL)中の2(S)-アミノ-1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-
オンHCl溶液を加えた。反応物を環境温度に温め、18時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液(50 mL)を加え、水相を酢酸エチルで抽出した(3 x 30 mL)。有機
相を水(100 mL)、1M炭酸ナトリウム溶液(3 x 100 mL)及びブライン(100 mL)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、褐色の粗油状
物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 1:1 ヘキサン:酢酸エチル)による
精製で、表題化合物を透明な油状物として得た(153 mg 44 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.5, bs), 7.91 (0.5, bs), 7.69 (1H, bd, J =
8.5 Hz), 7.60 - 7.30 (5H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.40 (2H,
m), 5.72 (1H, m), 5.00 及び4.80 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.
70 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.58 (1H, m), 1.55 - 1.10 (6H, m), 1.00 - 0.76
(12H, m) LRMS: (m/z) 513 (M+H)+, 535 (M+Na)+
【００７３】 工程D: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサン酸[1'(S)-(2,
4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸 [1'(S)-(2,
4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド(154 mg, 0.30 mmo
l)をメタノール(10 mL) にアルゴン下で溶解し、酢酸エチル(1 mL) 中のパラジ
ウム炭のスラリー(15 mg)を加え、水素ガスを10分反応溶液に通気した。反応を
水素雰囲気(バルーン)下で1時間攪拌した。反応物をガラスウールで濾過し、溶
媒を真空除去して、表題化合物を白色の結晶固体として得た(99 mg, 78 %)。1 H NMR (MeOD):δ/ppm 8.27 (0.4H, s), 8.19 (0.6H, bd, J=9.0Hz), 8.10 (0.4
H, bd, J=9.0Hz), 7.85 (0.6H, s), 7.63 (1H, m), 6.62 (2H, m), 5.72 (1H, m
), 3.90 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (1H, m), 3.61 (0.4H, m), 3.41 (0.6H,
dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.05 (0.6H, m), 2.90 (0.4H, m), 1.70 - 1.10 (6H, m)
, 0.90 (9H, bs), 0.82 (3H, m)13 C NMR (MeOD): δ/ppm 176.3, 175.9, 166.8, 162.3, 133.8, 123.7, 107.3,
99.9, 64.9, 64.8, 56.6, 53.4, 46.2, 45.9, 36.2, 31.6, 30.6, 27.9, 24.0,
14.6 LRMS: (m/z) 421 (M-H)-, 423 (M+H)+ 445 (M+Na)+ MIC (E. coli): 25 μM MIC (S. capitis): 25 μM
4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸 [1'(S)-(2,
4-ジメトキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド(154 mg, 0.30 mmo
l)をメタノール(10 mL) にアルゴン下で溶解し、酢酸エチル(1 mL) 中のパラジ
ウム炭のスラリー(15 mg)を加え、水素ガスを10分反応溶液に通気した。反応を
水素雰囲気(バルーン)下で1時間攪拌した。反応物をガラスウールで濾過し、溶
媒を真空除去して、表題化合物を白色の結晶固体として得た(99 mg, 78 %)。1 H NMR (MeOD):δ/ppm 8.27 (0.4H, s), 8.19 (0.6H, bd, J=9.0Hz), 8.10 (0.4
H, bd, J=9.0Hz), 7.85 (0.6H, s), 7.63 (1H, m), 6.62 (2H, m), 5.72 (1H, m
), 3.90 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (1H, m), 3.61 (0.4H, m), 3.41 (0.6H,
dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.05 (0.6H, m), 2.90 (0.4H, m), 1.70 - 1.10 (6H, m)
, 0.90 (9H, bs), 0.82 (3H, m)13 C NMR (MeOD): δ/ppm 176.3, 175.9, 166.8, 162.3, 133.8, 123.7, 107.3,
99.9, 64.9, 64.8, 56.6, 53.4, 46.2, 45.9, 36.2, 31.6, 30.6, 27.9, 24.0,
14.6 LRMS: (m/z) 421 (M-H)-, 423 (M+H)+ 445 (M+Na)+ MIC (E. coli): 25 μM MIC (S. capitis): 25 μM
【００７４】実施例１２ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'(S)-(4-ヒド
ロキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド
ロキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド
【化２３】 表題化合物は、スキーム6に記載されるように製造した。合成に関する実験の
詳細及び関連する分光データを後述する。
詳細及び関連する分光データを後述する。
【化２４】 工程 A: 2(S)-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン 1,2-ジクロロエタン(15 mL)中の(1(S)-(4-メトキシベンゾイル)l-2,2-ジメチ
ルプロピル)カルバミン酸-tert-ブチルエステル(191 mg, 0.86 mmol)の溶液に、
0℃でBBr3 (3 mL, 3 mmol, DCM中1.0 M)を滴下した。褐色の溶液を室温に暖め
、18時間攪拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、メタノール(15 mL) 中の1M
HClを連続的に加えた。黄色の溶液を環境温度に暖め、2時間攪拌し、溶媒を真空
除去して黄色の固体を得る。残渣を 1M HCl (30 mL)に溶解し、トルエン(15 mL)
及びジエチルエーテル(15 mL)で洗浄した。水相のpHを、固体の二炭酸ナトリウ
ムを加えて8に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 70 mL)、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空除去し、表題化合物を桃色がかった固体と
して得た(148 mg, 83 %)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz)
, 4.32 (1H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 206 (M-H)-, 208 (M+H)+
ルプロピル)カルバミン酸-tert-ブチルエステル(191 mg, 0.86 mmol)の溶液に、
0℃でBBr3 (3 mL, 3 mmol, DCM中1.0 M)を滴下した。褐色の溶液を室温に暖め
、18時間攪拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、メタノール(15 mL) 中の1M
HClを連続的に加えた。黄色の溶液を環境温度に暖め、2時間攪拌し、溶媒を真空
除去して黄色の固体を得る。残渣を 1M HCl (30 mL)に溶解し、トルエン(15 mL)
及びジエチルエーテル(15 mL)で洗浄した。水相のpHを、固体の二炭酸ナトリウ
ムを加えて8に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 70 mL)、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空除去し、表題化合物を桃色がかった固体と
して得た(148 mg, 83 %)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz)
, 4.32 (1H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 206 (M-H)-, 208 (M+H)+
【００７５】 工程B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'(
S)-(4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-アミド DMF (10 mL) 中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘ
キサン酸(229 mg, 0.82 mmol)の溶液に、0℃でEDC (159 mg, 0.82 mmol)及びHOB
T (26 mg, 20 mol %)を加え、混合物を30分0℃で攪拌した。DMF (5 mL)中の 2(S
)-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン(140 mg, 0.
68 mmol)溶液を加え、反応物を環境温度で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、
残渣を酢酸エチル(30 mL)と水(70 mL)に溶解した。有機層を分離し、水相を酢酸
エチルで抽出した(2 x 50 mL)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を真空除去して、オフホワイト色の粗泡状物を得た。カラムク
ロマトグラフィー(SiO2, 1:1 ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物
を白色の粘着性泡状物として得た(151 mg, 47 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.93 (1H, bs), 8.15 (0.5H, bs), 7.95 (0.5H, bs),
7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.48 (
1H, bd, J = 9.1 Hz), 5.43 (1H, m), 4.90 (2H, bm), 3.75 (1.5H, bm), 3.12
(0.5H, bm), 2.60 (1H, m), 1.70 - 1.05 (6H, m), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 491 (M+Na)+
S)-(4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-アミド DMF (10 mL) 中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘ
キサン酸(229 mg, 0.82 mmol)の溶液に、0℃でEDC (159 mg, 0.82 mmol)及びHOB
T (26 mg, 20 mol %)を加え、混合物を30分0℃で攪拌した。DMF (5 mL)中の 2(S
)-アミノ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン(140 mg, 0.
68 mmol)溶液を加え、反応物を環境温度で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、
残渣を酢酸エチル(30 mL)と水(70 mL)に溶解した。有機層を分離し、水相を酢酸
エチルで抽出した(2 x 50 mL)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を真空除去して、オフホワイト色の粗泡状物を得た。カラムク
ロマトグラフィー(SiO2, 1:1 ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物
を白色の粘着性泡状物として得た(151 mg, 47 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.93 (1H, bs), 8.15 (0.5H, bs), 7.95 (0.5H, bs),
7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (5H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.48 (
1H, bd, J = 9.1 Hz), 5.43 (1H, m), 4.90 (2H, bm), 3.75 (1.5H, bm), 3.12
(0.5H, bm), 2.60 (1H, m), 1.70 - 1.05 (6H, m), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 491 (M+Na)+
【００７６】 工程C: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'(S)-(
4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸[1'(S)-(4-
ヒドロキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド(151 mg, 0.32 mmol)
をアルゴン下でメタノール(15 mL)に溶解し、酢酸エチル(1 mL)中のパラジウム
炭のスラリー(20 mg)を加え、水素ガスを10分反応溶液に通気した。反応物を、
水素雰囲気(バルーン)下で1時間攪拌した。反応物をガラスウールで濾過し、溶
媒を真空除去して表題化合物を白色の結晶固体として得た(119 mg, 98 %)。ASPE
C分取HPLC系での精製で、表題生成物を＞95 %の純度で得た(98 mg, 81 %)。1 H NMR (MeOD):δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.23 (0.7H, bd, J=9.4Hz), 8.11 (0.3
H, bd, J=9.2Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (0.7H, s), 6.85 (2H, d, J=8
.8Hz), 5.48 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.61 (0.3H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.41
(0.7H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.02 (0.7H, m), 2.87 (0.3H, m), 1.60-1.30 (2H
, m), 1.30-1.10 (4H, m), 0.96 (9H, s), 0.75 (3H, t, J=7.0Hz)13 C NMR (MeOD): δ/ppm 176.7, 176.2, 164.6, 132.7, 131.2, 116.8, 60.5, 6
0.4, 53.9, 45.8, 45.5, 36.3, 31.6, 30.6, 27.9, 24.0, 14.5 LRMS: (m/z) 377 (M-H)-, 401 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 12 μM
4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸[1'(S)-(4-
ヒドロキシ-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]-アミド(151 mg, 0.32 mmol)
をアルゴン下でメタノール(15 mL)に溶解し、酢酸エチル(1 mL)中のパラジウム
炭のスラリー(20 mg)を加え、水素ガスを10分反応溶液に通気した。反応物を、
水素雰囲気(バルーン)下で1時間攪拌した。反応物をガラスウールで濾過し、溶
媒を真空除去して表題化合物を白色の結晶固体として得た(119 mg, 98 %)。ASPE
C分取HPLC系での精製で、表題生成物を＞95 %の純度で得た(98 mg, 81 %)。1 H NMR (MeOD):δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.23 (0.7H, bd, J=9.4Hz), 8.11 (0.3
H, bd, J=9.2Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (0.7H, s), 6.85 (2H, d, J=8
.8Hz), 5.48 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.61 (0.3H, dd, J=14.0, 5.7Hz), 3.41
(0.7H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.02 (0.7H, m), 2.87 (0.3H, m), 1.60-1.30 (2H
, m), 1.30-1.10 (4H, m), 0.96 (9H, s), 0.75 (3H, t, J=7.0Hz)13 C NMR (MeOD): δ/ppm 176.7, 176.2, 164.6, 132.7, 131.2, 116.8, 60.5, 6
0.4, 53.9, 45.8, 45.5, 36.3, 31.6, 30.6, 27.9, 24.0, 14.5 LRMS: (m/z) 377 (M-H)-, 401 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 12 μM
【００７７】実施例１３ 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-3-シクロペンチル-プロ
ピオン酸
ピオン酸
【化２５】 表題化合物は、スキーム7に記載するように製造した。合成に関する実験の詳
細及び関連する分光データを後述する。
細及び関連する分光データを後述する。
【化２６】
【００７８】 工程 A: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-3-シクロペンチ
ル-プロピオン酸 2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸を、上
記のように製造した。 無水ホルム酢酸(27.78 g, 0.32 mol)、次いでTEA (52.7 mL, 0.38mol) を、TH
F (180 mL)中の2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピ
オン酸の冷却(0℃)溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間
攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (SiO2, ヘキサ
ン中25-100% EtOAc)で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(36.10 g,
94%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 10.50-10.15 (1H, m), 8.23-7.87 (1H, m), 7.50-7.10
(5H, m), 5.13-4.67 (2H, m), 3.97-3.54 (2H, m), 2.95-2.67 (1H, m), 2.13-
0.93 (11H, m) LRMS: (m/z) 328 (M + Na)+; 304 (M - H)-
ル-プロピオン酸 2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸を、上
記のように製造した。 無水ホルム酢酸(27.78 g, 0.32 mol)、次いでTEA (52.7 mL, 0.38mol) を、TH
F (180 mL)中の2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピ
オン酸の冷却(0℃)溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間
攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (SiO2, ヘキサ
ン中25-100% EtOAc)で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(36.10 g,
94%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 10.50-10.15 (1H, m), 8.23-7.87 (1H, m), 7.50-7.10
(5H, m), 5.13-4.67 (2H, m), 3.97-3.54 (2H, m), 2.95-2.67 (1H, m), 2.13-
0.93 (11H, m) LRMS: (m/z) 328 (M + Na)+; 304 (M - H)-
【００７９】実施例１４ 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフルオロフェニ
ルエステル
ルエステル
【化２７】 表題化合物は、スキーム8に記載するように製造した。合成に関する実験の詳
細及び関連する分光データを後述する。
細及び関連する分光データを後述する。
【化２８】
【００８０】 工程A: 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフルオ
ロフェニルエステル 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸をスキーム1の工程A
にしたがってL-tert-ロイシンから製造した。 EtOAc (5 mL)に溶解したペンタフルオロフェノール(8.75 g, 47.5 mmol)を、E
tOAC (35 mL)中の 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸(10
g, 43 mmol)の溶液に加え、混合物を0℃に冷却した。 NMM (4.75 mL, 43 mmol)
、次いでEDC (9.12 g, 47.6 mmol)をこの冷却溶液に加え、反応混合物を室温に
温め、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、1M HCl (2 ×200
mL)、1M Na2CO3 (3 × 200 mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃
縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中10% EtOAc)で精
製し、表題化合物を白色固体として得た(12.03 g, 70%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.16-4.99 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 9.4), 1.47 (
9H, s) 及び1.11 (9H, s) LRMS: (m/z) 420 (M + Na)+
ロフェニルエステル 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸をスキーム1の工程A
にしたがってL-tert-ロイシンから製造した。 EtOAc (5 mL)に溶解したペンタフルオロフェノール(8.75 g, 47.5 mmol)を、E
tOAC (35 mL)中の 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸(10
g, 43 mmol)の溶液に加え、混合物を0℃に冷却した。 NMM (4.75 mL, 43 mmol)
、次いでEDC (9.12 g, 47.6 mmol)をこの冷却溶液に加え、反応混合物を室温に
温め、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、1M HCl (2 ×200
mL)、1M Na2CO3 (3 × 200 mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃
縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中10% EtOAc)で精
製し、表題化合物を白色固体として得た(12.03 g, 70%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.16-4.99 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 9.4), 1.47 (
9H, s) 及び1.11 (9H, s) LRMS: (m/z) 420 (M + Na)+
【００８１】実施例１５ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-tert-ブ
チル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)アミド
チル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)アミド
【化２９】 表題化合物は、スキーム9に記載されるように製造した。合成に関する実験の
詳細及び関連する分光データを後述する。
詳細及び関連する分光データを後述する。
【化３０】 試薬及び条件: 工程A. (i) n-BuLi、THF、-40℃、1時間(ii)-78℃、 2(S)-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフルオロフェニルエステル/THF; 工程B. HCl/ジオキサン、2時間、RT; 工程C. (i) 2(R)-[(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-メチル]-ヘキサン酸、ED
C、HOBt、DMF、RT、1.5時間(ii) 3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-1-ピリジン-2-イル
-ペンタン-2-オン塩酸塩、NMM、DMF、RT、W/E以上; 工程D. H2, Pd/C, MeOH
ニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸ペンタフルオロフェニルエステル/THF; 工程B. HCl/ジオキサン、2時間、RT; 工程C. (i) 2(R)-[(ベンジルオキシ-ホルミル-アミノ)-メチル]-ヘキサン酸、ED
C、HOBt、DMF、RT、1.5時間(ii) 3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-1-ピリジン-2-イル
-ペンタン-2-オン塩酸塩、NMM、DMF、RT、W/E以上; 工程D. H2, Pd/C, MeOH
【００８２】 工程A: (1(S)-tert-ブチル-2-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピル)-カルバミン
酸tert-ブチルエステル 反応は、炎で乾燥した装置中アルゴン下で行なった。n-BuLi (ヘキサン中1.6
M, 11.3 mL, 18.1 mmol)を、THF (30 mL)中の2-ピコリン(1.64 mL, 16.6 mmol)
の冷却(-0℃)溶液に滴下した。添加終了後、溶液を1時間-40℃で攪拌し、-78℃
で冷却した。THF (30 mL) 中の2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメ
チル-酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.00 g, 7.6 mmol)溶液をカニュー
レを介して加え、反応温度を-65℃未満に維持した。-78℃で1時間攪拌後、飽和N
H4Cl溶液(10 mL)を加え、反応混合物を室温に温め、それをEtOAc (200 mL)と飽
和NH4Cl溶液(200 mL)に分配した。有機抽出物を水(200 mL)及びブライン(200 mL
)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(S
iO2, ヘキサン中25% Et2O)で精製し、表題生成物を鮮やかな黄色固体として得た
(1.01 g, 44%。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.57-8.51 (0.5H, m), 8.10 (0.5H, d, J = 5.2 Hz),
7.69-7.49 (1H, m), 7.25-7.13 (1H, m), 6.95-6.84 (1H, m), 5.40-5.28 (1H,
m), 5.28-5.14 (0.5H, m), 4.29 (0.5H, d, J = 9.25 Hz), 4.09 (1H, s), 3.9
5 (0.5H, d, J = 9.8 Hz), 1.44 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.02 (4.5H, s)
及び 1.01 (4.5H, s) [1H NMRは、E及びZエノール互片異性体の存在により複雑である] LRMS: (m/z) 329 (M + Na)+
酸tert-ブチルエステル 反応は、炎で乾燥した装置中アルゴン下で行なった。n-BuLi (ヘキサン中1.6
M, 11.3 mL, 18.1 mmol)を、THF (30 mL)中の2-ピコリン(1.64 mL, 16.6 mmol)
の冷却(-0℃)溶液に滴下した。添加終了後、溶液を1時間-40℃で攪拌し、-78℃
で冷却した。THF (30 mL) 中の2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメ
チル-酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(3.00 g, 7.6 mmol)溶液をカニュー
レを介して加え、反応温度を-65℃未満に維持した。-78℃で1時間攪拌後、飽和N
H4Cl溶液(10 mL)を加え、反応混合物を室温に温め、それをEtOAc (200 mL)と飽
和NH4Cl溶液(200 mL)に分配した。有機抽出物を水(200 mL)及びブライン(200 mL
)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(S
iO2, ヘキサン中25% Et2O)で精製し、表題生成物を鮮やかな黄色固体として得た
(1.01 g, 44%。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.57-8.51 (0.5H, m), 8.10 (0.5H, d, J = 5.2 Hz),
7.69-7.49 (1H, m), 7.25-7.13 (1H, m), 6.95-6.84 (1H, m), 5.40-5.28 (1H,
m), 5.28-5.14 (0.5H, m), 4.29 (0.5H, d, J = 9.25 Hz), 4.09 (1H, s), 3.9
5 (0.5H, d, J = 9.8 Hz), 1.44 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.02 (4.5H, s)
及び 1.01 (4.5H, s) [1H NMRは、E及びZエノール互片異性体の存在により複雑である] LRMS: (m/z) 329 (M + Na)+
【００８３】 工程B: (E)- 又は (Z)-3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-1-ピリジン-2-イル-ペント-1
-エン-2-オール塩酸塩 (1(S)-tert-ブチル-2-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピル)-カルバミン酸ter
t-ブチルエステル(300 mg, 1.0 mmol)を、HCl (20 mL)で飽和したジオキサンに
溶解し、反応混合物を2時間室温で攪拌した。混合物を次いで真空濃縮し、表題
化合物を黄色固体として得て(0.37 g)、これを工程Cにさらに精製することなく
用いた。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.73-8.60 (1H, m), 8.20
-8.04 (2H, m), 5.16-4.77 (1H, m), 4.45 (1H, s), 1.23 (9H, s) 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル-ヘキサン酸(1'(S)
-tert-ブチル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)アミド EDC (0.16 g, 0.83 mmol)、次いでHOBt (0.11 g, 0.81 mmol) を、DMF (3 mL)
中の2(R)-(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル-ヘキサン酸 (0.18 g, 0.6
4 mmol)溶液に加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。DMF (1.5 mL) 中の(
E)-又は (Z)-3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-1-ピリジン-2-イル-ペント-1-エン-2-
オール塩酸塩(1.0 mmol)及び NMM (0.23 mL, 2.1 mmol)の混合物を、溶液が得ら
れるまで加熱し、反応混合物に加えて、これを室温で72時間攪拌した。溶媒を真
空濃縮して除き、残渣を酢酸エチル(30 mL)と水(15 mL)に分配した。有機相を飽
和二炭酸ナトリウム溶液(15 mL)及びブライン(15 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し
、ろ過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中5
0%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を鮮やかな黄色固体として得た(0.20 g, 68
%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.58-6.21 (11H, m), 5.41-3.55 (6.5H, m), 2.66-2.4
6 (1H, m) 及び 1.73-0.67 (18H, m) [1H NMRは、E及びZエノール互片異性体の存在により複雑である] LRMS: (m/z) 468 (M + H)+; 466 (M - H)-
-エン-2-オール塩酸塩 (1(S)-tert-ブチル-2-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロピル)-カルバミン酸ter
t-ブチルエステル(300 mg, 1.0 mmol)を、HCl (20 mL)で飽和したジオキサンに
溶解し、反応混合物を2時間室温で攪拌した。混合物を次いで真空濃縮し、表題
化合物を黄色固体として得て(0.37 g)、これを工程Cにさらに精製することなく
用いた。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.73-8.60 (1H, m), 8.20
-8.04 (2H, m), 5.16-4.77 (1H, m), 4.45 (1H, s), 1.23 (9H, s) 工程C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル-ヘキサン酸(1'(S)
-tert-ブチル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)アミド EDC (0.16 g, 0.83 mmol)、次いでHOBt (0.11 g, 0.81 mmol) を、DMF (3 mL)
中の2(R)-(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル-ヘキサン酸 (0.18 g, 0.6
4 mmol)溶液に加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。DMF (1.5 mL) 中の(
E)-又は (Z)-3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-1-ピリジン-2-イル-ペント-1-エン-2-
オール塩酸塩(1.0 mmol)及び NMM (0.23 mL, 2.1 mmol)の混合物を、溶液が得ら
れるまで加熱し、反応混合物に加えて、これを室温で72時間攪拌した。溶媒を真
空濃縮して除き、残渣を酢酸エチル(30 mL)と水(15 mL)に分配した。有機相を飽
和二炭酸ナトリウム溶液(15 mL)及びブライン(15 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し
、ろ過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中5
0%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を鮮やかな黄色固体として得た(0.20 g, 68
%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.58-6.21 (11H, m), 5.41-3.55 (6.5H, m), 2.66-2.4
6 (1H, m) 及び 1.73-0.67 (18H, m) [1H NMRは、E及びZエノール互片異性体の存在により複雑である] LRMS: (m/z) 468 (M + H)+; 466 (M - H)-
【００８４】 工程D: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-t
ert-ブチル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)アミド メタノール(40 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル
]-ヘキサン酸(1'(S)-tert-ブチル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)ア
ミド(0.20 g, 0.44mmol)溶液に、アルゴン雰囲気下で酢酸エチル(1 mL)中の10%
Pd/C (20 mg)スラリーを加えた。水素ガスを反応混合物に5分通気し、10時間水
素1気圧下で反応物を攪拌した。反応混合物を、次いでアルゴンでフラッシュし
、ガラスの微繊維フィルターのパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合
物を鮮やかな黄色ガラスとして得た(0.15 g, 92%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.73-6.65 (6H, m), 5.40-3.94 (2.5H, m), 3.94-3.24
(2H, m), 2.97-2.53 (1H, m), 1.73-1.10 (6H, m), [1.02, 1.00, 0.98 (9H, 3
× s)] 及び 0.89-0.63 (3H, m) [1H NMRは、E及びZエノール互片異性体の存在により複雑である] LRMS: (m/z) 378 (M + H)+; 376 (M - H)- MIC (S. capitis): 100 μM
ert-ブチル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)アミド メタノール(40 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル
]-ヘキサン酸(1'(S)-tert-ブチル-2'-オキソ-3'-ピリジン-2-イル-プロピル)ア
ミド(0.20 g, 0.44mmol)溶液に、アルゴン雰囲気下で酢酸エチル(1 mL)中の10%
Pd/C (20 mg)スラリーを加えた。水素ガスを反応混合物に5分通気し、10時間水
素1気圧下で反応物を攪拌した。反応混合物を、次いでアルゴンでフラッシュし
、ガラスの微繊維フィルターのパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合
物を鮮やかな黄色ガラスとして得た(0.15 g, 92%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.73-6.65 (6H, m), 5.40-3.94 (2.5H, m), 3.94-3.24
(2H, m), 2.97-2.53 (1H, m), 1.73-1.10 (6H, m), [1.02, 1.00, 0.98 (9H, 3
× s)] 及び 0.89-0.63 (3H, m) [1H NMRは、E及びZエノール互片異性体の存在により複雑である] LRMS: (m/z) 378 (M + H)+; 376 (M - H)- MIC (S. capitis): 100 μM
【００８５】実施例１６ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'(S)-(4-メタ
ンスルホニル-ベンゾイル)-2',2'-ジメチル-プロピル]アミド
ンスルホニル-ベンゾイル)-2',2'-ジメチル-プロピル]アミド
【化３１】 表題化合物は、スキーム10に記載するように製造した。合成に関する実験の詳
細及び関連する分光データを後述する。
細及び関連する分光データを後述する。
【化３２】 試薬及び条件: 工程 A: MeSO2Na, DMSO, 130℃, O/N; 工程B: HCl/ジオキサン, O/N, RT; 工程C: (i) 2(R)-[(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸, E
DC, HOBt, DMF, RT, 1.5時間 (ii) 2(R)- 及び 2(S)-アミノ-1-(4-メタンスルホ
ニル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン塩酸塩, NMM, DMF, RT, O/N; 工程D: (i) H2, Pd/C, MeOH, 3.5時間, (ii) Prep. HPLC. スキーム10
DC, HOBt, DMF, RT, 1.5時間 (ii) 2(R)- 及び 2(S)-アミノ-1-(4-メタンスルホ
ニル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン塩酸塩, NMM, DMF, RT, O/N; 工程D: (i) H2, Pd/C, MeOH, 3.5時間, (ii) Prep. HPLC. スキーム10
【００８６】 工程A: 1(R)- 及び 1(S)-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2,2-ジメチル-プロ
ピル-カルバミン酸-tert-ブチルエステルのラセミ混合物 1(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-tert-ブ
チルエステルを、スキーム1の工程A〜Cに記載されるように製造した(バージョン
2)。メタンスルフィン酸ナトリウム(132 mg, 1.3 mmol)を、DMSO (4 mL) 中の1(
S)-(4-フルオロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-tert-ブチル
エステル(200 mg, 0.6 mmol)の溶液に加え、混合物を17時間130℃でアルゴン下
で攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル(100 mL)と水(100 m
L)に分配し、有機抽出物を水(100 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘ
キサン中10%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.22 g, 7
3%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.18 (2H, d, J = 8.4), 8.11-8.01 (2H, m), 5.42-5.
27 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 9.6), 3.08 (3H, s), 1.43 (9H, s) および0.94
(9H, s) LRMS: (m/z) 392 (M + Na)+
ピル-カルバミン酸-tert-ブチルエステルのラセミ混合物 1(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-tert-ブ
チルエステルを、スキーム1の工程A〜Cに記載されるように製造した(バージョン
2)。メタンスルフィン酸ナトリウム(132 mg, 1.3 mmol)を、DMSO (4 mL) 中の1(
S)-(4-フルオロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-tert-ブチル
エステル(200 mg, 0.6 mmol)の溶液に加え、混合物を17時間130℃でアルゴン下
で攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル(100 mL)と水(100 m
L)に分配し、有機抽出物を水(100 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘ
キサン中10%酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.22 g, 7
3%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.18 (2H, d, J = 8.4), 8.11-8.01 (2H, m), 5.42-5.
27 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 9.6), 3.08 (3H, s), 1.43 (9H, s) および0.94
(9H, s) LRMS: (m/z) 392 (M + Na)+
【００８７】 工程B: 2(R)- 及び 2(S)-アミノ-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3,3-ジメチ
ル-ブタン-1-オン塩酸塩 1(R)- 及び1(S)-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2,2-ジメチル-プロピル-
カルバミン酸-tert-ブチルエステル(0.22 g, 0.6 mmol)をHCl (20 mL)で飽和し
たジオキサンに溶解し、反応混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を次いで真
空濃縮し、表題化合物を黄色の固体とし、これを工程Cにさらに精製することな
く用いた。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.34-8.12 (4H, m), 5.12 (1H,s), 3.20 (3H, s) 及び
1.04 (9H, s) 工程 C: (2R,1'R)- 及び (2R,1'S)-2-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-
メチル]-ヘキサン酸 [1'-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプ
ロピル]アミド EDC (98 mg, 0.51 mmol)、次いでHOBt (70 mg, 0.52 mmol)を、DMF (2 mL) 中
の2(R)-[(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸(0.11 g, 0.39
mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。DMF (1.0 mL) 中の2(R
)- 及び 2(S)-アミノ-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-
1-オン塩酸塩(0.6 mmol)及びNMM (0.13 mL, 1.2 mmol)を、溶液が得られるまで
加熱し、反応混合物に加え、一晩攪拌した。溶媒を真空濃縮して除き、残渣を酢
酸エチル(40 mL)と 1M HCl (40 mL)に分配した。有機相を飽和二炭酸ナトリウム
溶液(40 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮
した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, DCM中1.5%メタノール)で精製
し、表題化合物を白色固体として得た(140 mg, 67%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.30-7.92 (5H, m), 7.51-7.10 (5H, m), 6.50-6.17 (
1H, m), 5.66-5.49 (0.4H, m), 5.49-5.33 (0.6H, m), 5.10-4.45 (2H, m), 3.9
3-3.53 (2H, m), 3.21-2.97 (3H, m), 2.68-2.49 (1H, m), 1.61-1.03 (6H, m)
及び 1.04-0.73 (12H, m) LRMS: (m/z) 553 (M + Na)+, 531 (M + H)+
ル-ブタン-1-オン塩酸塩 1(R)- 及び1(S)-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2,2-ジメチル-プロピル-
カルバミン酸-tert-ブチルエステル(0.22 g, 0.6 mmol)をHCl (20 mL)で飽和し
たジオキサンに溶解し、反応混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を次いで真
空濃縮し、表題化合物を黄色の固体とし、これを工程Cにさらに精製することな
く用いた。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.34-8.12 (4H, m), 5.12 (1H,s), 3.20 (3H, s) 及び
1.04 (9H, s) 工程 C: (2R,1'R)- 及び (2R,1'S)-2-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-
メチル]-ヘキサン酸 [1'-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2',2'-ジメチルプ
ロピル]アミド EDC (98 mg, 0.51 mmol)、次いでHOBt (70 mg, 0.52 mmol)を、DMF (2 mL) 中
の2(R)-[(ベンジルオキシ-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸(0.11 g, 0.39
mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。DMF (1.0 mL) 中の2(R
)- 及び 2(S)-アミノ-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブタン-
1-オン塩酸塩(0.6 mmol)及びNMM (0.13 mL, 1.2 mmol)を、溶液が得られるまで
加熱し、反応混合物に加え、一晩攪拌した。溶媒を真空濃縮して除き、残渣を酢
酸エチル(40 mL)と 1M HCl (40 mL)に分配した。有機相を飽和二炭酸ナトリウム
溶液(40 mL)及びブライン(40 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮
した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2, DCM中1.5%メタノール)で精製
し、表題化合物を白色固体として得た(140 mg, 67%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.30-7.92 (5H, m), 7.51-7.10 (5H, m), 6.50-6.17 (
1H, m), 5.66-5.49 (0.4H, m), 5.49-5.33 (0.6H, m), 5.10-4.45 (2H, m), 3.9
3-3.53 (2H, m), 3.21-2.97 (3H, m), 2.68-2.49 (1H, m), 1.61-1.03 (6H, m)
及び 1.04-0.73 (12H, m) LRMS: (m/z) 553 (M + Na)+, 531 (M + H)+
【００８８】 工程 D: (2R,1'R)- 及び (2R,1'S)-2-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチ
ル]-ヘキサン酸 [1'-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2',2'-ジメチル-プロピ
ル]アミド メタノール(30 mL)中の(2R,1'R)- 及び (2R,1'S)-2-[(N-ベンジルオキシ-N-ホ
ルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2',
2'-ジメチルプロピル]アミド (140 mg, 0.26 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下
で酢酸エチル(1 mL)中の10% Pd/C (14 mg)スラリーを加えた。水素ガスを、5分
反応混合物に通気し、反応物を水素1気圧下で3.5時間攪拌した。反応混合物をア
ルゴンでフラッシュし、ガラスの微繊維フィルターのパッドで濾過した。ろ液を
真空濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、白色固体として(2R, 1'S)異性体を得た(
32 mg, 28%)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.24 (2H, d, J = 8.5), 8.10 (2H, d, J = 8.5), 7.95
-7.56 (1H, m), 5.49-5.36 (1H, m), 3.86-3.36 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.15-
2.80 (1H, m), 1.61-1.04 (6H, m), 1.04-0.90 (9H, m) 及び 0.84-0.78 (3H, m
)13 C NMR (MeOD): δ/ppm (回転異性体) 201.2, 201.1, 176.9, 176.6, 175.6, 1
46.3, 144.3, 144.1, 130.8, 129.9, 129.4, 128.6, 76.2, 62.7, 62.2, 53.9,
53.5, 45.4, 45.2, 44.5, 42.0, 36.0, 35.8, 32.4, 31.6, 30.5, 30.0, 28.7,
28.4, 24.0 及び 14.6 LRMS: (m/z) 463 (M + Na)+, 441 (M + H)+; 439 (M - H)- HPLC: 82%. MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 25 μM
ル]-ヘキサン酸 [1'-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2',2'-ジメチル-プロピ
ル]アミド メタノール(30 mL)中の(2R,1'R)- 及び (2R,1'S)-2-[(N-ベンジルオキシ-N-ホ
ルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸 [1'-(4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-2',
2'-ジメチルプロピル]アミド (140 mg, 0.26 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下
で酢酸エチル(1 mL)中の10% Pd/C (14 mg)スラリーを加えた。水素ガスを、5分
反応混合物に通気し、反応物を水素1気圧下で3.5時間攪拌した。反応混合物をア
ルゴンでフラッシュし、ガラスの微繊維フィルターのパッドで濾過した。ろ液を
真空濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、白色固体として(2R, 1'S)異性体を得た(
32 mg, 28%)。1 H NMR (MeOD): δ/ppm 8.24 (2H, d, J = 8.5), 8.10 (2H, d, J = 8.5), 7.95
-7.56 (1H, m), 5.49-5.36 (1H, m), 3.86-3.36 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.15-
2.80 (1H, m), 1.61-1.04 (6H, m), 1.04-0.90 (9H, m) 及び 0.84-0.78 (3H, m
)13 C NMR (MeOD): δ/ppm (回転異性体) 201.2, 201.1, 176.9, 176.6, 175.6, 1
46.3, 144.3, 144.1, 130.8, 129.9, 129.4, 128.6, 76.2, 62.7, 62.2, 53.9,
53.5, 45.4, 45.2, 44.5, 42.0, 36.0, 35.8, 32.4, 31.6, 30.5, 30.0, 28.7,
28.4, 24.0 及び 14.6 LRMS: (m/z) 463 (M + Na)+, 441 (M + H)+; 439 (M - H)- HPLC: 82%. MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 25 μM
【００８９】実施例１７ 3-シクロペンチル-2(S)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-N-[1'(R)-
(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド [実施例5
のエナンチオマー]
(4-メトキシベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル]プロピオンアミド [実施例5
のエナンチオマー]
【化３３】 表題化合物は、工程AでD-t-ロイシン及び工程Eで 2(S)-(ベンジルオキシアミ
ノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸を利用するスキーム1に記載される
ようにして実施例５と同様に製造した。 2(S)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-
3-シクロペンチル-プロピオン酸は、キラル補助体として(R)-(+)-4-ベンジル-2-
オキサゾリジノンを用いて2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペン
チル-プロピオン酸に同様にして合成した。 分光データは、実施例５に一致した。 MIC (E. coli): 100 μM MIC (S. capitis): 25 μM
ノ-メチル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸を利用するスキーム1に記載される
ようにして実施例５と同様に製造した。 2(S)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-
3-シクロペンチル-プロピオン酸は、キラル補助体として(R)-(+)-4-ベンジル-2-
オキサゾリジノンを用いて2(R)-(ベンジルオキシアミノ-メチル)-3-シクロペン
チル-プロピオン酸に同様にして合成した。 分光データは、実施例５に一致した。 MIC (E. coli): 100 μM MIC (S. capitis): 25 μM
【００９０】実施例１８ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(フラン-
2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化３４】 表題化合物は、工程Cで2-リチオフランを用いてスキーム2に記載の方法と同様
にしてフランから製造した。関連する分光データを後述する。 工程C: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-(フラン-2-
カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、生成物を無色油状物として得た(75 mg, 37%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.69-7.63 (1H, m), 7.46-7.30 (5H, m), 7.33 (1H, d
, J = 3.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz),
5.72 (1H, brs), 5.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.75 (2H, s), 3.22-3.01 (2H,
m), 2.60-2.44 (1H, m), 169-1.50 (1H, m), 1.50-1.34 (1H, m), 1.34-1.12 (4
H, m), 1.01 (9H, s), 1.84 (3H, t, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 414.8 (M+H)+
にしてフランから製造した。関連する分光データを後述する。 工程C: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-(フラン-2-
カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、生成物を無色油状物として得た(75 mg, 37%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.69-7.63 (1H, m), 7.46-7.30 (5H, m), 7.33 (1H, d
, J = 3.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz),
5.72 (1H, brs), 5.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.75 (2H, s), 3.22-3.01 (2H,
m), 2.60-2.44 (1H, m), 169-1.50 (1H, m), 1.50-1.34 (1H, m), 1.34-1.12 (4
H, m), 1.01 (9H, s), 1.84 (3H, t, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 414.8 (M+H)+
【００９１】 工程 D: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル]-ヘキサン酸-(1'(
S)-(フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1〜2:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)によ
る精製で、生成物を無色油状物として得た(70 mg, 87%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.04 (0.6H, brs), 7.90 (0.4H, brs), 7.65 (1H, d,
J = 1.7 Hz), 7.52-7.32 (5H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.28 (1H, dd,
J = 3.5, 1.7 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.
10-4.90 (1H, m), 4.90-4.72 (1H, m), 3.87-3.58 (2H, m), 3.20-3.01 (1H, m)
, 2.74-2.50 (1H, m), 1.65-1.46 (2H, m), 1.46-1.06 (4H, m), 0.95 (9H, s),
0.80 (3H, t, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 423.2 (M+H)+, 465.2 (M+Na)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(
フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、白色の結晶固体として単離した(50 mg, 84%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.35 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (0.2H, s), 8.24
(0.4H, d), 7.89-7.82 (1.8H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.67 (1H, dd,
J = 3.6, 1.7 Hz), 5.28-5.20 (1H, m), 3.85-3.70 (1H, m), 3.61 (0.4H, dd,
J = 14.0, 5.5 Hz), 3.41 (0.6H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.12-2.98 (0.6H, m
), 2.96-2.82 (0.4H, m), 1.57-1.36 (2H, m), 1.36-1.12 (4H, m), 1.00 (3.6H
, s), 0.99 (5.4H, s), 0.80 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 189.5, 176.7, 176.4, 154.4, 149.7, 120.9, 114.2,
62.2, 62.1, 53.9, 50.3, 45.6, 45.3, 36.3, 31.6, 30.6, 27.7, 24.0, 14.
6 LRMS: (m/z) 353.2 (M+H)+, 375.2 (M+Na)+, 351.2 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
S)-(フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1〜2:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)によ
る精製で、生成物を無色油状物として得た(70 mg, 87%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.04 (0.6H, brs), 7.90 (0.4H, brs), 7.65 (1H, d,
J = 1.7 Hz), 7.52-7.32 (5H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.28 (1H, dd,
J = 3.5, 1.7 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.
10-4.90 (1H, m), 4.90-4.72 (1H, m), 3.87-3.58 (2H, m), 3.20-3.01 (1H, m)
, 2.74-2.50 (1H, m), 1.65-1.46 (2H, m), 1.46-1.06 (4H, m), 0.95 (9H, s),
0.80 (3H, t, J = 6.8 Hz) LRMS: (m/z) 423.2 (M+H)+, 465.2 (M+Na)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(
フラン-2-カルボニル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、白色の結晶固体として単離した(50 mg, 84%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.35 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (0.2H, s), 8.24
(0.4H, d), 7.89-7.82 (1.8H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.67 (1H, dd,
J = 3.6, 1.7 Hz), 5.28-5.20 (1H, m), 3.85-3.70 (1H, m), 3.61 (0.4H, dd,
J = 14.0, 5.5 Hz), 3.41 (0.6H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.12-2.98 (0.6H, m
), 2.96-2.82 (0.4H, m), 1.57-1.36 (2H, m), 1.36-1.12 (4H, m), 1.00 (3.6H
, s), 0.99 (5.4H, s), 0.80 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 189.5, 176.7, 176.4, 154.4, 149.7, 120.9, 114.2,
62.2, 62.1, 53.9, 50.3, 45.6, 45.3, 36.3, 31.6, 30.6, 27.7, 24.0, 14.
6 LRMS: (m/z) 353.2 (M+H)+, 375.2 (M+Na)+, 351.2 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
【００９２】実施例１９ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル)アミド
-1'(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル)アミド
【化３５】 表題化合物は、工程Aで2-リチオ-1-メチルピロールを用いてスキーム5に記載
の方法と同様にして1-メチルピロールから製造した。関連する分光データを後述
する。 工程B: [2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル]-カ
ルバミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 18:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル) による精
製で、生成物をオレンジ色の油状物として得た(0.18 g, 80%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.19-7.12 (1H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.19-6.12 (
1H, m), 5.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.94 (3H, s)
, 1.44 (9H, s), 0.98 (9H, s) LRMS: (m/z) 295.2 (M+H)+ 工程C: 2(S)-アミノ-3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピロル-2-イル)-ブタン-1-
オン塩酸塩 表題化合物は、淡紫色の固体として単離し、さらに精製することなく用いた(0
.13g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 7.15-7.08 (1H, m), 6.93-6.87 (1H, m), 6.18-6.10 (
1H, m), 4.61 (1H, brs), 3.93 (3H, s), 1.02 (9H, s) LRMS: (m/z) 195.0 (M+H)+
の方法と同様にして1-メチルピロールから製造した。関連する分光データを後述
する。 工程B: [2,2-ジメチル-1(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル]-カ
ルバミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 18:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル) による精
製で、生成物をオレンジ色の油状物として得た(0.18 g, 80%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.19-7.12 (1H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.19-6.12 (
1H, m), 5.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.94 (3H, s)
, 1.44 (9H, s), 0.98 (9H, s) LRMS: (m/z) 295.2 (M+H)+ 工程C: 2(S)-アミノ-3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピロル-2-イル)-ブタン-1-
オン塩酸塩 表題化合物は、淡紫色の固体として単離し、さらに精製することなく用いた(0
.13g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 7.15-7.08 (1H, m), 6.93-6.87 (1H, m), 6.18-6.10 (
1H, m), 4.61 (1H, brs), 3.93 (3H, s), 1.02 (9H, s) LRMS: (m/z) 195.0 (M+H)+
【００９３】 工程D: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)メチル-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1〜1:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)によ
る精製で、生成物を淡褐色油状物として得た(0.16 g, 68%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.92 (0.4H, brs), 7.56-7.28 (5H
, m), 7.21-7.12 (1H, m), 6.92-6.83 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.
25 (1H, dd, J = 3.8, 2.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.08-4.91 (1H, m
), 4.91-4.73 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89-3.54 (2H, m), 3.19-3.02 (1H, m)
, 2.64-2.48 (1H, m), 1.64-1.32 (2H, m), 1.32-1.07 (4H, m), 0.96 (9H, s),
0.80 (3H, t, J = 7.0 Hz) LRMS: (m/z) 456.2 (M+H)+, 478.2 (M+Na)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジ
メチル-1'(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル)アミド 表題化合物は、淡褐色の結晶性固体として単離した(60 mg, 80%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.5H, brs), 8.18 (0.5H, d, J = 9.4 Hz), 8.0
7 (0.5H, brd, J = 10.1 Hz), 7.85 (0.5H, s), 7.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.
10-7.00 (1H, m), 6.15 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 5.25-5.15 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.88-3.71 (1H, m), 3.70-3.52 (0.5H, m), (0.5H obs. CD3ODピーク
による), 3.11-2.92 (0.5H, m), 2.92-2.76 (0.5H, m), 1.63-1.31 (2H, m), 1.
31-1.05 (4H, m), 0.99 (4.5H, s), 0.97 (4.5H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.8 Hz
)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 190.5, 176.4, 176.1, 134.5, 132.7, 122.9, 109.7,
61.9, 61.8, 53.9, 50.2, 45.8, 45.6, 38.3, 36.4, 31.6, 30.6, 28.1, 24.
0, 14.6 LRMS: (m/z) 366.2 (M+H)+, 388.2 (M+Na)+, 363.8 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
-ジメチル-1'(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1〜1:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)によ
る精製で、生成物を淡褐色油状物として得た(0.16 g, 68%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.92 (0.4H, brs), 7.56-7.28 (5H
, m), 7.21-7.12 (1H, m), 6.92-6.83 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.
25 (1H, dd, J = 3.8, 2.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.08-4.91 (1H, m
), 4.91-4.73 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.89-3.54 (2H, m), 3.19-3.02 (1H, m)
, 2.64-2.48 (1H, m), 1.64-1.32 (2H, m), 1.32-1.07 (4H, m), 0.96 (9H, s),
0.80 (3H, t, J = 7.0 Hz) LRMS: (m/z) 456.2 (M+H)+, 478.2 (M+Na)+ 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジ
メチル-1'(S)-(1-メチル-1H-ピロル-2-カルボニル)-プロピル)アミド 表題化合物は、淡褐色の結晶性固体として単離した(60 mg, 80%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.5H, brs), 8.18 (0.5H, d, J = 9.4 Hz), 8.0
7 (0.5H, brd, J = 10.1 Hz), 7.85 (0.5H, s), 7.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.
10-7.00 (1H, m), 6.15 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 5.25-5.15 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.88-3.71 (1H, m), 3.70-3.52 (0.5H, m), (0.5H obs. CD3ODピーク
による), 3.11-2.92 (0.5H, m), 2.92-2.76 (0.5H, m), 1.63-1.31 (2H, m), 1.
31-1.05 (4H, m), 0.99 (4.5H, s), 0.97 (4.5H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.8 Hz
)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 190.5, 176.4, 176.1, 134.5, 132.7, 122.9, 109.7,
61.9, 61.8, 53.9, 50.2, 45.8, 45.6, 38.3, 36.4, 31.6, 30.6, 28.1, 24.
0, 14.6 LRMS: (m/z) 366.2 (M+H)+, 388.2 (M+Na)+, 363.8 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
【００９４】実施例２０ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-アミ
ノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
ノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化３６】 表題化合物は、一般的な手法(GP)を用いてスキーム11に記載されるようにして
製造した。合成に関する実験の詳細及び関連する分光データを後述する。
製造した。合成に関する実験の詳細及び関連する分光データを後述する。
【化３７】 工程A: [1(S)-(4-アミノベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸tert
-ブチルエステル アジドナトリウム(1.26 g, 19.4 mmol)を、DMF (15 mL)中の[1(S)-(4-フルオ
ロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.2
0 g, 0.7 mmol)の溶液に加え、混合物を40時間120℃で加熱した。溶媒を真空除
去し、10% NaHCO3 (水性) (30 mL)を残渣の固体に加えた。水相を酢酸エチルで
抽出し(2 x 30 mL)、有機相をブラインで洗浄し(1 x 30 mL)、MgSO4で乾燥して
濾過し、溶媒を真空除去して黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる
精製(SiO2, 4:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)で、表題化合物を黄色固体として得
た(67 mg, 36%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz
), 5.45 (1H, brd, J = 9.2 Hz), 5.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (2H, brs),
1.42 (9H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 329.2 (M+Na)+
-ブチルエステル アジドナトリウム(1.26 g, 19.4 mmol)を、DMF (15 mL)中の[1(S)-(4-フルオ
ロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.2
0 g, 0.7 mmol)の溶液に加え、混合物を40時間120℃で加熱した。溶媒を真空除
去し、10% NaHCO3 (水性) (30 mL)を残渣の固体に加えた。水相を酢酸エチルで
抽出し(2 x 30 mL)、有機相をブラインで洗浄し(1 x 30 mL)、MgSO4で乾燥して
濾過し、溶媒を真空除去して黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる
精製(SiO2, 4:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)で、表題化合物を黄色固体として得
た(67 mg, 36%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz
), 5.45 (1H, brd, J = 9.2 Hz), 5.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (2H, brs),
1.42 (9H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 329.2 (M+Na)+
【００９５】 工程B: [4-(2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルブチリル)-フェ
ニル]-カルバミン酸ベンジルエステル DCM (3 mL) 中の [1(S)-(4-アミノベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カル
バミン酸tert-ブチルエステル(67 mg, 0.22 mmol) の溶液及び トリエチルアミ
ン(95 μL, 0.69 mmol)を氷浴で冷却し、ベンジルクロロホルメート(98μL, 0.6
9 mmol)を加えた。反応物を室温に温め、15時間置いた。T.l.c.による実験で、
ピリジン(0.10 mL, 1.2 mmol)を加えたことによる生成物への最小限の転化が示
唆され、反応物をさらに2時間置いた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(20
mL)中に溶解した。有機相を1M HCl (1 x 20 mL)、ブライン(1 x 20 mL)、1M Na 2 CO3 (1 x 20 mL)及びブライン(1 x 20 mLで洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、
溶媒を真空除去し、黄色固体とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 9:1 イ
ソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物を黄色固体として得た(90 m
g, 90%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz
), 7.42-7.32 (5H, m), 7.00 (1H brs), 5.43 (1H, brd, J = 9.5 Hz), 5.22 (2
H, s), 5.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 1.42 (9H, s), 0.91 (9H, s) LRMS: (m/z) 463.2 (M+Na)+, 439.2 (M-H)-
ニル]-カルバミン酸ベンジルエステル DCM (3 mL) 中の [1(S)-(4-アミノベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カル
バミン酸tert-ブチルエステル(67 mg, 0.22 mmol) の溶液及び トリエチルアミ
ン(95 μL, 0.69 mmol)を氷浴で冷却し、ベンジルクロロホルメート(98μL, 0.6
9 mmol)を加えた。反応物を室温に温め、15時間置いた。T.l.c.による実験で、
ピリジン(0.10 mL, 1.2 mmol)を加えたことによる生成物への最小限の転化が示
唆され、反応物をさらに2時間置いた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(20
mL)中に溶解した。有機相を1M HCl (1 x 20 mL)、ブライン(1 x 20 mL)、1M Na 2 CO3 (1 x 20 mL)及びブライン(1 x 20 mLで洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、
溶媒を真空除去し、黄色固体とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 9:1 イ
ソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物を黄色固体として得た(90 m
g, 90%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz
), 7.42-7.32 (5H, m), 7.00 (1H brs), 5.43 (1H, brd, J = 9.5 Hz), 5.22 (2
H, s), 5.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 1.42 (9H, s), 0.91 (9H, s) LRMS: (m/z) 463.2 (M+Na)+, 439.2 (M-H)-
【００９６】 工程GPA: [4-(2(S)-アミノ-3,3-ジメチルブチリル)-フェニル]-カルバミン酸ベ
ンジルエステル塩酸塩 表題化合物は、泡状物として単離し、これをさらに精製することなく用いた(7
5 mg, 100%粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.88 (0.5H, brs), 8.41-8.21 (3H, m), 7.59-7.50 (2
.5H, m), 7.30-7.21 (2H, m, obs. CDCl3 ピークによる), 7.432-7.31 (5H, m),
7.00 (1H brs), 4.86-4.68 (1H, m), 5.15 (2H, s), 1.04 (9H, s) LRMS: (m/z) 341.2 (M+H)+, 363.2 (M+Na)+ 工程GPB: [4-(2(S)-[2(R)-(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサノ
イルアミノ)-3,3-ジメチルブチリル]-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(50 mg, 42%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.4H, brs), 8.04-7.80 (2.6H, m), 7.78-7.52
(1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7), 7.45-7.28 (10H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.3
Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.20 (2H, s), 5.08-4.86 (1H, m), 4.86-4.
70 (1H, m), 3.89-3.54 (2H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 1.62-1.27 (2H, m), 1.2
7-1.05 (4H, m), 0.88 (9H, s), 0.75 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 602.2 (M+H)+, 624.2 (M+Na)+, 600.2 (M-H)-
ンジルエステル塩酸塩 表題化合物は、泡状物として単離し、これをさらに精製することなく用いた(7
5 mg, 100%粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.88 (0.5H, brs), 8.41-8.21 (3H, m), 7.59-7.50 (2
.5H, m), 7.30-7.21 (2H, m, obs. CDCl3 ピークによる), 7.432-7.31 (5H, m),
7.00 (1H brs), 4.86-4.68 (1H, m), 5.15 (2H, s), 1.04 (9H, s) LRMS: (m/z) 341.2 (M+H)+, 363.2 (M+Na)+ 工程GPB: [4-(2(S)-[2(R)-(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサノ
イルアミノ)-3,3-ジメチルブチリル]-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(50 mg, 42%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.4H, brs), 8.04-7.80 (2.6H, m), 7.78-7.52
(1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7), 7.45-7.28 (10H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.3
Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.20 (2H, s), 5.08-4.86 (1H, m), 4.86-4.
70 (1H, m), 3.89-3.54 (2H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 1.62-1.27 (2H, m), 1.2
7-1.05 (4H, m), 0.88 (9H, s), 0.75 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 602.2 (M+H)+, 624.2 (M+Na)+, 600.2 (M-H)-
【００９７】 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)
-(4-アミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、白色の結晶性固体として単離した(29.5 mg, 100%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.11 (0.7H, d, J = 9.3 Hz), 8.
00 (0.3H, d, J = 9.4 Hz), 7.86 (0.7H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6
.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.8 (1H, dd, J = 14
.2, 9.7 Hz), 3.61 (0.5H, dd, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.41 (0.5H, dd, J = 14
.2, 4.6 Hz), 3.09-2.93 (1H, m), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1.03 (4H, m),
0.96 (4.5H, s), 0.95 (4.5H, s), 0.75 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CD3OD): 199.2, 176.4, 176.1, 156.1, 132.8, 127.6, 114.7, 29.9,
53.9, 50.3, 45.9, 45.6, 36.4, 31.9, 30.6, 28.0, 24.0, 14.5 LRMS: (m/z) 400.2 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
-(4-アミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 表題化合物は、白色の結晶性固体として単離した(29.5 mg, 100%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.11 (0.7H, d, J = 9.3 Hz), 8.
00 (0.3H, d, J = 9.4 Hz), 7.86 (0.7H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6
.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.8 (1H, dd, J = 14
.2, 9.7 Hz), 3.61 (0.5H, dd, J = 13.8, 5.4 Hz), 3.41 (0.5H, dd, J = 14
.2, 4.6 Hz), 3.09-2.93 (1H, m), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1.03 (4H, m),
0.96 (4.5H, s), 0.95 (4.5H, s), 0.75 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CD3OD): 199.2, 176.4, 176.1, 156.1, 132.8, 127.6, 114.7, 29.9,
53.9, 50.3, 45.9, 45.6, 36.4, 31.9, 30.6, 28.0, 24.0, 14.5 LRMS: (m/z) 400.2 (M+Na)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
【００９８】実施例２１ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プロピル)アミド
-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プロピル)アミド
【化３８】 表題化合物は、一般的な手法(GP)を用いてスキーム12に記載されるように製造
した。合成に関する実験の詳細及び関連の分光データを後述する。
した。合成に関する実験の詳細及び関連の分光データを後述する。
【化３９】 工程A: [1(S)-(4-アジドベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸tert
-ブチルエステル ナトリウムアジド(37.9 g, 0.58 mol)を、DMF (400 mL)中の [1(S)-(4-フルオ
ロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.0
g, 19.4 mmol)の溶液に加え、混合物を24時間120℃で加熱した。溶媒を真空除
去し、残渣を酢酸エチル(200 ml)に溶解した。有機相を1M Na2CO3 (1 x 400 ml)
及びブライン(1 x 400 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去
して黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 6:1 イソ-ヘキサン:酢
酸エチル)による精製で、表題化合物を黄色固体として得て(1.96 g)、オレンジ
色の固体として [1(S)-(4-アジドベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミ
ン酸 tert-ブチルエステルを得た(0.97 g) (47% 合わせた収率)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz
), 5.37 (1H, brd, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 1.43 (9H, s), 0
.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 327.2 (M+H)+, 355.2 (M+Na)+
-ブチルエステル ナトリウムアジド(37.9 g, 0.58 mol)を、DMF (400 mL)中の [1(S)-(4-フルオ
ロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.0
g, 19.4 mmol)の溶液に加え、混合物を24時間120℃で加熱した。溶媒を真空除
去し、残渣を酢酸エチル(200 ml)に溶解した。有機相を1M Na2CO3 (1 x 400 ml)
及びブライン(1 x 400 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去
して黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 6:1 イソ-ヘキサン:酢
酸エチル)による精製で、表題化合物を黄色固体として得て(1.96 g)、オレンジ
色の固体として [1(S)-(4-アジドベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミ
ン酸 tert-ブチルエステルを得た(0.97 g) (47% 合わせた収率)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz
), 5.37 (1H, brd, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 1.43 (9H, s), 0
.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 327.2 (M+H)+, 355.2 (M+Na)+
【００９９】 工程B: (2,2-ジメチル-1(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイ
ル]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル メタノール(10 mL)中の [1(S)-(4-アジドベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]
-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0 g, 3.0 mmol)の脱気溶液に、10%パラジ
ウム炭(0.20 g)を加えた。水素を、水素含有バルーンが反応物に導入される際に
、15分懸濁液に通気した。15時間後、触媒をろ過で除き、メタノールとDCMでお
おまかに洗浄した。溶媒を真空除去し、淡いクリーム色の固体を得た(1.0 g)。
粗成物をDCM (20 mL)と混合し、トリエチルアミン(0.63 mL, 3.16 mmol)を加え
て溶解させた。混合物を0℃(氷浴)に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.45 mL, 3
.16 mmol)を滴下した。2時間後、さらにトリエチルアミン(0.3 mL, 2.2 mmol)と
無水トリフルオロ酢酸(0.30 mL, 2.11 mmol)を加え、反応をさらに2時間進めた
。溶媒を真空除去し、酢酸エチル(20 mL)を残渣に加えた。有機相を10%クエン酸
(水性) (1 X 40 mL)及びブライン(1 x 40 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し
て、溶媒を真空除去し、褐色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2,
9:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物を淡褐色油状物とし
て得た(0.63 g, 52%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.58 (1H, brs), 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2
H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 5.42 (1H, brd, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.
5 Hz), 1.43 (9H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 425.2 (M+Na)+
ル]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル メタノール(10 mL)中の [1(S)-(4-アジドベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]
-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0 g, 3.0 mmol)の脱気溶液に、10%パラジ
ウム炭(0.20 g)を加えた。水素を、水素含有バルーンが反応物に導入される際に
、15分懸濁液に通気した。15時間後、触媒をろ過で除き、メタノールとDCMでお
おまかに洗浄した。溶媒を真空除去し、淡いクリーム色の固体を得た(1.0 g)。
粗成物をDCM (20 mL)と混合し、トリエチルアミン(0.63 mL, 3.16 mmol)を加え
て溶解させた。混合物を0℃(氷浴)に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.45 mL, 3
.16 mmol)を滴下した。2時間後、さらにトリエチルアミン(0.3 mL, 2.2 mmol)と
無水トリフルオロ酢酸(0.30 mL, 2.11 mmol)を加え、反応をさらに2時間進めた
。溶媒を真空除去し、酢酸エチル(20 mL)を残渣に加えた。有機相を10%クエン酸
(水性) (1 X 40 mL)及びブライン(1 x 40 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し
て、溶媒を真空除去し、褐色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー(SiO2,
9:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製で、表題化合物を淡褐色油状物とし
て得た(0.63 g, 52%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.58 (1H, brs), 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2
H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 5.42 (1H, brd, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.
5 Hz), 1.43 (9H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 425.2 (M+Na)+
【０１００】 工程 GPA: N-[4-(2(S)-アミノ-3,3-ジメチルブチリル)-フェニル]-2,2,2-トリフ
ルオロアセタミド 表題化合物は、淡褐色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(0.5
5 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz
), 5.04 (1H, s), 1.05 (9H, s) LRMS: (m/z) 303.2 (M+H)+, 325.2 (M+Na)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プ
ロピル)-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 8:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.4 g, 44%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.03 (1H, brs), 8.13 (0.6H, brs), 8.00 (2H, d, J
= 8.7), 7.91 (0.4H, brs), 7.72 (2H, d, J = 8.8), 7.43-7.32 (5H, m), 6.36
(1H, d, J = 8.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.08-4.90 (1H, m), 4.90-
4.74 (1H, m), 3.95-3.75 (1H, m), 3.75-3.58 (1H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 1
.62-1.30 (2H, m), 1.30-1.05 (4H, m), 0.88 (9H, s), 0.78 (3H, t, J = 6.9
Hz) LRMS: (m/z) 564.2 (M+H)+, 686.2 (M+Na)+
ルオロアセタミド 表題化合物は、淡褐色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(0.5
5 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz
), 5.04 (1H, s), 1.05 (9H, s) LRMS: (m/z) 303.2 (M+H)+, 325.2 (M+Na)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プ
ロピル)-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 8:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.4 g, 44%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.03 (1H, brs), 8.13 (0.6H, brs), 8.00 (2H, d, J
= 8.7), 7.91 (0.4H, brs), 7.72 (2H, d, J = 8.8), 7.43-7.32 (5H, m), 6.36
(1H, d, J = 8.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.08-4.90 (1H, m), 4.90-
4.74 (1H, m), 3.95-3.75 (1H, m), 3.75-3.58 (1H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 1
.62-1.30 (2H, m), 1.30-1.05 (4H, m), 0.88 (9H, s), 0.78 (3H, t, J = 6.9
Hz) LRMS: (m/z) 564.2 (M+H)+, 686.2 (M+Na)+
【０１０１】 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プロピ
ル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を白色のガラス状固体として得た(20
mg, 50%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-7.
78 (2.7H, m), 5.46 (1H, s), 3.88-3.72 (1H, m), 3.61 (0.3H, dd, J = 14.2,
5.8 Hz), 3.42 (0.7H, dd, J = 14.1, 4.3 Hz), 3.10-2.96 (0.7H, m), 2.95-2
.80 (0.3H, m), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1.04 (4H, m), 0.99 (3H, s), 0.98
(6H, s) 及び 0.75 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 200.6, 200.4, 177.0, 176.7, 176.4, 157.3 (q, J =
38 Hz), 142.9, 136.7, 131.2, 122.0, 117.7 (q, J = 288 Hz), 61.1, 45.6,
45.4, 36.1, 31.6, 30.5, 27.8, 24.0, 14.5 LRMS: (m/z) 474.2 (M+H)+, 496.2 (M+Na)+, 472.2 (M-H)- MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 6.25 μM
-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プロピ
ル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を白色のガラス状固体として得た(20
mg, 50%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-7.
78 (2.7H, m), 5.46 (1H, s), 3.88-3.72 (1H, m), 3.61 (0.3H, dd, J = 14.2,
5.8 Hz), 3.42 (0.7H, dd, J = 14.1, 4.3 Hz), 3.10-2.96 (0.7H, m), 2.95-2
.80 (0.3H, m), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1.04 (4H, m), 0.99 (3H, s), 0.98
(6H, s) 及び 0.75 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 200.6, 200.4, 177.0, 176.7, 176.4, 157.3 (q, J =
38 Hz), 142.9, 136.7, 131.2, 122.0, 117.7 (q, J = 288 Hz), 61.1, 45.6,
45.4, 36.1, 31.6, 30.5, 27.8, 24.0, 14.5 LRMS: (m/z) 474.2 (M+H)+, 496.2 (M+Na)+, 472.2 (M-H)- MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 6.25 μM
【０１０２】実施例２２ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-アセ
チルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
チルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化４０】 表題化合物は、スキーム13に記載されるように 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-
ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリ
フルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プロピル)-アミドから製造した。合成に
関する実験の詳細及び関連する分光データを後述する。
ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリ
フルオロアセチルアミノ)-ベンゾイル]-プロピル)-アミドから製造した。合成に
関する実験の詳細及び関連する分光データを後述する。
【化４１】 工程A: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(
S)-(4-アミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド メタノール(4 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-
ベンゾイル]-プロピル)-アミド(0.35 g, 0.62 mmol)の溶液に、1M Na2CO3を加え
た。混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した際に、反応物を室温に4時間置い
た。有機相をブライン(1 x 20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真
空除去した。得られた泡状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1 イソ-ヘキ
サン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.23 g, 79%
)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.03 (1H, brs), 8.13 (0.6H, brs), 7.91 (0.4H, brs
), 7.85 (2H, d, J = 8.67), 7.46-7.32 (5H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.7), 6.3
8 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.09-4.90 (1H, m), 4.90
-4.74 (1H, m), 3.90 (2H, m), 2.62-2.48 (1H, m), 1.612-1.28 (2H, m), 1.28
-1.03 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 468.2 (M+H)+, 490.2 (M+Na)+, 466.4 (M-H)-
S)-(4-アミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド メタノール(4 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-
ベンゾイル]-プロピル)-アミド(0.35 g, 0.62 mmol)の溶液に、1M Na2CO3を加え
た。混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した際に、反応物を室温に4時間置い
た。有機相をブライン(1 x 20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真
空除去した。得られた泡状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 4:1 イソ-ヘキ
サン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.23 g, 79%
)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.03 (1H, brs), 8.13 (0.6H, brs), 7.91 (0.4H, brs
), 7.85 (2H, d, J = 8.67), 7.46-7.32 (5H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.7), 6.3
8 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.09-4.90 (1H, m), 4.90
-4.74 (1H, m), 3.90 (2H, m), 2.62-2.48 (1H, m), 1.612-1.28 (2H, m), 1.28
-1.03 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 468.2 (M+H)+, 490.2 (M+Na)+, 466.4 (M-H)-
【０１０３】 STEP B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'
(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド DCM (2 mL) 中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキ
サン酸-(1'(S)-(4-アミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド(0.1 g,
0.21 mmol)の溶液を0℃(氷浴)に冷却し、その後、ピリジン(34.6 μl, 0.43 mm
ol)及びアセチルクロライド(30.5 μl, 0.43 mmol)を加えた。反応物を室温に温
め、15時間置いた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(10 mL)に溶解した。
有機相をブラインで洗浄し(1 x 20 mL)、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除
去し、淡褐色油状物を得て、これをさらに精製することなく用いた(0.11 g, 100
%粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (1H, brs), 7.96 (2H, d, J = 8.7), 7.82 (1H,
brs), 7.62 (2H, d, J = 8.8), 7.43-7.32 (5H, m), 6.37 (1H, d, J = 9.2 Hz)
, 5.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.08-4.90 (1H, m), 4.90-4.74 (1H, m), 3.92-3
.58 (2H, m), 2.66-2.52 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.62-1.30 (2H, m), 1.30-1.
05 (4H, m), 0.88 (9H, s), 0.78 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 510.4 (M+H)+, 532.4 (M+Na)+
(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド DCM (2 mL) 中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキ
サン酸-(1'(S)-(4-アミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド(0.1 g,
0.21 mmol)の溶液を0℃(氷浴)に冷却し、その後、ピリジン(34.6 μl, 0.43 mm
ol)及びアセチルクロライド(30.5 μl, 0.43 mmol)を加えた。反応物を室温に温
め、15時間置いた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(10 mL)に溶解した。
有機相をブラインで洗浄し(1 x 20 mL)、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除
去し、淡褐色油状物を得て、これをさらに精製することなく用いた(0.11 g, 100
%粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (1H, brs), 7.96 (2H, d, J = 8.7), 7.82 (1H,
brs), 7.62 (2H, d, J = 8.8), 7.43-7.32 (5H, m), 6.37 (1H, d, J = 9.2 Hz)
, 5.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.08-4.90 (1H, m), 4.90-4.74 (1H, m), 3.92-3
.58 (2H, m), 2.66-2.52 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.62-1.30 (2H, m), 1.30-1.
05 (4H, m), 0.88 (9H, s), 0.78 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 510.4 (M+H)+, 532.4 (M+Na)+
【０１０４】 工程C: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(
4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(2 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-
アミド(0.11 g, 0.21 mmol)の脱気溶液に、10%パラジウム炭(20 mg)を加えた。
水素含有バルーンを反応に導入した際に、水素を10分懸濁液に通気した。2時間
後、触媒をろ過で除き、溶媒を真空除去して、淡褐色固体を得た。逆相分取HPLC
による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(54 mg, 61%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.30 (0.6 H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (0.4H, s), 8.19
(0.4H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (0.6H, s), 7.71 (
2H, d, J = 8.8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.88-3.72 (1H, m), 3.61 (0
.3H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.41 (0.7H, dd, J = 14.1, 4.6 Hz), 3.09-2.95
(0.7H, m), 2.95-2.80 (0.3H, m), 2.15 (3H, s), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1
.04 (4H, m), 0.96 (9H, s), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 200.4, 176.6, 176.3, 172.4, 159.8, 145.4, 134.8,
131.3, 120.6, 60.8, 53.9, 50.3, 4537, 45.5, 36.2, 31.6, 30.6, 27.9, 24.
5, 34.0, 14.5 LRMS: (m/z) 420.2 (M+H)+, 442.2 (M+Na)+, 418.4 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(2 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-
アミド(0.11 g, 0.21 mmol)の脱気溶液に、10%パラジウム炭(20 mg)を加えた。
水素含有バルーンを反応に導入した際に、水素を10分懸濁液に通気した。2時間
後、触媒をろ過で除き、溶媒を真空除去して、淡褐色固体を得た。逆相分取HPLC
による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(54 mg, 61%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.30 (0.6 H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (0.4H, s), 8.19
(0.4H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (0.6H, s), 7.71 (
2H, d, J = 8.8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.88-3.72 (1H, m), 3.61 (0
.3H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.41 (0.7H, dd, J = 14.1, 4.6 Hz), 3.09-2.95
(0.7H, m), 2.95-2.80 (0.3H, m), 2.15 (3H, s), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1
.04 (4H, m), 0.96 (9H, s), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 200.4, 176.6, 176.3, 172.4, 159.8, 145.4, 134.8,
131.3, 120.6, 60.8, 53.9, 50.3, 4537, 45.5, 36.2, 31.6, 30.6, 27.9, 24.
5, 34.0, 14.5 LRMS: (m/z) 420.2 (M+H)+, 442.2 (M+Na)+, 418.4 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
【０１０５】実施例２３ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-メタ
ンスルホニルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
ンスルホニルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化４２】 表題化合物は、工程Bでメタンスルホニルクロライドを用いるスキーム13に記
載されるようにして2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン
酸-(1'(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミドに同
様に方法で製造した。関連する分光データを後述する。 工程B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(
S)-(4-メタンスルホニルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド 表題化合物は、淡褐色油状物として得られ、これをさらに精製することなく用
いた(0.10 g, 91%粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.29 (1H, s), 8.15 (0.5H, brs), 8.03-7.94 (2.5H,
m), 7.82 (1H, brs), 7.62 (2H, d, J = 8.8), 7.45-7.32 (7H, m), 6.45 (1H,
d, J = 9.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.76 (
1H, m), 4.04-3.84 (1H, m), 3.82-3.62 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.70-2.57 (1
H, m), 1.62-1.32 (2H, m), 1.32-1.05 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.77 (3H, t,
J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 546.2 (M+H)+, 568.2 (M+Na)+
載されるようにして2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン
酸-(1'(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミドに同
様に方法で製造した。関連する分光データを後述する。 工程B: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(
S)-(4-メタンスルホニルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド 表題化合物は、淡褐色油状物として得られ、これをさらに精製することなく用
いた(0.10 g, 91%粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.29 (1H, s), 8.15 (0.5H, brs), 8.03-7.94 (2.5H,
m), 7.82 (1H, brs), 7.62 (2H, d, J = 8.8), 7.45-7.32 (7H, m), 6.45 (1H,
d, J = 9.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.76 (
1H, m), 4.04-3.84 (1H, m), 3.82-3.62 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.70-2.57 (1
H, m), 1.62-1.32 (2H, m), 1.32-1.05 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.77 (3H, t,
J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 546.2 (M+H)+, 568.2 (M+Na)+
【０１０６】 工程C: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(
4-メタンスルホニルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を淡褐色の結晶性固体として得た(30
mg, 31%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.30 (0.4 H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (0.4H, s), 8.19
(0.6H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (0.6H, s), 7.33 (
2H, d, J = 8.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.61 (0
.3H, dd, J = 14.1, 5.7 Hz), 3.42 (0.7H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.06 (3H,
s), 3.09-2.95 (0.7H, m), 2.95-2.80 (0.3H, m), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1.
02 (4H, m_, 0.98 (3H, s), 0.97 (6H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 200.4, 200.3, 176.7, 176.4, 159.8, 145.2, 134.7,
131.9, 119.4, 60.8, 53.9, 50.3, 45.7, 45.4, 40.4, 36.2, 31.6, 30.6, 27.
9, 24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 456.2 (M+H)+, 478.2 (M+Na)+, 454.4 (M-H)- MIC (E. coli): 50 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
4-メタンスルホニルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を淡褐色の結晶性固体として得た(30
mg, 31%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.30 (0.4 H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (0.4H, s), 8.19
(0.6H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (0.6H, s), 7.33 (
2H, d, J = 8.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.61 (0
.3H, dd, J = 14.1, 5.7 Hz), 3.42 (0.7H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.06 (3H,
s), 3.09-2.95 (0.7H, m), 2.95-2.80 (0.3H, m), 1.59-1.30 (2H, m), 1.30-1.
02 (4H, m_, 0.98 (3H, s), 0.97 (6H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 200.4, 200.3, 176.7, 176.4, 159.8, 145.2, 134.7,
131.9, 119.4, 60.8, 53.9, 50.3, 45.7, 45.4, 40.4, 36.2, 31.6, 30.6, 27.
9, 24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 456.2 (M+H)+, 478.2 (M+Na)+, 454.4 (M-H)- MIC (E. coli): 50 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
【０１０７】実施例２４ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)- (4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル)アミド
-1'(S)- (4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル)アミド
【化４３】 表題化合物は、一般的な手法(GP)によってスキーム14に記載されるように製造
した。合成に関する実験の詳細及び関連する分光データを後述する。
した。合成に関する実験の詳細及び関連する分光データを後述する。
【化４４】 工程A: [2,2-ジメチル-1(S)-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル]-カル
バミン酸tert-ブチルエステル モルホリン(1.41 mL, 16.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.25 mL, 1.8 mmol)
を、 DMSO (8 mL)中の [1(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-
カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.62 mmol)の溶液に加え、混合物を1
20℃で15時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(30 ml)に溶解し
、10%クエン酸(水性) (1 x 40 ml)で洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出し(1
x 30 mL)、合わせた有機相をブラインで洗浄し(1 x 40 mL)、MgSO4で乾燥して濾
過し、溶媒を真空除去して、淡褐色油状物を得て、これをさらに精製することな
く用いた(0.63 g, 100% 粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 5.46 (1H, brd, J = 9.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.90-3.82 (4H,
m), 3.38-3.28 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 377.2 (M+H)+, 399.2 (M+Na)+
バミン酸tert-ブチルエステル モルホリン(1.41 mL, 16.2 mmol)及びトリエチルアミン(0.25 mL, 1.8 mmol)
を、 DMSO (8 mL)中の [1(S)-(4-フルオロベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-
カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.62 mmol)の溶液に加え、混合物を1
20℃で15時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(30 ml)に溶解し
、10%クエン酸(水性) (1 x 40 ml)で洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出し(1
x 30 mL)、合わせた有機相をブラインで洗浄し(1 x 40 mL)、MgSO4で乾燥して濾
過し、溶媒を真空除去して、淡褐色油状物を得て、これをさらに精製することな
く用いた(0.63 g, 100% 粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 5.46 (1H, brd, J = 9.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.90-3.82 (4H,
m), 3.38-3.28 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.93 (9H, s) LRMS: (m/z) 377.2 (M+H)+, 399.2 (M+Na)+
【０１０８】 工程GPA: 2(S)-アミノ-3,3-ジメチル-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-ブタン
-1-オン 表題化合物は、淡褐色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(0.5
2 g, 100% 粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 4.96 (1H, s), 3.99-3.89 (4H, m), 3.55-3.45 (4H, m), 1.04 (9H, s) LRMS: (m/z) 277.2 (M+H)+, 299.2 (M+Na)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル)-アミド カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 2:1〜2:3 イソ-ヘキサン:酢酸エ
チル)で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.63 g, 72%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 8.98-7.88 (0.4, m), 7.94 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0), 6.36 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.75 (1H, m
), 3.90-3.80 (4H, m), 3.90-3.53 (2H, m), 3.38-3.28 (4H, m), 2.62-2.50 (1
H, m), 1.60-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t,
J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 538.4 (M+H)+, 560.4 (M+Na)+, 536.4 (M-H)-
-1-オン 表題化合物は、淡褐色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(0.5
2 g, 100% 粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 4.96 (1H, s), 3.99-3.89 (4H, m), 3.55-3.45 (4H, m), 1.04 (9H, s) LRMS: (m/z) 277.2 (M+H)+, 299.2 (M+Na)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル)-アミド カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2, 2:1〜2:3 イソ-ヘキサン:酢酸エ
チル)で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.63 g, 72%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 8.98-7.88 (0.4, m), 7.94 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0), 6.36 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.75 (1H, m
), 3.90-3.80 (4H, m), 3.90-3.53 (2H, m), 3.38-3.28 (4H, m), 2.62-2.50 (1
H, m), 1.60-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t,
J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 538.4 (M+H)+, 560.4 (M+Na)+, 536.4 (M-H)-
【０１０９】 工程 GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2
'-ジメチル-1'(S)-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を淡ベージュ色の泡状物として得た(0
.36 g, 69%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3 H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (
0.7H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.46 (1H, s), 3.88-3.73 (5H, m), 3.6
1 (0.3H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.41 (0.7H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.39-
3.27 (4H, m), 3.09-2.92 (0.7H, m), 2.92-2.78 (0.3H, m), 1.57-1.28 (2H, m
), 1.28-1.00 (4H, m), 0.97 (3H, s), 0.95 (6H, s), 0.74 (3H, t, J = 7.0 H
z)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.6, 176.5, 176.2, 19.8, 156.7, 132.3, 129.4,
114.8, 68.1, 60.2, 53.9, 50.3, 48.9, 45.8, 45.6, 36.3, 31.6, 30.6, 27.9,
24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 448.2 (M+H)+, 470.2 (M+Na)+, 446.4 (M-H)- MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
'-ジメチル-1'(S)-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を淡ベージュ色の泡状物として得た(0
.36 g, 69%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3 H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (
0.7H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 5.46 (1H, s), 3.88-3.73 (5H, m), 3.6
1 (0.3H, dd, J = 13.8, 5.8 Hz), 3.41 (0.7H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.39-
3.27 (4H, m), 3.09-2.92 (0.7H, m), 2.92-2.78 (0.3H, m), 1.57-1.28 (2H, m
), 1.28-1.00 (4H, m), 0.97 (3H, s), 0.95 (6H, s), 0.74 (3H, t, J = 7.0 H
z)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.6, 176.5, 176.2, 19.8, 156.7, 132.3, 129.4,
114.8, 68.1, 60.2, 53.9, 50.3, 48.9, 45.8, 45.6, 36.3, 31.6, 30.6, 27.9,
24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 448.2 (M+H)+, 470.2 (M+Na)+, 446.4 (M-H)- MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
【０１１０】実施例２５ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-[4-(4-ベ
ンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
ンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化４５】 表題化合物は、スキーム14に記載されるように工程Aで 1-ベンジルピペラジン
を利用し、一般的な手法(GP)を用いて製造した。関連する分光データを、後述す
る。 工程 A: [1(S)-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2,2-ジメチル
プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による1-ベ
ンジルオキシカルボニルピペラジン(0.45 g, 2.03 mmol)の精製で、表題化合物
を黄色油状物として得た(0.68 g, 82%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 6.84
(2H, d, J = 9.1 Hz), 5.46 (1H, brd, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.6 H
z), 3.56 (2H, s), 3.41-3.33 (4H, m), 3.62-3.55 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.
93 (9H, s) LRMS: (m/z) 466.2 (M+H)+, 488.2 (M+Na)+ 工程GPA: 2(S)-1-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-フェニル]-3,3-ジメチル-
ブタン-1-オン二塩酸塩 表題化合物は、オレンジ色の泡状物として回収し、これをさらに精製すること
なく用いた(0.12 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66-7.58 (2H, m), 7.54
-7.47 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.92 (1H, s), 4.44 (2H, s), 4.2
5-4.12 (2H, m), 3.62-3.51 (2H, m), 3.40-3.26 (4H, m), 1.03 (9H, s) LRMS: (m/z) 366.2 (M+H)+, 388.2 (M+Na)+
を利用し、一般的な手法(GP)を用いて製造した。関連する分光データを、後述す
る。 工程 A: [1(S)-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2,2-ジメチル
プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による1-ベ
ンジルオキシカルボニルピペラジン(0.45 g, 2.03 mmol)の精製で、表題化合物
を黄色油状物として得た(0.68 g, 82%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 6.84
(2H, d, J = 9.1 Hz), 5.46 (1H, brd, J = 9.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 9.6 H
z), 3.56 (2H, s), 3.41-3.33 (4H, m), 3.62-3.55 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.
93 (9H, s) LRMS: (m/z) 466.2 (M+H)+, 488.2 (M+Na)+ 工程GPA: 2(S)-1-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-フェニル]-3,3-ジメチル-
ブタン-1-オン二塩酸塩 表題化合物は、オレンジ色の泡状物として回収し、これをさらに精製すること
なく用いた(0.12 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66-7.58 (2H, m), 7.54
-7.47 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.92 (1H, s), 4.44 (2H, s), 4.2
5-4.12 (2H, m), 3.62-3.51 (2H, m), 3.40-3.26 (4H, m), 1.03 (9H, s) LRMS: (m/z) 366.2 (M+H)+, 388.2 (M+Na)+
【０１１１】 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1
'(S)-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2',2'-ジメチルプロピル
)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1 酢酸エチル:イソ-ヘキサン)による精製
で、表題化合物を淡黄色油状物として得た(37 mg, 24%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.98-7.87 (0.4, m), 7.93 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0), 6.35 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.75 (1H, m
), 3.87-3.58 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.42-3.31 (4H, m), 2.63-2.50 (5H, m)
, 1.62-1.28 (2H, m), 1.28-1.05 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6
.9 Hz) LRMS: (m/z) 663.4 (M+Na)+
'(S)-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2',2'-ジメチルプロピル
)アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1 酢酸エチル:イソ-ヘキサン)による精製
で、表題化合物を淡黄色油状物として得た(37 mg, 24%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.98-7.87 (0.4, m), 7.93 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0), 6.35 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.75 (1H, m
), 3.87-3.58 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.42-3.31 (4H, m), 2.63-2.50 (5H, m)
, 1.62-1.28 (2H, m), 1.28-1.05 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6
.9 Hz) LRMS: (m/z) 663.4 (M+Na)+
【０１１２】 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)
-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2',2'-ジメチルプロピル)ア
ミドトリフルオロ酢酸 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を無色の結晶性固体として得た(10 mg
, 27%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.4 H, s), 8.24 (0.3H, d, J = 9.8 Hz), 8.13
(0.3H, d, J = 9.1 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.9 Hz), 7.84 (0.6H, s), 7.59-7.
48 (5H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (0.5H, d, J = 5.6 Hz), 5.45 (
0.5H, d, J = 9.1 Hz), 4.42 (2H, s), 3.79 (1H, dd, J=14.1, 8.8 Hz), 3.59
(1H, dd, J = 14.3, 5.8 Hz), 3.55-3.26 (8H, m), 3.10-2.95 (0.4H, m), 2.9
5-2.80 (0.6H, m), 1.56-1.31 (2H, m), 1.31-1.01 (4H, m), 0.96 (4H, s), 0.
95 (5H, s), 0.75 (3H, t, J = 6.9).13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.8, 176.3, 154.9, 132.8, 132.3, 131.9, 131.0,
130.9, 130.4, 116.0, 62.0, 60.5, 53.9, 52.7, 50.3, 46.3, 45.6, 45.5, 36
.3, 31.6, 30.6, 27.9, 24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 533.4 (M+H)+, 559.4 (M+Na)+ MIC (E. coli): 50 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
-[4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-2',2'-ジメチルプロピル)ア
ミドトリフルオロ酢酸 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を無色の結晶性固体として得た(10 mg
, 27%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.26 (0.4 H, s), 8.24 (0.3H, d, J = 9.8 Hz), 8.13
(0.3H, d, J = 9.1 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.9 Hz), 7.84 (0.6H, s), 7.59-7.
48 (5H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (0.5H, d, J = 5.6 Hz), 5.45 (
0.5H, d, J = 9.1 Hz), 4.42 (2H, s), 3.79 (1H, dd, J=14.1, 8.8 Hz), 3.59
(1H, dd, J = 14.3, 5.8 Hz), 3.55-3.26 (8H, m), 3.10-2.95 (0.4H, m), 2.9
5-2.80 (0.6H, m), 1.56-1.31 (2H, m), 1.31-1.01 (4H, m), 0.96 (4H, s), 0.
95 (5H, s), 0.75 (3H, t, J = 6.9).13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.8, 176.3, 154.9, 132.8, 132.3, 131.9, 131.0,
130.9, 130.4, 116.0, 62.0, 60.5, 53.9, 52.7, 50.3, 46.3, 45.6, 45.5, 36
.3, 31.6, 30.6, 27.9, 24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 533.4 (M+H)+, 559.4 (M+Na)+ MIC (E. coli): 50 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
【０１１３】実施例２６ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)- (4-ピペラジン-1-イル-ベンゾイル)-プロピル)アミド
-1'(S)- (4-ピペラジン-1-イル-ベンゾイル)-プロピル)アミド
【化４６】 表題化合物は、スキーム14に記載されるように工程Aで1-ベンジルオキシカル
ボニルピペラジンを利用し、一般的な手法(GP)を用いて製造した。合成に関する
実験の詳細と関連する分光データを後述する。 工程 A: 4-[4-(2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルブチリル)-
フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を黄色油状物として得た(0.68 g, 82%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.85
(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.42 (1H, brd, J = 8.9 Hz), 5.17 (2H, s), 5.10 (1H
, d, J = 9.0 Hz), 3.70-3.62 (4H, m), 3.40-3.32 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.
93 (9H, s) LRMS: (m/z) 332.4 (M+Na)+
ボニルピペラジンを利用し、一般的な手法(GP)を用いて製造した。合成に関する
実験の詳細と関連する分光データを後述する。 工程 A: 4-[4-(2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルブチリル)-
フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を黄色油状物として得た(0.68 g, 82%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.85
(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.42 (1H, brd, J = 8.9 Hz), 5.17 (2H, s), 5.10 (1H
, d, J = 9.0 Hz), 3.70-3.62 (4H, m), 3.40-3.32 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.
93 (9H, s) LRMS: (m/z) 332.4 (M+Na)+
【０１１４】 工程GPA: 4-[4-(2(S)-アミノ-3,3-ジメチルブチリル)-フェニル]-ピペラジン-1-
カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 表題化合物は、赤色の泡状物として回収し、さらに精製することなく用いた(0
.17 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 7.42-7.25 (5H, m), 5.17 (2H, s), 5.05 (1H, s), 3.89-3.79 (4H, m), 3.6
7-3.52 (4H, m), 1.03 (9H, s) LRMS: (m/z) 410.2 (M+H)+, 432.2 (M+Na)+ 工程GPB: 4-[4-(2(S)-[2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-
ヘキサノイルアミノ]-(3,3-ジメチルブチリル)-フェニル)-ピペラジン-1-カルボ
ン酸ベンジルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 3:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡黄色油状物として得た(0.15 g, 58%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.95-7.85 (0.4, m), 7.91 (2H, d
, J = 8.9 Hz), 7.46-7.29 (5H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0), 6.38 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5.09-4.90 (1H, m), 4.
90-4.75 (1H, m), 3.88-3.60 (6H, m), 3.42-3.31 (4H, m), 2.63-2.49 (1H, m)
, 1.62-1.28 (2H, m), 1.28-1.05 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 7
.0 Hz) LRMS: (m/z) 671.2 (M+H)+, 693.4 (M+Na)+
カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 表題化合物は、赤色の泡状物として回収し、さらに精製することなく用いた(0
.17 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz
), 7.42-7.25 (5H, m), 5.17 (2H, s), 5.05 (1H, s), 3.89-3.79 (4H, m), 3.6
7-3.52 (4H, m), 1.03 (9H, s) LRMS: (m/z) 410.2 (M+H)+, 432.2 (M+Na)+ 工程GPB: 4-[4-(2(S)-[2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-
ヘキサノイルアミノ]-(3,3-ジメチルブチリル)-フェニル)-ピペラジン-1-カルボ
ン酸ベンジルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 3:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡黄色油状物として得た(0.15 g, 58%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.95-7.85 (0.4, m), 7.91 (2H, d
, J = 8.9 Hz), 7.46-7.29 (5H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0), 6.38 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5.09-4.90 (1H, m), 4.
90-4.75 (1H, m), 3.88-3.60 (6H, m), 3.42-3.31 (4H, m), 2.63-2.49 (1H, m)
, 1.62-1.28 (2H, m), 1.28-1.05 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 7
.0 Hz) LRMS: (m/z) 671.2 (M+H)+, 693.4 (M+Na)+
【０１１５】 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)-(4-ピペラジン-1-イル-ベンゾイル)-プロピル)アミド 表題化合物は、黄色の結晶性固体として回収した(0.12 g, 100%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (0
.7H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.46 (1H, s), 3.80 (1H, dd, J = 14.1,
9.7 Hz), 3.61 (0.5H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.48-3.37 (4.5H, m), 3.08-2
.96 (4.5H, m), 2.91-2.80 (0.5H, m), 1.57-1.32 (2H, m), 1.31-1.02 (4H, m)
, 0.95 (9H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.0)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.6, 176.5, 176.2, 156.5, 132.3, 129.4, 115.1,
60.2, 54.0, 50.3, 4836, 46.3, 45.8, 36.3, 31.6, 30.6, 27.0, 24.0, 14.6
LRMS: (m/z) 447.2 (M+H)+, 469.2 (M+Na)+ MIC (E. coli): 3.1 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
-ジメチル-1'(S)-(4-ピペラジン-1-イル-ベンゾイル)-プロピル)アミド 表題化合物は、黄色の結晶性固体として回収した(0.12 g, 100%)。1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (0
.7H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.46 (1H, s), 3.80 (1H, dd, J = 14.1,
9.7 Hz), 3.61 (0.5H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.48-3.37 (4.5H, m), 3.08-2
.96 (4.5H, m), 2.91-2.80 (0.5H, m), 1.57-1.32 (2H, m), 1.31-1.02 (4H, m)
, 0.95 (9H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.0)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.6, 176.5, 176.2, 156.5, 132.3, 129.4, 115.1,
60.2, 54.0, 50.3, 4836, 46.3, 45.8, 36.3, 31.6, 30.6, 27.0, 24.0, 14.6
LRMS: (m/z) 447.2 (M+H)+, 469.2 (M+Na)+ MIC (E. coli): 3.1 μM MIC (S. capitis): 12.5 μM
【０１１６】実施例２７ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)- [4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)アミド
-1'(S)- [4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)アミド
【化４７】 表題化合物は、スキーム15に記載されるように4-[4-(2(S)-tert-ブトキシカル
ボニルアミノ-3,3-ジメチルブチリル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベン
ジルエステルから、一般的な手法(GP)を用いて製造した。合成に関する実験の詳
細と関連する分光データを後述する。
ボニルアミノ-3,3-ジメチルブチリル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベン
ジルエステルから、一般的な手法(GP)を用いて製造した。合成に関する実験の詳
細と関連する分光データを後述する。
【化４８】 工程A: [2,2-ジメチル-1(S)-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プ
ロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル ホルムアルデヒド(H2O 中37重量 %溶液、0.5 mL)をメタノール(3 mL) 及び酢
酸エチル(1 mL)中の4-[4-(2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル
ブチリル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの溶液に加え
た。混合物を脱気し、10%パラジウム炭(20 mg)を加えた。水素含有バルーンを反
応に導入した際に、水素ガスを15分懸濁液に通気した。18時間後、触媒をろ過で
除き、溶媒を真空除去して、黄色の油状物を得、これをさらに精製することなく
用いた(0.15 g, 100% 粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.90
(2H, d, J = 8.9 Hz), 5.44 (1H, brd, J = 9.6 Hz), 5.09 (1H, d, J = 9.7 H
z), 3.87-3.78 (4H, m), 3.50-3.05 (4H, m), 2.85 (3H, s), 1.41 (9H, s), 0.
92 (9H, s) LRMS: (m/z) 390.2 (M+H)+, 402.4 (M+Na)+
ロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル ホルムアルデヒド(H2O 中37重量 %溶液、0.5 mL)をメタノール(3 mL) 及び酢
酸エチル(1 mL)中の4-[4-(2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル
ブチリル)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの溶液に加え
た。混合物を脱気し、10%パラジウム炭(20 mg)を加えた。水素含有バルーンを反
応に導入した際に、水素ガスを15分懸濁液に通気した。18時間後、触媒をろ過で
除き、溶媒を真空除去して、黄色の油状物を得、これをさらに精製することなく
用いた(0.15 g, 100% 粗成物)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.90
(2H, d, J = 8.9 Hz), 5.44 (1H, brd, J = 9.6 Hz), 5.09 (1H, d, J = 9.7 H
z), 3.87-3.78 (4H, m), 3.50-3.05 (4H, m), 2.85 (3H, s), 1.41 (9H, s), 0.
92 (9H, s) LRMS: (m/z) 390.2 (M+H)+, 402.4 (M+Na)+
【０１１７】 工程 GPA: 2(S)-アミノ-3,3-ジメチル-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェ
ニル]-ブタン-1-オン 表題化合物は、黄色の泡状物として回収し、さらに精製することなく用いた(0
.14 g, 100%粗成物)。 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)
アミドトリフルオロ酢酸 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を黄色の固体として得た(0.15 g, 54%
)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 8.01-7.91 (0.4, m), 7.95 (2H, d
, J = 8.7 Hz), 7.49-7.30 (5H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.7), 6.40 (1H, d, J
= 9.0 Hz), 5.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.74 (1H, m
), 4.00-3.33 (8H, m), 3.17-3.79 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.67-2.51 (1H, m)
, 1.62-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 7
.0 Hz) LRMS: (m/z) 551.2 (M+H)+, 573.4 (M+Na)+
ニル]-ブタン-1-オン 表題化合物は、黄色の泡状物として回収し、さらに精製することなく用いた(0
.14 g, 100%粗成物)。 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)
アミドトリフルオロ酢酸 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を黄色の固体として得た(0.15 g, 54%
)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 8.01-7.91 (0.4, m), 7.95 (2H, d
, J = 8.7 Hz), 7.49-7.30 (5H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.7), 6.40 (1H, d, J
= 9.0 Hz), 5.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.74 (1H, m
), 4.00-3.33 (8H, m), 3.17-3.79 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.67-2.51 (1H, m)
, 1.62-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 7
.0 Hz) LRMS: (m/z) 551.2 (M+H)+, 573.4 (M+Na)+
【０１１８】 工程 GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',
2'-ジメチル-1'(S)-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)ア
ミドトリフルオロ酢酸 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を黄色固体として得た(85 mg, 71%)。 1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.5H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (0
.5H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (1H, s), 4.25-3.98 (2H, m), 3.80
(1H, dd, J = 14.2, 9.0 Hz), 3.71-3.51 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.2,
4.5 Hz), 3.35-3.15 (4H, m), 3.11-2.92 (0.5H, m), 2.97 (3H, s), 2.92-2.81
(0.5H, m), 1.58-1.30 (2H, m), 1.30-1.03 (4H, m), 0.96 (3H, s), 0.95 (6H
, s), 0.75 (3H, t, J = 9.9 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.8, 176.6, 176.3, 154.9, 132.7, 131.0, 116.1,
60.5, 54.6, 53.9, 50.3, 46.5, 45.6, 45.5, 44.0, 36.3, 31.6, 30.3, 27.9,
24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 461.4 (M+H)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 6.25 μM
2'-ジメチル-1'(S)-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)ア
ミドトリフルオロ酢酸 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を黄色固体として得た(85 mg, 71%)。 1 H NMR (CD3OD): δ/ppm 8.27 (0.5H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (0
.5H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (1H, s), 4.25-3.98 (2H, m), 3.80
(1H, dd, J = 14.2, 9.0 Hz), 3.71-3.51 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.2,
4.5 Hz), 3.35-3.15 (4H, m), 3.11-2.92 (0.5H, m), 2.97 (3H, s), 2.92-2.81
(0.5H, m), 1.58-1.30 (2H, m), 1.30-1.03 (4H, m), 0.96 (3H, s), 0.95 (6H
, s), 0.75 (3H, t, J = 9.9 Hz)13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 199.8, 176.6, 176.3, 154.9, 132.7, 131.0, 116.1,
60.5, 54.6, 53.9, 50.3, 46.5, 45.6, 45.5, 44.0, 36.3, 31.6, 30.3, 27.9,
24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 461.4 (M+H)+ MIC (E. coli): 6.25 μM MIC (S. capitis): 6.25 μM
【０１１９】実施例２８ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)- [4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)
アミド
-1'(S)- [4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-プロピル)
アミド
【化４９】 表題化合物は、スキーム14に記載されるように工程Aで 1-(2-ピリミジル)-ピ
ペラジンから、一般的な手法(GP)を用いて製造した。最終的な工程は、実施例２
８と実施例２９の双方で得た。関連する分光データを後述する。 工程A: [2,2-ジメチル-1(S)-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)-ベン
ゾイル]-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:2 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.36 g, 82%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.34 (2H, d, J = 4.7), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, t, J = 4.8), 5.48 (1H, brd, J = 9.4
Hz), 5.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.04-3.94 (4H, m), 3.54-3.43 (4H, m), 1.4
2 (9H, s), 0.94 (9H, s) LRMS: (m/z) 454.4 (M+H)+
ペラジンから、一般的な手法(GP)を用いて製造した。最終的な工程は、実施例２
８と実施例２９の双方で得た。関連する分光データを後述する。 工程A: [2,2-ジメチル-1(S)-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)-ベン
ゾイル]-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 5:2 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を淡褐色油状物として得た(0.36 g, 82%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.34 (2H, d, J = 4.7), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, t, J = 4.8), 5.48 (1H, brd, J = 9.4
Hz), 5.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.04-3.94 (4H, m), 3.54-3.43 (4H, m), 1.4
2 (9H, s), 0.94 (9H, s) LRMS: (m/z) 454.4 (M+H)+
【０１２０】 工程 GPA: 2(S)-アミノ-3,3-ジメチル-1-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1
-イル)-フェニル]-ブタン-1-オン二塩酸塩 表題化合物は、淡褐色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(0.3
4 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CDOD3): δ/ppm 8.67 (2H, d, J = 5.3), 8.00 (2H, d, J = 9.1 Hz),
7.11-7.02 (3H, m), 4.90 (1H, s), 4.17-4.09 (4H, m), 3.82-3.72 (4H, m), 1
.04 (9H, s) LRMS: (m/z) 354.4 (M+H)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル
]-プロピル)-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1〜3:1 酢酸エチル:イソ-ヘキサン)によ
る精製で、表題化合物を黄色の泡状物として得た(0.24 g, 83%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.98-7.88 (0.4, m), 7.94 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0), 6.36 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.75 (1H, m
), 3.90-3.80 (4H, m), 3.90-3.53 (2H, m), 3.38-3.28 (4H, m), 2.62-2.50 (1
H, m), 1.60-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t,
J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 538.4 (M+H)+, 560.4 (M+Na)+, 536.4 (M-H)-
-イル)-フェニル]-ブタン-1-オン二塩酸塩 表題化合物は、淡褐色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(0.3
4 g, 100%粗成物)。1 H NMR (CDOD3): δ/ppm 8.67 (2H, d, J = 5.3), 8.00 (2H, d, J = 9.1 Hz),
7.11-7.02 (3H, m), 4.90 (1H, s), 4.17-4.09 (4H, m), 3.82-3.72 (4H, m), 1
.04 (9H, s) LRMS: (m/z) 354.4 (M+H)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2
',2'-ジメチル-1'(S)-[4-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)-ベンゾイル
]-プロピル)-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 2:1〜3:1 酢酸エチル:イソ-ヘキサン)によ
る精製で、表題化合物を黄色の泡状物として得た(0.24 g, 83%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.98-7.88 (0.4, m), 7.94 (2H, d
, J = 8.8 Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0), 6.36 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.90-4.75 (1H, m
), 3.90-3.80 (4H, m), 3.90-3.53 (2H, m), 3.38-3.28 (4H, m), 2.62-2.50 (1
H, m), 1.60-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.90 (9H, s), 0.76 (3H, t,
J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 538.4 (M+H)+, 560.4 (M+Na)+, 536.4 (M-H)-
【０１２１】 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)- [4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-
プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を淡黄色のガラス状固体として得た(6
5 mg、34%、実施例２９での収率を組合わせて58%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.34 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.27 (0.3H, s), 7.95 (2H
, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (0.7H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (1H, t,
J = 4.8 Hz), 5.48 (1H, s), 3.95 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.87-3.73 (1H, m),
3.61 (0.4H, dd, J = 14.0, 5.8 Hz), 3.50 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.41 (0.6H
, dd, J = 14.0, 4.6Hz), 3.09-2.95 (0.6H, m), 2.95-2.78 (0.4H, m), 1.58-1
.30 (2H, m), 1.28-1.04 (4H, m), 0.96 (9H, s), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 199.5, 176.5, 176.2, 163.2, 159.5, 156.4, 132.4,
129.0, 114.9, 111.9, 60.2, 56.9, 50.3, 45.8, 45.6, 44.9, 36.4, 31.6, 30.
6, 28.0, 24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 525.2 (M+H)+, 547.2 (M+Na)+ MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 1.6 μM
-ジメチル-1'(S)- [4-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾイル]-
プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を淡黄色のガラス状固体として得た(6
5 mg、34%、実施例２９での収率を組合わせて58%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.34 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.27 (0.3H, s), 7.95 (2H
, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (0.7H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (1H, t,
J = 4.8 Hz), 5.48 (1H, s), 3.95 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.87-3.73 (1H, m),
3.61 (0.4H, dd, J = 14.0, 5.8 Hz), 3.50 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.41 (0.6H
, dd, J = 14.0, 4.6Hz), 3.09-2.95 (0.6H, m), 2.95-2.78 (0.4H, m), 1.58-1
.30 (2H, m), 1.28-1.04 (4H, m), 0.96 (9H, s), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 199.5, 176.5, 176.2, 163.2, 159.5, 156.4, 132.4,
129.0, 114.9, 111.9, 60.2, 56.9, 50.3, 45.8, 45.6, 44.9, 36.4, 31.6, 30.
6, 28.0, 24.0, 14.6 LRMS: (m/z) 525.2 (M+H)+, 547.2 (M+Na)+ MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 1.6 μM
【０１２２】実施例２９ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)- [4-[4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]
-ベンゾイル]-プロピル)アミド
-1'(S)- [4-[4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]
-ベンゾイル]-プロピル)アミド
【化５０】 表題化合物は、スキーム14に記載されるように実施例２８と同一の方法で製造
した。最終的な工程は、実施例２８と実施例２９の双方を生じた。関連する分光
データを後述する。 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)- [4-[4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-ベンゾイル]-プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を、無色のガラス状固体として得た(4
7 mg、24%、実施例２８での収率と組合わせて58%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.27 (0.3 H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (0
.7H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (1H, s), 3.77 (1H, dd, J = 14.1,
4.9 Hz), 3.69-3.50 (8.3H, m), 3.47-3.38 (0.7H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.9
Hz), 3.10-2.95 (0.7H, m), 2.95-2.80 (0.3H, m), 1.97 (2H, tt, J = 5.9, 5
.9 Hz), 1.58-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.97 (3H, s), 0.95 (6H, s)
, 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 199.8, 199.6, 176.5, 176.2, 159.8, 155.5, 155.3,
132.4, 129.5, 114.8, 60.3, 53.9, 50.3, 47.4, 46.1, 45.7, 45.6, 40.7, 36.
3, 31.6, 30.6, 28.0, 24.0, 21.7, 14.6 LRMS: (m/z) 529.2 (M+H)+, 527.4 (M-H)- MIC (E. coli): 50 μM MIC (S. capitis): 6.25 μM
した。最終的な工程は、実施例２８と実施例２９の双方を生じた。関連する分光
データを後述する。 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)- [4-[4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-ベンゾイル]-プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を、無色のガラス状固体として得た(4
7 mg、24%、実施例２８での収率と組合わせて58%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.27 (0.3 H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (0
.7H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (1H, s), 3.77 (1H, dd, J = 14.1,
4.9 Hz), 3.69-3.50 (8.3H, m), 3.47-3.38 (0.7H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.9
Hz), 3.10-2.95 (0.7H, m), 2.95-2.80 (0.3H, m), 1.97 (2H, tt, J = 5.9, 5
.9 Hz), 1.58-1.30 (2H, m), 1.30-1.02 (4H, m), 0.97 (3H, s), 0.95 (6H, s)
, 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 199.8, 199.6, 176.5, 176.2, 159.8, 155.5, 155.3,
132.4, 129.5, 114.8, 60.3, 53.9, 50.3, 47.4, 46.1, 45.7, 45.6, 40.7, 36.
3, 31.6, 30.6, 28.0, 24.0, 21.7, 14.6 LRMS: (m/z) 529.2 (M+H)+, 527.4 (M-H)- MIC (E. coli): 50 μM MIC (S. capitis): 6.25 μM
【０１２３】実施例３０ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-(4-ジプ
ロピルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
ロピルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化５１】 表題化合物は、スキーム14に記載されるように工程Aでジアリルアミンを利用
し、一般的な手法(GP)を用いて製造した。最終的な工程は、実施例３０と実施例
３１の双方で得た。関連する分光データを後述する。 工程 A: [1(S)-(4-ジアリルアミノベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 19:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精
製で、表題化合物を粘性の黄色油状物として得た(5.18 g, 52% (回収したSMベー
スの81%))。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz
), 5.85 (2H, ddt, J = 17.1, 10.3, 4.7 Hz), 5.47 (1H, brd, J = 9.5 Hz), 5
.26-5.11 (4H, m), 5.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.04-3.94 (4H, m), 1.42 (9H,
s), 0.95 (9H, s) LRMS: (m/z) 387.2 (M+H)+
し、一般的な手法(GP)を用いて製造した。最終的な工程は、実施例３０と実施例
３１の双方で得た。関連する分光データを後述する。 工程 A: [1(S)-(4-ジアリルアミノベンゾイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル カラムクロマトグラフィー(SiO2, 19:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精
製で、表題化合物を粘性の黄色油状物として得た(5.18 g, 52% (回収したSMベー
スの81%))。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz
), 5.85 (2H, ddt, J = 17.1, 10.3, 4.7 Hz), 5.47 (1H, brd, J = 9.5 Hz), 5
.26-5.11 (4H, m), 5.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.04-3.94 (4H, m), 1.42 (9H,
s), 0.95 (9H, s) LRMS: (m/z) 387.2 (M+H)+
【０１２４】 工程GPA: 2(S)-アミノ-1-(4-ジアリルアミノ-フェニル)-3,3-ジメチルブタン-1-
オン塩酸塩 表題化合物は、黄色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(3.7 g
, 100%粗成物)。1 H NMR (CDOD3): δ/ppm 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz
), 5.90 (2H, ddt, J = 17.1, 10.3, 4.7 Hz), 5.26-5.17 (3H, m), 5.16-5.12
(1H, m), 4.84 (1H, s), 4.13-3.05 (4H, m), 1.05 (9H, s) LRMS: (m/z) 287.2 (M+H)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1
'(S)-(4-ジアリルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 3:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を黄色油状物として得た(5.64 g, 90%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.95-7.83 (0.4, m), 7.88 (2H, d
, J = 9.0 Hz), 7.48-7.31 (5H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.1), 6.40 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.84 (2H, ddt, J = 17.0, 10.4, 4.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 9.4
Hz), 5.24-5.17 (3H, m), 5.16-5.10 (1H, m), 5.08-4.90 (1H, m), 4.90-4.74
(1H, m), 4.04-3.94 (4H, m), 3.89-3.58 (2H, m), 2.62-2.48 (1H, m), 1.60-1
.30 (2H, m), 1.30-1.05 (4H, m), 0.91 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 548.4 (M+H)+, 570.4 (M+Na)+
オン塩酸塩 表題化合物は、黄色固体として回収し、さらに精製することなく用いた(3.7 g
, 100%粗成物)。1 H NMR (CDOD3): δ/ppm 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz
), 5.90 (2H, ddt, J = 17.1, 10.3, 4.7 Hz), 5.26-5.17 (3H, m), 5.16-5.12
(1H, m), 4.84 (1H, s), 4.13-3.05 (4H, m), 1.05 (9H, s) LRMS: (m/z) 287.2 (M+H)+ 工程GPB: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1
'(S)-(4-ジアリルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)-アミド カラムクロマトグラフィー(SiO2, 3:1 イソ-ヘキサン:酢酸エチル)による精製
で、表題化合物を黄色油状物として得た(5.64 g, 90%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.13 (0.6H, brs), 7.95-7.83 (0.4, m), 7.88 (2H, d
, J = 9.0 Hz), 7.48-7.31 (5H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.1), 6.40 (1H, d, J
= 9.3 Hz), 5.84 (2H, ddt, J = 17.0, 10.4, 4.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 9.4
Hz), 5.24-5.17 (3H, m), 5.16-5.10 (1H, m), 5.08-4.90 (1H, m), 4.90-4.74
(1H, m), 4.04-3.94 (4H, m), 3.89-3.58 (2H, m), 2.62-2.48 (1H, m), 1.60-1
.30 (2H, m), 1.30-1.05 (4H, m), 0.91 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.9 Hz) LRMS: (m/z) 548.4 (M+H)+, 570.4 (M+Na)+
【０１２５】 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)
-(4-ジプロピルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、無色泡状物として表題化合物を得た(20 mg、22%
、実施例３１での収率と組合わせて69%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 7.92-7.80 (2.7H, m), 6.68 (2H, d,
J = 9.1 Hz), 5.45 (1H, s), 3.88-3.75 (1H, m), 3.61 (0.3H, dd, J = 14.4,
5.8 Hz), 3.48-3.30 (4.7H, m), 3.08-2.90 (0.7H, m), 3.90-2.78 (0.3H, m),
1.64 (4H, qt, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.55-1.27 (2H, m), 1.27-1.06 (4H, m), 1.
05-0.76 (15H, m), 0.74 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 198.8, 176.4, 176.1, 159.8, 154.2, 132.8, 125.8,
112.1, 59.9, 54.0, 50.3, 45.9, 45.7, 36.4, 31.6, 31.2, 30.6, 27.6, 24.0,
21.8, 14.5, 11.9 LRMS: (m/z) 462.2 (M+H)+, 460.4 (M-H)- MIC (E. coli): 100μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
-(4-ジプロピルアミノベンゾイル)-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、無色泡状物として表題化合物を得た(20 mg、22%
、実施例３１での収率と組合わせて69%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.27 (0.3H, s), 7.92-7.80 (2.7H, m), 6.68 (2H, d,
J = 9.1 Hz), 5.45 (1H, s), 3.88-3.75 (1H, m), 3.61 (0.3H, dd, J = 14.4,
5.8 Hz), 3.48-3.30 (4.7H, m), 3.08-2.90 (0.7H, m), 3.90-2.78 (0.3H, m),
1.64 (4H, qt, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.55-1.27 (2H, m), 1.27-1.06 (4H, m), 1.
05-0.76 (15H, m), 0.74 (3H, t, J = 6.9 Hz)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 198.8, 176.4, 176.1, 159.8, 154.2, 132.8, 125.8,
112.1, 59.9, 54.0, 50.3, 45.9, 45.7, 36.4, 31.6, 31.2, 30.6, 27.6, 24.0,
21.8, 14.5, 11.9 LRMS: (m/z) 462.2 (M+H)+, 460.4 (M-H)- MIC (E. coli): 100μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
【０１２６】実施例３１ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'-ジメチル
-1'(S)-(4-プロピルアミノベンゾイル)-プロピル)アミド
-1'(S)-(4-プロピルアミノベンゾイル)-プロピル)アミド
【化５２】 表題化合物は、スキーム14に記載されるように実施例３０と同一の方法で製造
した。最終的な工程は、実施例３０と実施例３１の双方を生じた。関連する分光
データを後述する。 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)-(4-プロピルアミノベンゾイル)-プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を白色粉末として得た(45 mg, 49%;
実施例３０での収率と合わせて69%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.27 (0.4 H, s), 7.89-7.78 (2.6H, m), 6.60 (2H, d,
J=8.9Hz), 5.44 (1H, s), 3.86-3.72 (1H, m), 3.61 (0.4H, dd, J=14.0,5.8Hz
), 3.40 (0.6H, dd, J=14.2,4.6Hz), 3.13 (2H, t, J=7.1Hz), 3.08-2.90 (0.6H
, m), 3.90-2.76 (0.4H, m), 1.65 (2H, qt, J=7.3,7.3Hz), 1.55-1.30 (2H, m)
, 1.29-1.06 (4H, m), 1.04-0.89 (12H, m), 0.75 (3H, t, J = 7.0)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 199.1, 198.9, 176.4, 176.1, 159.8, 155.9, 132.9,
126.7, 112.5, 59.8, 53.9, 50.3, 46.1, 45.9, 45.7, 36.4, 31.6, 30.6, 28.0
, 24.1, 24.0, 14.5, 12.3 LRMS: (m/z) 420.2 (M+H)+, 442.2 (M+Na)+, 418.4 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
した。最終的な工程は、実施例３０と実施例３１の双方を生じた。関連する分光
データを後述する。 工程GPC: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(2',2'
-ジメチル-1'(S)-(4-プロピルアミノベンゾイル)-プロピル)アミド 逆相分取HPLCによる精製で、表題化合物を白色粉末として得た(45 mg, 49%;
実施例３０での収率と合わせて69%)。1 H NMR (CD3OD):δ/ppm 8.27 (0.4 H, s), 7.89-7.78 (2.6H, m), 6.60 (2H, d,
J=8.9Hz), 5.44 (1H, s), 3.86-3.72 (1H, m), 3.61 (0.4H, dd, J=14.0,5.8Hz
), 3.40 (0.6H, dd, J=14.2,4.6Hz), 3.13 (2H, t, J=7.1Hz), 3.08-2.90 (0.6H
, m), 3.90-2.76 (0.4H, m), 1.65 (2H, qt, J=7.3,7.3Hz), 1.55-1.30 (2H, m)
, 1.29-1.06 (4H, m), 1.04-0.89 (12H, m), 0.75 (3H, t, J = 7.0)13 C NMR (CD3OD):δ/ppm 199.1, 198.9, 176.4, 176.1, 159.8, 155.9, 132.9,
126.7, 112.5, 59.8, 53.9, 50.3, 46.1, 45.9, 45.7, 36.4, 31.6, 30.6, 28.0
, 24.1, 24.0, 14.5, 12.3 LRMS: (m/z) 420.2 (M+H)+, 442.2 (M+Na)+, 418.4 (M-H)- MIC (E. coli): 12.5 μM MIC (S. capitis): 3.1 μM
【０１２７】実施例３２ 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-アセチル
-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
-2',2'-ジメチルプロピル)アミド
【化５３】 工程A: 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル酪酸 メタノール(150 mL) 中のL-tert-ロイシン(26.1 g, 0.2 mol)の懸濁液に、ト
リエチルアミン(56 mL, 0.4 mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。混合物に、
メタノール(40 mL)中のジ-tert-ブチルジカーバメート(48 g, 0.22 mol)の溶液
をゆっくり加え、内部温度を0〜5℃に維持した。反応物を一晩攪拌し、溶媒を真
空除去した。残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、10% w/v水性クエン酸溶液で
洗浄した(3 x 100 mL)。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して
、表題生成物を淡黄色油状物として得た(48.9 g, >100 %, 残留溶媒)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.20 (1H, bs), 5.10 (1H, m), 4.15 (1H, m), 1.45 (
9H, s), 1.00 (9H, s)
リエチルアミン(56 mL, 0.4 mol)を加え、混合物を0℃に冷却した。混合物に、
メタノール(40 mL)中のジ-tert-ブチルジカーバメート(48 g, 0.22 mol)の溶液
をゆっくり加え、内部温度を0〜5℃に維持した。反応物を一晩攪拌し、溶媒を真
空除去した。残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、10% w/v水性クエン酸溶液で
洗浄した(3 x 100 mL)。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して
、表題生成物を淡黄色油状物として得た(48.9 g, >100 %, 残留溶媒)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.20 (1H, bs), 5.10 (1H, m), 4.15 (1H, m), 1.45 (
9H, s), 1.00 (9H, s)
【０１２８】 工程 B: [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カル
バミン酸-tert-ブチルエステル ジクロロメタン(400 mL)中の 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメ
チル-酪酸(30 g, 0.13 mol)の溶液に、 1,1`-カルボニルジイミダゾール(63.3 g
, 0.39 mol)を滴下した。添加終了後、反応物を15分攪拌し、N-メトキシ-N-メチ
ルアミン塩酸塩(38 g, 0.39 mol)を加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を真空除
去し、残渣を酢酸エチル(250 mL)と1M HCl (150 mL)に分配した。有機相を1M HC
l 溶液(2 x 100 mL)、飽和二炭酸ナトリウム溶液(2 x 100 mL)及びブライン(100
mL)で洗浄した。有機相を MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して、黄色
の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中30%酢酸エチル
) による精製で、表題生成物を淡黄色油状物として得た(26.5 g, 74 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.20 (1H, bd, J = 9.5 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.4
Hz), 3.77 (3H, s), 3.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.97 (9H, s) LRMS: (m/z) 297 (M+Na)+
バミン酸-tert-ブチルエステル ジクロロメタン(400 mL)中の 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメ
チル-酪酸(30 g, 0.13 mol)の溶液に、 1,1`-カルボニルジイミダゾール(63.3 g
, 0.39 mol)を滴下した。添加終了後、反応物を15分攪拌し、N-メトキシ-N-メチ
ルアミン塩酸塩(38 g, 0.39 mol)を加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を真空除
去し、残渣を酢酸エチル(250 mL)と1M HCl (150 mL)に分配した。有機相を1M HC
l 溶液(2 x 100 mL)、飽和二炭酸ナトリウム溶液(2 x 100 mL)及びブライン(100
mL)で洗浄した。有機相を MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して、黄色
の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中30%酢酸エチル
) による精製で、表題生成物を淡黄色油状物として得た(26.5 g, 74 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.20 (1H, bd, J = 9.5 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.4
Hz), 3.77 (3H, s), 3.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.97 (9H, s) LRMS: (m/z) 297 (M+Na)+
【０１２９】 工程C: (1(S)-アセチル-2,2-ジメチルプロピル)カルバミン酸-tert-ブチルエス
テル [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン
酸-tert-ブチルエステル(2.0 g, 7.3 mmol)を新たに蒸留したTHFにアルゴン雰囲
気下で溶解した。溶液を- 78℃に冷却し、その間に、内部温度を＜-70℃に維持
しながら、MeLi (15.6 mL, ジエチルエーテル中1.4 M, 21.9 mmol, 3当量)を滴
下した。反応物を-70℃で30分攪拌し、さらに30分 -30℃に温める。この後、TLC
分析により、原料物質の完全な消費が示された。水性の飽和塩化アンモニウム溶
液(10 mL)を加え、反応物を室温に温めた。水相を酢酸エチルで抽出した(3 x 30
mL)。有機相を水(3 x 50 mL)とブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾
過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー
(SiO2, ヘキサン中20 %酢酸エチル)による精製で、表題化合物を無色油状物とし
て得た(1.355 g, 84%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.13 (1H, m), 4.16 (1H, bd, J = 10.0 Hz), 2.25 (3
H, s), 1.43 (9H, s), 0.98 (9H, s) LRMS: (m/z) 252 (M+Na)+
テル [1(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-カルバミン
酸-tert-ブチルエステル(2.0 g, 7.3 mmol)を新たに蒸留したTHFにアルゴン雰囲
気下で溶解した。溶液を- 78℃に冷却し、その間に、内部温度を＜-70℃に維持
しながら、MeLi (15.6 mL, ジエチルエーテル中1.4 M, 21.9 mmol, 3当量)を滴
下した。反応物を-70℃で30分攪拌し、さらに30分 -30℃に温める。この後、TLC
分析により、原料物質の完全な消費が示された。水性の飽和塩化アンモニウム溶
液(10 mL)を加え、反応物を室温に温めた。水相を酢酸エチルで抽出した(3 x 30
mL)。有機相を水(3 x 50 mL)とブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾
過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー
(SiO2, ヘキサン中20 %酢酸エチル)による精製で、表題化合物を無色油状物とし
て得た(1.355 g, 84%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 5.13 (1H, m), 4.16 (1H, bd, J = 10.0 Hz), 2.25 (3
H, s), 1.43 (9H, s), 0.98 (9H, s) LRMS: (m/z) 252 (M+Na)+
【０１３０】 工程 D: 3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン ジクロロメタン(10 mL)中の (1(S)-アセチル-2,2-ジメチルプロピル)カルバミ
ン酸-tert-ブチルエステル(700 mg, 2.55 mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢
酸(5 mL)を加えた。反応物を＜5℃で16時間置き、溶媒を真空除去し、鮮やかな
黄色の油状物とした。残渣をメタノール(30 mL)に溶解し、pH 9までDowex 1X8-4
00 塩基性樹脂で滴下処理した。濾過し、溶媒を真空除去して、表題化合物を淡
黄色の油状物として得た(〜1.0 g, ＞100 %, 残留水)。物質を、さらに精製する
ことなく用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 3.28 (1H, s), 2.21 (3H, s), 1.50 (2H, bs), 0.98 (
9H, s)
ン酸-tert-ブチルエステル(700 mg, 2.55 mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢
酸(5 mL)を加えた。反応物を＜5℃で16時間置き、溶媒を真空除去し、鮮やかな
黄色の油状物とした。残渣をメタノール(30 mL)に溶解し、pH 9までDowex 1X8-4
00 塩基性樹脂で滴下処理した。濾過し、溶媒を真空除去して、表題化合物を淡
黄色の油状物として得た(〜1.0 g, ＞100 %, 残留水)。物質を、さらに精製する
ことなく用いた。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 3.28 (1H, s), 2.21 (3H, s), 1.50 (2H, bs), 0.98 (
9H, s)
【０１３１】 工程E: 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノメチル)-ヘキサン酸-(1'(S)-アセチル-2'
,2'-ジメチルプロピル)アミド DMF (10 mL)中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸(879 mg,
3.5 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃で、EDC (730 mg, 1.2当量)と1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(43 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を45分0℃で攪拌し、D
MF (5 mL) 中の 3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン(409 mg, 1 当量)
の溶液を加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣
を酢酸エチル(50 mL)と10% w/v 水性クエン酸(50 mL)に溶解した。水相を酢酸エ
チルで抽出し(3 x 50 mL)、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL)
とブライン(2 x 100 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を
真空除去し、黄色の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサ
ン中25%酢酸エチル)による精製で、表題化合物を透明な油状物として得た(412 m
g, 36 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.73 (1H, bd, J = 8.7 Hz), 5.68 (1H
, bs), 4.73 (2H, s), 4.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.06 (2H, m), 2.50 (1H, m
), 2.27 (3H, s), 1.70 - 1.20 (6H, m), 0.98 (9H, s), 0.87 (3H, t, J = 7.0
Hz) LRMS: (m/z) 363 (M+H)+
,2'-ジメチルプロピル)アミド DMF (10 mL)中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸(879 mg,
3.5 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃で、EDC (730 mg, 1.2当量)と1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(43 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を45分0℃で攪拌し、D
MF (5 mL) 中の 3(S)-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン(409 mg, 1 当量)
の溶液を加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣
を酢酸エチル(50 mL)と10% w/v 水性クエン酸(50 mL)に溶解した。水相を酢酸エ
チルで抽出し(3 x 50 mL)、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL)
とブライン(2 x 100 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を
真空除去し、黄色の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサ
ン中25%酢酸エチル)による精製で、表題化合物を透明な油状物として得た(412 m
g, 36 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.73 (1H, bd, J = 8.7 Hz), 5.68 (1H
, bs), 4.73 (2H, s), 4.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.06 (2H, m), 2.50 (1H, m
), 2.27 (3H, s), 1.70 - 1.20 (6H, m), 0.98 (9H, s), 0.87 (3H, t, J = 7.0
Hz) LRMS: (m/z) 363 (M+H)+
【０１３２】 工程 F: 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(
S)-アセチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド ジクロロメタン(10 mL)中の 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサ
ン酸-(1'(S)-アセチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド (400 mg, 1.1 mmol)の
溶液に、0℃で無水ホルミル酢酸(0.25 mL, 2.76 mmol, 2.5当量)を加え、反応物
を室温で攪拌した。2時間後、TLC分析により、原材料の完全な消費が示された。
溶媒を真空除去し、残渣をトルエンで共沸した(3 x 30 mL)。生成物を高真空下
に置き、表題化合物を透明な粘性油状物とした(443 mg, ＞100 % , 残留溶媒)。 1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.15 (0.7H, bs), 7.90 (0.3H, bs), 7.38 (5H, bs),
6.06 (1H, bd, J = 8.2 Hz), 5.00 - 4.75 (2H, m), 4.43 (1H, bd, J = 8.3 Hz
), 3.72 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.65 - 1.40 (2H, m), 1.35 -
1.10 (4H, m), 0.94 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 389 (M-H)-, 391 (M+H)+
S)-アセチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド ジクロロメタン(10 mL)中の 2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサ
ン酸-(1'(S)-アセチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド (400 mg, 1.1 mmol)の
溶液に、0℃で無水ホルミル酢酸(0.25 mL, 2.76 mmol, 2.5当量)を加え、反応物
を室温で攪拌した。2時間後、TLC分析により、原材料の完全な消費が示された。
溶媒を真空除去し、残渣をトルエンで共沸した(3 x 30 mL)。生成物を高真空下
に置き、表題化合物を透明な粘性油状物とした(443 mg, ＞100 % , 残留溶媒)。 1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.15 (0.7H, bs), 7.90 (0.3H, bs), 7.38 (5H, bs),
6.06 (1H, bd, J = 8.2 Hz), 5.00 - 4.75 (2H, m), 4.43 (1H, bd, J = 8.3 Hz
), 3.72 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.65 - 1.40 (2H, m), 1.35 -
1.10 (4H, m), 0.94 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 389 (M-H)-, 391 (M+H)+
【０１３３】 工程G: 2(R)-[N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ]-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-ア
セチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(10 mL)中の 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-アセチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド (200 mg, 0.55
mmol)の溶液に、アルゴン下で酢酸エチル(5 mL)中の10% Pd/C (27 mg)スラリー
を加えた。水素ガスを15分反応物に通気し、その後、反応物を2時間水素雰囲気1
バール下で攪拌した。この後、TLC分析により、原材料の完全な消費が示された
。反応物をアルゴンでフラッシュし、セライトでろ過した。溶媒を真空除去して
、表題化合物を淡オレンジ色の固体として得た(148 mg, 96%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.38 (0.3H, s), 7.81 (0.7H, s), 6.40 (0.3H, bd, J
= 6.9 Hz), 6.25 (0.7H, bd, J = 8.2 Hz), 4.52 (1H, m), 4.00 (0.3H, dd, J
= 14.7, 7.1 Hz), 3.82 (0.7H, dd, J = 14.2, 10.0 Hz), 3.62 (0.3H, dd, J
= 14.5, 2.8 Hz), 3.47 (0.7H, dd, J = 14.2, 3.8 Hz), 2.79 (0.7H, m), 2.65
(0.3H, m), 2.30 (0.9H, s), 2.27 (2.1H, s), 1.60 (1H, m), 1.50 - 1.20 (5
H, m), 1.01 (2.7H, s), 0.96 (6.3H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz).13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 177.0, 176.7, 67.9, 53.9, 45.5, 45.3, 35.1, 31.5
, 31.2, 30.7, 27.8, 24.1, 14.6 LRMS: (m/z) 299 (M-H)-, 301 (M+H)+, 323 (M+Na)+
セチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(10 mL)中の 2(R)-[N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ]-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-アセチル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド (200 mg, 0.55
mmol)の溶液に、アルゴン下で酢酸エチル(5 mL)中の10% Pd/C (27 mg)スラリー
を加えた。水素ガスを15分反応物に通気し、その後、反応物を2時間水素雰囲気1
バール下で攪拌した。この後、TLC分析により、原材料の完全な消費が示された
。反応物をアルゴンでフラッシュし、セライトでろ過した。溶媒を真空除去して
、表題化合物を淡オレンジ色の固体として得た(148 mg, 96%)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.38 (0.3H, s), 7.81 (0.7H, s), 6.40 (0.3H, bd, J
= 6.9 Hz), 6.25 (0.7H, bd, J = 8.2 Hz), 4.52 (1H, m), 4.00 (0.3H, dd, J
= 14.7, 7.1 Hz), 3.82 (0.7H, dd, J = 14.2, 10.0 Hz), 3.62 (0.3H, dd, J
= 14.5, 2.8 Hz), 3.47 (0.7H, dd, J = 14.2, 3.8 Hz), 2.79 (0.7H, m), 2.65
(0.3H, m), 2.30 (0.9H, s), 2.27 (2.1H, s), 1.60 (1H, m), 1.50 - 1.20 (5
H, m), 1.01 (2.7H, s), 0.96 (6.3H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz).13 C NMR (CD3OD): δ/ppm 177.0, 176.7, 67.9, 53.9, 45.5, 45.3, 35.1, 31.5
, 31.2, 30.7, 27.8, 24.1, 14.6 LRMS: (m/z) 299 (M-H)-, 301 (M+H)+, 323 (M+Na)+
【０１３４】 DMF (20 mL) 中の2(R)-(N-ベンジルオキシアミノ-メチル)-ヘキサン酸(1.430
mg, 5.17 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃でEDC (1.190 g, 5.64 mmol 1.2 当量
)と 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(84 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を0℃
で45分攪拌し、DMF (5 mL)中の 2(S)-アミノ-N-メトキシ-3,3,N-トリメチル-ブ
チルアミド(900 mg, 4.7 mmol, 1当量)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、
一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(75 mL)と10% w/v 水性ク
エン酸(50 mL)に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 75 mL)、合わせた有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)とブライン(2 x 100 mL)で洗浄した
。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得
た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25% 酢酸エチル) による精製
で、表題化合物を透明な油状物として得た(1.43 g, 68 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.73 (1H, bd, J = 10.0 Hz), 5.70 (1
H, bs), 5.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.20 (3H,
s), 3.07 (2H, m), 2.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.25 (4H, m
), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz). LRMS: (m/z) 408 (M+H)+
mg, 5.17 mmol, 1.1当量)の懸濁液に、0℃でEDC (1.190 g, 5.64 mmol 1.2 当量
)と 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(84 mg, 10 mol%)を加えた。混合物を0℃
で45分攪拌し、DMF (5 mL)中の 2(S)-アミノ-N-メトキシ-3,3,N-トリメチル-ブ
チルアミド(900 mg, 4.7 mmol, 1当量)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、
一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(75 mL)と10% w/v 水性ク
エン酸(50 mL)に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 75 mL)、合わせた有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)とブライン(2 x 100 mL)で洗浄した
。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して、黄色の粗油状物を得
た。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン中25% 酢酸エチル) による精製
で、表題化合物を透明な油状物として得た(1.43 g, 68 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 7.35 (5H, m), 6.73 (1H, bd, J = 10.0 Hz), 5.70 (1
H, bs), 5.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.74 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.20 (3H,
s), 3.07 (2H, m), 2.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.25 (4H, m
), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz). LRMS: (m/z) 408 (M+H)+
【０１３５】 STEP C: 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-ベンゾ
イル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 新たに蒸留したTHF (10 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-
ヘキサン酸-[1'(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプロピル]
アミド(416 mg, 1.05 mmol)の溶液に、アルゴン下- 78℃でPhLi (3.5 mL, シク
ロヘキサン中1.8M, 6.3 mmol, 6当量)を滴下し、内部温度を＜ -70℃に維持した
。反応物を3時間-70℃で攪拌した後、TLC分析により、原材料の完全な消費が示
された。水性の飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加え、溶液を室温で暖めた
。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、有機相を水(3 x 50 mL)とブライン(5
0 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して、黄色
の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2 / ヘキサン中酢
酸エチル25 %)で、表題化合物を無色の油状物として得て(143 mg, 32 %, Rf =
0.3)、原材料 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(
メトキシ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプロピル]アミド(209 mg, Rf =
0.1)を回収した。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.02 (2H, m), 7.62 - 7.40 (2H, m), 7.40 - 7.25 (6
H, m), 6.97 (1H, bd, J = 9.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.75 (2H, s)
, 3.10 (2H, m), 2.53 (1H, m), 1.65 - 1.30 (2H, m), 1.30 - 1.10 (4H, m),
0.94 (9H, s), 0.85 (3H, m)
イル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド 新たに蒸留したTHF (10 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-
ヘキサン酸-[1'(S)-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプロピル]
アミド(416 mg, 1.05 mmol)の溶液に、アルゴン下- 78℃でPhLi (3.5 mL, シク
ロヘキサン中1.8M, 6.3 mmol, 6当量)を滴下し、内部温度を＜ -70℃に維持した
。反応物を3時間-70℃で攪拌した後、TLC分析により、原材料の完全な消費が示
された。水性の飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加え、溶液を室温で暖めた
。水相を酢酸エチルで抽出し(3 x 50 mL)、有機相を水(3 x 50 mL)とブライン(5
0 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を真空除去して、黄色
の粗油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2 / ヘキサン中酢
酸エチル25 %)で、表題化合物を無色の油状物として得て(143 mg, 32 %, Rf =
0.3)、原材料 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-[1'(S)-(
メトキシ-メチル-カルバモイル)-2',2'-ジメチルプロピル]アミド(209 mg, Rf =
0.1)を回収した。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.02 (2H, m), 7.62 - 7.40 (2H, m), 7.40 - 7.25 (6
H, m), 6.97 (1H, bd, J = 9.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.75 (2H, s)
, 3.10 (2H, m), 2.53 (1H, m), 1.65 - 1.30 (2H, m), 1.30 - 1.10 (4H, m),
0.94 (9H, s), 0.85 (3H, m)
【０１３６】 工程D: 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(
S)-ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド ジクロロメタン(50 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキ
サン酸-(1'(S)-ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(195 mg, 0.46 mmol
)の溶液に、0℃で無水ホルミル酢酸(0.1 mL, 1.15 mmol, 2.5当量)を加え、反応
物を室温で攪拌した。1時間後、TLC分析で、原材料の完全な消費が示された。溶
媒を真空除去し、トルエンで残渣を共沸した(3 x 30 mL)。生成物を高真空下に
数時間置き、表題化合物を透明な粘性油状物として得た(208 mg, 100 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.15 (0.5H, bs), 8.00 (2.5H, m), 7.65 - 7.30 (8H,
m), 6.33 (1H, bd, J = 9.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.00 (1H, m),
4.80 (1H, m), 3.75 (2H, bm), 2.58 (1H, m), 1.70 - 1.00 (6H, m), 0.89 (9H
, s), 0.77 (3H, t, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 451 (M-H)-, 453 (M+H)+
S)-ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド ジクロロメタン(50 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシアミノ)-メチル]-ヘキ
サン酸-(1'(S)-ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(195 mg, 0.46 mmol
)の溶液に、0℃で無水ホルミル酢酸(0.1 mL, 1.15 mmol, 2.5当量)を加え、反応
物を室温で攪拌した。1時間後、TLC分析で、原材料の完全な消費が示された。溶
媒を真空除去し、トルエンで残渣を共沸した(3 x 30 mL)。生成物を高真空下に
数時間置き、表題化合物を透明な粘性油状物として得た(208 mg, 100 %)。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 8.15 (0.5H, bs), 8.00 (2.5H, m), 7.65 - 7.30 (8H,
m), 6.33 (1H, bd, J = 9.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.00 (1H, m),
4.80 (1H, m), 3.75 (2H, bm), 2.58 (1H, m), 1.70 - 1.00 (6H, m), 0.89 (9H
, s), 0.77 (3H, t, J = 6.7 Hz) LRMS: (m/z) 451 (M-H)-, 453 (M+H)+
【０１３７】 工程E: 2(R)-[(N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ)-メチル]-ヘキサン酸-(1'(S)-
ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(5 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(192 mg, 0.43
mmol)の溶液に、酢酸エチル(2 mL)中の10% Pd/C (20 mg)のスラリーを加えた。
水素ガスを15分反応物に通気し、その後、反応物を水素雰囲気1バールで攪拌し
た。4時間の反応時間後、TLC分析で、原材料の完全な消費が示された。反応物を
アルゴンでフラッシュし、ガラスファイバーでろ過した。溶媒を真空除去して、
表題化合物を白色の結晶性固体として得た(135 mg, 88%)。生成物を分取HPLCで
精製し、白色の結晶性固体75 mg (49 %)とした。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.18 (1H, bs), 8.40 (0.3H, s), 8.00 (2H, bd, J =
7.1 Hz), 7.86 (0.7H, s), 7.60 (1H, m), 7.48 (2H, m), 6.84 (0.3H, bd, J =
9.2 Hz), 6.70 (0.7H, bd, J = 9.3 Hz), 5.55 (1H, m), 4.05 (0.3H, dd, J =
14.6, 7.2 Hz), 3.87 (0.7H, dd, J = 14.1, 9.7 Hz), 3.64 (0.3H, dd, J = 1
4.6, 3.3 Hz), 3.47 (0.7H, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.85 (0.7H, m), 2.71 (0
.3H, m), 1.55 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.30 - 1.10 (4H, m), 0.94 (3H, s),
0.90 (6H, s), 0.78 (3H, t, J = 6.3 Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 176.1, 172.9, 137.6, 133.9, 133.6, 128.9, 128.8,
128.6, 59.4, 59.1, 51.8, 47.7, 46.2, 44.7, 35.7, 35.4, 30.0, 29.8, 29.2
, 29.1, 27.0, 22.5, 13.7 LRMS: (m/z) 361 (M-H)-, 363 (M+H)+
ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド メタノール(5 mL)中の 2(R)-[(N-ベンジルオキシ-N-ホルミルアミノ)-メチル]
-ヘキサン酸-(1'(S)-ベンゾイル-2',2'-ジメチルプロピル)アミド(192 mg, 0.43
mmol)の溶液に、酢酸エチル(2 mL)中の10% Pd/C (20 mg)のスラリーを加えた。
水素ガスを15分反応物に通気し、その後、反応物を水素雰囲気1バールで攪拌し
た。4時間の反応時間後、TLC分析で、原材料の完全な消費が示された。反応物を
アルゴンでフラッシュし、ガラスファイバーでろ過した。溶媒を真空除去して、
表題化合物を白色の結晶性固体として得た(135 mg, 88%)。生成物を分取HPLCで
精製し、白色の結晶性固体75 mg (49 %)とした。1 H NMR (CDCl3): δ/ppm 9.18 (1H, bs), 8.40 (0.3H, s), 8.00 (2H, bd, J =
7.1 Hz), 7.86 (0.7H, s), 7.60 (1H, m), 7.48 (2H, m), 6.84 (0.3H, bd, J =
9.2 Hz), 6.70 (0.7H, bd, J = 9.3 Hz), 5.55 (1H, m), 4.05 (0.3H, dd, J =
14.6, 7.2 Hz), 3.87 (0.7H, dd, J = 14.1, 9.7 Hz), 3.64 (0.3H, dd, J = 1
4.6, 3.3 Hz), 3.47 (0.7H, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.85 (0.7H, m), 2.71 (0
.3H, m), 1.55 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.30 - 1.10 (4H, m), 0.94 (3H, s),
0.90 (6H, s), 0.78 (3H, t, J = 6.3 Hz)13 C NMR (CDCl3): δ/ppm 176.1, 172.9, 137.6, 133.9, 133.6, 128.9, 128.8,
128.6, 59.4, 59.1, 51.8, 47.7, 46.2, 44.7, 35.7, 35.4, 30.0, 29.8, 29.2
, 29.1, 27.0, 22.5, 13.7 LRMS: (m/z) 361 (M-H)-, 363 (M+H)+
【０１３８】生物学的実験 GibcoBRL Life Technologiesから得た大腸菌株DH5α(遺伝子型; F-ψ80d lacZ
ΔM15Δ(lacZYA-argF)U169 deoR recA1 endA1 hsdR17(rk -, mk +)phoA supE44λ-
thi-1 gyrA96 relA1)又はスタフィロコッカス・カピティス(Staphylococcus ca
pitis) (American Type Culture Collection番号35661)に対する阻害剤の最少阻
害濃度(MIC)を、以下のように測定した。各試験化合物のストック溶液は、10mM
でジメチルスルホキシド中に化合物を溶解して製造した。最少阻害濃度の測定に
は、2倍連続希釈物を2xYTブロス(トリプトン16g/1、酵母エキストラクト10g/1、
BIO 101 Inc (1070 Joshua Way, Vista, CA92083, USA)から得た塩化ナトリウム
5g/1)で調製し、ウエル当たり0.05 mlの化合物含有培地とした。接種材料は、2x
YTブロスで37℃で一晩増殖させた培養物から調製した。細胞密度は、660nmでの
吸光度(A660) = 0.1になるように調整した。光学密度-標準化調製物は、1:1000
に2xYTブロスで希釈した。各ウエルを、希釈した細菌0.05mlで接種した。加湿イ
ンキュベーターで、37℃で18時間マイクロタイタープレートを培養した。MIC (
μM)は、目に見える増殖を阻害した最も低濃度の薬剤として記録した。
ΔM15Δ(lacZYA-argF)U169 deoR recA1 endA1 hsdR17(rk -, mk +)phoA supE44λ-
thi-1 gyrA96 relA1)又はスタフィロコッカス・カピティス(Staphylococcus ca
pitis) (American Type Culture Collection番号35661)に対する阻害剤の最少阻
害濃度(MIC)を、以下のように測定した。各試験化合物のストック溶液は、10mM
でジメチルスルホキシド中に化合物を溶解して製造した。最少阻害濃度の測定に
は、2倍連続希釈物を2xYTブロス(トリプトン16g/1、酵母エキストラクト10g/1、
BIO 101 Inc (1070 Joshua Way, Vista, CA92083, USA)から得た塩化ナトリウム
5g/1)で調製し、ウエル当たり0.05 mlの化合物含有培地とした。接種材料は、2x
YTブロスで37℃で一晩増殖させた培養物から調製した。細胞密度は、660nmでの
吸光度(A660) = 0.1になるように調整した。光学密度-標準化調製物は、1:1000
に2xYTブロスで希釈した。各ウエルを、希釈した細菌0.05mlで接種した。加湿イ
ンキュベーターで、37℃で18時間マイクロタイタープレートを培養した。MIC (
μM)は、目に見える増殖を阻害した最も低濃度の薬剤として記録した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/24 Ａ６１Ｋ 31/24 ４Ｈ００６ 31/27 31/27 31/341 31/341 31/343 31/343 31/40 31/40 31/4164 31/4164 31/4402 31/4402 31/495 31/495 31/506 31/506 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 33/02 33/02 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 311/08 311/08 317/32 317/32 // Ｃ０７Ｄ 207/335 Ｃ０７Ｄ 207/335 213/50 213/50 233/64 １０５ 233/64 １０５ 239/14 239/14 239/42 239/42 Ｚ 295/10 295/10 Ａ Ｚ 307/52 307/52 307/81 307/81 (31)優先権主張番号 ９９２７０８９．４ (32)優先日 平成11年11月16日(1999．11．16) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ， ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ブルッキングス，ダニエル，クリストファ ー イギリス国 オックスフォード オーエッ クス４ ５エルワイ コーレイ、ワトリン グトン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 スミス，ヘレン，キャサリン イギリス国 オックスフォード オーエッ クス４ ５エルワイ コーレイ、ワトリン グトン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 トンプソン，アリソン，ジェーン イギリス国 オックスフォード オーエッ クス４ ５エルワイ コーレイ、ワトリン グトン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ベケット，レイモンド，ポール イギリス国 オックスフォード オーエッ クス４ ５エルワイ コーレイ、ワトリン グトン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド Ｆターム(参考） 4C037 HA27 PA08 PA09 4C055 AA01 BA02 BA28 BB10 CA01 DA01 4C069 AC05 AC07 BA01 BB02 BB38 4C086 AA01 AA02 BA03 BA06 BC05 BC17 BC38 BC42 BC47 BC73 MA01 MA04 MA07 MA09 MA10 NA14 ZB35 ZB38 4C206 AA01 AA02 DA11 DB13 GA06 GA25 GA28 GA31 GA36 HA22 JA11 MA01 MA04 MA13 MA14 NA14 ZB35 ZB38 4H006 AA01 AA03 AB29 TA02 TB02 TB04
Claims (16)
- 【請求項１】 ヒト及びヒトでない哺乳類における細菌感染又は原生動物感染
の治療用組成物の製造における、式(I)の化合物： 【化１】 [式中、Zは、式-N(OH)CH(=O)又は式-C(=O)NH(OH)の基を示し; R1は、水素、メチル又はトリフルオロメチル、Zが式-N(OH)CH(=O)の基であると
きを除いて、ヒドロキシ又はアミノ基を示し; R2は基R10-(X)n-(ALK)m-を示し、ここで R10は水素又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロア
ルキル、アリール又はヘテロサイクリル基を示し、そのいずれかは置換されてい
ないか、又は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フッ素、塩素、臭素及びヨウ素含む)、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA 、-CONHRA、-NHRA、-NRARB又は-CONRARB(RAとRBは個々に(C1-C6)アルキル基)に
よって置換されてもく、及び ALKは、線状又は分枝状の二価のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン又はC2-
C6アルキニレン基を示し、1以上の隣合っていない-NH-、-O- 又は-S- 結合で介
在されてもよく、 Xは、-NH-、-O-又は-S-を示し、かつ m及びnは個々に0又は1であり; R3は、天然又は非天然のα-アミノ酸の側鎖を示し;かつ R4は、基R5-(ALK)p- を示し、ALKはR2に関して定義されるとおりであり、pは0又
は1であり、かつR5は水素、又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキ
ニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロサイクリル基を示し、そのいずれか
は (i) (C1-C6)アルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-SO2H、-CONH2、-SO2NH2、-CORA、-S
ORA、-SO2RA、-SO2RA、-COORA、 -CONHRA、-SO2NHRA、 -NHCORA、-NHSO2RA及び-
NHRA (RAは(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、フェニル、2-、3-又は4-ピリジ
ル、N-又は2-、3-又は4-ピペリジル、N-又は2-又は3-ピペラジル基)から選択さ
れる基で置換されるか;又は (ii)-NRARB、-CONRARB又は-SO2NRARB (RAとRBは個々に(C1-C6)アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、2-、3-又は4-ピリジル、N-又は2-、3- 又は4-ピペリジル
、N-又は2-又は3-ピペラジル基)で置換されてもよく、 あるいは、それらが結合するN原子とともにRA及びRBが5〜7員の芳香族又は非
芳香族環を形成し、環は(a) N、O及びS (いずれかのS原子は、スルホニル又はス
ルホキシドとして酸化されてもよい)から選択されるヘテロ原子をさらに含んで
いてもよく、かつ(b) 上記の(i)に挙げた1以上の置換基で環の炭素又はヘテロ原
子上で置換されてもよい] 又は医薬的もしくは獣医学的に許容されるその塩、水和物あるいは溶媒和物
の使用。 - 【請求項２】 細菌感染又は原生動物感染に罹っている被験者に、抗菌的又
は抗原生動物的に有効な用量の請求項１に記載の式(I)化合物を投与することか
らなる、ヒト及びヒトでない哺乳動物での細菌感染又は原生動物感染の治療方法
。 - 【請求項３】 Zが式 -N(OH)CH(=O)の基である請求項１に記載の式(I)の化
合物、又はその医薬的もしくは獣医学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和
物。 - 【請求項４】 Zが式 -C(=O)NH(OH)の基であり、かつR4が、基R5-(ALK)p-
を示し、ALKはR2に関して定義されるとおりであり、pは0又は1であり、かつR5は
水素、又は-NRARB、-CONRARB又は-SO2NRARBで置換されるC1-C6アルキル、C2-C6
アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロサイクリ
ル基を示し、ここで、RAとRBは、それらが結合するN原子と共に、5-7員の芳香族
又は非芳香族の環を形成し、環は、(a) N、O及びS (いずれかのS原子はスルホニ
ル又はスルホキシドとして酸化されいてもよい)から選択されるヘテロ原子をさ
らに含んでいてもよく、かつ(b) (C1-C6)アルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C 6 )アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、
アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-SO2H、
-CONH2、-SO2NH2、-CORA、-SORA、-SO2RA、-SO2RA、-COORA、 -CONHRA、-SO2NHR A 、 -NHCORA、-NHSO2RA及び-NHRA (RAは(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、2-、3-又は4-ピリジル、N-又は2-、3-又は4-ピペリジル、N-又は2-又は
3-ピペラジル基)から選択される基で置換されてもよい、請求項１に記載される
式(I)の化合物、又は医薬的もしくは獣医学的に許容されるその塩、水和物もし
くは溶媒和物。 - 【請求項５】 R1が水素である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方
法、又は請求項３もしくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 R2が、 任意に置換されたC1-C8アルキル、C3-C6 アルケニル、 C3-C6アルキニル又は
シクロアルキル; 任意にフェニル環に置換されたフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6ア
ルケニル)- 又はフェニル(C3-C6アルキニル)-; 任意にシクロアルキル環に置換されたシクロアルキル(C1-C6アルキル)-、 シ
クロアルキル(C3-C6アルケニル)- 又はシクロアルキル(C3-C6アルキニル)- ; 任意に複素環式環に置換されたヘテロサイクリル(C1-C6アルキル)-、ヘテロサ
イクリル(C3-C6アルケニル)- 又はヘテロサイクリル(C3-C6アルキニル)- ;又は CH3(CH2)pO(CH2)q- 又は CH3(CH2)pS(CH2)q- (pは0、1、2又は3及びqは1、2又
は3) である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、又は請求項３もしくは請
求項４に記載の化合物。 - 【請求項７】 R2が、メチル、エチル、n- 又は イソ-プロピル、 n- 及び
イソ-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル 3-メチルl-ブタ-1-イル、n-ヘキシル
、n-ヘプチル、n-アセチル、n-オクチル、メチルスルファニルエチル、エチルス
ルファニルメチル、2-メトキシエチル 2-エトキシエチル、2-エトキシメチル、3
-ヒドロキシプロピル、アリル、 3-フェニルプロプ-3-エン-1-イル、プロプ-2-
イン-1-イル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-
2-イン-1-イル、ブタ-2-イン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フラン-2-イ
ルメチル、フラン-3-メチル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロ
フラン-2-イルメチル、ピペリジニルメチル、フェニルプロピル、4-クロロフェ
ニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、 4-メトキシフェニルプロピル、ベ
ンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル又は 4-メトキシベンジルである
請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、又は請求項３もしくは請求項４
に記載の化合物。 - 【請求項８】 R2が、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル又はシクロペンチ
ルメチルである請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、又は請求項３も
しくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項９】 R3が、 いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化され
ていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていても
よい天然のαアミノ酸の特徴的な基、例えばベンジル又は4-メトキシフェニルメ
チル；又は 基-[Alk]n R9 ｛Alk は、1以上の -O-又は-S- 原子又は-N(R12)-基〔R12 は水
素原子もしくは (C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキレン又は
(C2-C6)アルケニレン基であり、n は0又は1であり、かつR9は水素又は任意に置
換されたフェニル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル又はシクロア
ルケニル基であるか、又は(nが1である際にのみ) R9はさらにヒドロキシ、メル
カプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、-
COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARBもしくは-CONRARB (R A とRBは個々に(C1-C6)アルキル基)であってもよい｝；又は 式 -OCH2COR8 の基によってフェニル環で置換されたベンジル基｛R8 はヒドロ
キシル、アミノ、 (C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、 (C1-C6)
アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ
｝；又は 置換されないか、又は複素環式環においてハロ、ニトロ、カルボキシ、 (C1-C 6 )アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アル
キル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アル
キルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、
メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ-
置換されたヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は 基 -CRaRbRc ｛Ra、Rb 及び Rc のそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アル
ケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキ
ル；又は Rc が水素であり、Ra と Rb が、個々にフェニル又はピリジルのようなヘテロ
アリールであり; 又は Rc が水素、(C1-C6)アルキル、 (C2-C6)アルケニル、 (C2-C6)アルキニル、フ
ェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、Ra と Rb が、それ
らが結合する炭素原子と共に3〜8員のシクロアルキル又は5、6員の複素環式環を
形成する; 又は Ra 、Rb 及び Rc が、それらが結合する炭素原子と共に三環（例えばアダマン
チル）を形成する；又は Ra と Rb が、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニ
ル、フェニル(C1-C6)アルキルもしくは Rc について以下に定義される水素以外
の基、又はRa と Rb が、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル又は
複素環式環を形成し、かつ Rc が水素、 -OH、 -SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C 1 -C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキ
ル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-
C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アル
ケニル又は基-Q-W〔Q は結合手又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2- を示し、W はフ
ェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルア
ルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロ
アリール又はヘテロアリールアルキル基を示し、基 Wはヒドロキシル、ハロゲン
、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C 1 -C6 アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)ア
ルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2 、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、
(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアル
キル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1
以上の置換基で任意に置換されてもよい〕｝である請求項１に記載の使用、請求
項２に記載の方法、又は請求項３もしくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項１０】 R3が、メチル、エチル、ベンジル、4-クロロベンジル、4-
ヒドロキシベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリ
ジン-3-イルメチル、tert-ブトキシメチル、ナフチルメチル、イソ-ブチル、sec
-ブチル、tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチ
ルエチル、1-メルカプト-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-ヒド
ロキシ-1-メチルエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、ヒドロキシメチル、2-ヒ
ドロキシエチル、2-カルボキシエチル、2-メチルカルバモイルエチル、2-カルバ
モイルエチル又は4-アミノブチルである請求項１に記載の使用、請求項２に記載
の方法、又は請求項３もしくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項１１】 R3が、tert-ブチルである請求項１に記載の使用、請求項
２に記載の方法、又は請求項３もしくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項１２】 R4が、 任意に置換されたC1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又はシ
クロアルキル； 任意に置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチル； 任意に置換されたピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、オキサゾ
リル、チアゼピニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル
、ピペラジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はト
リアジニル、 フェニル環で任意に置換されたフェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C2-C6ア
ルケニル)-又はフェニル(C2-C6アルキニル)-； シクロアルキル環で任意に置換されたシクロアルキル(C1-C6アルキル)-、シク
ロアルキル(C2-C6アルケニル)-又はシクロアルキル(C2-C6アルキニル)-； ヘテロサイクリル環で任意に置換されたヘテロサイクリル(C1-C6アルキル)-、
ヘテロサイクリル(C2-C6アルケニル)-又はヘテロサイクリル(C2-C6アルキニル)-
である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、又は請求項３もしくは請
求項４に記載の化合物。 - 【請求項１３】 R4が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-フェニル
シクロプロプ-1-イル、ベンジル、ビフェニル-2-イル、ビフェニル-3-イル、ビ
フェニル-4-イル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェ
ニル、2,3-ジメトキシフェニル、 2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフ
ェニル、2-フェノキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-フェノキシフェニル
、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフ
ェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジ
クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-
ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-
メチルフェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジメチル、2-アミノフェニル、3-アミ
ノフェニル、4-アミノフェニル、2-アセタミドフェニル、3-アセタミドフェニル
、4-アセタミドフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-メタンスルホンアミドフェニル
、3-メタンスルホンアミドフェニル、4-メタンスルホンアミドフェニル、2-ヒド
ロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロ
キシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、 2-チ
オフェノリル、3-チオフェノリル、4-チオフェノリル、2-チオアニソリル、3-チ
オアニソリル、4-チオアニソリル、1-ナフチル、2-ナフチル、フラン-2-イル、
チエン-2-イル、ピロール-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、 イミダゾール-2
-イル、1-メチルイミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、 5-フェニルピロー
ル-2-イル、5-フェニルフラン-2-イル、 5-フェニルチエン-2-イル、ベンゾチア
ゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-オキサジア
ゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジ
アゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-
イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピ
リジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルのN-酸化
物、インドール-2-イル、インドール-3-イル、1-メチルインドール-2-イル、1-
メチルインドール-3-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、1-メチルベンズイミダ
ゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダジン-3-イル、1,3-ピリミジン-2-
イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-3-イル、ベンゾ[b]フラン-2-
イル、ベンゾ[b]フラン-3-イル、イソキサゾール-5-イル、キノリン-2-イル、キ
ノリン-3-イル、イソキノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、2-オキソ-2-フェ
ニルエチル、ジフェニルメチル、 4-N-メチルアミノフェニル、4-N,N-ジメチル
カルボキサミドフェニル、及び 4-カルボキシフェニルである請求項１に記載の
使用、請求項２に記載の方法、請求項３もしくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項１４】 R4が、 【化２】 の1つによって置換されるフェニル基である請求項１に記載の使用、請求項２に
記載の方法、請求項３もしくは請求項４に記載の化合物。 - 【請求項１５】 実施例１〜３２のいずれかに詳細に挙げられ、特徴付けら
れる化合物。 - 【請求項１６】 医薬的に許容される担体と、請求項３もしくは請求項４、
又は請求項５〜１５のいずれかに記載される化合物とからなる医薬組成物。
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