DE19624659A1 - Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide - Google Patents

Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide

Info

Publication number
DE19624659A1
DE19624659A1 DE19624659A DE19624659A DE19624659A1 DE 19624659 A1 DE19624659 A1 DE 19624659A1 DE 19624659 A DE19624659 A DE 19624659A DE 19624659 A DE19624659 A DE 19624659A DE 19624659 A1 DE19624659 A1 DE 19624659A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
hydroxy
ring
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19624659A
Other languages
English (en)
Inventor
Elfi Biedermann
Max Dr Hasmann
Roland Dr Loeser
Benno Dr Rattel
Friedemann Dr Reiter
Barbara Schein
Klaus Prof Dr Seibel
Klaus Dr Vogt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Deutschland GmbH
Original Assignee
Klinge Pharma GmbH and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Klinge Pharma GmbH and Co filed Critical Klinge Pharma GmbH and Co
Priority to DE19624659A priority Critical patent/DE19624659A1/de
Priority to ZA9705437A priority patent/ZA975437B/xx
Priority to RU99101069/04A priority patent/RU2200734C2/ru
Priority to BRPI9709823-0B1A priority patent/BR9709823B1/pt
Priority to DK97928261T priority patent/DK0923570T3/da
Priority to AT97928261T priority patent/ATE224888T1/de
Priority to CA002257448A priority patent/CA2257448C/en
Priority to PT97928261T priority patent/PT923570E/pt
Priority to CNB971974241A priority patent/CN1152032C/zh
Priority to TR1998/02651T priority patent/TR199802651T2/xx
Priority to JP50231898A priority patent/JP4225572B2/ja
Priority to ES97928261T priority patent/ES2179351T3/es
Priority to IL12735297A priority patent/IL127352A/xx
Priority to PCT/EP1997/003245 priority patent/WO1997048696A1/en
Priority to HU9903766A priority patent/HU225715B1/hu
Priority to CNA2004100325866A priority patent/CN1546472A/zh
Priority to AU32625/97A priority patent/AU736206B2/en
Priority to DE69715888T priority patent/DE69715888T2/de
Priority to EP97928261A priority patent/EP0923570B1/de
Priority to CZ19984093A priority patent/CZ291791B6/cs
Publication of DE19624659A1 publication Critical patent/DE19624659A1/de
Priority to HK99106092A priority patent/HK1021974A1/xx
Priority to US10/213,952 priority patent/US7241745B2/en
Priority to US11/635,157 priority patent/US20070219197A1/en
Priority to US11/678,980 priority patent/US20070142377A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arz­ neimittel, sowie deren Verwendung, insbesondere bei der Be­ handlung von Tumorerkrankungen bzw. als Zytostatika oder als Immunsuppressiva.
Es besteht das dringende Bedürfnis, für die zytostatische Therapie neue Arzneistoffe bzw. Arzneimittel bereitzustel­ len, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen ausüben, wobei ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugänglich ge­ macht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame Zytosta­ tika für eine effizientere Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B. Röntgen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleuniger etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. her­ vorragend geeignet sein.
In diesem Zusammenhang besteht auch ein starkes Bedürfnis, die Tumortherapie mit neuen Stoffen, beispielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, zu bereichern.
Diese Aufgabe wurde in völlig überraschender Weise durch die Bereitstellung der untenstehend definierten Pyridylal­ kansäureamidderivate erfolgreich gelöst.
Es ist zwar bekannt, daß verschiedene, auf spezifische Wei­ se substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nütz­ liche Eigenschaften aufweisen, die jedoch auf völlig ver­ schiedenen Indikationsgebieten liegen.
So werden in EP 0210782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alkenamide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine 5-Lipoxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Stoffe einen Piperazin- oder Homopiperazinring enthält und der Py­ ridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. JP 63.179.869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Ebensolche Stoffe sind in Chem. Pharm. Bull 37, 100-105 (1989), und in J. Med. Chem. 1989, 583-593, mit gleichen Eigenschaften genannt.
Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbon­ amide, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Al­ kylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring ver­ knüpft ist, werden beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokinin­ rezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Py­ ridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über eine Alkylkette mit einem Piperidinring ver­ bunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigen­ schaften offenbart.
In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5- dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Stoffe unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen untenstehend definierten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispielsweise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridin­ ring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offen­ barten Verbindungen in Form von optisch reinem R(-)-Ni­ guldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zyto­ toxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu diesen bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Stoffe jedoch un­ erwarteterweise trotz der starken strukturellen Unterschie­ de eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf.
Die strukturell nächststehenden Stoffe stellen die in der EP-A-0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. In dieser Publikation wurden jedoch konkret, abgesehen von ei­ ner einzigen, weiter untenstehend bezeichneten Verbindung, keine 3-Pyridylderivate bezeichnet bzw. entsprechend kon­ krete Beispiele offenbart. Diese bekannten Stoffe zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-Wirkung, eine Antiamne­ sewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile Demenz, Manien und die Alzheimer′sche Krankheit gerichtete Aktivitäten aus.
Im Lichte dieses Standes der Technik ist der Befund, wonach die Stoffe gemäß der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von Tumorerkrankungen in her­ vorragender Weise geeignet machen, völlig unerwartet. Ge­ nauso überraschend ist der pharmakologische Befund zu be­ werten, wonach die erfindungsgemäßen Stoffe neben der zyto­ statischen Wirksamkeit auch immunsuppressive Eigenschaften aufweisen.
Die pharmakologischen Testergebnisse sowie die konkreten Tumorindikationen und Kombinationsmöglichkeiten werden im letzten Teil der Beschreibung im pharmakologisch-experi­ mentellen Abschnitt im einzelnen dargelegt und erläutert.
Der Gegenstand der Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der Formel (I)
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy, Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy­ carbonyloxy, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio, Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio, Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl­ aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl­ aminocarbonyl, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkenylen, insbesondere C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁- C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
Alkadienylen mit wenigstens vier C-Atomen, insbesonde­ re C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl ein- oder zwei­ fach substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, sowie
Ethinylen,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und
Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny­ len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins­ besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al­ kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson­ dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
E ausgewählt ist aus
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde­ stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo­ bei
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky­ lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring­ systems bilden,
G aus Wasserstoff,
G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)
darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹³ die gleichen Bedeutungen wie R¹² aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste
oder
bedeutet,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹²R¹⁴
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
SO₂-(CH₂)r-R¹² (G3)
bedeutet und
G4 den Rest
bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
-COR¹⁵ (G5)
bedeutet, wobei
R¹⁵ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben­ zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹²R¹⁴ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi­ tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe­ sondere 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019624659 00004 99880C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson­ dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl­ amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar­ te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy­ lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal­ kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy­ carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al­ kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny­ len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino­ carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹³ je nach deren Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C-Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C- Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C- Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze
mit Ausnahme von (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin- 4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft Verbindung der Formel (I)
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke­ nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke­ nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl­ oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar­ bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino­ carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri­ dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al­ kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki­ nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben­ zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl ein- oder zwei­ fach substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, sowie
Ethinylen,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny­ len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
E aus
oder
ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring gegebe­ nenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car­ boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen­ brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)
darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹³ die gleichen Bedeutungen wie R¹² aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste
oder
bedeutet,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹²R¹⁴
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
-(SO₂-(CH₂)rR¹² (G3)
bedeutet und
G4 den Rest
bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
-COR¹⁵ (G5)
bedeutet, wobei
R¹⁵ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹²R¹⁴ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo­ alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe­ nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Car­ boxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami­ no, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo­ gisch verträglichen
Säureadditionssalze
mit Ausnahme von (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin- 4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung stellen Verbindungen dar, die sich dadurch auszeichnen, daß die darin bezeichneten Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sowie A und D in Zusammenhang mit den in den vorstehenden Ansprüchen gegebenen Substitu­ tionen gemäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen, wonach
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu­ tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme­ thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy­ clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra­ methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa­ methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl, geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen­ tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu­ tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste­ hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁- C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal­ ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je­ weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen­ tyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo­ hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent­ halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva­ loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei­ nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy-und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl­ gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami­ nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami­ nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver­ stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl­ gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami­ no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl­ amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe, C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl­ gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul­ fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen, insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperi­ dinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl, oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He­ terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen, insbesondere Fu­ ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia­ zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl oder Triazinyl bedeuten, unter
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring vorzugs­ weise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihy­ dronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydro­ dibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl be­ deuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, bei­ spielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocyclohepte­ nons, Dihydrodibenzocycloheptenons oder Tetrahydrodiben­ zocyclooctenons zu verstehen sind, unter
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring bei­ spielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofu­ ryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Ben­ zothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopy­ ridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodi­ oxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carba­ zolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phe­ nothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octa­ hydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodi­ benzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzo­ diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxe­ pinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze­ pinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl sind, wobei unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch de­ ren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen sind, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Ben­ zothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzimidazol, des Indazo­ linons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazo­ lopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypy­ razolopyridine und Hydroxyimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Dihydrodibenzoxepino­ ne, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepino­ ne, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Ben­ zocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Di­ hydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothi­ azepinone,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen, als Gruppierung -NR¹²R¹⁴, die ne­ ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Pi­ peridin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Tetra­ hydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexa­ hydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid darstellen,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel­ lierte oder überbrückte Heterocyclen als Gruppierung -NR¹²R¹⁴, mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essenti­ ellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere He­ teroatome aus der Reihe N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza­ bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5- Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8- Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9- Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroiso­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenz­ oxazin, (4H)-Dihydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydroben­ zo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetra­ hydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro- 9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octa­ hydrodibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Di­ hydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thi­ azepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydro­ dibenzo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin, sowie die übrigen
Tautomere im Falle der Substitution des Heterocyclus als solchem oder in einem annelierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen, und die
Stereoisomeren,
wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, endo/exo-Isomere, op­ tische Isomere wie Enantiomere, Diastereomere als reine Isomere oder in Form von Mischungen bzw. racemischer Gemi­ sche sowie die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu­ ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa­ te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tar­ trate und Toluolsulfonate bevorzugt sind.
Insbesondere sind erfindungsgemäß Verbindungen bevorzugt, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor­ methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be­ deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor oder Cyan substituiert ist, sowie
Ethinylen,
D ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu­ iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methansul­ fonyl bedeutet,
E bedeutet
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁰ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹¹ ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)
darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹³ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹² auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁴ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten
und
ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-R¹²R¹⁴
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest
-SO₂-(CH₂)rR¹² (G3)
G4 bedeutet den Rest
wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
-COR¹⁵ (G5)
wobei
R¹⁵ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring­ system -NR¹²R¹⁴ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi­ tuiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy­ carbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁- C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu­ ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy­ carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi­ tuiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl oder 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, sowie
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹⁰ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl und
R¹¹ ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)
darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben­ zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro­ naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihy­ droanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihy­ drophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocyclo­ heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetra­ hydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyc­ looctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro­ benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo­ indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa­ zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz­ thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo­ linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri­ dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazo­ pyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy­ ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino- Iyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro­ carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzo­ cycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo­ dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo­ cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro­ pyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Di­ hydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze­ pinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridoben­ zothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothiazepinyl,
R¹³ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹² auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁴ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy­ dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso­ xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo­ lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten
und
ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹²R¹⁴
den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Aze­ tidins darstellt, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Te­ trahydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro­ azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins, Hexahydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins, Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza­ bicyclo(2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7- Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]­ heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc­ lo[3.2.1]octans, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza­ bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)- Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)- Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins, (4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepins, (1H)-Tetrahydroben­ zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]thiazepins, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4- b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzazepins, (5H)- octahydrodibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepins, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]thiazepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxa­ zepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins,
G3 bedeutet den Rest
-SO₂-(CH₂)rR¹² (G3)
G4 bedeutet den Rest
wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
-COR¹⁵ (G5),
wobei
R¹⁵ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän­ gig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alk­ oxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Ben­ zyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei be­ nachbarte Gruppen mit einer Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung besteht in Verbindungen, die sich dadurch auszeichnen, daß die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Tri­ fluormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge­ wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen,
D bedeutet
C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten
oder
ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen­ falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß­ gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹⁰ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹¹ bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo­ nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Tri­ fluoracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten
-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)
und
und
und
-SO₂-(CH₂)r-R¹² (G3)
ausgewählt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth­ ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo­ dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di­ hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben­ zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz­ isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben­ zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol­ yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia­ zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxa­ zolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri­ dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro­ imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi­ nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino­ linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri­ dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahy­ drocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro­ acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben­ zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy­ drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo­ benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Di­ hydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁴ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For­ mel
-R¹²R¹⁴ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Mor­ pholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hep­ tan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2] octan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]aze­ pin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydro­ benzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Di­ hydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Di­ hydrodibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxaze­ pin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₂-C₄-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, ausgewählt,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop­ pelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er­ setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri­ din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo­ gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl­ phosphinoyl, oder einem der Reste
-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)
und
und
und
-SO₂-(CH₂)r R¹² (G3)
ausgewählt, wobei
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluo­ renyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihy­ droanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida­ zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxoin­ dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazoli­ nyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzimidazo­ lyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzotriazo- Iyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazo­ lopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochino­ lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo­ dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo­ dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo­ cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro­ dibenzothiazepinyl,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothie­ nyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimida­ zolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
wobei in der Formel
-NR¹²R¹⁴ ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperi­ din, Hexahydroazepin, Morpholin, 2,5-Diazabicyc­ lo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydro­ isochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]ox­ azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b)thiazepin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (5H)Dihydrodibenzazepin, (11H)- Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydrodiben­ zo[b,e]thiazepin,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten un­ abhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni­ tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al­ kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy­ lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, die sich dadurch auszeichnen, daß die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A bedeutet Ethenylen (Vinylen) oder 1,3-Butadienylen,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme­ thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo­ cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl­ methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl­ thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe­ pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di­ phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro­ anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino­ lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl­ phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy­ drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub­ stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di- (C₁-C₆-alkyl)-amino, wo­ bei zwei benachbarte Gruppen über eine Methylendioxy­ brücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
In der folgenden Tabelle 1 sind zur Erläuterung der Erfin­ dung eine Reihe von beispielhaften Verbindungen mit den je­ weiligen Substituentenbedeutungen aufgelistet, ohne den Um­ fang der erfindungsgemäßen Stoffe zu beschränken.
Tabelle 1
SYNTHESEVERFAHREN
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Analogieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der For­ mel (I)
Verbindungen der Formel (I) werden
  • a) dadurch erhalten, daß Carbonsäuren der Formel (II) in denen R¹, R², R³, A und k die vorstehend bezeichne­ ten Bedeutungen aufweisen, oder ihre reaktiven Deriva­ te mit Verbindungen der Formel (III) umgesetzt werden, worin D, E, G und R⁴ ebenfalls die oben bezeichneten Substituentenbedeutungen besitzen.
  • Reaktive Derivate der Verbindung (II) können bei­ spielsweise aktivierte Ester, Anhydride, Säurehaloge­ nide (insbesondere Säurechloride), einfache niedrige Alkylester sein. Geeignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pen­ tachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N- Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxyphthalimids, des 1- Hydroxybenzotriazols, des N-Hydroxypiperidins, des 2- Hydroxypyridins oder des 2-Mercaptopyridins usw. Anhy­ dride können sowohl symmetrische Anhydride sein oder gemischte, wie man sie beispielsweise mit Pivaloyl­ chlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenylester), ar­ aliphatische (z. B. Chlorameisensäurebenzylester) oder aliphatische Chlorformiate (z. B. Chlorameisensäureme­ thylester, -ethylester oder -isobutylester) verwendet werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindun­ gen (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmit­ teln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-di­ methylaminopropyl)carbodiimid, Hydrochlorid, N,N′-Car­ bonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-di­ hydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteil­ hafterweise Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N- Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy­ piperidin usw. zugesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also bei­ spielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
    Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reakti­ ven Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicher­ weise in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lö­ sungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien aromati­ sche Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, ha­ logenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycol­ dimethylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Di­ methylformamid oder N-Methylpyrrolidon genannt. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalime­ tallcarbonate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alka­ limetallhydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuß der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
  • Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwi­ schen -40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetempera­ tur des verwendeten Lösemittels.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Zudem ist die Herstellung reprä­ sentativer Beispiele nachfolgend beschrieben.
Verbindungen der Formel (I) können auch
  • (b) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) herge­ stellt werden, worin G Wasserstoff bedeutet, und denen selbst ebenfalls die erfindungsgemäß aufgefundenen Wirksamkeiten zukommen, mit einer Verbindung der For­ mel (IV), L-G (IV)worin G die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff aufweist und L eine geeignete Abgangs­ gruppe oder reaktive Gruppe darstellt. Die Art der Ab­ gangsgruppe oder der reaktiven Gruppe L und die Bedin­ gungen der Umsetzung sind von der Natur der Gruppe G abhängig.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen G mit Ausnahme von Wasserstoff die obenstehend angegebene Bedeutung für (G1) aufweist, lassen sich außer nach dem Verfah­ ren (a) auch
  • (c) dadurch herstellen, daß Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (IV) umgesetzt werden, worin G, wie obenstehend defi­ niert, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest bedeutet und die Austrittsgruppe L ein reaktives Deri­ vat eines Alkohols darstellen kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder einen Sul­ fonsäureester, das heißt beispielsweise einen Methan­ sulfonyloxyrest, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansul­ fonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyl­ oxyrest usw. oder eine reaktive Gruppe L beispielswei­ se auch eine Epoxidgruppe sein kann, wobei die Umset­ zung unter Addition erfolgt.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (I), in denen G Wasser­ stoff ist, und (IV) erfolgt üblicherweise in einem ge­ eigneten inerten Lösungsmittel. Als derartige Lösungs­ mittel können z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetoni­ tril, Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), polare proti­ sche Lösungsmittel wie Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylforma­ mid oder N-Methylpyrrolidon in Betracht kommen. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden. Vorzugsweise wer­ den die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchge­ führt, wobei die gleichen basischen Verbindungen, wie die obenstehend unter Verfahren (a) genannten zur An­ wendung kommen können. Werden als Verbindung (IV) Chloride oder Bromide eingesetzt, so läßt sich die Um­ setzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden (Natrium­ iodid, Kaliumiodid) beschleunigen. Die Reaktionstempe­ raturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwi­ schen 20°C und 130°C.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Acyl­ rest, einen Carbamoylrest, einen Sulfonylrest oder ei­ nen Phosphinoylrest gemäß den obenstehenden Bedeutun­ gen darstellt, lassen sich außer nach dem Verfahren (a) auch dadurch herstellen, daß
  • (d) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff be­ deutet, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfon­ säure bzw. Phosphinsäure der Formel (V) HO-G (V)worin G einen definitionsgemäßen Acylrest, Carbamoyl­ rest, Sulfonylrest oder Phosphinoylrest bedeutet, oder ihre reaktionsfähige Derivate umgesetzt werden.
  • Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren bzw. Sulfonsäuren (V) sind symmetrische oder unsymme­ trische Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbeson­ dere Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurechloride. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren bzw. Phos­ phinsäuren sind die Carbamoylhalogenide bzw. Phosphino­ ylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- bzw. Phos­ phinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren (V) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, erfolgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Be­ dingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel (I), worin G als Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit der Maßgabe, daß r = 0 darstellt, die Gruppierung bedeutet, lassen sich außer nach den Verfahren (a) und (d) auch
  • (e) dadurch herstellen, daß Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonylgrup­ penüberträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt wer­ den, das nachfolgend direkt ohne Reinigung oder vorhe­ rige Isolierung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI) H-NR¹²R¹⁴ (VI),worin R¹² und R¹⁴ bzw. die Gruppierung -NR¹²R¹⁴ die obenstehenden Bedeutungen aufweisen, zur Reaktion ge­ bracht wird.
  • Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimidazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbin­ dungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit Triphosgen bzw. Carbonyldiimidazol erfolgt übli­ cherweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfs­ base dergestalt, daß man die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam zur Lösung einer äquiva­ lenten Menge des Carbonylgruppenüberträgers fließen läßt. Die Umsetzung erfordert hierbei Molverhältnisse von 1 : 1 für die Reaktion von Verbindung (I) und Car­ bonyldiimidazol, dagegen ein Verhältnis von 1 : 0,35 für die Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VI) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß als Lösung oder direkt als Substanz hinzuge­ fügt und die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Tem­ peratur vollendet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahy­ drofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie For­ mamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische verschiedener verwendet werden. Manchmal ist es vorteilhaft, die erste Teilre­ aktion bei niedriger Temperatur in einem niedrigvisko­ sen, leichtflüchtigen Lösemittel auszuführen und nach Bildung des Zwischenproduktes das Lösungsmittel zu entfernen und durch ein höhersiedendes Lösungsmittel zu ersetzen.
  • Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N- Methylmorpholin oder Pyridin. Werden die Verbindungen (I) oder (VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge der Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstemperaturen können für die erste Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C liegen, bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zwei­ te Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei bei 20°C bis 120°C.
  • Verbindungen der Formel (I), worin G als Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit der Maßgabe, daß r = 0 und R¹⁴ = Wasserstoff darstellen, die Gruppierung bedeutet, lassen sich außer nach den Verfahren (a), (d) und (e) auch dadurch herstellen, daß
  • (f) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff be­ deutet, mit einem Isocyanat der Formel (VII), in der R¹² die obenstehenden Bedeutungen aufweist, O=C=N-R¹² (VII)zur Reaktion gebracht werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit den Isocyanaten der Formel (VII) erfolgt dabei in einem absoluten, inerten Löse­ mittel, das ein Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Xylol, ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2- Dichlorethan, Trichlorethylen), ein Ether (z. B. Di­ ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethyl­ acetat, Butylacetat, oder ein polares aprotisches Lö­ semittel wie Formamid oder Dimethylformamid sein kann. Es lassen sich auch Gemische verschiedener Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können dabei im Bereich von -20°C bis 150°C variieren, liegen bevor­ zugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, sind, wie bereits erwähnt, selbst erfin­ dungsgemäße Verbindungen mit tumorwachstumshemmender Aktivität bzw. zytostatischer und immunomodulatori­ scher Wirksamkeit. Unabhängig von ihrer therapeutischen Anwendbarkeit stellen sie jedoch auch nützliche Zwi­ schenverbindungen zur Herstellung einer Vielzahl ande­ rer erfindungsgemäßer Verbindungen entsprechend der Verfahren (c) bis (f) dar.
  • Sie selbst können prinzipiell nach dem Verfahren (a) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der Formel (III) synthetisiert werden, worin G Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III) mit Wasserstoff als G jedoch α,ω-Diamine darstellen, ist bei ihrer Umset­ zung mit den Carbonsäuren der Formel (II) oder ihren reaktiven Derivaten stets die Bildung von Stoffgemi­ schen zu erwarten, die eine nachfolgende Trennung er­ forderlich macht.
  • Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, wesentlich vorteilhafter aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin G eine unter milden Bedingungen selektiv abspaltbare Gruppe darstellt, das heißt einer Stickstoff-Schutz­ gruppe entspricht.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit tumorwachstumshemmenden bzw. zytostatischen oder immunomodulatorischen bzw. immunsupprimierenden Eigenschaften sind Verbindungen, in denen G eine 4- Methoxybenzylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Methoxy- bzw. Ethoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxy­ carbonylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt. So lassen sich bei­ spielsweise Verbindungen der Formel (I) mit mit einer 4-Methoxybenzylgruppe als G durch selektive Oxidation mit Ammoniumcer(IV)-nitrat in Verbindungen der Formel (I) mit Wasserstoff als G umwandeln. Die Abspaltung einfacher Alkoxycarbonylgruppen wie der Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der Trifluoracetyl­ gruppe als G in Verbindungen der Formel (I) gelingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, ohne daß die A und D verknüpfende Amidfunktion gespal­ ten wird. Dies gilt sinngemäß für die Spaltung der Triphenylmethylgruppe und der tert-Butoxycarbonyl­ gruppe als G in Verbindungen der Formel (I), die in saurem Medium unter milden Bedingungen erfolgt. Ver­ bindungen der Formel (I) mit einer Allyloxycarbonyl­ gruppe als G schließlich lassen sich in neutralem Me­ dium palladiumkatalysiert in solche mit Wasserstoff als G überführen. Alle diese Methoden sind dem Fach­ mann durchaus vertraut und überdies auch in Monogra­ phien dokumentiert (s. z. B. Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, 1991).
  • Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest gemäß den vor­ stehenden Definitionen bedeutet, lassen sich außer nach den Verfahren (a) und (b) auch dadurch herstel­ len, daß
  • (g) Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ Wasserstoff be­ deutet, mit einem geeignetem Alkylierungsmittel der Formel (VIII) L-R⁴ (VIII)umgesetzt werden, worin R⁴ einen Alkyl-, Alkenyl-, Al­ kinyl- oder Cycloalkylrest gemäß den obenstehenden Be­ deutungen darstellt und L eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, das heißt beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod oder einen Sulfonsäureester eines Alkohols. Bevorzugte Sulfonsäureester (VIII) enthal­ ten als L einen Methansulfonyloxyrest, Trifluormethan­ sulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfo­ nyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxyrest.
  • Als Amid-Alkylierung in Gegenwart tertiärer Aminogrup­ pen erfordert diese Reaktion die Anwendung starker Hilfsbasen wie etwa Kalium-tert-butylat, Natriumhy­ drid, Kaliumhydrid oder Butyllithium in aprotischen, inerten Lösemitteln. Als derartige Lösemittel können z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan) oder polare Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrro­ lidon eingesetzt werden. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen -40°C und 140°C liegen, bevorzugt zwischen -20°C und 80°C.
Die nach den Verfahren (a) bis (g) hergestellten Verbin­ dungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem nach Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand der Vertei­ lung, Extraktion, Umfällung oder Umkristallisation oder ei­ ner anderen Reinigungsmethode unterworfen wird. Bevorzugt sind hierfür die Säulenchromatographie an geeignetem Trä­ germaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruck­ flüssigkeitschromatographie.
Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhal­ ten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additi­ onssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der ge­ wünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Je nach Zahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden wer­ den.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasser­ stoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethyl­ ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol oder Isopropanol; und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei Löse­ mitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskri­ stallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels ge­ wonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder Solvate an.
Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zu­ rückgewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.
Die im folgenden genannten Verbindungen bzw. deren pharma­ kologisch annehmbaren Salze sind besonders bevorzugt:
N-[4-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5- (pyridin3-yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-[1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperid in-4-yl)-butyl]-5- (pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-{4-[1-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-a crylamid,
N-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4- pentadiensäureamid,
N-{ 4-[1-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl)- butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl)-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Phenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-bu tyl}- 3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4- yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperidin- 4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[7-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[8-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-octyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid oder
N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl)-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid.
SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemäße Endprodukte gemäß der Formel (I)
In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
¹H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin.
Beispiel 1 N-{4-[1-(Diphenylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 199)
6,5 g (18,0 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (K22.142) und 5,77 ml (41,4 mmol) TEA werden in 70 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 4,58 g (19,8 mmol) N,N-Diphenylcarbamidsäurechlorid werden in 20 ml abs. Dichlormethan gelöst und zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. 4 ml (28,7 mmol) TEA werden zugegeben und die sich rot färbende Suspension wird weitere zwei Stunden bei RT gerührt. An­ schließend wird der Ansatz mit 80 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (98/2) chromatographisch gerei­ nigt und nach Abziehen des Lösungsmittels zweimal aus je 60 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Beigefarbene Kri­ stalle vom Schmp. 132-134°C; Ausbeute: 5,3 g (60%).
C₃₀H₃₄N₄O₂ (482, 6)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1660 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.60-1.75 (11H, m, Piperidin, Piperidin- (CH₂)₃)
2.40-2.85 (2H, m, Piperidin)
3.33 (2H, dt, CONHCH₂, J = 6.5 Hz, J = 12.7 Hz)
3.85-4.20 (2H, m, Piperidin)
5.95-6.20 (1H, m, NH)
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
6.90-7.45 (11H, m, Ar, Py)
7.59 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.65-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 2 N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acryl-amid (Substanz 150)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Es wird je­ doch kein TEA nachdosiert.
Ansatzgröße: 5,0 g (13,9 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-bu­ tyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 14 als Dihydrochlorid), 5,8 ml (41,6 mmol) TEA und 3,9 g (15,2 mmol) Diphenylessigsäurechlorid.
Bei der Reinigung wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewa­ schen. Die chromatographische Reinigung wird mit CHCl₃/CH₃OH (97/3 bis 95/5) durchgeführt. Der Rückstand wird zuerst zweimal aus je 15 ml Essigsäureethylester und dann aus 18 ml Ethanol/Diethylether (5/1) kristallisiert.
Es verbleiben farblose Kristalle vom Schmp. 161°C; Ausbeu­ te: 3,6 g (53%).
C₃₁H₃₅N₃O₂ (481,6)
IR-Spektrum (KBr) : ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1665, 1530 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.50-1.85 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.40-3.10 (2H, m, Piperidin)
3.32 (2H, dt, CONHCH₂, J = 6.5 Hz, J = 12.6 Hz)
3.80-4.05 (1H, m, Piperidin)
4.55-4.80 (1H, m, Piperidin)
5.23 (1H, Ar₂CH)
6.10-6.35 (1H, m, NH)
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.10-7.45 (11H, m, Ar, Py)
7.59 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.60-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, in, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 3 N-{4-[1-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylarnid (Substanz 219)
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2.
Ansatzgröße: 6,0 g (16,6 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-bu­ tyl]-3-(pyridin-3-yl) -acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 14 als Dihydrochlorid), 5,6 ml (40,0 mmol) TEA und 2,5 g (11,0 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid in 70 ml abs. Di­ chlormethan.
Bei der Aufarbeitung wird zweimal mit je 70 ml Wasser gewa­ schen. Die chromatographische Reinigung wird mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 94/6) durchgeführt. Der Rückstand wird aus 30 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Nochma­ lige chromatographische Reinigung mit CHCl₃/CH₃OH (95/5). Ausbeute: 2,7 g (57%); amorpher Feststoff mit Schmp. 85- 87°C.
C₂₇H₃₁N₃O₃S (477,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1
ν(C=O) 1690, 1560 cm-1
ν(C=C) 1640 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.10-2.50 (2H, m, Piperidin)
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J = 6.5 Hz, J = 12.5 Hz)
3.65-4.00 (2H, m, Piperidin)
5.85-6.15 (1H, m, NH)
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.15-8.10 (9H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.33 (1H, s, Ar)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py).
Beispiel 4 N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 195)
2,35 g (13,9 mmol) 1-Naphthylisocyanat werden in 10 ml abs. THF gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß wird eine Lö­ sung von 4,0 g (13,9 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 14) in 30 ml abs. THF bei RT zugetropft. Nach ca. einer Stunde bildet sich ein weißer Niederschlag und die Suspension wird über Nacht bei RT gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 93/7) chromatographisch gereinigt und nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus Isopropanol kristallisiert. Es verbleiben farblose Kristalle vom Schmp. 198-200°C; Ausbeute: 2,2 g (34%).
C₂₈H₃₂N₄O₂ (456,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν(C=O) 1660, 1560 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.75-3.15 (2H, m, Piperidin)
3.37 (2H, dt, CONHCH₂, J = 6.5 Hz, J = 12.7 Hz)
3.95-4.25 (2H, m, Piperidin)
5.75-6.05 (1H, m, NH)
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
6.70 (1H, s, NH)
7.20-8.00 (10H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 5 N-{4-[1-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 136)
7.02 g (21,5 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 14 als Dihydro­ chlorid) werden in 100 ml abs. Dichlormethan suspendiert und mit 7.08 g (70,0 mmol) TEA versetzt. Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt und eine Lösung von 5,30 g (21,5 mmol) 11-Chlor-6,11-dihydro-diben­ zo[b,e]thiepin in 10 ml abs. Dichlormethan zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung 24 Stunden bei RT ge­ rührt. Anschließend wird der Ansatz mit 50 ml 10%iger Na­ tronlauge und 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungs­ mittel im Vakuum. Der rotbraune Rückstand wird dreimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (100/0, 97/3 und 96/4 bis 94/6) chromatographisch gereinigt. Anschließend erfolgt eine wei­ tere Reinigung mittels MPLC mit CHCl₃/CH₃OH (98/2). Ausbeu­ te: 0.5 g (5%) an sprödem, glasigem Feststoff mit mp 89-91°C.
C₃₁H₃₅N₃OS (497,7)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1660, 1550 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.55-2.95 (2H, m, Piperidin)
3.20-3.60 (3H, m, CONHCH₂, SCH₂)
4.03 (1H, Ar₂CH)
6.10-6.35 (1H, m, NH)
5.95-6.30 (1H, m, SCH₂)
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
6.85-7.40 (9H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py).
Beispiel 6 N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4-p-entadiensäureamid (Substanz 70)
3,85 g (22,0 mmol) 5-(3-Pyridyl)-2,4-pentadiensäure werden in 90 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von drei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 3,8 g (30,0 mmol) Oxalylchlorid wer­ den zugetropft und die Mischung wird über Nacht bei RT ge­ rührt. Anschließend destilliert man Lösungsmittel und über­ schüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhalte­ ne Säurechlorid wird in 50 ml abs. Dichlormethan suspen­ diert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 6,44 g (20,0 mmol) 4-(1-Diphenylmethyl-pi­ peridin-4-yl)-butylamin werden in 40 ml abs. Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspension getropft. Nach der voll­ ständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird an­ schließend mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die organi­ sche Phase wird noch zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (98/2 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels zweimal aus 250 ml und 200 ml Acetonitril kristallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 164-166°C; Ausbeute: 4,7 g (49%).
C₃₂H₃₇N₃O (479,6)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.00-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin)
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J = 6.6 Hz, J = 12.8 Hz)
4.21 (1H, s, Ar₂CH)
5.50-5.75 (1H, m, NH)
6.44 (1H, d, CH=CH, J = 14.7 Hz)
6.75-6.95 (2H, m, CH=CH)
7.05-7.50 (12H, m, Ar, Py, CH=CH)
7.65-7.85 (1H, m, Py)
8.45-8.55 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
Beispiel 7 N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 159)
5,1 g (36,2 mMol) Benzoylchlorid werden in 150 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 10,4 g (36,2 mMol) N-[4-(Piperidin-4- yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 14) werden in 50 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zu­ getropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird die Suspension mit 60 ml 2 M Natronlauge versetzt und zweimal mit je 80 ml Dichlor­ methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer­ den zweimal mit je 60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsul­ fat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (97/3 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und aus 75 ml Acetonitril umkristallisiert. Es werden farblose Kristalle vom Schmp. 100-102°C gewonnen; Ausbeute: 9.8 g (69%).
C₂₄H₂₉N₃O₂ (391,5)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1670, 1545 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.80-2.00 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.55-4.00 (5H, m, Piperidin, CONHCH₂)
4.40-4.90 (1H, Piperidin)
6.00-6.25 (1H, m, NH)
6.48 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.15-7.95 (8H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py).
Beispiel 8 N-(1-Diphenylmethyl-azetidin-3-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 1)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 4,3 g (28,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,7 ml (78,4 mmol) Oxalylchlorid und 6,6 g (26,1 mmol) (1- Diphenylmethyl-azetidin-3-ylmethyl)-amin.
Bei der Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (98/2 bis 95/5) chromatogra­ phisch vorgereinigt und anschließend durch zweimalige Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH (99/1 bis 95/5) ge­ reinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein amorpher Feststoff mit Schmp. 72-74°C; Ausbeute: 0.75 g (7%).
C₂₅H₂₅N₃O (383,5)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3320 cm-1
ν(C=O) 1680, 1570 cm-1
ν(C=C) 1640 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
2.40-2.80 (1H, m, Azetidin)
2.80-3.10 (2H, m, Azetidin)
3.10-3.40 (2H, m, Azetidin)
3.60 (2H, dd, CONHCH₂, J = 5.7 Hz)
4.36 (1H, Ar₂CH)
6.45-6.75 (1H, m, NH)
6.50 (1M, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.00-7.50 (11H, m, Ar, Py)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.65-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (1H, m, Py)
8.70-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 9 N-(4-Diphenylmethyl-morpholin-2-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid- (Substanz 250)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 6.
Ansatzgröße: 2,3 g (15,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,4 g (42,5 mmol) Oxalylchlorid und 3,6 g (14,7 mmol) 2- Aminomethyl-4-diphenylmethylmorpholin.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 40 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Va­ kuum entfernt. Der Rückstand wird dreimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5, 90/10 und 90/10) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein amorpher Feststoff mit Schmp. 71-74°C; Ausbeute: 0,8 g (13%).
C₂₆H₂₇N₃O₂ (413,5)
TR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm-1
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.70-2.30 (2H, m, Morpholin)
2.55-2.90 (2H, m, Morpholin)
3.00-3.35 (1H, m, Morpholin)
3.50-4.00 (4H, m, CONHCH₂, Morpholin)
4.20 (1H, Ar₂CH)
6.00-6.25 (1H, m, NH)
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.00-7.55 (11H, m, Ar, Py)
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.65-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 10 N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 178)
5,0 g (20,0 mmol) 95%iges 9-Fluorenon-4-carbonsäurechlorid werden in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und 6,5 g (18,2 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acryl­ amid Dihydrochlorid (Substanz 14 als Dihydrochlorid) werden zugegeben. Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt und 4,0 g (40,0 mmol) TEA gelöst in 10 ml abs. Dichlormethan werden zugetropft. Der Ansatz wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 150 ml 10%ige Na­ tronlauge zugegeben und ausgeschüttelt. Die organische Pha­ se wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4 bis 95/5) vorgereinigt und anschließend durch Flash-Chromato­ graphie mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt das Produkt als gelber glasi­ ger Feststoff mit Schmp. 80-82°C; Ausbeute: 2,3 g (25%).
C₃₁H₃₁N₃O₃ (493, 6)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3320 cm-1
ν(C=O) 1730, 1640 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.70-2.05 (11H, m, Piperidin, Piperidin- (CH₂)₃)
2.60-3.80 (5H, m, Piperidin, CONHCH₂)
4.70-5.05 (1H, Piperidin)
5.85-6.20 (1H, m, NH)
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.15-7.90 (10H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (1H, m, Py).
Beispiel 11 N-[3-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid- (Substanz 39)
2,4 g (16,2 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 2,3 ml (16,2 mmol) TEA werden in 50 ml abs. Toluol suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß und leichter Kühlung wird eine Lö­ sung von 1,5 ml (15,5 mmol) Chlorameisensäureethylester in 20 ml abs. Toluol zugetropft. Diese gelbe Suspension wird zwei Stunden bei RT gerührt und dann wird eine Lösung von 3,5 g (14,1 mmol) 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propylamin in 20 ml abs. Toluol zugetropft. Die Mischung wird zwei Stunden bei RT gerührt und anschließend in der Wärme drei­ mal mit je 10 ml Wasser, 2M Natronlauge und wieder Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird im Vakuum einge­ engt und der orangefarbene, ölige Rückstand zweimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/9/1 und 95/5/0 bis 90/10/0) chromatographisch gereinigt und aus 10 ml Essig­ säureethylester kristallisiert. Es verbleiben farblose Kri­ stalle vom Schmp. 100-102°C; Ausbeute: 1,9 g (35%).
C₂₃H₂₉N₃O₂ (379,5)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3290 cm-1
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.50-2.45 (8H, m, Piperidin, C-CH₂-C)
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin)
3.25-3.80 (7H, m, Piperidin, CONHCH₂, Ar-CH₂, O-CH₂)
6.54 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
6.70-6.95 (1H, m, NH)
7.25-7.50 (6H, m, Ar, Py)
7.69 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.80-8.00 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
8.75-8.90 (1H, m, Py)
Beispiel 12 N-[6-(1-Diphenylmethyl-piperidin-3-yl-carbonyl-amino)-hexyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 103)
1,79 g (12,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 4,0 g (39,5 mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,2 g (14,3 mmol) 88%iges HOBT und 2,76 g (14,4 mmol) EDC wer­ den zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung ge­ rührt. 5,6 g (12,0 mmol) 1-Diphenylmethyl-piperidin-3-car­ bonsäure-(6-amino-hexyl)-amid Dihydrochlorid werden zugege­ ben und die Mischung wird ohne Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz zweimal mit 50 ml 2M Natronlauge und 70 ml Wasser gewaschen. Die organische Pha­ se trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lö­ sungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und aus 70 ml Acetonitril kristallisiert. Es verbleiben farblose Kristalle vom Schmp. 129-131°C; Ausbeute: 3,9 g (62%).
C₃₃H₄₀N₄O₂ (524,7)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1640, 1540 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.20-2.95 (17H, m, Piperidin, c (CH₂)₄-C)
3.15-3.55 (4H, m, CONHCH₂)
4.24 (1H, Ar₂CH)
6.30-6.55 (1H, m, NH)
6.57 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.05-7.45 (11H, m, Ar, Py)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
7.65-8.00 (2H, m, Py, NH)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 13 N-[4-(1-Diphenylphosphinyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-a-crylamid (Substanz 232)
1,06 ml (5,55 mmol) Diphenylphosphinsäurechlorid werden in 20 ml abs. THF gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,0 g (5,55 mmol) M-[4-(Piperidin-4-yl)- butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 14 als Dihydrochlorid) und 2,3 ml (16,6 mmol) TEA werden in 90 ml abs. THF suspendiert und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung vier Tage bei RT ge­ rührt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 70 ml 10%iger Natronlauge auf und extrahiert zweimal mit je 100 ml CHCl₃. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) vorgereinigt, anschließend durch Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) weiter gerei­ nigt und aus 30 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Es verbleiben farblose Kristalle vom Schmp. 154-155°C; Ausbeu­ te: 1,04 g (30%).
C₂₉H₃₄N₃O₂P (487, 6)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3260 cm-1
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.55-2.95 (2H, m, Piperidin)
3.10-3.55 (4H, m, Piperidin, CONHCH₂)
6.59 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
6.55-6.80 (1H, m, NH)
7.15-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.50-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.80 (1H, m, Py).
Beispiel 14 N-[4-(1-Benzyl-piperidin-3-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 40)
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,6 ml (19,0 mmol) Oxalylchlorid und 3,9 g (15,8 mmol) 4- (1-Benzyl-piperidin-3-yl)-butylamin in 100 ml abs. Dichlor­ methan.
Die Reaktionszeit wird auf 6 Stunden bei RT verlängert. Bei der Aufarbeitung wird der Ansatz mit 50 ml 1M Natronlauge gewaschen und die wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Va­ kuum eingeengt und der Rückstand zweimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (93/7 und 95/5) chromatographisch vorgereinigt, anschließend durch Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 und 97/3) weiter gereinigt und aus 5 ml Essigsäu­ reethylester kristallisiert. Es verbleiben farblose Kri­ stalle vom Schmp. 80-82°C; Ausbeute: 0.9 g (15%).
C₂₄H₃₁N₃O (377,5)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.65-2.95 (2H, m, Piperidin)
3.37 (2H, dt, CONHCH₂, J = 6.5 Hz, J = 12.7 Hz)
3.50 (2H, s, Ar-CH₂)
5.65-5.95 (1H, m, NH)
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
7.10 59644 00070 552 001000280000000200012000285915953300040 0002019624659 00004 59525 ä7.40 (6H, m, Ar, Py)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
7.65-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 15 N-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-a-crylamid (Substanz 242)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 6. Bei der Zuga­ be des Amins wird auch TEA mitzugetropft.
Ansatzgröße: 16,4 g (110 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 18,9 g (150 mmol) Oxalylchlorid, 25,6 g (100 mmol) 4-(1- tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-butylamin und 10,1 g (100 mmol) TEA in 300 ml abs. Dichlormethan.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 100 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in CHCl₃/CH₃OH (90/10) gelöst und durch eine kurze Kiesel­ gelschicht filtriert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt das Rohprodukt als rotes Öl (44,0 g) . Zur Reini­ gung wird mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) an Kieselgel chromatogra­ phiert. Ausbeute: 26,5 g (68%) als gelbes, viskoses Öl.
C₂₂H₃₃N₃O₃ (387,50)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm-1
ν(C=O) 1670, 1540 cm¹
ν(C=C) 1600 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.80-1.90 (20H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, tert.Butyl)
2.30-2.90 (2H, m, Piperidin)
3.10-3.60 (2H, m, Piperidin)
3.80-4.30 (2H, m, CONHCH₂)
6.15-6.55 (1H, m, NH)
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
7.05-7.85 (2H, m, Py)
7.51 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
8.35-8.55 (1H, m, Py)
8.55-8.70 (1H, m, Py).
Beispiel 16 N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 14 als Dihydrochlorid)
44,0 g (< 113,5 mmol) rohes N-(4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)- piperidin-4-yl]-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 242) werden in 400 ml Ethanol gelöst und mit 26,0 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird drei Stunden zum Sie­ den erhitzt und nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gelbe Rückstand wird aus 500 ml Iso­ propanol kristallisiert. Es verbleiben beigefarbene Kri­ stalle vom Schmp. 178-188°C; Ausbeute: 32,6 g (90%).
C₁₇H₂₅N₃O·2 HCl (360,3)
IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3260 cm-1
ν(C=O) 1670, 1545 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (D₂O):
0.95-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.60-3.00 (2H, m, Piperidin)
3.00-3.40 (4H, m, Piperidin, CONHCH₂)
6.73 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.9 Hz)
7.41 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.9 Hz)
7.80-8.00 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (2H, m, Py)
8.65-8.90 (1H, m, Py).
Die Erfindung wird, ohne sie zu beschränken, anhand der in der folgenden Tabelle 2 aufgelisteten weiteren Synthesebei­ spiele noch näher erläutert.
Tabelle 2
Zur besseren Erläuterung der Herstellung der Endprodukte sind im folgenden mehrere Beispiele für die Herstellung von Ausgangsverbindungen beschrieben.
SYNTHESE VON AUSGANGSVERBINDUNGEN Beispiel 1A 4-(1-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-butan-1-ol
100 g (458 mmol) 4-Piperidin-4-yl-butan-1-ol Hydrochlorid werden in 120 ml Wasser gelöst, mit 216 ml (1550 mmol) TEA versetzt und auf ca. 5-10°C abgekühlt. 122 g (559 mmol) Di­ tert-butyldicarbonat gelöst in 400 ml THF werden unter wei­ terer Kühlung innerhalb von vier Stunden zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird das THF im Vakuum größtenteils entfernt und der Rückstand wird zweimal mit 300 ml und 200 ml CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Das Lösungs­ mittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 136 g (102%).
Beispiel 2A 2-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion
136 g (< 528 mmol) 4- [1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)- butan-1-ol (Rohprodukt), 135,3 g (516 mmol) Triphenylphos­ phin und 75,9 g (516 mmol) Phthalimid werden in 1800 ml THF suspendiert und unter Schutzgasatmosphäre und leichter Küh­ lung (auf ca. 15°C) werden 89,9 g (516 mmol) Azodicarbon­ säurediethylester innerhalb von drei Stunden zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt und der ölige Rückstand wird in 500 ml Essig­ säureethylester gelöst und über Nacht bei 0°C gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃ chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 200 ml Isopro­ panol kristallisiert. Es verbleiben farblose Kristalle vom Schmp. 100-102°C; Ausbeute: 108,5 g (57%).
Beispiel 3A 4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-butylamin
113,0 g (292 mmol) 2-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4- yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion werden in 600 ml Ethanol ge­ löst und mit 29,3 g (585 mmol) Hydrazin Hydrat versetzt und drei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lö­ sung wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in der Wärme (ca. 50°C) zwischen 500 ml Toluol und 500 ml 10%iger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird noch einmal mit 50 ml 10%iger Natronlauge und zweimal mit je 50 ml Wasser gewa­ schen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rück­ stand bei 70°C im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute an farblosen Öl: 64,0 g (85%).
Beispiel 4A 1-Diphenylmethyl-azetidin-3-ylmethyl)-amin
Zu einer Suspension von 3,1 g (80 mmol) Lithiumaluminiumhy­ drid in 80 ml abs. THF wird eine Lösung von 10,0 g (40 mmol) 1-Diphenylmethyl-azetidin-3-carbonitril in 20 ml abs. THF bei RT zugetropft und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig mit 2 ml Ethanol versetzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 50 ml CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/10/0 bis 90/10/1) chromatogra­ phisch gereinigt. Ausbeute: 5,6 g (55%) an langsam erstar­ rendem Harz.
Beispiel 5A 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propylamin
10,0 g (40,9 mmol) 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propio­ nitril werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit einer Spa­ telspitze Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei RT unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme der theoreti­ schen Menge Wasserstoffs (ca. zwei Tage) gerührt. Die Mi­ schung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmit­ tel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert. Ausbeute an farblosem Öl:
1,5 g (73%).
Beispiel 6A 1-Diphenylmethyl-piperidin-3-carbonsäure Hydrochlorid
15,7 g (100 mmol) Piperidin-3-carbonsäureethylester und 30,4 g (220 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF vor­ gelegt und 24,1 g Diphenylmethylbromid werden zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und anschlie­ ßend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureethylester aufge­ nommen und zweimal mit je 50 ml 10%iger Salzsäure extra­ hiert. Die organische Phase wird verworfen und die verei­ nigten wäßrigen Phasen werden mit 10%iger Natronlauge ba­ sisch gestellt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethyl­ ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ca. 0°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 20,5 g (63%) an Verbin­ dung 1-Diphenylmethyl-piperidin-3-carbonsäureethylester mit einem Schmp. von 166-168°C. Diese Verbindung wird zusammen mit 24 ml 20%iger Salzsäure in 100 ml Wasser 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ab­ filtriert und aus 70 ml Methanol kristallisiert. Ausbeute:
15,6 g (74%)
Beispiel 7A 1-Diphenylmethylpiperidin-3-carbonsäure-(6-aminohexyl)-amid
10,0 g (33, 8 mmol) 1-Diphenylinethylpiperidin-3-carbonsäure Hydrochlorid werden analog Beispiel 6 mit 8,6 g (68 mmol) Oxalylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt. Dieses wird in abs. Dichlormethan suspendiert und mit 6,64 g (30,7 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-hexandiamin und 3,1 g (30,7 mmol) TEA versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wird anschließend eingeengt, in CHCl₃ aufgenommen und ein­ mal mit 50 ml 10%iger Natronlauge und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (100/0 bis 98/2) chromatographisch gereinigt und in 80 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 6 ml konz. Salzsäure wird die Mischung 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abküh­ len wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rück­ stand zweimal mit je 30 ml Toluol azeotrop entwässert und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 6,8 g (71%).
Beispiel 8A 4-(1-Benzylpiperidin-3-yliden)-butyronitril
77, 3 g (188,3 mmol) 3-Cyanopropyl-triphenylphosphonium­ bromid werden in 300 ml Toluol suspendiert und mit 22,0 g (191,9 mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt und eine Lösung aus 34,6 g (182,8 mmol) 1-Benzyl-3-piperidon in 50 ml Toluol wird unter Kühlung zugetropft. Der Ansatz wird über Nacht bei ca. 0°C stehen gelassen und anschließend mit 200 ml Toluol verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser ge­ waschen. Die organische Phase wird mit 150 ml halbkonzen­ trierter Salzsäure extrahiert. Anschließend wird die wäßri­ ge Phase mit 200 ml 10%iger Natronlauge basisch gestellt und zweimal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Das Lösungs­ mittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (97/3) chromatographisch gerei­ nigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein hellbraunes Öl das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 47,4 g (90%).
Beispiel 9A 4-(1-Benzylpiperidin-3-yl)-butylamin
8,0 g (33,3 mmol) 4-(1-Benzylpiperidin-3-yliden)-butyro­ nitril werden in 80 ml Ethanol gelöst und mit einer Spatel­ spitze Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei ca. 50°C unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theoretischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. 5 Ta­ ge) gerührt. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rück­ stand wird zweimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/10/1) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 3,9 g (47%).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verar­ beiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirk­ stoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebe­ nenfalls, je nach den Erfordernissen, in verschiedenen Arz­ neiformen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten neben Ampullen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren bzw. als Zytostati­ kum, Cancerostatikum oder als Immunsuppressivum, gegebenen­ falls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder im­ munsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Wirkstoffen verabreicht wird.
Ferner betrifft die Erfindung einen Stoff oder ein Stoffge­ misch gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem therapeuti­ schen Verfahren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indika­ tionen bei Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenen­ falls in Kombination mit weiteren bei den genannten Indika­ tionen zweckmäßigen Arzneistoffen, vorgenommen wird.
Auch die Verwendung eines oder mehrerer Stoffe gemäß Formel (I), jedoch einschließlich (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2-(1-ben­ zylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschli­ chen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behandlung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebe­ nenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikatio­ nen zweckmäßigen Arzneistoffen bzw. die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) in einem entsprechenden Diagnosti­ zierverfahren stellt eine erfindungsgemäße Ausgestaltung dar.
Die jeweils geeigneten Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Besprechung der pharma­ kologischen Testbefunde erläutert.
Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Ver­ fahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfs­ stoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmäßige Arzneiform für die geeignete thera­ peutische Applikation ausgewählt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I), jedoch einschließlich (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2- (1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid, zur Behandlung bei den obenstehenden Indikationen.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen von Arzneiformen beschrieben.
Therapeutische Darreichungsformen
Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üb­ licher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologi­ scher Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die ver­ schiedenen Indikationen und Applikationsorte geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, daß die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei an­ deren Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel ge­ hören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infu­ sionen gehören.
Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injekta­ bilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampul­ len oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subku­ tanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lö­ sungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloid­ disperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Ver­ dünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung ein­ gestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pul­ ver, wie z. B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroe­ mulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zuberei­ tungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albu­ min, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungsmittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injekti­ onsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunst­ stoff oder Glas, zu verringern.
Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglyco­ laten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parente­ ralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifi­ ziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergier­ ter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension einge­ arbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschließend im­ plantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder De­ potarzneimittel bei single unit und multiple unit Arznei­ formen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Paren­ teralia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlo­ rid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyl­ oleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelatine, Dextran, Polyvinyl­ pyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhenden Zusätzen organi­ scher Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol, Ethanol, N,N- Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbildender Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmit­ tel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe er­ zielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykol­ sorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff läßt sich auch in Form von Einschlußverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfs­ stoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Her­ stellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssi­ gen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solva­ te in den Parenteralia einsetzen.
Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weich­ gelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme her­ richten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Stoffen, oder sog. Reservoirsysteme. Als Retardiermittel bzw. Mittel zur ge­ steuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Sub­ stanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu­ lose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eudragit®), Hydroxy­ propylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösun­ gen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präpa­ rate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten er­ reicht wird. Ein Beispiel eines bioadhesiven Polymers ist z. B. die Gruppe der Carbomere®.
Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigne­ ter Größe mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes las­ sen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freiset­ zenden Pellets, z. B. Gemische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magensaftresistenten und dickdarm­ löslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an ver­ schiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes läßt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Ma­ gensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteu­ erten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastro­ intestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freige­ setztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfül­ len.
Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln so­ wie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenkle­ be- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. flammendisperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Gra­ nulier- oder Retardiermittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konser­ vierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablet­ tiermittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethy­ lenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bin­ demittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z. B. Me­ thylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Tal­ kum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol, hydrierte Fette verwendet.
In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Sy­ steme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare In­ stantarzneiformen darstellen.
Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenste­ hend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhö­ hung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebe­ nenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aro­ mastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe so­ wie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie Zucker oder künstliche Süßungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sog. Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Ta­ bletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssig­ keiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenann­ te elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse einge­ stellt werden können.
Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebe­ nenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Supposito­ rien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Basis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet wer­ den. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Träger­ stoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Wi­ tepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerol- Gelatine-Massen, Glycerol-Seifen-Gele und Polyethylenglyko­ le in Betracht.
Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirk­ stoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Po­ lymere formuliert sind.
Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arz­ neimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs bzw. des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbeson­ dere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Träger­ stoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Mem­ brandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeationspro­ motoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandtei­ len, z. B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimit­ tel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Be­ tracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder trans­ urethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsio­ nen.
In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr ent­ sprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgese­ hen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applika­ tionen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zuberei­ tungen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopolen® oder ande­ ren Polymerverbindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder auch der Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Trans­ fersomen nennen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstel­ lung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z. B. Carbopol®, Po­ lyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxy­ methylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Be­ tracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasser­ basis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffin­ kohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallsei­ fen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett­ und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstel­ lung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalko­ hole, Fettsäureester, z. B. als Mono-di- oder -triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z. B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® einge­ setzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen , z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natron­ lauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersy­ steme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Trietha­ nolamin verwendet werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmit­ tel, z. B. wie Methyl oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pa­ sten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydro­ phile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Er­ höhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdi­ oxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel die­ nen, enthalten.
Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Na­ sensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosierae­ rosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
Diese Druck- bzw. Dosieraerosole und Trockenpulverzuberei­ tungen können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulver­ zusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Appli­ katoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraero­ sole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtflu­ orierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z. B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä­ chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri­ stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantri­ oleat, Lecithine oder Sojalecithin.
Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabrei­ chung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Per­ fusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeig­ net.
Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel einge­ schlossen sind:
  • Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammara­ ta), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausga­ be: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
  • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
  • P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsge­ sellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
  • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technolo­ gie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 2. Auflage;
  • A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
  • L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Socie­ ty of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
  • Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987);
  • K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Do­ sage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986);
  • B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
  • H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge­ sellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
  • H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
  • D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williains, T. Allen, Hand­ book of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994);
  • J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster-Basel, (1993).
ARZNEIMITTEL-HERSTELLUNGSBEISPIELE 1. Injektionstherapeutika
a) Parenterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|5,000 g
Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
Natriumtartrat 12,000 g
Benzylalkohol 7,500 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
b) Penterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|1,000 g
Salzsäure verdünnt 5,000 g
Natriumchlorid 6,000 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf ei­ nen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
c) Parenterale Dispersion
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10,000 g
Sojalecithin 20,000 g
gesättigte Triglyceride 100,000 g
Natriumhydroxid 7,650 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirk­ stoff wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluß daran die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschließender Homogenisierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Am­ pulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10,000 g
Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
Gelatine 2,000 g
Sojalecithin 2,000 g
isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykolsäure eingeschlossen und anschließend einem Sterili­ sationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropar­ tikel mit dem Dispersionsmittel gemischt und dispergiert. Eine Fertigspritze enthält 200 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
Erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung|25.000 g
Sojalecithin 25.000 g
Oleum Arachidis 400.000 g
Benzylalkohol 50.000 g
Miglyole® ad 1000.000 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird sterilisiert und anschließend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
f) Parenterale Perfusionslösung
Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injekti­ onslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusions­ lösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie bzw. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenen­ falls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Ami­ nosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstof­ fen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genann­ ten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.
2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel
a) Tabletten
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10.000 g
Lactose 5.200 g
Stärke, löslich 1.800 g
Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
Magnesiumstearat 100 g
Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablet­ tengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette ent­ hält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so er­ haltenen Tabletten dragiert, mit einem Filmüberzug versehen bzw. enterisch gecoatet.
b) Drageekerne
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10.000 g
flammendisperses Siliziumdioxid 500 g
Maisstärke 2.250 g
Stearinsäure 350 g
Ethanol 3,0 l
Gelatine 900 g
gereinigtes Wasser 10,0 l
Talkum 300 g
Magnesiumstearat 180 g
Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömm­ licher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüber­ zug in bekannter Weise aufgebracht werden.
c) Trinksuspension in Ampullen
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,050 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromatisierungsmittel q.s. @ steriles Wasser q.s. ad 5 ml
Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trink­ ampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt.
d) Schwerlösliche Sublingualtablette
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,030 g
Milchzucker 0,100 g
Stearinsäure 0,004 g
Talkum purum 0,015 g
Süßungsmittel q.s. @ Aromatisierungsmittel q.s. @ Reisstärke q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter ho­ hem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblong­ form, kompaktiert.
e) Weichgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,050 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weich­ gelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden.
f) Hartgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,150 g
mikrokristalline Cellulose 0,100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
Mannit 0,100 g
Ethylcellulose 0,050 g
Triethylcitrat 0,010 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokri­ stalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pel­ lets geformt. Diese werden anschließend in einer Wirbel­ schichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
3. Topisch verabreichbare Arzneiformen
a) Hydrophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,500 g
Eucerinum® anhydricum 60,000 g
mikrokristallines Wachs 15,000 g
Vaselinöl q.s. ad 100,000 g
Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet.
b) Lipophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10,000 g
Propylenglykol 50,000 g
Paraffin flüssig 100,000 g
Paraffinwachs 100,000 g
Vaseline ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirk­ stoff wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleich­ zeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C auf­ geschmolzen und anschließend mit der Wirkstofflösung ver­ eint. Die Salbe wird zunächst bei 60-70°C emulgiert, an­ schließend auf 35-40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
4. Inhalationstherapeutika
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsge­ mäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
Im Zusammenhang mit der Arzneimittelherstellung besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorgani­ schen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditions­ salze, wie z. B. insbesondere oder darüber hinaus noch Hy­ drochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzo­ at, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsge­ mäß verwendeten Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt er­ findungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabrei­ chungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit des­ sen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verab­ reicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensio­ nen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirk­ stoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert wer­ den, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptaflu­ orpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein kön­ nen. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä­ chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri­ stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrio­ leat, Lecithine, Ölsäure.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation kön­ nen die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammenset­ zungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formu­ liert und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mit­ tels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver- Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Träger­ substanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirk­ stoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Do­ sieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver- Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwen­ dung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen bzw. erfin­ dungsgemäß verwendeten Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert.
a) Dosieraerosol
b) Dosieraerosol
In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirk­ stoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechen­ de Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrich­ tung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
Die Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
c) Dosier-Trockenpulverformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
d) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder
bis zu 5,0 mg
e) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,250 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder
bis zu 5,0 mg
Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr­ dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikroni­ siert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebe­ nen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen- Pulverinhalator gefüllt.
In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeig­ neten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditions­ salze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevor­ zugt wird.
Im folgenden sind die im Zusammenhang mit den aufgefundenen neuen Indikationen erhaltenen pharmakologischen Testergeb­ nisse auf Basis der speziell strukturierten neuen Stoffe beschrieben.
PHARMAKOLOGISCHER-EXPERIMENTELLER TEIL 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Scree­ ning-Testen 1C50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise 0,1 nM bis 10 µM.
Beispiel
HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20 000 Zellen/ml in 12-Well-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung er­ folgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Käl­ berserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Test­ substanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbin­ dungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkuba­ tion wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen Wells mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die 1C50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindun­ gen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
2. Indikationen
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumor­ zellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkran­ kungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wir­ kung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylakti­ schen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbil­ dung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeu­ tische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankun­ gen möglich: Gynäkologische Tumore, wie z. B. des Uterus oder der Vagina, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakar­ zinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzi­ nom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schild­ drüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Mor­ bus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbeson­ dere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien.
Für die Therapie mit den genannten Substanzen kommen auch benigne papillomatöse Tumore in Betracht. Die vorliegenden in vitro Befunde deuten auf eine breite Wirksamkeit der er­ findungsgemäßen Verbindungen hin.
Die neuartige Strukturklasse der Verbindungen besitzt bei der Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus ich auf die neuen Substanzen ansprechen. Des weiteren kom­ men aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombina­ tionen der neuen Verbindungen mit bekannten chemotherapeu­ tisch verwendeten Pharmazeutika und physikalische oder an­ dere Behandlungsmethoden in Betracht, sofern sich ihre Ei­ genschaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema ist zum Beispiel in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen möglich: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylazien (z. B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclo­ phosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-inter­ kalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z. B. Acti­ nomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitox­ antron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spin­ delgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hor­ monell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxy­ harnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmli­ che Zytostatika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S- Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen. Es ist auch eine Kombination mit bei­ spielsweise Strahlentherapie, Hyperthermie oder Immunthera­ pie anwendbar.
3. Immunsupprimierende Wirkung
Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wieder­ um gezielt eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstoßungs­ reaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Es ist auch eine Anwendung bei Erkrankungen wie z. B. Pso­ riasis oder Autoimmunerkrankungen möglich. Um die Möglich­ keit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Er­ krankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturme­ dium mit 0,1% Dextran 70 000 und 2% fötalem Kälberserum auf­ genommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500 000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inku­ biert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliguot mit je­ weils 5 µl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidium­ iodid (8 mg/ml) und 3,3′-Dihexyloxacarbocyaniniodid (40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. An­ schließend wurden jeweils 10 000 Zellen pro Probe am Durch­ flußzytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vita­ len Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswir­ kungskurven wurden 1C50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Sub­ stanzen herangezogen werden:
Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen er­ möglicht auch eine effiziente Kombination mit bekannten Im­ munsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamy­ cin, Azathioprin und Glukokortikoiden.
Die Erfindung ist in keiner Weise auf die vorliegend je­ weils konkret genannten Wirkstoffkonzentrationen, Dosierun­ gen, Kombinationen mit einem oder mehreren anderen Zytosta­ tika, Tumorhemmern, Cancerostatika, Immunsuppressiva oder weiteren, bei den jeweiligen spezifischen Indikationen ge­ eigneten Arzneistoffen oder der Art von zu therapierendem Tumor oder immunologischer Erkrankung usw. beschränkt.

Claims (42)

1. Verbindungen der Formel (I) worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy, Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy­ carbonyloxy, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio, Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio, Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl­ aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl­ aminocarbonyl, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere G₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkenylen, insbesondere C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁- C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
Alkadienylen mit wenigstens vier C-Atomen, insbesonde­ re C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl ein- oder zwei­ fach substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, sowie
Ethinylen,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und
Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny­ len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins­ besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al­ kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson­ dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde­ stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo­ bei
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky­ lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring­ systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹³ die gleichen Bedeutungen wie R¹² aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder s und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹²R¹⁴auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
(G3) den Rest-SO₂-(CH₂)rR¹² (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁵ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁵ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben­ zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹²R¹⁴ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi­ tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson­ dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl­ amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar­ te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy­ lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal­ kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy­ carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al­ kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny­ len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino­ carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹³ je nach deren Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C-Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze
mit Ausnahme von (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin- 4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid.
2. Verbindungen der Formel (I) worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke­ nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke­ nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl­ oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar­ bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino­ carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri­ dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al­ kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki­ nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben­ zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenfalls durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl ein- oder zwei­ fach substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, sowie
Ethinylen,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny­ len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
E aus oder ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring gegebe­ nenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car­ boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen­ brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹³ die gleichen Bedeutungen wie R¹² aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁴ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹²R¹⁴auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r R¹² (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁵ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁵ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹²R¹⁴ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo­ alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe­ nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Car­ boxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami­ no, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo­ gisch verträglichen
Säureadditionssalze
mit Ausnahme von (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2-(l-benzylpiperidin- 4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die darin bezeichneten Substi­ tuenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sowie A und D in Zusammenhang mit den in den vor­ stehenden Ansprüchen gegebenen Substitutionen gemäß der Formel (I) die folgenden Bedeutungen aufweisen, wonach
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu­ tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme­ thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy­ clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra­ methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa­ methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2, 2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen­ tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu­ tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste­ hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁- C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal­ ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je­ weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen­ tyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo­ hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent­ halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva­ loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei­ nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy-und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl­ gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami­ nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami­ nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver­ stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl­ gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami­ no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl­ amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl­ gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul­ fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen, insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperi­ dinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl, oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf oder sechsgliedrige He­ terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen, insbesondere Fu­ ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia­ zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl oder Triazinyl bedeuten, unter
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring vorzugs­ weise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihy­ dronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydro­ dibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl be­ deuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, bei­ spielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocyclohepte­ nons, Dihydrodibenzocycloheptenons oder Tetrahydrodiben­ zocyclooctenons zu verstehen sind, unter
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einen aromatischen Ring bei­ spielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofu­ ryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Ben­ zothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopy­ ridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodi­ oxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carba­ zolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phe­ nothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octa­ hydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodi­ benzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzo­ diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxe­ pinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze­ pinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl sind, wobei unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch de­ ren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen sind, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Ben­ zothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzimidazol, des Indazo­ linons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazo­ lopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypy­ razolopyridine und Hydroxyimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Dihydrodibenzoxepino­ ne, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepino­ ne, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Ben­ zocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Di­ hydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothi­ azepinone,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen, als Gruppierung -NR¹²R¹⁴, die ne­ ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Pi­ peridin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Tetra­ hydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexa­ hydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid darstellen,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel­ lierte oder überbrückte Heterocyclen als Gruppierung -NR¹²R¹⁴, mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essenti­ ellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere He­ teroatome aus der Reihe N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza­ bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5- Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8- Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9- Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroiso­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenz­ oxazin, (4H)-Dihydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydroben­ zo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetra­ hydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro- 9H-pyrido[3,4-b)indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octa­ hydrodibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Di­ hydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thi­ azepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydro­ dibenzo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin, sowie die übrigen
Tautomere im Falle der Substitution des Heterocyclus als solchem oder in einem annelierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen, und die
Stereoisomeren, wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, endo/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste­ reomere als reine Isomere oder in Form von Mischungen bzw. racemischer Gemische sowie die pharmakologisch verträgli­ chen
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu­ ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa­ te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tar­ trate und Toluolsulfonate bevorzugt sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor­ methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be­ deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor oder Cyan substituiert ist, sowie
Ethinylen,
D ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu­ iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methansul­ fonyl bedeutet,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹⁰ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹¹ ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹³ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹² auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁴ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹²R¹⁴auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest-SO₂(CH₂)r R¹² (G3)G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁵ (G5)wobei
R¹⁵ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten T¹, R², R⁴, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring­ system -NR¹²R¹⁴ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi­ tuiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy­ carbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁- C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Trifluor­ methyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy­ carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi­ tuiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenfalls durch C₁-C₃-Alkyl oder 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, sowie
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹⁰ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl und
R¹¹ ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben­ zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro­ naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihy­ droanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihy­ drophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocyclo­ heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetra­ hydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyc­ looctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro­ benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo­ indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa­ zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz­ thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazol­ inyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri­ dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso­ thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy­ ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy­ ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino- Iyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro­ carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzo­ cycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo­ dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo­ cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro­ pyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Di­ hydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze­ pinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridoben­ zothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothiazepinyl,
R¹³ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹² auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁴ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy­ dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso­ xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo­ lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹² und R¹⁴ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹²R¹⁴den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Aze­ tidins darstellt, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Te­ trahydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro­ azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins, Hexahydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins, Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza­ bicyclo[2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7- Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1] heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc­ lo[3.2.1)octans, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza­ bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)- Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)- Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins, (4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins, (1H)-Tetrahydrobenzo[biazepins, (1H)-Tetrahydroben­ zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]thiazepins, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4- b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzazepins, (5H)- Octahydrodibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepins, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]thiazepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxa­ zepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r R¹² (G3),G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁵ (G5)wobei
R¹⁵ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän­ gig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alk­ oxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Ben­ zyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei be­ nachbarte Gruppen mit einer Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Tri­ fluormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R²bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge­ wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₂-C₆-Alkenylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₄-C₆-Alkadienylen bedeutet, das gegebenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, oder
1,3,5-Hexatrienylen,
D bedeutet
C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten oder ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen­ falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß­ gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹⁰ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹¹ bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo­ nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Tri­ fluoracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹² (G3)ausgewählt, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth­ ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo­ dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di­ hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben­ zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz­ isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben­ zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol­ yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia­ zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxa­ zolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri­ dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro­ imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi­ nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino­ linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri­ dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahy­ drocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro­ acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben­ zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy­ drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepi­ nyl Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo­ benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Di­ hydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁴ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes, Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For­ mel -NR¹²R¹⁴ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Mor­ pholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1)hep­ tan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2] octan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo [b]aze­ pin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydro­ benzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Di­ hydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Di­ hydrodibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxaze­ pin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₂-C₄-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, ausgewählt,
D ist aus C₉-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop­ pelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er­ setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri­ din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo­ gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl­ phosphinoyl, oder einem der Reste-(CH₂)r-(CR¹³R¹⁴)s-R¹² (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r R¹² (G3)ausgewählt, wobei
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹² bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluo­ renyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihy­ droanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida­ zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxoin­ dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazoli­ nyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzimidazo­ lyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzotriazo­ lyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazo­ lopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochino­ lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo­ dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo­ dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo­ cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro­ dibenzothiazepinyl,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothie­ nyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimida­ zolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
wobei in der Formel -NR¹²R¹⁴ ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperi­ din, Hexahydroazepin, Morpholin, 2,5-Diazabicyc­ lo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydro­ isochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]ox­ azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (11H)- Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydrodiben­ zo[b,e]thiazepin,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten un­ abhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni­ tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al­ kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy­ lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A bedeutet Ethenylen (Vinylen) oder 1,3-Butadienylen,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme­ thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo­ cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl­ methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl­ thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe­ pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di­ phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro­ anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino­ lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl­ phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy­ drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[blazepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch in bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substitu­ iert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkyl­ thio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni­ tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)- amino, wobei zwei benachbarte Gruppen über eine Methylendi­ oxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
N-[4-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-5- (pyridin-3-yl)-2 ,4-pentadiensäureamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylaminocarbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5- (pyridin-3-yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-{4-[1-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
N-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(3,3-Diphenylpropionyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-2,4- pentadiensäureamid oder
N-{4-[1-(9-Oxo-9H-fluoren-4-yl-carbonyl)-piperidin-4-yl]- butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Phenylpyridin-4-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4- yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperidin- 4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
N-[7-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-heptyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[8-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-octyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid oder
N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch ge­ kennzeichnet, daß entweder
  • (a) Carbonsäuren der Formel (II), in denen R¹, R², R³, A und k die oben angegebene Be­ deutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Ver­ bindungen der Formel (III) umgesetzt werden, worin D, E, G und R⁴ die in den Ansprüchen 1 bis 8 ge­ gebenen Bedeutungen aufweisen oder
  • (b) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff be­ deutet mit einer Verbindung der Formel (IV) L-G (IV)in der G die in den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Be­ deutungen mit Ausnahme von Wasserstoff aufweist und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe dar­ stellt, wobei die Art der speziellen Abgangs- oder re­ aktiven Gruppe L sowie der Reaktionsbedingungen von der Natur des Restes G abhängig sind, oder
  • (c) Verbindungen der Formel (I), in denen G mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von G1 gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 7 aufweist, in der Weise hergestellt wer­ den, daß Verbindungen der Formel (I), in denen G Was­ serstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (IV) gemäß vorste­ hender Variante (b) umgesetzt werden, worin G ein de­ finitionsgemäßer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal­ kyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl­ rest ist und die Austrittsgruppe L ein reaktives Deri­ vat eines Alkohols, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, wie beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, Trifluor­ methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfony­ loxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe oder eine reaktive Gruppe L eine Epoxidgruppe sein kann,
  • (d) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonyl- oder einen Phosphinoylrest gemäß vorstehender Definition darstellt, in der Weise herge­ stellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in de­ nen G Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbon-, Carba­ min-, Sulfon- bzw. Phosphinsäure der Formel (V), HO-G (V)worin G einen definitionsgemäßen Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonyl- oder Phosphinoylrest bedeutet,
    oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt wobei als bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäu­ ren bzw. Sulfonsäuren (V) symmetrische oder unsymmetri­ sche Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbeson­ dere Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurechloride, und als be­ vorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren bzw. Phosphinsäuren die Carbamoylhalogenide bzw. Phos­ phinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- bzw. Phosphinsäurechloride eingesetzt werden und die Umset­ zung der Säuren (V) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, vor­ zugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter den in der Verfahrensvariante (a) angegebenen Bedingungen erfolgt oder
  • (e) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carba­ moylrest gemäß der Definition (G2b) in Form der Grup­ pierung worin r = 0 bedeutet,
    in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in welchen G Wasserstoff ist, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt um­ gesetzt werden und letzteres direkt ohne dessen Reini­ gung oder vorherige Isolierung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI)H-NR¹²R¹⁴ (VI)zur Reaktion gebracht wird, worin R¹² und R¹⁴ bzw. die Gruppierung -NR¹²R¹⁴ die Bedeutungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 7 aufweisen, zur Reaktion gebracht wer­ den, wobei als besonders reaktive Carbonylgruppenüber­ träger Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimidazol eingesetzt werden und die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), in der G Wasserstoff bedeutet, mit Triphosgen bzw. Carbonyldiimidazol be­ vorzugt in einem absoluten, inerten Lösemittel in Ge­ genwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsba­ se dergestalt durchgeführt wird, daß die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam zu der Lö­ sung einer äquivalenten Menge des Carbonylgruppenüber­ trägers hinzugegeben wird, oder
  • (f) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carba­ moylrest gemäß der Definition G2 mit r = 0 und R¹⁴ = Wasserstoff als Gruppierung in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in welchen G Wasserstoff ist, mit einem Isocyanat der Formel (VII),O=C=N-R¹² (VII)worin R¹² die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweist, zur Reaktion gebracht werden, wobei die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, mit den Isocyanaten der Formel (VII) bevorzugt in einem absoluten, inerten Lö­ semittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), ei­ nem Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, oder einem po­ laren aprotischen Lösemittel wie Formamid oder Dime­ thylformamid bzw. deren Gemischen erfolgt und die Re­ aktionstemperaturen im Bereich von -20°C bis 150°C liegen, bevorzugt jedoch im Bereich von 20°C bis 100°C variieren können, oder
  • (g) Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest gemäß vorste­ hender Definition bedeutet, in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ Wasserstoff bedeutet, mit einem geeignetem Alkylie­ rungsmittel der Formel (VIII) L-R⁴ (VIII)umgesetzt werden, in der R⁴ einen definitionsgemäßen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl- oder Cycloalkylrest und L ei­ ne geeignete Abgangsgruppe darstellen, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder einen Sulfonsäureester eines Alkohols, wobei Sulfonsäure­ ester der Formel (VIII) enthalten als Abgangsgruppe L insbesondere eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethan­ sulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzol­ sulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe ent­ halten und die Amid-Alkylierung in Gegenwart tertiärer Aminogruppen unter Einsatz von starken Hilfsbasen wie Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Butyllithium in aprotischen, inerten Lösemitteln, bei­ spielsweise aliphatischen oder aromatischen Kohlenwas­ serstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder polaren Lösemitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon vorgenommen wird, wobei die Reaktion­ stemperaturen je nach Reaktivität der Edukte zwischen -40°C und 140°C, bevorzugt zwischen -20°C und 80°C liegen können.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahrensvariante (a) als reaktive Derivate der Verbindung (II) beispielsweise deren aktivierte Ester, An­ hydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), ein­ fache niedrige Alkylester, insbesondere der p-Nitrophenyl­ ester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, N-Hy­ droxyphthalimids, 1-Hydroxybenzotriazols, N-Hydroxypiperi­ dins, 2-Hydroxypyridins oder 2-Mercaptopyridins eingesetzt werden, wobei als Anhydride sowohl symmetrische Anhydride oder gemischte, beispielsweise solche aus der Reaktion mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten, beispielsweise aromatische wie Chlorameisensäurephenylester, araliphati­ sche wie Chlorameisensäurebenzylester oder aliphatische Chlorformiate wie Chlorameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester verwendet werden, und die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) fakultativ in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodi­ imid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydro­ chlorid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder 1-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin ausgeführt werden kann, wobei
im Falle der Verwendung von Carbodiimiden als Kondensa­ tionsmittel insbesondere N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy­ phthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxypiperidin zugesetzt werden können und
die Verbindungen der Formel (III) sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung gebracht werden können, insbesondere in Form der Salze an­ organischer Säuren wie Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate und die Umsetzung der Verbindungen gemäß der Formel (II), gegebenenfalls in Form ihrer reaktiven Derivate, mit den Verbindungen (III) in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierten Kohlenwasserstof­ fen wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, oder Ethern wie Diethylether, Tetrahy­ drofuran, Dioxan, Glycoldimethylether, Ethylacetat, Aceto­ nitril oder polaren aprotischen Lösemitteln wie Dimethyl­ sulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon als sol­ che in reiner Form oder als deren Gemische aus zwei oder mehreren ausgeführt werden, wobei
die Reaktion ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase wie Alkali­ metallcarbonaten, beispielsweise Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Alkalimetallhydrogencarbonaten, wie Natriumhydro­ gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder organischen Basen wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N- Methylmorpholin oder Pyridin durchgeführt wird, wobei als Base ein entsprechender Überschuß an der Verbindung der Formel (III) verwendet werden kann und im Falle des Einsat­ zes von Verbindungen der Formel (III) in Form ihrer Säu­ readditionssalze die Menge der eingesetzten Hilfsbase äqui­ valent berücksichtigt wird und
die Reaktionstemperaturen bevorzugt zwischen -40°C und 180°C, insbesondere zwischen -10°C und 130°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels liegen.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahrensvariante (b) die Umsetzung der Verbin­ dungen (I), in denen G Wasserstoff bedeutet, mit Verbindun­ gen gemäß der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z. B. in Tetrahydrofuran, Dioxan, Gly­ coldimethylether, oder in Ethylacetat, Acetonitril, Ketonen wie Aceton, Ethylmethylketon, in polaren protischen Lö­ sungsmitteln wie Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol, Buta­ nol, Glycolmonomethylether oder polaren aprotischen Löse­ mitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N- Methylpyrrolidon, wobei sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren von ihnen verwendet und die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt werden kön­ nen, z. B. in Anwesenheit derselben, wie sie gemäß der Ver­ fahrensvariante (a) nach Anspruch 15 zur Anwendung kommen können und im Falle des Einsatzes der Chloride oder Bromide als Verbindungen (IV) ein Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid, Kaliumiodid erfolgt und die Reaktionstem­ peraturen je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C, bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C variieren können.
17. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) worin G Wasserstoff bedeutet und die übrigen Substituenten die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen auf­ weisen.
18. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren.
19. Stoff oder Stoffgemisch zur Anwendung in einem thera­ peutischen Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeich­ net, daß die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit cancerostatischer oder cytostatischer oder immunsuppressi­ ver Behandlung steht, gegebenenfalls in Verbindung mit ge­ eigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstof­ fen und/oder einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
20. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17, jedoch einschließlich (E)-3-(3- Pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei den Im vorstehenden Anspruch 19 genannten medizinischen Indika­ tionen.
21. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17, jedoch einschließlich (E)-3-(3- Pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid, für die Herstellung eines Arzneimittels zur zytostatischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
22. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen nach einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 13 und 17, gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeu­ tisch annehmbaren Träger neben toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder in Kombination mit anderen Wirkstof­ fen.
23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach An­ spruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 13 und 17 mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trä­ ger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform verarbeitet wird.
24. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, Dragee, gegebenenfalls in retardier­ ter oder magensaftresistenter Form oder als flüssige, per­ oral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter oder, wenn möglich, in magensaftresistenter Form vorliegt.
25. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines geeigneten Injektions- oder Infusions­ präparates zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehm­ baren Träger- und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retar­ dierter Form bzw. als parenterale Depotarzneiform oder Im­ plantat vorliegt oder in die Form eines Konzentrates, Pul­ vers oder Lyophilisates gebracht ist und getrennt davon ge­ gebenenfalls das parenterale Verdünnungsmittel in der Pac­ kung konfektioniert ist, wobei jeweils unmittelbar vor Ge­ brauch die Vermischung der beiden Komponenten miteinander oder des Wirkstoffes mit einem üblichen parenteral appli­ zierbaren Verdünnungsmittel erfolgt.
26. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispiels­ weise in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharma­ zeutisch annehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.
27. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung vorliegt.
28. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Sy­ stems zur systemischen Behandlung vorliegt.
29. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams oder Pflasters oder in Form einer äußerlich appli­ zierbaren Lösung vorliegt.
30. Arzneimittel nach Anspruch 26 zur Verabreichung mit­ tels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosier­ formulierung.
31. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsionen, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel vorliegt.
32. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von nasalen, otologischen oder ophthalmolo­ gischen Zubereitungen vorliegt.
33. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 oder 24, da­ durch gekennzeichnet, daß es als bukkal applizierbare Form vorliegt.
34. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 und 24 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiereinheit zur Ein­ zelverabreichung 0,01 bis 2,0 mg oder 0,1-10 oder 20 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 13 und 17 enthält.
35. Arzneimittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol ist.
36. Arzneimittel nach Anspruch 26 oder 35, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan bzw. Propan, Butan oder Dimethylether oder deren Gemische ist.
37. Arzneimittel nach einem der Anspruche 26, 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthält.
38. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 oder 26, da­ durch gekennzeichnet, daß es als Trockenpulver-Dosierformu­ lierung Glucose und/oder Lactose enthält.
39. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische An­ wendung in Zusammenhang mit der Kombination mit einem wei­ teren Zytostatikum oder Immunsuppressivum steht.
40. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 und 24 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppressivum, gegebenen­ falls in Form getrennter Dosiereinheiten in der Arzneipac­ kung, vorliegt.
41. Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tieri­ schen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stoff oder ein Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 17 zur cytostatischen, cancerostatischen oder immunsuppressi­ ven Behandlung oder als Diagnostikum eingesetzt wird.
DE19624659A 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide Ceased DE19624659A1 (de)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19624659A DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
ZA9705437A ZA975437B (en) 1996-06-20 1997-06-19 New pyridyl alkene and pyridyl alkine acid amides.
ES97928261T ES2179351T3 (es) 1996-06-20 1997-06-20 Amidas acidas de piridil alqueno y piridil alquino como citoestaticos e inmunosupresores.
PCT/EP1997/003245 WO1997048696A1 (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immunosuppressives
DK97928261T DK0923570T3 (da) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridylalken- og pyridylalkynsyreamider som cytostatiske og immunosuppresive midler
AT97928261T ATE224888T1 (de) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridylalken- und pyridylalkin-säureamide als cytostatika und immunosuppressive arzneimittel
CA002257448A CA2257448C (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine-acid amides as cytostatics and immunosuppressives
PT97928261T PT923570E (pt) 1996-06-20 1997-06-20 Amidas de acidos piridil-alcenoicos e piridil-alcinicos como agentes citostaticos e imunossupressivos
CNB971974241A CN1152032C (zh) 1996-06-20 1997-06-20 吡啶基链烷烃-和吡啶基链炔径-酸酰胺作为细胞抑制剂和免疫抑制剂
TR1998/02651T TR199802651T2 (xx) 1996-06-20 1997-06-20 Piridilalken, Piridil-Alkin Asit Amidleri
JP50231898A JP4225572B2 (ja) 1996-06-20 1997-06-20 細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤としてのピリジルアルケン―およびピリジルアルキン―酸アミド類
RU99101069/04A RU2200734C2 (ru) 1996-06-20 1997-06-20 Амиды пиридилалкеновых и пиридилалкиновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
IL12735297A IL127352A (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine-acid amides and pharmaceutical compositions containing them
BRPI9709823-0B1A BR9709823B1 (pt) 1996-06-20 1997-06-20 "compostos de amidas de ácido alqueno piridílico e alquino piridílico, métodos de preparação e uso dos mesmos, bem como medicamento".
HU9903766A HU225715B1 (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
CNA2004100325866A CN1546472A (zh) 1996-06-20 1997-06-20 吡啶基链烷烃-和吡啶基链炔径-酸酰胺作为细胞抑制剂和免疫抑制剂
AU32625/97A AU736206B2 (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immunosuppressives
DE69715888T DE69715888T2 (de) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridylalken- und pyridylalkin-säureamide als cytostatika und immunosuppressive arzneimittel
EP97928261A EP0923570B1 (de) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridylalken- und pyridylalkin-säureamide als cytostatika und immunosuppressive arzneimittel
CZ19984093A CZ291791B6 (cs) 1996-06-20 1997-06-20 Amidy pyridylalkenové a pyridylalkinové kyseliny jako cytostatika a imunosupresiva
HK99106092A HK1021974A1 (en) 1996-06-20 1999-12-23 Pyridyl alkene-and pyridyl alkine-acid amides as cytostatics and immunosuppressives
US10/213,952 US7241745B2 (en) 1996-06-20 2002-08-05 Pyridyl alkene and pyridyl alkine acid amides as cytostatics and immunosupressives
US11/635,157 US20070219197A1 (en) 1996-06-20 2006-12-07 Pyridyl alkene and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immuno-suppressives
US11/678,980 US20070142377A1 (en) 1996-06-20 2007-02-26 Pyridyl Alkene and Pyridyl Alkine-Acid Amides as Cytostatics and Immunosuppressives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19624659A DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19624659A1 true DE19624659A1 (de) 1998-01-08

Family

ID=7797501

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19624659A Ceased DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE69715888T Expired - Lifetime DE69715888T2 (de) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridylalken- und pyridylalkin-säureamide als cytostatika und immunosuppressive arzneimittel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69715888T Expired - Lifetime DE69715888T2 (de) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridylalken- und pyridylalkin-säureamide als cytostatika und immunosuppressive arzneimittel

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7241745B2 (de)
EP (1) EP0923570B1 (de)
JP (1) JP4225572B2 (de)
CN (2) CN1152032C (de)
AT (1) ATE224888T1 (de)
AU (1) AU736206B2 (de)
BR (1) BR9709823B1 (de)
CA (1) CA2257448C (de)
CZ (1) CZ291791B6 (de)
DE (2) DE19624659A1 (de)
DK (1) DK0923570T3 (de)
ES (1) ES2179351T3 (de)
HK (1) HK1021974A1 (de)
HU (1) HU225715B1 (de)
IL (1) IL127352A (de)
PT (1) PT923570E (de)
RU (1) RU2200734C2 (de)
TR (1) TR199802651T2 (de)
WO (1) WO1997048696A1 (de)
ZA (1) ZA975437B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1348434A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Verwendung von Pyridylamiden als Inhibitoren von Angiogenese
CZ302015B6 (cs) * 1999-10-08 2010-09-08 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory Fab I
EP3279192A1 (de) * 2016-08-05 2018-02-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Piperidinderivate zur verwendung in der behandlung von pankreaskrebs

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756236A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19818044A1 (de) * 1998-04-22 1999-10-28 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Vitamin-PP-Verbindungen
CN1163484C (zh) * 1998-11-17 2004-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-芳酰基-哌啶-ccr-3受体拮抗剂ⅲ
EP1031564A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Hemmer der Nicotinamidmonononukleotide-Bildung und deren Verwendung zur Krebstherapie
US6432432B1 (en) 1999-03-05 2002-08-13 Arch Chemicals, Inc. Chemical method of making a suspension, emulsion or dispersion of pyrithione particles
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR024158A1 (es) 1999-06-01 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
DE60230934D1 (de) 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20110045065A1 (en) * 2005-07-11 2011-02-24 Ashok Vasantray Vyas Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2008009122A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008026018A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Topotarget Switzerland Sa New method for the treatment of inflammatory diseases
EP3255045A1 (de) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salze, prodrugs und polymorphe von fab i-inhibitoren
EP2098231A1 (de) 2008-03-05 2009-09-09 Topotarget Switzerland SA Verwendung von NAD Synthesis Hemmern zur Behandlung von ischämischen Reperfusionsschäden
AU2009264273B2 (en) 2008-06-24 2015-01-22 Onxeo Dk, Branch Of Onxeo S.A., France Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010130178A1 (zh) * 2009-05-12 2010-11-18 Sun Shuping 丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途
US20120270900A1 (en) 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
TW201217359A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
EP2611804A1 (de) 2010-09-03 2013-07-10 Forma TM, LLC. Neue verbindungen und zusammensetzungen zur nampt-hemmung
MX342838B (es) 2010-09-03 2016-10-14 Forma Tm Llc * Compuestos y composiciones de guanidina para la inhibicion de nampt.
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
PL2621903T3 (pl) * 2010-09-29 2017-08-31 Intervet International B.V. Związki n-heteroarylu
SG10202010119TA (en) 2010-11-15 2020-11-27 Abbvie Inc NAMPT And Rock Inhibitors
JP2013545750A (ja) 2010-11-15 2013-12-26 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤
BR112013028281A2 (pt) 2011-05-04 2017-01-10 Forma Tm Llc compostos e composições para inibição de nampt
MX347459B (es) * 2011-05-09 2017-04-26 Forma Tm Llc Nuevos compuestos y composiciones para la inhibición de nampt.
KR102022716B1 (ko) 2011-07-29 2019-09-18 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
SI3404027T1 (sl) 2012-05-09 2020-08-31 Biogen Ma Inc. Modulatorji jedrnega transporta in njihova uporaba
WO2013170118A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
US8975398B2 (en) 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
EP2852585A1 (de) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt-inhibitoren
TW201350481A (zh) 2012-05-11 2013-12-16 Abbvie Inc Ｎａｍｐｔ抑制劑
LT2861608T (lt) 2012-06-19 2019-07-10 Debiopharm International Sa (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafthidrin-3-il)akrilamido provaisto dariniai
EP2925750A1 (de) * 2012-11-29 2015-10-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Substituierte 2,3-dihydrobenzofuranyl-verbindungen und verwendungen davon
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
DK3492455T3 (da) 2013-06-21 2023-08-14 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer
KR102325247B1 (ko) 2013-07-03 2021-11-11 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도
US9994558B2 (en) 2013-09-20 2018-06-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
EP3055304A1 (de) * 2013-10-09 2016-08-17 Eli Lilly and Company Neuartige pyridyloxyacetyl-tetrahydroisochinolin-verbindungen als nampt-inhibitoren
AU2015293534A1 (en) 2014-07-23 2017-02-02 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as NAMPT inhibitors
SG10201808624VA (en) 2014-08-15 2018-11-29 Karyopharm Therapeutics Inc Polymorphs of selinexor
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN104447484B (zh) * 2015-01-13 2016-06-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447483B (zh) * 2015-01-13 2016-07-27 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447486B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MX2018001979A (es) 2015-08-18 2019-04-25 Karyopharm Therapeutics Inc (s,e) -3- (6-aminopiridin-3-il) -n- ( (5- (4- (3-fluoruro-3 metilpirrolidin-1-carbonil) fenil) -7- (4 fluorofenil) benzofuran-2-il)metil)acrilamida para el tratamiento del cancer.
TWI786639B (zh) * 2015-09-15 2022-12-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
EP3397633A1 (de) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nukleartransportmodulatoren und verwendungen davon
WO2017117447A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
WO2017117535A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
HUE052140T2 (hu) 2016-02-26 2021-04-28 Debiopharm Int Sa Diabéteszes lábfertõzések kezelésére szolgáló gyógyszer
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
CN107827897A (zh) * 2017-10-23 2018-03-23 青岛大学 一种手性七元螺环吲哚酮类化合物的合成方法
US20200360531A1 (en) 2018-01-31 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
CN108558840B (zh) * 2018-06-04 2020-11-06 上海交通大学 水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
CA3157315A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Yushma Bhurruth-Alcor Cancer treatments targeting cancer stem cells
JP2024518089A (ja) 2021-05-13 2024-04-24 リメディー プラン，インコーポレーテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤とその使用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283541A (en) 1980-05-27 1981-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridylacyl-hydroxamates
NL8005133A (nl) 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US5326772A (en) 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3641822A1 (de) 1986-12-06 1988-06-16 Goedecke Ag Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase
JPS63179869A (ja) 1987-01-20 1988-07-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
HU206181B (en) 1988-02-19 1992-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases
EP0343307A1 (de) * 1988-05-26 1989-11-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. 4-Piperidinalkanamin-Derivate
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU7652391A (en) 1990-04-10 1991-10-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyridine esters
CA2080127A1 (en) 1990-04-10 1991-10-11 Peter Zimmermann Pyridines as medicaments
US5260323A (en) 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DK0471236T3 (da) 1990-07-30 1995-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivater og deres anvendelse
US5229400A (en) 1990-10-05 1993-07-20 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine compounds and their use as antiarrhythmic agents
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0522606B1 (de) 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
US5208247A (en) 1991-08-01 1993-05-04 American Cyanamid Company Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
CA2085954A1 (en) 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
AU3171493A (en) 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
WO1994001402A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
SG43768A1 (en) 1993-10-15 1997-11-14 Schering Corp Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative dieases
IL111258A0 (en) 1993-10-15 1994-12-29 Schering Corp Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
AU698313B2 (en) 1994-03-14 1998-10-29 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
FR2738245B1 (fr) 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302015B6 (cs) * 1999-10-08 2010-09-08 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory Fab I
EP1348434A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Verwendung von Pyridylamiden als Inhibitoren von Angiogenese
WO2003080054A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Fujisawa Deutschland Gmbh Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
EP3279192A1 (de) * 2016-08-05 2018-02-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Piperidinderivate zur verwendung in der behandlung von pankreaskrebs
WO2018024907A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-08 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chuv Piperidine derivatives for use in the treatment of pancreatic cancer
US10894785B2 (en) 2016-08-05 2021-01-19 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chuv Piperidine derivatives for use in the treatment of pancreatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CZ409398A3 (cs) 1999-05-12
HK1021974A1 (en) 2000-07-21
ZA975437B (en) 1998-02-10
US20070219197A1 (en) 2007-09-20
WO1997048696A1 (en) 1997-12-24
CN1152032C (zh) 2004-06-02
US20030162972A1 (en) 2003-08-28
DK0923570T3 (da) 2003-01-20
US7241745B2 (en) 2007-07-10
EP0923570A1 (de) 1999-06-23
EP0923570B1 (de) 2002-09-25
JP2000516913A (ja) 2000-12-19
HUP9903766A3 (en) 2000-12-28
IL127352A (en) 2003-10-31
HUP9903766A2 (en) 2000-09-28
ES2179351T3 (es) 2003-01-16
CA2257448C (en) 2008-08-19
ATE224888T1 (de) 2002-10-15
HU225715B1 (en) 2007-07-30
AU3262597A (en) 1998-01-07
CZ291791B6 (cs) 2003-05-14
AU736206B2 (en) 2001-07-26
TR199802651T2 (xx) 1999-04-21
DE69715888D1 (de) 2002-10-31
BR9709823B1 (pt) 2013-09-17
CN1546472A (zh) 2004-11-17
CA2257448A1 (en) 1997-12-24
US20070142377A1 (en) 2007-06-21
DE69715888T2 (de) 2003-07-31
JP4225572B2 (ja) 2009-02-18
PT923570E (pt) 2002-12-31
IL127352A0 (en) 1999-10-28
RU2200734C2 (ru) 2003-03-20
BR9709823A (pt) 1999-08-10
CN1228777A (zh) 1999-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19624659A1 (de) Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE69831877T2 (de) Neue piperazinyl-substituierte pyridylalkan, alken and alkin carboxamide
DE69834269T2 (de) Piperidinylsubstituierte pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäuren als cytostatika und immunsuppressiva
DE19624668A1 (de) Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden
DE19624704A1 (de) Neue Pyridylalkansäureamide
DE69830855T2 (de) Aryl-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamidderivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel
US20040029861A1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE69823229T2 (de) Zyklisch imid-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamid-derivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel
KR100478405B1 (ko) 세포분열억제제및면역억제제로서의피리딜알켄-및피리딜알킨-산아미드

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection