HU225715B1 - Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same - Google Patents

Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU225715B1
HU225715B1 HU9903766A HUP9903766A HU225715B1 HU 225715 B1 HU225715 B1 HU 225715B1 HU 9903766 A HU9903766 A HU 9903766A HU P9903766 A HUP9903766 A HU P9903766A HU 225715 B1 HU225715 B1 HU 225715B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
oxo
group
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9903766A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Loeser
Elfi Biedermann
Max Hasmann
Benno Rattel
Friedemann Reiter
Barbara Schein
Klaus Seibel
Klaus Vogt
Original Assignee
Astellas Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Deutschland Gmbh filed Critical Astellas Deutschland Gmbh
Publication of HUP9903766A2 publication Critical patent/HUP9903766A2/hu
Publication of HUP9903766A3 publication Critical patent/HUP9903766A3/hu
Publication of HU225715B1 publication Critical patent/HU225715B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

A és D jelentése adott esetben helyettesített kétértékű telített vagy telítetlen csoport,
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben helyettesített alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkanoil-oxicsoport.
A találmány szerinti vegyületek citosztatikus és immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkeznek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
A találmány új piridinszármazékokra, ezek előállítási eljárására, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint alkalmazásukra, különösen tumoros állapotok kezelésére és/vagy citosztatikumként vagy immunszuppresszív ágensként való alkalmazásukra vonatkozik.
A citosztatikus terápiában nagy szükség van olyan új gyógyszerkészítményekre és/vagy hatóanyagokra, amelyek nemcsak erős aktivitással rendelkeznek, hanem csökkent mellékhatásokat fejtenek ki a legtöbb klasszikus citosztatikus ágenssel összevetve, hogy a tumorok lehető legszélesebb spektrumának kezelése legyen lehetséges. Ezenkívül hatékony terápiához hatékony citosztatikus ágensekre van szükség. Ilyen típusú hatóanyagokra különösen szükség van az említett indikációk esetén kombinációs kezelésben, akár más citosztatikus ágensekkel kapcsolatban, akár besugárzással (például röntgensugárzással, radioaktív elemekkel, például kobalttal vagy lineáris gyorsítóval stb.), akár operációkkal, hőkezeléssel stb. kapcsolatban.
Ezzel kapcsolatban nagy szükség van arra, hogy a tumorterápiát új vegyületekkel gazdagítsuk, például a rezisztencia megelőzése vagy leküzdése céljából.
A fenti célkitűzést sikeresen megoldottuk teljesen meglepő módon az alábbiakban ismertetendő piridil-alkénsavamid- és piridil-alkinsavamid-származékok kifejlesztésével.
Ismeretes volt, hogy különböző, meghatározott módon helyettesített piridinszármazékok farmakológiailag hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek azonban teljesen különböző indikációs területekre vonatkoznak.
fgy például az EP 0 210 782 számú dokumentumban ismertetett ω-piridil-alkán- és/vagy -alkénamidok antiallergiás aktivitással rendelkeznek, és 5-lipoxigenázgátló és antihisztaminaktivitásukat ismertetik. E vegyületek amidrésze egy piperazin- vagy homopiperazingyűrűt tartalmaz, és a piridingyűrű a 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódhat. A JP 63 179 869 számú dokumentum további piridil-amidokat, ω-piridil-alkánés -alkénamidokat ismertet mint antiallergiásan hatékony anyagokat, amelyek az aminrészben egy helyettesített piperidingyűrűt tartalmaznak. Ugyanilyen tulajdonságokkal rendelkező ilyen vegyületeket ismertetnek a Chem. Pharm. Bull. 37, 100-105 (1989) és a J. Med. Chem. 583-593 (1989) irodalmi helyen.
Piridil-karbamidokat, piridil-tiokarbamidokat és piridil-karbonamidokat ismertetnek például az EP-A-0 428 434, illetve az EP-A-0 512 902 számú dokumentumokban, ahol az amidrész egy arilcsoporttal helyettesített alkilláncon keresztül kapcsolódik a piperidingyűrűhöz vagy a piperazingyűrűhöz, a vegyületek neurokininreceptor- és P-anyag-antagonista hatását is ismertetik. Ezenkívül az EP-A-0 479 601 dokumentumban olyan piridil-alkil-karbonamidokat, piridil-alkil-szulfonamidokat és analóg karbamidokat ismertetnek, amelyekben az amidrész egy alkilláncon keresztül kapcsolódik a piperidingyűrűhöz, a vegyületek antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagként való alkalmazását is ismertetik.
A WO 91/15 485 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben piridin-3,5-dikarbonsavészterek és amidok előállítását, valamint tumoros állapotok kezelésére történő alkalmazását ismertetik. E vegyületek a találmány szerinti, az alábbiakban ismertetett vegyületektől nagyon fontos szerkezeti tulajdonságokban térnek el, így például abban, hogy a piridingyűrűn két karboxilcsoport található, illetve a piridingyűrű és az amidcsoport között nem tartalmaznak szénhídrogénláncot. A WO 89/07 443 számú dokumentumban ismertetett, optikailag tiszta R(—)-Ni-guldipin és további analóg dihidropiridinek, amelyek citotoxikus aktivitással rendelkeznek, nagyobb szerkezeti különbségeket mutatnak. Az említett ismert vegyületekkel összevetve a találmány szerinti vegyületek nem várt módon jobb aktivitással és szélesebb hatásspektrummal rendelkeznek, a nagy szerkezeti különbségek ellenére.
Szerkezetileg közelebbi vegyületeket képviselnek az EP-A-0 330 026 számú dokumentumban ismertetett piperidinszármazékok. A dokumentumban azonban egyetlen 3-piridilszármazékot sem ismertetnek konkrétan, és konkrét példát sem tartalmaz a dokumentum, az egyetlen, az alábbiakban ismertetett vegyület mellett. Ezen ismert vegyületek antikolinészteráz-aktivitással, antiamnéziás aktivitással, valamint hiperkinézia, öregkori elbutulás, mánia és Alzheimer-kór elleni aktivitással rendelkeznek.
A technika állásának ismeretében az a felismerés, hogy az alábbiakban ismertetett (I) általános képletű vegyületek olyan aktivitással rendelkeznek, amelyek tumoros betegségek kezelésében történő alkalmazásra különösen alkalmassá teszik őket, teljességgel váratlan volt. Az a farmakológiai felismerés, hogy a találmány szerinti vegyületek a citotoxikus aktivitás mellett immunszuppresszív tulajdonságokkal is rendelkeznek, szintén meglepő volt.
A farmakológiai teszteredményeket, amelyekből az említett következtetések levonhatók, valamint a konkrét tumorindikációk és kombinációs lehetőségek részleteit és bemutatását leírásunk utolsó része tartalmazza.
HU 225 715 Β1
A találmány tárgya tehát (I) általános képlet vegyületek, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoport,
3- 8 szénatomos cikloalkil-, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, 3-9 szénatomos dialkil-amino-karbonil-, karboxilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, piridil-oxi-csoport vagy NR5R6 általános képletű csoport, ahol
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidroxilcsoport, és R1 és R2 abban az esetben, ha szomszédosak, adott esetben egy -(CH2)4— vagy -(CH=CH)2- vagy -CH2O-CR7R8-O- általános képletű hidat képezhetnek, ahol
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluoratommal, cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve;
4- 6 szénatomos alkadieniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal, cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; 1,3,5-hexatrieniléncsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve; vagy etiniléncsoport,
D jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; 2-10 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, és a kettős kötés az E gyűrűhöz is kapcsolódhat; 3-10 szénatomos alkiniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; 1-10 szénatomos alkiléncsoport, 2-10 szénatomos alkenilén- vagy 3-10 szénatomos alkiniléncsoport, amelyekben egy-három metilénegység izoszterikusan O, S, NR9, CO, SO vagy SO2 képletű csoporttal lehet kicserélve, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos acilcsoport vagy metánszulfonilcsoport,
E jelentése (E1) vagy (E2) általános képletű csoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben kettős kötést tartalmazhat, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy n+p<4, és q értéke 1 vagy 2,
R10 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R11 jelentése hidrogénatom vagy a nitrogénatommal szomszédosán oxocsoport,
G jelentése hidrogénatom vagy (G1), (G2), (G3), (G4) vagy (G5) általános képletű csoport, ahol a (G1) általános képletű csoportban r értéke 0, 1 vagy 2, és s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, monociklusos aromás 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely egy-három heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, és közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódhat, 8-16 gyűrüatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bivagy triciklusos aromás vagy részben telített karbociklusos gyűrűrendszer, amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, 8-16 gyűrűatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bi- vagy triciklusos aromás vagy részben telített heterociklusos gyűrűrendszer, amelyben egy-három gyűrűatom nitrogénatom és/vagy kénatom és/vagy oxigénatom lehet, és amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik,
R13 jelentése megegyezik az R12 jelentésével, de attól független,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metil-, benzil- vagy fenilcsoport, monociklusos aromás 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, és amely közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódhat, 8-16 gyűrűatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bi- vagy triciklusos aromás vagy részben telített karbociklusos gyűrűrendszer, amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, 8-16 gyűrűatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bivagy triciklusos aromás vagy részben telített heterociklusos gyűrürendszer, amelyben egy-három gyűrűatom nitrogénatom és/vagy kénatom és/vagy oxigénatom lehet, és amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik,
HU 225 715 Β1 (G2) jelentése (G2a) vagy (G2b) általános képletű csoport, ahol R12 és R14 jelentése a fenti, vagy az -NR12R14 általános képletű csoport egy, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képvisel, éspedig lehet egy telített vagy telítetlen monociklusos, 4-8 tagú heterociklusos csoport, amely az esszenciális nitrogénatomon kívül adott esetben egy vagy két további heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, vagy egy telített vagy telítetlen bi- vagy triciklusos anellált vagy áthidalt heterociklusos, 8-16 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűrendszer, amely az esszenciális nitrogénatomon kívül adott esetben egy vagy két további heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, piridilvagy naftilcsoport, és
R15 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi- vagy benziloxi-csoport, és az R1, R2, R4, R12, R13, R14, R15, Ar1 és Ar2 szubsztituens és az -NR12R14 gyűrürendszer esetén említett aromás gyűrűk egymástól függetlenül egy-három azonos vagy különböző következő helyettesítővel lehetnek helyettesítve: halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben részben vagy teljesen helyettesítve lehet fluoratommal, benzil-oxi-csoport, fenoxicsoport, merkaptocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, ahol az aromás gyűrűrendszeren két szomszédos helyettesítő adott esetben egy metilén-dioxi-hídon keresztül egy további gyűrűt képezhet, valamint tipikus tautomerjeik helyettesített heterociklusos csoportok esetén vagy szabad hidroxi-, merkapto- és/vagy aminocsoporttal helyettesített anellált gyűrűrendszer esetén, sztereoizomerjeik és/vagy azok keverékei, továbbá farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik, kivéve a következő vegyületet: (E)-3-(3-piridil)-W-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)-etil]-2-propénamid-hidroklorid.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, etil-tio-csoport, metoxi-karbonil-csoport, ferc-butoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy fenoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egy-kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy fluoratommal lehet helyettesítve: 4-6 szénatomos alkadieniléncsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy vagy két fluoratommal lehet helyettesítve; vagy 1,3,5-hexatrieniléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve,
D jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metilvagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a kettős kötés adott esetben az E gyűrűhöz is kapcsolódhat; 3-8 szénatomos alkiniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 3-8 szénatomos alkiniléncsoport, amelyekben egy-három metilénegység izoszterikusan O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO vagy SO2 képletű csoporttal lehet kicserélve,
E jelentése (E1) vagy (E2) általános képletű csoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben egy kettős kötést tartalmazhat, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy n+p<3, és q értéke 1 vagy 2,
R10 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy a nitrogénatommal szomszédosán oxocsoport,
G jelentése hidrogénatom vagy (G1), (G2), (G3), (G4) vagy (G5) általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2 és s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, benzociklobutil-, indanil-, indeníl-, οχο-indanil-, naftil-, dihidronaftil-, tetrahidronaftil-, oxo-tetrahidronaftil-, bifenilenil-, fluorenil-, oxo-fluorenil-, antril-, dihidroantril-, oxo-dihidroantril-, dioχο-dihidroantril-, fenantril-, dihidrofenantril-, oxo-dihidrofenantril-, dibenzocikloheptenil-, oxo-dibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, oxo-dihidrodibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzociklooktenil-, tetrahidrodibenzociklooktenil- vagy oxo-tetrahidrodibenzociklooktenil-csoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak; furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, triazinil-, imidazotiazolil-, benzofuril-, dihidrobenzofuril-, benzotienil-, dihidrobenzotienil-, indolil-, indolinil-, oxo-indolinil-, dioxo-indolinil-, benzoxazolil-, oxo-benzoxazolinil-, benzizoxazolil-, oxobenzizoxazolinil-, benzotiazolil-, oxo-benztiazolinil-, benzoizotiazolil-, oxo-benzoizotiazolinil-, benzimi4
HU 225 715 Β1 dazolil-, oxo-benzimidazolinil-, indazolil-, oxo-indazolinil-, benzofurazanil-, benzotiadiazolil-, benzotriazolil-, oxazolopiridil-, oxo-dihidrooxazolopiridil-, tiazolopiridil-, oxo-dihidrotiazolopiridil-, izotiazolopiridil-, imidazopiridil-, oxo-dihidroimidazopiridil-, pirazolopiridil-, oxo-dihidropirazolopiridil-, tienopirimidinil-, kromanil-, kromanonil-, benzopiranil-, kromonil-, kinolil-, izokinolil-, dihidrokinolil-, oxo-dihidrokinolinil-, tetrahidrokinolil-, oxo-tetrahidrokinolinil-, benzodioxanil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, naftiridinil-, karbazolil-, tetrahidrokarbazolil-, oxo-tetrahidrokarbazolil-, piridoindolil-, akridinil-, oxo-dihidroakridinil-, fenotiazinil-, dihidrodibenzoxepinil-, oxo-dihidrodibenzoxepinil-, benzocikloheptatienil-, oxo-benzocikloheptatienil-, dihidrotienobenzotiepinil-, oxodihidrotienobenzotiepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, oxo-dihidrodibenzotiepinil-, oktahidrodibenzotiepinil-, dihidrodibenzazepinil-, oxo-dihidrodibenzazepinil-, oktahidrodibenzazepinil-, benzocikloheptapiridil-, oxo-benzocikloheptapiridil-, dihidropiridobenzodiazepinil-, dihidrodibenzoxazepinil-, dihidropiridobenzoxepinil-, dihidropiridobenzoxazepinil-, oxo-dihidropiridobenzoxazepinil-, dihidrodibenzotiazepinil-, oxo-dihidrodibenzotiazepinil-, dihidropiridobenzotiazepinil- vagy oxo-dihidropiridobenzotiazepinil-csoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak,
R13 jelentése megegyezik R12 jelentésével, de attól független,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxii-, metil-, benzilvagy fenilcsoport, indanil-, indenil-, naftil-, dihidronaftil-, tetrahidronaftil-, furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, triazinil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, indolinil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, kromanil-, kinolil- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiiéncsoporton keresztül kapcsolódnak, (G2) jelentése (G2a) vagy (G2b) általános képletű csoport, ahol
R12és R14 jelentése a fenti, vagy az -NR12R14 általános képletű csoport a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó következő csoportok valamelyikét képviseli: azetidin, pirrolidin, piperidin, (IH)-tetrahidropiridin, hexahidroazepin, (IH)-tetrahidroazepin, oktahidroazocin, pirazolidin, piperazin, hexahidrodiazepin, morfolin, hexahidrooxazepin, tiomorfolin, tiomorfolin-1,1-dioxid, 5-aza-biciklo[2.1.1]hexán, 2-azabiciklo[2.2.1 jheptán, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktán, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonán, indolin, izoindolin, (IH)-dihidrokinolin, (IH)-tetrahidrokinolin, (2H)-tetrahidroizokinolin, (1 H)-tetrahidrokinoxalin, (4H)-dihidrobenzoxazin, (4H)-dihidrobenzotiazin, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepin, (IH)-tetrahidrobenzojcjazepin, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepin, (5H)tetrahidrobenzojbjoxazepin, (5H)-tetrahidrobenzojbjtiazepin, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, (10H)-dihidroakridin, 1,2,3,4-tetrahidroakridanon, (10H)-fenoxazin, (10H)-fenotiazin, (5H)-dibenzazepin, (5H)-dihidrodibenzazepin, (5H)-oktahidrodibenzazepin, (5H)-dihidrodibenzodiazepin, (11 H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepin, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepin vagy (5H)-tetrahidrodibenzazocin,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, piridilvagy naftilcsoport,
R15 jelentése trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi- vagy benzil-oxi-csoport, és az aromás gyűrűrendszerekben levő szubsztituensek egymástól függetlenül adott esetben egy-három azonos vagy különböző következő helyettesítővel lehetnek helyettesítve: halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amely adott esetben teljesen vagy részben helyettesítve lehet fluoratommal, benzil-oxi-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, ahol két szomszédos csoport egy metilén-dioxi-hidat tartalmazó további gyűrűt alkothat.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, metil-, trifluor-metil-, hidroxii-, metoxi- vagy metoxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal vagy fluoratommal lehet helyettesítve: 4-6 szénatomos alkadieniléncsoport, amely egy vagy két fluoratommal lehet helyettesítve: vagy 1,3,5-hexatrieniléncsoport,
D jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve: 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a kettős kötés az E gyűrűhöz is kapcsolódhat: vagy 2-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amelyekben egy-három metilénegység izoszterikusan O, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) vagy CO csoporttal lehet kicserélve,
E jelentése (E1) vagy (E2) általános képletű csoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben egy kettős kötést tartalmazhat, n és p értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy n+p<3, q értéke 1 vagy 2,
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport, és
HU 225 715 Β1
R11 jelentése hidrogénatom vagy a nitrogénatommal szomszédosán oxocsoport,
G jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, metoxi-karbonil-, ferc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, trifluor-acetil-, difenil-foszfinoil-csoport vagy (G1), (G2a), (G2b) vagy (G3) általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2, s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport; indanil-, indenil-, οχο-indanil-, naftil-, dihidronaftil-, tetrahidronaftil-, oxo-tetrahidronaftil-, fluorenil-, oxo-fluorenil-, antril-, dihidroantril-, oxo-dihidroantril-, dioxo-dihidroantril-, dibenzocikloheptenil-, oxo-dibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, oxo-dihidrodibenzocikloheptenil-csoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak; furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, imidazotiazolil-, benzofuril-, dihidrobenzofuril-, benzotienil-, dihidrobenzotienil-, indolil-, indolinil-, oxo-indolinil-, dioxo-indolinil-, benzoxazolil-, oxo-benzoxazolinil-, benzizoxazolil-, oxo-benzizoxazolinil-, benzotiazolil-, oxo-benztiazollnil-, benzizotiazolil-, oxo-benzoizotiazolinil-, benzimidazolil-, oxo-benzimidazolinil-, benzofurazanil-, benzotiadiazolil-, benzotriazolil-, oxazolopiridil-, oxo-dihidrooxazolopiridil-, tiazolopiridil-, oxo-dihidrotiazolopiridil-, izotiazolopiridil-, imidazopiridil-, oxo-dihidroimidazopiridil-, pirazolopiridil-, tienopirimidinil-, kromanil-, kromanonil-, benzopiranil-, kromonil-, kinolil-, izokinolil-, dihidrokinolil-, oxo-dihidrokinolinil-, tetrahidrokinolil-, oxo-tetrahidrokinolinil-, benzodioxanil-, kinoxaliníl-, kinazolinil-, naftiridinil-, karbazolil-, tetrahidrokarbazolil-, oxo-tetrahidrokarbazolil-, piridoindolil-, akrldinil-, oxo-dihidroakridinil-, fenotiazinil-, dihidrodibenzoxepinil-, benzocikloheptatienil-, oxo-benzocikloheptatienil-, dihidrotienobenzotiepinil-, oxo-dihidrotienobenzotiepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, oxo-dihidrodibenzotiepinil-, dihidrodibenzazepinil-, oxodihidrodibenzazepinil-, oktahidrodibenzazepinil-, benzocikloheptapiridil-, oxo-benzocikloheptapiridil-, dihidropiridobenzoxepinil-, dihidrodibenzotiazepinil- vagy oxo-dihidrodibenzotiazepinil-csoport, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül,
R13 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metil-, benzil-, fenilcsoport; naftil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, Imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, indolinil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, kromanil-, kinolil- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódhatnak, és a (G2b) általános képletű csoportban levő -NR12R14 általános képletű csoport jelentése adott esetben lehet pirrolidin, piperidin, (1H)-tetrahidropiridin, hexahidroazepin, oktahidroazocin, piperazin, hexahidrodiazepin, morfolin, hexahidrooxazepin, 2-aza-biciklo[2.2.1]heptán, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán, 8aza-biciklo[3.2.1]oktán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, indolin, izoindolin, (IH)-dihidrokinolin, (1H)-tetrahidrokinolin, (2H)-tetrahidroizokinolin, (1H)-tetrahidrokinoxalin, (4H)-dihidrobenzoxazin, (4H)-dihidrobenzotiazin, (1 H)-tetrahidrobenzo[b]azepin, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepin, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, (10H)-dihidroakrinin, 1,2,3,4-tetrahidroakridanon, (5H)-dihidrodibenzazepin, (5H)-dihidrodibenzodiazepin, (11H)dihidrodibenzo[b,e]oxazepin, (11 H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepin, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepin vagy (5H)-tetrahidrodibenzazocin.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol
R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve,
D jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport,
2-6 szénatomos alkeniléncsoport, ahol a kettős kötés adott esetben az E gyűrűhöz is kapcsolódhat, vagy olyan 2-6 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amelyekben egy metilénegység izoszterikusan O, NH, N(CH3) vagy CO csoporttal lehet kicserélve, vagy egy etiléncsoport izoszterikusan NH-CO vagy CO-NH csoporttal lehet kicserélve, vagy egy propiléncsoport izoszterikusan NH-CO-O vagy O-CO-NH-csoporttal lehet kicserélve,
E jelentése pirrolidin, piperidin, 1,2,5,6-tetrahidropiridin, hexahidroazepin, morfolin vagy hexahidro-1,4-oxazepln, ahol a heterociklusos gyűrű a nitrogénatommal szomszédosán adott esetben oxocsoporttal lehet helyettesítve,
G jelentése hidrogénatom, terc-butoxi-karbonil-, difenil-foszfinoil-csoport vagy (G1), (G2a), (G2b) vagy (G3) általános képletű csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport; indenil-, οχο-indanil-, naftil-, tetrahidronaftil-, fluorenil-, oxo-fluorenil-, antril-, dihidroantril-, oxo-dihidroantril-, dioxo-dihidroantril-csoport vagy dibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül; furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, imidazotiazolil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, oxo-indolinil-, dioxo-indolinil-, benzoxazolil-, oxo-benzoxazolinil-, benzotiazolil-, oxo-benztiazolinil-, benzimidazolil-, oxo-benzimidazolinil-, benzofurazanil-, benzotriazolil-, oxazolopiridil-, oxo-dihidrooxazolopiridil-, tiazolopiridil-, oxo-dihidrotiazolopiridil-,
HU 225 715 Β1 kromanil-, kromanonil-, benzopiranil-, kromonil-, kinolil-, izokinolil-, oxo-dihidrakinolinil-, tetrahidrokinolil-, oxo-tetrahidrokinolinil-, benzodioxanil-, kinazolinil-, akridinil-, oxo-dihidroakridinil-, fenotiazinil-, dihidrodibenzoxepinil-, benzocikloheptatienil-, dihidrotieno- 5 benzotiepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, oxo-dihidrodibenzotiepinil-, dihidrodibenzazepinil-, oxo-dihidrodibenzazepinil-, oktahidrodibenzazepinil-, benzocikloheptapiridil-, oxo-benzocikloheptapiridil- vagy dihidrodibenzotiazepinil-, amelyek kapcsolódhatnak köz- 10 vétlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül,
R13 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metil-, benzil- vagy fenilcsoport: naftil-, furil-, tienil-, piridil-, benzofuril-, 15 benzotienil-, indolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, kromanil-, kinolil- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül; és a (G2b) általános képletű csoportban levő -NR12R14 általános képletű 20 csoport adott esetben lehet pirrolidin, piperidin, hexahidroazepin, morfolin, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán, indolin, izoindolin, (1 Hj-dihidrokinolin, (1H)-tetrahidrokinolin, (2H)-tetrahidroizokinolin, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepin, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepin, (5H)-tet- 25 rahidrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepin, 1,2,3,4-tetrahidroakridanon, (5H)-dihidrodibenzazepin, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepin vagy (11 H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepin, és a szubsztituensekben levő aromás gyűrűrendszerek 30 adott esetben egymástól függetlenül helyettesítve lehetnek egy-három azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, hidroxil-,
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, olyan 1-6 szénato- 35 mos alkoxicsoporttal, amely adott esetben teljesen vagy részben helyettesítve lehet fluoratommal; benzil-oxi-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono(1-6 szénatomos 40 alkil)-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és az aromás gyűrű vagy gyűrűrendszer két szomszédos csoportja egy metilén-dioxi-hídon keresztül egy további gyűrűt alkothat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen 45 előnyösek azok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metil-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, k értéke 0,
A jelentése etenilén- vagy 1,3-butadieniléncsoport,
D jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-6 szénatomos alkeniléncsoport, ahol a kettős kötés adott esetben az E gyűrűhöz kapcsolódik,
E jelentése pirrolidin, piperidin, hexahidroazepin vagy morfolin,
G jelentése benzil-, fenetil-, fluorenil-metil-, antril-metil-, difenil-metil-, fluorenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, furil-metil-, tienil-metil-, tiazoiil-metil-, piridilmetil-, benzotienil-metil-, kinolil-metil-, fenil-tienil-metil-, fenil-piridil-metil-, dihidrodibenzoxepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, acetil-, pivaloil-, fenil-acetil-, difenil-acetil-, difenil-propionil-, naftil-acetil-, benzoil-, naftoil-, antril-karbonil-, oxo-fluorenil-karbonil-, oxo-dihidroantril-karbonil-, dioxo-dihidroantril-karbonil-, furoil-, piridil-karbonil-, kromonil-karbonil-, kinolil-karbonil-, naftil-amino-karbonil-, dibenzil-amino-karbonil-, benzil-fenil-amino-karbonil-, difenil-amino-karbonil-, indolinil-1-karbonil-, dihidrodibenzazepin-N-karbonil-, tetrahidrokinolinil-N-karbonil-, tetrahidrobenzo[b]azepinil-N-karbonil-, metánszulfonil-, fenil-szulfonil-, ρ-toluolszulfonil-, naftil-szulfonil-, kinolin-szulfonil- vagy difenil-foszfinoil-csoport, ahol az aromás gyűrűrendszerek adott esetben egymástól függetlenül helyettesítve lehetnek egy-három azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, amely adott esetben teljesen vagy részben helyettesítve lehet fluoratommal; benzil-οχί-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és a gyűrű vagy gyűrűrendszer két szomszédos csoportja adott esetben egy metiléndioxi-hídon keresztül egy további gyűrűt képezhet.
Az 1. táblázatban példaképpen felsoroljuk a találmány szerinti vegyületek jellemző képviselőit, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk.
1. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
Nr* R1 k A R4 D-E-G
1. H 0 CH=CH H CH2~<3N \
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
2. H 0 CH=CH-CH=CH H \__z CH2_<CN \_
3. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—N -Z
4. H 0 CH=CH H CH2CH2NH—C —o— u
5. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N—/ 0
6. H 0 CH=CH H X)n-ch2O ch2ch2
7. H 0 CH=CH-CH=CH H JOZZ ch2ch2 Λ=·\ VjZ
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
8. H 0 CH=CH(CH2)2 H CH2CH2CH2CH2
9. H 0 CH=CH H JON~ch2-<0 ch9ch2nh —C—0 a
10. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2 Λ=·\
11. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2 u
12. H 0 CH=CH H jQn-s°2^TV ch2ch2ch2ch2 -\\ ri
13. H 0 CH=CH H CH2CH2—\h
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
14. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—\h
15. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2c h2ch2ch2—\h
16. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2O —\ - H
17. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2ch2ch2—\h
18. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2—CH3
19. H 0 CH=CH-CH=CH H _/CH· ch2ch2ch2ch2—< N—ς '-' CHj
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
20. H 0 CH=CH(CH2)2 H
CH2CH2CH2CH2—
21. H 0 CH=CH H CH,CH2NH—C~ 8
22. H 0 CH=C I CN H ch2ch2— ο-7
23. H 0 CH=CH H (CH2)a —
24. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2o--
25. H 0 CH=CH H Vch^
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
26. H 0 CH=CH H CH2CH=^ \ ~ch2~^
27. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch=^ -CH2-^
28. H 1 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\ -ch2
29. H 0 CH=CH OH ch2ch2ch2ch2—\-ch2^/
30. H 0 CH=C I CN H ch2ch2ch2ch2—\ - ch2
31. H 0 c^c H c h2ch2ch2ch2 —\-ch2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
32. H 0 CH=CH(CH2)2 H ch2ch2ch2ch2— 0-=h2- D
33. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2— Q-ch, O
34. 2-F 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— \-ch2- Ό
35. H 0 (CH=CH)3 H ch2ch2ch2ch2— <>c»2 Ό
36. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2o—< QJn-CHj.
37. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2 3-CHH
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
38. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—-ch2-^
39. H 0 CH=CH H h3c ch2ch2ch2ch2—\-ch2-^
40. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2-^ \l-CH2-^
41. H 0 CH=CH H 0 CH2CH2CH2CH2—/N -CH2-^
42. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2C„2C„2^N-=„2^y0H
43. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\ -ch2 — 0CHj
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
44. H 0 CH=CH-CH=CH H C^CHjCHjCHj-\l-CH,
45. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2 ch2 —/N ~ CH* ~\ /
46. H 0 CsC H V__Z ch2ch2ch2ch2-
47. H 0 CH=CH H ch2ch2'
48. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ n—'
49. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—ch2—N
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
50. H 0 CH=CH H CH2 \l — CH(CgHg)2
51. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2—^^N-CHÍCgH^
52. H 1 CH=CH H CH2CH2—- CH(CsH5)2
53. H 0 CH=CH(CH2)2 H CH2CH2—-cH(c6H5)2
54. H 0 ch=chch2chf H CH2 CH2—- CH(C6Hg)2
55. H 0 CH=CH H NH “ C “ CH(C5H5>2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
56. H 0 CH=CH H ch2ch2^~ A-ch(c6h5)2
57. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2--^ r~\ N-CH(C5H5)2
58. H 0 CH=CH H ch2ch2nh-— Q-CHCCsHs),
59. H 1 CH=CH H ch2ch2ch2ch2— -^^N-CHCCgH^
60. H 0 CH=CH OH ch2ch2ch2ch2- ^N — CH(CgH5)2
61. H 0 CH=C I CN H ch2ch2ch2ch2- \-CH(C6H5)2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
62. H 0 ChC H ch2ch2ch2ch2- \j — CH(CgHg)2
63. H 0 CH=CH(CH2)2 H ch2ch2ch2ch2- \-CH(C6H5)2
64. H 0 ch=chchcf2 Íh H ch2ch2ch2ch2- \-CH(C6Hs)2
65. H 0 (CH2)2CH=CH H ch2ch2ch2ch2— \j —CH(CgHg)2
66. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2- \-CH(CsH5)2
67. H 0 CH=CH-CH=CH ch3 ch2ch2ch2ch2- \-CH(C6Hs)2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
68. 2-F 0 CH=CH-CH=CH H
CH2CH2CH2CH2— CH(C6Hs)2
69. 2-F 0 CH=CH-CH=CH OH
ch2ch2ch2ch2— \-CH(C6Hs)2
70. 4-F 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2— \-.CH(C6H5)2
71. 5-F 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2- /N — CH(CgH5)2
72. 6-F 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2- /N — CH(C6H5)2
73. 2-CI 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2- \ - ch(c6h5)2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
74. 6-CH3 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2— ^4 — CHfCgHg^
75. 2-OH 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2- - CH(C6HS)2
76. H 0 (CH=CH)3 H ch2ch2ch2ch2- — CH(CgH5)2
77. H 0 CH=CH H £ ch2ch2ch2ch2 ^-CH(C6H5)2
78. 2-F 0 CH=CH H £ ch2ch2ch2ch2 N-CH(C6H5)2
79. 5-F 0 CH=CH H £ ch2ch2ch2ch2 \-CH(C6H5)2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
80. 6-CH3O 0 CH=CH H p CH2CH2CH2CH2 \ ~CH(C6H5)2
81. H 0 CH=CH-CH=CH H P cw2ch2ch2ch2 N-CH(C6Hs)2
82. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2o — \-CH(CsH5)2
83. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2o — \-CH(C6H5)2
84. H 0 CH=CH H ch2ch2nh—c—ς Q '- yN — CH(CgH5)2
85. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch=^ \ - CH(C6H5}2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
86. Η 0 CH=CH H CH2CH = CHCH2—\ - CH(C6H5)2
87. H 0 CH=CH H CH2C= CCH2—\ - CH(C6H5)2
88. Η 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—^ \ - CH(C6Hs)2
89. H 0 ch=ch-ch=ch H CH2CH2CH2CH2CH2—\ — CH(C6H5)2
90. Η 0 ch=ch H CH2CH2CH2OCH2—\ - CH(C6H5)2
91. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2OCH2—\ - CH(C6Hs)2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
92. H 0 CH=CH H OCH2CH2CH2CH2—\ — CH(C6H5)2
93. H 0 CH=CH H CH2CH2 NH — C — o-\ — CH{C6Hg)2
94. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2CH2CH2—\ — CH(C6Hs)2
95. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2OCH2CH2—\ - CH(C5H5)2
96. H 0 CH=CH H / \-CH(C6Hs)2 ch2ch2ch2ch2nh — z' a
97. H 0 CH=CH H (Ch2)7-/N - CH(C6H5)2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
98. H 0 CH=CH H (CH2)g —\ — CH(C6H5)2
99. H 0 CH=CH H / N—CH(C6Hs)2 (ch2)5 nh —c' II Q
100. H 0 CH=CH H H,C CH2CH2CH2CH2—( N — CH(C6H5)2
101. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—X N - CHfCgH^
102. H 0 CH=CH H O ch2ch2ch2chH25n-ch(c6H5)2
103. H 0 CH=CH-CH=CH H F CH2CH2CH2CH2 6 F
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
104. H 0 C=C H Cl
_T~\ Cl
105. H 0 CH=CH-CH=CH H Cl
CH2CH2CH2CH2-H
Cl
106. H 0 CsC H _T\ CH2CH2CH2CH2-( N—<
107. H 0 (CH2)2CH=CH H CH2CH2CH2CH2-f N—
108. H 0 CH=CH-CH=CH H /“\ CH2CH2CH2CK2—( N—<
Cl
109. H 0 CH=CH-CH=CH H OH
CH2CH2CH2CH2—/ N— o
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
110. H 0 CH=CH-CH=CH H OCHj
/” Λ
CH2CH2CH2CH2-f N—
111. H 0 CH=CH-CH=CH H /—Λ \\
ch2ch2—6 /N_r
A
11
112. H 0 CH=CH-CH=CH H
\\ L_Z
CH2CH2CH2CH2— Ό
í
113. H 0 CH=CH H /— γ
( N— 0
λ CH2CH2CH2CH2
114. H 0 CH=CH-CH=CH H
γ jZ
£ Λ- 0
ch2ch2ch2ch2 (Γ
115. H 0 CH=CH H / — \
γ_/
CH2CH2CH2CH2— c N—
ó N Ό'
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
116. H 0 CH=CH-CH=CH H C H 2C H 2 C H £ C H 2 ——^N —— '—N
117. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\
118. H 0 CH=CH-CH=CH H CHjCHjCHj—\
119. H 0 CH=C I CN H CH2CH2CH2CH2—
120. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
121. H 0 CH=CHCH2CHF H CH2CH2CH2CH2^~^ yN~
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
122. H 0 CH=CH-CH=CH H Q
ch2ch2ch2ch2—\—
123. H 0 C=C H o
ch2ch2ch2ch2ch2—- —\ J
ö
124. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—Z N- N-< ν/Λ
HjC
125. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N- N—v P
h3c -O
126. H 0 CH=CH H
CH2CH2CH2CH2 —\ - \ 0
127. H 0 CH=CH H ö
ch2ch2ch2ch2—\ - V .s V—s
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
128. H 0 CH=CH H
CH2CH2CH2CH2- ,0
129 H 0 CH=CH-CH=CH H
CH2CH2CH2CH2—\l - 0
G)
130. H 0 CH=CH H
CH2CH2CH2CH2—- zs
131. H 0 CH=CH-CH=CH H
ch2ch2ch2ch2—-~ \- ,s
132. H 0 CH=CH H ζ N— Γ
\_/
133. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2—< N-
\_/
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
134. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2— Λ zCH> ./Λ
135. H 0 CH=CH-CH=CH H c h2c h2c h2c H2·^— /Á
136. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2CH2— ,CH’ /Η >l-1··· θ
137. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2— >y·
138. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
139. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2— >1
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
140. H 0 CH=CH H ch2ch2—(· Ν' 0
141. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2— c V f € }
142. H 0 CH=CH-CH=CH H /— z Λ
CH2CH2CH2CH2““ c N — \= J
143. H 0 CH=CH(CH2)2 H
/— fi
N- 0
144. H 0 CH=CH H fi~
ch2ch2ch2ch2- < N— 0
145. H 0 CH=CH-CH=CH H fi~ λ
fi~
ch2ch2ch2ch2— < N — 0
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
146. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—f N —ά '—'
147. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—< N—Z xf 0
148. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—Z N—Z / 0
149. H 0 CH=CH H O Xs ch2ch2ch2ch2-^^\-^~ Cl
150. H 0 CH=CH-CH=CH H 0 Xs CH2CH2CH2CH2—Z N—/ y Cl
151. H 0 CH=CH H η P CH2CH2-H^y-^
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
152. H 0 CH=CH H _ P CH2CH2CH2CH2—/ N—/
153. H 0 CH—C I ch3 H P CH2CH2CH2CH2 / N—Z
154. H 0 CH =CHCHCHF I OH H o CH2CH2CH2CH2—ς N—-/
155. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—ζ N—/
156. H 0 CH=CH H CH2CH2CH = CH —\
157. H 0 CH=CH ch3 o CH2CH,N — c —/ n—X CH, 0 °
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
158. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—ς n—X ci
159. H 0 CH=CH H -c7 CH2CH2CH2CH2—( N—X COOH
160. H 0 CH=CH H CHjCHjCHjCHj—
161. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2_£),-c_£^—
162. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ Λ \—f 0 \=J
163. H 0 (CH2)2CH=CH H /τ\ ch2ch2ch2 ch2—( n—c —c υ V7 » \=/
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
164. Η 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—( n-c—c υ \-_y g Λ/
165. 2-F 0 ch=ch H CH2CH2CH2CH,—/ N-C—c υ g v/
166. H 0 ch=ch-ch=ch H CHjCHjCHjCHj—\ _ o —
167. H 0 ch=ch H (ch2)8—7 N-C—?
168. H 0 ch=ch H ch2ch2ch2ch2—/ \'-C—G^ /^X ° ' \__y
169. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—( N-C G \=A \_y η
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
170. H 0 CH=CH H
0
\\
CH2CH2-y Xk J
171. H 0 CH=CH H
0
© //
ch2ch2ch2ch2—\— 0 t ©
172. H 0 CH=CH-CH=CH H
© y 0
CH2CH2CH2CH2—— 0 l u
173. H 0 CH=CH H
o
A ύ
(CH2)5—/N — Xk J
174. H 0 CH=CH H
/ \ /Zí-.-'k 0
CH2CH2CH2CH2—/ N-C— V /
0
Ό
175. 4-F 0 CH=CH H
CH2CH2CH2CH2—f N-C— V / 0
'-' 0
Q
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
176. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2^Qn_sHQ/ <3
177. H 0 CH=CH H Ο P ch2ch2ch2ch2—/ \_/ '-7 0
178. H 0 CH=CH H Q CH2CH2CH2CH2—/ N—Z
179. H 0 (CH=CH)3 H P CH2CH2CH2CH2—/ N—/ '-' o
180. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—( \ ~ c °\_
181. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ \_
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
182. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/ N — C—ι
183. H 0 C=C H ° N\_y
184. H 0 CH=CH H H,C /-1 CHj CH2CH2CH2CH2—f N Z
185. H 0 CH=CH H P CH2CH2CH2CH2—
186. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\ 0
187. H 0 CH=CH H CH9CH2CH2CH2—/ N—Z )——/ \_/ V // \
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
188. 2-CI 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—~
189. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2och2—\ /
190. H 0 CH=CH H q CH2CH2——/ N ' '-' 0
191. H 0 CH=CH H Q /“Λ CH2CH2CH2CH2—6 N —/ '-' 0
192. H 0 CH=CH-CH=CH H Q „
193. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
194. H 0 CH=CH-CH=CH H cn /-\ N— CH2CH2CM2CH2—/ N—/
195. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—
196. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—| \i —
197. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
198. H 0 CH=CH-CH=CH H
199. H 0 CH=CH H CH2CH2—SO2 — CH3
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
200. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—so2 — ch3
201. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2—so2 — ch3
202. H 0 CH=CH H (CH2)6-—\-so2 - ch3
203. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2nh—so2 — ch3
204. H 0 CH=CH H ch2—^~~^n-so2—ch3
205. H 0 CH=CH H CH2CH;CHzCH2—\ -so2-- CH,
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
206. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—ζ2^Ν-δ°2 —CH,
207. H 0 CH=CH H CH2CH2 —SO2 —
208. H 0 CH=CH H CH2CH2CHgCH2—\-SO2
209. H 0 CH=CH H CH2CH2—- S02
210. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2 —\ - so2 —
211. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH2—\-SO2-^
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
212. H 0 oc H CH2CH2CH;CH2—^ \ ~so2 —
213. H 0 (CH2)2CH=CH H CH2CH2CH2CH2—\ - so2 —
214. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2ch2——so2 —
215. H 0 CH=CH H (ch2)5 —\—so2 —
216. H 0 CH=CH H (CH2)3-so2-<fj]
217. H 0 CH=CH H Cl ch2ch2ch2ch2—\|—so2 — NŐs
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
218. H 0 CH=CH-CH=CH H Cl CH2CH2CH2CH2-\-SO2_ Ús
219. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\—SO2 \/N
220. H 0 CH=CH H ch2ch2-/ N—so2— / || I CH,
221. H 0 CH=CH H r~\ CHjCHjCHjCHj—7 N—SO2—Z J| I CH
222. H 0 CH=CH-CH=CH H /~λ CH2CH2CHjCH2—U — SOj—/ Jl 1 CH,
223. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—\_so2— ö
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
224. H 0 CH=CH H β CH2CH2CH2CH2—/ N—pC /x. no
225. H 0 CH=CH-CH=CH H - β CH2CH2CH2CH2—
226. H 0 CH=CH H η β
227. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ '—' o
228. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2CH2CH2—/N~~^k
229. H 0 CH=CH H /-\ OCH, CH2CH2CH2CH2—/ N Z
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
230. H 0 CH=CH-CH=CH H /—\ /0CH> CH2CH2CH2CH2—( N—/
231. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—
232. H 0 CH=CH H CH, _r~\ ,°-νΗ> ch2ch2—ch,
233. H 0 CH=CH-CH=CH H CH3 ΛΆ ζ°^ΤΗ’ CH2CH2-^_y-^ ch,
234. H 0 CH=CH H CH, .-<3—(-CH, CH2CH2CH2CH2—/ N—-X. CH,
235. H 0 CH=CH-CH=CH H CH, -χ O-/-CH, CH2CH2CH2CH2—/ N—Z CH,
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
236. H 0 oc H CH, y-\ 0— ch2ch2ch2ch2—ς / ch.
237. H 0 (CH=CH)3 H CH, /-\ 0— CH2CH2CH2CH2—ς N—/ CH,
238. H 0 CH=CH H CH, ch2ch2ch2ch=< N—X CH,
239. H 0 CH=CH H CH, /-\ 0—^CH3 CH2CH = CHCH2—6 N—/ CH,
240. H 0 CH=CH H CH, y—λ 0-^-CH, CH2CSCCH2—< N—X CH,
241. H 0 CH=CH H ch2ch2ch2ch2—/ ° o
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
242. H 0 CH=CH H 0 N—( z /=\ j O
243. H 0 CH=CH-CH=CH H ch2ch2ch2
244. H 0 CH=CH H v ? /—\ / 0 N—( /=\ CH2CH2CH2 \\ ff
245. H 0 CH=CH H 0 N—ά '-' }-f 0 CH2CH2CH2CH2
246. H 0 CH=CH H /“\ 0 N—C—G. yj ch2
247. H 0 CH=CH-CH=CH H CH2CH2Cl4
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
248. H 0 CH=CH H
249. H 0 CH=CH-CH=CH H
250. H 0 CH=CH H Γμ ch2ch2ch2ch2ch2^\^->/ )=\
251. H 0 CH=CH H CH2CH2CH2CH£/AX-—X-X0
252. H 0 CH=CH H ,o~x4, CH2CH2CH2cX --- O F
253. H 0 CH=CH-CH=CH H g —g Ν'
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
254. H 0 C=C H CH2CH2CH2CH£\---Z
255. H 0 CH=CH H - SO2_fi \ ch2chz x\---/ \__/
256. H 0 CH=CH H CH, ηρκ CH2CH2NH-x\—P q
257. H 0 CH=CH H o'K p | n-ch2—< CH2CHfK—/ \=\
258. H 0 CH=CH H I N— c—ά g \< λ
259. H 0 CH=CH H Q-O ch2
HU 225 715 Β1
1. táblázat (folytatás)
Nr* R1 k A R4 D-E-G
260. H 0 CH=CH-CH=CH H 0Qn-ch2O CHjCHj
Megjegyzés: * Nr=vegyületszám
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A vegyületeket a következő módszerekkel lehet előállítani.
A módszer
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy (a) egy (II) általános képletű karbonsavat - ahol R1,
R2, R3, A és k jelentése a fenti - vagy ennek reaktív származékát egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol D, E, G és R4 jelentése a fenti.
A (II) általános képletű karbonsavak reaktív származékaként alkalmazhatunk például aktivált észtereket, anhidrideket, savhalogenideket (különösen savkloridokat) vagy egyszerű rövid szénláncú alkil-észtereket. Alkalmas aktivált észterek például a p-nitro-fenil-észter, 2,4,6-triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, ciano-metil-észter, az N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimidek, 1-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxi-piperidin, 2-hidroxi-piridin, illetve a 2-merkapto-piridin észterei stb. Az alkalmas anhidridek lehetnek például szimmetrikus anhidridek vagy kevert anhidridek, például a pivaloil-kloriddal vagy a hangyasav-kloriddal kapott anhidridek. Ilyen célra alkalmazhatók az aromás (például 40 a hangyasav-klorid fenll-észtere), aralifás (például a hangyasav-klorid benzil-észtere) vagy alifás hangyasav-kloridok (például hangyasav-klorid-metil-észter, -etil-észter vagy -izobutil-észter).
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagálta- 45 tását végezhetjük egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin stb. jelenlétében. Amennyiben kondenzálószerként karbodiimidet alkal- 50 mázunk, reagensként előnyösen N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, 1-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxi-piperidin stb. adagolható.
A (III) általános képletű vegyületek alkalmazhatók szabad bázis, valamint savaddíciós sóik formájában.
Ilyen célra előnyösek a szervetlen savakkal alkotott sók, például hidrokloridok, hidrobromidok vagy szulfátok.
A (II) általános képletű vegyületek vagy reaktív származékaik és a (III) általános képletű vegyületek 60 reagáltatását normálesetben egy alkalmas, előnyösen inért oldószerben hajtjuk végre. E célra alkalmasak például az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, 20 xilol, halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, triklór-etilén), az éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetil-éter), az etil-acetát, acetonitril vagy a poláros aprotikus oldószerek, például a dimetil-szulfoxid, dimetil-for25 mamid vagy az N-metil-pirrolídon. Az oldószerek alkalmazhatók tisztán önmagukban, vagy két vagy több oldószer keveréke formájában.
A reakciót adott esetben egy segédbázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra alkalmasak például az alkáli30 fém-karbonátok (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát), alkálifém-hidrogén-karbonátok (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát) vagy a szerves bázisok, például a trietil-amin, etil-diizopropil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolln vagy piri35 din. Bázisként alkalmazható a (III) általános képletű vegyületek megfelelő fölöslege is. Ha a (III) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik formájában alkalmazzuk, akkor a segédbázist alkalmasan ekvivalens mennyiségben adagoljuk.
A reakció-hőmérséklet a reagensek reaktivitásától függően széles határok között változhat. A reakciót általában -40 °C és 180 °C közötti, előnyösen -10 °C és 130 °C, különösen az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek és/vagy ismert módszerekkel analóg módon előállíthatók. Ezenkívül néhány reprezentatív példát a későbbiekben ismertetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy (b) egy olyan (I) általános képletű vegyületet - a képletben G jelentése hidrogén -, amely önmagában is mutatja a találmány szerinti aktivitást, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol G jelentése 55 a fenti, de hidrogéntől eltérő, és L egy alkalmas nukleofil vagy reaktív csoport. A nukleofil vagy reaktív L csoport típusa és a reagáltatás körülményei a G csoport természetétől függnek.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése hidrogéntől eltérő (G1) általános képletű cso51
HU 225 715 Β1 port, amint azt fent megadtuk, az (a) módszer mellett úgy is előállíthatok, hogy (c) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű alkalmas alkilezőszerrel és/vagy arilezőszerrel reagáltatunk, ahol G jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport, és az L kilépőcsoport egy alkohol reaktív származéka, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonsav-észter, például metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxl-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, p-bróm-benzolszulfonil-oxi- vagy m-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport stb., vagy az L reaktív csoport lehet egy epoxidcsoport, ahol a reakció addíció közben megy végbe.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése hidrogénatom, valamint a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint alkalmas inért oldószerben hajtjuk végre. Ilyen típusú oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt), étereket (például tetrahidrofuránt, dioxánt, glikol-dimetil-étert), etil-acetátot, acetonitrilt, ketonokat (például acetont, metil-etil-ketont), poláros protikus oldószereket, például alkoholokat (például etanolt, izopropanolt, butanolt, glikol-monometil-étert) vagy poláros aprotikus oldószereket, például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont. Az oldószereket alkalmazhatjuk tiszta formában önmagukban, vagy két vagy több oldószer elegye formájában. A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, bázisként az (a) módszernél említett bázisok alkalmazhatók. Ha (IV) általános képletű vegyületként kloridokat vagy bromidokat alkalmazunk, a reakció alkálifém-jodidok (például nátrium-jodid vagy kálium-jodid) adagolásával meggyorsítható. A reakció-hőmérséklet 0 °C és 180 °C között változhat a reagensek reaktivitásától függően, előnyösen 20 °C és 130 °C közötti.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése acilcsoport, karbamoilcsoport, szulfonilcsoport vagy foszfinoilcsoport, az (a) módszer mellett úgy is előállíthatok, hogy (d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű karbonsavval, karbaminsawal, szulfonsawal és/vagy foszfinsawal reagáltatunk, ahol G jelentése acilcsoport, karbamoilcsoport, szulfonilcsoport vagy foszfinoilcsoport, vagy ezek alkalmas származékával reagáltatjuk. Az (V) általános képletű karbonsavak és/vagy szulfonsavak reakcióképes származékai a szimmetrikus vagy aszimmetrikus karbonsavanhidridek és/vagy szulfonsavanhidridek, illetve az acil-halogenidek és/vagy szulfonil-halogenidek, különösen az acil-kloridok és/vagy szulfonil-kloridok. A karbaminsavak és/vagy foszfinsavak reakcióképes származékai előnyösen a karbamoil-halogenidek és/vagy foszfinoil-halogenidek, különösen a karbamoil- és/vagy foszfinoil-kloridok. Az (V) általános képletű savaknak és reaktív származékaiknak az olyan (I) általános képletű vegyületekkel történő reakciója, ahol G jelentése hidrogénatom, előnyösen egy segédbázis jelenlétében oldószerben és olyan körülmények között megy végbe, amint ezt az (a) módszernél ismertettük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése (G2b) általános képletű karbamoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy r értéke 0, amelyet a (G2b') általános képlet szemléltet, az (a) és (d) módszer mellett úgy is előállíthatok, hogy (e) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy karbonilcsoport-átvivő reagenssel reagáltatunk, majd a kapott intermedier terméket közvetlenül a (VI) általános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol R12 és R14 és/vagy az -NR12R14 általános képletű csoport jelentése a fenti, anélkül, hogy az intermedier terméket tisztítanánk vagy izolálnánk.
Különösen reaktív karbonilcsoport-átvivő reagensnek bizonyult a bisztriklór-metil-karbonát (trifoszgén) és a karbonil-diimidazol. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése hidrogénatom, valamint a trifoszgén és/vagy karbonil-diimidazol reagáltatását tipikusan abszolút, inért oldószerben és segédbázisként alkalmazott tercier szerves amin jelenlétében hajtjuk végre oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület és a segédbázis oldatát lassan hozzáöntjük a karbonilcsoport-átvivő reagens ekvivalens mennyiségének oldatához. Ennek megfelelően a reakcióban az (I) általános képletű vegyületet és a karbonil-diimidazolt 1:1 mólarányban, ezzel szemben a trifoszgént 1:0,35 mólarányban alkalmazzuk. Miután a komponensek az intermedier termékké alakultak, a (VI) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben, oldat formájában vagy szilárd formában adagoljuk, és a reakciót tipikusan emelt hőmérsékleten tesszük teljessé. Alkalmas inért oldószerek például a szénhidrogének, például hexán, heptán, benzol, toluol, xilol, klórozott szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, triklór-etilén), éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán), észterek, például etil-acetát, butil-acetát, acetonitril, vagy a poláros aprotikus oldószerek, például formamid vagy dimetil-formamid. Az oldószereket alkalmazhatjuk tiszta formában önmagukban, vagy különböző elegyek formájában. Néha előnyös, ha az első részreakciót alacsony hőmérsékleten alacsony viszkozitású, nagymértékben illékony oldószerben hajtjuk végre, és az oldószert az intermedier képződése után eltávolítjuk, és magasabb forráspontú oldószerrel cseréljük ki.
Segédbázisként alkalmazhatunk például aminokat, például trietil-amint, etil-diizopropil-amint, tributil-amint, N-metil-morfolint vagy piridint. Ha az (I) általános képletű vegyületet vagy a (VI) általános képletű vegyületet só formájában alkalmazzuk, a segédbázis mennyiségét ennek megfelelően kell emelni. A reakció-hőmérséklet az első részreakcióban -40 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti, a második részreakcióban pedig 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése (G2b) általános képletű karbamoilcsoport, az52
HU 225 715 Β1 zal a feltétellel, hogy r értéke 0, és R14 jelentése hidrogénatom, amelyet a (G2b”) általános képlet szemléltet, az (a), (d) és (e) módszer mellett úgy is előállíthatók, hogy (f) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, ahol R12 jelentése a fenti. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése hidrogénatom, valamint a (VII) általános képletű izocianátok reagáltatását abszolút inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, triklór-etilén), éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán), észterek (például etil-acetát, butil-acetát) vagy poláros aprotikus oldószerek, például formamid vagy dimetil-formamid. Az említett oldószerek elegye is alkalmazható. A reakció-hőmérséklet -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti.
Amint említettük, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben G jelentése hidrogénatom, önmagukban is tumomövekedés-gátló aktivitással és/vagy citosztatikus és immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek azonban terápiás alkalmazhatóságuktól függetlenül hasznos intermedier vegyületeket is képviselnek számos más vegyület (c)—(f) módszerekkel történő előállításához.
Ezek elvileg előállíthatók az (a) módszerrel egy (II) általános képletű karbonsav és egy olyan (lll) általános képletű amin reagáltatásával, ahol G jelentése hidrogénatom. Mivel azonban a G helyén hidrogénatomot tartalmazó (lll) általános képletű vegyületek α,ω-diaminokat képviselnek, (II) általános képletű karbonsavakkal vagy azok reaktív származékával történő reagáltatásuk során mindig várható, hogy termékkeverék képződik, ezért elválasztásra szükség van.
Ezzel szemben az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben G jelentése hidrogénatom, lényegesen előnyösebben állíthatók elő más olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyben G egy enyhe körülmények között lehasítható csoport, például egy nitrogén-védőcsoport.
A tumornövekedés-gátló és/vagy citosztatikus vagy immunmódosító és/vagy immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak az olyan vegyületek, amelyekben G jelentése 4-metoxi-benzil-csoport, trifenil-metil-csoport, metoxi-karbonil-csoport és/vagy etoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport vagy trifluor-acetil-csoport. így az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése 4-metoxibenzil-csoport, G helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók szelektív oxidációval, például ammónium-cérium-(IV)-nitrát segítségével. Az (I) általános képletű vegyületekből G helyén jelen levő egyszerű alkoxi-karbonil-csoportokat, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot, valamint a trifluor-acetil-csoportot enyhe körülmények között végzett alkalikus hidrolízissel hasíthatjuk le anélkül, hogy az A és D kapcsolt amidfunkciókat hasítanánk. Ez érvényes az (I) általános képletű vegyületekben G helyén jelen levő trifenil-metil- és terc-butoxi-karbonil-csoport hasítására is, ami enyhe körülmények között savas közegben történik. Végül az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése allil-oxi-karbonil-csoport, semleges közegben palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel alakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol G jelentése hidrogénatom. Az említett módszerek szakember számára ismertek, és például a következő irodalmi helyről részletesebben megismerhetők: Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York (1991).
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoport, az (a) és (b) módszer mellett úgy is előállíthatók, hogy (g) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy alkalmas (Vili) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol R4 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoport, és L jelentése alkalmas nukleofil csoport, például halogénatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy alkohol szulfonsav-észtere. Az előnyös (Vili) általános képletű szulfonsav-észterek L csoportként metil-szulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, p-bróm-benzolszulfonil-oxi- vagy m-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoportot tartalmaznak.
Ebben a reakcióban - mivel ez egy amid tercier aminocsoport jelenlétében végzett alkilezése - segédbázisként erős bázist kell alkalmazni, így például káliumterc-butilátot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy butil-lítiumot aprotikus inért oldószerben. Oldószerként alkalmazhatók például alifás vagy aromás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán, benzol, toluol), éterek (például tetrahidrofurán, dioxán) vagy poláros oldószerek, például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon. Az alkalmazott reagensek reaktivitásától függően a reakció-hőmérséklet -40 °C és 140 °C közötti, előnyösen -20 °C és 80 ’C közötti.
Az (a)-(g) módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek ismert módon izolálhatók és tisztíthatok, például úgy, hogy az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot oldószeres megosztásnak, extrakciónak, újrakicsapásnak vagy átkristályosításnak vagy más tisztítási eljárásnak vetjük alá. így végezhetünk például alkalmas hordozón oszlopkromatográfiát vagy preparatív, közepes vagy nagynyomású folyadékkromatográfiát.
Az (I) általános képletű vegyületeket az izolálás és tisztítás módszerétől függően szabad bázis vagy hidrát vagy szolvát formájában kapjuk. Farmakológiailag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóikat tipikusan úgy állítjuk elő, hogy a bázist alkalmas oldószerben a kívánt savval reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületben jelen levő bázikus centrumok számától függően egy vagy több ekvivalens savat alkalmazunk 1 mól bázisra vonatkoztatva.
Alkalmas oldószerek például a klórozott szénhidrogének, például diklór-metán vagy kloroform: éterek, például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán: aceto53
HU 225 715 Β1 nitril; ketonok, például aceton vagy etil-metil-keton; észterek, például metil-acetát vagy etil-acetát vagy rövid szénláncú alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol; valamint víz. A tiszta oldószerek, valamint két vagy három oldószer elegye is alkalmazható. A sók izolálhatok kristályosítással, kicsapással vagy az oldószer lepárlásával. Ily módon adott esetben hidrátjaik vagy szolvátjaik formájában állíthatók elő.
A bázisok a sókból meglúgosítással, például vizes ammóniaoldat, alkáli-karbonát vagy híg nátrium-hidroxid-oldat segítségével szabadíthatók fel.
Az alábbiakban felsorolunk néhány különösen előnyös találmány szerinti vegyületet és/vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóit.
N-[4-(1-Metil-szulfonil-piperidin-4-il)-butil]-3(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3(piridin-3-il)-akrilamid,
N-(4-[1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-5(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-{4-[1-(1-naftil-amino-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(1-difenil-amino-karbonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[4-(1-difenil-amino-karbonil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-{4-[ 1 -(10,11 -dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[4-( 1 -difenil-foszfinoil-piperidin-4-il )-butil]-3(pirídin-3-il)-akrilamíd,
N-[4-(1-acetil-piridin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[4-( 1 -difenil-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(3,3-difenil-propionil)-piperidin-4-il]-butil}-3(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[4-( 1 -benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3il)-akrilamid,
N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluor-4-il-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(fenil-piridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(fenil-piridin-4-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(6,1 l-dihidrodibenzotb.eltiepin-ll-ilj-piperidin^-ilj-butilJ-S-Ípiridin-S-iO-akrilamid,
N-[7-( 1 -difenil-metil-piperidin-4-il)-heptil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[8-(1 -difenil-metil-piperidin-4-il )-oktil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[3-(1-difenil-metil-piperidin-4-il-oxi)-propil]-3(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[3-(1 -benzil-piperidin-4-il-oxi)-propil]-3-(piridin-3il)-akrilamid,
N-[2-(1 -difenil-metil-piperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-[4-(1-difenil-metil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-[5-(1-difenil-metil-piperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-[6-( 1 -difenil-metil-piperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-(4-difenii-metil-morfolin-2-il-metil)-3-(piridin-3il)-akrilamid.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
Szintézispéldák a találmány szerinti (I) általános képletű végtermékek előállítására A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
TH F=tetra h id rof u rá n,
DMF=dimetil-formamid,
CDI=karbonil-diimidazol,
EDC=N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimidhidroklorid,
HOBT = 1 -hidroxi-benzotriazol,
TEA=trietil-amin.
1H-NMR-spektrum = protonrezonancia-spektrum 100 MHz-nél felvéve. A kémiai eltolódást standardként alkalmazott TMS-re vonatkoztatva (6=0,0) adjuk meg. s=szingulett, d=dublett, t=triplett, dt=dublett-triplett, m=multiplett.
1. példa
N-{4-[1-(Difenil-amino-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid (191. vegyület)
6,5 g (18,0 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid-dihidrokloridot (a 14. vegyület hidrokloridsója) és 5,77 ml (41,4 mmol) TEA-t 70 ml abszolút diklór-metánban a nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra lehűtünk. Cseppenként hozzáadunk 4,58 g (19,8 mmol) N,N-difenil-karbaminsav-kloridot 20 ml abszolút diklór-metánban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük további hűtés nélkül. Ezután hozzáadunk 4 ml (28,7 mmol) TEA-t, és a vörös színű szuszpenziót szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 80 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegye, majd az oldószer eltávolítása után kétszer átkristályosítjuk, mindkét alkalommal 60 ml etil-acetátból. így 5,3 g (60%) bézs színű kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 132-134 °C.
Móltömeg a C30H34N4O2 képletre: 482,6.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3300 cm-1 v (C=O) 1660 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,60-1,75 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,40-2,85 (2H, m, piperidin),
3,33 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz), 3,85-4,20 (2H, m, piperidin), 5,95-6,20 (1H, m,
HU 225 715 Β1
NH), 6,42 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 6,90-7,45 (11H, m, aromás, piridin), 7,59 (1H, d, C/7=CHCO, J=15,7 Hz), 7,65-7,90 (1H, m, piridin), 8,45-8,60 (1H, m, piridin), 8,65-8,85 (1H, m, piridin).
2. példa
N-[4-( 1 -(Difenil-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid (144. vegyület)
Az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban másodszori TEA adagolása nélkül. Kiindulási anyag: 5,0 g (13,9 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid-dihidroklorid (14. vegyület dihidroklorid formájában), 5,8 ml (41,6 mmol) TEA és 3,9 g (15,2 mmol) difenil-ecetsav-klorid. A tisztítási lépésben kétszer 50 ml vízzel történő mosást végzünk. A kromatográfiát kloroform és metanol 97:3-ról 95:5-re változó arányú elegyével végezzük. A kapott maradékot kétszer 15 ml etil-acetátból, majd 18 ml etanol és dietil-éter 5:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk át. 3,6 g (53%) színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 161 °C. Móltömeg a C31H35N3O2 képletre: 481,6.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3280 cm-1 v (C=O) 1665, 1530 cm-1 v(C=C) 1615 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,50-1,85 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,40-3,10 (2H, m, piperidin),
3,32 (2H, dt, CONHCHj. J=6,5 Hz, J=12,6 Hz), 3,80-4,05 (1H, m, piperidin), 4,55—4,80 (1H, m, piperidin), 5,23 (1H, Ar2CH), 6,10-6,35 (1H, m, NH), 6,44 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,10-7,45 (11H, m, aromás, piridin), 7,59 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,60-7,85 (1H, m, piridin), 8,50-8,65 (1H, m, piridin), 8,65-8,80 (1H, m, piridin).
3. példa
N-{4-[1-(2-Naftil-szulfonil)-piperidin-4-il]-butll}-3-(piridin-3-il)-akrilamid (211. vegyület)
A 2. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyag: 6,0 g (16,6 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid-dihidroklorid (14. vegyület dihidroklorid formájában), 5,6 ml (40,0 mmol) TEA és 2,5 g (11,0 mmol) naftalin-2-szulfonsav-klorid 70 ml abszolút diklór-metánban. A feldolgozás során kétszer 70 ml vízzel történő mosást végzünk. A kromatográfiás tisztítást kloroform és metanol 95:5-ről 94:6-ra változó arányú elegyével végezzük. A kapott maradékot 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, majd ismételt kromatográfiás tisztítást végzünk kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével. Így 2,7 g (57%) amorf szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 85-87 °C.
Móltömeg a C27H31N3O3S képletre: 477,5.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3320 cm-1 v (C=O) 1690, 1560 cm-1 v (C=C) 1640 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,90-1,95 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,10-2,50 (2H, m, piperidin),
3,34 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,5 Hz),
3,65-4,00 (2H, m, piperidin), 5,85-6,15 (1H, m, NH), 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz),
7,15-8,10 (9H, m, aromás, piridin, CH=CHCO),
8,33 (1H, s, Ar), 8,50-8,65 (1H, m, piridin),
8,65-8,80 (1H, m, piridin).
4. példa
N-{4-[1-( 1 -Naftil-amino-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid (187. vegyület)
2,35 g (13,9 mmol) 1-naftil-izocianátot feloldunk ml abszolút THF-ben, és szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárása mellett cseppenként hozzáadjuk 4,0 g (13,9 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid (14. vegyület) 30 ml abszolút THF-fel készült oldatát. Körülbelül 1 óra múlva fehér csapadék képződik, és ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, szilikagélen kloroform és metanol 95:5-ről 93:7-re változó arányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd az oldószer eltávolítása után izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,2 g (34%) színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 198-200 °C. Móltömeg a C28H32N4O2 képletre: 456,6.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3240 cm-1 v (C=O) 1660, 1560 cm-1 v (C=C) 1615 cm’1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,00-1,95 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,75-3,15 (2H, m, piperidin), 3,37 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz), 3,95—4,25 (2H, m, piperidin), 5,75-6,05 (1H, m, NH), 6,42 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz), 6,70 (1H, s, NH), 7,20-8,00 (10H, m, aromás, piridin, C/7=CHCO), 8,50-8,65 (1H, m, piridin), 8,65-8,80 (1H, m, piridin).
5. példa
N-{4-[1-(6,11-Dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(pirídin-3-il)-akrilamid (130. vegyület)
7,02 g (21,5 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3(piridin-3-il)-akrilamid-dihidrokloridot (14, vegyület dihidroklorid formájában) szuszpendálunk 100 ml abszolút diklór-metánban, és hozzáadjuk 7,08 g (70,0 mmol) TEA-hoz. Az elegyet nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra hütjük, és cseppenként hozzáadjuk 5,30 g (21,5 mmol) 11-klór-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin 10 ml abszolút diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további hűtés nélkül 24 óra hosszat keverjük. Ezután 50 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott vörösbarna maradékot szilikagélen kloroform és metanol 100:0, 97:3, majd 96:4-ről 94:6-ra változó elegyével eluálva kromatográfiásan háromszor tisztítjuk. Ezután MPLC tisztítást végzünk kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva. így 0,5 g (5%) törékeny, üvegszerű, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 89-91 ’C.
Móltömeg a C31H35N3OS képletre: 497,7.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3280 cm-1 v (C=O) 1660, 1550 cm-1 v(C=C) 1620 cm-1
HU 225 715 Β1 1 H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,90-2,00 [13H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,55-2,95 (2H, m, piperidin), 3,20-3,60 (3H, m, CONHCH2, SCH2), 4,03 (1H, Ar2CH), 6,10-6,35 (1H, m, NH), 5,95-6,30 (1H, m, SCH2), 6,44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz), 6,85-7,40 (9H, m, aromás, piridin), 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,65-7,85 (1H, m, piridin),
8,50-8,65 (1H, m, piridin), 8,65-8,80 (1H, m, piridin).
6. példa
N-[4-( 1 -Difenil-metil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid (66. vegyület)
3,85 g (22,0 mmol) 5-(3-piridil)-2,4-pentadiénsavat szuszpendálunk 90 ml abszolút diklór-metánban, majd hozzáadunk három csepp piridint, és a nedvesség kizárása közben jeges fürdőn körülbelül 0 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 3,8 g (30,0 mmol) oxalil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert és az oxalil-klorid fölöslegét forgóbepárlóban ledesztilláljuk. Az oxalil-klorid teljes eltávolítása érdekében a maradékot két óra hosszat nagyvákuumban szárítjuk. Az így kapott savkloridot 50 ml abszolút diklór-metánban szuszpendáljuk, és a nedvesség kizárása közben jeges fürdőn körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 6,44 g (20,0 mmol) 4-(1 -difenil-metil-piperidin-4-il)-butil-amin 40 ml abszolút diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist kétszer 40 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 98:2-ről 95:5-re változó elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd az oldószer eltávolítása után 250 ml, illetve 200 ml acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk, így 4,7 g (49%) bézs színű kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 164-166 °C.
Móltömeg a C32H37N3O képletre: 479,6.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3280 cm-1 v(C=O) 1650, 1550 cm-1 v (C=C) 1600 cm-1 1 H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,00-2,00 [13H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,70-3,00 (2H, m, piperidin),
3,34 (2H, dt, CONHCH2, J=6,6 Hz, J=12,8 Hz), 4,21 (1H, s, Ar2CH), 5,50-5,75 (1H, m, NH), 6,44 (1H, d, CH=CH, J=14,7 Hz), 6,75-6,95 (2H, m, CH=CH), 7,05-7,50 (12H, m, aromás, piridin, CH=CH), 7,65-7,85 (1H, m, piridin), 8,45-8,55 (1H, m, piridin), 8,60-8,75 (1H, m, piridin).
7. példa
N-[4-(1-Benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3il)-akrilamid (152. vegyület)
5,1 g (36,2 mmol) benzoil-kloridot feloldunk 150 ml abszolút diklór-metánban, és a nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 10,4 g (36,2 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridil-3-il)-akrilamid (14. vegyület) 50 ml abszolút diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további hűtés nélkül szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a szuszpenziót hozzáadjuk 60 ml 2 mol/l-es nátrium-hidroxidhoz, és kétszer 80 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 60 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 97:3-ról 95:5-re változó elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, majd 75 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. így 9,8 g (69%) színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 100-102 °C.
Móltömeg a C24H2gN3O2 képletre: 391,5.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3280 cm-1 v (C=O) 1670, 1545 cm’1 v (C=C) 1630 cm1 1 H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,80-2,00 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,55-4,00 (5H, m, piperidin, CONHCH2), 4,40-4,90 (1H, piperidin), 6,00-6,25 (1H, m, NH), 6,48 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz),
7,15-7,95 (8H, m, aromás, piridin, CH=CHCO),
8,50-8,65 (1H, m, piridin), 8,65-8,80 (1H, m, piridin).
8. példa
N-(1-Difenil-metil-azetin-3-il-metil)-3-(piridin-3-il)akrilamid (1. vegyület)
A 6. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyag 4,3 g (28,7 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsav, 6,7 ml (78,4 mmol) oxalil-klorid és 6,6 g (26,1 mmol) (1-difenil-metil-azetidin-3-il-metil)-amin. A feldolgozás során a reakcióelegyet 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 98:2-ről 95:5-re változó elegyével kromatográfiásan előtisztítjuk, majd kétszeres gyorskromatográfiával kloroform és metanol 99:1-ről 95:5-re változó térfogatarányú elegyével tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,75 g (7%) amorf szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 72-74 °C.
Móltömeg a C25H25N3O képletre: 383,5.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3320 crrr1 v (0=0)1680,1570 cm-1 v (C=C) 1640 cm1 1 H-NMR-spektrum (CDCI3): 2,40-2,80 (1H, m, azetidin), 2,80-3,10 (2H, m, azetidin), 3,10-3,40 (2H, m, azetidin), 3,60 (2H, dd, CONHCH2, J=5,7 Hz), 4,36 (1H, Ar2CH), 6,45-6,75 (1H, m, NH), 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,00-7,50 (11H, m, aromás, piridin), 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz),
7,65-7,90 (1H, m, piridin), 8,50-8,70 (1H, m, piridin), 8,70-8,85 (1H, m, piridin).
9. példa
N-(4-Difenil-metil-morfolin-2-il-metil)-3-(piridin-3-il)-akrilamid (242. vegyület)
A 6. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyag 2,3 g (15,6 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsav, 5,4 ml
HU 225 715 Β1 (42,5 mmol) oxalil-klorid és 3,6 g (14,7 mmol) 2-amino-metil-4-difenil-metil-morfolin. A feldolgozás során a reakcióelegyhez hozzáadunk 40 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldatot, a vizes fázist 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 95:5, 90:10 és 90:10 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan háromszor tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,8 g (13%) amorf szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 71-74 °C.
Móltömeg a C26H27N3O2 képletre: 413,5.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3270 cm-1 v(C=O) 1655, 1540 cm-1 v (C=C) 1620 cm1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,70-2,30 (2H, m, morfolin), 2,55-2,90 (2H, m, morfolin), 3,00-3,35 (1H, m, morfolin), 3,50-4,00 (4H, m, CONHCH2, morfolin), 4,20 (1H, Ar2CH), 6,00-6,25 (1H, m, NH), 6,47 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,00-7,55 (11H, m, aromás, piridin), 7,60 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz),
7,65-7,90 (1H, m, piridin), 8,50-8,70 (1H, m, piridin), 8,70-8,80 (1H, m, piridin).
10. példa
N-{4-[ 1 -(9-Oxo-9H-fíuoren-4-il-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid (171. vegyület)
5,0 g (20,0 mmol) 95%-os 9-fluorenon-4-karbonsav-kloridot feloldunk 70 ml abszolút diklór-metánban, és hozzáadunk 6,5 g (18,2 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid-dihidrokloridot (14. vegyület dihidroklorid formájában). A kapott elegyet a nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 4,0 g (40,0 mmol) TEA 10 ml abszolút diklór-metánnal készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten további hűtés nélkül egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 150 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és rázás közben extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 96:4-ről 95:5-re változó térfogatarányú elegyével előtisztítjuk, majd gyorskromatográfiával kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 2,3 g (25%) sárga üvegszerű terméket kapunk, olvadáspont: 80-82 °C.
Móltömeg a C31H31N3O3 képletre: 493,6.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3320 cm-1 v (C=O) 1730, 1640 cm-1 v (C=C) 1620 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,70-2,05 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,60-3,80 (5H, m, piperidin, CONHCH2), 4,70-5,05 (1H, piperidin), 5,85-6,20 (1H, m, NH), 6,47 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz),
7,15-7,90 (10H, m, aromás, piridin, C/7=CHCO),
8,50-8,65 (1H, m, piridin), 8,65-8,85 (1H, m, piridin).
11. példa
N-[3-( 1 -(Benzil-piperidin-4-il-oxi)-propil)-3-(piridin-3-il)-akrilamld (36. vegyület)
2,4 g (16,2 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsavat és 2,3 ml (16,2 mmol) TEA-t szuszpendálunk 50 ml abszolút toluolban, és enyhe hűtés közben, a nedvesség kizárása mellett cseppenként hozzáadjuk 1,5 ml (15,5 mmol) klór-hangyasav-etil-észter 20 ml abszolút toluollal készült oldatát. A kapott sárga szuszpenzíót 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 3,5 g (14,1 mmol) 3-(1-benzil-piperidin-4-il-oxi)propil-amin 20 ml abszolút toluollal készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd melegen 10 ml vízzel, 2 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal, és végül újra vízzel kirázzuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a narancsszínű olajos maradékot szilikagélen kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:1, majd 95:5:0-ról 90:10:0-ra változó térfogatarányú elegyével eluálva kétszer kromatográfiásan tisztítjuk, azután 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,9 g (35%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 100-102 °C.
Móltömeg a C23H29N3O2 képletre: 379,5.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3290 cm-1 v (C=O) 1650, 1530 cm1 v (C=C) 1610 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,50-2,45 [8H, m, piperidin, C-CH2-C], 2,70-3,00 (2H, m, piperidin), 3,25-3,80 (7H, m, piperidin, CONHCH2, Ar-CH2, O-CH2), 6,54 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 6,70-6,95 (1H, m, NH), 7,25-7,50 (6H, m, aromás, piridin), 7,69 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,80-8,00 (1H, m, piridin), 8,60-8,75 (1H, m, piridin), 8,75-8,90 (1H, m, piridin).
12. példa
N-[6-(1 -(Difenil-metil-piperidin-3-il-karbonil-amino)-hexil]-3-(pirídin-3-il)-akrilamid (99. vegyület)
1,79 g (12,0 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsavat és 4,0 ml (39,5 mmol) TEA-t szuszpendálunk 80 ml abszolút diklór-metánban, és a szuszpenziót a nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 2,2 g (14,3 mmol) 88%-os HOBT-t és 2,76 g (14,4 mmol) EDC-t, és az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 5,6 g (12,0 mmol) 1-difenil-metil-piperidin-3-karbonsav-(6-amino-hexil)-amid-dihidrokloridot, és az elegyet további hűtés nélkül szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 50 ml 2 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal és 70 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 96:4-ről 95:5-re változó térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, majd 70 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, így 3,9 g (62%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 129-131 °C.
Móltömeg a C33H40N4O2 képletre: 524,7.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3300 cm1 v (C=O) 1640, 1540 cm-1 v(C=C) 1620 cm1
HU 225 715 Β1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,20-2,95 [17H, m, piperidin, C-CH2)4-C], 3,15-3,55 (4H, m, CONHCH2), 4,24 (1H, Ar2CH), 6,30-6,55 (1H, m, NH), 6,57 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 7,05-7,45 (11H, m, aromás, piridin), 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz),
7,65-8,00 (2H, m, piridin, NH), 8,50-8,60 (1H, m, piridin), 8,65-8,80 (1H, m, piridin).
13. példa
N-[4-(1-(Difenil-foszfinil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid (224. vegyület)
1,06 g (5,55 mmol) difenil-foszfinsav-kloridot feloldunk 20 ml abszolút THF-ben, és az oldatot a nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Ezután jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (5,55 mmol) N-[4-(piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid-dihidroklorid (14. vegyület dihidroklorid formájában) és 2,3 ml (16,6 mmol) TEA 90 ml abszolút THF-fel készült szuszpenzióját. Az elegyet további hűtés nélkül szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 70 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, és kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva előtisztítjuk, majd gyorskromatográfiával kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva tovább tisztítjuk, és végül 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,04 g (30%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 154-155 ’C.
Móltömeg a C29H34N3O2P képletre: 487,6.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3260 cm-1 v (C=O) 1650, 1550 cm-1 v (C=C) 1610 cm1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,90-1,80 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,55-2,95 (2H, m, piperidin), 3,10-3,55 (4H, m, piperidin, CONHCH2), 6,59 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz), 6,55-6,80 (1H, m, NH),
7,15-8,00 (13H, m, aromás, piridin, CH=CHCO),
8,50-8,60 (1H, m, piridin), 8,60-8,80 (1H, m, piridin).
14. példa
N-[4-(1-(Benzil-piperidin-3-il)-butil]-3-(piridin-3il)-akrilamid (37. vegyület)
A 6. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyag: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsav, 1,6 ml (19,0 mmol) oxalil-klorid és 3,9 g (15,8 mmol) 4-(1benzil-piperidin-3-il)-butil-amin 100 ml abszolút diklór-metánban.
A reakcióidőt szobahőmérsékleten 6 órára meghosszabbítjuk. A feldolgozás során a reakcióelegyet 50 ml 1 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 93:7, majd 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan kétszer előtisztítjuk, majd gyorskromatográfiával kloroform és metanol 95:5, majd 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva tovább tisztítjuk, és 5 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,9 g (15%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 80-82 °C. Móltömeg a C24H31N3O képletre: 377,5.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3300 cm1 v(C=O) 1650, 1530 cm1 v (C=C) 1610 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 1,00-2,10 [13H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,65-2,95 (2H, m, piperidin), 3,37 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz), 3,50 (2H, s, Ar-CH2), 5,65-5,95 (1H, m, NH), 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz), 7,10-7,40 (6H, m, aromás, piridin), 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz), 7,65-7,90 (1H, m, piridin), 8,50-8,65 (1H, m, piridin), 8,70-8,80 (1H, m, piridin).
15. példa
N-[4-( 1 -terc-Butoxi-karbonil-piperidin-4- il)-butil]-3(piridin-3-il)-akrilamid (234. vegyület)
A 6. példa szerinti módon járunk el, az amin adagolásával a TEA-t is cseppenként adagoljuk. Kiindulási anyag: 16,4 g (110 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsav, 18,9 ml (150 mmol) oxalil-klorid, 25,6 g (100 mmol) 4-(1-tercbutoxi-karbonil-piperidin-4-il)-butil-amin és 10,1 g (100 mmol) TEA 300 ml abszolút diklór-metánban.
A feldolgozás során a reakcióoldathoz 100 ml tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes fázist 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 25 ml vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyében oldjuk, és vékony szilikagélrétegen át leszűrjük. Az oldószer eltávolítása után 44,0 g vörös olaj formájú nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagélen kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 26,5 g (68%) sárga viszkózus olajat kapunk.
Móltömeg a C22H33N3O3 képletre: 387,50.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3250 cm1 v(C=O) 1670, 1540 cm’1 v (C=C) 1600 cm-1 1H-NMR-spektrum (CDCI3): 0,80-1,90 [20H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3, tere, butil], 2,30-2,90 (2H, m, piperidin), 3,10-3,60 (2H, m, piperidin), 3,80-4,30 (2H, m, CONHCH2) 6,15-6,55 (1H, m, NH), 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz), 7,05-7,85 (2H, m, piridin), 7,51 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz), 8,35-8,55 (1H, m, piridin), 8,55-8,70 (1H, m, piridin).
16. példa
N-[4-(Piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamiddihidroklorid (14. vegyület dihidrokloríd formájában) 44,0 g (<113,5 mmol) nyers N-(4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamidot (234. vegyület) feloldunk 400 ml etanolban, és hozzáadjuk 26,0 ml koncentrált sósavhoz. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk, majd hűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga maradékot 500 ml izopropanolból
HU 225 715 Β1 átkristályosítjuk. így 32, 6 g (90%) bézs színű kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 178-188 °C.
Móltömeg a C17H25N30.2 HCI képletre: 360,3.
IR-spektrum (KBr): v (NH) 3260 cm-1 v(C=0) 1670, 1545 cm-1 5 v (C=C) 1630 cm-1 1H-NMR-spektrum (D2O): 0,95-1,95 [11H, m, piperidin, piperidin-(CH2)3], 2,60-3,00 (2H, m, piperidin),
3,00-3,40 (4H, m, piperidin, CONHCH2), 6,73 (1H, d, CH=CHCO, J=15,9 Hz), 7,41 (1H, d, CH=CHCO, J=15,9 Hz), 7,80-8,00 (1H, m, piridin), 8,50-8,65 (2H, m, piridin), 8,65-8,90 (1H, m, piridin).
A találmány szerinti megoldás további bemutatására az alábbi 2. táblázatban további vegyületeket foglaltunk össze, az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül.
2. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
Nr4 R1 A D-E-G MP (’C) (solvent)1
1. H CH=CH 72-74 (amorph5; CHCI3/MeOH)
4. H CH=CH CH2CH2NH —C —o_/^N- ij 164-165 (EE)
Vy
14. H CH=CH ch2ch2ch2ch2— \h 140-142 (amorph: CH2CI2)
14. H CH=CH c h2c h2c h2 c h2 > 178-1882 (iPrOH)
HU 225 715 Β1
2. táblázat (folytatás)
Nr4 R1 A D-E-G MP (’C) (solvent)1
15. H CH=CH-CH=CH ch2ch2ch2ch2—\h 197-2022 (iPrOH)
36. H CH=CH ch2c h2ch2o—\ -ch2-^ 100-102 (EE)
37. H CH=CH Q-ch>O ch2ch2ch2ch2 80-82 (EE)
50. H CH=CH ch2—\-CH(C6H5)2 135-136 (EE)
55. H CH=CH NH - C ~Χ^/Ν “ CH(C6H5)2 221-223 (MeOH)
HU 225 715 Β1
2. táblázat (folytatás)
Nr4 R1 A D-E-G MP (°C) (solvent)1
58. H CH=CH CH2CH2NH \ - CH(C6H5)2 139-140 (EE)
59. C — N — CH2CH2CH2CH2-/ N - CH(C6H5)2 L o ca. 205 (Zers.) (CHCI3)
61. H CH=C I CN CH2CH2CH2CH2—\ - CH(CgHg)2 142-144 (MeCN)
66. H CH=CH-CH=CH CH2CH2CH2CH2—— CH(CgHg)2 164-166 (MeCN)
93. H CH=CH CH2CH2NH—C —0-f N-CH(C6Hg)2 u '—' 178-180 (EE)
HU 225 715 Β1
2. táblázat (folytatás)
Nr4 R1 A D-E-G MP (’C) (solvent)1
99. H CH=CH Q- CH(C5H5)2 129-131 (MeCN)
(CH2)r NH — c II 0
128. H CH=CH o 139-141 (EE)
ch2ch2ch2ch2_\ \ 0
V
130. H CH=CH 89-91 (amorph; CHCI3/MeOH)
ch2ch2ch2ch2—\ /—w
134. H CH=CH ch2ch2ch2ch2— \ /CH> Harz3
144. H CH=CH 161 (EtOH/Et2O)
ch2ch2ch2ch2—\ —< \_// 'o
HU 225 715 Β1
2. táblázat (folytatás)
Nr4 R1 A D-E-G MP (’C) (solvent)1
145. H CH=CH-CH=CH CHjCHjCHjCH,— 77-79 (EE/BuCI)
147. H CH=CH ch2ch2ch2ch2—ζ N—Z 7 o 105-106 (MeCN/MTBE)
152. H CH=CH -/-P CH2CH2CH2CH2—< N—/ 100-102 (MeCN)
155. H CH=CH-CH=CH P CH2CH2CH2CH2—/ N—/ 133-135 (EE/BuCI)
171. H CH=CH CH2CH2CH2CH2— 80-82 (amorph; CHCI3/MeOH)
HU 225 715 Β1
2. táblázat (folytatás)
Nr* R1 A D-E-G MP (°C) (solvent)1
187. H CH=CH CH2CH2C„2C„2^)N^-g 198-200 (iPrOH)
191. H CH=CH Q ΛΛ ch2ch2ch2ch2—í N—X ^-=-/ 132-134 (EE)
192. H CH=CH-CH=CH Q /ZP CH2CH2CH2CH2—/ ' 146-148 (ÍPrOH)
211. H CH=CH ch2ch2ch2ch2—\—so2 — 85-87 (amorph; CHCI3/MeOH)
224. H CH=CH η P ch2ch2ch2ch2—( n—pL 154-155 (EE)
HU 225 715 Β1
2. táblázat (folytatás)
Nr4 R1 A D-E-G MP(°C) (solvent)1
234. H CH=CH CH, r~\ CH2CH2CH2CH2—/ Ν—-X CH, Ol3
235. H CH=CH-CH=CH /CH’ -0—^-CH, CH2CH2CH2CH2—f N—X CH, 135-136 (EE)
242. H CH=CH t/ N—( )-ί /=\ CHz 71-74 amorph; CHCI3/MeOH)
Megjegyzés:
1solvent=oldószer
MeOH=metanol
EE=etil-acetát iPrOH=izopropanol
MeCN=acetonitril
EtOH=etanol
Et2O=dietil-éter
BuCI=1 -klór-bután
MTBE=metil-terc-butil-éter 2dihidroklorid formájában
Oszlopkromatográfiásan tisztítva 4Nr=vegyületszám 5amorph=amorf
HU 225 715 Β1
Az alábbiakban a végtermékek előállításának jobb bemutatása érdekében megadjuk néhány kiindulási vegyület előállítását.
Kiindulási vegyületek szintézise
1a. példa
4-(1-terc-Butoxi-karbonil-piperidin-4-il)-butan-1-ol
100 g (458 mmol) 4-piperidin-4-il-butan-1-ol-hidrokloridot feloldunk 120 ml vízben, és hozzáadjuk 216 ml (1550 mmol) TEA-hoz, és körülbelül 5-10 °C-ra lehűtjük. További hűtés közben 4 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 122 g (559 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 400 ml THF-fel készült oldatát. Az elegyet további hűtés nélkül szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a THF-et vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml, majd 200 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist kétszer 20 ml vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk. így 136 g (102%) terméket kapunk.
2a. példa
2-[4-(1-terc-ButoxÍ-karbonH-pÍperidin-4-il)-butil]-Ízoindol-1,3-dion
136 g (<528 mmol) 4-(1-terc-butoxi-karbonil-piperidin-4- il)-butan-1 -olt (nyerstermék), 135,3 g (516 mmol) trifenil-foszfint és 75,9 g (516 mmol) ftálimidet szuszpendálunk 1800 ml THF-ben, és védőatmoszférában, enyhe hűtés közben (körülbelül 15 °C) 3 óra alatt cseppenként hozzáadunk 89,9 g (516 mmol) azodikarbonsav-dietil-észtert. Az elegyet további hűtés nélkül egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, és egy éjszakán át 0 °C-on tartjuk. A leülepedett csapadékot leszűrjük és eldobjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen kloroformmal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd az oldószer eltávolítása után 200 ml izopropanolból kristályosítjuk. így 108,5 g (57%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 100-102 °C.
3a. példa
4-(1-terc-Butoxi-karbonil-piperidin-4-il)butil-amin
113,0 g (292 mmol) 2-[4-(1-terc-butoxi-karbonil-piperidin-4- il)-butil]-izoindol-1,3-diont feloldunk 600 ml etanolban, és hozzáadjuk 29,3 g (585 mmol) hidrazinhidráthoz. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot melegen (körülbelül 50 °C) 500 ml toluol és 500 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist 50 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 50 ml vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 70 °C-on nagyvákuumban szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználjuk. így 64,0 g (85%) színtelen olajat kapunk.
4a. példa (1 -Difenil-metil-azetidin-3-il-metil)-amin
10,0 g (40 mmol) 1-difenil-metil-azetidin-3-karbonitril 20 ml abszolút THF-fel készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,1 g (80 mmol) lítium-alumínium-hidrid 80 ml abszolút THF-fel készült szuszpenziójához, és egy éjszakán át keverjük. Az elegyet óvatosan hozzáadjuk 2 ml etanolhoz, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és kloroform és víz között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:0-ról 90:10:1-re változó térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,6 g (55%) lassan keményedő gyantaszerű terméket kapunk.
5a. példa
3-(1-Benzil-piperidin-4-il-oxi)-propil-amin
10,0 g (40,9 mmol) 3-(1 -benzil-piperidin-4-il-oxi)propionitrilt feloldunk 100 ml etanolban, és hozzáadunk egy spatulahegynyi Raney-nikkelt. Az elegyet hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig (körülbelül 2 nap). Ezután az elegyet leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot golyóshűtőn keresztül ledesztilláljuk. így 7,5 g (73%) színtelen olajat kapunk.
6a. példa
1-Difenil-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid
15,7 g (100 mmol) piperidin-3-karbonsav-etil-észtert és 30,4 g (220 mmol) kálium-karbonátot bemérünk 100 ml DMF-be, és cseppenként hozzáadunk 24,1 g difenil-metil-bromidot. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml etilacetáttal felvesszük, és kétszer 50 ml 10 térfogat%-os sósavval extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, és az egyesített vizes fázisokat 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat körülbelül 0 °C-ra lehűtjük, a kivált szilárd csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk. így 20,5 g (63%) 1-difenil-metil-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 166-168 °C. Ezt a vegyületet 24 ml 20 térfogat%-os sósav és 100 ml víz elegyében 8 óra hosszat forraljuk, a lehűtés után kapott csapadékot leszűrjük, és 70 ml metanolból átkristályosítjuk. így 15,6 g (74%) terméket kapunk.
7a. példa
1-Difenil-metil-piperidin-3-karbonsav-(6-aminohexil)-amid
10,0 g (33,8 mmol) 1 -difenil-metil-piperidin-3-karbonsav-hidrokloridot a 6. példa szerinti módon 8,6 g (68 mmol) oxalil-kloriddal reagáltatva savkloriddá alakítunk. A kapott vegyületet abszolút diklór-metánban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 6,64 g (30,7 mmol)
HU 225 715 Β1
N-(terc-butoxi-karbonil)-hexándiamint és 3,1 g (30,7 mmol) TEA-t, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot kloroformmal felvesszük, és 50 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 100:0-ról 98:2-re változó térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, majd 80 ml etanolban oldjuk. Hozzáadunk 6 ml koncentrált sósavat, és az elegyet 5 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kétszer 30 ml toluollal azeotrópos desztillációval vízmentesítjük, majd nagyvákuumban szárítjuk, (gy 6,8 g (71%) gyantaszerű terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
8a. példa
4-(1-Benzil-pÍperídÍn-3-iHdén)-butÍronitril
77,3 g (188,3 mmol) 3-ciano-propil-trifenil-foszfónium-bromidot szuszpendálunk 300 ml toluolban, és hozzáadunk 22,0 g (191,9 mmol) kálium-terc-butilátot. Az elegyet a nedvesség kizárása közben körülbelül 0 °C-ra hűtjük, és hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 34,6 g (182,8 mmol) 1-benzil-3-piperidon 50 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet körülbelül 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 200 ml toluollal hígítjuk, és kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 150 ml félkoncentrált sósavval extraháljuk. Ezután a vizes fázist 200 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 250 ml toluollal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot szilikagélen kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 47,4 g (90%) világosbarna olajos terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
9a. példa
4-(1-Benzil-piperidin-3-il)-butil-amin
8,0 g (33,3 mmol) 4-(1-benzil-piperidin-3-ilidén)-butironitrilt feloldunk 80 ml etanolban, és hozzáadunk egy spatulahegynyi Raney-nikkelt. Az elegyet körülbelül 50 °C-on hidrogénatmoszférában keverjük, míg az elméleti mennyiségű hidrogént fel nem veszi (körülbelül 5 nap). Ezután az elegyet leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kloroform, metanol és ammónlum-hidroxid 90:10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kétszer kromatográfiásan tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 3,9 g (47%) színtelen olajos terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
A találmány szerinti hatóanyagok savaddíciós sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik formájában egyedileg vagy egymással kombinálva, adott esetben más hatóanyagok adagolása mellett olyan gyógyszerkészítményekké alakíthatók, amelyek daganatok kezelésére vagy immunszuppresszióra alkalmazhatók. Abban az esetben, ha a találmány szerinti hatóanyagokat más gyógyszerkészítmény-formákkal kombináljuk, ez történhet adott esetben különálló gyógyszerformák formájában is, így például tabletták és fiolák egy gyógyszercsomagon belüli kombinációja formájában, a szükségletektől függően.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy vegyületkombinációk, ahol a képletben a szimbólumok jelentése a fenti, emberek és állatok kezelésére alkalmazhatók, tumorok kezelésére és/vagy citosztatikus ágensként, kanszerosztatikus ágensként, immunszuppressziós ágensként, adott esetben más citosztatikumokkal vagy immunszuppresszív ágensekkel vagy az említett indikációkhoz alkalmas hatóanyagokkal kombinálva.
A találmány tárgya tehát továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy vegyületek elegyei és/vagy (E)-3-(3-pirid i I )-N-[2-( 1 -benzil-piperidin-4-il)-etil]-2-propénamid-hidroklorid alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek emberek és állatok esetén tumorok kezelésére és/vagy citosztatikus vagy immunszuppresszív kezelésre alkalmazhatók.
A találmány tárgykörébe tartoznak az olyan alkalmazások is, ahol a gyógyszerkészítmény továbbá farmakológiailag elfogadható adjuvánsokat és/vagy hordozóanyagokat és adott esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmaz.
A megfelelő tumorindikációkat a leírásunk végén található farmakológiai teszteredmények kiértékelése kapcsán soroljuk fel.
A találmány tárgykörébe tartozik tehát az olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét tartalmazzák, amelynek során a hatóanyagot megfelelő alkalmas farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal és adjuvánsokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
A gyógyászati indikációtól függően a megfelelő terápiás felhasználáshoz az alkalmas gyógyszerészeti formát választjuk meg.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a megfelelő alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását, valamint példákat mutatunk be gyógyszerkészítmény-formákra.
Terápiás adagolási formák
Az egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása és/vagy találmány szerinti alkalmazása szokásos módon, szokásos gyógyszerészeti technológiai módszerekkel történik. E célból a hatóanyagokat önmagukban vagy sóik formájában alkalmas farmakológiailag elfogadható adjuvánsokkal és hordozóanyagokkal olyan gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyek a különböző indikációkhoz és alkalmazási módokhoz megfelelőek. Ilyenkor a gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kívánt felszabadulási sebességet érjük el, így például gyors felszabadulás és/vagy elnyújtott vagy depóhatás.
A parenterális, így injekciós és infúziós alkalmazásra szánt készítmények a tumorok kezelésére, valamint más indikációkhoz szisztémásán alkalmazott legfontosabb gyógyszerek közé tartoznak.
HU 225 715 Β1
A tumorok kezelésére előnyösen injekciót adagolunk. Ezeket fiolák formájában vagy úgynevezett alkalmazásra kész injekciós készítmények formájában, így például előre töltött fecskendők vagy egyszer használatos fecskendők formájában állítjuk elő, valamint többszörös dózist tartalmazó üvegek formájában állítjuk elő. Az injekciós készítmények adagolása történhet szubkután (se.), intramuszkuláris (im.), intravénás (iv.) vagy intrakután (ic.) úton. A megfelelő alkalmas injekciós formák lehetnek különösen oldatok, kristályszuszpenziók, nanorészecske- vagy kolloid diszperz rendszerek, így például hidroszolok.
Az injektálható készítmények előállíthatok koncentrátumok formájában is, amelyek vizes izotóniás hígítószerekkel állíthatók be a hatóanyag kívánt dózisára. Ezenkívül előállíthatok porok, így például liofilizátumok formájában is, amelyeket azután közvetlenül alkalmazás előtt alkalmas hígítószerrel oldunk vagy diszpergálunk. Az infúziós készítmények szintén formulálhatók izotóniás oldatok, olajos emulziók, liposzómakészítmények, mikroemulziók és kevert micellákon, így például foszfolipideken alapuló folyadékok formájában. Az infúziós készítmények - az injekciós készítményekhez hasonlóan - előállíthatok hígítandó koncentrátumok formájában is. Az injektálható készítmények szintén alkalmazhatók folyamatos infúziók formájában, így például stacioner, valamint betegen kívüli terápia formájában, így például minipumpák formájában.
A parenterális gyógyszerformákhoz adagolhatók albumin, plazmahigitó szerek, felületaktív vegyületek, szerves oldószerek, pH-szabályozó vegyületek, komplexképző vegyületek vagy polimer vegyületek, különösen olyan anyagok, amelyek a hatóanyagok proteinhez vagy polimerekhez való abszorpcióját befolyásolják, abból a célból is, hogy csökkentsük a hatóanyag abszorpcióját olyan anyagokhoz, mint például az injekciós készülékek vagy csomagolóanyagok alapanyagai, így például a műanyagok és üveghez.
A parenterális alkalmazáshoz szánt készítményekben a hatóanyagok köthetők nanorészecskékhez, így például finoman eloszlatott poliakrilát-, polimetakrilát-, poliacetát-, poliglikolát-, poliaminosav- vagy poliéteruretán-részecskékhez. A parenterális készítmények módosíthatók oly módon is, hogy depókészítményeket, így például többszörös dózisegység elvén alapuló készítményeket kapjunk, amikor a hatóanyagot a legfinomabb formában eloszlatott és/vagy diszpergált, szuszpendált formában vagy kristályszuszpenzió formájában tartalmazzák, vagy egyszeres dózisegység elvén alapuló készítményeket kapjunk, amelyek a hatóanyagot tabletta vagy később beültetendő implantátum formájában tartalmazzák. Ezek az egyszeres vagy többszörös dózisegységet tartalmazó implantátumok vagy depókészítmények gyakran úgynevezett biológiailag lebontható polimerekből, így például tejsav és glikolsav poliéter-uretánjaiból, poliéter-uretánokból, poliaminosavakból, poliakrilátokból, polimetakrilátokból vagy poliszacharidokból állnak.
A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállításakor alkalmas adjuválószerek, adjuvánsok és vivőanyagok lehetnek például a steril víz, pH-módosító szerek, például szerves és szervetlen savak vagy bázisok, valamint ezek sói, pH beállítására szolgáló pufferek, izotonizálószerek, például nátrium-klorid, nátriumhidrogén-karbonát, glükóz és fruktóz, tenzidek és/vagy felületaktív anyagok és emulgeálószerek, például poli(oxi-etilén)-szorbitán részleges zsírsav-észterei (Tween) vagy poli(oxi-etilén) zsírsav-észterei (Cremophor), olajok, például földimogyoró-olaj, szójaolaj és ricinusolaj, szintetikus zsírsav-észterek, például etil-oleát, izopropil-észterek és semleges olajok (Miglyol), valamint polimer adjuválószerek, például zselatin, dextrán, poli(vinil-pirrolidon), szerves oldószeradalékok, amelyek fokozzák az oldhatóságot, például propilénglikol, etanol, Ν,Ν-dimetil-acetamid, propilénglikol vagy komplexképző vegyületek, például citrátok és karbamid, konzerválószerek, például hidroxi-propil-benzoát és hidroxi-metil-benzoát, benzil-alkohol, antioxidánsok, például nátrium-szulfit és stabilizálószerek, például EDTA.
Szuszpenziók esetén a hatóanyag tenzidektől és peptizálószerektől való kiülepedésének meggátlására, valamint az üledék felrázhatóságának biztosítására sűrítőanyagokat vagy komplexképző anyagokat, például EDTA-t adagolhatunk. Az említett célok elérhetők különböző polimerkomplexek, például polietilénglikolok, polisztirol, karboxi-metil-cellulóz, Pluronics vagy polietilénglikol-szorbitán-zsírsav-észterek segítségével. A folyékony készítmények a hatóanyagot inklúziós vegyületek, például ciklodextrinek formájában is tartalmazhatják. További adjuválószerekként alkalmasak a diszpergálószerek is. Liofilizátumok előállításához védőanyagok, például mannit, dextán, szacharóz, humán albumin, laktóz, PVP vagy különböző zselatinok is alkalmazhatók.
Ha a folyékony gyógyszerkészítményekben a hatóanyagokat nem bázis formájában alkalmazzuk, akkor a hatóanyagok savaddíciós sói, hidrátjai vagy szolvátjai alkalmazhatók a parenterális alkalmazásra szánt készítményekben.
További fontos szisztémás adagolási formák a perorális úton adagolható készítmények, például tabletták, kemény- és lágyzselatin-kapszulák, bevonatos tabletták, porok, pelletek, mikrokapszulák, szögletes, sajtolt készítmények, granulátumok, rágható tabletták, nyelv alá helyezhető tabletták, gumik és tasakok. Ezek a szilárd perorális úton adagolható készítmények szintén előállíthatok elnyújtott hatású és/vagy depórendszerek formájában. Idetartoznak az egy vagy több mikronizált hatóanyagot tartalmazó készítmények, mátrixalapú diffúziós vagy eróziós formák, így például a zsiradékokat, viasszerű és/vagy polimer vegyületeket tartalmazó készítmények, valamint az úgynevezett rezervoárrendszerek. Retardálószerként és/vagy szabályozott leadást biztosító szerként film- és mátrixképző anyagok, például etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poliakrilátszármazékok és polimetakrilátszármazékok (például Eudragit), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát alkalmazhatók szerves oldószerekben és/vagy vizes diszperziók formájában. Megemlíthetők még az úgyneve68
HU 225 715 Β1 zett bioadhezív készítmények, amelyek segítségével a szervezetben elnyújtott retenciós idő érhető el a test nyálkahártyáival történő intenzív érintkezés következtében. Bioadhezív polimerek például a Carbomers néven forgalmazott termékek.
Nyelv alá helyezhető készítmények céljára sajtolt termékek, például nem dezintegrálódó, alkalmas méretű tégla formájú tabletták különösen alkalmasak, amelyek a hatóanyagot lassan adják le. A gasztrointesztinális traktus különböző részeiben történő célzott hatóanyag-leadás céljára olyan pelletkeverékek alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot különböző helyeken adják le, így például alkalmazhatunk gyomornedvek által oldható és vékonybélben oldható pelletek és/vagy gyomornedveknek ellenálló és a vastagbélben oldható pelletek keverékeit. A gasztrointesztinális traktus különböző területein való felszabadulás célja elérhető úgy is, hogy megfelelő módon előállított, egy maggal rendelkező laminált tablettákat állítunk elő, ahol a hatóanyagot bevonó réteg gyorsan feloldódik a gyomornedvek által, és a hatóanyagmag lassan szabadul fel a vékonybélben. A gasztrointesztinális traktus különböző területein való szabályozott felszabadulás elérhető többrétegű tablettákkal is. A különböző felszabadulást biztosító pelletek keveréke tölthető keményzselatinkapszulákba is.
A sajtolt termékek, így például a tabletták, továbbá a kemény- és lágyzselatin-kapszulák, valamint bevonatos tabletták és granulátumok további adjuvánsaként alkalmazhatunk tapadásgátló, síkosító- és szeparálóanyagokat, diszpergálószereket, például finoman eloszlatott szilícium-dioxidot, dezintegrálószereket, például különböző típusú keményítőket, PVC-t, cellulóz-észtereket granuláló- vagy retardálószerekként, így például Eudragit-, cellulóz- vagy Cremophor-alapú viasszerű és/vagy polimer vegyületeket.
További adalék anyagok lehetnek antioxidánsok, édesítőszerek, például szacharóz, xilit vagy mannit, elfedő zamatanyagok, aromaanyagok, konzerválószerek, színezékek, pufferálószerek, közvetlen tablettázószerek, például mikrokristályos cellulóz, keményítő és keményítőhidrolizátumok (például Celutab), laktóz, polietílénglíkolok, polí(víníl-pirrolidon) és dikalcium-foszfát, síkosítóanyagok, töltőanyagok, például laktóz vagy keményítő, kötőanyagok, laktóz, különböző keményítők, például búza- vagy kukorica- és/vagy rizskeményítő formájában, cellulózszármazékok, például metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, továbbá szilícium-dioxid, talkumpor, sztearátok, például magnézium-sztearát, alumínium-sztearát, kalcium-sztearát, csillám, szilikonozott csillám, sztearinsav, acetil-alkohol és hidrogénezett zsiradékok.
Megemlítendők továbbá különösen az ozmotikus elven alapuló terápiás rendszerek, például gasztrointesztinális terápiás rendszer (GIT) vagy az orális ozmotikus rendszer (OROS).
Az orálisan adagolható sajtolt készítmények közé tartoznak a pezsgőtabletták is, amelyek vízben gyorsan oldódó vagy szuszpendálódó azonnal iható instant gyógyszerformákat képviselnek. Az orálisan adagolható formák közé tartoznak továbbá az oldatok, például cseppek, dzsúszok és szuszpenziók, amelyek az említett módon állíthatók elő, és tartalmazhatnak még konzerválószereket is a stabilitás fokozására, továbbá adott esetben a bevétel könnyítésére aromaanyagokat, a jobb megkülönböztethetőség érdekében színezőanyagokat, valamint antioxidánsokat és/vagy vitaminokat és édesítőszereket, például cukrot vagy mesterséges édesítőszereket. Ez érvényes a sűrített dzsúszokra is, amelyek bevétel előtt vízzel hígíthatok. A folyékony alakban bevehető formák előállításához alkalmazhatók továbbá ioncserélő gyanták egy vagy több hatóanyaggal kombinálva.
Egy különleges hatóanyag-felszabadító forma az úgynevezett lebegő gyógyszerforma, ilyenek például a testfolyadékokkal való érintkezés hatására gázt fejlesztő tabletták vagy pelletek, amelyek az emésztőnedvek felületén lebegnek, továbbá az úgynevezett elektronikusan szabályozott hatóanyag-felszabadító rendszerek, amelyek segítségével a hatóanyag felszabadítása szelektív módon állítható be az egyedi szükségleteknek megfelelően.
A szisztémás adagolási formák egy további csoportját képezik a rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények, amelyek adott esetben topikálisan is hatékonyak. Idetartoznak a kúpok és a beöntések. A beöntések előállíthatók tablettákból vizes oldószerekkel az adagolási forma kialakítása céljából. Rektális kapszulák szintén készíthetők zselatin vagy más hordozó segítségével.
A kúpok alapanyagaként alkalmazhatók keményített zsiradékok, például Witepsol, Mássá Estarinum, Novata, kókuszolaj, glicerin-zselatin-masszák, glicerinszappangélek és polietilénglikolok.
Szisztémásán aktív hatóanyag néhány hétig tartó leadására szolgáló hosszú ideig tartó adagolási formák a sajtolt implantátumok, amelyek úgynevezett biodegradálódó polimerek segítségével állíthatók elő.
A szisztémásán aktív gyógyszerkészítmények egy további fontos csoportja a transzdermális rendszerek, amelyek - az említett rektális formákhoz hasonlóan megkerülik a májbeli keringési rendszert és/vagy a májbeli metabolizmust. Transzdermális rendszerek például a flastromok, amelyek a hatóanyagot szabályozott módon hosszabb vagy rövidebb időn keresztül adják le, a rendszer különböző és/vagy az alkalmazott alkalmas adjuvánsok és hordozók keverékei alapján. Ilyen típusú transzdermális rendszerek előállításához a fokozott és/vagy gyorsított penetráció céljából alkalmas segédanyagok a megfelelő adjuvánsok és hordozók, például oldószerek és polimer komponensek mellett például az Eudragit, membránszűrést fokozó anyagok és/vagy penetrációs promoterek, például olajsav, Azone, adipinsavszármazékok, etanol, karbamid, propilglikol.
A topikális, lokális vagy területi adagolásra szolgáló gyógyszerkészítményekként alkalmas formák például a vaginálisan vagy genitálisan adagolható emulziók, krémek, habok, tabletták, depóimplantátumok, a petefészekbe vagy húgyvezetéken keresztül adagolható oldatok. A szembe adagolható készítményekként megfelel69
HU 225 715 Β1 nek a nagy sterilitású szemkenőcsök, oldatok és/vagy cseppek vagy krémek és emulziók.
A fülbe történő adagoláshoz hasonló módon alkalmasak a fülcseppek, kenőcsök vagy krémek. Az előbb említett két adagolási formához alkalmasak a félszilárd készítmények, például Carbopols vagy más polimervegyület-alapú, például poli(vinil-pirrolidon) és cellulózszármazékok alapján készített gélek.
A bőrre vagy a nyálkahártyára adagolható szokásos adagolási formák a normálemulziók, gélek, kenőcsök, krémek vagy kevert fázisú és/vagy amfifil emulziórendszerek (olaj/víz-víz/olaj kevert fázisok), valamint a liposzómák és hasonló átviteli formák. Alkalmas adjuvánsok és/vagy hordozók például a nátrium-alginát, gélképzőként az alkalmas alapkészítmény előállításához, továbbá a cellulózszármazékok, például a guarvagy xantángyanta, szervetlen gélképző anyagok, például alumínium-hidroxidok vagy bentonitok (úgynevezett tixotrop gélképző anyagok), poliakrilsavszármazékok, például Carbopol, poli(vinil-pirrolidon), mikrokristályos cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz. Alkalmasak továbbá az amfifil kis és nagy molekulatömegű vegyületek, valamint a foszfolipidek. A gélek lehetnek vízalapú hidrogélek vagy kis és nagy molekulatömegű paraffin-szénhidrogéneken vagy vazelinen alapuló hidrofób organogélek.
Emulgeálószerekként alkalmazhatók anionos, kationos vagy semleges tenzidek, például lúgos szappanok, metilszappanok, aminszappanok, szulfatált vegyületek, kationos szappanok, hosszú szénláncú zsíralkoholok, szorbitán részleges zsírsav-észterei és poli(oxi-etilén)-szorbitán, például lanett típusú anyagok, gyapjúzsír, lanolin vagy más szintetikus készítmények alkalmazhatók az „olaj a vízben és/vagy „víz az olajban emulziók előállításához.
Hidrofób organogélek előállíthatok például nagy molekulatömegű polietilénglikolok alapján. Ezek a gélszerű készítmények lemoshatok. Vazelin, természetes vagy szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsav-észterek, például mono-, di- vagy trigliceridek, paraffinolaj vagy növényi olajok, keményített ricinusolaj vagy kókuszolaj, sertészsír, szintetikus zsiradékok, például akrilsav-, kaprinsav-, laurinsav- és sztearinsavalapú szintetikus zsiradékok, például Softisan vagy trigliceridkeverékek, például Miglyol alkalmazhatók lipidekként a kenőcsök, krémek és emulziók előállításánál a zsír- és/vagy olaj- és/vagy viasszerű komponensként.
A pH-érték beállítására ozmotikusán hatékony savak és bázisok, például sósav, citromsav, nátrium-hidroxid-oldat, kálium-hidroxid-oldat, mononátrium-karbonát, továbbá pufferrendszerek, például citrát-, foszfát-, tris-puffer vagy trietanol-amin alkalmazható.
A stabilitás fokozására adagolhatunk konzerválószereket, például metil- vagy propil-benzoátot (parabének) vagy szorbinsavat.
További topikálisan alkalmazható formák a paszták, porok és oldatok. A paszták gyakran tartalmaznak lipofil és hidrofil segédanyagokat igen nagy mennyiségű zsírkomponens-tartalommal, konzisztenciabiztosító alapanyagként.
A porok vagy topikálisan alkalmazható porok tartalmazhatnak például különböző keményítőket, például búza- vagy rizskeményítőt, finoman eloszlatott szilikon-dioxidot vagy szilícium-oxidot, amelyek a folyóképesség, valamint síkosság fokozására, valamint az agglomerátumok képződésének megakadályozására szolgáló segédanyagok.
Nazális adagolási formák az orrcseppek és orrspray-k. Ilyen célra alkalmazhatók az aeroszolok vagy orrkrémek vagy kenőcsök.
Ezenkívül a hatóanyag szisztémás adagolására alkalmasak az orrspray- vagy szárazpor-készítmények, valamint a meghatározott dózist adagoló aeroszolkészítmények.
Ezek a nyomás alatti és/vagy szabályozott dózist adagoló aeroszolok, valamint a szárazpor-készítmények inhalálhatók és/vagy befújhatok. Az ilyen típusú adagolási formák fontosak a tüdőbe vagy hörgőkbe és gégébe történő közvetlen területi adagolás céljára. E célra a szárazpor-készítmények előállíthatok például a hatóanyagot tartalmazó lágy pelletek, a hatóanyagot tartalmazó, alkalmas vivőanyaggal, például laktózzal és/vagy glükózzal alkotott pelletkeverékek formájában. Inhaláláshoz vagy befúváshoz olyan szokásos adagolóeszközök használhatók, amelyek az orr, száj és/vagy garat kezelésére alkalmasak. A hatóanyag adagolható továbbá ultrahang ködképző eszköz segítségével is. Az aeroszolos spraykészítmények és/vagy szabályozott dózist biztosító aeroszolok hajtógázaként alkalmazhatunk tetrafluor-etánt vagy HFC 134a-t és/vagy heptafluor-propánt vagy HFC 227-et, különösen előnyösek a nem fluorozott szénhidrogének vagy más olyan hajtóanyagok, amelyek normálnyomáson és szobahőmérsékleten gáz-halmazállapotúak, így például a propán, bután vagy dimetil-éter. Szabályozott dózist leadó aeroszolok helyett hajtóanyagmentes kézipumparendszerek is alkalmazhatók.
Az aeroszolok hajtógázai tartalmazhatnak továbbá felületaktív adjuvánsokat, például izopropil-mirisztátot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtereket, szorbitántrioletátot, lecitint vagy szójalecitint is.
Területi adagolásra alkalmazhatók például oldatok, így például hólyagdaganatok vagy genitális daganatok esetén húgyvezetéken keresztül, vagy májdaganatok vagy más szervek karcinómái esetén perfúziók alkalmasak.
A megfelelő alkalmas gyógyszerformák a gyógyszergyártás területén szokásos előírásoknak megfelelően állíthatók elő, amint például a következő kézikönyvekben ismertetik:
Physical Pharmacy (A. N. Martin, J. Swarbrick, A.
Cammarata), 2. kiadás, Philadelphia, Pennsylvania (1970), német verzió: Physikalische Pharmazie (1987), 3. kiadás, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bomschein, Lehrbuch dér pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinhelm (1984), 5. kiadás;
P. H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1985), 4. kiadás;
HU 225 715 Β1
H. Sucker, Ρ. Fuchs, Ρ. Speiser Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York (1991), 2. kiadás;
A. T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hong Kong (1981);
L, A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists (1994), 8. kiadás;
Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York - Basel (1987);
K. E. Avis, L. Lachmann, H. A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 2. kötet, Marcel Dekkel Inc., New York - Basel (1986);
B. W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 17. kötet, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1987);
H. Asch, D. Essig, P. C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1984);
H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B. Schwartz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, 1. kötet, Marcel Dekker Inc., New York, 2. kiadás (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutícal Processes, in J. C. Williams, T. Allén, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London - New York - Tokió (1994);
J. T. Carstensen, Pharmaceutícal Principles of Solid
Dosage Forms, Technomic Pl Lancaster - Basel (1993). jblishing Co. Inc.,
Készítménypéldák 1. Injekciós készítmények a) Parenterális oldat
Találmány szerinti hatóanyag 5,000 g
Nátrium-dihidrogén-foszfát 5,000 g
Nátrium-tartarát 12,000 g
Benzil-alkohol 7,500 g
Injekciós víz 1000,000 ml-ig
Az oldatot szokásos módon állítjuk elő, sterilizáljuk
és 10 ml-es fiolákba töltjük. Egy fiola 50 mg találmány
szerinti vegyületet tartalmaz. b) Parenterális oldat
Találmány szerinti hatóanyag 1,000 g
Híg sósav 5,000 g
Nátrium-klorid 6,000 g
Injekciós víz 1000,000 ml-ig
Az oldatot szokásos módon állítjuk elő keveréssel, a készítmény pH-ját savval kívánt értékre állítjuk, majd 100 ml-es fiolákba töltjük és sterilizáljuk. Egy fiola 100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz, c) Parenterális diszperzió
Találmány szerinti hatóanyag 10,000 g
Szójalecitin 20,000 g
Telített trigliceridek 100,000 g
Nátrium-hidroxid 7,650 g
Injekciós víz 1000,000 ml-ig
A találmány szerinti hatóanyagot telített trigliceridekben diszpergáljuk. Ezután keverés közben szójalecitint adunk hozzá, majd hozzáadjuk homogenizálás közben a nátrium-hidroxid vizes oldatát. A diszperziót sterilizáljuk, és 10 ml-es fiolákba töltjük. Egy fiola 50 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
d) Biodegradálódó parenterális depókészítmény
Találmány szerinti hatóanyag 10,000 g
Politejsav/poliglikolsav polimer 70,000 g
Poli(vinil-pirrolidon) 0,200 g
Zselatin 2,000 g
Szójalecitin 2,000 g
Izotóniás nátrium-klorid-oldat 1000,000 ml-ig
Először a hatóanyagot a politejsavat és poliglikolsavat tartalmazó biodegradálható polimerbe visszük be alkalmas módszerrel (permetező szárítás, oldószerlepárlás vagy fáziselválasztás), majd a készítményt sterilizáljuk. A részecskéket egy kétkamrás fecskendőbe juttatjuk, amely sterilen előállított adjuvánsoldattal van töltve. A biodegradálódó mikrorészecskéket kevéssel alkalmazás előtt diszpergálószerrel keverjük, és diszpergáljuk. Az előre töltött fecskendő 200 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
e) Parenterális diszperzió szubkután beadáshoz
Találmány szerinti hatóanyag 25,000 g
Szójalecitin 25,000 g
Arachiszolaj 400,000 g
Benzil-alkohol 50,000 g
Miglyol 1000,000 ml-ig
A hatóanyagot szójalecitinnel és arachiszolajjal együtt diszpergáljuk. A benzil-alkoholt feloldjuk Miglyolban, és a diszperzióhoz adjuk. Az egész diszperziót sterilizáljuk, és 2 ml-es fiolákba töltjük. Egy fiola 50 hatóanyagot tartalmaz.
f) Parenterális perfúziós oldat
A b) pont alatt ismertetett oldat alkalmazható például májperfúzió céljára is.
Szükség szerint injekciós oldattal töltött ampullák helyett úgynevezett perforálható palackok (fiolák) is készíthetők, amelyek adott esetben konzerválószert is tartalmaznak, ezenkívül olyan infúziós oldatok is előállíthatók, amelyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények szokásos módon állíthatók elő, pufferanyagok alkalmazásával a fiziológiás pH-érték és/vagy izotóniás és/vagy izotonicitás és/vagy az alkalmas pH-érték beállítására az illető gyógyszerformának megfelelően, továbbá adott esetben további komponensek, vitaminok, aminosavak, stabilizálószerek és más szükséges adjuválószerek adagolásával esetleg további hatóanyagokkal kombinálva, amelyek az említett indikációkhoz megfelelnek.
2. Szilárd, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények
a) Tabletták
Találmány szerinti hatóanyag 10 000 g
Laktóz 5 200 g
Oldható keményítő 1 800 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 900 g
Magnézium-sztearát 100 g
A komponenseket egymással összekeverjük és szokásos módon sajtoljuk, 180 mg-os tablettákat alakí71
HU 225 715 Β1 tünk ki. Minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz. Kívánt esetben a kapott tablettákat bevonattal látjuk el, filmbevonattal és/vagy enterális bevonattal látjuk el. b) Bevonatos tablettamag
Találmány szerinti hatóanyag 10 000 g Finoman eloszlatott szilikon-dioxid 500 g
Kukoricakeményítő 2 250 g
Sztearinsav 350 g
Etanol 3,0 liter
Zselatin 900 g
Tisztított víz 10,0 liter
Talkum 300 g
Magnéziumsztearát 180 g
A fenti komponensekből granulátumot készítünk, amelyet kívánt bevonatos tablettamaggá sajtolunk.
Minden mag 50 mg hatóanyagot tartalmaz. A mag azután szokásos módon bevonatos tablettává dolgozható fel. Kívánt esetben emésztőnedveknek ellenálló vagy retard filmbevonat vihető fel ismert módon.
c) Iható szuszpenzió fiolákban
Találmány szerinti hatóanyag 0,050 g
Glicerin 0,500 g
70%-os szorbitoldat 0,500 g
Nátrium-szacharinát 0,010 g
Metil-p-hidroxi-benzoát 0,040 g
Aroma-zamatanyag kívánt mennyiség
Steril víz 5 ml-ig
A fenti komponenseket ismert módon összekeverjük, és a szuszpenziót 5 ml-es fiolákba töltjük. d) Nehezen oldódó, nyelv aló helyezhető tabletták
Találmány szerinti hatóanyag 0,030 g
Laktóz 0,100 g
Sztearinsav 0,004 g
Tiszta talkum 0,015 g
Édesítőszer kívánt mennyiség
Zamatanyag kívánt mennyiség
Rizskeményítő 0,500 g-ig
A komponenseket nagy nyomáson, nyelv alá helyezhető, lehetőleg szögletes formájú tablettákká saj-
toljuk. ej Lágyzselatin-kapszula
Találmány szerinti hatóanyag 0,050 g
Zsírsav-glicerid-elegy (Miglyol) 0,500 g-ig
A hatóanyagot összekeverjük a fluidhordozó keverékkel, és további kapszulázáshoz használható adjuvánssal keverjük, és lágy elasztikus zselatinkapszulák-
ba töltjük és lezárjuk. f) Keményzselatín-kapszulák
Találmány szerinti hatóanyag 0,150 g
Mikrokristályos cellulóz 0,100 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,030 g
Mannit 0,100 g
Etil-cellulóz 0,050 g
Trietil-citrát 0,010 g
A hatóanyagot összekeverjük az adjuvánsokkal,
mikrokristályos cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal és mannittal, megnedvesítjük granulálófolyadékkal, és pelletet képzünk belőle. Ezt azután egy fluid ágyas berendezésben etil-cellulóz és trietil-citrát szerves oldószerrel készült oldatával vonjuk be. Egy keményzselatin-kapszula 150 mg hatóanyagot tartalmaz.
3. Topikálisan adagolható gyógyszerkészítmények
a) Hidrofil kenőcs
Találmány szerinti hatóanyag 0,500 g
Eucerinum anhydricum 60,000 g
Mikrokristályos viasz 15,000 g
Vazelinolaj 100,000 g-ig
Az adjuvánsokat megolvasztjuk, és a hatóanyaggal együtt szokásos módon kenőccsé dolgozzuk fel.
b) Lipofíl kenőcs
Találmány szerinti hatóanyag 10,000 g
Propilénglikol 50,000 g
Folyékony paraffin 100,000 g
Paraffinviasz 100,000 g
Vazelin 1000,000 ml-ig
A találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 60 °C-on propilénglikolban oldjuk. Ugyanakkor a lipofíl komponenseket 60-70 °C-on megolvasztjuk, majd a hatóanyagoldattal kombináljuk. A kenőcsöt először 60-70 °C-on emulgeáljuk, majd állandó emulgeálás közben 35-40 °C-ra hűtjük, és 10 g-os tubusokba töltjük. Egy tubus 100 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.
4. Inhalációs készítmények
A találmány tárgykörébe tartoznak az olyan készítmények is, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot bázis formájában vagy fiziológiásán elfogadható só formájában tartalmazzák, olyan hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal együtt, amelyek az inhalációs úton történő adagoláshoz megfelelőek.
Gyógyszerkészítmények előállításához különösen alkalmasak a hatóanyagok fiziológiásán elfogadható sói, amint ezt a szintéziseknél ismertettük, a savaddíciós sók, amelyek szervetlen és szerves savakkal képezhetők, ilyen például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, maleát, tartarát, citrát, benzoát, 4-metoxibenzolát, 2- vagy 4-hidroxi-benzoát, 4-klór-benzoát, p-tozilát, metánszulfonát, aszkorbát, szalicilát, acetát, formiát, szukcinát, laktát, glutarát, glükonát vagy trikarballilát.
A találmány szerinti hatóanyagok inhalációs úton történő adagolása az ilyen célra szokásos módon történhet, így például szabályozott dózist leadó aeroszol formájában. A szabályozott dózist leadó aeroszolos készülékek egy mérőszeleppel vannak ellátva, amelynek segítségével meghatározott mennyiségű kompozíció adagolható. Permetezéshez a találmány szerinti kompozíció formulálható például vizes oldat vagy szuszpenzió formájában, és egy atomizálókészülék segítségével adagolható. Az olyan aeroszolos permetkészítményeket, amelyek a hatóanyagot egy vagy két stabilizálószerrel együtt szuszpendálva tartalmazzák a hordozóként és/vagy hígítóként alkalmazott hajtóanyagban, például tetrafluor-etánban vagy HFC 134a-ban és/vagy heptafluor-propánban vagy HFC 227-ben, szintén alkalmazhatjuk, azonban a nem fluorozott szénhidrogének vagy más hajtóanyagok, amelyek normálnyomáson és
HU 225 715 Β1 szobahőmérsékleten gázállapotúak, így például a propán, bután vagy dimetil-éter, előnyösebbek. A hajtóanyagmentes kézipumpa-rendszerek vagy szárazporrendszerek szintén alkalmazhatók.
A hajtóanyagos aeroszolok szintén tartalmazhatnak felületaktív adjuvánsokat, így például izopropil-mirisztátot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtereket, szorbitán-trioleátot, lecitint, olajsavat.
Az inhalációs és/vagy befúvásos úton történő adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények formulálhatók szárazpor-készítmények formájában is, így például hatóanyagot tartalmazó lágy pelletek vagy hatóanyagot tartalmazó porkeverékek formájában, amelyek alkalmas hordozóanyagot, laktózt és/vagy glükózt tartalmaznak. A porkészítmények formulálhatók és adagolhatok egyetlen dózis vagy többszörös dózis formájában.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen szabályozott dózisleadó aeroszol formájában vagy szárazpor-dóziskészítmény formájában adagoljuk, ahol az utóbbi előnyösen vivőanyagként glükózt és/vagy laktózt tartalmaz.
A találmány szerinti egy vagy több hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények inhalálására bármely szokásos alkalmas adagolókészülék alkalmazható, amely alkalmas arra, hogy szabályozott dózisú aeroszolt és/vagy szárazpor-készítménydózist adagoljon, így például orrba, szájba és/vagy garatba történő adagoláshoz szokásos adagolókészülék vagy olyan eszköz, amely hajtógáz segítségével történő spray adagolására alkalmas (szabályozott dózisú aeroszol vagy szárazpor-készítmény formájában), amennyiben ezek orrba, szájba és/vagy garatba történő inhalálásra szolgálnak.
A találmány tárgykörébe tartoznak az olyan, találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó vizes oldatok is, amelyek adott esetben további hatóanyagokat és/vagy adalék anyagokat tartalmaznak, és amelyek ultrahangos atomizáló segítségével adagolhatok.
a) Szabályozott dózist biztosító aeroszol
Találmány szerinti Kívánt dózis nyomásonként Aeroszol (tömeg%)
hatóanyag 0,500 mg 0,66
Stabilizálószer 0,075 mg 0,10
HFC 134a 75,500 mg 99,24
b) Szabályozott dózist biztosító aeroszol
Találmány szerinti Kívánt dózis nyomásonként Aeroszol (tömeg%)
hatóanyag 0,250 mg 0,32
Stabilizálószer 0,038 mg 0,05
HFC 227 79,180 mg 99,63
Az a) és b) példa szerinti mikronizált hatóanyagot
kis mennyiségű stabilizálószerrel való diszpergálás után - egy szuszpendálóedénybe helyezzük, amely a hajtógázoldatot tartalmazza. A szuszpenziót egy alkalmas keverőrendszer segítségével (például nagy sebességű keverővei vagy ultrahangos keverővei) addig diszpergáljuk, amíg ultrafinom diszperziót nem kapunk.
A szuszpenziót ezután folyamatosan áramlásban tartjuk egy töltőberendezésben, amely alkalmas hideg hajtóanyagokhoz vagy nyomás alatti töltéshez. Eljárhatunk úgy is, hogy a szuszpenziót HFC 134a/227 segítségével készített kellően lehűtött stabilizálószer-oldattal állítjuk elő.
Az alábbi c) és d) példában szárazpor-készítmé-
nyék összetételét és előállítását ismertetjük.
c) Szárazpor-készítmény mg/dózis
Találmány szerinti hatóanyag 0,500 mg
d) Szárazpor-készítmény mg/dózis
Találmány szerinti hatóanyag 0,500 mg
Laktóz (Ph. Eur.) 2,5 mg-ig vagy 5,0 mg-ig
e) Szárazpor-készítmény mg/dózis
Találmány szerinti hatóanyag 0,250 mg
Laktóz (Ph. Eur.) 2,5 mg-ig vagy 5,0 mg-ig
A c) példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot mikronizálás után 0,1 mm és 0,3 mm közötti átmérőjű MMAD-pellet adagolása közben egy több dózist tartalmazó poradagoló készülékbe mérjük.
A d) és e) példa szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot mikronizáljuk, majd adott mennyiségű laktózzal elkeverjük, és több dózist tartalmazó poradagoló készülékbe helyezzük.
A fenti gyógyszerkészítmény-példákban említett hatóanyagot alkalmazhatjuk a megfelelő alkalmas farmakológiailag elfogadható só és/vagy savaddíciós só formájában is, mivel a szabad bázis nem minden esetben előnyös.
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek képviselőivel folytatott farmakológiai vizsgálatok eredményeit foglaljuk össze.
Farmakológiai kísérletek
1. Humán tumorsejtek növekedésének gátlása
A vegyületek tumomövekedést gátló aktivitását humán tumorsejteken határoztuk meg, standard in vitro tesztrendszerekben. A vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek IC5o-értéke 0,1 nmol/l és 10 μίτιοΙ/I koncentrációtartományban volt.
Példa
HepG2 sejteket 20 000 sejt/ml sejtsűrűséggel 12 mélyedéses plasztikus lemezekre szélesztettünk. 5% borjúembrió-szérummal kiegészített Richter-féle IMEMZO tápközegen 5% szén-dioxidot és 95% levegőt tartalmazó légtérben 37 °C-on inkubálva tenyésztést végeztünk. Egy nappal a szélesztés után a tápközeget leszívattuk a sejtekről, és friss tápközeggel cseréltük ki, amely a vizsgált vegyületek megfelelő koncentrációit tartalmazta. A vizsgálatokhoz három párhuzamos mérést végeztünk. Három nappal a kezelés megkezdése után a tápközeget ismét a tesztelendő vegyületeket tartalmazó
HU 225 715 Β1 tápközeggel cseréltük ki. A tesztelt vegyületekkel 6 napig végzett inkubálás után a tesztet leállítottuk, és az egyes mélyedésekben a proteinmennyiséget szulforodamin-B-módszerrel mértük [P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay fór Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112 (1990)]. A dózis-válasz görbék alapján meghatároztuk az ICso-értékeket (amely azt a koncentrációt jelenti, ahol a sejtek növekedése 50%-ban gátlódott), és ezeket a vizsgált vegyületek aktivitására nézve összehasonlító mértékként adjuk meg. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Vizsgálat vegyület száma IC50-érték (pmol/l)
130. 0,002
147. 0,002
152. 0,0005
171. 0,0007
191. 0,001
2. Indikációk
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló tumornövekedés-gátló hatásuk alapján emberek és állatok rosszindulatú betegségeinek kezelésére alkalmazhatók. Az ismertetett vegyületek tumornövekedés-gátló aktivitása kihasználható szilárd tumorok, leukémiás betegségek és limfómák megelőző, segéd-, tüneti és gyógyító kezelésére, valamint emberek és állatok esetén metasztázisképződés csökkentésére vagy megelőzésére. A terápiás alkalmazás például a következő betegségek esetén lehetséges: női nemi szervek tumora, például méh- vagy hüvelyrák, petefészek-karcinómák, heretumorok, prosztatakarcinómák, bőrrák, veserák, hólyagtumorok, nyelőcső-karcinómák, gyomorrák, bélkarcinómák, hasnyálmirigy-karcinómák, pajzsmirigyrák, mellékvesetumorok, leukémia és limfómák, Hodgkin-betegség, a központi idegrendszer tumoros betegségei, lágyszövet-karcinómák, csontszarkómák, jóindulatú és rosszindulatú mezoteliomák, különösen emésztőszervek rákja, májrák, mellrák, hörgőés tüdőkarcinómák, melanomák, akut és krónikus leukémiák. A jóindulatú papillomatumorok szintén kezelhetők az említett vegyületekkel.
A találmány szerinti, új szerkezettel rendelkező vegyületek a különböző tumortípusok ellen egymástól független aktivitásprofilt mutatnak. így az olyan tumorok, amelyek szokásos citosztatikus ágensekkel szemben ellenállóak, ezekre a vegyületekre válaszreakciót adnak. Emellett az egymástól független jellemzők alapján az új vegyületek és az ismert kemoterápiás szerek egymással kombinálva alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben vagy más kezelési módszerekben, amennyiben tulajdonságaik megfelelő módon kiegészítik egymást. A találmány szerinti új szerkezettel rendelkező vegyületek a következő egy vagy több vegyülettel kombinálhatok sikeresen terápiákban: antimetabolitok (például citarabin, 5-fluor-uracil, 6-merkapto-purin, metotrexát), alkilezőszerek (például buszulfán, karmusztin, ciszplatin, karboplatin, ciklofoszfamid, dakarbazin, melfalán, tiotepa), DNS-interkaláló vegyületek és topoizomerázinhibitorok (például aktinomicin D, daunorubicin, doxorubicin, mitomicin C, mitoxantron, etopozid, tenipozid, topotekán, irinotekán), orsósejtmérgek (például vinkrisztin, navelbin, taxol, taxoter), hormonálisán aktív anyagok (például tamoxifen, flutamid, formesztán, gozerelin), illetve más komplex hatásmóddal rendelkező citosztatikus ágensek (például L-aszparagináz, bleomicin, hidroxi-karbamid). Rezisztens tumorsejtek ismét szenzitíwé tehetők az új vegyületek és a szokásos citosztatikus ágensek (például P-glikoprotein, MRP, glutation-S-transzferáz, metallotionein) hatásmechanizmusa közötti kölcsönhatás segítségével. A vegyületek alkalmazhatók továbbá besugárzásos terápia, láz- vagy immunterápiás kezelésekkel kombinálva.
3. Immunszuppresszív aktivitás
A legtöbb tumorellenes ágens citosztatikus hatást mutat nemcsak a tumorsejtekkel szemben, hanem a vérsejtekkel szemben is. Ez az immunvédelem gyengítését eredményezi, ami azután különösen például szervátültetés utáni kilökődési reakciók elnyomására alkalmazható. Ezért a fő vegyületek, adott esetben más ilyen indikációk esetén hatékony vegyületekkel kombinálva előnyösen alkalmazhatók például pszoriázis és autoimmun betegségek kezelésére. Ilyen típusú betegségek esetén történő terápiás alkalmazás lehetőségének vizsgálatára a vegyületek aktivitását frissen Izolált limfocitákon vizsgáltuk a következő módon.
Svájci egerek lépét alkalmaztuk limfocitaforrásként. Limfocitapopulációt izoláltunk a lépsejtszuszpenzióból Ficoll-gradiensen, és 0,1% dextrán 70 000-et és 2% borjúembrió-szérumot tartalmazó IMEM-ZO tenyészközegben vettük fel. A sejteket egy 12 mélyedéses lemezen körülbelül 50 000 sejt/mélyedés/ml sűrűséggel szélesztettük, a mélyedésekbe 1 ml kétszeresen koncentrált vizsgálatianyag-oldatot pipettáztunk, és 37 °C-on 5% szén-dioxidot tartalmazó légtérben inkubáltuk szövettenyészetben. Két nap múlva minden mélyedéshez hozzáadtunk 1 ml oldatot, amely 5 μΙ fluoreszcein-festékoldatot, propidium-jodidot (8 mg/ml) és 3,3'-dihexil-oxa-karbocianin-jodidot (40 pg/ml) tartalmazott, és szobahőmérsékleten 3 percig inkubáltuk. Ezután mintánként 10 000 sejtet vizsgáltunk egy átfolyásos citométerben, és meghatároztuk az életképes sejteket a populációban. A dózis-válasz görbe alapján meghatároztuk az IC50-értékeket, amelyek az egyes vegyületekre jellemzők. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Vizsgált vegyület száma IC50 (pmol/l)
144. 0,0002
147. 0,00008
152. 0,003
187. 0,002
191. 0,00004
A találmány szerinti új szerkezettel rendelkező vegyületek hatékonyan kombinálhatok ismert immun74
HU 225 715 Β1 szuppresszív ágensekkel, például ciklosporin A-val, takrolimusszal, rapamicinnel, azatioprinnel és glükokortikoidokkal.
A találmány semmiképpen sem korlátozódik a konkrétan megnevezett hatóanyagokra, koncentrációkra, dózisokra, egy vagy több citosztatikus ágenssel való kombinációra, tumorinhibitorokra, kanszerosztatikus ágensekre, immunszuppresszív ágensekre vagy más gyógyszerkészítményekre, amelyek az illető indikációk vagy kezelendő tumortípusok vagy immunológiai betegségek esetén alkalmasak.

Claims (35)

1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoport,
3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, 3-9 szénatomos dialkil-amino-karbonil-, karboxilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, piridil-oxi-csoport vagy NR5R6 általános képletű csoport, ahol
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy hidroxilcsoport, és R1 és R2 abban az esetben, ha szomszédosak, adott esetben egy -(CH2)4- vagy -(CH=CH)2vagy -CH2O-CR7R8-O- általános képletű hidat képezhetnek, ahol
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, fluoratommal, cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; 4-6 szénatomos alkadieniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal, cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; 1,3,5-hexatrieniléncsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve; vagy etiniléncsoport,
D jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen
1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; 2-10 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, és a kettős kötés az E gyűrűhöz is kapcsolódhat; 3-10 szénatomos alkiniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve;
1-10 szénatomos alkiléncsoport, 2-10 szénatomos alkenilén- vagy 3-10 szénatomos alkiniléncsoport, amelyekben egy-három metilénegység izoszterikusan O, S, NR9, CO, SO vagy SO2 képletű csoporttal lehet kicserélve, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos acilcsoport vagy metánszulfonilcsoport,
E jelentése (E1) vagy (E2) általános képletű csoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben kettős kötést tartalmazhat, n és p értéke egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy n+p<4, és q értéke 1 vagy 2,
R10 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, karboxilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R11 jelentése hidrogénatom vagy a nitrogénatommal szomszédosán oxocsoport,
G jelentése hidrogénatom vagy (G1), (G2), (G3), (G4) vagy (G5) általános képletű csoport, ahol a (G1) általános képletű csoportban r értéke 0,1 vagy 2, és s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, monociklusos aromás 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely egy-három heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, és közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódhat, 8-16 gyűrűatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bivagy triciklusos aromás vagy részben telített karbociklusos gyűrűrendszer, amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, 8-16 gyűrüatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bi- vagy triciklusos aromás vagy részben telített heterociklusos gyűrűrendszer, amelyben egy-három gyűrűatom nitrogénatom és/vagy kénatom és/vagy oxigénatom lehet, és amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik,
R13 jelentése megegyezik az R12 jelentésével, de attól független,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metil-, benzil- vagy fenilcsoport, monociklusos aromás 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot
HU 225 715 Β1 és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, és amely közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódhat, 8-16 gyűrűatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bi- vagy triciklusos aromás vagy részben telített karbociklusos gyűrűrendszer, amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, 8-16 gyürűatomot és legalább egy aromás gyűrűt tartalmazó anellált bivagy triciklusos aromás vagy részben telített heterociklusos gyűrűrendszer, amelyben egy-három gyűrűatom nitrogénatom és/vagy kénatom és/vagy oxigénatom lehet, és amely egy aromás vagy egy telített gyűrűn keresztül, közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, (G2) jelentése (G2a) vagy (G2b) általános képletű csoport, ahol R12 és R14 jelentése a fenti, vagy az -NR12R14 általános képletű csoport egy, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot képvisel, éspedig lehet egy telített vagy telítetlen monociklusos, 4-8 tagú heterociklusos csoport, amely az esszenciális nitrogénatomon kívül adott esetben egy vagy két további heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, vagy egy telített vagy telítetlen bi- vagy triciklusos anellált vagy áthidalt heterociklusos, 8-16 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűrendszer, amely az esszenciális nitrogénatomon kívül adott esetben egy vagy két további heteroatomot, éspedig nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazhat,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, piridilvagy naftilcsoport, és
R15 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi- vagy benzil-oxi-csoport, és az R1, R2, R4, R12, R13, R14, R15, Ar1 és Ar2 szubsztituens és az -NR12R14 gyűrűrendszer esetén említett aromás gyűrűk egymástól függetlenül egy-három azonos vagy különböző következő helyettesítővel lehetnek helyettesítve: halogénatom, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben részben vagy teljesen helyettesítve lehet fluoratommal, benzil-oxi-csoport, fenoxicsoport, merkaptocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, benzil-oxí-karboníl-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, ahol az aromás gyűrűrendszeren két szomszédos helyettesítő adott esetben egy metilén-dioxi-hídon keresztül egy további gyűrűt képezhet, valamint tipikus tautomerjeik helyettesített heterociklusos csoportok esetén vagy szabad hidroxi-, merkapto- és/vagy aminocsoporttal helyettesített anellált gyűrűrendszer esetén, sztereoizomerjeik és/vagy azok keverékei, továbbá farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik, kivéve a következő vegyületet: (E)-3-(3-piridil)-A/[2-(1-benzil-piperidin-4-il)-etil]-2-propénamid-hidroklorid.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, etil-tio-csoport, metoxi-karbonil-csoport, ferc-butoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy fenoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilvagy hidroxilcsoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egy-kétszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy fluoratommal lehet helyettesítve: 4-6 szénatomos alkadieniléncsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy vagy két fluoratommal lehet helyettesítve; vagy 1,3,5-hexatrieniléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve,
D jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metilvagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve:
2- 8 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a kettős kötés adott esetben az E gyűrűhöz is kapcsolódhat;
3- 8 szénatomos alkiniléncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-8 szénatomos alkenilénvagy 3-8 szénatomos alkiniléncsoport, amelyekben egy-három metilénegység izoszterikusan O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO vagy SO2 képletű csoporttal lehet kicserélve,
E jelentése (E1) vagy (E2) általános képletű csoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben egy kettős kötést tartalmazhat, n és p értéke egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy n+p<3, és q értéke 1 vagy 2,
R10 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy a nitrogénatommal szomszédosán oxocsoport,
G jelentése hidrogénatom vagy (G1), (G2), (G3), (G4) vagy (G5) általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2 és s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, benzociklobutil-, indanil-, indenil-, οχο-indanil-, naftil-, dihidronaftil-, tetrahidronaftil-, oxo-tetrahidronaftil-, bifenilenil-, fluorenil-, oxo-fluorenil-, antril-, dihidroantril-, oxo-dihidroantril-, dioχο-dihidroantril-, fenantril-, dihidrofenantril-, oxo-di76
HU 225 715 Β1 hidrofenantril-, dibenzocikloheptenil-, oxo-dibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, oxo-dihidrodibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzociklooktenil-, tetrahidrodibenzociklooktenil- vagy oxo-tetrahidrodibenzociklooktenil-csoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak; furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, triazinil-, imidazotiazolil-, benzofuril-, dihidrobenzofuril-, benzotienil-, dihidrobenzotienil-, indolil-, indolinil-, oxo-indolinil-, dioxo-indolinil-, benzoxazolil-, oxo-benzoxazolinil-, benzizoxazolil-, oxo-benzizoxazolinil-, benzotiazolil-, oxo-benztiazolinil-, benzoizotiazolil-, oxo-benzoizotiazolinil-, benzimidazolil-, oxo-benzimidazolinil-, indazolil-, oxo-indazolinil-, benzofurazanil-, benzotiadiazolil-, benzotriazolil-, oxazolopiridil-, oxo-dihidrooxazolopiridil-, tiazolopiridil-, oxo-dihidrotiazolopiridil-, izotiazolopiridil-, imidazopiridil-, oxo-dihidroimidazopiridil-, pirazolopiridil-, oxo-dihidropirazolopiridil-, tienopirimidinil-, kromanil-, kromanonil-, benzopiranil-, kromonil-, kinolil-, izokinolil-, dihidrokinolil-, oxo-dihidrokinolinil-, tetrahidrokinolil-, oxo-tetrahidrokinolinil-, benzodioxanil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, naftiridinil-, karbazolil-, tetrahidrokarbazolil-, oxo-tetrahidrokarbazolil-, piridoindolil-, akridinil-, oxo-dihidroakridinil-, fenotiazinil-, dihidrodibenzoxepinil-, oxo-dihidrodibenzoxepinil-, benzocikloheptatienil-, oxobenzocikloheptatienil-, dihidrotienobenzotiepinil-, oxo-dihidrotienobenzotiepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, oxo-dihidrodibenzotiepinil-, oktahidrodibenzotiepinil-, dihidrodibenzazepinil-, oxo-dihidrodibenzazepinll-, oktahidrodibenzazepinil-, benzocikloheptapiridil-, oxo-benzocikloheptapiridil-, dihidropiridobenzodiazepinil-, dihidrodibenzoxazepinil-, dihidropiridobenzoxepinil-, dihidropiridobenzoxazepinil-, oxo-dihidropiridobenzoxazepinil-, dihidrodibenzotiazepinil-, oxo-dihidrodibenzotiazepinil-, dihidropiridobenzotiazepinil- vagy oxo-dihidropiridobenzotiazepinil-csoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak,
R13 jelentése megegyezik R12 jelentésével, de attól független,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metil-, benzilvagy fenilcsoport, indanil-, indenil-, naftil-, dihidronaftil-, tetrahidronaftil-, furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, triazinil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, indolinil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, kromanil-, kinolil- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak, (G2) jelentése (G2a) vagy (G2b) általános képletű csoport, ahol
R12 és R14 jelentése a fenti, vagy az -NR12R14 általános képletű csoport a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó következő csoportok valamelyikét képviseli: azetidin, pirrolidin, piperidin, (IH)-tetrahidropiridin, hexahidroazepin, (IH)-tetrahidroazepin, oktahidroazocin, pirazolidin, piperazin, hexahidrodiazepin, morfolin, hexahidrooxazepin, tiomorfolin, tiomorfolin-1,1-dioxid, 5-aza-biciklo[2.1.íjhexán, 2aza-biciklo[2.2.1]heptán, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktán, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonán, indolin, izolndolin, (1 H)-dihidrokinolin, (IH)-tetrahidrokinolin, (2H)-tetrahidroizokinolin, (IH)-tetrahidrokinoxalin, (4H)-dihidrobenzoxazin, (4H)-dihidrobenzotiazin, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepin, (IH)-tetrahidrobenzo[c]azepin, (1 H)-tetrahidrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepin, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4bjindol, (10H)-dihidroakridin, 1,2,3,4-tetrahidroakridanon, (10H)-fenoxazin, (10H)-fenotiazin, (5H)-dibenzazepin, (5H)-dihidrodibenzazepin, (5H)-oktahidrodibenzazepin, (5H)-dihidrodibenzodiazepin, (11 H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepin, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepin vagy (5H)-tetrahidrodibenzazocin,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, piridilvagy naftilcsoport,
R15 jelentése trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
3- 6 szénatomos alkenil-oxi- vagy benzil-oxi-csoport, és az aromás gyűrűrendszerekben levő szubsztituensek egymástól függetlenül adott esetben egy-három azonos vagy különböző következő helyettesítővel lehetnek helyettesítve: halogénatom, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amely adott esetben teljesen vagy részben helyettesítve lehet fluoratommal, benzil-οχϊ-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, ahol két szomszédos csoport egy metilén-dioxi-hidat tartalmazó további gyűrűt alkothat.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, metil-, trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi- vagy metoxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben egy- vagy kétszeresen hidroxilcsoporttal vagy fluoratommal lehet helyettesítve;
4- 6 szénatomos alkadieniléncsoport, amely egy vagy két fluoratommal lehet helyettesítve; vagy 1,3,5-hexatrieniléncsoport,
D jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; 2-8 szénatomos alkeniléncsoport,
HU 225 715 Β1 amely adott esetben metil- vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a kettős kötés az E gyűrűhöz is kapcsolódhat; vagy 2-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amelyekben egy-három metilénegység izoszterikusan O, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) vagy CO csoporttal lehet kicserélve,
E jelentése (E1) vagy (E2) általános képletű csoport, ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben egy kettős kötést tartalmazhat, n és p értéke egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy n+p<3, q értéke 1 vagy 2,
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy a nitrogénatommal szomszédosán oxocsoport,
G jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, metoxi-karbonil-, ferc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, trifluor-acetil-, difenil-foszfinoil-csoport vagy (G1), (G2a), (G2b) vagy (G3) általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2, s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport; indanil-, indenil-, οχο-indanil-, naftil-, dihidronaftil-, tetrahidronaftil-, oxo-tetrahidronaftil-, fluorenil-, oxo-fluorenil-, antril-, dihidroantril-, oxo-dihidroantril-, dioxo-dihidroantril-, dibenzocikloheptenil-, oxo-dibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, oxo-dihidrodibenzocikloheptenil-csoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódnak; furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, imidazotiazolil-, benzofuril-, dihidrobenzofuril-, benzotienil-, dihidrobenzotienil-, indolil-, indolinil-, oxo-indolinil-, dioxo-indolinil-, benzoxazolil-, oxo-benzoxazolinil-, benzizoxazolil-, oxo-benzizoxazolinil-, benzotiazolil-, oxo-benztiazolinil-, benzizotiazolil-, oxo-benzoizotiazolinil-, benzimidazolil-, oxo-benzimidazolinil-, benzofurazanil-, benzotiadiazolil-, benzotriazolil-, oxazolopiridil-, oxo-dihidrooxazolopiridil-, tiazolopiridil-, oxo-dihidrotiazolopiridil-, izotiazolopiridil-, imidazopiridil-, oxo-dihidroimidazopiridil-, pirazolopiridil-, tienopirimidinil-, kromanil-, kromanonil-, benzopiranil-, kromonil-, kinolil-, izokinolil-, dihidrokinolil-, oxo-dihidrokinolinil-, tetrahidrokinolil-, oxo-tetrahidrokinolinil-, benzodioxanil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, naftiridinil-, karbazolil-, tetrahidrokarbazolil-, oxo-tetrahidrokarbazolil-, piridoindolil-, akridinil-, oxo-dihidroakridinil-, fenotiazinil-, dihidrodibenzoxepinil-, benzocikloheptatienil-, oxo-benzocikloheptatienil-, dihidrotienobenzotiepinil-, oxo-dihidrotienobenzotiepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, oxo-dihidrodibenzotiepinil-, dihidrodibenzazepinil-, oxo-dihidrodibenzazepinil-, oktahidrodibenzazepinil-, benzocikloheptapiridil-, oxo-benzocikloheptapiridil-, dihidropiridobenzoxepinil-, dihidrodibenzotiazepinil- vagy oxo-dihidrodibenzotiazepinil-csoport, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül,
R13 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metil-, benzil-, fenilcsoport; naftil-, furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, indolinil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, kromanil-, kinolil- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódhatnak, és a (G2b) általános képletű csoportban levő -NR12R14 általános képletű csoport jelentése adott esetben lehet pirrolidin, piperidin, (1H)-tetrahidropiridin, hexahidroazepin, oktahidroazocin, piperazin, hexahidrodiazepin, morfolin, hexahidrooxazepin, 2-aza-biciklo[2.2.1]heptán, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán, 8aza-biciklo[3.2.1]oktán, 2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, indolin, izoindolin, (IH)-dihidrokinolin, (1H)-tetrahidrokinolin, (2H)-tetrahidroizokinolin, (1H)-tetrahidrokinoxalin, (4H)-dihidrobenzoxazin, (4H)-dihidrobenzotiazin, (1 H)-tetrahidrobenzo[b]azepin, (1 H)-tetrahidrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepin,
1.2.3.4- tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, (10H)-dihidroakrinin, 1,2,3,4-tetrahidroakridanon, (5H)-dihidrodibenzazepin, (5H)-dihidrodibenzodiazepin, (11H)dihidrodibenzo[b,e]oxazepin, (11 H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepin, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepin vagy (5H)-tetrahidrodibenzazocin.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, k értéke 0 vagy 1,
A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve,
D jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, ahol a kettős kötés adott esetben az E gyűrűhöz is kapcsolódhat, vagy olyan
2-6 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoport, amelyekben egy metilénegység izoszterikusan O, NH, N(CH3) vagy CO csoporttal lehet kicserélve, vagy egy etiléncsoport izoszterikusan NH-CO vagy CO-NH csoporttal lehet kicserélve, vagy egy propiléncsoport izoszterikusan NH-CO-O vagy O-CO-NH-csoporttal lehet kicserélve,
E jelentése pirrolidin, piperidin, 1,2,5,6-tetrahidropiridin, hexahidroazepin, morfolin vagy hexahidro1.4- oxazepin, ahol a heterociklusos gyűrű a nitrogénatommal szomszédosán adott esetben oxocsoporttal lehet helyettesítve,
G jelentése hidrogénatom, terc-butoxi-karbonil-, difenil-foszfinoil-csoport vagy (G1), (G2a), (G2b) vagy (G3) általános képletű csoport, ahol
HU 225 715 Β1 r értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1,
R12 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport; indenil-, οχο-indanil-, naftil-, tetrahidronaftil-, fluorenil-, oxo-fluorenil-, antril-, dihidroantril-, oxo-dihidroantril-, dioxo-dihidroantril-csoport vagy dibenzocikloheptenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül; furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, imidazotiazolil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, oxo-indolinil-, dioxo-indolinil-, benzoxazolil-, oxo-benzoxazolinil-, benzotiazolil-, oxo-benztiazolinil-, benzimidazolil-, oxo-benzimidazolinil-, benzofurazanil-, benzotriazolil-, oxazolopiridil-, oxo-dihidrooxazolopiridil-, tiazolopiridil-, oxo-dihidrotiazolopiridil-, kromanil-, kromanonil-, benzopiranil-, kromonil-, kinolil-, izokinolil-, oxo-dihidrokinolinil-, tetrahidrokinolil-, oxo-tetrahidrokinolinil-, benzodioxanil-, kinazolinil-, akridinil-, oxo-dihidroakridinil-, fenotiazinil-, dihidrodibenzoxepinil-, benzocikloheptatienil-, dihidrotienobenzotiepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, oxo-dihidrodibenzotiepinil-, dihidrodibenzazepinil-, oxo-dihidrodibenzazepinil-, oktahidrodibenzazepinil-, benzocikloheptapiridil-, oxo-benzocikloheptapiridil- vagy dihidrodibenzotiazepinil-, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül,
R13 jelentése hidrogénatom, metil-, benzil- vagy fenilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metil-, benzilvagy fenilcsoport; naftil-, furil-, tienil-, piridil-, benzofuril-, benzotienil-, indolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, benzimidazolil-, kromanil-, kinolil- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek kapcsolódhatnak közvetlenül vagy egy metiléncsoporton keresztül; és a (G2b) általános képletű csoportban levő -NR12R14 általános képletű csoport adott esetben lehet pirrolidin, piperidin, hexahidroazepin, morfolin, 2,5-diaza-biciklo[2,2.1]heptán, indolin, izoindolin, (IH)-dihidrokinolin, (IH)-tetrahidrokinolin, (2H)-tetrahidroizokinolin, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepin, (IH)-tetrahidrobenzo[d]azepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepin, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepin, 1,2,3,4-tetrahidroakridanon, (5H)-dihidrodibenzazepin, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepin vagy (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepin, és a szubsztituensekben levő aromás gyűrűrendszerek adott esetben egymástól függetlenül helyettesítve lehetnek egy-három azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, amely adott esetben teljesen vagy részben helyettesítve lehet fluoratommal; benzil-oxi-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benζίΙ-oxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és az aromás gyűrű vagy gyűrűrendszer két szomszédos csoportja egy metilén-dioxi-hídon keresztül egy további gyűrűt alkothat.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metil-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, k értéke 0,
A jelentése etenilén- vagy 1,3-butadienlléncsoport,
D jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-6 szénatomos alkeniléncsoport, ahol a kettős kötés adott esetben az E gyűrűhöz kapcsolódik,
E jelentése pirrolidin, piperidin, hexahidroazepin vagy morfolin,
G jelentése benzil-, fenetil-, fluorenil-metil-, antril-metil-, difenil-metil-, fluorenil-, dihidrodibenzocikloheptenil-, furil-metil-, tienil-metil-, tiazolil-metil-, piridil-metil-, benzotienil-metil-, kinolil-metil-, fenll-tienil-metil-, fenil-piridil-metil-, dihidrodibenzoxepinil-, dihidrodibenzotiepinil-, acetil-, pivaloil-, fenil-acetil-, difenil-acetil-, difenil-propionil-, naftil-acetil-, benzoil-, naftoil-, antril-karbonil-, oxo-fluorenil-karbonil-, oxo-dihidroantril-karbonil-, dioxo-dihidroantril-karbonil-, furoil-, piridil-karbonil-, kromonil-karbonil-, kinolil-karbonil-, naftil-amino-karbonil-, dibenzil-amino-karbonil-, benzil-fenil-amino-karbonil-, difenil-amino-karbonil-, indolinil-1 -karbonil-, dlhidrodibenzazepin-N-karbonil-, tetrahidrokinolinil-N-karbonil-, tetrahidrobenzo[b]azepinil-N-karbonil-, metánszulfoníl-, fenii-szulfonil-, p-toluolszulfonil-, naftil-szulfonil-, kinolinszulfonil- vagy difenil-foszfinoil-csoport, ahol az aromás gyűrűrendszerek adott esetben egymástól függetlenül helyettesítve lehetnek egy-három azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, amely adott esetben teljesen vagy részben helyettesítve lehet fluoratommal; benzil-oxi-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, és a gyűrű vagy gyűrűrendszer két szomszédos csoportja adott esetben egy metilén-dioxi-hídon keresztül egy további gyűrűt képezhet.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti következő vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddlciós sóik:
N-[4-( 1 -metil-szulfonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-3(piridin-3-il)-akriIamid,
N-{4-[1-(2-naftil-szulfonil)-piperidin-4-il]-butil}-5(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-{4-[1-(1-naftil-amino-karbonil)-piperidin-4-il]-buti l}-3-(pi rid i η-3-i I )-a kri la m id,
N-[4-(1-difenil-amino-karbonil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
HU 225 715 Β1
N-[4-(1-difenil-amino-karbonil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-{4-[1-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid és
N-[4-(1-difenil-foszfinoil-piperidin-4-il)-butil]-3(piridin-3-il)-akrilamid.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti következő vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik:
N-[4-(1 -acetil-piridin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[4-(1-difenil-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-íl)-akrilamid,
N-{4-[1-(3,3-difenil-propionil)-piperidin-4-il]-butil}-3(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[4-( 1 -benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3il)-akrilamid,
N-[4-( 1 -benzoil-piperidin-4-il )-butil]-5-(pirid i n-3il)-2,4-pentadiénsavamid és
N-{4-[1-(9-oxo-9H-fluor-4-il-karbonil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti következő vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik:
N-{4-[1-(fenil-piridin-3-il-metil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(pirídin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(fenÍI-piridin-4-il-metii)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11 -il )piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid és
N-{4-[1-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-akrilamid.
9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti következő vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik:
N-[7-(1-difenil-metil-piperidin-4-il)-heptil]-3(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[8-(1-difenil-metil-piperidin-4-il)-oktil]-3-(piridin-3-il)-akrilamid,
N-[3-(1-difenil-metil-piperidin-4-il-oxi)-propil]-3(piridin-3-ll)-akrilamid,
N-[3-( 1 -benzil-pi peridin-4-il-oxi )-propi l]-3-(piridin-3il)-akrilamid.
10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti következő vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik:
N-[2-(1-difenil-metil-piperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-[4-(1-difenil-metil-plperidin-4-il)-butU]-5-(piridin-3-il)-214-pentadiénsavamid,
N-[5-( 1 -difenil-metil-piperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid,
N-[6-( 1 -difenil-metil-piperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadiénsavamid.
11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű karbonsavat - ahol R1, R2, R3, A és k jelentése a fenti - vagy reaktív származékát egy (lll) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol D, E, G és R4 jelentése az 1-5. igénypontokban megadott, vagy (b) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol G jelentése az 1-5. igénypontok szerinti, de hidrogéntől eltérő, és L jelentése egy nukleofug vagy reaktív csoport, ahol az L nukleofug vagy reaktív csoport típusa, valamint a reakciókörülmények a G csoport természetétől függenek, vagy (c) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy alkilezőszerrel vagy egy (IV) általános képletű arilezőszerrel reagáltatunk a (b) eljárásváltozat szerinti módon, ahol G jelentése (G1) általános képletű csoport, amelynek jelentése az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport, és az L nukleofug csoport egy alkohol reaktív származéka, klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, p-bróm-benzolszulfonil-oxivagy m-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport vagy epoxidcsoport, vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű karbonsavval, karbaminsawal, szulfonsawal vagy foszfinsawal vagy ezek reaktív származékával reagáltatunk, ahol G jelentése acil-, karbamoil-, szulfonil- vagy foszfinoilcsoport, az (V) általános képletű vegyület reaktív származékaként előnyösen szimmetrikus vagy aszimmetrikus karbonsavanhidrideket, szulfonsavanhidrideket, acil- vagy szulfonil-halogenideket, előnyösen acil- vagy szulfonil-kloridot, karbamoil-halogenideket vagy foszfinsavat alkalmazunk, és az (V) általános képletű vegyület vagy reaktív származéka és az (I) általános képletű vegyület reagáltatását előnyösen egy segédbázis jelenlétében, oldószerben, az (a) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között hajtjuk végre, vagy (e) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy karbonilcsoport-átadó reagenssel reagáltatunk, és a kapott intermedier terméket tisztítás vagy izolálás nélkül egy (VI) általános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, ahol R12 és R14 és az -NR12R14 általános képletű csoport jelentése az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti, és karbonilcsoport-átadó reagensként előnyösen bisz(triklór-metil)-karbonátot (trifoszgént) vagy karbonil-diimidazolt alkalmazunk, és a reakciót előnyösen abszolút, inért oldószerben segédbázisként alkalmazott tercier szerves amin jelenlétében hajtjuk végre oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület és a segédbázis oldatát lassan adagoljuk a karbonilcsoport-átadó reagens ekvivalens mennyiségét tartalmazó oldathoz, vagy (f) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése hidrogénatom, egy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, ahol R12 jelentése az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti, a reakciót pentánban, hexánban, heptánban, benzolban, toluolban vagy xilolban, diklór-metánban, kloroformban, 1,2-diklór-etán80
HU 225 715 Β1 bán, triklór-etilénben, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etil-acetátban, butil-acetátban, formamidban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, vagy (g) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy (Vili) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol R4 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoport, és L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy alkohol szulfonsav-észtere, ahol a (Vili) általános képletű szulfonsav-észter előnyösen metil-szulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, p-bróm-benzolszulfonil-oxi- vagy m-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoportot tartalmaz L nukleofug csoportként, és az amidalkilezési reakciót tercier aminocsoportot tartalmazó reagens jelenlétében, kálium-ferc-butilát, nátrium-hidrid, káliumhidrid vagy butil-lítium jelenlétében, pentánban, hexánban, heptánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, -40 °C és 140 °C közötti, előnyösen -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) eljárásváltozatban (II) általános képletű vegyületek reaktív származékaként aktivált észtereket, anhidrideket, savkloridokat, p-nitro-fenil-észtereket, 2,4,6-triklór-fenil-észtereket, pentaklór-fenil-észtereket, ciano-metil-észtereket, N-hidroxi-szukcinimid-észtereket, N-hidroxi-ftálimidet, 1-hidroxi-benzotriazolt, N-hidroxi-piperidint, 2-hidroxi-piridint vagy 2-merkapto-piridint alkalmazunk, anhidridekként klór-hangyasav-fenil-észtert, klór-hangyasav-benzil-észtert, klór-hangyasav-metil-észtert vagy -etil-észtert vagy -izobutil-észtert alkalmazunk, a (II) és (lll) általános képletű vegyületek reakcióját kívánt esetben diciklohexil-karbodiimid,
1- etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol vagy 1-etoxi-karbonil2- etoxi-1,2-dihidrokinolin jelenlétében hajtjuk végre, karbodiimidként előnyösen N-hidroxi-szukcinimidet, N-hidroxi-ftálimidet, 1-hidroxi-benzotriazolt vagy N-hidroxi-piperidint alkalmazunk, a (lll) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában, előnyösen szerves savakkal alkotott sóik formájában, előnyösen hidrokloridok, hidrobromidok vagy szulfátok formájában alkalmazzuk, a (II) általános képletű vegyületek, adott esetben reaktív származékaik és a (lll) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen benzolban, toluolban, xilolban, diklór-metánban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, triklór-etánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glikol-dimetiléterben, etil-acetátban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, ezek tiszta formájában vagy ezek közül kettőnek vagy többnek az elegyében hajtjuk végre, a reakciót adott esetben nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, trietil-amin, etil-diizopropil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin vagy piperidin jelenlétében vagy adott esetben a (lll) általános képletű vegyület bázisként alkalmazott kellő feleslegében hajtjuk végre, amennyiben (lll) általános képletű vegyületként savaddíciós sót alkalmazunk, a segédbázist ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót -40 °C és 180 °C közötti, előnyösen -10 °C és 130 °C, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) eljárásváltozatban az (I) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület reakcióját adott esetben benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, glikol-dimetil-éterben, etilacetátban, acetonitrilben, acetonban, etil-metil-ketonban, etanolban, izopropanolban, butanolban, glikol-monometil-éterben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, ezek tiszta formájában vagy ezek közül kettőnek vagy többnek az elegyében hajtjuk végre, adott esetben egy bázis, adott esetben egy, a 12. igénypontban említett (a) eljárásváltozatnál alkalmazott bázis jelenlétében hajtjuk végre, és amennyiben (IV) általános képletű vegyületként kloridokat vagy bromidokat alkalmazunk, nátrium-jodidot vagy kálium-jodidot adagolunk, és a reakciót 0 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
14. Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti.
15. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több, az 1-10. és 14. igénypont bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmaznak, adott esetben farmakológiailag elfogadható hordozó, toxikológiailag biztonságos adjuvánsok és adott esetben más hatóanyagok mellett.
16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények emberek és/vagy állatok esetén rák kezelésére és/vagy citosztatikus vagy immunszuppresszív kezelésre történő alkalmazásra.
17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek szilárd, orálisan adagolható tabletták, kapszulák, bevonatos tabletták, adott esetben elnyújtott hatást biztosító vagy az emésztőnedveknek ellenálló formában, vagy folyékony, orálisan adagolható oldat, szuszpenzió, pezsgőtabletta, tasak formájában, adott esetben elnyújtott hatással, vagy az emésztőnedveknek ellenálló formában vannak kialakítva.
18. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek alkalmas injekciós vagy infúziós készítmény formájában, alkalmas farmakológiailag elfogadható hordozókkal és adjuvánsokkal együtt, adott esetben elnyújtott hatást biztosító formában vagy parenterális depókészítmény formájában, vagy implantátum vagy koncentrátum, por vagy liofilizátum formájában vannak kialakítva.
19. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek inhalációs terápiás szerek, adott esetben spray formájában vannak kialakítva, és alkalmas farmakológiailag elfogadható hajtóanyagokat, vivőanyagokat és adjuvánsokat tartalmaznak.
20. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek szisztémás kezeléshez transzdermális terápiás rendszerek formájában vannak kialakítva.
HU 225 715 Β1
21. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek szisztémás kezeléshez gasztrointesztinális terápiás rendszerek formájában vannak kialakítva.
22. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek kenőcsök, szuszpenziók, emulziók, balzsamok vagy flastromok vagy külsőleges alkalmazásra szánt oldatok formájában vannak kialakítva.
23. A 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek szabályozott dózist leadó aeroszoleszközzel adagolható vagy szárazpor-adagoló készítmény formájában vannak kialakítva.
24. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények rektális, genitális vagy transzuretrális úton adagolható emulziók, oldatok, liposzómaoldatok, implantátumok, kúpok vagy kapszulák formájában vannak kialakítva.
25. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek orrba, fülbe vagy szembe adagolható kompozíciók formájában vannak kialakítva.
26. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek nyelv alatti alkalmazáshoz megfelelő formában vannak kialakítva.
27. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek dózisegységenként 0,01-2,0 mg vagy 0,1-10 mg vagy 20 mg mennyiségben tartalmaznak valamely 1-10. és 14. igénypont bármelyike szerinti hatóanyagot.
28. A 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek farmakológiailag elfogadható hordozóés/vagy higítószerként aeroszol-hajtóanyagot tartalmaznak.
29. A 19. vagy 28. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek aeroszol-hajtóanyagként tetrafluor-etánt, heptafluor-propánt, propánt, butánt vagy dimetil-étert vagy ezek elegyét tartalmazzák.
30. A 19., 28. vagy 29. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az aeroszol-hajtóanyag felületaktív adjuvánsokat tartalmaz.
31. A 15., 16. vagy 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek száraz por hordozóanyagként glükózt és/vagy laktózt tartalmaznak.
32. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek adott esetben a csomagolásban elkülönített formában további citosztatikus ágenseket és/vagy immunszuppresszív ágenseket tartalmaznak.
33. N-(4-Difenil-metil-morfolin-2-il-metil)-3-(piridil3-il)-akrilamid.
34. Az 1-10., 14. és 33. igénypont bármelyike szerinti vegyületek és/vagy (E)-3-(3-piridil)-N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)-etil]-2-propénamid-hidroklorid alkalmazása emberek vagy állatok esetén rák kezelésére és/vagy citosztatikus vagy immunszuppresszív kezelésre szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmas farmakológiailag elfogadható adjuvánst és/vagy vivőanyagot és adott esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmaznak.
HU9903766A 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same HU225715B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19624659A DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1996-06-20 Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
PCT/EP1997/003245 WO1997048696A1 (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immunosuppressives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903766A2 HUP9903766A2 (en) 2000-09-28
HUP9903766A3 HUP9903766A3 (en) 2000-12-28
HU225715B1 true HU225715B1 (en) 2007-07-30

Family

ID=7797501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903766A HU225715B1 (en) 1996-06-20 1997-06-20 Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7241745B2 (hu)
EP (1) EP0923570B1 (hu)
JP (1) JP4225572B2 (hu)
CN (2) CN1546472A (hu)
AT (1) ATE224888T1 (hu)
AU (1) AU736206B2 (hu)
BR (1) BR9709823B1 (hu)
CA (1) CA2257448C (hu)
CZ (1) CZ291791B6 (hu)
DE (2) DE19624659A1 (hu)
DK (1) DK0923570T3 (hu)
ES (1) ES2179351T3 (hu)
HK (1) HK1021974A1 (hu)
HU (1) HU225715B1 (hu)
IL (1) IL127352A (hu)
PT (1) PT923570E (hu)
RU (1) RU2200734C2 (hu)
TR (1) TR199802651T2 (hu)
WO (1) WO1997048696A1 (hu)
ZA (1) ZA975437B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19756236A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19818044A1 (de) * 1998-04-22 1999-10-28 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Vitamin-PP-Verbindungen
CA2350722A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
EP1031564A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
US6432432B1 (en) 1999-03-05 2002-08-13 Arch Chemicals, Inc. Chemical method of making a suspension, emulsion or dispersion of pyrithione particles
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
PE20010635A1 (es) 1999-10-08 2001-08-15 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
ES2320984T3 (es) 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
EP1348434A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20110045065A1 (en) * 2005-07-11 2011-02-24 Ashok Vasantray Vyas Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008026018A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Topotarget Switzerland Sa New method for the treatment of inflammatory diseases
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
EP2098231A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 Topotarget Switzerland SA Use of NAD formation inhibitors for the treatment of ischemia-reperfusion injury
RU2529468C2 (ru) 2008-06-24 2014-09-27 Топотаргет А/С Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
CN102421754B (zh) * 2009-05-12 2013-11-27 北京世桥生物制药有限公司 丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途
WO2011006988A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Topotarget A/S Method for predicting the utility of administering nicotinic acid or a precursor or prodrug thereof to reduce the severity of side-effects of cancer treatment with nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
TW201216963A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
JP6038792B2 (ja) 2010-09-03 2016-12-07 フォーマ ティーエム， エルエルシー． 癌などの疾患の治療のためのｎａｍｐｔ阻害剤としての４−｛［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノカルボニル］アミノ｝ベンゼン−スルホン誘導体
RU2617988C2 (ru) 2010-09-03 2017-05-02 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2011310592B2 (en) * 2010-09-29 2015-01-22 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
EP2640704A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
UY33726A (es) 2010-11-15 2012-06-29 Abbott Lab Inhibidores de nampt y rock
RU2616612C2 (ru) * 2011-05-04 2017-04-18 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
JP5872027B2 (ja) 2011-05-09 2016-03-01 フォーマ ティーエム， エルエルシー． ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物
EP2736887B1 (en) 2011-07-29 2017-10-18 Karyopharm Therapeutics, Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
US9096543B2 (en) * 2012-05-09 2015-08-04 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
JP2015516436A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
US9193723B2 (en) 2012-05-11 2015-11-24 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
CN104271572A (zh) 2012-05-11 2015-01-07 艾伯维公司 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物
NZ702695A (en) 2012-06-19 2015-10-30 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
US9938258B2 (en) 2012-11-29 2018-04-10 Karyopharm Therapeutics Inc. Substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl compounds and uses thereof
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
EP3010892B8 (en) 2013-06-21 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and uses thereof
CN108440515B (zh) * 2013-07-03 2022-05-03 卡尔约药物治疗公司 取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途
WO2015042414A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
CN105579449A (zh) * 2013-10-09 2016-05-11 伊莱利利公司 新的用作nampt抑制剂的吡啶基氧基乙酰基四氢异喹啉化合物
CA2954328A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN104447483B (zh) * 2015-01-13 2016-07-27 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
CN104447486B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二烯氟代金刚烷类化合物、其制备方法和用途
CN104447484B (zh) * 2015-01-13 2016-06-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
EP3337797A1 (en) 2015-08-18 2018-06-27 Karyopharm Therapeutics, Inc. (s,e)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-n-((5-(4-(3-fluoro-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-7-(4-fluorophenyl)benzofuran-2-yl)methyl)acrylamide for the treatment of cancer
TWI721016B (zh) * 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2017117529A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117447A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
EP3279192A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Piperidine derivatives for use in the treatment of pancreatic cancer
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
CN107827897A (zh) * 2017-10-23 2018-03-23 青岛大学 一种手性七元螺环吲哚酮类化合物的合成方法
JP2021512103A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｎａｍｐｔ阻害剤を含む抗体薬物複合体（ａｄｃｓ）
CN108558840B (zh) * 2018-06-04 2020-11-06 上海交通大学 水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
US20230023124A1 (en) 2019-11-06 2023-01-26 Remedy Plan, Inc. Cancer treatments targeting cancer stem cells
JP2024518089A (ja) 2021-05-13 2024-04-24 リメディー プラン，インコーポレーテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤とその使用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283541A (en) 1980-05-27 1981-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridylacyl-hydroxamates
NL8005133A (nl) 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US5326772A (en) 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3641822A1 (de) 1986-12-06 1988-06-16 Goedecke Ag Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase
JPS63179869A (ja) 1987-01-20 1988-07-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
EP0401256B1 (de) 1988-02-19 1993-05-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Optisch reines dexniguldipin und dessen derivate zur behandlung von tumorerkrankungen
EP0343307A1 (en) * 1988-05-26 1989-11-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. 4-Piperidinealkanamine derivatives
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
CA2080127A1 (en) 1990-04-10 1991-10-11 Peter Zimmermann Pyridines as medicaments
AU7652391A (en) 1990-04-10 1991-10-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyridine esters
US5260323A (en) 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DK0471236T3 (da) 1990-07-30 1995-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivater og deres anvendelse
EP0479601B1 (en) 1990-10-05 1999-12-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
US5208247A (en) 1991-08-01 1993-05-04 American Cyanamid Company Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
CA2085954A1 (en) 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
ATE210652T1 (de) 1993-10-15 2001-12-15 Schering Corp Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen
NZ275646A (en) 1993-10-15 1998-02-26 Schering Corp Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
EP0750496A1 (en) 1994-03-14 1997-01-02 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
FR2738245B1 (fr) 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden

Also Published As

Publication number Publication date
US20030162972A1 (en) 2003-08-28
HUP9903766A2 (en) 2000-09-28
US7241745B2 (en) 2007-07-10
IL127352A0 (en) 1999-10-28
US20070142377A1 (en) 2007-06-21
EP0923570B1 (en) 2002-09-25
RU2200734C2 (ru) 2003-03-20
CA2257448C (en) 2008-08-19
CN1152032C (zh) 2004-06-02
US20070219197A1 (en) 2007-09-20
BR9709823B1 (pt) 2013-09-17
BR9709823A (pt) 1999-08-10
WO1997048696A1 (en) 1997-12-24
HUP9903766A3 (en) 2000-12-28
EP0923570A1 (en) 1999-06-23
CA2257448A1 (en) 1997-12-24
CN1228777A (zh) 1999-09-15
CN1546472A (zh) 2004-11-17
CZ409398A3 (cs) 1999-05-12
DE69715888D1 (de) 2002-10-31
IL127352A (en) 2003-10-31
ATE224888T1 (de) 2002-10-15
AU736206B2 (en) 2001-07-26
TR199802651T2 (xx) 1999-04-21
PT923570E (pt) 2002-12-31
DE69715888T2 (de) 2003-07-31
JP2000516913A (ja) 2000-12-19
CZ291791B6 (cs) 2003-05-14
ZA975437B (en) 1998-02-10
DK0923570T3 (da) 2003-01-20
ES2179351T3 (es) 2003-01-16
HK1021974A1 (en) 2000-07-21
DE19624659A1 (de) 1998-01-08
JP4225572B2 (ja) 2009-02-18
AU3262597A (en) 1998-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225715B1 (en) Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
EP1060163B1 (en) New piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
EP0912176B1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6593344B1 (en) Piperadinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
US6451816B1 (en) Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
EP0934309B1 (en) New pyridyl alkane acid amides as cytostatics and immunosuppressives
EP1042291B1 (en) Aryl-substituted pyridylalkane, alkene, and alkine carboxamides useful as cytostatic and immunosuppressive agents
US6903118B1 (en) Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
JP2009524689A (ja) 化合物
KR20120083292A (ko) 글리신 화합물
JP2000514821A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途
WO1997043292A1 (en) New thiazolopyridines
KR100478405B1 (ko) 세포분열억제제및면역억제제로서의피리딜알켄-및피리딜알킨-산아미드
WO2001030387A1 (fr) Produits prophylactiques ou de traitement contre l&#39;arythmie

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTELLAS DEUTSCHLAND GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): KLINGE PHARMA GMBH., DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees