JP6838744B2 - Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 - Google Patents

Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 Download PDF

Info

Publication number
JP6838744B2
JP6838744B2 JP2017566114A JP2017566114A JP6838744B2 JP 6838744 B2 JP6838744 B2 JP 6838744B2 JP 2017566114 A JP2017566114 A JP 2017566114A JP 2017566114 A JP2017566114 A JP 2017566114A JP 6838744 B2 JP6838744 B2 JP 6838744B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclopentyl
acetic acid
tetrahydrocyclopenta
trifluoromethyl
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017566114A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018525336A5 (ja
JP2018525336A (ja
Inventor
アンソニー シー． ブラックバーン，
アンソニー シー． ブラックバーン，
ライアン オー． カストロ，
ライアン オー． カストロ，
マーク エー． ハッド，
マーク エー． ハッド，
ユー−アン マ，
ユー−アン マ，
アントニオ ガリド モンタルバン，
アントニオ ガリド モンタルバン，
ジェイミー カリン ロイター，
ジェイミー カリン ロイター，
リー アラーニ セルベイ，
リー アラーニ セルベイ，
サーガル ラジ シャーキャ，
サーガル ラジ シャーキャ，
マーロン カルロス，
マーロン カルロス，
Original Assignee
アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56322311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6838744(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド, アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド filed Critical アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2018525336A publication Critical patent/JP2018525336A/ja
Publication of JP2018525336A5 publication Critical patent/JP2018525336A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6838744B2 publication Critical patent/JP6838744B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Description

発明の分野
本発明は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の、特に、新規な結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、ならびにＳ１Ｐ１レセプター関連障害（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、がん、ならびに血管完全性において根底にある欠陥によって特徴付けられるか、または病的な（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような）血管新生と関連する状態の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
発明の背景
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプター１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターのファミリーを構成する。これらレセプター（Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５といわれ、それぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）レセプター−１、−５、−３、−６、および−８と以前は称されていた；Ｃｈｕｎら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５４：２６５−２６９， ２００２)は、スフィンゴシン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化され、スフィンゴシン−１−ホスフェートは、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒性リン酸化によって生成される。Ｓ１Ｐ１レセプター、Ｓ１Ｐ４レセプター、およびＳ１Ｐ５レセプターは、Ｇｉを活性化するが、Ｇｑを活性化しないのに対して、Ｓ１Ｐ２レセプターおよびＳ１Ｐ３レセプターは、ＧｉおよびＧｑをともに活性化する。上記Ｓ１Ｐ３レセプター（しかしＳ１Ｐ１レセプターではない）は、細胞内カルシウムが増大するにつれてアゴニストに応答する。
化合物（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）は、強力であり（ＥＣ５０ ｃＡＭＰ、０．０９３ｎＭ（ヒト））かつ選択的であり（ＥＣ５０ β−アレスチン、６．１０ｎＭ（Ｓ１Ｐ１）、＞１０，０００ｎＭ（Ｓ１Ｐ２）、＞１０，０００ｎＭ（Ｓ１Ｐ３）、１４７ｎＭ（Ｓ１Ｐ４）、および２４．４ｎＭ（Ｓ１Ｐ５））、そしてＳ１Ｐ１レセプターの経口的に利用可能な治験薬候補である。
前臨床試験において、化合物１は、以下の４つの異なる種において計算されたリンパ球低下ＩＣ５０値を示した：０．１０１μＭ（マウス）、０．０５１μＭ（ラット）、０．０５８μＭ（イヌ）、および０．０９８μＭ（サル）。顕著なことには、その計算されたリンパ球低下ＩＣ５０値は、全血漿濃度を反映し、ここで化合物１は、高度にタンパク質に結合される（９７．８％ヒト、９８．０％ラット）。化合物１は、多発性硬化症を模倣するマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて有効であることが示された。予防的には、化合物１は、２５日目（そのときに投与を中止した）までにビヒクルと比較して疾患の開始および重篤度を妨げた。全ての処置群は、重篤な疾患の発生へと進んだ。化合物１の治療的投与もまた、試験した。処置を、１８日目に開始した。そのときまでに、全ての動物は、重篤な疾患を発生させた。化合物１を、１８日目から３７日目まで投与したところ、ビヒクルと比較して疾患を改善することを示し、フィンゴリモドで観察された効能に類似であった（すなわち、ＧＩＬＥＮＹＡ（ジレニア）（登録商標）は、多発性硬化症の再発形態を有する患者の処置のために２０１０年９月に承認された）。同様に、化合物１は、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて有効であった。雌性Ｌｅｗｉｓラットにおける予防的経口投与は、毎日の経口投与後１７日目に足関節直径の有意な減少を生じ、フィンゴリモドまたはメトトレキサートで処置したラットにおいて観察されたものに類似であった。ＣＩＡラットの膝および足関節における組織学的パラメーターの改善も観察された。このことは、化合物１処置での関節炎の関節へのリンパ球侵入の阻害が、齧歯類におけるＣＩＡを抑制することを示唆する。さらなる詳細は、以下において見出され得る：ＰＣＴ出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５（２００９年７月２２日出願）（国際公開番号ＷＯ２０１０／０１１３１６）；ＰＣＴ出願、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３（２０１１年１月２７日出願）（国際公開番号ＷＯ２０１１／０９４００８）；およびＢｕｚａｒｄ： Ｄ． Ｊ．，ら， ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１４， ５， １３１３−１３１７；各々は、その全体において本明細書に参考として援用される。
化合物１のＬ−アルギニン塩を、臨床評価のために選択した。無作為化二重盲検化プラセボ対照フェーズ１ｂ臨床試験を行って、５つの異なる投与コホートにおいて化合物の１のＬ−アルギニン塩の複数用量漸増試験（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅｓ）の安全性、忍容性、薬力学、および薬物動態を評価した。合計５０名の健康な志願者に化合物１のＬ−アルギニン塩を与え、１０名の健康な志願者に、２１日間プラセボを与えた。フェーズ１ｂ臨床試験において、化合物１のＬ−アルギニン塩の投与は、６９％までのベースラインからの平均的な減少とともに、血液中のリンパ球数低下に対する用量依存性効果を示した。リンパ球数は、平均して、投与を終えて１週間以内にベースラインへと回復した。
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において有用な化合物の要求がますます増大していることに鑑みて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩は、重要な新たな化合物として浮かび上がってきた。
よって、化合物１のＬ−アルギニン塩およびこれに関連する結晶形態の調製のための新たなかつ効率的な方法が必要とされる。いくつかの改善がいまや、この点において発見された。これらの改善は、本明細書に記載される。
本願全体にわたる任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本願の先行技術であるという自白として解釈されるべきではない。
国際公開第２０１０／０１１３１６号 国際公開第２０１１／０９４００８号
Ｃｈｕｎら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５４：２６５−２６９， ２００２ Ｂｕｚａｒｄ： Ｄ． Ｊ．，ら， ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１４， ５， １３１３−１３１７
発明の要旨
本発明は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の、特に、新規結晶性自由板状晶癖または形態、上記結晶性自由板状晶癖を調製するためのプロセス、およびＳ１Ｐ１レセプター関連障害（例えば、本明細書に記載されるもの）の処置における上記結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
新規結晶性板状晶癖（本明細書で「自由板状晶癖」といわれる）の発見は、ある特定の有利な特性（例えば、改善されたプロセス内濾過、製剤化安定性および／または分解に対する安定性、より高い結晶化度、ならびにより低度の吸湿性（詳細に関しては実施例８を参照のこと）をもたらした。
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製のためのある特定のプロセスは、以前に記載された；ＷＯ２０１０／０１１３１６およびＷＯ２０１１／０９４００８を参照のこと。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程；
ｄ）上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｅ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）上記第１の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）上記懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｇ）上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）上記第１の混合物を第１の温度へと加熱する工程；
ｃ）上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｄ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｂ）上記第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却し、続いて、上記第１の冷却温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第２の混合物に添加し、その後、第２の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程；
ｃ）工程ｂ）を必要に応じて１回または２回サイクルさせる工程；ならびに
ｄ）上記懸濁物を第２の冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の加熱温度を維持しながら、上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）上記懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける上記第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける上記第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、この結晶性自由板状晶癖の化合物１の治療上有効な量に等価な量で含む薬学的組成物に関し、ここで上記薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤をさらに含む。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＭＳ）プロフィールを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関し、ここで上記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の調製のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の配合のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、上記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎から選択される。
本明細書で開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
図１は、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用する球晶／放射状クラスターの顕微鏡写真を示す。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照のこと。
図２は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する球晶／放射状クラスターの顕微鏡写真を示す。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照のこと。
図３Ａは、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用する、実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ２）。
図３Ｂは、実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ２）。
図４Ａは、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用する実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ１）。
図４Ｂは、実施例２に記載されるとおりの結晶形態の顕微鏡写真を示す（ロットＪ１）。
図５Ａは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例３に記載されるとおりの結晶板状形態の顕微鏡写真を示す。
図５Ｂは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する実施例３に記載されるとおりの結晶板状形態の、図５Ａと同じ顕微鏡写真を示すが、細長い六角形を有する実質的に無傷／完全な自由板状の輪郭の付加を含む。
図６は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ１（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図７は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ２（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図８は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ３（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図９は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ４（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図１０は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ５（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図１１は偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例４．１、方法１に記載されるとおりの結晶板状形態の顕微鏡写真を示す。
図１２Ａは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例４．１、方法１に記載されるとおりの結晶板状形態の顕微鏡写真を示す。
図１２Ｂは、実施例４．１、方法１に由来するサンプル（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図１３は、サンプルがロットＡ５と同じ結晶相（板状）を有することを示す、ロットＡ５および実施例４．２、方法２に由来するサンプルのＰＸＲＤパターン重ね合わせを示す。
図１４は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例４．２、方法２に由来するサンプルの顕微鏡写真を示す。そのサンプルは、主に板状として構成されることが観察された。
図１５は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩のコア錠剤の調製のフローチャートを示す。
図１６は、板状形態を有する代表的ロット（すなわち、ロットＡ２）の動的水分収着（ＤＭＳ）分析からの吸着相および脱着相を示す。
図１７は、板状形態を有する代表的ロット（すなわち、ロットＡ２）の吸着／脱着サイクルを示す。
図１８は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の５つのロット（すなわち、Ａ１〜Ａ５、板状）のＰＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。さらなる詳細に関しては、実施例３を参照のこと。
図１９は、ロットＡ２（板状）およびロットＨ２（球晶）との間のピーク強度差異を示す化合物１のＬ−アルギニン塩のＰＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。これは、球晶と比較して、板状のより高度の結晶化度を示す。ロットＡ２（板状）のより低いサンプル関連バックグラウンド散乱（すなわち、より低い非晶質ハロー寄与（ｈａｌｏ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ））もまた示される。
図２０は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用する、実施例７、方法１ 工程Ｂ（ＷＯ２０１１／０９４００８）からの結晶サンプルの顕微鏡写真を示す。そのサンプルは、数個の細かい粒子とともに、均一な放射状クラスター（球晶）形状の粒子を有することが観察された。
図２１は、精製フローチャートを示す。さらなる詳細に関しては、実施例８を参照のこと。
図２２は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ６（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図２３は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ７（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図２４は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ８（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図２５は、実施例３に記載されるとおりのロットＡ９（板状）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
発明の詳細な説明
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義は、本特許書類全体を通じて使用される。
語句「化合物１のＬ−アルギニン塩」とは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
のＬ−アルギニン塩をいう。
図を参照して語句「〜に示されるとおりの」とは、図「に示されるとおりの」グラフデータによって特徴付けられる結晶形／形態に言及する。このようなデータとしては、例えば、粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム、示差走査熱量測定トレース、および動的水分収着グラフが挙げられる。当業者は、データのこのようなグラフ表示が、例えば、当業者に周知である、機器応答におけるバリエーションならびにサンプル濃度および純度におけるバリエーションのような因子に起因して、ピーク相対強度およびピーク位置における小さなバリエーションを受けやすい可能性があることを理解する。にもかかわらず、当業者は、本明細書中の図面におけるグラフデータと、未知の結晶形および／または形態（晶癖）について生成されたグラフデータとを容易に比較し得、この２セットのグラフデータが、同じ結晶形（もしくは形態）または２種の異なる結晶形（もしくは形態）を特徴付けているか否かを確認する。図「に示されるとおり」のグラフデータによって特徴付けられると本明細書でいわれる（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、従って、図との比較において、当業者に周知であるように、このような小さなバリエーションを有するグラフデータで特徴付けられる任意の形態を含むことが理解される。
用語「組成物」とは、少なくとも１種のさらなる成分と組み合わされた、化合物またはその塩（例えば、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩）に言及する。
用語「製剤化する」とは、本明細書で使用される場合、疾患の処置のために個体において使用するためのバルクの活性薬剤（すなわち、ＡＰＩ）を薬物物質または薬物製品へと変換する工程であって、ここで「処置」および「個体」は、本明細書で記載されるものと同じ定義を有する工程に言及する。
語句「自由板状晶癖」とは、その結晶の長さおよび幅が同様でありかつその厚みより実質的に大きい、独立した実質的に平坦な結晶の一般的な形状であって、ここで上記板状が放射状クラスター（例えば、球晶）の一部ではないものをいう。その結晶の薄い特徴に起因して、語句「自由板状晶癖」が放射状クラスターまたは球晶がないかまたは実質的にない完全な板状、実質的に完全な板状、板状の断片／壊れた小片、およびこれらの混合物を包含することを認識する。
用語「球晶」および「放射状クラスター（ｒａｄｉｃａｌ ｃｌｕｓｔｅｒ）」とは、直交偏光（ｃｒｏｓｓｅｄ−ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｌｉｇｈｔ）を使用して見た場合に十字形を示す、核生成部位の周りに放射状の様式でクラスター化される薄い板（ｐｌａｔｅ）またはフレーク（ｆｌａｋｅ）からなる晶癖をいう（代表的な球晶／放射状クラスターの顕微鏡写真に関しては、図１および図２を参照のこと）。代表的には、この放射状クラスターを構成する薄い板の長さは、１０μｍ未満である。
晶癖の状況における用語「長さ」とは、接眼スケール（ｏｃｕｌａｒ ｓｃａｌｅ）に対して平行に配向した粒子の縁部から縁部までの最長の寸法をいう。
晶癖の状況における用語「幅」とは、長さに対して直角で測定した粒子の最長の寸法をいう。
用語「個体」は、本明細書で使用される場合、任意の動物（哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、もしくは霊長類が挙げられ、最も好ましくは、ヒト）をいう。
用語「不活性雰囲気」とは、本明細書で使用される場合、酸素を実質的に含まない雰囲気をいう。不活性雰囲気の例としては、例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる。
用語「薬学的組成物」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1種の活性成分；例えば、化合物１およびそのＬ−アルギニン塩を含む組成物をいい、それによって上記組成物は、哺乳動物（例えば、限定なく、ヒト）において特定の薬理学的転帰または本明細書で記載されるとおりの疾患もしくは障害の処置に関する調査に従う。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいて、望ましい効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解しかつ認識する。
用語「処置」もしくは「処置する」とは、本明細書で使用される場合、以下のうちの１つまたは１つより多くを含む：
（１）疾患の予防（例えば、疾患、状態もしくは障害に罹りやすいが、上記疾患の病状もしくは総合的症状をまだ経験も示してもいない、個体における上記疾患、状態もしくは障害の予防）；
（２）疾患の阻害（例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の阻害（すなわち、上記病状および／もしくは総合的症状のさらなる発生を停止する）；ならびに
（３）疾患の改善（例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総合的症状を経験もしくは示している、個体における上記疾患、状態もしくは障害の改善（すなわち、上記病状および／もしくは総合的症状を好転させる）。
個体が処置を必要としているかどうかは、介護者（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）（例えば、ヒトの場合、ナース・プラクティショナー、医師、医師助手、ナースなど；動物（非ヒト哺乳動物が挙げられる）の場合、獣医師）によってなされる、個体もしくは動物が処置を必要とするかもしくは処置から利益を受けるかという判断である。この判断は、介護者の経験の範囲にあるが、式１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）によって処置可能な疾患、状態もしくは障害の結果として上記個体もしくは動物が病気であるか、または病気になるかという認識を含む種々の要因に基づいて行われる。よって、化合物１ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）は、防御的または防止的様式において使用され得るか；あるいは化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）は、疾患、状態、または障害を緩和する、阻害する、または改善するために使用され得る。
語句「水混和性貧溶媒」とは、本明細書で使用される場合、生成物（例えば、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩）の溶解性が制限される水溶性溶媒をいう。
化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ２−Ｃ４アルカノール」とは、−ＯＨ基に結合された２〜４個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素である。Ｃ２−Ｃ４アルカノールの例としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素ラジカルをいう。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
明瞭さのために、別個の実施形態の状況において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは認識される。逆に言えば、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個に、もしくは任意の適した部分組み合わせにおいて提供され得る。さらに、本明細書に記載のこのような使用および医学的適応症を記載する上記実施形態に列挙される使用および医学的適応症の部分組み合わせはまた、使用および医学的適応症の各々およびあらゆる部分組み合わせが、本明細書で個々にかつ明確に列挙されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
本発明のある特定の方法
本明細書で記載されるのは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態を、その対応する（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルを（Ｒ）−酸へと酵素的加水分解し、続いて、ＷＯ２０１１／０９４００８において以前に開示されたものと比較して改変されたＬ−アルギニン塩形成手順を使用し、化合物１のＬ−アルギニン塩を結晶性自由板状晶癖または形態として単離して、調製するための方法である。
よって、本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）上記第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程；
ｄ）上記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を上記第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｅ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
工程ａ）−式（ＩＩａ）の化合物を加水分解する工程
いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
いくつかの実施形態において、リパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢである。いくつかの実施形態において、リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢである。
いくつかの実施形態において、加水分解工程溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、以下であり：
リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約６．０〜約９．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．０〜約８．５においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．３〜約８．３においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、ｐＨ約７．８においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約０℃〜約７５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約２０℃〜約６５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、約３５℃〜約４５℃の温度において行われる。
いくつかの実施形態において、加水分解する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％または約９５％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％または約９８％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％または約９９％より大きいエナンチオマー過剰を有する。
工程ｂ）−Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９５〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する前の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。
本発明の一局面は、Ｌ−アルギニンが固体として塩形成混合物に添加されることを可能にする。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、Ｌ−アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に３０分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に１時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に２時間の期間にわたって添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．９８：０．９４〜約１．００：７．４６：１．４０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．２９：０．９９〜約１．００：７．１５：１．３５の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．６０：１．０５〜約１．００：６．８４：１．２９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．７２：１．０８〜約１．００：６．７２：１．２６の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．８５：１．１０〜約１．００：６．５９：１．２４の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：５．９７：１．１２〜約１．００：６．４７：１．２２の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：６．１０：１．１５〜約１．００：６．３４：１．１９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：６．２２：１．１７の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。
本発明の一局面は、Ｌ−アルギニンが塩形成混合物に水性溶液として添加されることを可能にする。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５０℃〜約７５℃の温度の約２．１Ｍ〜約２．３Ｍ水性溶液の溶液である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）におけるＬ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５５℃〜約６５℃の温度の約２．２６Ｍ〜約２．２８Ｍ水性溶液の溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：４．９８：０．９４〜約１．００：７．４６：１．４０である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．２９：０．９９〜約１．００：７．１５：１．３５である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．６０：１．０５〜約１．００：６．８４：１．２９である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．７２：１．０８〜約１．００：６．７２：１．２６である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．８５：１．１０〜約１．００：６．５９：１．２４である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：５．９７：１．１２〜約１．００：６．４７：１．２２である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：６．１０：１．１５〜約１．００：６．３４：１．１９である。いくつかの実施形態において、工程ｂ）においてＬ−アルギニンを水性溶液として添加する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏの重量比は、約１．００：６．２２：１．１７である。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｃ）−第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２５℃〜約４５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約５０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｄ）−水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．８１〜約１．００：７．８６である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．１５〜約１．００：７．５１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．２８〜約１．００：７．３８である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．４２〜約１．００：７．２４である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．５６〜約１．００：７．１０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．６９〜約１．００：６．９７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．８３である。
いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約５．００時間〜約１０．００時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は。約６．７５時間〜約８．２５時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約６．９０時間〜約８．１０時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．０５時間〜約７．９５時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．２０時間〜約７．８０時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．３５時間〜約７．６５時間で添加を完了する速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程は、約７．５０時間で添加を完了する速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加する工程の間に維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｃ）において２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加した後に、上記方法は、第１の加熱温度を維持しながら、第２の混合物を形成する工程であって、ここでその第２の混合物は、懸濁物を形成する前に形成される工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却し、続いて、第２の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約８．８０℃／時間〜約１４．４０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．３５℃／時間〜約１３．８０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．９０℃／時間〜約１３．２０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０．４５℃／時間〜約１２．６０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約２２℃〜約２４℃である。
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する前に、少なくとも１時間維持される。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、上記第２の加熱温度は、少なくとも３０分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｅ）−懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．８℃／時間〜約１４．４℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．４℃／時間〜約１３．８℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．９℃／時間〜約１３．２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．５℃／時間〜約１２．６℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）において冷却した後に、懸濁物の温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）において冷却した後に、懸濁物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）において冷却した後に、懸濁物の温度は、約２２℃〜約２４℃である。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．０℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０６．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０７．０℃〜２０８．１℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。本明細書で報告されるＤＭＳ特徴はまた、プラスまたはマイナス約０．１５％重量の変化（すなわち、±０．１５％重量の変化）で変動し得る。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．５面積％未満もしくは０．５面積％に等しい、アキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．３面積％未満もしくは０．３面積％に等しい、アキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．２面積％未満もしくは０．２面積％に等しい、アキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱する工程；
ｄ）２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｅ）懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程ａ）〜ｅ）に関連するとしてこれら方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る（例えば、工程ａ）〜ｅ）（前出）をそれぞれ参照のこと）。
本明細書で記載されるのはまた、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から出発して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法である。
よって、本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）第１の混合物を第１の温度へと加熱する工程；
ｃ）水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｄ）懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程ａ）〜ｄ）に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る（例えば、工程ｂ）〜ｅ）（前出）をそれぞれ参照のこと）。
本発明の別の局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）Ｌ−アルギニンを、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、およびＨ２Ｏを含む塩形成混合物に添加して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）第１の混合物を第１の温度へと加熱する工程；
ｃ）２−プロパノールの第１のさらなる量を第１の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；ならびに
ｄ）上記懸濁物を冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。工程ａ）〜ｄ）に関連するとしてこれらの方法に関する実施形態のさらなる説明は、本明細書で見出され得る（例えば、工程ｂ）〜ｅ）（前出）をそれぞれ参照のこと）。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
（ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｇ）上記懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
工程ａ）−式（ＩＩａ）の化合物を加水分解する工程
いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における加水分解する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルもしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢである。いくつかの実施形態において、上記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢである。
いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩａ）の化合物は、
であり；
上記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢであり；そして
上記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、リン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約６．０〜約９．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約６．９〜約８．１においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．０〜約８．５においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．３〜約８．３においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、ｐＨ約７．８においてリン酸緩衝液の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約０℃〜約７５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約２０℃〜約６５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、約３５℃〜約４５℃の温度において行われる。
いくつかの実施形態において、上記加水分解する工程は、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％または約９５％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９８％または約９８％より大きいエナンチオマー過剰を有する。いくつかの実施形態において、上記単離する工程の後、上記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９９％または約９９％より大きいエナンチオマー過剰を有する。
いくつかの実施形態において、工程ａ）において加水分解する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、単離されない。
いくつかの実施形態において、工程ａ）において加水分解する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、少なくとも４０％の量で存在する。いくつかの実施形態において、加水分解する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、少なくとも４５％の量で存在する。
工程ｂ）−第１の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程は、当業者にとって慣用的な任意の様式で行われ得ることは、理解される。
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンと（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とを反応させることによってＬ−アルギニン塩を形成する工程；ならびにＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを混合する工程を包含し得る。
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒およびＨ２Ｏの混合物を形成する工程；ならびにＬ−アルギニンと（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とを反応させて、第１の混合物を形成する工程を包含し得る。
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および水混和性貧溶媒の混合物を形成する工程；ならびに水性スラリーまたは溶液としてのＬ−アルギニンと、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とを反応させて、第１の混合物を形成する工程を包含し得る。
例示によれば、第１の混合物を形成する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、水混和性貧溶媒およびＬ−アルギニンの混合物を形成する工程；ならびにＨ２Ｏを添加して、第１の混合物を形成する工程を包含し得る。
よって、いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、第１の混合物を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：３．０〜約１．０：１１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：４．０〜約１．０：１０．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：５．０〜約１．０：９．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．２である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：０．９７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９５である。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．４〜約１．０：２．３である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．６〜約１．０：２．１である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．９である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．７である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．１〜約１．０：１．６である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性スラリーとして塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、Ｌ−アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約３０分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約１時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約２時間の期間にわたって添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：３．０：０．０５〜約１．０：１１．０：１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：４．０：０．１〜約１．０：１０．０：０．９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：５．０：０．１５〜約１．０：９．０：０．８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．９８：０．９４〜約１．００：７．４６：１．４０、約１．００：５．２９：０．９９〜約１．００：７．１５：１．３５、約１．００：５．６０：１．０５〜約１．００：６．８４：１．２９、約１．００：５．７２：１．０８〜約１．００：６．７２：１．２６、約１．００：５．８５：１．１０〜約１．００：６．５９：１．２４、約１．００：５．９７：１．１２〜約１．００：６．４７：１．２２、約１．００：６．１０：１．１５〜約１．００：６．３４：１．１９、または約１．００：６．２２：１．１７の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５０℃〜約７５℃の温度の約２．１Ｍ〜約２．３Ｍ水性溶液の溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）における第１の混合物を形成する工程は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｃ）−第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２５℃〜約４５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約５０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である。
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの任意選択のな量は、第２の混合物に添加される。
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの任意選択の量が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約０．４〜約２．３倍である。
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの任意選択の量が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．６〜約１．０：２．１倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：０．８〜約１．０：１．９倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．０〜約１．０：１．７倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．１〜約１．０：１．６倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．２〜約１．０：１．５倍である。
いくつかの実施形態において、第２の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｄ）−第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：４．７０〜約１．００：７．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．２０〜約１．００：７．００である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．７０〜約１．００：６．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９０〜約１．００：６．３０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．００〜約１．００：６．２０である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０、約１．００：５．８１〜約１．００：７．８６、約１．００：６．１５〜約１．００：７．５１、約１．００：６．２８〜約１．００：７．３８、約１．００：６．４２〜約１．００：７．２４、約１．００：６．５６〜約１．００：７．１０、約１．００：６．６９〜約１．００：６．９７、または約１．００：６．８３である。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約５％〜約１５％は、第１の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約７％〜約１３％は、第１の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約９％〜約１１％は、第１の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、濁った混合物を形成するために、第１の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、添加を約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約６．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約５．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約４．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約３．００時間で添加を完了させる速度において添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点で、約１．００時間〜約２．００時間で添加を完了させる速度において添加される。
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する間に維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｅ）−懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約８．８０℃／時間〜約１４．４０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．３５℃／時間〜約１３．８０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．９０℃／時間〜約１３．２０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０．４５℃／時間〜約１２．６０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である。
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する前に少なくとも１時間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。いくつかの実施形態において、工程ｅ）における第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の加熱温度は、少なくとも３０分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｆ）−工程ｅ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程
工程ｅ）を１回より多くサイクルさせる場合に、各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよいことは、理解される。
２回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度（ｆｉｒｓｔ ｈｅａｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）は、約５５℃〜約６５℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
３回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度および第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
４回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第４のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、第４のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第４のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度、第２のサイクリング冷却温度、および第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｅ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｇ）−懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．８℃／時間〜約１４．４℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．４℃／時間〜約１３．８℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．９℃／時間〜約１３．２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．５℃／時間〜約１２．６℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｇ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である。
いくつかの実施形態において、工程ｇ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｇ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、本明細書で記載されるとおりの特徴のうちのいずれか１つもしくは１つより多くを有する。例えば、いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．０℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０６．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０７．０℃〜２０８．１℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分で行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分で行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。本明細書で報告されるＤＭＳ特徴はまた、プラスまたはマイナス約０．１５％重量の変化（すなわち、±０．１５％重量の変化）で変動し得る。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．５面積％未満もしくは０．５面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．３面積％未満もしくは０．３面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．２面積％未満もしくは０．２面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適した、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。
異なる形態（例えば、球晶／放射状クラスター、細かい粒子、凝集物、フレーク、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）から出発して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法もまた、本明細書で記載される。
よって、本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、および水を含む第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｂ）第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却し、続いて、第１の冷却温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程、およびその後、第２の加熱温度へと加熱して、懸濁物を形成する工程；
ｃ）工程ｂ）を必要に応じて１回もしくは２回サイクルさせる工程；ならびに
ｄ）懸濁物を第２の冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、工程ａ）における（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、球晶、放射状クラスター、細かい粒子、凝集物、フレーク、またはこれらの混合物である。
いくつかの実施形態において、工程ａ）における（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性球晶晶癖または結晶性球晶晶癖を含む混合物である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素またはアルゴンを含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、上記方法は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
工程ａ）−第１の混合物を加熱する工程
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．３５：０．７５〜約１．００：５．０３：１．１３の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．５６：０．８０〜約１．００：４．８２：１．０８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．７７：０．８５〜約１．００：４．６１：１．０３の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．８５：０．８６〜約１．００：４．５２：１．０２の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：３．９４：０．８８〜約１．００：４．４４：１．００の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．０２：０．９０〜約１．００：４．３６：０．９８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．１１：０．９２〜約１．００：４．２７：０．９６の重量比で含む。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、２−プロパノール、および水を、約１．００：４．１９：０．９４の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、第１の加熱温度へと加熱する工程の前に約１０℃〜約３０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、第１の混合物は、第１の加熱温度へと加熱する工程の前に約１５℃〜約２５℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７５℃〜約８０℃である。
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ａ）は、約５０ｒｐｍ〜約２５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）は、約７５ｒｐｍ〜約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｂ）−第２の混合物を第１の冷却温度へと冷却する工程
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約５０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約６０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、約６３℃〜約６７℃である。
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、少なくとも３０分間維持される。
いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１０７．２０ｇ／分〜約１６０．８０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１１３．９０ｇ／分〜約１５４．１０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１２０．６０ｇ／分〜約１４７．４０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１２７．３０ｇ／分〜約１４０．７０ｇ／分の速度で行われる。いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する工程は、約１３４ｇ／分の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：０．９８〜約１．００：１．４７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．０４〜約１．００：１．４１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１０〜約１．００：１．３５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１３〜約１．００：１．３２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１５〜約１．００：１．３０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．１８〜約１．００：１．２７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．２０〜約１．００：１．２５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：１．２３である。
いくつかの実施形態において、２−プロパノールの第１のさらなる量を添加する工程の後に、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する工程の前に、少なくとも１時間維持される。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度は、懸濁物を保持するための温度にある。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の加熱温度は、懸濁物を保持しながら、少なくとも３０分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約５０ｒｐｍ〜約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約７０ｒｐｍ〜約１１０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｃ）−工程ｂ）をサイクルさせる工程
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、１回行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、１回行われ、ここでサイクルさせる条件は、工程ｂ）に関して使用されるものと実質的に同じ条件である。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、１回行われ、ここでサイクルさせる条件は、工程ｂ）に関して使用されるものとは異なる；選択されるサイクルさせる条件はなお、工程ｂ）に関して記載されるとおりの実施形態内にあることは理解される。。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、２回行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、２回行われ、ここで第１のサイクルおよび第２のサイクルに関してサイクルさせる条件は、工程ｂ）に関して使用されるものと実質的に同じ条件である。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）をサイクルさせる工程は、２回行われ、ここで第１のサイクル、第２のサイクル、または工程ｂ）に関する条件のうちの少なくとも１つは、異なる；第１のサイクルおよび／もしくは第２のサイクルが互いに異なっているか、または上記サイクルのうちの一方または両方が工程ｂ）とは異なっているかのいずれかであり、第１のサイクルおよび第２のサイクルに関して選択される条件の各々がなお、工程ｂ）に関して本明細書で記載されるとおりの実施形態内であることが理解される。
工程ｄ）−懸濁物を第２の冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、約５０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、約６０℃〜約７０℃である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、約６３℃〜約６７℃である。
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度は、少なくとも３０分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約２５ｒｐｍ〜約１０５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約４５ｒｐｍ〜約８５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を第３の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を約１０℃〜約３０℃という第３の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度へと冷却する工程の後に、上記方法は、懸濁物を約１５℃〜約２５℃という第３の冷却温度へと冷却する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、第２の冷却温度から第３の冷却温度への冷却速度は、約５℃／時間〜約１５℃／時間である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度から第３の冷却温度への冷却速度は、約８℃／時間〜約１２℃／時間である。いくつかの実施形態において、第２の冷却温度から第３の冷却温度への冷却速度は、約１０℃／時間である。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．０℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０５．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０６．５℃〜２０８．５℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分での示差走査熱量測定によって決定される場合、２０７．０℃〜２０８．１℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。本明細書で報告されるＤＭＳ特徴はまた、プラスまたはマイナス約０．１５％重量の変化（すなわち、±０．１５％重量の変化）で変動し得る。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．５面積％未満もしくは０．５面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．３面積％未満もしくは０．３面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、０．２面積％未満もしくは０．２面積％に等しいアキラルＨＰＬＣによる全不純物プロフィールを有する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を製剤化して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖と薬学的賦形剤とを混合して、薬学的組成物を形成する工程をさらに包含する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法に関し、上記方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程を包含する。
工程ａ）−第１の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程は、当業者に慣用的な任意の様式において行われ得る（例えば、前出で記載される例）ことは理解される。
いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、第１の混合物を形成する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、アルゴンまたは窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および１−ブタノールからなる群より選択される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：３．０〜約１．０：１１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを約１．０：４．０〜約１．０：１０．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：５．０〜約１．０：９．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．２である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．２である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：０．９７である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：１．０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９５である。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．４〜約１．０：２．３である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．６〜約１．０：２．１である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：０．８〜約１．０：１．９である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．７である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．１〜約１．０：１．６である。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性スラリーとして塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に実質的に全て一度に添加することによって行われる。語句「実質的に全て一度に」または「全て一度に」とは、添加の際に提起される唯一の制限が、使用される装置と関連する任意の制限によるものであることから、Ｌ−アルギニンの全てを塩形成混合物に一度に添加することをいう。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約３０分の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約１時間の期間にわたって添加することによって行われる。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加する工程は、Ｌ−アルギニンを固体として塩形成混合物に約２時間の期間にわたって添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：３．０：０．０５〜約１．０：１１．０：１．０の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：４．０：０．１〜約１．０：１０．０：０．９の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：５．０：０．１５〜約１．０：９．０：０．８の重量比で含む。いくつかの実施形態において、塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１５℃〜約８３℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約８０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約２０℃〜約４０℃の温度にある。いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する間の塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを水性溶液として塩形成混合物に添加することによって行われる。
いくつかの実施形態において、Ｌ−アルギニンを添加する工程は、Ｌ−アルギニンを塩形成混合物に添加することによって行われ、ここでＬ−アルギニンは、約５０℃〜約７５℃の温度の約２．１Ｍ〜約２．３Ｍ水性溶液の溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ａ）における第１の混合物を形成する工程は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｂ）−第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２０℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約２５℃〜約４５℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約５０℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約６０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である。
いくつかの実施形態において、Ｈ２Ｏの選択的な量は、第２の混合物に添加される。
いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約０．４〜約２．３倍である。
いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．６〜約１．０：２．１倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：０．８〜約１．０：１．９倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．０〜約１．０：１．７倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．１〜約１．０：１．６倍である。いくつかの実施形態において、水が第２の混合物に添加される場合、添加される水の重量は、第１の混合物を形成するにあたってもともと添加されるＬ−アルギニンの重量の約１．０：１．２〜約１．０：１．５倍である。
いくつかの実施形態において、第２の混合物は、実質的に均質な溶液である。
いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｂ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｃ）−第１の加熱温度を維持しながら、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：４．７０〜約１．００：７．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．２０〜約１．００：７．００である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．７０〜約１．００：６．５０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９０〜約１．００：６．３０である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：６．００〜約１．００：６．２０である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：２−プロパノールの第１のさらなる量の重量比は、約１．００：５．４６〜約１．００：８．２０、約１．００：５．８１〜約１．００：７．８６、約１．００：６．１５〜約１．００：７．５１、約１．００：６．２８〜約１．００：７．３８、約１．００：６．４２〜約１．００：７．２４、約１．００：６．５６〜約１．００：７．１０、約１．００：６．６９〜約１．００：６．９７、または約１．００：６．８３である。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される。．
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約５％〜約１５％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約７％〜約１３％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、第１の時点で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量のうちの約９％〜約１１％は、第１の時点で添加される。
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点で添加されて、濁った混合物を形成する。
いくつかの実施形態において、第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される．
いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約６．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約５．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約４．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約３．００時間で添加を完了する速度で添加される。いくつかの実施形態において、水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第２の時点において、約１．００時間〜約２．００時間で添加を完了する速度で添加される。
いくつかの実施形態において、第１の加熱温度は、２−プロパノールの第１のさらなる量を第２の混合物に添加する間に維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｃ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｄ）−懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程
いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約８．８０℃／時間〜約１４．４０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．３５℃／時間〜約１３．８０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．９０℃／時間〜約１３．２０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０．４５℃／時間〜約１２．６０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における懸濁物を第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である。
いくつかの実施形態において、第１の冷却温度は、第２の加熱温度へと加熱する前に、少なくとも１時間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約６５℃〜約８３℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約７０℃〜約７５℃である。いくつかの実施形態において、工程ｄ）における第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である。
いくつかの実施形態において、第２の加熱温度へと加熱する工程の後に、第２の加熱温度は、少なくとも３０分間維持される。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｄ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｅ）−工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程
工程ｄ）を１回より多くサイクルさせる場合、各サイクルにおける第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよいことは理解される。
２サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第２のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度への冷却は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、各冷却温度への冷却は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を２回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
３回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度を加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第３のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度および第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を３回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
４回サイクル
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程は、懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、懸濁物を第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および懸濁物を第４のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、そして第４のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第１のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第２のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第２のサイクリング加熱温度は、約６９℃〜約７３℃であり、第３のサイクリング冷却温度は、約１９℃〜約２３℃であり、第３のサイクリング加熱温度は、約５８℃〜約６２℃であり、第４のサイクリング冷却温度は、約２９℃〜約３３℃であり、そして第４のサイクリング加熱温度は、約４８℃〜約５２℃である。
いくつかの実施形態において、各冷却温度へと冷却する工程は、実質的に異なる冷却速度で行われる。いくつかの実施形態において、冷却温度へと冷却する工程は、異なる冷却速度で行われる。
いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度、第２のサイクリング冷却温度、および第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、実質的に同じ冷却速度で各々行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する温度は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間〜約１５．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１１．０℃／時間〜約１４．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．０℃／時間〜約１３．０℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１２．５℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）におけるサイクルさせる工程は、工程ｄ）を４回サイクルさせる工程を包含する。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第４のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｅ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
工程ｆ）−懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を形成する工程
いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約７．５℃／時間〜約１２．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．５℃／時間〜約１１．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．５℃／時間〜約１０．５℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．０℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約８．８℃／時間〜約１４．４℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．４℃／時間〜約１３．８℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約９．９℃／時間〜約１３．２℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０．５℃／時間〜約１２．６℃／時間の速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）における懸濁物を冷却する工程は、約１０℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行われる。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約１５℃〜約４０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２０℃〜約３０℃である。いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、懸濁物の温度は、約２２℃〜約２４℃である。いくつかの実施形態において、工程ｆ）において冷却する工程の後に、上記懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である。
いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１２５ｒｐｍ〜約１７５ｒｐｍの撹拌速度で行われる。いくつかの実施形態において、工程ｆ）は、約１５０ｒｐｍの撹拌速度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を単離する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程を包含する。いくつかの実施形態において、単離する工程は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を懸濁物から濾過する工程およびＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を減圧で乾燥させる工程を包含する。
いくつかの実施形態において、濾過する工程の後に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖は、本明細書で記載されるとおりの特徴のうちのいずれか１つもしくは１つより多くを有する。
本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される薬学的組成物に関する。
本発明の別の局面は、本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩結晶性自由板状晶癖を含む組成物。
本明細書で記載されるとおりの方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適しているか、または吸入、吹送による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与に適している。
結晶板状晶癖または形態
本発明は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の、特に、結晶性自由板状晶癖または形態および結晶性自由板状晶癖の調製において有用なプロセスに関する。上記板状は、本明細書で記載されるとおりの新規合成法から発見され、薄い六角形様の板（板のうちの２つの対向する辺が他方の辺より長い（すなわち、細長い六角形の板））であることが示された。しかし、板の薄い特徴に起因して、完全には壊れていない板が希に認められる。代わりに、一般に観察されるものは、薄い六角形様の板の大小の壊れた小片である。図５Ｂは、細長い六角形を有する実質的に無傷／完全な自由板状を強調するために輪郭を付加するように改変した図５Ａのコピーを示す。顕微鏡法が２種の晶癖または形態を区別するためにより有用な技術のうちの１つであることは、当業者によって理解される。これは、２種もしくは２種より多くの形態が、化合物１のＬ−アルギニン塩ではよくあることであるように、同じまたは実質的に同じ結晶相（ｃｒｙｓｔａｌ ｐｈａｓｅ）と関連する場合に特に有用である。以前に調製された晶癖（すなわち、ＷＯ２０１１／０９４００８および実施例２（後出））および本明細書で記載されるとおりに調製された晶癖（すなわち、図１９、球晶と板状との間のＰＸＲＤ重ね合わせを参照のこと）のＰＸＲＤパターンを比較すると、その２つのＰＸＲＤパターンが同じまたは実質的に同じであるので、その２つの晶癖が同じ結晶相を表すことが観察された。その２種の晶癖は、同じまたは実質的に同じＰＸＲＤパターンを明らかにしたが、より高度の結晶化度が、実質的により高いピーク強度およびさらに低いサンプル関連バックグラウンド散乱（すなわち、低い非晶質ハロー寄与）によって、図１９において示されるとおりの晶癖に関して観察された。サンプルサイズおよびサンプル調製がピーク強度およびサンプル関連バックグラウンド散乱に影響を及ぼし得るので、ならびに２種の晶癖が同じ結晶相を共有するので、ＰＸＲＤは、２種の晶癖間を区別するために最も適した試験法と考えられることはないと思われる。しかし、ＰＸＲＤは、２種の晶癖が同じ結晶相を有するか、または異なる結晶相を有するかを決定することを可能にする。異なる晶癖を決定するためには、顕微鏡法は、より有用な方法のうちの１つである。よって、当業者は、本明細書で記載されるプロセスによって調製される晶癖に関する顕微鏡写真を検討し得、その晶癖が自由板状または壊れた自由板状から生じる小片であって、いくつかの他の晶癖（例えば、当該分野で以前に調製されたもの）ではなかったことを容易に認識する。同様に、２枚の顕微鏡写真（例えば、図１（球晶）および図５Ａ（自由板状））の単純な検査によって、それらが異なる晶癖であることが容易に確認され得る。
本明細書で記載される技術に加えて、比表面はまた、本発明の自由板状を特徴付けするために使用され得る。よって、本発明で開示される比表面積値は、ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ， ＥｍｍｅｔｔおよびＴｅｌｌｅｒ）理論（これは、ガス分子についての物理的吸着を測定することによって固体の表面積の計算に関して当該分野で公知の十分に受容された理論である）に基づく比表面積分析技術によって得られている（Ｂｒｕｎａｕｅｒ， Ｓ．； Ｅｍｍｅｔｔ， Ｐ． Ｈ．； ａｎｄ Ｔｅｌｌｅｒ， Ｅ．； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９３８， ６０， ３０９を参照のこと）。特に、本発明で測定された比表面積値は、７７．３Ｋにおいて、範囲０．０５〜０．３（Ｐ／Ｐ０）内の種々の相対圧力（Ｐ／Ｐ０）で固体の秤量した量によって吸着される窒素ガス分子の量を測定することによって得られるＢＥＴ表面積プロットから計算されている。ガス分子の吸着の測定を、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＴＭ ＴｒｉＳｔａｒ ＩＩ ＢＥＴ表面分析器によって行ったところ、以下の実施例１４で示されるとおりの特徴を有した。すなわち、窒素ガスを、吸着測定のために使用した。各分析のためのサンプルを、２５℃で９６０分間、真空（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）下で脱気した。窒素吸着の決定を、約０．０５〜約０．３０の範囲内で十分に分散させた１１種の相対圧力（Ｐ／Ｐ０）（すなわち、約７３８ｍｍＨｇ〜約７４３ｍｍＨｇの範囲に及ぶ測定の時点での飽和圧力に対して約３６ｍｍＨｇ〜約２２３ｍｍＨｇの範囲の１１種の絶対圧力）において、７７．３Ｋで測定した。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の新規結晶性板状形態に関する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得する。
本発明の一局面は、約０．０５ｍ２／ｇ、約０．１ｍ２／ｇ、約０．１５ｍ２／ｇ、約０．２ｍ２／ｇ、約０．２５ｍ２／ｇ、約０．３ｍ２／ｇ、約０．３５ｍ２／ｇ、約０．４ｍ２／ｇ、約０．４５ｍ２／ｇ、約０．５ｍ２／ｇ、約０．５５ｍ２／ｇ、約０．６ｍ２／ｇ、約０．６５ｍ２／ｇ、または約０．７ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇ、約２．５ｍ２／ｇ、約３．０ｍ２／ｇ、約３．５ｍ２／ｇ、約４．０ｍ２／ｇ、約４．５ｍ２／ｇ、約５．０ｍ２／ｇ、約５．５ｍ２／ｇ、約６．０ｍ２／ｇ、約６．５ｍ２／ｇ、約７．０ｍ２／ｇ、約７．５ｍ２／ｇ、約８．０ｍ２／ｇ、約８．５ｍ２／ｇ、約９．０ｍ２／ｇ、または約９．５ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．１℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；および／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；ならびに／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．１℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；および／または
２）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
いくつかの実施形態において、結晶性自由板状晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．１℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する。
本発明の一局面は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一局面は、１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０６．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０７．０℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一局面は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィールを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィールを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明の一局面は、約０．１ｍ２／ｇ〜約５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．１ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．３ｍ２／ｇ〜約３．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．４ｍ２／ｇ〜約２．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．５ｍ２／ｇ〜約１．８ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、約０．６ｍ２／ｇ〜約１．６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、上記結晶性自由板状晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
適応症
上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニストは、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）ともいわれる；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）におけるＴ細胞およびＢ細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球隔離は、Ｔ細胞上の上記Ｓ１Ｐ１レセプターの同時に発生するアゴニストが駆動する機能的アンタゴニズム（それによって、Ｓ１Ｐがリンパ節からＴ細胞を外に移動させる能力が、低下させられる）およびリンパ節内皮上の上記Ｓ１Ｐ１レセプターの持続性のアゴニズム（その結果、リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大する）の結果であると考えられる（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４２７：３５５−３６０，２００４；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズム単独は、リンパ球隔離を達成するために十分であり（Ｓａｎｎａら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７９：１３８３９−１３８４８，２００４）、そしてこれは、全身的な感染に対する免疫応答の障害なしに起こる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１）ことが報告された。
内皮Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが血管完全性を促進することにおいてより広い役割を有するということは、マウス皮膚および肺における毛細管完全性に上記Ｓ１Ｐ１レセプターが関与するという研究によって裏付けられる（Ｓａｎｎａら，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２：４３４−４４１，２００６）。血管完全性は、炎症プロセス（例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し得るような）によって損なわれ得、それにより、急性肺傷害もしくは呼吸窮迫症候群がもたらされる（Ｊｏｈａｎ Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ，Ｖａｓｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２４７−２５６，２００３）。
上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐレセプターアゴニストは、ＦＴＹ７２０であり、これは再発性多発性硬化症を処置するための、２０１０年９月にＧｉｌｅｎｙａ（ジレニア）（登録商標）（フィンゴリモド）としてＦＤＡに承認された免疫抑制剤である（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７）。ＦＴＹ７２０は、インビボでリン酸化されるプロドラッグとして作用する；そのリン酸化された誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５レセプター（しかしＳ１Ｐ２レセプターではない）のアゴニストである（Ｃｈｉｂａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０８：３０８−３１９，２００５）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少症（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）ともいわれる；Ｈａｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３３５１−３３５５，２００４）を急激にかつ可逆的に誘導することが示された。これには、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）におけるＴ細胞およびＢ細胞を隔離し、従って、炎症および臓器移植片の部位から離すことによる、臨床的に有用な免疫抑制が伴う（Ｒｏｓｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９５：１６０−１７７，２００３；Ｓｃｈｗａｂら，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８：１２９５−１３０１，２００７）。
ＦＴＹ７２０は、少なくとも以下において治療効力を有すると報告された：自己免疫心筋炎のラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５：４１０−４１６，２０００；Ｍｉｙａｍｏｔｏら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３７：１７１３−１７１８，２００１）；大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１０：１８２−１９２，２００４；Ｄｅｇｕｃｈｉら，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１６：６９９−７０３，２００６；Ｆｕｊｉｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９１：Ｇ２６７−Ｇ２７４，２００６；Ｄａｎｉｅｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７８：２４５８−２４６８，２００７）；進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９２：Ｆ１７６１−Ｆ１７７０，２００７）；喘息のマウスモデル（Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストＳＥＷ２８７１を使用する研究に基づいた上記Ｓ１Ｐ１レセプターを主に介していると示唆される）（Ｉｄｚｋｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：２９３５−２９４４，２００６）；気道炎症および気管支過敏反応性の誘発のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１；６２０６−６２１４，２００３）；アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７：１３９２−１３９６，２００４）；虚血再灌流傷害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ，３９：４９９−５０２，２００７）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９：７０７−７１６，２００２；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，８：３２９−３３６，２００７）；関節リウマチのラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３２３−３３１，２０００；Ｍａｔｓｕｕｒａら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９：４０４−４１０，２０００）；自己免疫性ぶどう膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，７０：７−１５，２０００）；Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７４：１６８４−１６８６，２００２；Ｙａｎｇら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０７：３０−３５，２００３；Ｍａｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９：１０５１−１０５５，２００５）；アテローム性動脈硬化症のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１５：５０１−５０８，２００７；Ｋｅｕｌら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：６０７−６１３，２００７）；外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の脳炎症反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１１：３０７−３１４，２００７）；ならびに移植片冠動脈病（ｇｒａｆｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００：１３２２−１３２９，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら，Ｂｌｏｏｄ，１１０：３４８０−３４８８，２００７）。インビトロの結果は、ＦＴＹ７２０が、β−アミロイド関連炎症性疾患（アルツハイマー病を含む）に対して治療効力を有し得ることを示唆する（Ｋａｎｅｉｄｅｒら，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１８：３０９−３１１，２００４）。ＫＲＰ−２０３（上記Ｓ１Ｐ１レセプターに対してアゴニスト活性を有するＳ１Ｐレセプターアゴニスト）は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有すると報告された（Ｏｇａｗａら，ＢＢＲＣ，３６１：６２１−６２８，２００７）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストであるＳＥＷ２８７１を使用したところ、内皮Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、Ｉ型糖尿病の血管内皮において炎症促進性単球／内皮相互作用を妨げ（Ｗｈｅｔｚｅｌら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９９：７３１−７３９，２００６）、ＴＮＦα媒介性単球／内皮相互作用に対して血管系を防御する（Ｂｏｌｉｃｋら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：９７６−９８１，２００５）ことが示された。
さらに、ＦＴＹ７２０は、ラットおよびマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（これは、ヒト多発性硬化症のモデルである）において治療効力を有すると報告された（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２１４５３−２１４５７，２００２；Ｆｕｊｉｎｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０５：７０−７７，２００３；Ｗｅｂｂら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３：１０８−１２１，２００４；Ｒａｕｓｃｈら，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０：１６−２４，２００４；Ｋａｔａｏｋａら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：４３９−４４８，２００５；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｂａｌａｔｏｎｉら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，７４：３０７−３１６，２００７）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に対する治療効力を有することが見いだされた。再発−軽快する多発性硬化症についてのフェイズＩＩ臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）によって検出される病変の数および多発性硬化症を有する患者における臨床的疾患活性を低下させることがわかった（Ｋａｐｐｏｓら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１１２４−１１４０，２００６；Ｍａｒｔｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：５０５−５１８，２００７；Ｚｈａｎｇら，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：８４５−８５０，２００７；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７）。ＦＴＹ７２０は、現在、軽快−再発する多発性硬化症のフェイズＩＩＩ試験中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１５：８４−１０５，２００７；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１６：２８３−２８９，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。
ＦＴＹ７２０はまた、抗ウイルス活性を有すると報告された。具体的データは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおいて示された。ここで上記マウスは、ＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇ株もしくはクローン１３株のいずれかに感染させた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，４５４，８９４，２００８）。
ＦＴＹ７２０はまた、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞の、縦隔リンパ節への移動を損ない、それによって、縦隔リンパ節の細菌コロニー形成を低下させると報告された。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染およびチフス性疾患と関連する（Ｅ．Ｂａｒ−Ｈａｉｍら，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ ４（１１）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１，２００８）。
短期間の高用量ＦＴＹ７２０が、実験的自己免疫性ぶどう膜炎において眼の浸潤を急激に低下させることが、報告された。眼の炎症の初期段階において与えられる場合、ＦＴＹ７２０は、網膜損傷を迅速に妨げた。標的臓器の浸潤を妨げるのみならず、既存の浸潤をも低下させることが報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２６（１０），１３９０，２００８）。
ＦＴＹ７２０での処置は、骨表面に結合した成熟破骨細胞の数を低下させることによって、マウスにおける卵巣切除術誘導性の骨粗鬆症を軽減することが報告された。そのデータは、Ｓ１Ｐが、破骨細胞前駆体の移動行動を制御し、骨ミネラルホメオスタシスをダイナミックに調節するという証拠を提供した（Ｉｓｈｉｉら，Ｎａｔｕｒｅ，４５８（７２３７），５２４-５２８，２００９）。
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、希突起膠細胞前駆細胞の生存の増強に関与した。希突起膠細胞前駆細胞の生存は、再髄鞘形成プロセスの必要とされる構成要素である。多発性硬化症病変の再髄鞘形成は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６３：６１−７１，２００８；Ｃｏｅｌｈｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：６２６−６３５，２００７；Ｄｅｖら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１７：７７−９３，２００８）。上記Ｓ１Ｐ１レセプターは、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）誘導性希突起膠細胞前駆細胞の有糸分裂生起において役割を果たすこともまた、示された（Ｊｕｎｇら，Ｇｌｉａ，５５：１６５６−１６６７，２００７）。
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域に向かう神経幹細胞の移動を媒介すると報告された（脊髄損傷のラットモデルにおけるもの（Ｋｉｍｕｒａら，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２５：１１５−１２４，２００７）を含む）。
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しており（Ｓａｕｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：３８４７１−３８４７９，２００４）、それは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告（Ｋｉｍら，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，１６：８９−９５，２００４）と一致していた。毛包への入り口におけるケラチノサイトの過剰増殖（次いで、これはブロックされ得る）および関連炎症は、座瘡の顕著な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０６：９６−１０５，２００３；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｃｕｔｉｓ，７６：４−７，２００５）。
ＦＴＹ７２０は、病的な血管新生（例えば、腫瘍発生において起こり得るようなもの）を阻害することにおいて治療効力を有すると報告された。ＦＴＹ７２０による血管新生の阻害は、上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムに伴うと考えられる（Ｏｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２；９０８２−９０８９，２００７；Ｓｃｈｍｉｄら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１：２５９−２７０，２００７）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害することに対する治療効力を有すると報告された（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６：２２１−２３１，２００６）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効力を有すると報告された（Ｌｅｅら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１１：８４５８８４６６，２００５）。
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与は、ＶＥＧＦ誘導性血管透過性（血管新生、炎症、および病的状態（例えば、敗血症、低酸素症、および固形腫瘍増殖）と関連した重要なプロセス）を強力にブロックすると報告された（Ｔ Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（４７），４７２８１−４７２９０，２００３）。
ＦＴＹ７２０は、単独治療として、および古典的免疫抑制剤（シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲインヒビター）が挙げられる）との相乗作用的組み合わせの両方で、移植片拒絶において治療効力を有することが示された。上記古典的免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なって、ＦＴＹ７２０は、全身的な免疫抑制を誘導せずに移植片生存を長引かせる効力を有することが示された。この薬物作用における差異は、上記組み合わせについて観察された相乗作用に関連すると考えられる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３３：５３０−５３１，２００１；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７２：７６４−７６９，２００１）。
上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された（Ｌｉｍａら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．，３６：１０１５−１０１７，２００４；Ｙａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６：３６７９−３６８３，２００６）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種異系移植片モデルにおける同種異系移植片生存を長引かせる治療効力を有すると報告された（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４：２５２−２５５，１９９６）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、ラットの皮膚同種異系移植片生存を長引かせる（Ｙａｎａｇａｗａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０：５４９３−５４９９，１９９８）、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６と相乗効果的に作用して、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせる、およびシクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、イヌの腎臓同種異系移植片生存およびサルの腎臓同種異系移植片生存を長引かせる（Ｃｈｉｂａら，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３：１１−１９，２００６）と報告された。ＫＲＰ−２０３（Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト）は、ラットの皮膚同種異系移植片モデルにおいて同種異系移植片の生存を長引かせる治療効力を有し、ラットの心臓同種異系移植片モデルにおいて単独治療としておよびシクロスポリンＡとの相乗効果的組み合わせの両方において治療効力を有する（Ｓｈｉｍｉｚｕら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２２２−２２９，２００５）と報告された。ＫＲＰ−２０３はまた、ラットの腎臓同種異系移植片モデルおよびラットの心臓同種異系移植片モデルの両方において、同種異系移植片生存を長引かせることについて、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；活性代謝産物がミコフェノール酸であり、プリン性合成のインヒビターであるプロドラッグ）と組み合わせて治療効力を有すると報告された（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：３０２−２０９，２００６；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５：８２５−８３３，２００６）。上記Ｓ１Ｐ１レセプター（ＡＵＹ９５４）のアゴニストは、治療用量以下の用量のＲＡＤ００１（サーティカン／エベロリムス，ｍＴＯＲインヒビター）との組み合わせにおいて、ラットの心臓同種異系移植片生存を長引かせ得ると報告された（Ｐａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１３：１２２７−１２３４，２００６）。ラットの小腸同種異系移植片モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗効果的に作用して、小腸同種異系移植片生存を長引かせると報告された（Ｓａｋａｇａｗａら，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：１６１−１６８，２００４）。ＦＴＹ７２０は、マウス島移植片モデルにおいて（Ｆｕら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７３：１４２５−１４３０，２００２；Ｌｉｕら，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２７：３００−３０４；２００７）、およびヒト島細胞を使用して、ヒト島機能に対する悪影響がないことを実証する研究において（Ｔｒｕｏｎｇら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７：２０３１−２０３８，２００７）治療効力を有すると報告された。
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害疼痛の神経部分損傷モデルにおいて侵害受容挙動を低下させると報告された（Ｏ．Ｃｏｓｔｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２（３），９９５−１００４，２００８）。
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の開始を減ずると報告された。感作相（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｉｏｎ ｐｈａｓｅ）の間にＦＴＹ７２０で処置したマウスからの、免疫されたリンパ節細胞を養子移入したところ、レシピエントにおけるＣＨＳ応答を誘導することは実質的にできなかった（Ｄ．Ｎａｋａｓｈｉｍａら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ （１２８（１２），２８３３−２８４１，２００８）。
ＦＴＹ７２０の予防的経口投与（１ｍｇ／ｋｇ，１週間に３回）により、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発症が完全に予防されるることが報告された（Ｔ．Ｋｏｈｏｎｏら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（４），７３６−７３９，２００５）。
Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整う状態（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有するかもしくは血管新生（例えば、病的であり得る）に関する状態）を処置もしくは予防するために有用である。
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、がん、ならびに血管完全性における根底にある欠陥を有するか、または血管新生（例えば、病的であり得る（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような））と関連する状態）を処置もしくは予防するために有用である。免疫系の抑制もしくは上記Ｓ１Ｐ１レセプターのアゴニズムが整うこのような状態としては、リンパ球によって媒介される疾患および障害；血管完全性において根底にある欠陥を有する状態；自己免疫疾患および障害；炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）；細胞の急性もしくは慢性の拒絶；胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、および原発性胆汁性胆管炎を含む自己免疫性疾患、組織もしくは固形臓器移植片；関節炎（乾癬性関節炎、および関節リウマチを含む）；糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）；これらに関連する障害、重症筋無力症、脱髄疾患（多発性硬化症を含む）；虚血再灌流傷害（腎臓虚血再灌流傷害および心臓虚血再灌流傷害を含む）；炎症性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、および座瘡を含む）；過剰増殖性皮膚疾患（座瘡を含む）；炎症性腸疾患（クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む）；全身性エリテマトーデス；喘息；ぶどう膜炎；心筋炎；アレルギー；アテローム性動脈硬化症；脳炎症（アルツハイマー病、および外傷性脳傷害五の脳炎症反応を含む）；中枢神経系疾患（脊髄損傷、もしくは脳梗塞を含む）；病的血管新生（原発性および転移性の腫瘍増殖において起こり得るようなものを含む）；関節リウマチ、糖尿病性網膜症、およびアテローム性動脈硬化症；がん；慢性肺疾患；急性肺傷害；急性呼吸窮迫症候群（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；敗血症などから選択される。さらにＳ１Ｐ１レセプターアゴニストは、微生物感染、およびウイルス感染または疾患を処置するために有用である。
本発明の一局面は、個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで上記障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される。
本発明の一局面は、個体において障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで上記障害は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される。
本発明の一局面は、個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において原発性胆汁性肝硬変を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において乾癬を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において乾癬性関節炎を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において関節リウマチを処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体においてクローン病を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において多発性硬化症を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において炎症性腸疾患を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において潰瘍性大腸炎を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、個体において微生物もしくはウイルスの感染または疾患を処置するための方法に関し、上記方法は、その必要性のある個体に、治療上有効な量の、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、本明細書で記載されるとおりの組成物、または本明細書で記載されるとおりの薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、乾癬の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、乾癬性関節炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、クローン病の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、多発性硬化症の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、炎症性腸疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、全身性エリテマトーデスの処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、潰瘍性大腸炎の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、微生物もしくはウイルスの感染または疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の製造における、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬の調製のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置において投与するための医薬を配合するための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用に関する。
本発明の一局面は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、原発性胆汁性肝硬変の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、乾癬の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、乾癬性関節炎の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、関節リウマチの処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、クローン病の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、多発性硬化症の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、炎症性腸疾患の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、全身性エリテマトーデスの処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、潰瘍性大腸炎の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
本発明の一局面は、微生物もしくはウイルスの感染または疾患の処置のための方法における使用のための、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖に関する。
いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、リンパ球によって媒介される。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、原発性胆汁性肝硬変である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、関節リウマチである。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、クローン病である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、潰瘍性大腸炎である。
薬学的組成物および組成物
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製された（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明の一局面は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、結晶性自由板状晶癖の化合物１の治療上有効な量に等価な量で含む薬学的組成物であって、ここで上記薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤をさらに含む、薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、希釈剤は、第１の希釈剤および第２の希釈剤を含む。
いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、マンニトールを含む。いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、マンニトール ２００ ＳＤ（米国薬局方）を含む。
いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ１０２（米国国民医薬品集）を含む。
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（米国国民医薬品集）である。
いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（米国国民医薬品集）である。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約９１％〜約９５％の希釈剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約５１％〜約５５％の第１の希釈剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約３７％〜約４３％の第２の希釈剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約３％〜約５％の崩壊剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．２％〜約０．８％の滑沢剤含有量を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
０．６９％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５４．８１％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
１．３８１％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５４．１１９％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
２．７６２％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５２．７３８％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
４．１４３％の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖含有量；
５１．３５７％のマンニトール含有量；
４０％の微結晶セルロース含有量；
４％のデンプングリコール酸ナトリウム含有量；および
０．５％のステアリン酸マグネシウム含有量
を有する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりのまたは本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む組成物に関する。
本発明の一局面は、本明細書で記載されるとおりのまたは本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って調製される（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、組成物および／または薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、もしくは膣投与に適しているか、または吸入、吹送による投与かもしくは経皮パッチによる投与に適した形態にある。いくつかの実施形態において、組成物および／または薬学的組成物は、経口投与に適している。
製剤は、任意の適した方法によって、代表的には、活性化合物（単数または複数）と、液体もしくは微細にした固体キャリア、もしくはその両方とを、必要とされる割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製され得る。
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤形成滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および崩壊剤）は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、乳剤、水性もしくは油性の懸濁剤、およびシロップ剤の形態で存在し得る。あるいは、上記経口調製物は、使用前に、水もしくは別の適切な液体で再構成され得る乾燥散剤の形態で存在し得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）もしくは乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が挙げられる）、保存剤および矯味矯臭剤ならびに着色剤）は、上記液体調製物に添加され得る。非経口投与形態は、本明細書において提供される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、上記溶液を濾過滅菌した後に、適切なバイアルもしくはアンプルに充填およびシールすることによって調製され得る。これらは、投与形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例に過ぎない。
本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩は、当業者に周知の技術を使用して、薬学的組成物へと処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、本明細書で言及されるもの以外にも、当該分野で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
用語「組成物」とは、少なくとも１種の他の成分との組み合わせでの本発明の少なくとも１種の化合物に言及する。組成物の例としては、本発明の化合物を含む参照標準（例えば、方法開発、プロセス内試験（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｅｓｔｉｎｇ）などにおける使用のため）；本発明の化合物のバルクＡＰＩ（すなわち、医薬品有効成分）（例えば、薬学的組成物を製剤化する、配合して、患者への投与に使用するための医薬を形成するなどにあたって使用するため）；組み合わされた調製物（すなわち、薬剤／治療剤（単数または複数）との組み合わせでの本発明の化合物）；本発明の化合物を含む生物学的サンプル（例えば、患者、動物、薬物動態研究、ＡＤＭＥ研究、ＬＡＤＭＥ研究などにおける使用のためまたはこれらから得られる）；本発明の化合物を含む反応混合物（例えば、本明細書中の実施例のうちのいずれかに記載されるとおりの反応混合物）；１種もしくは１種より多くの成分（例えば、溶媒、反応物、副生成物など）との組み合わせにおいて本発明の化合物を含む製造反応混合物；などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物が、組成物の特定の部分セットであることは、理解される。一実施形態において、組成物は、疾患の処置または本明細書で記載されるとおりの順序において使用され得る。
本明細書で提供される化合物（例えば、化合物１のＬ−アルギニン塩）は、「配合され（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ）」得るか、または本明細書で記載されるとおりの疾患または障害を処置するための患者または患者群のための個別化医療を調製するために「配合する（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ）」というプロセスに関与し得る。「配合」において使用される技術は、当業者（例えば、調剤薬剤師（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ））に周知である。一般に、「配合」とは、特定の患者のために処方箋医薬品を調製するという実務に言及する。配合は、（１）開業医の処方箋薬物指示もしくは専門的診療の過程での薬剤師／患者／処方者の関係性に基づく主導権の結果として、または（２）販売もしくは分与のためではなく、研究、教示、または化学分析の目的のために、薬物の調製、混合、組み立て、パッケージング、および／またはラベル付けを伴い得る。配合はまた、慣用的な通常観察されるパターンに基づいて、処方箋薬物指示の予測における薬物の調製を含む。配合サービスは、ヘルスケアにおいて不可欠な役割を提供する。なぜなら商業的に製造される薬物は、あらゆる個人に適していないかもしれないからである。患者の差異（例えば、身体のサイズ、種々の薬物忍容性、アレルギー、および／または特別な要件（例えば、糖非含有、グルテン非含有、カゼイン非含有、ダイズ非含有、および／または染料非含有である剤形））に起因して、患者は、必要とされる正確な強度を伴う市販されていない薬物療法を必要とし得るか、または市販の薬物中に見出されるある特定の成分を欠いている薬物療法を必要とし得る。配合を通じて、薬剤師は、薬物療法を、患者が必要とする正確な投与量および賦形剤(単数または複数)（例えば、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与、口内投与、舌下投与、膣投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、または静脈内投与に適した薬物療法または医薬）へと、または吸入、吹送による投与もしくは経皮パッチによる投与に適した形態において調節し得る。
予防または処置における使用のために、本明細書で提供される化合物は、別の使用において、粗製（ｒａｗ）もしくは純粋な化合物として投与され得ることが考えられるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的製剤もしくは組成物として上記化合物または活性成分を提示することは、好ましい。
薬学的製剤は、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与（口内投与および舌下投与を含む）、腟投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適したもの、または吸入、吹送もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態にあるものを含む。経皮パッチは、最小限の薬物の分解を伴う効率的な様式で、吸収のための薬物を提示することによって、制御された速度で上記薬物を投薬するする。代表的には、経皮パッチは、不浸透性裏打ち層、単一の感圧式接着剤および剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）付きの除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しかつ認識する。
本明細書で提供される化合物、例えば化合物１のＬ−アルギニン塩は、従来のアジュバント、キャリア、もしくは希釈剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にされ得、このような形態において、固体（例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤）、もしくは液体（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲルもしくはこれを充填したカプセル剤、経口投与のためのすべてのもの）として、直腸投与用の坐剤の形態において；または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射用液剤の形態において使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性化合物または原理のありまたはなしで、従来の特性において従来の成分を含み得、このような単位投与形態は、使用されるべき意図された毎日の投与量範囲に相応した活性成分の任意の適切な有効量を含み得る。
経口投与に関しては、上記薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくは液剤の形態で存在し得る。上記薬学的組成物は、好ましくは、上記活性成分の特定の量を含む投与単位の形態で作製される。このような投与単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン）を有する；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン）を有する；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を有する；ならびに滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤もしくは懸濁剤である。上記活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、食塩水、デキストロースもしくは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、固体製剤（例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、懸濁剤など）である。
本明細書で提供される化合物、例えば化合物１のＬ−アルギニン塩を使用する場合の用量は、広い範囲内で、かつ慣習的および医師に公知であるように、変動し得、各個々の場合において個々の状態に合わせられるべきである。それは、例えば、処置されるべき病気の性質および重篤度；個体（例えば、患者）の状態；使用される上記化合物；急性疾患状態もしくは慢性疾患状態のどちらが処置されるのか、または予防が行われるのか；またはさらなる活性化合物が、本明細書で提供される化合物、例えば化合物１のＬ−アルギニン塩に加えて投与されるのか、に依存する。本発明の代表的用量としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ。複数用量は、特に、比較的多量が必要とされる（例えば、２用量、３用量もしくは４用量）と考えられる場合、その日の間に投与され得る。個体に依存して、および医療提供者から適切であると考えられる場合、本明細書に記載される用量から多くもしくは少なくすることは、必要であり得る。
いくつかの実施形態において、用量は、０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、２．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、３．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、５．０ｍｇである。
本明細書で開示される全ての投与量は、活性部分、すなわち、意図した薬理学的作用または生理学的作用を与える分子またはイオンに関して計算される。
処置における使用に必要とされる活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに上記個体の年齢および状態にも伴って変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量にある。一般に、当業者は、モデル系（代表的には、動物モデル）において得られたインビボデータを、別の（例えば、ヒト）データにどのように外挿するかを理解する。いくつかの環境において、これら外挿は、別のモデル（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）に対する比較において、単に上記動物モデルの体重に基づき得るが、より頻繁には、これら外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、上記個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、上記疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒性プロフィール）、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または予防が行われているのか、またはさらなる活性化合物が、薬物組み合わせの一部として、本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）に加えて投与されているのか、が挙げられる。本明細書で提供される化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記で引用されるように、種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投与レジメンは、広く変動し得るので、好ましい投与レジメンからは外れていてもよいし、当業者は、これら代表的な範囲以外の投与量（ｄｏｓａｇｅ）および投与レジメンが試験され得、適切である場合、本明細書に開示される方法において使用され得ることを認識する。
所望の用量は、従来のように、単一の用量において、もしくは適切な間隔において投与される分割用量（ｄｉｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅ）として（例えば、１日あたり２分割用量、３分割用量、４分割用量またはより多くの分割用量として）示されてもよい。上記分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）は、これ自体、例えば、多数回の不連続で間隔を離した投与へとさらに分割され得る。上記毎日の用量は、特に、適切と考えられる場合には、比較的大量が投与されるときに、数回（例えば、２回、３回もしくは４回に分けた投与（ｐａｒｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ））に分割され得る。適切であれば、個々の挙動に依存して、示されるその毎日の用量を多くもしくは少なくすることが必要であり得る。
本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）は、広く種々の経口投与形態および非経口投与形態で投与され得る。上記投与形態が、上記活性成分として、本明細書で提供される化合物または本明細書で提供される化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のいずれかを含み得ることは、当業者に明らかである。
薬学的組成物を、本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）から調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体もしくは両方の混合物であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル化材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）としても作用し得る１種または１種より多くの物質であり得る。
散剤において、上記キャリアは、微細にした上記活性成分と混合した状態にある微細にした固体である。
錠剤において、上記活性成分は、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズへと圧縮される。
上記散剤および錠剤は、種々のパーセンテージ量の上記活性化合物を含み得る。散剤もしくは錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０％の上記活性化合物を含み得る；しかし、当業者は、この範囲以外の量が必要である場合があることを認識している。散剤および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」とは、上記活性化合物と、カプセル剤を提供するキャリアとしてのカプセル化材料との製剤をいい、ここで上記活性成分は、複数のキャリアありまたはなしで、１つのキャリアで囲まれ、従って、これと会合した状態にある。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）は、第１に融解され、そして上記活性成分は、撹拌することによるように、その中に均一に分散される。次いで、上記融解した均一混合物は、都合のよいサイズの型に注がれ、冷却され、それによって、固化される。
膣投与に適した製剤は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム（ｆｏａｍ）もしくはスプレーとして提示され得る。
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤（例えば、水もしくは水−プロピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方され得る。注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として）であり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、任意の刺激の強くない不揮発性油が、使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製における用途が見いだされる。
本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）は、従って、非経口投与（例えば、注射による（例えば、ボーラス注射もしくは連続注入））のために処方され得、アンプル、予め充填されたシリンジ、低容積注入容器において単位用量形態で、もしくは保存剤が添加された複数用量容器で提示され得る。上記薬学的組成物は、懸濁剤、液剤、もしくは油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態をとり得、処方化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、懸濁化剤、安定化剤および／もしくは分散剤）を含み得る。あるいは、上記活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、もしくは使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で構成するための、溶液から凍結乾燥することによって得られる、粉末形態で存在し得る。
経口的使用に適した水性製剤は、上記活性成分を水に溶解もしくは懸濁し、望ましい場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって調製され得る。
経口的使用に適した水性懸濁剤は、微細にした上記活性成分を、粘性材料（例えば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、もしくは他の周知の懸濁化剤）とともに、水中で分散させることによって、作製され得る。
また、経口投与には、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物が含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これら調製物は、上記活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
表皮への局所投与のために、本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）は、軟膏剤、クリームもしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方され得る。
軟膏剤およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／もしくはゲル化剤を添加することで、水性もしくは油性の基剤で処方され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤で処方され得、一般に、１種または１種より多くの乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。
口の中での局所投与に適した製剤としては、活性薬剤を香味基剤（通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）中に含むトローチ剤；上記活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア）中に含む香錠；および上記活性成分を適切な液体キャリア中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
液剤もしくは懸濁剤は、従来の手段によって（例えば、滴注器、ピペットもしくはスプレーで）鼻腔に直接適用される。上記製剤は、単一用量形態もしくは複数用量形態で提供され得る。後者の滴注器もしくはピペットの場合、これは、上記液剤もしくは懸濁剤の適切な所定の容積を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ａｔｏｍｉｚｉｎｇ ｓｐｒａｙ ｐｕｍｐ）によって達成され得る。
気道への投与はまた、上記活性成分が適切なプロペラントとともに加圧パック中に提供されるエアロゾル製剤によって、達成され得る。本明細書で提供される化合物（例えば化合物１のＬ−アルギニン塩）またはこれらを含む薬学的組成物が、例えば、鼻のエアロゾルとしてもしくは吸入によって、エアロゾルとして投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器具、計量吸入器もしくは乾燥粉末吸入器を使用して、行われ得る。エアロゾルとしての、本明細書で提供される化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水溶液中の本明細書で提供される化合物の溶液もしくは分散物は、慣習的な添加剤（例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など）、適切であれば、慣習的なプロペラント（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタンなど）が挙げられる）を使用して用いられ得る。上記エアロゾルは、都合のよいことには、レシチンのような界面活性剤を含み得る。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御され得る。
気道への投与が意図された製剤（鼻内製剤を含む）において、上記化合物は、一般に、例えば、１０ミクロン以下の大きさの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野で公知の手段によって（例えば、微粉化によって）得られ得る。所望される場合、上記活性成分の持続性放出を与えるように適合された製剤が、使用され得る。
あるいは、上記活性成分は、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））中の上記化合物の粉末混合物）の形態で提供され得る。都合のよいことには、上記粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。上記粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジにおいて、または上記粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックにおいて、単位用量形態で提示され得る。
上記薬学的調製物は、好ましくは、単位投与形態にある。このような形態において、上記調製物は、上記活性成分の適切な量を含む単位用量へとさらに分割される。上記単位投与形態は、パッケージされた調製物であり得、上記パッケージは、別々の量の調製物（例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤およびバイアルもしくはアンプル中の散剤）を含む。また、上記単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であり得るか、またはパッケージされた形態にあるこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。
経口投与のための錠剤もしくはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。
認識されるように、本明細書で提供される方法の工程は、いかなる特定の回数でも、またはいかなる特定の順序でも行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下のその実施例を吟味すれば、当業者に明らかになる。実施例は、例証であることが意図され、限定することは意図されない。
本明細書に開示される上記化合物およびそれらの合成は、以下の実施例においてさらに例証される。以下の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれら実施例の詳細に限定することはしない。本明細書に記載される化合物（前出および後出）は、ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０．２．１０７６に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、これら一般名が、当業者によって認識されることは理解される。
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ−４００で記録した。化学シフトを、残留溶媒シグナルを参照として使用して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）単位で与える。ＮＭＲ略語を以下のように使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。マイクロ波照射を、Ｓｍｉｔｈ ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒＴＭまたはＥｍｒｙｓ ＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取用薄層クロマトグラフィー（分取用ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用して、シリカゲルカラムで行った。エバポレーションを、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターで、減圧下で行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） ５４５を、パラジウムの濾過のために使用した。
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ；質量分析計−Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ；イオン化源：ＥＳＩ；乾燥ガスフロー：１０Ｌ／分；ネブライザー圧：４０ｐｓｉｇ；乾燥ガス温度：３５０℃；キャピラリー電圧：２５００Ｖ）ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
実施例１：結晶性の球晶形態としての（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製および結晶化
アセトニトリル（２６８．５ｍＬ）中のエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２９．０ｇ， ５９．７ｍｍｏｌ， １．００当量）、リパーゼＢ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ，固定化，１．４５ｇ）、および水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８±０．２，１．０Ｍ，２１．７５ｍＬ）の混合物を、窒素下で４０℃において少なくとも８時間、および生成物（すなわち、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の濃度がＨＰＬＣによって≧４０面積％になるまで撹拌した。次いで、その反応混合物を２０℃で撹拌しながら、そのｐＨを、１．０Ｍ水性クエン酸（２６．１ｍＬ）を添加することによって４〜６へと調節した。濾過による固体の除去後に、反応器を、次いで、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄（３×１０ｍＬ）し、アセトニトリルを減圧蒸留によって除去して、生成物混合物を、酢酸エチル（５８ｍＬ）と水（５８ｍＬ）との間で分配した。その酢酸エチル相を、水（２×５８ｍＬ）で、次いで、ブライン（３×５８ｍＬ）で少なくとも２回、およびブライン洗浄物のｐＨが４〜７になり、酢酸エチル相中のクエン酸のレベルが１Ｈ ＮＭＲ分光法によって＜０．１％であることが確認されるまで洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留によって２−プロパノール（３×８７ｍＬ）で置き換えた。酢酸エチルの完全な除去が１Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認された後、その生成物の２−プロパノール（１０ｍＬ／ｇの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）溶液を濾過し、アキラルおよびキラルＨＰＬＣの両方によって分析して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸濃度を決定し、その対応するエナンチオマー酸（すなわち、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の含有量を決定した。その溶液を、油状物へと濃縮し、そのうちの一部を、以下に記載されるように（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製において使用した。
およそ等量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（３．０ｇ，６．５６ｍｍｏｌ，１．０００当量）および対応する（Ｓ）−エチルエステルを含む２−プロパノール生成物混合物を、２−プロパノール（５０ｍＬ）とともに６０℃で撹拌した。５分後に、Ｌ−アルギニン塩の種晶物質（０．０６ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、予め加熱しておいたＬ−アルギニンの２．２７Ｍ水性溶液（２．８９ｍＬ，６．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）を１５分にわたって混合物へと６０℃で滴下して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の結晶性Ｌ−アルギニン塩を形成した。黄色がかった懸濁物を６０分間撹拌した（約１００ｒｐｍで）。その混合物を、２５℃±５℃へと０．５℃／分の速度で冷却した。そのＬ−アルギニン塩を濾過によって単離し、２−プロパノール（３×３ｍＬ）で、次いで、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で、湿ったケーキ不純物がＨＰＬＣによって１面積％を超えなくなるまで洗浄した。次いで、その生成物を、４０℃±５℃で５時間、真空乾燥させて、３．３５６ｇ（４０．５％収率）の結晶性Ｌ−アルギニン塩を球晶として得た（図１は、走査式電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用して球晶を示し、図２は、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用して球晶を示す。上記球晶は、交差偏光下で可視化した場合に、特徴的な十字型を示す）；ＨＰＬＣ：９９．２面積％（アキラル）、９８．８％ｗ／ｗ（アキラル）、および９９．５面積％（キラル）；ＤＳＣ ２０１．９７℃；粒度：ＰＬＭによって、平均２３．５８μｍ、１１．４６標準偏差、６．７μｍ最小長、４７．３８μｍ最大長。
実施例２：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製および結晶化
１６１．０ｋｇのアセトニトリル中のエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（２１．８６ｋｇ，４５．０ｍｏｌ，１．０００当量）、リパーゼＢ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ，固定化，０．６４ｋｇ）、および１８．４ｋｇの水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８±０．２，１．０Ｍ）の混合物を、窒素下で４０℃±５℃において少なくとも８時間、および生成物（すなわち、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の濃度がＨＰＬＣによって≧４０面積％になるまで撹拌した。次いで、その反応混合物を２５℃±５℃で撹拌しながら、そのｐＨを、１．０Ｍ水性クエン酸の添加によって４〜５へと調節した。濾過による固体の除去および減圧蒸留によるアセトニトリルの除去の後に、その生成物混合物を、酢酸エチル（４０．８ｋｇ）、水（４４．６ｋｇ）およびブライン（６．７ｋｇ）との間で分配した。その酢酸エチル相を、ブライン（２×５４ｋｇ）で少なくとも２回、およびそのブライン洗浄物のｐＨが４〜６になり、酢酸エチル相中のクエン酸のレベルが１Ｈ ＮＭＲ分光法によって＜０．１％であることが確認されるまで洗浄した。酢酸エチルを、２−プロパノール（１０６ｋｇ）で減圧蒸留によって置き換えた。酢酸エチルの完全な除去が１Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認された後、その生成物の２−プロパノール溶液を、５３．２ｋｇの２−プロパノールで希釈し、濾過し、アキラルおよびキラルＨＰＬＣの両方によって分析して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の濃度を決定し、その対応するエナンチオマー酸（すなわち、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸）の含有量を決定した。
およそ等量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその対応する（Ｓ）−エチルエステルを含む２−プロパノール生成物混合物を、１６．７Ｌ／ｋｇの（Ｒ）−酸へと２−プロパノールを添加することによって調節し、６０℃±５℃で撹拌した。化合物１のＬ−アルギニン塩種晶物質（０．１８ｋｇ）を添加した。その混合物に、Ｌ−アルギニンの水性溶液（２．２７Ｍ，３．６３ｋｇ，２０．８ｍｏｌ，６０℃±５℃へと予め加熱した９．１２ｋｇの水中で０．４６３当量）を添加して、化合物１のＬ−アルギニン塩を結晶化した。その混合物を２５℃±５℃へとゆっくりと冷却し、結晶化が完了した後に、化合物１のＬ−アルギニン塩を濾過によって単離し、２−プロパノール（４５ｋｇ）で、次いで、酢酸エチル（９７．４ｋｇ）で、湿ったケーキ不純物がＨＰＬＣによって１面積％を超えないようになるまで洗浄した。次いで、その生成物を、４０℃±５℃において真空乾燥し、ふるいにかけ、窒素下でパッケージして、１２．１５ｋｇ（４２．７％収率）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の未製粉Ｌ−アルギニン塩を得た。その形態は、実施例１に記載されるものとは異なることが見出された。その形態は、小さな、密に層化した凝集物、薄いフレーク、および非常に細かい不規則な形状をした断片からなる非常に細かい粉末として特徴付けられた（図３Ａおよび図３Ｂを参照のこと）。ＨＰＬＣ：９９．５面積％（アキラル）；ＤＳＣ：２０４．１１℃（融解開始）；粒度：ＰＬＭに基づいて、１４μｍ（平均長）、１．９４μｍ最小および５４．７９μｍ最大。
合計４５．８２ｋｇの化合物１のＬ−アルギニン塩の４つのロット（すなわち、ロットＪ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４）を、８８．４ｋｇのエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから製造した（ロットＪ２は、上記で直接記載され、ロットＪ１、Ｊ３、およびＪ４は、ロットＪ２に関して記載されるものと実質的に同じ手順によって調製した）。エチルエステルに基づく乾燥未製粉Ｌ−アルギニン塩の収率は、３９．４ｍｏｌ％〜４３．６ｍｏｌ％の範囲に及び、平均４２．２ｍｏｌ％であった。アキラルＨＰＬＣに基づく総生成物不純物は、０．５面積％〜１．２面積％の範囲に及び、平均０．８面積％であった。その対応する（Ｓ）−酸のレベルは、定量限界未満（０．７面積％）であった。
ロットＪ２に加えて、ロットＪ１の形態をまた、顕微鏡法によって分析した。ロットＪ１の形態は、薄いラメラ状（積み重ねられた）フレークとして特徴付けられ、密に層化した凝集物へと層化し、その凝集物は、あまり多孔性ではなかった（図４Ａおよび図４Ｂを参照のこと）。ロットＪ１およびＪ２の形態に関して差異が観察された。
全ての４つのロットを、以下の実施例３に記載されるように、水性２−プロパノールからの再結晶化によって再加工（ｒｅｗｏｒｋ）した。
実施例３：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の再結晶化による結晶性板状晶癖または形態の調製
２−プロパノール（３４．３５ｋｇ）および米国薬局方水（７．７１ｋｇ）の混合物中の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩（８．２０ｋｇ，１２．９８１ｍｏｌ）のスラリーを、７５℃へと１００ｒｐｍにおいて窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱して、溶液を与え、これを７８℃において０．５時間さらに加熱した。次いで、その溶液を６６℃へと１．５時間にわたって冷却し、６１℃〜６６℃において約０．７５時間撹拌した。２−プロパノール（１０．０５ｋｇ）を１時間１５分にわたって添加し、６７℃において１時間撹拌した。そのスラリーを７２℃〜７４℃へと加熱して、僅かな溶解していない粒状物を伴う溶液を与え、８１ｒｐｍにおいて３９分間その温度で撹拌した。そのスラリーを６７℃へと６１分間にわたって冷却し、６７℃において３４分間撹拌し、２−プロパノール（１０．０６ｋｇ）を１時間１１分にわたって添加して、温度を６５℃で維持した。そのスラリーを、６６℃において１時間撹拌した。次いで、そのスラリーを、７０℃〜７４℃へと５５分間加熱して、いくらかの溶解していない結晶を保持することを確認した。次いで、そのスラリーを、６５℃へと１時間５１分間にわたって冷却し、６０℃〜６５℃においてさらに５５分間撹拌し、２−プロパノール（１０．７１ｋｇ）を６５℃において１時間１５分間にわたって添加した。そのスラリーを、６６℃において１時間５７分間撹拌した。次いで、そのスラリーを再び７５℃へと１時間にわたって加熱し、７５℃〜７８℃において４０分間撹拌し、６７℃へとおよそ１時間にわたって徐々に冷却した。そのスラリーを約６６℃〜６７℃において３４分間撹拌し、そのスラリーを、２０℃へと１０時間４８分間にわたってさらに冷却し、濾過する前に、さらに６時間１０分間にわたって撹拌し続けた。その得られたスラリーを濾過した。その濾過ケーキを、１９．３１ｋｇの２−プロパノールですすいだ。濾過の問題は観察されなかった。その湿ったケーキを真空下で約４０℃において乾燥させて、灰白色固体として７．４４ｋｇ（９１％収率）の化合物１のＬ−アルギニン塩を得た。その固体を、Ｆｉｔｚミルを使用して、１０００ｒｐｍにおいてハンマー前方位置(ｈａｍｍｅｒ ｆｏｒｗａｒｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎ)を使用して塊を砕いた。製粉したＬ−アルギニン塩（７．３６ｋｇ，８９．８％収率）を、貯蔵のためにパッケージした。図５Ａは、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を使用して板状を示す。ＤＳＣ：２０７．１９℃；ＰＬＭ：平均長：８０μｍ、（６５μｍ標準偏差）、１２μｍ最小および２６６μｍ最大。図５Ｂは、細長い六角形を有する実質的に無傷／完全な自由板状の輪郭を付加するように改変した図５Ａのコピーを示す。
Ｌ−アルギニン塩（４４．９５ｋｇ，実施例２に記載）の４つのロットを、合計３３．１９ｋｇの５つのＬ−アルギニン塩のロットへと再結晶化した。ロットＡ３を、上記で直接記載されるように調製した。ロットＡ１、Ａ２、Ａ４、およびＡ５を、ロットＡ３に関して記載されるものと実質的に同じ手順によって調製した。これらのロットに関して、アキラルＨＰＬＣによる全不純物は、約０．１面積％であり、アキラルアッセイは、１００．０％ｗ／ｗ〜１０１．２％ｗ／ｗであり、平均１００．３％ｗ／ｗであった。その対応する（Ｓ）−酸のレベルは、０．１４面積％での定量限界未満であった。上記の５つのバッチのＤＳＣ開始温度を、以下の表Ａ１に示す。
実施例４：（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートからの（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状晶癖または形態の調製
３つの方法（方法１、方法２、および方法３といわれる）を、本実施例で記載する。各方法において、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を、その対応する（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルの、（Ｒ）−酸への酵素的加水分解、続いて、ＷＯ２０１１／０９４００８で以前に開示されたものと比較して、改変されたＬ−アルギニン塩形成手順によって調製した。その後、これらの方法は、Ｌ−アルギニン塩を、再結晶化工程なしで結晶性自由板状晶癖として直接単離する工程を記載する。
これらの方法は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の直接的単離を、その対応する（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルから出発して、いかなる中間体のいかなる直接的単離をもなしで可能にする。
実施例４．１：方法１、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態の調製
７．０ｇの水中に溶解した９４２ｍｇ（６．９２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム一塩基性を含む溶液を、６９．２ｇの水中に溶解した１２．０ｇ（６８．９０ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二塩基性を含む溶液に添加した。その緩衝溶液をチェックしたところ、代表的なｐＨ７〜８を示した。
磁性撹拌した２リットルの二つ口丸底フラスコに、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１００．０ｇ，２０６．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７００．０ｇ，８８６ｍＬ）を添加して、スラリーを形成した。そのフラスコに、還流冷却器および窒素パッドを取り付けた。そのスラリーに、リン酸カリウム緩衝溶液を、続いて、４．０ｇのリパーゼＢ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、固定化）を添加した。ｐＨをチェックしたところ、７〜８の代表的な読み取りが示された。その反応混合物を、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸がＨＰＬＣによって≧４５面積％（しかし５０面積％未満）の量で存在するまで、４０℃〜４５℃内部温度へと加熱した。その反応混合物を、４７．０ｇの水中に溶解した９．０ｇ（４６．８４ｍｍｏｌ）のクエン酸を含む溶液をゆっくりと添加することによってｐＨ４〜５へと調節した。その固体を濾過し、１５０ｇ（１９０ｍＬ）のアセトニトリルで洗浄した。その濾液を合わせ、１０１ｇへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して（５５℃のバス、圧力を２５ｍｍＨｇへと低下）濃縮した。その残渣を、２００ｇ（２２２ｍＬ）の酢酸エチル中に溶解した。よく撹拌しながら、２００ｇの水を添加し、続いて、３９．５ｇの飽和塩化ナトリウムであるブラインを添加した。５分間撹拌した後、その相を分離させ、その有機物を、塩化ナトリウム溶液（３×１５０ｍＬ、各溶液を、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムおよび５０ｍＬの水を使用して調製）で洗浄した。その有機物を、１０７ｇへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して（５５℃のバス、圧力は、２０ｍｍＨｇへと低下）濃縮した。その残渣を、８０ｇ（１０１ｍＬ）の２−プロパノール中に溶解し、１４０ｇへと真空下でロータリーエバポレーターを使用して（５５℃のバス、圧力は、２０ｍｍＨｇへと低下）濃縮した。その残渣を、２−プロパノールで重量３００ｇへと希釈した（１６０ｇの２−プロパノール、２０２ｍＬを添加した）。その溶液を、中程度多孔度の濾材に通し、次いで、１リットルのジャケット付き反応容器へと移した。その反応容器にオーバーヘッドスターラー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびＭｉｎｉ Ｈｕｂｅｒ再循環加熱／冷却コントロールを装備した。さらに１００ｇの２−プロパノールを移す際に使用した。その生成物溶液（これは、合計３００ｇ（３７９．７ｍＬ）の２−プロパノールを含んだ）は透明であり、検出可能な固体も混濁も含まなかった。撹拌された溶液に、２３．４ｇの水を添加し、続いて、固体Ｌ−アルギニン１７．９４ｇ（（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルに基づいて１０３．０ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。その反応混合物を、内部温度４０℃へと加熱した。その反応混合物は、５分間後に粘稠性を変化させ、次いで、その混合物を、内部温度７６℃へと加熱した。そのスラリーに、ほぼ全ての固体が溶液中にあるようになるまで水を滴下した（３１．５ｇ）。その内部温度を８０℃へと調節して、溶液を形成した。内部温度が８３℃になった場合に、３．３ｇのＬ−アルギニン塩を種晶添加のために添加した。そのＬ−アルギニン塩を、溶液へと溶解した。得られた撹拌溶液を、内部温度７０℃へと冷却し、２−プロパノールを、溶液が濁るまで滴下した（４０．３ｇを２０分間わたって添加した）。その混合物を内部温度７５℃〜８０℃へと加熱したところ、透明な溶液が形成された。その溶液に、さらなる量の１．２ｇのＬ−アルギニン塩を種晶添加のために添加した。その種晶添加した混合物に、２−プロパノールを滴下した（４５ｇを９０分間にわたって）。その得られたスラリーを、２−プロパノールの滴下を再度開始する前に、８０℃で１０分間保持した。３回の添加（７９．０ｇ、７８．５ｇ、および７９．１ｇ）を行った（各々は、およそ７５分間かかり、間に１０分間保持する）。最後の添加の後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを８５℃から２０℃へと６時間にわたって冷却し、保持した。
その撹拌混合物を、内部温度７０℃〜７２℃へと加熱する工程および２０℃へと４時間にわたって冷却する工程の２サイクルに供した。第２のサイクルの後、その混合物を２０℃で保持し、サンプルをＰＬＭによってチェックした。そのＰＬＭは、板状のみを示した（図１１を参照のこと）。その混合物を内部温度５５℃〜６０℃へと加熱し、１時間保持し、次いで、３０℃へとゆっくりと（３時間）冷却した。３０分間保持した後、その混合物を５０℃〜５５℃へと加熱し、１時間保持し、次いで、２０℃へとゆっくりと（３時間）冷却し、保持した。
その固体を、中程度多孔度の濾紙および僅かな減圧（大気圧から６０ｍｍＨｇ低下）を使用する濾過によって単離した。その濾過ケーキを、１２５ｇの２−プロパノールで洗浄し（再スラリー化）、続いて、７５ｇの２−プロパノールでの置き換え洗浄（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗａｓｈ）を行った。半乾燥ケーキを１００ｇの酢酸エチルで洗浄し（再スラリー化）、続いて、１００ｇの酢酸エチルで置き換え洗浄した。そのケーキを、真空オーブン（４０℃，高いハウスバキューム）中で乾燥させて、ＤＳＣによって２０５．６℃の開始温度（図１２Ｂ）を伴う６５．２ｇのＬ−アルギニン塩を灰白色固体（板状、図１２Ａを参照のこと）として得た。（Ｒ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（すなわち、出発物質のエチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートのラセミ混合物のうちの半分）に基づいて収率＝１００×（（６５．２ｇ−４．５ｇ種晶）／６５．０５ｇ＝９３．３％。キラルＨＰＬＣ分析は、化合物１の９９．６１面積％を示した。
実施例４．２：方法２、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態の調製
１．０Ｍ緩衝溶液（ｐＨ７〜８）を、７．０ｇの水中のリン酸カリウム一塩基性（９４２ｍｇ，６．９２ｍｍｏｌ）の溶液と、６９．２ｇの水中のリン酸カリウム二塩基性（１２．０ｇ，６８．９０ｍｍｏｌ）を含む溶液とを混合することによって調製した。
還流冷却器を装着し、窒素下で保持した磁気的に撹拌した２Ｌの三つ口丸底フラスコ中に、エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１００．０ｇ，２０６．０ｍｍｏｌ，１．０００当量）を、アセトニトリル（７００．０ｇ）中に懸濁した。この懸濁物に、１．０Ｍリン酸カリウム緩衝溶液を添加し、続いて、３．１ｇのリパーゼＢ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａを添加した。ｐＨをチェックしたところ、７〜８の代表的な読み取りが示された。その反応混合物を、次いで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸がアキラルＨＰＬＣによって４４面積％より多くなるまで、４５℃のオイルバス中で加熱した。
その反応混合物を室温へと冷却し、その反応混合物のｐＨを、４７．９ｇの水中に溶解したクエン酸（９．０ｇ，４６．８４ｍｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり添加して、４〜５へと調節した。その固体を濾過し、アセトニトリル（１５０ｇ）で洗浄した。その濾液を合わせ、１２１．４ｇへと真空下でロータリーエバポレーター（５５℃のバス、圧力を１４１ｍｍＨｇへと低下）を使用して濃縮した。その残渣を、２００ｇの酢酸エチル中に溶解した。よく撹拌しながら、２００ｇの水を添加し、続いて、３９．５ｇの飽和塩化ナトリウムであるブラインを添加した。５分間撹拌した後、その相を分離し、その有機層を、溶液（各々、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムであるブラインおよび５０ｍＬの水を含む）で連続して３回洗浄した。その有機物を、１１６．９ｇへと真空下でロータリーエバポレーター（５５℃のバス、圧力を１３９ｍｍＨｇへと低下）を使用して濃縮した。その残渣を、１８０ｇの２−プロパノール中に溶解した。そのバッチを濃縮した。その残渣を、再び１８０ｇの２−プロパノールで処理し、１２１．１ｇへと真空下でロータリーエバポレーター（同一条件、酢酸エチル追加（ｃｈａｓｅ）として行った）を使用して濃縮した。その残渣を、２−プロパノール（１１３ｇ）で重量２３４ｇへと希釈した。その溶液を、中程度多孔度の濾材に通過させ、次いで、１Ｌのジャケット付き反応容器へと移した。その反応容器に、オーバーヘッドスターラー、湾曲撹拌パドル、還流冷却器、内部温度プローブ、およびＭｉｎｉ Ｈｕｂｅｒ再循環加熱／冷却コントロールを装備した。さらに２−プロパノール（１８７．３ｇ）を、すすいで移すために使用した。２−プロパノールの総量は、３００．１ｇであった。材料は、溶液であった。
その撹拌した溶液に、Ｌ−アルギニン（（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルに基づいて１７．９４ｇ，１０３．０ｍｍｏｌ，０．５００当量）を添加し、続いて、５３．８ｇの水を添加した。その反応混合物を、１時間１５分にわたって内部温度８１℃へと加熱して、透明な溶液を得た。この段階で、水性２−プロパノール混合物の水含有量は、１５．２％ｗ／ｗであった。内部温度が８１℃になった場合に、２．０１ｇの種晶（化合物１のＬ−アルギニン塩）を添加した。その種晶は、完全には溶解しなかった。その混合物を、１５分間、８０℃〜８１℃で撹拌した。１５０ｒｐｍで撹拌したその種晶添加した混合物に、２−プロパノールを、計量ポンプによって添加した（７時間３０分間にわたって３２９．３ｇ）。この段階で、水性２−プロパノール混合物の水含有量は、７．９％ｗ／ｗである。その撹拌速度を１８０ｒｐｍへと増大させた。２−プロパノール添加後、その温度コントローラーをプログラムして、そのジャケットを８０℃から２３℃へと５時間にわたって冷却し、２３℃で保持した。
一晩撹拌した後、その反応懸濁物のうちの５００ｍｇサンプルを、遠心分離した。その固体を、０．５ｍＬの酢酸エチルでスラリーにし、遠心分離し、その得られた固体を、４０℃において真空オーブン中、１００ｍｍＨｇで乾燥させた。そのサンプルとロットＡ５（板状、表Ａを参照のこと）とのＰＸＲＤ重ね合わせは、そのサンプルがロットＡ５と同じ結晶相であることを示した（図１３）。ＰＬＭは、肉眼観察によって、板状および板状断片のわずかな凝集物とともに、約２００ミクロンまでの板状を有する主に板状形態を示した（図１４）。
その反応懸濁物を、内部温度７５℃〜７８℃への加熱、４５分間保持、および５時間にわたって２４℃へと冷却の２サイクルに供した。第１のサイクルの後に、２４℃で保持したその混合物のうちの５００ｍｇサンプルを遠心分離し、その得られた固体を０．５ｍＬの２−プロパノール中でスラリーにした。２−プロパノールを遠心分離することによって得られたその生じた固体を、再び０．５ｍＬの酢酸エチル中でスラリーにし、遠心分離し、４０℃において、真空オーブン中、１００ｍｍＨｇで乾燥させ、形態に関してチェックした。ＰＬＭは、わずかな凝集物を有する主に板状形態を示した。ＤＳＣは、二峰性融解を示した。そのジャケット付き反応器中の混合物を、２４℃においておよび１８０ｒｐｍの撹拌速度で保持した。
その固体を、中程度多孔度の濾紙および僅かな圧力低下を使用して濾過によって単離した。最初の固液分離時間（ｄｅｌｉｑｕｏｒｉｎｇ ｔｉｍｅ）は、９０分間であった。その濾過ケーキを、７９ｇの２−プロパノールで（再スラリー法によって）、および７９ｇの２−プロパノールで（置き換え法によって）洗浄した。２−プロパノール洗浄物の総固液分離時間は、４５分間であった。その半乾燥ケーキを、９０．２ｇの酢酸エチルで（再スラリー法によって）および９０．２ｇの酢酸エチルで（置き換え洗浄によって）洗浄した。酢酸エチル洗浄物の総固液分離時間は、４０分であった。そのケーキを、真空オーブン（４０℃において１２０ｍｍＨｇ）中で乾燥させて、化合物１のＬ−アルギニン塩を灰白色固体として６０．４ｇ（酵素分解（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）のために使用しかつ化合物１のＬ−アルギニン塩の添加した種晶量に関して補正した（Ｒ／Ｓ）−エチルエステルに基づいて４６．４５％収率）を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、９９．７８面積％の化合物１を示した。
実施例４．３：方法３、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性板状形態の調製（ロット０６ＧＳｐ）
アセトニトリル（８８６ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテート（１００．０ｇ，２０６．０ｍｍｏｌ，１．０００当量）、リパーゼＢ（４．０ｇ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、固定化）、および水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．８±０．２、このバッチに関してはｐＨ＝８．０）の混合物を、窒素下で４０℃±５℃において少なくとも６時間（このバッチに関しては２４時間）、および（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の濃度がＨＰＬＣによって≧４０面積％（このバッチに関しては４８．４面積％）になるまで撹拌した。その後、その反応混合物を２５℃±５℃で撹拌しながら、そのｐＨを、水性クエン酸（９．０ｇ）を添加することによって４〜５へと調節した。濾過による固体の除去および減圧蒸留によるアセトニトリルの除去の後に、その生成物混合物を、酢酸エチル（２２２ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その酢酸エチル相を、ブラインで少なくとも２回、およびそのｐＨが４より大きいかもしくは４に等しくなるまで、洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留によってイソプロパノールで置き換えた（２回、１０１ｍＬおよび２０２ｍＬ）。酢酸エチルの完全な除去（ＧＣによって≦０．５面積％、このバッチに関しては０．４１％であることを確認）の後に、その生成物のイソプロパノール溶液を、６０℃±５℃へと加熱し、次いで、≦４０℃へと冷却し、濾過し、ＨＰＬＣによって分析して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（遊離カルボン酸）の濃度を決定した。イソプロパノールを添加または除去（減圧蒸留）して、１１〜１４重量％の範囲（このバッチに関しては、１２．４％）の濃度を有するイソプロパノール中のその（Ｒ）−遊離カルボン酸の溶液を得た。
そのイソプロパノール生成物溶液を、計算された量の水（２３ｇ）およびＬ−アルギニン（１５．９ｇ）で処理し、８３℃±２℃へと加熱した。この温度において、水（２８．１ｇ）を、固体が溶解するまで添加した。その後、その溶液を７３℃±２℃へと冷却し、イソプロパノール（２６．１ｇ）で処理して、濁った溶液を得た。その溶液を７５℃±２℃へと加熱し、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶（１．２ｇ）を添加した。その種晶添加した混合物に、イソプロパノール（２８０ｇ）を少なくとも１時間にわたって添加した。次いで、その反応混合物を、２０℃±２℃へと６時間以内で冷却した。
その加熱／冷却サイクルを、以下の様式で行った。撹拌した生成物混合物を、７１℃±２℃へと加熱し、次いで、４時間にわたって２１℃±２℃へと冷却した。次いで、その混合物を、６０℃±２℃へと加熱し、その温度で６０±１０分間撹拌し、その後、３時間にわたって３１℃±２℃へと冷却した。３１℃±２℃で２５±５分間撹拌した後、その撹拌した混合物を、５０℃±２℃へと加熱し、その温度で４５±５分間撹拌し、次いで、３時間にわたって２０℃±２℃へと冷却した。その加熱／冷却サイクルを、７１℃〜２１℃〜６０℃〜３１℃〜５０℃として表し得る；表２Ａで示した他のロットに関して記載したサイクルとの比較のために、温度±２℃。２０℃±２℃での撹拌を少なくとも２時間継続し、その後、懸濁物を濾過した。
その固体を濾過によって単離し（濾過は良好であることが観察された）、その濾過ケーキを、最初に、イソプロパノール（１００ｇ）で再スラリー化し、次いで、イソプロパノール（１００ｇ）で置き換え、次に、酢酸エチル（１００ｇ）で再スラリー化し、最後に、酢酸エチル（１００ｇ）で置き換えることによって洗浄した。ＨＰＬＣ分析によって＞１．０面積％の単一の不純物は検出されなかった。その生成物を、乾燥時損失（ＬＯＤ）が合格する（≦２％、１２時間の期間にわたって）まで４０℃±５℃で真空乾燥させて、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］−インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩５４．９ｇを、ＨＰＬＣによって１００．０面積％、２７．５％のＬ−アルギニン含有量および９９．６７％のキラル純度を伴う灰白色の結晶性板として得た。
３つのさらなるバッチを、表Ａ２に示される以下の詳細に対して以下の例外はあるが、上記の手順に類似の様式で調製した。
全４つのバッチに関するそのＤＳＣ開始温度は、以下の表Ａ３に示される。
実施例５Ａ：製剤−製剤安定性に対する球晶および板状の評価
２種の形態、球晶および板状が有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の錠剤製剤安定性に対する効果を評価するために、コア錠剤の２つのバッチを、表Ｂに記載されるものと同じ製剤を使用し、図１５に記載される同じ直接圧縮プロセスを使用して、製造した。
表Ｃおよび表Ｄは、促進貯蔵条件下での安定性結果をまとめる。促進条件で６ヶ月後、その全不純物（すなわち、化合物Ａおよび化合物Ｂといわれる２種の不純物のパーセンテージの合計）は、球晶製剤に関しては０．９３％であり、板状製剤に関しては０．５１％であった。板状形態を利用して製造した錠剤の製剤において観察されるそのＬ−アルギニン塩の化学的安定性は、球晶形態を利用して製造した錠剤に関して観察されるＬ−アルギニン塩の化学的安定性と比較して改善した。
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間の貯蔵後の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の球晶形態に関する安定性データを、表Ｃに示す。
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間の貯蔵後の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の板状形態に関する安定性データを、表Ｄに示す。
コア錠剤（１ｍｇおよび５ｍｇ、板状形態を有するＬ−アルギニン塩を利用）の２つのバッチを、表Ｂ（上記）で記載されるものと同じ製剤を使用して、そして図１５に記載されるものと同じ直接圧縮プロセスを使用して製造した。両方の製剤を、乾燥剤入りの４０ｃｃ ＨＤＰＥボトルの中にパッケージした。表Ｅおよび表Ｆは、２５℃および６０％ＲＨでの完了した２４ヶ月間の長期安定性研究の結果を示す。
実施例５Ｂ：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の製剤
コア錠剤を、表Ｇに記載されるとおりの製剤を使用して、および図１５に委細されるものと実質的に同じプロセスを使用して、製造した。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の量は、親のパーセントに従って７２．４２％であると計算された。
実施例６：動的水分収着（ＤＭＳ）分析による板状と球晶との間の吸湿性比較
動的水分収着（ＤＭＳ）分析を、板状形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的なロットＡ２（実施例３、表Ａを参照のこと）および球晶形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的ロットＨ２（ＷＯ２０１１／０９４００８における実施例８、方法２ 工程ＧおよびＨに記載されるもの；ならびに本明細書中の表Ｋ、実施例８に記載されるものに類似の様式で調製）に対して行った。ＤＭＳ分析を２５℃で行ったところ、化合物１のＬ−アルギニン塩（板状形態）は、非吸湿性である（９０％ＲＨにおいて０．２％重量だけ獲得）ことが示された（図１６および図１７）。比較によれば、化合物１のＬ−アルギニン塩（球晶形態）は、９０％ＲＨおよび２５℃において０．５％重量（吸着サイクル）〜０．７％重量（脱着サイクル）の間を獲得した。板状形態は、球晶形態と比較して改善された吸湿性を有することが示された。
実施例７：板状と球晶との間の粉末Ｘ線回折比較
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）は、実施例３からのロットＡ１〜Ａ５（表Ａを参照のこと）が、同じ結晶相を示す、適合するパターンを有する結晶性であることが示された（図１８を参照のこと）。ＰＸＲＤ分析は、板状形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的なロットＡ２（実施例３、表Ａを参照のこと）および球晶形態を有する化合物１のＬ−アルギニン塩の代表的なロットＨ２（ＷＯ２０１１／０９４００８における実施例８、方法２ 工程ＧおよびＨに記載されるもの；および本明細書中の表Ｋ、実施例８に記載されるものと類似の様式で調製）に対して行った。ロットＡ２（板状形態）とロットＨ２（球晶形態）とを比較すると、両方のロットが同じ結晶相を共有することが認められ得るが、ロットＡ２は、より良好な回折およびより低いバックグラウンドノイズ（すなわち、より低い非晶質ハロー寄与）を示した。このことは、球晶と比較して板状に関してより高度の結晶化度を示す（図１９）。
化合物１のＬ−アルギニン塩（板状）の代表的なロットＡ２に関するある特定の粉末Ｘ線回折ピークは、以下の表Ｈに示される。
化合物１のＬ−アルギニン塩（球晶）の代表的なロットＨ２に関するある特定の粉末Ｘ線回折ピークを、以下の表Ｉに示す。
実施例８：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の調製の評価
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を調製するためのある特定のプロセスは、以前に記載された（ＷＯ２０１０／０１１３１６（実施例１．３３を参照のこと）およびＷＯ２０１１／０９４００８（実施例７、方法１ 工程Ｂ；ならびに実施例８、方法１および方法２ 工程Ｈを参照のこと）を参照のこと）。
実施例１．３３（ＷＯ２０１０／０１１３１６）に記載されるものと類似の様式で調製される化合物１のＬ−アルギニン塩は、形態を同定するには小さすぎる結晶性の細かい粒子とともに、凝集物および球晶を含む形態を有することがＰＬＭによって観察された。全体的に、サンプルは結晶性が不十分であり、板状は観察されなかった。同じ手順がまた、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載された（実施例８、方法１を参照のこと）。この手順において、Ｌ−アルギニン塩を、実質的に純粋な（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸から出発して調製した。
ＷＯ２０１１／０９４００８の実施例７、方法１ 工程Ｂから調製した化合物１のＬ−アルギニン塩は、わずかな細かい粒子を伴う球晶を含む形態を有することがＰＬＭによって観察された（図２０を参照のこと）。ＰＬＭ分析に基づいて、そのサンプルの粒度は、表Ｊに記載される。この例では、化合物１のＬ−アルギニン塩を、酵素的加水分解工程後に残った（Ｓ）−エチルエステルの存在下で調製した。
実施例７ 方法１ 工程Ｂに記載されるものと類似の様式で、化合物１のＬ−アルギニン塩を、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから出発することによって、ＷＯ２０１１／０９４００８、実施例８、方法２ 工程ＧおよびＨに記載されるように調製した。化合物１のＬ−アルギニン塩の６個のロットを、実施例８、方法２ 工程ＧおよびＨに具体的に記載されている１つのロット（すなわち、ロットＨ１）および実質的に同じ手順を使用して調製される化合物１のＬ−アルギニン塩の５つのさらなるロット（すなわち、ロットＨ２〜Ｈ６）で調製した。各ロットは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される場合に、２０３．００℃〜２０３．９７℃の範囲に及ぶ融解開始温度を伴う同じ結晶相および球晶晶癖を有することが観察された（表Ｋを参照のこと）。
ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロットに基づいて、４つ（４）の新たなさらなるロット（すなわち、Ｊ１〜Ｊ４）を、実質的に同じ手順を使用して調製した（実施例２を参照のこと）。これらの新たなロットの各々を、少なくとも２１．９Ｋｇの（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートで開始した。各ロットを、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートの選択的酵素的加水分解を使用して調製して、その対応する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（すなわち、化合物１）を得た。次の工程において、および化合物１の直接単離なしで、溶液（すなわち、化合物１、（Ｓ）−エチルエステル、イソプロパノール、および水を含む）に、Ｌ−アルギニンの予め加熱した水性溶液を添加して、化合物１のＬ−アルギニン塩を形成した。形成後、化合物１のＬ−アルギニン塩を含む粗製混合物は、図２１に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を受けた。４つのロットのうちの２つ（すなわち、ロットＪ１およびＪ２）を、顕微鏡法によって分析した。これらの２つのロットは、互いに関して異なる形態を有することが観察され（実施例２を参照のこと）、各々は、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロットに関して観察された球晶形態または晶癖とは異なることが観察された。
異なる形態の形成に加えて、化合物１のＬ−アルギニン塩のその４つのロットを、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）アセテートから調製するために使用される各プロセスは、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロットに関して認められるものから、多くの望ましくないプロセスのずれを生じることもまた見出された。化合物１のＬ−アルギニン塩の形成後に、得られた生成物スラリーを濾材ドライヤーに移して、図２１に記載されるとおりの一連の洗浄および濾過工程を開始した。予測外のことには、濾過工程は、過剰に長く、非効率であり、そして最終的には濾材を詰まらせることが観察された。濾過工程の非効率さから、過剰に湿った物質が濾材ドライヤーから乾燥トレイへと移動されることをもたらしたので、仕様（すなわち、乾燥時損失≦２重量％）を達成するために冗長な乾燥時間に起因して、さらなるプロセスの遅れを生じた。適切な濾過時間は、表Ｌに示される。
驚くべきことに、新規なプロセス（本明細書で記載されるとおり）が、以前のロット（すなわち、ＷＯ２０１１／０９４００８に記載される６個のロット（表Ｋを参照のこと）；および上記のように分析された２つのロット（ロットＪ１およびＪ２）（表Ｌを参照のこと））に関して観察された形態の代わりに、化合物１のＬ−アルギニン塩を自由板状晶癖として提供することが見出された。その板状形態は、多くの利点（例えば、改善された濾過、より高度の結晶化度、改善された吸湿性、および改善された製剤安定性）を生じた。
実施例９：粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、４５ｋＶおよび４０ｍＡで設定したＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）照射およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ， Ｉｎｃ．）で集めた。サンプルを、サンプルホルダーに付加し、スパチュラおよび秤量紙（ｗｅｉｇｈ ｐａｐｅｒ）で平らにならした。サンプルを遠心して、２θ範囲５〜４０°２θにわたって１２分間のスキャンによってＸ線ディフラクトグラムを得た。回折データを検討し、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン１．０ａ）およびＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン１．０ｂ）で分析した。
実施例１０：示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究を、加熱速度１０℃／分においてＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｑ２０００を使用して行った。この機器を、インジウム標準の融解点および溶融のエンタルピーを使用して、温度およびエネルギーに関して較正した。熱的事象（脱溶媒和、融解など）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア（バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６）を使用して評価した。サンプルをＡｌパンの中に秤量し、約２５℃から約２７０℃まで速度１０℃／分でスキャンを行った。
実施例１１：熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）を、加熱速度１０℃／分においてＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００またはＱ５０００を使用して行った。その機器を、平衡のための標準分銅、ならびに釜のためのアルメルおよびニッケル標準（キュリー点測定）を使用して較正した。熱的事象（例えば、重量減少）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア（バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６）を使用して計算した。
実施例１２：動的水分収着分析
ＤＭＳ分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＳＡ （ＥＱ２４１８）を使用して行った。機器性能を、社内で確認した。サンプルを、Ｑ５０００ ＳＡ天秤上の風袋測定したサンプルホルダーに付加した。そのサンプルを、４０℃で乾燥させ、次いで、２５℃において３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相およびで９０％ＲＨから１０％ＲＨまでの脱着相で分析した。
実施例１３：顕微鏡法
Ｎｉｋｏｎ ＤＳ Ｆｉ１デジタルカメラ（ＥＱ０１２３）とともにＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００ ＰＯＬ（ＥＱ０１２４）を使用して顕微鏡法を行った。Ｎｉｋｏｎ（ＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ＢＲ ３．０）ソフトウェアプログラムを使用して、顕微鏡写真を集めた。機器性能を、社内で確認した。サンプルを、少量の固体をスライドガラスの上に置き、１滴のミネラルオイルをガラスのカバースリップに添加し、そのオイルおよびカバースリップをそのサンプル上に置き、そして手袋を装着した指で穏やかに押しつけることによって準備した。
実施例１４：ＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ、およびＴｅｌｌｅｒ）比表面積法
一般に、ロットＡ１〜Ａ９（板状）およびＨ１〜Ｈ６（球晶）の比表面積を、Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ、およびＴｅｌｌｅｒ理論に基づいて十分に確立された技術を使用して、各ロットに由来するサンプルの表面上に窒素ガスを物理的に吸着させることによって決定した。
サンプルのＢＥＴ表面積を、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＴＭ ＴｒｉＳｔａｒ ＩＩ ＢＥＴ表面積分析器（ＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ＴｒｉＳｔａｒ ＩＩ Ｐｌｕｓ ２．０２ ＳｏｆｔｗａｒｅＴＭ）を使用して、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｅｓが測定した。そのサンプルを、２５℃において９６０分間、真空下（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）で脱気した。７７．３ＫでのＮ２の吸着の決定を、各サンプルの秤量した量に関して約０．０５〜約０．３（Ｐ／Ｐ０）の範囲の相対圧力で、ＢＥＴ表面積１１点法を使用して測定した（以下の表Ｍ１、表Ｍ２、および表Ｎを参照のこと）。分析を、ＩＳＯ９２７７に従って行った。
当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目２）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目３）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目４）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目５）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目６）
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目７）
３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得する、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目８）
約０．１ｍ ２ ／ｇ〜約５．０ｍ ２ ／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目９）
約０．６ｍ ２ ／ｇ〜約４．０ｍ ２ ／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１０）
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．３％重量もしくは約０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ ２ ／ｇ〜約４．０ｍ ２ ／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１１）
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて約０．２％重量もしくは約０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
４）約０．６ｍ ２ ／ｇ〜約４．０ｍ ２ ／ｇのＢＥＴ比表面積
を有する、項目１に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１２）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目１３）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１２に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１４）
２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１２に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１５）
１０℃／分でスキャンした場合に、補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目１６）
スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目１５に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１７）
図６〜１０および図２２〜２５のうちのいずれか１つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、項目１５に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目１８）
約０．１ｍ ２ ／ｇ〜約５．０ｍ ２ ／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目１９）
約０．６ｍ ２ ／ｇ〜約４．０ｍ ２ ／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、項目１８に記載の結晶性自由板状晶癖。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
（項目２１）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２２）
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
個体においてＳ１Ｐ １ レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２４）
個体においてＳ１Ｐ １ レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
（項目２５）
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２６）
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２７）
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目２０に記載の組成物、または項目２１もしくは２２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
（項目２８）
Ｓ１Ｐ １ レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目２９）
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ １ レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３０）
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３１）
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３２）
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
（項目３３）
Ｓ１Ｐ １ レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
（項目３４）
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３５）
Ｓ１Ｐ １ レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３６）
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ １ レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３７）
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３８）
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目３９）
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
（項目４０）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：

（ここでＲ ３ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルである）
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ ２ Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｄ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｅ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却して、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｆ）工程ｅ）を、必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第１の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第２の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程；ならびに
ｇ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
（項目４１）
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記式（ＩＩａ）の化合物は、

であり；
前記リパーゼは、固定化Ｃａｎｄｉｄａ ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記加水分解工程は、ｐＨ約６．９〜約８．１におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記加水分解工程は、約３５℃〜約４５℃の温度で行われる、項目４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は単離されない、項目４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも４０％の量で存在する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
工程ｂ）における前記第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ ２ Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第１の混合物を形成する工程を包含する、項目４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ ２ Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ ２ −Ｃ ４ アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、項目４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む、項目４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ ２ Ｏを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、約１．０：６．０〜約１．０：８．０の重量比で含む、項目４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、約１．０：０．９３〜約１．０：１．０１である、項目４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｌ−アルギニンおよびＨ ２ Ｏの重量比は、約１．０：１．２〜約１．０：１．５である、項目４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、項目４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、約１．０：６．０：０．２５〜約１．０：８．０：０．７の重量比で含む、項目４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約１８℃〜約３０℃の温度にある、項目４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記第１の加熱温度は、約７９℃〜約８５℃である、項目４０〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記第２の混合物は、実質的に均質な溶液である、項目４０〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の２−プロパノールの前記第１のさらなる量に対する前記重量比は、約１．００：５．９５〜約１．００：６．２５である、項目４０〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、第１の時点および第２の時点の間に添加される、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量のうちの約８％〜約１２％は、前記第１の時点で添加される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記水混和性貧溶媒の第１のさらなる量は、前記第１の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６３）
前記第２の時点の前に、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、項目６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記水混和性貧溶媒の前記第１のさらなる量は、前記第２の時点において、約１．００時間でもしくは約１．００時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、項目６０〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
工程ｅ）における前記懸濁物を前記第１の冷却温度へと冷却する工程は、約９℃／時間〜約１１℃／時間の速度で行われる、項目４０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
工程ｅ）における前記第１の冷却温度は、約１８℃〜約２２℃である、項目４０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
工程ｅ）における前記第２の加熱温度は、約６９℃〜約７３℃である、項目４０〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程を包含する、項目４０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記工程ｅ）を２回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記工程ｆ）におけるサイクルさせる工程は、前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程を包含する、項目４０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
前記工程ｅ）を３回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第１のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第１のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第２のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第２のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第３のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第３のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記第１のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第１のサイクリング加熱温度は、約６６℃〜約７６℃であり、前記第２のサイクリング冷却温度は、約１６℃〜約２６℃であり、前記第２のサイクリング加熱温度は、約５５℃〜約６５℃であり、前記第３のサイクリング冷却温度は、約２６℃〜約３６℃であり、前記第３のサイクリング加熱温度は、約４５℃〜約５５℃である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
工程ｇ）における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約１８℃〜約２２℃である、項目４０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ ２ Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
ｂ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程；
ｃ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
ｄ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程；
ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
ｆ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。

Claims (46)

  1. （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖であって、該結晶性自由板状晶癖が０．１ｍ２／ｇ〜５．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、結晶性自由板状晶癖。
  2. ０．６ｍ２／ｇ〜４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
  3. ２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性自由板状晶癖。
  4. ２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性自由板状晶癖。
  5. ２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性自由板状晶癖。
  6. スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．０℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
  7. スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
  8. ２０８．０９°Ｃ、２０７．２０°Ｃ、２０７．１９°Ｃ、２０７．８３°Ｃ、２０７．９０°Ｃ、２０６．５５°Ｃ、２０６．９４°Ｃ、２０７．０４°Ｃ、および２０７．６３°Ｃのうちのいずれか１つの開始温度を伴う吸熱を含む、スキャン速度１０℃／分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
  9. ３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて０．３％重量もしくは０．３％重量未満を獲得する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶性自由板状晶癖。
  10. １）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
    ２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．５℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
    ３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて０．３％重量もしくは０．３％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
    ４）０．６ｍ２／ｇ〜４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
    を有する、請求項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
  11. １）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
    ２）スキャン速度１０℃／分において補外開始温度２０５．５℃〜２０８．１℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース；
    ３）３０％ＲＨから９０％ＲＨまでの吸着相を伴う動的水分収着（ＤＭＳ）プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、９０％ＲＨにおいて０．２％重量もしくは０．２％重量未満を獲得するプロフィール；ならびに／または
    ４）０．６ｍ２／ｇ〜４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積
    を有する、請求項１に記載の結晶性自由板状晶癖。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
  14. 前記薬学的組成物は、経口投与に適している、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. その必要性のある個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
  16. その必要性のある個体においてＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与され、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、組成物または薬学的組成物。
  17. その必要性のある個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
  18. その必要性のある個体において自己免疫疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
  19. その必要性のある個体において炎症性疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
  20. Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
  21. リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるＳ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
  22. リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
  23. 自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
  24. 炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
  25. Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
  26. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
  27. （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
    ａ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
    ｂ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程であって、該第１の加熱温度は、７９℃〜８５℃である工程；
    ｃ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
    ｄ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却し、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程であって、該第１の冷却温度は、１８℃〜２２℃であり、該第２の加熱温度は、６９℃〜７３℃である工程；
    ｅ）工程ｄ）を必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第１の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第２の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程；ならびに
    ｆ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程であって、該最終冷却温度は、１８℃〜２２℃である工程
    を包含する方法。
  28. （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための請求項２７に記載の方法であって、該方法は、
    ａ）式（ＩＩａ）の化合物：
    （ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
    を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；
    ｂ）（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびＨ２Ｏを含む第１の混合物を形成する工程；
    ｃ）該第１の混合物を第１の加熱温度へと加熱して、第２の混合物を形成する工程であって、該第１の加熱温度は、７９℃〜８５℃である工程；
    ｄ）該第１の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第１のさらなる量を該第２の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程；
    ｅ）該懸濁物を第１の冷却温度へと冷却して、その後、第２の加熱温度へと加熱する工程であって、該第１の冷却温度は、１８℃〜２２℃であり、該第２の加熱温度は、６９℃〜７３℃である工程；
    ｆ）工程ｅ）を、必要に応じて１回もしくは１回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第１の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第２の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程；ならびに
    ｇ）該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程であって、該最終冷却温度は、１８℃〜２２℃である工程
    を包含する方法。
  29. 前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記式（ＩＩａ）の化合物は、
    であり；
    前記リパーゼは、固定化Ｃａｎｄｉｄａ ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢであり；そして
    前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
    請求項２８に記載の方法。
  31. 前記加水分解工程は、ｐＨ６．９〜８．１におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記加水分解工程は、３５℃〜４５℃の温度で行われる、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は単離されない、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記加水分解工程の後に、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも４０面積％の量で存在する、請求項３３に記載の方法。
  35. 工程ｂ）における前記第１の混合物を形成する工程は、Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第１の混合物を形成する工程を包含する、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびＣ２−Ｃ４アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記水混和性貧溶媒は、２−プロパノールを含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸および２−プロパノールを、１．０：６．０〜１．０：８．０の重量比で含む、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸とＬ−アルギニンとの間のモル比は、１．０：０．９３〜１．０：１．０１である、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記Ｌ−アルギニンおよびＨ２Ｏの重量比は、１．０：１．２〜１．０：１．５である、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、１８℃〜３０℃の温度にある、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記塩形成混合物は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、２−プロパノール、および水を、１．０：６．０：０．２５〜１．０：８．０：０．７の重量比で含む、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記Ｌ−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、１８℃〜３０℃の温度にある、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記第２の混合物は、均質な溶液である、請求項２８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および２−プロパノールの前記第１のさらなる量は、１．００：５．９５〜１．００：６．２５の重量比である、請求項２８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
JP2017566114A 2015-06-22 2016-06-21 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 Active JP6838744B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182841P 2015-06-22 2015-06-22
US62/182,841 2015-06-22
US201562207531P 2015-08-20 2015-08-20
US62/207,531 2015-08-20
PCT/US2016/038506 WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-06-21 Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020144358A Division JP2020196756A (ja) 2015-06-22 2020-08-28 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018525336A JP2018525336A (ja) 2018-09-06
JP2018525336A5 JP2018525336A5 (ja) 2019-07-11
JP6838744B2 true JP6838744B2 (ja) 2021-03-03

Family

ID=56322311

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017566114A Active JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2016-06-21 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
JP2020144358A Pending JP2020196756A (ja) 2015-06-22 2020-08-28 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
JP2022187106A Pending JP2023022155A (ja) 2015-06-22 2022-11-24 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ－アルギニン塩

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020144358A Pending JP2020196756A (ja) 2015-06-22 2020-08-28 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
JP2022187106A Pending JP2023022155A (ja) 2015-06-22 2022-11-24 Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）－２－（７－（４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ－アルギニン塩

Country Status (20)

Country Link
US (5) US10301262B2 (ja)
EP (2) EP3310760B8 (ja)
JP (3) JP6838744B2 (ja)
KR (2) KR102603199B1 (ja)
CN (1) CN108349891B (ja)
AU (4) AU2016284162A1 (ja)
BR (1) BR112017027656B1 (ja)
CA (1) CA3002551A1 (ja)
DK (1) DK3310760T3 (ja)
EA (1) EA201890096A1 (ja)
ES (1) ES2929526T3 (ja)
HK (1) HK1253714A1 (ja)
HU (1) HUE060476T2 (ja)
IL (2) IL285890B (ja)
MA (1) MA42807A (ja)
MX (2) MX2017016530A (ja)
PL (1) PL3310760T3 (ja)
PT (1) PT3310760T (ja)
SI (1) SI3310760T1 (ja)
WO (1) WO2016209809A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020196756A (ja) * 2015-06-22 2020-12-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN110520124A (zh) * 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN110831593A (zh) 2017-06-14 2020-02-21 特维娜有限公司 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法
US20210386706A1 (en) * 2018-10-03 2021-12-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of scleroderma
CN109678715B (zh) * 2018-11-28 2019-11-12 中国药科大学 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
JP2023502123A (ja) 2019-11-19 2023-01-20 トレベナ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１モジュレーター化合物及び化合物を調製する方法

Family Cites Families (518)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
NL293572A (ja) 1962-06-07
CH499528A (de) 1965-10-22 1970-11-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidine
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (ja) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3966764A (en) 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (ja) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
CH584739A5 (ja) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
US4101541A (en) 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
FR2258841B1 (ja) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
EP0050671B1 (en) 1980-04-28 1985-03-20 Teijin Limited Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
IE860511L (en) 1985-03-01 1986-09-01 Alfa Farmaceutici Spa "Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity"
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
DE68926687T2 (de) 1988-01-11 1997-03-06 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1992012976A1 (en) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (ja) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
EP0723533A1 (en) 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
DE69532811T2 (de) 1994-09-09 2005-03-17 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclische Derivative und Arzneimittel
ES2159648T3 (es) 1994-11-29 2001-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Derivado de indol.
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
DE69603240T2 (de) 1995-05-12 2000-01-05 Neurogen Corp., Branford Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
WO1996036613A1 (fr) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
JP2000507911A (ja) 1995-08-31 2000-06-27 ロンザ アーゲー ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法
WO1997015549A1 (fr) 1995-10-26 1997-05-01 Tokyo Tanabe Company Limited COMPOSES DE PHENYLETHANOLAMINE UTILES EN TANT QUE β3 AGONISTES, LEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PRODUCTION
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
AU708055B2 (en) 1996-02-02 1999-07-29 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
NZ330119A (en) 1996-02-07 2000-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CN1227554A (zh) 1996-08-28 1999-09-01 辉瑞大药厂 取代的6,5－杂二环衍生物
CZ86199A3 (cs) 1996-09-12 1999-08-11 Schering Aktiengesellschaft Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
NZ335822A (en) 1997-04-22 2001-05-25 Neurocrine Biosciences Inc Preparation and use of 2-methyl-4-dipropylamino-8(2',4'-dichlorophenyl)-quinoline and 2-methyl-4-(N-propyl-N-cyclopropanemethyl)amino-8(2',4'-dichlorophenyl)-quinoline for treating corticotropin-releasing factor related diseases
NZ335823A (en) 1997-04-22 2001-06-29 Neurocrine Biosciences Inc Thiophenopyridines, preparation as CRF receptor antagonists
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
CN1267301A (zh) 1997-08-14 2000-09-20 拜尔公司 用作农药的甲氧基亚氨基甲基噁二嗪类化合物
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
WO2000011003A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP1849866B1 (en) 1998-11-20 2008-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan G protein-coupled receptor RUP3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
EP1140831A1 (en) 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1a receptor activity
EA200100675A1 (ru) 1998-12-18 2001-12-24 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы протеазы
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
BR0009083B1 (pt) 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
EP1177187B1 (en) 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
KR20020027463A (ko) 1999-07-12 2002-04-13 우에노 도시오 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP4919566B2 (ja) 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
CN1377355A (zh) 1999-09-30 2002-10-30 纽罗杰有限公司 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
AU2335801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
EA200200731A1 (ru) 1999-12-30 2002-12-26 Х. Лундбекк А/С Производные фенилпиперазинила
BR0107662A (pt) 2000-01-18 2002-11-19 Pfizer Prod Inc Antagonistas do fator de liberação de corticotropina
AU2001230584A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
EP1268568A4 (en) 2000-02-15 2003-05-28 Foster Miller Inc RESIN COMPOSITIONS CURABLE BY RADIATION WITHOUT VOLATILE ORGANIC CONSTITUENT
AU784722B2 (en) 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
CZ20023381A3 (cs) 2000-04-12 2003-02-12 Novartis Ag Kombinované farmaceutické prostředky obsahující antagonistu AT1-receptoru nebo/a inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo/a ACE inhibitor
EP1282607B1 (en) 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
US6440960B1 (en) 2000-05-18 2002-08-27 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
AU6744501A (en) 2000-05-18 2001-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor
AU6031001A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CA2413702A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Carvedilol
JP2004502681A (ja) 2000-06-29 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ アリールフェニル複素環スルフィド誘導体および細胞接着を阻止する抗炎症性および免疫抑制性物質としてのその使用
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
PL359416A1 (en) 2000-07-18 2004-08-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Medicine comprising dicyanopyridine derivative
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
AU2001262945B2 (en) 2000-09-20 2006-02-02 Skyepharma Canada Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
WO2002032408A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
EP1333833B1 (en) 2000-10-23 2011-08-24 GlaxoSmithKline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
EP1347755A2 (en) 2000-10-31 2003-10-01 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU3958902A (en) 2000-11-03 2002-05-27 Neurocrine Biosciences Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
JP4387103B2 (ja) 2000-11-20 2009-12-16 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
EP1338651B9 (en) 2000-12-01 2007-05-09 Astellas Pharma Inc. Method of screening remedy for diabetes
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US7417039B2 (en) 2001-01-26 2008-08-26 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
EP1383778B1 (en) 2001-01-30 2009-10-21 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
CN100439370C (zh) 2001-02-08 2008-12-03 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的三氟甲基嘌呤
CA2437118A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
WO2002079131A1 (fr) 2001-03-29 2002-10-10 Kansai Research Institute, Inc. Compose optiquement actif et composition de resine photosensible
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1293072C (zh) 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
ATE416762T1 (de) 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
CN1245391C (zh) 2001-06-01 2006-03-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作谷氨酸受体的嘧啶、三嗪和吡嗪衍生物
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
JP4510442B2 (ja) 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
DE60223699T2 (de) 2001-09-27 2008-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
US20050043315A1 (en) 2002-01-02 2005-02-24 Hideo Tsutsumi Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
CA2473441A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
JP2005531508A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
ATE507210T1 (de) 2002-03-07 2011-05-15 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
ATE366045T1 (de) 2002-03-15 2007-07-15 Ciba Sc Holding Ag Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
AR039090A1 (es) 2002-03-22 2005-02-09 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
WO2003088962A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
WO2003087064A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
EP1531799A1 (en) 2002-06-10 2005-05-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
EP1511468A1 (en) 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
ATE494002T1 (de) 2002-06-14 2011-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Prävention und/oder behandlung von colitis ulcerosa mit pyy oder pyyä3-36ü
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004002495A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Glykos Finland Oy Therapeutic compositions for use in prophylaxis or treatment of diarrheas
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
AU2003261204A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2006501200A (ja) 2002-07-23 2006-01-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
AU2003254051A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
EP1527345A2 (en) 2002-07-29 2005-05-04 Axxima Pharmaceuticals AG Method for isolating atp binding proteins by means of immobilized protein inhibitors
AU2003256911B2 (en) 2002-07-30 2008-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
CA2491733A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
CA2533587A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
JP2004067575A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
TW200410945A (en) 2002-08-08 2004-07-01 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments"
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
JP2006500378A (ja) 2002-08-21 2006-01-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 二元ＰＰＡＲα／γアゴニストとアンギオテンシンＩＩのＩ型受容体アンタゴニストを使用する併用療法
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
PT1537078E (pt) 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
US20050191612A1 (en) 2002-09-11 2005-09-01 Takahide Ohishi Method of screening insulin content enhancer
WO2004029204A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
AU2003284111A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
JP2006504755A (ja) 2002-10-15 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピリダジン化合物
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AU2003285007A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
DE60336264D1 (de) 2002-12-20 2011-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Indanessigsäure-derivate und ihre verwendung als pharmazeutische mittel sowie zwischenprodukte und methoden zu ihrer herstellung
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
WO2004058149A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ATE359782T1 (de) 2003-01-16 2007-05-15 Sb Pharmco Inc Heteroaryl-substituierte pyrrol(2, 3- b)pyridin- derivate als crf-rezeptor-antagonisten
AU2004207444B2 (en) 2003-01-17 2008-07-31 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0407401A (pt) 2003-02-11 2006-02-21 Irm Llc compostos bicìclicos e composições
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
WO2004074297A1 (ja) 2003-02-18 2004-09-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノホスホン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
EA200501376A1 (ru) 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
JP4603531B2 (ja) 2003-04-30 2010-12-22 ノバルティス アーゲー スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
WO2004096757A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
TWI393560B (zh) 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
ES2351624T3 (es) 2003-05-06 2011-02-08 Ústav Experimentálni Botaniky Av Cr, V.V.I. (Institute Of Experimental Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Pro) Pirazolo[4,3-d]pirimidinas, procedimiento para su preparación y uso.
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
BRPI0410746A (pt) 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
EP1635773A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
WO2005007658A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
PT1660449E (pt) 2003-08-28 2010-01-21 Novartis Ag Derivados de aminopropanol
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
JP2007504230A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
JPWO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2006-11-02 小野薬品工業株式会社 ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
JP4722851B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTASE-IV INHIBITOR
CN1859908A (zh) 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
CA2545258A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
WO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
CA2547198A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
ATE528276T1 (de) 2003-12-19 2011-10-15 Ono Pharmaceutical Co Lysophosphatidylsäurerezeptor-antagonistische verbindungen und ihre anwendungen
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8207147B2 (en) 2003-12-24 2012-06-26 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
WO2005072530A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP1745034A1 (en) 2004-02-11 2007-01-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP4740884B2 (ja) 2004-02-24 2011-08-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制性化合物および組成物
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
AU2005219791B2 (en) 2004-03-05 2011-06-09 Msd K.K. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE384046T1 (de) 2004-04-02 2008-02-15 Merck & Co Inc Verfahren zur asymmetrischen hydrierung, das sich für die herstellung von cycloalkanindolderivaten eignet
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
JP2008501698A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝の調節因子としての置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する疾患の予防および処置
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP4917433B2 (ja) 2004-07-16 2012-04-18 杏林製薬株式会社 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
JP4993407B2 (ja) 2004-08-04 2012-08-08 大正製薬株式会社 トリアゾール誘導体
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
EP1781595A1 (en) 2004-08-13 2007-05-09 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP2008514611A (ja) 2004-09-23 2008-05-08 ワイス Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7557112B2 (en) 2004-10-08 2009-07-07 Astellas Pharma Inc. Aromatic-ring-fused pyrimidine derivative
WO2006042278A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Forbes Medi-Tech (Research) Inc. Compounds and methods of treating insulin resistance and cardiomyopathy
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
SI1650186T1 (sl) 2004-10-22 2008-12-31 Bioprojet Soc Civ Novi derivati dikarboksilne kisline
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
CA2584224A1 (en) 2004-11-03 2006-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1844043A2 (en) 2004-11-18 2007-10-17 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
JPWO2006057448A1 (ja) 2004-11-26 2008-06-05 武田薬品工業株式会社 アリールアルカン酸誘導体
US20060160785A1 (en) 2004-12-03 2006-07-20 Judith Aronhime Ezetimibe polymorphs
MX2007006706A (es) 2004-12-06 2007-10-18 Univ Virginia Analogos de esfingosina 1-fosfato amida de arilo.
JP4318087B2 (ja) 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
KR20070086007A (ko) 2004-12-13 2007-08-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물
KR20070091038A (ko) 2004-12-24 2007-09-06 프로시디온 리미티드 Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
EP1838703A2 (en) 2005-01-19 2007-10-03 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
DE112005003337T5 (de) 2005-01-25 2008-02-21 Merck Patent Gmbh Mesogene Verbindungen, Flüssigkristallmedium und Flüssigkristallanzeige
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
WO2006088944A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
PL1863474T3 (pl) 2005-03-23 2009-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nowe pochodne tiofenu jako agoniści receptora 1 1-fosforanu sfingozyny
BRPI0609515A8 (pt) 2005-03-23 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006100635A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
CA2610310A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
EP1902730A4 (en) 2005-06-09 2009-11-11 Banyu Pharma Co Ltd NPY Y2 AGONIST FOR USE AS A THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIARRHEA-ASSOCIATED DISEASE
CA2612661A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
AU2006264651A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
CN101213192B (zh) 2005-07-01 2012-06-06 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶取代的苯并咪唑衍生物
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
BRPI0615133A2 (pt) 2005-08-23 2011-05-03 Irm Llc compostos imunossupressores, composições farmacêuticas contendo os mesmos assim como referido uso
MX2008003634A (es) 2005-09-16 2009-10-08 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y tratamiento de los trastornos metabolicos.
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
JPWO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2009-04-09 山本化成株式会社 インドリン系化合物及びその製造方法
EP1932522B1 (en) 2005-10-07 2012-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient
US7855193B2 (en) 2005-11-23 2010-12-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101360717B (zh) 2006-01-19 2014-04-16 幽兰化学医药有限公司 包含嘧啶环的化合物
ES2335242T3 (es) 2006-01-24 2010-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de piridina.
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
WO2007092638A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
BRPI0707873A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Allergan Inc compostos amida, Éster, tioamida e tiol Éster do Ácido indol-3-carboxÍlico carregando grupos arila ou heteroarila tendo atividade biolàgica antagonista de recptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
RU2008137553A (ru) 2006-02-21 2010-03-27 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн (Us) Фенил-циклоалкильные соединения, содержащие гетероциклические структуры
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
AU2007225208A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
EP2010524A2 (en) 2006-03-21 2009-01-07 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
WO2007109334A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
EP2369341A3 (en) 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
CA2651629A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2007129473A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2009543805A (ja) 2006-07-13 2009-12-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション インドリン誘導体及びｇｐｒ１１９作動物質
JP2009545597A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
WO2008019090A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
RS53080B (en) 2006-08-08 2014-06-30 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. AMINOPHOSPHORIC ACID ETHAR DERIVATIVE AND S1P RECEPTOR MODULATOR CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
JP2010501555A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ−１受容体アゴニスト
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
JP2010501630A (ja) 2006-08-30 2010-01-21 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） Ｇｐｒ１１９関連障害を治療するためのピリミジン化合物
TWI392671B (zh) 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
JP2010504286A (ja) 2006-09-07 2010-02-12 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニスト生物活性を有するヘテロ芳香族化合物
TWI408139B (zh) 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
AR062677A1 (es) 2006-09-08 2008-11-26 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida, procesos de produccion y composiciones farmaceuticas que los comprenden
ES2393412T3 (es) 2006-09-21 2012-12-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores
ES2374952T3 (es) 2006-12-06 2012-02-23 Glaxosmithkline Llc Compuestos bicíclicos y uso como antidiabéticos.
AU2007334519A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2672727A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
CN101668741A (zh) 2007-01-11 2010-03-10 阿勒根公司 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK2125797T3 (da) 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
WO2008128832A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Nicox S.A. Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome
ATE500252T1 (de) 2007-04-19 2011-03-15 Glaxo Group Ltd Oxadiazolsubstituierte indazolderivate zur verwendung als sphingosin-1-phosphat (s1p) - agonisten
WO2008137435A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
WO2009019167A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
EP2225201A2 (en) 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
EP2222668B1 (en) 2007-12-18 2011-11-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP2252615A1 (en) 2008-01-25 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro- 1h- pyrrolo [1,2-a]indol-1-yl carboxylic derivatives which act as s1p1 agonists
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
US20110000153A1 (en) 2008-02-28 2011-01-06 Solar Roofing Systems, Inc. Photovoltaic Roofing Tile with Fire Suppression
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009125434A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
CN102056900A (zh) 2008-04-07 2011-05-11 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
PT2291080E (pt) 2008-05-14 2015-10-30 Scripps Research Inst Novos modelamodeladores dos recetores da esfingosina fosfato
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
BRPI0917923B1 (pt) 2008-08-27 2022-04-05 Arena Pharmaceuticals Inc Derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar a referida composição
HUE026869T2 (en) 2008-12-22 2016-08-29 Novartis Ag Dosing regimen for fingolimod for the treatment of multiple sclerosis
SG171888A1 (en) 2008-12-22 2011-07-28 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
US8410122B2 (en) 2008-12-23 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
JPWO2010084944A1 (ja) 2009-01-22 2012-07-19 田辺三菱製薬株式会社 新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
SG172982A1 (en) 2009-02-10 2011-08-29 Abbott Lab Agonists and antagonists of the s1p5 receptor, and methods of uses thereof
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
MX336881B (es) 2009-10-29 2016-02-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos triciclicos.
US8299059B2 (en) 2009-10-30 2012-10-30 Eli Lilly And Company Crystalline compound and a process for its preparation
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
ES2529562T3 (es) 2009-12-30 2015-02-23 Medichem, S.A. Un derivado de 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol para uso farmacéutico, y el uso de un derivado de 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol con forma cristalina sustancialmente indefinida para preparar dicho derivado de 1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
JP2013521301A (ja) 2010-03-03 2013-06-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2598126A2 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
SG191875A1 (en) 2011-02-07 2013-08-30 Biogen Idec Inc S1p modulating agents
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR20140138694A (ko) 2012-02-03 2014-12-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 최선의 항-TNFα 요법에 실패한 크론병 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드의 용도
US20160038506A1 (en) 2012-02-14 2016-02-11 Repros Therapeutics Inc. Selective Estrogen Receptor Modulators With Short Half-Lives and Uses Thereof
US8962888B2 (en) 2012-12-03 2015-02-24 Physical Sciences, Inc. Forming spherical crystal habit
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
US20210386706A1 (en) 2018-10-03 2021-12-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of scleroderma
US20220023258A1 (en) 2018-11-30 2022-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
KR20210113298A (ko) 2019-01-08 2021-09-15 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p₁ 수용체와 관련된 병태의 치료 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020196756A (ja) * 2015-06-22 2020-12-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP3939965A1 (en) 2022-01-19
US11091435B2 (en) 2021-08-17
JP2023022155A (ja) 2023-02-14
BR112017027656A2 (pt) 2018-08-28
AU2023200978A1 (en) 2023-03-23
EP3310760A1 (en) 2018-04-25
MX2017016530A (es) 2018-03-12
HUE060476T2 (hu) 2023-03-28
ES2929526T3 (es) 2022-11-29
DK3310760T3 (da) 2022-10-24
KR20180015259A (ko) 2018-02-12
US10676435B2 (en) 2020-06-09
US10301262B2 (en) 2019-05-28
KR20230160955A (ko) 2023-11-24
IL256084B (en) 2021-10-31
CA3002551A1 (en) 2016-12-29
JP2018525336A (ja) 2018-09-06
US20190330153A1 (en) 2019-10-31
US20220002244A1 (en) 2022-01-06
NZ738862A (en) 2023-12-22
HK1253714A1 (zh) 2019-06-28
BR112017027656B1 (pt) 2023-12-05
US11884626B2 (en) 2024-01-30
IL256084A (en) 2018-02-28
EA201890096A1 (ru) 2018-08-31
SI3310760T1 (sl) 2023-02-28
PT3310760T (pt) 2022-11-10
KR102603199B1 (ko) 2023-11-16
JP2020196756A (ja) 2020-12-10
AU2016284162A1 (en) 2018-02-01
US20200361869A1 (en) 2020-11-19
WO2016209809A1 (en) 2016-12-29
IL285890B (en) 2022-07-01
AU2020204164B2 (en) 2021-11-04
MX2021007666A (es) 2021-08-05
US20240140911A1 (en) 2024-05-02
IL285890A (en) 2021-09-30
AU2020204164A1 (en) 2020-07-09
AU2021249972B2 (en) 2022-12-15
EP3310760B1 (en) 2022-09-14
US20180186738A1 (en) 2018-07-05
CN108349891B (zh) 2022-04-05
PL3310760T3 (pl) 2023-03-06
AU2021249972A1 (en) 2021-11-04
MA42807A (fr) 2018-07-25
EP3310760B8 (en) 2022-10-19
AU2023200978B2 (en) 2024-07-25
CN108349891A (zh) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6838744B2 (ja) Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
US20090247532A1 (en) Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
JP2014162794A (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態
AU2014336929B9 (en) Salt and crystal forms of PLK-4 inhibitor
JP2015516425A (ja) ６−ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールのシュウ酸塩の多形塩ならびにその製造および使用方法
AU2014336929A1 (en) Salt and crystal forms of PLK-4 inhibitor
JP2019531323A (ja) （ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法、用途
TWI770184B (zh) N-丁基脫氧半乳糖野尻黴素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)之結晶型
EP4289856A1 (en) Crystal form of 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative, and preparation method therefor and use thereof
CN109963853A (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
EA040427B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P1-РЕЦЕПТОРОМ
EA045975B1 (ru) Кристаллическая l-аргининовая соль (r)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 1) для применения при расстройствах, связанных с s1p1-рецептором
JP2007509911A (ja) イダゾキサン塩またはその多形体の１つをベースにした医薬組成物
WO2023280090A1 (zh) 一种药用组合物及其制备方法和用途
JP2023513712A (ja) エラフィブラノールの多形体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190606

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190606

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200515

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200529

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200828

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200928

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201223

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210120

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210128

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6838744

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250