PT1537078E - Indoles que possuem actividade antidiabética - Google Patents

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PT1537078E
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Peter T Meinke
John J Acton Iii
Sheryl D Debenham
Kun Liu
Harold B Wood
Regina M Black
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Merck Sharp & Dohme
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Description

1
DESCRIÇÃO "ÍNDOLES QUE POSSUEM ACTIVIDADE ANTIDIABETICA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a índoles que possuem um substituinte ácido ariloxialcanóico, e a seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, os quais são úteis enquanto compostos terapêuticos, em particular para o tratamento de diabetes mellitus de tipo 2 e de patologias que estão muitas vezes associadas a esta doença, incluindo a obesidade e os distúrbios lipídicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A diabetes é uma doença que resulta de múltiplos factores causadores e é caracterizada por níveis elevados de glicose no plasma (hiperglicemia) em jejum ou após a administração de glicose durante o teste oral de tolerância à glicose. Há normalmente duas formas reconhecidas de diabetes. Na diabetes de tipo 1, ou diabetes mellitus insulino-dependente (DMID), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, que é a hormona que regula a utilização de glicose. Na diabetes de tipo 2, ou diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID), a insulina é produzida ainda no corpo humano. Os pacientes que sofrem de diabetes de tipo 2 padecem muitas vezes de hiper-insulinemia (níveis elevados de insulina no plasma); no entanto, estes pacientes são resistentes à insulina, o que significa que apresentam resistência aos efeitos da insulina na estimulação de glicose e no metabolismo de lípidos nos tecidos principais sensíveis à insulina, os quais são os 2 músculos, o fígado e os tecidos adiposos. Pacientes que são resistentes à insulina, mas que não são diabéticos compensam a resistência à insulina por meio da secreção de uma maior quantidade de insulina, de tal modo que os níveis de glicose no soro não sejam suficientemente elevados para satisfazer os critérios de diabetes de tipo 2. Nos pacientes com diabetes de tipo 2, mesmo níveis elevados de insulina no plasma são insuficientes para ultrapassar a referida resistência à insulina. A hiperglicemia não controlada ou persistente que ocorre com a diabetes está associada a um aumento e a uma ocorrência prematura de morbidade e de mortalidade. Muitas vezes, a homeostasia anormal de glicose está associada directa e indirectamente à obesidade, à hipertensão e a alterações do metabolismo de lípidos, lipoproteínas e de apolipoproteínas, bem como a outras doenças metabólicas e hemodinâmicas. Os pacientes com diabetes mellitus de tipo 2 possuem um risco significativamente mais elevado de complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo aterosclerose, doença cardíaca coronária, apoplexia, doenças vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Assim, o controlo terapêutico de homeostasia da glicose, do metabolismo de lípidos, da obesidade e da hipertensão desempenham um papel importante na gestão clínica e no tratamento de diabetes mellitus. Há muitos pacientes que têm resistência à insulina ou diabetes de tipo 2 que apresentam, muitas vezes, diversos sintomas que, considerados em conjunto, são denominados como síndrome X ou síndrome metabólica. Um paciente que sofra desta síndrome é caracterizado por apresentar três ou mais sintomas seleccionados entre o conjunto de cinco 3 sintomas constituído por: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) níveis baixos de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL); (4) pressão sanguínea elevada e (5) níveis elevados de glicose em jejum, os guais podem estar no intervalo característico de diabetes de tipo 2, no caso de o paciente também ser diabético. Cada um destes sintomas encontra-se definido no documento, publicado recentemente, 'Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panei on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panei III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670' . Os pacientes que padecem da sindrome metabólica, quer tenham ou não ou venham a desenvolver diabetes mellitus, possuem um risco mais elevado de apresentar complicações macrovasculares ou microvasculares, as quais foram indicadas antes, que ocorrem com a diabetes de tipo 2, tais como aterosclerose e doença cardíaca coronária. A resistência à insulina não é provocada, em primeiro lugar, por uma diminuição do número de receptores de insulina, mas por um defeito de ligação ao receptor pós-insulina, o qual não é ainda totalmente conhecido. Esta falta de resposta à insulina origina uma insuficiente activação mediada pela insulina da entrada, oxidação e armazenamento da glicose nos músculos e uma inadequada repressão mediada pela insulina da lipólise nos tecidos adiposos e da produção e secreção de glicose no fígado.
Encontram-se disponíveis diversos tratamentos para a diabetes de tipo 2, cada um dos quais apresenta as suas próprias limitações e riscos potenciais. O exercício físico 4 e uma redução dietética de calorias melhoram dramaticamente o estado diabético e constituem uma primeira linha de tratamento para a diabetes de tipo 2. A adesão a este tratamento é muito fraca, uma vez estão já bem implementados estilos de vida sedentários e um excesso no consumo de alimentos, em particular de alimentos que contêm quantidades elevadas de gordura. Um tratamento à base de fármacos bastante utilizado consiste na administração de meglitinida ou de uma sulfonilureia (v.g., tolbutamida ou glipizida), as quais são secretagogos de insulina. Estes fármacos fazem aumentar o nivel de insulina no plasma por meio da estimulação das células β pancreáticas para produzirem mais insulina. No caso de a administração de uma sulfonilureia ou de meglitinida se tornar ineficaz, então a quantidade de insulina no corpo pode ser restabelecida por meio de uma injecção de insulina de tal modo que a concentração de insulina seja suficientemente elevada para estimular até os tecidos mais resistentes à insulina. No entanto, podem verificar-se níveis muito reduzidos de glicose no plasma devido à administração de insulina e/ou de secretagogos de insulina e pode ocorrer um aumento do nível de resistência à insulina devido a níveis ainda mais elevados de insulina no plasma.
As biguanidas são outra classe de fármacos que são utilizados amplamente para o tratamento de diabetes de tipo 2. As duas biguanidas mais conhecidas, fenformina e metformina, provocam uma ligeira correcção da hiperglicemia sem se correr o risco de provocar hipoglicemia. As biguanidas podem ser utilizadas em conjunto com insulina ou com um secretagogo de insulina sem aumentarem o risco de hipoglicemia. No entanto, a fenformina e a metformina podem 5 induzir acidose láctica e náuseas/diarreias. A metformina apresenta um risco inferior de efeitos secundários do que a fenformina e é amplamente prescrita para o tratamento de diabetes de tipo 2.
As glitazonas (isto é, 5-benziltiazolidina-2,4-dionas) são uma nova classe de compostos que podem melhorar a hiperglicemia e outros sintomas da diabetes de tipo 2. Estes agentes aumentam substancialmente a sensibilidade à insulina nos músculos, no fígado e nos tecidos adiposos em diversos modelos animais de diabetes de tipo 2, proporcionando uma correcção parcial ou completa dos níveis elevados de glicose no plasma, sem no entanto se verificar a ocorrência de hipoglicemia. As glitazonas que são comercializadas no presente momento (rosiglitazona e pioglitazona) são agonistas do receptor activado pelos proliferadores de peroxisomas (PPAR) do subtipo gama. De um modo geral, crê-se que o agonismo de PPAR-gama é responsável pela sensibilidade melhorada à insulina verificada com as glitazonas. Foram desenvolvidos novos agonistas de PPAR para o tratamento de diabetes de tipo 2 e/ou de dislipidemia. Muitos dos novos compostos PPAR são agonistas de um ou vários dos subtipos alfa, gama e delta de PPAR. Os compostos que são agonistas dos subtipos PPAR-alfa e PPAR-gama (agonistas duais PPAR alfa/gama) são promissores, uma vez que reduzem a hiperglicemia e também melhoram o metabolismo dos lípidos.
Os agonistas de PPAR, e em particular as glitazonas, têm apresentado insuficiências que têm feito esquecer as suas propriedades atractivas. Alguns dos compostos, e em particular a troglitazona, apresentaram toxicidade para o fígado. A troglitazona foi retirada do mercado devido à sua 6 hepatotoxicidade. Uma outra fraqueza nos agonistas de PPAR comercializados no presente momento consiste no facto de quando são utilizados em monoterapia para a diabetes de tipo 2 proporcionarem uma eficácia modesta - uma redução nos níveis médios de glicose no plasma de ~ 20% e uma diminuição compreendida entre ~ 9,0% e « 8,0% em hemoglobina A1C. Os presentes compostos também não melhoram muito o metabolismo dos lípidos e podem mesmo ter um efeito negativo no perfil lipídico. Estas insuficiências constituíram um incentivo para o desenvolvimento de melhores sensibilizadores de insulina para a diabetes de tipo 2, que apresentem um mecanismo de acção semelhante.
Recentemente, foram apresentados artigos de compostos que são antagonistas ou agonistas parciais de PPAR-gama. No documento WO 02/08188 encontra-se descrita uma classe de agonistas e agonistas parciais de PPAR que são os derivados de índole, os quais são úteis para o tratamento de diabetes de tipo 2 e que apresentam efeitos secundários reduzidos no que diz respeito ao aumento de peso do corpo e do coração.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO A classe de compostos aqui descrita é uma nova classe de agonistas de PPAR que não contém um radical 1,3-tiazolidinadiona. A classe de compostos inclui muitos compostos de são agonistas parciais de PPARy, mas também pode incluir agonistas completos de PPARy e/ou antagonistas de PPARy. Alguns compostos podem ainda possuir actividade PPARcx para além da actividade PPARy. Alguns compostos podem ser agonistas completos ou parciais de PPARa/γ mistos. Estes compostos são úteis para o tratamento e para o 7 controlo de diabetes, hiperglicemia e resistência à insulina.
Os compostos também podem ser úteis para o tratamento de um ou vários distúrbios dos lipidos, incluindo dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia isolada, a qual pode manifestar-se por um aumento no LDL-C e/ou não-HDL-C, hiperapoBliproteinemia, hiper- trigliceridemia, um aumento em lipoproteínas ricas em triglicéridos e concentrações reduzidas de colesterol HDL. Também podem ser úteis para o tratamento ou para a melhoria de aterosclerose, obesidade, restenose vascular, patologias inflamatórias, psoríase, sindrome do ovário policistico e outras doenças, distúrbios e patologias mediadas por PPAR. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural I: R3
I e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nos compostos de fórmula estrutural I, o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre (a) -X-aril-Y-Z e (b) -X-heteroaril-Y-Z, em que os grupos arilo e heteroarilo são não substituídos ou substituídos com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre A; o grupo arilo representa fenilo ou naftilo; 8 o grupo heteroarilo é uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou bicíclico fundido, que contém entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S(0)n; (nota: os grupos S (0) e S(0)2 estão incluídos na estrutura do anel por meio do átomo de S e o heteroarilo podem ser um anel benzeno que é fundido a um heterociclo aromático, tal como acontece no caso do indole); o símbolo X representa uma ligação ou um grupo divalente seleccionado entre CH2, CH (CH3) , C(CH3)2 e cicloalquilideno (C3-C6) ; o símbolo Y representa um grupo divalente seleccionado entre -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR7R8-, SCR7R8- e -CH2CR5R6-; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -C02H e tetrazol; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C4) , alcenilo (C4-C4) , -0-alquilo (C4-C4) e halogéneo, em que cada um dos grupos alquilo, alcenilo e 0-alquilo é facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo; cada um dos símbolos R5, R6, R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por H, halogéneo, alquilo (C1-C5) , -0-alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , -0-alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo e -C02H, em que os grupos alquilo (C1-C5) , -0- alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , -0-alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo(C3-C6) e fenilo são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo e os grupos cicloalquilo(C3-C6) e fenilo são ainda facultativamente substituídos com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre alquilo (Ci-C3) e -0-alquilo (Ci-C3) , em que os referidos grupos alquilo (Ci-C3) e -0-alquilo (C4- 9 C3) são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo; ou, em alternativa, os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto, formam um grupo cicloalquilo (C3-C6) , em que o referido grupo cicloalquilo(C3-C6) é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; ou, em alternativa, no caso de o símbolo R1 representar -X-fenil-Y-Z, o símbolo Y representar -OCR7R8 e o símbolo R7 representar um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H, halogéneo, alquilo(Ci-C5) , -O-alquilo(C3 — C5) , alquilo (C2-C5) , -O-alquilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) e fenilo, então o símbolo R8 pode representar facultativamente uma ponte 1-2-carbono ligada ao anel fenilo na posição orto em relação a Y, proporcionando assim um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros fundido ao anel fenilo; o símbolo R2 representa um grupo alquilo(C1-C4) que é facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo; o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre o seguinte conjunto de substituintes: (a) benzisoxazolilo, (b) benzisotiazolilo, (c) benzopirazolilo, (d) arilo, (e) -C(=0)-arilo, (f) -C(=0)-heteroarilo, (g) -0-arilo, (h) -O-heteroarilo, (i) -S(0)n-arilo e (j) -S(0)n-heteroarilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos 10 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) e -S-alquilo (C1-C3) , em que os grupos alquilo (C1-C3) , -0-alquilo (C1-C3) e -S-alquilo (C1-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo; cada um dos símbolos R4 representa facultativamente um grupo seleccionado entre H, halogéneo, alquilo(C1-C5) e -0-alquilo (C1-C5) , em que os grupos alquilo (C1-C5) e 0-alquilo (C1-C5) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo; o símbolo n representa um número inteiro entre 0 e 2 e o símbolo p representa um número inteiro entre 1 e 3.
Nas definições anteriores e nas definições subsequentes, os grupos alquilo podem ser lineares ou ramificados, salvo quando indicado de outro modo.
Os presentes compostos são eficazes para a diminuição de glicose, de lípidos e de insulina em pacientes diabéticos e em pacientes não diabéticos que possuem uma insuficiente tolerância à glicose e/ou estejam numa situação pré-diabética. Espera-se que os compostos sejam eficazes para o tratamento de diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID) em seres humanos e em outros pacientes mamíferos, em particular para o tratamento de hiperglicemia e para o tratamento de patologias associadas à DMNID, incluindo hiperlipidemia, dislipidemia, obesidade, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, patologias inflamatórias e outros distúrbios, doenças ou patologias mediadas por PPAR. 11
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A invenção possui diversas variantes. A invenção proporciona compostos de fórmula estrutural I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, pró-fármacos destes compostos e composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com variantes preferidas, o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por 3-benzisoxazolilo, -O-fenilo e -C(=0)-fenilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, -0-alquilo (Ci-C3) e alquilo (C1-C3) , em que os grupos 0-alquilo (C1-C3) e alquilo (C1-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo.
De acordo com variantes preferida da invenção, o símbolo R1 representa -X-fenil-Y-Z, em que o grupo fenilo é insubstituído ou substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre A.
Um subconjunto de compostos de fórmula estrutural I compreende compostos em que o símbolo X representa uma ligação.
Um subconjunto de compostos de fórmula estrutural I compreende compostos em que o símbolo X representa CH2.
Num subconjunto desejado de compostos, o símbolo Y representa -OCR7R8-, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H e alquilo(C1-C3) e o símbolo R8 representa um grupo alquilo(Ci— C3) , em que os símbolos R7 e R8 são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo. 12
Num outro subconjunto desejado de compostos, o símbolo Y representa -OCR7R8-, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre H e alquilo (C1-C3) e o símbolo R8 representa alquilo (C1-C3) .
Num outro conjunto útil de compostos, o símbolo Y representa -CH2CHR6-, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre alquilo (C1-C3) e -O-alquilo (C1-C3) , os quais são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo.
Num outro conjunto de compostos, o símbolo Y representa -CH2CHR6-, em que o símbolo R6 representa -0-alquilo (C1-C3) , que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo.
De acordo com variantes preferidas, o símbolo A representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C3) , CF3, -0CH3, -0CF3 e halogéneo.
Um subconjunto preferido de compostos compreende compostos em que o símbolo R2 representa alquilo (C1-C3) ou CF3.
Em muitos compostos preferidos, o símbolo R3 representa -C(=0)-fenilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre -0CH3, -OCF3 e halogéneo.
Noutros compostos úteis, o símbolo R3 representa 3- benzisoxazolilo ou arilo, o qual é facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, 0CH3, 0CF3, CH3 e CF3.
Num outro subconjunto de compostos, o símbolo R3 representa 3-benzisoxazolilo, arilo, -0-fenilo ou -S- 13 fenilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 substituinte seleccionado entre halogéneo, OCH3, OCF3 e CF3.
Num outro subconjunto de compostos, o símbolo R1 representa -X-piridinil-YZ.
Um subconjunto de compostos compreende compostos em que o símbolo p representa 1.
De um modo geral, os compostos preferidos apresentam um símbolo Z que representa um grupo -C02H.
Num conjunto preferido de compostos, o símbolo R1 representa normalmente
em que o símbolo X representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por uma ligação ou um grupo CH2, CH (CH3) , C(CH3)2 e cicloalquilideno (C3-C6) ; o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -OCR7R8- e CH2CR5R6; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre -C02H e tetrazol; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre alquilo (Ci-C3) , CF3, -OCH3, -OCF3 e halogéneo; cada um dos símbolos R5, R6 e R7 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por H, halogéneo, alquilo (Ci-C3) e -O-alquilo (Ci-C3) e o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo (C1-C3) e -0-alquilo (C1-C3) / em que cada um dos grupos alquilo (Ci-C3) e 14 O-alquilo (Ci-C3) dos símbolos R5, R6, R7 e R8 é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3; o símbolo p representa 1; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre CF3 e alquilo (Ci-C3) ; o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por (a) 3-benzisoxazolilo, (b) 3-benzisotiazolilo, (c) 3-benzopirazolilo, (d) arilo, (e) -C(=0)-fenilo, (f) -C(=0)-heteroarilo, (g) -0-fenilo, (h) -O-heteroarilo, (i) -S (0)n-fenilo e (j) -S (0)n-heteroarilo, em que o grupo heteroarilo é seleccionado entre o conjunto constituído por piridilo e quinolilo, o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, -O-alquilo (C1-C3) e alquilo(Ci-C3) , em que os referidos grupos -O-alquilo (C1-C3) e alquilo (Ci-C3) são facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo.
Um subconjunto desejado dos compostos descritos imediatamente antes possui os seguintes substituintes: 15 o símbolo X representa uma ligação ou um grupo CH2; o símbolo Y representa -OCR7R8- ou -CH2CR5R6-; o símbolo Z representa -C02H; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre CH3, CF3, -0CH3,-0CF3 e halogéneo; o símbolo R5 representa H; o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H, alquilo (Ci-C3) e -O-alquilo (Ci-C3) , em que os grupos alquilo (Ci-C3) e -O-alquilo (Ci~C3) são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H e alquilo(Ci-C3) ; o símbolo R8 representa alquilo (Ci-C3) ; o símbolo R2 representa CH3; o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por (a) 3-benzisoxazolilo, (b) arilo, (c) -C(=0)-fenilo, (d) -C(=0)-piridilo e (e) -C (=0)-quinolilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, -O-alquilo(Ci-C3) e alquilo (Ci-C3) , em que os referidos grupos O-alquilo (Ci~C3) e alquilo (Ci-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo e 0 símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3. 16
Em grupos preferidos dos compostos anteriores, o símbolo Y representa -OCR7R8-, o símbolo R7 representa H e o símbolo R8 representa alquilo(C1-C3) , que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo.
Num outro grupo preferido dos compostos anteriores, o símbolo Y representa -CH2CR5R5-, o símbolo R5 representa H e o símbolo R6 representa alquilo (Ci-C3) ou -O-alquilo (Ci-C3) , em que os grupos alquilo (Ci-C3) e O-alquilo (CÚ-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo.
Em compostos preferidos, os substituintes X e -YZ no grupo fenilo anterior encontram-se numa posição meta ou para entre si e, em compostos mais preferidos, os substituintes X e -YZ encontram-se numa posição meta entre si, conforme a seguir ilustrado como fórmula estrutural IA.
Os compostos que satisfazem a fórmula estrutural IA, conforme a seguir se descreve, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem propriedades particularmente úteis para o tratamento de resistência à insulina, de diabetes de tipo 2 e de dislipidemia que está associada a diabetes de tipo 2 e a resistência à insulina.
Nos compostos de fórmula estrutural IA, o símbolo X representa uma ligação ou CH2; 17 o símbolo Υ representa -OC*R7R8- ou -CH2C*R5R6-; o símbolo Z representa -C02H; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre CH3, CF3, -OCH3, -OCF3 e halogéneo; o símbolo q representa 0 ou 1; o símbolo R4 representa alquilo (C1-C3) , CF3, -0CH3 ou -OCF3; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre H e alquilo (C1-C3) , em que o grupo alquilo (Ci-C3) é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R6 representa alquilo (C1-C3) ou -O-alquilo (C1-C3) , em que os grupos alquilo (C1-C3) e O-alquilo (Ci-C3) são facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H e alquilo (C1-C3) que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R8 representa alquilo (Ci-C3) que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R2 representa CH3 e o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por (a) 3-benzisoxazolilo, (b) -O-fenilo e (c) -C(=0)-fenilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, -O-alquilo(C1-C3) e alquilo (C1-C3) , em que os referidos grupos -O-alquilo (Ci-C3) e alquilo (C1-C3) são facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo. 18
Num subconjunto dos compostos descritos imediatamente antes, o símbolo p representa 1. 0 átomo de carbono que está indicado com um asterisco (C*) nas estruturas anteriores, no caso de o símbolo Y representar -OC*H(R8)- ou -CH2C*H (R6)-, é um átomo de carbono assimétrico. De um modo geral, as configurações estereoquímicas R e S no átomo de carbono C* são activas, apresar de apresentares actividades algo diferentes em termos da quantidade de actividade de PPARa e PPARy.
Os conjuntos preferidos de compostos de fórmula estrutural IA em que o símbolo X representa uma ligação, possuem os substituintes seguintes: o símbolo Y representa -OC*R7R8-; o símbolo R4 representa CH3, CF3,-OCH3 ou -OCF3; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo R7 representa H e o símbolo R8 representa um grupo alquilo (Ci-C3) , que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo.
Estes compostos possuem em centro assimétrico no átomo de carbono de Y. Os compostos que possuem a configuração estereoquímica R e S no C* são agonistas PPAR activos, embora apresentem actividades algo diferentes em termos das quantidades relativas de actividade de PPARa e PPARy.
Num outro subconjunto preferido de compostos de fórmula estrutural IA, o símbolo X representa CH2; o símbolo Y representa -OC*R7R8-; o símbolo R4 representa CH3, CF3,-OCH3 ou -OCF3; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo R7 representa H e o símbolo R8 representa alquilo (Ci-C3) , que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo. 19
Estes compostos também possuem um centro assimétrico no átomo de carbono em Y. Os compostos que possuem a configuração estereoquímica R e S no C* são agonistas PPAR activos, embora apresentem actividades algo diferentes em termos das quantidades relativas de actividade de PPARa e PPARy.
Num outro subconjunto preferido de compostos de fórmula estrutural IA, em que o símbolo X representa CH2 ou uma ligação, o símbolo R3 representa -C(=0)-fenilo, que é facultativamente substituído com 1 a 2 grupos seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por Cl, CH3, CF3, -0CH3 e -0CF3.
Num subconjunto dos compostos anteriores, o símbolo p representa 1.
As estruturas dos compostos específicos são indicadas nos quadros 1 a 4. Os nomes dos compostos são apresentados, em separado, nos quadros IA a 4A. Cada composto têm o mesmo número nos dois quadros. Cada composto constitui uma variante específica da presente invenção. A síntese de alguns destes compostos também é apresentada nos exemplos.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em composições farmacêuticas que compreendem o composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em composições farmacêuticas em que um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é o único ingrediente activo.
Os compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados na preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes 20 mellitus de tipo 2 em seres humanos ou outros pacientes mamíferos.
Os compostos, tal como definidos antes, podem ser utilizados nos métodos seguintes para o tratamento de doenças, bem com de outras doenças que não sejam a seguir apresentadas: (1) um método para o tratamento de diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID) num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; (2) um método para o tratamento ou para o controlo de hiperglicemia num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; (3) um método para o tratamento ou para o controlo da síndrome metabólica num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; (4) um método para o tratamento ou para o controlo de obesidade num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; 21 (5) um método para o tratamento ou para o controlo de hipercolesterolemia num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; (6) um método para o tratamento ou para o controlo de hipertrigliceridemia num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; (7) um método para o tratamento ou para o controlo de um ou vários distúrbios de lípidos, incluindo dislipidemia mista ou diabética, colesterol HDL baixo, colesterol LDL alto, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I; (8) um método para a redução de riscos de sequelas adversas associadas à síndrome metabólica num ser humano ou num outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I e (9) um método para o tratamento de aterosclerose, para a redução do risco de vir a desenvolver aterosclerose, para retardar o início de aterosclerose e/ou para reduzir o risco de sequelas de aterosclerose num ser humano ou num 22 outro paciente mamífero que necessite de tal tratamento ou que esteja em risco de desenvolver aterosclerose ou sequelas de aterosclerose, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I. Como sequelas de aterosclerose refere-se, por exemplo, angina, desmaios, ataque cardíaco, apoplexia, etc. .
Os compostos são particularmente úteis para o tratamento das doenças seguintes, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente que necessite de tal tratamento: (1) diabetes de tipo 2 e em particular hiperglicemia; (2) síndrome metabólica; (3) obesidade e (4) hipercolesterolemia.
Definições 0 termo "Ac" designa acetilo, que é CH3C(0)-. 0 termo "alquilo" designa uma cadeia de carbono saturada que pode ser linear ou ramificada ou suas combinações, salvo quando a cadeia de carbono for definida de outro modo. Como exemplos de grupos alquilo refere-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e semelhantes. isopropenilo, 0 termo "alcenilo" designa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, as quais podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Como exemplos de grupos alcenilo refere-se vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, 23 heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo e semelhantes. 0 termo "alquinilo" designa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, as quais podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Como exemplos de grupos alquinilo refere-se etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" designa anéis carbociclicos saturados, monocíclicos ou bicíclicos, contendo entre 3 e 10 átomos de carbono, salvo quando indicado de outro modo. O termo também inclui um anel monocíclico fundido com um grupo arilo. Como exemplos de grupos cicloalquilo refere-se ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes.
Um grupo cicloalquilideno é um radical cicloalcano divalente no qual as ligações estão no mesmo átomo de carbono. Por exemplo, o grupo ciclopropilo de 1,1-dimetilciclopropano é um grupo ciclopropilideno. O termo "arilo" (e "arileno"), quando utilizado para descrever um substituinte ou um grupo numa estrutura, designa um composto monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que todos os anéis são aromáticos e que contém apenas átomos de carbono no anel. O termo "arilo" também pode designar um grupo arilo que é fundido com um cicloalquilo ou heterociclo. Os termos "heterociclilo", "heterociclo" e heterocíclico" designam um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, total ou parcialmente saturado, que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado entre N, S e O, em que cada um dos referidos anéis possui entre 3 e 10 átomos. Como exemplos de substituintes arilo refere-se 24 fenilo e naftilo. Os anéis arilo fundidos a cicloalquilos podem ser encontrados nos compostos indanilo, indenilo e tetra-hidronaftilo. Como exemplos de arilos fundidos a grupos heterocíclicos refere-se 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzopiranilo, 1,4-benzodioxanilo e semelhantes. Como exemplos de refere-se tetra-hidrofurano, piperazina e morfolina. Como grupos arilo preferidos refere-se fenilo ou naftilo. Sendo normalmente mais preferível o grupo fenilo. 0 termo "heteroarilo" (ou heteroarileno) designa um anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico que contém pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado entre N, 0 e S (incluindo SO e S02) , em que cada anel contém entre 5 e 6 átomos. Como exemplos de heteroarilo refere-se pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluindo o S-óxido e o dióxido), furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano e semelhantes. 0 termo "halogéneo" compreende flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "Me" designa metilo. 0 termo "composição", tal como em composição farmacêutica, pretende abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) activo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constitui o veículo, bem como qualquer produto que seja obtido, directa ou indirectamente, de combinação, complexação ou agregação de dois ou mais dos ingredientes, ou a partir de dissociação de dois ou mais 25 ingredientes, ou a partir de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. Assim sendo, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer composição preparada a partir da mistura de um composto da presente invenção e de um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 substituinte "tetrazol" designa um grupo substituinte 2H-tetrazol-5-ilo e seus tautómeros.
Isómeros ópticos - diastereómeros - isómeros geométricos -tautómeros
Os compostos de fórmula estrutural I podem conter um ou vários centros assimétricos, pelo que podem estar presentes sob a forma de racematos, misturas racémicas, enantiómeros individuais, mistura diastereoméricas e diastereómeros individuais. A presente invenção abrange todas essas formas isoméricas dos compostos de fórmula estrutural I.
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter ligações duplas olefínicas e, salvo quando indicado de outro modo, pretendem incluir os isómeros geométricos E e Z.
Alguns dos compostos aqui descritos podem estar presentes com diferentes pontos de ligação de hidrogénio, aqui designados por tautómeros. Como exemplo refere-se uma cetona e a sua forma de enol, designados por tautómeros ceto-enol. Os tautómeros individuais, bem como as suas misturas, estão incluídos nos compostos de fórmula estrutural I.
Os compostos de fórmula estrutural I que possuem um ou vários centros assimétricos podem ser separados em 26 diastereoisómeros, enantiómeros e semelhantes, por métodos bem conhecidos na especialidade.
Em alternativa, os enantiómeros e outros compostos com centros quirais podem ser sintetizados por meio de síntese estereoespecífica utilizando materiais de partida opticamente puros e/ou reagentes com configurações conhecidas.
Sais A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" designa os sais que são preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos. Como sais obtidos a partir de bases inorgânicas refere-se os sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganês, potássio, sódio, zinco e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais sob uma forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura de cristal e também podem estar sob a forma de hidratos. Como sais obtidos a partir de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis refere-se os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas, incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenzil-etilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, 27 metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
No caso de o composto da presente invenção ser básicos, então os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Como exemplos de tais ácidos refere-se os ácidos acético, benzeno-sulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metano-sulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueno-sulfónico e semelhantes. São particularmente preferidos os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.
Faz-se observar que, tal como aqui utilizado, as referências aos compostos da presente invenção também compreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Metabolitos - pró-fármacos
Os metabolitos terapeuticamente activos de outros compostos, em que os próprios metabolitos pertencem ao âmbito da presente invenção, também são compostos da presente invenção. Os pró-fármacos, os quais são compostos que são convertidos nos compostos reivindicados aquando a sua administração a um paciente ou após terem sido administrados a um paciente, também são compostos da presente invenção. Como exemplo não limitativo de um pró-fármaco de ácidos carboxílicos da presente invenção refere-se um éster do grupo do ácido carboxílico, por exemplo, um 28 éster (Ci-C6) , o qual pode ser linear ou ramificado, que metaboliza num ácido carboxilico da presente invenção. Um éster que possua uma funcionalidade que o torne mais facilmente hidrolizável após a administração a um paciente, também pode ser um pró-fármaco.
Os pró-fármacos da classe de compostos da presente invenção podem ser descritos como compostos que satisfazem a fórmula estrutural I, em que o símbolo Z representa um grupo que é facilmente metabolizado sob condições fisiológicas, durante ou após a administração a pacientes humanos ou mamíferos, para se obter um composto em que o símbolo Z representa um grupo ácido carboxilico ou um seu sal (em solução).
Como exemplos de pró-fármacos de fórmula estrutural I refere-se os compostos em que o símbolo Z representa -C02Ra, em que o grupo 0Ra pode ser -0Rb, -OCH2ORb, -OCH (CH3) 0Rb, -OCH2OC (0) Rb, -OCH (CH3) 0C (0) Rb, -0CH20C (0) 0Rb e -OCH (CH3) OC (0) 0Rb, em que o grupo 0Rb é seleccionado entre um grupo alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados entre -C02H, -C0NH2, -NH2, -OH, -OAc, NHAc e fenilo.
Utilidades
Os compostos da presente invenção são ligando potentes que possuem actividade agonista, agonista parcial ou antagonista sobre um ou vários dos diversos subtipos de receptores activados pelos proliferadores de peroxisomas, em particular de PPARy. Os compostos também podem ser ligandos ou agonistas, agonistas parciais ou antagonistas do subtipo PPARa e também do subtipo PPARy, proporcionando um agonismo misto PPARa/γ ou num agonismo principalmente 29 para o subtipo PPARa. Há alguns compostos (normalmente menos preferidos) que também podem ser ligandos de PPARõ e que possuem actividade PPARõ para além de outra actividade PPAR. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento ou para o controlo de doenças, distúrbios ou patologias que sejam mediados por um ou vários ligandos dos subtipos PPAR individuais (v.g., γ ou a) ou de uma combinação de subtipos de PPAR (v.g., α/γ) . De acordo com um aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento e para o controlo de doenças que possam ser mediadas pela administração de um agonista ou de um agonista parcial de PPAR, tal como a diabetes de tipo 2. de acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento e para o controlo de tais doenças, distúrbios ou patologias num mamífero, o qual compreende a administração a um tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento ou para o controlo de diversas doenças e patologias mediadas por PPAR, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, (1) diabetes mellitus e em particular diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID), (2) hiperglicemia, (3) tolerância reduzida à glicose, (4) resistência à insulina, (5) obesidade, (6) distúrbios nos lípidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) níveis reduzidos de HDL, (12) níveis elevados de LDL, (13) aterosclerose e suas sequelas, (14) restenose vascular, (15) síndrome do intestino irritável, (16) doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, (17) outras 30 patologias inflamatórias, (18) pancreatite, (19) obesidade abdominal, (20) doenças neurodegenerativas, (21) retinopatia, (22) psoríase, (23) sindrome metabólica, (24) hiperandrogenismo do ovário (sindrome do ovário policístico) e outros distúrbios em que a resistência à insulina seja um componente. Também podem ser úteis para o tratamento de pressão sanguínea elevada, patologias neoplásicas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas, tais como lipossarcoma, cancro da próstata e outros cancros, incluindo os cancros gástricos, da mama, da bexiga e do cólon, angiogénese e doença de Alzheimer.
Os compostos também podem ser úteis para o tratamento de osteoporose. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de osteoporose ou para reduzir o risco de desenvolver osteoporose, diminuindo ou parando a perda de densidade óssea num paciente que sofra de osteoporose ou que esteja em risco de desenvolver osteoporose. Os compostos da presente invenção também podem reverter a perda de massa óssea em pacientes que já tenham começado a perder massa óssea.
De acordo com um aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento e para o controlo de dislipidemia mistura ou diabética, hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis reduzidos de HDL, níveis elevados de LDL, hiperlipidemia e/ou hipertrigliceridemia, o qual compreende a administração a um paciente que necessite de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I. O composto pode ser utilizado por si só ou pode ser administrado de um modo vantajoso com um inibidor da biossíntese do colesterol, em 31 particular um inibidor de HMG-CoA-reductase, tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina ou ZD-4522. 0 composto também pode ser utilizado de forma vantajosa em combinação com outros fármacos para a redução de lipidos, tais como inibidores da absorção de colesterol (por exemplo, ésteres etanólicos, esterol-glicósidos, tais como tiquesida, e azetidinonas, tais como ezetimiba), inibidores de ACAT (tais como avasimiba), inibidores de CETP, niacina, sequestrantes de ácido biliar, inibidores do transporte de triglicéridos microssómicos e inibidores da reabsorção de ácido biliar. Estes tratamentos de combinação também podem ser eficazes para o tratamento ou para o controlo de uma ou várias patologias associadas, seleccionados entre o conjunto constituído por hipercolesterolemia, aterosclerose, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, níveis elevados de LDL e níveis reduzidos de HDL.
De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de patologias inflamatórias, incluindo doença do intestino irritável, doença de Crohn e colite ulcerativa, o qual consiste em administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um paciente que necessite de tal tratamento. Como outras doenças inflamatórias que é possível tratar de acordo com a presente invenção refere-se gota, artrite reumatóide, osteoartrite, esclerose múltipla, asma, ARDS, psoríase, vasculite, isquemia/lesões de reperfusão, queimaduras com gelo e doenças associadas. 32
Administração e intervalos de doses É possível utilizar qualquer via de administração adequada para proporcionar a um mamífero, em particular a um ser humano, uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, é possível utilizar a via oral, rectal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal e semelhantes. As formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e semelhantes. De preferência, os compostos de fórmula estrutural são administrados por via oral. A dosagem eficaz do ingrediente activo utilizado pode variar em função do composto particular utilizado, da via de administração, da patologia que se pretende tratar e da gravidade da patologia que se pretende tratar. Tais dosagens podem ser determinadas facilmente por um especialista na matéria.
No caso do tratamento ou do controlo de diabetes mellitus e/ou de hiperglicemia ou de hipertrigliceridemia ou de outras doenças para as quais os compostos de fórmula estrutural I são indicados, obtêm-se resultados satisfatórios quando se administra os compostos da presente invenção numa dosagem diária compreendida entre cerca de 0.1 miligrama e cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, sendo preferível utilizar um dose diária individual ou dividida em doses administradas duas a seis vezes ao dia ou então sob uma forma de libertação controlada. Para a maior parte dos grandes mamíferos, a dosagem diária total está compreendida entre cerca de 1,0 miligrama e cerca de 1000 miligramas e de preferência entre cerca de 1 miligrama e cerca de 50 miligramas. No caso de 33 um ser humano adulto com 70 kg, a dose diária total ira estar compreendida normalmente entre cerca de 1 miligrama e cerca de 350 miligramas. Para um composto particularmente potente, a dosagem para um ser humano adulto pode ser tão reduzida como 0,1 mg. O regime de dosagem pode ser ajustado neste intervalo ou mesmo fora deste intervalo para proporcionar uma resposta terapêutica óptima.
De um modo geral, a administração por via oral irá ser efectuada por meio de comprimidos. Como exemplos de doses em comprimidos refere-se 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 250 mg. Outras formas orais também podem apresentar as mesmas dosagens (v.g., cápsulas).
Composições farmacêuticas
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreende um composto de fórmula estrutural e um veiculo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de fórmula estrutural ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente activo, bem como um veiculo farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, outros ingredientes terapêuticos. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" designa os sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. Uma composição farmacêutica também pode compreender um pró-fármaco, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no caso de se administrar um pró-fármaco.
As composições compreendem composições adequadas para administração por via oral, rectal, tópica, parentérica 34 (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada para os diversos casos dependa da natureza e da gravidade das patologias que se pretende tratar e da natureza do ingrediente activo. Estas podem ser apresentadas convenientemente em formas de dosagem unitárias e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica.
Na utilização prática, os compostos de fórmula estrutural I, enquanto ingrediente activo, podem ser combinados por mistura com um veiculo farmacêutico, de acordo com técnicas farmacêuticas de formação de compostos convencionais. 0 veiculo pode assumir diversas formas em função da forma de preparação desejada para a administração, v.g., por via oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Para a preparação de composições para uma forma de dosagem oral, é possível utilizar quaisquer meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos, tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de preparações sólidas orais, tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e moles e comprimidos, sendo preferidas as preparações sólidas orais em relação às preparações líquidas.
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas constituem a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, nos quais são evidentemente 35 utilizados veículos sólidos farmacêuticos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas convencionais aquosas ou não aquosa. Tais composições e preparações deverão conter pelo menos 0,1% de composto activo. Evidentemente, a percentagem de composto activo nestas composições pode variar e pode encontra-se de forma conveniente entre cerca de 2% e cerca de 60% em peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições terapêuticas úteis será tal que permitirá obter uma dosagem eficaz. Os compostos activos também podem ser administrados por via intranasal, tal como, por exemplo, sob a forma de gotas liquidas ou com pulverizadores.
Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas e semelhantes também podem conter um aglutinante, tal como goma de adragante, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante, tal como sacarose, lactose ou sacarina. No caso de a forma de dosagem unitária ser uma cápsula, então pode conter, para além dos materiais dos tipos referido antes, um veículo líquido, tal como um óleo gordo. Há diversos outros materiais que podem estar presentes enquanto revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, para além do ingrediente activo, sacarose como agente edulcorante, metilparabenos e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante, tal como aroma de cereja ou de laranja. 36
Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser administrados por via parentérica. As soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparadas em água misturada adequadamente com um agente tensioactivo, tal como hidroxipropil-celulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno-glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições normais de armazenamento e de utilização, estas preparações contêm um conservante para evitar o desenvolvimento de microrganismos.
Como formas farmacêuticas adequadas para utilização em injecções refere-se as soluções ou dispersões aquosas estéreis e os pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou de dispersões estéreis injectáveis. Em todos estes casos, a forma deverá ser estéril e deverá ser fluida para facilitar a aplicação com o auxílio de uma seringa. Deverá ser estável nas condições de preparação e de armazenamento e deverá ser preservada contra a acção contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (v.g.r glicerol, propileno-glicol e polietileno-glicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Terapia de combinação
Os compostos de fórmula estrutural podem ser utilizados em combinação com outros fármacos que também podem ser úteis para o tratamento ou para a melhoria de doenças ou de patologias para as quais os compostos de fórmula estrutural I são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e numa quantidade normalmente utilizada para tal fim, em simultâneo ou 37 sequencialmente com um composto de fórmula estrutural I. No caso de um composto de fórmula estrutural I ser utilizado em simultâneo com um ou vários fármacos, então é preferível uma composição farmacêutica numa forma de dosagem unitária que contenha esses outros fármacos e o composto de fórmula estrutural I. No entanto, a terapia de combinação também compreende as terapias em que o composto de fórmula estrutural I e um ou vários outros fármacos são administrados em regimes de sobreposição diferentes. Também está contemplado que no caso de ser utilizado em combinação com um ou vários outros ingredientes activos, o composto da presente invenção e os outros ingredientes activos podem ser utilizados em doses inferiores do que no caso de serem utilizados individualmente. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem as composições que contêm um ou vários outros ingredientes activos para além de um composto de fórmula estrutural I.
Como exemplos de outros ingredientes activos que é possível administrar em combinação com um composto de fórmula estrutural I, quer sejam administrados em separado ou na mesma composição farmacêutica, refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: (a) outros agonistas e agonistas parciais de PPARy, tais como as glitazonas (v.g., troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona e semelhantes) e agonistas e agonistas parciais de PPARy que não possuam uma estrutura de glitazona; (b) biguanidas, tais como metformina e fenformina; (c) inibidores de proteínas tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B) ; 38 (d) inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DP-IV); (e) insulina ou miméticos de insulina; (f) sulfonilureias, tais como tolbutamida e glipizida, ou materiais associados; (g) inibidores de α-glucosidase (tais como acarbose); (h) agentes que melhorem o perfil de lípidos do paciente, tais como (i) inibidores de HMG-CoA-reductase (lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD-4522 e outras estatinas), (ii) sequestradores de ácido biliar (colestiramina, colestipol e derivados dialquilaminoalcilo de um dextrano reticulado), (iii) álcool nicotinilico, ácido nicotinico ou um seu sal, (iv) agonistas PPARa, tais como derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) inibidores da absorção de colesterol, tais como, por exemplo, ezetimiba, (vi) inibidores acil-CoA:colesterol-acil-transferase (ACAT), tais como avasimiba, (vii) inibidores CETP e (viii) anti-oxidantes fenólicos, tais como probucol; (i) agonistas duais PPARa/γ, tais como KRP-297; (j) agonistas PPARõ, tais como os descritos no documento WO 97/28149; (k) compostos anti-obesidade, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, subitramina, orlistat, inibidores do neuropéptido Y5, agonistas de Mc4r, antagonistas/agonistas inversos do receptor 1 canabinóide (CB-1) e agonistas do receptor adrenérgico β3; (l) inibidores dos transportadores ileais de ácido biliar; 39 (m) agentes utilizáveis em patologias inflamatórias, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, glucocorticóides, azulfidina e inibidores selectivos de ciclo-oxigenase 2; (n) antagonistas do receptor de glucagon; (o) GLP-1; (p) GIP-1 e (q) análogos de GLP-1, tais como exendinas.
As combinações anteriores compreendem as combinações de um composto da presente invenção com um outro composto activo e também com dois ou mais compostos activos. Como exemplos não limitativos refere-se as combinações de compostos que satisfazem a fórmula estrutural I com dois ou mais compostos activos seleccionados entre biguanidas, sulfonilureias, inibidores de HMG-CoA-reductase, outros agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV e compostos anti-obesidade.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
A) Ensaio de ligação a PPAR
Para a preparação de PPARy, PPARõ e PPARa recombinantes humanos efectuou-se a expressão de PPARy2 humano, de PPARõ humano e de PPARa humano como proteínas de fusão gst em E. coli. Efectuou-se a subclonagem do ADNc humano de comprimento completo para o PPARy2no vector de expressão pGEX-2T (Pharmacia). Efectuou-se a subclonagem de ADNc humano de comprimento completo para PPARõ e PPARa no vector de expressão pGEX-KT (Pharmacia). Efectuou-se a propagação de E. coli que continha os plasmideos respectivos, induziu-se e colheu-se por centrifugação. Os 40 grânulos colocados novamente em suspensão foram partidos numa prensa francesa e removeu-se os resíduos por centrifugação a 12000 x g. Purificou-se os receptores PPAR humanos recombinantes por cromatografia de afinidade através de glutationa-sefarose. Depois de se aplicar à coluna e após uma lavagem, efectuou-se a eluição do receptor com glutationa. Adicionou-se glicerol (a 10%) para estabilizar o receptor e armazenou-se aliquotas a -80°C. Para a ligação a PPARy, manteve-se a incubar uma aliquota do receptor em TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, 10% de glicerol, β-mercaptoetanol a 7 pL/100 mL, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 pg/mL, leupeptina 2 pg/mL, benzamidina 2 pg/mL e PMSF 0,5 mM) que continha 0,1% de leite anidro magro e [3H2]AD5075 10 nM, (21 Ci/mmole) , ± o composto de teste, tal como descrito na obra de Berger et al ( 'Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARy) e PPARõ ligands produce distinct biological effects.' J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725). Manteve-se a incubar os ensaios durante ~16 horas a 4°C num volume final de 150 pL. Removeu-se o ligando não ligado por incubação com 100 pL de dextrano/carvão revestido com gelatina, em gelo, durante ~10 minutos. Após centrifugação a 3000 r.p.m. durante 10 minutos a 4°C, 50 pL da fracção sobrenadante foi contada num dispositivo 'Topcount'.
Para a ligação a PPARõ, manteve-se a incubar uma aliquota do receptor em TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, 10% de glicerol, β-mercaptoetanol a 7 pL/100 mL, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 pg/mL, leupeptina 2 pg/mL, benzamidina 2 pg/mL e PMSF 0,5 mM) que continha 0,1% de leite anidro magro e [3H2]L-783483 2,5 nM, (17 Ci/mmole), ± o composto de teste, tal como 41 descrito na obra de Berger et al ('Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARy) e PPARõ ligands produce distinct biological effects.' J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725). (L-783483 é o ácido 3-cloro-4-(3- (7-propil-3-trifluorometil-6-benz-[4,5]-isoxazoloxi)-propil-tio)-fenilacético, ex. 20 no documento WO 97/28137). Manteve-se a incubar os ensaios durante ~16 horas a 4°C num volume final de 150 pL. Removeu-se o ligando não ligado por incubação com 100 pL de dextrano/carvão revestido com gelatina, em gelo, durante ~10 minutos. Após centrifugação a 3000 r.p.m. durante 10 minutos a 4°C, 50 pL da fracção sobrenadante foi contada num dispositivo 'Topcount'.
Para a ligação a PPARa, manteve-se a incubar uma aliquota do receptor em TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, 10% de glicerol, β-mercaptoetanol a 7 pL/100 mL, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 pg/mL, leupeptina 2 pg/mL, benzamidina 2 pg/mL e PMSF 0,5 mM) que continha 0,1% de leite anidro magro e [3H2]L-79773 5,0 nM, (34 Ci/mmole), ± o composto de teste. (L-797733 é o ácido (3- (4- (3-fenil-7-propil-6-benz-[4,5]-isoxazoloxi)-butiloxi))-fenilacético, ex. 62 no documento WO 97/28137). Manteve-se a incubar os ensaios durante ~16 horas a 4°C num volume final de 150 pL. Removeu-se o ligando não ligado por incubação com 100 pL de dextrano/carvão revestido com gelatina, em gelo, durante ~10 minutos. Após centrifugação a 3000 r.p.m. durante 10 minutos a 4°C, 50 pL da fracção sobrenadante foi contada num dispositivo 'Topcount'.
B) Ensaios de transactivação Gal-4 hPPAR
As construções de expressão do receptor quimérico, pcDNA3-hPPARy/GAL4, pcDNA3-hPPARõ/GAL4, pcDNA3-hPPARoí/GAL4 42 foram preparadas por inserção do factor DBD de transcrição de GAL4 de leveduras adjacente aos domínios de ligação de ligandos (DLL) de hPPARy, hPPARõ, hPPARa, respectivamente. A construção repórter, pUAS(5X)-tk-luc foi criada por inserção de 5 cópias do elemento de resposta GAL4 a montante do promotor de timina-cinase minimal do vírus do herpes e do gene repórter de luciferase. 0 pCMV-lacZ contém o gene galactosidase Z sob regulação do promotor de citomegalovírus. Desenvolveu-se células COS-1 a 12xl03 células/cavidade em placas de cultura de células com 96 cavidades em meio de Eagle modificado com Dulbecco e enriquecido em glicose (MEMD) que continha 10% de soro fetal de bovino tratado com carvão (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), aminoácidos não essenciais, 100 unidades/mL de penicilina G e 100 mg/mL de sulfato de estreptomicina a 37 °C, numa atmosfera húmida de 10% de CO2. Decorridas 24 horas, efectuaram-se as transfecções com lipofectamina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD), em conformidade com as instruções do fabricante. Resumidamente, as misturas de transfecção para cada cavidade continham 0,48 pL de lipofectamina, 0,00075 pg do vector de expressão pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 pg o vector repórter pUAS(5X)-tk-luc e 0,0002 pg de pCMV-lacZ, como controlo interno para a eficácia de transfecção. Manteve-se as células a incubar na mistura de transfecção durante 5 horas a 37°C numa atmosfera com 10% de C02. Manteve-se então as células a incubar durante ~48 horas em MEMD enriquecido com glicose fresco que continha 5% de soro fetal de bovino tratado com carvão, aminoácidos não essenciais, 100 unidades/mL de penicilina G e 100 mg/mL de sulfato de estreptomicina ± concentrações crescentes de composto de ensaio. Uma vez que 43 os compostos foram solubilizados em DMSO, manteve-se as células de controlo a incubar em concentrações equivalentes de DMSO; concentrações finais de DMSO < 0,1%, que é uma concentração que não afecta a actividade de transactivação. Produziu-se lisatos de células utilizando tampão de lise repórter (Promega, Madison, WI), de acordo com as instruções do fabricante. Determinou-se a actividade de luciferase em extractos de células utilizando o tampão de ensaio de luciferase (Promega, Madison, WI), num luminómetro ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). Determinou-se a actividade de β-galactosidase utilizando β-D-galactopiranósido (Calbiochem, San Diego, CA).
Determina-se o agonismo por comparação com a actividade de transactivação máxima com um agonista total de PPAR, tal como rosiglitazona. De um modo geral, se a estimulação máxima de transactivação for inferior a 50% do efeito observado com um agonista total, então o composto é designado como um agonista parcial. No caso da estimulação máxima de transactivação ser superior a 50% do efeito observado com um agonista total, então o composto é designado como um agonista total. Os compostos da presente invenção possuem valores CE50 no intervalo compreendido entre 1 nM e 3000 nM. C) Estudos in vivo
Colocou-se murganhos machos da estirpe db/db (com 10 a 11 semanas de idade, C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) em gaiolas, 5 por gaiola, e permitiu-se o acesso ad lib. A comida para roedores de Purina e a água. Pesou-se os animais e a sua comida de 2 em 2 dias e administrou-se diariamente, com o auxilio de uma sonda gástrica, uma dose 44 diária de veiculo (0,5% de carboximetil-celulose) ± composto de ensaio na dose indicada. As suspensões de fármaco foram preparadas diariamente. Determinou-se a gl icose no plasma e as concentrações de triglicéridos de amostras de sangue recolhidas a partir da cauda em intervalos de 3 a 5 dias durante o periodo do estudo. Determinou-se os valores de glicose e de triglicéridos num analisador automático 'Boehringer Mannheim Hitachi 911' (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) utilizando plasmas heparinizado diluido a 1:6 (v/v) com uma solução salina normal. Efectuou-se a comparação de idades de animais magros com murganhos heterozigóticos mantidos de um modo idêntico.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a invenção e não deverão ser considerados como limitativos do âmbito da invenção. O âmbito da invenção é definido pelas reivindicações suplementares.
Os compostos específicos que foram preparados estão descritos nos quadros 1 a 4. Os nomes são apresentados nos quadros IA a 4A. Os quadros são apresentados imediatamente depois dos exemplos seguintes. Os compostos nos quadros estão agrupados de acordo com características estruturais semelhantes, conforme a seguir se descreve. A síntese representativa de alguns compostos é a seguir apresentada. Os compostos restantes foram preparados utilizando estratégias e métodos de síntese semelhantes e reagentes e materiais de partida facilmente disponíveis. Tais sínteses serão evidentes para os especialistas na especialidade de química orgânica sintética. 45
Quadro 1: o símbolo R3 representa um fenoxi ou tiofenoxi;
Quadro 2: o símbolo R3 representa benzixoxazole;
Quadro 3: o símbolo R3 representa benzoílo e
Quadro 4: o símbolo R3 representa fenilo.
Todos os compostos dos quadros 1 a 4 foram analisados por cromatografia líquida de elevado rendimento espectrometria de massa (LC-MS) e/ou por NMR. As amostras de LC-MS foram analisadas utilizando um cromatógrafo de líquidos de elevado rendimento 'Agilent 1100 Series' acoplado a um espectrómetro de massa 'Waters Micromass ZQ'. A coluna utilizada foi uma coluna 'Waters XTerra' e os compostos foram eluídos utilizando um programa de eluição em gradiente (10% de B até 100% B em 4,5 minutos), com um caudal de 2,5 mL/minuto. Solvente A: água que continha 0,06% de ácido trifluoroacético. Solvente B: acetonitrilo que continha 0,05% de ácido trifluoroacético. Os tempos de retenção são apresentados em minutos. SÍNTESE DE COMPOSTOS EM QUE O SÍMBOLO R3 REPRESENTA BENZOÍLO (QUADRO 3)
Exemplo 1
46 Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoí1-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-fenoxi}-propanóico
Passo 1: 1-(3-metoxi)-fenil-2-metil-6-trifluorometoxi-indole (1): agitou-se 2-metil-6-trifluorometoxi-indole (645 mg, 3,0 mmol), 3-bromoanisole (0,456 mL, 3,6 mmol), t-butóxido de sódio (404 mg, 4,2 mmol), trisdibenzilidina-dipaládio (206 mg, 0,225 mmol) e 2-di-t-butulfosfinobifenilo (201 mg, 0,675 mmol) em tolueno a 80°C e monitorizou-se por TLC (hexano/cloreto de metileno a 3/1) ou por HPLC de fase inversa até se completar a reacção. Arrefeceu-se então a mistura de reacção, filtrou-se através de celite e evaporou-se o filtrado para se obter um produto isolado impuro, gue se purificou por cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. 7,48 (t, (dd, Ph, (s, 0CH3, ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,53 (d, Ph, 1H) ,
Ph, 1H) , 7,05 (dd, Ph, 1H) , 7,02 (m, Ph, 2H) , 6,95 1H) , 6, 89 (t, Ph, 1H), 6,42 (s, Ph, 1H), 3,88 3H) , 2,33 (s, 2-CH3, 3H) .
Passo 2:_1-(3-hidroxi)-fenil-2-metil-6-trifluoro- metoxo-indole (2): dissolveu-se 460 mg (1,43 mmol) do composto (1) em 7 mL de diclorometano a 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro (1,0 N, 2,86 mL) em diclorometano, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se então a mistura de reacção com gelo durante 30 minutos e repartiu-se. Lavou-se o material orgânico com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Depois de se filtrar o agente de secagem, evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. 47 NMR (5 00 MHz, CDC13) : δ 7,51 (d, Ph, 1H) , 7, 42 (t Ph, 1H) O o Γ" (d, Ph, 1H), 6, , 98 (s, Ph, 1H) , 6, 95 (dd, Ph 1H) ( - 6, 92 (dd, Ph , 1H) , 6, 82 (t, Ph, 1H) r 6,3 9 (s, Ph, 1H) 5,03 (s, OH, 1H) , 2,31 (s, 2-CH3, 3H) .
Passo 3: 1-(3-hidroxi)-fenil-2-metil-3-(4-metoxi)- benzoí1-6-trifluorometoxi-indole (3) : dissolveu-se 242 mg (0,788 mmol) do composto (2) em cloreto de metileno (4 mL) e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se lentamente (ao longo de 1-2 minutos) uma solução de cloreto de dietil-aluminio em tolueno (1,8 M, 1,23 mL) e agitou-se durante 5 a 10 minutos. Depois adicionou-se uma solução de cloreto de 4-metoxibenzoilo (377 mg, 2,21 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro, deixando a temperatura atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, tampão a pH 7,0 até cessar a libertação de gás e depois repartiu-se. Extraiu-se duas vezes a camada aquosa com cloreto de metileno, depois lavou-se as camadas orgânicas combinadas duas vezes com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se então o produto isolado impuro em metanol (5 mL) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,0 M, 1,6 mL) . Monitorizou-se por TLC o desaparecimento de di-acil-indole e depois neutralizou-se com HCL (1,0 M, 1,6 mL) . Diluiu-se então a mistura de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. 48 NMR (500 MHz, CDC13 ) : δ 7,84 (d, Ph, 2H) , 7,46 (d Ph, 1H) , 7,42 (t, Ph, 1H) , 7,06 (dd, Ph, 1H) , 6, 98 (m, Ph 3H) , 6, 95 (s, Ph, 1H) , 6, 92 (dd, Ph, 1H) , 6,86 > (t, Ph, 1H) 6,38 (s , OH, 1H), 3, 91 (s, och3, 3H) , 2,35 (s, 2-CH 3, 3H) .
Passo 4: éster etílico do ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoíl-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico (4): dissolveu-se 45,9 mg (0,100 mmol) do composto (3) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se então trifenilfosfina (34 mg, 0,130 mmol) e lactato de (S)-etilo (14,7 pL, 0,130 mmol) e depois acrescentou-se dietilazodicarboxilato (20,5 pL, 0,13 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro e depois submeteu-se directamente a cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7, 88 (d, Ph, 2H) t 7, 53 (t Ph, 1H) , 7,47 (d, Ph, 1H), 7, 090 (d, Ph, 1H) , 7, 01 (m, Ph 4H) , • 6 ,95 (m, Ph, 1H), 6,8 9 (s , Ph, 1H) , 4, 83 (m lr OCH (CH3 )C02Et, 1H), 3, 93 (s, och3, 3H) t 4, 25 (q OCH (ch3 )C02CH2CH3, 2H) , 2,40 (s, 2-CH3 , 3H) , 1 ,70 (d OCH (CH3) C02Et, 3H), 1,28 (q, OCH (CH3) C02CH2CH3, 3H) .
Passo 5: ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoí1-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol]-fenoxi}-propanóico (5): dissolveu-se 56 mg do composto (4) em etanol (1 mL) e numa solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 0,200 mL) e agitou-se até se completar a hidrólise. Diluiu-se a mistura de reacção com água, acidificou-se com HC1 aquoso diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica 49 sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto em epígrafe. NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7, 87 (d, Ph, 2H) , 7,54 (t, Ph, 1H), 7,45 (s lr, Ph, 1H), 7,11 (s lr, Ph, 1H), 7,02 (m, Ph, 4H) , 6,95 (m, Ph, 2H) , 4,88 (m lr, OCH (CH3) C02H, 1H) , 3,93 (s, OCH3, 3H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H) , 1,74 (d, OCH (CH3) C02H, 3H) . PR LC/MS: tR = 3,88 minutos, m/e 514 (M+l).
Exemplo 2
Ácido (2 S)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoíl-2-metil-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico
Este composto foi preparado utilizando um método sintético análogo ao descrito no Exemplo 1 e utilizando reagentes e materiais de partida facilmente disponíveis. Esta síntese pode ser facilmente realizada por um especialista na área de química orgânica de síntese. ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, Ph, 2H) , 7,54 (t,
Ph, 1H) , 7,45 (s lr, Ph, 1H), 7,11 (s lr, Ph, 1H), 7,02 (m, Ph, 4H) , 6,95 (m, Ph, 2H) , 4,88 (m lr, OCH (CH3) CO 2H, 1H), 3, 93 (s, OCH3, 3H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H), 1,74 (d, OCH (CH3) C02H, 3H). RP LC/MS: tR = 3,88 minutos, m/e 514 (M+l). 50
Exemplo 3 50
t-Bu-(Ξ J-2-hi dr o 3i ibut i r at o ppfy D'AP “'thf" 0* C até t. a. v
Esquema para o exemplo 3 : \Λα U, / V &femesfiisste r V i W·** t«síONa P ϊ >—· SBr3 t:*;A Y Y\_ C tolueno ** YjJísÍY MFC Na 1 2 , Síntese descrita no esquema para o exemplo 28 15 ' p-tósOPIí 0¾¾ H» CMS \ m NsÕH SSsOHi
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H^QO o 3 (Exemplo 3) 51
Exemplo 3
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoíl-2-metil-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico
Passo 1: 1-(3-metoxi)-fenil-2-metil-6-trifluorometoxi-indole (1): agitou-se 2-metil-6-trifluorometoxi-indole (645 mg, 3,0 mmol) , 3-bromoanisole (0, 456 mL, 3,6 mmol) , t-butóxido de sódio (404 mg, 4,2 mmol), trisdibenzolidina-dipaládio (206 mg, 0,225 mmol) e 2-di-t-butilfosfinobifenilo (201 mg, 0,675 mmol) em tolueno a 80°C e monitorizou-se por TLC (hexano/cloreto de metileno a 3/1) ou por HPLC de fase inversa até se completar a reacção. Arrefeceu-se então a mistura de reacção, filtrou-se através de celite e evaporou-se o filtrado para se obter um produto isolado impuro, que se purificou por cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. ΧΗ NMR (5 > 0 0 MHz, CDC13 ) : δ 7 ,53 (d, Ph, 1H) , 7,48 (t, Ph, 1H) , 7, 05 (dd, Ph, 1H), 7, 02 (m, Ph, 2H), 6, 95 (dd, Ph, 1H) ( - 6, 89 (t, Ph, 1H), 6, 42 (s, Ph, 1H) , 3 > OO OO (s, 0CH3, 3H) ( , 2, 33 ( s, 2-CH3, 3H) .
Passo 2: 1-(3-hidroxi)-fenil-2-metil-6-trifluorometoxi- indole (2): dissolveu-se 460 mg (1,43 mmol) do composto (1) em 7 mL de diclorometano a 0°C. Adicionou-se tribrometo de 52 boro (1,0 N, 2,86 mL) em diclorometano, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se então a mistura de reacção com gelo durante 30 minutos e repartiu-se. Lavou-se o material orgânico com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Depois de se filtrar o agente de secagem, evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. NMR (5 00 MHz, CDC13) : δ 7,51 (d, Ph, 1H), 7, 42 (t Ph, 1H) O o (d, Ph, 1H), 6, , 98 (s, Ph, 1H), 6,95 (dd, Ph 1H) # 6, 92 (dd, Ph i—1 , 6, 82 (t, Ph, 1H) , r 6,39 (s, Ph, 1H) 5,03 (s, OH, 1H) , 2,31 (s, 2-CH3, 3H) .
Passo 3: 1-(3-hidroxi)-fenil-2-metil-3-(4-metoxi)- benzoí1-6-trifluorometoxi-indole (3) : dissolveu-se 242 mg (0,788 mmol) do composto (2) em cloreto de metileno (4 mL) e arrefeceu-se até -20°C. Adicionou-se lentamente (ao longo de 1-2 minutos) uma solução de cloreto de dietil-alumínio em tolueno (1,8 M, 1,23 mL) e agitou-se durante 5 a 15 minutos. Depois adicionou-se uma solução de cloreto de 4-metoxibenzoílo (377 mg, 2,21 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro, deixando a temperatura atingir lentamente a temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, tampão a pH 7,0 até cessar a libertação de gás e depois repartiu-se. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com cloreto de metileno, lavou-se as camadas orgânicas combinadas duas vezes com uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o produto isolado impuro em metanol (5 mL) e adicionou-se uma solução de 53 hidróxido de sódio (1,0 M, 1,6 mL). Monitorizou-se por TLC o desaparecimento de di-acil-indole e depois neutralizou-se com HCL (1,0 M, 1,6 mL) . Diluiu-se então a mistura de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica para se obter o composto em epígrafe. XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,84 (d, Ph, 2H), 7,46 (d, Ph, 1H), 7,42 (t, Ph, 1H) , 7,06 (dd, Ph, 1H), 6,98 (m, Ph, 3H) , 6,95 (s, Ph, 1H) , 6,92 (dd, Ph, 1H) , 6,86 (t, Ph, 1H), 6, 38 (s, OH, 1H), 3, 91 (s, OCH3, 3H) , 2,35 (s, 2-CH3, 3H) . Passo 4 : éster t-butílico do ácido (2R)—2—{3—[3—(4— metoxi)-benzoí1-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico (4): dissolveu-se 110 mg (0, 25 mmol) do composto (3) em tetra-hidrofurano (1,25 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se trifenilfosfina (78,5 mg, 0, 30 mmol) e t-butil-(S)-2-hidroxibutirato (Sigma-Aldrich, 48 mg, 0,30 mmol) e depois acrescentou-se diisopropilazodicarboxilato (59 pL, 0,30 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro e depois submeteu-se directamente a cromatografia através de gel de sílica para se obter 100 mg do composto em epígrafe. Determinou-se a pureza guiral por comparação cromatográfica numa coluna 'Chiralcel AD' (heptano/isopropanol como eluentes) com o enantiómero oposto (preparado tal como descrito antes, utilizando t-butil-(R)-2-hidroxibutirato em vez de t-butil- (S)-2-hidroxibutirato). LC quiral: 10% de isopropanol/heptano, 0,5 mL/minuto, A = 220 nm, coluna 'Chiralcel AD' (4, 6 x 250 mm, 10μ) : 54 tR (4): 12,68 minutos (99,7%), 14,16 (0,3%). tR do enantiómero (S) (éster t-butílico do exemplo 2) : 12, 68 minutos (2,2%) , 14,18 minutos (97,8%) • NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7, 87 (d, Ph, 2H) , 7,51 (t, Ph, 1H) , 7,47 (d, Ph, 1H), 7 , 08 (d, Ph, 1H), 7, 0 0 (m, Ph, 4H) , 6, • 93 (m, Ph, 1H), 6,8 9 (t lr Ph, 1H), 4,52 (t, OCH (CH2CH3) C02t -Bu, 1H) , 3,93 (s, 0CH3 , 3H), 2,39 (s, 2- -CH3, 3H) , 2, 03 (m, OCH (CH2CH3) C02t- Bu, 2H) , 1, 45 (s, 0CH(CH2CH3)- co2t- -Bu, 9H), : 1,13 (t, OCH (CH2 ;CH3 )C02t- -Bu, 3H) . Passo 5 : ácido (2R) -2- {3-[3- - (4 -metoxi) - -benzoí 1-2- meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico (5) : dissolveu-se 17 mg (0,03 mol) do composto (4) em diclorometano (1 mL) e adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 mL, excesso grande). Agitou-se a mistura de reacção até se completar a reacção (monitorizada por TLC) . Evaporou-se o solvente e o ácido trifluoroacético, reconstituiu-se em diclorometano, lavou-se sucessivamente com tampão de fosfato pH 7,0 (Fisher Scientific) e com uma solução de cloreto de sódio. Secou-se o diclorometano sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se então o composto numa coluna ODS ou através de gel de sílica (é necessário 0,5% a 1% de ácido acético/acetato de etilo/hexano para a purificação através de gel de sílica). XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7, , 84 (d, Ph, 2H) , 7,62 (t, Ph, 1H) , 7, 61 (m lr, Ph, 1H), 7, 22 (dd , Ph , 1H) , 7,17 (m lr, Ph, 2H) , 7,11 (m, Ph, 1H), 7, 08 (m, Ph, 2H) , 7,04—6,96 (d lr, PH, 1H) 4, 90 (m, OCH(CH2CH3 )COj >H, 1H) , 3, 93 (s, 0CH3, 3H) , 2, 33 ( ;s lr, 2-CH 3, 3H), 2, 06 (m , OCH (CH2CH3) C02H, 2H) , 1,11 (t, OCH (CH2CH3) C02H, 3H) . RP LC/MS: tR = 3,74 minutos, m/e 528 (M+l) 55
Exemplos 4 a 27
Os compostos seguintes foram preparados de um modo idêntico ao descrito nos exemplos anteriores, utilizando métodos e estratégias de síntese análogos e materiais de partida e reagentes facilmente disponíveis. Tais métodos e materiais de partida são evidentes para um especialista na área da química orgânica de síntese.
Exemplo 4
Ácido (2 S)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoí1-2-metil-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,84 (d, Ph, 2H) , 7,62 (t,
Ph, 1H), 7,61 (m lr, Ph, 1H) , 7,22 (dd, Ph, 1H) , 7,17 (m lr, Ph, 2H) , 7,11 (m, Ph, 1H) , 7,08 (m, Ph, 2H) , 7,04-6,96 (d lr, pH, 1H) 4,90 (m, OCH (CH2CH3) C02H, 1H) , 3,93 (s, 0CH3, 3H), 2,33 (s lr, 2-CH3, 3H) , 2,06 (m, OCH (CH2CH3) CQ2H, 2H) , 1,11 (t, OCH (CH2CH3) C02H, 3H) . RP LC/MS: tR = 3,74 minutos, m/e 528 (M+l). 56
Exemplo 5 56
Ácido_2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoí1-2-meti1-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,88 (lr, Ph, 2H) , 7,53 (t, Ph, 1H) , 7,44 (d, Ph, 1H), 7,14 (d, Ph, 1H), 7, 08 (d, Ph, 1H), 7,01 (m, Ph, 3H) , 6,95 (d, Ph, 2H), 3,93 (s, OCH3, 3H), 2,43 (s lr, 2- ch3, 3H) , 1,70 (s, OC(CH3)2CO2H, 6H) . RP LC/MS: tR = 3, 96 minutos, m/e 528 (M+l).
Exemplo 6
Ácido (2R)-2-{3-[3- (4-cloro)-benzoí1-2-meti1-6-(trifluoro- metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,55 (t,
Ph, 1H), 7,49 (d, Ph, 2H), 7,37 (m lr, Ph, 1H), 7,12 (m lr, Ph, 1H) , 7,03 (m lr, Ph, 2H) , 6,93 (m lr, Ph, 2H) , 4,88 (m lr, OCH (CH3) C02H, 1H) , 3,93 (s, OCH3, 3H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H), 1,74 (d, OCH (CH3) C02H, 3H) . 57 RP LC/MS: tR = 4,18 minutos, m/e 518 (M+l).
Exemplo 7
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-cloro)-benzoí1-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico XH NMR (5 00 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H), 7, 55 (t, Ph, 1H) , 7,49 (d, Ph, 2H), 7,37 (m lr, Ph, . 1H), 7,12 (m lr, Ph, 1H) , 7,03 (m lr, Ph, 2H) , 6, r 93 (m lr, Ph, 2H), 4 ,88 (m lr, OC5 [ (CH3)CO 2h, 1H) , 3,93 (s, OCH3, 3H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H) , - 1, 74 (d, OCH (CHa )C02H, 3H) . RP LC/MS: tR = 4 , 18 minutos, , m/e 518 (M+l).
Exemplo 8
Ct Ácido_(2R)-2-{3-(4-cloro)-benzoí1-2-metil-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-l-ill-fenoxi}-butanóico ΧΗ NMR (500 MHz, CDCls) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,55 (t,
Ph, 1H), 7,50 (d, Ph, 2H), 7,37 (m lr, Ph, 1H), 7,13 (m lr 58
Ph, 1H) , 7,03 (m lr, Ph, 2H) , 6,95 (m lr, Ph, 2H) , 4,72 (m lr, OCH (CH2CH3) C02H, 1H) , 2,42 (s, 2-CH3, 3H) , 2,11 (m, OCH (CH2CH3) C02H, 2H) , 1,17 (t, OCH (CH2CH3) CQ2H, 3H) . RP LC/MS: tR = 4,01 minutos, m/e 532 (M+l).
Exemplo 9
Ácido (2 S)-2-{3-[3-(4-cloro)-benzoíl-2-metil-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,55 (t,
Ph, 1H), 7,50 (d, Ph, 2H), 7,37 (m lr, Ph, 1H), 7,13 (m lr, Ph, 1H) , 7,03 (m lr, Ph, 2H) , 6,95 (m lr, Ph, 2H) , 4,72 (m lr, OCH (CH2CH3) C02H, 1H) , 2,42 (s, 2-CH3, 3H) , 2,11 (m, OCH (CH2CH3) C02H, 2H) , 1,17 (t, OCH (CH2CH3) CQ2H, 3H) . RP LC/MS: tR = 4,01 minutos, m/e 532 (M+l).
Exemplo 10
59 Ácido_2-{3-[4-(4-cloro)-benzoí1-2-meti1-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-2metilpropanóico NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,79 (lr, Ph, 2H) , 7,53 (t,
Ph, 1H) , 7,44 (d, Ph, 2H) , 7,37 (d, Ph, 1H) , 7 ,15 (dd, Ph, 1H) , 7, 07 (dd, Ph, 1H) , v, 03 (d, Ph, 1H), 6, 95 (t, Ph, 1H) , 6, 93 (s, Ph, 1H) , 2,42 (s lr, 2-CH3, 3H) r 1,71 (s, 0C(CH3)2C02H, 6H) . RP LC/MS: tR = 4,30 minutos, m/e 532 (M+l).
Exemplo 11
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-propanóico XH NMR (5 Ό0 MHz, CDCI3) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,49 (d, Ph, 2H) , 7,36 (m lr, Ph, 1H) , 7, 04 (d, Ph, , 1H) , 6,97 (m lr, Ph, 1H) , 6,86 (d , Ph , 1H), 6, 78 (d, Ph, 1H), 6, 72 (m, Ph, 1H) , r 4, 85 (q, OCH(CH 3)C02H, 1H) , 2,43 (s, 2-CH3, 3H) , 1 ,75 (d, OCH (CH3)CO 2h, 3H) . RP LC/MS: tR = 4,21 minutos, m/e 536 (M+l). 60
Exemplo 12
Ácido (2 S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-l-il1-5-fluorofenoxi}-propanóico 2H NMR (5 >00 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,49 (d, Ph, 2H) , 7, 36 (m lr, Ph, 1H) , 7, 04 (d, Ph, , 1H), 6,97 (m lr, Ph, 1H) , 6, 86 (d , Ph , 1H) , 6, 78 (d, Ph, 1H), 6, 72 (m, Ph, 1H) , , 4, 85 (q, OCH(CH 3)co2h, 1H) , 2,43 (s, 2-CH3, 3H) , 1 ,75 (d, OCH (CH3 ) co 2h, 3H) , RP LC/MS: tR = 4,21 minutos, m/e 536 (M+l).
Exemplo 13
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-butanóico ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,49 (d, Ph, 2H) , 7,36 (m lr, Ph, 1H) , 7,04 (d, Ph, 1H) , 6,97 (m lr, Ph, 1H), 6,86 (d, Ph, 1H) , 6,78 (d, Ph, 1H) , 6,73 (m, Ph, 61 1Η), 4,68 (q, OCH (CH2CH3) C02H, 1H) , 2,43 (s, 2-CH3, 3H) , 2,11 (m, OCH (CH2CH3) CQ2H, 2H) , 1,16 (t, OCH (CH2CH3) CQ2H, 3H) . RP LC/MS: tR = 4,05 minutos, m/e 550 (M+l).
Exemplo 14
Ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-butanóico XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7 ,79 (d, Ph, 2H), 7, 49 (d, Ph, 2H) , 7,36 (m lr, Ph, 1H), 7,04 (d , Ph, 1H) , 6,97 (m lr, Ph, 1H) , 6,86 (d. , Ph , 1H), 6, . 78 (d, Ph, 1H) , 6,73 ( m, Ph, 1H) , , 4, 68 (q, OCH (CH2 CH3)C02H, 1H) , 2, 43 (s, 2- -CH3,3H) , 2 ,11 (m, OCH (CH2CH3 )C02 >H, 2H) , 1,16 (t, OCH (CH: >CH3)C02H, 3H) RP LC/MS : tR = 4,05 minutos, m/e 550 (M+l).
Exemplo 15
O •4
OH 62 Ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-2-metilpropanóico NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,49 (d Ph, 2H) , 7,35 (d, Ph, 1H), 7, 03 (d, Ph, 1H) , 6,94 (s, Ph 1H) , 6, 87 (dt, Ph, 1H) , 6,80 (dt, Ph, 1H) , 6,71 (m, Ph 1H) , 2, 42 (s, 2-CH3, 3H) , 1,71 (s, oc(ch3; i2C02H , 6H) . RP LC/MS: tR = 4,41 minutos, m/e 550 (M+l ) ·
Exemplo 16
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxil}-propanóico NMR (500 MHz, CDC13 ) : δ 7,86 (d, Ph, 2H), 7,44 (m lr, Ph, 1H), 7,03 (d, Ph, 1H), 7,00 (d, Ph, 2H) , 6,97 (m lr, Ph, 1H), 6, 85 (d, Ph, 1H) , 6,79 (d, Ph, 1H) , 6,73 (m, Ph, 1H) , 4,86 (q, OCH (CH3) C02H, 1H), 3, 93 (s, OCH3, 3H) , 2,42 (s, , 2-CH3, 3H) , 1,75 (d, OCH(CH3) C02H , 3H) . RP LC/MS: tR = 3,64 minutos, m/e 532 (M+l). 63
Exemplo 17
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6- (trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-butanóico 2Η NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,86 (d, Ph, 2H) , 7,44 (m lr, Ph, 1H) , 7, 03 (d, Ph, 1H), 7,00 (d, Ph, 2H) , 6, 97 (m lr, Ph, 1H) , 6,86 (d, Ph, 1H), 6,78 (d, Ph, 1H), 6, 73 (m,
Ph, 1H) , 4,67 (q, OCH (CH2CH3) C02H, 1H) , 2,42 (s, 2-CH3, 3H) , 2,11 (m, OCH (CH2CH3) C02H, 2H) , 1,16 (t, OCH (CH2CH3) C02H, 3H) . RP LC/MS : tR = 4,13 minutos, m/e 546 (M+l).
Exemplo 18
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluoro-metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-4-fluorofenoxi}-propanóico ΤΗ NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,78 (d, Ph, 2H) , 7,49 (d Ph, 2H) , 7,36 (dd, Ph, 1H) , 7,31 (m, Ph, 1H) , 7, 02 (m lr Ph, 2H), 6,96 (d lr, Ph, 1H) , 6,89 (d, Ph, 1H) , 4, 88 (m 64 OCH (CH3) C02H, 1H) , 2,40 (s, 2-CH3, 3H) , 1,76 (d, OCH (CH3) C02H, 3H) . RP LC/MS: tR = 4,15 minutos, m/e 536 (M+l).
Exemplo 19
Ácido (2S)—2 —{3—[3- (4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-l-il1-4-fluorofenoxi}-propanóico NMR (500 MH z, CDCls) : δ 7, r 78 (d, Ph, 2H) , r 7, 49 (d Ph, 2H) , 7, 36 (dd, Ph , 1H), 7,31 (m, Ph, 1H) , 7, , 02 (m lr Ph, 2H) , 6, 96 (d lr, Ph, 1H) , 6, 89 (d, Ph, 1H) , 4, 88 (m OCH (ch3: ) co2h , 1H) , 2,40 (s, 2-CH3, 3H) t 1,7< δ (d OCH(CHs)C02H, 3H). RP LC/MS: tR = 4,15 minutos, m/e 536 (M+l). Exemplo 20
65 Ácido_(2 S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-l-il]-4-fluorofenoxi}-2-metilpropanóico NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , 7,49 (d, Ph, 2H), 7,36 (dd, Ph, 1H), 7,34 (m, Ph, 1H), 7,12 (m, Ph, 2H) , 7,03 (d ir, Ph, 1H) , 6,89 (d, Ph, 1H) , 2,42 (s, 2-CH3, 3H) , 1,70 (s, OC (CH3) 2C02H, 6H) . RP LC/MS : tR = 4,33 minutos, m/e 550 (M+l).
Exemplo 21
Ácido 2-({6-[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-piridina-2-il}-oxi)-2-metilpropanóico ΤΗ NMR (500 MH z, CDCI3 ) : δ 7,67 (d, Ph, 2H) , 7,51 (m Ph, 1H), 7, 11 (d, Ph, 1H) , 7,00 (s, Ph, 1H) , 6, 82 (m, Ph 5H) , 3, 83 (s, OCH3, 3H) , 2,42 (s, 2-CH3, 3H) , 1,70 (s 0C(CH3)2C02H, 6H) . RP LC/MS : tR = 3,91 minutos, m/e 529 (M+l). 66
Exemplo 22 66
Ácido 2-({6-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-piridina-2-il}-oxi)-2-metilpropanóico ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,90 (t, Ph, 1H) , 7,79 (d Ph, 2H), 7,49 (d, Ph , 2H), 7,41 (d, Ph, 1H), 7, 05 (m, Ph 3H) ( 6,98 (d, Ph, 1H) , 2 ,44 (s, 2-CH 3, 3H), 1, 65 (s 0C(CH3)2C02H, 6H) . RP LC/MS: tR = 4,17 minutos, m/e 533 (M+l).
Exemplo 23
pE
Ό
JVteO
Acido (2 S)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6- (trifluoro-metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-4-clorofenoxi}-propanóico ΧΗ NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7, 85 (d, Ph, 2H) , 7, 65 (d, Ph, 1H) , 7,31 (m, Ph, 1H), 7,03-6,90 (m lr, Ph, 6H) , 4,85 (m, OCH (CH3) C02H, 1H), 3,93 (s, OCH3, 3H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H) , 1,78 (d, OCH (CH3) C02H, 3H) . 01 67
Exemplo 24 01 67
Ácido (2 S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6- (trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-4-clorofenoxi}-propanóico ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,78 (d, Ph, 2H) , 7,65 (d,
Ph, 1H) , 7,49 (d, Ph, 2H) , 7,34 (m, Ph, 1H) , 7,02-6,86 (m lr, Ph, 4H) , 4,86 (m lr, OCH (CH3) C02H, 1H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H) , 1,79 (d, OCH (ÇH3) C02H, 3H) . RP LC/MS: tR = 4,37 minutos, m/e 551 (M+l).
Exemplo 25
Cl
Ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluoro- metoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-4-clorofenoxi}-propanóico XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,78 (d, Ph, 2H) , 7,65 (d,
Ph, 1H) , 7,49 (d, Ph, 2H) , 7,34 (m, Ph, 1H) , 7, 02-6, 86 (m lr, Ph, 4H) , 4,86 (m lr, OCH (CH3) C02H, 1H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H) , 1,79 (d, OCH (CH3) C02H, 3H) . 68
Exemplo 26
Ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, Ph, 2H) , 7,55 (t,
Ph, 1H), 7, 50 (d, Ph, 2H), 7,37 (m, Ph, DG 1—1 7,16-6,85 (m lr, Ph, 5H) , 4,60 (s lr, OCH (CH2CH3) C02H, DG \—1 2,41 (s, 2- ch3, 3H) , 2,11 (m, , OCH (CH2CH3) C02H, 2H) , 1,16 (t, OCH (CH2CH3) CQ2H, 3H) . Exemplo 27
Ácido 2—{3—[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-pentanóico 1ll NMR (500 MH z, CDC1 3) : δ 7,79 (d, Ph, 2H) , , 7,54 (t, Ph, 1H), 7, 49 (d, Ph, 2H) , 7,38-7,34 (m, Ph, 1H) , 7,12- 6,89 (m lr, Ph, 5H) , 4,74 (s lr, OCH (CH2CH2CH3) C02H, 1H) , 2,41 (s, 2-CH3, 3H) , 2,04 (m, OCH (CH2CH2CH3) co2h, 2H) , 1, 63 (m, OCH (CH2CH2CH3) CO,H, 2H) , 1,03 (t, OCH (CH2CH2CH3) C02H, 3H) . 69 ESQUEMA PARA A SÍNTESE DO EXEMPLO 28
O O 2
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Exemplo 28
70 G
Cetona 2: preparou-se uma suspensão de cloroacetona (6,00 g, 65 mmol, filtrou-se a cloroacetona através de alumina básica antes de se utilizar), fenol 1 (10,00 g, 65 mmol) e carbonato de potássio (8,96 g, 65 mmol) e agitou-se em DMF à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, durante 1 hora. Decorrido este tempo, diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo/H20 e separou-se as camadas. Acidificou-se a camada aquosa com HC1 1 N e extraiu-se com acetato de etilo (3x) . Lavou-se então a camada orgânica com água (2x) e com salmoura (lx), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido cor-de-rosa: 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,14 (t, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) .
OH
$ índole 3: agitou-se a cetona 2 (1,84 g, 8,75 mmol) e cloridrato de 4-trifluorometoxi-fenil-hidrazina (2,00 g, 4,76 mmol) a 100°C em ácido acético (40 mL, 0,22 M) durante 1 hora, sob uma atmosfera de azoto, para se obter uma 71 mistura a 1:2 de 4-trifluorometoxi-indol e de 6-trifluorometoxi-indole (o indole substituído em 6 é ligeiramente menos polar conforme indicado por TLC). Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, removeu-se o ácido acético sob pressão reduzida, diluiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se com água (lx) e com salmoura (lx). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto 3 com o aspecto de um óleo amarelo, após cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo/1% de ácido acético, 6:1); XH-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 8, 43 (s lr 1—1 8,16 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7, 14 (t K 1—1 7,03 (d, 1H) , 6, 74 (d, 1H), 2, 54 (s, 3H) * '"V-\
H €F3Q· 4 3-H indole 4: preparou-se uma solução do indole 3 (0,29 g, 0,78 mmol) e de ácido tiossalicílico (0,12 g, 0,78 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL, 0,26 M) e aqueceu-se a 50°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 2 horas. Após este período, arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com NaOH 1 N (2x) e com salmoura (lx) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido castanho: 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,01, (s lr, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) . 72
3-Acil-indole 5: adicionou-se cloreto de zinco (0,23 g, 1,66 mmol) e brometo de etil-magnésio (0,29 mL de uma solução 3 M em éter, 0,87 mmol) a uma solução do indole 4 (0,16 g, 0,74 mmol) em CH2C12. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, durante 1 hora. Adicionou-se então cloreto de 4-clorobenzoílo (0,21 g, 1,18 mmol) e manteve-se sob agitação durante 1 hora. Por último, adicionou-se cloreto de alumínio (0,053 g, 0,39 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas. Após este período, extinguiu-se a mistura de reacção com NH4C1 (aguoso), diluiu-se com CH2C12 e lavou-se com NaOH 1 N (lx) e com salmoura (3x) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo claro, após cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo, 4:1); 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,54 (s lr, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 2,60 (s, 3H).
73 N-benzil-indole 6: adicionou-se hidreto de sódio (14 mg, 0,35 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução do indole 5 (111 mg, 0,32 mmol) em DMF (3,0 mL, 0,1 M). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, durante 10 minutos e depois adicionou-se o brometo 10 (110 mg, 0,35 mmol). Manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se então a mistura de reacção com acetato de etilo, lavou-se com água (2x) e com salmoura (lx), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo, após cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo a 4: D 1 H-NMR (CDC13, 500 MH z) δ 7, 76 (d, 2H) 7, 48 (d, 2H) , 7 ,37 (d, 1H) , 7,: 26 (dd, 1H) , 7, 14 (s, 1H) 7, 02 (d, 1H) , 6 ,79 (dd, 1H) , 6, , 65 (d, 1H) , 6, 60 (s, 1H) 5, 34 (s, 2H) , 4 ,72 (q, 1H) , 3, 89 (m, 2H) , 2, 55 (s, 3H) 1, 88 (m, 1H) , 1, 62 (d, 3H), 0, 85 (d , 6H) e
Ácido 7: agitou-se N-benzil-indole 6 (121 mg, 0,206 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,50 mL, 5,0 M) em tetra-hidrofurano, metanol e água (2,5 mL, 3:1:1) à temperatura ambiente durante 7 horas. Após este período, concentrou-se a mistura de reacção num evaporador rotativo e purificou-se por HPLC de fase inversa para se obter o ácido 7 com o aspecto de um sólido branco. 74 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,76 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) 7,34 (d, 1H), 7,26 (d, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) 6, 82 (dd, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5, 36 (dd, 2H) 4, 64 (q, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,62 (d, 3H) ♦
§
Fenol 9: dissolveu-se brometo de 3-metoxibenzilo (3,0 g, 15 mmol) em CH2C12 e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se então, gota a gota, uma solução 1 M de tribrometo de boro em CH2C12 (17,9 mL, 17,9 mmol). Decorridos 30 minutos, removeu-se o banho de gelo e manteve-se sob agitação durante mais 30 minutos. Extinguiu-se então a mistura de reacção com gelo e diluiu-se com CH2C12 e H20. Separou-se as camadas, lavou-se a camada orgânica com H20 (2x) e com salmoura (lx), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o fenol 9 com o aspecto de um sólido branco. ^-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,25 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 4,81 (s lr, 1H) , 4,45 (s, 2H).
Brometo 10: dissolveu-se lactato de R-isobutilo (1,02 g, 6,95 mmol) em CH2C12 e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se então trifenilfosfina (1,83 g, 6,95 mmol) e depois acrescentou-se, gota a gota, dietilazodicarboxilato (1,21 g, 6,95 mmol). Por último, adicionou-se o fenol 9. Após a 75 adição, removeu-se o banho de gelo e manteve-se sob agitação durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura de reacção com CH2C12, lavou-se com H20 (2x) e com salmoura (lx), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo incolor d, 02 g, 60%), após cromatografia (hexano/acetato de etilo, 8:1). 1 H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,26 (dd, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,94 (dd, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 4,81 (q, 1H) , 4,46 (s, 2H), 3,23 -4, 01 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,65 (d, 3H) , 0,90 (dd, 6H) . 76 ESQUEMA PARA A SÍNTESE DO EXEMPLO 29 „ * Sol H lf ------- 1
GssCCV»ÍF TT Τ'0’ CSWFfíaF CHgC%
Sr-' ;·-α.α 0 Λ Λ - r r*' o % * /*x*^ J' f i r o SA k ' κ Ό
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Separaçao ef^Sí^-V''0^ <J HPLC quicai %ββ' I \-/"V® vvi GfeQQâíDyF | 1 f3C 1 C0T- α V'"\,i o 0V-a V~4 # / X.-1· /V\ I 2 / + '-X- -N O Fã(0^-pf e T. ,-0χ jA._^x ΊΙ ϊ T 0 V SvA U κ
NaOHfTHF&M^B^
77
Exemplo 2 9
2-(3-Formil)-fenoxibutirato de etilo
A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (26,8 g, 219,6 mmol) em DMF (250 mL), 0°C a 10°C, adicionou-se Cs2C03 (142 g, 439 mmol) e 2-bromobutirato de etilo (32,4 mL, 219,6 mmol) . Em primeiro lugar, agitou-se a mistura de reacção 0°C e 10°C durante 2 horas e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água (400 mL) e extraiu-se com éter dietilico (2 x 150 mL) . Lavou-se o extracto de éter dietilico com água (2 x 100 mL) e com salmoura (100 mL) , secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até à secura para se obter o produto com o aspecto de um óleo limpido. ΤΗ NMR (CDCls, 5 0 0 MH z) δ 9,97 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,36 (s s* \—1 21 (dd, 1H), 4,66 (t, 1H), 4,21 (q, 2H) , 2,06 (m 2H) , 1,28 (t, 3H), 1,12 (t, 3H) .
2-(3-Hidroximetil)-fenoxibutirato de etilo
Adicionou-se progressivamente boro-hidreto de sódio (NaBH4, 7,4 g, 194 mmol) a uma solução de 2-(3 — formil) -fenoxibutirato de etilo (46 g, 194 mmol) em etanol (500 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção em banho de gelo durante 1 hora. Adicionou-se lentamente água para destruir 78 o excesso de NaBH4. Diluiu-se então a mistura com 300 mL de água e extraiu-se com éter dietilico (2 x 200 mL). Lavou-se o extracto de éter com água (2 x 100 mL) e com salmoura (100 mL) , secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até à secura para se obter o produto 78
CHgCfe
com o aspecto de um óleo límpido. 1 H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,27 (dd, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6, 93 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4, 65 (s, 2H) , 4,58 (t, 1H) , 4,22 (q, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . 2-(3-Bromometil)-fenoxibutirato de etilo A uma solução de 2-(3-hidroximetil)-fenoxibutirato de etilo (41 g, 172,2 mmol) em diclorometano (400 mL) a 0°C adicionou-se tetrabrometo de carbono (CBr4, 86 g, 260 mmol) e trifenilfosfina (Ph3P, 68 g, 260 mmol). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 2 horas, depois lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHC03, 200 mL) e com salmoura (200 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até se obter um volume pequeno. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como sistema de solvente hexano/acetato de etilo (9:1), para se obter o produto com o aspecto de um óleo incolor. 2Η NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,26 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 4,46 (s, 2H), 4,25 (q, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . 79 Ο
L N.
Separaç HPLC quiral O 9 *5" i/YVV<A . Br'~Y^Yar'»'r„ U i. U v
Preparação do 2-(3-bromometil)-fenoxibutirato de etilo opticamente activo
Para a análise da pureza enantiomérica do produto: injectou-se 10 pL de uma solução de amostra, com uma concentração aproximadamente igual a 1,0 mg/mL, numa coluna analítica 'Chiracel OD' (4,6 x 250 mm, 10 μ). Efectuou-se então a eluição da coluna com um sistema isocrático de solvente constituído por 5% de isopropanol em heptano, com um caudal de 0,5 mL/minuto. Os picos foram registados a um comprimento de onda de 254 pm com um detector de UV. Nesta condições, o tempo de retenção do enantiómero S é de aproximadamente 10 minutos ao passo gue o tempo de retenção do enantiómero R é de cerca de 20 minutos. O excesso enantiomérico (ee%) é calculado pela subtracção da área sob a curva do enantiómero S com a área sob a curva do enantiómero R a dividir pela soma das duas áreas. Para fins preparativos, utilizou-se a coluna 'Chiracel OD Semi-Prep' (20 x 250 mm, 10 μ) . Injectou-se 1,8 mL da solução de amostra com uma concentração aproximadamente igual a 40 mg/mL. Efectuou-se então a eluição da coluna com um sistema isocrático de solvente constituído por 5% de isopropanol heptano, com um caudal de 9,0 mL/minuto. Os picos detectados num limiar superior a 0,5 mV para um comprimento de onda de 254 pm oram recolhidos com um colector de fracções Gilson. As fracções que continham o enantiómero S foram recolhidas entre os 20 e os 25 minutos após a injecção, ao passo que as fracções que continham o enantiómero R foram recolhidas a cerca de 40 a 45 minutos. 80 A repetição de injecções proporcionou uma separação continua dos dois enantiómeros. Combinou-se então as fracções que continham os enantiómeros separados e concentrou-se para se obter um produto opticamente activo com o aspecto de um óleo límpido. A pureza enantiomérica do material está compreendida entre 96% e 99% ee.
(2R)—2—{3—[[3-(4-Clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil]-fenoxi}-butirato de etilo A uma solução de 3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(tri-fluorometoxi)-lH-indole (15 g, 50 mmol) em DMF (300 mL) , entre 0°C e 10°C, adicionou-se CS2CO3 (45 g, 124 mmol) e (2R)-2-(3-bromometil)-fenoxibutirato de etilo (18 g, 50 mmol). Agitou-se, em primeiro lugar, a mistura de reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 10 °C durante 2 horas e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água (400 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 150 mL) . Lavou-se o extracto orgânico com água (2 x 100 mL) e com salmoura (100 mL) , secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando um sistema de solventes de hexano/acetato de etilo (4:1), para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco. ΤΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 81 7, 15 (s, 1H) , 7, 02 (d, t—1 6,79 (d, 1H) , 6, 67 (d, 1H) 6, 56 (s, 1H) , 5, 35 (s, 2H) , 4,49 (t, 1H) , 4,21 (q, 2H) 2, 55 (s, 3H) , 1, 97 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H) , 1,07 (t , 3H) . pureza enantiomérica do produto está compreendida entre 98% e 99% ee, com base na análise por HPLC quiral analítica ( 'Chiracel 0D', 10% de etanol em heptano) .
Ácido (2R)—2—{3—[[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-metil]-fenoxi}-butírico A uma solução de (2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil]-fenoxi}-butirato de etilo (23 g, 40 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 200 mL) adicionou-se 200 mL de metanol e 160 mL de uma solução de NaOH 1 N (160 mmol) . Agitou-se a solução límpida à temperatura ambiente de um dia para o outro e neutralizou-se (até pH = 4) com uma solução de HC1 2 N. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente orgânico e depois agitou-se à temperatura ambiente para a cristalização. Filtrou-se então a suspensão, lavou-se o sólido com água e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco. 1 H NMR (CDC13, 500 MH z) δ 7,77 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H), 7,27 (t , 1H), 7,17 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6, 84 (d, 1H) , 6,73 (d , 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,36 (q, 2H) , 4,44 (t, 1H), 2,49 (s , 3H), 1,98 (m, 2H) , 1,07 (t, 3H) . MS : (M+l) = 546. A pureza enantiomérica do 82 produto está compreendida entre 98% e 99% ee. ('Chiralcel OD-RH', gradiente de acetonitrilo/água). SÍNTESE DE UM COMPOSTO EM QUE O SÍMBOLO R3 REPRESENTA FENOXI (QUARO 1)
No quadro 1 são apresentados compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi. A síntese de um composto representativo (exemplo 30) do quadro 1 está ilustrada no esquema seguinte, ao qual se segue uma descrição minuciosa da síntese. Os outros compostos do quadro 1 podem ser sintetizados por um especialista na matéria, utilizando estratégias de síntese semelhantes e materiais facilmente disponíveis. 83 Ο Ο H Wv^A. jf:τ Cr-
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Exemplo 30 O fY°" A^-a 0 Cf' ^ CfeCOta DMF cr'"‘ ^ A uma solução de 4-clorofenol (15,36 g) em DMF (150 mL) à temperatura ambiente adicionou-se Cs2C03 (64,4 g) 84
Decorridos 15 minutos, introduziu-se cloroacetona (14,8 mL) com o auxilio de uma seringa. Agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas e depois repartiu-se entre éter e água. Lavou-se a camada orgânica sequencialmente com água, com uma solução aquosa de NaOH 1 N (2x) e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Destilou-se sob uma pressão hipobárica elevada para se obter 14 g do produto com o aspecto de um óleo ligeiramente amarelado. NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,28 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) . I *1 v#'- KJ A ,o.
Benzeno Ϊ1
Dissolveu-se a acetona obtida antes (12,89 g) e hidrazina de 3-trifluorometoxifenilo (12,22 g) em benzeno (50 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 45 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se para se obter fenil-hidrazna (23 g) , a qual foi utilizada imediatamente sem mais purificação.
A uma solução da hidrazona obtida antes (23 g) em CH2C12 (200 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se PC13 85 (11 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas, depois introduziu-se água (3 mL) e agitou-se vigorosamente a mistura de reacção durante mais 15 minutos. Depois de se arrefecer até 0°C com um banho de gelo fundente, neutralizou-se a mistura de reacção até um valor de pH 7 por adição de uma solução aquosa de NaOH 5 N. Removeu-se sob uma pressão hipobárica a maior parte do solvente. Repartiu-se o residuo entre éter e água. Lavou-se a camada orgânica com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia flash (Si02, EtOAc/hex a 25/1) para se obter o produto desejado (7,3 g), em conjunto com o isómero 4-trifluorometoxi-indole correspondente (2,4 g) . ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,80 (s, largo, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
A uma solução do indole obtido antes (3,16 g) e de brometo de benzilo (3,55 g) em DMF (40 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se Cs2C03 (6,03 g). Agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas, verteu-se em água e extraiu-se com EtOAc (2x) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. 86
Purificou-se por cromatografia flash para se obter o produto desejado. ΤΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,34 (d, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 7, 6 Hz , 1H), 7, 25 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 08 (s, 1H) , 6, 96 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 6, 92 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 6,60 (dd, J = 8, 0, 1,7 Hz, 1H) , 6, 46 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H), 4, 62 (q, J = 6, 8 Hz, 1H) , 3, 85 (dd, J = 6,8 , io, 5 Hz, 1H) t 3, 70 (dd, J = 6, 8 , 10,5 Hz, 1H) , 2, 24 (s, 3H) , 1,81 (m, 1H) , 1,64 (d , J = 6, 9 Hz, 3H) , 0, 84 (d , J=6, 6 Hz, 6H) .
adicionou—se urna solução aquosa de NaOH (1,0 N, 20 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas, arrefeceu-se até 0°C, acidificou-se com HC1 1,0 N, diluiu-se com água (200 mL) e extraiu-se com EtOAc (2x). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se 0 resíduo por cristalização a partir de éter/hexano para se obter 0 produto. ΧΗ NMR (CDC13, 50C 1 MHz) δ 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6, 90 (d, J = 9,0
Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 4,63 (q, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H) . 87
•®v/V 0 A uma solução de fenol (10,23 g) em cloreto de metileno (200 mL) à temperatura ambiente adicionou-se álcool (14,1 mL) , PPh3 (24,4 g) e DEAD (14,6 mL) . Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia flash para se obter o produto desejado. ΧΗ NMR (CDC1 3, 500 MHz) δ 7,25 (d, J = 8, , 0 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,79 (q, J = 6 ,7 Hz, 1H) , 3, 99 (m, 1H) , 2,30 (s 3H), 1, 97 (m, 1H) , 1, 70 (d, J = 6, 9 Hz, 3H) , 0, 90 (d, J = 6, 8 Hz, 6H) .
A uma solução do éster de partida (15,3 g) em CC14 adicionou-se NBS (9,58 g) e uma quantidade catalítica de AIBN (200 mg). Agitou-se a mistura a 80°C de um dia para o outro, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia para se obter o brometo de benzilo desejado. XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 98 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 1,97 (m, 1H) , 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 88 COMPOSTOS EM QUE O SÍMBOLO R3 REPRESENTA BENZISOXAZOL (QUADRO 2)
No esquema seguinte está ilustrada a sintese de um composto em que o símbolo R3 representa benzisoxazol, à qual se segue a descrição do procedimento no exemplo 31. No quadro 2 são apresentados outros compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol. Todos estes compostos podem ser preparados por um especialista na área da química orgânica de síntese, utilizando os métodos e as estratégias aqui descritos. 89 Hg.LíO1
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/νν^ϊ: 13 H) «· ^IBHitGOÍí 0---../¾¾ £ ΛχΧξ/^OO^a f B? 14 91 Exemplo 31 Γ
-O 0"'-\ Ní/ ^ ^-tv, N ¥ 'X X J í 0 ' x ^ v "QCH* Ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico
Passo 1. 2-(Aliloxi)-4-metoxibenzoato de metilo (2)
HsC0''ÁA·O'Xí¢, A uma solução de 4-metoxissalicilato de metilo (2,0 g, 11 mmol) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se Cs2C03 (1,3 eq., 4,7 g) e brometo de alilo (1,3 eq., 1,23 mL). Decorridas 2 horas, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc e lavou-se com água (3x) e com salmoura (lx). Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter o produto com o aspecto de um óleo amarelo pálido. 0 produto foi utilizado sem mais purificação. ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,89 (d, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 6,08 (m, 1H) , 5,55 (d, 1H) , 5,33 (d, 1H) , 4, 63 (d, 2H) , 3,89 ( s, 3H), 3,86 (s, 3H) .
Passo 2. Acido 2-(aliloxi)-4-metoxibenzóico (3) H-iCO" 92 A uma solução do composto 2 (2,5 g, 11 mmol) em metanol aquoso (30 mL) adicionou-se KOH (1 eq., 630 mg). Aqueceu-se a mistura de reacção até 50°C durante 12 horas e depois adicionou-se mais KOH (630 mg). Decorridas 12 horas, arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com EtOAc e lavou-se com HC1 1 M. Extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (3x). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Isolou-se o produto com o aspecto de um sólido esbranquiçado e utilizou-se sem mais purificação. NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,85 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6, 08 (m, 1H) , 5,49 (d, 1H) , 5,30 (d, 1H) , 4,68 (d, 2H) , 3, 84 (s, 3H) .
Passo 3. [2-(Aliloxi)-4-metoxifenil]-[2-metil-6-(trifluoro- metoxi)-lH-indol-3-il]-metanona (6)
A uma pasta do composto 4 (6,34 g, 29 mmol) e ZnCl2 (2,1 eq., 8, 3g) em CH2C12 (220 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se EtMgBr (3,0 M em éter). Num outro balão, adicionou-se cloreto de oxalilo (1,3 eq., 3,3 mL) a uma solução do composto 3 (1,1 eq., 6,8g) em CH2C12 (200 mL). Decorrida 1 hora, adicionou-se uma solução do cloreto de ácido recém-formado (5) com o auxilio de uma cânula ao índole. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e depois extinguiu-se vertendo-a numa solução saturada de NH4CI. Deixou-se separar as camadas e depois lavou-se a 93 camada orgânica com NH4C1 (2x) e com NaHC03 (2x) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e depois filtrou-se através de uma camada de gel de sílica, efectuando a eluição com CH2Cl2/EtOAc a 2:1. Concentrou-se o filtrado para se obter um sólido vermelho, que se triturou com MeOH (50 a 100 mL). Concentrou-se as águas-mãe e repetiu-se o processo. Isolou-se o produto com o aspecto de um sólido com cor. NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8, 48 (s lr, 1H) , 7, 45 (d 1H) , 7,40 (d, 1H), 7, 1—I ω 1—1 6, 97 (d, 1H) , 6, 60 (d t—1 6, 52 (d, 1H), 5, 67 (m, 1H) , 5, 03 (d, 1H) , 5, 00 (s 1H) , 4,40 (d, 2H) , 3,8! 9 (s, 3H), 2, 54 (s, 3H) • Passo 4 . [2-(Aliloxi) -4-metoxifeni -1]· -[2- meti 1-1- [ (4- -metil fenil)-sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-3-il]-metanona (7)
A uma solução do composto 6 (8,0 g, 20 mmol) em DMF (200 mL) adicionou-se NaH (1,5 eq.). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois adicionou-se TsCl (1,5 eq., 5,6 g). Decorrida 1 hora, verteu-se a mistura de reacção sobre gelo fundente e extraiu-se com CH2C12. Lavou-se a camada orgânica com NH4C1 (2x), com NaHC03 e com salmoura, depois secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se por cromatografia flash, efectuando a eluição com 20% de EtOAc/hexano, para se obter o produto com o aspecto de um óleo amarelo viscoso. 94 ΧΗ NMR (500 MHz, . CDC13) : δ 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, 2H) 7,58 (d, 1H), 7 ,29 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) 6, 60 (dd, 1H), 6, 42 (d, 1H) , 5,41 (m, 1H) , 4, 91 (m, 2H) 4,20 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) .
Passo 5. (2-Hidroxi-4-metoxifenil)-[2-metil-l-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-3-il]-metanona (8)
A uma solução do composto 7 (9,0 g, 16 iranol), dimedona (1,5 eq., 3,4 g) e Pd(PPh3)4 (5% molar, 930 mg) em DMF (160 mL) adi diisopropiletilamina (1,5 eq., 4,2 mL). Decorridos 30 minutos, diluiu-se a mistura de reacção com DCM e lavou-se com HC1 0,05 M (3x) , com NaHC03 e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e depois filtrou-se através de uma camada de gel de sílica para remover o paládio restante. Purificou-se o produto por cromatografia flash, efectuando a eluição com 14% de EtOAc/hexano, para se obter o produto com o aspecto de um sólido amarelo amorfo, contaminado com -10% de dimedona alilada. Utilizou-se o produto sem mais purificação. ΤΗ NMR (50 0 MHz, CDCI3) : δ 12,66 (s, \—1 8,20 (s 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 7,30 (m, 3H) , 7, 14 (d 1H) , 6,52 (d, 1H) , 6,37 (dd, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 2, 63 (s 3H), 2,42 (s, 3H). 95
Passo 6. Oxima de (2-hidroxi-4-metoxifenil)-[2-metil-l-[ (4-metilfenil)-sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-3-il]-metanona (9)
Preparou-se uma solução do composto 8 (16 mmol), cloridrato de hidroxilamina (10 eq., 11,2 g) e piridina (270 mL) e aqueceu-se a 80°C durante 24 horas. Adicionou-se mais hidroxilamina (3 g) e aumentou-se a temperatura para 90 °C. Após a análise por LC ter confirmado o consumo do material de partida, arrefeceu-se a mistura de reacção e removeu-se a piridina por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo em DCM e lavou-se com água e com HC1 1 M. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 e concentrou-se. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia flash, efectuando a eluição com 20% de EtOAc/hexano, fr = 0,4. Isolou-se o produto com o aspecto de uma espuma branca. ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ LO \—1 OO (s, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,45 (s lr, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (m, 2H) , 6,56 (m, 2H) , 6,23 (dd, 1H), 3 ,79 (s, 3H), 2, 47 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) φ 9β
Passo 7. 6-Metoxi-3-[2-metil-1 [ metilfenil) sulfonil] 6 (trif luorometoxi) -lH-indol-3-il] > 2-benzisoxazol (10)
Ts
A uma solução do composto 9 (3,8 g, 7,1 mmol) e NaOAc (3 eq., 1,8 g) em DMF (120 mL) adicionou-se Ac20 (3 eq., 2 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção até 110°C durante 4 horas, periodo esse ao fim do qual não foi detectado qualquer material de partida por análise por LC. Arrefeceu-se a mistura de reacção e diluiu-se com DCM. Lavou-se a solução com NH4C1, com salmoura e com NaHC03, depois secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, efectuando a eluição com 20% de EtOAc/hexano. Isolou-se o produto com o aspecto de uma espuma branca. NMR (500 MHz, , CDC13) : δ 8,23 (s, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 7, 15 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,94 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) . Passo 8. 6-Metoxi-3 - [2-metil- -6- (trifluorometoxi)- lH-indol- 3-il]-1,2-benzisoxazol (11)
97
Durante 2 horas, aqueceu-se ao refluxo K2C03 (3 eq.) e o composto 10 (2,5 g, 4,8 mmol) em metanol aquoso, período esse ao fim do qual se tinha consumido todo o material de partida. Concentrou-se a mistura de reacção, diluiu-se com EtOAc e lavou-se com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, efectuando a eluição com 20% de EtOAc/hexano, para se obter o produto com o aspecto de um sólido verde pálido. C NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,45 (s lr, 1H) , 7, 62 (d 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H), 7,09 (d, 1H) , 7, 05 (d 1H) , 6,94 (dd, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) .
Passo 9. (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol- 3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanoato de metilo (15) yvH1 i i '~\4k 0- COjCKg CP?
Combinou-se uma mistura de composto 11 (208 mg, 0,57 mmol), Cs2C03 (3 eq., 500 mg), composto 14 (1.1 eq., 202 mg) e DMF (4 mL) à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc e lavou-se com HC1 1 M (2x) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, efectuando a eluição com 5% a 15% de EtOAc/hexano. Isolou-se o produto com o aspecto de uma espuma branca. 98 98 NMR ( 5 0 0 MH z, CDC13) : δ 7, 71 (d, 1H) , r 7,60 (d, 1H) 7, 34 (d, , 1H) , 7,11 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H) , 6,72 (dd, 1H) 5, 94 (d , 1H) , 5,40 i (s, 2H) , 4,4 1 (q, 1H) , 3, 93 (s, 3H) 3, 49 (s, 3H) , 2,54 (s , 3H), 1,44 (d, 3H) φ
Passo 10. Acido (2R)-2-(4-Cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-propanóico (16)
Cl
FaGO
OCH-í A uma solução do composto 15 (312 mg, 0,46 mmol) em metanol aquoso adicionou-se uma solução de NaOH 1,0 M (1,5 eq.). Decorridas 2 horas, deu-se a reacção por completa por TLC. Concentrou-se a solução e purificou-se por LC preparativa (C18, 100 x 20 mm D.I., 5 pm) . Isolou-se o produto com o aspecto de um sólido branco amorfo. ΤΗ NMR (600 MHz , CDCI3) : δ 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H), 7,17 (s, 1H) , 7,09 (m, 2H) , 6,99 (dd, 1H) , Oh co 0 (dd, 1H) , 5,61 (d, 1H) , 5,41 (dd, 2H), 4,22 (q, 1H) , 3, 94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 1,46 (d, 3H). tR = 4,34 minutos, 575,1 (M+H).
Passo 11. metilo (13) (2R)-2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-propanoato de 99 A uma solução de 3-metil-4-clorofenol (10,0 g, 69 mmol) , trifenilfosfina (1,3 eq., 22 g) , lactato de (S)-etilo (1,3 eq., 9,4 mL) em DCM (230 mL), a 0°C, adicionou-se DEAD (1,2 eq., 13 mL) , ao longo de 1 minuto. Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura de reacção através de uma camada de gel de silica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, efectuando a eluição com 10% de EtOAc/hexano, para se obter o produto com o aspecto de um óleo incolor. ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,19 (d, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,63 (dd, 1H) , 4,71 (q, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 1, 60 (d, 3H) .
Passo 12. (2R)-2-[3-(Bromometil)-4-clorofenoxi]-propanoato de metilo (14)
A uma solução de lactato (15,8 g, 69 mmol) em CC14 (150 mL) adicionou-se NBS (1,1 eq., 13,5 g) e AIBN (100 mg). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 24 horas. Filtrou-se a solução através de uma camada de gel de sílica e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, efectuando a eluição com 5% de EtOAc/hexano, para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco. ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,27 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,76 (dd, 1H) , 4,74 (q, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 1, 62 (d, 3H) . 100
SÍNTESE DE COMPOSTOS EM QUE O SÍMBOLO r3 REPRESENTA FENILO
No exemplo 32 seguinte é apresentado um método de síntese para um composto em que 0 símbolo R3 representa fenilo. Este e outros compostos em que 0 símbolo R3 representa fenilo são apresentados no quadro 4. Os outros compostos no quadro 4 foram sintetizados utilizando os métodos a as estratégias aqui descritos e materiais facilmente disponíveis. Tais métodos de síntese e materiais são evidentes para um especialista na área da química sintética.
Exemplo 32
Dissolveu-se 4-metoxifenilacetona (1,12 g) e hidrazina de 3-trifluorometoxifenilo (0,96 g) em benzeno (20 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C durante 45 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter a fenil-hidrazona, a qual foi utilizada imediatamente sem mais purificação. A uma solução de hidrazona obtida antes (2,0 g) em CH2CI2 (100 mL), à temperatura ambiente, adicionou-se PCI3 (0,76 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Depois de se arrefecer até 0°C em banho de gelo fundente, neutralizou-se a mistura de reacção até um valor de pH 7, por adição de uma solução aquosa de NaOH 5 N. Removeu-se sob uma pressão hipobárica a 101 maior parte do solvente. Repartiu-se o resíduo entre éter e água. Lavou-se a camada orgânica com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia flash (Si02, EtOAc/hex a 25/1) para se obter o produto 6-trifluorometoxi A (1,0 g) em conjunto com o correspondente isómero B 4-trifluorometoxi-indole (0,5 g).
Isómero A: ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,01 (s, largo, 1H) , 7, 56 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8 ,6 Hz , 2H) 7,20 (s , 1H) , 7 ,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6 , 99 (d, J = 8, Hz, 1H) , 3, 88 (s , 3H), 2,49 (S, 3H) . Is ómero B: λΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,09 (s, largo 1H) , 7, 31 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,26 (d, J = 8 , 6 Hz , 1H) 7,1 (t, J = 8,( 3 Hz, 1H) , 6, 96 (sinais sobrepostos , 3H) 3, 87 (s , 3H) , 2, 39 (s, 3H) .
A uma solução de índole B (1,0 g) e de brometo de benzilo (1,0 g) em DMF (40 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se Cs2C03 (2,0 g). Agitou-se a mistura de reacção durante 15 horas, verteu-se em água e extraiu-se com EtOAc (2x) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia flash para se obter o produto de acoplamento. 102 A uma solução do éster obtido antes (1,5 g) em MeOH (100 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (1,0 N, 10 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas, arrefeceu-se até 0°C, acidificou-se com HC1 1,0 N, diluiu-se com água (200 mL) e extraiu-se com EtOAc (2x) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cristalização a partir de éter/hexano para se obter o produto. ΤΗ NMR (CDC1 3, 500 MHz) δ 7, , 32 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7, 23 (t, J = = 8,0 Hz, 1H), 7 ,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d + d , sinais sobrepostos , 3H), 6, 78 (d, J = = 8,2 Hz, 1H), 6 , 66 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 58 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 4,53 (t, J = 6, 0 Hz, 1H) , 3, 87 (s, 3H) , 2,29 (s , 3H), i,: 99 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 1 n ^ i i r /-1¾ 533,936 M+H 4, 45 2 431,558 432 4, 15 103
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 3 r\A - r O 451,976 452 4, 14 4 â 0* 451,976 452 4,21 5 Fvf í 1 v f ^ jf lYU s XX 547,963 M+H 4,51 6 f**3 ' vm ° 01/ 011 533,936 M+H 4, 45 7 'tx^c v y- /W' sr 535,974 536 4,7 8 0""Ί f ^ Y , 0X0°" lj | X—«yt, 529,518 M+H 4, 18 104
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 8 529,518 M+H 4, 18 9 JL IN JL OH Pjf / ^ ° Y \ JU/“^ 529,518 M+H 4,21 10 0-¾ Fv"p .Λ^αοΑ" at 519,909 M+H 4, 49 11 LTT NTY 1../^ 479,965 M+H 4, 18 12 f. Α-Μγ~ * ~~Í^^Q 479,965 M+H 4,21 13 τ-γ¥ rJ^A0A.,,o' ^ _íí s o>~^ XX 547,963 4,51 548(M+l) 105
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 14 CH, 492,02 15 f AMf \J~o 492,02 16 499,491 500(M+l) 3, 8 minutos 17 Q ffiaistfL V-CM 499,491 500(M+l) 3, 8 minutos 106
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 18 Q 499,491 500(M+l) 3, 99 minutos 19 y—m 499,491 500(M+l) 4, 06 minutos 20 ri s*» 519,909 M+H 4, 49 21 S 1 1 y* XX 533,936 M+H 4, 32 22 jSN. J·*!, r ! i #^<h 'S'N^V > ΧΛ, 533,936 M+H 4, 32 107
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 23 467,929 M+H 4,26 24 pgÇ» 467,929 M+H 4,26 25 O 467,929 M+H 4, 16 26 Λ ^ p I >“««. TVq^ 467,929 M+H 4, 13 27 pjíX ^ f:4 . £** ° '^Λ /*< 513,518 514,4(M+l) 3,87 108
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 28 0 W-~'S 513,518 514,4(M+l) 3,87 29 ,Ο 513,518 514,3(M+l) 3, 65 30 h%. 513,518 514,4(M+l) 3, 65 31 Λίγι, 527,545 528,4(M+l) 3, 95 32 r^N* «1» 527,545 528,4(M+l) 3, 95 109
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 33 b /***£ í-íjÇ—^ 527,545 528,4(M+l) 4,56 34 s ,,A^A_a+>« 1 TjQ^^ 0* 527,545 528,4(M+l) 4,56 35 v “XX t Γ^ν1* 568,381 M+H 4, 79 36 α %\ r^%L· Yru **\ XX 582,408 M+H 4, 89 37 | p ^Çl^x^íí %> Η>ΐί^> 547,963 548(M+l) 4, 19 minutos 110
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 38 l/ TT >-», “♦ 533,936 534(M+l) 4, 06 minutos 39 Quicai J3 533,936 534(M+l) 3, 93 minutos 40 ^"ÍSK P~\ c< h^f 547,963 548(M+l) 4, 18 minutos 41 & 561,99 562(M+l) 4,26 minutos 42 v- ÍJ *VHí 545,536 546(M+l) 4, 14 minutos 111
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 43 JB y-^tw \χρ «VH» 531,509 532(M+l) 4, 08 minutos 44 V .ch ÍJA xt 554,354 M+H 4, 64 45 568,381 46 fY f, " Xí * 0 517,482 518(M+l) 3, 78 minutos 47 γ 8¾ !/ r'00"“^ ^ yj 533,936 534(M+l) 3, 96 minutos 112
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 48 _ & 3/ fVVy0 HP-e"'' ' 517,482 518(M+l) 3, 85 minutos 49 íl Í. ^ © 517,482 518(M+l) 3, 91 minutos 50 m, ΰΗ cf +5-<i 517,482 518(M+l) 3, 91 minutos 51 3L· Jlv Jii ...re * 554,354 M+H 4,5 52 x OÇ- h \ ) a- 568,381 M+H 4, 78 113
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 53 551,927 M+H 4, 63 54 ψ% γ TJ>-* 515,491 M+H 4, 13 55 x _ A>f- ιΥ~·« 533,936 M+H 4,59 56 ._,a síí-ííi Ύ /Λγ 554,354 M+H 4, 65 57 r'\Lf \ ν>Λ ¢,-^ V™!q'"b fY *** 584,446 584 4, 74 114
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 58 *4'* v V*/ t y®* à 598,473 598 5, 05 59 ψ Vv a™/ ~ fír 598,473 598 5, 02 60 VF f^í é o 519,909 61 p-Y .,-OH 519,909 62 r^V'*3 í011il .« Jw »* 550,001 550,3(M+H) 4,35 minutos 63 ^V>-\ * * /*fe/ jj 517,937 518,4 (M+l) 4,17 115
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 64 517,937 518,4(M+l) 4,17 65 J* "a Ϊ 1 601,935 66 V rKXJ^ 547,963 548(M+l) 4, 18 minutos 67 , (Oi EV* ivpM" TT>-^ QH /Wx \\ -w S^r e/ 517,937 518(M+l) 4, 12 minutos 68 j>' r“U-a-V rTl T >-ev ™ 3*% 547,963 548(M+l) 4, 18 minutos 69 ►vh/ 545,536 546(M+l) 4, 34 minutos 116
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 70 0 1' 545,536 546(M+l) 4, 34 minutos 71 , jY r°* *Ύτν^ X /*< Ή’ 531,509 532(M+l) 4, 19 minutos 72 jY ^ í, B I 531,509 532(M+l) 4,21 minutos 73 rvo r\J η jfTrv®*. £ 553,964 554, 3 4,23 74 xr ,·>« HD “· í·' + 553,964 554, 3 4,23 75 íFtíS'V'ei rvi '5t0X3Q-'%J·* 553,964 554,3(M+H) 4,22 117
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 76 r\J 553,964 554,3(M+H) 4,23 77 rO". 570,419 570,3 (M+H) 4,35 78 rO^ :â0XXv-v.»^« 570,419 570,3 (M+H) 4,36 79 XX>sv ^ 531,964 532(M+l) 4, 65 minutos 80 γΎΎ* Ú P-P-P--. 1X/™^ h a' 531,964 532(M+l) 4, 65 minutos 81 ,-w 513,518 514(M+l) 4, 14 minutos 118
Quadro 1. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 82 659,833 M+H 4, 43 83 ajç 527,545 528,4(M+l) 4,02 84 P '^'Ny-'v\ I sal 527,545 528,4(M+l) 4,02 85 O / Vo r\J 03~»+ 5 66 566,3(M+H) 3,52 86 jnL /* ^ at<>H I.^L^~aíí 519,909 M+H 4, 33 87 a’"" 521,9 522,4(M+l) 4,08 119
Quadro IA. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi 1 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 2 ácido (2R)-2-(3-{[2-metil-3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-il]- metil}-fenoxi)-butanóico 3 ácido (2 S)—2 — (2-cloro-5-{ [2-meti1-3-(feniltio)-1H-indo1-1-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 4 ácido (2R) -2-(4-cloro-3-{[2-metil-3-(feniltio)-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 5 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 6 ácido 2-(3-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 7 ácido (2 S)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 8 ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 9 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 120
Quadro 1Ά. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi 10 ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 11 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-6-metoxi-2-metil-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 12 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-metoxi-2-metil-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 13 ácido 2-(3-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 14 ácido 2-(3-{ [3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 15 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 16 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 17 ácido (2 S)-2-(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 18 ácido (2R)-2-(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 19 ácido (2S)-2-(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 20 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 21 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 22 ácido 2— (3—{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 23 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-lH-indol-1—i1]-metil}-fenoxi)-butanóico 24 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-lH-indol-1—i1]-metil}-fenoxi)-butanóico 121
Quadro IA. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi 25 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-metil-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 26 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-metil-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 27 ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 28 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6- (trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 29 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 30 ácido 2— (3—{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4- (trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 31 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 32 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 33 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 34 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 35 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2- metilpropanóico 36 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 122
Quadro 1Ά. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi 37 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 38 ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 39 ácido (2 S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 40 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 41 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 42 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 43 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil fenoxi}-butanóico 44 ácido 2- (2-cloro-5-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 45 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 46 ácido (2S)-2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 47 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 48 ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-etoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 49 ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 50 ácido (2R)-2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 123
Quadro IA. Compostos em que o símbolo RJ representa fenoxi ou tiofenoxi 51 ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 52 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 53 ácido 2—(5—{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-butanóico 54 ácido (2S)-2-(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 55 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 56 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 57 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 58 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 59 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 60 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}butanóico 61 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 62 ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 63 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 124
Quadro IA. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi 64 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 65 ácido 3— (3 — { [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 66 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 67 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 68 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 69 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 70 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3- metilbutanóico 71 ácido 2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 72 ácido 2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 73 ácido (2S)—2—(3—{[3—[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 74 ácido (2R)—2—(3—{[3—[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil} 4-fluorofenoxi)-propanóico 75 ácido (25)-2-(5—{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil} 2-fluorofenoxi)-propanóico 125
Quadro IA. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi 76 ácido (2R)-2-(5-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil} 2-fluorofenoxi)-propanóico 77 ácido (25)-2-(2-cloro-5-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 78 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3—[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 79 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 80 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 81 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 82 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-5-iodo-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 83 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 84 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 85 ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)-sulfinil]-2-metil-5-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 86 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 87 ácido (2S)-2- (3—{ [3- (4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 126 Quadro IA. Compostos em que o símbolo R3 representa fenoxi ou tiofenoxi ácido (2S)-2- (2-cloro-5-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-meti1-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 1 /“Vi π 540,501 541,1(M+H) 3, 91 2 a /***( ^ * & -- -f\ jf 544,919 545,3 (M+H) 4,41 3 W1 vwT^ n 544,919 545,3 (M+H) 4,41 4 D iôPSiStí. %~*r rY 540,501 541,1 (M+H) 4,09 127
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 5 lí w- *** 540,501 541,1(M+H) 4,06 6 rt Ht? vO 540,501 541,1 (M+H) 4,11 7 £i s«s.r«: V-ç" ¢-/ Ka' 574,946 575,4 (M+H) 4,28 8 >rVrí£U* * vÍ^'0-^ 574,946 575,1(M+H) 4,34 9 V*er /SSi{ 1)-¾ R . _ /Λ,/3 574,946 575,1(M+H) 4,27 128
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 10 , „ fK-/ »,0 O 526,473 11 P~H \ e fèT 540,501 12 çy^T* *ψ 0 π IJLf·*** /Ί\ 526,473 13 »33351: iai.rxi - α í y\ rí ή vXX^ 540,501 14 Ç«I*í ,<w /K ^ ywí^ H αχ. 554,528 555,2(M+H) 3,79 129
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 15 554,528 555,2(M+H) 3, 96 16 ft 568,555 569,4(M+H) 4,36 17 ;ίι1:41 579,364 579,1(M+H) 4,49 18 vÍÍ^et 579,364 579, 1 (M+H) 4,48 19 & vCX 579,364 579, 3 4, 6 130
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 20 <XX 558,946 559,1(M+H) 4.44 21 558,946 559, 3 (M+H) 4,54 22 γνγΓΜ}^ 574,946 575,3(M+H) 4,31 23 ^ vjcõ.—.*i >&í pH, y=í m, ru i ? >-=+ F c | j 540,501 24 u ^C3tl f~~{ ^ 0¾ 540,501 131
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 25 ^1ϊ41 ^JplLXwi wyí Λ v? 1 1 588,973 589,1(M+H) 4,35 26 f ^ Ο V ^xx^*· * 5AA^ 588,973 589,1(M+H) 4,35 27 A X aJIà ,©h F ο Γ ^ογ 568,555 569,2 (M+H) 4,30 minutos 28 568,555 569,2(M+H) 4,30 minutos 29 ·ν,.ι-ϋ >Λ\_ -,'Κί'ί r . γ XOO^ ° 568,555 569,2(M+H) 4,29 minutos 132
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 30 rt· G8í 579,364 579, 1 4,49 minutos 31 fu ,· «X. J ° If \XX 593,391 593, 1 4,61 minutos 32 Λγ*·ν ^ r^K'XYm saM 1 e:% 593,391 593, 1 4,62 minutos 33 ° * OO-s 562,909 563, 1 4,34 minutos 34 J3' Γη ^ , „ ^ A^-V" HXXy·*. 1 ccta 562,909 563, 1 4,33 minutos 133
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 35 ir ί'ΰ.Ι.ΪΓΑΐ TO γΥβ,Α ρ'Ί 1 jj #-0¾ *cY^ 562,909 563, 1 4,34 minutos 36 p <&lx Λ1 ?* <o O" 562,909 563, 1 4,33 minutos 37 i Ssiií-il Y"sS:^V'íC *^Ίΐ ri 1 #""α1 icj 1 558,491 559, 0 4, 05 minutos 38 fy* <*, s"iSil íY |^V«, * ,o% 558,491 559, 1 4,05 minutos 39 xjÍ Jv jSHí 588,973 589, 3 4,51 minutos 134
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 40 F Xv. SB.Í.KA.1- Tl P -γ 558,491 559, 3 4,11 minutos 41 e. tq ^ ° COv* 558,491 559, 3 4,11 minutos 42 r^o-Ç” ^ J jkL 603 603, 4 4,58 minutos 43 RR* VVvC I ri 1 JM 603 603, 0 4,58 minutos 44 Ύ1 Cm' r^/V* P\ OCX^- 603 603, 4 4,58 minutos 135
Quadro 2. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 45 "V \ o 603 603, 4 4,59 minutos 46 α Ns 603 603, 4 4,57 minutos 47 <XX- 603 603, 4 4,56 minutos
Quadro 2A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol 1 ácido (2S)—2 — (3—{ [3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 2 ácido (2S)—2—(3—{[3- (6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 3 ácido (2R)—2—(3—{[3- (6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 4 ácido (2R)—2—(3—{[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 136
Quadro 2A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol 5 ácido (2S)—2—(3—{[3—(7-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-i1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 6 ácido (2R)—2—(3—{[3—(7-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-i1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 7 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 8 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 9 ácido (2 S)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 10 ácido (2S)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 11 ácido (2R)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 12 ácido (2R)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 13 ácido (2S)-2-{3-[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 14 ácido (2 S)-2-(3—{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 15 ácido (2R)—2—(3—{[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 137
Quadro 2A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol 16 ácido (2R)—2—(3—{[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-i1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 17 ácido (2 S)—2 —(4-cloro-3-{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 18 ácido (2 S)—2 —(2-cloro-5-{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 19 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 20 ácido (2S)—2—(3—{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 21 ácido (2R)—2—(3—{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)- butanóico 22 ácido (2 S)—2 — (4-cloro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 23 ácido (2S)—2—(3—{[3—(5-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 24 ácido (2R)—2—(3—{[3—(5-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 25 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 138
Quadro 2A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol 26 ácido (2S)-2 - (4-cloro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 27 ácido 2— (3—{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 28 ácido 2— (3—{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 29 ácido (2S)—2 — (3—{ [3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-i1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 30 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 31 ácido (2 S)—2 — (4-cloro-3-{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 32 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil)-fenoxi)-butanóico 33 ácido (2S)-2-(5-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-propanóico 34 ácido (2R)-2-(5-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)—2— metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-propanóico 35 ácido (2 S)-2-(3-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 36 ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 139
Quadro 2A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol 37 ácido (2S)-2-(2-fluoro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 38 ácido (2R)-2-(2-fluoro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 39 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 40 ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 41 ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 42 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 43 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 44 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 45 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 46 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 140
Quadro 2A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzisoxazol 47 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 1 y z ^ 443,504 444,1(M+H) 3,44 minutos 2 /ÈÈÈfcí ^3% 527,502 528,1(M+H) 3,87 minutos 3 Va" *» 531,92 532,0(M+H) 4,11 minutos 141
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 4 527,502 528, 1 3, 75 minutos 5 W. Hp 527,502 528,1(M+H) 3,77 minutos 6 í. .F $ 7 s fTV ** li ]T 513,475 514,0(M+l) 3,88 minutos 7 541,529 542,0(M+H) 3, 91 minutos 142
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 8 X H,ç-^Í5 527,502 528,2(M+l) 3, 96 minutos 9 ΊΓ rQ ^·~0' 511,502 512(M+l) 3, 95 10 fK v* X) f Hp-V 555,556 11 609,527 12 v CV-pí ,γ V «Γ m ^'ιΓ^ν*», ___)5¾ ar 531,92 532,0(M+l) 4,33 minutos 143
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 13 532,908 533,1(M+l) 3, 95 minutos 14 U 542,516 543,1(M+l) 4,12 minutos 15 v Or^ Pf γ*** GH 497,475 16 595,5 17 ., 0°¾0 h/ ** 532,908 533,1(M+l) 3,70 minutos 144
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 18 Vp vT 512,49 513,2 (M+l) 3,23 minutos 19 548,523 549,2(M+l) 4,02 minutos 20 599,919 M+H 4,43 21 v» cm 546,935 22 v cr« 548,523 549,2(M+l) 3,76 minutos 145
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 23 ? f 1 fh 561,947 M+H 3, 99 24 cr 574,002 574(M+l) 4,28 25 AÀAy» 1 pf O t/ 574,002 574(M+l) 4,28 26 566,365 M+H 4,3 27 * f fy vf r X ^ ^ *Ψ 547,92 M+H 4,08 146
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 28 561,947 M+H 3, 99 29 566,365 M+H 4,3 30 2ii *Φ~*ΧΪ 561,947 M+H 4,04 31 y^«sf t/ 566,365 M+H 4,32 32 55 QulSAl XJP^- XX>~* P 552,338 147
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 33 Q> Q\S±Xil 1 /*** V 552,338 34 fl Í 561,947 M+H 4,04 35 *Vl 9^ ’^ίΐΛί *00"“’^ 566,365 M+H 4,32 36 F F^J^F «A lã X y\J( f^ Utf^ r °^Ο^α 545,947 545 4,19 37 . jJJ •'ioirxi. %-ew P~\., .«SS'* Wt F 8_ fO n ijQ^ 566,365 566(M+l) 4,09 148
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 38 o ÍSilSil V» 0^® cr* 566,365 566(M+l) 4,09 39 /¾¾ 553,54 554(M+l) 3, 96 40 cr^' 557,959 558(M+l) 4,01 41 IQclí 553,54 554(M+l) 3, 95 149
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 42 rV-*· / «w « ΊΓ vl e/ 517,893 518,2(M+l) 4,17 minutos 43 V f/C" ,0 O 517,893 518,2(M+l) 4,18 minutos 44 Ψ r-Q-v* XxU^ 557,959 558(M+l) 3,89 45 £f %“ÚH rp* d A, 561,947 562(M+l) 3,87 46 %- cm yss{ 2H. 561,947 562(M+l) 3,88 150
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 47 545,947 546(M+l) 4,13 48 8 %-«« óW /assí Ϊ3^ rl H 545,947 546(M+l) 4,13 49 Λ Q O 600,04 M+l=600 4,68 50 ρΛ jí xv^ Qr^ -^e*is $ 545,947 M+l=5 4 6 4,21 151
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 51 574,002 M+l=5 7 4 4,49 52 í í p\ -f Ò 559,975 M+l=5 60 4,4 53 593,992 M+l=5 94 4,26 54 'KXXr’' (T O \ 557,959 M+l=558 4,28 55 o ^-41 Ni* 531,92 532,3(M+H) 4,09 minutos 152
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 56 jfrV* 559,975 M+l=5 60 4,35 57 V-HEHÍ 541,529 542(M+l) 3,87 58 7™SH p~\ /sse< >rvvCr 541,529 542(M+l) 3,82 59 íí_ y.^-^A-1 JOC/™0118 O Ú—f -^otl 0' 545,947 M+l=5 4 6 4,2 153
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 60 O '““Λ -jTNaN 545,947 M+l=5 4 6 4,2 61 559,975 M+l=5 60 4,36 62 Ó j* H. ο<™ 559,975 M+l=5 60 4,36 63 561,561 M+H 4,05 64 í* i 1 y^S£?f 571,986 M+H 4,29 154
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 65 ν' t/ 606,431 M+H 4,39 66 + W, ÍJLÇ0*' «xC~0 561,561 568(M+l) 3, 92 67 Φ XO^ kJL/”SH| p cr 571,986 571(M+l) 3,88 68 V~e» /acaa\ 3·^ ppf V í» 600,81 602(M+l) 4,18 69 a Φϋΐϊϋ \-βΗ «=i( WH, VyvO^ 600,81 602(M+l) 4,18 155
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 70 534,496 535,2(M+l) 3,83 minutos 71 534,496 535,2(M+l) 3,84 minutos 72 v OvL pC TnpJ m 531,92 73 p™\ /rast ç>z ϋί 580,392 580(M+l) 4,22 74 Ct'^‘ 580,392 580(M+l) 4,22 156
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 75 Vt* 594,42 594(M+l) 4,36 76 Jph* 594,42 594(M+l) 4,36 77 «v* 0~y< 5?T ç 545,947 78 ^ ^ BkS* 559,975 M+l=5 60 4,36 79 λ ixy-oí, / **> θ·ν £>—/ J^cT 0 559,975 M+l=5 60 4,36 157
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 80 ST' 580, 392 580(M+l) 3,78 81 X^r^C iQQ-®1 575,974 M+H 4,13 82 ..;rvb? JS% 580,392 M+H 4,34 83 Γ «y\ J 594,42 594(M+l) 3, 96 84 594,42 M+H 4,6 158
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 85 575,974 580(M+l) 3,88 86 T- 590,001 590(M+l) 3, 96 87 614,837 614(M+l) 3,77 88 628,865 628(M+l) 3,82 159
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 89 w 561,947 562(M+l) 2,26 90 ^.ixrxi * Ίΐ 561,947 562(M+l) 2,26 91 4-.0XX^^' / a 5. e 559,975 M+l=5 60 4,31 92 574,002 M+l=574 4,48 160
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 93 ' ΰ 574,002 M+l=5 7 4 4,46 94 O KC-o' 590,001 M+H 4,26 95 594,42 M+H 4,61 96 Srvv« Sh 604,028 M+H 4,37 97 >ff γ^>Λ^ & YVA~-m í¥L ν'^^Γ «/ 608,447 M+H 4,56 161
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 98 604,028 M+H 4,34 99 y~j? 'O 618,055 M+H 4,45 100 Cf 608,447 M+H 4,72 101 622,474 M+H 4,86 102 a Cf 620,337 620(M+l) 4,19 162
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 103 \ 575,974 576(M+l) 3, 93 104 ΰ t y th* 559,975 M+l=5 60 4,31 105 ΓτΙ°·“ «6«( * 559,975 M+l=5 60 4,31 106 a»*, Kvr'** ® 1 >Sbot,c^í^ u 575,974 M+H 4,17 107 íf \n. 575,974 M+H 4,17 163
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 108 HS 573,546 574(M+l) 3, 91 109 ψ, f ^OCy 573,546 574(M+l) 3, 92 110 * f f4^ λαΧ*· t 8 M* >=<? 573,546 574(M+l) 3, 92 111 ^pr .>···'> o ÍT 555,948 556,2(M+H) 3, 96 minutos 112 JL λ 1 m ΐ Λ *4e-~sf 539,557 M+H 4,04 113 v* X ^ \q~- O 543,975 M+H 4,36 164
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 114 X XX3rL i Tj—<n li 569,539 115 587,601 M+H 4,12 116 li. Λ% f i 0 çf' 592,02 M+H 4,43 117 Ρ^γΧ"1· χχ β 573,546 574(M+l) 3, 96 118 γΧχ Tcl * %} & 577,965 578(M+l) 4,12 119 €5 590,001 590(M+l) 4,01 165
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 120 594,42 594(M+l) 3,89 121 Ve 1 .. M 525,529 M+H 3,88 122 -¾1 529,948 M+H 4,23 123 r 0' W 577,965 578(M+l) 4,02 124 p Jji:íx*í cVaJ1 X, β 561,557 562,0(M+l) 4,37 minutos 125 f^í Ç+ 515,466 M+H 3,87
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 126 •r Ay \ ç vjf V jj™*? Á* 581,473 M+H 4,2 127 yCr iAXXH1 513,905 514,2(M+H) 4,03 minutos 128 0. y\j p:k. JO^ "O-** CM 547,92 548,2(M+H) 3,52 minutos 129 ,K4 S<-H As *í SA 569,975 570,0(M+H) 4,14 minutos 130 , prjr\>V M * V 541,529 M+l=542 3, 92 131 559,519 560(M+l) 3,82 167
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 132 T" Γ ‘-H fV o 559,519 560(M+l) 3,82 133 . r'2''* f\LF <sr* 563,938 564(M+l) 3,85 134 ^sN^vF Sji,* 1 I & 563,938 564(M+l) 3,85 135 V- tjf'-*'/ jf /=1 ^ y^vrO *' rT .-icsf,·' 0 jj ¢/ 599,919 600(M+l) 4,21 136 f^Ò d'1' er^ 559,975 M+H 4,42 137 fVF jXfcjLgAw·"· O tf’ 559,975 M+H 4,42 168
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 138 Çf'' 549,911 550,0(M+l) 4,33 minutos 139 jp 0* •a·1 535,884 536,1(M+l) 4,16 minutos 140 XJr·3^ 535,884 536,1(M+l) 4,15 minutos 141 /«»ç ^ >-*- 555,556 M+l=556 4,01 142 rf r Mfr·' *íh* 569,583 M+l=5 7 0 4,22 143 \.t_ p 574,002 169
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 144 * o 574,002 M+Na 4,43 145 v, jOcC· * rC yj 574,002 M+H 4,4 146 "Ν·^—CM, ¢/' 574,002 M+H 4,4 147 y /&%) */ 588,029 M+H 4,51 148 588,029 M+H 4,51 149 OK r/** M flf 574,002 M+H 4,43 170
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 150 u >p>ív 574,002 M+H 4,43 151 vs^r^V* 617,909 618(M+l) 4,28 152 f¥' Γ^»/Λφ" *· O^ 549,911 550,2(M+l) 4,36 minutos 153 Cmàt«í- Yy\J VF w ^ v > ί'ί Γ ¥ » -\£5-—*Ν^ Λ- er 535,884 535,9(M+l) 4,27 minutos 154 γ Ρ^-.· ¢5° 535,884 536,1(M+l) 4,21 minutos 155 v Cr?jC tí S3* 532,908 533,1(M+l) 4,24 minutos 171
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 156 M>* t-γ 575,974 M+1+Na=598 4,25 157 W>a 4 OCVT K ®“V íWss 580,392 M+l=580 4,34 158 4 /ΪΚ'J A 561,947 M+1+Na=58 4 3, 96 159 /-”H 624,843 M-Br=5 4 4 4,86 160 ^ ,,0% rxyvTr /V 595,5 M+H 4,24 161 X AW* XXH ‘ 595,5 M+H 4,24 172
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 162 „-·γ JL JL X. | T %P 609,527 163 V V f > 609,527 164 jú, Hh *=»\ /\4 | \ ^-Ι-γ 447,923 448 3, 66 minutos 165 Q 2£iÍE*Í yss rv jSSA. 447,923 448, 1 3, 63 minutos 166 £<&£.ε«£. r\ rX) 1,.¾ 443,504 444, 1 3, 32 minutos 167 -S=V, yJUY j)·*» 539,557 M+H 4,05 173
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 168 ^ fVpC J^Sl· 0 528,489 529,2(M+l) 3, 94 minutos 169 /“< 580,392 M+l=580 4,43 170 Λ>θ“"“ *jOf\ o ^ S5 563,938 M+l=5 64 4,27 171 573,593 574, 1 3,43 minutos 172 589,592 590, 3 3, 61 minutos 173 rO,5^5* JTCxf- ' ° O-v** 557,593 558 4,24 minutos 174
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 174 543,566 543, 9 3,87 minutos 175 8—i , t , Ji ^ r ,r'\J 543,566 544, 1 3, 61 minutos 176 527,502 528,4(M+l) 3,73 minutos 177 v cyy^ ^ Ή h^tS %J cr 531,92 532,4(M+l) 3, 99 minutos 178 j. X Ρ>^«· XXr^ ,w 0 531,465 532,3(M+l) 3, 63 minutos 179 * ,,> >vy( ,-y V f 549,911 550,3(M+l) 4,03 minutos 175
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 180 > 181 182 X * 183 J* μν-. i %q X) X£/-*> 184 r Ί> Y rO CCO- H 185 vr .x>vt (RTp-^.r-.« *φ >0, w 176
Quadro 3. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 186 187 L„ '-'λ, 188 189 v* jTW# J*' # w
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 1 ácido (2S)-2-(3—{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 2 ácido (2 S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 3 ácido (2 S)-2-(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 4 ácido (2S)—2 — (3—{ [3—(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-5- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 5 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 177
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 6 ácido (2 S)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 7 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 8 ácido 2 —{3 —[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 9 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-propanóico 10 ácido 2-etoxi-3-(3-{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-propanóico 11 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-feni1)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)-propanóico 12 ácido 2 —{3 —[3—(4-clorobenzoí1)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 13 ácido 2—{3—[3—[(6-cloropiridina-3-il)-carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 14 ácido 2—{3—[3—[(6-etoxipiridina-3-il)-carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 15 ácido 3—{3—[3—(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenil}-propanóico 16 ácido 3-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 17 ácido 2—{3—[3—[(2-cloropiridina-3-il)-carbonil]-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 18 ácido 2-metil-2-{3-[2-metil-3-[(6-metilpiridina-2-il)-carbonil]-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 19 ácido 2-meti1-2-{3-[2-meti1-3-(quinolina-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 178
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 20 ácido 3—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 21 ácido 2-{3-[3-(2-cloro-6-metilisonicotinoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 22 ácido 2-{3-[3-(isoquinolina-l-ilcarbonil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 23 ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 24 ácido (2S)—2—(3—{[3—(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-propilfenoxi)-propanóico 25 ácido (2R)—2—(3—{ [3— (4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-propilfenoxi)-propanóico 26 ácido (2S)—2 —(2-cloro-5-{ [3- (4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 27 ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 28 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 29 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 30 ácido (2S)-2- (4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 31 ácido (2S)—2 — (4-cloro-3-{ [3- (4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 32 ácido (2R)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 33 ácido (2S)—2—{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 179
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 34 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 35 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil—6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 36 ácido (2S)—2—(3—{1—[3—(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-etil}-fenoxi)-propanóico 37 ácido (2S)—2 — (3—{ [3—(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 38 ácido (2R)-2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 39 ácido 2-etil-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2,3-di-hidro-l-benzofurano-2-carboxílico 40 ácido 5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-2-etil-2,3-di-hidro-l-benzofurano-2-carboxílico 41 ácido 6-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-2-metilcromano-2-carboxílico 42 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 43 ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 44 ácido 6-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-2-metilcromano-2-carboxílico 45 ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 46 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 47 ácido (2 S)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metilbenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 48 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metilbenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 180
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 49 ácido (3 — { [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-(ciclo-hexil)-acético 50 ácido 2— (3—{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 51 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-4-metilpentanóico 52 ácido 2— (3—{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 53 ácido (3 — { [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-(fenil)-acético 54 ácido 1—(3 — { [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-ciclobutanocarboxílico 55 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 56 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 57 ácido (2S)—2—(3—{[3—(4-metoxi-2-metilbenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 58 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-metoxi-2-metilbenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 59 ácido (2S)-2- (3-{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 60 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 61 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 62 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 181
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 63 ácido (2R)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-cromano-2-carboxílico 64 ácido (2R)-7-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-etilcromano-2- carboxílico 65 ácido (2R)-7-{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-2-etilcromano-2- carboxílico 66 ácido (2S)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-cromano-2-carboxílico 67 ácido (25)—7—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-etilcromano-2- carboxílico 68 ácido (2S)-2-(3-{[2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoíl)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 69 ácido (2R)-2-(3—{[2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoíl)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 70 ácido (2 S)-2-{3-[2-metil-3-(quinolina-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 71 ácido (2R)-2- {3-[2-metil-3-(quinolina-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 72 ácido 2—{3—[3—(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 73 ácido 2—(3—{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 74 ácido 2—(3—{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 75 ácido 2—(3—{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 182
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 76 ácido 2 — (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 77 ácido 2- {3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-pentanóico 78 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 79 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 80 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 81 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 82 ácido 2- (2-cloro-5-{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 83 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 84 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 85 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 86 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 87 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 88 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 89 ácido (2R)—2—(3—{[3—(2-cloro-4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 90 ácido (2S)—2—(3—{[3—(2-cloro-4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 183
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 91 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 92 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 93 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 94 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 95 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 96 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 97 ácido 2- (2-cloro-5-{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 98 ácido 2- (2-cloro-5-{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilbutanóico 99 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilpentanóico 100 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilbutanóico 184
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 101 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilpentanóico 102 ácido 2—(3—{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3,3,3- trifluoropropanóico 103 ácido 2—(3—{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 104 ácido 2—(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 105 ácido 2—(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 106 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 107 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 108 ácido 2-(2 — fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 109 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 110 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 111 ácido (4-clorofenil)[2-metil-l-{3-[(IS)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi]-benzi1}-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-3-il]-metanona 112 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-benzil)-butanóico 113 ácido 2—(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-benzil)-butanóico 185
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 114 ácido (3 —{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-benzil)-(metil)-malónico 115 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-fenilpropanóico 116 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-fenilpropanóico 117 ácido 2- (2 — fluoro-5-{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 118 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-3-metilbutanóico 119 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 120 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 121 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-metilpropanóico 122 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-metilpropanóico 123 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-pentanóico 186
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 124 ácido (2S)-2-{5-[3-[4-(etiltio)-benzoí1]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-propanóico 125 ácido (2R)-2-(3—{[3-(4-fluorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 126 ácido (2R)-2-[3-({2-meti1-6-(trifluorometoxi)— 3—[4 — (trifluorometoxi)-benzoil]-ΙΗ-indol-l-il}metil)fenoxi]-propanóico 127 ácido (2E)-3-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-acrílico 128 ácido (2S,3R)-3-(3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2,3-di-hidroxipropanóico 129 ácido (4-clorofenil)[2-metil-l-{3-[1-(2H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzil}-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-3-il]- metanona 130 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 131 ácido 2-(2 — fluoro-5-{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 132 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 133 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-butanóico 134 ácido 2—(5—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-butanóico 135 ácido 2—(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-4,4,4- trifluorobutanóico 187
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 136 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-etil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 137 ácido (2S)—2—(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-eti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 138 ácido 2 —{5 —[3—(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-2-metilpropanóico 139 ácido (2S)-2-{5-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-propanóico 140 ácido (2R)-2-{5-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-propanóico 141 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi) -2-metilbutanóico 142 ácido 2-(3-([3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 143 ácido 2-(3-( [ 3-(4-clorobenzoíl)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 144 ácido 2-(3-( [3-(4-clorobenzoíl)-2-isopropil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 145 ácido 2-(3-( [3-(4-clorobenzoíl)-2-propil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 146 ácido 2-(3-( [3-(4-clorobenzoíl)-2-propil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 147 ácido 2-(3-( [3-(4-clorobenzoíl)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 188
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 148 ácido 2 — (3 —{ [ 3-(4-clorobenzoí1)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 149 ácido 2 — (3 —{ [ 3-(4-clorobenzoíl)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 150 ácido 2— (3—{ [ 3-(4-clorobenzoíl)-2-etil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3- metilbutanóico 151 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)- 4,4,4-trifluorobutanóico 152 ácido 2 —{3 —[3—(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi} -2-metilpropanóico 153 ácido (2S)—2—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-propanóico 154 ácido (2R)—2—{3—[3—(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-propanóico 155 ácido 2—({6—[3—(4-clorobenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]piridina-2-il}-oxi)-2-metilpropanóico 156 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-(metoximetil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 157 ácido 2—(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-(clorometil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 158 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 159 ácido 2—(3—{[2-(bromometil)-3-(4-clorobenzoíl)-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 189
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 160 ácido 2 —[3 —({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoíl]-lH-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 161 ácido 2 —[3 —({2-metil-6-(trifluorometoxi)— 3 —[4 — (trifluorometoxi)-benzoíl]-ΙΗ-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 162 ácido 3-metil-2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoíl]-ΙΗ-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 163 ácido 3-metil-2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoíl]-ΙΗ-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 164 ácido (2R)-2-(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 165 ácido (2 S)-2-(3—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 166 ácido (2R)-2-(3—{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 167 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-benzil)-butanóico 168 ácido 2—({6—[3—(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-piridina-2-il}-oxi)-2-metilpropanóico 169 ácido (2R)—2—(3—{ [3— (4-clorobenzoíl)-2-(clorometil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 170 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-clorobenzoíl)-2-(fluorometil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 171 ácido 2—[ (3—{ [3—(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-sulfinil]- 2-metilpropanóico 190
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 172 ácido 2— [ (3—{ [3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenil)-sulfonil]- 2-metilpropanóico 173 ácido 2— [ (3—{ [3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-tio]-2-metilpropanóico 174 ácido 2— [ (3—{ [3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-tio]-propanóico 175 ácido 2—[(3—{[3—(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-tio]-propanóico 176 ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 177 ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 178 ácido (2R)-2-{3-fluoro-5-[3-(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 179 ácido (2R)—2 — {3—[3—(4-clorobenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-butanóico 180 ácido (2S)—2—(2—{[3—(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 181 ácido (2R)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 182 ácido 2—(2 — { [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 183 ácido (2R)—2—(2—{[3—(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 184 ácido (2S)—2—(2—{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 191
Quadro 3A. Compostos em que o símbolo R3 representa benzoílo 185 ácido (2S)—2—(4—{[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 186 ácido (2R)—2—(4—{[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 187 ácido 2—(4—{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 188 ácido (2R)-2-(4—{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 189 ácido 2—(4—{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 1 v ΛαΛλ l 1 ò è 499,491 500(M+l) 4,22 2 V > 499,491 500(M+l) 4,22 192
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 3 Λ r°i [1/-¾ Q .o Ηβ' 513,518 514(M+l) 4,28 4 fwf JL. 1L ot( /> H,.Ç 513,518 514(M+l) 4,29 5 €H* JÍV 0 XjAV-íh A- /A F W;:/ 0 499,491 500(M+l) 4,14 6 ÇH, M|/A fV° f \ F A/ > HjC’ 499,491 500(M+l) 4,14 193
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 7 Λ (*** ΑΑ/γΛΠ [I V Q P I^G 513,518 514(M+l) 4,19 8 ^VK,C γγ,γ 6 (UL#~“* *V° o . > 513,518 514(M+l) 4,19 9 f 5 Η ^ν^\/γ'0ιΐ O 9 . /* HjÇ 527,545 528(M+l) 4,35 10 I UU^ fl Ηι^ 527,545 528(M+l) 4,36 194
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 11 p~ CH, \^f rS V·.—^ V-/ O 567,49 568(M+l) 4,07 12 p—OÍ-t, \ // ^ /—0¾ G—í 0 567,49 568(M+l) 4,07 13 /“««4 Cs Ò™^ 0 601,935 602(M+l) 4,21 195
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 14 et 501,937 502(M+l) 4,15 15 n r A A ,0H / f S L 1 F' '>F {? \\ F \ J? α 501,937 502(M+l) 4 16 pi, Grid^cal. S * YVvU h 489,883 M+H 4,26 17 0.^ Q^icol ' 489,883 M+H 4,26 196
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 18 O b 501,937 502(M+l) 4,15 19 ΟΟ-* Q à 517,937 518(M+l) 4,2 20 F i p 1 o pAf o 517,937 518(M+l) 4,2 21 A"jl KA /5^, FA^.^ I Uu>*^ íH \sSnj_A & 501,937 502(M+l) 4,18 197
Quadro 4. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo ESTRUTURA MOLECULAR MASSA MOLECULAR ESPEC. MASSA TEMPO DE RETENÇÃO 22 VvL ^ /1 i» 501,937 502(M+l) 4,21 23 rv°x ! p p // / VF y/ ( oh GHs O ÈS 503,91 M+H 4,45 24 pTF Çf~° α 503,91 M+H 4,43
Quadro 4A. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo 1 ácido (2S)—2 — (3—{ [3—(4-metoxifenil)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 2 ácido (2R)—2—(3—{[3—(4-metoxifenil)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 198
Quadro 4Ά. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo 3 ácido 2— (3—{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 4 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 5 ácido (2 S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 6 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 7 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 8 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-4- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 9 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 10 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 11 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 12 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 13 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 14 ácido (2S)-2-(3—{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6- (trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 15 ácido (2S)-2-(3—{[3-(4-clorofenil)-2-metil-4- (trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 16 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 199
Quadro 4A. Compostos em que o símbolo R3 representa fenilo 17 ácido (2R)-2- {3-[3-(4-clorofenil)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 18 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 19 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 20 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 21 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 22 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 23 ácido 2 —{3 —[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 24 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 200
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 0130343 A [0010] ♦ WO 0208188 A [0010] ♦ WO 9728149 A [0093] ♦ WO 9728137 A [0096] [0097]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Berger et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARy) and PPARõ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 6718-6725 [0095] • Berger et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARy) and PPARõ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 6718-6725 [0096]
Lisboa, 10/06/2010 201

Claims (32)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural I FT j £V\ N ( R »3 4 R I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre (a) -X-aril-Y-Z e (b) -X-heteroaril-Y-Z, em que os grupos arilo e heteroarilo são não substituídos ou substituídos com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre A; o grupo arilo representa fenilo ou naftilo; o grupo heteroarilo é uma estrutura cíclica aromática, monocíclica ou bicíclica condensada, que contém entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S (0) n; em que o anel monocíclico ou cada um dos anéis da estrutura bicíclica é um anel com 5 a 6 membros; o símbolo X é seleccionado entre o conjunto constituído por uma ligação, CH2, CH (CH3) , C(CH3)2 e cicloalquilideno (C3-C6) ; o símbolo Y é seleccionado entre o conjunto constituído por -CH=CH-, -CH (OH) CH (OH)-, -OCR7R8-, SCR7R8- e -CH2CR5R6-; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -CO2H e tetrazol; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C4) , alcenilo (C1-C4) , - 0-alquilo (C1-C4) e halogéneo, em que cada um dos grupos 2 alquilo, alcenilo e O-alquilo é facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo; cada um dos símbolos R5, R6, R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por H, halogéneo, alquilo (Ci-C5) , -O-alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , -O-alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo e -C02H, em que os grupos alquilo (Ci-C5) , -0- alquilo (Ci-C5) , alcenilo (C2-C5) , -0-alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo(C3-C6) e fenilo são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo e os grupos cicloalquilo(C3-C6) e fenilo são ainda facultativamente substituídos com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre alquilo(02-03) e -O-alquilo(Ci~C3) , em que os referidos grupos alquilo (Ci~C3) e -O-alquilo(Ci — C3) são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo; ou, em alternativa, os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto, formam um grupo cicloalquilo (C3-C6) , em que o referido grupo cicloalquilo (03-0δ) é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; ou, em alternativa, no caso de o símbolo R1 representar -X-fenil-Y-Z, o símbolo Y representar -OCR7R8 e o símbolo R7 representar um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H, halogéneo, alquilo(C1-C5) , -O-alquilo(C2-C5) , alquilo (C2-C5) , -O-alquilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) e fenilo, então o símbolo R8 pode representar facultativamente uma ponte 1-2-carbono ligada ao anel fenilo na posição orto em relação a Y, proporcionando assim um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros condensado com o anel fenilo; 3 o símbolo R1 representa um grupo alquilo(C1-C4) que é facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por: (a) benzisoxazolilo, (b) benzisotiazolilo, (c) benzopirazolilo, (d) arilo, (e) -C(=0)-arilo, (f) -C (=0)-heteroarilo, (g) -0-arilo, (h) -O-heteroarilo, (i) -S(0)n-arilo e (j) -S (0)n_heteroarilo, em que o símbolo R2 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo (Ci-C3) , -0-alquilo (C1-C3) e -S-alquilo (C1-C3) , em que os grupos alquilo (C1-C3) , -0-alquilo (C1-C3) e -S-alquilo (Ci-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo; cada um dos símbolos R4 representa facultativamente um grupo seleccionado entre H, halogéneo, alquilo(C1-C5) e -0-alquilo (C1-C5) , em que os grupos alquilo (C1-C5) e 0-alquilo (C1-C5) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo; o símbolo n representa um número inteiro entre 0 e 2 e o símbolo p representa um número inteiro entre 1 e 3. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o 2 símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o 4 conjunto constituído por 3-benzisoxazolilo, -O-fenilo e -C(=0)-fenilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, -0-alquilo (Ci-C3) e alquilo (C1-C3) , em que os referidos grupos -0-alquilo(C1-C3) e alquilo(C1-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa -X-fenil-Y-Z, em que o grupo fenilo é não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre A.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa uma ligação.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa CH2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Y representa -OCR7R8-, o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H e alquilo(C1-C3) e o símbolo R8 representa um grupo alquilo (Ci-C3) , em que os símbolos R7 e R8 são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Y representa -OCR7R8-, o símbolo R7 representa um Q grupo seleccionado entre H e alquilo (C1-C3) e o símbolo R representa alquilo(C1-C3) . 5
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Y representa -CH2CHR6-, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre alquilo(Ci-C3) e -0-alquilo(C1-C3) , os quais são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C3) , CF3, -0CH3, -0CF3 e halogéneo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre alquilo (Ci-C3) e CF3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R representa -C (=0)-fenilo, em que o símbolo R representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por -0CH3, -0CF3 e halogéneo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo p representa 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Z representa um grupo -C02H.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R1 representa 6 ,Υ-2
em que o símbolo X representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por uma ligação ou um grupo CH2, CH (CH3) , C(CH3)2 e cicloalquilideno (C3-C6) ; o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -OCR7R8- e CH2CR5R6; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre -C02H e tetrazol; 0 símbolo A representa um grupo seleccionado entre alquilo (Ci-C3) , CF3, -0CH3, -ocf3 e halogéneo; cada um dos símbolos R5, R6 e R7 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por H, halogéneo, alquilo (Ci-C3) e -O-alquilo (Ci~C3) e o símbolo R8 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, alquilo(Ci-C3) e -0-alquilo (C1-C3) , em que cada um dos grupos alquilo (Ci-C3) e O-alquilo (C1-C3) dos símbolos R5, R6, R7 e R8 é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3; o símbolo p representa 1; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre CF3 e alquilo (C1-C3) ; o símbolo R3 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por (a) 3-benzisoxazolilo, (b) 3-benzisotiazolilo, (c) 3-benzopirazolilo, 7 (d) arilo, (e) -C (=0)-fenilo, (f) -C (=0)-heteroarilo, (g) -0-fenilo, (h) -O-heteroarilo, (i) -S (0)n-fenilo e (j) -S (0)n-heteroarilo, em que o grupo heteroarilo é seleccionado entre o conjunto constituído por piridilo e quinolilo, o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, -0-alquilo (C1-C3) e alquilo (C1-C3) , em que os referidos grupos -0-alquilo (C1-C3) e alquilo(C1-C3) são facultativamente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o símbolo X representa uma ligação ou um grupo CH2; o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -OCR7R8- ou -CH2CR5R6-; o símbolo Z representa -C02H; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre CH3, CF3, -0CH3,-0CF3 e halogéneo; o símbolo R5 representa H; o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H, alquilo (C1-C3) e -0-alquilo (C3-C3) , em que os grupos alquilo (Ci-C3) e -0-alquilo (C1-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H e alquilo(C1-C3) ; o símbolo R8 representa alquilo(C1-C3) ; o símbolo R2 representa CH3; o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por (a) 3-benzisoxazolilo, (b) arilo, (c) -C(=0)-fenilo, (d) -C(=0)-piridilo e (e) -C(=0)-quinolilo, em que o símbolo R3 representa um grupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, -0-alquilo(Ci-C3) e alquilo(Ci-C3) , em que os referidos grupos 0-alquilo(C1-C3) e alquilo(C1-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo e 0 símbolo q representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto satisfaz a fórmula estrutural IA, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: 9 R3
em que o símbolo X representa uma ligação ou CH2; o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -OCR7R8- ou -CH2CR5R6-; o símbolo Z representa -C02H; o símbolo A representa um grupo seleccionado entre CH3, CF3, -OCH3, -OCF3 e halogéneo; o símbolo q representa 0 ou 1; o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C3) , CF3, -OCH3 ou -OCF3; o símbolo p representa 0 ou 1; o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre H e alquilo (C1-C3) , em que o grupo alquilo (C1-C3) é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C3) ou -O-alquilo (C2-C3) , em que os grupos alquilo (C1-C3) e O-alquilo (C1-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo; o símbolo R7 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por H e alquilo (C1-C3) que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo; 10 o símbolo R8 representa alquilo(C1-C3) que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de haloqéneo; o símbolo R2 representa CH3 e o símbolo R3 representa um qrupo seleccionado entre o conjunto constituído por (a) 3-benzisoxazolilo, (b) -0-fenilo e (c) -C(=0)-fenilo, em que o símbolo R3 representa um qrupo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, -0-alquilo(Ci-C3) e alquilo (Ci-C3) , em que os referidos grupos -0-alquilo (Ci-C3) e alquilo(Ci-C3) são facultativamente substituídos com 1 a 5 átomos de halogéneo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que o símbolo X representa uma ligação; o símbolo Y representa -OC*R7R8-; o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por CH3, CF3, -0CH3 ou -0CF3; o símbolo R7 representa H e o símbolo R8 representa um grupo alquilo (Ci-C3) , que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que o átomo de carbono C* do referido grupo Y possui a configuração estereoquímica R.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que o átomo de carbono C* do referido grupo Y possui a configuração estereoquímica S. 11
20. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que o simbolo R3 representa -C (=0)-fenilo, que é facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por Cl, CH3, CF3, -0CH3 e -OCF3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que o símbolo X representa CH2; o símbolo Y representa -pC*R7R8-; o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por CH3, CF3, -0CH3 ou -0CF3; o símbolo R7 representa H e o símbolo R8 representa um grupo alquilo (Ci-C3) , que é facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o átomo de carbono C* do referido grupo Y possui a configuração estereoquímica R.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o átomo de carbono C* do referido grupo Y possui a configuração estereoquímica S.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o símbolo R3 representa -C(=0)-fenilo, que é facultativamente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por Cl, CH3, CF3, -0CH3 e -0CF3. 12
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, conforme a seguir designado, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: I 1 ácido (2R)-2-(3-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 2 ácido (2R)-2-(3-{[2-metil-3-(feniltio)-lH-indol-1-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 3 ácido (2 S)-2-(2-cloro-5-{ [2-metil-3-(feniltio)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 4 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[2-metil-3-(feniltio)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 5 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 6 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 7 ácido (2S)-2 - (3 —{ [3-[ (4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 8 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 9 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 13 10 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 11 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-metoxi-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 12 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-metoxi-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 13 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 14 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 15 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 16 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 17 ácido (2S)—2 — (3—{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 18 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 19 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 20 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 14 21 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 22 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 23 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 24 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 25 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 26 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 27 ácido 2 —(3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 28 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 29 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 30 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 31 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 15 32 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 33 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 34 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 35 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi) - 2-metilpropanóico 36 ácido 2-(2-cloro-5-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 37 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 38 ácido (2 S)-2-(2-cloro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 39 ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 40 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 41 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 16 42 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 43 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil fenoxi}-butanóico 44 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 45 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 46 ácido (2 S)-2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 47 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 48 ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 49 ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 50 ácido (2R)-2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 51 ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorornetoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 17 52 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 53 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-butanóico 54 ácido (2S)—2 — (3—{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 55 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 56 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 57 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 58 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 59 ácido 2- (4-cloro-3-{ [3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 60 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}butanóico 61 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 18 62 ácido (2R)-2-(3 —{ [3-[ (4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 63 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 64 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 65 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 66 ácido 2-(2-cloro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 67 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 68 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 69 ácido 2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 70 ácido 2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 71 ácido 2-(2-fluoro-5-{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 19 72 ácido 2 (2 fluoro 5 {[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trif luoromet il) -lH-indol-l-il] -metil}-fenoxi) -butanóico 73 ácido (2S) 2 (3 {L3—[(4 —cl0r0fen±l)—tio]—2—meti1 — 6 — (trifluorometoxi)-iH-indoi-i-ii]-metil} - 4-fluorofenoxi)-propanóico 74 ácido (2R)-2-(3-{ L 3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil} 4-fluorofenoxi)-propanóico 75 acido (2b)-2-(5-{L3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil} 2-fluorofenoxi)-propanóico 76 ácido (2K)-2-(5-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil} 2-fluorofenoxi)-propanóico 77 ácido (25)-2- (2-cloro-5-{[3-[(4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 78 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{ [3-[ (4-clorofenil)-tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 79 ácido 2— (3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 80 ácido 2—(3—{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 81 ácido 2—(3—{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2- metilpropanóico 20 82 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-5-iodo-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 83 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 84 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 85 ácido (2R)-2-(3 —{ [3-[ (4-clorofenil)-sulfinil]-2-metil-5-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 86 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 87 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 88 ácido (2 S)-2-(2-cloro-5-{ [3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico II 1 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 2 ácido (2S)-2-(3-{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 21 3 ácido (2R)-2-(3-{[3-( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 4 ácido (2R)—2—(3—{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 5 ácido (2S)—2 — (3—{ [3-(7-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 6 ácido (2R)-2-(3-{[3-(7-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 7 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 8 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 9 ácido (2 S)-2-(2-cloro-5-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 10 ácido (2S)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 11 ácido (2R)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 12 ácido (2R)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 22 13 ácido (2S)—2—{3—[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 14 ácido (2 S)—2—(3—{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 15 ácido (2R)—2—(3—{[3—(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 16 ácido (2R)—2—(3—{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 17 ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 18 ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-i1]-metil}-fenoxi)-propanóico 19 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-i1]-metil}-fenoxi)-propanóico 20 ácido (2S)—2— (3—{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 21 ácido (2R)—2—(3—{[3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 22 ácido (2 S)-2-(4-cloro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi) -1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 23 23 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(5-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 24 ácido (2R)—2—(3—{[3-(5-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 25 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 26 ácido (2 S)-2-(4-cloro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 27 ácido 2 —(3 —{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 28 ácido 2 —(3 —{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 29 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il) -2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 30 ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{ [ 3- ( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 31 ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{ [ 3-( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 32 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{ [3-( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 33 ácido (2S)—2— (5—{ [3-( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-propanóico 34 ácido (2R)—2—(5—{ [3-(6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-propanóico 35 ácido (2S)—2 — (3—{ [3-( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 36 ácido (2R)-2-(3-{[3-( 6-cloro-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-propanóico 37 ácido (2 S)-2-(2 — fluoro-5-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 38 ácido (2R)-2-(2 — fluoro-5-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 39 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 40 ácido (2 S)-2-(4-fluoro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 41 ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 42 ácido 2-(2-cloro-5-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 25 43 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 44 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 45 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 46 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 47 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-l,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico III 1 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 2 ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 3 ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 4 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-5-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 5 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 26 6 ácido (2S)—2—{3—[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 7 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 8 ácido 2—{3—[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 9 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-propanóico 10 ácido 2-etoxi-3-(3-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-propanóico 11 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil) -2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 12 ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 13 ácido 2—{3— [3— [ (6-cloropiridin-3-il)-carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 14 ácido 2—{3— [3— [ (6-etoxipiridin-3-il)-carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 15 ácido 3—{3—[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenil}-propanóico 27 16 ácido 3—{3—[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 17 ácido 2—{3—[3—[(2-cloropiridin-3-il)-carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 18 ácido 2-metil-2-{3-[2-metil-3-[(6-metilpiridin-2-il) -carbonil]-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 19 ácido 2-metil-2-{3-[2-metil-3-(quinolin-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 20 ácido 3—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propanóico 21 ácido 2—{3—[3—(2-cloro-6-metilisonicotinoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 22 ácido 2-{3-[3-(isoquinolin-l-ilcarbonil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-2-metilpropanóico 23 ácido (2 S)-2-(2-cloro-5-{ [3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 24 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-propilfenoxi)-propanóico 25 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-propilfenoxi)-propanóico 28 26 ácido (2S) 2 (2 cloro 5 {[3- (4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 27 ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 28 ácido (2R)-2-(2-cloro-b-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-iH-indo!-!-!!]_metil}_ fenoxi)-propanóico 29 ácido (2R)-2-(2-cloro-b-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)- propanóico 30 ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{ (3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 31 ácido (2 S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 32 ácido (2R)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 33 ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoíl)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 34 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 35 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 36 ácido (2 S)-2-(3 —{1—[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-etil}-fenoxi)-propanóico 29 37 ácido (2S)-2- (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 38 ácido (2R)-2-(3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 39 ácido 2-etil-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2,3-di-hidro-l-benzofurano-2-carboxílico 40 ácido 5-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-etil-2,3-di-hidro-l-benzofurano-2-carboxílico 41 ácido 6-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil} - 2-metileromano-2-carboxílico 42 ácido (2S)—2—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 43 ácido (2R)— 2 —{3 —[3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 44 ácido 6-{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil} - 2-metileromano-2-carboxílico 45 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-cloro-2-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 46 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 30 47 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-cloro-2-metilbenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 48 ácido (2R)—2—(3—{[3-(4-cloro-2-metilbenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 49 ácido (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)- (ciclo-hexil)-acético 50 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 51 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi) - 4-metilpentanóico 52 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 53 ácido (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)- (fenil)-acético 54 ácido 1— (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-ciclobutanocarboxílico 55 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 56 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 31 57 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-metoxi-2-metilbenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 58 ácido (2R)—2—(3—{[3-(4-metoxi-2-metilbenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 59 ácido (2S)—2 — (3—{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 60 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 61 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 62 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 63 ácido (2R)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-cromano-2-carboxílico 64 ácido (2R)—7—{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil} - 2-etileromano-2-carboxílico 65 ácido (2R)-7-{[3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil} - 2-etileromano-2-carboxílico 66 ácido (2 S)-2-etil-7-{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-cromano-2-carboxílico 32 67 ácido (25)—7—{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil} - 2-etilcromano-2-carboxílico 68 ácido (2S)-2- (3 —{ [2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoí1)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 69 ácido (2R)-2-(3 —{ [2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoí1)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 70 ácido (2S)—2—{3—[2-meti1-3-(quinolin-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 71 ácido (2R)-2- {3-[2-metil-3-(quinolin-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 72 ácido 2—{3— [3— (4-clorobenzoí1)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 73 ácido 2 — (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 74 ácido 2 — (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 75 ácido 2 — (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 76 ácido 2 — (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 77 ácido 2- {3-[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-pentanóico 33 78 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 79 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 80 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 81 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 82 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 83 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 84 ácido 2-(2-cloro-5-{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 85 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 86 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 87 ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 34 88 ácido 2-(4-cloro-3-{ [3-(2,4-diclorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 89 ácido (2R)—2—(3—{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 90 ácido (2S)—2 — (3—{ [3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 91 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 92 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 93 ácido 2 —(3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 94 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 95 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 96 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 97 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 35 98 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilbutanóico 99 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilpentanóico 100 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilbutanóico 101 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-etilpentanóico 102 ácido 2 — (3 —{ [3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3,3,3-trifluoropropanóico 103 ácido 2 —(3 —{ [3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 104 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 105 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 106 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 107 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 36 108 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 109 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 110 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-pentanóico 111 ácido (4-clorofenil)[2-metil-l-{3-[(IS)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi]-benzi1}-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]-metanona 112 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-benzi1)-butanóico 113 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-benzi1)-butanóico 114 ácido (3 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-benzi1)-(metil)-malónico 115 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-fenilpropanóico 116 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil) -2-fenilpropanóico 117 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 37 118 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-3-metilbutanóico 119 ácido 2-(2-cloro-5-{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 120 ácido 2-(2-cloro-5-{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 121 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil) -2-metilpropanóico 122 ácido 3 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-2-metilpropanóico 123 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-pentanóico 124 ácido (2S)-2-{5-[3-[4-(etiltio)-benzoil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-propanóico 125 ácido (2R)—2—(3—{[3-(4-fluorobenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 126 ácido (2R)—2—[3—({2-meti1-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoil]-lH-indol-1-il}metil)fenoxi]-propanóico 127 ácido (2E)—3— (3—{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-acrílico 38 128 ácido (2S,3R)-3-(3 —{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenil)-2,3-di-hidroxipropanóico 129 ácido (4-clorofenil)[2-metil-l-{3-[1-(2H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzi1}-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-3-il]-metanona 130 ácido (2R)—2—(3—{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 131 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 132 ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 133 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-butanóico 134 ácido 2 — (5 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-2-fluorofenoxi)-butanóico 135 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-4,4,4-trifluorobutanóico 136 ácido (2R)-2-(3-{ [3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 137 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 39 138 ácido 2—{5—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-2-metilpropanóico 139 ácido (2S)—2—{5—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-propanóico 140 ácido (2R)—2—{5—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-2-fluorofenoxi}-propanóico 141 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilbutanóico 142 ácido 2 —(3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpentanóico 143 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi) -3-metilbutanóico 144 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-isopropil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 145 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 146 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 147 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi) - 3-metilbutanóico 40 148 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 149 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 150 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 151 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-4-fluorofenoxi)-4,4,4-trifluorobutanóico 152 ácido 2—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-2-metilpropanóico 153 ácido (2S)—2—{3—[3—(4-clorobenzoil)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-propanóico 154 ácido (2R)—2—{3—[3—(4-clorobenzoil)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-propanóico 155 ácido 2- ({6- [3- (4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]piridin-2-il}-oxi)-2-metilpropanóico 156 ácido 2- (3 —{ [3- (4-clorobenzoil)-2-(metoximetil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 157 ácido 2- (3 —{ [3- (4-clorobenzoil)-2-(clorometil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 41 158 ácido 2-(3 —{ [3-(4-clorobenzoíl)-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 159 ácido 2-(3-{[2-(bromometil)-3-(4-clorobenzoíl)-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 160 ácido 2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoí1]-lH-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 161 ácido 2 —[3 —({2-meti1-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoíl]-lH-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 162 ácido 3-metil-2-[3-({2-meti1-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoíl]-lH-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 163 ácido 3-meti1-2-[3-({2-meti1-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)-benzoíl]-lH-indol-l-il}-metil)-fenoxi]-butanóico 164 ácido (2R)-2-(3 —{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 165 ácido (2 S)-2-(3 —{[3-(4-clorobenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metilj-fenoxi)-propanóico 166 ácido (2R)-2-(3 —{[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 167 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-benzi1)-butanóico 168 ácido 2-({6-[3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-piridin-2-il}-oxi)- 2-metilpropanóico 42 169 ácido (2R)-2-(3 —{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-(clorometil)-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 170 ácido (2R)-2-(3 —{ [3-(4-clorobenzoí1)-2-(fluorometil)-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 171 ácido 2-[ (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-sulfinil]-2-metilpropanóico 172 ácido 2-[ (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-sulfonil]-2-metilpropanóico 173 ácido 2-[ (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-tio]- 2-metilpropanóico 174 ácido 2-[ (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-tio]-propanóico 175 ácido 2-[ (3 —{ [3-(4-metoxibenzoíl)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenil)-tio]-propanóico 176 ácido (2R)—2—{3—[3—(4-metoxibenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 177 ácido (2R)—2—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 178 ácido (2R)-2-{3-fluoro-5-[3-(4-metoxibenzoí1)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 43 179 ácido (2R)—2—{3—[3—(4-clorobenzoí1)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-5-fluorofenoxi}-butanóico 180 ácido (2S)—2— (2—{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 181 ácido (2R)—2—(2—{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 182 ácido 2 — (2 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 183 ácido (2R)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 184 ácido (2S)—2— (2—{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 185 ácido (2S)—2— (4—{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 186 ácido (2R)—2—(4—{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 187 ácido 2 — (4 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 188 ácido (2R)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 44 189 ácido 2 — (4 —{ [3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico IV 1 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 2 ácido (2R)—2—(3—{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 3 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 4 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 5 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 6 ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-propanóico 7 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 8 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 45 9 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 10 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-3-metilbutanóico 11 ácido 2- (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 12 ácido 2- (3 —{ [3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 13 ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 14 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 15 ácido (2S)—2— (3—{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-4-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 16 ácido (2 S)— 2 —{3 —[3-(4-clorofenil)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 17 ácido (2R)— 2 —{3 —[3-(4-clorofenil)-2-meti1-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-propanóico 18 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 46 19 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-lH-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-butanóico 20 ácido 2— (3—{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)- butanóico 21 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 22 ácido 2 — (3 —{ [3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-metil}-fenoxi)-2-metilpropanóico 23 ácido 2 —{3 — [3- (4-clorofenil)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico 24 ácido 2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-meti1-6- (trifluorometoxi)-ΙΗ-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico
26. Composto de acordo com a reivindicação 25 que é o ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)-benzoi1-2-meti1-6-(trifluoro-metoxi)-lH-indol-l-il]-fenoxi}-butanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
27. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
28. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, para a preparação de um 47 medicamento para o tratamento de uma ou várias doenças, distúrbios ou patologias seleccionados entre o conjunto constituído por (1) diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID) , (2) hiperglicemia, (3) tolerância reduzida à glicose, (4) resistência à insulina, (5) obesidade, (6) distúrbios nos lípidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) níveis reduzidos de HDL, (12) níveis elevados de LDL, (13) aterosclerose e suas sequelas, (14) restenose vascular, (15) síndrome do intestino irritável, (16) doença inflamatória do intestino, (17) doença de Crohn, (18) colite ulcerativa, (19) obesidade abdominal, (20) retinopatia, (21) psoríase, (22) hipertensão, (23) síndrome metabólica, (24) hiperandrogenismo do ovário (síndrome do ovário policístico) e outras doenças, distúrbios ou patologias em que a resistência à insulina seja um componente.
29. Utilização de acordo com a reivindicação 28, em que o medicamento compreende ainda um ou vários outros compostos seleccionados entre o conjunto constituído por: (1) agonistas e agonistas parciais de PPARy; (2) biguanidas; (3) inibidores de proteínas tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B); (4) inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DP-IV); (5) insulina ou miméticos de insulina; (6) sulfonilureias; (7) inibidores de a-glucosidase; (8) agentes que melhorem o perfil de lípidos do paciente, em que os referidos agentes são seleccionados 48 entre o conjunto constituído por (a) inibidores de HMG-CoA-reductase, (b) sequestradores de ácido biliar, (c) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um seu sal, (d) agonistas de PPARa, (e) inibidores da absorção de colesterol, (f) inibidores de acil-CoA:colesterol-acil-transferase (ACAT), (g) inibidores de CETP e (h) anti-oxidantes fenólicos; (9) agonistas duais de PPARa/γ; (10) agonistas de PPARõ; (11) compostos anti-obesidade; (12) inibidores dos transportadores ileais de ácido biliar; (13) agentes anti-inflamatórios; (14) antagonistas do receptor de glucagon; (15) GLP-1; (16) GIP-1 e (17) análogos de GLP-1.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 29, em que uma ou várias das doenças ou patologias referidas são seleccionadas entre o conjunto constituído por hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis reduzidos de HDL, níveis elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e o composto suplementar é um inibidor de HMG-CoA-reductase.
31. Utilização de acordo com a reivindicação 30, em que o inibidor de HMG-CoA-reductase é uma estatina seleccionada entre o conjunto constituído por lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rivastatina ou rosuvastatina. 49
32. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e de um inibidor de HMG-CoA-reductase para utilização no tratamento ou na redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose.
33. Composição farmacêutica que compreende (1) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 (2) um ou vários compostos seleccionados entre o conjunto constituído por: (a) aqonistas e aqonistas parciais de PPARy; (b) biguanidas; (c) inibidores de proteínas tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B); (d) inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DP-IV); (e) insulina ou miméticos de insulina; (f) sulfonilureias; (g) inibidores de a-glucosidase; (h) agentes que melhorem o perfil de lípidos do paciente, em que os referidos agentes são seleccionados entre o conjunto constituído por (i) inibidores de HMG-CoA-reductase, (ii) sequestradores de ácido biliar, (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um seu sal, (iv) agonistas de PPARa, (v) inibidores da absorção de colesterol, (h) inibidores de acil-CoA:colesterol-acil-transferase (ACAT) , (i) inibidores de CETP e (j) anti- oxidantes fenólicos; (i) agonistas duais de PPARa/γ; (j) agonistas de PPARõ; (k) compostos anti-obesidade; 50 (1) inibidores dos transportadores ileais de ácido biliar; (m) agentes anti-inflamatórios; (n) antagonistas do receptor de glucagon; (o) GLP-1; (p) GIP-1 e (q) análogos de GLP-1 e (3) um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa 10/06/2010
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