JP2016531874A - オートタキシン阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年9月26日に出願された「AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS」という表題の米国仮特許出願第61/883,026号と、2014年8月15日に出願された「AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS」という表題の米国仮特許出願第62/038,052号の利益を主張するものであり、これらの文献は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
LPAシグナル伝達は、例えば、癌、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、神経変性疾患、脳卒中または心菌虚血後再潅流障害、生殖と腫瘍の進行に関わる。
R1は、H、D、ハロゲン、−CN、−C(=O)H、−NH2、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4フルオロアルキル、−O C1−C4アルキル、またはC1−C4重水素化アルキルであり、
Xは−O−、−S−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
環Aは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
R3は、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−C(=O)NH−OH、−C(=O)NH−CN、−SO2NHC(=O)R9、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
R5は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、
L2は存在しないか、C1−C6アルキレンであり、
R6は、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、またはC3−C8シクロアルキルであり、
R7は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C(=O)R9、または−S(=O)2R9であり、R7が置換される場合、R7は1〜4つのR8基で置換され、
あるいは、R6とR7は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、非置換のN含有複素環、あるいは1−4のR8と0または1つのR12基で置換される置換されたN含有複素環を形成し、
R8とR12の置換基はそれぞれ、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、および−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、YはOまたはSであり、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に=Oを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基はそれらが付くN原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、および、
R11は、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C8シクロアルキル −C(=O)R9、−S(=O)2R9、−CO2R9、−C(=O)N(R10)2、置換または非置換のアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
環Bは、非置換型であるか、あるいは1−4のR8と0または1つのR12基で置換される、N含有単環式または二環式の複素環であり、
R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、YはOまたはSであり、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に=Oを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは0、1、または2である。
pは1、2、3、または4である。
rは1、2、3、または4であり、
sは0、1、または2である。
WはCH、CF、またはNである。
環Nは、フェニル、あるいは1つまたは2つの窒素原子を含有する6−員のヘテロアリールであり、
R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、
YはOまたはSであり、
あるいは、2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは、0、1、または2であり、
tは0または1であり、
R12はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、および、
vは0または1である。
WはCH、CF、またはNである。
nは0、1、または2である。
WはCH、CF、またはNである。
<参照による組み込み>
およそ120kDaの糖タンパク質であるオートタキシン(ATX、NPP2、またはE−NPP2)は、細胞外のリゾホスファチジルコリン(LPC)と他のリゾリン脂質をリゾホスファチジン酸(LPA)に変換するリゾホスホリパーゼD活性を伴う分泌されたヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(NPP)である。ATXは循環するLPA産生の大部分の原因であると考えられている。
ATXは腫瘍の細胞運動、血管新生、増殖、および攻撃性を増加させることが実証されている。ATXは乳癌、腎癌、肝臓癌、神経膠芽腫、卵巣癌、および前立腺癌のような多くの腫瘍系譜でアップレギュレートされる。
LPAはさらに細胞の運動性と侵襲性を増大させることにより腫瘍形成の原因となる。
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて繊維症を治療する方法が本明細書に開示されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いてそう痒症を処置する方法本明細書で開示されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて、炎症性の疾患、疾病、または障害を処置する方法が本明細書で開示される。
本明細書に開示される化合物を処置することができる炎症性の疾病、疾患、および障害は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、および喘息のような肺性の炎症を含む気道疾患を含んでいる。COPDは主として2つの関連する疾患:慢性気管支炎と気腫で構成される。両方の疾患において、気道を通って肺から出る空気の流れの慢性的な閉塞があり、閉塞は一般に永続的であり、時間とともに進行性である。
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を用いる自己免疫疾患または障害の処置、リスクの軽減、および、その発症を遅らせるための方法を含む。自己免疫疾患の例はとしては、限定されないが、円形脱毛症、狼座、強直性脊椎炎、メニエール病、抗リン脂質抗体症候群、混合結合組織病、自己免疫性のアジソン病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫性肝炎、尋常性天疱瘡、ベーチェット病、悪性貧血、水疱性類天疱瘡、結節性多発関節炎、心筋症、多発性軟骨炎、セリアックスプルー皮膚炎、多腺性症候群、慢性疲労症候群(CFIDS)、リウマチ性多発生筋痛、慢性の炎症性脱髄、多発性筋炎および皮膚筋炎、慢性炎症性多発性ニューロパシー、原発性無ガンマグロブリン血症、チャーグ−ストラウス症候群、原発性胆汁性肝硬変、瘢痕性類天疱瘡、乾癬、クレスト症候群、指虚血現象、寒冷凝集素症、ライター症候群、クローン病、リウマチ熱、円盤状ループス、関節リウマチ、本態性混合型クリオグロブリン血症サルコイドーシス、線維筋痛、強皮症、グレーヴス病、シェーグレン症候群、ギランバレー−スティッフマン症候群、橋本甲状腺炎、高安動脈炎、特発性肺線維症、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、特発性血小板減少症紫斑(ITP)、潰瘍性大腸炎、IgA腎症、ブドウ膜炎、インスリン依存型糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、血管炎、扁平苔癬、および尋常性白斑が挙げられる。
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法を用いて、以下のような他の炎症性の疾病または疾患の処置、その危険の軽減、およびその発症を遅らせるための方法を含む:(a)角膜潰瘍に関連した目の炎症のように、巨大乳頭結膜炎、眼瞼炎、chelazion、ブドウ膜炎、眼乾燥、手術後の炎症およびコンタクトレンズは、炎症を関連させた;(b)枯草熱、鼻炎、季節性アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、および他の好酸球を媒介とした疾病などのアレルギー性疾患;(c)乾癬、接触皮膚炎、湿疹、感染性の皮膚潰瘍、開放創、および蜂巣炎などの皮膚病;(d)敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、エンドトキシンショック、グラム陰性ショック、ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、中毒性ショック、大脳マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、ライム病、およびHIV感染を含む感染症;(e)癌やHIVに続発する悪液質などの消耗性疾患;(f)移植拒絶反応を含む器官、組織、または細胞の移植(例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島)による炎症、および移植片対宿主疾患;(g)アムホテリシンB処置の副作用、免疫抑制療法、例えば、インターロイキン2による処置の副作用、OKT3処置の副作用、GM−CSF処置の副作用、シクロスポリン処置の副作用、およびアミノグリコシド処置の副作用を含む薬物療法の副作用、口内炎、ならびに免疫抑制による粘膜炎;(h)心臓血管の疾患、循環系障害を含んでいること、炎症反応によって引き起こされたか激昂させられた、虚血、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、血管形成術後の再狭窄、炎症性の大動脈瘤、血管炎、脳卒中、脊髄損傷、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血/再潅流障害、クモ膜下出血後の血管痙攣、血管痙攣、次の脳血管発作、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心臓血管の合併症;(i)腹膜透析による心膜炎を含む透析;(j)痛風;および、(k)熱傷、酸、アルカリなどによる化学薬品または熱により引き起こされた炎症。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて、肥満および/または糖尿病を処置する方法が本明細書で開示されている。
いくつかの実施形態において、緑内障に関連する眼内圧の上昇を処置する方法が本明細書で開示されている。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて、神経障害性疼痛を処置する方法が本明細書で開示されている。
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物は、オートタキシン阻害剤である。
R1は、H、D、ハロゲン、−CN、−C(=O)H、−NH2、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4フルオロアルキル、−O C1−C4アルキル、またはC1−C4重水素化アルキルであり、
Xは−O−、−S−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
環Aは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
mは0、1、または2であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
R3は、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−C(=O)NH−OH、−C(=O)NH−CN、−SO2NHC(=O)R9、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
R5は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、
L2は存在しないか、C1−C6アルキレンであり、
R6は、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、またはC3−C8シクロアルキルであり、
R7は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C(=O)R9、または−S(=O)2R9であり、R7が置換される場合、R7は1〜4つのR8基で置換され、
あるいは、R6とR7は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、1−4のR8と0または1つのR12基で置換される非置換のN含有複素環または置換されたN含有複素環を形成し、
R8とR12の置換基はそれぞれ、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、および−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、YはOまたはSであり、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に=Oを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基はそれらが付くN原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、および、
R11は、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C8シクロアルキル −C(=O)R9、−S(=O)2R9、−CO2R9、−C(=O)N(R10)2、置換または非置換のアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
環Bは、非置換型であるか、あるいは1−4のR8と0または1つのR12基で置換される、N含有単環式または二環式の複素環であり、
R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、YはOまたはSであり、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に=Oを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは0、1、または2である。
pは0、1、2、3、または4であり、
rは1、2、3、または4であり、
sは0、1、または2である。
rは1、2、3、または4であり、
sは0、1、または2である。
rは1、2、3、または4であり、
sは0、1、または2である。
WはCH、CF、またはNである。
WはCH、CF、またはNである。
環Nは、フェニル、あるいは1つまたは2つの窒素原子を含有する6−員のヘテロアリールであり、
R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、
YはOまたはSであり、
あるいは、2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは、0、1、または2であり、
tは0または1であり、
R12はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、および、
vは0または1である。
WはCH、CF、またはNである。
WはCH、CF、またはNである。
WはCH、CF、またはNである。
WはCH、CF、またはNである。
WはCH、CF、またはNである。
WはCH、CF、またはNである。
3−((6−クロロ−1−(2−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(イソキサゾール−4−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
2−(6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−3−((3−プロピオニルフェニル)チオ)−1H−インドール−1−イル)−N−(2,2, 2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(メチル(フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((1−(ベンジルカルバモイル)−6−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(4−((3,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピペリジンー1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)アセチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(nonan)−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(2−シアノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−((4−トリフルオロメチルベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(3−(インドリン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(3−オキソ−3−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 ;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(5’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4’−フルオロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(6−フルオロ−3,3−ジメチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(1’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(1−(ピロリジン−1−カルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((1−(2−((1R,5S,6R)−6−カルバモイル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(10−オキソ−3,9−ジアザスピロ[5.6]ドデカン−3−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((1−(2−(4−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(4−フェネチルピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 エナンチオマーA;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 エナンチオマーB;
3−((1−(2−(8−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−1−オキサ−3,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(4,6−ジフルオロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(5−クロロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(6−クロロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 エナンチオマーA;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸エナンチオマーB;
6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸;
メチル6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸塩;
6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(5−メトキシインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−[6−クロロ−7−フルオロ−1−[2−(5’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル]−2−メチル−インドール−3−イル]スルファニル−2−フルオロ−安息香酸;
6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4’−フルオロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4’−フルオロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−フェネチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−プロピルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4−フルオロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((1−(2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(イソインドリン−2−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(5−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(3−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((1−(2−(2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)エチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンズアミド;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
(R)−3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−モルホリノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
(S)−3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
(R)−3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−1−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸;
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
本明細書に記載される化合物は、標準的案合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術で知られている方法を使用して、合成される。
特段明記されない限り、本出願で使用される以下の用語は下の定義を有している。用語「含む(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用された段落の表題は、組織化する目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
1つの実施形態では、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、オートタキシン活性の阻害または減少から恩恵を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で、哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の例では、1つ以上の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに1つ以上の抗癌剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン、メルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ(gefinitinib)またはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、そのような治療によって引き起こされた徴候または症状を処置するための薬剤から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは限定されないが以下を含む:ベータメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールを含む。
1,4−ジオキサンの溶液(250mL)を、30分間脱気し、これに、室温で、1,4−ジオキサン(30mL)中のエチル3−ブロモ安息香酸塩A−2(6.7g、43.6mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオールA−1(10g、43.6mmol)、キサントホス(1.2g、2.18mmol)、Pd2(dba)3(990mg、1.09mmol)、DIPEA(16mL、87.3mmol)を加えた。反応物を、80℃に加熱し、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を、水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、3%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄緑色半固形物として化合物A−3(10g、77%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.98(s、1H)、7.83(d、J=8.0Hz、1H)、7.44−7.41(m、1H)、7.32−7.28(m、1H)、7.25−7.10(m、2H)、6.81(d、J=9.0Hz、2H)、4.38−4.34(m、2H)、4.11(s、2H)、3.80(s、3H)、1.38(t、J=7.0Hz、3H)。
TFA(16.6mL)中の化合物A−3(10g、33.3mmol)の撹拌した溶液を、70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、氷水(20mL)中に溶解し、固体のNaHCO3で塩基化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、3%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物A−4(4.66g、77%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.95(s、1H)、7.94−7.80(m、1H)、7.45−7.42(m、1H)、7.28(t、J=8.0Hz、1H)、4.37(q、2H)、3.54(s、1H)、1.39(t、J=7.2Hz、3H)。
不活性雰囲気下でのTHF(164mL)中の化合物A−4(4.6g、25.27mmol)の撹拌した溶液に、クロロアセトン(4.67g、50.54mmol)を0℃で滴下で加えた。反応混合物を、室温に暖めた。DIPEA(13.9mL、75.82mmol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、8%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物A−5(5.25g、88%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.00(s、1H)、7.89−7.87(m、1H)、7.52−7.49(m、1H)、7.36(t、J=8.0Hz、1H)、4.37(q、2H)、3.72(s、2H)、2.29(s、3H)、1.39(t、J=6.8Hz、3H)。LC−MS:98%;(M+H2O)+ 実測値=256.2;(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.67分。5mmのNH4OAc:
ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのt−BuOH(200mL)中の化合物A−5(5.25g、22.05mmol)の撹拌した溶液に、室温で(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(6.5g、33.08mmol)を加えた。反応混合物を、90℃に加熱し、24時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、氷冷水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、3%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物としてInt−A(3.5g、44%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.52(br s、1H)、7.77(s、1H)、7.73(d、J=8.0Hz、1H)、7.25−7.17(m、2H)、7.12−7.05(m、2H)、4.32(q、2H)、2.53(s、3H)、1.34(t、J=6.8Hz、3H)。
エタノール(400mL)中の3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸1(25.0g、114.15mmol)の撹拌した溶液に、濃縮したH2SO4(3mL)を室温で加え、24時間還流温度で撹拌した。反応を、LC−MSによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、EtOAc(500mL)で希釈し、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色液体として化合物2(26.0g、92%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.88−7.84(m、1H)、7.72−7.69(m、1H)、7.08−7.04(m、1H)、4.39(q、J=7.2Hz、2H)、1.39(t、J=7.2Hz、3H)。
1,4−ジオキサン(250mL)を、30分間N2ガスで浄化することによって脱気し、これに、室温で、1,4−ジオキサン(50mL;脱気した)中の化合物2(13.2g、53.4mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(PMBSH)(8.2g、53.4mmol)、キサントホス(1.54g、2.66mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19.6mL、106.8mmol)およびPd2(dba)3(1.22g、1.33mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、ヘキサン(450mL)で希釈し、15分間室温で撹拌した。結果として生じた溶液を、セライトを介して濾過し、ヘキサン(100mL)で洗浄した。濾液を、水(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、3−4%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、浅黄色固形物として化合物3(15g、88%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78−7.74(m、1H)、7.43−7.39(m、1H)、7.19(d、J=8.0Hz、2H)、7.07−7.04(m、1H)、6.80(d、J=8.0Hz、2H)、4.41(q、J=7.2Hz、2H)、4.08(s、2H)、3.78(s、3H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)。LC−MS:m/z(M−H)+ 実測値=318.9。
TFA(54.5mL)中の化合物3(30.0g、93.75mmol)の撹拌した溶液を、80℃に加熱し、不活性雰囲気下で12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、氷水(100mL)中に溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、3%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物Int−B(11.7g、62%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.70−7.66(m、1H)、7.48−7.44(m、1H)、7.08−7.04(m、1H)、4.20(q、J=7.5Hz、2H)、3.67(s、1H)、1.40(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS:m/z(M−−H)+ 実測値=199.0。
CH2Cl2(15mL)中のブロモアセチル・ブロミド(3.3g、16.41mmol)の撹拌した溶液に、室温で10分間、CH2Cl2(10mL)中の3,5−ジクロロアニリン1(2.65g、16.41mmol)を加え、30分間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水(40mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物2(3.8g、65%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.13(br s、1H)、7.51(s、2H)、7.16(s、1H)、4.01(s、2H)。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、室温で、化合物2(156mg、0.55mmol)、Bu4NBr(4.4mg、0.013mmol)およびCs2CO3(179mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、3%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色半固形物として不純な3の化合物100mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ10.85(s、1H)、7.67−7.61(m、4H)、7.36(t、J=8.0Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.20−7.16(m、3H)、5.2(s、2H)、4.27−4.24(m、2H)、2.08(s、3H)、1.27−1.23(m、3H)。
THF:H2O(1:1、4mL)中の化合物3(100mg)の撹拌した溶液に、室温でLiOH一水和物 (35.6mg、0.84mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)中に溶解し、2MのHCl溶液で酸性化してpH〜4に調節し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、30%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として20mgの化合物1−4を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.00(br s、1H)、10.84(s、1H)、7.67−7.61(m、4H)、7.36(t、J=8.0Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.20−7.16(m、3H)、5.27(s、2H)、2.48(s、3H)。MS(ESI):m/z(M−−H)+ 実測値=535.2。HPLC:98.9%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 3.18分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(15mL)中のアニリン(1.5g、16.12mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(5mL)中のブロモアセチル・ブロミド(3.2g、16.12mmol)を室温で5分間滴下で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、CH2Cl2(2×15mL)で粉砕し、薄茶色固形物として化合物1(1.4g、41%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.11(br s、1H)、7.53(d、J=8.0Hz、2H)、7.37−7.34(m、2H)、7.17(t、J=7.5Hz、1H)、4.02(s、2H)。LC−MS:99%;(M+2)+ 実測値=214.2;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.88分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物1(65mg、0.30mmol)、Bu4NBr(4.4mg、0.013mmol)、Cs2CO3(179mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、5%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(90mg、66%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ10.48(s、1H)、7.69−7.59(m、4H)、7.39(t、J=8.0Hz、2H)、7.33(t、J=8.0Hz、2H)、7.23−7.20(m、3H)、7.18−7.06(m、1H)、5.26(s、2H)、4.25(q、2H)、1.28−1.23(m、3H)。LC−MS:93.7%;(M−−H)+ 実測値=495.2;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.51分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、4mL)中の化合物2(90mg、0.18mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(30.4mg、0.72mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)中に溶解し、pH〜2まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×3mL)で粉砕し、浅黄色固形物として化合物1−3(35mg、42%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):
δ13.4(bs、1H)、10.49(s、1H)、7.67(d、J=7.6Hz、1H)、7.63−7.59(m、3H)、7.38−7.30(m、3H)、7.22−7.16(m、3H)、7.08(t、J=7.6Hz、1H)、5.26(s、2H)、2.50(s、3H)。質量:(M+H)+ 実測値=469.4。HPLC(純度):95.5%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.78分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
THF(1mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン1(50mg、0.51mmol)の撹拌した溶液に、0℃でブロモアセチル・ブロミド(0.05mL、0.61mmol)、TEA(0.1mL、0.77mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色半固形物として化合物2(90mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.12(br s、1H)、7.93(s、1H)、7.50(s、1H)、4.02(s、2H)、3.90(s、3H)。LC−MS:90.0%;(M+2)+ 実測値=218.0;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.24分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物2(72.80mg、0.33mmol)、Bu4NBr(4.4mg、0.013mmol)およびCs2CO3(179mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、1%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、淡青色固形物として化合物3(55mg、40%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.17(br s、1H)、8.07(br s、1H)、7.73−7.72(m、2H)、7.67(br s、1H)、7.24−7.21(m、2H)、7.15−7.14(m、1H)、7.10−7.07(m、1H)、5.14(s、2H)、4.31(q、2H)、3.95(s、3H)、2.46(s、3H)、1.36−1.33(m、3H)。LC−MS:97.9%;(M+H)+ 実測値=180.5;(カラム:Eclipse XDB C−18、150 × 4.6mm、5μm);RT 6.31分。5mMのNH4OAc:ACN;1.0mL/分。
THF:H2O(1:1、6mL)中の化合物3(55mg、0.11mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(18.4mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、8時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)中に溶解し、pH〜4まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×5mL)、CH2Cl2(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物1−6(29mg、57%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ13.00(br s、1H)、10.46(s、1H)、7.84(s、1H)、7.67(d、J=7.6Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.43(s、1H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、7.21−7.15(m、3H)、5.19(s、2H)、3.77(s、3H)、2.50(s、3H)。質量:(M+H)+ 実測値=474.2。HPLC:97.3%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.40分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中のイソオキサゾール−4−アミン(200mg、1.66mmol)の撹拌した溶液に、0℃で2NのNa2CO3溶液(2.6mL)、飽和したNaHCO3溶液(5.6mL)、およびブロモアセチル・ブロミド(669mg、3.33mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、25%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物1(300mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.99(s、1H)、8.43(s、1H)、8.10(br s、1H)、4.04(s、2H)。LC−MS:98.0%;
(M+2)+ 実測値=203.5;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 1.80分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、6mL)中のInt−A(200mg、0.55mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(92.8mg、2.20mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(15mL)中に溶解し、pH〜5まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×5mL)で粉砕し、黄色の固形物として化合物2(150mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.98(br s、1H)、12.42(s、1H)、7.64(d、J=7.6Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.36−7.32(m、1H)、7.24−7.21(m、1H)、7.15−7.10(m、2H)、2.50(s、3H)。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中の化合物2(100mg、0.29mmol)の撹拌した溶液に、0℃で化合物1(122mg、0.59mmol)、Bu4NBr(4.8mg、0.014mmol)、Cs2CO3(389mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、2時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、pH〜4まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として化合物1−11(10mg、7%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ9.02(s、1H)、8.54(s、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、2H)、7.30(t、J=7.6Hz、1H)、7.22−7.20(m、2H)、7.11(t、J=8.4Hz、1H)、5.27(s、2H)、2.52(s、3H).質量:(M+H)+ 実測値=460.3。HPLC:95.8%;(カラム:Eclipse−XDB−C18(150×4.6mm、5μm);RT 7.87分。ACN:5mMのNH4OAc;1.0mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中の2,2,2−トリフルオロエタン−1−アミン塩酸塩1(471mg、3.48mmol)の撹拌した溶液に、0℃で10分間CH2Cl2(5mL)中のブロモアセチル・ブロミド(700mg、3.48mmol)およびTEA(1mL、6.96mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水性のNaHCO3溶液(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製しし、浅黄色固形物として化合物2(600mg、78%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ6.73(br s、1H)、4.11(s、2H)、3.99−3.92(m、2H)。LC−MS:86.1%;(M)+ 実測値=219.8;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 1.71分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(70mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物2(42.5mg、0.19mmol)、Bu4NBr(3.1mg、0.009mmol)、Cs2CO3(125mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物3(50mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.05(t、J=6.4Hz、1H)、7.68−7.62(m、2H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、7.17(d、J=4.0Hz、3H)、5.13(s、2H)、4.27−4.22(m、2H)、4.04−3.95(m、2H)、2.42(s、3H)、1.26(t、J=7.2Hz、3H)。LC−MS:99.7%;(M+H)+ 実測値=503.4;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.40分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、2mL)中の化合物3(50mg、0.09mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(16.7mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(3mL)中に溶解し、pH〜4まで2NのHClで酸性化し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×3mL)、CH2Cl2(2×3mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物1−5(20mg、43%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.00(br s、1H)、9.04(t、J=6.0Hz、1H)、7.64(d、J=8.0Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.33(t、J=7.5Hz、1H)、7.17(t、J=7.5Hz、3H)、5.11(s、2H)、3.99−3.96(m、2H)、2.41(s、3H)。質量:(M+H)+ 実測値=475.6。HPLC:98.8%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.64分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中のブロモアセチル・ブロミド(1g、4.97mmol)の撹拌した溶液に、0℃でピロリジン(706mg、9.95mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、20%のNaHCO3溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、5%のMeOH/CH2Cl2を使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物2(700mg、74%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.80(s、2H)、3.54−3.48(m、4H)、2.04−1.98(m、2H)、1.92−1.87(m、2H);LC−MS:95.5%;(M+H)+ 実測値=193.9;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 1.93分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(0.5mL)中のInt−A(70mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物2(37mg、0.19mmol)、Cs2CO3(125mg、0.38mmol)およびBu4NBr(3.1mg、0.009mmol)を加えた。反応混合物を、60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、30%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物3(60mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.84(s、1H)、7.70(d、J=8.0Hz、1H)、7.21−7.17(m、2H)、7.05−7.01(m、2H)、5.04(s、2H)、4.35−4.30(q、2H)、3.60−3.52(m、4H)、2.46(s、3H)、2.13−2.06(m、2H)、1.96−1.89(m、2H)、1.37−1.34(m、3H);LC−MS:92.2%;(M+H)+ 実測値=475.7;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.38分。5mMの水性の(aq)NH4OAc:ACN;0.8mL/分。
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−9)
不活性雰囲気下でのTHF:MeOH:H2O(3:1:1、5mL)中の化合物3(60mg、0.12mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(25mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、クエン酸溶液(10mL)で酸性化し、固形物を得て、これを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物1−9(30mg、53%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.05(s、1H)、7.65(d、J=7.6Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.34(t、J=7.6Hz、1H)、7.19−7.13(m、3H)、5.23(s、2H)、3.61−3.58(m、2H)、3.37−3.31(m、2H)、2.41(s、3H)、2.01−1.94(m、2H)、1.86−1.79(m、2H);MS(ESI):m/z(M+H)+ 実測値=447.5;HPLC:97.3%;(カラム:Acquity UPLC BEH−C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.65分。ACN:0.025%の水性のTFA;0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中のN−メチルアニリン(1g、9.34mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(5mL)中のブロモアセチル・ブロミド(2g、9.34mmol)を室温で5分間滴下で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物1(1.5g、71%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.47−7.37(m、3H)、7.30−7.27(m、2H)、3.67(s、2H)、3.31(s、3H)。LC−MS:99.1%;(M+2)+ 実測値=230;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 2.93分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物1(63mg、0.27mmol)、Bu4NBr(4.4mg、0.013mmol)、Cs2CO3(179mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(85mg、61%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.81(s、1H)、7.69(d、J=7.2Hz、1H)、7.56−7.52(m、3H)、7.47−7.43(m、2H)、7.19−7.15(m、2H)、7.03−7.00(m、2H)、4.79(s、2H)、4.32(q、2H)、3.33(s、3H)、2.40(s、3H)、1.34(t、J=7.2Hz、3H)。
THF:H2O(1:1、6mL)中の化合物2(80mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(26mg、0.62mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(15mL)中に溶解し、pH〜4まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×3mL)、CH2Cl2(2×4mL)で粉砕し、薄茶色固形物として化合物1−8(30mg、40%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.98(br s、1H)、7.63(d、J=7.5Hz、2H)、7.58−7.55(m、4H)、7.46(br s、1H)、7.32(t、J=7.5Hz、2H)、7.13(d、J=5.0Hz、2H)、4.87(br s、2H)、3.22(s、2H)、2.47−2.40(s、3H)。質量:(M+H)+ 実測値=483.8。HPLC:97.12%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.99分。ACN:0.025%のTFA(Aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中のブロモアセチル・ブロミド(1g、4.95mmol)の撹拌した溶液に、シクロヘキシルアミン1(0.98g、9.9mmol)を0℃で10分間滴下で加えた。この反応混合物を、1時間室温で撹拌した。
反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として2(0.815g、75.4%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.12(d、J=6.5Hz、1H)、3.79(s、2H)、3.50−3.48(m、1H)、1.71−1.65(m、4H)、1.55−1.52(m、1H)、1.29−1.18(m、2H)、1.17−1.11(m、3H);LC−MS:99.8%;(M+H)+ 実測値=219.9;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 2.88分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(10mL)中のInt−A(0.1g、0.27mmol)の撹拌した溶液に、室温で2(0.061g、0.27mmol)、およびCs2CO3(0.18g、0.55mmol)、続いて、TBAB(0.004g、0.013mmol)を加えた。この反応混合物を、12時間60℃で撹拌した。TLCによる反応完了後、反応混合物を、冷水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合した有機質層を、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として3(0.101g、74.8%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.23(d、J=8Hz、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.38−7.35(m、1H)、7.18−7.16(m、2H)、4.98(s、2H)、4.24(q、J=7Hz、2H)、3.57−3.54(m、1H)、2.42(s、3H)、1.77−1.53(m、5H)、1.35−1.12(m、8H);LC−MS:88.4%;(M+2)+ 実測値=505;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.70分。5mmの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:MeOH:H2O(3:1:1、15mL)中の化合物3(0.09g、0.18mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNaOH(0.014g、0.36mmol)を加えた。反応混合物を、16時間室温で撹拌した。TLCによる反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水(10mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。水層を、0℃に冷却し、pHを、1NのHCl(aq)によって3に調節し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。混合した有機質層を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタンで粉砕し、オフホワイト固形物として化合物1−2(0.049g、56.3%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.0(br s、1H)、8.23(d、J=8.0Hz、1H)、7.66(d、J=7.5Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.35−7.32(m、1H)、7.17(dd、J=8.5と14.5Hz、2H)、4.98(s、2H)、3.56−3.55(m、1H)、2.42(s、3H)、1.77−1.67 (m、4H)、1.56−1.53(m、1H)、1.27−1.14(m、5H);LC−MS:97.7%;(M+H)+ 実測値=475;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.70分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。HPLC:98.3%;(カラム:Acquity UPLC BEH−C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.87分。ACN:0.025%の水性のTFA;0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中のプロパノ−2−アミン(587mg、9.94mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(5mL)中のブロモアセチル・ブロミド(2g、9.94mmol)を室温で5分間滴下で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、5%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物1(530mg、31%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ6.28(bs、1H)、4.09−4.03(m、1H)、3.85(s、2H)、1.19(d、J=6.5Hz、6H)。LC−MS:97.0%;(M+H)+ 実測値=180.5;(カラム:Eclipse XDB C−18、150 × 4.6mm、5μm);RT 6.31分。5mMのNH4OAc:ACN;1.0mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物1(50mg、0.27mmol)、Bu4NBr(4.4mg、0.013mmol)、Cs2CO3(179mg、0.55mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、15%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄茶色固形物として化合物2(105mg、83%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78(s、1H)、7.73(d、J=8.5Hz、1H)、7.24−7.19(m、2H)、7.12−7.07(m、2H)、5.18(d、J=7.0Hz、1H)、4.92(s、2H)、4.34−4.30(m、2H)、4.14−4.10(m、1H)、2.48(s、3H)、1.36−1.25(m、2H)、1.19(s、6H)。LC−MS:98.6%;(M+H)+ 実測値=463.4;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.61分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、4mL)中の化合物2(90mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(32.7mg、0.77mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(15mL)中に溶解し、pH〜4まで1NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物1−1(20mg、24%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.98(br s、1H)、8.22(d、J=7.6Hz、1H)、7.65(d、J=7.6Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.34(t、J=7.6Hz、1H)、7.19−7.14(m、2H)、4.96(s、2H)、3.90−3.82(m、1H)、2.42(s、3H)、1.10(d、J=6.8Hz、6H)。質量:(M+H)+ 実測値=435.5。HPLC:96.8%;(カラム:Acquity UPLC BEH C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.59分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中のN,N−ジメチルアミン.HCl(2g、24.52mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDIPEA(12.6mL、73.55mmol)およびブロモアセチル・ブロミド1(9.89g、19.04mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、3時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、30%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、茶色液体として化合物2(1.7g、42%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.86(s、2H)、3.10(s、3H)、2.99(s、3H);LC−MS:71.2%;(M+2)+ 実測値=168;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 1.19分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(3mL)中のInt−A(50g、0.13mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物5(25mg、0.15mmol)、Cs2CO3(89mg、0.27mmol)およびBu4NBr(2.2mg、0.006mmol)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、30%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、茶色シロップとして化合物3(50mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.84−7.83(m、1H)、7.70(d、J=7.6Hz、1H)、7.21−7.17(m、2H)、7.05−7.01(m、2H)、5.12(s、2H)、4.34(q、2H)、3.18(s、3H)、3.03(s、3H)、2.44(s、3H)、1.37(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS:93.2%;(M+H)+ 実測値=449.4;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.24分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:EtOH:H2O(3:1:1、4mL)中の化合物3(50mg、0.11mmol)の撹拌した溶液に、室温でNaOH(13mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、クエン酸溶液(10mL)で酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ジエチルエーテル(2×10mL)で粉砕し、白色固形物として化合物1−7(20mg、43%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.98(br s、1H)、7.64(d、J=7.6Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.36−7.33(m、1H)、7.19−7.13(m、3H)、5.32(s、2H)、3.13(s、3H)、2.89(s、3H)、2.40(s、3H);MS(ESI):m/z(M+H)+ 実測値=421.5;HPLC:97.6%;(カラム:Acquity UPLC BEH−C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.54分。ACN:0.025%の水性のTFA;0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF(100mL)中の5−クロロ−2−メチルアニリン1(5g、35.31mmol)の撹拌した溶液に、室温でBoc−無水物(9.2g、42.37mmol)を加えた。反応混合物を、16時間還流温度で撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で濃縮した。残留物を、水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物2(8g、94%)を得た。この化合物を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.63(br s、1H)、7.46(s、1H)、7.16(d、J=8.0Hz、1H)、7.06−7.04(m、1H)、2.17(s、3H)、1.46(s、9H);LC−MS:99.8%;(M−H)+ 実測値=240.2;(カラム:X−Bridge C−18、150 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.86分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(400mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミド塩酸塩3(25g、256.4mmol)の撹拌した溶液に、TEA(51.8g、512.8mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。塩化アセチル(22.5g、282.0mmol)を、室温で反応混合物に加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNaHCO3溶液(250mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、1NのHCl溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、50℃で蒸留し、無色液体として4(11.5g、56%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.68(s、3H)、3.17(s、3H)、2.11(s、3H);LC−MS:97.3%;(M+H)+ 実測値=104.4;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 0.63分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF(40mL)中の化合物2(5g、20.69mmol)の撹拌した溶液に、−40℃でsec−BuLi(31.8mL、41.4mmol)を加えた。反応混合物を、15分間−20℃で撹拌した。その後、THF(30mL)中の化合物4(2.3g、22.76mmol)を、−60℃で反応混合物に加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNH4Cl溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n−ヘキサンで再結晶化し、オフホワイト固形物として化合物5(2.3g、39%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.70(s、1H)、7.48(s、1H)、7.15−7.09(m、2H)、3.77(s、2H)、2.07(s、3H)、1.43(s、9H);LC−MS:71.3%;(M+H)+ 実測値=282.2;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.92分。5mMのNH4OAc:
ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(40mL)中の化合物5(2.3g、8.12mmol)の撹拌した溶液に、室温でTFA(7.5mL)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(40mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和したNaHCO3溶液(40mL)、ブライン溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、5%のEtOAc/ヘキサンで再結晶化し、オフホワイト固形物として化合物6(1g、77%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ11.02(br s、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、1H)、7.25(s、1H)、6.90(d、J=8.5Hz、1H)、6.11(s、1H)、2.34(s、3H);LC−MS:93.5%;(M−H)+ 実測値=164;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.99分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(60mL)中の化合物6(900mg、5.45mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNCS(750mg、5.45mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。その後、化合物7(1g、5.45mmol)を、室温で反応混合物に加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、15%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物8(700mg、37%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.30−8.28(m、1H)、7.78(s、1H)、7.72(d、J=8.0Hz、1H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.34−7.33(m、1H)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、7.12−6.98(m、2H)、4.33−4.28(m、2H)、2.53(s、3H)、1.37(t、J=6.00Hz、3H);LC−MS:88.9%;(M−H)+ 実測値=344.2;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.51分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:MeOH:H2O(2:2:1、40mL)中の化合物8(400mg、1.15mmol)の撹拌した溶液に、室温でLiOH一水和物(244mg、5.79mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、pH〜2まで1NのHClで酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n−ペンタンで粉砕し、茶色固形物として化合物9(300mg、82%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.95(brs、1H)、11.85(s、1H)、7.61(d、J=7.5Hz、1H)、7.44(d、J=12.0Hz、2H)、7.33−7.27(m、1H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、7.03(d、J=8.5Hz、1H)、2.43(s、3H);LC−MS:97.7%;(M)+ 実測値=317.2;(カラム:X−Bridge C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.43分。水中の5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中の化合物9(50mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、室温でDIPEA(41mg、0.31mmol)、ベンジルイソシアネート(32mg、0.23mmol)およびDMAP(触媒量)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として化合物1−17(7.5mg、10%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.99(br s、1H)、9.24−9.21(m、1H)、7.69−7.65(m、2H)、7.60(s、1H)、7.45−7.19(m、9H)、4.56−4.55(m、2H)、2.59(s、3H);MS(ESI):m/z(M+H)+ 実測値=468.3;HPLC:94.1%;(カラム:Acquity UPLC BEH−C−18(2.1mm x 50、1.7μ);RT 2.94分。ACN:0.025%の水性のTFA;0.50mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中のピペリジン1(1g、11.76mmol)の撹拌した溶液に、0℃でブロモアセチル・ブロミド(2.83g、14.11mmol)およびTEA(1.42g、14.11mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNaHCO3溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、2%のMeOH/CH2Cl2を使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物2(800mg、33%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.88(s、2H)、3.54−3.44(m、4H)、1.66−1.62(m、6H);LC−MS:97.0%;(M+H)+ 実測値=206;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 2.69分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(75mg、0.20mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物2(51mg、0.24mmol)、Cs2CO3(134mg、0.41mmol)およびBu4NBr(3.3mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物を、60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、20%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物3(65mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.85(s、1H)、7.70(d、J=8.0Hz、1H)、7.21−7.17(m、2H)、7.05−7.01(m、2H)、5.12(s、2H)、4.35−4.30(m、2H)、3.59−3.52(m、4H)、2.43(s、3H)、1.77−1.75(m、3H)、1.72−1.62(m、3H)、1.37−1.34(m、3H);LC−MS:96.4%;(M+H)+ 実測値=489.4;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.78分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(4:1、5mL)中の化合物3(65mg、0.13mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH.H2O(21mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、5時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)で希釈し、クエン酸溶液(20mL)でpH〜2まで酸性化し、固形物を得て、これを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物1−10(60mg、98%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.98(br s、1H)、7.65(d、J=7.0Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.36−7.33(m、1H)、7.18−7.13(m、3H)、5.33(s、2H)、3.54−3.45(m、4H)、2.39(s、3H)、1.64−1.62(m、4H)、1.48−1.46(m、2H);LC−MS:97.4%;(M+H)+ 実測値=461;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.14分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分;HPLC:97.61%;(カラム:Acquity UPLC BEH−C−18(2.1×50mm、1.7μ);RT 2.82分。ACN:0.025%の水性のTFA;0.5mL/分。
不活性雰囲気下での乾燥したTHF(50mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート1(500mg、2.48mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNaH(89mg、3.73mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌した。その後、4−(ブロモメチル)−1,2−ジフルオロベンゼン(566mg、2.73mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、5%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物2(517mg、63%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.19−7.09(m、2H)、7.04−7.03(m、1H)、4.49(s、2H)、3.79−3.74(m、2H)、3.57−3.52(m、1H)、3.13−3.08(m、2H)、1.87−1.84(m、2H)、1.62−1.54(m、2H)、1.45(s、9H);LC−MS:83.9%;(M−Boc)+ 実測値=228.2;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.52分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中の化合物2(517mg、1.58mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、2時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNaHCO3溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色油として粗製化合物3を得た。
不活性雰囲気下でのCHCl3(25mL)中の化合物3(300mg)の撹拌した溶液に、0℃でピリジン(156mg、1.98mmol)およびブロモアセチル・ブロミド(398mg、1.98mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、2時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、70%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物4(200mg、44%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.19−7.04(m、3H)、4.51−4.47(m、2H)、3.87(s、2H)、3.70−3.66(m、3H)、3.51−3.47(m、1H)、3.38−3.36(m、1H)、1.94−1.85(m、2H)、1.79−1.54(m、2H);LC−MS:95.4%;(M+2)+ 実測値=350.2;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.58分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のInt−A(75mg、0.20mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物4(79mg、0.22mmol)、Cs2CO3(135mg、0.41mmol)およびBu4NBr(3.3mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物を、65℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、20%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物5(65mg、50%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.83(s、1H)、7.71−7.69(m、1H)、7.25−7.18(m、4H)、7.07−7.02(m、3H)、5.55−5.07(m、2H)、4.57−4.50(m、2H)、4.35−4.30(m、2H)、3.92−3.81(m、2H)、3.80−3.78(m、1H)、3.56−3.51(m、1H)、3.49−3.42(m、1H)、2.44(s、3H)、2.09−2.01(m、1H)、1.98−1.91(m、1H)、1.84−1.65(m、1H)、1.33(m、3H);LC−MS:94.9%;(M+H)+ 実測値=631.5;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.82分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF(5mL)中の化合物5(65mg、0.10mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(12mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、クエン酸溶液(10mL)で酸性化し、固形物を得て、それを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物1−13(15mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.73−7.68(m、2H)、7.31−7.19(m、4H)、7.15−7.13(m、3H)、7.12−7.05(m、1H)、5.36(s、2H)、4.59(s、2H)、3.92−3.81(m、2H)、3.80−3.78(m、1H)、3.56−3.51(m、1H)、3.49−3.42(m、1H)、2.44(s、3H)、2.09−2.01(m、1H)、1.98−1.91(m、1H)、1.84−1.65(m、1H);LC−MS:93.4%;(M+H)+ 実測値=603.5;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.55分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分;HPLC:95.7%;(カラム:Eclipse XDB C−18、150 × 4.6mm、5μm);RT 9.64分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;1.0mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(12mL)中のInt−A(500mg、1.38mmol)の撹拌した溶液に、室温でtert−ブチルブロモ酢酸塩(0.33mL、2.07mmol)、Bu4NBr(22.2mg、0.06mmol)、Cs2CO3(897mg、2.76mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、氷水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄緑色半固形物として化合物2(55mg、83%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.84(s、1H)、7.74(d、J=7.5Hz、1H)、7.24−7.19(m、2H)、7.10−7.04(m、2H)、4.97(s、2H)、4.34(q、2H)、2.47(s、3H)、1.49(s、9H)、1.39−1.36(m、3H)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(15mL)中の化合物2(547mg、1.14mmol)の撹拌した溶液に、室温でTFA(2mL)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物3(450mg、94%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.51(br s、1H)、7.67−7.65(m、1H)、7.61−7.60(m、1H)、7.36(t、J=8.0Hz、1H)、7.20−7.17(m、3H)、5.11(s、2H)、4.24(q、2H)、2.50(s、3H)、1.25(t、J=7.2Hz、3H)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(4mL)中の化合物3(80mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、室温でEDCI.HCl(54mg、0.28mmol)、HOBt(38mg、0.28mmol)、3−(4−フルオロベンジル)ピペリジン(52.5mg、0.22mmol)、およびDIPEA(0.1mL、0.57mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物4(70mg、62%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):7.87−7.72(m、2H)、7.23−7.19(m、2H)、7.10−7.04(m、5H)、6.98−6.95(m、1H)、5.17−5.10(m、2H)、5.03−4.94(m、2H)、4.41−4.36(m、2H)、2.53−2.31(m、4H)、2.16−1.88(m、2H)、1.44−1.24(m、4H)、0.97−0.87(m、4H)。LC−MS:97.4%;(M)+ 実測値=597.6;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 5.14分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、6mL)中の化合物4(70mg、0.11mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(19.6mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)中に溶解し、pH〜4まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×5mL)、CH2Cl2(2×5mL)で粉砕し、白色固形物として化合物1−15(30mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.00(br s、1H)、7.65(d、J=7.6Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.35−7.27(m、2H)、7.22−7.05(m、6H)、5.38−5.27(m、2H)、4.06(d、J=13.6Hz、1H)、3.86(d、J=13.6Hz、1H)、3.16(t、J=12.0Hz、1H)、2.96(t、J=12.0Hz、1H)、2.76−2.71(m、1H)、2.50−2.49(m、1H)、2.38(s、3H)、1.84−1.50(m、3H)、1.27−1.19(m、2H)。質量:(M+H)+ 実測値=571.6。HPLC:96.9%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 3.15分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF(10mL)中のLiHMDS(1.81g、10.85mmol)の撹拌した溶液に、EtOAc(955mg、10.85mmol)を−70℃で10分間滴下で加えた。反応混合物をは15分間撹拌した。その後、THF(10mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート1(2g、10.85mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を30分間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油として化合物2(2.4g、83%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ4.20−4.16(m、2H)、3.83−3.80(m、2H)、3.23−3.18(m、2H)、2.46(s、2H)、1.67−1.65(m、2H)、1.57−1.48(m、2H)、1.47(m、9H)、1.29−1.26(m、3H);LC−MS:96.5%;(M−Boc)+ 実測値=188.2;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.82分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのMeOH:H2O(4:1、20mL)中の化合物2(2.4g、8.36mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNaOH(400mg、10.03mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、クエン酸溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油として化合物3(2.1g、97%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.84−3.81(m、2H)、3.23−3.18(m、2H)、2.53(s、2H)、1.72−1.70(m、2H)、1.55−1.52(m、2H)、1.45(s、9H);LC−MS:95.9%;(M+H)+ 実測値=258.2;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 2.21分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのトルエン(50mL)中の化合物3(2.1g、8.10mmol)の撹拌した溶液に、室温でTEA(884mg、8.75mmol)およびDPPA(3g、10.94mmol)を加えた。反応混合物を、110℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、EtOAcで溶出するシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物4(1.3g、63%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.50(s、1H)、3.55−3.51(m、2H)、3.30−3.23(m、4H)、2.50−1.70(m、2H)、1.67−1.62(m、2H)、1.39(s、9H);LC−MS:88.4%;(M−Boc)+ 実測値=157.3;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.28分。水中の5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中の化合物4(50mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTFA(2mL)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で濃縮し、無色油として化合物5(60mg、粗製)を得た。この化合物を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。
不活性雰囲気下でのCHCl3(10mL)中の化合物5(200mg、1.27mmol)の撹拌した溶液に、0℃でブロモアセチル・ブロミド(307mg、1.52mmol)およびピリジン(151mg、1.91mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、2時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、8%のMeOH/CH2Cl2を使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物6(50mg、14%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ4.99(br s、1H)、4.43−4.40(m、1H)、3.98−3.93(m、1H)、3.84−3.81(m、1H)、3.77−3.74(m、1H)、3.57(t、J=12Hz、1H)、3.38(s、2H)、3.17(t、J=12Hz、1H)、2.100−2.02(m、2H)、1.90−1.84(m、1H)、1.74−1.68(m、1H);LC−MS:79.6%;(M+2)+ 実測値=279.1;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 2.23分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(2mL)中のInt−A(60mg、0.16mmol)の撹拌した溶液に、室温で化合物6(55mg、0.19mmol)、Cs2CO3(107mg、0.33mmol)およびBu4NBr(2.66mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、65℃に加熱し、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、80%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、茶色固形物として化合物7(30mg、32%)を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD−d4):δ7.95(s、1H)、7.67−7.66(m、1H)、7.62(s、1H)、7.57(s、1H)、7.38−7.35(m、1H)、7.19−7.14(m、2H)、5.40−5.34(m、2H)、4.27−4.22(m、2H)、3.58−3.56(m、2H)、3.34−3.30(m、2H)、2.88(s、2H)、2.40(s、3H)、1.96−1.87(m、2H)、1.89−1.85(m、2H)、1.32−1.28(m、3H);LC−MS:91.4%;(M+H2O)+ 実測値=577.7;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.83分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、2mL)中の化合物7(25mg、0.04mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(5.3mg、0.13mmol)を加え、室温に暖めた。反応混合物を、2時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、クエン酸溶液(10mL)で酸性化し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物1−12(7mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.70(s、1H)、7.69−7.67(m、1H)、7.24−7.19(m、2H)、7.12−7.04(m、2H)、5.43−5.31(m、2H)、4.20−4.16(m、1H)、3.96−3.92(m、1H)、3.69−3.64(m、1H)、3.47−3.42(m、3H)、2.44(s、3H)、2.14−2.07(m、1H)、2.00−1.94(m、2H)、1.85−1.78(m、1H);LC−MS:89.3%;(M+H)+ 実測値=530.8;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.04分。5mMの水性のNH4OAc:ACN;0.8mL/分;HPLC:90.3%;(カラム:Eclipse−XDB−C−18(150×4.6mm、5μm);RT 7.67分。ACN:5mMのNH4OAc;1.0mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中の1(実施例14、工程2;100mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、室温でEDCI.HCl(54.7mg、0.28mmol)、HOBt(38mg、0.28mmol)、インドリン(0.32mL、0.28mmol)、およびDIPEA(0.13mL、0.71mmol)を加えた。反応混合物を、5時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄ピンク色固形物として化合物2(55mg、44%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.14(d、J=7.5Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.72(d、J=7.5Hz、1H)、7.25−7.18(m、4H)、7.10−7.04(m、3H)、5.19(s、2H)、4.35−4.31(m、2H)、4.25(t、J=8.0Hz、2H)、3.36(t、J=8.0Hz、2H)、2.49(s、3H)、1.36(t、J=7.0Hz、3H)。
THF:H2O(1:1、4mL)中の化合物2(55mg、0.10mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(17.7mg、0.42mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)中に溶解し、pH〜5まで2NのHClで酸性化した。水層を、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、n‐ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物1−14(30mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.02(br s、1H)、7.96(d、J=7.6Hz、1H)、7.67(d、J=7.6Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.37(t、J=8.0Hz、1H)、7.30(d、J=7.2Hz、1H)、7.23−7.13(m、4H)、7.04(t、J=7.2Hz、1H)、5.44(s、2H)、4.32(t、J=8.4Hz、2H)、3.28(t、J=8.4Hz、2H)、2.49(s、3H)。質量:(M+H)+ 実測値=495.4。HPLC:94.4%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.94分。ACN:0.025%のTFA(aq);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのTFA(0.5mL)中のtert−ブチル2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート2(100mg、0.41mmol)の溶液を、1時間室温で撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として粗製化合物3(58mg)を得た。この化合物を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中の化合物1(実施例14、工程2;88mg、0.21mmol)の撹拌した溶液に、0℃で化合物3(58mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(119mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.62mmol)およびDIPEA(107mg、0.83mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、20%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物4(70mg、31%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.83(s、1H)、7.71(d、J=7.5Hz、1H)、7.22−7.18(m、2H)、7.06−7.03(m、2H)、5.15(s、2H)、4.35−4.31(m、2H)、3.65−3.58(m、4H)、2.92(s、4H)、2.44(s、3H)、1.92−1.81(m、4H)、1.37−1.31(m、3H);LC−MS:81.6%;(M+H)+ 実測値=543.6;(カラム:X Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.51分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:H2O(1:1、10mL)中の化合物4(70mg、0.12mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(15.4mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(5mL)で希釈し、クエン酸溶液(5mL)で酸性化し、固形物を得て、それを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物1−18(25mg、38%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.73−7.69(m、2H)、7.27−7.19(m、2H)、7.16−7.13(m、1H)、7.09−7.05(m、1H)、5.38(s、2H)、3.70−3.68(m、4H)、2.93(s、4H)、2.45(s、3H)、1.95−1.92(m、2H)、1.81−1.78(m、2H);MS(ESI):m/z(M+H)+ 実測値=515.5;HPLC:95.8%;(カラム:Acquity−BEH−C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.58分。ACN:0.025%の水性のTFA;0.50mL/分。
不活性雰囲気下でのDME(4mL)中のtert−ブチル2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート1(実施例14、工程2;400mg、1.67mmol)の撹拌した溶液に、10℃で、DME:t−BuOH(1:1、4mL)中のp−トシルメチルイソシアニド(366mg、1.87mmol)、KOt−Bu(376mg、3.34mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、5時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物2(60mg、14%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ3.33−3.29(m、4H)、3.10−3.06(m、1H)、2.43−2.18(m、4H)、1.64−1.62(m、2H)、1.55−1.54(m、2H)、1.43(s、9H)。
不活性雰囲気下でのTFA(0.5mL)中の化合物2(60mg、0.24mmol)の溶液を、1時間室温で撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去して、粗製物質を得た。粗製物質を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中の化合物3(36mg、0.24mmol)の撹拌した溶液に、0℃で1(50mg、0.12mmol)、EDCI.HCl(69mg、0.36mmol)、HOBt(49mg、0.36mmol)、およびNMM(73mg、0.72mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、25%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物4(30mg、23%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.82(s、1H)、7.70(d、J=8.0Hz、1H)、7.22−7.17(m、2H)、7.05−6.99(m、2H)、5.11(s、2H)、4.32(q、2H)、3.56−3.49(m、4H)、3.11−3.10(m、1H)、2.44(s、3H)、2.38−2.25(m、4H)、1.91−1.87(m、2H)、1.81−1.75(m、2H)、1.41−1.29(m、2H)。LC−MS:78.2%;(M+H)+ 実測値=554.5;(カラム:X−Select C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.58分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:H2O(1:1、5mL)中の化合物4(30mg、0.05mmol)の撹拌した溶液に、0℃でLiOH一水和物(4.33mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を、室温に暖め、12時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)中に溶解し、クエン酸で酸性化した。水層を、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として化合物1−19(30mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.00(br s、1H)、7.64(d、J=7.6Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.31(t、J=8.0Hz、1H)、7.19−7.12(m、3H)、5.33(s、2H)、3.50−3.40(m、2H)、3.38−3.31(m、3H)、2.17(s、3H)、2.13−2.11(m、2H)、2.09−2.08(m、2H)、1.73−1.69(m、2H)、1.58−1.52(m、2H)。質量:(M+H)+ 実測値=527.5。HPLC(純度):93.5%;(カラム:Eclipse XDB C−18(150×4.6mm、5μ);RT 8.46分。5mMのNH4OAc:ACN;1.0mL/分。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート1(200mg、1.06mmol)の撹拌した溶液に、室温で1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(222mg、1.17mmol)、KOBut(131.7mg、1.17mmol)を加え、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油性液として化合物2(270mg、85%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.36−7.27(m、2H)、7.07−7.02(m、2H)、4.48(s、2H)、4.12−4.11(m、1H)、3.46−3.43(m、2H)、2.05−1.93(m、2H)、1.63−1.61(m、1H)、1.46(s、9H)、0.89−0.84(m、1H)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中の化合物2(270mg、0.91mmol)の撹拌した溶液に、室温でTFA(1mL)を加え、30分間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を、減圧下で除去し、粗製物を得た。粗製物を、トルエン(2×5mL)とともに蒸留し(co−distilled)、茶色液体として粗製物3の化合物100mgを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.98(bs、1H)、7.41−7.38(m、2H)、7.20−7.15(m、2H)、4.47(d、J=6.8Hz、2H)、4.29−4.27(m、1H)、3.34−3.16(m、4H)、2.14−2.08(m、1H)、2.02−1.92(m、1H);LC−MS:83.19%;(M+H)+ 実測値=196.1;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 2.07分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
表題化合物(1−22)を、工程3の3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン3を用いて、実施例14のための手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD−d4):δ7.73−7.69(m、2H)、7.43−7.36(m、2H)、7.27−7.15(m、2H)、7.13−7.00(m、4H)、5.27−5.22(m、2H)、4.61−4.59(m、2H)、4.40−4.27(m、1H)、3.85−3.75(m、2H)、3.68−3.47(m、2H)、2.49(s、3H)、2.33−2.17(m、2H)、2.09−2.04(m、1H);質量:(M)+ 実測値=571.6。
不活性雰囲気下での1,4−ジオキサン(15mL)中のメチル6−ブロモピコリン酸塩1(600mg、2.77mmol)の撹拌した溶液に、室温で(4−メトキシフェニル)メタンチオール(427mg、2.77mmol)、キサントホス(80mg、0.13mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(714.6mg、5.54mmol)、Pd2(dba)3(63mg、0.069mmol)を加え、15分間アルゴン下で脱気し、還流まで加熱し、1時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、7%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色シロップとして化合物2(700mg、87%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.78(d、J=7.6Hz、1H)、7.57(t、J=8.0Hz、1H)、7.42−7.40(m、2H)、7.29−7.25(m、1H)、6.82(d、J=8.4Hz、2H)、4.44(s、2H)、4.00(s、3H)、3.77(s、3H);
不活性雰囲気下でのトリフルオロ酢酸(5mL)中の化合物2(1g、3.46mmol)の撹拌した溶液を、還流まで加熱し、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水性のNaHCO3溶液(25mL)、水性のNaCl溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物2(900mg、粗製)を得た。LC−MS:61.1%;(M+H)+ 実測値=170。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中のメチル6−メルカプトピコリン酸塩2(900mg、5.42mmol)の撹拌した溶液に、N−クロロスクシンイミド(711mg、5.32mmol)を加え、30分間撹拌した。これに、化合物6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール4(973mg、5.32mmol)を加え、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、20%のEtOAc/nヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピンク色固形物として化合物5(500mg、30%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.80(br s、1H)、7.78(d、J=7.6Hz、1H)、7.46(t、J=8.0Hz、1H)、7.19(d、J=8.4Hz、1H)、7.11−7.07(m、1H)、6.72(d、J=8.0Hz、1H)、4.00(s、3H)、2.54(s、3H);質量:(M+H)+ 実測値=351.4。
表題化合物(2−1)を、工程6のメチル6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸塩5を用いて、実施例15のための手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD−d4):δ7.82(d、J=6.0Hz、1H)、7.75−7.54(m、1H)、7.34−7.30(m、1H)、7.21−7.19(m、1H)、6.98−6.85(m、1H)、5.55−544(m、2H)、4.44−4.43(m、1H)、4.01−3.98(m、1H)、3.54−3.53(m、2H)、3.43−3.42(m、1H)、2.43(s、3H)、2.98−2.86(m、1H)、1.98−1.88(m、2H);質量:(M+H)+ 実測値=534.1。
不活性雰囲気下でのTHF(50mL)中のイソプロペニル臭化マグネシウム(200mL、99.99mmol)の撹拌した溶液に、−78℃でTHF(20mL)中の1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン1(5g、28.57mmol)を加え、3時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNH4Cl溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×45mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、1%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物2(1.5g、29%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ11.57(s、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、6.99−6.96(m、1H)、6.22(s、1H)、2.35(s、3H);LC−MS:87.8%;(M)+ 実測値=182;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.98分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(32mL)中の化合物エチル2−フルオロ−3−メルカプト安息香酸塩(2.3g、11.50mmol)の撹拌した溶液に、室温でN−クロロスクシンイミド(1.69g、12.65mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(10mL)中の2(2.10g、11.50mmol)を加え、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、2%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物3(2.5g、57%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.50(s、1H)、7.58(t、J=7.0Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.09(t、J=8.0Hz、2H)、6.79(t、J=8.0Hz、1H)、4.32(q、2H)、2.45(s、3H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H);質量:(M+H)+ 実測値=383.2。
不活性雰囲気下でのDMF(3mL)中の化合物3(140mg、0.36mmol)の撹拌した溶液に、室温でtert−ブチル2−ブロモ酢酸(0.08mL、0.54mmol)、炭酸セシウム(238mg、0.73mmol)、Bu4NBr(5.9mg、0.018mmol)を加え、1時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄緑色半固形物として粗製化合物4(200mg)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.61(t、J=7.0Hz、1H)、7.21(d、J=8.0Hz、1H)、7.09(t、J=8.5Hz、1H)、6.90(t、J=8.5Hz、1H)、6.74(t、J=6.5Hz、1H)、4.95(s、2H)、4.40(q、2H)、2.44(s、3H)、1.52(s、9H)、1.42(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS:96.7%;513.6(M+H2O)+;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.72分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中の化合物4(200mg、0.40mmol)の撹拌した溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(0.8mL)を加え、室温に暖め、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n‐ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物5(149mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.59−7.55(m、1H)、7.19−7.06(m、3H)、6.79−6.75(m、1H)、4.93(s、2H)、4.32(q、2H)、2.40(s、3H)、1.31(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS:98.7%;(M+H)+ 実測値=440.3;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 2.90分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中の化合物5(150mg、0.34mmol)の撹拌した溶液に、室温でEDCI.HCl(97.8mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.51mmol)、スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン](99mg、0.68mmol)、N−メチルモルホリン(0.11mL、1.02mmol)を加え、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和したNaHCO3溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、10%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物6(108mg、56%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.14(d、J=7.5Hz、1H)、7.62(t、J=7.0Hz、1H)、7.24(d、J=8.5Hz、1H)、7.17(t、J=8.0Hz、1H)、7.10−7.04(m、1H)、6.96(t、J=8.0Hz、1H)、6.85(t、J=7.5Hz、1H)、6.73(d、J=8.0Hz、1H)、5.14(s、2H)、4.43−4.40(m、2H)、4.24(s、2H)、2.48(s、3H)、1.41(t、J=7.0Hz、3H)、1.22−1.17(m、4H);LC−MS:98.6%;(M+H)+ 実測値=584.5;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 6.23分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:H2O(1:1、4mL)中の化合物6(100mg、0.17mmol)の撹拌した溶液に、室温でLiOH.H2O(30mg、0.70mmol)を加え、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)で希釈し、1NのHClで酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n‐ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物2−55(65mg、68%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.31(br s、1H)、7.96(d、J=8.0Hz、1H)、7.60(t、J=6.4Hz、1H)、7.24−7.17(m、2H)、7.13−7.00(m、2H)、6.86(t、J=7.6Hz、1H)、6.82−6.80(m、2H)、5.39(s、2H)、4.35(s、2H)、2.49(s、3H)、1.23−1.14(m、4H);質量:(M+H]+ 実測値=539.6。
不活性雰囲気下でのTHF(50mL)中のイソプロペニル臭化マグネシウム(200mL、99.99mmol)の撹拌した溶液に、−78℃でTHF(20mL)中の1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン1(5g、28.57mmol)を加え、3時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNH4Cl溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×45mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、1%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物2(1.5g、29%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ11.57(s、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、6.99−6.96(m、1H)、6.22(s、1H)、2.35(s、3H);LC−MS:87.8%;(M+H]+ 実測値=182;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 3.98分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(32mL)中の化合物エチル2−フルオロ−3−メルカプト安息香酸塩3(実施例2、工程7;2.3g、11.50mmol)の撹拌した溶液に、室温でNCS(1.69g、12.65mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(10mL)中の2(2.10g、11.50mmol)を加え、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、2%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物4(2.5g、57%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.50(s、1H)、7.58(t、J=7.0Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.09(t、J=8.0Hz、2H)、6.79(t、J=8.0Hz、1H)、4.32(q、2H)、2.45(s、3H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H);質量:(M+H]+ 実測値=383.2。
不活性雰囲気下でのDMF(3mL)中の化合物4(140mg、0.36mmol)の撹拌した溶液に、室温でtert−ブチル2−ブロモ酢酸(0.08mL、0.54mmol)、Cs2CO3(238mg、0.73mmol)、Bu4NBr(5.9mg、0.018mmol)を加え、1時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄緑色半固形物として粗製化合物5(200mg)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.61(t、J=7.0Hz、1H)、7.21(d、J=8.0Hz、1H)、7.09(t、J=8.5Hz、1H)、6.90(t、J=8.5Hz、1H)、6.74(t、J=6.5Hz、1H)、4.95(s、2H)、4.40(q、2H)、2.44(s、3H)、1.52(s、9H)、1.42(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS:96.7%;(M+H2O]+ 実測値=513.6;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 4.72分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中の化合物5(200mg、0.40mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTFA(0.8mL)を加え、室温に暖め、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n‐ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物6(149mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.59−7.55(m、1H)、7.19−7.06(m、3H)、6.79−6.75(m、1H)、4.93(s、2H)、4.32(q、2H)、2.40(s、3H)、1.31(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS:98.7%;(M+H]+ 実測値=440.3;(カラム:X Select CSH C−18、50 × 3.0mm、3.5μm);RT 2.90分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
CH2Cl2(65mL)中の化合物6(5.69g、12.9mmol)の撹拌した懸濁液に、室温でHATU(7.38 g、19.4mmol)およびDIEA(2.25mL、12.9mmol)を加え、5分間撹拌した。その後、化合物7(2.97g、15.5mmol)およびDIEA(7.85mL、38.7mmol)を加え、反応物を1時間室温で撹拌した。反応完了後、混合物を水で洗浄した。水層を、逆抽出し(2xDCM)、すべての有機質層を組み合わせた。混合した有機質層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を、0−50%のEtOAc/DCMおよびその後に0−50%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濃い橙色固形物としてラセミ化合物(6.6g、88%)としてのエステル8を得た。LC−MS:(M+H]+ 実測値=577。
THF:水(3:1)(3.0ml)中の化合物8(0.063g、0.10mmole)の溶液に、1Mの水性のNaOH溶液(0.10ml、0.10mmole)を加え、混合物を、72時間60℃に加熱した。反応完了後、溶媒を、除去し、白色固形物として化合物2−57 ナトリウム塩(0.060g、100%)を得た。LCMS:(M+H]+ 実測値=549
インドリン(100mg、0.839mmol)、2−ブロモエタノール(2.517mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(2.517mmol)およびTHF(4.0mL)の溶液を、48時間60℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈し、EtOAc(2x5mL)で抽出した。有機質層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、琥珀油(92mg、67%)として生成物を得た。[M+H]+ 実測値=164
工程1からの生成物(166mg、1.02mmol)、4−トルエンスルホニルクロリド(1.23mmol)、Et3N(2.04mmol)およびTHF(8mL)の溶液を、16時間室温で撹拌した。反応混合物を、真空内で濃縮した。粗製生成物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油(118mg、37%)として1を得た。[M+H]+ 実測値=318
工程2からの生成物(0.159mmol)、およびTHF(2.0mL)中のインドール2(実施例71、工程2;55mg、0.0144mmol)の溶液に、K2CO3(0.314mmol)を加えた。反応混合物を、48時間50℃で加熱し、周囲温度に冷却し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物を、分取HPLCによって精製し、白色固形物(23mg、28%)として生成物を得た。[M+H]+ 実測値=527。
THF/MeOH/H2O(2:1:1、1.5mL)中の工程3からの生成物(19mg、0.036mmol)の溶液に、水性の1NのNaOH(0.036mmol)を加え、結果として生じた溶液を、38時間60℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、黄褐色固形物(18mg、96.7%)として表題化合物2−73 ナトリウム塩を得た。LCMS[M+H]+499。
1’2−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール(60mg、0.413mmol)、1,2−ジブロモエタン(1.85mmol)、炭酸カリウム(1.24mmol)およびTHF(3.0mL)の溶液を、72時間70℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈した。水相を、EtOAc(2 × 7mL)で抽出した。有機質層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、琥珀油(75mg、72%)として1を得た。[M+H]+ 実測値=252。
工程1からの生成物(0.139mmol)、およびTHF(2.0mL)中のインドール2(実施例71、工程2;53mg、0.139mmol)の溶液に、NaI(0.139mmol)およびCs2CO3(0.416mmol)を加えた。反応混合物を、60時間75℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈した。水相を、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機質層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物(52.5mg、68%)として生成物を得た。[M+H]+ 実測値=553。
THF/MeOH/H2O(3:1:1、1.5mL)中の工程2からの生成物(32mg、0.058mmol)の溶液に、水性の1NのNaOH(0.058mmol)を加え、結果として生じる懸濁液を、2時間60℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、オフホワイト固形物(31.3mg、99%)として表題化合物2−74 ナトリウム塩を得た。[M+H]+ 実測値=525。
実施例89からのラセミ化合物8(11g)を、90:10の相A(n−ヘキサン中に0.1%のTFA):相B(EtOH:MeOH 50:50)で溶出するChiralpak−AD−Hカラムを使用して、キラルクロマトグラフィーによって精製した。最初に溶出された化合物を集めて、エナンチオマーA(4.3g)を得た。HPLC:98.6%;(カラム:Acquity BEH C−18(50 × 2.1mm、1.7μ);RT 3.10分。ACN:0.025%のTFA;0.5mL/分)。LC−MS:[M+H]+ 実測値=577.5。
THF:水(3:1)(30mL)中の化合物エナンチオマーA(4.35g、7.54mmol)の溶液に、室温で1Mの水性のNaOH溶液(7.92mL、7.92mmol)を加え、一晩60℃で加熱した。翌日、追加の1Mの水性のNaOH溶液(0.23mL、0.23mmol)を、反応物に加え、5.5時間60℃で加熱した。反応完了後、溶媒を、除去し、ベージュ色固形物として化合物2−58 ナトリウム塩(4.30g、100%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.20−7.10(m、3H)、6.77(t、1H)、6.40−6.35(m、1H)、5.31−5.16(m、2H)、3.91−3.69(m、5H)、2.36(d、3H)、2.17−1.97(m、2H);LC−MS:[M+H]+ 実測値=549。
不活性雰囲気下でのTHF(100mL)中の1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン1(10.0g、56.98mmol)の撹拌した溶液に、室温でビニル臭化マグネシウム(THF溶液中に1M;170mL、170.94mmol)を加え、−40℃に冷却し、30分間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、NH4Cl溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、2%のEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物2(1.1g、11.4%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.36(br s、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.25−7.22(m、1H)、7.08−7.05(m、1H)、6.56−6.54(m、1H)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(30mL)中のエチル2−フルオロ−3−メルカプト安息香酸塩(1.18g、5.91mmol)の撹拌した溶液に、室温でNCS(792mg、5.91mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(20mL)中の化合物2(1.0g、5.91mmol)を、室温で加え、4時間撹拌した。混合物を、水(40mL)で希釈し、CH2Cl2(2×60mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物3(1.2g、55%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.60(br s、1H)、8.00(d、J=4.0Hz、1H)、7.61−7.57(m、1H)、7.24−7.17(m、2H)、7.09(t、J=8.0Hz、1H)、6.90−6.86(m、1H)、4.34(q、J=7.5Hz、2H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H);MS(ESI):m/z[M+H]+ 実測値=368.6。
Et2O(10mL)中の化合物3(750mg、2.04mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での0℃でEt2O(5mL)中の塩化スルフリル(0.18mL(2.25mmol)を加え、1時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、氷冷水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;3%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物4(314mg、38%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.54(s、1H)、7.65−7.61(m、1H)、7.28−7.20(m、2H)、7.17(t、J=8.0Hz、1H)、6.96−6.92(m、1H)、4.33(q、2H)、1.34(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):m/z[M−H]+ 実測値=400.2。
THF(2mL)中のインドール4(100mg、0.25mmol)の撹拌した溶液に、tert−ブチル2−ブロモ酢酸(97mg、0.498mmol)、およびK2CO3(103mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を、16時間65℃で撹拌し、その後、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物を、水(3mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;10%のEtOAc/ヘキサン)、琥珀油として化合物5(115mg、89%)を得た。
CH2Cl2(2mL)中の化合物5(115mg、0.22mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での0℃でTFA(0.3mL)を加え、室温に暖め、16時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、ジエチルエーテルで粉砕し、黄褐色固形物として化合物6(100mg)を得た。
CH2Cl2(1mL)中の化合物6(35mg、0.076mmol)の撹拌した溶液に、HATU(43.3mg、0.114mmol)を加え、その後、スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン](15.7mg、0.099mmol)およびDIEA(46μL、0.266mmol)を加えた。反応混合物を、16時間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、残留物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×7mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)、帯黄色固形物として化合物7(38.6mg、84%)を得た。
THF/MeOH/H2O(2:1:1、1.5mL)中のエステル7(38.6mg、0.064mmol)の溶液に、水性の1NのNaOH(0.064mmol)を加え、結果として生じる溶液を、3時間60℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮した。残留物を、アセトニトリルで粉砕し、白色固形物(29.9mg、81.4%)として表題化合物(4−121 ナトリウム塩)を得た。LCMS[M+Na]+ 実測値=595。
CH2Cl2(80mL)中のAlCl3(10.0g、75.01mmol)およびBCl3(n−ヘキサン中に1M、74mL、75.01mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での0℃でCH2Cl2(20mL)中の3−クロロ−2−フルオロアニリン1(9.0g、6.18mmol)を加え、その後、クロロアセトニトリル(11.6g、153.64mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、30分間室温で撹拌し、さらに14時間還流まで加熱した。その後、反応混合物を、0℃に冷却し、水性の3NのHCl(100mL)を加え、還流まで温度を上昇させて、3時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n‐ペンタンで粉砕することによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(4.5g、33%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.61(d、J=9.0Hz、1H)、7.35(br s、2H)、6.72(d、J=9.0Hz、1H)、5.06(s、2H)。
トルエン(50mL)中の化合物2(4.5g、20.3mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での0℃でシクロプロピル−MgBr(THF中に0.5M、102.0mL、50.9mmol)を加えた。反応混合物を、15分間0℃で撹拌し、その後、さらに1時間室温に暖めた。混合物を、飽和した(sat.)NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;1%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物3(2.7g、63%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ11.55(s、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、1H)、6.97(dd、J=8.5、6.5Hz、1H)、6.16(s、1H)、2.03−1.99(m、1H)、0.99−0.96(m、2H)、0.83−0.80(m、2H);LC−MS:m/z[M−H]+ 実測値=208.1。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中のエチル2−フルオロ−3−メルカプト安息香酸塩(190mg、0.95mmol)の撹拌した溶液に、室温でNCS(128mg、0.95mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(5mL)中のインドール3(200mg、0.95mmol)を、室温で加え、12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;5−10%のEtOAc/ヘキサン)、薄ピンク色固形物として化合物4(300mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.91(s、1H)、7.89−7.84(m、1H)、7.57(t、J=8.0Hz、1H)、7.14−7.07(m、2H)、6.78(t、J=8.0Hz、1H)、4.35−4.29(m、2H)、2.32−2.25(m、1H)、1.33−1.28(m、3H)、1.15−1.10(m、2H)、1.08−1.03(m、2H);LC−MS(ESI):m/z[M−H]+ 実測値=406.3。
DMF(5mL)中の化合物4(100mg、0.24mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での室温でtert−ブチル2−ブロモ酢酸(48mg、0.24mmol)、Cs2CO3(160mg、0.49mmol)を加え、その後、Bu4NBr(飽和した)を加え、4時間撹拌した。混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;3%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物5(120mg、93%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.60(t、J=6.5Hz、1H)、7.18(d、J=7.5Hz、1H)、7.08−7.05(m、1H)、6.90(t、J=8.0Hz、1H)、6.67−6.66(m、1H)、5.15(s、2H)、4.42(q、2H)、1.72−1.69(m、1H)、1.43(s、9H)、1.42−1.40(m、3H)、1.08−1.04(m、2H)、0.95−0.93(m、2H);LC−MS:m/z[M+H]+ 実測値=522.5。
CH2Cl2(5mL)中の化合物5(120mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での0℃でTFA(0.5mL)を加え、室温に暖め、6時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、水(10mL)で希釈し、水性の飽和したNaHCO3(15mL)で塩基化し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、使用されたオフホワイト固形物として化合物6(100mg)を得て、これを精製なしで使用した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.20(br s、1H)、7.59−7.56(m、1H)、7.20−7.08(m、3H)、6.68−6.65(m、1H)、5.27(s、2H)、4.35−4.31(m、2H)、1.92−1.89(m、1H)、1.33−1.30(m、3H)、1.09−1.04(m、2H)、0.83−0.82(m、2H);LC−MS:m/z[M−H]+ 実測値=464.8。
CH2Cl2(1mL)中の化合物6(25mg 0.053mmol)の撹拌した溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加え、その後、インドリン(9mg、0.074mmol)およびDIEA(27μL、0.159mmol)を加えた。反応混合物を、16時間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×7mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物7(23mg、77%)を得た。
THF/MeOH/H2O(2:1:1、1.5mL)中の化合物7(23mg、0.040mmol)の溶液に、水性の1NのNaOH(0.040mmol)を加え、結果として生じる溶液を、3時間60℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、白色固形物(20mg、89%)として表題化合物(4−29 ナトリウム塩)を得た。LCMS[M+H]+ 実測値=539。
インドール1(例122工程3; 50mg、0.124mmol)、およびTHF(2.0mL)中のブロモエチル−1’2−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドール](0.161mmol)の溶液に、NaI(0.124mmol)およびCs2CO3(0.372mmol)を加えた。反応混合物を、72時間65℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈した。水相を、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機質層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物(43mg、59%)として表題化合物を得た。LCMS[M+H]+ 実測値=587。
THF/MeOH/H2O(3:1:1、1.5mL)中のインドール2(43mg、0.073mmol)の溶液に、水性の1NのNaOH(0.073mmol)を加え、結果として生じる懸濁液を、16時間60℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、オフホワイト固形物(35mg、83%)として表題化合物(5−1 ナトリウム塩)を得た。LCMS[M+H]+ 実測値=559。
注射(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物の水溶性塩の1−100mg、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、0.9%の無菌食塩水10mLと混合する。適切な緩衝液を、随意に、pHを調節するために随意の酸または塩基とともに加える。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、(随意の可溶化剤、随意の緩衝液および味覚マスキング賦形剤(taste masking excipients)とともに)水に加え、20mg/mLの溶液を得る。
20−50重量%の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、20−50重量%の微結晶性セルロース、1−10重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および1−10重量%のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、100−500mgで維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、10−500mgの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
ATX活性を、LPAに開裂されたときの基質、リゾホスファチジルコリン(LPC)から放出されたコリンの量を測定することによって、Hep3Bヒト肝細胞癌細胞から濃縮した調整培地中で分析する。調整培地を、コンフルエントな(confluent)Hep3B細胞から収集し、Centriprep−30の濾過装置 (Millipore)を使用して20倍濃縮する。オートタキシン阻害を分析するために、10−20μLの濃縮した調整培地を、37℃で15分間、DMSO中の2.5μLの試験化合物および72.5−82.5μLのlyso−PLD緩衝液(0.2%の脂肪酸なしのヒト血清アルブミンの存在下または欠如下で、100mMのTris pH9、500mMのNaCl、5mMのMgCl2、5mMのCaCl2、0.05%のTriton X−100)でインキュベートする。15分間のインキュベーション後、lyso−PLD緩衝液中で希釈した2mMのLPC(14:0;Avanti Polar Lipids Cat#855575C)の5μlを、100μMの終濃度のために加え、インキュベーションを37℃で1.5−3時間継続する。50mMのTris、pH8、4.5mMのMgCl2における4.5mMの4−アミノアンチピリン、2.7mMのN−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−m−トルイジン、21units/mlのワサビペルオキシダーゼおよび3units/mlのコリンオキシダーゼを含有している100μlの着色混合物(color mix)を加え、555nmで吸光度を読み込む前に、インキュベーションを室温で15分間継続する。
ヒトの全血中のATX活性の阻害を、37℃での延長したインキュベーション後に血漿中で20:4のLPAの濃度を測定することによって分析する。血液を、同意を得たヒトのボランティアから採取してヘパリンバキュテナーチューブに入れ、200μlの分割量を、DMSO中の2μlの試験化合物またはDMSO単独に加える。ビヒクルチューブの幾つかを、4℃で10分間800xgで直ちに遠心分離にかけ、血漿を、20:4のLPAのベースライン濃度を測定する処理のために除去した。ビヒクルまたは試験化合物を含有している残りの血液サンプルを、4℃で10分間800xgで遠心分離にかける前に4時間37℃でインキュベートして、血漿を得る。血漿を、以下の通りにLCMSのために処理する:40μlの血漿を除去し、内部標準として125ng/mlの17:0のLPAを含有している5容量の(volumes of)メタノールを加え、混合物を、4℃で10分間4000xgで遠心分離にかける前に10分間−20℃でインキュベートした。150μlの上清を、LCMSによる20:4のLPA濃度の分析のために、96ウェルのプレートに移し、100μlの有機溶液(90:10:0.1の水/アセトニトリル/水酸化アンモニウム)で希釈した。20:4のLPAおよび内部標準(LPA 17:0)を、多重反応モニタリング(MRM)によって陰イオンモード(ESI)で四重極質量分析計(ABI Sciex 4000QTrap)上で分析した。移動相は、90%の水/10%のアセトニトリル(溶媒A)中に0.1%の水酸化アンモニウムおよび90%のアセトニトリル/10%の水(溶媒B)中に0.1%の水酸化アンモニウムを含有している。流量を、0.8mL/分で維持し、ランタイムの合計は3分であった。分析物を、以下の通りに直線勾配を使用して分離した:1)移動相を、10%のBで0.5分間保持した;2)Bを、次の1分間にわたって10%から90%に増加させた;3)Bを、90%で0.5分間一定に保持した;および4)Bを、最初の勾配条件に戻した。
LPAおよびATX活性を、マウスの空気嚢へのカラギーナン注射によって引き起こす。カラギーナン誘発性ATX活性およびLPA生合成を減少させる際にオートタキシン阻害剤の薬力学的活性を測定するために、マウスの空気嚢アッセイを利用した。1日目に肩甲部における皮下空間へと0.2μmの濾過空気5mlを滴下注入することによって、雌のbalb/cマウス中に空気嚢を形成した。3日目に、3mlの空気を嚢に滴下注入し、6日目に、さらに3mlの空気を嚢に滴下注入した。7日目に、試験化合物を、強制経口投与(oral gavage)によって投与した。化合物投与後の適切な時間(0−24時間)に、無菌食塩水中に溶解したカラギーナンを、空気嚢に注射した。カラギーナンの抗原投与(challenge)の2時間後に、マウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によって得た。大量の氷冷のリン酸緩衝生理食塩水の0.5−1mlのボーラス(bolus)を、空気嚢に滴下注入し、20秒軽くマッサージした後、嚢を開き、流体を除去した。空気嚢流体の分割量を、ヒトの全血オートタキシンアッセイ(実施例86)に記載されるようにLC−MSによってLPA濃度のために分析した。空気嚢流体の別々の分割量を取り、遠心分離にかけ(800xg、10分)、TOOS方法を使用するコリン内容物のために又はLCMSによって薬物濃度のために分析した。血液から調製した血漿を、LCMSによって薬物濃度のために分析した。ATX活性またはカラギーナン誘発性嚢LPAの50%の阻害を達成するための薬物濃度は、%阻害対対数薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって計算され得る。
MDA−MB−435Sのヒト黒色腫株からの細胞を、FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有している培地においてサブコンフルエントな(subconfluent)培養で維持する。アッセイの前日、細胞を、0.1−0.2%の脂肪酸なしのBSAを含有している媒体中で一晩血清飢餓する。アッセイの日に、調整培地を、細胞から除去し、取っておく。その後、細胞を、擦過によって採取し、数え、遠心分離によってペレット状にする。細胞を、調整培地において1.05Xの最終的な所望の密度で再懸濁する。8μmの孔径およびフィブロネクチンコーティングしたフィルターを備えるNeuroprobeの96ウェルのケモタキシスシステムを使用して、アッセイを繰り返し行う。152μlの細胞を、8μlの試験化合物に加え、37℃で15分間インキュベートする。下部チャンバーに2−10μMのLPCを充填し、その後、50μlの細胞/試験化合物の懸濁液を、各フィルターのウェル部位(filter well site)の上部に加える。フィルターを、1−24時間37℃でインキュベートし、移動しなかった細胞を、PBSで洗い流し、擦過することによって、フィルターの上部から除去する。フィルターを、580nmで吸光度を読み取る前に空気乾燥し、染色する。
腫瘍転移を阻害する際の化合物の有効性を試験するために、同種マウスモデルを使用する。4T1細胞を、雌のBalb/cマウスの#7の乳房脂肪体に注射し、一方でマウスに麻酔をかける。原発腫瘍を、イソフルオラン麻酔下で(10−14日目の間)切除されるまで、週2回キャリパによって測定する。試験化合物を、4T1細胞の注射後の様々な時間に毎日経口で投与する。4T1注射の8−11週後に、転移をもたらす疑いのあるリンパ節、肺、肝臓および他の臓器を、組織学的分析のために収集する。
注射したB16−F10マウスのメラノーマ細胞の肺への転移の数を減少させる際の化合物の有効性を試験するために、実験用の肺転移モデルを使用する。簡潔には、雌のC57BL/6Jマウス、雌の(BALB/cByJ x C57BL/6J)Fi、マウス(CByB6Fi/J)、胸腺欠損ヌードの雌および雄のCByB6Fi/Jマウス(nu/nu)、および対照同腹仔(control littermates)(nu/nu)を、18gから28gの体重のときに、7−18週齢で使用する。0.2mLのハンクス平衡塩類溶液中の対数期(およそ5−10 x 104細胞)において採取された、B16F10細胞の単個細胞浮遊液を、マウスの外側の尾静脈に静脈内注射する。試験化合物またはビヒクルを、毎日送達する。21日後に、マウスを屠殺し、肺を除去する。肺を、一晩10%の中性ホルマリン中で固着し、計量し、表面の腫瘍コロニーを、解剖顕微鏡によってスコア化する。
雌のbalb/cマウスは、8週間週2回、腹腔内注射によってオリーブオイル中で希釈したCCl4(1.0ml/kgの体重)を受ける(Higazi, A. A. et al, Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(l):163−73)。対照マウスは、等量のオリーブオイルのみを受ける。試験化合物またはビヒクルを、毎日経口で送達する。研究の終わり(CCl4の最初の腹腔内注射の8週後)に、マウスを、吸入したイソフルランを使用して屠殺し、血液を、ALT/ASTレベルの続く分析のために心臓穿刺によって採取する。肝臓を、肝臓線維症の生化学的分析のために採取し、−80℃で凍結させるか、または肝臓線維症の組織学的評価のために10%の中性緩衝ホルマリン中に固着させる。肝臓線維症の生化学的評価のために、肝臓組織ホモジネートを、ヒドロキシプロリンアッセイを使用して、コラーゲン濃度に関して分析する。肝臓線維症の組織学的評価のために、固着した肝臓組織を、マッソン三色染色法で染色し、肝臓線維症を、光学顕微鏡を使用して、定量の、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。
雄のウィスターラットは、1.5mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の全容積で5−18週間35−100mg/kgのジエチルニトロソアミン(DEN)の毎週の腹腔内注射を受けて、肝硬変および肝細胞癌(HCC)を引き起こす。対照ラットは、等量のPBSの毎週の注射を受ける。試験化合物またはビヒクルを、毎日経口で送達する。研究の終わりに、ラットを、吸入したイソフルランを使用して屠殺し、血液を、ALT/ASTレベルおよび薬物濃度の続く分析のために心臓穿刺によって採取する。肝臓を、線維症の生化学的分析のために採取し、−80℃で凍結させるか、または肝臓線維症の組織学的評価のために10%の中性緩衝ホルマリン中に固着させる。線維症の生化学的評価のために、肝臓組織ホモジネートを、ヒドロキシプロリンアッセイを使用して、コラーゲン濃度に関して分析する。肝臓線維症およびHCCの組織学的評価のために、固着した肝臓組織を、ヘマトキシリン−エオジンで染色する且つマッソン三色染色法で染色し、肝臓線維症およびHCCを、光学顕微鏡を使用して、定量の、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。
ヒトにおける肺線維症の臨床試験の限定しない例を以下に記載する。
ヒトにおける肝臓線維症の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
ヒトにおける胆汁うっ滞性そう痒症の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
ヒトにおける膵癌の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
ヒトにおける肝細胞癌の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
ヒトにおける脂肪肝疾患/脂肪変性の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
Claims (57)
- 式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
R1は、H、D、ハロゲン、−CN、−C(=O)H、−NH2、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4フルオロアルキル、−O C1−C4アルキル、またはC1−C4重水素化アルキルであり、
Xは−O−、−S−、−S(=O)−、または−S(=O)2−であり、
環Aは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
R3は、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−C(=O)NH−OH、−C(=O)NH−CN、−SO2NHC(=O)R9、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
R5は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、
L2は存在しないか、C1−C6アルキレンであり、
R6は、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、またはC3−C8シクロアルキルであり、
R7は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C(=O)R9、または−S(=O)2R9であり、R7が置換される場合、R7は1〜4つのR8基で置換され、
あるいは、R6とR7は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、非置換のN含有複素環、あるいは1−4のR8と0または1つのR12基で置換される置換されたN含有複素環を形成し、
R8とR12の置換基はそれぞれ、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、および−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、YはOまたはSであり、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に=Oを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基はそれらが付くN原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、および、
R11は、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C3−C8シクロアルキル −C(=O)R9、−S(=O)2R9、−CO2R9、−C(=O)N(R10)2、置換または非置換のアリール、C1−C4アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである、化合物。 - R6とR7は、それらが付いている窒素原子と一緒に、式(II)で示される環Bを形成し、
環Bは、非置換型であるか、あるいは1−4のR8と0または1つのR12基で置換される、N含有単環式または二環式の複素環であり、
R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、YはOまたはSであり、
あるいは、同じ炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に=Oを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。 -
pは1、2、3、または4である、請求項2に記載の化合物。 -
- 化合物は式(III)の構造を有し、
rは1、2、3、または4であり、
sは0、1、または2である、請求項2に記載の化合物。 - 環Aは、フェニル、ナフチル、1−2のN原子と0−1のOまたはS原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む単環式のヘテロアリール、0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のヘテロアリール、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む二環式のヘテロアリールであり、
Xは−S−である、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物。 - 環Aは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項1乃至6のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物は式(IV)の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
WはCH、CF、またはNである、請求項1乃至7のいずれか1つに記載の化合物。 - 化合物は式(V)の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項8に記載の化合物。
- 2つのR8置換基はともに結合して、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル、あるいは−NR11−または−O−から選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のC2−C8ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項4乃至9のいずれか1つに記載の化合物。
- R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6アルコキシである、請求項4乃至9のいずれか1つに記載の化合物。
-
- 化合物は式(VI)の以下の構造を有し、
環Nは、フェニル、あるいは1つまたは2つの窒素原子を含有する6−員のヘテロアリールであり、
R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C10ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R9、−S(=O)2R9、S(=O)R9、SR9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、置換または非置換のアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Y−C1−C6アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、
YはOまたはSであり、
あるいは、2つのR8置換基は一緒に−NR11−、−S(=O)n、および−O−から選択される環に0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
nは、0、1、または2であり、
tは0または1であり、
R12はそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、および、
vは0または1である、請求項2に記載の化合物。 - 環Aは、フェニル、ナフチル、1−2のN原子と0−1のOまたはS原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む単環式のヘテロアリール、0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のヘテロアリール、1−4のN原子と0または1つのOまたはS原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは0−4のN原子と1つのOまたはS原子を含む二環式のヘテロアリールであり、
Xは−S−である、請求項12または13に記載の化合物。 - 環Aは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Xは−S−である、請求項12または13に記載の化合物。 - 化合物は式(VII)の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
WはCH、CF、またはNである、請求項13乃至15のいずれか1つに記載の化合物。 - R1は、H、ハロゲン、−CN、−C(=O)H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC1−C4フルオロアルキルであり、
L2は存在しないか、または、C1−C4アルキレンである、請求項12乃至16のいずれか1つに記載の化合物。 - L2は存在しないか、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、または−(CH2)2−である、請求項12乃至17のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC1−C4フルオロアルキルである、請求項12乃至18のいずれか1つに記載の化合物。
- R1は、Cl、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピル、または−CF3である、請求項12乃至19のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物は式(VIII)の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項20に記載の化合物。
- 2つのR8置換基はともに結合して、置換または非置換のC3−C8シクロアルキルを形成する、請求項12乃至21のいずれか1つに記載の化合物。
- R8置換基はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6アルコキシである、請求項12乃至21のいずれか1つに記載の化合物。
- R2とR5はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4フルオロアルキルである、請求項1乃至23のいずれか1つに記載の化合物。
- R2は、H、F、Cl、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3であり、
R5は、H、F、Cl、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3である、請求項1乃至23のいずれか1つに記載の化合物。 - R5はH、F、またはClである、請求項1乃至25のいずれか1つに記載の化合物。
- R3は、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−SO2NHC(=O)R9、テトラゾリル、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンである、請求項1乃至26のいずれか1つに記載の化合物。 - L1は存在しないか、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、または−CH2CH2−である、請求項1乃至27のいずれか1つに記載の化合物。
- L1は存在しない、請求項1乃至28のいずれか1つに記載の化合物。
- R3は、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、またはC(=O)NHSO2R9である、請求項1乃至29のいずれか1つに記載の化合物。
- R3は−CO2Hまたは−CO2(C1−C6アルキル)である、請求項1乃至30のいずれか1つに記載の化合物。
- R3は−CO2Hである、請求項1乃至31のいずれか1つに記載の化合物。
- R4はH、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4重水素化アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−SC1−C4アルキル、−S(=O)−C1−C4アルキル、−S(=O)2−C1−C4アルキル、またはC1−C4ヒドロキシアルキルである、請求項1乃至32のいずれか1つに記載の化合物。
- R4は、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ−S−C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、またはC1−C4フルオロアルコキシである、請求項1乃至33のいずれか1つに記載の化合物。
- R4は、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−OCF3、または−SCH3である、請求項1乃至34のいずれか1つに記載の化合物。
- R4はFまたはClである、請求項1乃至35のいずれか1つに記載の化合物。
- R2は、H、F、Cl、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
R3は、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−B(OH)2、またはC(=O)NHSO2R9であり、
R4は、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−OCF3、−SCH3、または−S(O)2−CH3であり、および、
R5は、H、F、Cl、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3である、請求項1乃至23のいずれか1つに記載の化合物。 - R2は、H、F、Cl、−CN、−OH、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3であり、
L1は存在しないか、−CH2、−CH(CH3)、または−CH2CH2−であり、
R3は−CO2Hまたは−CO2(C1−C6アルキル)であり、
R4は、F、Cl、Br、−CN、−OCH3、または−CF3であり、および、
R5は、H、F、Cl、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3である、請求項1乃至23のいずれか1つに記載の化合物。 - R2は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、または−OCF3であり、
L1は存在せず、
R3は−CO2Hであり、
R4はFまたはClであり、および、
R5はH、F、またはClである、請求項1乃至23のいずれか1つに記載の化合物。 - 以下である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物:
3−((6−クロロ−1−(2−((3,5−ジクロロフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−4);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−3);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−6);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(イソキサゾール−4−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−11);
2−(6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−3−((3−プロピオニルフェニル)チオ)−1H−インドール−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物1−5);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−9);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(メチル(フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−8);
3−((6−クロロ−1−(2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−2);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−1);
3−((6−クロロ−1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−7);
3−((1−(ベンジルカルバモイル)−6−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−17);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−10);
3−((6−クロロ−1−(2−(4−((3,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−13);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−15);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)アセチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−12);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−16);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−14);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−18);
3−((6−クロロ−1−(2−(2−シアノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−19);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−20);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−21);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−22);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−((4−トリフルオロメチルベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−23);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−24);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−25);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(3−(インドリン−1−イル)−3−オキソプロピル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−26);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(3−オキソ−3−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−27);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−31);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(5’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−32);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4’−フルオロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−33);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(6−フルオロ−3,3−ジメチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−34);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−35);
3−((6−クロロ−1−(2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−36);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−37);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(1’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−38);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−39);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(1−(ピロリジン−1−カルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−40);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−41);
3−((6−クロロ−1−(2−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−42);
3−((6−クロロ−1−(2−(2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−43);
3−((6−クロロ−1−(2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−44);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−45);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−46);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−47);
3−((6−クロロ−1−(2−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−48);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−49);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−50);
3−((1−(2−((1R,5S,6R)−6−カルバモイル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−51);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−52);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(10−オキソ−3,9−ジアザスピロ[5.6]ドデカン−3−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−53);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−59);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−60);
3−((1−(2−(4−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン1−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−61);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(4−フェネチルピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−62);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−63);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピペリジン1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−64);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 エナンチオマーA(化合物1−65);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 エナンチオマーB(化合物1−66);
3−((1−(2−(8−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−67);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−68);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−1−オキサ−3,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−69);
3−((6−クロロ−1−(2−(4,6−ジフルオロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−70);
3−((6−クロロ−1−(2−(5−クロロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−71);
3−((6−クロロ−1−(2−(6−クロロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−73);
3−((6−クロロ−1−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−72);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸 エナンチオマーA(化合物1−74);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸エナンチオマーB(化合物1−75);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物2−1);
メチル6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸塩(化合物2−3);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物2−54);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−55);
3−((6−クロロ−1−(2−(5−メトキシインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−58);
3−[6−クロロ−7−フルオロ−1−[2−(5’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル]−2−メチル−インドール−3−イル]スルファニル−2−フルオロ−安息香酸(化合物3−23);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4’−フルオロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物3−104);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4’−フルオロスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物3−96);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物3−221);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−フェネチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−76);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−プロピルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−77);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−78);
3−((6−クロロ−1−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−79);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−80);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(4−フルオロインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−81);
3−((6−クロロ−1−(2−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−82);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−83);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−84);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−85);
3−((1−(2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−86);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物2−56);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−57);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−87);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−88);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(3−(ピリジン−4−イル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−89);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−90);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(イソインドリン−2−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−91);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(5−メチルインドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−92);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(3−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−93);
3−((1−(2−(2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペリジン1−イル)−2−オキソエチル)−6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−94);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−95);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−96);
3−((6−クロロ−1−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−97);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物1−98);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)エチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−73);
3−((6−クロロ−1−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−60);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−61);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物3−220);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−74);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−75);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンズアミド;
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−62);
3−((6−クロロ−1−(2−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−63);
(R)−3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−64);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−モルホリノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−65);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−66);
(S)−3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸 エナンチオマーA(化合物2−58);
(R)−3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸 エナンチオマーB(化合物2−59);
3−((6−クロロ−1−(2−(3−シアノアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−67);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−68);
3−((6−クロロ−1−(2−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−69);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(2−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−70);
3−((6−クロロ−1−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−71);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−1−(2−オキソ−2−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−72);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物4−121);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物2−45);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−(インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物4−29);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物4−129);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物4−85);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物5−5);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物5−6);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物5−7)。 - 請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項41に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における癌、繊維症、そう痒症、炎症性疾患または疾病、気道疾患または疾病、自己免疫性疾患または疾病、肥満、眼内圧、神経障害性疼痛、あるいはこれらの組み合わせの処置または予防における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 哺乳動物における癌の処置または予防における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 癌は固形腫瘍である、請求項45に記載の使用。
- 癌は、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液とリンパ腺の癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である、請求項45に記載の使用。
- 癌は肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、請求項45に記載の使用。
- 哺乳動物における繊維症の処置または予防における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 繊維症は肺線維症、肝臓繊維症、腎線維症、目の繊維症、または皮膚の繊維症を含む、請求項49に記載の使用。
- 哺乳動物における血管新生の減少または阻害における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 哺乳動物における血管新生の減少または阻害は、アテローム性動脈硬化、高血圧、腫瘍の増殖、炎症、関節リウマチ、湿潤形態の黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、または糖尿病性網膜症を処置する、請求項51に記載の使用。
- 哺乳動物における炎症性疾患の処置または予防における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- 炎症性疾患または疾病は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎である、請求項53に記載の使用。
- 哺乳動物におけるそう痒症の処置または予防における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
- そう痒症は疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、ダリエー病、ヘイリー−ヘイリー病、魚鱗癬、シェーグレン−ラルソン症候群、皮膚糸状菌症、毛包炎、膿痂疹および他の細菌感染、昆虫刺傷、シラミ症、疥癬、ウイルス感染、皮脂欠乏症、アトピー性湿疹、接触皮膚炎、薬物反応、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、肥満細胞症(色素性じんま疹)、汗疹、乾癬、瘢痕、蕁麻疹、皮膚T細胞リンパ腫または菌状息肉腫、皮膚のB細胞リンパ腫、皮膚白血病、妊娠性類天疱瘡、多形妊娠疹または妊娠性痒疹に関連する、請求項55に記載の使用。
- 哺乳動物における胆汁うっ滞性のそう痒症の処置または予防における、請求項1乃至40のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
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