KR20220009400A - 내피 글리코칼릭스 구조의 조절 방법 - Google Patents

내피 글리코칼릭스 구조의 조절 방법 Download PDF

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로버트 에스. 워드
케이트 알. 멕크레아
라크미어 차울라 (밍크)
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엑스테라 메디컬 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 대상으로부터 얻은 샘플(예를 들어, 혈액)을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시킴으로써 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키는 방법 및 장치를 제공한다. 흡착 매체는 샘플에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복하는 데 도움이 되는 글리코사미노글리칸 구조 및 선택적으로 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함한다. 접촉된 샘플은 이후에 흡착 매체에서 분리되어 대상에 주입할 수 있는 처리된 샘플을 생성한다. 글리코칼릭스 장벽 기능장애와 관련된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법 및 장치가 또한 본원에 제공된다.

Description

내피 글리코칼릭스 구조의 조절 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/848,819를 우선권으로 주장하며, 그 내용은 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참조로 포함된다.
구조적 손상이나 고갈, 기능적 결핍 또는 기타 메커니즘을 통한 글리코칼릭스(glycocalyx) 장벽의 손상은 염증 및 응고성 내피 활성화, 체액, 단백질 및 기타 물질(예: 콜레스테롤)의 혈관 누출, 관류 혈관 밀도의 적절한 조절 불능 및 기타 유해한 상태를 비롯한 미세혈관 내피 기능 장애의 원인이 될 수 있다. 앞서 말한 모든 것은 일반적이고 특정한 부정적인 혈관 건강 지표로 이어진다. 예를 들어, 건강하지 못한 내피 글리코칼릭스는 "누출성" 내피와 관련이 되며, 이는 (1) 내피하 공간에 (또는 안으로) 콜레스테롤(또는 체액, 단백질 등과 같은 기타 물질)의 존재(또는 "누출") 및 (2) 원위 모세혈관, 근육, 기관 등으로의 혈류 또는 관류를 감소시키고 혈압 등을 증가시킬 수 있는 수축된 내강으로 입증될 수 있다. 그러나, 건강한(두꺼운 및/또는 조밀한) 내피 글리코칼릭스는 잘 형성된 내피 및 건강한 혈관 구조적 구성과 관련이 된다.
에봉(Ebong)의 US 2020/0023001은 내피 글리코칼릭스를 재생하고 혈관 질환을 치료하기 위한 헤파란 설페이트 및 스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 조성물을 교시하고 있다. 외인성 헤파란 설페이트가 글리코칼릭스에 도입된다.
따라서, 내피 글리코칼릭스를 치료(예를 들어, 지지 및/또는 유지)하기 위한 산물, 공정 및 방법이 필요하다. 본 개시는 이러한 요구 및 다른 요구를 제공한다.
개요
일반적으로, 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키기 위한 방법 및 장치가 본원에 제공된다. 다시 말해서, 본원에 설명된 방법 및 장치는 대상에서 손상되거나 파괴된 글리코칼릭스 장벽의 기능을 개선하거나 복원하기 위한 것이다. 결과적으로, 글리코칼릭스 장벽 기능장애와 관련된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법 및 장치가 또한 본원에 제공된다. 글리코칼릭스 장벽 기능이 손상된 대상으로부터 얻은 샘플을 글리코칼릭스 모방 흡착 매체와 접촉시킨다. 흡착 매체는 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복하고 인공 글리코칼릭스로 작용하며 손상되지 않거나 장애를 입지 않은 글리코칼릭스 장벽에 의해 조절되었을 염증 매개체를 샘플에서 제거하는 데 도움이 되는 구조 및 재료를 포함한다. 이어서, 샘플을 흡착 매체로부터 분리하여 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키고/거나 이제 처리된 샘플에서 염증 매개체의 양을 감소시킨다. 이렇게 처리된 샘플(예: 혈액)은 재주입에 의해 대상에게 복귀된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계; 및 상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하고, 여기서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 흡착제는 헤파린, 또는 헤파란 설페이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸이다. 흡착제는 고체 기재로부터 샘플로 침출되지 않는다.
한 측면에서, 흡착제는 약 40% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트 및/또는 헤파린, 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다: 약 5% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.01% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트, 시알산/시알릴화 글리칸, 및/또는 약 5% 내지 약 50% w/w 히알루론산. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸은 선택적으로 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸 및 미메칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 혈관 투과성, 백혈구의 접착, 혈소판의 접착, 전단 응력 매개 및 염증 과정의 조절로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 보조한다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로서 작용한다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고 및 혈관 반응성 상실로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 흡착 매체는 조직의 재관류 동안 글리코칼릭스의 셰딩(shedding)을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조직은 관상동맥 우회 수술 동안의 심장 조직이다. 일부 실시양태에서, 조직은 장기 이식 동안 관류된다.
일부 실시양태에서, 흡착 매체는 패혈증 동안 글리코칼릭스의 셰딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 종양 괴사 인자(TNF)-알파 및 세균성 지질다당류(LPS)를 제거한다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 장기 부전의 위험을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상에서 산소 포화도를 개선한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상에서 혈역학적 안정성을 개선한다.
일부 실시양태에서, 방법은 코비드-19(Covid-19)를 치료한다.
일부 실시양태에서, 흡착 매체는 죽상경화증 또는 당뇨병으로 인한 글리코칼릭스의 셰딩을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 저밀도 지단백질(LDL)을 제거한다.
일부 실시양태에서, 흡착 매체는 헤파린 결합 단백질(HBP)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 처리된 샘플은 처리 전 샘플의 HBP 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소된 HBP 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 흡착 매체는 외독소, 내독소, 초대형 폰 빌레브란트 인자(ultra large von Willebrand factor: ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포체 및 사이토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 요소에 결합한다.
일부 실시양태에서, 샘플은 전혈, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택된 요소이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 전혈이다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 음전하를 띤다.
일부 실시양태에서, 고체 기재는 임의의 무독성, 비침출 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 기재는 복수의 경질 폴리머 비드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경질 폴리머 비드는 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 또는 에틸렌과 기타 모노머의 코폴리머, 폴리에틸렌 이민, 폴리프로필렌, 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고체 기재는 하나 또는 복수의 중공 섬유를 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면은 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키기 위한 장치에 관한 것이다. 장치는 내부에 배치된 글리코칼릭스-모방 흡착 매체를 갖는 카트리지를 포함하고, 상기 카트리지는 제1 종판(endplate) 및 제2 종판을 갖고, 여기서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 여기서 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 장치의 흡착제는 약 40% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트 및/또는 헤파린, 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이고: 약 5% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.01% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트, 시알산/시알릴화 글리칸, 및/또는 약 5% 내지 약 50% w/w 히알루론산; 장치는 샘플이 장치로 흐르도록 하는 샘플 유입 포트 및 및 샘플이 장치 외부로 흐르도록 하는 샘플 유출 포트를 추가로 포함하며, 여기서 샘플은 흡착 매체를 통해 제1 종판을 통과하여 샘플 유출 포트 밖으로 흐른다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 선택적으로 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸 및 미메칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 혈관 투과성, 백혈구의 접착, 혈소판의 접착, 전단 응력 매개 및 염증 과정의 조절로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 보조한다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로서 작용한다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고 및 혈관 반응성 상실로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 음전하를 띤다.
일부 실시양태에서, 고체 기재는 임의의 무독성, 비침출 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 기재는 복수의 경질 폴리머 비드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경질 폴리머 비드는 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 또는 에틸렌과 기타 모노머의 코폴리머, 폴리에틸렌 이민, 폴리프로필렌, 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고체 기재는 하나 또는 복수의 중공 섬유를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상에서 산소 포화도를 개선하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계 및 상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하며, 여기서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸이다.
이들 및 다른 실시양태, 측면 및 목적은 다음의 첨부 도면과 함께 상세한 설명을 읽을 때 더욱 명백해질 것이다.
도 1A는 글리코칼릭스의 전자현미경 사진을 나타낸다.
도 1B는 글리코칼릭스의 전자현미경 사진의 확대도를 나타낸다.
도 1C는 글리코칼릭스의 전자현미경 사진을 나타낸다.
도 2A는 헤파린 결합 단백질(HBP)이 헤파린에 의해 흡착됨을 나타낸다.
도 2B는 헤파린 결합 단백질(HBP)이 헤파린에 의해 흡착됨을 나타낸다.
도 3은 본원에 개시된 방법 및 장치가 산소 포화도를 개선함을 나타낸다.
상세한 설명
본 개시내용은 부분적으로 손상된(또는 파괴된) 글리코칼릭스 장벽의 기능을 증진, 개선 및/또는 복원하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 글리코칼릭스의 파괴 및 손상은 예를 들어 패혈증 및 부종과 같은 혈관계의 많은 장애 및 질환의 원인이다. 상기 방법은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 사용을 포함하며, 이는 글리코칼릭스 장벽 기능이 손상된 대상으로부터의 샘플에서 많은 염증 매개체를 제거하여 샘플을 처리하거나 "세정"하는 인공 글리코칼릭스 역할을 한다. 처리되거나 "정화된" 샘플은 계속해서 또는 간헐적으로 대상에 재주입될 수 있다.
본원에 기재된 실시양태의 기술적 이점은 글리코칼릭스-모방 글리코사미노글리칸 흡착제의 사용이 증상을 치료하기보다 염증 및 혈관 장애의 원인을 표적으로 한다는 것이다. 유리하게는, 현재의 방법은 손상된 글리코칼릭스 장벽의 기능을 안전하고 효과적인 방식으로 복원한다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "약" 및 "거의 동일한"은 수치 값을 수식하고 그 값 부근에서 정의된 범위를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. "X"가 값인 경우 "약 X" 또는 "X와 거의 동일한"은 일반적으로 0.90X에서 1.10X 사이의 값을 나타낸다. "약 X"에 대한 언급은 적어도, 0.90X, 0.91X, 0.92X, 0.93X, 0.94X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 1.05X, 1.06X, 1.07X, 1.08X, 1.09X, 및 1.10X 값을 나타낸다. 따라서 "약 X"는 예를 들어 "0.98X"를 개시하는 것으로 의도된다. "약"이 숫자 범위의 시작 부분에 적용되면 이것은 범위의 양 끝에 적용된다. 따라서 "약 6 내지 8.5"는 "약 6 내지 약 8.5"와 동일하다. 값 집합의 첫 번째 값에 "약"이 적용되면 해당 집합의 모든 값에 적용된다. 따라서 "약 7, 9 또는 11%"는 "약 7%, 약 9% 또는 약 11%"와 동일하다.
본원에서 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물, 장치 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지 않음을 의미하도록 의도된다. "본질적으로 ~로 이루어진"은 주어진 실시양태에 필요한 요소를 의미한다. 이 문구는 주어진 실시양태(예: 조성물, 장치 및 방법)의 기본 및 신규 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 허용한다. "이루어진"은 본원에 기술된 바와 같은 조성물, 장치, 방법 및 이들의 각각의 구성요소를 지칭하며, 실시양태의 설명에서 인용되지 않은 임의의 요소를 배제한다. 이들 각각의 이행 용어에 의해 정의된 실시양태는 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 용어 "손상된 글리코칼릭스 장벽 기능 증진"라는 용어는 파괴되거나, 손상되거나 기능장애르르 입은 내피 글리코칼릭스의 장벽 기능을 강화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 일반적으로 "증진"은 2 이상의 구성 요소가 결합하여 개별 구성 요소의 효과나, 또는 단독으로 작용하는 구성 요소의 합보다 더 큰 효과를 제공하는 현상을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 맥락에서, 손상된 기능을 갖는 손상된 글리코칼릭스 장벽과 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 조합은 흡착 매체의 존재 없이 손상된 글리코칼릭스 장벽의 성능보다 더 큰 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능의 증가 및 개선된 성능을 유도한다. 예를 들어, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터의 샘플을 본 개시내용의 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시키게 되면 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증가시키거나 개선시킨다. 다시 말해서, 흡착 매체와 접촉하면 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 손상되지 않거나 회복된 글리코칼릭스 장벽 기능으로 향상시키고/거나 회복시키게 된다.
본원에서 사용된 용어 "글리코칼릭스 장벽", "내피 글리코칼릭스 장벽" 및 "글리코칼릭스"는 혈관 내피의 내피 세포와 순환 혈액 사이의 인터페이스에 위치한 탄수화물이 풍부한 층 라이닝을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 글리코칼릭스는 주로 프로테오글리칸 및 당단백질을 통해 내피에 연결되며, 여기서 가용성 혈장 분자는 직접적으로 또는 가용성 프로테오글리칸 및/또는 글리코사미노글리칸을 통해 통합되고 서로 연결된다. 따라서, 글리코칼릭스 구성은 막 결합된 프로테오글리칸, 당단백질 및 글리코사미노글리칸과 가용성 글리코사미노글리칸 및 혈장 단백질 간의 동적 상호작용 메쉬이다. 내피 기능은 혈소판과 백혈구의 부착, 지혈, 혈관 장벽 기능 등을 매개하기 때문에 주로 글리코칼릭스를 통해 조절되며, 이에 대한 자세한 내용은 본원에 설명되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "손상된 글리코칼릭스 장벽 기능"은 직접적인 혈류 노출로부터 혈관벽을 보호하는 글리코칼릭스 장벽 능력의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능은 글리코칼릭스가 다음 능력을 상실함으로써 혈관 투과성 장벽으로 작용할 수 없는 것일 수 있다: 응고 조절, 혈소판의 혈관벽 부착 방지, 백혈구의 혈관벽 부착 방지, 내피 세포에 대한 전단 응력 조절 및 염증 과정 조절. 본원에서 사용된, 글리코칼릭스 "를 파괴하는" 또는 "그의 파괴"는 글리코칼릭스가 정상적으로 기능하지 않도록(즉, 손상된 기능) 글리코칼릭스에 영향을 미치는 임의의 과정 또는 상태를 지칭한다. 파괴는 신체의 염증이나 산화로 인해 발생할 수 있다. 파괴로 인해 글리코칼릭스가 얇아지고(효소적 또는 전단 유도성 셰딩) 구성요소인 프로테오글리칸이 손실되어 글리코칼릭스의 기능이 손상될 수 있다. 다음 참고 문헌은 글리코칼릭스 파괴 및 그의 기능 장애를 입증하는 다양한 기관 조직 모델, 동물 모델, 임상 연구 및/또는 분석에 대해 설명한다. Schoett, U. et al. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2016, 24(48), 1-8; Becker, B. F., et al. Cardiovascular Research, 2010, 87, 300-310; Kolarova, H., et al. Mediators of Inflammation, 2014, 1-14; Vlahu, C. A. et al. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1900-1908; Yeo, T. W., et al. Clinical Infectious Diseases, 2019, ciz038, https://doi.org/10.1093/cid/ciz038; and Mulivor, A. W., et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004, 286(5), H1672-80.
본원에서 사용된 용어 "글리코칼릭스-모방 흡착 매체"는 글리코칼릭스의 정확한 일반 조성과 구조가 다를 수 있지만 자연적으로 발생하는 글리코칼릭스 장벽과 실질적으로 유사한 방식으로 기능하는 조성물(즉, 흡착제)로 개질, 기능화, 코팅 등이 된 표면을 갖는 물질을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 헤파린, 헤파란 설페이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물인 흡착제를 갖는 고체 기재이다. 특정 측면에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 헤파린, 헤파란 설페이트, 및 이들의 혼합물, 및 임의로 하나 이상의 추가 글리코사미노글리칸, 예를 들어 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 시알산/시알릴화 글리칸, 및/또는 히알루론산을 포함한다. 글리코사미노글리칸 흡착제 혼합물은 선택적으로 적어도 하나의 프로테오글리칸 코어 단백질, 예를 들어 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 미메칸, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 다시 말해서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 글리코사미노글리칸 흡착제를 포함하는 고체 기재이고 천연 글리코칼릭스 장벽으로서 기능하며, 샘플에 존재하는 분석물/흡착물에 결합할 수 있고, 이에 대한 자세한 내용은 본원에 설명되어 있다. 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 또한 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉하기 전에 기능이 손상된 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로 작용한다.
본원에서 사용된 용어 "흡착제"는 본원에 기재된 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재에 부착(예를 들어, 연결, 커플링 또는 결합)되는 글리코사미노글리칸 혼합물을 지칭한다. 특정 경우에, 흡착제는 고체 기재 자체이다. 이와 같이, "글리코사미노글리칸 흡착제"는 글리코사미노글리칸 혼합물이 부착된 고체 기재이다. 예를 들어, 글리코사미노글리칸 흡착제는 글리코사미노글리칸 혼합물이 결합된 폴리머 수지이다. 글리코사미노글리칸 혼합물은 헤파린, 헤파란 설페이트, 및 이들의 혼합물, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 글리코사미노글리칸, 예를 들어 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 시알산/시알릴화 글리칸, 및/또는 히알루론산을 포함한다. 글리코사미노글리칸 혼합물은 선택적으로 적어도 하나의 프로테오글리칸 코어 단백질, 예를 들어 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 미메칸, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "분석물(analyte)" 및 "흡착물(adsorbate)"은 글리코칼릭스 장벽 기능을 파괴하고 흡착제에 친화성을 갖는 임의의 분자를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 본 개시내용의 맥락에서, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터 수득된 샘플은 흡착물을 함유할 것이다. 본 개시내용의 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉하는 경우, 흡착물은 흡착 매체의 표면에 결합하여 샘플로부터 제거된다. 이러한 분석물은 글리코칼릭스 장벽 기능을 방해함으로써, 염증뿐만 아니라, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 다른 상태 및 질환을 촉진하거나 매개한다. 흡착물의 비제한적 예는 다음 염증 매개체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 림포카인, 인터페론, 케모카인, 외독소, 내독소, 초대형 폰 빌레브란트 인자(ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포, 사이토카인, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, 세균성 지질다당류(LPS), 저밀도 지질단백질(LDL) 및 헤파린 결합 단백질(HBP). 예를 들어, HPB(즉, 아주로시딘 또는 CAP37)는 호중구의 분비성 소포 및 아주로친화성 과립에 저장되고 염증 반응 동안 호중구 부착 및 호중구 유출시 방출된다. 박테리아 산물은 HBP의 방출을 유도하여 내피 세포에 작용함으로써 혈관 누출을 증가시키는데, 여기서 HBP는 헤파란 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트를 통해 세포 표면 프로테오글리칸에 결합하여 글리코칼릭스를 파괴하고 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능(예: 패혈증)와 관련된 상태를 유발한다. 예를 들어 [Bentzer, P. et al. Intensive Care Medicine Experimental, 2016, 4(33), 1-16] 참조.
본원에서 사용된 용어 "염증"은 임의의 유해 물질 및 상해 조직을 제거하거나 차단하고 조직 복원을 개시하기 위해 상해 또는 파괴에 대한 조직의 보호 반응을 지칭한다. 염증은 통증, 열, 발적, 부기 및 기능 상실을 유발할 수 있다. 염증 매개체(예: 림포카인, 인터페론, 케모카인, 외독소, 내독소, LDL, HBP)는 글리코칼릭스의 셰딩을 유발할 수 있다. 염증은 또한 백혈구가 글리코칼릭스를 분해할 수 있는 효소를 탈과립화하게 할 수 있다.
본원에서 사용된 "손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태"라는 문구는 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능에 의해 적어도 부분적으로 유발되거나 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능를 유도하는 인간 질환 또는 상태를 지칭한다. 따라서, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태를 치료하는 것은 상태의 치료, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 회복하거나 염증, 내막 증식 및 혈전증과 같은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능으로 인해 발생하는 상태 또는 증상을 예방 또는 개선하는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 본원에 기재된 글리코칼릭스-모방 흡착 매체를 사용하여 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키게 되면 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태를 치료할 수 있다. 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태 또는 질환의 비제한적 예는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고, 혈관 반응성 상실, 패혈증, 기관 부전, 죽상동맥경화증 및 당뇨병을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "글리코사미노글리칸(들)", "GAG(들)" 및 "글리코사미노글리칸 사슬(들)"은 내피 글리코칼릭스에 존재하는 글리코실화된 단백질(즉, 프로테오글리칸)의 글리칸 성분을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 프로테오글리칸 구조는 복수의 공유적으로 부착되고/거나 상호작용하는 가변 길이의 GAG 사슬을 갖는 코어 단백질을 포함한다. 글리코칼릭스의 글리코사미노글리칸은 약 5 내지 약 200,000 또는 그 이상의 반복 이당류 단위(예를 들어, 약 1 kDa 내지 약 100,000 kDa 또는 그 이상)의 구조적으로 다양하고 긴 비분지형 탄수화물 폴리머이며 생리학적 조건 하에서 음전하를 띤다. 각각의 반복 이당류 단위(즉, "A-B")는 헥소사민(즉, "B")에 글리코시드로 연결된 헥소스 또는 헥수론산(즉, "A")을 포함하며, 여기서 글리코시드 결합의 기하 구조는 α 또는 β 구성 중 하나일 수 있으며, 모든 A-B 단위의 각 A 및 B 구성 요소는 독립적으로 변형되거나 변형되지 않을 수 있으며, 이에 대한 자세한 내용은 아래에 나와 있다. 본원에 기재된 실시양태에서 사용될 수 있는 GAG의 비제한적 예는 콘드로이틴, 콘드로이틴 설페이트(CS), 더마탄, 더마탄 설페이트(DS), 헤파란 설페이트(HS), 헤파린, 케라틴, 케라탄 설페이트, 시알산/시알릴화 글리칸 및 히알루론산(HA)을 포함하며, 이에 대한 자세한 내용은 본원에 기재되어 있다. 내피 프로테오글리칸의 "코어 단백질"은 내피 세포막에 직접 결합되거나 가용성 혈장 성분으로 글리코칼릭스에 존재할 수 있다. 내피 프로테오글리칸 코어 단백질은 크기(예를 들어, 약 20 kDa 내지 약 500 kDa, 또는 그 이상) 및 부착된 GAG 사슬의 수(예를 들어, 약 1 내지 약 50개, 또는 그 초과의 부착된 GAG 사슬)가 다양하다. 따라서, 내피 프로테오글리칸 코어 단백질의 비제한적인 예는 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸 및 미메칸을 포함하며, 이들의 자세한 내용은 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, [Reitsma, S., et al. Pflugers Archiv: European Journal of Physiology, 2007, 454, 345-359; Kolarova, H., et al. Mediators of Inflammation, 2014, 1-14] 참조.
본원에서 사용된 용어 "A-B"는 글리코사미노글리칸 사슬의 단일 이당류 단위를 나타내며, 여기서 "A"는 헥소스 또는 헥수론산을 나타내고, "B"는 헥소사민을 나타낸다. 일반적으로, 본원에 기재된 GAG 사슬의 이당류 단위는 성분 A로서 D-갈락토스(Gal), D-글루쿠론산(GlcA), 또는 L-이두론산(IdoA)을, 성분 B로서 D-갈락토사민(GalN) 또는 D-글루코사민(GlcN)을 포함할 수 있다. A-B 단위의 A와 B 성분 사이(및 2개 이상의 A-B 단위 사이, 예를 들어 -[A-B]1-[A-B]2-[A-B]3-) 사이에 형성된 글리코시드 결합(즉, C-O-C 결합)은 인접한 당의 하이드록실기로부터 형성된 공유 연결이다. 연결은 인접한 당의 1-탄소와 6-탄소 사이(즉, 1-6 연결, 1→6 또는 1,6), 인접한 당의 1-탄소와 4-탄소 사이(즉, 1-4 연결, 1→4, 또는 1,4), 인접한 당의 1-탄소와 3-탄소 사이(즉, 1-3 연결, 1→3 또는 1,3), 또는 인접한 당의 1- 탄소와 2-탄소 사이(즉, 1-2 연결, 1→2, 또는 1,2), 인접한 당의 2-탄소와 4-탄소 사이(즉, 2-4 연결, 2→4, 또는 2,4), 또는 인접한 당의 2-탄소와 3-탄소 사이(즉, 2-3 연결, 2→3 또는 2,3)에서 발생할 수 있다. GAG 사슬은 또한 1-, 2-, 3-, 4- 및 6-탄소 이외의 탄소 원자 사이의 연결을 포함할 수 있다.
당 성분은 아노머 탄소가 α- 또는 β-배열에 있도록 GAG 내에서 연결될 수 있다. 이와 관련하여, A-B 단위의 A와 B 성분 사이에 형성된 글리코시드 결합은 A의 아노머 탄소 배열과 관련하여 α-연결(또는 결합) 또는 β-연결로 지칭될 수 있다. GAG 사슬에서 각 이당류 단위 사이에 형성된 결합은 α-결합 또는 β-결합이라고 지칭될 수 있다(예를 들어, -[A-B]1-[A-B]2- 사슬에서 이당류 [A-B]1과 이당류 [A-B]2 사이의 결합은 B1의 아노머 탄소 배열과 관련하여 α-결합 또는 β-결합일 수 있다). 예를 들어, GAG 사슬은 A1α(1→3)B1의 반복 이당류 단위를 포함할 수 있으며, 여기서 A1의 1-탄소는 α 배열이고 B1의 3-탄소에 글리코시드로 연결되어 있다. 이당류 서열 4A1α(1→3)B1β1은 A1의 4-탄소가 서열에서 앞의 인접한 당의 지정되지 않은 탄소에 글리코시드로 연결되어 있고 B1의 1-탄소가 β 배열이고 서열에서 앞의 인접한 당의 지정되지 않은 탄소에 글리코시드로 연결되어 있음을 나타낸다.
A-B 단위의 각 A 및/또는 B 성분은 GAG 폴리머에 따라 변형되지 않을 수 있거나, 하나 이상의 변형, 예컨대 O-설페이트화 및/또는 N-설페이트화 또는 N-아세틸화를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 헥소스 및 헥수론산 잔기의 변형은 2번 위치, 3번 위치, 4번 위치 및 6번 위치에서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 O-설페이트로 치환하는 것을 포함할 수 있다. 헥소사민 잔기의 변형은 2번 위치의 아미노기를 N-아세틸 또는 N-설페이트로 치환 및/또는 3번 위치, 4번 위치 및 6번 위치에 있는 하이드록실기 중 하나 이상을 O-설페이트로 치환하는 것을 포함한다.
변형된 A 성분(즉, 헥소스/헥수론산)의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: D-갈락토스(Gal)의 2번 위치에 O-설페이트를 함유하는 Gal2S; D-갈락토스(Gal)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 Gal3S; D-갈락토스(Gal)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 Gal4S; D-갈락토스(Gal)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 Gal6S; D-글루쿠론산(GlcA)의 2번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcA2S; D-글루쿠론산(GlcA)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcA3S; D-글루쿠론산(GlcA)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcA4S; D-글루쿠론산(GlcA)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcA6S; L-이두론산(IdoA)의 2번 위치에 O-설페이트를 함유하는 IdoA2S; L-이두론산(IdoA)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 IdoA3S; L-이두론산(IdoA)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 IdoA4S; 및 L-이두론산(IdoA)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 IdoA6S.
변형된 B 성분(즉, 헥소사민), 구체적으로 D-갈락토사민(GalN)에 대한 변형의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: D- 갈락토사민(GalN)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalN3S; D-갈락토사민(GalN)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalN4S; D-갈락토사민(GalN)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalN6S; D-갈락토사민(GalN)의 3번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalN3S6S; D-갈락토사민(GalN)의 3번 위치에 O-설페이트 및 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalN3S4S; D-갈락토사민(GalN)의 4번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalN4S6S; D-갈락토사민(GalN)의 2번 위치에 N-아세틸을 함유하는 GalNAc(D-N-아세틸갈락토사민); D-N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 3 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNAc3S; D-N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNAc4S; D-N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNAc6S; D-N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 3번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNAc3S6S; D-N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 3번 위치에 O-설페이트 및 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNAc3S4S; D-N-아세틸갈락토사민(GalNAc)의 4번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNAc4S6S; D-갈락토사민(GalN)의 2번 위치에 N-설페이트를 함유하는 GalNS(D-N-설포갈락토사민); D-N-설포갈락토사민(GalNS)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNS3S; D-N-설포갈락토사민(GalNS)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNS4S; D-N-설포갈락토사민(GalNS)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNS6S; D-N-설포갈락토사민(GalNS)의 3번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNS3S6S; D-N-설포갈락토사민(GalNS)의 3번 위치에 O-설페이트 및 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNS3S4S; 및 D-N-설포갈락토사민(GalNS)의 4번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GalNS4S6S.
변형된 B 성분(즉, 헥소사민), 구체적으로 D-글루코사민(GlcN)에 대한 변형의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다; D-글루코사민(GlcN)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcN3S; D-글루코사민(GlcN)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcN4S; D-글루코사민(GlcN)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcN6S; D-글루코사민(GlcN)의 3번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcN3S6S; D-글루코사민(GlcN)의 3번 위치에 O-설페이트 및 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcN3S4S; D-글루코사민(GlcN)의 4번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcN4S6S; D-글루코사민(GlcN)의 2번 위치에 N-아세틸을 함유하는 GlcNAc(D-N-아세틸글루코사민); D-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNAc3S; D-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNAc4S; D-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNAc6S; D-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 3번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNAc3S6S; D-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 3번 위치에 O-설페이트 및 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNAc3S4S; D-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)의 4번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNAc4S6S; D-글루코사민(GlcN)의 2번 위치에 N-설페이트를 함유하는 GlcNS(D-N-설포글루코사민); D-N-설포글루코사민(GlcNS)의 3번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNS3S; D-N-설포글루코사민(GlcNS)의 4번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNS4S; D-N-설포글루코사민(GlcNS)의 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNS6S; D-N-설포글루코사민(GlcNS)의 3 위치에 O-설페이트 및 6 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNS3S6S; D-N-설포글루코사민(GlcNS)의 3 위치에 O-설페이트 및 4 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNS3S4S; 및 D-N-설포글루코사민(GlcNS)의 4번 위치에 O-설페이트 및 6번 위치에 O-설페이트를 함유하는 GlcNS4S6S. 따라서, 글리코칼릭스의 GAG 사슬은 다양한 상이한 이당류 단위를 함유할 수 있으며, 여기서 모든 헥소스/헥수론산-헥소사민 쌍(즉, 이당류 단위)의 각 헥소스/헥수론산 잔기 및 각 헥소사민 잔기는 임의로 독립적으로 일- 또는 다치환될 수 있다(즉, 비변형되거나 변형됨).
본원에서 사용된 용어 "헤파란 설페이트" 및 "HS"는 가능한 A 성분으로서 GlcA, IdoA 및 IdoA2S 잔기를, 가능한 B 성분으로서 GlcN, GlcNAc, GlcNAc6S, GlcNS, GlcNS6S 및 GlcNS3S6S 잔기를 포함할 수 있는 반복 이당류 A-B 단위의 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 헤파란 설페이트는 약 40-70%의 비-설페이트화 이당류 서열, 약 30-65%의 다양한 일-설페이트화 이당류 서열, 및 약 1-10%의 이- 및/또는 삼-설페이트화 이당류 서열을 함유한다. 헤파란 설페이트 폴리머는 매 100개의 이당류마다 약 65개의 N-설페이트, 약 2:3 내지 약 3:4의 N-설페이트화 대 O-설페이트화 비율, 및 매 이당류 단위마다 평균 약 0.8 내지 약 1.8개의 설페이트 기를 가질 수 있다. 헤파란 설페이트에서 가장 널리 퍼진 이당류 서열은 4GlcAβ(1→4)GlcNAcα1이며, HS 사슬의 약 50% 이상을 구성할 수 있다. GlcA가 더 일반적인 헥수론산이지만, IdoA는 헤파란 설페이트의 약 30% 내지 약 50%를 구성할 수 있으며 설페이트화되지 않은 단위 4IdoAα(1→4)GlcNAcα1 및/또는 일-, 이- /또는 삼설페이트화 이당류 단위, 예를 들어 4IdoAα(1→4)GlcNSα1, 4IdoAα(1→4)GlcNAc6Sα1, 및 4IdoAα(1→4)GlcNS6Sα1로서 존재할 수 있다. 헤파란 설페이트 폴리머는 약 20 내지 약 200개 또는 그 이상의 반복 이당류 단위를 가질 수 있고 약 10 kDa 내지 약 100 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, [Shriver, S. et al. Handb. Exp. Pharmacol. 2012, 207, 159-176; Zhang, F. et al. Chapter 3 - Glycosaminoglycans. 2010. In: Richard D. Cummings, J. Michael Pierce, et al., editors. Handbook of Glycomics, Academic Press, 2010, 59-80; Gandhi, N. et al. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 72, 455-482; Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "헤파린" 및 "Hep"는 가능한 A 성분으로서 GlcA, IdoA 및 IdoA2S 잔기를, 가능한 B 성분으로서 GlcN, GlcNAc, GlcNAc6S, GlcNS, GlcNS6S 및 GlcNS3S6S 잔기를 포함할 수 있는 반복 이당류 A-B 단위의 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 헤파린은 약 70-90%의 삼설페이트화 이당류 서열, 약 10-30%의 다양한 비-, 일-, 이-설페이트화 이당류 서열, 및 매 이당류 단위마다 평균 약 1.8-2.8개의 설페이트기를 함유한다. 헤파린에서 가장 널리 퍼진 이당류 서열은 4IdoA2Sα(1→4)GlcNS6Sα1이며, Hep 사슬의 최대 약 70% 또는 그 이상을 구성할 수 있다. 헤파린 폴리머는 약 15 내지 약 60개 또는 그 이상의 반복 이당류 단위를 가질 수 있고 약 10 kDa 내지 약 35 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, [Shriver, S. et al. Handb. Exp. Pharmacol. 2012, 207, 159-176; Zhang, F. et al. Chapter 3 - Glycosaminoglycans. 2010. In: Richard D. Cummings, J. Michael Pierce, et al., editors. Handbook of Glycomics, Academic Press, 2010, 59-80; Gandhi, N. et al. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 72, 455-482; Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "콘드로이틴 설페이트" 및 "CS"는 가능한 A 성분으로서 GlcA, GlcA2S 및 GlcA3S 잔기를, 가능한 B 성분으로서 GalNAc, GalNAc4S, GalNAc6S, 및 GalNAc4S6S 잔기를 포함할 수 있는 반복 이당류 A-B 단위의 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. CS-A, CS-C, CS-D 및 CS-D와 같은 다양한 유형의 콘드로이틴 설페이트가 존재한다. CS-B 서브타입은 더마탄 설페이트로 알려져 있으며, 이는 본원에 자세히 설명되어 있다. 일반적으로, 콘드로이틴 설페이트 A형은 4GlcAβ(1→3)GalNAc4Sβ1의 반복 이당류 단위를 포함하고, 콘드로이틴 설페이트 C형은 4GlcAβ(1→3)GalNAc6Sβ1의 반복 이당류 단위를 포함하며, 콘드로이틴 설페이트 D형은 4GlcA2Sβ(1→3)GalNAc6Sβ1의 반복 이당류 단위를 포함하고, 콘드로이틴 설페이트 E형은 4GlcAβ(1→3)GalNAc4S6Sβ1의 반복 이당류 단위를 함유한다. 콘드로이틴 설페이트 사슬은 복수 유형의 콘드로이틴 이당류 단위를 포함하는 하이브리드 구조일 수 있다. 즉, 하이브리드 CS 폴리머는 4GlcAβ(1→3)GalNAc4Sβ1(콘드로이틴 설페이트 A), 4GlcAβ(1→3)GalNAc6Sβ1(콘드로이틴 설페이트 C), 4GlcA2Sβ(1→3)GalNAc6Sβ1(콘드로이틴 설페이트 D) 및/또는 4GlcAβ(1→3)GalNAc4S6Sβ1(콘드로이틴 설페이트 E)의 임의의 양 및 이들의 조합의 반복 이당류 서열을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 하이브리드 콘드로이틴 설페이트 사슬은 약 40-60%의 4GlcAβ(1→3)GalNAc4Sβ1, 약 40-60%의 4GlcAβ(1→3)GalNAc6Sβ1, 및 선택적으로 약 1-20%의 다양한 비-, 이- 및/또는 삼-설페이트화 이당류 서열, 예를 들어, 4GlcAβ(1→3)GalNAcβ1, 4GlcA2Sβ(1→3)GalNAc6Sβ1 및/또는 4GlcAβ(1→3)GalNAc4S6Sβ1을 함유한다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머(비-하이브리드 또는 하이브리드)는 약 4 내지 약 155개 이상의 반복 이당류 단위를 가질 수 있고 약 2 kDa 내지 약 70 kDa 이상의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, [Zhang, F. et al. Chapter 3 - Glycosaminoglycans. 2010. In: Richard D. Cummings, J. Michael Pierce, et al., editors. Handbook of Glycomics, Academic Press, 2010, 59-80; Gandhi, N. et al. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 72, 455-482; Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "더마탄 설페이트" 및 "DS"는 가능한 A 성분으로서 GlcA, IdoA 및 IdoA2S 잔기 및 가능한 한 B 성분으로서 GalNAc, GalNAc4S 및 GalNAc6S 잔기를 포함할 수 있는 반복 이당류 A-B 단위의 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 더마탄 설페이트는 약 70-95%의 모노-설페이트화 이당류 서열, 약 5-20%의 디-설페이트화 이당류 서열, 및 약 1-10%의 비-설페이트화 이당류 서열을 함유한다. DS 폴리머에서 가장 널리 퍼진 이당류 서열은 4IdoAα(1→3)GalNAc4Sβ1이며, 이는 DS 사슬의 80% 이상을 구성할 수 있다. 더마탄 설페이트 폴리머는 약 20 내지 약 155개 이상의 반복 이당류 단위를 가질 수 있고 약 10 kDa 내지 약 70 kDa 이상의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, [Zhang, F. et al. Chapter 3 - Glycosaminoglycans. 2010. In: Richard D. Cummings, J. Michael Pierce, et al., editors. Handbook of Glycomics, Academic Press, 2010, 59-80; Gandhi, N. et al. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 72, 455-482; Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "케라탄 설페이트" 및 "KS"는 가능한 A 성분으로서 Gal 및 Gal6S 잔기를, 가능한 B 성분으로서 GlcNAc 및 GlcNAc6S 잔기를 포함할 수 있는 반복 이당류 A-B 단위의 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 케라탄 설페이트는 대략 비설페이트화 이당류 서열 3Galβ(1→4)GlcNAcβ1, 단일설페이트화 이당류 서열 3Galβ(1→4)GlcNAc6Sβ1, 및 이설페이트화 이당류 서열 3Gal6Sβ(1→4)GlcNAc6Sβ1의 혼합물을 포함한다. 케라탄 설페이트의 반복 영역 내의 이당류는 푸코실화될 수 있고 N-아세틸뉴라민산은 사슬의 말단을 캡핑한다. 예를 들어, [Stanley, P. et al. Structures Common to Different Glycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 14] 참조. KS 폴리머는 약 10 내지 약 70개 이상의 반복 이당류 단위를 가질 수 있고 약 5 kDa 내지 약 30 kDa 이상의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, [Zhang, F. et al. Chapter 3 - Glycosaminoglycans. 2010. In: Richard D. Cummings, J. Michael Pierce, et al., editors. Handbook of Glycomics, Academic Press, 2010, 59-80; Gandhi, N. et al. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 72, 455-482; Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "히알루론산", "히알루로난", "HA" 및 "히알루로네이트"는 가능한 A 성분으로서 GlcA 잔기를, 가능한 B 성분으로서 GlcNAc 잔기를 포함할 수 있는 반복 이당류 A-B 단위의 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. HA만이 유일하게 설페이트화되지 않은 GAG 폴리머이며 반복 이당류 서열 4GlcAβ(1→3)GalNAcβ1을 포함한다. 히알루로난은 동물 및 비동물 공급원에서 정제할 수 있다. HA 폴리머는 약 10 내지 약 100,000개의 반복 이당류 단위를 가질 수 있고 약 4 kDa 내지 약 20,000 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, [Zhang, F. et al. Chapter 3 - Glycosaminoglycans. 2010. In: Richard D. Cummings, J. Michael Pierce, et al., editors. Handbook of Glycomics, Academic Press, 2010, 59-80; Gandhi, N. et al. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 72, 455-482; Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "신데칸"은 막-스패닝 도메인을 통해 막에 연결된 글리코칼릭스의 막 결합 코어 단백질을 지칭한다. 신데칸 코어 단백질에는 약 20 kDa 내지 약 45 kDa 범위의 4가지 하위 유형이 있다. 신데칸 프로테오글리칸 코어 단백질은 약 5개 이상의 HS 및 CS 글리코사미노글리칸 사슬, 예를 들어, 2-3개의 HS 사슬 또는 3-4개의 HS 및 1-2개의 CS 사슬의 혼합물을 함유할 수 있다. 신데칸은 다음과 같은 기능을 나타낼 수 있다: 세포 접착, 이동 및 액틴 세포골격 조직의 조절, 및 세포 표면에서 리간드 제거의 제어. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "글리피칸"은 글리코실포스파티딜이노시톨 앵커를 통해 막에 연결된 글리코칼릭스의 막 결합 코어 단백질을 지칭한다. 글리피칸 코어 단백질에는 약 55 kDa 내지 약 70 kDa 범위의 6가지 하위 유형이 있다. 글리피칸 프로테오글리칸 코어 단백질은 약 3개 이상의 HS 글리코사미노글리칸 사슬을 함유할 수 있다. 글리피칸은 관련(예: 티로신 키나제 수용체)을 통해 신호전달을 조절하는 공동 수용체로 기능할 수 있다. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "퍼레칸"은 가용성 혈장 성분으로서 글리코칼릭스에 존재하는 분비 코어 단백질을 지칭한다. 퍼레칸 프로테오글리칸 코어 단백질은 평균 코어 질량이 약 400 kDa이고 약 3개 이상의 HS 글리코사미노글리칸 사슬, 및 일부 경우에는 1, 2개 이상의 CS 사슬(예: 1-4개의 HS 사슬 또는 1-3 HS 및 0-2 CS 사슬의 혼합물)을 함유할 수 있다. 퍼레칸은 다음 기능을 나타낼 수 있다: 세포외 기질(ECM) 조립, 인테그린 상호작용을 통한 세포 이동 조절 및 성장 인자(예: FGF)의 격리. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "버시칸"은 가용성 혈장 성분으로서 글리코칼릭스에 존재하는 분비 코어 단백질을 지칭한다. 버시칸 프로테오글리칸 코어 단백질은 약 370 kDa의 평균 코어 질량을 가지며 약 10-30개 이상의 CS 및 DS 글리코사미노글리칸 사슬(예를 들어, 5-15개 CS 및 10-20개 DS 사슬의 혼합물)을 함유할 수 있다. 버시칸은 여러 ECM 상호작용, 염증 조절, 세포 부착 및 이동에 관여한다. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "데코린"은 가용성 혈장 성분으로서 글리코칼릭스에 존재하는 분비 코어 단백질을 지칭하고, 소형 류신-풍부 프로테오글리칸(SLRP) 패밀리의 요소이다. SLRP로서 데코린은 중앙 도메인에 시스테인이 플랭킹되어 있는 류신이 풍부한 반복을 포함한다. 데코린 프로테오글리칸 코어 단백질은 약 35-40 kDa의 평균 코어 질량을 가지며 적어도 1개의 CS 사슬 및/또는 적어도 1개의 DS 사슬을 함유할 수 있다. 데코린은 간질 콜라겐 섬유소 생성을 조절하고 TGF-β 신호 전달의 억제에 관여한다. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "비글리칸"은 가용성 혈장 성분으로서 글리코칼릭스에 존재하는 SLRP 패밀리의 분비 코어 단백질을 지칭한다. 비글리칸 프로테오글리칸 코어 단백질은 약 36-40 kDa의 평균 코어 질량을 가지며 약 2개 이상의 CS 및 DS 사슬을 포함할 수 있다. 비글리칸은 콜라겐 기질 조립 및 고유 면역 체계의 활성화에 관여한다. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "미메칸"은 가용성 혈장 성분으로서 글리코칼릭스에 존재하는 SLRP 패밀리의 분비 코어 단백질을 지칭한다. 미메칸 프로테오글리칸 코어 단백질은 약 25-35 kDa의 평균 코어 질량을 가지며 약 2개 이상의 KS 사슬을 포함할 수 있다. 미메칸은 콜라겐 기질 조립, 뼈 형성 및 각막 투명도에 관여한다. 예를 들어, [Lindahl, U, et al. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans. 2017. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al., editors. Essentials of Glycobiology [Internet]. 3rd edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015-2017. Chapter 17] 참조.
본원에서 사용된 용어 "접촉하는"은 적어도 2종의 별개의 종들이 접촉하여 닿거나, 직접 또는 국부적으로 근접하도록 하는 과정을 지칭한다. 본 개시내용의 맥락에서, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터의 샘플이 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉된다. 이로써, 이 샘플 내의 분석물/흡착물이 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉한다. 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉하면, 분석물/흡착물은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체에 부착된 상태로 유지되어 샘플에서 분석물/흡착물을 제거한다.
본원에서 사용된 용어 "샘플"은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터 얻은 분석물/흡착물을 함유할 수 있는 임의의 생물학적 샘플을 지칭한다. 전형적으로, 샘플은 액체 형태이거나 액체 형태로 변경될 수 있다. 샘플의 비제한적 예에는 전혈, 혈청 및 혈장이 포함된다. 본 개시내용의 맥락에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉되지 않은 샘플은 "미처리 샘플"로 간주된다. 따라서, 미처리 샘플은 글리코칼릭스 장벽 기능을 방해하는 분자(즉, 분석물/흡착물)를 포함한다. "처리된 샘플"은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉한 샘플이다. 처리된 샘플은 분석물/흡착물의 양이 감소하므로 "정화된" 또는 "깨끗한" 것으로 간주될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "관류"는 장기 위 및/또는 이를 통한 액체(즉, 혈액)의 통과를 지칭하는 반면, 용어 "재관류"는 이전에 관류되지 않은 기관(예: 수술 중에 혈액의 통과를 방지하기 위해 클램프 고정된 동맥) 위 및/또는 이를 통한 액체의 통과를 지칭한다. 다시 말하면, 재관류는 장기 또는 조직(예: 심장, 신장 등)으로의 혈액 흐름을 회복시키는 행위를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "경질 폴리머 비드"는 폴리머 수지 또는 기타 생체 적합성 기재 재료로 이루어진 비드, 그래뉼, 펠릿, 구, 입자, 마이크로캡슐, 스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 마이크로비드, 나노비드, 마이크로입자, 나노입자 등을 지칭한다.
용어 "중량%"는 달리 정의되지 않는 한 %를 의미하거나 특정 조성물의 총 중량당 중량으로 측정된 성분의 백분율을 지칭한다. 퍼센트 중량은 "%" 또는 "% w/w"로 표시된다. 본 개시내용의 맥락에서, 본원에 기재된 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재에 부착된 글리코사미노글리칸 흡착제(예를 들어, 글리코사미노글리칸 혼합물)는 특정 양의 GAG 사슬, 및 일부 경우에 글리코사미노글리칸 혼합물의 총 중량을 기준으로 하는 특정 양의 프로테오글리칸 코어 단백질을 함유할 것이다. 이와 같이, 흡착 매체에서 각 GAG 사슬(및 선택적인 하나 이상의 코어 단백질)의 % w/w는 고체 기재의 표면을 코팅하거나 기능화하는 데 사용되는 글리코사미노글리칸 혼합물의 총 중량을 기준으로 한다.
II. 방법 및 장치
개시된 방법, 조성물 및 장치를 위해 사용될 수 있거나, 이와 결합하여 사용될 수 있거나, 이의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 이의 생성물인 물질, 화합물, 조성물 및 성분이 본원에 개시된다. 이들 및 기타 재료가 본원에 개시되어 있으며, 이들 재료의 조합, 부분조합, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 순열에 대한 특정 참조가 명시적으로 개시되지 않을 수 있고, 각각이 본원에서 구체적으로 고려되고 설명되는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 방법, 조성물 또는 장치가 공개되고 방법, 조성물 또는 장치의 여러 구성 요소에 대해 수행할 수 있는 많은 변형이 논의되는 경우, 특별히 달리 명시되지 않는 한 가능한 각각의 모든 조합 및 순열이 구체적으로 고려된다.
따라서, 성분 또는 요소 A, B 및 C의 부류 및 성분 또는 요소 D, E 및 F의 부류 및 방법, 조성물 또는 장치 A-D의 예가 개시되는 경우, 각각이 개별적으로 인용되지 않더라도 각각은 개별적으로 그리고 집합적으로 고려된다. 따라서, 이 예에서, A, B 및 C; D, E 및 F; 및 예시 조합 A-D의 개시로부터 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F 각각이 구체적으로 고려되며 개시되는 것으로 간주되어야 한다. 유사하게, 이들의 임의의 부분조합 또는 조합도 구체적으로 고려되고 개시된다. 따라서, 예를 들어, A, B 및 C; D, E 및 F; 및 예시 조합 A-D의 개시로부터 A-E, B-F 및 C-E의 하위 그룹이 구체적으로 고려되고 개시되는 것으로 간주되어야 한다. 이 개념은 개시된 조성물 및 장치를 만들고 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 개시의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이러한 추가 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 측면 또는 측면의 조합으로 수행될 수 있으며, 이러한 각각의 조합은 구체적으로 고려되고 개시된 것으로 간주되어야 하는 것으로 이해하여야 한다.
도 1A 내지 C는 글리코칼릭스의 전자현미경 사진을 나타낸다. 도 1A 및 삽입도에 도시된 바와 같이, 글리코칼릭스(101)는 혈관 내피의 관강 측에 존재하는 음으로 하전된 분자의 미끌거리는 겔-유사 네트워크이다. 혈관강은 (102)로 표시된다. 도 1B는 확대도로서, 음으로 하전된 글리코칼릭스가 다양한 글리코사미노글리칸과 관련된 막 결합 당단백질 (126, 131, 140) 및 프로테오글리칸 (125)의 웹으로 구성되어 있음을 나타낸다. 이것은 다양한 수용성 분자가 통합된 네트워크를 형성하는 다수의 백본 분자(주로 앞서 언급한 프로테오글리칸 및 당단백질)에 의해 혈관 내피에 협력적으로 연결된다. 글리코사미노글리칸은 자체 무게의 10,000배까지 물과 결합할 수 있으므로 내피 글리코칼릭스의 전체 부피에 크게 기여한다.
도 1C는 글리코칼릭스(110)가 백본 프로테오글리칸 및 당단백질을 통해 내피(115)에 연결된 탄수화물이 풍부한 층임을 나타낸다. 혈장 및 상피 유래 가용성 분자의 복잡한 네트워크가 글리코칼릭스에 지속적으로 통합된다. 혈액 성분과 글리코칼릭스 사이에 동적 평형이 형성된다(참조: C. Biddle, AANA Journal, 81, (6) (2013).
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계 및 상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하며, 여기서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 흡착제는 하나 이상의 글리코사미노글리칸(GAG) 사슬, 및 선택적으로 하나 이상의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다.
손상된 글리코칼릭스 장벽 기능은 글리코칼릭스 장벽 구조 또는 조성이 변경, 파괴 또는 손상된 결과일 수 있다. 내강을 따라 늘어선 혈관 내피 세포의 정점 표면에 위치한 글리코칼릭스는 세포 및 분자 접착 및 수송을 조절하는 광범위한 효소 및 단백질과 함께 프로테오글리칸, 당단백질 및 당지질의 음으로 하전된 동적 네트워크이다. 혈관계에서 글리코칼릭스의 주요 역할은 혈장과 혈관벽 항상성을 유지하는 것이다. 효소와 단백질 및 기타 분자적 실체는 혈관 및 기타 질환에 대한 글리코칼릭스 장벽을 강화하는 역할을 한다. 혈관 내피 내 글리코칼릭스의 또 다른 기능은 혈관 투과성 장벽으로 작용하면서 혈류에 직접 노출되는 혈관벽을 보호하는 것이다. 따라서 혈류에 의해 생성된 전단은 다양한 글리코칼릭스 성분의 생합성과 배출 사이의 균형을 조절한다. 그것의 보호 기능은 혈관계 전체에 보편적이며 상대적 중요성은 혈관계의 정확한 위치에 따라 다르다. 글리코칼릭스는 혈장에서 간질 공간으로의 체액 여과, 혈액 세포 부착으로부터 내피 보호, 내피 세포에 의한 산화질소(NO) 생성 신호 매개에 관여한다. 결과적으로 글리코칼릭스는 뇌, 척수, 기관, 폐 및 림프계와 같은 중요한 혈관계에 대한 보호 장벽 역할을 한다. 따라서, 이 복잡하고 역동적인 글리코칼릭스 장벽 구조의 변경 또는 손상은 궁극적으로 글리코칼릭스 장벽 기능을 손상시켜 혈관계를 손상 및 질환에 취약하게 만든다.
손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상은 동물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다. 대상은 성별이나 연령에 관계없이 가능하다. 일부 실시양태에서, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상은 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고, 혈관 반응성 상실, 패혈증, 기관 부전, 죽상동맥경화증 및 당뇨병 중 하나 이상을 갖는다.
대상으로부터의 샘플은 대상으로부터 채취한 임의의 체액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 전혈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈청을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈장을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 뇌척수액을 포함한다. 샘플은 이 방법으로 처리할 개별 샘플의 형태로 대상으로부터 채취할 수 있다. 샘플은 연속 또는 반연속 스트림 형태로 대상으로부터 채취할 수 있다. 청구된 방법에 사용할 수 있는 샘플의 양은 제한되지 않는다. 샘플이 혈액을 포함하고 대상으로의 연속적인 재순환이 채용되는 경우 1 mL 미만 내지 1 L를 초과해 대상의 전체 혈액 부피까지의 범위일 수 있다. 필요한 경우 흡착 베드를 통한 하나 이상의 '통과'를 사용할 수 있다. "흡착층"이라는 용어는 글리코칼릭스-모방 흡착 매체를 보유하는 용기, 챔버, 컬럼 등을 의미한다. 흡착층은 투석 또는 체외 회로의 일부일 수 있다. 다른 측면에서는 혈액 주머니의 일부일 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 약 5 mL/분, 약 10 mL/분, 약 15 mL/분, 약 20 mL/분, 약 25 mL/분, 약 30 mL/분, 약 35 mL/분, 약 40 mL/분, 약 45 mL/분, 약 50 mL/분, 약 60 mL/분, 약 70 mL/분, 약 80 mL/분, 약 90 mL/분, 약 100 mL/분, 약 150 mL/분, 약 200 mL/분, 약 250 mL/분, 약 300 mL/분, 약 350 mL/분, 약 400 mL/분, 약 450 mL/분, 약 500 mL/분, 약 550 mL/분, 약 600 mL/분, 약 700 mL/분, 약 800 mL/분, 약 900 mL/분, 약 1000 mL/분, 또는 심지어는 약 2000 내지 6000 mL/분의 속도로 대상으로부터 취해진다.
본 개시내용의 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 손상되지 않은 기능을 갖는 자연 발생 글리코칼릭스 장벽과 유사하게 기능하도록 설계된다. 이로써, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 제대로 기능하기 위해 손상된/기능장애 내피 글리코칼릭스 장벽의 능력을 증진, 향상, 개선 및/또는 증진시킨다. 즉, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시킴으로써 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와의 접촉을 통해 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증가시키는 것은 손상된 글리코칼릭스의 능력을 향상시키거나 회복시켜, 응고를 조절하고, 혈소판이 혈관벽에 부착되는 것을 방지하고, 백혈구가 혈관벽에 부착되는 것을 방지하고, 내피 세포에 대한 전단 응력을 조절하고, 염증 과정을 조절한다.
손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터의 샘플은 샘플의 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진, 향상, 개선 및/또는 회복하기에 충분한 임의의 시간 길이 동안 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 1분 내지 12시간 또는 그 이상의 기간 동안 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 1분, 5분, 15분, 20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 또는 12시간의 기간 동안 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 끊기지 않는 또는 연속 스트림으로서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉하고, 여기서 샘플은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체 위, 상 또는 이를 통해 연속적으로 흐른다. 샘플의 연속 흐름은 샘플이 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉하는 속력 또는 속도가 설정된 일정하거나 가변적인 유체 흐름을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 약 5 mL/분, 약 10 mL/분, 약 15 mL/분, 약 20 mL/분, 약 25 mL/분, 약 30 mL/분, 약 35 mL/분, 약 40 mL/분, 약 45 mL/분, 약 50 mL/분, 약 60 mL/분, 약 70 mL/분, 약 80 mL/분, 약 90 mL/분, 약 100 mL/분, 약 150 mL/분, 약 200 mL/분, 약 250 mL/분, 약 300 mL/분, 약 350 mL/분, 약 400 mL/분, 약 450 mL/분, 약 500 mL/분, 약 550 mL/분, 약 600 mL/분, 약 700 mL/분, 약 800 mL/분, 약 900 mL/분, 또는 약 1000 mL/분의 속도로 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉한다.
손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터의 샘플은 샘플의 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진, 향상, 개선 및/또는 회복하기 위해 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 1회 이상 접촉될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 적어도 1회 접촉한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 1 내지 20회 또는 그 이상 접촉한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 15회 접촉한다.
샘플의 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키고 샘플을 처리하기 위한 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 혈액 상용성으로 된 활성탄 또는 크기 배제 크로마토그래피 수지와 같은 미세다공성 매체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 활성탄을 함유하지 않는다. 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 컬럼, 카트리지, 튜브, 원심분리기 튜브, 병, 가요성 백 등과 같은 용기, 또는 글리코칼릭스-모방 흡착 매체를 방해하지 않고 처리된 샘플을 제거할 수 있는 임의의 용기에 있을 수 있다.
형태 및 조성 면에서 다양한 재료가 본 개시내용의 방법 및 장치에서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재로서 사용될 수 있다. 모든 적합한 고체 기재는 높은 표면적을 제공하는 동시에 (주로) 강제 대류 또는 확산 수송에 의해 결합되는 흡착제 부위로의 흡착물의 수송을 촉진하여 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시킨다. 글리코칼릭스-모방 흡착 매체를 생성하기 위한 유용한 고체 기재는 비다공성 경질 비드, 입자 또는 패킹, 망상 발포체, 경질 단일체 베드(예: 소결 비드 또는 입자로 형성됨), 직조 또는 부직포로 패킹된 컬럼, 실 또는 충실 또는 중공 메소다공성 또는 미세다공성 모노필라멘트 섬유로 패킹된 컬럼, 편평한 필름 또는 조밀한 막으로 형성된 나선형으로 감긴 카트리지, 또는 혼합 비드/패브릭 카트리지와 같은 매체의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 기재는 초기에 메소다공성 또는 미세다공성이지만 표면이 흡착 부위의 생성 전, 도중 또는 생성 후에 처리될 때 본질적으로 비다공성이 되는 것이다. 일부 실시양태에서, 기재는 폴리머 또는 경질 폴리머 비드를 포함한다. 기재는 또한 금속, 세라믹, 유리, 천연 광물, 실리카 등일 수 있다. 일반적으로 기재는 환자의 혈액에 들어갈 경우 임상적으로 심각한 문제를 일으키는 불순물을 침출하지 않는다.
일부 실시양태에서, 고체 기재의 총 표면적은 0.1-10,000 제곱미터 범위, 바람직하게는 0.5-50 제곱미터 범위, 예컨대 0.5,1, 1, 2, 2, 5, 10, 25, 40 및 50 제곱미터 및 이들 사이의 수치값 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 기재의 물질은 유리, 실리카, 라텍스, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 키틴, 키토산, 가교 덱스트란, 가교 아가로스, 가교 알기네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 폴리설폰, 폴리아크릴로니트릴, 실리콘, 플루오로폴리머(예: 폴리테트라플루오로에틸렌), 폴리우레탄 및 기타 합성 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 의료용으로 일반적으로 사용되는 다른 재료도 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 기재는 가교된 다당류를 포함한다. 고체 기재는 복수의 흡착제 단층, 필터, 막, 고체 섬유, 중공 섬유, 입자 또는 비드를 포함할 수 있다. 선택적으로, 고체 기재는 넓은 표면적을 제공하는 다른 형태 또는 형상으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 기재는 샘플이 직렬 또는 병렬 흐름으로 상이한 매체와 접촉하도록 파르페형(parfait) 배열로 고체 기재의 상이한 글리코칼릭스-모방 흡착 매체를 적층함으로써 생성된 혼합 매체 고체 기재이다. 특정 혼합 매체 실시양태가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,758,286호에 개시되어 있다. 상이한 매체의 한 가지 배열은 블렌딩되지 않은 글리코칼릭스-모방 흡착 매체(즉, 음이온 매체)를 유체 입구 및/또는 고체 기재의 유체 출구 영역에 위치시키는 것이며, 선택적으로 블렌딩 영역은 입구와 양이온 매체와 같은 출구 영역 사이에 삽입된 다른 물질을 포함한다. 섬유 형태 매체의 경우, 혼합 직물, 편물 또는 부직포 구조는 혼합 섬유로부터 직물을 형성하기 위해 섬유 산업에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 얀은 상이한 표면 화학을 갖는 2개 이상의 섬유로부터 제조된 보다 미세한 멀티필라멘트 얀 또는 모노필라멘트로부터 제조되며, 여기서 하나의 섬유 유형은 접촉 시 혈액 응고를 능동적으로 방지하는 표면을 함유한다. 이 혼합 섬유사를 샘플(예: 혈액)이 접촉하기에 적합한 직물을 제조하는 데 사용할 수 있다.
글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재는 흡착제로 변형, 기능화, 코팅 등이 이루어지고, 여기서 흡착제는 적어도 하나의 글리코사미노글리칸(GAG) 사슬을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재는 글리코사미노글리칸 흡착제로 변형, 기능화, 코팅 등이 이루어지고, 여기서 흡착제는 적어도 하나의 글리코사미노글리칸(GAG) 사슬, 및 선택적으로 하나 이상의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재는 글리코사미노글리칸 흡착제로 변형, 기능화, 코팅 등이 이루어지고, 여기서 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물 흡착제는 선택적으로 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 시알산/시알릴화 글리칸, 및/또는 히알루론산 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 시알산, 시알릴화 글리칸, 및 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 시알산, 및 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 시알릴화 글리칸, 및 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 및 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 본질적으로 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 및 히알루론산으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재는 흡착제로 변형, 기능화, 코팅 등이 이루어지고, 여기서 흡착제는 약 30% 내지 약 98% w/w 헤파란 설페이트, 및 선택적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이다: 약 0.1% 내지 약 50% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 0.1% 내지 약 50% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.001% 내지 약 40% w/w 케라탄 설페이트, 및/또는 약 0.1% 내지 약 60% w/w 히알루론산. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 약 30% 내지 약 98% w/w 헤파란 설페이트, 약 0.1% 내지 약 50% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 0.1% 내지 약 50% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.001% 내지 약 40% w/w 케라탄 설페이트, 및 약 0.1% 내지 약 60% w/w 히알루론산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡착제는 100% 헤파린이다. 특정 측면에서, 흡착제는 100% 헤파란 설페이트이다. 특정 측면에서, 흡착제는 99% 내지 1% 헤파린 및 1% 내지 99% 헤파란 설페이트이다.
일부 실시양태에서, 약 30% 내지 약 98% w/w 헤파란 설페이트를 함유하는 글리코사미노글리칸 흡착제는 또한 헤파린을 함유할 수 있다. 특정 예에서, 헤파린은 임의의 백분율로 헤파란 설페이트 대신 사용되거나 대체될 수 있다. 예를 들어, 글리코사미노글리칸 혼합물(즉, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 글리코사미노글리칸 흡착제)이 50% w/w 헤파란 설페이트를 함유하는 경우, 임의의 양의 HS(예를 들어, 약 1% 내지 최대 50%, 또는 약 25% 내지 50%, 또는 50% 등)가 헤파린으로 대체될 수 있다. 따라서, 특정 경우에, 흡착 매체는 임의의 헤파란 설페이트 대신 약 30% 내지 약 98% w/w의 헤파린을 함유한다. 일부 실시양태에서, 흡착 매체는 약 30% 내지 약 98% w/w의 헤파린-헤파란 설페이트 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤파린 폴리머는 약 15 내지 약 60개의 반복 이당류 단위, 예를 들어, 약 16, 17, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 44, 48, 50, 52, 56, 또는 약 60개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤파린 폴리머는 약 10 kDa 내지 약 35 kDa 범위 내, 예를 들어 약 11 kDa, 또는 약 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 또는 약 34 kDa의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제는 글리코사미노글리칸 혼합물의 GAG 사슬이 공유적으로 부착된 하나 이상의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 글리코사미노글리칸 흡착제는 하나 이상의 프로테오글리칸 코어 단백질 및 글리코사미노글리칸 혼합물의 GAG 사슬을 포함할 수 있으며, 여기서 GAG 사슬은 하나 이상의 단백질에 공유적으로 부착되지 않는다. 하나 이상의 코어 단백질은 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 미메칸, 또는 이들의 조합일 수 있다. 글리코사미노글리칸 혼합물 흡착제는 약 0.001% 내지 약 50% w/w의 하나 이상의 코어 단백질을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물에 포함된 하나 이상의 코어 단백질의 양은 약 0.001% 내지 약 30% w/w, 또는 약 0.001% 내지 약 5% w/w, 약 0.05% 내지 약 10% w/w, 약 1% 내지 약 15% w/w, 또는 약 5% 내지 약 20% w/w의 범위이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 혼합물에 포함된 하나 이상의 코어 단백질의 양은 약 0.0015% w/w, 또는 약 0.002%, 0.0025%, 0.005%, 0.0075%, 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.075%, 0.1%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0%, 5.0%, 6.0%, 7.0%, 8.0%, 9.0%, 10.0%, 12.0%, 14.0%, 15.0%, 18.0%, 20.0%, 22.0%, 24.0%, 또는 약 25.0% w/w이다. 이로써, 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체 고체 기재의 흡착제는 약 30% 내지 약 98% w/w 헤파란 설페이트와, 약 0.1% 내지 약 50% w/w 콘드로이틴 설페이트; 약 0.1% 내지 약 50% w/w 더마탄 설페이트; 약 0.001% 내지 약 40% w/w 케라탄 설페이트; 및 약 0.1% 내지 약 60% w/w 히알루론산 중 하나 이상 외에, 선택적으로 약 0.001% 내지 약 50% w/w 범위의 양으로 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 미메칸, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 코어 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제는 하나 이상의 코어 단백질을 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 헤파란 설페이트 폴리머는 약 20 내지 약 250개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 폴리머는 약 20개의 반복 이당류 단위, 또는 약 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 약 250개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 헤파란 설페이트 폴리머는 약 22 내지 약 240개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 헤파란 설페이트 폴리머는 약 24개의 반복 이당류 단위, 약 60개의 반복 이당류 단위, 약 80개의 반복 이당류 단위, 약 120개의 반복 이당류 단위, 또는 약 240개의 반복 이당류 단위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 헤파란 설페이트 폴리머는 약 10 kDa 내지 약 100 kDa 범위 내의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 폴리머의 평균 분자량은 약 10 kDa, 또는 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 kDa이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 헤파란 설페이트 폴리머는 약 10 kDa 내지 약 98 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 헤파란 설페이트 폴리머는 약 12 kDa, 약 35 kDa, 약 50 kDa, 또는 약 85 kDa의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 흡착제 고체 기재에 포함된 헤파란 설페이트의 양은 약 40% 내지 약 96% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 헤파란 설페이트의 양은 약 40% w/w, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 96% w/w이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 헤파란 설페이트의 양은 약 50% 내지 약 90% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 헤파란 설페이트의 양은 약 55% 내지 약 85% w/w 범위이다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 4 내지 약 155개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 6개의 반복 이당류 단위, 또는 약 8, 10, 12, 15, 18, 20, 22, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 또는 약 155개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 4 내지 약 152개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 4개의 반복 이당류 단위, 약 50개의 반복 이당류 단위, 약 54개의 반복 이당류 단위, 약 110개의 반복 이당류 단위, 또는 약 148개의 반복 이당류 단위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 2 kDa 내지 약 70 kDa 범위 내의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 콘드로이틴 설페이트 폴리머의 평균 분자량은 약 4 kDa, 또는 약 6, 8, 10, 12, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 약 70 kDa이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 2 kDa 내지 약 68 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 약 2 kDa, 약 25 kDa, 약 50 kDa, 또는 약 70 kDa의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 흡착제 고체 기재에 포함된 콘드로이틴 설페이트의 양은 약 5% 내지 약 30% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 콘드로이틴 설페이트의 양은 약 5%, 약 7%, 약 10% w/w, 약 12%, 약 15% w/w, 약 18%, 약 20% w/w, 약 22% w/w, 약 25% w/w, 약 27% w/w, 또는 약 30% w/w이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 콘드로이틴 설페이트의 양은 약 10% 내지 약 24% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 콘드로이틴 설페이트의 양은 약 12% 내지 약 22% w/w 범위이다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 흡착제 고체 기재의 헤파란 설페이트 대 콘드로이틴의 비는 약 10:1 내지 약 1:10의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 대 콘드로이틴 설페이트의 비는 약 8:1 내지 약 1:8, 약 6:1 내지 약 1:6, 또는 약 4:1 내지 약 1:4의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 대 콘드로이틴 설페이트의 비는 약 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:5, 4:5, 3:5, 2:5, 또는 약 1:5일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 대 콘드로이틴 설페이트의 비는 약 4:1, 2:1, 4:3, 1:1, 3:4, 1:2, 또는 약 1:4일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 대 콘드로이틴 설페이트의 비는 약 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 또는 약 1:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤파란 설페이트 대 콘드로이틴 설페이트의 비는 약 4:1이다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 더마탄 설페이트 폴리머는 약 20 내지 약 155개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 더마탄 설페이트 폴리머는 약 20개의 반복 이당류 단위, 또는 약 22, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 또는 약 155개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 더마탄 설페이트 폴리머는 약 22 내지 약 152개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 더마탄 설페이트 폴리머는 약 22개의 반복 이당류 단위, 약 36개의 반복 이당류 단위, 약 60개의 반복 이당류 단위, 약 65개의 반복 이당류 단위, 약 110개의 반복 이당류 단위, 또는 약 148개의 반복 이당류 단위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 더마탄 설페이트 폴리머는 약 10 kDa 내지 약 70 kDa 범위 내의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 더마탄 설페이트 폴리머의 평균 분자량은 약 10 kDa, 또는 약 12, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 약 70 kDa이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 더마탄 설페이트 폴리머는 약 10 kDa 내지 약 68 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 더마탄 설페이트 폴리머는 약 10 kDa, 약 30 kDa, 약 52 kDa, 또는 약 70 kDa의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 흡착제 고체 기재에 포함된 더마탄 설페이트의 양은 약 1% 내지 약 25% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 더마탄 설페이트의 양은 약 1%, 약 3%, 약 5%, 약 7%, 약 10%, 약 12%, 약 15%, 약 18%, 약 20%, 약 22%, 또는 약 25% w/w이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 더마탄 설페이트의 양은 약 4% 내지 약 22% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 더마탄 설페이트의 양은 약 7% 내지 약 18% w/w 범위이다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 케라탄 설페이트 폴리머는 약 10 내지 약 70개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 케라탄 설페이트 폴리머는 약 10개의 반복 이당류 단위, 또는 약 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 22, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 약 70개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 케라탄 설페이트 폴리머는 약 10 내지 약 68개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 케라탄 설페이트 폴리머는 약 11개의 반복 이당류 단위, 약 35개의 반복 이당류 단위, 약 40개의 반복 이당류 단위, 약 56개의 반복 이당류 단위, 또는 약 67개의 반복 이당류 단위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 케라탄 설페이트 폴리머는 약 5 kDa 내지 약 30 kDa 범위 내의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 케라탄 설페이트 폴리머의 평균 분자량은 약 5 kDa, 또는 약 5 kDa, 또는 약 6, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 또는 약 30 kDa이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 케라탄 설페이트 폴리머는 약 5 kDa 내지 약 28 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 케라탄 설페이트 폴리머는 약 5 kDa, 약 25 kDa, 약 50 kDa, 또는 약 70 kDa의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 흡착제 고체 기재에 포함된 케라탄 설페이트의 양은 약 0.01% 내지 약 20% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 케라탄 설페이트의 양은 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 5%, 약 6%, 약 8%, 약 10%, 약 12%, 약 14%, 약 15%, 약 16% w/w, 약 18%, 또는 약 20% w/w이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 케라탄 설페이트의 양은 약 0.5% 내지 약 15% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 케라탄 설페이트의 양은 약 1% 내지 약 5% w/w 범위이다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 히알루론산 폴리머는 약 10 내지 약 100,000개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루론산 폴리머는 약 10개의 반복 이당류 단위, 또는 약 25, 50, 75, 100, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 10,000, 12,000, 15,000, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 45,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 또는 약 100,000개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 히알루론산 폴리머는 약 10 내지 약 90,000개의 반복 이당류 단위, 또는 약 40 내지 약 80,000개의 반복 이당류 단위, 약 60 내지 약 70,000, 약 80 내지 약 60,000, 약 100 내지 약 50,000, 약 150 내지 약 40,000, 약 200 내지 약 30,000, 약 250 내지 약 20,000, 약 300 내지 약 10,000, 약 350 내지 약 9,000, 약 400 내지 약 8,000, 약 450 내지 약 7,000, 약 500 내지 약 6,000, 약 550 내지 약 5,000, 약 600 내지 약 4,000, 약 650 내지 약 3,000, 약 700 내지 약 2,000, 또는 약 750 내지 약 1,000개의 반복 이당류 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 히알루론산 폴리머는 약 11개의 반복 이당류 단위, 약 1200개의 반복 이당류 단위, 약 2200개의 반복 이당류 단위, 약 4100개의 반복 이당류 단위, 약 7900개의 반복 이당류 단위, 약 12,300개의 반복 이당류 단위, 21,100개의 반복 이당류 단위, 약 55,400개의 반복 이당류 단위 또는 약 98,700개의 반복 이당류 단위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 흡착제의 히알루론산 폴리머는 약 4 kDa 내지 약 40,000 kDa 범위 내의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 히알루론산 폴리머의 평균 분자량은 약 5 kDa, 또는 약 15, 20, 25, 50, 75, 100, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 10,000, 12,000, 15,000, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 또는 약 40,000 kDa이다. 일부 실시양태에서, 글리코사미노글리칸 흡착제의 히알루론산 폴리머는 약 5 kDa 내지 약 38,000 kDa, 또는 약 10 내지 약 36,000 kDa, 약 12 내지 약 35,000, 약 18 내지 약 32,000, 약 28 내지 약 30,000, 약 35 내지 약 28,000, 약 42 내지 약 25,000, 약 46 내지 약 22,000, 약 52 내지 약 18,000, 약 64 내지 약 14,000, 약 78 내지 약 11,000, 약 120 내지 약 9500, 약 180 내지 약 8000, 약 320 내지 약 5500, 약 460 내지 약 3500, 약 570 내지 약 2200, 약 630 내지 약 1800, 또는 약 800 내지 약 1000 kDa의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 히알루론산 폴리머는 약 4 kDa, 약 890 kDa, 약 1340 kDa, 약 3000 kDa, 약 5900 kDa, 약 8000 kDa, 약 11,900 kDa, 또는 약 34,000 kDa의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 흡착제 고체 기재에 포함된 히알루론산의 양은 약 5% 내지 약 50% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 히알루론산의 양은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% w/w이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 히알루론산의 양은 약 8% 내지 약 50% w/w 범위이다. 일부 실시양태에서, 흡착제의 히알루론산의 양은 약 10% 내지 약 50% w/w 범위이다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체 고체 기재의 흡착제는 약 40% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트, 약 5% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.01% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트, 및 약 5% 내지 약 50% w/w 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 흡착제는 약 50% 내지 약 90% w/w 헤파란 설페이트, 약 10% 내지 약 24% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 4% 내지 약 22% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.5% 내지 약 15% w/w 케라탄 설페이트, 및 약 8% 내지 약 50% w/w 히알루론산을 포함한다.
특정 측면에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체 고체 기재의 흡착제는 약 0.001% 내지 약 30% w/w 범위의 양으로 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 미메칸, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 코어 단백질; 약 30% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트; 약 0.1% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트; 약 0.1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트; 약 0.001% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트; 및 약 0.1% 내지 약 50% w/w 히알루론산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재는 하기 표 1 내지 8의 제형 A-FF 중 어느 하나의 함량을 갖는다:
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 제형 A
(% w/w)		 제형 B
(% w/w)		 제형 C
(% w/w)		 제형 D
(% w/w)
HS 및/또는 Hep 30-45 40-60 50-75 55-70
CS 0.5-12 1.0-15 2.0-24 6.0-24
DS 0.5-8.0 1.0-12 1.0-15 1.0-10
KS 0.05-5.0 0.5-10 1.0-8.0 0.5-6.0
HA 40-50 30-40 8.0-50 20-45
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 제형 E
(% w/w)		 제형 F
(% w/w)		 제형 G
(% w/w)		 제형 H
(% w/w)
HS 및/또는 Hep 96-98 80-90 90-96 50-80
CS 1.0-2.0 3.5-8.0 0.5-3.5 2.0-12.5
DS 0.3-0.48 1.5-4.0 0.5-1.5 2.0-22
KS 0.02-0.2 0.8-2.0 0.5-1.0 0.5-6.0
HA 0.5-1.5 4.2-6.0 1.0-4.0 15-40
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 제형 I
(% w/w)		 제형 J
(% w/w)		 제형 K
(% w/w)		 제형 L
(% w/w)
HS 및/또는 Hep 70-95 60-75 45-60 30-55
CS 1.5-25 5.0-20 3.5-18 6.0-40
DS 1.5-25 3.0-18 2.0-15 1.8-20
KS 0.5-10 1.0-8.0 1.5-12 0.005-25
HA 0.5-25 1.0-35 2.0-45 4.0-50
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 제형 M
(% w/w)		 제형 N
(% w/w)		 제형 O
(% w/w)		 제형 P
(% w/w)
HS 및/또는 Hep 30 40 45 50
CS 7.5 17 12.25 10.5
DS 10 2.975 7.75 5.5
KS 2.5 0.025 5.0 4.0
HA 50 40 30 30
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 제형 Q
(% w/w)		 제형 R
(% w/w)		 제형 S
(% w/w)		 제형 T
(% w/w)
HS 및/또는 Hep 50 55 60 65
CS 5.5 14 15 9.0
DS 4.0 10 11 7.0
KS 0.5 3.0 1.0 3.0
HA 40 18 13 16
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 제형 U
(% w/w)		 제형 V
(% w/w)		 제형 W
(% w/w)		 제형 X
(% w/w)
HS 및/또는 Hep 70 75 80 85
CS 12 2.5 3.8 8.5
DS 6.0 2.4 0.6 3.0
KS 2.0 0.1 0.6 0.5
HA 10 20 15 3.0
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 또는 코어 단백질 제형 Y
(% w/w)		 제형 Z
(% w/w)		 제형 AA
(% w/w)		 제형 BB
(% w/w)
코어 단백질* 0.001-45 0.001-35 0.001-25 0.001-20
HS 및/또는 Hep 30-45 40-60 50-75 55-70
CS 0.5-12 1.0-15 2.0-24 6.0-24
DS 0.5-8.0 1.0-12 1.0-15 1.0-10
KS 0.05-5.0 0.5-10 1.0-8.0 0.5-6.0
HA 40-50 30-40 8.0-50 20-45
* 코어 단백질은 다음 중 하나일 수 있다: 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 미메칸 또는 이들의 임의의 적절한 조합.
고체 기재의 코팅을 위한 글리코사미노글리칸 흡착제 제형
GAG 또는 코어 단백질 제형 CC
(% w/w)		 제형 DD
(% w/w)		 제형 EE
(% w/w)		 제형 FF
(% w/w)
신데칸 0.05-25 0.5-20 0.5-18 0.5-15
글리피칸 0.05-20 0.5-18 0.5-15 0.5-12
퍼레칸 0.001-10 0.001-7.5 0.001-5.0 0.001-2.5
버시칸 0.001-10 0.001-7.5 0.001-5.0 0.001-2.5
데코린 0.01-15 0.01-10 0.01-7.5 0.01-5.0
비글리칸 0.01-15 0.01-10 0.01-7.5 0.01-5.0
미메칸 0.01-15 0.01-10 0.01-7.5 0.01-5.0
HS 및/또는 Hep 30-45 40-60 50-75 55-70
CS 0.5-12 1.0-15 2.0-24 6.0-24
DS 0.5-8.0 1.0-12 1.0-15 1.0-10
KS 0.05-5.0 0.5-10 1.0-8.0 0.5-6.0
HA 40-50 30-40 8.0-50 20-45
글리코사미노글리칸/프로테오글리칸의 코어 단백질은 단일 공유 결합 종점 부착(예: HS (및/또는 Hep), CS, DS, KS 및 HA 분자의 말단 잔기를 통한 공유 부착)에 의해 흡착 매체의 표면에 연결될 수 있다. 부착될 분자의 말단기에서 단일 공유 부착은 비공유 부착 또는 다중점 부착과 비교하여 유리하게는 고정된 분자의 표면 밀도를 최대화하면서 보다 나은 방향 제어를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 장쇄 탄수화물의 종점 부착은 샘플 접촉 및/또는 분석물 결합에 이용가능한 GAG 사슬 상에 더 높은 농도의 접근 가능한 위치로 이어지는 브러시형 분자 표면 구조를 제공한다. 일부 실시양태에서, 전장 GAG 사슬이 기재 표면을 코팅하기 위한 글리코사미노글리칸 흡착제에 사용된다. 일부 실시양태에서, 단편화된 GAG 사슬이 기재 표면을 코팅하기 위한 글리코사미노글리칸 흡착제에 사용된다.
고체 기재에 대한 GAG/코어 단백질의 공유 부착은 비공유 부착과 비교하여 고정된 분자의 표면 밀도 및 배향과 같은 파라미터의 제어를 제공하여, 고정된 분자에 대한 샘플 접촉 및 흡착물 결합을 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 기재 상의 흡착제의 표면 농도는 0.01 내지 약 0.5 ㎍/㎠의 범위, 예컨대 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19 또는 0.2 ㎍/㎠이다. 다른 실시양태에서, 고체 기재 상의 흡수제(들)의 표면 농도는 0.001 내지 2.0 ㎍/㎠의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 기재 상의 흡수제(들)의 표면 농도는 0.005 내지 0.5 ㎍/㎠의 범위이다.
일부 실시양태에서, 고체 기재 상의 흡착제의 표면 농도는 1 ㎍/㎠ 내지 20 ㎍/㎠의 범위, 예를 들어 1 ㎍/㎠, 2 ㎍/㎠, 3 ㎍/㎠, 4 ㎍/㎠, 5 ㎍/㎠, 6 ㎍/㎠, 7 ㎍/㎠, 8 ㎍/㎠, 9 ㎍/㎠, 10 ㎍/㎠, 11 ㎍/㎠, 12 ㎍/㎠, 13 ㎍/㎠, 14 ㎍/㎠, 15 ㎍/㎠, 16 ㎍/㎠, 17 ㎍/㎠, 18 ㎍/㎠, 19 ㎍/㎠, 및 20 ㎍/㎠이다. 다른 실시양태에서, 고체 기재 상의 흡착제의 표면 농도는 5 ㎍/㎠ 내지 15 ㎍/㎠, 예를 들어 5 ㎍/㎠, 6 ㎍/㎠, 7 ㎍/㎠, 8 ㎍/㎠, 9 ㎍/㎠, 10 ㎍/㎠, 11 ㎍/㎠, 12 ㎍/㎠, 13 ㎍/㎠, 14 ㎍/㎠ 및 15 ㎍/㎠이다.
일부 실시양태에서, GAG 및/또는 코어 단백질은 환원성 아민화에 의해 아민화 비드와 같은 아민화 기재 상의 1차 아민에 환원적으로 커플링된다. GAG 사슬의 환원 말단의 개방형 알데하이드 형태가 비드에 결합하면 안정한 2차 아민이 생성된다. 반응성 아민을 갖는 GAG 사슬의 비환원 말단은 알데하이드 작용기를 갖는 중간체로 비드에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 흡착제는 (a) 아민화된 기재를 만노스를 함유하는 수용액과 접촉시켜 쉬프(Schiff) 염기 중간체를 형성하고; (b) 쉬프 염기를 환원제와 접촉시켜 GAG를 부착시킴으로써 아민을 함유하는 기재에 부착된다. GAG는 산성 수용액과 같은 수용액에 용해될 수 있다. GAG 수용액은 아민화된 비드와 같은 아민화된 기재와 접촉된다. 쉬프 염기가 생성된다. 그 후 쉬프 염기는 환원제로 환원된다. 환원제는 예를 들어, 시아노수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소나트륨일 수 있다. 특정 예에서, 고체 기재는 반응성 1차 아민을 갖는 프로테오글리칸의 코어 단백질과 반응할 수 있는 알데하이드-활성화 비드일 수 있다.
일부 실시양태에서, 표면에 대한 전장 GAG 분자의 공유 부착은 GAG 분자의 알데하이드기와 흡착 매체의 표면 상에 존재하는 1차 아미노기의 반응에 의해 달성될 수 있다. 모든 탄수화물의 고유한 특성은 환원 말단에 헤미아세탈이 있다는 것이다. 이 아세탈은 알데하이드 형태와 평형을 이루며 1차 아민과 쉬프 염기를 형성할 수 있다. 이러한 쉬프 염기는 안정한 2차 아민으로 환원될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전장 GAG 분자는 공유 접합에 의해 고체 기재 상에 표면 고정화된다. 다른 실시양태에서, 전장 GAG는 안정한 2차 아미노기를 통해 상기 흡착 매체에 공유 부착된다.
특정 예에서, 흡착제로 고체 기재를 코팅하는 다양한 방법이 미국 특허 제8,663,148호 및 제8,758,286호; 및 미국 출원 공개 번호 2009/0136586, 2012/0305482, 및 US 2014/231357에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 고체 기재는 복수의 고체 비드 또는 입자의 형태일 수 있다. 비드는 마주치는 유속 및 압력 하에서 변형 또는 압축에 저항할 수 있을 정도로 충분히 단단한 재료로 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 충분한 기재 경질은 전형적인 임상 유량에서 약 1시간의 물 또는 식염수의 흐름 동안 흡착 베드를 가로질러 압력 강하의 현저한 증가를 생성하지 않는 강성으로 정의된다. 예를 들어, 적절한 기재 경질은 예를 들어 염수의 유사한 유속에서 측정되었을 때 초기 압력 강하(예를 들어, 흐름의 첫 1분 이내에 측정)에 비해 압력 강하의 10-50% 미만의 증가를 생성한다.
고체 기재의 크기는 처리될 샘플의 부피 또는 다른 파라미터에 따라 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 경질 폴리머 비드의 각각의 비드는 평균 외경이 약 1 ㎛ 내지 약 1 mm, 예를 들어, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 5 ㎛, 6 ㎛, 7 ㎛, 8 ㎛, 9 ㎛, 10 ㎛, 15 ㎛, 20 ㎛, 25 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛, 45 ㎛, 55 ㎛, 60 ㎛, 65 ㎛, 70 ㎛, 75 ㎛, 80 ㎛, 85 ㎛, 90 ㎛, 95 ㎛, 100 ㎛, 200 ㎛, 300 ㎛, 400 ㎛, 500 ㎛, 600 ㎛, 700 ㎛, 800 ㎛, 900 ㎛, 또는 1 mm이다. 예를 들어, 평균 직경이 300 ㎛인 DSM Biomedical(Berkeley, CA)의 폴리에틸렌 비드가 본원에 개시된 방법 및 장치에 적합하다. 다른 실시양태에서, 복수의 경질 폴리머 비드의 각각의 비드는 평균 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 예를 들어, 10 ㎛, 15 ㎛, 20 ㎛, 25 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛, 45 ㎛, 55 ㎛, 60 ㎛, 65 ㎛, 70 ㎛, 75 ㎛, 80 ㎛, 85 ㎛, 90 ㎛, 95 ㎛, 100 ㎛, 105 ㎛,110 ㎛, 115 ㎛, 120 ㎛, 125 ㎛, 130 ㎛, 135 ㎛, 140 ㎛,145 ㎛, 150 ㎛,155 ㎛, 160 ㎛, 165 ㎛, 170 ㎛, 175 ㎛, 180 ㎛, 185 ㎛, 190 ㎛ 195 ㎛, 200 ㎛ 또는 그 이상이다. 일반적으로, 20 내지 200 ㎛ 범위, 예컨대 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 ㎛의 입자 크기가 유용하지만 고유량 응용 분야에서는 더 큰 입자가 필요할 수 있다. 특정 예에서, 120 ㎛ 이하 크기의 입자가 바람직하게는 혈장 및 혈청과 함께 사용된다.
이러한 비드의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 적절한 폴리에틸렌 비드 및 기타 폴리올레핀 비드가 특정 합성 과정에서 직접 생산된다. 일부 경우에는, 비드가 필요한 크기와 모양으로 가공된다. 다른 폴리머는 원하는 크기 분포 및 모양의 비드를 만들기 위해 분쇄 또는 분무 건조되고 분류되거나, 다르게 처리되어야 할 수 있다.
비드는 화학적 또는 물리적 수단을 통해 모놀리식 다공성 구조로 소결될 수 있다. 폴리에틸렌 비드는 카트리지에서 비드를 용융 온도 이상으로 가열하고 압력을 가하여 소결할 수 있다. 생성된 간공 크기는 동일한 크기의 소결되지 않은 비드로 채워진 층의 간공 크기에서 약간 감소한다. 이 감소는 경험적으로 결정될 수 있고 원하는 최종 간공 크기를 생성하는 데 사용할 수 있다.
고체 기재는 하나 이상의 중공(hollow) 또는 충실(solid) 섬유를 포함할 수 있다. 고체 기재가 중공 섬유를 포함하는 본 발명의 장치의 실시양태에서, 중공 섬유는 바람직하게는 폴리설폰, 폴리플루오로카본, 폴리아미드, 폴리니트릴, 폴리프로필렌, 가교된 알기네이트, 및 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 재료를 포함할 수 있다. 의료용 중공 섬유에 일반적으로 사용되는 다른 재료도 사용할 수 있다. 중공사는 바람직하게는 폴리설폰을 포함할 수 있다.
고체 기재의 크기 및 다공성은 장치에서의 허용 가능한 압력 강하에서 장치를 통한 적절한 혈류 속도를 허용하도록 각각의 적용 또는 치료에 대해 선택되어야 한다. 높은 혈류 속도와 낮은 압력 강하가 필요한 특정 응용 분야의 경우 더 큰 직경의 입자, 기공, 중공사 또는 기타 고체 기재가 필요하다. 높은 혈류 속도와 낮은 압력 강하를 필요로 하지 않는 다른 응용 분야에서는 더 작은 직경의 입자, 기공, 중공 섬유 또는 기타 고체 기재가 사용될 수 있다. 고체 기재가 중공사의 형태로 존재하는 본 개시내용의 실시양태에서, 섬유의 내부 직경은 1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위, 예컨대 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 ㎛일 수 있다. 일반적으로, 20 내지 200 ㎛ 범위의 내부 직경이 유용하지만 특정 응용 분야에서는 더 크거나 더 작은 직경의 섬유가 사용될 수 있다.
앞서 설명된 바와 같이, 본 개시내용의 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 자연적으로 발생하는 완전 기능 글리코칼릭스 장벽과 유사하게 기능하도록 설계된다. 따라서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 손상된 글리코칼릭스 장벽의 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로 작용한다. 다시 말해서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체로 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키는 것은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시킬 뿐만 아니라, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 증진 및/또는 회복된 글리코칼릭스 장벽 기능을 보호 및/또는 유지한다. 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진, 향상, 복원, 보호 및/또는 유지하는 것 외에도 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능장애를 일으키는 흡착물에 결합할 수 있다. 이로써, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 앓고 있는 대상으로부터 얻은 샘플은 접촉시 글리코칼릭스-모방 흡착 매체에 결합하는 흡착물을 함유할 것이고, 따라서 샘플에서 제거됨으로써 처리된 샘플을 형성할 것이다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 샘플로부터 흡착물을 제거함으로써 샘플을 처리하고, 여기서 흡착물은 림포카인, 인터페론, 케모카인, 외독소, 내독소, 초대형 폰 빌레브란트 인자(ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포, 사이토카인, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, 세균성 지질다당류(LPS), 저밀도 지단백질(LDL) 및 헤파린 결합 단백질(HBP)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
HBP는 기관 기능장애의 초기 마커이다. 활성화된 호중구에서 방출되는 헤파린 결합 단백질(HBP)은 혈관 누출의 강력한 유도제이다. HBP의 혈장 수준은 중증 패혈증의 조기 진단 마커로 사용될 수 있다. 다시 말해, HBP의 높은 혈장 수준은 순환 부전을 동반한 패혈증 발병 위험이 임박한 환자를 식별하는 데 도움이 된다. (Linder, A et al., Clin Infect Dis. 2009 Oct 1;49(7):1044-50 참조).
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 적어도 하나의 흡착물의 함량(예를 들어, 양, 수준 등)을 처리 전 샘플의 흡착물 함량(예를 들어, 양, 수준 등)에 비해 약 5% 내지 약 100%로 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 적어도 하나의 흡착물의 함량을 처리전 샘플의 흡착물 함량과 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%>, 적어도 97%>, 적어도 98%>, 적어도 99%>, 또는 그 이상 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 처리 전 샘플의 흡착물 함량과 비교하여 적어도 하나의 흡착물의 함량을 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다. 흡착물 수준의 감소는 전사체(예를 들어, 정량적 중합효소 연쇄 반응) 또는 흡착물(단백질)을 직접 검출(예를 들어, 면역블롯, 효소결합 면역분석)하거나, 간접적으로 흡착물(단백질)의 활성(예를 들어, 세포외 기질 성분의 분해)을 측정하기 위한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 검출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 림포카인, 인터페론, 케모카인, 외독소, 내독소, 초대형 폰 빌레브란트 인자(ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포, 사이토카인, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, 세균성 지질다당류(LPS), 저밀도 지단백질(LDL) 및 헤파린 결합 단백질(HBP)을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 흡착물 함량을 처리 전 샘플의 흡착물 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 초대형 폰 빌레브란트 인자(ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포, 사이토카인, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, 세균성 지질다당류(LPS), 저밀도 지단백질(LDL), 헤파린 결합 단백질(HBP), 또는 이들의 조합의 함량을 처리 전 샘플의 흡착물 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 종양 괴사 인자(TNF)-알파, 세균성 지질다당류(LPS), 저밀도 지단백질(LDL), 헤파린 결합 단백질(HBP), 또는 이들의 조합의 함량을 처리 전 샘플의 흡착물 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 종양 괴사 인자(TNF)-알파의 함량을 처리 전 샘플의 종양 괴사 인자(TNF)-알파 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 저밀도 지단백질(LDL)의 함량을 처리 전 샘플의 저밀도 지단백질(LDL) 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 헤파린 결합 단백질(HBP)의 함량을 처리 전 샘플의 헤파린 결합 단백질(HBP) 함량과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 감소시킨다.
또한 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 (a) 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진 및/또는 회복시키고/시키거나, (b) 적어도 하나의 흡착물을 제거하는 단계; 처리된 샘플을 형성하는 단계; 및 상기 처리된 샘플을 대상에 주입하여 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고, 혈관 반응성 상실, 패혈증, 기관 부전, 죽상동맥경화증 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료될 상태의 한 가지 특정 예는 패혈증이다. 패혈증은 다발성 장기 부전의 원인이 되는 미세순환에 가역적 또는 비가역적 손상을 일으키는 혈관내 및 혈관외 감염에 대한 반응으로 심각한 내피 기능 장애 증후군으로 정의될 수 있다. 패혈증(sepsis)은 균혈증(즉, 혈액 내 세균)을 포함한 셉티세미아(septicemia)(즉, 유기체, 그의 대사 최종 산물 또는 혈류내 독소)뿐만 아니라, 내독소혈증(즉, 혈액내 내독소)을 포함한 독혈증(즉, 혈액 내 독소)로 인해 발생할 수 있는 감염의 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증이다. 패혈증은 내피 세포와 호중구 세포가 활성화되고 화학 물질(즉, 염증 매개체)이 감염과 싸우기 위해 혈류로 방출되어 전신에 염증 반응을 유발할 때 발생할 수 있다. 이러한 화학물질 또는 염증 매개체(예: 림포카인, 인터페론, 케모카인, 외독소, 내독소, 초대형 폰 빌레브란트 인자(ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포, 사이토카인, 종양 괴사 인자(TNF)-알파, 세균성 지질다당류(LPS), 저밀도 지단백질(LDL) 및 헤파린 결합 단백질(HBP))은 신체의 면역 체계가 건강한 조직을 공격하여 여러 기관 시스템을 손상시켜 고도로 관류된 기관에서 다기관 부전으로 이어지는 일련의 변화를 이끌어낼 수 있다. 패혈증은 패혈성 쇼크로 진행되어 혈압이 급격히 떨어지고 사망에 이를 수 있다. 패혈성 쇼크는 독소가 전신 염증 반응을 일으킬 수 있는 감염의 합병증으로 발생한다. 패혈성 쇼크는 감염 후 혈압이 위험할 정도로 낮은 수준으로 떨어지면 발생할 수 있다. HBP 및 기타 염증 매개체를 감소시키는 것은 면역 반응을 조절하고 장기 보존 전략으로 작용할 수 있다.
폰빌란트 인자(von Willebrand factor: VWF)는 혈관 손상 부위에서 혈소판 부착 및 응집을 매개하는 다량체 단백질이다. 내피 세포 및 혈소판의 알파 과립 내의 바이벨-펠레이드 소체(Weibel-Palade body)에 저장된 VWF는 자극된 내피로부터 과활성 초대형 VWF 다량체(ULVWF)로 방출된다. ULVWF는 혈소판 응집을 촉진하여 혈소판 활성화 및 미세혈관 혈전을 유발하는 혈소판에 친화도가 더 높다. 응고 인자와 혈소판의 동시 활성화는 파종성 혈관내 응고(DIC)를 유발할 수 있고 또한 장기 기능 장애에 기여할 수 있다. 과활성 ULVWF는 절단 및 이에 따른 덜 활성인 형태로의 전환을 위해 ADAMTS-13(트롬보스폰딘 유형-1 모티프, 구성원 13을 갖는 인테그린 및 메탈로프로테아제)으로 알려진 효소에 의존한다. 그러나, 감소된 ADAMTS-13 활성으로 인한 ULVWF의 결핍된 단백질 분해는 혈전성 미세혈관병증(혈전증) 및 기관 부전에서 볼 수 있는 미세순환에서 파종성 혈소판이 풍부한 혈전을 초래한다. 감소된 수준의 ADAMTS-13은 특히 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 간 질환, 악성 종양, 전신 홍반성 루푸스, 파종성 혈관내 응고 및 중증 패혈증에서 관찰된다. ADAMTS-13 결핍 및 ULVWF의 상승된 혈장 수준은 패혈증과 관련이 있으며, 그 결과 글리코칼릭스 장벽이 파괴된 내피 세포 표면에 혈전성 ULVWF가 순 축적되어 병적 혈소판-내피 상호작용이 전파되며, 이는 패혈증에서 관찰되는 다른 혈전 형성 변화와 함께 미세혈관 혈전증, 혈소판 소모, 파종성 혈관내 응고, 부종 및 결국에는 다기관 부전에 기여할 수 있다. 예를 들어, [Blockmeyer, C.L., et al. Haematologica, 2008, 93, 137-140; Karim, F. et al. BMC Pediatrics, 2013, 13(44), 1-5] 참조. 따라서 환자의 혈액 및/또는 혈장 샘플에서 ULVWF 및 기타 염증 매개체를 제거하면 패혈증, 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고, 혈관 반응성 상실, 장기 부전, 죽상동맥경화증 및 당뇨병과 같은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능과 관련된 상태를 치료할 수 있다.
샘플을 처리한 후, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체로부터 샘플을 분리하여 처리된 샘플을 형성할 수 있다. 처리되지 않은 샘플에 존재했던 흡착물이 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 일부로 남아 있기 때문에 생성된 분리된 샘플은 정화된 상태이다. 분리는 예를 들어 글리코칼릭스-모방 흡착 매체에 대한 샘플의 이동에 의해 달성될 수 있다. 이동은 예를 들어 확산 또는 강제 대류에 의한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체에 대한 샘플의 흐름은 용적식 펌프, 임펄스 펌프, 속력 펌프, 중력 펌프 또는 무밸브 펌프와 같은 펌프에 의해 구동된다. 일부 실시양태에서, 펌프는 원심 펌프이다. 일부 실시양태에서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체에 대한 샘플의 흐름은 대상의 심장 활동에 의해 구동된다.
치료 적응증에서, 정화된 샘플은 대상에 재주입함으로써 복귀된다. 정화된 샘플은 형성 직후 대상에 주입될 수 있다. 정화된 샘플은 대상에 주입하기 전에 일정 기간 동안 보관할 수 있다. 정화된 샘플의 형성 후 주입 전에 하나 이상의 성분을 추가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정화된 샘플에 액체를 첨가하여 그 형성 후 및 주입 전에 그의 부피를 조정한다. 주입은 이 방법으로 정화된 샘플의 개별 부피 형태일 수 있다. 주입은 연속 또는 반연속 스트림 형태일 수 있다. 청구된 방법에서 주입될 수 있는 정화된 샘플의 양은 제한되지 않는다. 이 양은 샘플이 혈액을 포함하고 대상으로의 연속적인 재순환 복귀가 채용되는 경우 1 mL 미만에서 1L 초과로 환자의 전체 혈액량까지를 포함하는 범위일 수 있다. 필요한 경우 흡착층을 통한 하나 이상의 '통과'를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정화된 샘플은 약 5 mL/분, 약 10 mL/분, 약 15 mL/분, 약 20 mL/분, 약 25 mL/분, 약 30 mL/분, 약 35 mL/분, 약 40 mL/분, 약 45 mL/분, 약 50 mL/분, 약 60 mL/분, 약 70 mL/분, 약 80 mL/분, 약 90 mL/분, 약 100 mL/분, 약 150 mL/분, 약 200 mL/분, 약 250 mL/분, 약 300 mL/분, 약 350 mL/분, 약 400 mL/분, 약 450 mL/분, 약 500 mL/분, 약 550 mL/분, 약 600 mL/분, 약 700 mL/분, 약 800 mL/분, 약 900 mL/분, 또는 약 1000 mL/분의 속도로 대상에 주입된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상에서 산소 포화도를 개선하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계 및 상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하며, 여기서 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸이다.
정상적인 동맥 산소는 대략 75 내지 100 밀리미터의 수은(mm Hg)이다. 60 mm Hg 아래의 값은 일반적으로 보충 산소가 필요함을 나타낸다. 정상적인 맥박 산소 농도계 판독값은 일반적으로 95 내지 100%이다. 90% 미만의 값은 낮은 것으로 간주된다. 본 방법은 낮은 혈중 산소 농도를 개선하여 정상 범위로 회복시킨다. 예를 들어, 맥박 산소 측정기에서 80 내지 90%의 낮은 범위가 95 내지 100%로 회복된다. 유사하게, 50 내지 60 mm Hg의 값이 75 내지 100 mm Hg로 회복된다.
또한 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키기 위한 장치가 제공된다. 장치는 흡착 매체, 샘플이 장치 안팎으로 흐르도록 하는 유입 및 유출 포트, 실질적으로 모든 흡착 매체가 카트리지를 나가는 것을 방지하기 위한 종판을 포함하는 카트리지가 특징이다. 그러한 장치 중 하나가 2015년 9월 21일에 출원된 미국 특허 출원 번호 14/860,589에 개시되어 있다.
III. 실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하기 위해 제공되는 것으로, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
본 실시예는 패혈증이 의심되는 개인으로부터의 혈장 샘플에서 초대형 VWF(ULVWF) 멀티머를 제거하기 위한 글리코칼릭스-모방 흡착 매체의 사용을 예시한다.
45세 여성 환자가 오한, 현기증, 피로, 홍조, 저체온 및 떨림을 비롯한 패혈증 유사 증상의 발현으로 응급실에 내원하였다. 환자의 병력은 방광 감염의 최근 진단과 거의 48시간 전에 레보플록사신을 포함한 경구 항생제 투여로 나타났다. 검사에서 상기 환자는 101.5℉의 열이 있고 저혈압(수축기 혈압 약 90 mmHg)이었다. 신체 검사로 환자의 신장 근처, 등 아래쪽에 통증, 다리의 발진을 확인하였다. 세균성 패혈증 또는 전신 염증 반응 증후군을 진단하기 위한 패혈증 선별 검사로 여성 환자는 실제로 패혈증을 갖고 있으며 ADAMTS-13 값이 26%(정상 하한치 40% 미만)임을 확인하였고 겔 전기 영동을 사용하여 환자의 혈장 샘플에서 ULVWF가 있음을 확인하였다. 예를 들어, [Blockmeyer, C.L., et al. Haematologica, 2008, 93, 137-140] 참조.
환자를 먼저 카테터를 통해 환자로부터 전혈을 채취하고 본 개시내용의 글리코사미노글리칸 흡착제 코팅된 비드로 구축된 치료 카트리지로 주입하여 패혈증에 대해 치료하였다. 치료 카트리지는 글리코사미노글리칸 흡착제 코팅 비드로 채워진 밀봉된 300 mL 흡착 컬럼을 포함하고 있으며 수직 스탠드에 고정되었다. 혈장을 반복적인 방식으로 흡착 컬럼을 통해 수 회 주입하였다. 혈장이 컬럼을 통과할 때마다 혈장내의 ULVWF 및 기타 염증 매개체가 흡착 매체에 부착되고 혈장 내 ULVWF 및 기타 염증 매개체의 농도가 감소한다. 혈장을 환자에게 복귀시켰다. 글리코사미노글리칸 혼합물은 혈장 샘플에서 ULVWF를 제거하고 패혈증이 있는 개인을 치료하는 데 효과적이었다.
실시예 2
본 실시예는 본 개시내용의 방법을 사용한 헤파린 결합 단백질(HBP)의 제거를 보여준다.
도 2A 내지 B는 헤파린 처리된 비드를 사용한 HBP의 제거를 나타낸다. 도 2A 내지 B는 각각 HBP의 약 99.9%(A) 및 95%(B)가 헤파린 처리된 비드를 사용하여 제거되었음을 나타낸다. 도시된 바와 같이, 음으로 하전된 대조군 친수성 비드(도 2A)는 양으로 하전된 친수성 비드(도 2B)보다 더 많은 HBP를 제거하였다.
실시예 3
본 실시예는 본 개시내용의 방법이 다양한 의학적 상태를 갖는 인간에서 산소 포화도를 개선함을 보여준다.
Seraph® 100 Microbind® Affinity Blood Filter 장치는 비침출, 종점 부착 헤파린으로 표면 개질된 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 비드로 팩킹된 멸균 단일 사용 일회용 컬럼으로 다음과 같은 성분과 물질로 이루어진다:
Figure pct00001
Seraph® 100 Microbind® Affinity Blood Filter 기능 메카니즘은 다음과 같다: Seraph® 100 Microbind® Affinity 혈액 필터 장치는 전혈로부터 박테리아, 바이러스, 독소, 사이토카인 및 기타 염증 매개체를 감소시키도록 설계된 체외 광범위 흡수제 혈액관류 장치이다. Seraph® 100 Microbind® Affinity 혈액 필터 장치는 혈액 투석기 또는 혈액 관류 필터와 같은 다른 혈액 필터와 매우 유사한 폼 팩터를 공유하도록 설계되었으므로 간편한 작동, 교육, 및 유틸리티를 위해 산업 표준 혈통 커넥터를 사용하는 혈액 투석 시스템과 호환된다.
Seraph® 100 Microbind® Affinity Blood Filter 장치는 많은 흡착물(예를 들어, 병원체, 독소 및 염증 매개체)이 표면 결합 헤파린에 대해 가지는 자연 친화도에 의존함으로써 의도된 성능을 달성한다. 병원균 및 기타 흡착물을 효율적으로 제거하기 위해서 Seraph® 100 Microbind® Affinity 혈액 필터 장치는 표면 결합 헤파린의 표면적이 높아야 한다. 이것은 장치에 헤파린 코팅된 미립자를 채워서 달성된다.
그 다음, 전혈을 Seraph® 100 Microbind® Affinity Blood Filter 장치를 통해 순환시켜 병원체 및 흡착물을 헤파린에 노출시킨다. Seraph 100 Microbind Affinity Blood Filter 장치는 친화성 흡착을 통해 병원체 및 다양한 염증 매개체와 상호작용한다. 헤파린은 많은 염증 매개체, 사이토카인 및 병원체의 화학적 서열과 일치하는 다양한 잠재적인 특이적 결합 부위로 이루어진다. 박테리아, 바이러스 및 기생충을 포함한 많은 미생물이 포유동물 세포 표면의 헤파란 설페이트 수용체(글리코사미노글리칸)에 부착된다.
다음 연구에서는 Seraph® 100 Microbind® Affinity Blood Filter를 사용하지만, 표 1 내지 8의 각 제형(즉, 제형 A 내지 FF)이 사용될 수 있다.
탐색적 의료 장치 연구에서, 15명의 대상이 Seraph® 100 Microbind® Affinity Blood Filter(Seraph® 100)를 사용하여 성공적인 절차를 거쳤다. 환자의 혈액이 Seraph® Microbind® Affinity Blood Filter를 통과할 때 헤파린을 포함하는 폴리에틸렌으로 형성된 마이크로비드를 통과한다. 대상이 연구 장치에 연결되어 있는 동안 심각한 부작용(SAE)은 보고되지 않았다. 장치 합병증 및 예상치 못한 심각한 장치 부작용은 보고되지 않았다. 추적 과정에서 사망한 대상은 없었다. 이 연구는 평균 연령 72.2세의 15명의 투석 환자로 구성되었다. 치료 중 환자는 약 4시간 동안 Seraph®로 치료를 받았다. 치료 동안 맥박 산소 측정법에 의해 측정되어 산소 포화도의 상당한 증가가 있음이 예기치 않게 관찰되었다. 데이터는 도 3에 도시되어 있다. 데이터는 환자의 혈액 내 산소 포화도가 정상 값으로 증가한다는 것을 분명히 보여준다.
환자 사례 1. 지속적 약물 내성 S. aureus
5시간 동안 Seraph®로 치료받기 전에 70세 여성 환자는 적어도 5일 동안 내성 약물 내성 S. aureus로 고통받고 있었다. 치료하는 동안 환자의 혈류 감염은 제거되었고 산소 포화도는 96%에서 100%로 증가하였다.
환자 사례 2. 중증 S. aureus 폐렴
86세 여성 환자가 혈액 배양 양성으로 중증 S. aureus 폐렴을 앓고 있었다. 환자를 6시간 동안 Seraph®로 치료하였다. 치료하는 동안 장치는 박테리아의 혈류를 제거하였고 환자의 산소 포화도는 90%에서 96%로 증가하였다.
실시예 4
본 실시예는 본 개시내용의 방법이 혈역학적 안정성을 개선함을 보여준다.
COVID-19 환자 사례 1.
혈역학적 안정성은 안정적인 혈류로 설명될 수 있다. 혈역학적으로 안정된 사람은 심장 박동이 안정되고 혈액 순환이 잘 된다는 것을 의미한다. 혈역학적 불안정성은 장기로의 부적절한 동맥 혈류를 유발할 수 있는 혈압의 모든 불안정성으로 정의된다. 또한 적절한 심장 입력 및 출력 또는 혈압이 있는지 확인하기 위해 생리적, 기계적 지원이 필요한 상태이다.
COVID-19에 걸린 대부분의 대상은 경미하거나 단순하지 않은 질환만 발병하지만, 약 14%는 입원 및 산소 지원을 필요로 하는 중증 질환으로 발전하고, 5%는 중환자실 입원을 필요로 한다. 심각한 경우, COVID-19는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 패혈증 및 패혈성 쇼크, 급성 신장 손상 및 심장 손상을 포함한 다기관 부전의 복합화를 이룰 수 있다. 고령 및 동반 질환은 사망의 위험 인자로 보고되었으며, 고령, 더 높은 순차 장기 부전 평가(SOFA) 점수 및 입원 시 d-다이머 > 1 ㎍/L은 더 높은 사망률과 관련이 된다.
67세 환자가 COVID-19 관련 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 앓고 있었고 혈역학적 쇼크 상태였다. Seraph®로 치료할 당시 환자의 노르에피네프린 용량은 0.3 mcg/kg/분으로 평균 동맥압을 60 mmHg 이상으로 유지하였다. 치료 첫 3시간 동안 환자의 노르에피네프린 용량을 0.1 mcg/kg/분 미만으로 감소시켰고 평균 동맥압(MAPS)은 80 이상이었다. 24시간의 치료가 끝날 때 노르에피네프린은 중단되었고 환자의 MAP는 안정적으로 유지되었다.
COVID-19 환자 사례 2.
59세 환자가 COVID-19 관련 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 앓고 있었고 혈압상승제 및 노르에피네프린 요구량 증가로 인해 쇼크에 빠지고 있었다. 환자를 8시간 동안 치료하였으며, 노르에피네프린 용량은 60 MAP로 0.14 mcg/kg/분에서 80 mmHg 초과 MAP로 0.07 mcg/kg/분까지 감소하였다. 환자의 흡기 산소(FiO2) 수치도 70%에서 60%로 감소하여 폐 기능이 개선된 것으로 나타났다.
검토
심근 손상이 COVID-19 환자의 사망률과 관련이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 신속한 혈역학적 안정화가 적절하다. Seraph®를 COVID-19 환자 치료에 사용하는 것은 아직 초기 단계이기 때문에 혈역학적 안정화의 특정 메커니즘은 여전히 조사 중이다. 그러나, 심근 세포 손상은 바이러스와의 직접적인 상호작용, 전신 염증 반응, 불안정한 관상 동맥 플라크 및 악화된 저산소증으로 인해 발생할 수 있다. 증가된 트로포닌 T(TnT) 수치는 결과와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. TnT가 상승하면, C-반응성 단백질과 NT-proBNT도 함께 상승하는 것으로 나타났다. N-말단 pro b형 나트륨 이뇨 펩티드(NT-proBNP)는 염증성 표지자로 심장이 스트레스를 받을 때 생성된다.
NT-proBNT 또는 proBNT 수준을 Seraph®로 치료된 적어도 2명의 환자에서 모니터링하였다. 데이터는 아래 차트에 요약되어 있다. 전신 헤파린이 NT-proBNP의 분석을 방해하지 않는 것으로 볼 때 헤파린은 NT-proBNP에 결합하지 않는 것 같다. 따라서, NT-proBNP의 메커니즘은 확인할 수 없다.
Figure pct00002
전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 다소 상세하게 설명되었지만, 당업자는 이어지는 청구범위의 범위 내에서 특정 변형 및 변경이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참조는 각 참조가 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조로 포함된다.

Claims (45)

  1. 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키는 방법으로서,
    손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계; 및
    상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하고,
    상기 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 여기서 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸인,
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 흡착제는 약 40% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트 및/또는 헤파린, 및 선택적으로 약 5%% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.01% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트, 및/또는 약 5% 내지 약 50% w/w 히알루론산으로 이루어진 추가 흡착제 중 하나 이상을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 혈관 투과성, 백혈구 접착, 혈소판 접착, 전단 응력 매개 및 염증 과정의 조절로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 보조하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로서 작용하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고 및 혈관 반응성 상실로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 감소시키는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 조직의 재관류 동안 글리코칼릭스의 셰딩(shedding)을 감소시키는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 조직은 관상동맥 우회 수술 동안의 심장 조직인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 조직은 장기 이식 동안 관류되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 산소 포화도를 개선하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 혈역학적 안정성을 개선하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 패혈증 동안 글리코칼릭스의 셰딩을 감소시키는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 종양 괴사 인자(TNF)-알파 및 박테리아 지질다당류(LPS)를 제거하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 장기 부전의 위험을 감소시키는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 죽상동맥경화증 또는 당뇨병으로 인한 글리코칼릭스의 셰딩을 감소시키는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 저밀도 지단백질(LDL)을 제거하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 헤파린 결합 단백질(HBP)에 결합하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 처리된 샘플은 처리 전 샘플의 HBP 함량과 비교하여 HBP 함량이 약 10% 내지 약 100% 감소된, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 외독소, 내독소, 초대형 폰 빌레브란트 인자(ULVWF), 히스톤, 엑소좀, 미세소포체 및 사이토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 요소에 결합하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 전혈, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택된 요소인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 전혈인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 음으로 하전된, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 기재는 임의의 무독성, 비침출 재료를 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 기재는 복수의 경질 폴리머 비드를 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 폴리머 비드는 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 또는 에틸렌과 기타 모노머의 코폴리머, 폴리에틸렌 이민, 폴리프로필렌, 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 기재는 하나 또는 복수의 중공 섬유를 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 및 미메칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함하는, 방법.
  28. 치료를 필요로 하는 대상에서 손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 증진시키기 위한 장치로서,
    글리코칼릭스-모방 흡착 매체가 내부에 배치되고, 제1 종판 및 제2 종판을 구비하고, 상기 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 여기서 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸인 카트리지를 포함하는,
    장치.
  29. 제28항에 있어서, 흡착제는 약 40% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트 및/또는 헤파린, 및 선택적으로 약 5% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.01% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트, 및/또는 약 5% 내지 약 50% w/w 히알루론산으로 이루어진 추가 흡착제 중 하나 이상을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물이고;
    샘플이 장치로 흐르도록 하는 샘플 유입 포트; 및
    샘플이 장치 밖으로 흐를 수 있도록 하는 샘플 유출 포트를 포함하고, 여기서 샘플은 흡착 매체를 통해 제1 종판을 통과하여 샘플 유출 포트 밖으로 흐르는,
    장치.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 혈관 투과성, 백혈구의 접착, 혈소판의 접착, 전단 응력의 매개, 및 염증 과정 조절로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 보조하는 장치.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로서 작용하는, 장치.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고 및 혈관 반응성 상실로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 감소시키는, 장치.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 음으로 하전된, 장치.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 기재는 임의의 무독성, 비침출 재료를 포함하는, 장치.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 기재는 복수의 경질 폴리머 비드를 포함하는, 장치.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 폴리머 비드는 폴리우레탄, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 또는 에틸렌과 기타 모노머의 코폴리머, 폴리에틸렌 이민, 폴리프로필렌, 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 기재는 하나 또는 복수의 중공 섬유를 포함하는, 장치.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸 혼합물은 신데칸, 글리피칸, 퍼레칸, 버시칸, 데코린, 비글리칸, 및 미메칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프로테오글리칸 코어 단백질을 포함하는, 장치.
  39. 치료를 필요로 하는 대상에서 산소 포화도를 개선하기 위한 방법으로서,
    손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계; 및
    상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하고,
    상기 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 상기 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸인,
    방법.
  40. 제39항에 있어서, 흡착제는 약 40% 내지 약 96% w/w 헤파란 설페이트 및/또는 헤파린, 및 선택적으로 약 5% 내지 약 30% w/w 콘드로이틴 설페이트, 약 1% 내지 약 25% w/w 더마탄 설페이트, 약 0.01% 내지 약 20% w/w 케라탄 설페이트, 및/또는 약 5% 내지 약 50% w/w 히알루론산으로 이루어진 추가 흡착제 중 하나 이상을 포함하는 글리코사미노글리칸 혼합물인, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 혈관 투과성, 백혈구의 접착, 혈소판의 접착, 전단 응력의 매개 및 염증 과정의 조절로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 보조하는, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 글리코칼릭스 기능을 보호 및/또는 유지하기 위해 내피 표면층으로서 작용하는, 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착 매체는 모세관 누출 증후군, 부종 형성, 염증, 혈소판 과응집, 과응고 및 혈관 반응성 상실로 이루어진 군으로부터 선택된 요소를 감소시키는, 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 산소 포화도 수준이 정상으로 회복되는 방법.
  45. 치료를 필요하는 대상에서 코비드-19를 치료하는 방법으로서,
    손상된 글리코칼릭스 장벽 기능을 향상 및/또는 회복시키기 위해 대상으로부터의 샘플을 글리코칼릭스-모방 흡착 매체와 접촉시켜 샘플을 처리하는 단계; 및
    상기 처리된 샘플을 대상에 주입하는 단계를 포함하고,
    상기 글리코칼릭스-모방 흡착 매체는 흡착제를 갖는 고체 기재이고, 상기 흡착제는 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글리코사미노글리칸인,
    방법.
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