CN101632686A - 糖胺聚糖用于修复糖萼的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及糖胺聚糖用于修复糖萼或避免修复糖萼的破坏的用途。糖胺聚糖的有效性是针对所有这样的病状，其中糖萼的破坏或该功能可以是诸如血管疾病，脓毒性状态，动脉粥样硬化综合征，炎症状态和涉及缺血的疾病，腹腔功能障碍，心肌梗死，脑血管事件，糖尿病中的酶促糖基化改变，肾损伤，如溃疡性结肠炎病的肠病，涉及肺部内皮代谢活性改变的尘肺的许多病状的病因。
Description
背景技术
糖萼是一层0.5微米厚的凝胶层，作为健康血管的内壁的衬层，它是抵抗许多疾病的第一道防御线。
目前来讲，糖萼是一种复杂的及尚不清楚的结构。最近研究已经表明高血糖能改变糖萼的结构，并且并行发现已经表明在高血糖中所显示的渗透性的明显升高可能是由于血管对水的渗透性的升高，而不是对蛋白质渗透性的升高。
修复糖萼功能的完整性或避免糖萼破坏的问题，是一个涉及一种以上血管内皮渗透性机制的问题。
鉴于此，存在揭示有关这些退行性变化的病因学因素和机制的迫切需要，因为瞄准这样的过程将提供进一步的途径，以避免和改善受试者的血管破坏和伴生病理性血管蛋白质渗透性升高。
在QJM.101(7)，513，(2008)Noble等中，描述了在糖尿病和代谢综合征患者中，动脉粥样硬化综合征的第一步就是糖萼功能失良。
在Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.286(5)，H1672(2004)中，作者述及糖萼涉及炎症病情和缺血再灌注。
Flessner在Perit.Dial.Int.28(1)，6，2008中报道了内皮糖萼涉及从血浆到组织间隙的经毛细血管运输，并且因此糖萼在腹膜透析中是重要的，因为毛细血管壁代表了对溶质通过组织从血浆到到透析液的运输的初始阻力。
关于糖尿病的推定升高的渗透性的机制并不十分清楚。Perrin RM等在CellBiochem.Biophys.49(2)，65(2007)中报道了：最近研究已经表明高血糖能改变糖萼的结构，并且渗透性的明显升高可能是由于血管对水的渗透性的升高。
酶活性变化能产生一些糖蛋白的碳水化合物含量的缺陷，其可能参与糖尿病微血管病变中的内皮细胞功能失良。Nieuwdorp等在Diabetes 55：1127-322006中报道了糖尿病患者既表现出微血管并发症，包括神经病，肾病和视网膜病变，也表现出大血管并发症，主要是心肌梗死和脑血管事件。
相关研究已经表明在糖尿病中血管壁，相比于非糖尿病，显示出对血管破坏的传统危险因素更易感。高血糖被怀疑在血管功能损伤中起重要作用(Nieuwdorp等2006.Diabetes55：480-6；Nieuwdorp等2005.Curr Opin Lipidol16：507-11)。
Oturai P.S.在Clinical and Exper.Pharmacol Physiol.26，411(1999)中揭示了用LMW和UFH对于糖尿病大鼠血管功能失良的治疗。该文章认为，肝素治疗不会影响糖尿病诱导的血管功能失良(其由白蛋白的升高的经毛细血管漏出率(TERalb)表示)，并且LMWH或UFH治疗12周的时间段后TERalb没有变化。
Palazzini和Gambaro在WO01/93850中揭示了Sulodexide在糖尿病肾病的治疗中的用途，用于降低血液中的蛋白质浓度，并且他们提供了Sulodexide的用于人类的安全浓度范围，但是他们没有认识到破坏的原因和破坏的解决方式。此外该文件聚焦于仅对于糖尿病的破坏。
Palazzini和Rubbi在EP0950413中揭示了Sulodexide在糖尿病视网膜病变的治疗中的用途，给出了Sulodexide在糖尿病患者中降低毛细血管渗透性的有效性。作者仅指出Sulodexide在糖尿病患者中的有效性。
本发明中，出人意料地发现糖胺聚糖(GAGs)，以及特别是Sulodexide，具有修复糖萼完整性的能力。
发明概述
本发明关注糖胺聚糖在修复内皮糖萼功能中的用途，并且因此逆反与该功能相关的病理病情，包括：血管病，脓毒性病情，动脉粥样硬化综合征，炎症病情和与缺血有关的疾病，腹膜损害，心肌梗死，脑血管事件，糖尿病中的酶促糖基化改变，肾损害，诸如溃疡性结肠炎病情的肠病，涉及肺内皮代谢活性变化的尘肺。
发明人出人意料地发现Sulodexide在修复糖萼功能或在避免其破坏方面有活性。因此，Sulodexide可在所有涉及糖萼的病理病情中有用。本发明能应用于目的在于使用糖胺聚糖保护和/或重建糖萼完整性的预防性和/或治疗性干涉，能预防或改善糖萼扰动，所述扰动成为病理性升高的血管渗透性的基础。
相应地，本发明的各方面涉及：
-一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物，用于修复具有升高的血管蛋白质渗透性的受试者的糖萼的完整性，或避免糖萼损伤；
-一种药物组合物，其包含一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物，用于修复糖萼的完整性；或避免糖萼损伤；
-糖胺聚糖，或者一种以上的糖胺聚糖的混合物在制造或制备用于修复糖萼的完整性和/或功能；或避免糖萼损伤的药物或药品中的用途；
-一种修复糖萼的完整性的方法，包括给予所述受试者治疗或预防有效量的一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物。
这里所用的术语“糖胺聚糖”(GAG)指一组多糖，每一种具有包含一个氨基糖(例如，N-乙酰-氨基己糖)和一个己糖(例如，半乳糖)或己糖醛酸的二糖的重复单元。二糖单元可以任选地通过烷基化，酰化，磺化(O或N-硫酸化)，磺酰化(sulphonylation)，磷酸化，磷酰化(phosphonylation)或诸如此类，而修饰。此类修饰的程度可以多样化，并且可以在羟基基团或氨基基团上进行。典型地，C6羟基和C2氨基可以被硫酸化。说明性的例子包括透明质酸，软骨素，6-硫酸软骨素，4-硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸肝素，硫酸角质素，以及包括N-乙酰单糖(例如N-乙酰神经氨酸，N-乙酰葡糖胺，N-乙酰半乳糖胺，以及N-乙酰胞壁酸)的聚合物，以及诸如此类。糖胺聚糖可从自然来源提取和纯化并且可任选地进行衍生化(derivatised)。可选择地，它们可被合成地制造或通过诸如细菌的被改造的微生物合成。这里所用的术语“糖胺聚糖”也包括糖胺聚糖的药学可接受的盐，溶剂化物，水合物，以及包合物。
上述方面优选使用sulodexide，一种GAGs的天然混合物，由从约60％到约90％(w/w)的肝素，更特别地，快运动或低分子量肝素级分(艾杜(iduronyl)糖胺聚糖硫酸盐或IGGS)，以及从约10％到约40％(w/w)的硫酸皮肤素构成。优选地，sulodexide包含约80％(w/w)肝素和约20％(w/w)硫酸皮肤素。快运动肝素成分(IGSS)可以典型地具有约7kD的低到中分子量。相较于慢运动或未分级肝素，IGGS包含相同的二聚成分但有更低量的艾杜糖醛酸(iduronicacid)-2-O-硫酸盐以及不同量的葡糖胺N-乙酰化-葡萄糖醛酸二聚体。这里所用的Sulodexide也包含sulodexide的药学可接受的盐，溶剂化物，水合物，和包合物。
Sulodexide能从哺乳动物肠粘膜中提取(Radhakrishnamurthy等1978.Atherosclerosis 31：217-229；sulodexide的制法也公开于US3936351，这里将其全部参考引入)。Sulodexide在欧洲以VESSEL DUE F
的商标投入市场。
发明人因而意识到，使用糖胺聚糖对糖萼的完整性的修复可以降低血管蛋白质渗透性，并且因此特别地在具有病理性升高的血管蛋白质渗透性的受试者中，是预防或治疗性有益的。
相应地，本发明的进一步方面涉及：
-一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物，用于降低血管蛋白质渗透性；
-一种包含一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物的药物组合物，用于降低血管蛋白质渗透性；
-糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物在制备降低血管蛋白质渗透性的药物中的用途；
-一种降低受试者血管蛋白质渗透性的方法，包括给予所述受试者治疗或预防有效量的糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物。
-一种药物组合物，其用于修复或避免糖萼的破坏，包含治疗有效量的一种糖胺聚糖，或者一种以上糖胺聚糖的混合物，以及药学可接受的赋形剂。
这些方面优选地使用sulodexide作为组合物中的糖胺聚糖，或者至少两种糖胺聚糖中的一种。
术语“血管蛋白质渗透性”指蛋白质通过血管壁出血管腔的倾向。这里所用的术语广义上讲包括蛋白质通过任何血管壁，这些血管壁包括但不限于，毛细血管和肾的肾小球滤过屏障。
有利地，上述方面可用于降低具有病理性升高的血管蛋白质渗透性的受试者的血管蛋白质渗透性，例如在优选例子中，在有蛋白尿(即，尿中排泄不正常的量的血清蛋白质)或白蛋白尿(即，尿中排泄不正常的量的血浆白蛋白)，包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，糖尿病性神经病，肾病或视网膜病变，动脉粥样硬化，血栓形成，胰岛素耐受等的患者中降低血管蛋白质渗透性。
在具体实施方式中，具有病理性升高的血管蛋白质渗透性的患者，特别地其如此表现为蛋白尿或白蛋白尿的患者，可能患有特征为高血糖的病情或疾病。如本说明书所用，这样的病情或疾病可特别地包括，但不限于，高血糖，前驱糖尿病(已诊断的，例如，空腹血糖受损和/或糖耐量受损)，胰岛素耐受，1型糖尿病，2型糖尿病，代谢综合征，及诸如此类。
相应地，本发明的进一步方面涉及：
-一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物，用于为患有特征为高血糖的病情或疾病的受试者修复糖萼的完整性；
-一种包含一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物的药物组合物，用于为患有特征为高血糖的病情或疾病的受试者修复糖萼的完整性；
-一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物在制造或制备用于为患有高血糖的受试者或患有特征为高血糖的病情或疾病的患者修复糖萼的完整性的药物或药品中的应用；
-一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物，用于为患有特征为高血糖的病情或疾病的受试者修复糖萼功能和/或完整性，其中这些受试者患有前驱糖尿病，胰岛素耐受，1型糖尿病，2型糖尿病或代谢综合征。
-一种为患有特征为高血糖的病情或疾病的受试者修复糖萼的完整性的方法，包括给予所述受试者治疗或预防有效量的一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物。
据此，伴随特征为高血糖的疾病中的病理性升高的血管蛋白质渗透性的综合症和并发症能被改善。
上述方面优选地使用sulodexide作为组合物中的糖胺聚糖，或者至少两种糖胺聚糖中的一种。
本发明显示了高血糖病情升高了白蛋白通过培养的单层的HUVEC细胞的渗透性，其能被诸如sulodexide的GAGs修复。
在用sulodexide温育后内皮对白蛋白的渗透性降到低于白蛋白泄漏基线的值。
用sulodexide温育后，用GAG特异性葡糖胺染色的HUVEC细胞的增强染色，通过显示内皮表面上GAG的增多掺入证明修复。相应于这些结果，通过修复由高血糖引起的糖萼损伤改善血管功能，是GAGs在血管蛋白质渗透性(特别是在高血糖疾病中)的治疗和预防中的有前途的新应用。
这些和进一步的方面和具体实施方式在下列部分和权利要求中描述。
附图简述
图1表示在正常血糖和高血糖下生长的HUVEC细胞的渗透性。高血糖(黑条)相比于正常糖(白条)升高了内皮白蛋白渗透性22％(p＜0.01)。Y-轴：通过单层细胞的白蛋白％。
图2表示相比于基线条件，在糖萼抑制剂4-甲基伞形酮和氯酸钠存在下的HUVEC细胞的白蛋白渗透性升高。Y-轴：抑制剂存在下通过单层细胞的白蛋白的变化％。
图3表示0,06μg/ml sulodexide的最低浓度sulodexide，对高血糖诱导的HUVEC层渗透性的升高的修复具有非常有益的效果。Y-轴：相比于正常血糖(normoglycaemic)对照，白蛋白渗透性的变化％。
图4表示在HUVEC细胞的sulodexide温育后，在高血糖细胞中糖萼屏障的修复。Y-轴：来自正常血糖对照的变化％；白条：正常血糖；条纹条：高血糖。
发明详述
如这里所用，除非上下文另外清楚地指明，单数型“一种(a)”，“一个(an)”和“该(the)”，“所述”包括单数和复数指示物。
这里所用的术语“包含(comprising)”，“包括(comprises)”和“包括(comprised of)”与“包含(including)”，“包括(includes)”或“含有(containing)”，“具有(contains)”同义，并且是包含的或开放式的，并且不排除其他的，未提到的成份，组分或方法步骤。
有终端的数字范围的叙述包括各自范围内所有的数字和分数，以及所提到的终端。
这里所用的术语“约”，当指诸如参数，量，持续时间和诸如此类的可测值时，表示包含具体值的+/-10％或更少，优选+/-5％或更少，更优选+/-1％或更少，并且依然更优选+/-0.1％或更少的变化量，在这个范围内这样的变化量适于在所公开的发明中进行实施。可以理解修饰词“约”涉及的值其自身也特定地，和优选地，被公开。
本说明书中的所有引证的文件全部以其全文通过引用纳入本文。
除非另外定义，所有本发明公开中使用的术语，包括技术和科学术语，都具有本发明所属技术领域普通技术人员所一般理解的含义。依靠进一步的指导，术语定义被包括以更好地体会本发明的教导。
术语“样品”一般指材料，以非纯化或纯化的形式，获得自生物来源。一种生物样品，通过对体液、组织、细胞等的采集，取出，活检，切除等适当方法，可以典型地从其生物来源移除，例如从感兴趣的受试者中。本发明特别有用的样品包括来自受试者的全血、血浆，血清和尿液。一种生物样品可进一步处理以制备其合适的衍生物，例如，非限制地，细胞或组织溶胞产物，匀浆物，上清液，级分等。一种样品可被细分以分离或富集其部分(诸如例如预期含有感兴趣的分析物的部分)从而用于本发明的诊断方法。这样，一种样品能被直接用于本发明的方法，或能在使用前被处理，提取或纯化到不同程度。
如这里所用，“糖萼”一般表示血管内皮细胞的腔面上的富含多糖的细胞外基质。糖萼主要包含蛋白多糖，糖胺聚糖，糖脂，和糖蛋白(例如，选择蛋白，粘附分子等)，其在体内与水和多种分子，包括尤其来自循环血的血浆蛋白，脂质和酶相结合。
本方面一般地为患有特定症状(例如，升高的血管蛋白质渗透性)和病情(例如，高血糖)(其如发明人所认识的，导致糖萼变性)的受试者的提供糖萼完整性的修复。
这些糖萼变性可例如通过减小的糖萼的体积或尺寸，升高的糖萼渗透性，增多的糖萼脱落物(即，导致糖萼层的厚度减少)，升高的糖萼降解酶活性和/或降低的糖萼合成酶活性表征。
糖萼扰动可在从患者中去移出来的样品中进行诊断，这些样品例如，血液，血浆或血清样品等，包括检测所述样品中的物质，尤其是糖萼衍生分子，例如低聚糖或多聚糖，糖胺聚糖，透明质烷(hyaluronan)，硫酸乙酰肝素或蛋白多糖；催化糖萼合成代谢和分解代谢的酶，诸如，例如，透明质酸酶；和/或能成为与糖萼一体化或另外与其结合的内源性或外源性(如注入的)物质的存在和/或浓度，并且这样能提供有关(全身)糖萼体积或尺寸和/或其分子可及性(molecular accessibility)的信息。通过例子的方式而没有限制，一般结合糖萼的内源性凝集素样蛋白的分布，如在例如血浆或尿样品的样品中所测定，能提供有关糖萼的体积或尺寸和/或其分子可及性(molecular accessibility)的适当信息。通过例子的方式而没有限制，能够将上述的糖萼稳态的指示物或标记物的变化与对照受试者或受试者们进行比较，以评价是否出现显著性差异，所述差异可能是病理表型的提示。
上述或其他糖萼标记物的存在和/或浓度可以，依次地或同时地，通过本领域已知的测定提术进行检测，例如免疫沉淀，酶联免疫吸附测定(ELISA)，放射免疫测定(RIA)，比色和荧光酶活性测定等。
因此，这里所教导的糖胺聚糖治疗可以逆反一种或更多的此类变性过程，从而改进糖萼结构和功能，即，修复糖萼的完整性。
这里所关注的病理性升高的血管蛋白质渗透性的病情，能特别地表现为，但不限于，蛋白尿和白蛋白尿。
蛋白尿和白蛋白尿能常规地用尤其是在随机尿样品中进行的随机试纸条测定法，或通过测量在24小时时间段尿中所排泄的各蛋白量(24小时排泄试验)进行诊断。
在随机试纸条测定法中，当蛋白质浓度超过8mg/dL，更优选地超过30mg/dL时，可以定为蛋白尿。在24小时排泄试验中，当蛋白质总量＞150mg/天时，更优选地＞300mg/天，可以定为蛋白尿。在随机试纸条测定法中，当白蛋白浓度超过3mg/dL时，可以定为白蛋白尿。在24小时排泄试验中，当白蛋白总量或值介于30到300mg/天时，可以定为微量白蛋白尿，并且在＞300mg/天时可以定为大量白蛋白尿。因此，本发明的一个方面涉及药物组合物在修复糖萼完整性和/或功能或预防糖萼破坏中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的一种糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物和药学可接受的赋形剂，用于降低蛋白尿值和/或包括微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的白蛋白尿值。另一方面涉及糖胺聚糖，或者两种或更多糖胺聚糖的混合物，用于修复具有升高的血管蛋白质渗透性的受试者的糖萼的完整性和/或功能，其中这些受试者具有蛋白尿；白蛋白尿，包括微量白蛋白尿或大量白蛋白尿；糖尿病性肾病；糖尿病性神经病；或糖尿病性视网膜病变。
如这里所述，特征为高血糖的疾病包括所有其中循环血糖的正常生理稳态的扰动属于(即包含在)所述疾病的症状，和/或属于所述疾病的病因学因素的疾病。
受试者高血糖疾病的诊断，即，生理正常血糖与不正常血糖的区分，可通过许多临床操作中已知的方法进行，包括但不限于空腹血糖浓度测试；以及口服或静脉糖耐量试验。
一种典型的空腹血糖浓度测试在一般是至少10-12小时的空腹期后，测量受试者血液，血清或血浆中糖的浓度。该测试中全血糖浓度的正常范围(正常血糖(normoglycaemia))介于60mg/dL(3.0mmol/L)到110mg/dL(5.6mmol/L)。
一种典型的口服糖耐量试验(OGTT)按下述进行：在一个整夜空腹期后(如，10-12小时)，受试者喝入包含已知量的糖溶液；在受试者者喝糖溶液前抽血，并且在喝完糖溶液后每30-60分钟再次抽血，持续直至3小时。75克口服糖耐量试验中全血糖浓度的正常范围(正常血糖(normoglycaemia))是：空腹后介于60mg/dL(3.0mmol/L)到110mg/dL(5.6mmol/L)；喝完糖溶液1小时后，低于200mg/dL(10.1mmol/L)；喝完糖溶液2小时后，低于于140mg/dL(7.1mmol/L)。
当上述至少一个和优选两个的测试，或在本领域常用的类似测试中血糖浓度高于正常血糖范围，如，如上述，至少在一种情况下和优选两种或更多情况下，可以定为高血糖。
进一步地，例如，在上面的空腹血糖浓度测试中，当受试者中全血糖浓度高于110mg/dL(5.6mmol/L)但低于126mg/dL(6.4mmol/L)时，可诊断为空腹血糖受损(IFG)。当受试者全血糖浓度高于126mg/dL(6.4mmol/L)时，可诊断为糖尿病。在上面的OGTT测试中，当喝完糖溶液2小时后，受试者全血糖浓度高于140mg/dL(7.1mmol/L)但低于200mg/dL(10.1mmol/L)时，可诊断为糖耐量受损(IGT)。当喝完糖溶液2小时后，受试者全血糖浓度高于200mg/dL(10.1mmol/L)时，可确诊为糖尿病。当诊断为IFG和IGT至少之一，并且优选诊断为IFG和IGT两者时，这种病情被叫做“前驱糖尿病”。
因此，如这里所用，“特征为高血糖”的病情或疾病或“高血糖疾病”特别地包括高血糖，前驱糖尿病，胰岛素耐受，1型糖尿病，2型糖尿病，代谢综合征，等等。举例性的可特别地从本治疗中受益的糖尿病的现象包括，尤其是，糖尿病性血管病，例如糖尿病性神经病，肾病和视网膜病变。
本发明的各方面涉及使用能修复糖萼的完整性的糖胺聚糖及特别地sulodexide的治疗。由此血管蛋白质渗透性能够有利地被降低，其在显示病理性升高的血管渗透性(如由于与高血糖有关的疾病)的受试者中具有特别有用的应用。
术语“受试者”或“患者”优选地指动物，更优选温血动物，而更优选脊椎动物，并且甚至更优选哺乳动物特别包括人类和非人类哺乳动物，其是治疗，观察或试验的对象。术语“哺乳动物”包括分为，如，包括，但不限于，人类，家养动物和耕作动物，动物园动物，体育动物，宠物，伙伴动物以及试验动物，例如，诸如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，狗，猫，豚鼠，牛，母牛，绵羊，马，猪和灵长类，如猴和猿的任何动物。特别优选的是人类受试者，包括男女和其所有年龄类别。
本治疗特别地给予需要其的受试者，该用语包括，将从一种给定病情，例如病理性升高的血管蛋白质渗透性或高血糖疾病的治疗中受益的受试者。这样的受试者可包括，不限于，那些已诊断为具有所述病情的，那些倾向于发展所述病情和/或那些其中所述病情将会被避免的。
术语“治疗”或“处理”包括对已发展疾病的治疗性的治疗或处理，例如，已发展的糖萼扰动，病理性升高的血管蛋白质渗透性或高血糖疾病的治疗或处理，以及预防性或避免性的措施，其中目的是为了避免或减少不需要的痛苦的发生率，例如为了避免糖萼扰动，病理性升高的血管蛋白质渗透性或高血糖疾病的传染和进展的机会。有益的和期望的临床结果可包括，但不限于，一种或更多症状，或一种或更多生物标记物的缓和，疾病程度的降低，疾病病情的稳定(即，不恶化)，疾病进展的延迟或延缓，疾病病情的改善或减轻，等等。“治疗”也可表示延长存活期，相较于如果不接受治疗的预期存活期。
术语“预防有效量”指活性物质或药学试剂的量，该量能抑制或延迟受试者的疾病的发作，如研究者，兽医，内科医生或其他临床医生所调查的那样。这里所用的术语“治疗有效量”，指活性物质或药学试剂的量，其能引起受试者的生物或药物反应，如研究者，兽医，内科医生或其他临床医生所调查的那样，其可包括尤其是被治疗疾病或病症的症状的减轻。用于确定治疗和预防有效剂量的方法在本领域是已知的。
特别地，这里所关注的预防或治疗有效量，能对糖萼的结构和/或功能，即，对糖萼完整性，产生可观察的和显著的效应，并且更优选地能避免血管蛋白渗透性的升高或达到血管蛋白渗透性的可测量的和显著的降低，例如在蛋白尿或白蛋白尿程度方面避免可观测的升高或实现可测量的和显著的降低，或甚至达到将相应值回归至正常生理范围。
在上面讨论的受试者和疾病病情中的用于预防和/或治疗性修复糖萼的糖胺聚糖，优选包括如在本申请的其他地方描述的sulodexide。
为了这里所述的治疗的目的，所给予的诸如sulodexide的糖胺聚糖能有利地，作为药学制剂来配制和给予。
该药物组合物典型地包括，一种或更多种糖胺聚糖，优选sulodexide，或其药学可接受形式，例如作为活性成分的其加成盐，溶剂化物，水合物，或其包合物，以及一种或更多种药学可接受的载体/赋形剂。
术语“药学可接受的盐”表示药学可接受的酸或碱加成盐。药学可接受的酸或碱加成盐表示包括本GAG能形成的，有治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。具有碱性的GAG，通过用适当的酸处理所述碱形式，能转化成其药学可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸，如，盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸例如，诸如，醋酸，丙酸，羟基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸(即，丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，环己氨磺酸，水杨酸，p-氨基水场酸，扑酸等等。具有酸性的GAG，通过用适当的有机或无机碱处理所述酸形式，能转化成其药学可接受的碱加成盐。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，如，锂，钠，钾，镁，钙盐等等，有机碱盐，例如，苄星青霉素，N-甲基-D-葡糖胺，hydrabamine盐，以及氨基酸盐例如，诸如，精氨酸，赖氨酸，等等。
如这里所述，“载体”或“赋形剂”包括，任何或所有的溶剂，稀释剂，缓冲剂(如，诸如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)，增溶剂，胶体，分散介质，媒介物，填充剂，螯合剂(如，诸如，EDTA或谷胱甘肽)，氨基酸(如，诸如，甘氨酸)，蛋白质，崩解剂，粘合剂，润滑剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，芳香剂，增香剂，增稠剂，起仓库(depot)效应的物质，包衣剂，抗真菌剂，防腐剂，抗氧剂，张力控制物质，吸收延迟物质，等等。这些介质和物质的用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除非在任何常规介质或物质与GAG无法共存的情况，其在治疗组合物中的用途可被关注。
配制药物组合物中使用的说明性的，非限制性的载体包括，例如，水包油或油包水乳化剂，适于静脉内(IV)使用的有或没有有机共溶剂的水性组合物，脂质体或含表面活性剂的囊泡，微球，微珠和微粒体，粉末，片剂，胶囊，栓剂，水性混悬剂，气雾剂，及其他对本领域普通技术人员来说是显然的载体。
本发明的药物组合物基本上可以被配制成用于任何给药途径，例如但不限于，口服或肺给药(如，诸如，口服吞下或吸入)，鼻内给药(如，诸如，鼻内吸入或鼻内粘膜应用)，肠胃外给药(如，诸如，皮下，静脉内，肌内，腹膜内或胸骨内注射或灌注)，透皮或透粘膜(如，诸如，口服，舌下，鼻内)给药，局部给药，直肠，阴道或气管内灌注，等等。以这种方式，本发明的方法和组合物可达到的治疗效果可以是，例如，全身的，局部的，组织特异的，等，取决于发明的给定应用的特定需求。优选地，发明的药物组合物可以被配制成用于口服给药或肠胃外给药。
Sulodexide能可选择地通过气雾剂给药。其通过制备包含该化合物的水性气雾剂，脂质体制剂或固体颗粒来完成。可以使用非水性的(如，氟碳推进剂)混悬剂。优选超声波喷雾器，因为其最小化药物之暴露于剪切(其可导致化合物的降解)。
一种水性气雾剂被制备，例如，通过配制一种含有药物和常规药学可接受的载体和稳定剂的水性溶液或混悬液。载体和稳定剂由于特定化合物的需求而改变，但典型地，包括非离子型表面活性剂(吐温，普朗尼克，或聚乙二醇)，无毒蛋白质如血清白蛋白，脱水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸例如甘氨酸，缓冲剂，盐，糖，或糖醇。例如，组合物可以以胶束分散体的形式，包含至少一种合适的表面活性剂，如，磷脂表面活性剂。磷脂的说明性的例子包括二酰基磷酯酰甘油类，例如二-肉豆蔻酰磷酯酰甘油(DPMG)，二棕榈酰磷酯酰甘油(DPPG)，以及二硬脂酰磷酯酰甘油(DSPG)，二酰基磷酯酰胆碱类，例如二-肉豆蔻酰磷酯酰胆碱(DPMC)，二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)，以及二硬脂酰磷酯酰胆碱(DSPC)；二酰基磷酯酸类，例如二-肉豆蔻酰磷脂酸(DPMA)，dipahnitoyl磷脂酸(DPPA)，以及二硬脂酰磷脂酸(DSPA)；以及二酰基磷酯酰乙醇胺类，例如二-肉豆蔻酰磷酯酰乙醇胺(DPME)，二棕榈酰磷酯酰乙醇胺(DPPE)以及二硬脂酰磷酯酰乙醇胺(DSPE)。典型地，水性制剂中的表面活性剂∶活性成分的摩尔比将从约10∶1到约1∶10，更典型地从约5∶1到约1∶5，但任何表面活性剂的有效量可被用于水性制剂以最佳化地适应所感兴趣的特定目标。气雾剂一般由等渗溶液制成。
当以栓剂的形式经直肠给药时，这些制剂可通过混合本发明的活性物质和适当的无刺激性赋形剂而制成，这些赋形剂例如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠道腔中液化和/或融化以释放药物。
透皮贴剂具有为身体提供控释Sulodexide的额外益处。这样的剂型能通过在合适介质中溶解或分散药物而制成。吸收促进剂也能用于提高活性物质透皮的通量。该通量的速率能通过提供速率控制膜或在聚合物基质或胶中分散活性物质，而得到控制。
眼用制剂，眼用软膏，粉末，溶液，等等，也在发明的范围内被关注。
例如，对于口服给药来说，药物组合物可以配制为丸剂，片剂，漆片剂(lacquered tablets)，包衣(例如，糖包衣)片剂，锭剂，颗粒剂，硬和软明胶胶囊，糖锭(troches)，糖衣丸，水性，醇性或油性溶液，糖浆，分散剂，乳剂或混悬剂，贴片剂，等等，包括本领域已知的缓释制剂和肠溶(gastroresistant)制剂。因为其给药的方便，片剂和胶囊剂是优选的。参见，例如，Ansel的《Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems》，第8版，2005，LV Allen，NG Popovich和HC Ansel，Baltimore，Md：LippincottWilliams&Wilkins；《Remington’s Pharmaceutical Sciences》，第18版，1990，Mack出版公司，Easton，Pa，为制剂制剂方面的指南。
本发明的化合物也可通过控释的方法或递送装置给药，其对本领域普通技术人员而言是公知的，例如，那些在US3845770；3916899；3536809；3598123；和4008719，5674533，5059595，5591767，5120548，5073543，5639476，5354556，及5733566中描述的，这些公开中的每一个都通过直接引用纳入本文。
这些药物组合物能用于提供其中所使用的一种或更多活性成分的缓慢释放或控制释放，例如，通过使用羟丙甲基纤维素，其他聚合物基质，凝胶，可渗透膜，渗透系统，多层包衣，微粒，脂质体，微球，等等，或其组合，以提供所需的不同比例的释放模式。本领域普通技术人员公知的合适的控释制剂(包括那些这里描述的)，可以为了本发明的药物组合物的使用而容易地被选择。因此，适于口服给药的单一单位剂量形式，例如片剂，胶囊剂，软胶囊剂，小胶囊剂等等(其适用于控释)，包括于本发明中。
所有控释药物产品有相同的目标，即改进药物疗法超过其非控释对应产品所能达到的。理想地，药物治疗中最优化设计的控释制剂的使用的特征为最少化的所使用的药物成分在最少的时间内治疗或控制病情。控释制剂的优点可包括：1)药物延长的活性；2)降低的给药频率；以及3)升高的受试者依从度。
大多数控释制剂被设计成起先释放一定量的药物以迅速产生所需治疗效果，然后逐渐和持续地释放其他量的药物以在一个很长的时间段中维持该水平的治疗效果。为了维持体内药物恒定水平，药物必须从剂型中以将替代被代谢和排泄出体外的药物量的速率释放。
活性成分的控释可被多种诱导因素激发，例如，pH，温度，酶，水，或其他生理状态或化合物。本发明内容中的术语“控释成分”或“控释组分”这里被定义为一种化合物或一些化合物，包括，但不限于，聚合物，聚合物基质，凝胶，可渗透膜，脂质体，微球，或类似物，或其组合，其促进活性成分的控制释放。
在一个例子中，非限制性地，口服剂型的制备可以合适地通过与一种适量的以粉末形式的活性成分，任选地也包括磨细的一种或更多固体载体，一起均匀和密切地混合，并将混合物制成丸剂，片剂，或胶囊剂来完成。举例的但非限制的固体载体包括，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糖(如，诸如，葡萄糖，甘露糖，乳糖或蔗糖)，糖醇(如，诸如，甘露醇)，糊精，淀粉，明胶，纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡以及离子交换树脂。包含药物组合物的压缩片剂可通过将活性物质与如上所述的固态载体均匀和密切地混合，以提供一种具有必需的压缩性的混合物，并且然后在合适的机器中压紧混合物至所需的形状和尺寸来制备。模压片剂可通过在适当的机器中模制而制得，其中粉末化的活性成分用惰性液体稀释剂润湿。软明胶胶囊和栓剂的合适载体是，例如，脂肪，蜡，半固体和液体多元醇，天然或硬化油等。通过具体的方式，每一种片剂，扁胶囊，小胶囊，或胶囊可以包含从约10mg到约1000mg的GAG优选sulodexide，更优选从约25mg到约1000mg的GAG优选sulodexide，更优选从约25mg到约250mg的GAG优选sulodexide。
口服给药的明胶胶囊单位剂量形式，可以用本领域公知的常规方法制备(Ebert 1977.Pharm Tech 1：44-50)。软弹性明胶胶囊具有一种软的，球形的明胶壳(稍微比硬明胶胶囊的厚一些)，其中明胶通过添加如甘油，山梨醇，或类似多元醇的增塑剂塑化。胶囊壳的硬度可以通过改变所用明胶的类型以及增塑剂和水的量来改变。软明胶壳可以包含防腐剂，例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及山梨酸，以避免真菌的生长。活性物质可以被溶解或混悬到，诸如植物或矿物油的液体媒介物或载体中，诸如聚乙二醇和丙二醇的双羟基类，甘油三酯，诸如聚山梨醇酯的表面活性剂或其组合。
例如，对于肠胃外给药来说，药物组合物可有利地用合适的溶剂，稀释剂，助溶剂或乳化剂等配制成溶液剂，混悬剂或乳剂。合适的溶剂是，非限制地，水，生理盐水溶液或如乙醇，丙醇，甘油的醇，另外也是诸如葡萄糖，转化糖，蔗糖或甘露醇溶液的糖溶液，或可选择地所提及的各种溶剂的混合物。可注射溶液剂或悬浮剂可根据已知技术配制，使用适当的无毒的，肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇，1，3-丁二醇，水，林格液或等渗氯化钠溶液，或适当的分散或润湿和混悬试剂，例如无菌的，刺激性小的，不挥发油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸。本发明的活性成分和其药学可接受的盐也可以是冻干的，并且获得的冻干粉，可例如用于注射剂或输注制剂的制造。例如，一个静脉使用的载体的示例性的例子包括10％USP乙醇，40％USP丙二醇或聚乙二醇600和平衡USP注射用水(WFI)的混合物。其他静脉使用的示例性的载体包括10％USP乙醇和USP WFI；USP WFI中的0.01-0.1％三乙醇胺；或USP WFI中的0.01-0.2％二棕榈酰二磷脂酰胆碱；以及1-10％的角鲨烯或肠胃外水包植物油乳剂。皮下或肌内使用的载体的示例性的例子包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，WFI中的5％右旋糖和5％右旋糖中的0.01-0.1％三乙醇胺或USPWFI中的0.9％氯化钠，或10％USP乙醇，40％丙二醇和平衡可接受的诸如5％右旋糖或0.9％氯化钠的等渗溶液的1到2或1到4混合物；或USP WFI中的0.01-0.2％二棕榈酰二磷脂酰胆碱和1到10％角鲨烯或肠胃外水包植物油乳剂。
当水性制剂为优选时，其可包含一种或更多表面活性剂。例如，组合物可以是以胶束分散体的形式，其包含至少一种合适的表面活性剂，例如，一种磷脂表面活性剂。磷脂的示例性的例子包括二酰基磷酯酰甘油类，例如二-肉豆蔻酰磷酯酰甘油(DPMG)二棕榈酰磷酯酰甘油(DPPG)，以及二硬脂酰磷酯酰甘油(DSPG)，二酰基磷酯酰胆碱类，例如二-肉豆蔻酰磷酯酰胆碱(DPMC)，二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)，以及二硬脂酰磷酯酰胆碱(DSPC)；二酰基磷酯酸类，例如二-肉豆蔻酰磷脂酸(DPMA)，dipahnitoyl磷脂酸(DPPA)，以及二硬脂酰磷脂酸(DSPA)；以及二酰基磷酯酰乙醇胺类，例如二-肉豆蔻酰磷酯酰乙醇胺(DPME)，二棕榈酰磷酯酰乙醇胺(DPPE)以及二硬脂酰磷酯酰乙醇胺(DSPE)。典型地，水性制剂中的表面活性剂∶活性成分的摩尔比将从约10∶1到约1∶10，更典型地从约5∶1到约1∶5，但任何表面活性剂的有效量可被用于水性制剂以最佳化地适合所感兴趣的特定目标。
本领域技术人员将理解上面的说明书是示例性的而非穷尽性的。的确，许多另外的配制技术和药学可接受的赋形剂和载体溶液对于那些本领域技术人员来说是公知的，同样地，在多种治疗方案中使用本文所述的特定的组合物的适当给药和治疗方案的开发也是如此。
本活性物质可单独使用或与任何本领域公知疗法组合使用以修复糖萼完整性，降低血管蛋白质渗透性或治疗高血糖病状的治疗相组合(“组合疗法”)。这里所关注的组合疗法可包括给予至少一种本发明的活性物质和至少一种其他药学或生物学活性成分。所述本发明活性物质和所述药学或生物学活性成分可以在相同或不同药物制剂中，同时或以任何顺序依次地给药。
所使用的本活性物质的剂量或量，任选地与一种或更多其他待施用的活性化合物组合，取决于个体情况并且，如常规的，适应个体情况以达到最佳效果。因此，其取决于所治疗疾病的性质和严重性，并且也取块于性别，年龄，体重，整体健康状况，饮食，给药的方式和时间，以及所治疗的人类或动物的个体反应性，取决于给药途径，所使用的化合物的效率，代谢稳定性和作用持续性，取决于治疗是否是急性或慢性或预防性，或取决于是否在本发明的药物以外给予其他活性物质。
优选地，药物组合物可以单一或分开的剂量给药，一天一到四次，或例如每2，7，14，21或28天一次。口服剂型可方便的以单位剂量形式给出并且通过药学领域公知的任何方法制备。
在具体实施方式中，制剂可以以，包括从10mg到1000mg每单位剂量，更优选从25到1000mg每单位剂量或从25到250mg每单位剂量或从25到200mg每单位剂量的单位剂量形式的GAGs(优选sulodexide)，提供。在具体实施方式中，单位剂量可包括约10mg，25mg，50mg，75mg，100mg，125mg，150mg，175mg，200mg，225mg，250mg，275mg，300mg，325mg，350mg，375mg，400mg，425mg，450mg，475mg，500mg，525mg，550mg，575mg，600mg，625mg，650mg，675mg，700mg，725mg，750mg，775mg，800mg，825mg，850mg，875mg，900mg，925mg，950mg，975mg，或1000mgGAGs(优选sulodexide)。所述的量可每天一或更多次地给予优选人类受试者的受试者。
非限制地，取决于疾病的种类和严重性，典型日剂量可以从约0.05mg/kg到约100mg/kg体重，更典型地介于约1mg/kg到约20mg/kg体重，这取决于上述因素。对于在数天或更长时间的反复给药，取决于疾病状况，治疗持续到出现所期望的疾病症状的抑制。因此，通过例子的方式，可将约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，10mg/kg或20mg/kg(或其任意组合)的一种或更多种剂量给予患者。这样的剂量可间歇给药，如，每周或每三周。
上述方面和具体实施方式进一步地通过下述非限制性实施例支持。
本实施例证明硫酸化糖胺聚糖及特别地sulodexide修复培养的高血糖内皮细胞的糖萼屏障性能，从而证实其降低高血糖疾病中的病理性升高的血管渗透性的应用型。
实施例1
从Gibco-BRL获得M199培养基，L-谷氨酰胺，抗生素-抗真菌药和胰蛋白酶，从Fresenius Kabi获得PBS pH：7.4，并从Biowhittaker获得胎牛血清(FBS)。下面的化合物从Sigma获得；肝素，内皮细胞生长添加剂(ECGS)。D(+)葡萄糖从Merck获得。纤维连接蛋白由Central Laboratory for Bloodtransfusion(CLB)，Amsterdam，荷兰赠予。半渗透的嵌入物(semi-permeableinserts)12孔(well)3μm管孔购自Greiner。
HUVEC细胞从Amsterdam的AMC的产科获得的人类脐带中分离。简单而言，脐静脉在应用胰蛋白酶溶液前插管并用PBS冲洗。胰蛋白酶溶液于37℃下温育以从静脉血管壁上解离内皮细胞。收集胰蛋白酶溶液，并且用PBS冲洗静脉。细胞溶液在1100rpm下离心10分钟，去除上清液并且细胞团在5ml M199培养基中再悬浮。细胞在37℃下和5％CO2中，在补充有20％热灭活胎牛血清，50μl/ml肝素和12.5μg/ml内皮细胞生长添加剂，0.2mmol/l L-谷氨酰胺和100U/ml青霉素-G，100U/ml硫酸链霉素，25μg/ml两性霉素B的M199培养基中在10μl/ml纤维连接蛋白涂布的细胞培养瓶内生长。
硫酸钠抑制硫酸根供体PAPS并且降低糖胺聚糖的硫酸化，并且4-甲基伞形酮作为在透明质烷合成中的底物类似物和较小程度上的乙酰肝素(lesserextent heparan)和硫酸角质素的底物类似物。细胞在50mM氯酸钠和200μm 4-甲基伞形酮的浓度的抑制剂的存在下，培养24小时，并且评估内皮渗透性。
为了测定渗透性，人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)在半渗透嵌入物上培养，并且暴露于正常血糖(5mM)或高血糖(25mM)5天，最后24小时GAG混合物以高至60μg/ml的浓度存在。内皮渗透性通过检测FITC标记的白蛋白通过单层细胞的转移来评估。具有HUVEC细胞的顶室在没有苯酚红的1％BSA/RPMI1640培养基中与400μg/ml的FITC标记的白蛋白一起温育。3小时后底孔中的培养基被移除，并且FITC白蛋白含量用在Fluostar中的荧光光谱法测量。
温育5天后，HUVEC细胞用冰冷的RPMI1640洗两次，并且在室温下在4％多聚甲醛中固定30分钟。细胞在凝集素缓冲液(HBSS中的0.1％BSA)中清洗三次，并且用67μg/ml的FITC-LEA(其针对葡糖胺残留物或残基)，以及69μg/ml的TRITC-BSI(其针对半乳糖胺残留物或残基)，以及10μg/ml的HOECHST(其对细胞核染色)在室温下温育30分钟。30分钟后，细胞用凝集素缓冲液冲洗并用荧光显微镜成像。
使用统计分析，双向不成对t检验。P＜0.05的值被认为是统计学上显著的，并且值是均值±SE。
实施例2
基线参数的测定
分离的HUVECs在半渗透膜上，在正常血糖(5mM)条件下培养5天。5天后，单层细胞的形成通过测量FITC标记的白蛋白通过该单层细胞的内皮转移来评估。FITC白蛋白的基线渗透性非常低，其表示固相形成。
实施例3
正常血糖和高血糖下单层细胞的渗透性的测定
HUVECs在高血糖(25mM)条件下也培养5天，以评价该条件是否会影响内皮渗透性。图1显示在正常血糖和高血糖下生长的HUVECs的渗透性。正常血糖条件下生长的HUVECs的白蛋白穿过率被定为100％。高血糖将白蛋白渗透性升高22％(p＜0.01)，表示屏障的退化。
实施例4
使用糖萼抑制剂后的单层细胞渗透性的测定
为了测定糖萼在白蛋白渗透性中的屏障功能，我们在最后24小时内，将在正常血糖条件下生长的HUVECs与糖萼抑制剂氯酸钠和4-甲基伞形酮一起温育(图2)。荧光光谱显示，与FITC白蛋白一起温育3小时后，相比于基线条件，在糖萼抑制剂存在下的白蛋白渗透性升高4倍。由于抑制剂避免了某些GAGs的掺入，并且通过这样做，形成一种不完善的糖萼，这些发现证明了糖萼对于带负电荷的大分子的屏障功能的重要性。
实施例5
在补充Sulodexide化合物后单层细胞渗透性的测定
为了修复高血糖引起的渗透性升高，加入增加量的Sulodexide到模型中以测定能修复内皮屏障功能的最佳剂量。培养的细胞在最后的24小时内，与0.06，0.6和6μg/ml剂量的Sulodexide一起温育。图3所示的剂量范围显示0.06μg/ml的最低浓度的sulodexide，对于高血糖引起的渗透性升高的修复具有非常有益的效果。GAG温育修复高血糖中的渗透性(122±8％相对85±6％；p＜0.05)甚至导致基线白蛋白漏出的降低。
FITC-LEA凝集素染色用于测定HUVECs的糖萼层中的硫酸乙酰肝素/透明质烷含量。LEA-凝集素，其针对硫酸肝素和透明质烷中的葡糖胺残留物或残基，显示在GAG混合温育后修复的高血糖细胞中葡糖胺染色减弱21％，如在图4中指明的。增强的染色同与0.06μg/ml sulodexide一起温育后的修复的屏障功能有关。
Claims (9)
1、一种糖胺聚糖或者一种以上的糖胺聚糖的混合物在制备用于修复糖萼功能或避免糖萼损伤的药物中的用途。
2、如权利要求1所述的用途，其特征在于所述糖胺聚糖是sulodexide。
3、如权利要求2所述的用途，其用于制备可通过口服、肠胃外，鼻内，肺部，透皮，局部，直肠，阴道途径施用从而用于修复糖萼功能或避免糖萼损伤的药物。
4、如权利要求3所述的用途，其用于制备用于修复具有高血糖的受试者的糖萼的完整性的药物。
5、一种用于修复或避免糖萼损伤的药物组合物，其包含冶疗有效量的一种糖胺聚糖，或者一种以上的糖胺聚糖的混合物，以及药学可接受的赋形剂。
6、权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述糖胺聚糖是Sulodexide。
7、权利要求5所述的药物组合物，其特征在于给药方式是口服，肠胃外，鼻内，肺部，透皮，局部，直肠，阴道给药。
8、权利要求5所述的药物组合物的用途，其用于降低蛋白尿值，包括微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的白蛋白尿值。
9、权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述Sulodexide以从约25mg到1000mg每单位剂量的量给药。
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