JP6672365B2 - エンパグリフロジンの治療的使用 - Google Patents

Description

本発明は、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における酸化ストレスを治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬に関し、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における心血管疾患の治療および／または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬の使用にも関する。本発明はさらに、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における代謝障害を治療および／または予防し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。

2型糖尿病(T2DM)の有病率の増加は、グローバルな公衆衛生上の大きな課題を提供している。世界規模では、2億2千万を超える2型糖尿病を有する患者が存在し、2030年までに合計数は増加すると予測されている(World Health Organisation 2010; International Diabates Federation 2010)。アメリカ疾病管理予防センター(US Centers for Disease Control and Prevention)によれば、2型糖尿病の割合が、ここ30年間で3倍になっている。現在、アメリカ合衆国において、推定2千360万人が糖尿病に罹患しており、さらに5千7百万人が糖尿病前症を有している。糖尿病前症は、2型糖尿病の絶対リスクを短期間で5〜6倍増加させる。

2型糖尿病は、高頻度の合併症によって、平均余命の著しい減少をもたらすますます一般的な疾患である。糖尿病関連微小血管合併症のために、2型糖尿病は、現在、工業化社会における成人発症型視力喪失、腎不全および切断術の原因の最も多くを占めている。さらに、2型糖尿病の存在は、心血管疾患リスクの2〜5倍の増加を伴う。

長期間の疾患の後に、大部分の2型糖尿病を有する患者は、最終的には、毎日の注射および毎日複数回のグルコース測定を必要とするインスリン依存型となる。

UKPDS(United Prospective Diabetes Study)は、メトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンを用いる集中治療が、血糖コントロールの限定的な改善(HbA1cで約0.9%の違い)しかもたらさないことを明らかにした。さらに、集中治療部門での患者においてさえも、血糖コントロールは経時的に大きく低下し、このことはβ細胞機能のが原因であるとされた。従って、既存の抗高血糖治療薬の長期有効性、認容性および投与上の不便さにおける限界という理由もあって、2型糖尿病を有する患者の多くは、依然適切に治療されていない。

治療(例えば第一選択治療もしくは第二選択治療および／または単剤治療もしくは(初期もしくは付加的)併用治療など)に従来用いられている経口抗糖尿病薬は、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、DPP-4阻害薬およびα-グルコシダーゼ阻害薬を含む。

治療失敗の高い発生率は、2型糖尿病を有する患者における高率の長期高血糖症関連合併症または慢性障害(微小血管および大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくはニューロパチーまたは心血管合併症などを含む)の主な誘因である。

従って、血糖コントロール、疾患修飾性および心血管罹患率・死亡率の低下に関して優れた有効性を示すと一方で、改善された安全性プロフィールを示す方法、医薬および医薬組成物に関するまだ対処されていない医療ニーズが存在する。

本発明は、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における酸化ストレスを治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。本発明はまた、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における心血管疾患の治療および／または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬の使用に関する。本発明はまた、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者における代謝障害の治療および／または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬の使用に関する。本発明はさらに、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における代謝障害を治療および／または予防し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。本発明はまた、さらに、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、減速し、遅延し、または治療し、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善および／または修復し、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を修復するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。

一実施形態において、本発明は、酸化ストレス、血管ストレスおよび／または内皮機能障害を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジン(empagliflozin)を投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、患者は非糖尿病を有する患者であるか、または2型もしくは1型糖尿病を有する患者である。一実施形態において、方法は、2型もしくは1型糖尿病を有する患者の内皮機能障害を治療および／または予防する方法である。

一実施形態において、本発明は、コラーゲン沈着および／または血管壁肥厚を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、患者は非糖尿病を有する患者であるか、または2型もしくは1型糖尿病を有する患者である。一実施形態において、方法は、1型もしくは2型糖尿病を有する患者の内皮機能障害を治療および／または予防する方法である。

一実施形態において、本発明は、酸化ストレス、血管ストレスおよび／もしくは内皮機能障害またはそれに関係もしくは関連する疾患もしくは状態を有するかまたはそのリスクがある患者の2型糖尿病を治療する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、酸化ストレス、血管ストレスおよび／または内皮機能障害またはそれに関係もしくは関連する疾患もしくは状態を有するかまたはそのリスクがある患者、あるいは心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患から選択される心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者、あるいはA)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子；
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
の1以上から選択される1以上の心血管リスク因子を有する患者において、以下の方法：
-1型もしくは2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防し、その進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-糖尿病前症の進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-2型糖尿病の発症を予防し、その進行を減速し、遅延し、または治療する方法;または
-血糖コントロールを改善し、ならびに／あるいは空腹時血糖、食後血糖および／または糖化ヘモグロビンHbA1cを低下させる方法；または
-耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性またはメタボリックシンドロームから2型糖尿病への進行を予防し、減速し、遅延し、または止める方法；または
-糖尿病の合併症、例えば白内障ならびに微小血管および大血管疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパチー、組織虚血、糖尿病足、脂質異常症、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防し、その進行を減速し、遅延し、または治療する方法；または
-体重および／もしくは体脂肪を減少させ、または体重および／もしくは体脂肪の増加を予防し、または体重および／もしくは体脂肪の減少を促進する方法；または
-膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、減速し、遅延し、または治療し、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善および／または修復し、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を修復する方法；または
-異所性脂肪、特に肝脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは状態を予防し、減速し、遅延し、または治療する方法;または
-インスリン感受性を維持および／または改善し、ならびに／もしくは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防する方法、
の1以上にエンパグリフロジンを用いる方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。

一実施形態において、方法は、1型もしくは2型糖尿病を治療することを含む。一実施形態において、患者は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患から選択される心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者である。

一実施形態において、患者は、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子；
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
の1以上から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である。

他の実施形態において、本発明は、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者における心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、心血管イベントは心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院および入院を必要とする心不全から選択される。一実施形態において、心血管死は致死性心筋梗塞または致死性脳卒中による。一実施形態において、患者は心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある。

一実施形態において、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者は、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子；
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する。

一実施形態において、本発明は、患者における代謝障害を治療し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、代謝障害は1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症である一実施形態において、心血管イベントは心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院および入院を必要とする心不全から選択される。

一実施形態において、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者は、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子；
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する。

一実施形態において、本発明は、
a)1型もしくは2型糖尿病の治療を必要とし、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者を同定し；
b)前記患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む治療法を提供する。

一実施形態において、本発明は、
a)1型もしくは2型糖尿病の治療を必要とする患者集団から心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し；
b)エンパグリフロジンを含む1型もしくは2型糖尿病治療薬を選択し；
c)段階a)で選択された患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む治療法を提供する。

一実施形態において、本発明は、1型もしくは2型糖尿病を有すると診断された患者における心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、
a)患者の心血管の健康状態を決定し；
b)その患者が心血管疾患を有するかまたはそのリスクがあることを同定し；
c)その患者にエンパグリフロジンを投与すること
を含む前記方法を提供する。

一側面において、心血管イベントの高いリスクを患者が有する場合、その患者にエンパグリフロジンが投与される。

一実施形態において、患者は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患から選択される心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある。

一実施形態において、本発明は、患者における代謝障害を治療する方法であって、前記患者にエンパグリフロジンを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法において、前記患者における心血管イベントのリスクまたは発症が抑制される前記方法を提供する。一実施形態において、心血管イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院および入院を必要とする心不全から選択される。一実施形態において、心血管イベントのリスクまたは発症は、典型的な薬歴(care background medication)に基づくプラセボを投与された患者と比較して抑制される。一実施形態において、心血管イベントのリスクまたは発症は15%以上抑制される。一実施形態において、心血管イベントのリスクまたは発症は、16%以上、17%以上、18%以上、19%以上、20%以上、25%以上または30%以上抑制される。一実施形態において、医薬組成物は、エンパグリフロジンを10mgまたは25mg含む。一実施形態において、代謝障害は1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症である。

一実施形態において、患者は、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行1型もしくは2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子；
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である。

一実施形態において、片側検定のαレベル0.025におけるハザード比は1.3未満である。

一実施形態において、本発明は、患者における動脈スティフネスを低下させる方法であって、その患者にエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、患者は、本明細書に記載の患者、特に1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である。

本発明の一側面において、1以上の他の治療物質は、他の抗糖尿病物質、血糖値を低下させる活性物質、血液中の総コレステロール、LDLコレステロール、非HDLコレステロールおよび／またはLp(a)濃度を低下させる活性物質、血液中のHDLコレステロール濃度を上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症もしくは肥満症の治療に必要とされる活性物質、抗血小板薬、抗凝固薬および血管内皮保護剤から選択される。一実施形態において、他の抗糖尿病物質は、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、PPAR-γアゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリンおよびインスリンアナログ、GLP-1およびGLP-1アナログならびにDPP-4阻害薬から選択される。一実施形態において、血圧を低下させる活性物質は、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、β遮断薬および利尿薬から選択される。一側面において、本発明は、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、DPP-4阻害薬、PPAR-γアゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリンもしくはインスリンアナログおよびGLP-1もしくはGLP-1アナログから選択される1以上の他の抗糖尿病物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む。一側面において、本発明は、メトホルミンと組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む。一側面において、本発明は、リナグリプチンと組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む。一側面において、本発明は、メトホルミンおよびリナグリプチンと組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む。一側面において、エンパグリフロジンは、10mgまたは25mgの1日総量で経口投与される。

一実施形態において、本発明は、
a)心血管疾患を治療するための薬物で治療された1型もしくは2型糖尿病を有する患者を同定し；
b)前記患者にエンパグリフロジンを投与し；
c)前記患者における前記心血管疾患を治療するための薬物の用量もしくはレジメンを減少させ、一方で前記患者へのエンパグリフロジンの投与を続けること
を含む治療法を提供する。

一実施形態において、本方法は、さらに、前記患者の心臓の健康状態をモニタリングすることを含む。

一実施形態において、本発明は、
a.心血管疾患を治療するための複数の薬物で治療された1型もしくは2型糖尿病を有する患者を同定し；
b.前記患者にエンパグリフロジンを投与し；
c.前記患者における心血管疾患を治療するための薬物の数を減少させ、一方で前記患者へのエンパグリフロジンの投与を続けること
を含む治療法を提供する。

一実施形態において、本方法はさらに、前記患者の心臓の健康状態をモニタリングすることを含む。

一実施形態において、本発明は、
a)1型もしくは2型糖尿病を有すると診断された患者における心血管疾患を治療するための薬物の数、用量および／またはレジメンを決定し；
b)その患者の2型糖尿病の治療薬としてエンパグリフロジンを選択し；
c)その患者にエンパグリフロジンを投与し、一方で心血管疾患を治療するための薬物の数および／または用量を減少させること
を含む治療法を提供する。

一実施形態において、本発明は、
a)1型もしくは2型糖尿病を有すると診断された患者にエンパグリフロジンを投与し；
b)前記患者の心臓の健康状態をモニタリングし；
c)前記患者における心血管疾患を治療するための薬物の数、用量および／またはレジメンを調節し、一方でその患者へのエンパグリフロジンの投与を続けること
を含む治療法を提供する。

一実施形態において、本発明は、1型もしくは2型糖尿病患者における致死性または非致死性心血管イベントを低下させる方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。

一実施形態において、致死性または非致死性心血管イベントは脳卒中、心筋梗塞または心不全である。一実施形態において、患者は心血管イベントのリスクが高い。一実施形態において、心血管イベントのリスクの高い患者は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作または、末端器官障害の根拠のあるハイリスク糖尿病(インスリン依存型もしくはインスリン非依存型)の病歴を有する。一実施形態において、前記1以上の他の治療物質の少なくとも1つは、心血管疾患を治療するための薬物である。一実施形態において、1以上の他の治療物質は、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬およびβ遮断薬から選択される、血圧を低下させる薬物である。一実施形態において、1以上の他の治療物質は利尿薬である。一実施形態において、心血管疾患を治療するための前記薬物の数、用量および／またはレジメンは前記患者において抑制され、一方でエンパグリフロジンの投与は続けられる。

一実施形態において、本発明は、1型もしくは2型糖尿病患者における、心筋梗塞、脳卒中または、心血管系もしくは心不全、特に入院を必要とする心不全に起因する死のリスクを低下させる方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、患者は心血管イベントのリスクが高い。一実施形態において、心血管イベントのリスクの高い患者は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作または、末端器官障害の根拠のあるハイリスク糖尿病(インスリン依存型もしくはインスリン非依存型)の病歴を有する。一実施形態において、前記1以上の他の治療物質の少なくとも1つは心血管疾患を治療するための薬物である。一実施形態において、1以上の他の治療物質は、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬およびβ遮断薬から選択される、血圧を低下させる薬物である。一実施形態において、1以上の他の治療物質は利尿薬である。一実施形態において、心血管疾患を治療するための前記薬物の数、用量および／またはレジメンは、前記患者において抑制され、一方でエンパグリフロジンの投与は続けられる。

他の実施形態において、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における、膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、減速し、遅延し、または治療し、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善および／または修復し、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を修復する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態においてLADAを有する患者は、GAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在する患者である。

他の実施形態において、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓β細胞および／またはその機能を保護する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、LADAを有する患者は、GAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在する患者である。

他の実施形態において、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓のインスリン分泌の機能性を刺激および／または保護する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。一実施形態において、LADAを有する患者は、GAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在する患者である。

他の実施形態において、本発明は、LADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)を治療および／または予防する方法であって、特にGAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在するLADAを有する患者において、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてエンパグリフロジンを投与することを含む前記方法を提供する。

本発明の一側面において、エンパグリフロジンは、例えば10mgまたは25mgの1日総量で経口投与される。一実施形態において、エンパグリフロジンは、10mgまたは25mgのエンパグリフロジンを含む医薬組成物、例えば錠剤で投与される。

本発明の一側面において、本明細書に開示された方法または使用において、患者は2型糖尿病を有する患者(すなわち2型糖尿病患者)、2型糖尿病を治療された患者、2型糖尿病を有すると診断された患者または2型糖尿病の治療を必要とする患者である。一側面において、患者は糖尿病前症を有する患者である。

本発明はさらに、本明細書に記載の方法のいずれか1つにおける医薬として使用するためのエンパグリフロジンまたはエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、本明細書に記載の疾患もしくは状態のいずれか1つの治療に使用するためのエンパグリフロジンまたはエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、本明細書に記載の方法のいずれか1つに使用するための医薬の製造に使用するためのエンパグリフロジンまたはエンパグリフロジンを含む医薬組成物を提供する。

定義
本発明に記載の医薬組成物の用語”活性成分”は、本発明に記載のSGLT2阻害薬を意味する。”活性成分”はまた、本明細書において”活性物質”と呼ぶ場合もある。

ヒト患者の用語”ボディマス指数”または”BMI”は、体重kgを身長mの二乗で割ったものと定義され、従ってBMIの単位はkg/m²である。

用語”過体重”は、その個体が25kg/m²以上30kg/m²未満のBMIを有する状態と定義される。用語”過体重”と”前肥満(pre-obese)”は同義で使用される。

用語”肥満症”または”肥満体であること”などは、その個体が30kg/m²以上のBMIを有する状態と定義される。WHOの定義によれば、用語肥満症は、以下のように分類することができる：用語”クラスI肥満症”は、BMIが30kg/m²以上35kg/m²未満の状態である；用語”クラスII肥満症”は、BMIが35kg/m²以上40kg/m²未満の状態である；用語”クラスIII肥満症”は、BMIが40kg/m²以上の状態である。

肥満症徴候は、特に、外因性肥満症、過インスリン性肥満症、過血漿性肥満症、過多骨端軟骨肥満症(hyperphyseal adiposity)、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満症、症候性肥満症、小児肥満症、上半身肥満症、食事性肥満症、性機能低下性肥満症、中心性肥満症、内臓脂肪型肥満症、腹部肥満症を含む。

用語”内臓脂肪型肥満症”は、ウエストヒップ比が、男性で1.0以上、女性で0.8以上であると測定される状態と定義される。これは、インスリン抵抗性および糖尿病前症の発症を特徴付ける。

用語”腹部肥満症”は、通例、ウエスト周囲が、男性で40インチ(102cm)を超え、女性で35インチ(94cm)を超える状態と定義される。日本人の民族性または日本人の患者に関して言えば、腹部肥満症は、男性で85cm以上、女性で90cm以上のウエスト周囲と定義することができる(例えば、日本におけるメタボリックシンドローム診断基準検討委員会(investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome)を参照のこと)。

用語”正常血糖”は、被験者が、70mg/dL(3.89mmol/L)を超え100mg/dL(5.6mmoI/L)未満の正常範囲内の空腹時血糖値を有する状態と定義される。用語”空腹時”は、医学用語における通常の意味を有する。

用語”高血糖症”は、被験者が、100mg/dL(5.6mmoI/L)を超え、正常範囲を超える空腹時血糖値を有する状態と定義される。用語”空腹時”は、医学用語における通常の意味を有する。

用語”低血糖症”は、被験者が、正常範囲より低い、特に70mg/dL(3.89mmol/L)より低い血糖値を有する状態と定義される。

用語”食後高血糖症”は、被験者が、200mg/dL(11.11mmol/L)を超える食後2時間血糖値または血清グルコース値を有する状態と定義される。

用語”空腹時血糖異常”または”IFG”は、被験者が、100〜125mg/dl(すなわち5.6〜6.9mmol/l)の範囲の、特に110mg/dLを超え、126mg/dI(7.00mmol/L)未満の空腹時血糖値または空腹時血清グルコース値を有する状態と定義される。”正常な空腹時血糖”を有する被験者は、100mg/dlより低い、すなわち5.6mmol/lより低い空腹時血糖値を有する。

用語”耐糖能異常”または”IGT”は、被験者が、140mg/dI(7.78mmol/L)を超え、200mg/dL(11.11mmol/L)未満の食後2時間血糖値または血清グルコース値を有する状態と定義される。この異常な耐糖能、すなわちこの食後2時間血糖値または血清グルコース値は、絶食後グルコース75g摂取2時間後の血漿1dL当たりのグルコース(mg)での血糖値として測定することができる。”正常な耐糖能”は、140mg/dI(7.78mmol/L)より低い食後2時間血糖値または血清グルコース値を有する。

用語”高インスリン血症”は、正常血糖の有り無しでインスリン抵抗性を有する被験者が、正常で痩身の、ウエストヒップ比が男性で1.0未満、女性で0.8未満のインスリン抵抗性を有さない個体よりも高い空腹時または食後の血清または血漿インスリン濃度を有する状態と定義される。

用語”インスリン感受性改善の”、”インスリン抵抗性改善の”または”インスリン抵抗性低下の”は同義語であり、同義で使用される。

用語”インスリン抵抗性”は、正常血糖状態を維持するために、グルコース負荷に対する正常応答よりも高い循環インスリン濃度が必要とされる状態と定義される(Ford ES, et al. JAMA, (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性を測定する方法は、正常血糖-高インスリン血症クランプ試験である。グルコース対インスリン比は、インスリン-グルコース混合注入技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が、調査されるバックグラウンド集団の25番目の百分位数よりも低い場合にインスリン抵抗性であることが見出される(WHOの定義)。クランプ試験ほどは困難ではない、いわゆる最小限のモデルは、静脈内グルコース負荷試験中に、固定時間間隔で血中インスリンおよびグルコース濃度を測定し、これらからインスリン抵抗性を算出する。この方法では、肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性とを区別することができない。

さらにまた、インスリン抵抗性、治療に対するインスリン抵抗性患者の応答、インスリン感受性および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼できる指標である”インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価(HOMA-IR)”スコアを評価することによって定量化できる(Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。さらに、インスリン感受性のHOMA指数の測定方法(Matthews et al.1, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリン／インスリン比の測定方法(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)および正常血糖クランプ試験が参照される。さらに、インスリン感受性の代わりとして、血漿アディポネクチン濃度をモニターすることができる。ホメオスタシス評価モデル(HOMA)-IRスコアによるインスリン抵抗性の推定値は、式(Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR=[空腹時血清インスリン(μU/mL)]x[空腹時血糖(mmol/L)/22.5]
によって算出される。

HOMA-IRスコアを算出することによって、これらの個体におけるインスリン抵抗性を確認することができる。本発明において、インスリン抵抗性は、4.0を超えるHOMA-IRスコアを有するか、またはグルコースおよびインスリンアッセイを実施する検査室で定義された正常上限値を超えるHOMA-IRスコアを有する個体における臨床症状と定義される。

日常の臨床診療において、インスリン抵抗性を評価するためには概して他のパラメータが用いられる。例えば、トリグリセリド濃度の上昇は、インスリン抵抗性の存在と有意な相関関係が見られるため、好ましくは、患者のトリグリセリド濃度が用いられる。

インスリン抵抗性が推定される個体は、以下の特性：1)過体重もしくは肥満体、2)高血圧、3)高脂血症、4)IGTまたはIFGまたは2型糖尿病と診断された1以上の第一度近親者、の2以上を有する個体である。

IGTまたはIFGまたは2型糖尿病の発症の素因を有する患者は、正常血糖を有する高インスリン血症患者であり、定義では、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通例過体重または肥満体である。インスリン抵抗性が検出されるとすれば、これは、糖尿病前症の存在の特に強い指標である。このように、グルコースホメオスタシスを維持するために、健常者と比較して人は2〜3倍のインスリンを必要とする場合があるが、これによって臨床症状は生じない。

”糖尿病前症”は、正常な耐糖能(NGT)と明白な2型糖尿病(T2DM)との間の中間段階のことをいう一般用語であり、中間高血糖症とも呼ばれる。このように、糖尿病前症は、3つの個体群、すなわち耐糖能異常(IGT)のみを有する群、空腹時血糖異常(IFG)のみを有する群またはIGTおよびIFGの両方を有する群を表す。IGTおよびIFGは、通例、異なる病態生理学的病因を有するが、両方の特徴を有する混合状態が患者に存在する場合もある。従って、本発明との関係において、”糖尿病前症”を有すると診断された患者は、IGTと診断されたまたはIFGと診断されたまたはIGTおよびIFGの両方を有すると診断された個体である。アメリカ糖尿病協会(American Diabetes Association)(ADA)の定義に従い、かつ本発明との関係において、”糖尿病前症”を有すると診断される患者は、
a)100mg/dL[1mg/dL=0.05555mmol/L]未満の空腹時血糖(FPG)値および、75g経口グルコース負荷試験(OGTT)によって測定したときの、140mg/dL以上200mg/dL未満の2時間血漿グルコース(PG)値(すなわちIGT);または
b)100mg/dL以上126mg/dL未満の空腹時血糖(FPG)値および、75g経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定したときの、140mg/dL未満の2時間血漿グルコース(PG)値(すなわちIFG)；または
c)100mg/dL以上126mg/dL未満の空腹時血糖(FPG)値および、75g経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定したときの、140mg/dL以上200mg/dL未満の2時間血漿グルコース(PG)値(すなわちIGTおよびIFGの両方)
を有する個体である。

”糖尿病前症”を有する患者は、2型糖尿病を発症する素因を有する個体である。糖尿病前症は、IGTの定義を拡張し、100mg/dL以上の正常範囲内の高い空腹時血糖を有する個体を含む(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484)。糖尿病前症を、深刻な健康上の脅威として認める科学的および医学的根拠は、米国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)によって共同で発行された”2型糖尿病の予防または遅延(The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes)” と題した見解書に示されている(Diabetes Care 2002; 25:742-749)。

膵臓β細胞の機能を研究する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性に関する上記の方法と類似している。β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能のHOMA指数(ホメオスタシスモデル評価)であるHOMA-B(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリン／インスリン比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口グルコース負荷試験もしくは食事負荷試験後の第1期および第2期インスリン分泌(Stumvoll et al., Diabetes care 2000, 23: 295-301)、経口グルコース負荷試験または食事負荷試験のインスリン/Cペプチド分泌を決定することによって、あるいは静脈内グルコース負荷試験の頻繁なサンプリング後の高血糖クランプ試験および／または最小限のモデリングの実施(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)によって測定できる。

用語”1型糖尿病”は、被験者が、膵臓β細胞またはインスリンに対する自己免疫の存在下で、125mg/dL(6.94mmol/L)を超える空腹時血糖値または血清グルコース値を有する状態と定義される。グルコース負荷試験が実施される場合、膵臓β細胞またはインスリンに対する自己免疫の存在下で、糖尿病患者の血糖値は、空の胃に75gのグルコースを摂取した2時間後の血漿の1dL当たりのグルコースが200mg(11.1mmol/l)を超えると推測される。グルコース負荷試験において、試験される患者に空腹10〜12時間後に75gのグルコースが経口投与され、グルコース摂取の直前ならびにその摂取の1時間および2時間後に血糖値が記録される。膵臓β細胞に対する自己免疫の存在は、循環島細胞自己抗体、すなわちGAD-65[グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65]、ICA[島細胞細胞質]、IA-2[チロシンホスファターゼ様タンパク質の細胞質内ドメインIA-2]、ZnT8[亜鉛輸送体-8]または抗インスリン抗体の少なくとも1つ[”1A型糖尿病”]あるいは典型的な循環自己抗体が存在しない自己免疫の他の徴候、すなわち膵臓生検またはイメージングによって検出される他の徴候[2B型糖尿病]の検出によって観察することができる。一般的には、遺伝的素因(例えばHLA、INS VNTRおよびPTPN22)が存在するが、常に存在するとは限らない。

用語”2型糖尿病”または”T2DM”は、被験者が、125mg/dL(6.94mmol/L)を超える空腹時血糖値または血清グルコース値を有する状態と定義される。血糖値の測定は、ルーチンな医療分析における標準的方法である。グルコース負荷試験が実施される場合、糖尿病患者の血糖値は、空の胃に75gのグルコースを摂取した2時間後の血漿の1dL当たりのグルコースが200mg(11.1mmol/l)を超えると推測される。グルコース負荷試験において、試験される患者に空腹10〜12時間後に75gのグルコースが経口投与され、グルコース摂取の直前ならびにその摂取の1時間および2時間後に血糖値が記録される。健常被験者において、グルコース摂取前の血糖値は、血漿1dL当たり60〜110mgであり、グルコース摂取1時間後に1dL当たり200mg未満、2時間後に1dL当たり140mg未満であると推測される。その値が2時間後に140〜200mgである場合、これは異常な耐糖能であるとみなされる。

用語”後期2型糖尿病”は、二次性薬物障害、インスリン治療の適用ならびに微小血管および大血管合併症、例えば糖尿病性腎症または冠動脈疾患(CHD)への進行を有する患者を含む。

用語”LADA”(”成人の潜在性自己免疫性糖尿病”)は、2型糖尿病の臨床診断を有し、膵臓β細胞に対する自己免疫を有することが検出される患者のことをいう。成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)はまた、緩徐進行性1型糖尿病(T1DM)、”軽度”T1DM、インスリン非依存型1型DM、1．5型DM、二重糖尿病または抗体陽性2型DM(T2DM)とも呼ばれる。LADAは、多くの場合、明確には定義されず、T1DMとは対照的に、急速に進行するβ細胞不全による顕著な体重減少およびケトアシドーシスがほとんど存在しない。

用語”HbA1c”は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的グリケーション産物のことを言う。この測定は当業者に公知である。糖尿病治療のモニタリングにおいて、HbA1c値は極めて重要である。その生成は、本質的に血糖値および赤血球の寿命によって決まるため、HbA1cは、”血糖の記憶”という意味で、先行する4〜6週間における平均血糖値を反映する。糖尿病の集中治療によってHbA1c値が一貫してよく調整されている(すなわち、試料中の総ヘモグロビンの6.5％未満の)糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害から有意によく保護されている。例えば、メトホルミンは、単独で、1.0〜1.5%のオーダーで糖尿病患者におけるHbA1c値の平均改善をもたらす。HbA1C値のこの低下は、すべての糖尿病患者において、7%未満または6．5％未満、そして好ましくは6％未満のHbA1cの所望の目標範囲を達成するには不十分である。

本発明の範囲における用語”不十分な血糖コントロール”または”不適切な血糖コントロール”は、患者が、6.5%を超える、特に7.0%を超える、より好ましくは7.5%を超える、特に8%を超えるHbA1c値を示す状態を意味する。

”シンドロームX”とも呼ばれる”メタボリックシンドローム”は、(代謝障害との関係において用いられる場合)”代謝障害症候群”とも呼ばれ、インスリン抵抗性であるという基本的特徴を有する複合症候群であるLaaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。ATP III/NCEPのガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)によれば、以下のリスク因子の3以上が存在する場合にメタボリックシンドロームと診断される：
1.男性で40インチ(102cm)を超え、女性で35インチ(94cm)を超えるウエスト周囲と定義されるか、あるいは、日本人の民族性または日本人の患者に関して言えば、男性で85cm以上、女性で90cm以上のウエスト周囲と定義される腹部肥満症；
2.150mg/dL以上のトリグリセリド；
3.男性における40mg/dL未満のHDLコレステロール；
4.130/85mm Hg以上の血圧(130以上のSBPまたは85以上のDBP)；
5.100mg/dL以上の空腹時血糖。

NCEPの定義の有効性が検証されている(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7)。医療分析における標準法によっても血中トリグリセリドおよびHDLコレステロールは測定でき、例えばThomas L (Editor):“Labor und Diagnose”, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。

一般的に用いられる定義によれば、収縮期血圧(SBP)が140mmHgの値を超え、拡張期血圧(DBP)が90mmHgの値を超える場合に高血圧と診断される。患者が顕性糖尿病を患っている場合、現在、収縮期血圧を130mmHg未満のレベルに抑制し、拡張期血圧を80mmHg未満に低下させることが推奨されている。

用語”エンパグリフロジン”は、例えばWO2005/092877に記載されている下記式
のSGLT2阻害薬、1-クロロ-4-(βD-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのことをいう。合成方法は、
例えばWO06/120208およびWO2011/039108に記載されている。本発明によれば、エンパグリフロジンの定義は、その水和物、溶媒和物および多型体を含み、そのプロドラッグもまた含むことが理解されるであろう。エンパグリフロジンの有益な結晶形はWO2006/117359およびWO2011/039107に記載されている(これらは参照により本願にすべて含まれる)。この結晶形は、このSGLT2阻害薬の優れたバイオアベイラビリティーを可能にする優れた溶解性を有する。さらにまた、この結晶形は物理化学的に安定であり、従ってこの医薬組成物の十分な保存期限での安定性を提供する。好ましい医薬組成物、例えば経口投与用固形製剤、例えば錠剤はWO2010/092126に記載されている(参照によってその全体が本願に含まれる)。

用語”治療”および”治療する”は、前記状態を特に顕在型で発症した患者の治療処置を含む。治療処置は、特定の適応症の症状を緩和するための対症療法であることもできるし、適応症の状態を止めるかもしく部分的に止めるかまたはその疾患を停止もしくは遅らせるための原因療法であることもできる。従って、本発明の組成物および方法は、一定期間の治療処置に用いることもできるし、長期治療に用いることもできる。

用語”予防的に治療する”、”予防治療する”および”予防する”は同義で使用され、前記の状態を発症するリスク患者を治療し、それによって前記リスクを軽減させることを含む。

用語”錠剤”は、コーティングなしの錠剤または1以上のコーティングを有する錠剤を含む。さらに”用語”錠剤は、1層、2相、3層、またはさらには4層以上を有する錠剤および有核錠を含み、前述の錠剤形のそれぞれは、1以上のコーティングを含むこともできるし、含まないこともできる。用語”錠剤”はまた、ミニ錠、溶解錠、チュアブル錠、発泡錠および口腔内崩壊錠もまた含む。

用語”薬局方(pharmacopoe)”および”薬局方(pharmacopoeia)”は、標準的な薬局方、例えば”米国薬局方31-NF26から第二補遺まで”(米国薬局方協会)または”欧州薬局方6.3”(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)を指す。

エンパグリフロジンで治療した動物における体重増加、血糖(非空腹時および空腹時、n=6〜8)ならびにHbA1c(n=5〜6)を示す図である。 エンパグリフロジンで治療した動物における体重増加、血糖(非空腹時および空腹時、n=6〜8)ならびにHbA1c(n=5〜6)を示す図である。 エンパグリフロジンで治療した動物における体重増加、血糖(非空腹時および空腹時、n=6〜8)ならびにHbA1c(n=5〜6)を示す図である。 STZ処理(糖尿病)動物において悪化した弛緩(内皮機能)およびエンパグリフロジンで治療後の弛緩(内皮機能)を示す図である。 STZ処理(糖尿病)動物において悪化した弛緩(内皮機能)およびエンパグリフロジンで治療後の弛緩(内皮機能)を示す図である。この図におけるGTN曲線は、一酸化窒素供給によって、すべての等価な組織が血管壁の完全性を示すということを示す陽性対照である。 ZymAによって30分間刺激した血液における酸化的バースト(白血球由来反応性酸素種(ROS))を示す図である。 ZymAで60分間刺激した血液における酸化的バースト(白血球由来ROS)を示す図である。 ZymAで刺激した血液における酸化的バースト(白血球由来ROS)の経時変化を示す図である。 Nox2活性阻害薬(VAS2870)および細胞内カルシウムキレート化剤を加えたときの、ZymAで刺激(30分間)した血液における酸化的バースト(白血球由来ROS)を示す図である。 Nox2活性阻害薬(VAS2870)および細胞内カルシウムキレート化剤を加えたときの、ZymAで刺激(60分間)した血液における酸化的バースト(白血球由来ROS)を示す図である。 PDBuで15分間刺激した血液における酸化的バースト(白血球由来ROS)を示す図である。 PDBuで刺激した血液における酸化的バースト(白血球由来ROS)の経時変化を示す図である。 膜のNADPHオキシダーゼ活性を示す図である。 肝臓のALDH-2活性を示す図である。 肝臓のALDH-2活性を示す図である。 蛍光性DHEマイクロトポグラフィーによる、血管のスーパーオキシド生成を示す図である。 蛍光性DHEマイクロトポグラフィーによる、血管のスーパーオキシド生成を示す図である。 コレステロールの血清レベルを示す図である。 トリグリセリドの血清レベルを示す図である。 インスリンの血清レベルを示す図である。 インターフェロンγの血清レベルを示す図である。 第12週における24時間平均最大血圧(SBP)(mmHg)を示す図である。 第12週における24時間平均最大血圧(SBP)(mmHg)を示す図である。 大動脈パラフィン包埋セクションのシリウスレッド染色による大動脈壁厚およびコラーゲン含有量のミクロスケール測定を示す図である。 大動脈パラフィン包埋セクションのシリウスレッド染色による大動脈壁厚およびコラーゲン含有量のミクロスケール測定を示す図である。

発明の詳細な説明
本発明は、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における酸化ストレスを治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。本発明はさらに、内皮機能障害を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。本発明はさらに、組織における糖毒性および関連する酸化ストレスおよび炎症を抑制するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。本発明はまた、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病患者における心血管疾患の治療および／または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬の使用にも関する。本発明はまた、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者における代謝障害の治療および／または予防におけるこのようなSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンの使用にも関する。本発明はさらに、患者、例えば1型もしくは2型糖尿病を有する患者における代謝障害を治療および／または予防し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するかまたはその発症を遅延する特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

本発明はさらに、特に血糖コントロールとは独立した、またはそれの及ばない酸化ストレス、血管ストレスおよび／または内皮機能障害(例えば糖尿病患者または非糖尿病患者における)を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

本発明はさらに、特に血糖コントロールとは独立した、またはそれの及ばないコラーゲン沈着および／または血管壁肥厚(例えば糖尿病患者または非糖尿病患者における)を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

本発明はさらに、高血糖症誘発または関連酸化ストレス(例えば血糖コントロールの及ばない)を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関し、抗糖尿病治療におけるこのようなSGLT-2阻害薬の使用にも関する。

本発明はさらに、特に酸化ストレス、血管ストレスおよび／または内皮機能障害またはそれに関係もしくは関連する疾患もしくは状態を有するかまたはそのリスクがある患者における代謝障害、例えば糖尿病、特に1型および2型糖尿病および／またはそれに関連する疾患(例えば糖尿病性合併症)を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

さらにまた、本発明は、心血管疾患、例えば心筋梗塞、脳卒中もしくは末梢動脈閉塞性疾患または微量もしくは顕性アルブミン尿などを有するかまたはそのリスクがある患者における代謝障害、例えば糖尿病、特に1型および2型糖尿病および／またはそれに関連する疾患(例えば糖尿病性合併症)を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

さらにまた、本発明は、微小血管もしくは大血管糖尿病性合併症、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、または心血管疾患など(例えば心筋梗塞、脳卒中もしくは末梢動脈閉塞性疾患など)を有するかまたはそのリスクがある患者における代謝障害、例えば糖尿病、特に1型および2型糖尿病ならびに／またはそれに関連する疾患を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

さらにまた、本発明は、高血糖症、特に糖尿病性合併症における有害な代謝の記憶(metabolic memory)効果(慢性もしくは一過性エピソード)を調節し、ブロッキングし、または軽減させる特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

さらにまた、本発明は、酸化ストレスへの暴露によって誘発されるか、記憶されるか、またはそれに関連する微小血管もしくは大血管疾患のリスクを治療し、予防し、または軽減させる特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

さらにまた、本発明は、心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある患者、特に、心血管イベントのリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者、例えば、以前のまたは既存の血管疾患(例えば心筋梗塞(例えばサイレントもしくは非サイレント)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えばNYHAクラスIもしくはII、例えば40%未満の左心室機能)または末梢閉塞性動脈疾患など)から選択される1以上のリスク因子を有する1型もしくは2型糖尿病患者における代謝障害、例えば糖尿病、特に1型および2型糖尿病および／またはそれに関連する疾患(例えば糖尿病性合併症)を治療および／または予防するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。前記方法は、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせて、SGLT-2阻害薬の治療的有効量をその患者に投与することを含む。

酸化ストレスは、反応性酸素種(一般的に、酸素または窒素による不対電子をその外殻に有するフリーラジカルおよび過酸化物を含む)の産生と、その反応性中間体を容易に解毒するか、または生じた損傷を修復する生体系の能力との間の不均衡を表す。組織の正常な酸化還元状態の乱れは、タンパク質、脂質および核酸/DNAを含む細胞のすべての成分を損傷する過酸化物およびフリーラジカルの産生によって毒作用を引き起こす場合がある。酸化ストレスは、多くの器官(例えば血管、眼、心臓、皮膚、腎臓、関節、肺、脳、免疫系、肝臓または多器官)を標的とすることができ、多くの疾患および状態に関与することができる。酸化ストレスに関連するこのような疾患もしくは状態の例は、アテローム性動脈硬化症(例えば血小板活性化およびアテロームプラーク生成)、内皮機能障害、再狭窄、高血圧、末梢血管閉塞性疾患、虚血性再潅流障害(例えば腎臓、肝臓、心臓もしくは大脳虚血性再潅流障害)、線維症(例えば腎臓、肝臓、心臓もしくは肺線維症);黄斑変性、網膜変性、白内障、網膜症;冠動脈疾患、虚血、心筋梗塞;乾癬、皮膚炎;慢性腎疾患、腎炎、急性腎不全、糸球体腎炎、腎症;関節リウマチ、変形性関節症;喘息、COPD、呼吸窮迫症候群;脳卒中、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病)、統合失調症、双極性障害、強迫性障害;慢性全身性炎症、血管周囲炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎;NAFLD/NASH;慢性疲労症候群、多嚢胞性卵巣症候群、敗血症、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症などを含む。元の薬理学的性質に加えて、臨床的に用いられている特定の薬物(限定するものではないが、抗高血圧剤、アンジオテンシン受容体遮断薬および抗高脂血症剤、例えばスタチンを含む)は、抗酸化ストレス機構によって種々の器官を保護する。

酸化ストレスおよび／または血管ストレスを有するかまたはそのリスクがある患者は、患者の酸化ストレスマーカー、例えば酸化LDL、炎症状態のマーカー(例えば炎症促進性インターロイキン)、8-OHdG、イソプロスタン(例えばF2-イソプロスタン、8-イソ-プロスタフランジンF2α)、ニトロチロシンまたはN-カルボキシメチルリジン(CML)などを測定することによって診断することができる。

一般に、内皮依存性血管運動障害(例えば血管拡張性と血管収縮性との間の不均衡)として臨床的に評価される内皮機能障害は、血管、動脈および静脈の内表面を覆う細胞である内皮細胞の生理学的能力障害であり、それらが正常な生化学的機能を発揮するのを妨げる。正常な内皮細胞は、凝固、血小板粘着、免疫機能、血管内および血管外スペースの容量および電解質含有量の調節のプロセスの媒介に関与する。内皮機能障害は、動脈壁内の炎症誘発性、酸化促進およびプロトロンビンの変化ならびに血管壁厚およびコラーゲン含有量の増加に関連する。内皮機能障害は、アテローム性動脈硬化症および動脈スティフネスの発症および進行における重要事象であり、臨床的に明白な血管合併症に先行すると考えられている。内皮機能障害は、血管疾患の検出および有害血管イベントの予測において予後的意義を有する。アテローム性動脈硬化症および血管疾患/イベントのリスク因子は内皮機能障害に関連する。内皮障害はまた、腎障害および／または慢性もしくは進行性腎障害、例えば尿細管間質性線維症、糸球体腎炎、微量もしくは顕性アルブミン尿、腎症および／もしくは慢性腎疾患または腎不全などの発症にも寄与する。酸化ストレスは、内皮機能障害もしくは損傷に寄与するばかりでなく、血管疾患にも寄与することを支持する根拠がある。

2型糖尿病は、インスリン抵抗性およびインスリン分泌障害という二重の内分泌結果を含む複雑な病態生理から生じ、血漿グルコース値を正常範囲に維持する所望の要求を満たさない結果を生じる、ありふれた慢性かつ進行性の疾患である。この疾患は、高血糖症およびそれに関連する微小血管および大血管合併症もしくは慢性障害、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくはニューロパチーまたは大血管(例えば心血管)合併症などを引き起こす。血管疾患の構成要素は重要な役割を果たしているが、糖尿病関連障害のスペクトルにおいて唯一の要素ではない。高頻度の合併症は、平均余命の顕著な減少をもたらす。糖尿病は、現在、糖尿病性合併症のために、工業化社会における成人発症型視力喪失、腎不全および切断術の原因の最も多くを占め、心血管疾患リスクの2〜5倍の増加と関連している。1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitusまたはType 1 diabetes)は、インスリン依存型糖尿病または若年性糖尿病とも呼ばれ、膵臓のインスリン産生β細胞の自己免疫による破壊から生じる糖尿病の型である。その後のインスリンの欠乏によって、血糖値の上昇およびグルコースの尿中排泄の増加をもたらす。古典的症状は多尿、多飲症、過食、および体重減少である。1型糖尿病は、インスリンで治療しない場合致死的である場合がある。1型糖尿病による合併症は、2型糖尿病による合併症と同一または同様である。

大規模無作為化試験は、初期(初期診断から5年まで)段階での糖尿病の厳格な血糖コントロールによって有益な効果が可能になり、微小血管および大血管の両方の糖尿病性合併症のリスクが低下する事を証明した。しかしながら、糖尿病を有する多くの患者は、強化された血糖コントロールを受けているにもかかわらず、なお糖尿病性合併症を発症している。

疫学的および前向きデータは、初期(新規診断から5年まで)代謝コントロールの臨床結果の長期影響を支持している。高血糖症は、1型および2型糖尿病の両方に長期にわたる有害作用を有し、血糖コントロールが疾患のごく初期に開始されないか、あるいは強力もしくはタイトに提供されない場合は、合併症を完全に抑制するのに十分ではないことが見出された。

高血糖症の一過性エピソード(例えば高血糖イベント)は、分子変化を誘導することが可能であり、これらの変化は、正常血糖への復帰後も持続するかまたは不可逆的である可能性があることがさらに見出された。

まとめれば、代謝の記憶は、糖尿病の早い段階で保存され、特に、糖尿病状態、酸化ストレスおよび／または血管ストレスは、グルコースの正常化の後も持続する可能性があることをこれらのデータは示唆している。初期の血糖環境および/またはさらには一過性高血糖症が、標的末端器官(例えば血管、網膜、腎臓、心臓、手足)における臨床経過で記憶されるこの現象は、最近、‘代謝の記憶’と名付けられた。

この‘記憶’を伝達する潜在的機構は、特定の後成的変化、すなわち細胞タンパク質および脂質の非酵素的グリケーション(例えば進行グリケーション最終産物の生成)、酸化的に改変されたアテローム生成性リポタンパク質ならびに／または過剰の細胞内反応性酸素および窒素種(RONS)(特に糖化ミトコンドリアタンパク質レベルに由来し、恐らくは互いに共同してストレスシグナル伝達を維持するように作用する)である。

ミトコンドリアは、細胞における反応性酸素種(ROS)の主要な起源の1つである。ミトコンドリアの機能障害は、ミトコンドリア呼吸鎖(MRC)からの電子リークおよびROS生成を増加させる。高濃度のグルコースおよび脂質は、MRC複合酵素の活性を障害する。例えば、MRC酵素NADPHオキシダーゼは、細胞内でNADPHからスーパーオキシドを生成する。糖尿病患者において、NADPHオキシダーゼ活性の増加を検出することができる。

さらにまた、例えば反応性酸素種(ROS)などのフリーラジカルの過剰産生は、グルコース正常化後の酸化ストレスおよび血管ストレス、代謝の記憶の発生および／または維持、従って例えば糖尿病の内皮機能障害もしくは他の合併症における高血糖症と細胞内記憶効果との関連づけの統合に寄与する。

このように、(慢性、初期または一過性エピソードの)高血糖症に関連するか、またはそれによって誘発される持続性の(長期)酸化ストレスに主に関連して、血糖を正常化しても、糖尿病性合併症の病因に関与する多くの経路の長期持続性の活性化がなお存在しうる特定の代謝性疾患が存在する。糖尿病の進行における大きな発見の1つは、正常血糖であっても、実際の血糖値に無関係で、フリーラジカルの過剰産生がなお明白であるという、それ自体による証明であった。例えば、内皮機能障害(糖尿病血管合併症の原因マーカー)は、血糖の正常化後であっても持続することができる。血糖の正常化と抗酸化治療の組み合わせは、内皮機能障害をほぼ抑制するために用いることができるという根拠がある。

従って、好ましくは血糖状態とは独立して、例えば細胞内反応性種および／またはグリケーションを減少させることによる(例えば酸素および窒素フリーラジカルの産生を抑制することによる)、特に血糖コントロールの及ばない酸化ストレスおよび／または血管ストレスの治療は、有益には、それを必要とする患者において、高血糖症の記憶の効果に対して調節し、抑制し、遮断し、または防御することができ、長期の糖尿病性合併症、特に酸化ストレスに関連するか、またはそれによって誘発される糖尿病性合併症の発症のリスクを軽減し、それを予防し、治療し、または遅延することができる。

1型糖尿病の標準治療はインスリン治療である。1型糖尿病の治療は、例えばWO2012/062698に記載されている。

2型糖尿病の治療は、一般的には、まず食事・運動療法が行われ、次いで経口抗糖尿病薬の単独治療が行われる。従来の単独治療では、一部の患者において最初は血糖をコントロールできるが、それは、高率の二次無効を伴う。単剤による長期治療中に維持できない血糖の低下を達成するために、多剤を組み合わせることによって、少なくとも一部の患者において、血糖コントロールを維持するための単剤治療の限界を限定された期間克服することができる。入手可能なデータでは、大部分の2型糖尿病を有する患者において、現行の単独治療は失敗し、多剤が所望されるという結論を支持している。

しかしながら、2型糖尿病は進行性疾患であるため、従来の併用治療に対して良好な反応を示す患者であっても、血糖値を長期間安定に維持することが大変困難であるため、結局、その用量の増加またはインスリンによるさらなる治療を必要とする。既存の併用治療は血糖コントロールを増強する潜在能力を有するが、制限がないわけではない(特に長期有効性に関して)。さらにまた、従来の治療は、副作用、例えば低血糖症または体重増加のリスク増加を示す恐れがあり、それによって、それらの有効性および容認性が損なわれる場合がある。

このように、多くの患者にとって、これらの既存の薬物治療は、治療にもかかわらず代謝コントロールの進行性低下をもたらし、特に長期にわたる代謝状態を十分にはコントロールせず、従来の経口または非経口抗糖尿病薬では不適切な血糖コントロールしかもたらさない糖尿病を含む進行または後期2型糖尿病における血糖コントロールを達成し維持することができない。

従って、高血糖症の強化治療は、慢性障害の発生率を抑制することができるが、従来の抗高血糖治療薬の長期有効性、認容性および投与上の不便における限界という理由もあって、多くの2型糖尿病を有する患者は依然適切に治療されていない。

高い発生率のこの治療失敗は、2型糖尿病を有する患者における高率の長期高血糖症関連合併症または慢性障害(微小血管および大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくはニューロパチー、または心血管合併症、例えば心筋梗塞、脳卒中もしくは血管死亡率・罹患率を含む)の主な誘因である。

治療(例えば第一選択治療もしくは第二選択治療および／または単剤治療もしくは(初期もしくは付加的)併用治療など)に従来用いられている経口抗糖尿病薬は、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、DPP-4阻害薬、グリニドおよびα-グルコシダーゼ阻害薬を含む。

治療(例えば第一選択治療もしくは第二選択治療および／または単剤治療もしくは(初期もしくは付加的)併用治療など)に従来用いられている非経口(一般的には注射)抗糖尿病薬は、限定するものではないが、GLP-1またはGLP-1アナログおよびインスリンまたはインスリンアナログを含む。

しかしながら、これらの従来の抗糖尿病薬または抗高血糖薬の使用は種々の副作用を伴う場合がある。例えば、メトホルミンは乳酸アシドーシスまたは消化管への副作用を伴う場合がある。スルホニル尿素、グリニドおよびインスリンまたはインスリンアナログは低血糖症および体重増加を伴う場合がある。チアゾリジンジオンは浮腫、骨折、体重増加および心不全/心臓効果を伴う場合がある。α-グルコシダーゼブロッカーおよびGLP-1またはGLP-1アナログは、胃腸副作用(例えば消化不良、鼓腸もしくは下痢または吐き気もしくは嘔吐)を伴う場合があり、まれではあるが最も重篤な場合には膵炎を伴う場合がある。

従って、当該技術分野において、効果的で、安全で許容される抗糖尿病治療薬を提供することが、今もなお求められている。

さらにまた、2型糖尿病治療薬の中で、長期持続性の治療上の利点を達成するために、その状態を効果的に治療し、その状態に固有の合併症を回避し、疾患進行を遅延することが求められている。

さらにまた、長期に予防するばかりでなく、従来の抗糖尿病治療薬に伴う副作用のリスクの予防または軽減を提供することが、今なお求められている。

SGLT2阻害薬(ナトリウム・グルコース共輸送体2)は、2型糖尿病を有する患者における血糖コントロールの治療または改善のために開発されている新規クラスの薬剤を表す。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、SGLT2阻害薬として、例えばWO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940に記載されている。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、尿糖排泄の誘導物質かつ糖尿病治療薬として提案されている。

グルコースの腎臓濾過および再取り込みは、とりわけ機構の中で定常状態血漿グルコース値に寄与し、従って抗糖尿病薬の標的として用いることができる。腎臓の上皮細胞を横切って濾過されたグルコースの再取り込みは、ナトリウム勾配に沿った細管における刷子縁膜に位置するナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)を介して行われる。発現パターンおよび物理化学的特性の異なる少なくとも3つのSGLTアイソフォームが存在する。SGLT2は、もっぱら腎臓においてのみ発現されるが、SGLT1は、腸、結腸、骨格筋および心筋などの他の組織においてさらに発現される。SGLT3は、輸送機能を有さない、腸の間質細胞におけるグルコースセンサーであることが見出されている。まだ特性決定されていない他の関連する遺伝子は、潜在的に、腎臓グルコース再取り込みにさらに寄与することができる。正常血糖では、グルコースは、腎臓におけるSGLTによって完全に再吸収されるが、10mMを超えるグルコース値では、腎臓の再取り込み能力は飽和し、糖尿(”糖尿病”)が引き起こされる。この閾値濃度は、SGLT2阻害によって低下させることができる。SGLT阻害薬フロリジンを用いる実験において、SGLT阻害が、糸球体濾液から血液へのグルコースの再取り込みを部分的に阻害し、血糖値および糖尿の低下が引き起こされることが明らかにされた。

エンパグリフロジンは、例えばWO05/092877、WO06/117359、WO06/120208、WO2010/092126、WO2010/092123、WO2011/039107、WO2011/039108において記載されている、2型糖尿病を有する患者における血糖コントロールの治療または改善のための新規SGLT2阻害薬である。

従って、特定の実施形態において、本発明の意味におけるSGLT-2阻害薬はエンパグリフロジンである。

さらにまた、本発明は、本明細書に記載の治療(治療または予防)方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載のSGLT-2阻害薬の有効量および、場合により、本明細書に記載の1以上の他の活性薬または治療薬を投与することを含む前記方法に関する。

一実施形態において、本発明の意味における糖尿病患者は、以前に抗糖尿病薬で治療されていない患者(薬剤未投与患者)を含むことができる。従って、一実施形態において、本明細書に記載の治療は薬剤未投与患者に使用することができる。他の実施形態において、本発明の意味における糖尿病患者は、進行または後期2型糖尿病を有する患者(従来の抗糖尿病治療に失敗した患者を含む)、例えば1または2以上の本明細書に記載の従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬では不適切な血糖コントロールを示す患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン(特にピオグリタゾン)、スルホニル尿素、グリニド、DPP-4阻害薬、GLP-1もしくはGLP-1アナログ、インスリンもしくはインスリンアナログまたはα-グルコシダーゼ阻害薬を用いる(単剤)治療あるいはメトホルミン/スルホニル尿素、メトホルミン/チアゾリジンジオン(特にピオグリタゾン)、メトホルミン/DPP-4阻害薬、スルホニル尿素/α-グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン/スルホニル尿素、メトホルミン/インスリン、ピオグリタゾン/インスリンもしくはスルホニル尿素/インスリンを用いる二剤併用治療にもかかわらず不十分な血糖コントロールを示す患者を含むことができる。従って、一実施形態において、本明細書に記載の治療は、例えば、本明細書に記載の従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬単剤もしくは二剤もしくは三剤を用いる治療を経験した患者に使用することができる。

本発明の意味における糖尿病患者のさらなる実施形態は、例えば本明細書に記載の、微小血管もしくは大血管糖尿病性合併症を有するかまたはそれを発症するリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者(例えば、以下に記載されるようなリスク患者)である。

本発明の治療に感受性を有することができる糖尿病患者のさらなる実施形態は、限定するものではないが、網膜合併症、例えば糖尿病性網膜症を有するかまたはそれを発症するリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者を含むことができる。

本発明の治療に感受性を有することができる糖尿病患者のさらなる実施形態は、限定するものではないが、大血管合併症、例えば心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性もしくは出血性脳卒中および／または末梢閉塞性動脈疾患を有するかまたはそれを発症するリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者を含むことができる。

本発明の治療に感受性を有することができる糖尿病患者のさらなる実施形態は、限定するものではないが、心血管疾患もしくはイベントを有するかまたはそのリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者(例えば本明細書に記載の心血管リスク患者)を含むことができる。

本発明の治療に感受性を有することができる糖尿病患者のさらなる実施形態は、限定するものではないが、高齢および／または進行糖尿病疾患を有する糖尿病患者(特に2型糖尿病患者)、例えばインスリン治療中の患者、抗糖尿病薬三剤経口治療中の患者、既存の心血管イベントを有する患者および／または進行した疾患持続期間(例えば5〜10年以上)を有する患者を含むことができる。

本発明の一側面によれば、患者は1型もしくは2型糖尿病患者である。

一実施形態において、患者は、A)、B)、C)およびD):
A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
B)60〜70歳以上の高齢ならびに
C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
-高血圧、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症、
-肥満症、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1以上の心血管リスク因子；
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上の心血管リスク因子を有する1型もしくは2型糖尿病患者である。

本発明の他の側面において、心血管疾患のリスクがある患者は、以下の少なくとも1つを有する患者と定義される：
-診断が確定された心筋梗塞の病歴;あるいは
-冠血行再建術状態にかかわらず、2以上の主要冠動脈における多枝冠動脈疾患の根拠、すなわち
a)2以上の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠)、または
b)2以上の主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)、または
c)主要冠動脈の1つにおける以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)および他の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠)の組み合わせのいずれか、
注：左主幹冠動脈を冒す疾患は2枝疾患とみなされる。
-1枝冠動脈疾患の根拠:
a)著しい狭窄の存在、すなわち、患者における主要冠動脈の1つの少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠、その後、首尾よく血行再建されていないもの(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定)および
b)以下の少なくとも1つ((i)または(ii)のいずれか):
i.以下のいずれかにより確定される非侵襲的ストレス試験陽性
1．完全左脚ブロック、ウォルフパーキンソンホワイト症候群またはペースメーカーによる心室リズムを有さない患者における運動負荷試験陽性、または
2．左室局所壁運動異常を示す負荷心エコー法陽性、または
3．ストレス誘発性虚血、すなわち心筋血流イメージング中の一過性潅流欠損の発症を示すシンチグラフィー検査陽性；または
ii.選択前12か月以内に不安定狭心症の文書化された診断で病院から退院した患者。
-上記で定義された多枝冠動脈疾患または1枝冠動脈疾患の確定された根拠を有する不安定狭心症のエピソード。
-虚血または出血性脳卒中の病歴
-以下のいずれかによる文書化された末梢動脈疾患(症候性または無症候性)の存在：以前の肢血管形成、ステント術もしくはバイパス術;または循環不全による以前の肢または足切断；または肢の少なくとも1つにおける著しい(>50%を超える)末梢動脈狭窄の血管造影法による根拠；または少なくとも1つの肢における著しい(50%を超える、または血行動態的に著しいと記録された)末梢動脈狭窄の非侵襲的測定からの根拠；または少なくとも1つの肢における0.9未満の足首関節上腕血圧指数。

本発明の他の側面において、心血管疾患のリスクがある患者は、以下の少なくとも1つを有すると定義される：
a)診断が確定された心筋梗塞の病歴、
b)文書化された多枝冠動脈疾患(血管造影図における少なくとも2つの主要冠動脈)もしくは負荷試験陽性(2mm以上のST部分下降もしくは核潅流シンチグラム陽性)を有する不安定狭心症
c)経皮的多枝冠動脈インターベンション(PCI)、
d)術後の再発アンギナを有するものを含む多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
e)虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
f)末梢閉塞性動脈疾患(以前の肢バイパス術もしくは経皮的腔内血管形成術;循環不全による以前の肢もしくは足切断、アンギオグラフィもしくはイメージング(例えば:超音波、核磁気共鳴イメージング)によって検出された高位肢動脈の著しい血管狭窄)。

さらに、本発明は、好ましくは1型もしくは2型糖尿病患者、特に心血管イベントのリスクがある1型もしくは2型糖尿病患者、例えば、A)、B)、C)およびD):
A)以前のまたは既存の血管疾患(例えば心筋梗塞(例えばサイレントもしくは非サイレント)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えばNYHAクラスI、II、IIIもしくはIV、例えば40%未満の左心室機能)または末梢閉塞性動脈疾患など)
B)高齢(例えば60〜70歳以上)および
C)-進行1型もしくは2型糖尿病(例えば持続期間が10年を超える)、
-高血圧(例えば130/80mm Hgを超える、または収縮期血圧が140mmHgを超える、または少なくとも1つの血圧降下治療を受けている)、
-現在の毎日のタバコの喫煙、
-脂質異常症(例えばアテローム生成性脂質異常症、食後脂質異常症または血液中の高レベルのLDLコレステロール(例えば130〜135mg/dL以上のLDLコレステロール)、低レベルのHDLコレステロール(例えば男性で35〜40mg/dL未満、女性で45〜50mg/dL未満)および／または高レベルのトリグリセリド(例えば200〜400mg/dLを超える)または脂質異常症のための少なくとも1つの治療を受けている)、
-肥満症(例えば腹部および／または内臓脂肪型肥満症、または45kg/m²以上のボディマス指数)、
-40歳以上の年齢、
-メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
-高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴、
D)以下:
-診断が確定された心筋梗塞の病歴、
-文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
-経皮的多枝冠動脈インターベンション、
-多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
-虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
-末梢閉塞性動脈疾患
から選択される1以上のリスク因子を有する1型もしくは2型糖尿病患者において、心血管イベント、例えば心血管死、(致死性もしくは非致死性)心筋梗塞(例えばサイレントもしくは非サイレントMI)、(致死性もしくは非致死性)脳卒中または入院(例えば急性冠症候群、下肢切断術、(緊急)冠血行再建術、心不全もしくは不安定狭心症のための)のリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延する方法であって、その患者に、場合により1以上の他の治療物質と組み合わせてSGLT-2阻害薬の治療的有効量を投与することを含む前記方法に使用するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。

他の側面において、本発明は、患者における動脈スティフネスを低下させる方法に使用するための特定のSGLT-2阻害薬に関する。一側面において、患者は本発明に記載の患者、特に1型もしくは2型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である。動脈スティフネスの上昇は、心血管イベントのリスク増加に関連し、動脈スティフネスに対するエンパグリフロジンの効果は、例えば以下の実施例に示されている。

本発明はさらに、本明細書に記載の治療に使用するための、本明細書に記載の特定のSGLT-2阻害薬であるエンパグリフロジンを含む医薬組成物に関する。

本発明が、治療または予防を必要とする患者のことをいう場合、それは主として、ヒトの治療および予防に関するが、本医薬組成物は、適宜に、哺乳動物における獣医学にも使用することができる。本発明の範囲において、成人患者は、好ましくは、18歳以上のヒトである。同様に、本発明の範囲において、患者は青年のヒト、すなわち10〜17歳のヒト、好ましくは13〜17のヒトである。青年集団において、本発明の医薬組成物の投与によって、HbA1cの大変良好な低下および空腹時血糖値の大変良好な低下が認められると想定される。さらに、青年集団において、特に過体重および／または肥満体患者の青年集団において、著しい体重減少が認められると想定される。

前記のように、本発明に記載の医薬組成物の投与によって、そして特にそれに含まれるSGLT2阻害薬の高いSGLT2阻害活性を考慮すれば、過剰な血糖は患者の尿を介して排出され、その結果、体重は増加せず、さらには体重の減少さえ生じうる。従って、本発明に記載の治療または予防は、有利には、過体重および肥満症、特にクラスI肥満症、クラスII肥満症、クラスIII肥満症、内臓脂肪型肥満症および腹部肥満症からなる群から選択される状態の1以上と診断される、このような治療または予防を必要とする患者に適切である。さらに、本発明に記載の治療または予防は、有利には、体重増加が禁忌である患者に適切である。本発明に記載の医薬組成物および方法は、対応する単独治療または組み合わせパートナーを2つのみ使用する治療と比較して、より多くの患者数および長期間の治療処置に対して、所望の目標範囲、例えば7%未満、好ましくは6.5%未満へのHbA1c値の低下を可能にする。

本発明に記載の医薬組成物、特にそれに含まれるSGLT2阻害薬は、特に、空腹時血糖、食後血糖および／またはグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)の低下を考慮して、血糖コントロールに関して大変優れた有効性を示す。本発明に記載の医薬組成物を投与することによって、好ましくは0.5%以上の、より好ましくは1.0%以上のHbA1cの低下を達成することができ、低下は、特に、1.0%〜2.0%の範囲である。

さらにまた、本発明に記載の方法および／または使用は、有利には、以下の状態の1または2以上を示す患者に適用可能である：
(a)100mg/dLを超える、特に125mg/dLを超える空腹時血糖値または血清グルコース値；
(b)140mg/dL以上の食後血糖；
(c)6.5%以上、特に7.0%以上、特に7.5%、さらにより具体的には8.0%以上のHbA1c値。

本発明はまた、1型もしくは2型糖尿病を有する患者または糖尿病前症の最初の徴候を示す患者における血糖コントロールを改善するための医薬組成物の使用を開示する。従って、本発明はまた、糖尿病の予防を含む。従って、糖尿病前症の前記の徴候の1つが見られてすぐに、血糖コントロールを改善するために本発明に記載の医薬組成物が使用される場合、顕在性2型糖尿病の発症は遅延または予防されることができる。

さらにまた、本発明に記載の医薬組成物は、インスリン依存患者、すなわちインスリンまたはインスリン誘導体またはインスリン代替物またはインスリンもしくはその誘導体もしくは代替物を含む製剤で治療されている、または治療される予定である、またはその治療を必要とする患者の治療に特に適している。これらの患者は、2型糖尿病を有する患者または1型糖尿病を有する患者を含む。

従って、本発明の好ましい実施形態によれば、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームおよび／または2型もしくは1型糖尿病を有し、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)を有すると診断された、それを必要とする患者において、血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後血糖値および／または糖化ヘモグロビンHbA1cを低下させる方法であって、本明細書に定義されたSGLT2阻害薬を患者に投与することを特徴とする前記方法が提供される。

本発明の他の好ましい実施形態によれば、食事・運動療法の補助療法として、患者、特に2型糖尿病を有する成人患者における血糖コントロールを改善する方法が提供される。

本発明に記載の医薬組成物を用いることによって、特に抗糖尿病薬での治療にもかかわらず、例えば最大推奨用量または最大耐用量のメトホルミン経口単独治療にもかかわらず不十分な血糖コントロールを示す患者においてさえも血糖コントロールの改善が達成されうることを見出すことができる。メトホルミンに関する最大推奨用量は、例えば1日当たり2000mgまたは1日3回850mgまたはそれらの任意の均等物である。

従って、本発明に記載の方法および／または使用は、有利には、以下の状態の1または2以上を示す患者に適用可能である：
(a)食事・運動療法のみでは不十分な血糖コントロール；
(b)メトホルミン経口単独治療にもかかわらず、特に最大耐用量メトホルミン経口単独治療にもかかわらず不十分な血糖コントロール；
(c)他の抗糖尿病薬での経口単独治療にもかかわらず、特に最大耐用量の他の抗糖尿病薬での経口単独治療にもかかわらず不十分な血糖コントロール。

本発明に記載のSGLT2阻害薬の投与による血糖値の低下はインスリン非依存性である。従って、本発明に記載の医薬組成物は、以下の状態の1以上を有すると診断される患者の治療に特に適している
-インスリン抵抗性、
-高インスリン血症、
-糖尿病前症、
-2型糖尿病、特に後期2型糖尿病、
-1型糖尿病。

さらにまた、本発明に記載の医薬組成物は、以下の状態の1以上を有すると診断される患者の治療に特に適している
(a)肥満症(クラスI、IIおよび／またはIII肥満症を含む)、内臓脂肪型肥満症および／または腹部肥満症、
(b)150mg/dL以上のトリグリセリド血中濃度、
(c)女性患者における40mg/dL未満のHDLコレステロール血中濃度および男性患者における50mg/dL未満のHDLコレステロール血中濃度、
(d)130mm Hg以上の収縮期血圧および85mm Hg以上の拡張期血圧、
(e)100mg/dL以上の空腹時血糖値。

インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームを有する耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)を有すると診断された患者は、心血管疾患、例えば心筋梗塞、冠動脈疾患、心不全、血栓塞栓性イベントを発症するリスクが増加する傾向があると想定される。本発明に記載の血糖コントロールによって、これらの心血管リスクを軽減することができる。

さらにまた、本発明に記載の医薬組成物は、臓器移植後の患者、特に以下の状態の1以上を有すると診断される患者の治療に特に適している
(a)高齢、特に50歳を超える高齢、
(b)男性;
(c)過体重、肥満症(クラスI、IIおよび／またはIII肥満症を含む)、内臓脂肪型肥満症および／または腹部肥満症、
(d)移植前糖尿病、
(e)免疫抑制治療。

さらにまた、本発明に記載の医薬組成物は、以下の状態の1以上を有すると診断される患者の治療に特に適している：
(a)低ナトリウム血症、特に慢性低ナトリウム血症;
(b)水中毒;
(c)水貯留;
(d)135mmol/L未満の血漿ナトリウム濃度。
患者は、糖尿病または非糖尿病の哺乳動物、特にヒトであることができる。

さらにまた、本発明に記載の医薬組成物は、以下の状態の1以上を有すると診断される患者の治療に特に適している：
(a)高い血清尿酸値、特に6.0mg/dL(357μmol/L)を超える血清尿酸値;
(b)通風性関節炎、特に再発通風性関節炎の病歴;
(c)腎結石、特に再発腎結石;
(d)腎結石形成の高い傾向。

特定の実施形態において、本発明の治療に感受性を有することができる患者は、以下の疾患、障害または状態の1以上を有するかまたはそのリスクがあることができる：1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、hyperNEFA-emia、食後脂質異常症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリックシンドローム、腎症、微量もしくは顕性アルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、ニューロパチー、学習もしくは記憶障害、神経変性もしくは認知障害、心血管疾患、組織虚血、糖尿病足もしくは足部潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症(例えば尿毒症性心筋症を含む)、心不全、心肥大、心拍障害、血管再狭窄、脳卒中、(腎臓、心臓、大脳もしくは肝臓)虚血/再潅流障害、(腎臓、心臓、大脳もしくは肝臓)線維症、(腎臓、心臓、大脳もしくは肝臓)血管リモデリング;糖尿病疾患、特に2型糖尿病が好ましい(例えば、基礎疾患として)。

他の実施形態において、本発明の治療に感受性を有することができる患者は、糖尿病疾患、特に2型糖尿病を有し、例えば直前に述べたものから選択される1以上の他の疾患、障害または状態を有するかまたはそのリスクがあることができる。

さらなる実施形態において、本発明はまた、例えば成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者におけるβ細胞および／またはβ細胞の機能に対する特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンの効果に関する。

従って、一実施形態において、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、減速し、遅延し、または治療し、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善および／または修復し、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を修復するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

他の実施形態において、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓β細胞および／またはその機能の保護に使用するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

他の実施形態において、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者における膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激および／または保護に使用するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

通例、LADAの診断のために3つの基準が満たされる必要がある：
1)糖尿病発症の成人年齢(30歳を超える)、
2)循環膵島自己抗体の存在(T2DMからLADAを区別するためのβ細胞自己免疫のマーカー、例えば膵島細胞抗体(ICA、β細胞、島細胞細胞質における細胞質タンパク質に対する)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD-65、抗GAD抗体)、インスリン自己抗体(IAA)および／またはチロシンホスファターゼ様タンパク質の細胞質内ドメインIA-2に対するIA-2A抗体)ならびに
3)診断後少なくとも6ヶ月間のインスリン要求の欠如(古典的T1DMからLADAを区別するために)。

しかしながら、LADAの代替定義は、0.08U/mL以上のGAD(グルタミン酸デカルボキシラーゼ)抗体価ならびに1)ライフスタイルおよび経口治療または2)診断後12ヶ月以後に開始されたインスリン治療または3)診断後12ヶ月より以前に開始されたが、150pmol/lを超える空腹時Cペプチド値を有するインスリン治療、を含む。

Cペプチドはプロインスリン由来であり、体内でインスリンに加えて産生される。これは、β細胞保存の証明のための一般に容認されたバイオマーカーである。LADAを有する人間は、一般的には、疾患進行と共に低レベルまたは時には中レベルのCペプチドを有する。

この定義における必要条件の1つは、1以上の循環自己抗体の存在である。従って、LADAはまさに”低力価T1DM状態”であるという議論がなされる場合がある。しかしながら、LADA集団は、多くの場合T1DMよりもT2DMと表現形質をより多く共有する。従って、病因論的には、LADAは、通常のT2DMよりもβ細胞機能の低下がより速いことを特徴とする特有の疾患実体である。

いくつかの研究において、通常のT2DMを有する被験者よりも、LADAにおいてインスリン依存が高率で見られることが明らかにされている。

従って、一側面において、本発明に記載のLADAを有する患者は、GAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在する患者である。一側面において、本発明に記載の方法または使用において、LADAを有する患者は、GAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)から1以上の自己抗体が選択される患者である。

一般2型糖尿病集団におけるLADA有病率は少なくとも5〜10%であると想定されている。さらに、LADAを有する成人は、しばしば最初に、病因ではなくて年齢に基づいて2型糖尿病を有していると誤診される。Australia’s Type1Diabetes Networkによって行われた調査において、1型糖尿病を有するすべてのオーストラリア人の3分の1が、より一般的な2型糖尿病を有しているとして始めに誤診されていることが報告されている。

現在、LADAの治療または管理に”黄金律”はない。一般に、LADAの治療は、血糖のコントロールおよび合併症の発症の予防ばかりでなく、残存β細胞機能の保存にも焦点を当てなければならない。LADAにおけるインスリン治療は、多くの場合効果的である。しかしながら、それは高力価のGAD(10U/mLを超える)および保存されたインスリン分泌(10ng/mLを超えるCペプチド)の両方を有する患者に最も有効であろう。このことは、島β細胞機能が保存されている場合に、特にインスリンと組み合わされたチアゾリジンジオン(グリタゾン系薬剤)に適用されると思われる。スルホニル尿素(SU)(およびグリニド)は、いくつかの研究において、LADAにおけるβ細胞機能に有害であることが示されている。このことは、インスリンと比較した場合も、SUによる代謝コントロールが多くの場合不十分であることによって支持される。

従って、他の実施形態において、本発明は、特にGAD(GAD-65、抗GAD抗体)、ICA、IA-2A、ZnT8(抗ZnT8抗体)およびIAAから選択される1以上の自己抗体が存在するLADAを有する患者におけるLADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)の治療および／または予防に使用するための特定のSGLT-2阻害薬、特にエンパグリフロジンに関する。

今回、本発明の範囲において、場合により1以上の他の治療物質(例えば本明細書に記載のものから選択される)と組み合わせた本明細書に記載の特定のSGLT-2阻害薬ばかりでなく、本明細書に記載のこのようなSGLT-2阻害薬の本発明による医薬組み合わせ、組成物または組み合わせ使用は、本発明および／または1以上の上記要求の履行に適切な特性を有していることが見出された。

心血管疾患に対する、特に心血管イベントのリスク、例えば本明細書に記載のリスクに対するエンパグリフロジンの効果は、例えば以下の実施例の記載に従って測定される。

β細胞および／またはβ細胞の機能に対するエンパグリフロジンの効果は、例えば以下の実施例の記載に従って測定される。

従って、本発明は、本明細書に記載の治療に使用するための、本明細書に記載の特定のSGLT-2阻害薬、好ましくはエンパグリフロジンに関する。

さらにまた、本発明に記載の医薬組成物の投与は、リスクのないまたはリスクの少ない低血糖症をもたらすことを見出すことができる。従って、本発明に記載の治療または予防は、有利には、低血糖症のリスク増加を示す、またはそれを有する患者においても可能である。

本発明に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の疾患および／または状態の長期治療または予防、特に2型糖尿病を有する患者における長期血糖コントロールに特に適している。

本明細書に用いられている用語”長期”は、12週間を超える、好ましくは25週間を超える、よりさらに好ましくは1年間を超える期間内の患者の治療または患者への投与を示す。

従って、本発明の特に好ましい実施形態は、2型糖尿病を有する患者、特に後期2型糖尿病を有する患者、特に、さらに過体重、肥満症((クラスI、クラスIIおよび／またはクラスIII肥満症を含む)、内臓脂肪型肥満症および／または腹部肥満症と診断される患者における血糖コントロールの改善、特に長期改善のための治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。

患者に投与される本発明に記載の医薬組成物の量および本発明に記載の治療または予防への使用に必要とされる本発明に記載の医薬組成物の量は、投与経路、治療または予防が必要とされる疾患の性質および重症度、患者の年齢、体重および状態、併用薬によって異なり、最終的には担当医師の裁量によることは明らかであろう。しかしながら、一般に、本発明に記載のSGLT2阻害薬は、その投与によって、患者における血糖コントロールが治療されるか、または改善されるのに十分な量でその医薬組成物または剤形に含まれる。

高尿酸血症または高尿酸血症に関連する状態の治療のために、本発明に記載のSGLT2阻害薬は、患者の血漿グルコースの恒常性を乱さずに、特に低血糖症を誘発せずに高尿酸血症を治療するのに十分な、十分な量で医薬組成物または剤形中に含まれる。

腎結石の治療または予防のために、本発明に記載のSGLT2阻害薬は、患者の血漿グルコースの恒常性を乱さずに、特に低血糖症を誘発せずに腎結石を治療するのに十分な、十分な量で医薬組成物または剤形に含まれる。

低ナトリウム血症および関連状態の治療のために、本発明に記載のSGLT2阻害薬は、患者の血漿グルコースの恒常性を乱さずに、特に低血糖症を誘発せずに低ナトリウム血症または関連状態を治療するのに十分な、十分な量で医薬組成物または剤形に含まれる。

以下に、本発明に記載の医薬組成物および方法および使用に用いられるSGLT2阻害薬の量の好ましい範囲を説明する。これらの範囲は、成人患者、特にヒト、例えばおおよそ70体重(kg)のヒトに1日当たり投与される量を指し、従って、1日当たり2、3または4以上の投与回数および他の投与経路および患者の年齢に応じて適合させることができる。

本発明の範囲で、医薬組成物は、好ましくは経口投与される。投与の他の形態は可能であり、以下に説明する。好ましくは、SGLT2阻害薬を含む1以上の剤形は、経口または通常、公知の剤形である。

一般に、本発明に記載の医薬組成物および方法におけるSGLT2阻害薬の量は、好ましくは、通例、前記SGLT2阻害薬を用いる単独治療に推奨される量である。

SGLT2阻害薬の好ましい投与量範囲は、1日当たり0.5mg〜200mg、より好ましくは1〜100mg、最も好ましくは1〜50mgである。一側面において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの好ましい用量は、1日当たり10mgまたは25mgである。経口投与が好ましい。従って、医薬組成物は前記の量、特に1〜50mgまたは1〜25mgである。SGLT2阻害薬、特にエンパグリフロジンの特定の用量強度(例えば錠剤またはカプセル当たり)は、例えば1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25または50mgである。一側面において、医薬組成物は10mgまたは25mgのエンパグリフロジンを含む。活性成分の投与は1日3回まで、好ましくは1日1回かまたは2回、最も好ましくは1日1回行うことができる。

分離または複数剤形、好ましくはパーツのキットとして存在する医薬組成物は、患者のそれぞれの治療ニーズに柔軟に合わせる併用治療に有用である。

第1の実施形態によれば、好ましいパーツのキットは、SGLT2阻害薬および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む剤形を含むコンテインメントを含む。

本発明のさらなる側面は、本発明に記載の分離剤形として存在する医薬組成物および、その分離剤形が組み合わせまたは交代で投与されるという使用説明書を含むラベルまたは添付文書を含む製品である。

第1の実施形態によれば、製品は、(a)本発明に記載のSGLT2阻害薬を含む医薬組成物および(b)その医薬が投与される使用説明書を含むラベルまたは添付文書、を含む。

本発明に記載の医薬組成物の所望の用量は、有利には、1日1回または、適切な間隔で投与される分割量で、例えば1日当たり2回または3回以上の用量で投与される分割量で提供することができる。

医薬組成物は、液体形もしくは固形または吸入もしくは通気投与に適した形で、経口、直腸内、経鼻、局所(頬内および舌下を含む)、経皮、膣内または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与のために製剤化することができる。これらの製剤は、適切な場合には、好都合に個別の投与単位で提供することができ、製薬業界に公知の方法のいずれかによって製造することができる。すべての方法は、活性成分と、液体担体もしくは微細固体担体または両方などの1以上の薬学的に許容される担体とを配合し、次いで必要に応じて、その製品を所望の製剤に成形する段階を含む。

医薬組成物は、錠剤、顆粒、細粒、粉末剤、カプセル、カプレット、軟カプセル、ピル、経口溶液、シロップ、ドライシロップ、チュアブル錠、トローチ、発泡錠、滴剤、懸濁液、速溶錠、経口急速分散錠などの形態で製剤化することができる。

医薬組成物および剤形は、好ましくは、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で”許容され”なければならない1以上の薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に公知である。

経口投与に適した医薬組成物は、有利には、それぞれが活性成分の所定量を含む分離した単位、例えばカプセル(軟ゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤もしくは錠剤として；粉末もしくは顆粒として；溶液、懸濁液としてまたはエマルション、例えばシロップ、エリキシル剤もしくは自己乳化性デリバリーシステム(SEDDS)として提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤もしくはペーストとして提供することもできる。経口投与のための錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤を含むことができる。錠剤は、当該分野で公知の方法に従ってコーティングされることができる。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であることもでき、水または他の適切なビヒクルによる使用前の構成のための乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば縣濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含むこともできる)または防腐剤を含むことができる。

本発明に記載の医薬組成物は、非経口投与(例えば注射、例えばボーラス注射もしくは持続注入)のために製剤化することもできるし、添加した防腐剤を含むアンプル、プレフィルドシリンジ、小容量輸液または、複数回量容器中に投薬単位形で提供することもできる。組成物は、油状または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることもできるし、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含むこともできる。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌単離または、使用前での適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のための、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であることもできる。

担体が固体である、直腸投与に適した医薬組成物は、最も好ましくは、投薬単位座剤で提供される。適切な担体は、当該技術分野で一般的に用いられるカカオバターおよび他の材料を含み、座剤は、活性化合物(単数または複数)と軟化もしくは融解した担体(単数または複数)とを混合し、次いで冷蔵し、型で形成することによって好都合に製造することができる。

本発明に記載の医薬組成物および方法は、前記の疾患および状態の治療および予防に有益な効果を示す。有益な効果は、例えば、有効性、用量強度、投与頻度、薬力学的性質、薬動力学的性質、少ない副作用、便利さ、コンプライアンスなどに関して見られる。

本発明に記載のSGLT2阻害薬およびそのプロドラッグの製造方法は当業者に公知である。有利には、本発明に記載の化合物は、前記の特許出願を含む文献の合成方法を用いて製造することができる。好ましい製造方法はWO2006/120208およびWO2007/031548に記載されている。エンパグリフロジンに関しては、有益な結晶形は国際特許出願WO2006/117359に記載されている(参照によりその全体が本願に含まれる)。

活性成分は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。薬学的に許容される塩は、限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびグルタミン酸などの有機カルボン酸ならびにメタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩を含む。塩は、溶媒および分解剤中で、適切な量および割合で本化合物および酸を混合することによって製造することができる。これらの塩は、他の塩形からのカチオンまたは陰イオン交換によって製造することもできる。

活性成分またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態、例えば水和物またはアルコール付加体で存在することができる。

場合により、1以上の他の活性物質と共に本明細書に記載のSGLT-2阻害薬を含む治療薬に使用するための医薬組成物または組み合わせもまた考えられる。

さらにまた、本発明は、本明細書に記載の治療に使用するための、場合により、それぞれが本明細書に記載されている1または2以上のさらなる活性薬と組み合わせたSGLT-2阻害薬に関する。

さらにまた、本発明は、本発明の治療および／または予防目的に適した医薬組成物を製造するための、場合により、それぞれが本明細書に記載されている1または2以上のさらなる活性薬と組み合わせたSGLT-2阻害薬の使用に関する。

本発明はさらに、本明細書に記載の治療に使用するための、本明細書に記載の特定のSGLT-2阻害薬、好ましくはエンパグリフロジンおよびメトホルミンを含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、特に本明細書に記載の治療における同時、分離または順次使用のための、特定のSGLT-2阻害薬(特にエンパグリフロジン)ならびに、例えば、それぞれが本明細書に記載されている他の抗糖尿病物質、血糖値を低下させる活性物質、血液中の脂質濃度を低下させる活性物質、血液中のHDL濃度を上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症もしくは肥満症の治療に必要とされる活性物質、抗血小板薬、抗凝固薬および血管内皮保護剤から選択される1以上の他の活性物質を含む組み合わせに関する。

本発明はさらに、特に、本明細書に記載の治療における同時、分離または順次使用のための、特定のSGLT-2阻害薬(特にエンパグリフロジン)ならびに、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-γ-アゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリンもしくはインスリンアナログ、GLP-1もしくはGLP-1アナログおよびDPP-4阻害薬からなる群から選択される1以上の他の抗糖尿病薬を含む組み合わせに関する。

本発明はさらに、代謝障害、特にそれに関連する2型糖尿病および／または状態(例えば糖尿病性合併症)を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者(特にヒト患者)、例えばリスクがある患者群を含む本明細書に記載の患者への、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、PPAR-γ-アゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリンもしくはインスリンアナログ、GLP-1もしくはGLP-1アナログおよびDPP-4阻害薬からなる群から選択される1以上の他の抗糖尿病薬の有効量の組み合わせ(例えば同時、分離もしくは順次)投与を含む前記方法に関する。

本発明はさらに、本明細書に記載の治療または治療法、例えば代謝障害、特にそれに関連する2型糖尿病および／または状態(例えば糖尿病性合併症)を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者(特にヒト患者)、例えば本明細書に記載の患者(例えば本明細書に記載のリスクがある患者)に、エンパグリフロジンならびに、場合により1以上の他の治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、PPAR-γ-アゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリンもしくはインスリンアナログ、GLP-1もしくはGLP-1アナログおよびDPP-4阻害薬からなる群から選択される抗糖尿病薬の治療的有効量を投与することを含む前記方法に関する。

本発明の範囲において、本発明に記載の組み合わせ、組成物または組み合わせ使用は、活性成分または要素の同時、順次または個別投与を考えることができることが理解されるべきである。

これに関連して、本発明の意味における”組み合わせ”または”組み合わされた”は、限定するものではないが、固定された、および固定されていない(例えば独立した)形態(キットを含む)を含むこともできるし、使用、例えば成分または要素の同時、順次または分離使用を含むこともできる。

本発明の併用投与は、活性成分または要素を一緒に投与すること、例えば同時に単一のもしくは2つの分離した製剤または剤形で投与することによって行うことができる。あるいはまた、投与は、順次に、例えば2つの分離した製剤または剤形で連続して活性成分または要素を投与することによって行うことができる。

本発明の併用治療のために、活性成分または要素は、別々に(それらが別々に製剤化されることを意味する)投与することもできるし、一緒に(同じ製剤または同じ剤形で製剤化されることを意味する)製剤化されることもできる。故に、本発明の組み合わせの要素の1つの投与は、その組み合わせの他の要素の投与の前であることもできるし、それと同時であることもできるし、その後であることもできる。

別途記載のない限り、併用治療は、第1選択、第2選択または第3選択治療を指すこともできるし、初期治療もしくは付加的併用治療または補充療法を指すこともできる。

本発明はさらに、本明細書に記載の治療に使用するための、メトホルミンと組み合わせた、本明細書に記載の特定のSGLT-2阻害薬、好ましくはエンパグリフロジンに関する。

メトホルミンは、通例、約100mg〜500mgもしくは200mg〜850mg(1日1〜3回)または1日1回もしくは1日2回約300mg〜1000mgで、種々の用法・用量を用い、1日当たり約500mg〜2000mg、最大2500mgの様々な用量で投与され、遅延放出メトホルミンは、約100mg〜1000mgまたは好ましくは1日1回もしくは1日2回で約500mg〜2000mgの用量で投与される。特定の用量強度は、メトホルミン塩酸塩250、500、625、750、850および1000mgであることができる。

10〜16歳の小児のためには、推奨されるメトホルミンの開始用量は1日1回500mg投与である。もしこの用量で適切な結果が得られない場合は、用量は、1日2回500mgに増量することができる。500mg毎週の増分で、分割投与で(例えば2または3分割投与で)最大1日量2000mgまでさらに増量を行うことができる。吐き気を抑えるために、食物と共にメトホルミンを投与することができる。

DPP-4阻害薬の例はリナグリプチンであり、これは通例1日当たり5mgの投与量で投与される。

ピオグリタゾンの用量は、通例、1日1回約1〜10mg、15mg、30mgまたは45mgである。

ロシグリタゾンは、通例、1日1回(または2回分割)4〜8mgの用量で投与される(典型的な用量強度は2、4および8mgである)。

グリベンクラミド(グリブリド)は、通例、1日1回(または2回分割)2.5〜5から20mgの用量で投与され(典型的な用量強度は1.25、2.5および5mgである)、微粒子化グリベンクラミドは、1日1回(または2回分割)0.75〜3から12mgの用量で投与される(典型的な用量強度は1.5、3、4.5および6mgである)。

グリピジドは、通例、1日1回2.5から10〜20mg(または2回分割最大40mg)の用量で投与され(典型的な用量強度は5および10mgである)、徐放性グリベンクラミドは、1日1回5〜10mg(最大20mg)の用量で投与される(典型的な用量強度は2.5、5および10mgである)。

グリメピリドは、通例、1日1回1〜2から4mg(最大8mg)の用量で投与される(典型的な用量強度は1、2および4mgである)。

非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤ナテグリニドは、通例、食事と共に60〜120mgの用量で投与される(最大360mg／日、典型的な用量強度は60および120mgである)。レパグリニドは、通例、食事と共に0.5〜4mgの用量で投与される(最大16mg／日、典型的な用量強度は0.5、1および2mgである)。レパグリニド/メトホルミンの二者併用は、1/500および2/850mgの用量強度である。

本発明の一側面において、1以上の他の治療物質は、血糖値を低下させる活性物質、血液中の脂質濃度を低下させる活性物質、血液中のHDL濃度を上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症もしくは肥満症、抗血小板薬、抗凝固薬および血管内皮保護剤の治療に必要とされる活性物質である。

一側面において、本発明は、心血管疾患を治療するための複数の薬物で治療された2型糖尿病を有する患者を同定し、前記患者にエンパグリフロジンを投与し；前記患者における心血管疾患を治療するための薬物の数、用量またはレジメンを減少させ、一方で特に前記患者へのエンパグリフロジンの投与を続けることを含む治療法を提供する。一実施形態において、方法はさらに、前記患者の心臓の健康状態をモニタリングすることを含む。

心血管疾患を治療するための薬物の例は、血液を低下させる薬物、例えばβ遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬およびアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)を含む。

血圧を低下させる薬物の例は、β遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、ネビボロール、プロプラノロール、チモロールおよびカルベジロールである。これらの薬物のいくつかの用量(単数または複数)を例えば以下に示す：
・アセブトロール(セクトラル)、塩酸塩としてのアセブトロール、200または400mg
・アテノロール(テノルミン)、経口投与のための錠剤、25、50および100mg
・ベタキソロール(ケルロン)、経口投与のための錠剤、10mgおよび20mg
・ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(ジアック)、2.5/6mg、5/6.25mg、10/6.25mg
・ビソプロロール(ゼベタ)、経口投与のための錠剤、5および10mg
・メトプロロール(ロプレッサー、トプロールXL)、経口投与のための錠剤および静注のための5mLアンプル、50および100mg
・プロプラノロール(インデラル)、経口投与のための錠剤、10mg、20mg、40mg、60mgおよび80mg
・チモロール(ブロカドレン)、経口投与のためのチモロールマレイン酸塩、5mg、10mgまたは20mg。

血圧を低下させる薬物の例は、利尿薬、例えばブメタニド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、キシパミド、インダパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライドおよびトリアムテレンである。例えばこれらの薬物は、チアジド利尿薬、例えばクロルタリドン、HCT、ループ利尿薬、例えばフロセミド、トラセミドもしくはカリウム保持性利尿薬、例えばエプレレノンまたはそれらの組み合わせである。これらの薬物のいくつかの用量(単数または複数)を例えば以下に示す：
・アミロライド(ミダモル)、無水アミロライドHCl、5mg
・ブメタニド(ブメックス)、経口投与のための割線錠として入手可能、0.5mg(淡緑色)、1mg(黄色)および2mg(桃色)
・クロロチアジド(ジウリル)、
・クロルタリドン(ハイグロトン)
・フロセミド(ラシックス)
・ヒドロクロロチアジド(エシドレックス、ヒドロジウリル)
・インダパミド(ロゾール)およびスピロノラクトン(アルダクトン)
・エプレレノン(インスプラ)。

血圧を低下させる薬物の例は、カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、べラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼムである。

血圧を低下させる薬物の例は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、例えばベナゼプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルである。これらの薬物のいくつかの用量(単数または複数)を例えば以下に示す：
・ベナゼプリル(ロテンシン)、経口投与用、5mg、10mg、20mgおよび40mg
・カプトプリル(カポテン)、経口投与のための割線錠、12.5mg、25mg、50mg、および100mg
・エナラプリル(バソテック)、経口投与のための錠剤、2.5mg、5mg、10mgおよび20mg
・フォシノプリル(モノプリル)、経口投与のための錠剤、10mg、20mgおよび40mg
・リシノプリル(プリニビル、ゼストリル)、経口投与のための錠剤、5mg、10mg、および20mg
・モエキシプリル(ユニバスク)、経口投与用、7.5mgおよび15mg
・ペリンドプリル(アセオン)、経口投与用、強度2mg、4mgおよび8mg
・キナプリル(アクプリル)、経口投与用、キナプリル5mg、10mg、20mgまたは40mg
・ラミプリル(アルテース)、1.25mg、2.5mg、5、mg、10mg
・トランドラプリル(マビック)、経口投与用、トランドラプリル1mg、2mgまたは4mg。

血圧を低下させる薬物の例は、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。これらの薬物のいくつかの用量(単数または複数)を例えば以下に示す：
・カンデサルタン(アタカンド)、カンデサルタンシレキセチル4mg、8mg、16mgまたは32mg・エプロサルタン(テベテン)、400mgまたは600mg
・イルベサルタン(アバプロ)、イルベサルタン75mg、150mgまたは300mg
・ロサルタン(コザール)、ロサルタンカリウム25mg、50mgまたは100mg
・テルミサルタン(ミカルディス)、テルミサルタンおよびヒドロクロロチアジド40mg/12.5mg、80mg/12.5mgおよび80mg/25mg
・バルサルタン(ジオバン)、バルサルタン40mg、80mg、160mgまたは320mg。

テルミサルタンの用量は、通例、1日当たり20mg〜320mgまたは40mg〜160mgである。

本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の実施例から明らかになるであろう。以下の実施例は、例示のためであり、本発明の原理を制限するものではない。

ラットのSTZ誘発糖尿病(I型)における酸化ストレス、血管壁厚およびコラーゲン含有量ならびに内皮機能障害に対するSGLT2の抑制効果
STZの静脈注射(60mg/kg)1回によって、Wistarラット(8週齢、250〜300g)にI型糖尿病を誘発する。血糖値は、STZ注射3日後(糖尿病が誘発されたかどうかを試験するため)およびサクリファイスした日に測定する。注射1週間後に、飲料水と共にエンパグリフロジン(SGLT2-i)を投与し、さらに7週間投与した(10および30mg/kg/d p.o.)。エンパグリフロジンでの治療によって、糖尿病ラットにおける血糖値を明確に低下させたが、体重増加量の低下に影響はなかった。大動脈低温切片のDHE染色およびPDBu/zymosanA刺激化学発光でそれぞれ試験して、等尺性張力記録は、糖尿病動物における内皮機能のエンパグリフロジン依存性正常化ならびに大動脈および血液における酸化ストレスの抑制を示した。さらに、糖尿病動物において、心臓におけるNADPHオキシダーゼ活性の増加傾向および肝臓におけるALDH-2活性の著しい低下が見られた。これはエンパグリフロジン治療によって引き起こされる酸化ストレスの低下を反映している。結果を図1〜13に示す。

図1:飲料水に入れて低用量(10mg/kg)および高用量(30mg/kg)で投与したエンパグリフロジンの体重増加、血糖および糖化ヘモグロビン(HbA1C)に対する効果を示す図である。

図2A:内皮依存性血管弛緩を示す図である。この図は、治療7週間後に単離された大動脈輪で測定された内皮機能の改善を示す。

図2B:NOドナーである三硝酸グリセリル(GTN)によって生じる内皮非依存性血管弛緩を示す図である。この図は、内皮とは独立して血管弛緩を引き起こすすべての血管壁の能力を示す。このことは、平滑筋細胞に対するこの治療に有害作用がないことを明らかにしている。

図3〜9:ザイモサンA(ZymA)によって刺激された白血球からの反応性酸素種(ROS)の定量を示す図である。治療7週間後に、血液におけるROS産生は、低用量または高用量のエンパグリフロジンのいずれによっても、非糖尿病動物に近いレベルに抑制される。

図10:スーパーオキシドの重要な供給源である心臓組織におけるNADPHオキシダーゼ活性がエンパグリフロジン治療によって低下することを示す図である。

図11:糖尿病STZ動物におけるALDH-2活性の低下がエンパグリフロジン治療によって部分的に復帰することを示す図である。

図12Aおよび12B:糖尿病動物の血管においてスーパーオキシド生成が抑制されることを示す図である。図12Aは、動物の部分セットでの結果を示す。図12Bは、すべての動物での結果を示す。

図13A〜D:正常なラットおよびエンパグリフロジンで治療した糖尿病ラットと比較した、STZ糖尿病ラットにおける、血漿コレステロール、トリグリセリド、インスリンおよびインターフェロンγ濃度を示す図である。エンパグリフロジンは、インスリン濃度を復帰させる一方で、糖尿病ラットにおけるインターフェロンγ(炎症マーカー)の上昇は、エンパグリフロジン治療によって強く低下するかまたは抑制される。

シリウスレッド染色後に、顕微鏡を使用して大動脈壁厚およびコラーゲン含有量もまた測定した。大動脈セグメントは、パラホルムアルデヒド(4%)で固定し、パラフィン包埋した。血管線維症のシリウスレッド染色は、大動脈組織のパラフィン包埋試料を用い、脱パラフィン後に行った。その後、核をヘマラムで前染色した。次いで、飽和ピクリン酸(1.2%)を含むシリウスレッド溶液を用い、0.1%で試料を1時間染色した。最後に、組織試料を70%、96%および100%イソプロパノールで脱水し、キシレン中、ポリマー溶液でカバースリップした。各群に関し、n=6〜7動物を使用して、1試料当たり60〜70回の測定を行った。結果を図16Aおよび16Bに示す。

図16Aおよび16B:大動脈パラフィン包埋セクションのシリウスレッド染色による大動脈壁厚およびコラーゲン含有量のミクロスケール測定を示す図である。定量(図16A)および代表的顕微鏡画像(図16B)。糖尿病ラットにおいて、大動脈壁厚およびコラーゲン含有量はやや増加したが、エンパグリフロジン治療によって正常化された。

24時間血圧の測定
高血圧2型糖尿病患者に、12週間にわたってエンパグリフロジン(10mgおよび25mg)を経口で1日1回投与した。治療の12週間後に、24時間にわたって、プラセボ群と比較して24時間平均最大血圧(SBP)および拡張期血圧(DBP)におけるベースラインからの変化量を測定した。これを図14および15に示す。

高い心血管リスクを有する2型糖尿病を有する患者の治療
2型糖尿病患者に関連性のある集団における、エンパグリフロジンでの治療の、心血管罹患率・死亡率および関連性のある有効性パラメータ(例えばHbA1c、空腹時血糖値、治療持続可能性)に対する長期影響は以下のように研究される：

例えば下記で定義される心血管イベントの高いリスクを有する2型糖尿病患者は、エンパグリフロジン(場合により1以上の他の活性物質、例えば本明細書に記載の活性物質と組み合わせて)で長期間にわたって(例えばおおよそ6年から8年)治療され、プラセボまたは典型的な薬歴で治療された患者と比較される。

エンパグリフロジンは、経口で1日1回投与(10mg/日または25mg/日)される。患者は、2型糖尿病を有すると診断された患者であり、食事・運動療法レジメンを受けており、薬剤未投与であるか、または任意のバックグラウンド治療で以前治療されている患者である。患者は7.0%以上10%以下のHbA1cを有していてバックグラウンド治療を受けている患者であるか、または7.0%以上9.0%以下のHbA1cを有している薬剤未投与患者である。

高い心血管リスクがある患者は、以下の少なくとも1つを有する患者と定義される：
-診断が確定された心筋梗塞の病歴;あるいは
-冠血行再建術状態にかかわらず、2以上の主要冠動脈における多枝冠動脈疾患の根拠、すなわち
a)2以上の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された内腔径の少なくとも50%の狭窄の画像根拠)、または
b)2以上の主要冠動脈における以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)、または
c)主要冠動脈の1つにおける以前の血行再建(ステントの有り無しでの経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス移植術)および他の主要冠動脈における著しい狭窄の存在(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定された少なくとも50%の内腔径の狭窄の画像根拠)の組み合わせのいずれか、
注：左主幹冠動脈を冒す疾患は2枝疾患とみなされる。
-1枝冠動脈疾患の根拠:
a)著しい狭窄の存在、すなわち、患者における主要冠動脈の1つの内腔径の少なくとも50%の狭窄の画像根拠、その後、首尾よく血行再建されていないもの(冠動脈造影またはマルチスライスCT血管造影中に測定)および
b)以下の少なくとも1つ((i)または(ii)のいずれか):
i.以下のいずれかにより確定される非侵襲的ストレス試験陽性
1．完全左脚ブロック、ウォルフパーキンソンホワイト症候群またはペースメーカーによる心室リズムを有さない患者における運動負荷試験陽性、または
2．左室局所壁運動異常を示す負荷心エコー法陽性、または
3．ストレス誘発性虚血、すなわち心筋血流イメージング中の一過性潅流欠損の発症を示すシンチグラフィー検査陽性；または
ii.選択前12か月以内に不安定狭心症の文書化された診断で病院から退院した患者。
-上記で定義された多枝冠動脈疾患または1枝冠動脈疾患の確定された根拠を有する不安定狭心症のエピソード。
-虚血または出血性脳卒中の病歴
-以下のいずれかによる文書化された末梢動脈疾患(症候性または無症候性)の存在：以前の肢血管形成、ステント術もしくはバイパス術;または循環不全による以前の肢または足切断；または肢の少なくとも1つにおける著しい(>50%を超える)末梢動脈狭窄の血管造影法による根拠；または少なくとも1つの肢における著しい(50%を超える、または血行動態的に著しいと記録された)末梢動脈狭窄の非侵襲的測定からの根拠；または少なくとも1つの肢における0.9未満の足首関節上腕血圧指数。

有効性の基準は、例えば、第12週、第52週、1年に1回および試験終了時におけるHbA1c、空腹時血糖値(FPG)、体重、ウエスト周囲および血圧のベースラインからの変化量である。

主要複合主要心血管イベント(MACE)エンドポイント(心血管死(致死性脳卒中および致死性心筋梗塞を含む)、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞(MI)の判定要素のいずれかの初発までの時間は、エンパグリフロジンで治療された患者においてプラセボと比較して決定される。

以下の判定イベント(複合物として処理される)の初発までの時間：CV死(致死性脳卒中および致死性MIを含む)、非致死性MI(サイレントMIを除外する)、非致死性脳卒中ならびに不安定狭心症のための入院もまた、エンパグリフロジンで治療された患者において、プラセボと比較して決定される。

以下のイベントのそれぞれの発症およびそれまでの時間もまた決定される：
・サイレントMI
・入院を必要とする心不全
・30mg/g以上のACRと定義される新規発症アルブミン尿
・300mg/g以上の新規発症顕性アルブミン尿
・以下で定義される複合微小血管アウトカム
1)網膜光凝固の必要性
2)硝子体出血
3)糖尿病性失明
4)以下で定義される新規腎症または腎症の悪化：
4a)顕性アルブミン尿の新規発症;または4b)45mL/min/1.73m²以下のeGFR(腎臓病(MDRD)フォーミュラにおける食事の改変に基づく)に付随して起こる血清クレアチニン濃度の倍増、または4c)継続的腎代替療法の必要性；または腎臓病による死。

以下の判定イベントのそれぞれの発症およびそれまでの時間もまた決定される：
・CV死(致死性脳卒中および致死性MIを含む)
・非致死性MI
・非致死性脳卒中
・不安定狭心症のための入院
・死亡率のすべての原因
・TIA
・冠血行再建術。

2型糖尿病の治療
エンパグリフロジンによる2型糖尿病患者の治療は、グルコース代謝状態の急速な改善の実施に加えて、長期の代謝状態の悪化を防ぐ。これは、長期間、例えば3ヶ月間から1年、またはさらには1〜6年、本発明に記載の組み合わせで治療し、他の抗糖尿病薬および/または抗肥満薬で治療した患者と比較することによって観察することができる。他の治療と比較して、空腹時グルコースおよび／またはHbA1c値の増加がないかまたほんのわずかしか増加しないことが観察される場合に治療成功の根拠となる。他の治療を受けた患者と比較して、本発明に記載の組み合わせで治療された患者における、グルコースの代謝ポジションの悪化(例えば6.5%を超える、または7%を超えるHbA1c値の増加)の、(追加の)経口抗糖尿病薬での治療またはインスリンまたはインスリンアナログでの治療が必要とされるポイントまでの百分率が顕著に少ない場合、治療成功のさらなる根拠が得られる。

インスリン抵抗性の治療
異なる期間行われる臨床試験(例えば2週間から12か月間)において、治療の成功は正常血糖-高インスリン血症クランプ試験を用いてチェックされる。初期値、プラセボ群または異なる治療薬を投与された群と比較した、試験終了時におけるグルコース注入速度の著しい上昇によって、インスリン抵抗性の治療における本発明に記載の治療薬の有効性が証明される。

高血糖症の治療
異なる期間行われる臨床試験(例えば1日から24ヶ月間)において、高血糖症を有する患者における治療の成功は、空腹時グルコースまたは非空腹時グルコース(例えば食後またはGTTによるローディング試験後または制限食後)を測定することによってチェックされる。初期値、プラセボ群または異なる治療薬を投与された群と比較した、試験終了時におけるこれらのグルコース値の著しい低下によって、高血糖症の治療における本発明に記載の併用治療薬の有効性が証明される。

β細胞機能に対するエンパグリフロジン対グリメピリドの効果
第III相臨床試験において、第2選択治療としてのエンパグリフロジンとSUグリメピリドの効果を、メトホルミン即時放出(IR)および食事・運動療法で適切にコントロールされたT2DM患者において比較する。

2週間のプラセボ導入の後、患者を無作為化して、メトホルミンIRに加えて、二重盲検で104週間、エンパグリフロジン25mg1日1回(qd)またはグリメピリド1〜4mg qdを投与する。最初の104週間の無作為化期間に参加する患者は、104週間の二重盲検延長試験に適格となる。

一次エンドポイントは、HbA1cにおけるベースラインからの変化量である。二次エンドポイントは、体重、確定された低血糖症の発生率および収縮期および拡張期の血圧の変化量におけるベースラインからの変化量である。探査エンドポイントは、FPGにおけるベースラインからの変化量、7%未満のHbA1cを達成した患者の割合ならびにインスリン、Cペプチド、HOMA-Bおよびプロインスリン対インスリン比、食事負荷試験後の第1相第2相インスリン分泌を含むβ細胞機能の種々のバイオマーカーに対する効果を含む。

さらに、一次、二次および探査エンドポイントは、インスリン、島細胞細胞質、グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65またはチロシンホスファターゼ様タンパク質IA-2の細胞質内ドメインに対する自己抗体のベースラインにおける存在によって同定される下位集団である成人の潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)を有する患者において評価される。

エンパグリフロジンの動脈スティフネスに対する効果
T1Dを有する40名の正常血圧患者における正常血糖クランプおよび高血糖症中に血圧、動脈スティフネス、心拍変異度(HRV)および循環アドレナリン作動性メディエーターを測定した。8週間のエンパグリフロジン(1日25mg)後に試験を再度行った。

SphygmoCor(登録商標)システム(AtCor Medical社、Itasca、イリノイ州)を用い、動脈スティフネスの評価のために、橈骨動脈および頚動脈の脈波増大係数(AIx)ばかりでなく、誘導大動脈AIxならびに頸動脈、橈骨動脈および大腿部脈波伝播速度(PWV)を測定する。

正常血糖クランプ状態の間、エンパグリフロジンは収縮期血圧を低下させ(111±9〜109±9mmHg、p=0.0187)、鎖骨(-52±16〜-57±17%、p<0.0001)、頸動脈(+1.3±17.0〜-5.7±17.0%、p<0.0001)および大動脈ポジション(+0.1±13.4〜-6.2±14.3%、p<0.0001)における脈波増大係数を低下させた。高血糖症クランプの間に動脈スティフネスに対する同様な効果が観察された。しかしながら、血圧効果は有意差がなかった。頸動脈-鎖骨動脈拍脈波伝播速度は、両方の血糖状態で顕著に低下し(p<0.0001)、一方で、高血糖症クランプ時においてのみ、大動脈脈波伝播速度の低下は顕著であった(5.7±1.1〜5.2±0.9m/s、p=0.0017)。HRV、血漿ノルアドレナリンおよびアドレナリンは、両方の血糖状態で未変化であった。

このことは、エンパグリフロジンは、合併症を伴わないT1Dを有する患者における動脈スティフネスを低下させることを示している。

医薬組成物および剤形の例
以下の、経口投与のための固体医薬組成物および剤形の例は、本発明を、これらの実施例に限定することなく、より十分に本発明を例示するためのものである。経口投与のための組成物および剤形のさらなる例は、WO2010/092126に記載されている。用語”活性物質”は、本発明に記載のエンパグリフロジン、特にWO2006/117359およびWO2011/039107の記
載におけるその結晶形を意味する。

2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mgの活性物質を含む錠剤

錠剤の製造、活性医薬成分、賦形剤およびlフィルムコーティングシステムの詳細は、WO2010/092126、特にその実施例5および6に記載されている(参照により、その全体が本願に組み込まれる)。

Claims (16)

1. 2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症を有する患者の心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延するための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを1〜２５ｍｇの量で含む、前記医薬組成物。
2. 前記患者が心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 患者が、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患から選択される心血管疾患を有するかまたはそのリスクがある請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 患者における代謝障害を治療し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延するための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを1〜２５ｍｇの量で含む、前記医薬組成物。
5. 前記代謝障害が、2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記心血管イベントが心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症のための入院および入院を必要とする心不全から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
7. 前記心血管死が致死性心筋梗塞または致死性脳卒中による、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 患者が、A)、B)、C)およびD):
   A)心筋梗塞、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス手術、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全および末梢閉塞性動脈疾患から選択される、以前のまたは既存の血管疾患、
   B)60〜70歳以上の高齢ならびに
   C)-持続期間が10年を超える進行2型糖尿病、
   -高血圧、
   -現在の毎日のタバコの喫煙、
   -脂質異常症、
   -肥満症、
   -40歳以上の年齢、
   -メタボリックシンドローム、高インスリン血症もしくはインスリン抵抗性および
   -高尿酸血症、勃起障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度近親者における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
   から選択される1以上の心血管リスク因子；
   D)以下:
   -診断が確定された心筋梗塞の病歴、
   -文書化された多枝冠動脈疾患もしくは負荷試験陽性を有する不安定狭心症、
   -経皮的多枝冠動脈インターベンション、
   -多枝冠動脈バイパス手術(CABG)、
   -虚血性もしくは出血性脳卒中の病歴、
   -末梢閉塞性動脈疾患
   の1以上、
   から選択される1以上の心血管リスク因子を有する、2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症を有する患者である、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
9. 患者における動脈スティフネスを低下させるための医薬組成物であって、エンパグリフロジンを1〜２５ｍｇの量で含む、前記医薬組成物。
10. さらに1以上の他の治療物質を含む、請求項１〜９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
11. 1以上の他の治療物質が他の抗糖尿病物質から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 1以上の他の治療物質がメトホルミン、リナグリプチンまたはメトホルミンおよびリナグリプチンから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. エンパグリフロジンが、１０ｍｇまたは２５ｍｇの1日総量で経口投与される、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
14. １０ｍｇまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンを含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. 2型もしくは1型糖尿病または糖尿病前症を有する患者の心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延するための医薬組成物の製造のためのエンパグリフロジンの使用であって、エンパグリフロジンの量が1〜２５ｍｇである、前記使用。
16. 患者における代謝障害を治療し、心血管イベントのリスクを予防、軽減するか、またはその発症を遅延するための医薬組成物の製造のためのエンパグリフロジンの使用であって、エンパグリフロジンの量が1〜２５ｍｇである、前記使用。