DE102004012676A1 - Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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Matthias Dr. Eckhardt
Peter Dr. Eickelmann
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Abstract

Glucopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 wobei die Reste R·1· bis R·6· sowie R·7a·, R·7b·, R·7c· gemäß Anspruch 1 definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Sterioisomere, deren Gemische und deren Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei die Reste R1 bis R6 sowie R7a, R7b, R7c nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
  • In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2 besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
  • Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066 und WO 03/099836 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Glucopyranosylsubstituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Glucopyranosylsubstituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
  • Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
  • Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    in der
    R1 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe A und
    falls R3 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe B, kann R1 zusätzlich auch ausgewählt sein aus den Bedeutungen Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl-C1-4-alkyl, C2-4-Alkinyl-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-4-alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, C1-4-Alkoxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethoxygruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte C2-4-Alkoxygruppe, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy oder Hydroxy bedeuten,
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O oder CO substituiert sein können, und
    R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe ein oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, und
    R3 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe B und
    falls R1 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe A, kann R3 zusätzlich auch ausgewählt sein aus den Bedeutungen Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl-C1-4-alkyl, C2-4-Alkinyl-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkylidenmethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, Aryloxy, Aryl-C1-3-alkyl-oxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C2-4-Alkyl- oder C2-4-Alkoxygruppe, eine durch eine Cyangruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkyloxygruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe, Cyan, Carboxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-3-Alkylamino)carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl, (C1-4-Alkyl)carbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino, C1-4-Alkylsulfanyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonylamino, Aryl-C1-3-alkylsulfonylamino oder Arylsulfonyl,
    R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy,
    A C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Arylaminocarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Heteroaryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Cyan oder Nitro bedeutet,
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN substituiert sein können,
    B Tri-(C1-4-alkyl)silyl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, Amino, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Nitro, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7- Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfanyl oder Heteroarylsulfinyl,
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können;
    wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN substituiert sein können,
    RN H oder C1-4-Alkyl,
    L1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyan-, Nitro-, Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl, Arylaminocarbonyl-, Heteroarylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl-, Heteroaryl-C1-3-alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, C1-4-Alkylsulfanyl-, Arylsulfanyl-, Heteroarylsulfanyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- und Heteroarylsulfonyl-; und
    L2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan; und
    R6, R7a,
    R7b, R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
    wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L2 substituiert sein können; und
    unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl-, Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
    oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L2 substituiert sein können;
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
  • Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
    • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
      Figure 00080001
      in der R' H, C1-4-Alkyl, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; R8a, R8b R8c, R8d unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R6, R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen aufweisen oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetylgruppe bilden können, und wobei Alkyl- und/oder Arylgruppen ein- oder mehrfach halogeniert sein können; und Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind; und in der die Reste R1 bis R5 wie vor- und nachstehend definiert sind; mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Lewis- oder Brønsted-Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder
    • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R6, R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure 00100001
      in der R8a, R8b, R8c, R8d sowie R1 bis R5 wie zuvor und nachstehend definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert wird, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R5, A, B, L1, L2, RN, R6, R7a, R7b, R7c die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
  • Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
  • Der Rest R3 steht vorzugsweise in meta- oder para Position zur -CH2-Brücke, so dass Verbindungen gemäß der folgenden Formeln I.1 und I.2, insbesondere der Formel I.2, bevorzugt sind:
    Figure 00110001
  • Die in den Gruppen L1, R1, R3, A und B vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl.
  • Die in den Gruppen L1, R1, R3, A und B vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl.
  • Die Gruppe A bedeutet vorzugsweise C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Cyan und Nitro,
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor, vorzugsweise Fluor, substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1_3-Alkyl substituiert sein können, und
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN, vorzugsweise O oder CO, ganz besonders bevorzugt durch O, substituiert sein können.
  • Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe A C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Cyan und Nitro,
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor, vorzugsweise Fluor, substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN, vorzugsweise O oder CO, ganz besonders bevorzugt durch O, substituiert sein können.
  • Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe A C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Cyan, Nitro, wobei in den Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt sein können.
  • Beispiele der ganz besonders bevorzugten Bedeutungen der Gruppe A sind Ethinyl, Prop-1-inyl, But-1-inyl, Cyan, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy.
  • Die Gruppe B bedeutet vorzugsweise Tri-(C1-4-alkyl)silyl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkin-1-yl, C2_6-Alken-1-yl, Amino, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, Nitro, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl,
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor, vorzugsweise Fluor, substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können;
    wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN, vorzugsweise O oder CO, ganz besonders bevorzugt durch O, substituiert sein können.
  • Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Tri-(C1-4-alkyl)silyl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, Nitro, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl,
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor, vorzugsweise Fluor, substituiert sein können, und
    wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können;
    wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
    wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN, vorzugsweise O oder CO, ganz besonders bevorzugt durch O, substituiert sein können.
  • Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Tri-(C1-4-alkyl)silyl-C2-6-alkyl, C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, wobei in den Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt sein können.
  • Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen der Gruppe B sind Trimethylsilylethyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, Ethenyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranonyloxy, Tetrahydrofuranylsulfanyl, Cyclobutylsulfanyl, Cyclopentylsulfanyl und Cyclohexylsulfanyl. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei Trimethylsilylethyl, Ethinyl, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy, Tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl und Cyclopentylsulfanyl. Hiervon besonders hervorzuhebende Beispiele sind Trimethylsilylethyl, Cyclopentyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy und Tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy.
  • Sind in den Resten oder Gruppen A, B, R1 oder R3 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O, S oder RN ersetzt sind oder durch S, RN, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine Carboxy-Gruppe gebildet wird.
  • Bevorzugte Bedeutungen des Rests L1 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyan-, Nitro-, C1-4-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylsulfanyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, und C1-4-Alkylsulfonyl-.
  • Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests L1 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyan-, Nitro-, C1-4-Alkyloxy- und C1-4-Alkylsulfanyl-.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, insbesondere die Formeln I.1 und I.2, besonders bevorzugt die Formel I.2, in der
    R3 ausgewählt ist aus einer der zuvor angeführten Bedeutungen der Gruppe B und
    die übrigen Reste und Substituenten wie zuvor und nachstehend definiert sind,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes Ethyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methoxy, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes Ethoxy, durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiertes C1-4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkoxy, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Hydroxy, Amino, Nitro oder Cyan, wobei in den Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O oder CO substituiert sein können. Besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei Wasserstoff, Chlor, Brom, Ethinyl, Cyan, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, insbesondere Methyl und Chlor.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, insbesondere die Formeln I.1 und I.2, besonders bevorzugt die Formel I.2, in der
    R1 ausgewählt ist aus den zuvor angeführten Bedeutungen der Gruppe A und
    die übrigen Reste und Substituenten wie zuvor und nachstehend definiert sind,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan, C1-6-Alkyl, Trimethylsilylethyl, 2-6-Alkenyl, C2_6-Alkinyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Tetrahydrofuranonyloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Cyclopropylidenmethyl-, Aryl oder Heteroaryl.
  • Gemäß dieser zweiten Ausführungsform besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Ethinyl, 1-Propinyl, Trimethylsilylethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, Isopropylsulfanyl, Cyclopropylidenmethyl-, Phenyl-Fluorphenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl.
  • Gemäß dieser zweiten Ausführungsform ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Ethinyl, 1-Propinyl, Trimethylsilylethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, Isopropylsulfanyl, Cyclopropylidenmethyl-. Beispiele solcher besonders bevorzugter Bedeutungen sind hierbei Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trimethylsilylethyl, Ethinyl, Cyclopentyloxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy, insbesondere Trimethylsilylethyl, Ethoxy, Cyclopentyloxy und Tetrahydrofuran-3-yloxy.
  • Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln I.1 und I.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:
  • Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.
  • Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
  • Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
  • Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
  • Der Rest R6 bedeutet erfindungsgemäß vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl- oder C1-8-Alkylcarbonyl-, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methoxycarbonyl.
  • Die Substituenten R7a, R7b, R7c bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b und R7c Wasserstoff.
  • Die Verbindungen der Formel I, in denen R6, R7a, R7b und R7c eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C1-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln I.2a bis I.2d:
    Figure 00190001
  • Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die Phenylgruppe, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 und/oder R5 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Fluor aufweisen.
  • Der Phenylrest, der den Substituenten R3 trägt, ist vorzugsweise maximal einfach fluoriert.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe:
    • (a) 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzol,
    • (b) 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzol,
    • (c) 1-(β-D-Glucopyranosyl)-4-methyl-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzol,
    • (d) 1-Chlor-2-(4-cyclopentyloxybenzyl)-4-(β-D-glucopyranosyl)-benzol,
    • (e) 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-[4-(tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy)-benzyl]-benzol,
    • (f) 1-(β-D-Glucopyranosyl)-4-methyl-3-[4-(2-trimethylsilylethyl)-benzyl]-benzol,

    sowie deren Derivate, in denen R6 eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, insbesondere R6 Ethoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl bedeutet,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.
  • Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
  • Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
  • Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
  • Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine C5-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung hat.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff Tri-(C1-4-alkyl)silyl umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
  • Der Begriff Di-(C1-3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
  • Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer Phenylgruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte des Phenylrings hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende. Position des Phenylrings gebunden sein kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00220001
    in der R', R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und
    R8a, R8b, R8c, R8d wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d ein Benzylidenacetal oder Isopropylidenketal bilden,
    mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Lewis- oder Brønsted-Säure umgesetzt.
  • Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden ohne oder in Gegenwart einer geeigneten Brønsted-Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure, oder Lewis-Säure, wie z.B. Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen –60°C und 120°C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von –60°C und 60°C zum Einsatz kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.
  • Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00240001
    in der R1 bis R5 wie zuvor definiert sind und
    R8a bis R8d eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-, Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
  • Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid. oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Zur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1:1 oder 1:2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066 und WO 03/099836 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden wie folgt geprüft:
    Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zellinie (ATCC No. CCL 61), die stabil mit einem Expressionsvektor transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc.
  • No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2). Diese Zellinie transportiert Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
  • Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
    CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert und zweimal wöchentlich passagiert. Zur Messung der SGLT Aktivität werden 50.000 Zellen in weiße 48-Well-Platten ausgesät und über Nacht im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit 500 μl Assay Puffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137mM NaCl, 5,4mM KCl, 2,8mM CaCl2, 1,2mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen und anschließend mit 250μl Assay Puffer aufgefüllt. Anschließend wird 10 μl Testsubstanz in 10% wässriger DMSO Lösung hinzugegeben und 15 min bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 50μl Assay Puffer mit 1,2 μCi/ml [14C]-AMG hinzupipettiert und eine Stunde bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden dann zweimal mit 0,5ml Assay Puffer gewaschen und dann in 500μl 0,5mol/l NaOH lysiert und 30min bei Raumtemperatur inkubiert. Danach werden 45μl des Lysats in ein Szintillationsröhrchen überführt und nach Zugabe von 4ml UltimaGold (Packard) im Szintillationszähler (Packard TriCarb2300TR) gemessen. Als Negativkontrolle dienen Zellen, die nur mit 10μl 10% wässriger DMSO Lösung behandelt waren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere auch unter 50 nM aufweisen.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, geeignet. Darüberhinaus sind diese Substanzen prinzipiell geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter prinzipiell geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens prinzipiell geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDLerhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid 1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
    •
  • Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
    Figure 00310001
    (5-Brom-2-chlor-phenyl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon
  • Zu einer Mischung von 100 g 5-Brom-2-chlor-benzoesäure in 500 ml Dichlormethan werden 38,3 ml Oxalylchlorid und 0,8 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 h gerührt, danach filtriert und von allen flüchtigen Bestandteilen im Rotationsverdampfer getrennt. Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung auf –5°C abgekühlt, und es werden 46,5 g Anisol zugegeben. Danach werden 51,5 g Aluminiumtrichlorid portionsweise so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird noch 1 h bei 1–5°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger 1 M Salzsäure, zwei Mal mit 1 M Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wird die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 86,3 g (64% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]+
  • Beispiel II
    Figure 00310002
    4-Brom-1-chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol
  • Eine Lösung von 86,2 g (5-Brom-2-chlor-phenyl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon und 101,5 ml Triethylsilan in 75 ml Dichlormethan und 150 ml Acetonitril wird auf 10°C abgekühlt. Dann werden unter Rühren 50,8 ml Bortrifluoridetherat so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 20°C steigt. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor noch einmal 9 ml Triethylsilan und 4,4 ml Bortrifluoridetherat zugegeben werden. Die Lösung wird weitere 3 h bei 45–50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 70 ml Wasser zugesetzt und 2 h gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch drei Mal mit Diisopropylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden zwei Mal mit 2 M Kalilauge und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol verrührt, wieder abgetrennt und bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 50,0 g (61 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+
  • Beispiel III
    Figure 00320001
    4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenol
  • Eine Lösung von 14,8 g 4-Brom-1-chlor-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol in 150 ml Dichlormethan wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 50 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan zugegeben und die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird danach wieder im Eisbad gekühlt, und es wird gesättigte Kaliumcarbonat-Lösung zugetropft. Bei Raumtemperatur wird mit wässriger 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt.
    Ausbeute: 13,9 g (98% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]-
  • Beispiel IV
    Figure 00330001
    [4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenoxy]-tert-butyl-dimethyl-silan
  • Eine Lösung von 13,9 g 4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenol in 140 ml Dichlormethan wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 7,54 g tert-Butyldimethylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan gefolgt von 9,8 ml Triethylamin und 0,5 g Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird zwei Mal mit wässriger 1 M Salzsäure und einmal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel filtriert (Cyclohexan/Ethylacetat 100:1).
    Ausbeute: 16,8 g (87% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+ Beispiel V
    Figure 00330002
    2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon
  • Eine Lösung von 20 g D-Glucono-l,5-lacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf –5°C abgekühlt. Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 35°C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 10°C steigt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils einmal mit wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt.
    Ausbeute: 52,5 g (ca. 90% rein)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ Beispiel VI
    Figure 00340001
    1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-(4-hydroxybenzyl)-benzol
  • Eine Lösung von 4,0 g [4-(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phenoxy]-tert-butyl-dimethyl-silan in 42 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf –80°C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 11,6 ml einer 1,7 M Lösung von tert-Butyllithium in Pentan langsam getropft, und dann wird die Lösung 30 min bei –80°C gerührt. Diese Lösung wird nun über eine Umdrücknadel, die mit Trockeneis gekühlt wird, zu einer –80°C-kalten Lösung von 4,78 g 2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 38 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 3 h bei –78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 1,1 ml Methansulfonsäure in 35 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, es wird Ethylacetat zugegeben und das Methanol zusammen mit dem Ether entfernt. Zur verbleibenden Lösung wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Acetonitril und 30 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf –10°C abgekühlt. Nach Zugabe von 4,4 ml Triethylsilan werden 2,6 ml Bortrifluoridetherat so zugetropft, dass die Temperatur nicht über –5°C steigt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung noch 5 h bei –5––10°C gerührt und anschließend durch Zugabe von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt. Das danach erhaltene Produkt ist ein ca. 6:1-β/a-Gemisch, welches durch vollständige Acetylierung der Hydroxygruppen mit Acetanhydrid und Pyridin in Dichlormethan und Umkristallisieren des Produkts in Ethanol in das reine β-Anomer überführt werden kann. Das so erhaltene Produkt wird durch Umsetzung in Methanol mit 4 M Kalilauge in die Titelverbindung überführt.
    Ausbeute: 1,6 g (46% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+ Beispiel VII
    Figure 00350001
    2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranon
  • Zu einer Lösung von 10,0 g 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-a-D-glucopyranose in 140 ml Dichlormethan werden 4 g frisch aktiviertes Molekularsieb 4Å und 3,3 g N-Methylmorpholin-N-oxid gegeben. Die Lösung wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor 0,3 g Tetrapropylammoniumperrhutenat zugesetzt werden. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit wässriger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 4:1).
    Ausbeute: 8,2 g (82% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ Beispiel VIII
    Figure 00360001
    1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-1-hydroxy-D-glucopyranosyl)-3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-benzyl]-4-methyl-benzol
  • Eine Lösung von 0,34 g [4-(5-Brom-2-methyl-benzyl)-phenoxy]-tert-butyl-dimethyl-silan in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon auf –80°C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 0,54 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft, und die Lösung wird 1,5 h bei –78°C gerührt. Zu dieser Lösung wird mittels Umdrücknadel eine –80°C-kalten Lösung von 0,43 g 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D- glucopyranon in 2,5 ml Tetrahydrofuran getropft. Die resultierende Lösung wird 5 h bei –78°C gerührt. Die Reaktion wird mit einer Lösung von 0,1 ml Essigsäure in 1 ml Tetrahydrofuran gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Nun wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 15:1->4:1).
    Ausbeute: 0,48 g (ca. 88% rein)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 868 [M+H]+ Beispiel IX
    Figure 00370001
    1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-(4-hydroxy-benzyl)-4-methyl-benzol
  • Eine Lösung von 0,48 g (ca. 88% rein) 1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-1-hydroxy-D-glucopyranosyl)-3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-benzyl]-4-methyl-benzol in 3,5 ml trockenem Acetonitril wird unter Argon auf –40°C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden 0,13 ml Triisopropylsilan und 0,08 ml Bortrifluoridetherat getropft. Die Lösung wird 3 h bei –35°C gerührt, bevor noch einmal 0,02 ml Triisopropylsilan und 0,01 ml Bortrifluoridetherat zugegeben werden. Nach weiteren 2 h bei –40°C wird wässriges Kaliumcarbonat zugesetzt und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Wasser verdünnt und vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1->4:1).
    Ausbeute: 0,24 g (68% der Theorie )
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 738 [M+NH4]+ Beispiel X
    Figure 00380001
    1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-4-methyl-benzol
  • Zu einem Gemisch von 0,24 g 1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-(4-hydroxy-benzyl)-4-methyl-benzol und 0,13 g Cesiumcarbonat in 2,5 ml Dimethylformamid werden 0,10 g Toluol-4-sulfonsäure-tetrahydrofuran-3-ylester gegeben. Das Gemisch wird 4 h bei 65°C gerührt, bevor Wasser zugesetzt wird. Es wird drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1->4:1).
    Ausbeute: 0,23 g (78% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 808 [M+H]+ Beispiel XI
    Figure 00390001
    1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-[4-(trifluormethylsulfonyloxy)-benzyl]-4-methyl-benzol
  • Eine Lösung von 0,62 g 1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-(4-hydroxybenzyl)-4-methyl-benzol in 4,5 ml trockenem Dichlormethan wird unter Argon auf –10°C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden 0,14 ml Pyridin und eine Lösung von 0,3 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 0,5 ml Dichlormethan gegeben. Die Lösung wird 0,5 h bei –5––10°C gerührt, bevor wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben wird. Es wird drei Mal mit Dichlormethan extrahiert, die gesammelten organischen Phasen werden mit wässriger 1 M Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 15:1->7:1).
    Ausbeute: 0,62 g (84% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 853 [M+H]+ Beispiel XII
    Figure 00400001
    1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-[4-(trimethylsilylethinyl)-benzyl]-4-methyl-benzol
  • Unter Argon werden zu einer Lösung von 0,60 g 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-[4-(trifluormethylsulfonyloxy)-benzyl]-4-methyl-benzol in 3 ml Dimethylformamid 27 mg Kupferiodid, 49 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid, 0,30 ml Triethylamin und zuletzt 0,14 ml Trimethylsilylacetylen gegeben. Der Kolben wird dicht verschlossen und 4 h bei 90°C gerührt. Danach werden noch einmal 20 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid und 0,6 ml Trimethylsilylacetylen zugegeben, und die Lösung wird weitere 4 h bei 90°C gerührt. Anschließend wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, drei Mal mit Ethylacetat extrahiert und die gesammelten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 40:1->10:1).
    Ausbeute: 0,45 g (80% der Theorie )
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 818 [M+H4]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
    Figure 00410001
    1-Chlor-2-(4-cyclopentyloxybenzyl)-4-(1-β-D-glucopyranosyl)-benzol
  • Zu einem Gemisch von 0,25 g 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-(4-hydroxybenzyl)-benzol und 0,4 g Cesiumcarbonat in 2,5 ml Dimethylformamid werden 0,16 ml Iodcyclopentan gegeben. Das Gemisch wird 4 h bei 45°C gerührt, bevor noch einmal 0,1 g Cesiumcarbonat und 0,05 ml Iodcyclopentan zugesetzt werden. Nach weiteren 14 h Rühren bei 45°C wird wässrige Natriumchloridlösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0->5:1).
    Ausbeute: 0,23 g (78% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]+
  • Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (2) 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzol
  • Die Reaktion wurde mit (S)-Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro-furan-3-ylester als Kupplungspartner durchgeführt.
    Figure 00410002

    Massenspektrum (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
  • (3) 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzol
  • Die Reaktion wurde mit (R)-Toluol-4-sulfonsäuretetrahydro-furan-3-ylester als Kupplungspartner durchgeführt.
    Figure 00420001

    Massenspektrum (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
  • (4) 1-Chlor-4-(β-D-glucopyranosyl)-2-[4-(tetrahydrofuran-2-on-3-yloxy)-benzyl]-benzol
  • Die Reaktion wurde mit 3-Brombutyrolacton als Kupplungspartner durchgeführt.
    Figure 00420002

    Massenspektrum (ESI+): m/z = 565/567 (Cl) [M+H]+  Beispiel 5
    Figure 00420003
    1-(β-D-Glucopyranos-1-yl)-4-methyl-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzol
  • Ein Gemisch von 0,21 g 1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-3-[4-(tetrahydrofuran-3-ylox)-benzyl]-4-methyl-benzol und 0,1 g 10% Palladiumhydroxid auf Kohle in 3 ml Ethylacetat wird 24 h unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird noch einmal die gleiche Menge Katalysator zugegeben und für weitere 24 unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1:0->5:1).
    Ausbeute: 0,06 g (49% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 448 [M+NHa]+
  • Beispiel 6
    Figure 00430001
    1-(β-D-Glucopyranos-1-yl)-4-methyl-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethyl)-benzyl]-benzol
  • Ein Gemisch von 0,29 g 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[4-(trimethylsilylethinyl)-benzyl]-benzol und 0,25 g 10% Palladiumhydroxid in 3 ml Ethylacetat wird 24 h unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach werden noch einmal 0,2 g Katalysator zugegeben, und die Lösung wird für weitere 20 h unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 1:0->5:1).
    Ausbeute: 0,08 g (51 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 462 [M+NHa]+
  • Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
  • Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
  • Beispiel A
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100.0 mg
    Milchzucker 80.0 mg
    Maisstärke 34.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
    Magnesiumstearat 2.0 mg
    220.0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
  • Figure 00490001
  • Beispiel B
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150.0 mg
    Milchzucker pulv. 89.0 mg
    Maisstärke 40.0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
    Magnesiumstearat 1.0 mg
    300.0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
  • Tablettengewicht: 300mg
    Stempel: 10 mm, flach
  • Beispiel C
  • Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
  • Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    ca. 420.0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel D
  • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
    Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
    Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
    2000.0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel E
  • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10.0 mg
    0.01 n Salzsäure s.q.
    Aqua bidest ad 2.0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel F
  • Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50.0 mg
    0.01 n Salzsäure s.q.
    Aqua bidest ad 10.0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (20)

  1. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I
    Figure 00530001
    in der R1 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe A und falls R3 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe B, kann R1 zusätzlich auch ausgewählt sein aus den Bedeutungen Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl-C1-4-alkyl, C2-4-Alkinyl-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-4-alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, C1-4-Alkoxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethoxygruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte C2-4-Alkoxygruppe, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy oder Hydroxy bedeuten, wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O oder CO substituiert sein können, und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe ein oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, und R3 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe B und falls R1 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe A, kann R3 zusätzlich auch ausgewählt sein aus den Bedeutungen Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-6-Alkyl, C2-4-Alkenyl-C1-4-alkyl, C2-4-Alkinyl-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkylidenmethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, Aryloxy, Aryl-C1-3-alkyl-oxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C2-4-Alkyl- oder C2-4-Alkoxygruppe, eine durch eine Cyangruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkyloxygruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe, Cyan, Carboxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-3-Alkylamino)carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl, (C1-4-Alkyl)carbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino, C1-4-Alkylsulfanyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonylamino, Aryl-C1-3-alkylsulfonylamino oder Arylsulfonyl, R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyan, Nitro, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy, A C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Arylaminocarbonyl, Heteroarylaminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Heteroaryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfanyl, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN substituiert sein können, B Tri-(C1-4-alkyl)silyl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, Amino, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Nitro, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfanyl oder Heteroarylsulfinyl, wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können; wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN substituiert sein können, RN H oder C1-4-Alkyl, L1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyan-, Nitro-, Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl, Arylaminocarbonyl-, Heteroarylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl-, Heteroaryl-C1-3-alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, C1-4-Alkylsulfanyl-, Arylsulfanyl-, Heteroarylsulfanyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- und Heteroarylsulfonyl-; und L2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan; und R6, R7a, R7b, R7c unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-18-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl besitzen, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L2 substituiert sein können; und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl-, Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L2 substituiert sein können; wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle der allgemeinen Formel I.2
    Figure 00580001
    worin die Reste R1 bis R6 und R7a, R7b und R7c wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN substituiert sein können, und L1 und RN wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B Tri-(C1-4-alkyl)silyl-C1-6-alkyl, C2-6-Alkin-1-yl, C2-6-Alken-1-yl, Amino, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-on-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-on-1-yl, Morpholin-4-yl, Morpholin-3-on-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)piperazin-1-yl, Nitro, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl oder C5-7-Cycloalkenylsulfonyl bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder mehrfach mit Fluor oder Chlor substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten Alkinyl- und Alkenylgruppen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L1 substituiert sein können; wobei die vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringe unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Fluor und C1_3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN substituiert sein können, und L1 und RN wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R3 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe B gemäß Anspruch 1 oder 4.
  6. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes Ethyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methoxy, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes Ethoxy, durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiertes C1-4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiertes C2-4-Alkoxy, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C3-7-Cycloalkyloxy, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Hydroxy, Amino, Nitro oder Cyan, wobei in den vorstehend genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Ringen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O oder CO substituiert sein können.
  7. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 ausgewählt ist aus den Bedeutungen der Gruppe A gemäß Anspruch 1 oder 3.
  8. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan, C1-6-Alkyl, Trimethylsilylethyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Tetrahydrofuranonyloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Cyclopropylidenmethyl-, Aryl und Heteroaryl.
  9. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet.
  10. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4 und/oder R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
  11. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R6 Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl- oder C1-8-Alkylcarbonyl-, vorzugsweise Wasserstoff bedeutet.
  12. Glucopyranosyl-substituierte Phenyle gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R7a, R7b, R7c Wasserstoff bedeuten.
  13. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 mit anorganischen oder organischen Säuren.
  14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  15. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Vorbeugung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und Adipositas.
  17. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
  18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00630001
    in der R' H, C1-4-Alkyl, (C1-4-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; R8a, R8b R8c, R8d unabhängig voneinander eine für die Reste R6, R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen besitzt oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe bedeutet, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetylgruppe bilden können, und wobei Alkyl- und/oder Arylgruppen ein- oder mehrfach halogeniert sein können; und Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, wobei die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind; und R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Lewis- oder Brønsted-Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt wird.
  20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, in der R6, R7a, R7b und R7c Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00650001
    in der R8a, R8b, R8c, R8d unabhängig voneinander eine für die Reste R6, R7a, R7b, R7c angegebenen Bedeutungen, jedoch nicht Wasserstoff, besitzt oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe bedeutet, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetylgruppe bilden können, und wobei Alkyl- und/oder Arylgruppen ein- oder mehrfach halogeniert sein können; und Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, wobei die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können; wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind; und R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert wird, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
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