NO335264B1 - Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO335264B1
NO335264B1 NO20064201A NO20064201A NO335264B1 NO 335264 B1 NO335264 B1 NO 335264B1 NO 20064201 A NO20064201 A NO 20064201A NO 20064201 A NO20064201 A NO 20064201A NO 335264 B1 NO335264 B1 NO 335264B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
inhibitors
benzyl
compound
solution
compounds
Prior art date
Application number
NO20064201A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064201L (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Leo Thomas
Matthias Eckhardt
Peter Eickelmann
Edward Leon Barsoumian
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34962236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO335264(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102004012676A external-priority patent/DE102004012676A1/de
Priority claimed from DE102004040168A external-priority patent/DE102004040168A1/de
Priority claimed from DE102004061145A external-priority patent/DE102004061145A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of NO20064201L publication Critical patent/NO20064201L/no
Publication of NO335264B1 publication Critical patent/NO335264B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Abstract

Det beskrives glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I hvor restene R1 til R6, samt R7a, R7b, R7c er som definert i krav 1, inklusivt deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter. Forbindelsene er egnet til behandling av stoffskiftesykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I
hvor resteneR<1>til R6 samt R<7a>, R<7b>, R<7c>er som nedenfor definert, inklusivt deres tautomerer, deres stereoisomerer, deres blandinger og deres salter. Videre ved-rører denne oppfinnelse medikamenter som inneholder en forbindelse med
formel I følge oppfinnelsen og anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av stoffskiftesykdommer. Dessuten vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av et medikament og en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I litteraturen beskrives forbindelser som har en hemmende virkning på den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT2 til behandling av sykdommer, særlig diabetes.
Fra de internasjonale utlegningsskriftene WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 og fra US-søknaden US 2003/0114390 er glukopyranosyl-substituerte aromater så vel som deres fremstilling og deres mulige virkning som SGLT2-inhibitorer kjent.
Oppfinnelsens formål
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å finne nye pyranosyl-substituerte benzenderivater, særlig slike som har en aktivitet med hensyn til den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT, særlig SGLT2. Et annet formål med foreliggende oppfinnelse består i tilveiebringelse av pyranosyl-substituerte benzenderivater som sammenlignet med kjente strukturlignende forbindelser, in vitro og/eller in vivo, har en sterkere inhiberende virkning med hensyn til den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT2, og/eller oppviser forbedrede farmakologiske eller farmakokinetiske egenskaper.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye medikamenter som er egnet til forebyggelse og/eller behandling av stoffskiftesykdommer, særlig diabetes.
Likeledes er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse vil umiddelbart innses av fagmannen ut fra omtalen ovenfor og i det følgende.
Gjenstand for oppfinnelsen
En første oppfinnelsesgjenstand for foreliggende oppfinnelse er glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I
hvor
R<1>er valgt blant betydningene metyl og klor,
R<2>betyr hydrogen og
R<3>er tetrahydrofuran-3-yloksy,
R4, R5 betyr hydrogen,
R<6>betyr hydrogen,
R7a,
R7b, R7cbetyr hydrogen,
tautomerene, stereoisomerene derav, blandingene derav og saltene derav.
Forbindelsene mellom den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT, særlig SGLT2. Dessuten kan forbindelser ifølge oppfinnelsen oppvise en hemmende virkning på den natriumavhengige glukose-kotransportør, SGLT1. Sammenlignet med en mulig hemmende virkning på SGLT1 inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis selektivt SGLT2.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også de fysiologisk akseptable salter av forbindelsene over med uorganiske eller organiske syrer.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er medikamenter, inneholdende en forbindelse som nevnt over eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er anvendelse av minst én forbindelse som nevnt over eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge derav for fremstilling av et medikament egnet for behandling eller forebygging av metabolske lidelser valgt blant type 1 og type 2 diabetes mellitus, komplikasjoner ved diabetes, metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, hyperinsulinemi, glukose-stoffskifteforstyrrelsler, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidaemier av ulik opprinnelse, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt, ødemer og hyperurikemi.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene over, hvor R6 betyr hydrogen,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel III
hvor
R8a R8b
R8cR8d uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, (C1-18-alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl, arylkarbonyl og aryl-(Ci-3-alkyl)-karbonyl, men hvor minst én av gruppene R8a,R<8b>, R<8c>, R<8d>ikke betyr hydrogen eller betyr en benzylgruppe eller en R<a>R<b>R<c>Si gruppe eller et ketal eller en acetalgruppe, hvor hver to nabostilte grupper R<8a>, R<8>b,R8c,R<8d>kan danne et cyklisk ketal eller en acetalgruppe eller en 1,2-di(Ci-3-alkoksy)-1,2-di(Ci-3-alkyl)-etylen bro, hvor den nevnte etylenbro sammen med to oksygenatomer og de to tilhørende karbonatomer i pyranoseringen danner en substituert dioksanring og hvor alkyl-, aryl- og/eller benzylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen eller Ci_3-alkoksy og hvor benzylgruppene også kan være substituert med en di-(Ci-3-alkyl)aminogruppe; og
Ra,Rb,Rc uavhengig av hverandre representerer Ci-4-alkyl, aryl eller aryl-Ci-3-alkyl, hvor alkyl- eller arylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen;
hvor det med arylgruppene som er nevnt i definisjonen av gruppene ovenfor menes fenylgrupper;
og R<1>til R5 har betydningene gitt i kravene 1 til 6,
hydrolyseres og
hvis nødvendig kan hvilken som helst beskyttende gruppe anvendt i reaksjonene beskrevet ovenfor spaltes og/eller
om ønsket kan en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd oppløses i dens stereoisomerer og/eller
om ønsket kan en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd omdannes til saltene derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
En første oppfinnelsesgjenstand for foreliggende oppfinnelse er glukopyranosyl-substituerte benzenderivater med den generelle formel I
hvor
R<1>er valgt blant betydningene metyl og klor,
R<2>betyr hydrogen og
R<3>er tetrahydrofuran-3-yloksy,
R4, R5 betyr hydrogen,
R<6>betyr hydrogen,
R7a,
R7b, R7cbetyr hydrogen,
tautomerene, stereoisomerene derav, blandingene derav og saltene derav.
Foretrukket er glucopyranosyl-substituerte benzenderivater over med den generelle formel I.2
hvor gruppene R<1>til R6 og R<7a>, R<7>b ogR7<c>er definert som i krav 1.
Også foretrukket er Glucopyranosyl-substituerte benzenderivater over med den generelle formel l.2c
hvor gruppene R<1>til R6 og R<7a>, R<7>b ogR7<c>er definert som i krav 1.
Foretrukket er glucopyranosyl-substituerte benzenderivater som nevnt over valgt blant forbindelsene (2), (3) og (10): (2) 1 -klor-4-(fc-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-((/?J-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylj-benzen (3) 1 -klor-4-(li-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-((Sj-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (10) 1 -(B-D-Glucopyranos-1 -yl)-4-metyl-3-[4-(tetrahydrof uran-3-yloksy)-benzyl]-benzen.
Ytterligere foretrukket er glucopyranosyl-substituert benzenderivat som nevnt over, kjennetehnet ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelsen (2): (2) 1 -klor-4-(li-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylj-benzen.
Også ytterligere foretrukket er Glucopyranosyl-substituert benzenderivat som nevnt over, kjennetgenet ved at det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelsen (3): (3) 1 -klor-4-(fc-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-(fSJ-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også de fysiologisk akseptable salter av forbindelsene over med uorganiske eller organiske syrer.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er medikamenter, inneholdende en forbindelse som nevnt over eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er anvendelse av minst én forbindelse som nevnt over eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge derav for fremstilling av et medikament egnet for behandling eller forebygging av metabolske lidelser valgt blant type 1 og type 2 diabetes mellitus, komplikasjoner ved diabetes, metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, hyperinsulinemi, glukose-stoffskifteforstyrrelsler, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidaemier av ulik opprinnelse, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt, ødemer og hyperurikemi, og spesielt type 1 og type 2 diabetes mellitus og komplikasjoner ved diabetes.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene over, hvor R6 betyr hydrogen,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel III
hvor
R8a R8b
R8cR8d uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, (C1-18-alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl, arylkarbonyl og aryl-(Ci-3-alkyl)-karbonyl, men hvor minst én av gruppene R8a,R<8b>, R<8c>, R<8d>ikke betyr hydrogen eller betyr en benzylgruppe eller en R<a>R<b>R<c>Si gruppe eller et ketal eller en acetalgruppe, hvor hver to nabostilte grupper R<8a>, R<8>b,R8c,R<8d>kan danne et cyklisk ketal eller en acetalgruppe eller en 1,2-di(Ci-3-alkoksy)-1,2-di(Ci-3-alkyl)-etylen bro, hvor den nevnte etylenbro sammen med to oksygenatomer og de to tilhørende karbonatomer i pyranoseringen danner en substituert dioksanring og hvor alkyl-, aryl- og/eller benzylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen eller Ci-3-alkoksy og hvor benzylgruppene også kan være substituert med en di-(Ci-3-alkyl)aminogruppe; og
Ra,Rb,Rc uavhengig av hverandre representerer Ci^-alkyl, aryl eller aryl-Ci.3-alkyl, hvor alkyl- eller arylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen;
hvor det med arylgruppene som er nevnt i definisjonen av gruppene ovenfor menes fenylgrupper;
og R<1>til R<5>har betydningene gitt i kravene 1 til 6,
hydrolyseres og
hvis nødvendig kan hvilken som helst beskyttende gruppe anvendt i reaksjonene beskrevet ovenfor spaltes og/eller
om ønsket kan en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd oppløses i dens stereoisomerer og/eller
om ønsket kan en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd omdannes til saltene derav.
Forbindelsene med formel I hvor R<6>, R7a,R7bogR<7>coppviser en betydning forskjellig fra hydrogen, eksempelvis Ci-8-alkylkarbonyl, egner seg fortrinnsvis som mellomprodukter ved syntesen av forbindelser med formel I, hvor R<7a>,R7bogR<7c>betyr hydrogen.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt fra blant inhibitorer av protein tyrosinfosfatase 1, substanser som påvirker deregulert glukoseproduksjon i leveren, så som f.eks. inhibitorer av glukose-6-fosfatase eller fruktose-1,6-bisfosfatase, glykogen-fosforylase, glukagonreseptorantagonister og inhibitorer avfosfoenol pyruvat karboksykinase, glykogen syntase kinase eller pyruvat dehydrokinase, lipidnedsettende midler så som for eksempel HMG-CoA-reduktase inhibitorer, fibrater, nikotinsyre og derivatene derav, PPAR-alfa agonister, PPAR-delta agonister, ACAT inhibitorer eller kolesterol absorpsjonsinhibitorer, gallesyre-bindingssubstanser, inhibitorer av ileac gallesyretransport, HDL-økende forbindelser så som CETP inhibitorer eller ABC1 regulatorer eller aktive substanser for behandling av fedme, så som sibutramin eller tetrahydrolipostatin, dexfenfluramin, axokin, antagonister av cannabinoidl reseptoren, MCH-1 reseptorantagonister, MC4 reseptor-agonister, NPY5 eller NPY2 antagonister eller B3-agonister og agonister av 5HT2c reseptoren, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt blant medikamenter for påvirkning av høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt eller aterosklerose så som f.eks. A-M antagonister eller ACE inhibitorer, ECE inhibitorer, diuretika, R-blokkere, Ca-antagonister, sentraltvirkende antihypertensiva, antagonister av alfa-2-adrenergreseptoren, inhibitorer av nøytral endopeptidase og trombocytt aggregeringsinhibitorer eller kombinasjoner derav, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Foretrukket er farmasøytisk preparat ifølge krav 13, kjennetegnet ved at den aktive substans er valgt blant angiotensin II reseptorantagonister som er valgt blant candesartan cilexetil, kalium losartan, eprosartan mesylat, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoksomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt blant urinsyresynteseinhibitorer og urikosurika eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt blant GABA-reseptorantagonister, Na-kanalblokkere, topiramat, protein-kinase C inhibitorer, avansert "glycation" sluttproduktsinhibitorer og aldosereduktase inhibitorer, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 12 til 16,karakterisert vedat forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt derav og den ytterligere aktive substans kombineres og er begge til stede sammen i én formulering eller separat i to like eller forskjellige formuleringer.
I det følgende gis en nærmere definisjon av begreper som tidligere og nedenfor er anvendt til beskrivelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Disse gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
Betegnelsen halogen betegner et atom valgt innen gruppen bestående av F, Cl, Br og I, særlig F, Cl og Br.
Betegnelsen Ci.n-alkyl, hvor n kan ha en verdi på fra 1 til 18, betyr en mettet, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbongruppe med 1 til n C-atomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-heksyl, isoheksyl, etc.
Begrepet C2-n-alkynyl, hvor n har en verdi på fra 3 til 6, betegner en forgrenet eller uforgrenet hydrokarbongruppe med 2 til n C-atomer og en C=C-trippelbinding. Eksempler på slike grupper omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3- heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, etc. Om intet annet er angitt er alkynylgrupper forbundet via C-atomet i posisjon 1 med resten av molekylet. Betegnelser som 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, etc, er således ensbetydende med betegnelsen 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, etc. Dette gjelder på analog måte også for C2-n-alkenylgrupper.
Begrepet Ci.n-alkoksy eller Ci.n-alkyloksy betegner en Ci-n-alkyl-0-gruppe, hvor Ci-n-alkyl er som ovenfor definert. Eksempler på slike grupper er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, n-pentoksy, isopentoksy, neopentoksy, tert-pentoksy, n-heksoksy, isoheksoksy, etc.
Begrepet Ci.n-alkylkarbonyl betegner en Ci-n-alkyl-C(=0)-gruppe, hvor Ci.n-alkyl er som ovenfor definert. Eksempler på slike grupper er metylkarbonyl, etyl-karbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, sek-butylkarbonyl, tert-butylkarbonyl, n-pentylkarbonyl, isopentylkarbonyl, neo-pentylkarbonyl, tert-pentylkarbonyl, n-heksylkarbonyl, isoheksylkarbonyl, etc.
Begrepet C3-n-cykloalkyl betegner en mettet mono-, bi-, tri- eller spiro-karbocyklisk gruppe med 3 til n C-atomer, eksempler på slike grupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodekyl, bicyklo[3.2.1.]oktyl, spiro[4.5]dekyl, norpinyl, norbornyl, norkaryl, adamantyl, etc. Fortrinnsvis omfatter begrepet C3-7-cykloalkyl mettede monocykliske grupper.
Begrepet Cs-n-cykloalkenyl betegner en Cs-n-cykloalkylgruppe som er definert som ovenfor og dessuten har minst én umettet C=C-dobbeltbinding.
Begrepet C3.n-cykloalkylkarbonyl betegner en C3.n-cykloalkyl-C(=0)-gruppe, hvor C3-n-cykloalkyl er som ovenfor definert.
Begrepet tri-(Ci-4-alkyl)silyl omfatter silylgrupper som oppviser like eller to eller tre forskjellige alkylgrupper.
Begrepet di-(Ci-3-alkyl)amino omfatter aminogrupper som oppviser like eller to forskjellige alkylgrupper.
Den ovenfor og nedenfor anvendte skrivemåte, hvor en binding av en substituent i en fenylgruppe er fremstilt mot midten av fenylringen, betyr om intet annet er angitt at denne substituent kan være bundet til enhver fri H-atombærende posisjon i fenylringen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av prinsipielt kjente syntesemetoder. Fortrinnsvis oppnås forbindelsene etter de nedenfor nærmere belyste fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.
Glukosederivatene med formel II ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres av D-glukonolakton eller et derivat derav, ved addisjon av den ønskede benzylbenzen-forbindelse i form av en metallorganisk forbindelse (Skjema 1).
Reaksjonen i henhold til Skjema 1 foretas fortrinnsvis ved å gå ut fra en halogenbenzylbenzenforbindelse med den generelle formel IV, hvor Hal betyr klor, brom eller jod. Ved å gå utfra halogenaromater IV kan de tilsvarende metallorganiske forbindelsene (V) fremstilles enten via en såkalt halogen-metallutveksling eller via en innføring av metallet i karbon-halogenbindingen. Halogen-metallutveksling med brom- eller jodsubstituerte aromater kan eksempelvis foretas med en litiumorganisk forbindelse, som f.eks. n-, sek- eller tert-butyllitium som derved fører til de tilsvarende litierte aromater. Den analoge magnesium-forbindelsen kan likeledes fremstilles via en halogen-metallutveksling med en egnet Grignardforbindelse, som f.eks. isopropylmagnesiumbromid eller diisopropylmagnesium. Reaksjonene foretas fortrinnsvis mellom 0 og -100°C, særlig foretrukket mellom -10 og -80°C, i et inert løsningsmiddel eller blandinger av slike, som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran, toluen, heksan eller metylenklorid. De derved oppnådde magnesium-, resp. litiumforbindelser, kan eventuelt om-metalleres med metallsalter, som f.eks. cer-triklorid, til metallorganiske forbindelser (V) egnet for videre addisjon. Alternativt kan den metallorganiske forbindelse (V) også fremstilles ved innføring av et metall i karbonhalogen-bindingen av den halogenaromatiske forbindelse IV. Til dette er metaller som f.eks. litium eller magnesium egnet. Addisjonen av den metallorganiske forbindelse V til glukonolaktonet, resp. derivater derav, med formel VI, skjer fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og -100°C, særlig foretrukket ved -30 til -80°C, i et inert løsningsmiddel eller blandinger derav, under bibehold av forbindelsen med formel II. Litierings- og/eller koblingsreaksjonen kan for å unngå lave temperaturer, også foretas i mikroreaktorer og/eller mikroblandere, eksempelvis analogt med fremgangsmåtene beskrevet i WO 2004/076470.
Egnede løsningsmidler er f.eks. dietyleter, toluen, metylenklorid, heksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav. Reaksjonene kan foretas uten ytterligere hjelpemidler, eller dersom det gjelder reaksjonstrege koblingspartnere, i nærvær av Lewis-syrer som f.eks. BF3<*>OEt2eller MeaSiCI (se M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994). Foretrukne betydninger av gruppene R8a R8bR8<c>Qg R<8d>er ner benzy| substituert benzyl, trialkylsilyl, særlig foretrukket trimetylsilyl, triisopropylsilyl, 4-metoksybenzyl og benzyl. Når to nabostilte rester av gruppen bestående av R<8a>, R<8b>, R<8c>og R<8d>er forbundet med hverandre, er disse to restene fortrinnsvis komponenter av et benzylidenacetal, 4-metoksybenzyliden-acetal, isopropylketal eller utgjør en 2,3-dimetoksybutylengruppe som via butanets 2- og 3-stilling er forbundet med det nabostilte oksygenatom i pyranoseringen. Resten R' betyr fortrinnsvis hydrogen eller Ci-4-alkyl, særlig foretrukket hydrogen, metyl eller etyl. Resten R' innføres etter addisjonen av den metallorganiske forbindelse V eller et derivat derav, til glukonolakton VI. Reaksjonsløsningen med en alkohol som f.eks. metanol eller etanol eller vann, behandles da i nærvær av en syre som f.eks. metansulfonsyre, toluensulfonsyre, svovelsyre eller saltsyre.
Syntesen av halogenaromatene med formel IV kan foretas under anvendelse av standard transformasjoner innen den organiske kjemi eller etter organiske syntesemetoder kjent fra faglitteraturen (se bl.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. utg., John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992, og der sitert litteratur). De nedenfor viste syntesestrategier skal demonstrere dette.
Syntesestrategi 1 (Skjema 2) viser fremstillingen av halogenaromater med formel II, ved å gå ut fra et benzoylklorid og en ytterligere aromat som ved hjelp av en Friedel-Krafts-acylering overføres i difenylketonderivatet. Denne klassiske reaksjonen har en stor substratbredde og foretas i nærvær av en katalysator som inngår katalytisk eller støkiometrisk, som f.eks. AICI3, FeCI3, jod, jern, ZnCI2, svovelsyre eller trifluormetansulfonsyre. I stedet for karboksylsyrekloridet kan også karboksylsyre, et anhydrid eller en ester av denne, eller også det tilsvarende benzonitril benyttes. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i klorerte hydrokarboner som f.eks. diklormetan og 1,2-dikloretan ved temperaturer fra -30 til 120°C, fortrinnvis ved 30 til 100°C. Løsningsmiddelfrie omsetninger eller omsetninger i en mikro-bølgeovn er imidlertid også mulig. I et andre reaksjonstrinn reduseres difenyl-ketonet til difenylmetan. Denne reaksjon kan foretas i to trinn via den tilsvarende difenylmetanol, eller i ett trinn. I totrinns varianten reduseres ketonet med et reduksjonsmiddel, som eksempelvis et metallhydrid som f.eks. NaBhU, UAIH4 eller iBu2AIH til alkohol. Den resulterende alkohol lar seg omdanne i nærvær av en Lewis-syre som eksempelvis BF3<*>OEt2, trifluoreddiksyre, \ nC\ 3 eller AICI3med et reduksjonsmiddel som f.eks. EtsSiH, NaBhUeller Pr^SiCIH til det ønskede difenylmetan. Ett-trinnsprosessen som går ut fra keton til difenylmetan, er mulig f.eks. med et silan, som f.eks. Et3SiH, et borhydrid som f.eks. NaBH4eller et aluminium-hydrid som LiAIH4i nærvær av en Lewis-syre, som eksempelvis BF3<*>OEt2, tris(pentafluorfenyl)boran, trifluoreddiksyre, aluminiumklorid eller lnCI3. Reaksjonene foretas fortrinnsvis i løsningsmidler som f.eks. halogenerte hydrokarboner som diklormetan, toluen eller acetonitril ved temperaturer fra -30 til 150°C, fortrinnsvis ved 20 til 100°C. Reduksjoner med hydrogen i nærvær av en overgangsmetallkatalysator som f.eks. Pd på kull er likeledes en mulig syntesevei. Reduksjoner etter Wolff-Kishner eller varianter derav er også mulig. Herunder overføres ketonet med hydrazin eller et derivat derav, som f.eks. 1,2-bis(tert-butyldimetylsilyl)hydrazin, først i hydrazonet, som under sterkt basiske reaksjons-betingelser og oppvarming, dekomponeres til difenylmetan og nitrogen. Reaksjonen kan foretas i ett reaksjonstrinn eller etter isolering av hydrazonet eller et derivat derav, i to separate reaksjonstrinn. Som baser finner f.eks. KOH, NaOH eller KOtBu i løsningsmidler som f.eks. etylenglykol, toluen, DMSO, 2-(2-butoksy-etoksy)etanol eller t-butanol anvendelse. Løsningsmiddelfrie omsetninger er likeledes mulig. Reaksjonene kan utføres ved temperaturer mellom 20 til 250°C, fortrinnsvis mellom 80 og 200°C. Et alternativ til de basiske betingelsene ved Wolff-Kishner reduksjonen er Clemmensen-reduksjonen som skjer under sure betingelser, som her likeledes kan anvendes.
Den andre syntesestrategi (Skjema 3) viser en annen mulighet til syntese av halogenaromatforbindelsen med formel II' med trimetylsilylacetylen-substituert difenylmetan som eksempel. Ved å gå ut fra en aromat som har to rester innen gruppen jod, brom, klor eller sulfonat, som f.eks. trifluormetylsulfonat, tilkobles en alkynrest via en overgangsmetallkatalysert monokobling i den mer reaktive ende av den dihalogenaromatiske forbindelse, jod-karbonbindingen (Trinn 1). Som katalysatorer anvendes eksempelvis elementært palladium eller nikkel eller salter eller komplekser av slike. Reaksjonen kan foretas med selve alkynet eller med metallacetylider av dette. Når selve alkynet anvendes kan koblingen foretas i nærvær av en base som f.eks. NEt.3 og en ko-katalysator som f.eks. et kobbersalt som Cul (Sonogashira-kobling). Reaksjonene er ikke begrenset til trimetylsilylacetylen, men tillater anvendelse av en rekke terminale alkyner. Reaksjonen er utførlig dokumentert i alle dens variasjoner i litteraturen (se P.J. Stang, F. Diederich, Metal- Catalysed Cross- Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 og Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568 og der sitert litteratur. De to ytterligere trinn for fremstilling av difenylmetanderivatet bibeholder omfunksjonaliseringen av den alkynsubstituerte aromat til en metallert (Mg-, Li-) aromat som kan fremstilles som allerede beskrevet, eksempelvis ved hjelp av en halogen-metallutveksling (Trinn 2). Denne metallerte aromat som kan anvendes direkte eller etter en videre om-metallering, adderes til et benzaldehyd-derivat. Derved dannes den difenylmetanol som er avbildet i skjemaet. Alternativt kan også et benzoesyrederivat som f.eks. en benzoesyreester, -anhydrid, -klorid eller også selve syren eller benzonitrilet anvendes. I stedet for alkoholen dannes derved det tilsvarende keton, som er tilgjengelig også via den ovenfor allerede viste Friedel-Kraft-acylering. Den videre omsetning av alkoholen så vel som av ketonet til difenylmetanderivatet er allerede beskrevet ovenfor (Trinn 3). Den trimetylsilyletynylerte halogenaromat kan imidlertid også overføres i det ønskede produkt direkte etter om-metallering (Trinn 4). For dette omsettes litium- eller magnesium-aromatene oppnådd etter en halogenmetallutveksling, med en benzylelektrofil som f.eks. et benzylbromid eller-klorid. Reaksjonen kan foretas uten, eller bedre, i nærvær av en overgangsmetallkatalysator som f.eks. et kobbersalt eller et palladiumkompleks (se. f.eks. Org. Lett 2001, 3, 2871-2874 og der sitert litteratur). Litium- eller magnesiumaromaten kan imidlertid også først om-metalleres til de tilsvarende boronsyrer, boronsyreestere, stannaner, cilaner eller sinkforbindelser. Ved hjelp av et overgangsmetall som f.eks. palladium, nikkel, rhodium, kobber eller jern tilkobles deretter benzylresten (se. L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998). Omsetningene av den alkynsubstituerte aromat til mellomproduktet med formel II' i henhold til Trinn 2 og 3 eller Trinn 4, som her for R3 eksempelvis er vist i betydingen etynyl, resp. trimetylsilyletynyl, kan analogt også foretas med andre R<3->substituerte aromater.
Syntesestrategi 3 (Skjema 4) angir en variant til Syntesestrategi 2 som likeledes klargjøres ved hjelp av en trimetylsilyletynylaromat II', men som imidlertid ikke skal være begrenset til denne. Syntesen starter med en aromat som bærer så vel en gruppe Hal, som betyr et av halogenatomene klor, brom eller jod, eller en pseudohalogengruppe, som f.eks. trifluormetansulfonat, som et metallisk sentrum M, som f.eks. en B(OH)2-, Si(OAIk)3- eller SnBu3-rest. Begge de således "aktiverte" sentra kan kjemoselektivt utveksles etter hverandre. Syntesetrategi 3 klargjør dette med et eksempel hvor først halogenatomet Hal utveksles i en overgangsmetallkatalysert reaksjon, som f.eks. den såkalte Sonogashira-koblingen, mot en alkynsubstituent. I det andre trinn utveksles det metalliske sentrum M i en ytterligere overgangsmetallkatalysert kobling mot en benzylrest, som f.eks. er aktivert som benzylhalogenid, til det ønskede produkt (se. f.eks. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9255-9258 og der sitert litteratur). Begge trinn kan gjennomføres ved anvendelse av overgangsmetaller, som f.eks. palladium, rhodium, nikkel, kobber eller jern, eller komplekser avdisse. Begge reaksjons-typene er utførlig beskrevet i litteraturen. Fremgangsmåten er ikke begrenset til det som her er omtalt, men kan også foretas i omvendt rekkefølge av de to reaksjonstrinnene. Deretter tilkobles først det metalliske sentrum M til benzylresten, hvorpå halogen- eller pseudohalogengruppen Hal utveksles mot alkynet.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omsettes i henhold til fremgangsmåter a) ifølge oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel II
hvor R', R<1>til R<5>er som tidligere definert, og
R<8>a,R8b,R<8c>, R<8d>er som tidligere definert og eksempelvis uavhengig av hverandre betyr acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trialkylsilyl, benzyl eller substituert benzyl, eller respektivt to nabostilte rester R8a,R8b,R8c,R8<d>danner et benzylidenacetal eller isopropylidenketal eller en 2,3-dimetoksybutylengruppe som er forbundet via 2- og 3-stillingen av butylengruppen med pyranoseringens oksygenatom og danner substituert dioksan med denne,
og som tidligere beskrevet kan oppnås med et reduksjonsmiddel i nærvær av en Lewis- eller Brønstedsyre.
Som reduksjonsmiddel for omsetningen er eksempelvis silaner som trietyl-, tripropyl-, triisopropyl- eller difenylsilan, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, sinkborhydrid, boran, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller samariumjodid egnet. Reduksjonen skjer uten eller i nærvær av en egnet Brønstedsyre, som f.eks. saltsyre, toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller eddiksyre, eller Lewissyre, som f.eks. bortrifluorideterat, trimetylsilyltriflat, titan-tetraklorid, tinntetraklorid, scandiumtriflat eller sinkjodid. Avhengig av reduksjons-midlet og syren kan reaksjonen foretas i et løsningsmiddel som eksempelvis metylenklorid, kloroform, acetonitril, toluen, heksan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, vann eller blandinger av disse, ved temperaturer mellom -60°C og 120°C. En særlig egnet reaksjonskombinasjon består eksempelvis av trietylsilan og bortrifluorideterat, som hensiktsmessig omsettes i acetonitril eller diklormetan ved temperaturer fra -60°C til 60°C. Dessuten kan hydrogen i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, som f.eks. palladium på kull eller Raney-nikkel,
i løsningsmidler som tetrahydrofuran, etylacetat, metanol, etanol, vann eller eddiksyre, benyttes for den beskrevne transformasjonen.
Som alternativ for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I i henhold til fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen, avspaltes beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med den generelle formel III
hvor R<1>til R5 er som tidligere definert og
R<8a>til R<8d>betyr en av de tidligere definerte beskyttelsesgrupper, som f.eks. en acyl-, arylmetyl-, acetal-, ketal- eller silylgruppe, og som kan oppnås eksempelvis fra forbindelsen med formel II ved reduksjon som tidligere beskrevet.
Avspaltningen av en anvendt acylbeskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller aprotisk, f. eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C. Avspaltningen av en trifluoracetylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som eddiksyre, ved temperaturer mellom 50 og 120°C eller ved behandling ved natronlut, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller metanol ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Avspaltningen av en anvendt acetal- eller ketalbeskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, hydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Avspaltningen av en trimetylsilylrest skjer eksempelvis i vann, en vandig løsningsmiddelblanding eller i en lavere alkohol som metanol eller etanol i nærvær av en base som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natrium-metylat. I vandige eller alkoholiske løsningsmidler er likeledes syrer som f.eks. sa I ty re, trifluoreddiksyre eller eddiksyre egnet. For avspaltning i organiske løsningsmidler som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller diklormetan er også fluoridreagenser som f. eks. tetrabutylammoniumfluorid egnet.
Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest foretas med fordel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved romtemperaturer mellom 20 og 60°C og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis fra 3 til 5 bar. Avspaltningen av en 2,4-dimetoksybenzylrest foretas imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltningen av en tert-butyl- eller tert-butyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt under anvendelse av et løsnings-middel som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
Under de ovenfor beskrevne omsetningene kan eventuelt forekommende reaktive grupper som etynyl-, hydroksy-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper beskyttes under omsetningen med vanlige beskyttelsesgrupper som avspaltes igjen som ovenfor beskrevet, etter omsetningen.
Som beskyttelsesgrupper for en etynylgruppe kommer eksempelvis trimetylsilyl- eller triisopropylgruppen i betraktning. Som beskyttelsesgruppe kan likeledes 2-hydroksyprop-2-ylgruppen finne anvendelse.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer eksempelvis trimetylsilyl-, acetyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen i betraktning.
Som beskyttelsesrest for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe kommer eksempelvis formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppen i betraktning.
De oppnådde forbindelsene med den generelle formel I kan som allerede nevnt innledningsvis spaltes i deres enantiomerer og/eller diastereomerer. Således kan eksempelvis cis/trans-blandinger spaltes i deres cis- og transisomerer, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom spaltes i deres enantiomerer.
Eksempelvis lar de således oppnådde cis/trans-blandingene seg spalte ved kromatografi i deres cis- og transisomerer, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I som opptrer i racemater, lar seg spalte etter kjente fremgangsmåter (se Allinger N.L. og Eliel E.L. i "Topics in Stereochemistry", Bd. 6. Wiley Interscience, 1971) i deres optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer lar seg spalte på grunn av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, i deres diastereomerer som dersom de dannes i racemisk form, deretter kan spaltes i enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerspaltningen skjer fortrinnsvis ved søylespaltning på kirale faser eller ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater, som f.eks. estere eller amider, med den racemiske forbindelse, særlig syrer og deres aktiverte derivater, eller alkoholer, og separasjon av de diastereomere saltblandingene eller derivatene som er oppnådd på denne måte, f.eks. på grunn av forskjellige løseligheter, hvorved de frie antipodene kan frigjøres fra de rene diastereomere saltene eller derivatene ved innvirkning av egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-O-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparagin-syre eller kinasyre. Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider eksempelvis (+)- eller (-)-mentyloksy-karbonyl i betraktning.
Videre kan de oppnådde forbindelsene med formel I overføres i deres salter, for den farmasøytiske anvendelse, særlig i deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer for formålet kommer eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
Videre kan de oppnådde forbindelsene overføres i blandinger, eksempelvis
i 1:1 eller 1:2 blandinger med aminosyrer, særlig med alfa-aminosyre som prolin eller fenylalanin, som kan oppvise særlig gunstige egenskaper, som f.eks. høy krystallinitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan med fordel også oppnås etter
fremgangsmåtene beskrevet i de etterfølgende eksempler, hvor disse for formålet også kan kombineres med fremgangsmåter som fagmannen vil være kjent med fra litteraturen, særlig i WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 og WO 2004/063209.
Som allerede nevnt innledningsvis oppviser forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på natriumavhengig glukose-kotransportør, fortrinnsvis SGLT2.
De biologiske egenskapene til de nye forbindelsene kan undersøkes på følgende måte: Substansenes evne til å hemme SGLT2-aktiviteten kan vises i en forsøksinnretning hvor en CHO-K1 cellelinje (ATCC Nr. CCL61) eller alternativt en HEK293 cellelinje (ATCC Nr. CRL-1573), som er stabilt transformert med en ekspresjonsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL tilgangsnummer L36849) som inneholder cDNA for den kodende sekvens for den humane natriumglukose-kotransportør 2 (Genbank tilgangsnummer NM_003041) (CHO-hSGLT2 resp. HEK-hSGLT2). Disse cellelinjene transporterer natriumavhengig<14>C-markert alfa-metylglykopyranosid (<14>C-AMG, Amersham) i cellens indre.
SGLT2-testen foretas som følger:
CHO-hSGLT2-celler dyrkes i Ham's F12 medium (BioWhittaker) med 10% føtalt kalveserum og 250fag/ml_ zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2-celler i DMEM medium med 10% føtalt kalveserum og 250fag/ml_ zeocin (Invitrogen). Cellene løsnes fra kulturflaskene ved to gangers vask med PBS og påfølgende behandling med trypsin/EDTA. Etter tilsetning av cellekulturmedium fra-sentrifugeres cellene, resuspenders i kulturmedium og telles i en Casy-celleteller. Deretter utsås 40.000 celler per brønn i en hvit, poly-D-lysinbelagt 96 brønns plate som inkuberes over natten ved 37°C, 5% CO2. Cellene vaskes to ganger med 300 nl<_>testbuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCI,
2,8 mM CaCI2, 1,2 mM MgS04og 10 mM HEPES (pH 7,4), 50 ng/mL gentamycin). Hver brønn tilsettes deretter 250 \ xL testbuffer og 5 \ xL testforbindelse og inkuberes i ytterligere 15 minutter i varmeskap. Som negativ kontroll anvendes 5 nl_ 10% DMSO. Reaksjonen startes ved tilsetning av 5<14>C-AMG (0,05^Ci) i hver brønn. Etter inkubering i to timer ved 37°C, 5% C02vaskes cellene på nytt med 300 PBS (20°C) og lyseres deretter ved tilsetning av 25 0,1 NaOH
(5 min ved 37°C). Hver brønn tilsettes 200 MicroScint 20 (Packard) og inkuberes i ytterligere 20 min ved 37°C. Etter denne inkubering måles radio-aktiviteten av den opptatte<14>C-AMG i en Topcount (Packard) ved hjelp av et<14>C-scintillasjonsprogram.
For bestemmelse av selektiviteten overfor det humane SGLT1 arrangeres en analog test hvor cDNA for hSGLTI (Genbank tilgangsnummer NM 000343) uttrykkes i stedet for hSGLT2 cDNA i CHO-K1 resp. HEK293-celler.
Forbindelsene med den generelle formel I kan for eksempel oppvise EC50-verdier på under 1000 nM, særlig under 200 nM, særlig foretrukket under 50 nM.
Med henblikk på evnen til å hemme SGLT-aktiviteten er alle forbindelsene med den generelle formel I og deres tilsvarende farmasøytisk akseptable salter prinsipielt egnet til å behandle og/eller forebygge alle de tilstander eller sykdommer som kan påvirkes gjennom en hemming av SGLT-aktiviteten, særlig SGLT2-aktiviteten. Således er alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet særlig til forebyggelse eller behandling av sykdommer, særlig stoffskiftesykdommer eller tilstander som diabetes mellitus typel og type 2, diabetiske komplikasjoner (som f.eks. retinopati, nefropati eller neuropatier, diabetesfot, sår, makroangiopatier), metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, hyperinsulinemi, glukose-stoffskifteforstyrrelser, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidemier av ulik genese, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt, ødemer, hyperurikemi. Dessuten er disse substansene egnet til å forhindre beta-celledegenerasjon som f.eks. apoptose eller nekrose av pankreatiske betaceller. Substansene er videre egnet til å forbedre eller gjen-opprette funksjonaliteten av pankreatiske celler og dessuten øke antallet og størrelsen av pankreatiske betaceller. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendelige som diuretika eller antihypertensiva og er egnet til forebyggelse og behandling av akutt nyresvikt.
Helt spesielt egnet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inklusivt deres fysiologisk akseptable salter, til forebyggelse eller behandling av diabetes, særlig diabetes mellitus type 1 og type 2 og/eller diabetiske komplikasjoner.
Den nødvendige dosering for å oppnå en relevant virkning ved behandlingen eller profylaksen avhenger vanligvis av den forbindelse som skal administreres, av pasienten, av arten og graden av sykdommen eller tilstanden og av administrasjonsmåte og hyppighet og avgjøres av behandlende lege. Doseringen kan ved intravenøs administrering hensiktsmessig ligge i området fra 1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 1 til 30 mg, og ved peroral administering i området fra 1 til 1000 mg, fortrinnsvis 1 til 100 mg, gitt 1 til 4 x daglig. For dette lar forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen seg innarbeide sammen med én eller flere inerte vanlige bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hårdfett eller deres egnede blandinger, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner eller stikkpiller.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes også i kombinasjon med andre virkestoffer, særlig til behandling og/eller forebyggelse av de tidligere angitte sykdommer og tilstander. For slike kombinasjoner kommer som ytterligere virkestoffer særlig slike i betraktning som eksempelvis forsterker den terapeutiske virkning av en SGLT-hemmer ifølge oppfinnelsen, med henblikk på en av de nevnte indikasjoner og/eller tillater en redusert dosering av en SGLT-hemmer ifølge oppfinnelsen. Egnede terapeutika for en slik kombinasjon er f.eks. anti-diabetika som metformin, sulfonylureaforbindelser (f. eks. glibenklamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinid, repaglinid, tiazolidindioner (f.eks. rosiglitazon, pioglitazon), PPAR-gamma-agonister (f.eks. Gl 262570) og -antagonister, PPAR-gamma/alfa-modulatorer (f.eks. KRP 297), alfa-glukosidase-hemmere (f.eks. akarbose, voglibose), DPPIV-inhibitorer (f.eks. LAF237, MK-431), alfa2-antagonister, insulin og insulinanaloger, GLP-1 og GLP-1-analoger (f.eks. exendin-4) eller amylin. Ytterligere virkestoffer egnet som kombinasjonspartnere er dessuten inhibitorer av proteintyrosinfosfatase 1, substanser som påvirker en deregulert glukoseproduksjon i leveren, som f.eks. inhibitorer av glukose-6-fosfatase, eller fruktose-1,6-bisfosfatase, glykogenfosforylase, glukagonreseptorantagonister og inhibitorer av fosfoenolpyruvatkarboksykinase, glykogensyntase-kinase eller pyruvatdehydrokinase, lipidsenkende midler, som f.eks. HMG-CoA-reduktasehemmere (f.eks. simvastatin, atorvastatin), fibrater (f.eks. bezafibrat, fenofibrat), nikotinsyre og dens derivater, PPAR-alfa-agonister, PPAR-delta-agonister, ACAT-inhibitorer (f.eks. avasimib), eller kolesterolresorpsjonsinhibitorer, som for eksempel ezetimib, gallesyrebindende substanser som for eksempel kolestyramin, hemmere av gallesyretransporten i ileum, HDL-økende forbindelser som for eksempel inhibitorer av CETP eller regulatorer av ABC1, eller virkestoffer til behandling av fedme, som f.eks. sibutramin eller tetrahydrolipstatin, dexfenfluramin, axokin, antagonister av canabinoid 1-reseptorer, MCH-1 -reseptorantagonister, MC4-reseptoragonister, NPY5- eller NPY2-antagonister eller p3-agonister som SB-418790 eller AD-9677, så vel som agonister av 5HT2c-reseptoren.
Egnet er dessuten en kombinasjon med medikamenter til påvirkning av høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt eller aterosklerose, som f.eks. A-ll-antagonister eller ACE-inhibitorer, ECE-inhibitorer, diuretika, p-blokkere, Ca-antagonister, sentraltvirkende antihypertensiva, antagonister av den alfa-2-adrenerge reseptor, inhibitorer av nøytral endopeptidase, trombocytt-aggregasjonshemmere og andre, eller kombinasjoner av slike. Eksempler på angiotensin II reseptorantagonister er kandesertan, cileksetil, kaliumlosartan, eprosartanmesylat, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoksomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR9701, etc. Angiotensin II reseptorantagonister benyttes fortrinnsvis til behandling eller forebyggelse av høyt blodtrykk og diabetiske komplikasjoner, ofte i kombinasjon med et diuretikum som hydroklortiazid.
For behandling eller forebyggelse av urinsyregikt er en kombinasjon med urinsyresynteseinhibitorer eller urikosurika egnet.
Til behandling eller forebyggelse av diabetiske komplikasjoner kan en kombinasjon med GABA-reseptorantagonister, Na-kanalblokkere, topiramat, proteinkinase C-inhibitorer, "advanced glycation endproduct" inhibitorer eller aldosereduktaseinhibitorer anvendes.
Dosen for de ovenfor angitte kombinasjonspartnerne utgjør hensiktsmessig 1/5 av den vanligvis anbefalte laveste dosering opptil 1/1 av den normalt anbefalte dosering.
Denne oppfinnelse vedrører derfor dessuten anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse i kombinasjon med minst ett av de tidligere virkestoffer beskrevet som kombinasjonspartner, for fremstilling av et medikament som er egnet til behandling eller forebyggelse av sykdommer eller tilstander som lar seg påvirke gjennom inhibering av den natriumavhengige glukose-kotransportør SGLT. Det er her fortrinnsvis tale om en stoffskiftesykdom, særlig én av de tidligere angitte sykdommer eller tilstander, helt spesielt diabetes eller diabetiske komplikasjoner.
Anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne, i kombinasjon med et ytterligere virkestoff, kan skje samtidig eller tidsmessig forskjøvet, men særlig kort tid etter hverandre. Ved en samtidig anvendelse administreres pasienten begge virkestoffene sammen; med en tidsmessig forskjøvet anvendelse administreres begge virkestoffene pasienten innen et tidsrom som er mindre eller lik 12, særlig mindre eller lik 6 timer etter hverandre.
Oppfinnelsen vedrører følgelig dessuten et medikament som oppviser en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, samt minst én av de tidligere som kombinasjonspartner beskrevne virkestoffer, eventuelt sammen med ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
Således oppviser eksempelvis et medikament ifølge oppfinnelsen en kombinasjon av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, minst én angiotensin II reseptorantagonist, eventuelt i tillegg til ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt og ytterligere virkestoffer som kan kombineres med slike, kan sammen foreligge i en administrasjonsform, eksempelvis en tablett eller kapsel, eller adskilt i to like eller forskjellige administrasjonsformer, eksempelvis som såkalte "kit-of-parts".
Ovenfor og i det følgende vises ikke H-atomer i hydroksylgrupper i strukturformler alltid eksplisitt. De etterfølgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse nærmere uten å begrense denne.
Fremstilling av utgangsforbindelsene
Eksempel I
( 5- brom- 2- klor- fenvlM4- metoksy- fenvl)- metanon
Til en blanding av 100 g 5-brom-2-klor-benzoesyre i 500 ml_ diklormetan tilsettes 38,3 ml_ oksalylklorid og 0,8 ml_ dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 14 timer, hvorpå den filtreres og skilles fra alle flyktige komponenter på rotasjonsfordamper. Residuet løses i 150 mL diklormetan, løsningen avkjøles til -5°C og tilsettes 46,5 g anisol. Deretter tilsettes porsjonsvis 51,5 g aluminium-triklorid, slik at temperaturen ikke stiger høyere enn 5°C. Løsningen omrøres i ytterligere 1 time ved 1-5°C og helles over på is. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres tre ganger til med diklormetan. De samlede organiske fasene vaskes med vandig 1M saltsyre, to ganger med 1M natronlut og med mettet natriumkloridløsning. Deretter tørkes den organiske fase, løsnings-midlet fjernes og residuet omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 86,3 g (64% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H]<+>
Analogt med Eksempel I oppnås følgende forbindelser: (1) (5-brom-2-jodfenyl)-(4-etoksy-fenyl)-metanon Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431/433 (Br) [M+H]<+>(2) (5-brom-2-klor-fenyl)-(4-jodfenyl)-metanon Eksempel II
4- brom- 1- klor- 2-( 4- metoksy- benzyl)- benzen
En løsning av 86,2 g (5-brom-2-klor-fenyl)-(4-metoksy-fenyl)-metanon og 101,5 ml_ trietylsilan i 75 mL diklormetan og 150 ml_ acetonitril avkjøles til 10°C. Deretter tilsettes under omrøring 50,8 mL bortrifluorideterat, slik at temperaturen ikke overstiger 20°C. Løsningen omrøres i 14 timer ved romtemperatur før ytterligere 9 mL trietylsilan og 4,4 mL bortrifluorideterat tilsettes. Løsningen omrøres videre i 3 timer ved 45-50°C og avkjøles deretter til romtemperatur. Den tilsettes en løsning av 28 g kaliumhydroksyd i 70 mL vann og omrøres i 2 timer. Deretter skilles den organiske fase fra og den vandige fase ekstraheres tre ganger med diisopropyleter. De samlede organiske fasene vaskes to ganger med 2M kalilut og én gang med vandig natriumkloridløsning og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet omrøres residuet i etanol, fraskilles på nytt og tørkes ved 60°C.
Utbytte: 50,0 g (61% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]<+>
Analogt med Eksempel II oppnås følgende forbindelser: (1) 4-brom-1-jod-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen Massespektrum (ESI<+>): m/z =434/436 [M+NH4]<+>(2) 4-brom-1-klor-2-(4-jod-benzyl)-benzen Eksempel III
4-( 5- brom- 2- klor- benzyl)- fenol
En løsning av 14,8 g 4-brom-1-klor-2-(4-metoksy-benzyl)-benzen i 150 mL diklormetan avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes 50 mL av en 1M løsning av bortribromid i diklormetan og løsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen avkjøles på nytt i et isbad og tilsettes dråpevis mettet kaliumkarbonat-løsning. Ved romtemperatur innstilles blandingen på en pH på 1 med vandig 1M saltsyre, hvorpå den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere tre ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes fullstendig.
Utbytte: 13,9 g (98% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI"): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]"
Eksempel IV
[ 4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenoksvl- tert- butvl- dimetvl- silan
En løsning av 13,9 g 4-(5-brom-2-klor-benzyl)-fenol i 140 mL diklormetan avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes 7,54 g tert-butyldimetylsilylklorid i 20 mL diklormetan etterfulgt av 9,8 mL trietylamin og 0,5 g dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med 100 mL diklormetan. Den organiske fase vaskes to ganger med 1M vandig saltsyre og én gang med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet filtreres residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 100:1).
Utbytte: 16,8 g (87% av det teoretiske).
Massespektrum (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI) [M]<+>
Eksempel V
1- brom- 4- triisopropylsilyletynyl- benzen
Under argon tilsettes en oksygenfri løsning av 15,0 g 1-brom-4-jod-benzen i 150 mL tørr tetrahydrofuran 11,6 mL triisopropylacetylen og 14,4 mL trietylamin etterfulgt av 0,2 g kobberjodid og 0,73 g bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid. Løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og filtreres deretter over Celite og inndampes. Residuet kromatograferes over kiselgel (cykloheksan).
Utbytte: 17,4 g (100% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 336/338 (Br) [Mf
Analogt med Eksempel V oppnås følgende forbindelser:
(1) 4-brom-1-(triisopropylsilyletynyl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen 4-brom-1-jod-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen benyttes herunder som utgangsmateriale forden tidligere beskrevne koblingsreaksjon.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 471/473 (Br) [M+H]<+>
(2) [ 4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenvletynvn- triisopropvl- silan 4-brom-1-klor-2-(4-jod-benzyl)-benzen benyttes som utgangsmateriale.
Denne forbindelsen kan også oppnås ifølge Eksempel X.
Eksempel VI
( 5- brom- 2- fluor- fenvl)-( 4- r( triisopropvlsilvl)- etvnvll- fenvll- metanol
Til en -78°C kald løsning av 17,4 g 1-brom-4-triisopropylsilyletynyl-benzen i 120 mL tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under argon 33,8 mL av en 1,6M
løsning n-butyllitium i heksan. Løsningen omrøres i 1 time -70°C. Deretter tilsettes dråpevis 10,8 g 5-brom-2-fluor-benzaldehyd løst i 30 mL tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Den resulterende løsning får oppvarmes til romtemperatur over natten i kjølebad. Den tilsettes vann og ekstraheres med etylacetat. De samlede
organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1).
Utbytte: 14,3 g (60% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 461/463 (Br) [M+H]<+>
Analogt med Eksempel VI oppnås følgende forbindelser:
(1) (3-brom-fenyl)-{4-[(triisopropylsilyl)-etynyl]-fenyl}-metanol
Massespektrum (ESr): m/z = 487/489 (Br) [M+HCOO]"
( 2) ( 5- brom- 2- metoksv- fenvlH4- r( triisopropvlsilvl)- etvnvl1- fenvl}- metanol
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 473/475 (Br) [M+H]<+>
Eksempel VII
[ 4-( 5- brom- 2- fluor- benzvl)- fenvletvnvll- triisopropyl- silan
En løsning av 5,6 g (5-brom-2-fluor-fenyl)-{4-[(triisopropylsilyl)-etynyl]-fenyl}-metanol og 4,1 mL trietylsilan i 50 mL diklormetan avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes langsomt dråpevis 4,7 mL trifluoreddiksyre og løsningen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen fortynnes med diklormetan og vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter tørking over natriumsulfat fjernes løsningsmidlet og residuet renses over kiselgel (cykloheksan).
Utbytte: 2,6 g (48% av det teoretiske).
Massespektrum (El): m/z = 445/447 (Br) [M]<+>
Analogt med Eksempel VII oppnås følgende forbindelser:
(1) [4-(3-brom-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropyl-silan
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 427/429 (Br) [M+H]<+>
(2) [4-(5-brom-2-metoksy-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropyl-silan
Til forskjell fra den tidligere beskrevne fremgangsmåte, omrøres reaksjons-løsningen her i isbad i stedet for ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 457/459 (Br) [M+H]<+>
Eksempel VIII
4- brom- 2- brommetyl- 1- klor- benzen
Til en 5°C kald løsning av 5,0 g 4-brom-1-klor-2-hydroksymetyl-benzen og 5,9 g trifenylfosfin i 50 mL tetrahydrofuran tilsettes langsomt 4,0 g N-brom-succinimid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur frafiltreres bunnfallet og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 50:1).
Utbytte: 4,9 g (76% av det teoretiske).
Massespektrum (El): m/z = 282/284/286 (Br+CI) [M]<+>
Eksempel IX
( 4- iod- fenvletvnyl)- triisopropvl- silan
Under argon tilsettes en løsning av 20,0 g (4-brom-fenyletynyl)-triisopropylsilan 18,0 g natriumjodid (tørr), 0,6 g kobberjodid og 0,8 g N,N'-dimetyl-cykloheksan-1,2-diamin. Løsningen omrøres i 24 timer under tilbakeløpskjøling og avkjøles deretter til romtemperatur. Den tilsettes 1% ammoniakkløsning (100 mL) og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat fjernes løsnings-midlet og residuet renses over kiselgel (cykloheksan).
Utbytte: 21,0 g (92% av det teoretiske).
Massespektrum (El): m/z = 384 [M]<+>
Eksempel X
[ 4-( 5- brom- 2- klor- benzvl)- fenvletvnyl1- triisopropvl- silan
Under argon tilsettes dråpevis til en -25°C kald løsning av 0,50 g (4-jod-fenyletynyl)-triisopropyl-silan i 2,2 mL tørr tetrahydrofuran 0,66 mL av en 2M løsning av isopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran. Løsningen omrøres i 30 minutter ved -25°C og tilsettes deretter 0,26 mL av en 1M løsning av CuCN<*>2 LiCI i tetrahydrofuran (fremstilt ved oppløsning av CuCN og LiCI i forholdet 1:2). Kort deretter tilsettes 0,35 g 4-brom-2-brommetyl-1-klorbenzen og reaksjonsblandingen oppvarmes til -5°C i et kjølebad. Etter omrøring i 6 timer ved -5°C oppvarmes løsningen til romtemperatur og omrøres over natten. Deretter tilsettes en blanding av mettet ammoniumkloridløsning og 25% ammoniakkløsning (9:1), hvorpå den resulterende blanding helles over i vann. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med etylacetat, de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan).
Utbytte: 0,28 g (50% av det teoretiske).
Massespektrum (El): m/z = 461/463/465 (Br+CI) [M+H]<+>
Eksempel XI
2, 3, 4, 6- tetrakis- 0-( trimetvlsilyl)- D- glukopyranon
En løsning av 20 g D-glukono-1,5-lakton og 98,5 mL N-metylmorfolin i
200 mL tetrahydrofuran avkjøles til -5°C. Deretter tilsettes dråpevis 85 mL trimetyl-silylklorid slik at temperaturen ikke overskrider 5°C. Løsningen omrøres deretter i 1 time ved romtemperatur, 5 timer ved 35°C og ytterligere 14 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 300 mL toluen avkjøles løsningen i et isbad og det tilsettes 500 mL vann, slik at temperaturen ikke overskrider 10°C. Den organiske fase fraskilles deretter og vaskes hver gang med vandig natriumdihydrogen-fosfatløsning, vann og mettet vandig natriumkloridløsning. Løsningsmidlet fjernes, residuet tas opp i 250 mL toluen og løsningsmidlet fjernes fullstendig på nytt. Utbytte: 52,5 g (ca. 90% rent).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 467 [M+H]<+>
Eksempel XII
1 - fluor- 4-( 1 - metoksy- D- glukopvranos- 1 - vl)- 2-( 4- triisopropvlsilyletvnvl- benzvl)-benzen
En løsning av 4,46 g [4-(5-brom-2-fluor-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropylsilan i 30 mL tørr dietyleter ble under argon avkjølt til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes langsomt dråpevis 11,8 mL av en 1,7M løsning tert-butyllitium i pentan og omrøres deretter i 45 minutter ved -80°C. Til denne løsningen tilsettes dråpevis via en omtrykksnål (Umdrucknadel) en -80°C kald løsning av 5,19 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 50 mL dietyleter. Den resulterende løsning omrøres i 3 timer ved -78°C. Deretter tilsettes en løsning av 1,7 mL metansulfonsyre i 50 mL metanol, kjølebadet fjernes og løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres deretter med etyldiisopropylamin og inndampes til tørrhet. Residuet renses over kiselgel (diklormetan/metanol 50:1->4:1).
Utbytte: 2,8 g (50% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 576 [M+NH4]<+>
Analogt med Eksempel XII oppnås følgende forbindelser:
(1) 1 -metoksy-4-(1 -metoksy-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen
Reaksjonsblandingen tilsettes her med fordel bare et lite overskudd av metansulfonsyre.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 588 [M+NH4]<+>
(2) 1-klor-4-(1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 592/594 (Cl) [M+NH4]<+>
Eksempel XIII
1- fluor- 4-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- acetvl- 3- D- glukopvranos- 1- vl)- 2-( 4- triisopropvlsilvletvnyl-benzvP- benzen
En løsning av 0,8 g 1-fluor-4-(1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen og 0,5 mL trietylsilan i 6 mL diklormetan og 10 mL acetonitril avkjøles til -10°C. Den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis 0,27 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres deretter i 3 timer i isbad. Løsningen tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsnings-midlet fjernes og residuet tas opp i 6 mL diklormetan. Deretter tilsettes 1,2 mL pyridin, 1,3 mL eddiksyreanhydrid og 8 mg 4-dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur og tilsettes deretter vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fase vaskes med 1M saltsyre og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1->1:1).
Utbytte: 0,23 g (23% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 714 [M+NH4]<+>
Analogt med Eksempel XIII oppnås følgende forbindelser:
(1) 1 -metoksy-4-(2,3>4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 726 [M+NH4] +
(2) 1 -klor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 730/732 (Cl) [M+NH4]<+>
Eksempel XIV
1 -( 2, 3. 4, 6- tetra- 0- acetvl- 1 - metoksy- D- glukopyranos- 1 - vl)- 3-( 4- triisopropvlsilyletvnvl- benzvD- benzen
En løsning av 2,6 g [4-(3-brom-benzyl)-fenyletynyl]-triisopropylsilan i 20 mL tørr dietyleter avkjøles under argon til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis langsomt 7,9 mL av en 1,7M løsning tert-butyllitium i pentan og løsningen omrøres deretter i 30 minutter ved -80°C. Denne løsningen tilsettes deretter via en omtrykksnål dråpevis en -80°C kald løsning av 3,2 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 30 mL dietyleter. Den resulterende løsning omrøres i 2 timer ved -78°C og tilsettes deretter dråpevis en -80°C kald løsning av 1,0 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 10 mL dietyleter. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved -78°C tilsettes en løsning av 2 mL metansulfonsyre i 20 mL metanol, kjølebadet fjernes og løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres deretter med etyldiisopropylamin, løsningsmidlet fjernes fullstendig og residuet tas opp i 50 mL toluen. Det tilsettes 8,5 mL etyldiisopropylamin og løsningen avkjøles i et isbad. Deretter tilsettes 4,3 mL eddiksyreanhydrid og 0,15 g 4-dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og tilsettes deretter vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den ekstraheres med etylacetat, de organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1->1:3). Utbytte: 2,0 g (46% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 726 [M+NH4]<+>
Analogt med Eksempel XIV oppnås følgende forbindelse:
(1) 1 -(triisopropylsilyletynyl)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1 -metoksy-D-glukopyranos-1-yl )-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 770 [M+NH4] +
Eksempel XV
1-( 2. 3. 4. 6- tetra- 0- acetvl- B- D- qlukopvranos- 1- vl)- 3-( 4- triisopropylsilvletvnvl-benzvD- benzen
Til en isavkjølt løsning av 1,0 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-metoksy-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen og 25 |j,L vann i 10 mL acetonitril tilsettes dråpevis 1,2 mL trietylsilan og 0,36 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres deretter i 3 timer i et isbad og 1 time ved romtemperatur. Deretter avkjøles løsningen på nytt i isbad og tilsettes igjen 1,2 mL trietylsilan og 0,36 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres videre i 0,5 timer i isbad og i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen tilsettes deretter vandig natriumhydrogen- karbonatløsning og den resulterende løsning ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes.
Utbytte: 0,78 g (81 % av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 696 [M+NH4]<+>
Analogt med Eksempel XV oppnås følgende forbindelse:
(1) 1 -(triisopropylsilyletynyl)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen Eksempel XVI
1 - klor- 4-( B- D- glukopvranos- 1 - vl)- 2-( 4- hvdroksybenzyl)- benzen
En løsning av 4,0 g [4-(5-brom-2-klor-benzyl)-fenoksy]-tert-butyl-dimetyl-silan i 42 mL tørr dietyleter avkjøles under argon til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes langsomt dråpevis 11,6 mL av en 1,7M løsning tert-butyllitium i pentan, hvorpå løsningen omrøres i 30 minutter ved -80°C. Denne løsningen tilsettes deretter via en omtrykksnål som avkjøles med tørris, til en -80°C kald løsning av 4,78 g 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetylsilyl)-D-glukopyranon i 38 mL dietyleter. Den resulterende løsning omrøres i 3 timer ved -78°C. Deretter tilsettes en løsning av 1,1 mL metansulfonsyre i 35 mL metanol og løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres deretter med fast natriumhydrogen-karbonat, tilsettes etylacetat, hvorpå metanolen fjernes sammen med eteren. Den gjenværende løsning tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres fire ganger med etylacetat. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet løses i 30 mL acetonitril og 30 mL diklormetan og løsningen avkjøles til -10°C. Etter tilsetning av 4,4 mL trietylsilan tilsettes dråpevis 2,6 mL bortrifluorideterat slik at temperaturen ikke overskrider -5°C. Etter fullstendig tilsetning omrøres løsningen i ytterligere 5 timer ved -5 til -10°C, og reaksjonen avbrytes deretter ved tilsetning av vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres fire ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, løsnings-midlet fjernes og residuet renses over kiselgel. Det derved oppnådde produkt er en ca. 6:1-p/a-blanding, som ved fullstendig acetylering av hydroksygruppene med acetanhydrid og pyridin i diklormetan og omkrystallisering av produktet fra etanol, kan overføres i den rene (3-anomer. Det således oppnådde produkt overføres ved omsetning i metanol med 4M kalilut i tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,6 g (46% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]<+>
Eksempel XVII
1- klor- 4-( 3- D- glukopvranos- 1- vl)- 2-[ 4-( trifluormetvlsulfonvloksv)- benzyl1- benzen
Til en løsning av 0,38 g 1-klor-4-(|3-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-hydroksy-benzyl)-benzen, 0,21 mL trietylamin og 0,39 g N,N-bis-(trifluormetansulfonyl)-anilin i 10 mL tørr diklormetan tilsettes 10 mg 4-dimetylaminopyridin. Løsningen omrøres i 4 timer ved romtemperatur og tilsettes deretter vandig natriumkloridløsning. Den ekstraheres med etylacetat, de organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->4:1).
Utbytte: 0,33 g (64% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]<+>
Eksempel XVIII
2, 3, 4, 6- tetra- O- benzvl- D- glukopvranon
Til en løsning av 10,0 g 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukopyranose i 140 mL diklormetan tilsettes 4 g ferskt aktivert molekylsikt 4Å og 3,3 g N-metylmorfolin-N-oksyd. Løsningen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur før tilsetning av 0,3 g tetrapropylammoniumperrhutenat. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur fortynnes løsningen med diklormetan og filtreres over Celite. Filtratet vaskes med vandig natriumtiosulfatløsning og vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 4:1).
Utbytte: 8,2 g (82% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 539 [M+H]<+>
Eksempel XIX
1 -( 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyM - hvdroksy- D- glukopvranos- 1 - vl)- 3-[ 4-( tert- butvl- dimetvl-silyloksy)- benzvl1- 4- metyl- benzen
En løsning av 0,34 g [4-(5-brom-2-metyl-benzyl)-fenoksy]-tert-butyl-dimetyl-silan i 3 mL tørr tetrahydrofuran avkjøles under argon til -80°C. Den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis en løsning av 0,54 mL av en 1,6M løsning av n-butyllitium i heksan og løsningen omrøres i 1,5 timer ved -78°C. Denne løsningen tilsettes dråpevis via en omtrykksnål en -80°C kald løsning av 0,43 g 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glukopyranon i 2,5 mL tetrahydrofuran. Den resulterende løsning omrøres i 5 timer ved -78°C. Reaksjonen avbrytes med en løsning av 0,1 mL eddiksyre i 1 mL tetrahydrofuran og oppvarmes til romtemperatur. Deretter tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ekstraheres fire ganger med etylacetat. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på kiselgel (cykloheksan/etylacetat 15:1->4:1).
Utbytte: 0,48 g (ca. 88% rent).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 868 [M+H]<+>
Eksempel XX
1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- B- D- glukopvranos- 1- vl)- 3-( 4- hvdroksv- benzvl)- 4- metyl-benzen
En løsning av 0,48 g (ca. 88% ren) 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-hydroksy-D-glukopyranosyl)-3-[4-(tert-butyl-dimetyl-silyloksy)-benzyl]-4-metyl-benzen i 3,5 mL tørr acetonitril avkjøles under argon til -40°C. Til den avkjølte løsningen tilsettes dråpevis 0,13 mL triisopropylsilan og 0,08 mL bortrifluorideterat. Løsningen omrøres i 3 timer ved -35°C før ytterligere tilsetning av 0,02 mL triisopropylsilan og 0,01 mL bortrifluorideterat. Etter ytterligere 2 timer ved -40°C tilsettes vandig kaliumkarbonat og løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter fortynnes med vann og ekstraheres fire ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, konsentreres og kromatograferes over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 10:1->4:1).
Utbytte: 0,24 g (68% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 738 [M+NH4]<+>
Eksempel XXI
1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl-| 3- D- glukopvranos- 1- vl)- 3- r4-( tetrahvdrofuran- 3- vloksv)-benzyll- 4- metyl- benzen
Til en blanding av 0,24 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-hydroksy-benzyl)-4-metyl-benzen og 0,13 g cesiumkarbonat i 2,5 mL dimetylformamid tilsettes 0,10 g toluen-4-sulfonsyre-tetrahydrofuran-3-ylester. Blandingen omrøres i 4 timer ved 65°C før tilsetning av vann. Den ekstraheres tre ganger med etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet renses over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 10:1->4:1).
Utbytte: 0,23 g (78% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 808 [M+H]<+>
Eksempel XXII
1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl-| 3- D- glukopvranos- 1- vl)- 3- r4-( trifluormetvlsulfonvloksv)-benzyll- 4- metyl- benzen En løsning av 0,62 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-(4-hydroksy-benzyl)-4-metyl-benzen i 4,5 mL tørr diklormetan avkjøles under argon til -10°C. Den avkjølte løsningen tilsettes 0,14 mL pyridin og en løsning av 0,3 g trifluormetansulfonsyreanhydrid i 0,5 mL diklormetan. Løsningen omrøres i 0,5 timer ved -5 til -10°C før tilsetning av vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den ekstraheres tre ganger med diklormetan, de samlede organiske fasene vaskes med 1M vandig saltsyre og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 15:1->7:1).
Utbytte: 0,62 g (84% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 853 [M+H]<+>
Eksempel XXIII
1-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzvl- 3- D- glukopvranos- 1- vl)- 344-( trimetvlsilvletvnyl)- ben 4- metyl- benzen
Under argon tilsettes en løsning av 0,60 g 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-[4-(trifluormetylsulfonyloksy)-benzyl]-4-metyl-benzen i 3 mL dimetylformamid 27 mg kobberjodid, 49 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, 0,30 mL trietylamin og til sist 0,14 mL trimetylsilylacetylen. Kolben lukkes tett og omrøres i 4 timer ved 90°C. Deretter tilsettes ytterligere 20 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid og 0,6 mL trimetylsilylacetylen og løsningen omrøres videre i 4 timer ved 90°C. Deretter tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og det ekstraheres tre ganger med etylacetat, hvorpå de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet over kiselgel (cykloheksan/etylacetat 40:1->10:1).
Utbytte: 0,45 g (80% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 818 [M+NH4]<+>
Fremstilling av sluttforbindelsene:
Referanseeksempel 1
1- klor- 2-( 4- cvklopentvloksvbenzvl)- 4-( B- D- glukopyranos- 1- vl)- benzen
Til en blanding av 0,25 g 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-hydroksy-benzyl)-benzen og 0,4 g cesiumkarbonat i 2,5 mL dimetylformamid tilsettes 0,16 mL jodcyklopentan. Blandingen omrøres i 4 timer ved 45°C før tilsetning av ytterligere 0,1 g cesiumkarbonat og 0,05 mL jodcyklopentan. Etter videre omrøring i 14 timer ved 45°C tilsettes vandig natriumkloridløsning før ekstrahering med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernes og residuet renses over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->5:1).
Utbytte: 0,23 g (78% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]<+>
Analogt med Rereranseeksempel 1 oppnås følgende forbindelser:
(2) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-((7?^-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen
Reaksjonen foretas med (S)-toluen-4-sulfonsyre-tetrahydrofuran-3-ylester som koblingspartner.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]<+>(3) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-((S>tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen
Reaksjonen foretas med (R)-toluen-4-sulfonsyre-tetrahydrofuran-3-ylester som koblingspartner.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]<+>
(Referanseeksempel 4) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(tetrahydrofuran-2-on-3-yloksy)-benzyl]-be nze n
Reaksjonen foretas med 3-brombutyrolakton som koblingspartner.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 465/467 (Cl) [M+H]<+>
(Referanseeksempel 5) 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-cyklobutyloksy-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4]<+>
(Referanseeksempel 6) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-cykloheksyloksy-benzyh-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4]<+>
(Referanseeksempel 7) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzyl]-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 487/489 (Cl) [M+Na]<+>
(Referanseeksempel 8) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(1 -acetyl-piperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen
Omsetningen foretas med 1-acetyl-4-metylsulfonyloksy-piperidin som elektrofil.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 506/508 (Cl) [M+H]<+>
Referanseeksempel (9) 1 -klor-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-[4-(1 -tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen
Omsetningen foretas med 1-tert-butyloksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-piperidin som elektrofil.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 586/588 (Cl) [M+Na]<+>
Eksempel 10
1-( B- D- glukopvranos- 1- yl)- 4- metvl- 3-[ 4-( tetrahvdrofuran- 3- yloksy)- benzvll- benzen En blanding av 0,21 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-3-[4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-4-metyl-benzen og 0,1 g 10% palladiumhydroksyd på kull i 3 mL etylacetat ristes i 24 timer under et hydrogentrykk på 1 atm. ved romtemperatur. Deretter tilsettes den samme mengde katalysator og ristingen fortsettes i ytterligere 24 timer under hydrogenatmosfære. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->5:1).
Utbytte: 0,06 g (49% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 448 [M+NH4]<+>
Referanseeksempel 11
1-( B- D- glukopvranos- 1- vl)- 4- metvl- 3-[ 4-( 2- trimetvlsilvl- etyl)- benzvn- benzen
En blanding av 0,29 g 1-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-4-metyl-3-[4-(trimetylsilyletynyl)-benzyl]-benzen og 0,25 g 10% palladiumhydroksyd på kull i 3 mL etylacetat risetes i 24 timer under et hydrogentrykk på 1 atm. ved romtemperatur. Deretter tilsettes igjen 0,2 g katalysator, og løsningen ristes videre i 20 timer under hydrogenatmosfære. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og residuet kromatograferes over kiselgel
(diklormetan/metanol 1:0->5:1).
Utbytte: 0,08 g (51% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 462 [M+NH4]<+>
Referanseeksempel 12
1 - klor- 4-( 3- D- glukopyranos- 1 - vl)- 2-( 4- etynvl- benzyl)- benzen
Under argon tilsettes til en løsning av 0,32 g 1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-[4-(trifluormetylsulfonyloksy)-benzyl]-benzen i 3 mL dimetylformamid, 25 mg kobberjodid, 44 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, 0,30 mL trietylamin og til slutt 0,14 mL trimetylsilylacetylen. Kolben lukkes tett og omrøres i 8 timer ved 90°C. Deretter tilsettes igjen 25 mg bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid og 0,1 mL trimetylsilylacetylen og løsningen omrøres videre i 10 timer ved 90°C. Deretter tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og det ekstraheres tre ganger med etylacetat, hvorpå de samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet løses residuet i 5 mL metanol og tilsettes 0,12 g kaliumkarbonat. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og nøytraliseres deretter med 1M saltsyre. Deretter inndampes metanolen, residuet tilsettes vandig natriumkloridløsning og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 1:0->5:1).
Utbytte: 0,095 g (40% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]<+>
Denne forbindelsen kan også oppnås i henhold til Referanseeksempel 14.
Referanseeksempel 13
1- klor- 4-( B- D- qlukopyranos- 1- vl)- 2- r4-( piperidin- 4- vloksv)- benzvll- benzen
Til en løsning av 0,19 g 1-klor-4-(|3-D-glukopyranos-1-yl)-2-[4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-benzyl]-benzen i 4 mL diklormetan tilsettes 2 mL trifluoreddiksyre. Løsningen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med etylacetat og gjøres basisk med vandig kaliumkarbonat-løsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsnings-midlet fjernes fullstendig.
Utbytte: 0,060 g (38% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 464/466 (Cl) [M+H]<+>
Referanseeksempel 14
1 - fluor- 4-( B- D- glukopyranos- 1 - vl)- 2-( 4- etynvl- benzyl)- benzen
Til en løsning av 0,23 g 1-fluor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|3-D-glukopyranos-1-yl)-2-(triisopropylsilyletynyl-benzyl)-benzen i 1,5 mL tetrahydrofuran tilsettes 0,33 mL av en 1M løsning tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1 mL metanol og 1,5 mL 4M kalilut og løsningen omrøres videre i 1 time ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres med 1M saltsyre, hvorpå metanolen fordampes. Residuet tilsettes vandig natriumkloridløsning og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Residuet kromatograferes over kiselgel (diklormetan/metanol 19:1 ->2:1).
Utbytte: 0,060 g (49% av det teoretiske).
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 390 [M+NH4]<+>
Analogt med Referanseeksempel 14 oppnås følgende forbindelser:
(Referanseeksempel 15) 1 -(p-D-glukopyranos-1 -yl)-3-(4-etynyl-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 372 [M+NH4]<+>
(Referanseeksempel 16) 1 -etynyl-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etoksy-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 416 [M+NH4] +
(Referanseeksempel 17) 1 -metoksy-4-(p-D-glukopyranos-1 -yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 402 [M+NH4] +
Forbindelsen ifølge Referanseeksempel (12) (1-klor-4-(p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen) kan også syntetiseres analogt med Referanseeksempel 14. Eventuelt kan mellomtrinnet, 1-klor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranos-1-yl)-2-(4-etynyl-benzyl)-benzen, som oppnås etter desilylering med tetrabutylammoniumfluorid, renses ved omkrystallisering fra
etanol.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]<+>
Analogt med de ovenfor nevnte eksempler og andre kjente fremgangsmåter kjent fra litteraturen, fremstilles også følgende forbindelser:
I det etterfølgende beskrives eksempler på administrasjonsformer, hvor betegnelsen "virkestoff' betyr én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, inklusivt deres salter. Dersom en av de beskrevne kombinasjoner omfatter ett eller flere ytterligere virkestoffer, omfatter begrepet "virkestoff' også de ytterligere virkestoffene.
Eksempel A
Tabletter med 100 mg virkestoff
Sammensetning:
1 tablett inneholder:
Fremstillingsmåte:
Virkestoff, melkesukker og stivelse blandes og fuktes jevnt med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidonet. Etter sikting av den fuktige masse (2,0 mm maskevidde) og tørking i en risttørker ved 50°C, siktes på nytt (1,5 mm maskevidde) og smøremidlet blandes inn. Den pressferdige blanding bearbeides til
tabletter.
Tablettvekt: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplane med dobbeltsidig facett
og deleskår på den ene siden.
Eksempel B
Tabletter med 150 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoffet blandet melkesukker, masistivelse og kiselsyre fuktes med en 20% vandig polyvinylpyrrolidonløsning og siktes gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde.
Granulatet tørket ved 45°C, gnis igjen gjennom den samme sikt og blandes med den angitte mengde magnesiumstearat. Av blandingen presses tabletter.
Tablettvekt: 300 mg
Stempel: 10 mm, plant
Eksempel C
Hårdgelatin-kapsler med 150 mg virkestoff
Sammensetning:
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Virkestoffet blandes med hjelpestoffene, siktes gjennom en sikt med 0,75 mm maskevidde og blandes homogent i et egnet apparat. Sluttblandingen fylles over i hårdgelatin-kapsler av størrelse 1.
Kapselfylling: ca. 320 mg
Kapselskall: Hårdgelatin-kapsler størrelse 1.
Eksempel D
Suppositorier med 150 mg virkestoff
Sammensetning:
1 stikkpille inneholder:
Fremstilling:
Etter smelting av suppositoriemassen fordeles virkestoffet homogent i denne og smeiten helles i på forhånd avkjølte former.
Eksempel E
Ampuller med 10 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoffet løses i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, gjøres isotonisk med koksalt, sterilfiltreres og fylles over på 2 mL ampuller.
Eksempel F
Ampuller med 50 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoffet løses i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, gjøres isotonisk med koksalt, sterilfiltreres og fylles over på 10 mL ampuller.

Claims (17)

1. Glucopyranosyl-substituerte benzenderivaterkarakterisert vedden generelle formel I
hvor R<1>er valgt blant betydningene metyl og klor, R<2>betyr hydrogen og R<3>er tetrahydrofuran-3-yloksy, R4, R5 betyr hydrogen, R<6>betyr hydrogen, R7a, R7b, R7cbetyr hydrogen, tautomerene, stereoisomerene derav, blandingene derav og saltene derav.
2. Glucopyranosyl-substituerte benzenderivater ifølge krav 1 med den generelle formel I.2
hvor gruppene R<1>til R<6>og R<7a>, R<7>b ogR7<c>er definert som i krav 1.
3. Glucopyranosyl-substituerte benzenderivater ifølge krav 1 med den generelle formel l.2c
hvor gruppene R<1>til R<6>og R<7a>, R<7>b ogR7<c>er definert som i krav 1.
4. Glucopyranosyl-substituerte benzenderivater ifølge krav 1, 2 eller 3 valgt blant forbindelsene (2), (3) og (10): (2) 1 -klor-4-(li-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (3) 1 -klor-4-(li-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-((SJ-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen (10) 1 -(B-D-Glucopyranos-1 -yl)-4-metyl-3-[4-(tetrahydrof uran-3-yloksy)- benzyl]-benzen.
5. Glucopyranosyl-substituert benzenderivat ifølge krav 4,karakterisert vedat det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelsen (2): (2) 1 -klor-4-(R-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-(^f?;-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen.
6. Glucopyranosyl-substituert benzenderivat ifølge krav 4,karakterisert vedat det glucopyranosyl-substituerte benzenderivatet er forbindelsen (3): (3) 1 -klor-4-(R-D-glucopyranos-1 -yl)-2-[4-(CS;-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzyl]-benzen.
7. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge minst ett av kravene 1 til 6 med uorganiske eller organiske syrer.
8. Farmasøytisk preparat, inneholdende en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 7, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
9. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament egnet for behandling eller forebygging av metabolske lidelser valgt blant type 1 og type 2 diabetes mellitus, komplikasjoner ved diabetes, metabolsk acidose eller ketose, reaktiv hypoglykemi, hyperinsulinemi, glukose-stoffskifteforstyrrelsler, insulinresistens, metabolsk syndrom, dyslipidaemier av ulik opprinnelse, aterosklerose og beslektede sykdommer, fedme, høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt, ødemer og hyperurikemi.
10. Anvendelse ifølge krav 9,karakterisert vedat den metabolske lidelsen er valgt blant type 1 og type 2 diabetes mellitus og komplikasjoner ved diabetes.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 6, hvor R6 betyr hydrogen,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel III
hvor R8aR8b R<8>c,R8<d>uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen, (Cms- alkyl)karbonyl, (Ci-i8-alkyl)oksykarbonyl, arylkarbonyl og aryl-(Ci-3-alkyl)-karbonyl, men hvor minst én av gruppene R8a,R8b,R8c,R8<d>ikke betyr hydrogen eller betyr en benzylgruppe eller enRaRbR<c>Si gruppe eller et ketal eller en acetalgruppe, hvor hver to nabostilte grupper R<8a>, R<8>b,R8c,R<8d>kan danne et cyklisk ketal eller en acetalgruppe eller en 1,2-di(Ci-3-alkoksy)-1,2-di(Ci-3-alkyl)-etylen bro, hvor den nevnte etylenbro sammen med to oksygenatomer og de to tilhørende karbonatomer i pyranoseringen danner en substituert dioksanring og hvor alkyl-, aryl- og/eller benzylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen eller Ci-3-alkoksy og hvor benzylgruppene også kan være substituert med en di-(Ci_3-alkyl)aminogruppe; og Ra, Rb, Rc uavhengig av hverandre representerer Ci-4-alkyl, aryl eller aryl- Ci-3-alkyl, hvor alkyl- eller arylgruppene kan være mono- eller polysubstituert med halogen; hvor det med arylgruppene som er nevnt i definisjonen av gruppene ovenfor menes fenylgrupper; og R<1>til R5 har betydningene gitt i kravene 1 til 6, hydrolyseres og hvis nødvendig kan hvilken som helst beskyttende gruppe anvendt i reaksjonene beskrevet ovenfor spaltes og/eller om ønsket kan en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd oppløses i dens stereoisomerer og/eller om ønsket kan en forbindelse med den generelle formel I således oppnådd omdannes til saltene derav.
12. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt fra blant inhibitorer av protein tyrosinfosfatase 1, substanser som påvirker deregulert glukoseproduksjon i leveren, så som f.eks. inhibitorer av glukose-6-fosfatase eller fruktose-1,6-bisfosfatase, glykogen-fosforylase, glukagonreseptorantagonister og inhibitorer avfosfoenol pyruvat karboksykinase, glykogen syntase kinase eller pyruvat dehydrokinase, lipidnedsettende midler så som for eksempel HMG-CoA-reduktase inhibitorer, fibrater, nikotinsyre og derivatene derav, PPAR-alfa agonister, PPAR-delta agonister, ACAT inhibitorer eller kolesterol absorpsjonsinhibitorer, gallesyre-bindingssubstanser, inhibitorer av ileac gallesyretransport, HDL-økende forbindelser så som CETP inhibitorer eller ABC1 regulatorer eller aktive substanser for behandling av fedme, så som sibutramin eller tetrahydrolipostatin, dexfenfluramin, axokin, antagonister av cannabinoidl reseptoren, MCH-1 reseptorantagonister, MC4 reseptor-agonister, NPY5 eller NPY2 antagonister eller R3-agonister og agonister av 5HT2c reseptoren, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
13. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt blant medikamenter for påvirkning av høyt blodtrykk, kronisk hjertesvikt eller aterosklerose så som f.eks. A-M antagonister eller ACE inhibitorer, ECE inhibitorer, diuretika, R-blokkere, Ca-antagonister, sentraltvirkende antihypertensiva, antagonister av alfa-2-adrenergreseptoren, inhibitorer av nøytral endopeptidase og trombocytt aggregeringsinhibitorer eller kombinasjoner derav, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13,karakterisert vedat den aktive substans er valgt blant angiotensin II reseptorantagonister som er valgt blant candesartan cilexetil, kalium losartan, eprosartan mesylat, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoksomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701.
15. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt blant urinsyresynteseinhibitorer og urikosurika eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
16. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og minst én aktiv substans valgt blant GABA-reseptorantagonister, Na-kanalblokkere, topiramat, protein-kinase C inhibitorer, avansert "glycation" sluttproduktsinhibitorer og aldosereduktase inhibitorer, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
17. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 12 til 16,karakterisert vedat forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et fysiologisk akseptabelt salt derav og den ytterligere aktive substans kombineres og er begge til stede sammen i én formulering eller separat i to like eller forskjellige formuleringer.
NO20064201A 2004-03-16 2006-09-15 Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO335264B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004012676A DE102004012676A1 (de) 2004-03-16 2004-03-16 Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004040168A DE102004040168A1 (de) 2004-08-18 2004-08-18 Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A DE102004061145A1 (de) 2004-12-16 2004-12-16 Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP05002628 2005-02-09
PCT/EP2005/002618 WO2005092877A1 (de) 2004-03-16 2005-03-11 Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064201L NO20064201L (no) 2006-12-13
NO335264B1 true NO335264B1 (no) 2014-10-27

Family

ID=34962236

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064201A NO335264B1 (no) 2004-03-16 2006-09-15 Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NO20140127A NO20140127L (no) 2004-03-16 2014-02-04 Glukopyranosylsubstituerte benzolderivater, medikamenter inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
NO2014028C NO2014028I2 (no) 2004-03-16 2014-11-03 Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deresanvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20140127A NO20140127L (no) 2004-03-16 2014-02-04 Glukopyranosylsubstituerte benzolderivater, medikamenter inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
NO2014028C NO2014028I2 (no) 2004-03-16 2014-11-03 Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deresanvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (33)

Country Link
US (6) US7579449B2 (no)
EP (4) EP2295422A3 (no)
JP (3) JP4181605B2 (no)
KR (2) KR20120007088A (no)
CN (4) CN103450129B (no)
AR (3) AR048041A1 (no)
AT (1) ATE557013T1 (no)
AU (1) AU2005225511C1 (no)
BE (1) BE2014C064I2 (no)
BR (1) BRPI0508830B8 (no)
CA (1) CA2557801C (no)
CY (2) CY1112948T1 (no)
DK (1) DK1730131T3 (no)
EA (1) EA011158B1 (no)
EC (1) ECSP066855A (no)
ES (1) ES2387881T3 (no)
FR (1) FR14C0074I2 (no)
HK (3) HK1188777A1 (no)
HR (1) HRP20120627T1 (no)
HU (1) HUS1400056I1 (no)
IL (2) IL177043A (no)
LU (1) LU92555I2 (no)
ME (1) ME01422B (no)
MY (1) MY151336A (no)
NO (3) NO335264B1 (no)
NZ (1) NZ550464A (no)
PL (1) PL1730131T3 (no)
PT (1) PT1730131E (no)
RS (1) RS52365B (no)
SG (1) SG151271A1 (no)
SI (1) SI1730131T1 (no)
TW (1) TWI323264B (no)
WO (1) WO2005092877A1 (no)

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ550464A (en) * 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
ATE407938T1 (de) * 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
CA2595257A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP5175191B2 (ja) * 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
MX2008002457A (es) * 2005-09-08 2008-04-07 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de 1-cloro-4-(??-d-clucopiranos-1-il).
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
ES2369016T3 (es) * 2006-02-15 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen tales tipos de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricación.
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007136116A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. C-phenyl glycitol compound for the treatment of diabetes
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008028957A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
CA2663121C (en) 2006-09-08 2016-01-19 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
JPWO2008044762A1 (ja) * 2006-10-13 2010-02-18 中外製薬株式会社 チオグルコーススピロケタール誘導体、およびその糖尿病治療薬としての使用
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
KR101100072B1 (ko) 2006-12-21 2011-12-29 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
CA2676620A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
EP2125768A1 (en) * 2007-02-21 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008101938A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
BRPI0809607A2 (pt) * 2007-04-02 2014-09-30 Theracos Inc Composto, composição farmacêutica, combinação farmacêutica, e, método para tratar uma doença
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
EA020209B1 (ru) * 2007-09-10 2014-09-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
MX2010007426A (es) * 2008-01-31 2010-08-18 Astellas Pharma Inc Composiciones farmaceuticas para tratar trastorno del higado graso.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0913129A2 (pt) 2008-05-22 2016-01-05 Bristol Myers Squibb Co método para tratamento de hiperuricemia empregando um inibidor de sglt2 e composição contendo o mesmo
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0917196B8 (pt) 2008-08-22 2021-05-25 Theracos Sub Llc forma cristalina de um composto sendo complexo de (2s,3r,4r,5s,6r)- 2- (4- cloro- 3- (4- (2- ciclopropoxietóxi) benzil)fenil)- 6- (hidroximetil) tetraidro- 2h- piran- 3,4,5- triol, bis(l-prolina)
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CA2751834C (en) * 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
KR101921934B1 (ko) * 2009-02-13 2018-11-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
SG173587A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
ES2460019T3 (es) 2009-03-31 2014-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
PT2451797E (pt) 2009-07-10 2013-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Processo de cristalização para o 1-(β-d-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-fluorofenilo)-2-tienilometilo]benzeno
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
US10023600B2 (en) 2009-09-21 2018-07-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
AU2010303123B2 (en) * 2009-09-30 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (Beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
IN2012DN02751A (no) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
SG10201500258WA (en) * 2009-10-14 2015-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
US20140088027A1 (en) * 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR101931209B1 (ko) 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
HUE033378T2 (en) 2010-08-12 2017-11-28 Boehringer Ingelheim Int 6-Cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-D] pyrimidin-4-one and their use as PDE9A inhibitors
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
AU2011325286B2 (en) 2010-11-02 2015-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101913587B1 (ko) 2011-04-13 2018-10-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
WO2012163990A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9562029B2 (en) 2011-06-25 2017-02-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2517091C2 (ru) * 2012-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) Средство, обладающее мочегонным действием
RU2500407C2 (ru) * 2012-02-20 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Средство, обладающее мочегонным действием
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EA201401231A1 (ru) 2012-05-09 2015-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации, предназначенные для лечения метаболических нарушений
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103864737B (zh) * 2012-12-17 2016-08-17 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2968375B1 (en) * 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
PL2981269T3 (pl) 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN104250272B (zh) * 2013-06-27 2018-10-09 上海方楠生物科技有限公司 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
CN105611920B (zh) * 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2015063726A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
SI3862003T1 (sl) 2013-12-17 2024-02-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
ES2593050T3 (es) 2014-01-03 2016-12-05 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Derivados bencil-4-clorofenil-C-glucósidos ópticamente puros como inhibidores del SGLT (diabetes mellitus)
CN105960242A (zh) * 2014-01-23 2016-09-21 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104861002A (zh) * 2014-02-26 2015-08-26 天津药物研究院 含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
AU2015239655B2 (en) 2014-04-01 2019-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
TWI698444B (zh) * 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
DE102014018230B4 (de) * 2014-12-04 2016-10-27 Mann + Hummel Gmbh Akkumulator-Anordnung für ein Fahrzeug
WO2016128995A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
SG10202103552XA (en) 2015-03-09 2021-05-28 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
JP6682621B2 (ja) 2015-08-27 2020-04-15 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ Ｓｇｌｔ−２阻害剤含む液体医薬組成物
US10428053B2 (en) 2015-09-15 2019-10-01 Laurus Labs Limited Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
JP2018530592A (ja) * 2015-10-15 2018-10-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性ミオパチーの治療に使用するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
RU2614142C1 (ru) * 2016-01-14 2017-03-23 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф
US10913762B2 (en) * 2016-01-27 2021-02-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of D-glucitol, 1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl] phenyl]-, (1S) and its crystalline forms thereof
WO2017141202A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
PL3526229T3 (pl) 2016-10-13 2021-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania glukopiranozylo-podstawionych pochodnych benzylo-benzenu
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN108285439B (zh) * 2017-01-09 2023-05-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
WO2018163194A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s)
AU2018235754B2 (en) 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
WO2018207113A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitor and intermediates thereof
EP3634970B1 (en) 2017-06-05 2023-07-19 Laurus Labs Limited Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof
CN107163092B (zh) * 2017-06-13 2020-05-19 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
JP7174757B2 (ja) * 2017-07-04 2022-11-17 イントゥーセル，インコーポレーティッド 切断可能なリンカーを含む化合物及びその使用
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
AU2019232437A1 (en) 2018-03-07 2020-10-08 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of ERK5 inhibitors
US20210113561A1 (en) 2018-04-17 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
CN108610385A (zh) * 2018-04-23 2018-10-02 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
CN110117300A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
CN108774275A (zh) * 2018-07-16 2018-11-09 西北大学 一步合成全乙酰基-α-O-苄基糖的方法
SG11202100417RA (en) 2018-07-19 2021-02-25 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
EP3826642A1 (en) 2018-07-25 2021-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Empagliflozin for use in treating alport syndrome
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JPWO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2021-08-30 株式会社トクヤマ β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法
WO2020084560A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
WO2020242253A1 (ko) * 2019-05-30 2020-12-03 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
CN112047915B (zh) * 2019-06-05 2023-02-17 北京惠之衡生物科技有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺
JP7273997B2 (ja) 2019-07-05 2023-05-15 山東丹紅制薬有限公司 Ｓｇｌｔ阻害剤の結晶形及びその使用
EP4005568B1 (en) * 2019-07-26 2024-07-10 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sglts/dpp4 inhibitor and application thereof
JP7441946B2 (ja) 2019-11-28 2024-03-01 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 非ヒト動物の乾乳におけるｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
WO2021123165A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102111248B1 (ko) 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
CN118766947A (zh) 2020-01-27 2024-10-15 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
BR112022016360A2 (pt) 2020-02-17 2022-10-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos
JP2023515668A (ja) 2020-03-06 2023-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｐｏｌ－１依存性巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法
WO2021183750A2 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
EP4138826A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
CN115666570A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 吉利德科学公司 瑞德西韦治疗方法
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
US11786540B2 (en) * 2020-07-10 2023-10-17 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Gliflozins and a method for their delivery during resuscitation from cardiac arrest to improve survival outcomes
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CA3190702A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Elaine Bunyan Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
KR20220068805A (ko) 2020-11-19 2022-05-26 한미약품 주식회사 신규한 글루코스 유도체
EP4023644A1 (en) 2020-12-30 2022-07-06 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
WO2022160737A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法
AU2022251165A1 (en) 2021-04-01 2023-11-09 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CA3224673A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
AU2022319909A1 (en) 2021-07-28 2024-02-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
AU2022425078A1 (en) 2021-12-30 2024-08-08 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
WO2023213715A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Société des Produits Nestlé S.A. Ampk activator (cbda) and sglt2 inhibitor for metabolic health
TW202412756A (zh) 2022-05-25 2024-04-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含sglt-2抑制劑之水性醫藥組合物
WO2024033287A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Hydroxycholest-5-ene glycosides as inhibitors of sglt2
WO2024033288A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Salicin derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024038011A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Société des Produits Nestlé S.A. Methylated phloretin analogs as inhibitors of sglt2
WO2024056498A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Société des Produits Nestlé S.A. Oxindole alkaloid derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024068511A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Société des Produits Nestlé S.A. Diterpenoid derivatives as inhibitors of sglt2
EP4378455A1 (en) 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin
EP4420658A1 (en) 2023-02-24 2024-08-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin
US20240307628A1 (en) 2023-03-06 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
EP4442254A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablets comprising empagliflozin
EP4442252A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet formulation of a solid dispersion comprising empagliflozin
EP4442253A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin and surfactant

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
JPS5639056A (en) * 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
DE60115623T2 (de) * 2000-03-17 2006-07-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxy-benzylbenzen-derivate, medizinische zusammensetzung und zwischenprodukte für die herstellung der derivate
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE335753T1 (de) 2000-09-29 2006-09-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzol derivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
JP4212891B2 (ja) 2000-11-30 2009-01-21 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003031458A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
JP3567162B1 (ja) * 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
PL1609785T3 (pl) 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
CA2528152A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
TWI385177B (zh) 2003-08-01 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡喃葡萄糖基衍生物及其製造方法
AR048376A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7732596B2 (en) 2004-03-04 2010-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
KR101141558B1 (ko) 2004-03-04 2012-05-03 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그의약 용도
NZ550464A (en) * 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE407938T1 (de) 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CA2595257A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
MX2008002457A (es) 2005-09-08 2008-04-07 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de 1-cloro-4-(??-d-clucopiranos-1-il).
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
CA2676620A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
EP2125768A1 (en) * 2007-02-21 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US8511945B2 (en) * 2008-03-28 2013-08-20 Quanser Consulting Inc. Drill assembly and method to reduce drill bit plunge
KR101921934B1 (ko) * 2009-02-13 2018-11-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
SG173587A1 (en) * 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CA2751834C (en) * 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
IN2012DN02751A (no) * 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int

Also Published As

Publication number Publication date
EP1730131B1 (de) 2012-05-09
BRPI0508830B1 (pt) 2018-06-12
AR048041A1 (es) 2006-03-22
IL218714A0 (en) 2012-05-31
CN103435581B (zh) 2015-08-19
CA2557801A1 (en) 2005-10-06
NZ550464A (en) 2010-10-29
EP2295422A2 (de) 2011-03-16
JP2007246544A (ja) 2007-09-27
FR14C0074I2 (fr) 2015-05-22
CN103030617A (zh) 2013-04-10
IL177043A (en) 2013-03-24
AR077513A2 (es) 2011-08-31
CN103467423A (zh) 2013-12-25
LU92555I9 (no) 2019-01-15
HRP20120627T1 (hr) 2012-08-31
EP1730131A1 (de) 2006-12-13
ME01422B (me) 2013-12-20
HK1188776A1 (en) 2014-05-16
HK1188777A1 (en) 2014-05-16
AU2005225511A1 (en) 2005-10-06
JP2008208127A (ja) 2008-09-11
CN103450129B (zh) 2015-08-12
WO2005092877A1 (de) 2005-10-06
NO20064201L (no) 2006-12-13
RS52365B (en) 2012-12-31
CA2557801C (en) 2013-06-25
TWI323264B (en) 2010-04-11
KR20120007088A (ko) 2012-01-19
NO20140127L (no) 2006-12-13
SG151271A1 (en) 2009-04-30
US20120296080A1 (en) 2012-11-22
BRPI0508830A (pt) 2007-08-14
SI1730131T1 (sl) 2012-08-31
EA011158B1 (ru) 2009-02-27
KR20060133021A (ko) 2006-12-22
NO2014028I2 (no) 2016-08-01
CN103467423B (zh) 2016-03-16
BE2014C064I2 (no) 2024-08-08
US20110178033A1 (en) 2011-07-21
FR14C0074I1 (no) 2014-10-31
IL177043A0 (en) 2006-12-10
CY2014042I2 (el) 2015-12-09
HUS1400056I1 (hu) 2016-08-29
JP2007522143A (ja) 2007-08-09
TW200538463A (en) 2005-12-01
ATE557013T1 (de) 2012-05-15
CN103450129A (zh) 2013-12-18
WO2005092877A8 (de) 2006-01-26
US20090326215A1 (en) 2009-12-31
EP2360165A2 (de) 2011-08-24
NO2014028I1 (no) 2014-11-17
CN103435581A (zh) 2013-12-11
BRPI0508830B8 (pt) 2021-05-25
JP5147314B2 (ja) 2013-02-20
IL218714A (en) 2013-02-28
ES2387881T3 (es) 2012-10-03
JP4181605B2 (ja) 2008-11-19
LU92555I2 (fr) 2014-11-24
AU2005225511B2 (en) 2009-01-08
CY2014042I1 (el) 2015-12-09
EA200601584A1 (ru) 2007-04-27
JP5147469B2 (ja) 2013-02-20
AR077512A2 (es) 2011-08-31
DK1730131T3 (da) 2012-08-13
EP2360164A3 (de) 2012-01-04
EP2360165A3 (de) 2012-01-04
AU2005225511C1 (en) 2023-04-13
PL1730131T3 (pl) 2012-10-31
KR101174726B1 (ko) 2012-08-17
ECSP066855A (es) 2006-11-24
US20050209166A1 (en) 2005-09-22
EP2295422A3 (de) 2012-01-04
HK1188775A1 (zh) 2014-05-16
CY1112948T1 (el) 2015-12-09
US7579449B2 (en) 2009-08-25
PT1730131E (pt) 2012-06-15
EP2360164A2 (de) 2011-08-24
US20140046046A1 (en) 2014-02-13
MY151336A (en) 2014-05-15
US20090023913A1 (en) 2009-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335264B1 (no) Glukopyranosyl-substituerte benzenderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser, medikamenter inneholdende slike forbindelser og kombinasjoner med andre aktive substanser samt deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
US7772378B2 (en) Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2645638C (en) Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7851602B2 (en) Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1874787B1 (en) Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
WO2007025943A2 (en) Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MXPA06009841A (en) Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: JARDIANCE - EMPAGLIFLOZIN; REG. NO/DATE: EU/1/14/930/001-018 20140528

Spc suppl protection certif: 2014028

Filing date: 20141103