KR20220068805A - 신규한 글루코스 유도체 - Google Patents

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KR20220068805A
KR20220068805A KR1020200156001A KR20200156001A KR20220068805A KR 20220068805 A KR20220068805 A KR 20220068805A KR 1020200156001 A KR1020200156001 A KR 1020200156001A KR 20200156001 A KR20200156001 A KR 20200156001A KR 20220068805 A KR20220068805 A KR 20220068805A
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윤지희
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한미약품 주식회사
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Abstract

SGLT2 (Sodium-dependent Glucose co-transporter 2) 억제제로서 유용한 신규한 글루코스 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 물리화학적 성질이 우수하고, 모 약물인 엠파글리플로진 보다 수용성도가 향상되어 약학적 제형에 편리할 수 있다.

Description

신규한 글루코스 유도체 {NOVEL GLUCOSE DERIVATIVES}
본 발명은 SGLT2 (Sodium-dependent Glucose co-transporter 2) 억제제로서 유용한 신규한 글루코스 유도체에 관한 것이다.
당뇨병은 만성 대사질환으로서, 제1형과 제2형으로 구분된다. 이 중 제2형 당뇨병은 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린의 기능이 떨어져 발생하는 인슐린 저항성(insulin resistance)에 의해 발병한다. SGLTs는 일종의 소장 점막 및 신장 근위 세관에서 발견되는 포도당 수송체로, 주로 SGLT1과 SGLT2 2종류를 포함하고, 이 중 SGLT2를 타겟으로 한 당뇨병치료제의 개발이 폭넓게 이루어지고 있다.
신장은 인슐린 비의존적으로 혈당치의 조정에 관여하고 있다. 신소체의 원뇨 중에 배출된 글루코스는 신세뇨관에서 99% 이상이 재흡수되고 있다. 신장에서 글루코스 재흡수의 약 90%는 주로 근위세뇨관에 발현되어 있는 SGLT2에 의해 이루어진다. 따라서 SGLT2가 억제되면 글루코스 재흡수를 억제하게 되고, 뇨 중에 글루코스 배출을 촉진하게 되며, 이로 인해 뇨 중 글루코스 농도가 저하되는 메카니즘이다.
결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당 배출로 인해 체중감소의 효과까지 발생하게 된다. 상기의 작용효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 엠파글리플로진(Empagliflozin)이며, 현재 자디앙(Jardiance)이란 상품명으로 시판되고 있다. 그러나 엠파글리플로진 및 이의 제조와 관련해서는 국제공개특허공보 WO 2005/092877, WO 2006/120208, WO 2011/039108, Org. Lett. 2014, 16, 4090-4093 등에 개시되어 있으며, 2020년 7월 개정 고시된 일본 의약품 인터뷰 폼(
Figure pat00001
) 등에서 엠파글리플로진의 물성 등을 살펴보면, 융점(150℃±2℃)이 낮고, 수용해도는 극히 낮다고 기술하고 있다. 융점이 낮다는 것은 물리적 안정성에서 문제를 야기할 수 있고, 수용해도가 낮다는 것은 약물이 체내로 용이하게 전달되지 못할 수 있고, 제제가 용이하지 못할 수 있다는 문제를 야기할 수 있다.
이에 본 발명자들은 낮은 융점과 낮은 수용해도 등의 물리적인 성질을 개선하여 제제학적으로 용이한 우수한 물리화학적 특성을 가진 신규 글루코스 유도체를 제조하였다.
(특허문헌 1) WO 2005/092877
(특허문헌 2) WO 2006/120208
(특허문헌 3) WO 2011/039108
(비특허문헌 1) Org. Lett. 2014, 16, 4090-4093
(비특허문헌 2) 일본 의약품 인터뷰 폼, 2020년 7월 개정(제10판), 8p
본 발명은, 상기와 같은 기존 약물의 문제를 해결하기 위하여 제안된 것으로서, 기존 약물보다 수용해도가 증가되어 제형이 용이하고 체내 흡수 시 에스테라아제(Esterase)에 의해서 효소적 분해되는 신규한 글루코스 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1은 글루코스 유도체이며;
AA는 아미노산 작용기이고; 상기 아미노산은 발린(Valine), 알라닌(Alanine), 프롤린(Proline), 글라이신(Glycine), 아이소류신(Isoleucine), 류신(Leucine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 타이로신(Tyrosine), 세린(Serine), 메티오닌(Methionine), 트레오닌(Threonine), 트립토판(Tryptophan), 라이신(Lysine), 히스티딘(Histidine), 아스파트산(Aspartic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 아르기닌(Arginine), 시스테인(Cysteine), 글루타민(Glutamine) 및 아스파라긴(Asparagine)의 천연 아미노산과 기타 비천연 아미노산 중 선택되는 하나일 수 있다.
상기 유도체는 정맥주사 혹은 경구 투여 시 가수분해 혹은 에스테라아제에 의해 모 약물(parent drug)로 전환된다.
본 발명의 목적은 제제학적으로 용이한 우수한 물리화학적 특성을 가진 신규한 글루코스 유도체인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개발하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염산염을 제조하는 제조방법을 제공한다. 화학식 1의 신규한 글루코스 유도체는 하기 화학식 3A의 화합물을 출발물질로 이용한다. 이 물질을 이용하여, 하기 반응식 1에서 보여주는 합성경로 1, 2, 3에 의해 하기 화학식 3B, 화학식 3C, 화학식 3D, 화학식 3E, 화학식 2B 또는 화학식 2A으로 표시되는 화합물을 제조하여, 최종적으로 본 발명의 신규한 글루코스 유도체를 제조한다.
[화학식 3]
Figure pat00003
화학식 3A는 화학식 3에서 R1과 R2가 수소이며; 화학식 3B는 화학식 3에서 R1과 R2가 벤질(Bn)이며; 화학식 3C는 화학식 3에서 R1이 수소이고, R2가 벤질(Bn)이며; 화학식 3D는 화학식 3에서 R1이 t-부틸실릴(TBS)이고, R2가 수소이며; 화학식 3E는 화학식 3에서 R1이 t-부틸실릴(TBS)이고, R2가 벤질(Bn)이다.
[화학식 2]
Figure pat00004
화학식 2에서 Boc-AA는 t-부톡시카르보닐(boc)기로 보호된 아미노산을 의미하고, 화학식 2A는 화학식 2에서 R1이 수소이며, 화학식 2B는 화학식 2에서 R1이 벤질(Bn)이다.
하기 반응식 1에 본 발명에 따른 화학식 1 또는 이의 염산염으로 표시되는 신규한 글루코스 유도체 제조방법을 합성경로 1, 2, 3으로 나타내었다.
[반응식 1]
Figure pat00005
본 발명의 신규 화합물은 기존 약물보다 향상된 수용성으로 약학제제를 용이하게 하고, 안정하며, 체내 흡수 시 효소에 의해 신속히 기존 약물로 전환되는 전구 약물이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 달리 명시되거나 문맥상 정의되지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 AA는 아미노산 작용기이고; 상기 아미노산은 발린(Valine), 알라닌(Alanine), 프롤린(Proline), 글라이신(Glycine), 아이소류신(Isoleucine), 류신(Leucine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 타이로신(Tyrosine), 세린(Serine), 메티오닌(Methionine), 트레오닌(Threonine), 트립토판(Tryptophan), 라이신(Lysine), 히스티딘(Histidine), 아스파트산(Aspartic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 아르기닌(Arginine), 시스테인(Cysteine), 글루타민(Glutamine) 및 아스파라긴(Asparagine)의 천연 아미노산과 기타 비천연 아미노산 중 선택되는 하나일 수 있다.
상기의 신규한 글루코스 유도체에서“글루코스 유도체”는 화학명이 (1S)-1,5-Anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-{[(3S)-oxolan-3-yl]oxy}phenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol 또는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-(((S)-tetrahydro furan-3-yl)oxy)benzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol의 유도체로 일반적으로 엠파글리플로진 유도체를 의미한다.
“AA”는 아미노산 작용기를 의미하며; 상기 아미노산은 발린(Valine), 알라닌(Alanine), 프롤린(Proline), 글라이신(Glycine), 아이소류신(Isoleucine), 류신(Leucine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 타이로신(Tyrosine), 세린(Serine), 메티오닌(Methionine), 트레오닌(Threonine), 트립토판(Tryptophan), 라이신(Lysine), 히스티딘(Histidine), 아스파트산(Aspartic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 아르기닌(Arginine), 시스테인(Cysteine), 글루타민(Glutamine) 및 아스파라긴(Asparagine)의 천연 아미노산과 기타 비천연 아미노산 중 선택되는 하나일 수 있다.
“Boc-AA”는 t-부톡시카르보닐(boc)기로 보호된 아미노산 작용기를 의미하며, 아미노산은 상술한 아미노산을 의미한다.
“약학적으로 허용되는 염”은 활성 화합물의 독성 및 생물학적 활성에 영향을 미치지 않는 산 부가염을 의미하며, 산 부가염에는 유기산(Organic acid), 무기산(Inorganic acid) 염을 의미한다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 메탄 설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 나프탈렌 설폰산 등과 같은 유기 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 관점은 화학식 1의 신규한 글루코스 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것으로, 상기 신규한 글루코스 유도체의 바람직한 예는 다음과 같고, 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 예는 염산염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-알라니네이트
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-알라니네이트 염산염
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-프롤리네이트
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-프롤리네이트 염산염
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어서는 하기 반응식 2의 제조방법(상기 반응식 1의 합성경로 1)에 의해 합성할 수 있다:
[반응식 2]
Figure pat00007
글루코스 유도체를 이용하여 반응식 2를 예시할 수 있다. 이 반응식은 본 발명의 화학식 1에 포함되는 다른 화합물에도 포함될 수 있다.
반응식 2의 첫번째 단계는 글루코스 유도체인 화학식 3A에 히드록시기를 보호하는 단계로 염기 하에서 벤질브로마이드를 사용하여 화학식 3B을 합성한다. 두번째 단계는 선택적으로 1차 히드록시기를 탈보호하는 단계로 무수아세트산과 트리플루오로아세트산에서 반응시키고, 염기 하에서 화학식 3C를 합성한다. 세번째 단계는 1차 히드록시기와 t-부톡시카르보닐(boc)기로 보호된 아미노산(Boc-AA)의 커플링 반응 단계로 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)를 사용하여 화학식 2B을 합성한다. 네번째 단계는 탈보호기 단계로 팔라듐 촉매와 수소를 이용하여 벤질기를 제거하여 화학식 2A을 합성한다. 다섯번째 단계는 탈보호기 단계로 염산을 이용하여 t-부톡시카르보닐(boc)기를 제거하여 화학식 1을 합성한다.
화학식 1의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 반응식 3(상기 반응식 1의 합성경로 2)에서 보다 구체적으로 예시된다.
[반응식 3]
Figure pat00008
반응식 3의 첫번째 단계는 글루코스 유도체인 화학식 3A에 선택적으로 1차 히드록시기를 실란기로 보호하는 단계로 염기 하에서 t-다이메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl)를 사용하여 화학식 3D을 합성한다. 두번째 단계는 선택적으로 2차 히드록시기를 보호하는 단계로 염기 하에서 벤질브로마이드를 사용하여 화학식 3E을 합성한다. 세번째 단계는 실란기로 보호된 1차 히드록시기를 탈보호하는 단계로 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 사용하여 화학식 3C를 합성한다. 네번째 단계는 1차 히드록시기와 t-부톡시카르보닐(boc)기로 보호된 아미노산(Boc-AA)의 커플링 반응 단계로 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)를 사용하여 화학식 2B을 합성한다. 다섯번째 단계는 탈보호기 단계로 팔라듐 촉매와 수소를 이용하여 벤질기를 제거하여 화학식 2A을 합성한다. 여섯번째 단계는 탈보호기 단계로 염산을 이용하여 t-부톡시카르보닐(boc)기를 제거하여 화학식 1을 합성한다.
화학식 1의 화합물의 제조를 위한 또 다른 방법은 반응식 4 (상기 반응식 1의 합성경로 3)에서 보다 구체적으로 예시된다.
[반응식 4]
Figure pat00009
첫번째 단계는 글루코스 유도체인 화학식 3A의 1차 히드록시기에 선택적으로 t-부톡시카르보닐(boc)기로 보호된 아미노산(Boc-AA)과 커플링 반응 단계로 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)를 사용하여 화학식 2A을 합성한다. 두번째 단계는 탈보호기 단계로 염산을 이용하여 t-부톡시카르보닐(boc)기를 제거하여 화학식 1을 합성한다.
본 발명의 화학식 1과 같은 약제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 기존 모 약물보다 향상된 수용성으로 인해 약학적 제형에 보다 편리하다. 본 발명의 글루코스 유도체는 모 약제의 전구 약물로 생각되며 화학식 1의 아미노산 잔기는 생체 내 에스테라아제와 접촉 시 절단되어 모 화합물로 전환된다. 상기 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료에 있어 효과적인 약제 또는 치료제이다.
예를 들어 화학식 1의 화합물은 기존 글루코스 유도체 화합물 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 따라서 당뇨병 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 적절한 치료 프로토콜을 확립할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량, 형태 및 투여 계획은 특별히 제한되지 않으며, 사용된 특정 화합물에 따라 다양할 것이다. 따라서 화학식 1의 화합물은 임의의 적합한 투여 경로를 통해 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다; 투여량은 예를 들어 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 약 1mg의 범위 일 수 있다. 실제 사용될 투여량은 처방된 특정 조성물, 투여 경로 및 치료될 특정 부위, 숙주 및 유형에 따라 달라진다. 약물의 작용을 수정하는 많은 요소 예를 들어 나이, 성별, 식이 요법 및 환자의 신체 조건이 고려되어 복용량이 결정된다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1-1: ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염의 제조 (합성경로 1에 의한 합성)
Figure pat00010
단계 1) (( 2R,3S,4R,5R,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란의 제조
글루코스 유도체인 화학식 3A, 5.0 g (11.09 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 50 ㎖에 첨가하고, 반응액을 0 ℃로 냉각한 후, 수산화나트륨 3.7 g (92.04 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 6.9 ㎖ (57.66 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가한 후, 0 ℃에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 천천히 증류수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척 후, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 7.9 ｇ (수율: 88 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 21H), 7.08 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.87 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 4.43 (d, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.97 (m, 6H), 3.78 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.14 (m, 2H).
단계 2) ((2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 7.9 g (9.73 mmol)을 무수 아세트산 79 ㎖과 트리플루오로아세트산 19.8 ㎖ 로 첨가하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결 후 톨루엔 40 ㎖을 첨가하고 감압 증류하였다. 얻어진 조생성물에 메탄올 118 ㎖에 첨가, 나트륨 메톡사이드 25 % 메탄올 용액 20 ㎖를 첨가한 후 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 종결 후 감압 증류하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 3.5 g (수율: 50 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 11H), 7.30 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 8H), 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 2H);
단계 3) ((2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-(터트-부톡시카보닐)-L-발리네이트의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 400 mg (0.55 mmol)에 N,N-다이메틸폼아마이드 4 ㎖를 첨가하고, N-터트-부톡시카보닐-L-발린 241 mg (1.11 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 212 mg (1.11 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 88 mg (0.72 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 1N 염산수용액으로 중화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 433 mg (수율: 85 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 11H), 7.30 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.85 (dd, 6H).
단계 4) ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-(터트-부톡시카보닐)-L-발리네이트의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 430 mg (0.47 mmol)에 에틸 아세테이트 : 메탄올 (1:4) 혼합용액 5 ㎖에 첨가하고, pd/c촉매 129 mg 을 첨가한 후 상온에서 2 시간 수소화 반응하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 셀라이트 여과하고 여과액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 95 (부피비))로 분리하여 표제화합물 240 mg (수율: 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (dd, 6H).
단계 5) ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염의 제조
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 240 mg (0.37 mmol)에 다이클로로메탄 3 ㎖을 첨가하고, 4 N 염산 다이옥산용액 0.3 ㎖을 가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 농축하여 얻어진 조생성물에 에틸 아세테이트 0.5 ㎖을 첨가하고, 상온에서 1시간 교반 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 100 mg (수율: 50 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 0.89 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 1-2: ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염의 제조 (합성경로 2에 의한 합성)
단계 1) (( 2R,3S,4R,5R,6S )-2-((( 터트 - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 제조
글루코스 유도체인 화학식 3A, 2.0 g (4.43 mmol)을 피리딘 10 ㎖에 첨가하고, 4-디메틸아미노피리딘 270 mg (2.22 mmol) 첨가하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하고, 피리딘 10 ㎖에 터트-다이메틸실릴 클로라이드 1 g (6.65 mmol)을 희석한 용액을 천천히 적가한 후 반응액을 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 천천히 증류수를 첨가하고, 다이클로로메탄으로 추출, 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 2.4 ｇ (수율: 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (m, 5H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.16 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 2) 터트-부틸다이메틸((2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2.4 g (3.54 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 25 ㎖에 첨가하고, 반응액을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 566 mg (14.16 mmol)을 천천히 첨가한 후 반응액을 0 ℃에서 30분 교반하였다. 벤질 브로마이드 2.0 ㎖ (14.16 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가한 후, 0 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응이 완결된 후 천천히 증류수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 2.0 ｇ (수율: 56 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 11H), 7.30 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.98 (m, 5H), 3.82 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 3) ((2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1.1 g (1.34 mmol)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖에 첨가하고, 1 N 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란용액 2.68 ㎖ (2.68 mmol)을 적가하고, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액으로 중화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 860 mg (수율: 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 11H), 7.30 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 8H), 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 2H).
단계 4) ((2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-(터트-부톡시카보닐)-L-발리네이트의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 400 mg (0.55 mmol)에 N,N-다이메틸폼아마이드 4 ㎖을 첨가하고, N-터트-부톡시카보닐-L-발린 241 mg (1.11 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 212 mg (1.11 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 88 mg (0.72 mmol)을 순차적으로 가한 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 1N 염산수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 (부피비))로 분리하여 표제화합물 433 mg (수율: 85 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 11H), 7.30 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.85 (dd, 6H).
단계 5) ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-(터트-부톡시카보닐)-L-발리네이트의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 430 mg (0.47 mmol)에 에틸 아세테이트 : 메탄올 (1:4) 혼합용액 5 ㎖을 첨가하고, pd/c촉매 129 mg 을 가한 후 상온에서 2 시간 수소화 반응하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트 여과하고 여과액을 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 95 (부피비))로 분리하여 표제화합물 240 mg (수율: 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (dd, 6H).
단계 6) ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염의 제조
상기 단계 5)에서 제조된 화합물 240 mg (0.37 mmol)에 다이클로로메탄 3 ㎖를 첨가하고, 4 N 염산 다이옥산용액 0.3 ㎖을 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 조생성물에 에틸 아세테이트 0.5 ㎖을 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 100 mg (수율: 50 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 0.89 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 1-3 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염의 제조 (합성경로 3에 의한 합성)
단계 1) ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-(터트-부톡시카보닐)-L-발리네이트의 제조
Figure pat00016
글루코스 유도체인 화학식 3A, 800 mg (1.77 mmol)에 N,N-다이메틸폼아마이드 8 ㎖를 첨가하고, N-터트-부톡시카보닐-L-발린 771 mg (3.55 mmol)과 1-에틸-3-(3-다이메틸 아미노프로필)카르보디이미드 680 mg (3.55 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 282 mg (2.31 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액으로 중화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출, 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5 (부피비))로 분리하여 표제화합물 530 mg (수율: 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (dd, 6H).
단계 2) ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트 염산염의 제조
Figure pat00017
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 530 mg (0.82 mmol)에 다이클로로메탄 5 ㎖를 첨가하고, 4 N 염산 다이옥산용액 0.5 ㎖을 가한 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 조생성물에 에틸 아세테이트 1 ㎖을 첨가하고, 상온에서 1시간 교반한 후 고체를 여과하여 표제화합물 100 mg (수율: 22 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.93 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 0.89 (m, 6H).
MS (ESI+): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 2: ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-알라니네이트 염산염의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 85 mg을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.13 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.40 (m, 3H).
MS (ESI+): m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 3: ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-프롤리네이트 염산염의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1의 제조방법으로 합성하여 표제화합물 70 mg을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.45 (m,1H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
MS (ESI+): m/z = 548.2 [M+H]+.
시험예 1: 물에 대한 용해도 평가
상기 화합물에 대하여, 물에 대한 용해도를 확인하였다. 용해도 확인 용액은 실시예 1과 엠파글리플로진에 대해 진행하였으며, 실시예 1과 엠파글리플로진은 각각 120mg/mL, 5mg/mL 농도로 조제하여 교반시스템을 이용하여 30분간 상온에서 교반 후 0.2μm의 멤브레인으로 여과하여 액체크로마토그래프법을 이용하여 분석하였다.
[용해도 시험 분석조건]
분석칼럼: Capcellpak MG C18, (4.6×150mm, 5μm)
칼럼온도: 30℃
이동상A: 7.0g의 NaClO4*?*H2O와 1.7g의 KH2PO4를 1000mL의 탈이온수에 넣어 녹인 다음, 인산을 첨가하여 pH를 2.5로 조정하였다.
이동상B: 아세토니트릴
이동상A/이동상B(min.): 75/25 (0) → 25/75(25) → 75/25(27) → 75/25(35)
이동상 유속: 1.0mL/min.
희석액: 이동상A:이동상B=50:50 (v/v%)
측정기: 자외부측정기, 220nm
주입 부피: 5μL
시험결과는 표 1에 기재하였고, 실시예 1의 물에 대한 용해도는 대한민국 약전 기준으로 '잘 녹는다', 엠파글리플로진은 '거의 녹지 않는다'로 실시예 1은 엠파글리플로진에 비해 높은 용해도를 보이는 것으로 확인되었다.
물에서의 실시예 1의 화합물 및 엠파글리플로진의 용해도
화합물 수용해도 mg/ml pH 용해도
엠파글리플로진 0.2 pH 8.4 거의 녹지 않는다
실시예1 107 pH 3.9 잘 녹는다

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00020

    상기 화학식 1은 글루코스 유도체이며;
    AA는 아미노산 작용기이고; 상기 아미노산은 발린(Valine), 알라닌(Alanine), 프롤린(Proline), 글라이신(Glycine), 아이소류신(Isoleucine), 류신(Leucine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 타이로신(Tyrosine), 세린(Serine), 메티오닌(Methionine), 트레오닌(Threonine), 트립토판(Tryptophan), 라이신(Lysine), 히스티딘(Histidine), 아스파트산(Aspartic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 아르기닌(Arginine), 시스테인(Cysteine), 글루타민(Glutamine) 및 아스파라긴(Asparagine)의 천연 아미노산 및 비천연 아미노산으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-발리네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서
    상기 화합물은 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-알라니네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서
    상기 화합물은 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸-L-프롤리네이트인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 따른 화합물의 약학적 유효량과 약학적으로 적합한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 당뇨병에 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives

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