CN108699098B - 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及具有稠合苯环的C‑葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，其用途以及使用它们双重抑制SGLT1和SGLT2的方法。本公开的新化合物对SGLT1和SGLT2具有双重抑制作用，因此可有价值地用作糖尿病治疗剂。

Description

具有稠合苯环的C-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其 制备方法以及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有稠合苯环的C-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，其用途以及使用它们双重抑制钠-葡萄糖共同转运体1(SGLT1)和钠-葡萄糖共同转运体2(SGLT2)的方法。
背景技术
糖尿病是一种会发展出多种并发症的疾病，例如周围神经和自主神经的异常，眼、足和肾的疾病综合征，血管疾病等，其是由于胰岛素分泌和功能下降导致的血糖增加。
已知的是，糖尿病通常被分为两种类型：I型和II型。I型经常发生于儿童，主要是由于先天性因素，并且这些患者因为胰脏不能分泌胰岛素而需要终生注射胰岛素，而且还需要通过饮食疗法和定期检查将血糖维持在合适的水平上。II型主要发生于成人，其状态为由于生活方式(如饮食习惯、缺乏锻炼、肥胖等)以及环境因素，胰岛素分泌下降或者胰岛素抗性发展至足够高，以至于阻止了细胞对胰岛素产生反应，其中该类型的疾病占全世界2.85亿糖尿病患者的90-95％。II型糖尿病的患者可通过减重、健康饮食和锻炼来调节血糖，但是由于该疾病的渐进性特征，该综合征会对身体产生损害。因此，患者没有其他选择，只能进行胰岛素注射，而且高血糖导致的主要症状是多尿、口渴、无精打采、食欲过盛、体重下降等。
作为用于治疗糖尿病的药物，主要是胰岛素和口服降血糖药。I型糖尿病使用胰岛素注射剂，而II型糖尿病单独使用口服降血糖药或者与胰岛素组合使用。作为目前在用的口服降血糖药，有用于刺激胰岛素分泌的磺酰脲和美格列脲药物，用于提高胰岛素敏感性的双胍(二甲双胍)和噻唑烷二酮(PPAR-γ)药物，用于抑制糖消化的α-糖苷酶抑制剂药物，基于胰岛素制剂的DPP-4抑制剂，用于防止葡萄糖再吸收的SGLT2抑制剂，等等。尽管有所述口服降血糖药，许多患者仍发现难以将糖化血红蛋白降低至目标水平或更低。同时，在一个针对糖尿病患者调节血管风险因素的研究中，仅37％的参与者能够实现低于7.0％水平的糖化血红蛋白(Saydah,S.H.et.al.,J.Am.Med.Assoc.2004,291,335-342)。同时，现存的口服降血糖药具有多种副作用，例如胃肠道问题、低血糖症、体重增加、乳酸血症、浮肿、心肌毒性和肝毒性，并且伴随着医疗作用的有限持续性。因此，在口服降血糖药领域仍存在医药需求，其中急迫的是研发出新机制的快速作用的治疗剂，其具有优异的效力以及医疗作用的持续性、安全性和良好的药物耐受性，特别是不会导致低血糖症。因此，很多人将注意力集中于研发SGLT2抑制剂作为新机制的口服制剂，其中该抑制剂与胰岛素不相关，但有合适的效力，并且同时能够降低重量。
钠-葡萄糖共同转运体(SGLT)是负责吸收体内葡萄糖的转运体，可分为6个亚型，并且在我们身体的数个区域中有表达，其中SGLT1主要在肠和肾脏中表达，而SGLT2主要在肾脏中表达。同时，SGLT1与葡萄糖具有高亲和性，但转运性能低，而SGLT2对葡萄糖的亲和性低，但具有高的转运性能。健康人群对于由肾小球过滤的葡萄糖能够重吸收99％，但由尿中仅能排泄1％或更少，其中所述葡萄糖通过SGLT2和SGLT1分别以90％和10％的比例被重吸收。然而，II型糖尿病患者具有高度的SGLT1和SGLT2表达，因此在肠中通过SGLT1增加葡萄糖吸收，并在肾中通过SGLT1/2增加葡萄糖重吸收，这也成为增加血糖的一个因素。因此，人们已在研发新机制的降血糖药，其中血糖通过抑制SGLT1/2而被正常化，以恢复胰脏的胰岛素分泌并改善胰岛素在肌肉和肝脏中的抗性。
根皮苷是有苹果树的树皮中提取出来的，并且是首个评估为SGLT抑制剂的物质，其中其具有抗糖尿病活性，但是具有低的口服吸收性，而且是在肠道中被吸收的，导致胃肠道问题或腹泻，这使得其仍未被研制为药物。同样，T-1095是在1990代由Tanabe Seiyaku研制的，作为口服吸收SGLT2药物，但其研制在第II期临床时停止；sergliflozin或remogliflozin是具有与其类似结构的O-葡糖苷，也在第II期临床研发时被停止。C-葡糖苷药物开始被研制，以避免被β-葡糖苷酶代谢，这是所述O-葡糖苷药物的一个弱点。随着Bristol-Myers Squibb在2004年开始对dapagliflozin进行临床测试，许多药物公司也开始研发此系列的药物。接着在2012年，该dapagliflozin在欧洲得到了首个销售许可，此后canagliflozin(Johnson&Johnson,Mitsubishi Tanabe)在2013年于美国得到了首个销售许可，然后dapagliflozin和empagliflozin(Boehringer-Ingelheim)也在美国得到了销售许可，而ipragliflozin(Astellas)、luseogliflozin(Taisho)和tofogliflozin(Chugai)分别在日本得到了销售许可。同时，已知SGLT1对于葡萄糖和半乳糖在小肠中的吸收以及葡萄糖中肾中的重吸收都扮演着重要的角色(Levin,R.J.,Am.J.Clin.Nutr.1994,59(3),690S-698S)。因此，人们认为可以通过抑制SGLT1而抑制葡萄糖在小肠中的吸收，并抑制葡萄糖在肾中的重吸收，由此对血糖控制产生效力。因此，SGLT1/2双重抑制剂有可能会成为治疗糖尿病的新机制，其中sotagliflozin为SGLT1/2双重抑制剂，现在对于I型糖尿病是第III期临床，并且对于II型糖尿病准备进行第III期临床；而LIK-066为SGLT1/2双重抑制剂，是Novartis的产品，现在也处于第II期临床。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种新型化合物或其药物学可接受的盐，其对SGLT1/2具有双重抑制活性。
本公开的另一个目的是提供制备所述化合物的方法。
本公开的另一个目的是提供用于预防或治疗SGLT1/2相关疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物或其药物学可接受的盐作为有效成分。
本公开的再一个目的是提供所述化合物在制备用于预防或治疗SGLT1/2相关疾病的药物中的用途。
本公开的又一个目的是提供用于预防或治疗SGLT1/2相关疾病的方法，其包括给药治疗有效剂量的本公开的药物组合物。
技术方案
为实现上述目的，本发明的发明人进行了很多努力，并鉴别出：具有新合成的稠合苯环的C-葡糖苷衍生物对SGLT1/2表现出双重抑制活性，并由此完成本公开。
C-葡糖苷衍生的具有稠合苯环的化合物
本公开提供以下式1表示的化合物或其药物学可接受的盐：
[式1]
Figure GDA0002982007390000031
其中：
X和Y分别独立地是-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(＝O)-、-O-、-S-或-NH-；
m是1-3的整数；
R1-R3分别独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C7环烷基、-C(＝O)R4,氰基、羟基、C1-C4烷氧基、-OCF3、-SR5、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R7、硝基、-NR8R9、芳基、杂芳基或杂环基(其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C7环烷基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或者被至少一个选自以下组中的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基和氨基，所述芳基、杂芳基和杂环基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或者被至少一个选自以下组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基和氨基)；
R4是羟基、C1-C4烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6和R7分别独立地是C1-C4烷基或芳基(其中所述芳基可以是未取代的或者被C1-C4烷基取代)；
R8和R9分别独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R10或-S(＝O)2R11；
R10是C1-C4烷基；以及
R11是C1-C4烷基或芳基；(其中所述芳基可以是未取代的或者被C1-C4烷基取代)；
其中，如果m是1，则R1是卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C7环烷基、-C(＝O)R4、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、-OCF3、-SR5、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R7、硝基、-NR8R9、芳基、杂芳基或杂环基。
根据本公开的一个实施方案，
X和Y分别独立地是-CH2-或-O-；
m是1或2；
R1-R3分别独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C4烷氧基、-OCF3、-SR5或芳基(其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C7环烷基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或被卤素或羟基取代，而所述芳基的氢可分别独立地是未取代的或被至少一个选自以下组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基)；以及
R5是C1-C4烷基。
根据本公开的另一个实施方案，
X和Y分别独立地是-CH2-或-O-；
m是1或2；
R1是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基或C1-C4烷氧基(其中所述C1-C4烷基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或被卤素取代)；
R2和R3分别独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-OCF3,-SR5或芳基(其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基和C3-C7环烷基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或被卤素取代，而所述芳基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或被至少一个选自以下组中的取代基取代：卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)；以及
R5是C1-C4烷基；
在本公开中，卤素的例子是氟、氯、溴或碘。
在本公开中，所述烷基是指直链或支链的单价烃基，其中烷基的例子可包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基和丁基。
在本公开中，所述环烷基可包括环丙基、环丁基、环戊基、3-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2,3-二甲基环己基、3,4,5-三甲基环己基、4-叔丁基环己基和环庚基。
在本公开中，所述烷氧基可以是直链、支链或环形链，并可包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和仲丁氧基。
在本公开中，所述烯基是指直链或支链的单价烃基，其中烯基的例子可以包括乙烯基、1-丙烯基、i-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
在本公开中，所述芳基是指单环或多环芳基，其中单环芳基可以包括苯基、联苯基和三联苯基，而多环芳基可以包括萘基、蒽基、芴基、芘基等。
在本公开中，所述杂芳基是指在所述芳基中包含至少一个非碳的杂原子的基团。
在本公开中，所述杂环基是指在所述环烷基中包含至少一个非碳的杂原子的基团。
在本公开中，所述杂原子可包括除碳以外的O、S和N。
根据本公开的一个实施方案，X是-CH2-。
根据本公开的另一个实施方案，X是-O-。
根据本公开的一个实施方案，Y是-CH2-。
根据本公开的另一个实施方案，Y是-O-。
根据本公开的一个实施方案，X和Y是-CH2-。
根据本公开的另一个实施方案，X和Y是-O-。
根据本公开的一个实施方案，X和Y之一是-CH2-，而另一个是-O-。
根据本公开的一个实施方案，R1是氢。
根据本公开的另一个实施方案，R1是卤素。具体而言，R1可以是氯。
根据本公开的另一个实施方案，R1是C1-C4烷氧基。所述R1是甲氧基。
根据本公开的另一个实施方案，R1是C1-C4烷基。该C1-C4烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或异丙基。
根据本公开的另一个实施方案，R1是C3-C7环烷基。该C3-C7环烷基可以是环戊基。
根据本公开的一个实施方案，R4是氢。
根据本公开的一个实施方案，R2是C1-C4烷基。该C1-C4烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或异丙基。该C1-C4烷基中的至少一个氢可分别独立地是未取代的或被卤素、特别是氟取代。
根据本公开的另一个实施方案，R2是C1-C4烯基。该C2-C4烯基可以具体地是乙烯基。
根据本公开的另一个实施方案，R2是C1-C4烷氧基。该C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
根据本公开的另一个实施方案，R2是-OCF3。
根据本公开的另一个实施方案，R2可以是卤素。具体而言，该R2可以是氟或氯。
根据本公开的另一个实施方案，R2是-SR5，而该R5是C1-C4烷基。
根据本公开的另一个实施方案，R2是芳基。具体而言，所述芳基可以是苯基。
根据本公开的一个实施方案，R3是氢。
根据本公开的另一个实施方案，R3是C1-C4烷氧基。具体而言，该C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
根据本公开的另一个实施方案，R3是C1-C4烷基。具体而言，该C1-C4烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或异丙基。
根据本公开的一个实施方案，R3可以是在式i)之苯环的第3位被取代的。
根据本公开的另一个实施方案方面，R3可以是在式i)之苯环的第2位被取代的。
根据本公开的优选实施方案方面，上述式1代表的化合物可以选自以下化合物组中：
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-异丙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-丙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-异丙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-乙烯基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-三氟甲氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-甲硫基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟-3-甲基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-乙基苄基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-(甲硫基)苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-(甲硫基)苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-氯苄基)-1-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-(甲硫基)苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-乙烯基苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-7-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-甲基-4-(4-乙烯基苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(8-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)苯并二氢吡喃-7-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(8-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯并二氢吡喃-7-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-乙氧基苄基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-三氟甲氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-异丙氧基苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-异丙基苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(联苯-3-基甲基)-4-乙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-环戊基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丁基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-异丁基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
本公开的式1化合物可以药物学可接受的盐的形式存在。由药物学可接受的游离酸形成的酸加成盐可作为所述盐。在本公开中，术语“药物学可接受的盐”是指所述化合物之任何以及所有的有机酸或无机酸加成盐，其中由这些盐在其对患者具有相对无毒性和无害有效作用的浓度下所导致的副作用不会降低式1所示化合物的有益效力。
所述酸加成盐是通过常规方法制备的，例如，将化合物溶解在过量的酸水溶液中，然后用水混溶的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)使所得的盐沉淀。相同摩尔量的化合物和酸在水或醇(例如乙二醇单甲醚)中可被加热，然后该混合物可被蒸发和干燥，或者所沉淀的盐可进行抽滤。
此时，有机酸和无机酸可以游离酸的形式被使用，其中盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等可被用作无机酸，而以下可被用作有机酸：甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但不仅限于此。
同样，药物学可接受的金属盐可以通过碱来制备。碱金属盐或碱土金属盐可例如按照以下方式得到：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，然后过滤未溶解的化合物盐，之后残留的溶液被蒸发并干燥。此时，作为所述金属盐，制备尤其是钠盐、钾盐或钙盐在药物学上是合适的，但不仅限于此。同样地，与此相应的银盐可按照以下方式得到：使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(如硝酸银)反应。
除非另有说明，本公开之药物学可接受的盐包括上述式1化合物中存在的酸基或碱基的盐。例如，所述药物学可接受的盐可包括羟基的钠盐、钙盐、钾盐等，而作为氨基的其他药物学可接受的盐，则有氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、对甲苯磺酸盐(tosylate)等，其中它们可通过本领域已知的制备盐的方法来制备。
制备具有稠合苯环的C-葡糖苷衍生化合物的方法
本公开提供制备式1所示的具有稠合苯环的C-葡糖苷衍生化合物或其药物学可接受的盐的方法。
本公开之式I的化合物可通过以下步骤来制备：
方法包括以下步骤：
(S1)使以下式II的化合物与以下式III的化合物反应，以得到以下式IV的化合物；以及
(S2)对所述式IV的化合物进行脱保护-还原或还原-脱保护反应，以得到以下式I的化合物：
[式II]
Figure GDA0002982007390000101
[式III]
Figure GDA0002982007390000111
[式IV]
Figure GDA0002982007390000112
[式I]
Figure GDA0002982007390000113
其中X、Y、m、R1、R2和R3如本公开中所定义，以及P是三甲基甲硅烷基或苄基。
在本公开的一个实施方案中，如果P是三甲基甲硅烷基，则以下式V的化合物是通过使式IV的化合物脱保护而得到的，以及式I的化合物是通过还原式V的化合物而得到的：
[式V]
Figure GDA0002982007390000114
其中X、Y、m、R1、R2和R3如本公开中所定义。
在本公开的另外一个实施方案中，如果P是苄基，则以下式VI的化合物是通过还原式IV的化合物而得到的，以及式I的化合物是通过使式VI的化合物脱保护而得到的：
[式VI]
Figure GDA0002982007390000121
其中X、Y、m、R1、R2、R3和P如本公开中所定义。
制备本公开之式1所示化合物或其药物学可接受的盐的详细方法示于反应式1和反应式2中，其中也包括对其进行改进以满足本领域技术人员水平的方法。
[反应式1]
Figure GDA0002982007390000122
溴代化合物III进行锂-卤素交换反应，之后所得产物与全甲硅烷基化的葡糖酸内酯化合物II-1反应，以制备内半缩醛混合物IV-1。所得混合物在相同的反应体系内用甲醇中的甲磺酸进行处理，由此被转化为脱甲硅烷基化的O-甲基内半缩醛化合物V。用三乙基硅烷和三氟化硼二乙基醚合物对该内半缩醛化合物V的端基异构体甲氧基进行还原，以制备相应于α,β-异构体的混合物。必须的β-异构体I被分解为最终化合物的全乙酰化混合物，或者通过用于标本抽样的HPLC的选择性结晶来进行。
[反应式2]
Figure GDA0002982007390000131
同样，内半缩醛化合物IV-2是通过全苄基化葡萄糖酸内酯化合物II-2来制备的，之后通过三乙基硅烷和三氟化硼二乙基醚合物对所述内半缩醛化合物IV-2的端基异构体羟基进行还原，由此制备相应于α,β-异构体的混合物。必须的β-异构体VI通过选择性结晶被分解。化合物VI的苄基通过氢气氛中的Pd/C脱保护，以得到目标化合物I。
包含具有稠合苯环的C-葡糖苷衍生化合物的组合物、其用途及使用其的治疗方法
本公开提供用于预防或治疗SGLT活性相关疾病的药物组合物，其包含以下式I表示的化合物或其药物学可接受的盐作为有效成分。
[式1]
Figure GDA0002982007390000132
上述式1是如上所定义的。
本公开之式1化合物或其药物学可接受的盐可对SGLT1、SGLT2或这两者表现出抑制活性。因此，本公开之式1化合物或其药物学可接受的盐可有价值地用于治疗或预防糖尿病。
对于给药，本公开的药物组合物除上述式1化合物或其药物学可接受的盐外还可进一步包含至少一种药物学可接受的载体。所述药物学可接受的载体可以是盐水溶液、无菌水、Ringer溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇、以及至少一种上述成分的混合物，其中如果需要的话，也可向其中添加其他常规添加剂，如抗氧剂、缓冲溶液、抑菌剂等。同样，在本公开的药物组合物中还可另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，以使其可以配制为用于注射的剂型如水溶液、混悬剂、乳剂等，丸剂、胶囊剂、散剂、片剂等。因此，本公开的组合物可为贴剂、液体剂、丸剂、胶囊剂、散剂、片剂、栓剂等。此等制剂可通过本领域已知用于制备制剂的常规方法或者以下文献中公开的方法来制备：Remington's Pharmaceutical Science(latest edition),Mack Publishing Company,Easton PA，其中所述组合物可根据每种疾病或组分被配制为各种制剂。
本公开的组合物可根据目标方法口服或非胃肠道(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)给药，其中其剂量范围根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄速率、疾病的严重度等来变化。本公开之式1化合物的日剂量可以为约1-1000mg/kg，优选5-100mg/kg,其中该剂量可每日一次给药患者每日分为数次给药。
除上述式1的化合物或其药物学可接受的盐外，本公开的药物组合物可进一步包含至少一种有效成分，该有效成分具有相同或类似的医药效果。
本公开提供预防或治疗SGLT活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的上述式1化合物或其药物学可接受的盐。
在此所用术语“治疗有效量”是指上述式1化合物的量能够有效地预防或治疗所述SGLT活性相关疾病。
同样，本公开可抑制SGLT1、SGLT2或这两者，其方式是将上述式1化合物或其药物学可接受的盐给药于包括人的哺乳动物中。
本发明之用于预防或治疗所述SGLT活性相关疾病的方法还包括通过给药上述式1化合物在疾病症状表现之前对其进行处理，以及抑制或者避免所述症状。在管理疾病时，某种活性成分的预防或治疗剂量可根据疾病或病症的性质和严重度、以及该活性成分的给药途径而变化。其剂量和频率可根据每个患者的年龄、体重和反应来变化。合适的剂量及使用对于本领域技术人员而言可容易地通过考虑所述因素来选择。另外，本发明用于预防或治疗所述SGLT活性相关疾病的方法可进一步包括给药治疗有效量的额外活性制剂，其有助于与上述式1化合物一起治疗所述疾病，其中所述额外活性制剂可与上述式1化合物一起表现出协同效果或者辅助效果。
本公开还提供上述式1化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗SGLT活性相关疾病的药物中的用途。上述式1化合物在用于制备药物时可与可接受的辅剂、稀释剂、载体等组合，并且可与其他活性制剂一起制成复合制剂，由此具有活性成分之间的协同作用。
本公开之用途、组合物、治疗方法中提及的事宜同样地适用，除非它们之间相互矛盾。
有益效果
本公开的新C-葡糖苷衍生物可双重抑制SGLT1和SGLT2，因此可有价值地用于治疗或预防糖尿病。
具体实施方案
以下将通过实施例对本公开的构造及效果进行详细的描述。然而，以下实施例仅是用于说明本公开，并且因此本公开的范围不仅限于这些实施例。
实施例1.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸乙酯(1-1)
Figure GDA0002982007390000151
将在二甲苯(100mL)中的山梨酸乙酯(25.0mL,170mmol,TCI试剂)与1-吡咯烷基-1-环戊烯(24.8mL,170mmol,TCI试剂)的混合物在下搅拌回流过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。将EtOAc添加至所得混合物中。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物未经额外的纯制即用于以下步骤中。将S8(5.45g,170mmol)添加至所述粗化合物中。反应混合物在250℃下搅拌2小时。反应完全后，所得混合物在减压下蒸馏，以得到标题化合物(1-1)(20.0g,97.9mmol,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2.合成6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸乙酯(1-2)
Figure GDA0002982007390000152
在室温下将在水(20mL)中的Br2(6.0mL,117mmol)和AgNO3(16.6g,97.9mmol)滴加至化合物(1-1)(20.0g,97.9mmol)在AcOH(100mL)和浓HNO3(4.4mL)中的混合物内。所得混合物在室温下搅拌过夜。用饱和Na2S2O3溶液使反应完全，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(1-2)(22.1g,78.0mmol,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.02(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3.合成6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4甲酸(1-3)
Figure GDA0002982007390000161
在室温下将LiOH.H2O(9.82g,234mmol)添加至化合物(1-2)(22.1g,78.0mmol)在THF/MeOH/水(120mL/40mL/40mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此期间搅拌所得混合物，以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(1-3)(15.4g,60.4mmol,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.08(s,1H),3.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.13-2.09(m,2H).
步骤4.合成(6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(1-4)
Figure GDA0002982007390000162
在0℃下于氮气氛中将DMF(0.12mL)和(COCl)2(2.46mL,29.0mmol)滴加至6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4甲酸(1-3)(4.94g,19.3mmol)在DCM(45mL)中的溶液内。所得溶液在室温下搅拌过夜，之后所得混合物进行真空浓缩，以得到粗氯氧化物。在0℃下将4-甲氧基苯(2.52mL,23.2mmol)和AlCl3(3.09g,23.2mmol)分批添加至粗氯氧化物在DCM(45mL)中的溶液内。所得混合物加热至室温并在室温下搅拌2小时。将所得混合物倾倒在冰水上，然后用EtOAc进行萃取。有机层用洗涤盐水，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(1-4)(4.84g,14.02mmol,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),2.97-2.91(m,4H),2.39(s,3H),2.11-2.03(m,2H)
步骤5.合成5-溴-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚(1-5)
Figure GDA0002982007390000171
在0℃下于氮气氛中将三乙基硅烷(4.61mL,28.0mmol)和BF3.OEt2(3.55mL,28.0mmol)滴加至化合物(1-4)(4.84g,14.0mmol)在DCM/乙腈(20mL/20mL)中的溶液内。所得混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌过夜。将饱和NaHCO3水溶液缓慢添加至所得混合物中，然后用EtOAc进行萃取。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(1-5)(4.21g,12.7mmol,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.12(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.78(s,3H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.08-2.00(m,2H)
步骤6.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(7-(4-甲 氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃(1-6)
Figure GDA0002982007390000172
在-78℃下于氮气氛中将n-BuLi(12.4mL,30.9mmol,2.5M正己烷溶液)添加至化合物(1-5)(6.82g,20.6mmol)在甲苯/THF(70mL/70mL)中的溶液内。在之后的30分钟内，在-78℃下将全苄基化葡萄糖酸内酯(14.4g,26.8mmol)在甲苯(70mL)中的溶液添加至所得混合物中。所得混合物在相同的温度下搅拌2小时。用水使反应完全，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，由此得到粗中间体，并且无需额外纯制即被使用。在-78℃下于氮气氛中将三乙基硅烷(10.1mL,61.8mmol)和BF3.OEt2(7.83mL,61.8mmol)添加至中间体在DCM/乙腈(100mL/100mL)中的溶液内。所得混合物加热至-60℃共1小时。将饱和NaHCO3溶液缓慢添加至所得混合物中，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(1-6)(8.78g,11.32mmol,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.32-7.11(m,19H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝6.4Hz,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),4.96-4.87(m,3H),4.68-4.63(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.35(d,J＝10.4Hz,1H),3.86-3.75(m,7H),3.72(s,3H),3.67-3.57(m,2H),2.85-2.77(m,4H),2.24(s,3H),2.08-2.01(m,2H)
步骤7.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000181
在室温下于氢气氛中搅拌化合物(1-6)(152mg,0.20mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的悬浮液以及Pd/C(20％wt％,30mg)共16小时。反应混合物用硅藻土垫过滤，然后真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到目标化合物(79mg,0.19mmol,95％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.84(m,3H),3.74(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.56(t,J＝8.8Hz,1H),3.52-3.47(m,1H),3.40-3.38(m,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.01-1.98(m,2H)
实施例2和3
实施例2和3的目标化合物是通过如实施例1所示的方法得到的。
实施例2.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000182
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.10(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.45(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.88-3.84(m,3H),3.67-3.48(m,4H),3.40-3.38(m,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.02-1.97(m,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例3.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-异丙氧基苄基)-4-甲基- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000183
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.54-4.48(m,1H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.84-3.88(m,3H),3.66(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.59-3.48(m,2H),3.41-3.38(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)
实施例4.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-甲基苄基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成(6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲醇(4-1)
Figure GDA0002982007390000191
在0℃下于氮气氛中将BH3.SMe2复合物(13.7mL,137.2mmol,10.0M甲硫醚溶液)缓慢添加至6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4甲酸(1-3)(3.50g,13.7mmol)在THF(50mL)中的溶液内，之后反应混合物在室温下搅拌过夜。所得反应混合物在0℃下冷却，之后将饱和NaHCO3水溶液缓慢添加至所得混合物中，然后用EtOAc进行萃取。有机层在上干燥无水MgSO4，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(4-1)(2.33g,9.66mmol,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.39(s,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.86(m,4H),2.32(s,3H),2.14-2.07(m,2H),1.48(t,J＝5.8Hz,1H)
步骤2.合成5-溴-7-(溴甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚(4-2)
Figure GDA0002982007390000192
在0℃下于氮气氛中将PBr3(1.38mL,14.5mmol)滴加至化合物(4-1)(2.33g,9.66mmol)在甲苯(45mL)中的溶液内。所得混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌2小时。将饱和NaHCO3水溶液缓慢添加至所得混合物中，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(4-2)(2.14g,7.04mmol,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.35(s,1H),4.40(s,2H),2.95-2.88(m,4H),2.31(s,3H),2.18-2.10(m,2H)
步骤3.合成5-溴-4-甲基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚(4-3)
Figure GDA0002982007390000193
将化合物(4-2)(150mg,0.49mmol)、4-甲基苯基硼酸(81mg,0.59mmol)和K2CO3(136mg,0.99mmol)溶解在丙酮/水(3mL/1mL)中，之后将Pd2(dba)3(90mg,0.10mmol)添加至所得混合物中。所得混合物在室温下搅拌4小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，并在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，之后合并的有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(4-3)(130mg,0.41mmol,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(s,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(d,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.08-2.02(m,2H)
步骤4.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000201
在-78℃下于氮气氛中将n-BuLi(0.25mL,0.62mmol,2.5M正己烷溶液)添加至化合物(4-3)(130mg,0.41mmol)在甲苯/THF(3mL/1.5mL)中的溶液内。30分钟后，于-78℃下将在甲苯(3mL)中的TMS-保护的葡萄糖酸内酯(231mg,0.49mmol)添加至所得混合物中。所得混合物在相同的温度下搅拌2小时。在相同的温度下将甲磺酸(0.2mL)和MeOH(1.6mL)添加至所述反应混合物中。该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。用饱和NaHCO3溶液使反应完全，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗中间体，其未经额外的纯制即被使用。在-78℃下于氮气氛中将三乙基硅烷(0.14mL,0.82mmol)和BF3.OEt2(0.11mL,0.82mmol)添加至所述中间体在DCM/乙腈(2mL/2mL)中的溶液内。所得混合物加热至-50℃共1小时。将饱和NaHCO3溶液缓慢添加至所得混合物中，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物用制备性HPLC进行纯制，以得到目标化合物(5.6mg,0.014mmol,3.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(s,1H),7.04-6.99(m,4H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(m,3H),3.66(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.59-3.48(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.04-1.96(m,2H)
实施例5-16
实施例5-16的目标化合物是通过如实施例4所示的方法得到的。
实施例5.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000211
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.12(s,1H),7.06-7.02(m,4H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(m,3H),3.68-3.48(m,3H),3.40-3.39(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.01-1.98(m,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H)
实施例6.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-丙基苄基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000212
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(s,1H),7.03(s,4H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(m,3H),3.66(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.59-3.48(m,2H),3.41-3.39(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(d,J＝7.6Hz,2H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.65-1.55(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例7.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-异丙基苄基)-4-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000213
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.12-7.03(m,5H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(m,3H),3.66(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.57(t,J＝9.2Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.41-3.39(m,2H),2.87-2.81(m,3H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)
实施例8.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-乙烯基苄基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000221
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.66(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.73(d,J＝18.0Hz,1H),5.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.95-4.92(m,2H),4.69(d,J＝4.0Hz,1H),4.38-4.37(m,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.70-3.65(m,1H),3.30-3.16(m,1H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.71-2.66(m,2H),2.17(s,3H),1.94-1.90(m,2H)
实施例9.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-三氟甲基)苄 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000222
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(s,1H),4.39(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(s,2H),3.80(d,J＝11.2Hz,1H),3.59(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),3.34-3.32(m,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.95-1.92(m,2H)
实施例10.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-三氟甲氧基)苄 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000223
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.87(d,J＝12.4Hz,1H),3.68-3.62(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.40-3.39(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(d,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.02-1.99(m,2H)
实施例11.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000231
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.12(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(d,J＝8.8Hz,1H),3.88-3.85(m,3H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.66(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.59-3.48(m,2H),3.41-3.39(m,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.05-1.97(m,2H)
实施例12.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000232
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.17(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(d,J＝12.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,2H),3.86(s,3H),3.75(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.50-3.45(m,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.16-2.10(m,2H)
实施例13.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-甲硫基)苄基)- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000233
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),3.87-3.86(m,3H),3.67(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.59-3.48(m,2H),3.41-3.39(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),2.04-1.96(m,2H)
实施例14.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000241
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.24-7.21(m,3H),7.05-7.00(m,2H),4.54(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(s,2H),3.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.79-3.73(m,1H),3.65-3.59(m,2H),3.49-3.48(m,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.11-2.07(m,2H)
实施例15.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟-3-甲基苄基)-4-甲基-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000242
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.12(s,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.93(m,1H),6.88-6.84(m,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.90-3.86(m,3H),3.68-3.64(m,1H),3.61-3.49(m,2H),3.42-3.40(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),2.03-1.99(m,2H)
实施例16.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000243
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),4.46(d,J＝8.8Hz,1H),3.90-3.86(m,3H),3.67(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.58-3.48(m,2H),3.39-3.43(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.04-1.97(m,2H)
实施例17.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢苯并[b][1, 4]二噁烷-6-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成5-溴-2,3-二氢苯甲酸(17-1)
Figure GDA0002982007390000251
将Br2(3.32mL,64.9mmol)滴加至在AcOH(120mL)中的2,3-二氢苯甲酸(10.0g,64.9mmol,Aldrich试剂)内，之后所得混合物在室温下搅拌12小时。用饱和Na2S2O3水溶液使反应完全，之后所得混合物减压干燥，以除去挥发性物质。所得残留物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，之后合并的有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。标题化合物(17-1)(14.1g,60.3mmol,93％)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.47(s,1H),7.37(s,1H)
步骤2.合成5-溴-2,3-二氢苯甲酸甲酯(17-2)
Figure GDA0002982007390000252
在0℃下于氮气氛中将SOCl2(13.1mL,180.9mmol)滴加至化合物(17-1)(14.1g,60.3mmol)在MeOH(200mL)中的溶液内。所得混合物回流下搅拌过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(17-2)(12.5g,50.6mmol,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.85(s,1H),7.51(s,1H),7.23(s,1H),5.69(s,1H),3.96(s,3H)
步骤3.合成7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸甲酯(17-3)
Figure GDA0002982007390000253
将1,2-二溴乙烷(8.2mL,94.9mmol)滴加至在DMF(200mL)中的化合物(17-2)(15.6g,63.3mmol)以及K2CO3(26.2g,95.0mmol)的混合物中。反应混合物在100℃下加热过夜，之后用水使其反应完全。水层用EtOAc萃取，之后合并的有机层用盐水洗涤，所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(17-3)(11.0g,40.4mmol,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),4.37-4.28(m,4H),3.88(s,3H).
步骤4.合成7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸(17-4)
Figure GDA0002982007390000261
在室温下将1N-NaOH水溶液(30.7mL)添加至在THF/MeOH(20mL/40mL)中的化合物(17-3)(5.0g,15.4mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此期间搅拌所得混合物以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(17-4)(3.4g,13.0mmol,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.00(s,1H),7.83(s,1H),4.52-4.50(m,4H)
步骤5.合成7-溴-5-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷(17-5)
Figure GDA0002982007390000262
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(17-4)得到标题化合物(17-5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.26-4.22(m,4H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,2H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)
步骤6.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000263
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(17-5)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.78-6.74(m,4H),4.21(dd,J＝10.0,4.8Hz,4H),4.00-3.95(m,3H),3.87-3.78(m,3H),3.66(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.44-3.29(m,4H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例18.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-乙基苄基)-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁烷-6-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成7-溴-5-(4-乙基苄基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷(18-1)
Figure GDA0002982007390000271
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例17之步骤4中得到的化合物(17-4)得到标题化合物(18-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.13-7.10(m,4H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.28-4.22(m,4H),3.85(s,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000272
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(18-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.10(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.24-4.20(m,4H),3.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.91-3.81(m,4H),3.66(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.42-3.32(m,3H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例19.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)苯并[d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成6-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(19-1)
Figure GDA0002982007390000273
将二溴甲烷(3.2mL,45.3mmol)滴加至在实施例17之步骤2中得到的化合物(17-2)(7.5g,30.2mmol)在DMF(100mL)中的混合物以及K2CO3(12.5g,95.0mmol)中。反应混合物在100℃下加热过夜，之后用水使其反应完成。水层用EtOAc萃取，之后合并的有机层用盐水洗涤，然后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(19-1)(7.6g,29.3mmol,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.12(s,2H),3.92(s,3H)
步骤2.合成6-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸(19-2)
Figure GDA0002982007390000281
在室温下将1N-NaOH水溶液(58.7mL)添加至在THF/MeOH(40mL/80mL)中的化合物(19-1)(7.6g,29.3mmol)内。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此期间搅拌所得混合物以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(19-2)(7.2g,29.3mmol,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.16(s,2H).
步骤3.合成6-溴-4-(4-甲氧基苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(19-3)
Figure GDA0002982007390000282
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(19-2)得到标题化合物(19-3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.81(m,3H),6.75(s,1H),5.96(s,2H),3.81(s,2H),3.79(s,3H)
步骤4.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000283
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(19-3)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.81-6.79(m,3H),6.73(s,1H),5.92(s,2H),4.00(d,J＝9.2Hz,1H),3.87-3.82(m,4H),3.75(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.42-3.32(m,3H)
实施例20.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-(甲硫基)苄基)苯并[d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成6-溴-4-(4-甲硫基)苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(20-1)
Figure GDA0002982007390000291
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例18之步骤2中得到的化合物(19-2)得到标题化合物(20-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),5.97(s,2H),3.83(s,2H),2.47(s,3H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000292
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(20-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.16(s,4H),6.80(s,1H),6.75(s,1H),5.93(s,2H),4.00(d,J＝9.2Hz,1H),3.86-3.84(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.43-3.28(m,4H),2.43(s,3H)
实施例21.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环 戊烯-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000293
目标化合物是通过如实施例20所述的方法得到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.79(s,1H),6.75(s,1H),5.92(s,2H),4.00(d,J＝9.2Hz,1H),3.90-3.81(m,3H),3.67(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.45-3.29(m,4H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例22.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2- 基)-6-(羟甲基)
四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯(22-1)
Figure GDA0002982007390000294
在0℃下于氮气氛中将SOCl2(4.1mL,56.7mmol)滴加至5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸(2.0g,11.3mmol,TCI试剂)在MeOH(30mL)中的溶液内。所得混合物在回流下搅拌过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(22-1)(1.98g,10.4mmol,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.06-3.03(m,2H),2.83-2.79(m,2H),1.80-1.77(m,4H)
步骤2.合成3-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸甲酯(22-2)
Figure GDA0002982007390000301
将浓HNO3(0.4mL,8.91mmole)和Br2(3.32mL,64.9mmol)滴加至混有在AcOH(10mL)中的化合物(22-1)(1.13g,5.94mmol)以及在水(5mL)中的AgNO3(1.51g,8.91mmol)的溶液内，之后所得混合物在室温下搅拌12小时。用饱和Na2S2O3水溶液使反应完全，之后所得混合物减压干燥以除去挥发性物质。所得残留物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，之后合并的有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(22-2)(1.41g,5.24mmol,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(s,1H),3.87(s,3H),2.99-2.96(m,2H),2.81-2.77(m,2H),1.81-1.74(m,4H)
步骤3.合成3-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸(22-3)
Figure GDA0002982007390000302
在室温下将LiOH.H2O(0.67g,15.7mmol)添加至在THF/MeOH/水(15mL/5mL/5mL)中的化合物(22-2)(1.41g,5.24mmol)内。该反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此之间搅拌所得混合物以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(22-3)(1.31g,5.14mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.72(s,1H),7.39(s,1H),3.06-3.01(m,2H),2.86-2.80(m,2H),1.83-1.74(m,4H)
步骤4.合成7-溴-5-(4-乙氧基苄基)-1,2,3,4-四氢萘(22-4)
Figure GDA0002982007390000311
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(22-3)得到标题化合物(22-4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.12(s,1H),7.03-6.98(m,3H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),1.73-1.70(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤5.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000312
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(22-4)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.02-6.99(m,4H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.89-3.87(m,3H),3.69(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.46-3.36(m,4H),2.78-2.76(m,2H),2.56-2.54(m,2H),1.73-1.34(m,4H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例23.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙基苄基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)- 6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成7-溴-5-(4-乙基苄基)-1,2,3,4-四氢萘(23-1)
Figure GDA0002982007390000313
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例22之步骤3中得到的化合物(22-3)得到标题化合物(23-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.12-7.10(m,3H),7.05(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),1.78-1.70(m,4H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000321
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(23-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.06-6.99(m,6H),4.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.89-3.85(m,3H),3.69-3.67(m,1H),3.45-3.34(m,4H),2.76(s,2H),2.60-2.55(m,4H),1.71(s,4H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例24.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基- 5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成4-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸乙酯(24-1)
Figure GDA0002982007390000322
山梨酸乙酯(49.5mL,0.33mol,TCI试剂)在二甲苯(330mL)中的混合物以及1-吡咯烷基-1-环己烯(50.24g,0.33mol,TCI试剂)在回流下搅拌过夜。反应完全后，在减压下蒸发挥发性溶剂。将EtOAc添加至所得混合物中。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物未经额外的纯制即用于以下步骤中。将S8(10.7g,0.33mol)添加至所述粗化合物中。该反应混合物在250℃下搅拌2小时。反应完全后，所得混合物在减压下蒸馏，以得到标题化合物(24-1)(24.7g,0.11mol,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.24(s,3H),1.85-1.73(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2.合成3-溴-4-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸乙酯(24-2)
Figure GDA0002982007390000323
在室温下将Br2(3.5mL,68.6mmol)和在水(60mL)中的AgNO3(11.64g,68.6mmol)滴加至化合物(24-1)(11.5g,68.6mmol)在AcOH(450mL)中的混合物以及浓HNO3(5.2mL)内。所得混合物在室温下搅拌过夜。用饱和Na2S2O3溶液使反应完全，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物(24-2)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.87(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(s,3H),1.82-1.71(m,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3.合成3-溴-4-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸(24-3)
Figure GDA0002982007390000331
在室温下将LiOH.H2O(3.6g,86.2mmol)添加至化合物(24-2)(12.8g,43.1mmol)在THF/MeOH/水(150mL/50mL/50mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此之间搅拌所得混合物以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(24-3)(9.3g,34.4mmol,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.07(s,1H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.83-1.72(m,4H).
步骤4.合成6-溴-8-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢萘(24-4)
Figure GDA0002982007390000332
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(24-3)得到标题化合物(24-4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.16(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(s,2H),3.79(s,3H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.77-1.68(m,4H).
步骤5.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000333
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(24-4)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.13(s,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.89-3.85(m,3H),3.73(s,3H),3.67(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.60(t,J＝8.8Hz,1H),3.51(t,J＝8.8Hz,1H),3.41-3.39(m,2H),2.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.24(s,3H),1.75-1.64(m,4H)
实施例25.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-甲基苄基)-5, 6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成6-溴-5-甲基-8-(4-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢萘(25-1)
Figure GDA0002982007390000341
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例24之步骤3中得到的化合物(24-3)得到标题化合物(25-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.17(s,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),3.84(s,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,6H),1.76-1.68(m,4H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000342
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(25-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.13(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.86-3.89(m,3H),3.67(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.60(t,J＝9.2Hz,1H),3.51(t,J＝8.8Hz,1H),3.42-3.40(m,2H),2.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.75-1.64(m,4H)
实施例26-29
实施例26-29的目标化合物是通过如实施例25所示的方法得到的。
实施例26.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-三氟甲基)苄 基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000343
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(s,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.87(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.59(t,J＝8.8Hz,1H),3.52(t,J＝8.8Hz,1H),3.42-3.40(m,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.76-1.65(m,4H)
实施例27.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-三氟甲氧基)苄 基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000351
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),4.52(d,J＝9.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.87(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.67(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.58(t,J＝9.2Hz,1H),3.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.42-3.40(m,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.76-1.66(m,4H)
实施例28.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(1-甲基-4-(4-(甲硫基)苄 基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000352
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.86-3.90(m,3H),3.67(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.59(t,J＝9.2Hz,1H),3.51(t,J＝8.8Hz,1H),3.39-3.41(m,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(t,J＝5.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),1.75-1.65(m,4H)
实施例29.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-氯苄基)-1-甲基-5,6,7,8-四氢萘- 2-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000353
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.87(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.67(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),3.59(t,J＝9.2Hz,1H),3.52(t,J＝8.8Hz,1H),3.42-3.40(m,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.76-1.65(m,4H)
实施例30.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基- 2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(30-1)
Figure GDA0002982007390000361
在0℃下于氮气氛中将SOCl2(10.9mL,150mmol)滴加至4-甲基水杨酸(5.0g,32.9mmol,TCI试剂)在MeOH(80mL)中的溶液内。所得混合物在回流想搅拌过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(30-1)(5.18g,31.2mmol,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.70(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.34(s,3H)
步骤2.合成2-(烯丙基氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(30-2)
Figure GDA0002982007390000362
将烯丙基溴(3.2mL,37.4mmol)滴加至化合物(30-1)(5.18g,31.2mmol)在DMF(40mL)中的混合物以及K2CO3(5.17g,37.4mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜，之后用水使该反应完全。水层用EtOAc萃取，之后合并的有机层用盐水洗涤，所得的产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(30-2)(6.35g,30.8mmol,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.15-6.02(m,1H),5.53(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.30(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.61(dd,J＝3.2,1.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.36(s,3H)
步骤3.合成3-烯丙基-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(30-3)
Figure GDA0002982007390000363
化合物(30-2)(6.65g,32.2mmol)在微波反应器中于250℃下搅拌1小时。粗化合物(30-3)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ11.07(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.99-5.88(m,1H),4.99(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.93(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.46(dt,J＝5.6,1.6Hz,2H),2.32(s,3H)
步骤4.合成2-羟基-4-甲基-3-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(30-4)
Figure GDA0002982007390000371
在氮气氛中将N-甲基吗啉N-氧化物(3.51g,30.0mmol)和OsO4(1.3mL,0.200mmol,4wt％in H2O)添加至化合物(30-3)(2.06g,10.0mmol)在THF/水(24mL/8mL)中的溶液内。在所得反应混合物在室温下搅拌8小时后，用饱和Na2S2O3水溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc对所得混合物进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗中间体，其未经额外的纯制即被使用。在室温下于氮气氛中将NaIO4(10.7g,50.0mmol)添加至粗中间体在THF/水(48mL/16mL)中的溶液内。所得反应混合物在室温下搅拌5小时后，用饱和Na2S2O3水溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc对所得混合物进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，之后所得的浓缩物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(30-4)(2.00g,9.61mmol,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ11.16(s,1H),9.70(t,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.81(s,2H),2.29(s,3H)
步骤5.合成2-羟基-3-(2-羟基乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(30-5)
Figure GDA0002982007390000372
在0℃下于氮气氛中将NaBH4(436mg,11.5mmol)添加至化合物(30-4)(2.00g,9.61mmol)在EtOH(30mL)中的溶液内。所得反应混合物在0℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc对所得混合物进行萃取。有机层在上干燥无水MgSO4，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(30-5)(1.82g,9.04mmol,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ11.19(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(dd,J＝12.0,6.4Hz,2H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(s,3H)
步骤6.合成4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(30-6)
Figure GDA0002982007390000381
在0℃下于氮气氛中将DIAD(1.7mL,8.66mmol)缓慢滴加至化合物(30-5)(910mg,4.33mmol)在THF(30mL)中的混合物以及PPh3(2.27g,8.66mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(30-6)(813mg,4.23mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.13(t,J＝8.8Hz,2H),2.28(s,3H)
步骤7.合成5-溴-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(30-7)
Figure GDA0002982007390000382
在室温下将Br2(0.66mL,12.8mmol)滴加至化合物(30-6)(1.23g,6.40mmol)在AcOH(20mL)中的溶液内。所得混合物在室温下搅拌过夜，之后用饱和Na2S2O3水溶液使反应物的反应完全，然后然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(30-7)(1.58g,5.83mmol,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.92(s,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.19(t,J＝8.8Hz,2H),2.33(s,3H)
步骤8.合成5-溴-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(30-8)
Figure GDA0002982007390000383
在室温下将LiOH.H2O(489mg,11.7mmol)添加至化合物(30-7)(1.58g,5.83mmol)在THF/MeOH/水(12mL/4mL/4mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此之间搅拌所得混合物以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(30-8)(1.02g,3.97mmol,68％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.81(s,1H),4.70(t,J＝8.8Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.34(s,3H)
步骤9.合成5-溴-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(30-9)
Figure GDA0002982007390000391
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(30-8)得到标题化合物(30-9)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(t,J＝8.4Hz,2H),3.78(s,5H),3.16(t,J＝8.8Hz,2H),2.25(s,3H)
步骤10.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000392
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(30-9)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.86-3.83(m,1H),3.77(s,2H),3.73(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.14(t,J＝8.8Hz,2H),2.27(s,3H)
实施例31.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢苯并 呋喃-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000393
目标化合物是通过如实施例30所述的方法得到的。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(s,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(d,J＝11.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.66-3.62(m,1H),3.54-3.45(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.13(t,J＝8.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例32.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-(甲硫基)苄 基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成5-溴-4-甲基-7-(4-(甲硫基)苄基)-2,3-二氢苯并呋喃(32-1)
Figure GDA0002982007390000394
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例30之步骤8中得到的化合物(30-8)得到标题化合物(32-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,2H),3.17(t,J＝8.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.25(s,3H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000401
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(32-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.16-7.11(m,4H),7.04(s,1H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),4.36(d,J＝8.8Hz,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.64(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.54-3.45(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.27(s,3H)
实施例33和34
实施例33和34的目标化合物是通过如实施例1所示的方法得到的。
实施例33.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢苯并呋 喃-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000402
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.05(s,3H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.86-3.80(m,3H),3.68-3.61(m,1H),3.46-3.54(m,2H),3.38(s,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例34.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-乙烯基苄基)- 2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000403
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(s,1H),6.66(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.68(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),5.13(dd,J＝10.8,0.8Hz,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.86-3.83(m,3H),3.66-3.53(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.14(t,J＝8.8Hz,2H),2.27(s,3H)
实施例35.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-7-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢苯并呋 喃-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(35-1)
Figure GDA0002982007390000411
在0℃下于氮气氛中将SOCl2(12.6mL,174mmol)滴加至4-氯水杨酸(10.0g,58.0mmol,TCI试剂)在MeOH(200mL)中的溶液内。所得混合物在回流下搅拌4小时。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。将饱和NaHCO3水溶液缓慢添加至所得残留物中，之后水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(35-1)(7.6g,40.7mmol,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.95(s,3H)
步骤2.合成2-(烯丙基氧基)-4-氯苯甲酸甲酯(35-2)
Figure GDA0002982007390000412
在室温下于氮气氛中将烯丙基溴(5.3mL,61.0mmol)滴加至化合物(35-1)(7.59g,40.7mmol)在DMF(114mL)中的混合物以及K2CO3(8.43g,61.0mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜，之后用水使该反应完全。水层用EtOAc萃取，之后有机层用盐水洗涤，而所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(35-2)(8.50g,37.5mmol,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-6.95(m,2H),6.07-6.02(m,1H),5.53(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.34(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.63-4.61(m,2H),3.89(s,3H)
步骤3.合成3-烯丙基-4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(35-3)
Figure GDA0002982007390000421
在微波反应器中于250℃下搅拌化合物(35-2)(2.10g,9.27mmol)1小时。粗化合物(35-3)(2.01g,8.87mmol,96％)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ11.26(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.98-5.91(m,1H),5.07-5.02(m,2H),3.95(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H)
步骤4.合成4-氯-2-羟基-3-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(35-4)
Figure GDA0002982007390000422
在氮气氛中将N-甲基吗啉N-氧化物(1.55g,13.2mmol)和OsO4(22.4mL,0.09mmol)添加至化合物(35-3)(2.00g,8.82mmol)在丙酮/水(30mL/3mL)中的溶液内。在室温下搅拌所得反应混合物8小时后，用饱和Na2S2O3水溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc对所得混合物进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗中间体，其未经额外的纯制即被使用。在室温下于氮气氛中将NaIO4(5.61g,26.3mmol)添加至粗中间体在THF/水(50mL/30mL)中的溶液内。在所得反应混合物在室温下搅拌5小时后，用饱和Na2S2O3水溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc对所得混合物进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗化合物(35-4)(1.90g,8.31mmol,95％)，其未经额外的纯制即被使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ11.32(s,1H),9.73(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,5H)
步骤5.合成4-氯-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯(35-5)
Figure GDA0002982007390000423
在0℃下于氮气氛中将NaBH4(628mg,16.6mmol)添加至化合物(35-4)(1.90g,8.31mmol)在MeOH(30mL)中的溶液内。在所得反应混合物在0℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc对所得混合物进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(35-5)(1.45g,6.29mmol,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ11.37(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(dd,J＝12.8,6.0Hz,2H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H)
步骤6.合成4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(35-6)
Figure GDA0002982007390000431
在0℃下于氮气氛中将DIAD(2.47mL,12.6mmol)缓慢滴加至化合物(35-5)(1.45g,6.29mmol)在THF(30mL)中的混合物以及PPh3(3.30g,12.6mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(35-6)(1.31g,6.16mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H)
步骤7.合成5-溴-4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(35-7)
Figure GDA0002982007390000432
在室温下将Br2(0.4mL,8.01mmol)滴加至化合物(35-6)(1.31g,6.16mmol)在AcOH(20mL)中的溶液内。所得混合物在室温下搅拌过夜，之后用饱和Na2S2O3溶液使反应物的反应完全，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物(35-7)(1.70g,5.83mmol,95％)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.00(s,1H),4.81(t,J＝8.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H)
步骤8.合成5-溴-4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(35-8)
Figure GDA0002982007390000433
在室温下将LiOH.H2O(490mg,11.2mmol)添加至化合物(35-7)(1.70g,5.83mmol)在THF/MeOH/水(15mL/5mL/5mL)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完全后，减压除去挥发性物质。将1N-HCl水溶液添加至残留物中以进行酸化，在此之间搅拌所得混合物以沉淀出粗产物。所述粗产物过滤，用水洗涤并高真空干燥，以得到标题化合物(35-8)(1.54g,5.54mmol,95％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.93(s,1H),4.76(t,J＝8.8Hz,2H),3.35-3.30(m,2H)
步骤9.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000441
通过如实施例1之步骤4-7所述的方法，用化合物(35-8)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14-7.10(m,3H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),4.63-4.59(m,3H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.86-3.78(m,3H),3.68-3.64(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.39-3.37(m,2H),3.25(t,J＝8.8Hz,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例36.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基- 2,3-二氢苯并呋喃-6-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成6-溴-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(36-1)
Figure GDA0002982007390000442
通过如实施例30之步骤1-8所述的方法，用3-羟基-4-甲基苯甲酸(TCI试剂)得到标题化合物(36-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.15(s,1H),4.52(t,J＝8.8Hz,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),2.20(s,3H)
步骤2.合成6-溴-4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(36-2)
Figure GDA0002982007390000443
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(36-1)得到根据本发明之标题化合物(36-2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.18(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.52(t,J＝8.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.77(s,3H),3.04(t,J＝8.8Hz,2H),2.16(s,3H)
步骤3.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000451
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(36-2)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.11(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.47(t,J＝9.2Hz,2H),4.35(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.89(d,J＝16.0Hz,1H),3.73(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.19-3.15(m,1H),3.04-2.92(m,2H),2.16(s,3H)
实施例37.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-甲基-4-(4-乙烯基苄基)- 2,3-二氢苯并呋喃-6-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成6-溴-7-甲基-4-(4-乙烯基苄基)-2,3-二氢苯并呋喃(37-1)
Figure GDA0002982007390000452
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例36之步骤1中得到的化合物(36-1)得到标题化合物(37-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.31(d,J＝7.2Hz,2H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),6.68(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.69(d,J＝17.6Hz,1H),5.41(d,J＝10.8Hz,1H),4.53(t,J＝8.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.09(t,J＝8.8Hz,2H),2.17(s,3H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000453
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(37-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),6.67(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.69(d,J＝17.6Hz,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),4.33(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(d,J＝16.0Hz,1H),3.95(d,J＝16.4Hz,1H),3.71(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.61-3.52(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.17-3.14(m,1H),3.07-2.92(m,2H),2.16(s,3H)
实施例38.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(8-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基) 苯并二氢吡喃-7-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成3-(烯丙基氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(38-1)
Figure GDA0002982007390000461
在室温下于氮气氛中将烯丙基溴(2.8mL,32.9mmol)滴加至异香草酸甲酯(5.00g,27.4mmol,TCI试剂)在DMF(30mL)中的混合物以及K2CO3(4.55g,32.9mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜，之后用水使该反应完全。水层用EtOAc萃取，之后有机层用盐水洗涤，所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(38-1)(5.80g,26.1mmol,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.17-6.04(m,1H),5.44(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),5.31(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H)
步骤2.合成2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(38-2)
Figure GDA0002982007390000462
在250℃下于微波反应器中搅拌化合物(38-1)(1.00g,4.50mmol)1小时。粗化合物(38-2)(0.99g,4.45mmol,99％)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.08-5.98(m,1H),5.77(s,1H),5.04-4.97(m,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.82(d,J＝6.0Hz,2H)
步骤3.合成3-羟基-2-(3-羟基丙基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(38-3)
Figure GDA0002982007390000463
在-10℃下于氮气氛中将BH3.SMe2复合物(1.0mL,10.0mmol,10.0M甲基硫化物溶液)将缓慢添加至化合物(38-2)(1.91g,8.59mmol)在THF(40mL)中的溶液内，之后反应混合物在室温下搅拌1小时。向其中缓慢添加H2O2(1.2mL)溶液在饱和NaHCO3溶液(20mL)中的溶液。所得反应混合物在0℃下冷却并搅拌30分钟。将EtOAc添加至所得混合物中。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物(38-3)(2.06g,8.57mmol,99％)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.85-1.77(m,2H)
步骤4.合成8-甲氧基苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(38-4)
Figure GDA0002982007390000471
在0℃下于氮气氛中将DIAD(3.40mL,17.15mmol)缓慢添加至化合物(38-3)(2.06g,8.57mmol)在THF(20mL)中的混合物以及PPh3(4.5g,17.2mmol)内。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，挥发性溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(38-4)(1.87g,8.41mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.14(t,J＝6.4Hz,2H),2.05-1.99(m,2H)
步骤5.合成8-甲氧基苯并二氢吡喃-5-甲酸(38-5)
Figure GDA0002982007390000472
在回流下搅拌化合物(38-4)(1.87g,8.41mmol)在THF(5mL)中的混合物以及1N-NaOH水溶液(13mL)2小时。所得反应混合物在室温下冷却，之后所得混合物用1N-HCl溶液进行酸化，然后用EtOAc进行萃取。合并的有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(38-5)(1.72g,8.26mmol,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.01-1.95(m,2H)
步骤6.合成7-溴-8-甲氧基苯并二氢吡喃-5-甲酸(38-6)
Figure GDA0002982007390000473
在室温下将Br2(0.28mL,10.7mmol)滴加至化合物(38-5)(1.72g,8.26mmol)在AcOH(20mL)中的溶液内。所得混合物在室温下搅拌过夜，之后用饱和Na2S2O3溶液使与反应物的反应完全，然后用EtOAc进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物(38-6)(1.86g,6.18mmol,75％)未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ6.99(s,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.02-1.96(m,2H)
步骤7.合成7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)色满(38-7)
Figure GDA0002982007390000481
通过如实施例1之步骤4-5所述的方法，用化合物(38-6)得到标题化合物(38-7)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.99-6.97(m,3H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(t,J＝4.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.96-1.91(m,2H)
步骤8.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000482
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(38-7)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.01-6.99(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.38(d,J＝9.6Hz,1H),4.16-4.06(m,3H),3.91-3.87(m,1H),3.85(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.65-3.57(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.53-2.47(m,1H),1.92-1.88(m,2H)
实施例39.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(8-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯 并二氢吡喃-7-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲基苄基)色满(39-1)
Figure GDA0002982007390000483
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用在实施例38之步骤6中得到的化合物(38-6)制得标题化合物(39-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),4.17(t,J＝5.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.87(s,3H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.96-1.92(m,2H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000491
通过如实施例4之步骤4所述的方法，用化合物(39-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(d,J＝9.6Hz,1H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),4.12-4.03(m,2H),3.88(d,J＝10.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.65-3.57(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.20-3.16(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.26(s,3H),1.91-1.87(m,2H)
实施例40.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-乙氧基苄基)-8-甲基苯并二氢吡喃- 7-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成7-溴-5-(4-乙氧基苄基)-8-甲基色满(40-1)
Figure GDA0002982007390000492
通过如实施例38之步骤1-7所述的方法，用3-羟基-4-甲基苯甲酸(TCI试剂)得到标题化合物(40-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.24(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.10(t,J＝8.8Hz,2H),4.08(s,2H),3.96(q,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝8.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.94-1.87(m,2H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000493
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(40-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.15-4.06(m,3H),3.99-3.90(m,3H),3.74(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.62-3.57(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.17-3.15(m,1H),2.93(s,3H),2.68-2.47(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例41.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成(E)-戊-2-烯醛(41-1)
Figure GDA0002982007390000501
在-78℃下冷却DCM(104mL)，之后将(COCl)2(24mL,278.64mmol)和DMSO(2.06mL,464.44mmol)滴加至所得的产物中，并搅拌所得混合物30分钟。将反式-2-戊烯-1-醇(16.00g,185.76mmol)在DCM(40mL)中稀释，之后用时15分钟将所得溶液缓慢添加至反应烧瓶中，所得混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后进一步搅拌1小时，同时温度升高至0℃。将水倾倒在所得混合物上，以使反应完全，然后用乙醚进行萃取。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(41-1)。所得化合物没有额外纯制即被用于以下的反应中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(dt,J＝15.6,6.2Hz,1H),6.16-6.09(m,1H),2.41-2.34(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2.合成5(2E,4E)-乙基庚-2,4-二烯酸酯(41-2)
Figure GDA0002982007390000502
将氢化钠(13.00g,325.08mmol)放入THF(200mL)中，之后所得溶液在-78℃下冷却。用时5分钟将三乙基膦酰乙酸酯(65mL,325.08mmol)缓慢添加至所得产物中，之后在相同的温度下搅拌所得混合物30分钟。将在THF(60mL)中的化合物(41-1)缓慢滴加至所得混合物中，之后所得混合物搅拌30分钟，然后进一步搅拌1小时，同时温度升高至-40℃。所得产物用乙醚稀释，之后将氯化铵饱和溶液缓慢添加至所得溶液中，所得混合物在室温下搅拌10分钟。有机层用盐水洗涤两次，之后所得产物层在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(41-2)(21.86g,141.75mmol,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.29-7.23(m,1H),6.18-6.10(m,2H),5.79(d,J＝12.8Hz,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),2.24-2.18(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤3.合成7-乙基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸乙酯(41-3)
Figure GDA0002982007390000503
将化合物(41-2)(21.80g,141.36mmol)和1-吡咯烷基-1-环戊烯(22.67mL,155.50mL)溶解在二甲苯(64mL)中，之后所得溶液在回流下搅拌24小时。在室温下冷却后，将1N HCl滴加至所得溶液中，用EtOAc进行萃取，之后所得的萃取物在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(41-3)(12.20g,55.89mmol,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.08(q,J＝7.6Hz,2H),2.12-2.04(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤4.合成7-乙基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸(41-4)
Figure GDA0002982007390000511
将化合物(41-3)(11.50g,52.68mmol)溶解在甲醇(230mL)中，之后将2N氢氧化钠水溶液(115mL)滴加至所得溶液中，所得混合物在回流下搅拌5小时。减压浓缩甲醇，之后所得浓缩物在0℃下冷却，将1N HCl缓慢滴加至其中，直至混合溶液达到pH6。所得固体进行过滤，然后在氮气氛中干燥，以得到标题化合物(41-4)(7.60g,39.95mmol,76％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.21(t,J＝7.6Hz,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.07-2.02(m,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)
步骤5.合成6-溴-7-乙基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸(41-5)
Figure GDA0002982007390000512
将化合物(41-4)(7.60g,39.95mmol)溶解在乙酸(140mL)中，之后按顺序向所得的混合溶液中滴加硝酸(4.56mL,59.92mmol)和溴(3.07mL,59.92mmol)。将硝酸银(10.18g,59.92mmol)溶解在水(50mL)中，之后将所得溶液缓慢滴加至反应混合物中，之后所得混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物在0℃下冷却，之后将硫代硫酸钠饱和溶液缓慢滴加至所得混合物中，以使反应完全。所得混合物用EtOAc萃取两次，之后有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。经浓缩的溶液真空干燥，得到标题化合物(41-5)，其未经额外的纯制即用于以下步骤中。
步骤6.合成5-溴-4-乙基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚(41-6)
Figure GDA0002982007390000513
通过如实施例4之步骤1-3所述的方法，用化合物(41-5)得到标题化合物(41-6)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.13(s,1H),7.10-7.02(m,4H),3.82(s,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)
步骤7.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000521
通过如实施例1之步骤6-7所述的方法，用化合物(41-6)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.08(s,1H),6.98(s,4H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),3.82-3.79(m,3H),3.63-3.59(m,1H),3.55(t,J＝9.2Hz,1H),3.47-3.43(m,1H),3.35(d,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.78-2.71(m,1H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.58(m,1H),2.22(s,3H),1.99-1.91(m,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例42-60
实施例42-60的目标化合物是通过如实施例41所示的方法得到的。
实施例42.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000522
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.07(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),3.83-3.80(m,3H),3.70(s,3H),3.61(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),3.55(t,J＝9.2Hz,1H),3.47-3.43(m,1H),3.35(d,J＝5.2Hz,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.78-2.73(m,1H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.64-2.58(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例43.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000531
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.12(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.00(dd,J＝7.2,6.8Hz,2H),3.67-3.54(m,2H),3.51-3.48(m,1H),3.43-41(m,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.83-2.61(m,5H),2.04-1.96(m,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,4H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例44.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-乙基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000532
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.13(s,1H),7.05(s,4H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(d,J＝4.8Hz,3H),3.76-3.57(m,3H),3.52-3.48(m,3H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.83-2.78(m,1H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.68-2.61(m,1H),2.59(dd,J＝8.0,7.6Hz,3H),2.04-1.96(m,3H),1.21-1.07(m,5H)
实施例45.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000533
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.17-7.13(m,3H),6.97-6.92(m,2H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.90-3.84(m,3H),3.68-3.64(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.43-3.40(m,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.83-2.76(m,1H),2.73-2.63(m,3H),2.04-1.97(m,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例46.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000541
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,1H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.86(d,J＝11.6Hz,1H),3.63(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.56(t,J＝9.2Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.40(d,J＝5.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.84-2.78(m,1H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.68-2.65(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例47.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-三氟甲氧基)苄基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000542
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),4.45(d,J＝9.2Hz,1H),3.95(s,2H)3.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.59(t,J＝9.2Hz,1H),3.56-3.48(m,1H),3.41(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.79(m,1H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.69-2.63(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例48.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000543
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(s,1H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.01(s,2H),3.86(d,J＝11.6Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.41-3.40(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.77-2.64(m,3H),2.05-1.98(m,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例49.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-异丙氧基苄基)-4-乙基-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000551
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.12(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.55-4.48(m,1H)4.44(d,J＝9.6Hz,1H),3.87(s,1H),3.68-3.57(m,2H),3.52-3.48(m,1H),3.43-3.39(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.83-2.63(m,4H),2.04-1.97(m,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例50.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-异丙基苄基)-4-乙基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000552
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14(s,1H),7.07(dd,J＝8.4,4.8Hz,4H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.81(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.52-3.48(m,1H),3.41-3.39(m,2H),3.28-3.03(m,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.78(m,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.68-2.63(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例51.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(联苯-3-基甲基)-4-乙基-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000553
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,4H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(s,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),4.42(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.84-3.81(dd,J＝12.4,11.2,1H),3.62-3.55(m,2H),3.47(t,J＝8.4Hz,1H),3.67-3.58(m,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.80-2.73(m,3H),2.65-2.60(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例52.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-丙基- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000561
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.38(d,J＝9.6Hz,1H),3.82-3.80(m,3H),3.70(s,3H),3.61(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.55(t,J＝8.8Hz,1H),3.45(t,J＝8.8Hz,1H),3.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),2.75-2.66(m,3H),2.57-2.50(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.55-1.48(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例53.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲基苄基)-4-丙基-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000562
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.08(s,1H),6.99(s,4H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.83-3.80(m,3H),3.64-3.59(m,1H),3.55(t,J＝8.8Hz,1H),3.45(t,J＝8.8Hz,1H),3.35(d,J＝5.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.66(m,3H),2.56-2.50(m,1H),2.23(s,3H),1.99-1.91(m,2H),1.55-1.50(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例54.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000563
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.08(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.40(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(dd,J＝7.2,6.8Hz,2H),3.83-3.82(m,1H),3.62(dd,J＝6.4,5.2Hz,1H),3.55(t,J＝8.4Hz,1H),3.45(t,J＝8.4Hz,1H)3.38-3.36(m,2H),3.27(s,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.67(m,3H),2.58-2.52(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.56-1.50(m,2H).1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例55.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000571
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.13(s,1H),7.05(s,4H),4.44(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.67-3.63(m,1H),3.59(t,J＝4.8Hz,1H),3.49(t,J＝7.6Hz,1H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.79-2.71(m,3H),2.61-2.55(m,4H),2.03-1.95(m,3H),1.59-1.54(m,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例56.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氟苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000572
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.17-7.13(m,3H),6.97-6.92(m,2H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.90-3.84(m,3H),3.68-3.63(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.43-3.39(m,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.80-2.70(m,3H),2.62-2.54(m,1H),2.03-1.96(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例57.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000573
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.03-7.01(m,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(br s,1H),4.05(br s,1H),3.81(s,2H),3.75-3.66(m,6H),3.46-3.40(m,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.63(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.46-1.35(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例58.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000581
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.05-6.98(m,5H),4.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(br s,1H),4.15(br s,1H),3.84(s,2H),3.80-3.69(m,3H),3.43(m,1H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.68-2.62(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.26(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.50-1.38(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例59.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-乙氧基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000582
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.79(m,3H),3.63-3.59(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.35-3.34(m,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.78-2.51(m,1H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.52(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.52-1.44(m,2H),1.44-1.37(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H)
实施例60.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-乙基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000583
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.08(s,1H),7.01(s,4H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.83-3.79(m,3H),3.63-3.59(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.35-3.34(m,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.78-2.67(m,3H),2.59-2.50(m,3H),1.98-1.91(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例61.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-7-(4-甲氧基苄 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成(E)-乙基4-甲基戊-2-烯酸酯(61-1)
Figure GDA0002982007390000591
将(乙酯基亚甲基)三苯基膦(24.10g,69.34mmol)溶解在DCM(101mL)中，之后所得溶液在0℃下冷却，将异丁醛(5.0g,69.34mmol,aldrich)缓慢滴加至所得产物中，然后所得混合物在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应混合物中的溶剂，之后将乙醚滴加至所得的浓缩物中，所得固体过滤并除去。收集所得的滤液，然后在减压下浓缩，之后所得残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(61-1)(8.48g,59.63mmol,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ6.95(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),5.77(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.42(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤2.合成(E)-4-甲基戊-2-烯-1-醇(61-2)
Figure GDA0002982007390000592
将氢化铝锂(6.79g,178.9mmol)和氯化铝(7.95g,59.63mmol)稀释在乙醚(500mL)中，之后所得溶液在-78℃下冷却。将在乙醚(50mL)中的根据本发明的标题化合物(61-1)(8.48g,59.63mmol)缓慢滴加至反应混合物中，之后所得混合物在相同的温度下搅拌2小时。水缓慢滴加至所得混合物中，之后使反应完全，所得固体过滤并除去。有机层用盐水洗涤，之后所得产物在无水MgSO4上干燥,过滤并减压浓缩。经浓缩的溶液进行真空干燥，以得到标题化合物(61-2)，其未经额外的纯制即用于以下步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；5.65(d,J＝6.4Hz,1H),5.60(t,J＝6.0Hz,1H),4.09(d,J＝5.2Hz,2H),2.35-2.27(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤3.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000593
通过如实施例41之步骤1-7所述的方法，用化合物(61-2)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(br s,1H),3.87-3.85(m,3H),3.74(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.40-3.38(m,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.67-2.61(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.32-1.30(m,6H)
实施例62和63
实施例62和63的目标化合物是通过如实施例61所示的方法得到的。
实施例62.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-7-(4-甲基苄基)- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000601
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.14(s,1H),7.02(s,4H),4.55(br s,1H),3.86-3.84(m,3H),3.67-3.64(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.40-3.38(m,2H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),2.67-2.63(m,2H),2.27(s,3H),1.98-1.91(m,2H),1.32-1.30(m,6H)
实施例63.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-环戊基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000602
1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ7.10(br s,1H),7.98(s,4H),4.50(br s,1H),3.82-3.79(m,3H),3.63-3.59(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.35-3.33(m,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.97-1.78(m,9H),1.74-1.64(m,2H)
实施例64.制备(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丁基-7-(4-甲基苄基)- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤1.合成(2E,4E)-乙基7-甲基辛-2,4-二烯酸酯(64-1)
Figure GDA0002982007390000603
在-78℃下于氮气氛中将n-BuLi(14.5mL,36.29mmol,2.5M正己烷溶液)添加至异戊基三苯基溴化鏻(15.0g,36.29mmol)在THF(50mL)中的溶液内，之后所得混合物在相同的温度下1搅拌小时。将4-氧代丁-2-烯酸乙酯(1.55g,12.09mmol)缓慢滴加至所得混合物中，之后所得混合物搅拌30分钟，同时温度升高至室温。反应混合物在0℃下冷却，之后将饱和氯化铵溶液滴加至所得的产物中以使反应完全，然后用乙醚进行萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。所得的浓缩物通过硅胶柱色谱进行纯制，以得到标题化合物(64-1)(1.89g,10.37mmol,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；5.60(dd,J＝15.2,11.2Hz,1H),6.17(t,J＝11.2Hz,1H),5.91-5.84(m,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.65(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤2.合成目标化合物
Figure GDA0002982007390000611
通过如实施例41之步骤3-7所述的方法，用化合物(64-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.07-7.01(m,5H),4.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.88-3.85(m,3H),3.78-3.74(m,1H),3.72-3.65(m,3H),3.49-3.44(m,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.75(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.30(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.86-1.79(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)
实施例65.制备(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-异丁基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
Figure GDA0002982007390000612
通过如实施例64之步骤2所述的方法，用化合物(64-1)得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.11-7.05(m,5H),4.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.89-3.87(m,3H),3.81-3.74(m,1H),3.73-3.66(m,3H),3.51-3.46(m,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.76(m,2H),2.66-2.58(m,3H),2.49-2.44(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.86-1.79(m,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H)
实验例1.人SGLT1、SGLT2基因克隆以及用于表达人SGLT1、SGLT2的细胞系的构建
通过PCR法，由人marathon-ready cDNA库(Clontech)扩增人SGLT1(hSGLT1)、人SGLT2(hSGLT2)基因，之后所得的扩增序列与pcDNA 3.1(+)载体组合，后者是哺乳动物表达载体，由此制备重组表达载体pcDNA3.1(+)/hSGLT1、pcDNA3.1(+)/hSGLT2。将所得的重组表达载体转换为Chinese Hamster Ovarian细胞，之后通过使用对G418(包括在所述载体中的选择性标记物)的抗性，用克隆挑选法选择稳定转换的克隆。在所选择的克隆中，基于在14C-α-甲基-D-吡喃葡糖苷(14C-AMG)转运分析中的活性选择用于表达hSGLT1和hSGLT2的克隆。
实验例2.对人SGLT1、SGLT2活性的抑制作用
为分析钠依赖性葡萄糖转运，将表达hSGLT1和hSGLT2的细胞以每孔1x105个细胞的量接种在96孔培养板中，之后将所得的细胞在包含10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养基中培养。在培养后的第1天中，将所得的细胞在37℃/5％CO2条件下于经过预处理的缓冲溶液(10mM HEPES,5mM tris,140mM氯化胆碱,2mM KCl,1mM CaCl2和1mM MgCl2,pH 7.4)中培养10分钟。接着，在37℃/5％CO2条件下，将所得的细胞在包含14C-AMG(8μM)以及本公开的化合物或二甲基亚砜(DMSO)载体的吸收缓冲(uptake buffer)溶液(10mM HEPES,5mMtris,140mM NaCl,2mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2和1mM AMG,pH 7.4)中培养2小时。培养之后，所述细胞用洗涤缓冲溶液(在室温下包含10mM AMG的预处理缓冲溶液)洗涤2次，之后使用液体闪烁计数器测量其放射。根据非线性回归分析，使用SigmaPlot(DocumentAnalytical Biochemistry 429:70-75,Molecular and Cellular Biochemistry 280:91–98,2005)测量每个化合物的IC50。SGLT1/2体外分析结果示于以下表1中。
[表1]
Figure GDA0002982007390000621
Figure GDA0002982007390000631
实验例3.尿葡萄糖排泄(UGE测试)测量的实验
对于实施例中制备的化合物的药物效力，在正常鼠中口服给药1mg/kg的所述化合物，之后进行UGE测试。其结果是，证实本公开的化合物增加尿葡萄糖水平(mg/24h)，并降低血液葡萄糖水平(mg/dl)。
因此，本公开的化合物可以预期有价值用于治疗或预防糖尿病。
实验例4.抗糖尿病活性测量的实验
对于实施例中制备的化合物的药物效力，在db/db鼠和DIO鼠中口服给药2mg/kg的所述化合物共4周，之后测量血糖水平的变化。其结果是，证实血糖水平显著下降。
同样，对于上述实施例中制备的化合物的药物效力，向OB/OB鼠中口服给药所述化合物共2周，之后测量血糖水平的变化。其结果是，证实血糖水平显著下降。
因此，本公开的化合物可以预期有价值用于治疗或预防糖尿病。
实验例5.口服葡萄糖抵抗测量的实验
为确定实施例中制备的化合物的药物效力，对正常鼠测量餐后葡萄糖。其结果是，证实在给药所述化合物(1mg/kg)后4小时内血液葡萄糖AUC0-4h:mg·h/dL显著降低。
在db/db鼠的实验中也发现此等结果，因此证实，在给药所述化合物(2mg/kg)后4小时内血液葡萄糖AUC0-4h:mg·h/dL显著降低。
同样，在db/db鼠的实验中还证实，在给药所述化合物(10mg/kg)后4小时内血液葡萄糖AUC0-4h:mg·h/dL也显著降低。
因此，本公开的化合物可以预期有价值用于治疗或预防糖尿病。
以上虽然详细地描述了本公开的具体部分，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些详细的描述仅是说明示例性的具体实施方案，不应被解释为是对本公开范围的限制。因此应理解的是，本公开的实质性范围应由所附的权利要求及其等同方案来限定。

Claims (5)

1.选自以下组中的化合物或其药物学可接受的盐：
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-异丙氧基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-丙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-异丙基苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-甲硫基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-氯苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲基-7-(4-乙烯基苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲氧基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(7-(4-甲基苄基)-4-丙基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-丁基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-异丁基-7-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；以及
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-乙基苄基)-4-异丁基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
2.用于治疗或预防SGLT活性相关疾病的药物组合物，其包含权利要求1中所述的化合物或其药物学可接受的盐作为活性成分。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述组合物抑制SGLT1、SGLT2或两者。
4.根据权利要求2的药物组合物，其中所述SGLT活性相关疾病是糖尿病。
5.权利要求1所述的化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗或预防SGLT活性相关疾病的药物中的用途。
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