JP2009528299A - グルコシターゼ阻害剤およびその合成方法 - Google Patents

グルコシターゼ阻害剤およびその合成方法 Download PDF

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Abstract

グリコシダーゼ阻害剤として潜在的に有用である、サラシノール、その立体異性体、および類似体、同族体、ならびにそれらのその他誘導体を合成するための方法。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を有すればよい。その合成スキームは、環状硫酸エステルを、ヘテロ原子（Ｘ）を含む５員環糖と反応させることを含む。ヘテロ原子は、好ましくは、硫黄、セレニウム、または窒素からなる。環状硫酸エステルおよび環糖試薬は、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−キシロースおよびＬ−キシロースなどの炭水化物前駆体から容易に調製できる。目標化合物は、５員環糖のヘテロ原子の求核的攻撃により環状硫酸エステルを開環して調製される。得られる複素環化合物は、ヘテロ原子陽イオンと硫酸陰イオンから構成される安定な内部塩構造を有する。本合成スキームにより、副反応を制限して、適度から良好な収率で目標化合物の各種立体異性体が得られる。

Description

本出願は、現在米国特許第６４５５５７３号として発行されている米国特許出願第０９／６２７４３４号の継続である米国特許出願第１０／２２６６５７号の一部継続出願である米国特許出願第１０／８７７４９０号の一部継続出願である。本出願は、本願明細書に援用する米国仮特許出願第６０／４８２００６号に基づく優先権を主張する。
この出願は、グリコシダーゼ阻害剤として潜在的に有用なサラシノール、その立体異性体、それらの類似体および同族体、および他の誘導体の合成方法に関する。
インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）の治療において、血糖値の管理が重要である。ＮＩＤＤを治療する一つの戦略は、摂取した炭水化物の消化を遅延させることにより食後の血糖濃度を低下させることである。これは、グルコシダーゼなどの酵素の活性を阻害する薬剤を投与することにより達成し得る。グルコシダーゼは、小腸で複合デンプンのオリゴ糖への加水分解を介在する。例えば、アカルボースなどの炭水化物類似体は、膵臓性α−アミラーゼ及び膜結合腸α−グルコシドヒドロラーゼ酵素の機能を可逆的に阻害する。ＩＩ型糖尿病患者において、このような酵素阻害により、血液へのグルコース吸収が遅延され、食後の過血糖が除去又は低下され、糖血制御が改善される。
幾つかの天然グルコシダーゼ阻害剤が、スリランカ及びインドの所々の緩斜面森林原産の植物、サラシア・レティキュラタ（Ｓａｌａｃｉａ ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ）から単離されている（シンハラ語で"コタラ・ヒンブツ（Ｋｏｔａｌａ ｈｉｍｂｕｔｕ）"として公知である）。サラシア・レティキュラタは、糖尿病の治療においてインド医学のアーユルヴェーダ系で用いられてきた木質のつる植物である。アーユルヴェーダ医学は伝統的に、コタラ・ヒンブツ木材を刻んで造った大型カップ中に一晩放置させた水を飲むべきであると糖尿病患者に助言している。１９９７年に発表された論文で、ヨシカワ等（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．）は、サラシア・レティキュラタの乾燥した根及び茎から得た水溶性分留物由来の化合物サラシノールの単離を報告した1。ヨシカワ等は、以下に示す
サラシノールの構造を決定し、α−グルコシダーゼ阻害剤としてその有効性を示した。
Figure 2009528299
 ヨシカワ等は、同様にα−グルコシダーゼ阻害剤として有効であることが判明したコタラノールのサラシア・レティキュラタの根及び茎からの単離を後に報告した2。サラシノ
ールのように、コタラノールは、チオ糖スルホニウムイオン及び対イオンを提供する内部硫酸塩を含む。
Figure 2009528299
 コタラノールは、サラシノール及びアカルボースよりもスクラーゼに対して強力な阻害活性を示すことが認められている2。
サラシノール及び他のグルコシダーゼ阻害剤の正確な作用機序は、未だ解明されていない。インドリジジンアルカロイドのカスタノスペルミン及びスワインソニンなどの幾つかの公知のグリコシダーゼ阻害剤は、生理学的ｐＨで陽電荷を有することが知られている。
Figure 2009528299
 若干の公知阻害剤の作用機序は、阻害剤と酵素活性部位カルボン酸塩残基との間の静電気的相互作用で安定化を確立することにより少なくとも部分的に説明し得るものと考えられる。陽電荷のスルホニウム、アンモニウム及びセレニウムイオンを含む本発明の化合物
は、類似の方法で機能し得るものと仮定される。同様に、サラシノール及び同じクラスの他の化合物は、グルコシダーゼ酵素との直接結合によるよりもむしろ腸壁を横切る輸送機序を改変することにより作用し得ると考えられる。
サラシノール及びコタラノールは、他の現存の経口抗糖尿病剤よりも少なく長期に亙る副作用を潜在的に有し得る。例えば、ＩＩ型糖尿病の治療において、アカルボースの経口投与により、患者によっては不都合な胃腸の副作用、最も著明には、鼓腸、下痢及び腹痛が増大する。上述のように、サラシノールは、長期間に亙って、伝承医学のアーユルヴェーダ系における糖尿病の治療法として用いられており、著明な副作用は報告されていない。さらに、最近の動物実験では、ラットに用量５，０００ｍｇ／ｋｇでサラシア・レティキュラタ幹のエキスを経口摂取させても重篤な急性毒性又は突然変異誘発力がなかったことを示した3。
しかし、サラシア・レティキュラタ植物は、比較的供給量が少なく、スリランカ及びインド以外では、容易に入手できない。従って、サリシノール、コタラノール及びそれらの類似体を合成により製造できるなら、それは望ましいものとなり得る。
炭水化物を処理する阻害剤は、同様に、癌など若干の非糖尿病性障害の治療に有効なことが示されている。正常細胞は、特徴的なオリゴ糖構造を示すが、腫瘍細胞は、胚組織で通常見られる非常に複雑な構造を示す。これらの複雑な構造は、腫瘍細胞の急速な増殖及び転移に対してシグナル刺激を提供すると考えられる。グルコシダーゼ阻害剤を治療的に用いる可能な戦略は、正常細胞対癌細胞の成長の異なる速度を利用して複合オリゴ糖構造体の組み立てを阻害することである。例えば、インドリジジンアルカロイドのスワインソニン、ゴルジα−マンノシダーゼＩＩ阻害剤は、報告によると、マウスにおいて腫瘍細胞転移を減らし、細胞免疫反応を増強し、腫瘍細胞の成長を低下させる4。スワインソニン
治療は、進行した悪性腫瘍患者において腫瘍の大きさを有意に減少させたことから、乳房、肝臓、肺及び他の悪性腫瘍患者の有望な薬物療法である5、6。
同様に、本発明の化合物は、その安定な内部塩構造のため、アルツハイマー病の治療において用途を有し得る。アルツハイマーは、小繊維内へのペプチド、β−アミロイドの凝集に起因する脳のプラーク形成を特徴とする。これは、神経細胞にとって有毒である。洗浄剤様分子を用いることにより、この凝集を阻止し得る。両親媒性の本発明の化合物は、この活性を示し得ると考えられる。
従って、入手が容易な出発物質から高収量で合成でき、治療剤として潜在的な用途を有する新クラスのグリコシダーゼ阻害剤の必要性が生じた。
本発明によると、化学式（Ｉ）により示される非天然化合物、それらの立体異性体及び医薬として許容される塩から選択した化合物が開示される。
Figure 2009528299
 上記の式において、ＸはＳ、Ｓｅ及びＮＨから選択される。このような化合物には、サリシノールの立体異性体が含まれる。目標化合物は、ヘテロ原子陽イオンＸと硫酸陰イオンとを含む安定な内部塩構造を有する。その置換基は本発明から離れることなく変化し得る。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は好適には、同一であるか相異なり、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択される構成部分から選択される。Ｒ6は、Ｈ及び、任意の適当な機能性を含むアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアルコキシ置換基などの、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基からなる部類から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ6は、炭素が５〜１０個のアルジトール鎖などのポリヒドロキ
シル化非環式鎖であり得る。
本発明の別の実施形態において、複素環は５個ではなく６個の炭素を含むことが可能であり、該化合物は一般式（ＩＩ）
Figure 2009528299
 で表すことができる。
また、一般式（ＩＩＩ）を有する環状硫酸エステルを、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）を有する５員環糖と反応させることを含む、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の製造方法を開示する。
Figure 2009528299
 上記式中、Ｘは、Ｓ、Ｓｅ、およびＮＨのうちから選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈおよび保護基のうちから選択され、Ｒ3は、Ｈ、ならびに任意で置換された直鎖、分枝鎖また
は環状の飽和または不飽和炭化水素基およびそれらの保護誘導体のうちから選択される。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一であるかまたは異なり、かつＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロゲン、ならびにシクロプロパン、エポキシド、アジリジンおよびエピスルフィドおよびそれらの保護誘導体のうちから選択される化合物の構成成分のうちから選択される。好ましくは、前記環状硫酸エステルは、２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−またはＬ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（すなわち、Ｒ1およびＲ2がベンジリデン保護基からなる）などの２，４−ジ−Ｏ−保護−Ｄ−またはＬ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステルであり、Ｒ3は、Ｈまたは保護ポリヒドロキシル化アルキル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ6は、ＯＨ、およびＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5またはＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3などの保護ＯＨ基のうちから選択される。合成方法は、糖（ＩＶ）または（Ｖ）のヘテロ原子Ｘによる求核的攻撃により環状硫酸エステル（ＩＩＩ）を開環する工程を含む。
目標化合物の製造方法は、ｐ−メトキシベンジルなどの新規な保護剤および脱保護剤、およびヘキサフルオロイソプロパノールなどの溶媒を使用することを含む。
本出願は、また、グリコシダーゼ阻害剤としての式（Ｉ）または（ＩＩ）で記載される化合物の使用、および、医薬として許容される担体と共に式（Ｉ）または（ＩＩ）で記載される化合物、またはそれらの組合せの有効量を含有する医薬組成物、ならびにこのような化合物の有効量を治療が必要な被験者に投与することにより、インシュリン非依存性糖尿病などの炭水化物代謝障害を治療する方法に関する。
図面は本発明の実施形態を例示することを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
サラシノールは、スリランカ及びインド原産の植物、サラシア・レティキュラタの根及び茎から抽出し得る天然化合物である。この出願は、以下に示すサラシノール（１）及びその窒素（２）及びセレニウム（３）類似体を調製する合成経路に関する。
Figure 2009528299
 この出願は、化合物（１）から（３）化合物並びにその立体異性体、類似体、同族体およびその他の誘導体を調製する合成経路にも関する。本願において用いる場合、立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む。本発明の化合物（サラシノールの立体異性体を含む）は、非天然性、かつグリコシダーゼ阻害剤としての用途を有し得る新規なクラスの化合物を含む。
１．０ 一般合成スキームの要約
以下のスキーム１（ａ）は、標的化合物に達するため発明者が開発した一般合成スキームを示す。サラシノール及びその窒素とセレニウム類似体の異なる立体異性体（Ａ）〜（Ｃ）を合成すべく、本発明に従って５員環糖を硫酸含有化合物と反応させる。（スキーム１（ａ）において、活字（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）は、サラシノール及びその窒素及びセレニウム類似体、それぞれ（１），（２），（３）の全立体異性体を示す。）発明者は、好適合成経路を決定するため、切断アプローチを追求した。合理的な切断は、５員環糖（Ｄ）を与える切断である。何故なら、容易に入手可能な炭水化物前駆体から簡単に合成し得るからである。次に、硫酸フラグメント（Ｅ）のＣ1の求核置換により、標的分子を生成
し得る（スキーム１（ａ））。この方法に関する潜在的な問題は、脱離基（Ｌ）が後に塩基として作用し、スルホニウム塩の酸性水素を引抜き、不都合な生成物を生成し得ることである。従って、環状硫酸エステル（Ｆ）を（Ｅ）の代わりに用いて、脱離基（Ｌ）に関連する問題をうまく回避し得る。化合物（Ｇ）は、環状硫酸エステル試薬として同様に使用し得るので、（Ｆ）の保護形である。
Figure 2009528299
 下記のスキーム１（ｂ）は、標的化合物（Ａ）〜（Ｃ）を製造するカップリング反応一般を示す。
Figure 2009528299
 スキーム１（ｂ）の経路１は、環状硫酸エステルを５員環糖と反応させて中間体化合物を製造する一般的戦略を示す。中間体化合物は、ベンジルか他の保護基を含み得る。以下により詳細に記載したように、次に、中間体化合物を脱保護して標的化合物を得る。本発明者は、スキーム１（ｂ）の経路２が、可能な副反応を生じないことを認めた。
２．０ 試薬の合成
環状硫酸エステルと５員環糖を下述の合成スキームに従って調製した。当業者にとって明白であるように、本発明の試薬を製造する他の等価のスキームにより置換し得る。
２．１ 環状硫酸エステル
環状硫酸エステルをエチリデンアセタールと類似の方法で調製した8。環状硫酸エステ
ル（７）は、Ｄ−グルコースから出発する４段階で合成した（スキーム２）。２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール（５）は、Ｄ−グルコールから二段階で合成し9、1０、次に、塩化チオニルと処理して環状亜硫酸エステル（６）を得た。環状亜硫酸エステルは、カルボ−フロレス等（Ｃａｌｖｏ−Ｆｌｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．）8により記載さ
れるように、環状硫酸エステルに酸化した。
Figure 2009528299
 同様に、エナンチオマー（１０）を同じ経路を用いて合成したが、Ｌ−グルコースから出発した（スキーム３）。
Figure 2009528299
 ２．２ ５員環複素環の合成
５員環糖（Ｄ、Ｘ＝Ｓ）の一つを合成するため、１，４−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（１１）をＤ−グルコースから出発する９段階で合成した（スキーム４）11。ＤＭＦ中で臭化ベンジルを用いる化合物（１１）のベンジル化により、９０％の収量で１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（１２）を得た。バーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元を用いて、化合物（１１）を脱ベンジル化し、１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（１３）を９７％の収量で得た。
Figure 2009528299
 Ｌ−異性体、１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｌ−アラビニトール（１４）をＤ−キシロースから出発する５段階で合成した（スキーム５）12。
Figure 2009528299
 １，４−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−キシリトール（１５）は、同様に、アザ及びセレナ糖（１６）と（１７）を合成する重要な中間体である。１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビニトール（１６）13をＤ−キシロースから出発する７段階で合成した（スキーム５）。エナンチオマー（１９）13は、Ｌ−キシロースから出発する類似の方法で合成した（スキーム６）。化合物（１９）もまた、Ｄ−キシロースから出発する１０段階で合成した13。１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（２０）をＬ−キシロースから出発する５段階で合成した（スキーム６）。化合物（２０）を合成するため、セレニウム金属をナトリウムと液体アンモニア中で処理することにより、インシチュでＮａ2Ｓｅ
を製造した。
Figure 2009528299
 下記のスキーム６（ａ）は、他の可能な保護基（Ｒ＝ＣＯＲ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−ＯＭｅP
）を用いて化合物（２０）を合成する、さらに一般化したスキームを示す。
Figure 2009528299
 ３．０ 標的化合物の合成
５員環のヘテロ原子の求核的攻撃により環状硫酸エステルを開環することにより、標的化合物（１）〜（３）を調製した（上記のスキーム１（ｂ））。ヘテロ原子は、陽電荷陽
イオンを生じさせ、環状硫酸エステルは、陰電荷対イオンを生じさせる。この内部塩構造は、さらに別の求核的攻撃による分解に対する標的化合物の安定性を説明し得る。
３．１ サラシノールの合成
保護チオ−アラビニトール（１２）を環状硫酸エステル（１０）（１．２当量）とＫ2
ＣＯ3を含む乾燥アセトン中で求核置換して保護中間体化合物（２１）を３３％の収量で
得ることによりサラシノール（１）を合成した。ＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ、４：１中でベンジル
及びベンジリデン基の水素化分解により、サラシノール（１）を６７％の収量で得た（スキーム７）。
Figure 2009528299
 同じ操作方法を用いて、中間体化合物（２２）をエナンチオマー環状硫酸エステル（７）から７９％の収量で調製した。前記のように、脱保護により、化合物（２３）を５９％の収量で得た（スキーム８）。化合物（２３）は、サラシノール（１）のジアステレオマーである。
Figure 2009528299
 化合物（２４）を（７）とエナンチオマーチオ−エーテル（１４）から４０％の収量で調製した（スキーム９）。８０％の収量の脱保護により、サラシノールのエナンチオマー（２５）を得た。
Figure 2009528299
 合成段階の数を減らすため、発明者は、脱保護チオ−アラビニトールとのカップリング反応を試みた。従って、部分的に脱保護した化合物（１１）を環状硫酸エステル（１０）とアセトン中で反応させ、化合物（２６）を３２％の収量で得た。脱保護により、サラシノール（１）を３６％の収量で得た（スキーム１０）。
Figure 2009528299
 完全に脱保護したチオ−アラビニトール（１３）は、アセトンに溶解しなかったので、メタノール中で反応させて、幾つかの生成物を製造した。
３．１．１ サラシノールの合成の別法
サラシノール（１）の発表されている合成15，25において鍵となる工程は、上述のように、１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−ペンチトール（３３）の環内硫黄原子の求核的攻撃による環状硫酸エステルの開環反応である（スキーム１０ａ）。これらの試薬を含むアルキル化反応は、環状硫酸エステルの保護基によって左右される。例えば、パーベンジル化チオエーテル３３とベンジリデン保護環状硫酸エステル３４との炭酸カリウム含有アセトン中での未最適化反応は、３３％の収率で進行した（スキーム１０ａ）25。モノベンジル化チオエーテル３６との反応においても類似の収率が得られた25。ＤＭＦ中での未保護チオエーテル３８とイソプロピリデン化環状硫酸エステル３９との反応は、６１％の収率で進行し化合物４０を生じたが、対応するベンジル化環状硫酸エステル４１との反応は進行しなかった15。後者の誘導体４１は、化合物３９と比較して、明らかに反応性がかなり低いアルキル化剤である15。また、ＤＭＦ中、６０〜７０℃の温度で、環状硫酸エステル３９および４１のかなりの分解が観察された。化合物４０の脱保護は、７５％の収率で進行し、４６％の総括収率でサラシノール１を与えた15。
Figure 2009528299
 サラシノール（１）の生物学的な重要性1，2，27により、本発明者らはその合成のためのより効率的な方法を研究することを思い至った。ヒューズ−インゴールド則（Ｈｕｇｈｅｓ−Ｉｎｇｏｌｄ ｒｕｌｅ）は、化合物３３または３６などの中性求核試薬と化合物３４、３９または４１などの中性求電子試薬との間のＳＮ２反応が、溶媒の極性増加によって大きな速度増加を示すはずであることを指摘している。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）は、水のＥＴ Ｎ＝１．００よりも大きな正規化Ｄｉｍｒｏｔｈ−Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ溶媒極性パラメータＥＴ Ｎ＝１．０６８を有する。対照的に、アセトンおよびＤＭＦのＥＴ Ｎ値は、それぞれわずか０．３５５および０．４０４である。さらに、沸点（ｂｐ）＝５９℃のＨＦＩＰは揮発性であり、これより生成物の精製が容易になる。予備的検討により、テトラヒドロチオフェンは、ＨＦＩＰ中、４
５℃、２日間で化合物３４および４１と容易に反応し、収率＞９０％で所望のアルキル化生成物を与えることが判った。
従って、それぞれベンジルまたはベンジリデン保護環状硫酸エステル４１または３４を用いた化合物３３のアルキル化反応における溶媒の役割の体系的評価に着手した。反応は、アセトンおよびヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中、濃度、温度、および継続時間について同一条件下で同時的に実施した（スキーム１０ｂ）。Ｋ2ＣＯ3を含むアセトン中、７５〜８０℃での封管中でのチオエーテル３３（１当量）と環状硫酸エステル４１（１．２当量）の反応は、極めて徐々に進行し、わずか５％の収率で所望のアルキル化生成物４２を生成し、出発原料の残りは回収された。加熱を伸長し、かつ過剰の環状硫酸エステルを使用しても収率は向上しなかった。さらに、過剰の環状硫酸エステル３９を使用すると、そのゆっくりした分解により、形成された生成物４２の精製が複雑になった。しかし、ＨＦＩＰ中での化合物３３と環状硫酸エステル４１との類似反応により、未反応出発原料を回収することによって、４５％の収率で付加化合物４２が生成した（スキーム１０ｂ）。極性プロトン性溶媒２−プロパノール中、８３℃で２６時間にわたる、化合物３３と環状硫酸エステル４１との類似の反応は、所望の生成物を少しも生成せず、出発原料が回収されたことは注目に値する。従って、この反応を促進するのに重要なのはＨＦＩＰの高い極性であると思われる。
Figure 2009528299
 幾つかの研究15は、アセタール保護基を含む環状硫酸エステルと比較して遥かに低いベンジル化環状硫酸エステルの反応性を示している（スキーム１０ａ）。従って、次に、炭酸カリウムを含むアセトンおよびＨＦＩＰ中における、濃度、温度および継続時間の同一条件下でのベンジリデン保護環状硫酸エステル３４の反応を調べた（スキーム１０ｂ）。アセトン中で化合物３４を用いた化合物３３のアルキル化反応は、化合物４１を用いた反応に比較してアルキル化生成物３５の収率の劇的な増加（５９％）を伴って進行した。未最適化収率３３％25からの改善は、より濃縮された反応混合物を使用したためである。
より注目すべきことは、ＨＦＩＰ中で反応を行うと、所望の生成物３５が９４％の収率
で得られたことである。環状硫酸エステルの安定性はＫ2ＣＯ3の存在下でより大きいが、温度が高く（＞８０℃）反応時間が長いほど環状硫酸エステルの分解が起こる。ＨＦＩＰ中で収率が増加するのは、反応の遷移状態の良好な溶媒和および付加物の良好な溶媒和によって説明できる。ベンジリデン保護基を有する環状硫酸エステル（３４）の反応性が増加するのは、ベンジル保護環状硫酸エステル４１の対応する反応とは異なり、反応に伴う環のひずみの解放によって説明できる。最後に、ＨＦＩＰ中でのチオエーテル３８（保護基を含まない）とベンジリデン保護環状硫酸エステル３４との反応を調べた。６０℃で、環状硫酸エステルの分解が観察され、所望のカップリング生成物はほとんど形成されなかった。保護誘導体３５25および４２を水素化分解すると、サラシノール（１）が得られたが、この工程は、触媒の被毒による問題があり、６５％の収率で生成物が得られたに過ぎない。スキーム１０（ｂ）に示したサラシノール（１）の立体化学は、本明細書の２頁に示した立体化学と等価な表現である。
問題のある水素化分解工程を回避するために、本発明者らは、次に、ｐ−メトキシベンジルエーテル保護基を含むチオエーテルとベンジリデン保護Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステルとの反応を調べることを選択した。これは、本発明者らは、酸加水分解による全保護基の除去は容易であろうと推論したためである。それ故、化合物３８から、８７％の収率で合成された２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（４３）を、ＨＦＩＰ中で環状硫酸エステル３４と反応させて、定量的収率でスルホニウム塩４４を得た（スキーム１０ｃ）。化合物４４の脱保護は、トリフルオロ酢酸水中で円滑に進行し（８６％）、７５％の総括収率でサラシノール１が得られた。従って、後者の経路は、生物学的に重要な天然物サラシノール１の効率的な合成法であることを意味する。
Figure 2009528299
 本発明者らは、化合物３５，４２、および１３のスルホニウムステレオジェン中心(stereogenic sulfonium center)の立体化学を考慮し、これらの反応は、反応で使用する溶媒
とは無関係に立体選択的に進行すると判断した。立体化学はＮＯＥＳＹ実験によって確認した。この実験は、Ｈ−４とＨ−１' の間の明瞭な相関を示し、これによりＣ−５とＣ−１' がトランス関係にある異性体の存在が示された。これらの誘導体および関連誘導体29における異性化の証拠は報告されていないので、スルホニウムイオン中心における反転に対する障壁はかなり堅固であるに違いない。
３．２ セレニウム類似体の合成
セレノ−類似体中間体（２７）（Ｒ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）をセレノ−アラビニトール（２０
）（Ｒ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）及び環状硫酸エステル（１０）から出発して８６％の優れた収量
で製造した（スキーム１１）。ＮＭＲスペクトル法により、セレニウムステレオジェン中心で立体化学的に異なった二つの異性体が７：１の比率で存在することが示された。異性体は、分析ＨＰＬＣにより分離可能であった。本発明者は、新規セレニウム類似体（３）を「ブリントール」と命名した。
Figure 2009528299
 セレノ−類似体中間体（２８）（Ｒ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）をセレノ−アラビニトール（２０
）（Ｒ＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）及び環状硫酸エステル（７）から出発して９７％の優れた収量で
製造した（スキーム１２）。セレニウムステレオジェン中心で立体化学的に異なった二つの異性体の比率３：１の混合物が得られた。その異性体は、分析ＨＰＬＣにより分離可能であった。
Figure 2009528299
 化合物（２９）は、ブリントール（３）のジアステレオマーである。
３．２．１ ブリントール（Ｂｌｉｎｔｏｌ）合成の代替経路
逆合成解析により、ブリントール（３）は、適切に保護された環状硫酸エステル（４７）を使用する、環へテロ原子でのアンヒドロセレノ−Ｄ−アラビニトール（４５）のアルキル化によって得られる可能性のあることが示唆された（スキーム１２ａ）25。
Figure 2009528299
 前に考察したブリントール（３）の合成では、アンヒドロセレノ−Ｄ−アラビニトール（４５）のヒドロキシル基に対する保護基としてベンジルエーテルを使用した26。しかし、水素化分解によるベンジル保護ブリントール（３）の脱保護は、反応混合物中に形成される少量のセレノエーテル４５によるパラジウム触媒の被毒の問題がある。
問題のある水素化分解工程を排除するために、本発明者らによるサラシノール（１）の最適化合成53の場合と同様、セレノ−Ｄ−アラビニトールに対してｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基を使用することを考えた。従って、ｐ−メトキシベンジル保護セレノエーテル４６とベンジリデン保護Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（４７；
Ｒ＝ベンジリデン）との反応を調べた。ＰＭＢおよびベンジリデン保護基は両方とも酸加水分解を起こし易いので、酸加水分解によりすべての保護基を除去することが容易である53。
Ｌ−キシロース（４８）からＰＭＢ保護アンヒドロセレノ−Ｄ−アラビニトール（４５）を合成するには、アグリコンを慎重に選択する必要があった。アリルグリコシドを使用する最初の試みは、所望のアリルキシロフラノシドと所望でないアリルキシロピラノシドとの分離不能な混合物を生成した。さらに、アリル基の開裂は、大規模合成の方法としてはあまりにも不経済であると判断された。それにもかかわらず、フラノシドとピラノシドの混合物は、ブリントール（３）の成功した合成において使用され、それらの分離は、合成スキームの後の工程で実施された。
これらの懸念により、本発明者らは、次の戦略、すなわち、１）フレーザー−リード（Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ）および共同研究者らによって最初に開発され54、その基はＰＭＢ基に影響を与えることなしにＮＢＳによって開裂すること55も報告されているｎ−ペンテニルグリコシドを利用すること、および２）フラノシドとピラノシドの比率56を改善するために、Ｌ−キシロース（４８）の酸触媒アセチル化でホウ酸を利用することを検討することになった。後者の方法により、Ｌ−キシロース（４８）は、ワンポット操作の２工程で１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノース（４９）に変換させた。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルの分析により、所望でないピラノシド副生物を形
成することなく、フラノシド４９のみが形成されることが示された（スキーム１２ｂ）。
Figure 2009528299
 次いで、化合物４９を４−ペンテン−１−オールおよびＢＦ3ＯＥｔ2と処理して４−ペンテニル２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロフラノシド（５０）を得た57。この化合物は、酸加水分解を受けてアセチル基が開裂し、次いで３つのヒドロキシル基がＰＭＢ基で再保護され、４−ペンテニル２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−キシロフラノシド（５２）を与えた。次いで、アセトニトリル−水中、ＮＢＳを使用して化合物５２のアノマー性ヒドロキシル基を遊離させて、対応する２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−キシロフラノース（５３）を得た（スキーム１２ｃ）。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−キシロフラノース５３を、ＮａＢＨ4によって対応するキシリトール５４に還元し、次いで、ヒドロキシル基をメシル化す
るとジメシレート５５が得られた。次いで、エタノール中で金属セレニウムと水素化ホウ素ナトリウムからインシチュで生成したセレニウム化ナトリウムを用いて、化合物５５を８３％の収率で１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（５６）に変換した（スキーム１２ｄ）。
Figure 2009528299
 ブリントール（３）の合成（およびサラシノールの最適化合成53）におけるもう１つの要素は、２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（５７）の入手可能性である。この化合物は、以前にはＬ−グルコースから調製された25。しかし、Ｌ−グルコースは高価であるとともに、６工程からなる合成経路における出発材料であることから、それ程高価でない材料から環状硫酸エステル（５７）を調製すること
が所望された。本明細書に記載するように、本発明者らは、Ｄ−グルコース（５８）から環状硫酸エステル５７を成功裡に調製した。
本発明者らが開発した方法25，26を用いて、Ｄ−グルコース（５８）からベンジル保護環状硫酸エステル６２を調製した。化合物５９におけるベンジリデン保護基の開裂は、６０％ＴＦＡを用い、室温下、３０分で達成され、酢酸水を用いて得られるのに匹敵する収率で、対応するジオール６０が得られることに注目するのは興味深い。元々の方法は、化合物５９を８０％ＨＯＡｃ中で４８時間還流すること必要とするので、この改良はより効率的であることが分かった。化合物６２は水素化分解を受け、非保護の環状硫酸エステル６３を与えた。触媒としてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）を使用するベンジリデンアセタールの導入は、これらの条件下で環状硫酸エステルは開裂しなかったため、重要な工程であった。所望のベンジリデン保護環状硫酸エステル５７が７１％の収率で得られた（スキーム１２ｅ）。
Figure 2009528299
 １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）中、６０〜６５℃でのアンヒドロセレノ−Ｄ−アラビニトール５６と環状硫酸エステル５７とのカップリング反応は、７時間で円滑に進行し、９５％の収率で、２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジルセレノニウム塩６４の混合物が得られた（スキーム１２ｆ）。1Ｈおよ
び13Ｃ ＮＭＲスペクトルの分析により、化合物６４は、セレニウムステレオジェン中心での異性体の７：１混合物であることが判った。主要な異性体は、以前に得られた結果26との類似によりＣ−５とＣ−１' とがトランスの関係にある異性体と帰属された。
続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによってセレノニウム塩６４を脱保護し、再結晶によって精製して、６２％の収率で純粋なブリントール（３）を得た（スキーム１２ｆ）。
Figure 2009528299
 ３．３ 窒素類似体の合成
窒素類似体中間体（３０）は、脱保護イミノ−アラビニトール（１９）と環状硫酸エステル（１０）の反応により、７２％の良好な収量で製造した（スキーム１３）。化合物（１９）は、アセトンに溶解しなかったので、乾燥メタノール中で反応を行った。環状硫酸エステルのメタノリシス生成物と同定された副生成物（１９％）を得た。本発明者は、新規の窒素類似体（２）を「ガバミオール」と命名した。化合物（３０）を脱保護し、ガバミオールを６４％の収量で得た。
Figure 2009528299
 エナンチオマー中間体（３１）は、脱保護イミノ−アラビニトール（１６）と環状硫酸エステル（７）の反応により、７２％の良好な収量で製造した（スキーム１４）。環状硫酸エステルのメタノリシス生成物と同定された副生成物（２１％）を得た。化合物（３１）を脱保護して化合物（３２）を７７％の収量で得た。化合物（３２）は、ガバミオール（２）のエナンチオマーである。
Figure 2009528299
 ４．０ サラシノールおよびブリントールの代替類似体および同族体
４．１ ６員環類似体
本発明の代替の実施形態において、グリコシダーゼ阻害剤としての潜在的用途を有する目標化合物は、試薬として５員複素環ではなく６員複素環を用いて、上述の方法と同様にして合成することができる。上述の実施形態の場合と同様、環状硫酸エステル（上述）を、環糖のヘテロ原子（すなわち、Ｘ＝Ｓ、Ｓｅ、ＮＨ）の求核的攻撃によるカップリング反応で開環する。当業者にとって明白であるように、６員環糖試薬および得られる目標化合物の一般式を以下に示す。
Figure 2009528299
 ６員環目標化合物は、５員環の実施形態と同じ内部塩構造を有する。置換基は、本発明から逸脱することなく、以下に述べるように変更することができる。
特に、グリコシダーゼ阻害剤として作用し得るこの種の分子の範囲を拡大するために、本発明者らは、サラシノールと同じＬ−エリトリトール由来の硫酸エステル化された側鎖を有するＮ−アルキル化１，５−ジデオキシ−１，５−イミノキシリトール（６６ａ）、およびデオキシノジリマイシン（６７ａ）を合成することを提案した。アンモニウム塩を形成するための内部硫酸対イオンを有することの利点は、このような構造的改良がインビボ安定性および／または膜透過性の向上に繋がるか否かを調べるために、追求する価値があると考えた。さらに、内部硫酸塩および極性側鎖は、触媒の活性部位カルボン酸を脱プロトン化することなく、グリコシダーゼ酵素に結合するカチオン性阻害剤を提供し、阻害にとって重要な構造的特徴に対するさらなる洞察を提供する可能性がある。本発明者らは、本明細書で、化合物６６ａおよび６７ａ、ならびに対応するスルホニウムおよびセレノ
ニウム類似体６８ａ、６９ａおよび７０ａの合成について説明する。また、本発明者らは、Ｄ−エリトリトールから誘導される側鎖を導入して得られる、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー６６ｂ〜７０ｂの合成について報告する。
Figure 2009528299
 硫酸エステル化アルキル側鎖の供給源として環状硫酸エステルのエナンチオマー形７１ａまたは７１ｂのいずれかを用いて、６員環目標化合物のそれぞれを、２つの立体異性型（ａまたはｂ）として合成した。化合物６６、６８、および７０の場合、これらの立体異性体はエナンチオマーであるが、化合物６７および６９は２つのジアステレオマーのいずれかとして調製された。エナンチオマー性スルホニウム塩６８ａおよび６８ｂについて、立体異性を生じさせるスルホニウムイオン中心に関するＲ／Ｓ異性体を分離して、独立して特性を規定した。スルホニウム塩６９およびセレノニウム塩７０の類似の異性体は、クロマトグラフィーで分離することができず、生成物は混合物として特性を規定した。アンモニウム塩６６および６７の場合、遊離アミンを経由しての窒素中心での反転は、室温の溶液中で十分に速く、アンモニウム中心での立体異性体は観察されなかった。
Figure 2009528299
 一般的合成戦略（スキーム１５）には、Ｌ−グルコースから誘導される２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−１，３−環状硫酸エステル（７１ａ）16，53、またはＤ−グルコースか
ら得られるそのエナンチオマー（７１ｂ）16，53による、ピペリジン（７２および７３）、テトラヒドロチアピラン（７４および７５）、またはテトラヒドロセレナピラン（７６）複素環のアルキル化が必要であった。一般には、あまり高価でない化合物７１ｂを用いる反応を最初に検討した。これらの方法は、本発明者らが５員環類似体、サラシノールおよびその窒素またはセレニウム同属体16，25，26を合成するのに使用した上述の方法に類似している。
Figure 2009528299
 ４．１．１ 出発原料の調製
環状硫酸エステル７１ｂの反応性を調べる予備実験で、本発明者らは、さらなる官能基として第二級アルコールのみを有する複合アミン求核試薬の場合には、ヒドロキシル基を保護する必要はないが、いずれかの第一級アルコール官能基がアミンと競合してアルキル化される場合のあることを見出した。
Figure 2009528299
 従って、非保護アンヒドロキシリトールイミン（７２）は文献法75で調製し、一方、デオキシノジリマイシンはそのテトラ−Ｏ−ベンジル誘導体（７３）73として調製した。テトラヒドロチアピラン誘導体７４は、既知のトリアセテート７７75の脱アセチル化およびベンジル化によって調製した（スキーム１６）。ベンジル化テトラヒドロチアピラン７５は、既知のアンヒドロ−５−チオ−Ｄ−グルシトールテトラアセテート（７８）28から保護基交換によって同様に調製した。次に、化合物７７は、テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノース（７９）の還元39によって、あるいはより簡便にはアセチル化１，５−ジブロモキシリトール（８０）と硫化ナトリウムとの反応75から得た。セレニウム複素環８１は、アセチル化１，５−ジブロモキシリトール（８０）との反応において硫化ナトリウムをＮａＳｅＢ（ＯＥｔ）3（ＳｅをＮａＢＨ4／ＥｔＯＨで還元してインシチュ77で得られる）に置き替えて調製した（スキーム１６）。続いてアセテート基をベンジル保護基と交換して、所望のテトラヒドロセレナピラン誘導体７６を得た。この誘導体の調製は関連のない方法によって報告されている78。
４．１．２ 標的アンモニウム化合物
Ｋ2ＣＯ3を含むＭｅＯＨ中で化合物７２をＤ−環状硫酸エステル７１ｂと反応させた（スキーム１７）。より極性の生成物を単離すると、４３％の収率でアンモニウム塩８４が得られた。メタノール溶媒による環状硫酸エステルの開環で生じる大量の副生物（８３）は、初期のクロマトグラフィー画分から単離可能であった。Ｌ−環状硫酸エステル７１ａを用いて同様に反応させると、この副生物が若干少なく、所望のカップリング生成物８２がわずかに高い収率（５６％）で得られた。化合物８２および８４の1Ｈ ＮＭＲスペク
トルは、Ｄ2Ｏ（Ｋ2ＣＯ3で塩基性にした）中でアミンに対してα位のメチレン基に対し
て鋭い共鳴を示したが、中性または酸性のＤ2Ｏ溶液中では、これらメチレン共鳴に対し
て低磁場にシフトしたより幅広い共鳴が得られた。本発明者らは、これらの観察を、酸性ｐＨでそれらの共役酸と平衡状態で存在する遊離アミンを経由して起こる窒素反転を伴う、化学シフトのＮＭＲ時間尺度に対応した中間の時間での、共役−酸Ｒ／Ｓアンモニウム塩の交換によるものと考えた。
Figure 2009528299
 酢酸水中での加水分解によりベンジリデン保護基を除去すると、シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して目標化合物６６ａ（７３％）および６６ｂ（７２％）が得られた。これらのアンモニウム塩は、激しい交換により広幅化したＮＭＲスペクトルを与え、共役アミン塩基を生じさせるためにＮＭＲサンプルに塩基を添加することによってより明確に特定された。しかし、以下に示すように、硫酸エステルには加水分解する可能性があるので、強塩基で長時間処理することは避けるべきである。エナンチオマーの場合に予想されるように、化合物６６ａおよび６６ｂのＮＭＲデータは実質上同一であったが、同一およびエナンチオマー化合物の双方における異なるサンプル間の小さな化学シフトの差異に気づいた。これらの差異は、サンプル間でのＮＭＲ化学シフトの濃度および温度依存性によるものと考えた。双性イオン化合物が溶液中で凝集体として存在する傾向が、これらの効果の原因であろう。
ベンジル保護デオキシノジリマイシンから誘導されるカップリング生成物８５および８６は、アセトン／Ｋ2ＣＯ3中での化合物７３と環状硫酸エステル７１ａおよび７１ｂとの反応により、それぞれ８０％および６５％の収率で得られた（スキーム１８）。化合物８５および８６の1Ｈ ＮＭＲ共鳴は、ＣＤＣｌ3中で極めて幅広であるが、ＣＤ3ＯＤ中（
ＮａＯＤで塩基性にした）では鋭くなった。よって、これはカップリング生成物は所望のアンモニウム塩と対応するその共役塩基との平衡混合物として得られたことを示す。酢酸水中での水素化分解によってベンジルおよびベンジリデン保護基を同時に除去し、目標化合物６７ａおよび６７ｂを得た。
Figure 2009528299
 1Ｈ ＮＭＲスペクトルによる分析により、これらの生成物はＫＯＡｃで汚染されてい
ることが示された。それにも拘らず、酢酸塩不純物に帰属されるスペクトルのδ１．８での共鳴を除いて、目標化合物は本質的に純粋であり、1Ｈおよび13Ｃスペクトルの両方と
も、すべての共鳴を二次元法により帰属した。化合物６７ｂのＮＭＲサンプルをＤ2Ｏ／
ＮａＯＤ中、ｐＨ＞１０で長期貯蔵すると、Ｈ−３' 共鳴の高磁場シフトで証明されるように、３' −硫酸エステル基のゆっくりした消失が生じた。外界温度で２日経過すると、硫酸エステルは完全に加水分解され、容易に、第三級アミン化合物８７および無機硫酸塩を生じた。
すべてのアミン化合物の対するＤ2Ｏ中（ｐＨ＞８）での1Ｈ ＮＭＲデータにより、ピ
ペリジン環の優勢な立体配座は4Ｃ1（炭水化物の番号付け）であること、およびこの立体配座選択はプロトン化（ｐＨ＜３）で変化するようには思われないことが示された。アルキル化デオキシノジリマイシン誘導体に関する以前の立体配座研究において類似の結論に到達した74。
４．１．３ 標的スルホニウム化合物
スルホニウム塩６８および６９の合成（スキーム１９および２０）は、アンモニウム塩と類似の方法で行った。従って、最初に化合物７４を、アセトン中、６５℃でＤ−環状硫酸エステル７１ｂと反応させた。より極性がある２種の生成物のゆっくりとした形成がＴＬＣ分析によって観察された。生成物の混合物を単離すると、約３７％の収率で化合物８８ｂおよび８９ｂが得られた。溶媒を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）に変更すると、収率は８７％まで向上した。ここでは、スルホニウム塩形成の収率に対するＨＦＩＰ溶媒の劇的に有利な効果が注目される。主生成物(major product) ８８ｂの副生成物(minor product) ８９ｂに対する比率は２：１であった。クロマトグラフィーで２つの成分の純粋サンプルを取り出し、ＮＭＲ法で別々に特性を規定した。
Figure 2009528299
 まず、２つの化合物が同数の水素原子を有する異性体であることを示す１次元1Ｈ Ｎ
ＭＲスペクトルを得た。２つの化合物のスペクトルが類似していることから、それらの化合物は立体異性を生じる硫黄原子においてのみ立体化学を異にすることが示唆された。ＣＯＳＹスペクトルにより、両方の化合物におけるテトラヒドロチアピラン環およびエリトリトール側鎖に対するプロトン・シグナルの帰属が可能になった。特に、環プロトン・シグナルのすべてが、元のテトラヒドロチアピラン１７と比較して低磁場にシフトすることが見出された。正のスルホニウム中心は電子求引性なので、このことは予想されたことである。さらに、初め、Ｃ−２、Ｃ−３およびＣ−４の３つのベンジルオキシ基はより立体障害が少ないエクアトリアル位を好むと予想されたが、ビシナル・カップリング定数を分析すると、Ｊ2，3およびＪ3，4＝３．５〜３．９Ｈｚであった。これらの値は、前駆体１７中のアキシアル−アキシアルのビシナル・カップリング定数に対して観察される値（Ｊ2，3≒Ｊ3，4≒８．９Ｈｚ）よりもはるかに小さい。従って、本発明者らは、化合物８８ｂおよび８９ｂは、３つのベンジルオキシ基をアキシアル位に配置した、小さなビシナル・カップリング定数の原因である1Ｃ4立体配座を好むと推論した。この立体配座を好むことは、Ｃ−２およびＣ−４のアキシアル置換基が、極性のベンジルオキシ基とスルホニウムイオン中心とのゴーシュ形静電相互作用の安定化を提供し、Ｃ−３の基も静電相互作用の安定化を提供できる28という事実で説明できる。この結果は、カスタノスペルミンのスルホニウム類似体を用いる本発明者らの以前の研究28を想起させる。
次に、ＮＯＥＳＹ実験の方法によりスルホニウム中心の立体配置を確立した。主要ジアステレオマーのＮＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ−１ａｘ／Ｈ−１ｅｑ／Ｈ−５ａｘおよびＨ−１ａ' に対してＨ−１ｂ' の相関を、Ｈ−５ｅｑ／Ｈ−５ａｘに対して相関を示した。従って、この異性体は、エクアトリアル配向を占めるエリトリトール側鎖をもつ構造８８ｂと帰属された。従って、硫黄における絶対配置は、Ｓであることが確立された。
少量ジアステレオマーのＮＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ−１ａ' とＨ−１ａｘ／Ｈ−１ｅｑに帰属される等時シグナルとの間の相関、ならびにＨ−１ｂ' とＨ−５ｅｑとの間の相関を示した。Ｈ−５ａｘとの間の相関は観察されなかった。従って、この異性体は、アキシアル配向のエリトリトール側鎖を持つジアステレオマーである構造８９ｂと帰属された。従って、硫黄における絶対配置は、Ｒであることが確定された。水素化分解によりシアステレオマー８８ｂおよび８９ｂのそれぞれを脱保護し、スルホニウム塩Ｓ−６８ｂおよびＲ−６８ｂをそれぞれ８１％および９５％の収率で得た。ビシナル・カップリング定数により、両方の場合とも、脱保護は1Ｃ4から4Ｃ1への優勢な環立体配座変化を伴うことが判った（Ｓ−６８ｂ；Ｊ2，3≒Ｊ3，4≒７．２Ｈｚ、Ｒ−６８ｂ；Ｊ2，3≒Ｊ3，4≒９．０Ｈｚ）。積算１次元核オーバーハウザー強化（ＮＯＥ）差実験により、ベンジルおよびベンジリデン保護基を除去する際にスルホニウム中心での配置の反転は無いことを確認した。従って、主要異性体(major isomer)Ｓ−６８ｂは、Ｈ−４' ｂ／Ｈ−１' ａ多重線の照射で、環アキシアルプロトンとのＮＯＥを示さなかった（図１）。Ｈ−１ａｘ／Ｈ−５ａｘを照射すると、Ｈ−１ｅｑ／Ｈ−５ｅｑ／Ｈ−３およびＨ−２／Ｈ−４多重線に対してのみＮＯＥを示した。エリトリトール側鎖プロトンとのＮＯＥは観察されなかった。これらの実験により、エリトリトール側鎖が硫黄においてβ側でかつＨ−１ａｘと反対のアキシアル位を占める証拠が得られ、保護前駆体８８ｂについて前に帰属したように、主要異性体Ｓ−６８ｂのスルホニウム中心におけるＳ配置が確認される。
Figure 2009528299
 少量異性体(minor isomer)Ｒ−６８ｂは、Ｈ−４' ｂ／Ｈ−１' ｂ多重線の照射で、Ｈ−ｌａｘ／Ｈ−５ａｘプロトンとのＮＯＥを示した（図２）。Ｈ−ｌａｘ／Ｈ−５ａｘ多重線の照射で、環プロトンに対するＮＯＥに加え、Ｈ−２／Ｈ−４／Ｈ−４' ａ／Ｈ−１' ａ多重線に対してと同様、Ｈ−４' ｂ／Ｈ−１' ｂ多重線によるＮＯＥを示した。これらの実験により、エリトリトール側鎖がＨ−１ａｘと同じ側に存在し、硫黄においてα−エクアトリアル位を占めるという証拠が得られ、これによって、保護前駆体８９ｂについて前に帰属したように、少量異性体Ｒ−６８ｂのスルホニウム中心におけるＲ配置が確認される。
次に、Ｌ−環状硫酸エステル７１ａからのスルホニウム塩の合成を検討した（スキーム１９）。ＨＦＩＰ溶媒中、７０℃で化合物７４を７１ａと反応させ、２種の生成物８８ａおよび８９ａを５：２の比率で得た（収率８４％）。エリトリトール側鎖がＣ−３ベンジルオキシ基に対してシスである主要ジアステレオ異性体８８ａを、Ｃ−３ベンジルオキシ基に対してトランスのエリトリトール側鎖をもつ少量ジアステレオ異性体８９ａから分離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前に示したと同様、濃度によるわずかな変化を除いて
、エナンチオマー８８ｂおよび８９ｂのスペクトルと実質上同一であった。ジアステレオマー８８ａおよび８９ａのそれぞれを水素化分解により脱保護し、目標化合物Ｒ−６８ａおよびＳ−６８ａを得た。
１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルシトール７５をＤ−環状硫酸エステル７１ｂで処理して、５−チオ−Ｄ−グルシトール類似体に着手した。この反応により、化合物９０ｂと９１ｂ（異性体比率は約２：１）の分離不能な混合物を７０％の収率で得た（スキーム２０）。キシリトール系列と同様、保護グルシトール誘導体９０ｂは、そのカップリング定数で示されるように、異常な1Ｃ4立体配座選択性を示した。これにより、Ｃ−２、Ｃ−３およびＣ−４に３つのベンジルオキシ基、ならびにＣ−５にベンジルオキシメチル基はアキシアル配向で配置される。
Figure 2009528299
 主要異性体９０ｂの立体異性を生じさせるスルホニウム中心の立体化学は、ＮＯＥＳＹ実験によって確定した。Ｈ−１ｂ' プロトンとＨ−５プロトンの間に強いＮＯＥＳＹ相関が観察され、それによってベンジリデン保護エリトリトール側鎖がＨ−５に対してシスであることを確認した。Ｈ−１ａｘに対するおよびＨ−６ａ／Ｈ−６ｂに対するＮＯＥは観察されなかった。従って、主要異性体のスルホニウム中心の絶対配置はＳであった。硫黄のアルキル化は、隣接Ｃ−５ベンジルオキシメチル基によるβ側の遮蔽によって、１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルシトール７５のα側から優先的に起こるに違いない。
次いで、化合物９０ｂおよび９１ｂからなる混合物を水素化分解にかけ、主として１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−グルシトール内部塩Ｓ−６９ｂを８１％の収率で得た（スキーム２０）。１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルシトール（７５）をＬ−環状硫酸エステル７１ａと処理して、化合物９０ａと９１ａ（異性体比率は約３：１）の分離不能な混合物を６８％の収率で得た（スキーム２０）。非キラルのアンヒドロキシリトール化合物７４は、エナンチオマー性Ｄ−およびＬ−環状硫酸エステルとの反応でエナンチオマーを生成したが、これはキラル化合物７５の場合と異なった。この反応の場合、生成物９０ａおよび９０ｂは、エナンチオマーではなくジアステレオマーである。
主要異性体９０ａに立体異性を生じさせるスルホニウム中心の立体化学は、やはりＮＯ
ＥＳＹ実験により確定した。Ｈ−１' ａプロトンとＨ−５の間に強いＮＯＥ相関が観察された。さらに、Ｈ−２' とＨ−５の間にもＮＯＥ相関が存在し、ベンジリデン保護エリトリトール側鎖はＨ−５と同じ側であることを確認した。Ｈ−１ａｘに対するおよびＨ−６ａ／Ｈ−６ｂに対するＮＯＥは観察されなかった。従って、化合物９０ａのスルホニウム中心の絶対配置は、Ｒ、すなわち、ジアステレオ異性体９０ｂについて前に見出された硫黄での立体化学と同一であった。（注、配列規則による化合物９０ａと９０ｂの間のＲ／Ｓ配置の変化は、この場合、硫黄での立体化学の変化を暗示しない）。従って、環状硫酸エステル試薬の配置（７１ａおよび７１ｂ）と無関係に、両方の場合とも、硫黄のアルキル化は化合物７５のより障害が少ないβ側から優先的に起こった。
次いで、化合物９０ａおよび９１ａを含む混合物を水素化分解にかけ、主として１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］−Ｒ−エピスルホニウム−イリデン］−Ｄ−グルシトール内部塩Ｒ−６９ａを６７％の収率で得た（スキーム２０）。
保護基を除去すると、化合物Ｒ−６９ａおよびＳ−６９ｂは、近接プロトンのカップリング定数で示されるように、4Ｃ1立体配座に適合した。この配座は、キシリトール系列で観察されたように、すべての環置換基がエクアトリアル配向に配置される。
４．１．４ 標的セレノニウム化合物
テトラヒドロセレナピラン７６をＨＦＩＰ溶媒中でＤ−環状硫酸エステル７１ｂにカップリングさせ、９６％の収率で比率が１：４の２種の化合物９２ｂおよび９３ｂの分離不能な混合物を得た（スキーム２１）。これら２つの化合物は、セレニウムステレオジェン中心でのジアステレオ異性体である。アルキル化はセレニウム上で起こり、硫黄についてと同様、Ｃ−３ベンジルオキシ基に対してシスまたはＣ−３ベンジルオキシ基に対してトランスのベンジリデン保護エリトリトール側鎖を与えることができる。ＮＭＲデータをスルホニウム類似体８８ｂ／８９ｂのデータと比較することによって、およびＮＯＥＳＹスペクトル（以下を参照）を分析することによって、主生成物９３ｂは、ベンジリデン保護エリトリトール側鎖がＣ−３のベンジルオキシ基に対してトランスである生成物であることが判った。副生成物９２ｂは、ベンジリデン保護エリトリトール側鎖がＣ−３のベンジルオキシ基に対してシスである生成物であった。奇妙にも、比率は、主要異性体がシス異性体であったテトラヒドロチアピラン生成物８８ｂおよび８９ｂで得られた結果と反対であった。化合物９２ｂおよび９３ｂの両方で観察された優勢な立体配座は、対応するチオ類似体の場合と同様、３つのベンジルオキシ基のすべてをアキシアル配列で配置した配座であり、従って、カップリング定数で証明されるように1Ｃ4立体配座が優先した。その1
Ｃ4立体配座優先の主要異性体９３ｂは、セレノニウムアルキル基をアキシアル位に配置
する。化合物９２ｂ／９３ｂのチオ類似体と比較してより長いＣ−Ｓｅ結合は、セレノニウムアルキル基とＣ−２とＣ−４との間のゴーシュ形立体相互作用の厳しさを緩和するに違いない。
次いで、化合物９２ｂおよび９３ｂからなる混合物を水素化分解によって脱保護し、３９％の収率でほとんど１種のジアステレオ異性体７０ｂを得た（スキーム２１）。収率が低いのは、分解生成物による触媒被毒のためであり、反応は完結できなかった。この主要化合物を、ＮＭＲ法で特定し、１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］−Ｒ−エピセレノニウムイリデン］−キシリトール内部塩Ｒ−７０ｂであることが判った。
Figure 2009528299
 セレノエーテル７６とＬ−環状硫酸エステル７１ａとの反応も実施した。生成物は、セレニウムステレオジェン中心での比率が１：３の２つのジアステレオ異性体９２ａおよび９３ａの分離不能な混合物であった（スキーム２１）。
エナンチオマー９３ａおよび９３ｂのセレニウムステレオジェン中心の配置は、それらの少量ジアステレオマーを含む化合物の混合物について実施したＮＯＥＳＹ実験により確認した。それぞれの場合の主要異性体は、エリトリトール側鎖が1Ｃ4立体配座優先でアキシアル位を占める異性体であることが判った。このことは、Ｈ−１ｂ' とＨ−５ｅｑの間の相関、およびＨ−１' ａとＨ−１ｅｑの間の相関によって立証された。アキシアル優先は、Ｈ−１' ａ／Ｈ−１' ｂとＨ−５ｅｑの間、およびＨ−１' ａ／Ｈ−１' ｂとＨ−
１ｅｑのみの相関を意味する。これは、これらはセレノエーテル環の反対側にあるので、Ｃ−１' −Ｓｅ結合の周りの自由回転によりＨ−１' ａおよびＨ−１' ｂプロトンはアキシアルＣ−１およびＣ−５プロトンと相互作用できないためである。従って、Ｈ−１' ａ／Ｈ−１' ｂとＨ−１ａｘ／Ｈ−１ｅｑとの間でＮＯＥは期待できない。一方、エクアトリアル優先は、Ｈ−１' ａ／Ｈ−１' ｂとＨ−１ａｘおよびＨ−５ａｘの間の、ならびに可能性としてＨ−１ｅｑおよびＨ−５ｅｑに対する相関を意味する。従って、化合物９３ｂの場合、セレニウム中心の絶対配置はＲであり、エナンチオマー９３ａの場合の絶対配置はＳである。両方の場合とも、エリトリトール側鎖は、Ｃ−２およびＣ−４のベンジルオキシ基に対してシス、Ｃ−３ベンジルオキシ基に対してトランスである。
次いで、９２ａおよび９３ａからなる混合物を水素化分解により脱保護し、ほとんど１種のジアステレオ異性体７０ａを２５％の収率で得た（スキーム２１）。ＮＭＲ法により主要化合物を特定し、化合物Ｒ−７０ｂのエナンチオマーである、所望の１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］−Ｓ−エピセレノニウムイリデン］−キシリトール内部塩Ｓ−７０ａであることが判った。
４．２ サラシノールの鎖伸長同族体
サラシノールおよびそのエナンチオおよびジアステレオ異性体の幾つかの合成について上述した。さらに、本発明者らは、伸長されたアルジトール側鎖を有するサラシノール同族体を合成するための戦略を開発した。一実施形態において、側鎖は、５または６個の炭素を有することができる。４つのサラシノール同族体９４〜９７を下に示す。
Figure 2009528299
 原則として、所望の化合物は、スルホニウム−硫酸二糖類似体９８〜１０１から得られる可能性がある。このような類似体は、新規な部類の炭水化物誘導体の典型であり、本質的および自発的に興味ある特性を有する可能性がある。これらは、永続的な正電荷が非還元環および結合へテロ原子上に同時に存在する二糖類似体である。かくして、これらは、酵素で触媒されるグリコシド加水分解の遷移状態段階において類似原子上に生じる部分正電荷の模倣物である可能性がある。
Figure 2009528299
 本発明者らの合成戦略は、上述のような関連構造に対する本発明者らの利点に使用される戦略と同様とした。この戦略には、スルフィドの求核的攻撃による１，３−環状硫酸エステルの開環が含まれる。この場合、標的構造は、適切な環状硫酸エステル誘導体の利用可能性によってある程度選択された。文献調査により炭水化物誘導体の１，３−環状硫酸エステルを調べ、グルコピラノシド４，６−Ｏ−環状硫酸エステル１０２37および１０３38、ならびにキシロース誘導体１０４39およびガラクトース誘導体１０５4０に帰着した
。
Figure 2009528299
 これらの誘導体は、その第一級炭素において酸素、窒素または硫黄求核試薬と選択的に反応することが判っている。メチルピラノシド１０２および１０３は、提案された敏感であるであろうスルホニウム中間体の脱保護に際してのグリコシド結合の加水分解に必要な条件が過酷であると思われたため、採用しなかった。化合物１０４および１０５は、より適切であると考えられ、文献法で調製できた。新規な方法で３種の別な環状硫酸エステルを調製できた。ベンジルグルコピラノシドの４，６−環状硫酸エステル１０７は、既知のベンジルグルコピラノシド１０６41からシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）法81で調製可能であり、メチルアラビノフラノシドまたはベンジルアラビノフラノシド１０８42および１０９を同様に処理して、環状硫酸エステル１１０および１１１が得られる（スキーム２２）。
環状硫酸エステル誘導体１０４および１０５は、無事、製造された。しかし、化合物１１０および１１１中のトランス縮合［５，６］二環系は、シス縮合［５，６］二環式化合
物１０４または化合物１０５もしくは１０７の［６，６］シスもしくはトランス縮合環系よりも、これらの化合物に対してかなり大きな環歪みを付与する。こうして、１１０および１１１の合成する際、分子間反応によりかなりの量の二硫酸エステルダイマーが形成された。反応体濃度および温度を注意深く制御することで、モノマー環状硫酸エステル１１０および１１１が低収率で得られ、それを純粋な結晶固体として単離した。
Figure 2009528299
 １０８に関して既に報告された方法４２の類似法で、必要なジオール１０９を製造した。つまり、ヘルフェリッヒ（Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ）法を利用して、ベンジルアルコールを臭化グリコシル１１２４４で糖鎖形成することにより、ベンジルアラビノフラノシド１１３４３を製造した。ベンゾアート保護基を除去して１１４を得て、その後、テトライソプロピルジシロキサン誘導体１１５にして、３位および５位を遮断した。２−ヒドロキシル基を反応させてベンジルエーテル１１６にして保護するが、その反応は、シリル基の開裂が不完全になり、その後に暴露されたヒドロキシル基がベンジル化することのないよう、注意深いモニタリングを必要とする。最終的には１１６をフッ素で処理することによりシリル保護基を除去して、ジオール１０９を得た（スキーム２３）。
Figure 2009528299
 チオエーテル１１７は、以前の実験により得ることができたが、より簡便に、対応するセレノニウム誘導体２６，８８，８９で開発された方法の類似法で製造することができた。化合物１１７を環状硫酸エステル１０４、１０５、１０７、１１０および１１１のそれぞれと反応させて、保護されたスルホニウム硫酸化合物１１８〜１２１を得た（スキーム２４）。これらの反応のために選択された溶媒は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）であり、それは、本発明人が過去に、中性前駆体５３からスルホニウム塩を得る反応で、顕著な利益を提供することを見出したものであった。微量の水により環状硫酸エステルを加水分解すれば反応混合物が酸性にならず、それを確実にするために、本発明人は以前は日常的にＫ２ＣＯ３を加えてきたが、それを添加する必要がないことが、環状硫酸エステル１０４を用いた最初の試験で示された。この場合、塩基の存在により１０４が分解され、所望のカップリング生成物１１８の収量が低下した。そのため、後の反応は全て、塩基を用いずに実施した。加えて、環状硫酸エステルをわずかに超える量のチオエーテル１１７を使用して、特定の例で優れた収率が得られた。
Figure 2009528299
 環状硫酸エステルの反応性は大きく異なっており、グルコース誘導体１０７の反応性は最低であり、７０℃では４２時間後に所望の生成物１２０がわずか３１％の収率で得られた。これに対して、歪んだ環状硫酸エステル１１１は、最も反応性があり、４０℃で２．５時間後であってもカップリング生成物が８５％の収率で得られた。チオエーテル１１７が環状硫酸エステルの第２級中心ではなく第１級中心を攻撃する選択性は優れており、いずれの例でも、単離可能な量の位置異性体生成物は検出されなかった。チオエーテル１１７によるβ面への求電子攻撃により微量の立体異性体が形成されて、硫黄を立体中心とするジアステレオマーの生成物が得られた証拠が、粗反応混合物のＮＭＲスペクトルで示された。これらの少量の異性体は、様々な割合で生成されたが（化合物１２０の場合２０％まで）、クロマトグラフィーでの移動性が類似しているため、それらはほとんどの場合に主な異性体を含まずに得ることができなかった。しかし、カップリング生成物１２２の場合、異性体１１２βのほぼ純粋な分画が得られ、生成物をＮＭＲ測定法により特徴づけた。その１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、主な異性体１１２αと非常に類似してい
るが、ＮＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ−５とＨ−５’、ならびにＨ−１ａとＨ−５’の明確な相関を示しており、これらの原子がスルホニウム塩の環上でシンフェイシャル（ｓｙｎ−ｆａｃｉａｌ）であることが示唆された。これに対して、主な異性体１２２αは、スルホニウム中心で逆配置をとる異性体で予測されたとおり、Ｈ−１ｂとＨ−５’の相関が示された（図５）。ほとんどの例で主なα異性体の一部が犠牲になったが、全ての例でクロマトグラフィーにより少量のβ異性体が除去された。スキーム２４のカップリング生成物１１８〜１２２の最終的な収率は、１度または２度のクロマトグラフィーの後に単離された純粋なα異性体を参照している。
本発明人は、反応性スルホニウム塩の存在下で２または３種の連続反応を実施する際に問題に直面することを踏まえながら、最初に脱保護ステップに取り組んだ。この不安は、本発明人の最初の試みにより高まった。最初に水性トリフルオロ酢酸でスルホニウム塩１１８を処理して、イソプロピリデン基を除去し、その後、ＮａＢＨ４で処理すると、ヘミアセタールが還元されて処理しにくい混合物のみが得られた。同様に、化合物１２１中のベンジル基の水素化分解が成功して、反応混合物のＴＬＣ分析により最終的には単一生成物が得られると思われたが、ろ過により触媒を除去して濃縮すると、この最初の生成物が分解して極めて極性の高い物質が得られた。本発明人は、化合物１２１の効率的な脱保護プロトコルを開発することができなかった。
これに対して、対応するベンジルグリコシド１２２は、水素化分解により、ほぼ定量的収量のヘミアセタール生成物１０１をα：β＝１：１の混合物として与えた。粗生成物は、溶媒の除去後は安定しており、周囲温度で数日間、水溶液中で保存した後も不変であった。それにもかかわらず、その粗生成物は概して、ＮａＢＨ４で直ちに還元されて、所望のアルジトールスルホニウム硫酸化合物９７を２段階の収率６６％で与えた（スキーム２５）。保護された化合物１１９および１２０は、同様の処理により、中間体のヘミアセタール誘導体９９および１００を介して目的化合物９５および９６を与えた。化合物１１８の脱保護は、３段階の手順を必要とし、それを最終的に２種の可能な順序のいずれかで実行して、９４を与えた（スキーム２５）。最初に１，２−ジオール１２４を得る方法（手順Ｂ）では、次のＭｅＯＨ溶媒中での水素化分解反応の際にメチルフラノシド混合物１２５に部分変換することが見出されたため、最初にベンジル基を除去して（手順Ａ）、イソプロピリデン化合物１２３を得るのが有利であると見出された。メチルグリコシドを、水性トリフルオロ酢酸で再処理することにより加水分解すれば、中間体のヘミアセタール９８を生成し得るが、この追加ステップにより全体的な収率がより低下した。先の化合物と同様に、ＮａＢＨ４でヘミアセタールを還元すると、化合物９４が得られた。スルホニウム硫酸９４〜１０１は、燃焼分析には適さない吸湿性ガム状物として得られた。非常に努力したにもかかわらず、それらを結晶化することはできなかった。しかしそれらは、分光法により詳細に特徴づけられた。陽イオンモードでの化合物９４〜９７のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法で、ナトリウム付加イオン（Ｍ＋Ｎａ）に属し得る質量のベースピークと、Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ−ＳＯ３Ｈに対応する、強度の低いピークとが示された。保護された化合物１１８〜１２２は、分別されて、Ｍ＋Ｈ−ＳＯ３のベースピークと、より強度の低いＭ＋ＨおよびＭ＋Ｎａピークとを与えた。この挙動は、この化合物類では一般的と思われ、硫酸化した炭水化物と同様に４５、ＭＡＬＤＩ質量スペクトルで硫酸アニオンの消失が示された。保護されたスルホニウム化合物および脱保護されたスルホニウム化合物は両者とも、より高い質量の位置にも、様々な強度のダイマーまたはトリマークラスターイオンピークを示す。化合物９４〜１０１は、高分解能質量分析によっても特徴づけられた。化合物９８〜１０１のＮＭＲスペクトルは、ヘミアセタール中心でα／β異性体混合物に対応する２組の共鳴を示した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルでは、Ｈ−１とＨ−２の間のカップリング定数から、これらの共鳴をα異性体またはβ異性体のいずれかに帰属することができ、ＣＯＳＹスペクトルの分析から得られた他の共鳴を帰属することができた。化合物９４〜９７のＮＭＲスペクトルも、帰属した構造と一致し、類似構造を有するスルホニ
ウム塩のそれらの部分についてはサラシノールとほぼ同一であった（表５および６参照）。サラシノール２５の例と同様に、９４〜９７のそれぞれの立体中心硫黄原子の位置での立体化学的完全性が保持されていた。
Figure 2009528299
 本発明人は、グルコースのオリゴ糖からグルコースそのものへの処理に関与し、２型糖尿病の制御に関連する重要な腸内グルコシダーゼである組換えヒトマルターゼグルコアミラーゼ（ＭＧＡ）に対する９４〜１０１のグリコシダーゼ阻害性もテストした。化合物９４は、ＭＧＡの活性を阻害しなかったが、化合物９５〜９７は、それぞれ０．２５、０．２６、および０．２７μＭのＫｉ値が示された。比較として、サラシノールは、Ｋｉ値０．１９μＭでＭＧＡを阻害する。Ｃ−４’立体中心の立体化学が、該化合物の阻害活性において役割を担うと考えられる。二糖類似体９８〜１０１は、ＭＧＡに対して活性ではなかった。
４．３ Ｄ−マンノースから誘導されたサラシノールの鎖伸長類似体
別の実施形態において、本発明人は、Ｄ−マンノースから得られたセレノ−またはチオ−アンヒドロアルジトールを基にした２種のセレノニウムおよびスルホニウム硫酸１２５〜１２８の合成を開示する。それらの類似体は、炭素原子６個の伸長した非環式鎖と、環へテロ原子置換基（Ｓ、Ｓｅ）と、５および６員複素環とを含む。これらの合成は、同じくＤ−マンノースから４段階で得られた１，３−環状硫酸エステルを利用した。カップリング生成物のイソプロピリデンアセタールおよびベンジリデンアセタール保護基により、ＴＦＡでの脱保護が確実に促進されて、最終化合物１２５〜１２８が得られた。
Figure 2009528299
 Ｄ−マンノースから得られた末端１，３−環状硫酸エステルにより、環ヘテロ原子の位置の保護されたアンヒドロへテロアルジトールをアルキル化すると、類似体１２５〜１２８が合成され得ることが、逆合成解析で示された（スキーム２６）。
Figure 2009528299
 しかし、セレノ−およびチオ−アンヒドロアルジトールおよび環状硫酸エステルのための保護基の選択は、特にセレノニウム類似体の場合には、注意深い判断を必要とした。脱保護ステップでの水素化分解および強塩基条件は、セレノニウム類似体にとって問題があることが、本発明人の過去の実験により示唆された２６、８８、１６。それゆえ、本発明人は、イソプロピリデン−およびベンジリデン−アセタールが酸性加水分解を受けることから、セレノ−およびチオ−アンヒドロアルジトール１２９〜１３２ならびに環状硫酸エ
ステル１３３の保護基としてそれらのアセタールのみを使用することを構想した。
Figure 2009528299
 環状硫酸エステルの開環の際に環歪みを解くことが有利となることも、本発明人のこれまでの実験から示唆された２９、２６、８８、１６。それゆえ、環状硫酸エステル１３３の２，４−位のベンジリデンアセタールは、複素環式エーテル１２９〜１３２とのカップリング反応の保護基および促進剤両方として二重の役割を担っていた。カップリング反応の後、生成物をトリフルオロ酢酸と簡単に処理して、容易に脱保護することができた。
イソプロピリデン保護された１，４−ジデオキシ−１，４−チオ−Ｄ−アンヒドロタリトール（１２９）および１，４−ジデオキシ−１，４−セレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール（１３０）の合成は、Ｄ−マンノース（１３４、スキーム２７）から出発した。Ｄ−マンノースを最初、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いながら、乾燥アセトン中、２，２−ジメトキシプロパンで処理して、２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノース（１３５）９５を得た。次に化合物１３５を水素化ホウ素ナトリウムでの還元に供して、対応するジオール１３６を得た。その後、ジオールを塩化メタンスルホニルおよびピリジンで処理して、対応するジメシラート１３７に収率８０％で変換した。ジメシラート１３７をＤＭＦ中、硫化ナトリウムで処理することにより、イソプロピリデン保護された１，４−ジデオキシ−１，４−チオ−Ｄ−アンヒドロタリトール１２９を収率９２％で製造した。ジメシラート１３７を、ＥｔＯＨ中でセレノニウムおよび水素化ホウ素ナトリウムと６０〜６５℃で反応させた場合、イソプロピリデン保護された１，４−ジデオキシ−１，４−セレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０が収率６０％で得られた（スキーム２７）。
Figure 2009528299
 Ｄ−マンノースを出発原料として用いて、イソプロピリデン保護された１，５−ジデオキシ−１，５−チオ−Ｌ−アンヒドログリトール（１３１）およびセレノ−Ｌ−アンヒドログリトール（１３２）も合成した（スキーム２８）。Ｄ−マンノース１３４を、最初、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いながら、乾燥ＤＭＦ中、２−メトキシプロペンで処理して、速度支配された生成物、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノース（１３８）９６を得た。次に、化合物１３８を、水素化ホウ素ナトリウム還元に供して、対応するジオール１３９を得た。その後、ジオール１３９を塩化メタンスルホニルおよびピリジンで処理して、対応するジメシラート１４０に収率９０％で変換した。ジメシラート１４０をＤＭＦ中、硫化ナトリウムで処理することにより、イソプロピリデン保護された１，５−ジデオキシ−１，５−チオ−Ｌ−アンヒドログリトール（１３１）を収率８５％で製造した。ジメシラート１４０を、ＥｔＯＨ中でセレニウムおよび水素化ホウ素ナトリウムと６０〜６５℃で反応させて、イソプロピリデン保護された１，５−ジデオキシ−１，５−セレノ−Ｌ−アンヒドログリトール（１３２）を収率６２％で得た（スキーム２８）。
Figure 2009528299
 その後、保護されたチオ−Ｄ−アンヒドロタリトール１２９とセレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０とのカップリング反応を検討した（スキーム２９）。カップリング反応に選択された溶媒は、通常とは異なる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）であり、本発明人の以前の実験で、類似反応における顕著な利点の提供が実証されたものであった。本発明人の以前の実験で開発された方法で製造された環状硫酸エステル１３３を、カップリングパートナーとして用いた。環状硫酸エステル１３３をイソプロピリデン保護されたチオ−Ｄ−アンヒドロタリトール１２９およびセレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０と反応させて、それぞれ対応する保護されたスルホニウムおよびセレノニウム化合物１４１および１４２を得た（スキーム２９）。
Figure 2009528299
 類似の様式で、保護されたチオ−Ｌ−アンヒドログリトール１３１およびセレノ−Ｌ−アンヒドログリトール１３２を環状硫酸エステル１３３とカップリング反応に供して、それぞれ保護されたスルホニウムおよびセレノニウム化合物１４３および１４４を得た（スキーム３０）。
Figure 2009528299
 チオ−Ｄ−アンヒドロタリトール１２９、セレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０、チオ−Ｌ−アンヒドログリトール１３１、およびセレノ−Ｌ−アンヒドログリトール１３２と、環状硫酸エステル１３３との反応性は、わずかに異なっていた。５員環チオ−Ｄ−タリトール１２９およびセレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０は、後の例でカップリング反応に必要な温度が高いことで示されるとおり、６員環の同等物、チオ−Ｌ−アンヒドログリトール１３１およびセレノ−Ｌ−アンヒドログリトール１３２よりも反応性が高かった。５員環化合物１２９および１３０は、それぞれ７０〜７５℃および６０〜６５℃で環状硫酸エステル１３３と容易に反応したが、６員環化合物１３１および１３２は、これらの温度では非常に緩やかに反応し、カップリング生成物を低収率で与えた。温度をそれぞれ９０〜９５℃および８０〜８５℃に上昇させると、化合物１３１および１３２は、環状硫酸エステル１３３と容易に反応した。同じ系列内では、セレノアルジトールが、硫黄の同等物よりもわずかに反応性が高いことが見出された。化合物１２９〜１３３が環状硫酸エステル１３３の第２級中心ではなく第１級中心を攻撃する選択性は一定して優れており、いずれの例でも、単離可能な量の位置異性体は検出されなかった。セレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０と環状硫酸エステル１３３とのカップリング反応の場合、セレノ−Ｄ−アンヒドロタリトール１３０のβ面への求電子攻撃により、少量の（＜１０％）ジアステレオマーが形成された。しかし、ヘテロ原子を立体中心とするジアステレオ異性体は、他の全ての例で検出されなかった。
化合物１４１〜１４４のヘテロ原子中心での絶対立体化学を、１Ｄ−ＮＯＥ ＮＭＲ測定法により確立した（図６）。つまり例えば、化合物１４２の１Ｄ ＮＯＥスペクトルから、Ｈ−４とＨ−１’ｂの相関が示されたことから、これらの水素がシンフェイシャルであり、その結果、側鎖のＣ−１’は、複素環部分のＣ−５に対してアンチでなければならない。
カップリング生成物１４１〜１４４の脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理により実行した（スキーム３１）。開裂した保護基をジクロロメタンで洗い流した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２５〜１２８を非晶質吸湿性固体として得た。これらの化合物を、分光法により特徴づけた。
Figure 2009528299
 ４．４ セレノアルジトールおよびチオアルジトールを基にしたサラシノール類似体
更なる実施形態において、Ｄ−グロニック−γ−ラクトンおよびＬ−アスコルビン酸から得られた新規なセレノ−およびチオアルジトールに基づいて、一連のサラシノール類似体１４５〜１５２を合成した。以下に記載するとおり、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−チオ−およびセレノ−Ｄ−アリトールならびに４−チオ−およびセレノ−Ｌ−アリトールで、Ｄ−グルコースおよびＤ−マンノースから得られた１，３−環状硫酸エステルの最小立体障害の炭素原子を求核攻撃することにより、目的化合物を合成した。カップリング生成物を脱保護して、多水酸化された炭素原子４および６個の非環式鎖を含み、立体中心での立体化学が異なり、１，４−アンヒドロ−４−セレノまたは４−チオ−Ｄ−もしくはＬ−アルジトール複素環を含む新規なスルホニウムおよびセレノニウムイオンを得た。
Figure 2009528299
 環へテロ原子の位置の保護されたアンヒドロアルジトールを末端１，３−環状硫酸エステルでアルキル化すると、類似体１４５〜１５２が合成され得ることが、逆合成解析で示された。保護されたアンヒドロアルジトールおよび環状硫酸エステルは、適切な炭水化物の出発原料から合成することができる（スキーム３２）。
Figure 2009528299
 チオ−およびセレノ−アンヒドロアルジトールならびに環状硫酸エステルの保護基の選択は、特にセレノニウム類似体の場合には、注意深い判断を必要とした。脱保護ステップの水素化分解および強塩基条件は、同様のセレノニウム類似体では問題があることが立証されており、つまりこれらの条件を避ける必要があった２６、８８、１６。それゆえ、イソプロピリデンおよびベンジリデンアセタールは、両者とも酸性加水分解に不安定であるため、本発明人は、チオ−およびセレノ−アンヒドロアルジトール１５３〜１５６ならびに環状硫酸エステル１５７および１５８の保護基としてこれらのアセタールを使用することを構想した。
Figure 2009528299
 本発明人の過去の実験から、環状硫酸エステルの開環の際に環歪みを解くことが有利となることも示唆された２９、２６、８８、１６。それゆえ、環状硫酸エステル１５７および１５８の２，４−位のベンジリデンアセタールは、化合物１５３〜１５６とのカップリング反応の保護基および反応促進剤の両方として二重の役割を担っていた。カップリング反応の後、生成物をトリフルオロ酢酸で簡単に処理して、容易に脱保護することができた。
イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）、および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール（１５４）の合成は、市販のＤ−グルロニック−γ−ラクトン（１５９）から出発した（スキーム３３）。Ｄ−グルロニック−γ−ラクトンを最初、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いながら、乾燥アセトン中、２，２−ジメトキシプロパンで処理して、２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルロニック−γ−ラクトン（１６０）を得た１０４。次にラクトン１６０を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応するジオール１６１を得た。その後、化合物１６１を塩化メタンスルホニルおよびピリジンで処理して、ジメシラート１６２に収率８０％で変換した１０５。ジメシラート１６２をＥｔＯＨ中、セレノニウム金属および水素化ホウ素ナトリウムと６０〜６５℃で反応させた場合、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール１５３が収率６２％で得られた。ジメシラート１６２をＤＭＦ中、硫化ナトリウムで処理して、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール１５４を収率９４％で製造した（スキーム３３）。
Figure 2009528299
 鏡像異性体のイソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｌ−アリトール（１５５）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｌ−アリトール（１５６）は、基本的にＬ−グロニック−γ−ラクトンから製造することができるが、この出発原料のコストが高いため、これらの合成は非現実的であった。こうして、安価な市販のＬ−アスコルビン酸（１６３）を、この合成の出発原料として用いた（スキーム３４）。Ｌ−アスコルビン酸１６３を水素化分解に供して、Ｌ−グロニック−γ−ラクトン（１６４）を収率７１％で得た１０６。化合物１６４を、最初に、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として含む乾燥アセトン中、２，２−ジメトキシプロパンで処理して、２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グロニック−γ−ラクトン（１６５）１０４を得た。次にラクトン１６５を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応するジオールを得て、それを塩化メタンスルホニルおよびピリジンで処理して、ジメシラート１６６に変換した。ジメシラート１６６を、ＥｔＯＨ中、セレニウム金属および水素化ホウ素ナトリウムと６０〜６５℃で反応させた場合、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｌ−アリトール１５５を、収率６７％で得た。ジメシラート１６６をＤＭＦ中、硫化ナトリウムで処理することにより、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｌ−アリトール１５６を収率８２％で製造した。
Figure 2009528299
 サラシノール１およびそのセレノニウム類似体であるブリントール（３）は、ヒトマルターゼグルコアミラーゼに対するこの種のグリコシダーゼ阻害剤のうちで最も活性が高いと思われるため、本発明人は、最初、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）、および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール（１５４）と、環状硫酸エステル１５７とのカップリング反応で、サラシノールおよびブリントール中に存在する同一側鎖を得ることに取り組んだ（スキーム３５）。カップリング反応で選択された溶媒は、通常とは異なる１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）であり、先に示されたとおり、この種のカップリング反応で、他の溶媒と比較して顕著な利益を提供するものであった２６、８８、１６。過去に記載されたとおり８８製造された環状硫酸エステル１５７を、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール（１５４）と反応させて、それぞれ対応する保護されたセレノニウムおよびスルホニウム硫酸１６７および１６８を得た（スキーム３５）。
Figure 2009528299
 鏡像異性体のイソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｌ−アリトール（１５５）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｌ−アリトール（１５６）と、環状硫酸エステル１５７とのカップリング反応を同様に実施して、それぞれ対応する保護されたセレノニウムおよびスルホニウム硫酸１６９および１７０を得た（スキーム３６）。
Figure 2009528299
 本発明人は、次に、より長い側鎖をアンヒドロアルジトール１５３〜１５６に結合させる可能性に注目した。より長い側鎖への本発明人の関心は、サラシノールの４炭素の側鎖の代わりに７炭素の側鎖を有するコタラノールが、特定のグリコシダーゼ酵素に対してより強い阻害活性を示すという事実から生じた。コタラノールの厳密な立体化学は未知であるため、立体中心の鎖長および立体化学が異なる側鎖を、アンヒドロヘテロアリジトールの複素環に結合させることにより、これらの種の化合物の構造活性の関係を体系的に研究することは、必要であり、かつ重要である。保護された６炭素のポリヒドロキシル化鎖１０７からなる環状硫酸エステル１５８を、この目的で選択した。環状硫酸エステル１５８を、ＨＦＩＰ中で、イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール（１５４）、ならびにそれらの鏡像異性体１５５および１５６と反応させて、それぞれ対応する保護されたセレノニウムおよびスルホニウム化合物１７１〜１７４を得た（スキーム３７）。
Figure 2009528299
 イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）、１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール（１５４）、１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｌ−アリトール（１５５）、および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｌ−アリトール（１５６）と、環状硫酸エステル１５７および１５８との反応性は、わずかに異なっていた。同じアンヒドロアルジトールを用いても、環状硫酸エステル１５７は、環状硫酸エステル１５８よりも反応性が高く、カップリング反応でより高い収率が得られた。つまり、環状硫酸エステル１５７とのカップリング反応は、通常、収率９０〜９５％で進行するが、環状硫酸エステル１５８は、典型的には、収率７０〜８０％を与え、残余は出発原料および少量の分解生成物で構成されていた。異なる反応温度がカップリング反応に必要となることが示すとおり、同じ環状硫酸エステルを用いても、セレノアルジトールが、硫黄の同等物よりもわずかに反応性が高かった。鏡像体の組１５３／１５５および１５４／１５５と、環状硫酸エステル１５７および１５８との反応性は、ほぼ同一である。化合物１５３〜１５６が環状硫酸エステル１５７および１５８の第２級中心ではなく第１級中心を攻撃する選択性は一定して優れており、いずれの例でも、単離可能な量の位置異性体生成物は検出されなかった。イソプロピリデン保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）およびＬ−アリトール（１５５）と、環状硫酸エステル１５７および１５８とのカップリング反応の場合、セレノ−Ｄ−アリトール１５３のβ面およびセレノ−Ｌ−アリトール１５５のα面への求電子攻撃により、少量（５〜１０％）の立体異性体が形成されて、セレノニウムを中心とするジアステレオマーの生成物が得られたが、純粋な形態では単離できなかった。しかし、この種の少量生成物は、対応するチオアリトールの反応では検出されなかった。
カップリング生成物１６７〜１７４の脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理により実行した（スキーム３８）。開裂した保護基をジクロロメタンで洗い流した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４５〜１４８を非晶質吸湿性
固体として得た。しかし、化合物１７１〜１７４の場合、一部のベンジリデンアセタール保護基（ＮＭＲ測定で３０％まで）が、ＴＦＡで長時間（４８時間まで）処理した後も残留した。残留したベンジリデンアセタールは、最終的には８０％酢酸中で水素化分解により開裂して、対応する脱保護生成物１４９〜１５２を非晶質吸湿性固体として与えた。Ｐｄ／Ｃ触媒に生成物が吸着されたことを一部の原因として、化合物１４９〜１５２の収率は低かった。化合物１４５〜１５２を、以下の実験部分に示すとおり分光法により特徴づけた。化合物１４５〜１５２のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法により、主要分画のピーク（Ｍ＋Ｎａ＋−ＳＯ３）と、かなり低い強度の分子イオンピーク（Ｍ＋Ｎａ＋）とが示された。
Figure 2009528299
 化合物１４５〜１５２のヘテロ原子中心での絶対立体化学を、１Ｄ−ＮＯＥ ＮＭＲ測定法により確立した。例えば、化合物１４６の１Ｄ ＮＯＥスペクトル（以下に図示する）では、Ｈ−４とＨ−１’ｂの相関が明確に示されたことから、これらの２個の水素がシンフェイシャルであることが示唆された。それゆえ、側鎖のＣ−１’は、スルホニウム塩環のＣ−５に対してアンチでなければならない。
Figure 2009528299
 ４．５ ヒドロキシメチルのペンダント基を含むサラシノール類似体の合成
本発明の更なる実施形態において、サラシノールの類似体およびそのアンモニウム類似体を合成した。これらの類似体は、Ｃ−１に更なるヒドロキシメチル基を含むが、それは、グリコシダーゼ酵素の活性部分内に更なる極性接触を形成することを意図したものであった。目的の双性イオン化合物１７５〜１７８は、２，５−アンヒドロ−１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジデオキシ−５−チオ（または１，５−イミノ）−Ｌ−イジトールで、２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ（またはＤ）−エリトリトール１，３−環状硫酸の最小立体障害の炭素原子を求核攻撃することにより合成した。
Figure 2009528299
 一般的な合成方策は、環状硫酸エステル誘導体により、ヘテロ原子の位置のアンヒドロアルジトールをアルキル化することを含んでおり、それにより最小立体障害の第１級中心のヘテロ原子を選択的に攻撃して、所望の目的分子が得られるはずであった。
Figure 2009528299
 報告された方法１０８により、水素化トリブチルチンおよびラジカル開始剤としてα，α−ジアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を用いて、対応する１，５−ビス−ジチオカルボナート誘導体をラジカルを介して環化し、チオエーテル（１７９）を合成した（スキーム３９）。一方で、ＴＨＦ中で水素化ナトリウム、二硫化炭素およびヨウ化メチルを連続添加することにより、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトールから対応するジチオカルボナートを合成した（スキーム３９）。
Figure 2009528299
 スキーム３９：ａ）ＮａＨ、ＣＳ２、ＴＨＦ、その後、ＭｅＩ（８２％） ｂ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡｌＢＮ、トルエン、８０℃（７７％） ｃ）ＭｓＣｌ／Ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２（８９％） ｄ）ＢｎＮＨ２、１３０℃（８４％） ｅ）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０％）

Ｃ２−対称イミノアルジトール（１８０）の合成は、Ｍａｓａｋｉとその同僚１０９が合成した後にパターン化された。Ｃ−２およびＣ−５ヒドロキシル基をメシル化により活性化し、ジメシラートをベンジルアミン中、１３０℃で１２時間加熱することにより、ピロリジン環を形成させた。両方の中心で完全に転化することにより環化を進行させて、２，５−ジデオキシ−２，５−Ｎ−ベンジルイミノ−１，３；４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−イジトールを収率８７％で得た。Ｍａｓａｋｉとその同僚とは異なり、本発明人は、Ｎ−ベンジル基を除去するのに、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび水素の使用を選択した。この選択性の原因は、現在のところ不明である。化合物１８０の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、３つの炭素共鳴のみが示され、つまり分子が対称のＣ２軸を有することが確認された。
Figure 2009528299
 本発明人は、化合物１７９および１８０を、硫酸アルキル側鎖の供給源である保護されたＤ−およびＬ−エリトリトール環状硫酸（１８１および１８２）でアルキル化することを選択したが、その両者ともＤ−グルコースから合成した１１０、８８。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中で、環状硫酸エステル１８１によるチオエーテル１７９のアルキル化が２４時間、緩やかに進行し、スルホニウム塩１８７を単独生成物として収率８１％で与えた（スキーム４０）。次に、酢酸で処理することにより、ベンジリデン基の３個全てを除去して、目的化合物１７５を得た。１Ｈ−１ＨＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣ実験を利用して、１７５の１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ
ＮＭＲスペクトルを完全に帰属した。同様の手法で、１７９を鏡像異性体の環状硫酸エステル１８２と反応させて、対応するスルホニウム硫酸１８８を収率７８％で得て、それをＴＦＡで脱保護し、所望の生成物１７６を生成させた（スキーム４１）。化合物１７６の１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１７５と同様であった。スルホニウム塩（１７５および１７６）のそれぞれが、硫黄原子での単独異性体として得られ、出発チオエーテル（１７９）のＣ２軸と相関した。
Figure 2009528299
 アミン１８０を、Ｋ２ＣＯ３含有の乾燥アセトン中でＬ−環状硫酸エステル１８１と反応させて、アンモニウム塩１８９を収率８８％で得た。水性酢酸中でＰｄ／Ｃ／Ｈ２を用いて脱保護を実行し、ベンジリデン基の水素化分解による開裂を実行して、目的化合物１７７を得た。化合物の１Ｈ ＮＭＲ共鳴は、Ｄ２Ｏでは極めて広かったが、試料をＫ２ＣＯ３で塩基性にすると狭くなった。同様に、アミン１８０をＤ−環状硫酸エステル（１８２）と反応させて、対応するアンモニウム塩１９０を収率８０％で生成させ、次に先と同様に水素化分解により脱保護して、所望の生成物１７８を得た。
４．６ 立体中心の立体化学が異なるサラシノールの鎖伸長類似体
更なる実施形態において、本発明人は、６炭素鎖同族体、それらのセレニウムおよび窒素コンジナー、ならびに複素環（１９１〜１９６）中の立体中心での立体化学を変化させることにより得られる対応するジアステレオマーの合成経路を開示する。
Figure 2009528299
 Ｄ−ソルビトールから得られた末端１，３−環状硫酸エステルで、環ヘテロ原子の位置の保護されたアンヒドロアルジトールをアルキル化すると、類似体１９１〜１９６が合成され得ることが、逆合成解析で示された（スキーム４２）。
Figure 2009528299
 しかし、環状硫酸エステルのための保護基選択は、特にセレノニウム類似体の場合には、注意深い判断を必要とした。本発明人の過去の研究により２６、８８、８９、ｐ−メトキシベンジルエーテルが、アンヒドロアルジトール部分の最も適切な保護基であることが示唆された。本発明人の過去の実験により、環状硫酸エステルの開環の際に環歪みを解くことが有利となることも示唆された。従って本発明人は、ベンジリデンアセタールにより２，４−位を保護した環状硫酸エステル１９７でこの機能を果たすことを構想した。５，６−位は、イソプロピリデンアセタールで保護することができた。カップリング反応の後、生成物をトリフルオロ酢酸で簡単に処理して、容易に脱保護することができた。
Figure 2009528299
 スキーム４３に図示された環状硫酸エステル１９７の合成は、市販のＤ−ソルビトール（１９８）から出発した。Ｋｕｓｚｍａｎｎらにより報告された方法９８に従い、Ｄ−ソルビトールを、最初、塩酸および水の中でベンゾアルデヒドで処理して、２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルシトール（１９９）を得た。その後、化合物１９９を２，２−ジメトキシプロペンと反応させて、２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（２００）９８を得た。その後、グルシトール誘導体２００を塩化チオニルおよびピリジンで処理して環状亜流酸エステルに変換し、その後、亜硫酸エステルを過ヨウ素酸ナトリウムおよび触媒としての塩化ルテニウム（III）を用いて酸化して
、所望の環状硫酸エステル１９７を結晶固体として収率７５％で得た。
Figure 2009528299
 環状硫酸エステル１９７と、保護されたセレノアラビニトールおよびチオアラビニトールとのカップリング反応を、最初に検討した。ＰＭＢ保護されたＤ−セレノアラビニトール２０１およびＤ−チオアラビニトール２０２を、本発明の以前の実験で記載された方法により製造した５３、８８、８９。環状硫酸エステル１９７をＤ−セレノアラビニトール２０１８８、８９およびＤ−チオアラビニトール２０２５３と反応させて、それぞれ保護されたセレノニウムおよびスルホニウム化合物２０３および２０４を得た（スキーム４４）。溶媒の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）は、本発明人の過去の実験５３、２６、８８、８９で観察されたとおり、顕著な利点を提供した。例えば、２０１と環状硫酸エステル１９７とのカップリング反応は、１００℃のアセトン中では進行しなかったが、６５℃のＨＦＩＰ中では１２時間進行し、２０３を収率９５％で与えた。
Figure 2009528299
 ＰＭＢ保護されたＬ−セレノアラビニトール２０５およびＬ−チオアラビニトール２０６を、それぞれ対応するＤ−異性体２０１および２０２に関して記載されたとおり製造した８８、８９。環状硫酸エステル１９７をＨＦＩＰ中でＬ−セレノアラビニトール１５９およびＬ−チオアラビニトール２０６と反応させて、それぞれ対応する保護されたセレノニウムおよびスルホニウム化合物２０７および２０８を得た（スキーム４５）。
Figure 2009528299
 本発明人は、次に、対応する鎖伸長窒素類似体の合成を行った。ＰＭＢ保護されたＤ−およびＬ−イミノアラビニトール２１２および２１６の合成は、ブリントールの合成のために本発明人が確立した方法の利益を獲得した（スキーム４６）。Ｌ−キシロースおよびＤ−キシロースから出発して、それぞれ対応するジメシラート２１０および２１４８８、８９を、それぞれ全体的収率２１％および１６％で製造した。ジメシラート２１０および２１４を、次にアリルアミンで処理し、ＤＭＦ中、９０℃で１２時間加熱して、それぞれアリルイミノ化合物２１１および２１５を得た。化合物２１１および２１５を、９０％水性アセトニトリル中でウィルキンソン触媒（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）を用いて４時間還流し、それぞれ所望のＤ−イミノアラビニトール２１２およびＬ−イミノアラビニトール２１６を得た。
Figure 2009528299
 その後、２１２および２１６と、環状硫酸エステル１９７とのカップリング反応を、ガバミオール（ｇｈａｖａｍｉｏｌ）の合成１６で過去に記載されたとおり、アセトン中で実行した。反応は５５℃で滑らかに進行し、それぞれ対応するカップリング生成物２１７および２１９を得た（スキーム４７）。
Figure 2009528299
 セレノ−、チオ−、およびイミノアラビニトールと、環状硫酸エステル１９７との反応性は、わずかに異なっていた。イミノアラビニトールは最も反応性が高かったが、チオアラビニトールは３種のうちで最も反応性が低かった。セレノ−、チオ−、およびイミノアラビニトール誘導体が環状硫酸エステルの第２級中心ではなく第１級中心を攻撃する選択性は一定して優れており、いずれの例でも、単離可能な量の位置異性体生成物は検出されなかった。留意すべき点として、セレノアラビニトール２０１および２０５と環状硫酸エステル１９７とのカップリング反応の場合、Ｄ−セレノアラビニトール２０１のβ面およびＬ−セレノアラビニトール２０５のα面への求電子攻撃により、少量（１０％未満）の立体異性体が形成されて、セレノニウム中心でジアステレオマーである生成物が得られた。
カップリング生成物２０３、２０４、２０７、２０８、２１７、および２１９の脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理により実行した（スキーム４８）。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１９１〜１９６を非晶質吸湿性固体として得た。
Figure 2009528299
 化合物１９１〜１９６のヘテロ原子中心での絶対立体化学を、ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ測定法により確立した（図８）。例えば、化合物１９２のＮＯＥＳＹスペクトルでは、Ｈ−４とＨ−１’ｂの相関が明確に示されたことから、それらがシンフェイシャルであることが示唆された。それゆえ、側鎖のＣ−１’は、スルホニウム塩環のＣ−５に対してアンチでなければならない（図８）。しかし、Ｈ−１’ａまたはＨ−１’ｂとＨ−１ａ，１ｂの相関は、シグナルの重複により明確に確立できなかった。
最終的な関心事として、我々は、グルコースのオリゴ糖からグルコースそのものへの処理に関与する重要な腸内グルコシダーゼである組換えヒトマルターゼグルコアミラーゼ（
ＭＧＡ）に対する、この研究で合成された化合物の阻害活性について評価する。化合物１９１および１９３は、サラシノールにより示される複素環中にアラビニトール配置を含み、それぞれＫｉ値 ４１および２６μＭを有する。これに対して、硫黄類似体１９２は、活性がない。複素環中に非天然のＬ−アラビニトール配置を含む化合物１９４〜１９６のうち、硫黄および窒素コンジナー１９５および１９６は活性があり、それぞれ２５および５μＭのＫｉ値である。
４．７ サラシノールおよびブリントールの更なる鎖伸長類似体
本発明の更なる実施形態において、サラシノールの類似体である１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトールの新規な鎖伸長スルホニウムおよびセレノニウム塩の合成を記載する。２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−アンヒドロ−４−チオ−（または４−セレノ）−Ｄ−アラビニトールによる、２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール−１，３−環状硫酸の最小立体障害の炭素原子での求核攻撃により、それぞれスルホニウムおよびセレノニウム硫酸を得た。次にトリフルオロ酢酸で脱保護して、目的化合物を得た。これらの類似体で、サラシノールのＣ−２’およびＣ−３’の立体化学を保持しながら、伸長した多水酸化脂肪族側鎖が組み込まれた。非環式鎖中の外部ヒドロキシル基は、活性部位内で好適な極性接触を生じるため、これらの化合物が、サラシノールよりも高い親和力でグルコシダーゼに結合するとの予測により、これらの化合物を設計した。グルコースオリゴ糖の分解に関わる重要な腸内酵素の一種である組換えヒトマルターゼグルコアミラーゼを、３種の化合物全てがμＭolの範囲のＫｉ値で阻害し、こうして２型糖尿病を処置するための有力な候補物質が提供された。
Figure 2009528299
 適切に保護されたアンヒドロアルジトールの硫黄またはセレニウム原子の位置をアルキル化すると、目的の双性イオン分子２２０および２２１が合成され得ることが、逆合成解析で明らかとなった。アルキル化剤は、環状硫酸エステルであってもよく、それにより最小立体障害の第１級中心のヘテロ原子を選択的に攻撃すれば、所望の化合物が得られるはずであった。
Figure 2009528299
 事実、２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−アンヒドロ−４−チオ−（２２３）または４−セレノ−（２２４）−Ｄ−アラビニトールによる４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−マンニトール−１，３−環状硫酸２２２の開環は、滑らかに進行し、対応するカップリング生成物を与えた。セレニウム化合物２２４の反応
Figure 2009528299
 により、セレニウムを立体中心とするＲ／Ｓ異性体を得て、分離して独自に特徴づけた。
チオアラビニトール２２３およびセレノアラビニトール２２４を、報告された手順５３、８８によりＬ−キシロースから合成した。所望の環状硫酸エステル（２２２）を、スキーム５０に図示したとおり、Ｄ−マンニトールから５段階で合成した。以前の実験ではスルホニウムおよびセレノニウム塩中でベンジルエーテルを水素化分解することが困難であったため、本発明人は、ベンジルエーテルの代わりに、酸に不安定な保護基であるｐ−メトキシベンジルおよびベンジリデン基を選択した。ＤＭＦ中、ＮａＨの存在下での、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン Ｄ−マンニトール（２２５）１１１と塩化ｐ−メトキシベンジルとの反応
Figure 2009528299
 により、完全に保護されたマンニトール誘導体２２６が生成した。その後、メタノール中の触媒のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を用いた緩やかなアセトリシスを利用して、１個のベンジリデン基を選択的に除去した。反応は滑らかに進行して、対応するジオール２２７を収率７３％で与えた。その後、トリエチルアミンの存在下でジオールを塩化チオニルで処理し、ジアステレオマー亜硫酸エステル（２２８）の混合物を得て、ＮａＩＯ４／ＲｕＣｌ３で酸化することにより、目的化合物を得た。
Figure 2009528299
 その後、２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−アンヒドロ−４−チオ（２２３）および４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（２２４）と環状硫酸エステル２２２とのカップリング反応を検討した。つまり、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中のチオエーテル（２２３）と環状硫酸エステルとの混合物を、無水炭酸カリウムの存在下、６５〜７０℃で３６時間加熱して、スルホニウム塩２
２９を単独生成物として収率７７％で得た。水性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてカップリング生成物を脱保護し、所望の化合物２２０を収率８２％で得た。Ｈ−１’とＨ−４の相関を示す過渡一次元核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実験の分析により、その双性イオン化合物では、Ｃ−５とＣ−１’がトランス関係の異性体であると帰属した。
セレニウムコンジナー２２１を、スルホニウム類似体に関して記載された方法の類似法で合成した。ＨＦＩＰ中、７０℃でのセレノエーテル２２４と環状硫酸エステル２２２とのカップリング反応により、セレノニウム塩を、粗生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトル中のベンジリデンプロトン共鳴の比から判断して、ジアステレオマー２３０および２３１の比５：２の混合物として得た。
Figure 2009528299
 これはＣ−Ｓ結合よりもＣ−Ｓｅ結合が長いため、Ｃ−Ｓｅ結合形成時に立体障害が小さくなるためと考えられる。両方の異性体は、カラムクロマトグラフィーによる分離に成功し、別個にＴＦＡで処理されて、所望のセレノニウム塩２２１および２３２を定量的収率で与えた。１Ｄ−過渡ＮＯＥ実験により、主な異性体２２１が、Ｃ−５とＣ−１’とがトランス関係であると帰属した。
最終的な関心事として、グルコースのオリゴ糖からグルコースそのものへの処理に関与する重要な腸グルコシダーゼである組換えヒトマルターゼグルコアミラーゼ（ＭＧＡ）に対する、この実施例で合成された化合物の阻害活性を検査した。へテロ原子を立体中心とする同じ配置（およびサラシノールまたはブリントールと同じ配置）の化合物２２０および２２１は、Ｋｉ値がそれぞれ０．６５±０．１０μＭおよび０．９４±０．０６μＭである。セレノニウムを中心とするジアステレオマー配置の類似体２３２も活性であり、Ｋｉ値は２．４±０．７μＭである。
４．８ サラシノールのＤ−リキシトールおよびＤ−リビトール誘導類似体
本発明人は、ヘテロアルジトール環を、それぞれＣ−３およびＣ−２の立体化学が逆転
したＤ−リキシトール（２３３）およびＤ−リビトール（２３４）とする、サラシノール類似体も合成した。これらの化合物は、グリコシダーゼ酵素を用いて構造活性の関連性を研究するのに有用である。
Figure 2009528299
 目的化合物２３３および２３４は、環硫黄原子でアンヒドロアルジトール誘導体をアルキル化することにより合成することができた（スキーム５３）。この経路は、異なる糖環配置を有する化合物を合成する際に可撓性を提供するために選択された。１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−チオ−Ｄ−リキシトール（２３５）および１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−チオ−Ｄ−リビトール（２３６）を、本発明人の実験室で過去に合成された２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸（２３７）２５，８８でアルキル化することにより、それぞれ化合物２３３および２３４を得られるはずであった。
Figure 2009528299
 必要な化合物２３５は、市販のＤ−リキソースから、スキーム５４に示されたとおり製造した。２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リキソラノシド（２３８）は、Ｐｏｓｔｅｍａら９９により記載されたとおり、Ｄ−リキソースから出発して３段階で製造した。水素化ホウ素ナトリウムで２３８を還元して、ジオール２３９を収率９１％で得た。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いた第１級ヒドロキシル基の選択的保護により、２４０を収率９３％で得た。ｐ−ニトロ安息香酸を用いたミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により、Ｄ−リキシトール誘導体２４０をＬ−リビトール誘導体２４１に変換した。ｐ−ニトロベンゾイル基およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、それぞれナトリウムメトキシドおよびフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて脱保護して、ジオール２４２を得た。Ｌ−リボースからの２４２の製造は、Ｅｌｉｅら１００により報告されたが、Ｌ−リボースが非常に高価であり、その方法は大規模な合成には実用的でなかった。こうして本発明人は、あまり高価でないＤ−リキソースを用いて出発し、ミツノブ反応を用いてＣ−４の配置を転化することにより、２４２を合成した。ピリジン中の塩化メタンスルホニルを用いて、化合物２４２をジメシラートに変換し、ジメシラートを硫化ナトリ
ウムで処理して、２４３を収率８７％で得た。ベンジル保護されたチオ−Ｄ−リキシトールと２３７とのカップリング反応の後にベンジルエーテル基を除去する、問題の水素化分解ステップを排除するために、本発明人は、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基を用いることを決定した。Ｌ−環状硫酸エステルからのベンジリデン基も酸に不安定であり、２３７と２３５とのカップリング反応の後、両者とも酸性加水分解によりワンポットで開裂し得るため、酸感受性ＰＭＢ基は適切な選択である５３。こうして、バーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元を利用してベンジル保護基を開裂し、トリオール２４４を収率８６％で得た。トリオール２４４をＰＭＢ基で脱保護して、必要な化合物２３５を収率９４％で得た。
Figure 2009528299
 必要な化合物２３６は、市販のＤ−リボースから合成した（スキーム５５）。メチル２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシド（２４５）は、ＢａｒｋｅｒおよびＦｌｅｔｃｈｅｒ１０１により記載されたとおり、Ｄ−リボースから出発して２段階で製造した。１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−リビトール（２４６）は、Ｎａｋａら１０２により記載されたとおり、２４５から９段階で製造した。２４６のＰＭＢ保護により、所望の化合物２３６を収率９１％で得た。２３６の合成は、Ｍｉｎａｋａｗａら１０３により以前に報告されたが、本発明人は、２３５の製造に関して先に記載されたものと類似の別経路（スキーム５５）を利用した。
Figure 2009528299
 本発明人は、次に、そのカップリング反応に注目した。つまり、Ｋ２ＣＯ３を含む１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）中で、ＰＭＢ保護されたアンヒドロ−４−チオ−Ｄ−リキシトール２３５をベンジリデン保護されたＬ−環状硫酸エステル２３７でアルキル化することにより、化合物２４７を製造した（スキーム５６）。溶媒としてＨＦＩＰを選択したのは、ＨＦＩＰを溶媒として用いるとカップリング反応の収率が最高になった、本発明人の過去の実験に基づいた５３。Ｋ２ＣＯ３を用いて、環状硫酸エステルの加水分解を予防した２５。Ｈ−４とＨ−１’の相関を示すＮＯＥＳＹ実験を利用して、硫黄中心での立体化学を帰属し、Ｌ−エリトリトール側鎖とＣ−４置換基とが互いにトランスであることが示唆された。２４７の脱保護は水性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で滑らかに進行し、最終化合物２３３を収率７８％で与えた。
Figure 2009528299
 ２３６とＬ−環状硫酸エステル２３７とのカップリングにより、化合物２３４を類似の手法で得て、スルホニウム塩２４８を収率９２％で生成させた（スキーム５７）。水性ＴＦＡでの脱保護により、化合物２３４を収率８１％で得た。立体中心硫黄原子での立体化学は、以前にＮＯＥＳＹ実験で立証された。
Figure 2009528299
 最終的な関心事として、本発明人は、グルコースのオリゴ糖からグルコースそのものへの処理に関与する重要な腸内グルコシダーゼである組換えヒトマルターゼグルコアミラーゼ（ＭＧＡ）に対する、この研究で合成された化合物をスクリーニングした。化合物２３３および２３４はＭＧＡの効果的阻害剤ではなかったが、サラシノールはこの酵素を阻害し、Ｋｉ値は０．１９μＭであった。サラシノールにより示された複素環内のＤ−アラビニトール配置は、活性にとって重要になり得ると思われた。
４．９ 鎖伸長セレニウム、硫黄および窒素類似体を合成するための新規な合成経路
本発明の更なる実施形態において、鎖伸長セレニウム、硫黄および窒素類似体を合成するための新規な合成経路を設計した。本発明人は、アルジトール側鎖の２’−位を立体中心とする立体化学、即ちＳ−配置が、阻害活性にとって不可欠となり得ると仮定した。つまり、２’−Ｓ配置を含む鎖伸長スルホニウムイオン２５１および２５４（以下の構造を参照）は、ヒトマルターゼグルコアミラーゼに対して活性があり、サラシノールと類似の規模のＫｉ値であった。しかし、化合物２５１および２５４を得る合成経路は、対応するセレニウム類似体の合成には容易に適用できなかったため、これらの化合物は得られなかった。サラシノールのセレニウムコンジナーであるブリントールは、先に示したサラシノールよりも強力なグルコシダーゼ阻害剤であることが示されたため、サラシノールの鎖伸長セレニウム類似体は特に興味深かった。したがって本発明人は、別の合成経路を設計して、セレニウム、硫黄、および窒素類似体２５０〜２５５の合成への適用について本明細書に報告する。
Figure 2009528299
 合成方策は、先に記載されたサラシノール（１）および関連構造の合成で用いたものと類似していた。それは、保護されたヘテロエーテルの求核攻撃により１，３−環状硫酸エステル環を開環させることを含んでいた（スキーム５８）。
Figure 2009528299
 スルホニウム類似体２５１および２５４の合成に関連する本発明の別の実施形態において、ベンジル基を用いて、アンヒドロへテロアルジトールおよび環状硫酸エステルの両方を保護した。水素化分解を利用して、ベンジル保護基を除去した。しかし、サラシノールのセレニウム類似体を合成した本発明人の過去の実験で示されたとおり、セレニウム類似体の対応する合成は、触媒の中毒により困難と予測された。
本発明のこの実施形態において、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基を用いて、ヘテロアンヒドロアルジトールの２−、３−、および５−位を保護した。しかし、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−グルコースから得られた所望の１，３−環状硫酸エステルでは、ＰＭＢ基が酸化を受け易いため不適切と思われた。ビシナル・トランス・ジエクアトリアル・ジオール（ｖｉｃｉｎａｌ ｔｒａｎｓ ｄｉｅｑｕａｔｏｒｉａｌ ｄｉｏｌｓ）の選択的保護の方法はほとんどない。近年になり、Ｌｅｙとその同僚１１２は、トランスジエクアトリアル１，２−ジオールの保護基としてジスピロケタールを導入したが、トランスジエクアトリアル１，２−ジオールの保護における選択性が高いのは、２種の要因：つまり、立体的に要求の少ないトランス環連結を形成させること、およびアノマー効果１１２を操作して２個のアセタール中心での配置を制御すること、を組合せたためであった。近年なり、Ｈｅｎｓｅら１１３は、トランスジエクアトリアル１，２−ジオールのためにブタンジアセタール（ＢＤＡ）保護基を用いる簡便法を報告した。本発明人は、環状硫酸エステル２５９および２６０のためのブタンジアセタール（ＢＤＡ）保護基の使用を構想した。本発明人の過去の実験からも、環状硫酸エステルの開環において更なる環歪みを解くことが有利となることが示唆された２５、８８、２９。つまり、環状硫酸エステル２５９および２６０の２，３−位のＢＤＡは、アンヒドロへテロアルジトール２５６〜２５８のカップリング反応では、保護基および反応促進剤として二重の役割を担うはずであった。カップリング反応の後、トリフルオロ酢酸での処理により、ＢＤＡおよびＰＭＢ基を容易に除去することができた。
Figure 2009528299
 ＢＤＡ保護された環状硫酸エステル（２５９）の合成は、ベンジルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（２６１）から出発した１１４（スキーム２）。Ｈｅｎｓｅらにより記載された、類似の化合物１１３の製造の手順に従い、触媒としてＣＳＡを用いながら、化合物２６１を２，３−ブタンジオン、オルトギ酸トリメチル、およびメタノールで１２時間還流した。その後、得られたベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド２６２を塩化チオニルと反応させて、対応する環状亜硫酸エステルを得て、次に過ヨウ素酸ナトリウムおよびＲｕＣｌ３で酸化して、環状硫酸エステル２５９を収率６７％で得た（スキーム５９）。
Figure 2009528299
 ＢＤＡ保護された環状硫酸エステル（２６０）の合成は、ベンジルβ−Ｄ−グルコピラノシド（２６３）から出発した１１５（スキーム３）。触媒としてＣＳＡを用いながら、化合物２６３を２，３−ブタンジオン、オルトギ酸トリメチル、およびメタノールで１２時間還流し、所望のベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２６４）と、ベンジル３，４−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２６５）との混合物を得た。生成物の比２６４：２６５は、１．８：１であり、反応が顕著な位置選択性によって進行しないことが示唆された１１３。幸運にも、化合物２６４は、カラムクロマトグラフィーにより反応混合物から容易に分離することができた。精製された化合物２６４を塩化チオニルで処理し、環状硫酸エステルを得て、次に過ヨウ素酸ナトリウムおよびＲｕＣｌ３で酸化して、対応する環状硫酸エステル２６０を収率６７％で得た（スキーム２６０）。
Figure 2009528299
 ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（２５６）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（２５７）と環状硫酸エステル２５９とのカップリング反応を、他の溶媒と比較して顕著な利点を提供する１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）２５，５３，２６、８８、２９中で実施した。環状硫酸エステル２５９を、ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（２５６）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（２５７）と反応させて、対応する保護されたセレノニウムおよびスルホニウム硫酸２６６および２６７をそれぞれ収率７２％および７５％で得た（スキーム６１）。炭酸カリウムを反応混合物に添加して、微量の水との反応で環状硫酸エステル２５９が分解することから生じ得る酸を中和した。しかし、Ｋ２ＣＯ３の存在により、環状硫酸エステル２５９とＨＦＩＰアニオンとの反応副生成物も、かなりの量で生成された。この観察に基づいて、後の試験では添加されるＫ２ＣＯ３の量を大きく減量したため、副生成物が単離されなかった。セレノ−およびチオアルジトール２５６および２５７よりもわずかに過剰の環状硫酸エステル２５９が存在した場合も、収率が改善した。
Figure 2009528299
 ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−イミノ−Ｄ−アラビニトール（２５８）と環状硫酸エステル２５９とのカップリング反応は、乾燥アセトン中で実施され、滑らかに進行して、対応する保護された硫酸エステルアンモニウム２６８を収率８９％で与えた（スキーム６２）。
Figure 2009528299
 環状硫酸エステル２６０と、ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（２５６）および１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（２５７）とのカップリング反応をＨＦＩＰ中で実施して、対応する保護されたセレノニウムおよびスルホニウム硫酸エステル２６９および２７０をそれぞれ収率７０％および７８％で得た（スキーム６３）。ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−イミノ−Ｄ−アラビニトール（２５８）も乾燥アセトン中で環状硫酸エステル２６０と反応させて、硫酸エステルアンモニウム２７１を収率９０％で得た（スキーム６３）。
Figure 2009528299
 ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロヘテロアルジトール２５６〜２５８と環状硫酸エステル２５９および２６０との反応性は異なっていた。１，４−アンヒドロ−４−イミノアラビニトール２５８が、３種のうちで最も反応性が高く、環状硫酸エステル２５９および２６０と、良好な収率で反応した。ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−およびチオ−Ｄ−アラビニトール２５６および２５７は、環状硫酸エステル２５９および２６０との反応性が低く、反応はアセトン中で非常に緩やかに進行した。極性溶媒ＨＦＩＰは、後期の遷移状態を安定化させることにより反応を促進すると考えられ、代わりに用いなければならなかった。カップリング反応に必要な反応温度が異なることから実証されたとおり、ＰＢＭ保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール２
５６は、その硫黄同等物２５７よりもわずかに反応性が高かった。化合物２５６と２５９および２６０とのカップリング反応は、６０〜６５℃で滑らかに進行し、所望の生成物をあまり高くない収率で与えた。しかし、反応温度を上昇させることにより収率を更に改善しようと試みたが、生成物が分解した。その一方で、ＰＭＢ保護された１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール２５７と環状硫酸エステル２５９および２６０との反応は、６５〜７０℃で１２時間、緩やかに進行し、出発原料２５７が約３０％残存した。温度を７５〜８０℃に上昇させると、反応が完了して、高収率が得られた。
化合物２５６〜２５８が環状硫酸エステル２５９および２６０の第２級中心ではなく第１級中心を攻撃する選択性は一定して優れており、いずれの例でも、単離可能な量の位置異性体が検出されなかった。セレノアラビニトール２５６と環状硫酸エステル２５９および２６０とのカップリング反応の場合、セレノニウムを中心とするジアステレオマーの立体異性体が検出可能な量（５〜１０％）存在した。しかし、クロマトグラフィーの移動性が類似しているため、主な異性体を含まずに、これらの微量の生成物を単離することはでなかった。しかしこの種の微量生成物は、対応するチオアラビニトール２５７の反応では検出されなかった。
カップリング生成物２６６〜２７１の脱保護を、３段階手順で実施した。ＰＭＢおよびＢＤＡ基は、両者とも酸性条件に対して感受性があるため、それらは、ＴＦＡでの処理により容易に開裂された（スキーム６４）。開裂されたＰＭＢおよびＢＤＡ基を洗い流した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応する化合物２７２〜２７７を非晶質吸湿性固体として得た。化合物２７２〜２７７のアノマー位のベンジル保護基は、高温でのＴＦＡによる長時間処理の後に開裂されず、微量の開裂生成物しか観察されなかった。
Figure 2009528299
 化合物２７２〜２７７のヘテロ原子中心の絶対立体化学を、ＮＯＥＳＹ実験により確立した。例えば、化合物２７２（以下に図示した）のＮＯＥＳＹスペクトルは、Ｈ−４とＨ−１’ｂの相関を明確に示しており、これらの２種の水素がシンフェイシャルであることが示唆された。それゆえ、側鎖のＣ−１’は、スルホニウム塩環のＣ−５に対してアンチ
でなければならない。
Figure 2009528299
 化合物２７２〜２７７を、触媒としてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いながら、９０％酢酸中で水素化分解に供した。２４時間後に、２７２〜２７７のアノマーベンジル基を完全に除去して、対応するヘミアセタールを得た。次に、粗ヘミアセタールを水中のＮａＢＨ４で還元して、所望の最終生成物２５０〜２５５を得た（スキーム６５）。３段階脱保護系列での収率があまり高くなかったのは、混入したホウ酸塩から最終生成物を分離することが困難なことが一部の原因であった。化合物２５０〜２５５は、燃焼分析に適さない吸湿性ガム状物として得たが、分光法により特徴づけられた。化合物２５１および２５４の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、他の手段で合成されたそのような化合物のデータと一致した。陽イオンモードでの化合物２５０〜２５５のＭＡＬＤＩ質量分析法は、典型的には、ナトリウム付加イオン（Ｍ＋Ｎａ）に属し得る質量のベースピークと、Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ−ＳＯ３イオンに対応するより低いピークとを示した。
Figure 2009528299
 最後に、本発明人は、グルコースのオリゴ糖からグルコースそのものへの処理に関与する重要な腸内グルコシダーゼである組換えヒトマルターゼグルコアミラーゼ（ＭＧＡ）に
対する、この別の合成実施形態で合成された化合物の阻害活性を検討した。セレニウム誘導体２５０および２５３は、ＩＣ５０値がそれぞれ１μＭであった。窒素類似体の一方の２５５は、わずかに低い活性で、ＩＣ５０値が３０μＭであり、他方の２５２は、ＩＣ５０値が１００μＭであった。硫黄類似体２５１および２５４は、活性があることが示され、Ｋｉ値がそれぞれ０．２５および０．２６μＭであった。
５．０ 実施例
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明することになるが、本発明が特定の実施例に限定するものではないことは明らかであろう。
５．１ 実験方法
旋光度を２０℃で測定した。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれプロトンと
カーボンについて４００．１３と１００．６ＭＨｚで記録した。全実験は標準Ｂｒｕｋｅｒパルスプログラムを使用する二次元1Ｈ、1Ｈ（ＣＯＳＹＤＦＴＰ）又は1Ｈ、13Ｃ（Ｉ
ＮＶＢＴＰ）実験を用いて確認した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルは、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ計器を用いて、２、５−ジヒドロキシ安息香酸マトリックス中に分散させた試料について得た。クロマトグラフィー用のシリカゲルは、メルク・キーゼルゲル６０であった。高分解質量スペクトルは、１００００ＲＰでＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｈ二重収束型質量分析計により行ったＬＳＩＭＳ（Ｆａｂ）であった。
５．２ 中間体の調製
５．２．１ 実施例１−環状硫酸エステル（７）の調製（スキーム２）
工程１− ２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール（５）
化合物（５）を標準操作法9、1０に従って４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルコース（４）から調製した。化合物（５）は、マクドナルド等（ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．）1０により特性を決定することなく言及された。従って、特性の決定を本明細書に
おいて扱った。Ｍｐ１３８〜１３９℃；［α］Ｄ−４４°（ｃ １．０、ＭｅＯＨ）；1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５３〜７．２８（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、５．５３（１Ｈ
、ｓ、Ｈ−５）、４．２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１．７Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．７Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、３．６７〜３．５５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−３、Ｈ−２、Ｈ−４ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１３９．５２（Ｃｉｐ
ｓｏ）、１２９．７７（Ｃｐａｒａ）、１２８．９９、１２７．４９（４Ｃｏｒｔｈｏ＋ｍｅｔａ）、１０２．３６（Ｃ−５）、８４．２２（Ｃ−３）、７２．２１（Ｃ−４）、６２．７６（Ｃ−１）、６２．５９（Ｃ−２）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋＋Ｈ）、２３３（Ｍ＋＋Ｎａ）。分析値。Ｃ11Ｈ14Ｏ4に対する計算値：Ｃ、６
２．８３；Ｈ、６．７２。実測値：Ｃ、６２．９６；Ｈ、６．５５。
工程２ −２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状亜硫酸エステル（６）
ジオール（５）（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１ｍｌ、４当量）を乾燥
ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｌ）に溶かした溶液を、ＳＯＣｌ2（２．４ｍｌ、１．５当量）を乾
燥ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ2雰囲気下、氷浴中で撹拌しながら滴下
した。ＴＬＣ（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、４：１）が出発物質の完全消失を示すまで、０℃で撹拌を継続した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍｌ）及
び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、４：１＋０．１％Ｅｔ3Ｎ］により精製して二つのジアステレオマーの混合物を得た（
４．５ｇ、８２％）。異性体の一つをＥｔＯＡｃ：ｈｅｘから選択的に再結晶化した。Ｍ
ｐ１３７〜１３９℃；［α］Ｄ＋３２°（ｃ １．０、ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ2Ｃｌ2）：δ７．４８〜７．３６（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、５．６８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、５．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、９．５、５．０Ｈｚ、Ｈ−３）、４．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１０．４Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、Ｈ−４ｅ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、９．５、４．８Ｈｚ、Ｈ−２）、４．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８Ｈｚ、Ｈ−１ｅ）、３．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１０．４Ｈｚ、Ｈ−４ａ）；13Ｃ
ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１３７．１４（Ｃｉｐｓｏ）、１２９．７４（Ｃｐａｒａ）、１２８．６５、１２６．５０（４Ｃｏｒｔｈｏ＋ｍｅｔａ）、１０２．７２（Ｃ−５）、７３．５６（Ｃ−２）、６８．１６（Ｃ−４）、６３．９０（Ｃ−３）、６０．１８（Ｃ−１）。分析値。Ｃ11Ｈ12Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ、５１．５５
；Ｈ、４．７２。実測値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、４．６６。
工程３− ２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（７）
環状亜硫酸エステル（６）（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍｌ）とＣＣｌ4（５０ｍｌ）の混合物に溶かし、ＮａＩＯ4（４．１ｇ、１．５当量）とＲｕＣｌ3・
Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ）を加えた後、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。ＴＬＣ（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、４：１）が出発物質の完全消失を示すまで、混合物を室温で激しく撹拌した。混合物をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、４：１＋０．１％Ｅｔ3
Ｎ］により精製して白色固体を得た（３．５ｇ、９５％）。生成物の１部をＥｔＯＡｃ：ｈｅｘから再結晶化した。Ｍｐ１１５〜１２５℃（分解）；［α］Ｄ＋４°（ｃ
１．０、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ７．４８〜７．３７（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、５．６５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、４．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、９．８、５．０Ｈｚ、Ｈ−３）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１０．５Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、Ｈ−１ｅ）、４．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、Ｈ−４ｅ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、９．８、５．０Ｈｚ、Ｈ−２）、３．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１０．２Ｈｚ、Ｈ−４ａ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１３６．３２（Ｃｉｐｓｏ）、１３０．０３（Ｃｐａｒａ）、１２８．７４、１２６．５２（４Ｃｏｒｔｈｏ＋ｍｅｔａ）、１０２．９８（Ｃ−５）、７５．７４（Ｃ−３）、７３．１９（Ｃ−１）、７１．６８（Ｃ−２）、６７．６４（Ｃ−４）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋＋Ｈ）、分析値。Ｃ11Ｈ12Ｏ6Ｓに対する計算値：Ｃ、４８．５２；Ｈ
、４．４５。実測値：Ｃ、４８．４３；Ｈ、４．３９。
５．２．２ 実施例２− チオ−アラビニトールの調製（スキーム４）
１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（１２）
１，４−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び６０％ＮａＨ（０．８５ｇ、５当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合した混合物を、氷浴中、１時間撹拌した。臭化ベンジル（１．９ｍｌ、３．８当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水（１５０ｍｌ）に加え、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4
）し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、４：１］により精製してシロップを得た（１．６ｇ、９０％）。［α］Ｄ＋５°（ｃ １．６、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８〜７．２３（１５Ｈ、ｍ、Ａｒ）
、４．６４〜４．４５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、
４．６Ｈｚ、Ｈ−２）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、３．８Ｈｚ、Ｈ−３）、３
．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．６Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、６．４、３．６Ｈｚ、Ｈ−４）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．３Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．１Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．６Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３８．１６、１３８．０６、１３７．８８（３Ｃｉｐｓ
ｏ）、１２８．４０〜１２７．５９（１５ＣＡｒ）、８５．０８（Ｃ−３）、８５．０４（Ｃ−２）、７３．０１（ＣＨ2Ｐｈ）、７２．３４（Ｃ−５）、７１．８５、７１．５
０（２ＣＨ2Ｐｈ）、４８．９９（Ｃ−４）、３３．１０（Ｃ−１）。分析値。Ｃ26Ｈ28
Ｏ3Ｓに対する計算値：Ｃ、７４．２５；Ｈ、６．７２。実測値：Ｃ、７４．１８；Ｈ、
６．５３。
５．２．３ 実施例３−セレノ−アラビニトールの調製（スキーム６）
１、４−アンヒドロ−２、３、５−トリ−Ｏ−ベンジル−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（２０）
セレニウム金属（１．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を−５０℃浴中の液体ＮＨ3（６０ｍｌ）
に添加し、青色が出現するまで小片のＮａ（０．７１ｇ）を加えた。小部分のセレニウム（２０ｍｇ）を加えて、青色を除去した。水浴中で加温することによりＮＨ3を除去し、
次いでＤＭＦを添加し、高真空下でＮＨ3の残りを除去した。メシル化化合物（１８）（
７．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした溶液を添加し、混合物を、Ｎ2下、７０℃浴中で３時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を高真空下で除去した
。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）間で分配し、有機溶液を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー［ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、３：１］により精製して黄色の油を得た（４．７４ｇ、８０％）。
［α］Ｄ＋２２°（ｃ １．３、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２２
〜７．４８（１５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、４．６７、４．６１（２Ｈ、２ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．５６、４．４８（２Ｈ、２ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．５３、４．５０（２Ｈ、２ｄ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１、
５．１Ｈｚ、Ｈ−２）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、４．６Ｈｚ、Ｈ−３）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、７．６Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、６．９、４．５Ｈｚ、Ｈ−４）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．８Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．１Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．３Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３８．２４、１３８．２１、１３８．０６（３Ｃｉｐｓ
ｏ）、１２８．４０〜１２７．６０（１５ＣＡｒ）、８５．９３（Ｃ−２）、８５．６３（Ｃ−３）、７２．９６（Ｃ−５、ＣＨ2Ｐｈ）、７２．１４、７１．５０（２ＣＨ2Ｐｈ）、４２．５９（Ｃ−４）、２３．９６（Ｃ−１）。分析値。Ｃ26Ｈ28Ｏ3Ｓｅに対する
計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．０３。実測値：Ｃ、６６．４９；Ｈ、６．０５。
５．２．４ 実施例４− 保護スルホニウム、セレニウム及びアンモニウム硫酸エステル（２１）、（２２）、（２４）、（２６）、（２７）、（２８）、（３０）、（３１）を合成する一般操作法（スキーム７〜１４）
チオ、アザ又はセレノ糖（３ｍｍｏｌ）及び環状硫酸エステル（１．２当量）を乾燥アセトン（（２１）、（２２）、（２４）、（２６）、（２７）及び（２８）の場合）又は乾燥メタノール（（３０）及び（３１）の場合）に溶かし、無水Ｋ2ＣＯ3（７ｍｇ）を加えた。混合物を油浴（７５℃）中、Ｃａｒｉｅｓ管内で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−２' ，３' ，５' −トリ−Ｏ−ベンジル−４' −チオ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−２、４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキ
シ−Ｌ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２１）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１＋０．１％Ｅ
ｔ3Ｎ］により、無定形固定物を得た（３３％）。［α］Ｄ−１１．９°（ｃ １．７、
ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ７．４９〜７．１２（２０Ｈ、ｍ、Ａｒ
）、５．５４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、４．５９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、５．４、４．５Ｈｚ、Ｈ−３）、４．５５〜４．３３（８Ｈ、ｍ、４ＣＨ2Ｐｈ、Ｈ−２' 、Ｈ−４
ａ、Ｈ−１ａ、Ｈ−３' ）、４．２９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．５、３．０Ｈｚ、Ｈ−２）、４．２５と４．１５（２Ｈ、２ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．０４（１Ｈ
、ｍ、Ｈ−１' ａ）、４．０２〜３．９５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４' 、Ｈ−１ｂ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１０．７Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６、３．８Ｈｚ、Ｈ−１' ｂ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．６Ｈｚ、Ｈ−５' ａ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９、７．２Ｈｚ、Ｈ−５' ｂ）；13Ｃ
ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１３７．３４、１３７．２４、１３６．５６、１３６．３９（４Ｃｉｐｓｏ）、１２９．７３〜１２６．６２（２０ＣＡｒ）、１０１．９５（Ｃ−５）、８３．７５（Ｃ−３' ）、８２．８２（Ｃ−２' ）、７６．８０（Ｃ−２）、７３．７３、７２．８４、７２．５２（３ＣＨ2Ｐｈ）、６９．５４（Ｃ−
４）、６７．０１（Ｃ−５' ）、６６．４８（Ｃ−３）、６５．２７（Ｃ−４' ）、４９．６７（Ｃ−１）、４８．２８（Ｃ−１' ）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ６９３（Ｍ＋＋Ｈ）。分析値。Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、５．８２。実測値：Ｃ、６３．８８；Ｈ、５．８３。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−２' ，３' ，５' −トリ−Ｏ−ベンジル−４' −チオ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２２）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１＋０．１％Ｅ
ｔ3Ｎ］により、無定形の固体を得た（７９％）。［α］Ｄ−４６．９°（ｃ ０．６５
、ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ７．４３〜７．１０（２０Ｈ、ｍ、Ａ
ｒ）、５．４９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、４．６２〜４．３４（１１Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ、
Ｈ−３、Ｈ−４ａ、Ｈ−２' 、Ｈ−１ａ、Ｈ−３' ）、４．３０〜４．２１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２、Ｈ−４' ）、３．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．２Ｈｚ、ｈ−５' ａ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．４Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、９．８Ｈｚ、Ｈ−５' ｂ）、３．７９〜３．７１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ａ、Ｈ−４ｂ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．９Ｈｚ、Ｈ−１' ｂ）；13Ｃ
ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１３７．６２、１３７．２７、１３６．４８、１３６．２９（４Ｃｉｐｓｏ）、１２９．８０〜１２６．５６（２０ＣＡｒ）、１０２．１６（Ｃ−５）、８４．２５（Ｃ−３' ）、８２．５６（Ｃ−２' ）、７７．０７（Ｃ−２）、７４．０２、７２．７４（３ＣＨ2Ｐｈ）、６９．７５（Ｃ−４）、６７．
１９（Ｃ−５' ）、６６．８２（Ｃ−３）、６５．７６（Ｃ−４' ）、５０．４１（Ｃ−１）、４９．６０（Ｃ−１' ）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ６９３（Ｍ＋＋Ｈ）。分析値。Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、５．８２。実測値：Ｃ、６４．１６；Ｈ、５．７３。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−２' ，３' ，５' −トリ−Ｏ−ベンジル−４' −チオ−Ｌ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−２、４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２４）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１＋０．１％Ｅ
ｔ3Ｎ］により、無定形の固体を得た（４０％）。［α］Ｄ＋１４．３°（ｃ １．４、
ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ７．４９〜７．１２（２０Ｈ、ｍ、Ａｒ
）、５．５５（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、４．６０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、５．５、４．５Ｈｚ、Ｈ−３）、４．５５〜４．４４（５Ｈ、ｍ、３ＣＨ2Ｐｈ、Ｈ−２' 、Ｈ−４
ａ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．３Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．３９〜４．３４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ、Ｈ−３' ）、４．２８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．８、２．９
Ｈｚ、Ｈ−２）、４．２４と４．１４（２Ｈ、２ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、
４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、Ｈ−１' ａ）、３．９８〜３．９０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４' 、Ｈ−１ｂ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１０．５Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．８Ｈｚ、Ｈ−１' ｂ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．７Ｈｚ、Ｈ−５' ａ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９、７．２Ｈｚ、Ｈ−５' ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１３７．３２、１３７．２６、１３６．４８、１３６．２５（４Ｃｉｐｓｏ）、１２９．７９〜１２６．６４（２０ＣＡｒ）、１０２．０６（Ｃ−５）、８３．９６（Ｃ−３' ）、８２．７４（Ｃ−２' ）、７６．９３（Ｃ−２）、７３．８１、７２．９７、７２．５７（３ＣＨ2Ｐｈ）、６９．５９（Ｃ−４）、６７．０７（Ｃ−５' ）、６６．３６（Ｃ−３
）、６６．３１（Ｃ−４' ）、４９．９６（Ｃ−１）、４８．５２（Ｃ−１' ）。分析値。Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、５．８２。実測値：Ｃ、６４．１３；Ｈ、５．７４。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−３' −Ｏ−ベンジル−４' −チオ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−２、４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシ−Ｌ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２６）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１＋０．１％Ｅ
ｔ3Ｎ］により、無定形の固体を得た（３２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ７．４９〜７．２６（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２' −ＯＨ）、５．５４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、４．９６（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−２' ）、４．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．６４〜４．６２（１Ｈ、ｍ、５' −
ＯＨ）、４．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、４．５４〜４．４８（
１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．４Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、４．３３〜４．２５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−３' 、Ｈ−２、Ｈ−１' ａ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．６Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．１２〜４．０９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４' ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．４Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、３．９２〜３．８２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１０．１Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．９Ｈｚ、Ｈ−１' ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１３６．９２、１３６．７３（２Ｃｉｐｓｏ）、１２９．９７〜１２６．６１（１０ＣＡｒ）、１０２．３２（Ｃ−５）、８８．４５（Ｃ−３' ）、７６．６１（Ｃ−２）、７６．２２（Ｃ−２' ）、７２．９６（ＣＨ2Ｐｈ）、７１．２４（Ｃ−４' ）、６９．２７（Ｃ−４）、６６．９６（Ｃ−
３）、６０．５１（Ｃ−５' ）、５２．４３（Ｃ−１' ）、４８．３０（Ｃ−１）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋＋Ｈ）。分析値。Ｃ23Ｈ28Ｏ9Ｓ2に対する計算値：Ｃ、５３．８９；Ｈ、５．５１。実測値：Ｃ、５３．６４；Ｈ、５．３４。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−２' ，３' ，５' −トリ−Ｏ−ベンジル−４' −セレノ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓｅ−イル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシ−Ｌ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２７）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１５：１］により、無
定形の固体を得た（８６％）。ＮＭＲは、セレニウムステレオジェン中心で二つの異性体（７：１）の存在を示した。これらの異性体は、分析ＨＰＬＣ［アセトニトリル／Ｈ2Ｏ
］で分離した。分析値。Ｃ37Ｈ40Ｏ9ＳＳｅに対する計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．
４５。実測値：Ｃ、５９．９１；Ｈ、５．４４。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−２' ，３' ，５' −トリ−Ｏ−ベンジル−４' −セレノ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓｅ−イル）−２、４−Ｏ−ベンジリデン−１−デ
オキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２８）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１５：１］により、無
定形の固体を得た（９６％）。ＮＭＲは、セレニウムステレオジェン中心で二つの異性体（３：１）の存在を示した。これらの異性体は、分析ＨＰＬＣ［アセトニトリル／Ｈ2Ｏ
］により分離した。分析値。Ｃ37Ｈ40Ｏ9ＳＳｅに対する計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、
５．４５。実測値：Ｃ、５９．９１；Ｈ、５．３７。
１−（（１' ，４' −ジデオキシ−１' ，４' −イミノ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｎ−イル）−２、４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシ−Ｌ−エリトリトール−３−硫酸エステル（３０）
１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトール（１９）（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と２、４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（１０）（２３５ｍｇ、１．２当量）の混合物を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし、無水Ｋ2ＣＯ3（１５ｍｇ）を加えた。混合物を油浴（７５℃）中、Ｃａｒｉｅｓ管内で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、４．５：１］により、無定形の固体を得た（２１９ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５３〜７．３０（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、５．６１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．１、５．２Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、４．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、４．２０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、５．２、４．４Ｈｚ、Ｈ−３）、４．１１（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−２' ）、３．９９〜３．８４（４Ｈ、ｍ、Ｈ−１ａ、Ｈ−３' 、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７、９．８Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．５８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ａ）、３．５５〜３．４２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ｂ、Ｈ−４' ）、３．３８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１３８．７２（Ｃｉｐｓｏ）、１３０．１２（Ｃｐ
ａｒａ）、１２９．２１、１２７．３９（４Ｃｏｒｔｈｏ＋ｍｅｔａ）、１０２．３３（Ｃ−５）、７８．０１（Ｃ−４' 、Ｃ−３' 、Ｃ−２）、７６．３１（Ｃ−２' ）、７０．２９（Ｃ−４）、６９．０２（Ｃ−３）、６２．６４（Ｃ−１' ）、６０．５１（Ｃ−５' ）、５８．４６（Ｃ−１）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋＋Ｎａ）、４０６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）．Ｃ16Ｈ23Ｏ9ＳＮ（Ｍ＋Ｈ）
に対する計算値：４０６．１１７９。実測値：４０６．１１９２。
１−（（１' 、４' −ジデオキシ−１' 、４' −イミノ−Ｌ−アラビニトール）−４' −Ｎ−イル）−２、４−Ｏ−ベンジリデン−１−デオキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（３１）
１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビニトール（１６）（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２、４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（７）（１９０ｍｇ、１．２当量）の混合物を乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし、無水Ｋ2ＣＯ3（１０ｍｇ）を加えた。混合物を油浴（７５℃）中、Ｃａｒｉｅｓ管内で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、５：１］により、無定形の固体を得た（１７５ｍｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５２〜７．３１（５Ｈ、ｍ、Ａｒ）、５．６２（１Ｈ、ｓ
、Ｈ−５）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．２Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、４．２８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、４．２０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、５．１、４．６Ｈｚ、Ｈ−３）、４．１４（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−２' ）、４．０３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１ａ）、３．９８〜３．８４（３Ｈ、ｍ、Ｈ−３' 、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ）、３．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１０Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．６３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ａ）、３．５５〜３．４２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ｂ、Ｈ−４' ）、３．３８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ１３８．６６（Ｃｉｐｓｏ）、１
３０．１５（Ｃｐａｒａ）、１２９．２３、１２７．４０（４Ｃｏｒｔｈｏ＋ｍｅｔａ）、１０２．３４（Ｃ−５）、７７．８１（Ｃ−４' ）、７７．５２（Ｃ−３' 、Ｃ−２）
、７６．１９（Ｃ−２' ）、７０．２７（Ｃ−４）、６８．９２（Ｃ−３）、６２．６８（Ｃ−１' ）、６０．４１（Ｃ−５' ）、５８．６１（Ｃ−１）；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋＋Ｎａ）、４０６（Ｍ＋＋Ｈ）。
５．２．４．１ 実施例４．１−サラシノール（１）の代替合成のための一般手順（スキーム１０（ａ）〜１０（ｃ））
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジ−（ベンジルオキシ）−３−スルホキシ）ブチル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール内部塩（４２）
無水Ｋ2ＣＯ3（１６ｍｇ、０．１０ミリモル）を含むアセトンまたはＨＦＩＰ（０．５ｍＬ）中、チオエーテル３３25（２７０ｍｇ、０．６４ミリモル）および２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３−環状硫酸エステル（４１）15，26（２８０ｍｇ、０．７７ミリモル）の混合物を、油浴（７５〜８０℃）に浸けた封管中で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離液として（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４２を無定形固体として、アセトンでは５％（２９ｍｇ）、ＨＦＩＰでは４５％（２２９ｍｇ）の収率で得た。Ｒｆ ０．４０（ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ，１０：１）；［α］Ｄ−２６°（ｃ １．３，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８〜７．０５（２５Ｈ，ｍ，Ａｒ）、４．６７および４．
４５（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．６０および４．４５（
２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝９．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．５９および４．４４（２Ｈ，２
ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ2' ，3' ＝５．
０Ｈｚ，Ｈ−３' ）、４．４２および４．２８（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，
４．１，６．３Ｈｚ，Ｈ−２' ）、４．３０および４．２０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1' ａ，1 ' ｂ＝１３．４，Ｊ1' ａ，2' ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−１' ａ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ2，3＝１３．３Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4' ａ，4' ｂ＝１１．１，Ｊ3' ，4' ａ＝２．７Ｈｚ，Ｈ−４' ａ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ3' ，4' ｂ＝２．４，Ｊ4' ａ，4' ｂ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−４' ｂ）、３．７１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−４）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1' ｂ，2' ＝３．８，Ｊ1' ｂ，1' ａ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−１' ｂ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，1ｂ＝１３．５，Ｊ1ｂ
，2＝３．８Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａ，5ｂ＝１３．６，Ｊ4，5
ａ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−５ａ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３７．９７、１３６．７７、１３６．７１、１３
６．０５および１３５．７７（５×Ｃｉｐｓｏ Ｐｈ）、１２８．８１〜１２７．６６（２５Ｃ，Ｐｈ）、８３．１４（Ｃ−３）、８１．６５（Ｃ−２）、７４．５９（Ｃ−３' ）、７３．８１、７３．５３、３．３９、７２．１２、７１．８４（５×ＣＨ2Ｐｈ）、
７３．１０（Ｃ−２' ）、６８．７９（Ｃ−４' ）、６６．６２（Ｃ−５）、６５．５３（Ｃ−４）、５０．８９（Ｃ−１' ）、４８．０７（Ｃ−１）。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：ｍ／ｅ ７８５．４１（Ｍ＋＋Ｈ）、８０８．３２（Ｍ＋＋Ｎａ）。元素分析：Ｃ44Ｈ48Ｏ9Ｓ2の計算値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，６．１６。実測値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，６．１０。
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−３−（スルホオキシ）ブチル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（３５）
Ｋ2ＣＯ3（１３ｍｇ、０．０９ミリモル）を含むアセトンまたはＨＦＩＰ（０．５ｍＬ）中、チオエーテル３３25（２６０ｍｇ、０．６２ミリモル）および２，４−ジ−Ｏ−ベンジリデン−１，３−環状硫酸エステル（３４）25（２００ｍｇ、０．７４ミリモル）の混合物を、上記と同様に処理し、表題化合物３５25を無定形固体として、アセトンでは５
９％（２５２ｍｇ）、ＨＦＩＰでは９４％（４０６ｍｇ）の収率で得た。
１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（４３）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール３８25（０．９８ｇ、６．５２ミリモル）と６０％ＮａＨ（１．５６ｇ、３９．１５ミリモル、６当量）の氷冷混合物に、ｐ−メトキシベンジルクロリド（４．５９ｇ、２９．３４ミリモル、４．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３０分に渡って添加した。反応混合物を室温になるまで放置、さらに１時間撹拌し、その後５５℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３］で精製して無色のシロップを得た（２．９６ｇ、８７％）。［α］Ｄ＋６°（ｃ １，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２０〜６．８０（１２Ｈ
，ｍ，Ａｒ）、４．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４８および４．４５（２Ｈ，２
ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４２および４．３９（２Ｈ，２ｄ，Ｊ
Ａ，Ｂ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，2＝４．６，Ｊ2，3＝９．１Ｈｚ，Ｈ−２）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2，3＝Ｊ3，4＝３．７Ｈｚ，Ｈ−
３）、３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａ，5ｂ＝８．９，Ｊ4，5ａ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｈ−５ａ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−４）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５ｂ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，1ｂ＝１１．４，Ｊ1ａ，2＝５．２Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５９．２４、１５９．１６（３Ｃｐａｒａ）、１３０．３１、１３０．１９、
１３０．０１（３Ｃｉｐｓｏ）、１２９．４８、１２９．２８、１２９．２２（６Ｃｏｒｔｈｏ）、１１３．８０、１１３．７４（６Ｃｍｅｔａ）、８４．７７（Ｃ−３）、８４．７０（Ｃ−２）、７２．６６、７１．４９、７１．２０（３×ＣＨ2Ｐｈ）、７２．１
５（Ｃ−５）、５５．２４（３×ＯＣＨ3）、４８．９６（Ｃ−４）、３３．０７（Ｃ−
１）。元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｏ6Ｓの計算値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，６．７１。実測値：Ｃ
，６７．９９；Ｈ，６．６９。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール内部塩（４４）
無水Ｋ2ＣＯ3（３０ｍｇ）を含むＨＦＩＰ（２．５ｍＬ）中、チオエーテル４３（１．５０ｇ、２．９４ミリモル）および環状硫酸エステル３４（０．９６ｇ、１．２当量）の混合物を、油浴（５５℃）に浸けた封管中で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、１０：１）により、チオエーテル４３が完全に消費されたことが判った。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１０：１までのグラジエント）で生成物を精製し、化合物１３を無色の泡状物として得た（２．３ｇ、１００％）。［α］Ｄ−１０．５°（ｃ １．１，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ７．５１〜６．８１（１７Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、５．５３（１Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2' ，3' ＝Ｊ3' ，4' ａｘ＝１０．０，Ｊ３' ，4' ｅｑ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−３' ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４' ａｘ，４' ｅｑ
＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−４' ｅｑ）、４．４４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４２〜４．
３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、４．３９および４．２９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1' ａ，2' ＝１３．４，Ｊ1' ａ，2' ＝
２．６Ｈｚ，Ｈ−１' ａ）、４．２９〜４．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−２' ）、４．１９および４．０９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ1ａ，2＜１Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．９６
〜３．８９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−１' ｂ）、３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．
７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４' ａｘ）、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，1ｂ＝１３．３，Ｊ1ｂ，2＝３．８Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａ，5ｂ＝９．９，Ｊ4，5ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１６０．３０、１６０．２３、１５９．９７、１３７．２０および１３０．２７〜１２６．６１（２１×Ｃ，Ｐｈ）、１１４．４５、１１４．３６および１１４．１８（３×Ｃｉｐｓｏ，ＯＭＢｎ）、１０１．９６（ＰＨＣＨ）、８３．２９（Ｃ−３）、８２．３７（Ｃ−２）、７６．７６（Ｃ−２' ）、７３．３６、７２．４３、および７２．１４（３×ＣＨ2Ｐｈ）、６９．５０（Ｃ−４' ）、６６．７１（Ｃ−５）、６６
．５５（Ｃ−４）、６６．４５（Ｃ−３' ）、５５．６１（３Ｃ，３×ＯＣＨ3）、４９
．５５（Ｃ−１' ）、４８．４８（Ｃ−１）。元素分析：Ｃ40Ｈ46Ｏ12Ｓ2の計算値：Ｃ
，６１．３６；Ｈ，５．９２。実測値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，６．００。
１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール内部塩（１）
化合物１３（２．３０ｇ、２．９４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら水（２．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ガム状残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水（１５ｍＬ）を添加して粗生成物を溶解し、次いで、減圧下で蒸発させて残存する痕跡量の酸を除去した。サラシノール１をＭｅＯＨで結晶化した（０．６７ｇ、６８％）。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１）で精製し
て、さらなるサラシノール１（０．１８ｇ、１８％）を白色固体として得た。
５．２．５ 実施例５− 保護スルホニウム硫酸エステル（スキーム７〜１０）とアンモニウム硫酸エステル（スキーム１３〜１４）を脱保護する一般操作法
保護化合物をＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ、４：１（３ｍｌ）に溶解し、Ｈ2（５２ｐｓｉ）下、Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）と共に撹拌した。６０時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、その後、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を合わせて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−４' −チオ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−１−デオキシ−Ｌ−エリトリトール−３−硫酸エステル（１）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］により、無定形の固体を得た（６７％）。［α］Ｄ＋２．１°（ｃ ０．４８、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）：δ５．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、３．８、
３．６Ｈｚ、Ｈ−３）、５．１４〜５．０９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３' 、Ｈ−２' ）、５．００（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、４．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．９Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．７０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４' ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．０Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．７Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、４．５３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．８Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、４．３２（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−１' ａ、Ｈ−１' ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）：δ７９．１４（Ｃ−３）、７９．０６（Ｃ−３' ）、７８．１８（Ｃ−２' ）、７２．３０（Ｃ−４' ）、６７．４４（Ｃ−２）、６２．０５（Ｃ−４）、５９．９８（Ｃ−５' ）、５２．４６（Ｃ−１）、５０．３５（Ｃ−１' ）。ＨＲＭＳ．Ｃ9Ｈ18Ｏ9Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４７１
。実測値：３３５．０４８１。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−４' −チオ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−１−デオキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２３）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］に
より、無定形の固体を得た（５９％）。［α］Ｄ−３５．６°（ｃ ０．８６、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）：δ５．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．１
，３．６Ｈｚ、Ｈ−３）、５．１７〜５．１２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２' 、Ｈ−３' ）、５．００（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、５．３、４．１Ｈｚ、Ｈ−２）、４．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．１Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４' ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、４．６４〜４．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．１Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、４．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．９Ｈｚ、Ｈ−１' ａ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．６Ｈｚ、Ｈ−１' ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）：δ７９．４６（Ｃ−３）、７９．３８（Ｃ−３' ）、７８．９４（Ｃ−２' ）、７１．９４（Ｃ−４' ）、６７．５２（Ｃ−２）、６２．０２（Ｃ−４）、６０．２６（Ｃ−５' ）、５２．６４（Ｃ−１）、５１．０１（Ｃ−１' ）。ＨＲＭＳ．Ｃ9Ｈ18Ｏ9Ｓ2（
Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４７１。実測値：３３５．０４８６。
１−（（１' ，４' −アンヒドロ−４' −チオ−Ｌ−アラビニトール）−４' −Ｓ−イル）−１−デオキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２５）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］により、無定形の固体を得た（８０％）。［α］Ｄ＋１．１°（ｃ １．５、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）：δ５．２３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、３．８、３
．７Ｈｚ、Ｈ−３）、５．１１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３' ）、５．１０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２' ）、４．９８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、Ｈ−１ａ）、４．７０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４' ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．８Ｈｚ、Ｈ−１ｂ）、４．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．７Ｈｚ、Ｈ−４ａ）、４．５１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ）、４．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．０Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、４．３１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ａ、Ｈ−１' ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）：δ７９．３８（Ｃ−３、Ｃ−２' ）、７８．４１（Ｃ−３' ）、７２．５１（Ｃ−４' ）、６７．６３（Ｃ−２）、６２．２３（Ｃ−４）、６０．２１（Ｃ−５' ）、５２．６０（Ｃ−１）、５０．５７（Ｃ−１' ）。ＨＲＭＳ．Ｃ9Ｈ18Ｏ9Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４７１。実測値：
３３５．０４６６。
１−（（１' ，４' −ジデオキシ−１' ，４' −イミノ−Ｄ−アラビニトール）−４' −Ｎ−イル）−１−デオキシ−Ｌ−エリトリトール−３−硫酸エステル（２）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］により、無定形の固体を得た（６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２６〜４．２０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２、Ｈ−３）、４．１５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２' ）、３．９８（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−３' ）、３．９４〜３．８７（３Ｈ、ｍ、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ、Ｈ−４ａ）、３．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．５Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．７４〜３．６２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１ａ、Ｈ−１' ａ）、３．４９〜３．４２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ｂ）、３．４０〜３．３５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４' ）、３．１５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８１．１７（Ｃ−３）、７８．２７
（Ｃ−３' ）、７７．８６（Ｃ−４' ）、７６．１９（Ｃ−２' ）、６８．０７（Ｃ−２）、６２．５７（Ｃ−１' ）、６１．６７（Ｃ−４）、６０．７２（Ｃ−１、Ｃ−５' ）。ＨＲＭＳ．Ｃ9Ｈ18Ｏ9ＳＮ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１８．０８５９。実測値：３１８．０８６３。
１−（（１' ，４' −ジデオキシ−１' ，４' −イミノ−Ｌ−アラビニトール）−４'
−Ｎ−イル）−１−デオキシ−Ｄ−エリトリトール−３−硫酸エステル（３２）
粗生成物のカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］に
より、無定形の固体を得た（７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−２）、４．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．１６（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−２' ）、３．９９（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｈ−３' ）、３．９４〜３．８７（３Ｈ、ｍ、Ｈ−５' ａ、Ｈ−５' ｂ、Ｈ−４ａ）、３．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ、Ｈ−４ｂ）、３．７７〜３．６４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１ａ、Ｈ−１' ａ）、３．５５〜３．３９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１' ｂ、Ｈ−４' ）、３．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ８１．１８（Ｃ−３）、７８．２３（Ｃ−３' 、Ｃ
−４' ）、７６．１０（Ｃ−２' ）、６８．０５（Ｃ−２）、６２．６６（Ｃ−１' ）、６１．８８（Ｃ−４）、６０．４９（Ｃ−１、Ｃ−５' ）。ＨＲＭＳ．Ｃ9Ｈ18Ｏ9ＳＮ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３１８．０８５９。実測値：３１８．０８５６。
５．２．６ 実施例６−ブリントール（３）の代替合成のための一般手順（スキーム１２ａ〜１２ｆ）
１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロフラノース（４９）
Ｌ−キシロース（５．００ｇ、３３．３ミリモル）、ホウ酸（４．５０ｇ、７３．２ミリモル）、および氷酢酸（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに仕込んだ。混合物を、Ｌ−キシロースおよびホウ酸が酢酸に溶解するまで８０℃で撹拌した。無水酢酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、１０：３：１）で分析すると、Ｌ−キシロースが完全に消費されたことが判っ
た。次いで、反応混合物にＭｅＯＨを添加し、そして反応混合物を濃縮し、暗橙褐色のシロップを得た。このシロップに無水酢酸（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。橙褐色混合物を砕氷中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（１０
０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液、
水、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、黄色シロップとなるま
で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、テトラ−Ｏ−アセチルキシロフラノース４９（α：β比率は１：２３）が無色のシロップとして得られた（９．０１ｇ、８５％）。β異性体（主要物）のデータ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）、５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2，3＝１．７，Ｊ3，4＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ1，2＜１Ｈｚ，Ｈ−２）、４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ａ＜１，Ｊ4，5ｂ＝１２．１Ｈｚ，Ｈ−４）、４．２２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ，Ｈ−５ｂ）、２．１０、２．０９、２．０８、および２．０４（１２Ｈ，４ｓ，ＣＯＣＨ3）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ １７０．７１、１６９．６９、１６９．５２、１６９．４３（４×Ｃ＝Ｏ，ＯＡｃ）、９９．０１（Ｃ−１）、８０．０３（Ｃ−２）、７９．５８（Ｃ−３）、７４．４３（Ｃ−４）、６２．５４、（Ｃ−５）、２１、３３、２０．９７、２０．８２、２０．６８（４×ＣＨ3，
ＯＡｃ）。元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｏ9の計算値：Ｃ，４９．０６；Ｈ，５．７０。実測値：
Ｃ，４８．９３；Ｈ，５．８４。
４−ペンテニル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロフラノシド（５０）
テトラ−Ｏ−アセチルキシロフラノース４９（５．００ｇ、１７．７ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）、４−ペンテン−１−オール（９．１ｍＬ、８８ミリモル）、および破砕モレキュラーシーブ（４Å、２ｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに仕込み、０℃まで冷却した。反応混合物に三フッ化ホウ素（１１ｍＬ、８８ミリモル）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。温度を室温まで上昇させ、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）での分析により、大部分の出発原料の消費されたことが判った。反応混合物を、氷／ＮａＨＣＯ3混合物中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。反応混合物を暗橙褐色のシロップになるまで濃縮した。シリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、
ペンテニルグリコシド５０（α：β比率は１：２３）が無色のシロップとして得られた（３．２８ｇ、６０％）。
β異性体（主要物）のデータ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．７８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ4' ，5ｂ' ＝２３．６，Ｊ4' ，5ａ' ＝１７．１，Ｊ3ａ' ，4' ＝３．６，Ｊ3ｂ'
，4' ＝１３．３Ｈｚ，Ｈ−４' ）、５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2，3＝１．５，Ｊ3，4＝６．０Ｈｚ，Ｈ−３）、５．０７（１Ｈ，ｓ，Ｊ1，2＜１Ｈｚ，Ｈ−２）、４．９９（１Ｈ，２ ｄｄｄ，Ｊ3' ａ，5' ａ＝１．７，Ｊ3' ｂ，5' ａ＝１．７，Ｊ5' ｂ，5' ａ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ' ）、４．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）、４．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５' ｂ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ4，5ａ＝５．３，Ｊ4，5ｂ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａ，5ｂ＝１１．５，Ｈ−５ａ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５ｂ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ1' ａ，2' ａ＝６．７，Ｊ1' ａ，2' ｂ＝６．７，Ｊ1' ａ，1' ｂ＝１３．３Ｈｚ，Ｈ−１' ａ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ1'
ｂ，2' ａ＝６．４，Ｊ1' ｂ，2' ｂ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−１' ｂ）、２．０７（６Ｈ，ｓ
，２×ＣＯＣＨ3）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、２．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３' ａ，Ｈ−３' ｂ）、１．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２' ａ，Ｈ−２' ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１７０．７２、１７０．１１、および１６９．７４（３×Ｃ＝Ｏ，ＯＡｃ
）、１３８．２２（Ｃ−４' ）、１１５．１３（Ｃ−５' ）、１０６．０８（Ｃ−１）、８０．９２（Ｃ−２）、７８．１７（Ｃ−４）、７５．１１（Ｃ−３）、６７．７７（Ｃ−１' ）、６３．４２（Ｃ−５）、３０．３４（Ｃ−３' ）、２８．７８（Ｃ−２' ）、２０．９９、２０．９３、および２０．８１（３×ＣＨ3，ＯＡｃ）。元素分析：Ｃ16Ｈ24Ｏ8の計算値：Ｃ，５５．８１；Ｈ，７．０２。実測値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，７．１９。
４−ペンテニル−Ｌ−キシロフラノシド（５１）
ペンテニルグリコシド５０（３．２８ｇ、９．５２ミリモル）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物にＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（０．０２Ｍ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、１０：１）での分析により、出発原料が消費されたことが判った。反応混合物にＲｅｘｙｎ（登録商標）１０１（Ｈ）樹脂を添加してｐＨを７に調整した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して淡褐色シロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、１０：１）で精製すると、ペンテニルグリコシド５１（α：β比率は１：２３）が無色のシロップとして得られた（１．９７ｇ、９５％）。
β異性体（主要物）のデータ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ５．７５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４' ）、５．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５' ａ）、４．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５' ｂ）、４．８６（１Ｈ，ｓ，Ｊ1，2＜１Ｈｚ，Ｈ−１）、４．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ4，5ａ＝５．０，Ｊ4，5ｂ＝６．６，Ｊ3，4＝５．１Ｈｚ，Ｈ−４）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2
，3＝２．０，Ｈ−３）、４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−２）、３．８３（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ5ａ，5ｂ＝１１．６，Ｈ−５ａ）、３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１' ａ）、３．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ｂ）、３．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１' ｂ）、２．１７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３' ａ，Ｈ−３' ｂ）、１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２' ａ，Ｈ−２' ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１３８．２３（Ｃ−４' ）、１１４．１７（Ｃ−５' ）、１０９．６
２（Ｃ−１）、８２．７１（Ｃ−４）、８１．０１（Ｃ−２）、７６．３１（Ｃ−３）、６７．４２（Ｃ−１' ）、６１．４９（Ｃ−５）、３２．２０（Ｃ−３' ）、２８．７８（Ｃ−２' ）。元素分析：Ｃ10Ｈ18Ｏ5の計算値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，８．３１。実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，８．４４。
４−ペンテニル−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−キシロフラノシド（５２）
２５０ｍＬフラスコにＮａＨ（４．３８ｇ、０．１１モル）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を仕込み、０℃まで冷却した。ペンテニルグリコシド５１（３．００ｇ、１３．７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＮａＨ／ＤＭＦ混合物に滴加した。滴加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、温度を室温まで上昇させ、混合物を１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したｐ−メトキシベンジルクロリド（１５ｍＬ、０．１１モル）を反応混合物に滴加した。滴加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ2Ｏ（８×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。混合物を濃縮して、橙褐色シロップを得た。シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製すると、ペンテニルグリコシド５２（α：β比率は１：２３）が無色のシロップとして得られた（７．３０ｇ、９２％）。
β異性体（主要物）のデータ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２５〜６．８５（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、５．８３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ4' ，5ｂ' ＝６．６，Ｊ4' ，5ａ' ＝１６．９，Ｊ3' ａ，4' ＝６．８，Ｊ3' ｂ，4' ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−４' ）、５．０３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ3' ａ，5' ａ＝１．７，Ｊ3' ｂ，5' ａ＝５．５，Ｊ5' ｂ，5' ａ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５ａ' ）、４．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｊ1，2＝１．８Ｈｚ，Ｈ−１）、４．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５' ｂ）、４．４９（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ2Ｐｈ）、４．
４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2，3＝２．３，Ｊ3，4＝５．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２）、３．８１（６Ｈ，ｓ，２×ＯＣＨ3）、３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１' ａ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ａ＝４．７，Ｊ5ａ，5ｂ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−５ａ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）、３．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１' ｂ）、２．１２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３' ａ，Ｈ−３' ｂ）、１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２' ａ，Ｈ−２' ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５９．６０〜１１３．９１（１２ ＣＡｒ
）、１３８．５１（Ｃ−４' ）、１１４．０３（Ｃ−５' ）、１０７．３８（Ｃ−１）、８７．０２（Ｃ−２）、８１．８３（Ｃ−３）、８０．０４（Ｃ−４）、７３．３２、７１．９３、７１．８１（３×ＣＨ2Ｐｈ）、６９．７８（Ｃ−５）、６７．９４（Ｃ−１'
）、５５．５２（ＯＣＨ3）、３０．６１（Ｃ−３' ）、２８．９８（Ｃ−２' ）。元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｏ8の計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，７．３２。実測値：Ｃ，７０．４４
；１１，７．４８。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−キシロフラノース（５３）
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、ペンテニルグリコシド５２（７．００ｇ、１２．１ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１８０ｍＬ）に溶解した。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。反応混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（５．３８ｇ、３０．２ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）での分析により、出発原料が完全に消費されていたことが判った。次いで、Ｈ2Ｏ
（６０ｍＬ）に溶解したＮａ2Ｓ2Ｏ3５Ｈ2Ｏ（１５ｇ、６０ミリモル）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して暗橙色のシロップを得た。シロップをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。次いで、混合物を濃縮して暗褐色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製すると、ｐ−メトキシベンジルキシロフラノース５３（α：β比率は１：２）が無色のシロップとして得られた（５．５２ｇ、９０％）。
β異性体（主要物）のデータ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２５〜６．８０（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、５．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｊ1，2＝１．８Ｈｚ，Ｈ−１）、４．５５〜４．４０（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ2Ｐｈ）、４．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝５．
０，Ｊ4，5ａ＝４．１，Ｊ3，4＝５．４Ｈｚ，Ｈ−４）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2，3
＝２．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ1，2＜１Ｈｚ Ｈ−２）、３．８２、３．８１、３．８０（９Ｈ，３×ｓ，３×ＯＣＨ3）、３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
５ａ，Ｈ−５ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５９．６０〜１１３．５０（１２
ＣＡｒ）、１０１．６８（Ｃ−１）、８６．２４（Ｃ−２）、８０．９１（Ｃ−３）、７９．８３（Ｃ−４）、７３．３２、７２．３３、７１．４８（３×ＣＨ2Ｐｈ）、６８
．３１（Ｃ−５）、５５．２２（ＯＣＨ3）。元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｏ8の計算値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，６．７１。実測値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，６．６５。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−キシリトール（５４）
ｐ−メトキシベンジルキシロフラノース５３（５．５０ｇ、１０．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物に、ＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）により、出発原料が消滅したことが示されるまで、ＮａＢＨ4を室温で分割添加した。混合物を濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体
をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濃縮して淡黄色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製すると、ｐ−メトキシベンジルキシリトール５４が無色のシロップとして得られた（４．６２ｇ、８４％）。
［α］Ｄ＋７．２５（ｃ ２．８，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．
２０〜６．８０（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、４．５８、４．４３（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．５４（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４４、４．３９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．０
２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2，3＝１．９，Ｊ1ａ，2＝６．４，Ｊ1ｂ，2＝６．２Ｈｚ，Ｈ−２）、３．８０（９Ｈ，ｓ，３×ＯＣＨ3）、３．７５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５ａ）、
３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ3，4＝６．４Ｈｚ，Ｈ−３）、３．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ｂ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，1ｂ＝９．４Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５９．６０〜１１３．５０（１２
ＣＡｒ）、７８．３２（Ｃ−３）、７７．０１（Ｃ−５）、７３．８８、７３．０８、７２．１０（３×ＣＨ2Ｐｈ）、７１．２３（Ｃ−１）、６８．７９（Ｃ−２）、６０．８
１（Ｃ−４）、５５．５３（ＯＣＨ3）。元素分析：Ｃ29Ｈ36Ｏ8の計算値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，７．０８。実測値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７．１２。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｌ−キシリトール（５５）
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、メタンスルホニルクロリド（５．３ｍＬ、６８ミリモル）、ピリジン（６ｍＬ、６８ミリモル）、およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を０℃まで冷却した。次いで、ｐ−メトキシベンジルキシリトール５４（３．５０ｇ、６．８４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド／ピリジン混合物に滴加した。滴加完了後、温度を室温まで上昇させ、混合物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を砕氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、淡黄色シロップを得た。シリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製すると、メタンスルホニルキシリトール５５が無色のシロップとして得られた（３．２８ｇ、７２％）。
［α］Ｄ−１６．２（ｃ ５．６，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．
２０〜６．８０（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、４．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2，3＝９．２，Ｊ1
ａ，2＝３．６，Ｊ1ｂ，2＝６．１Ｈｚ，Ｈ−２）、４．６０、４．４３（２Ｈ，２ｄ，
ＪＡ，Ｂ＝１１．３Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．５７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．３Ｈ
ｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４１、４．３３（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ａ＝５．６，Ｊ5ａ，5ｂ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−５ａ
）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）、３．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、３．８０、３．７９、３．７８（９Ｈ，３ｓ，３×ＯＣＨ3）、３．７８（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，1ｂ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ｂ）、２．９９、２．９２（６Ｈ，２ｓ，２×ＯＳＯ2ＣＨ3）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５９．６０〜１１３．５０（１２ ＣＡｒ）、８
０．３２（Ｃ−２）、７５．６３（Ｃ−３）、７５．２４（Ｃ−４）、７４．１１、７２．８３、７２．６９（３×ＣＨ2Ｐｈ）、６８．４３（Ｃ−５）、６８．４１（Ｃ−１）
、５５．１２（ＯＣＨ3）、３８．５、３７．１（２×ＯＳＯ2ＣＨ3）。元素分析：Ｃ31
Ｈ40Ｏ12Ｓ2の計算値：Ｃ，５５．６７；Ｈ，６．０３。実測値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，
６．１３。
１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−セレノ−Ｄ−アラビニトール（５６）
２５０ｍＬ丸底フラスコにセレニウム金属（０．６１ｇ、７．７ミリモル）および９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を仕込んだ。次いで、ＮａＢＨ4を、反応混合物の色が黒色から
白色に変わるまで室温で分割添加した。次いで、反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したジメシレート５５（３．２８ｇ、４．９１ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で１２時間にわたって加熱撹拌した。次いで、混合物を濃縮して暗橙赤色のシロップを得た。この固体をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して淡黄色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製すると、セレノアラビニトール５６が無色のシロップとして得られた（２．２７ｇ、８３％）。
［α］Ｄ＋１７．８３（ｃ １．５，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７
．２０〜６．８０（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ）、４．５８、４．５２（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４８、４．４４（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．６Ｈ
ｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４５、４．４２（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ2，3＝５．２Ｈｚ，Ｊ1ａ，2＝５．１，Ｊ1ｂ，2＝５．４Ｈｚ，Ｈ−２）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ3，4＝４．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ）、３．８１（６Ｈ，ｓ，２×ＯＣＨ3）、３．８０（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ3）、３．７２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝７．２
，Ｊ5ａ，5ｂ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ａ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ｂ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５９．２０〜１１３．５
０（１２ ＣＡｒ）、８５．７３（Ｃ−２）、８５．３３（Ｃ−３）、７２．８９（Ｃ−５）、７２．８３、７２．０１、７１．４２（３×ＣＨ2Ｐｈ）、５５．２２（ＯＣＨ3）、４２．３８（Ｃ−４）、２３．９１（Ｃ−１）。元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｏ6Ｓｅの計算値
：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．１５。実測値：Ｃ，６２．３９；１１，６．２５。
２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル（５７）
文献法25に従って調製した環状硫酸エステル６２（１３．５ｇ、３７．０ミリモル）を５００ｍＬ丸底フラスコ中のＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に活性炭担持Ｐｄ（２００ｍｇ、１０％パラジウム）を添加し、撹拌しながら室温で４８時間、溶液中にＨ2を吹き込んだ。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）での周期的分析により
、反応は環状硫酸エステル６２が消費されるまで円滑に進行したことが判った。濾過してＰｄを除去し、溶媒を蒸発させて、脱保護された環状硫酸エステル６３を白色固体として得た（６．８２ｇ、定量的収率）。環状硫酸エステル６３は、さらに精製することなく直接使用した。環状硫酸エステル６３およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５００ｍｇ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2（３７ｍＬ、０．２６ミリモル）を添加した。溶液をロータリーエバポレーターで
減圧下に６０℃まで１時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）での分析
により、環状硫酸エステル５７が完全に消費されていたことが判った。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濃縮して無色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製すると、環状硫酸エステル５７が白色固体として得られた（７．１４ｇ、７１％）。この物質は、前にＬ−グルコースを用いて得られたもの25にすべての点で同一であった。
１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−エリトリトール（６０）−代替手順
２５０ｍＬフラスコに２，４−Ｏ−ベンジリデン−１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−エリトリトール５９（３６．６ｇ、９３．７ミリモル）および５０％ＴＦＡ水溶液（１００ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）での分析により、出発原料が消費されていたことが判った。反応混合物を０℃まで冷却し、５０％ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。混合物を濃縮して褐色のシロップを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製すると、エリトリトール６０が無色のシロップとして得られた（１７．６ｇ、６０％）。この物質は、前に酢酸水を用いて得られたもの26とすべての点で同一であった。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール内部塩（６４）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８．０ｍＬ）にセレノ−Ｄ−アラビニトール５６（３．１１ｇ、５．５９ミリモル）、環状硫酸エステル５７（１．３３ｇ、４．８８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１６０ｍｇ、１．１６ミリモル）を添加し、この混合物を６０〜６５℃に加熱した封管中で７時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）での周期的分析により、反応は若干の未反応環状硫酸エステルを残してセレノエーテルが消費されるまで円滑に進行したことが判った。混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2を使用してセライトを通過させて濾過した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１までのグラジエント）で精製した。セレノニウム塩６４が無色の泡状物として得られた（３．８５ｇ、セレノエーテル１４を基準にして９５％）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの分析により
、化合物６４はセレニウムステレオジェン中心での７：１の異性体混合物として生成したことが判った。主要異性体は、対応するベンジル保護セレノニウム塩について前に得られた結果と類似していることから、Ｃ−５およびＣ−１' の間にトランスの関係を有する異性体であると帰属した。トランス体６４について、1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ７．４５〜６．８０（１７Ｈ，ｍ，Ａｒ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ）
、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ2' ，3' ＝Ｊ3' ，4' ａｘ＝９．７，Ｊ3' ，4' ｅｑ＝５．３Ｈｚ，Ｈ−３' ）、４．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4' ａｘ，4' ｅｑ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−４' ｅｑ）、４．４１、４．３３（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．５７（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．３Ｈ
ｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．４３および４．４０（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１２．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2Ｐｈ）、４．３９および４．２６（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1' ａ，2' ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−１' ａ）、４．２７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ2，3＝２．０Ｈｚ，Ｈ−３）、４．２５および４．１９（２Ｈ，２ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１０．８Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−２' ）、４．０４
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ1，2＜１Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ3，4＜１Ｈｚ，Ｈ−４）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1' ａ，1' ｂ＝１２．２，Ｊ1' ｂ，2' ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−４）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ
−４' ａｘ）、３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａ，1ｂ＝１２．８，Ｊ1ｂ，2＝２．９Ｈｚ，Ｈ−１ｂ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａ，5ｂ＝９．７，Ｊ4，5ａ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−５ａ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5ｂ＝９．４Ｈｚ，Ｈ−５ｂ）；13Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ2）：δ
１６０．３４、１６０．０９、１３６．５８および１３０．１４〜１２６．５１（２１ ＣＡｒ）、１１４．５６、１１４．４７および１１４．７０（３×Ｃｉｐｓｏ，ＯＭＢｎ）、１０２．１７（ＰＨＣＨ）、８４．３１（Ｃ−３）、８３．００（Ｃ−２）、７７．３０（Ｃ−２' ）、７３．３７、７２．４９、および７２．１０（３×ＣＨ2Ｐｈ）、６
９．６７（Ｃ−４' ）、６７．７５（Ｃ−３' ）、６６．８０（２×Ｃ，Ｃ−４，Ｃ−５）、５５．６７（３×Ｃ，３×ＯＣＨ3）、４８．７３（Ｃ−１' ）、４６．６９（Ｃ−
１）。元素分析：Ｃ40Ｈ46Ｏ12ＳＳｅの計算値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，５．５９。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．５７。
１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール内部塩（ブリントール、３）
セレノニウム塩６４（３．８０ｇ、４．５８ミリモル）を冷トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）に溶解して紫色溶液を得た。水（４．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間保持した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）と共に粉砕し、不溶性ガム状生成物からそれぞれ溶媒部分をデカンテーションで除去した。粗生成物を水（５０ｍＬ）に溶解し、濾過して少量の不溶性物質を除去した。水性濾液をシロップ状残留物になるまで濃縮した（１．８４ｇ）。ＮＭＲ分光法での分析により、生成物は化合物３とセレニウム中心でのその立体異性体との異性体混合物（７：１）であったことが判った。ＭｅＯＨで再結晶して２回の結晶化で純粋な化合物３を得た（１．０９ｇ、６２％）。この物質は、ベンジル保護基を除去するのに水素化分解を利用して前に26得られた物質にすべての点で同一であった。母液画分をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、６：３：１）で精製すると、化合物３とその異性
体の３：２混合物がシロップとして得られた（０．２５ｇ、１４％）。
５．２．７ 実施例７ ６員環類似体の合成（スキーム１５〜２１）
概論
２３℃で旋光度を測定した。吸着剤としてメルク・シリカゲル６０Ｆ−２５４でプレコートしたアルミニウム板上で分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。展開した板を空気乾燥し、ＵＶ光に暴露し、かつ／または１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液中に１％Ｃｅ（ＳＯ4）2および１．５％モリブデン酸を含む溶液を噴霧し、加熱した。化合物を、キーゼルゲル６０（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｅｘｙｎ１０１はフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）から入手した。1Ｈおよび13Ｃ−
ＮＭＲスペクトルは、４００．１３ＭＨｚでブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭＸ−４００型ＮＭＲ分光計および６００．１３ＭＨｚでブルカーＡＭＸ−６００型ＮＭＲ分光計によって記録し、1Ｈについては４９９．９７ＭＨｚでバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＩＮＯＶＡ５
００型ＮＭＲ分光計によって記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ3、ＣＤ3ＯＤおよびＣＤ2Ｃｌ2中で測定されるものについてはＴＭＳから、Ｄ2Ｏ中で測定されるそれらスペクト
ルについては２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸塩（ＤＳＳ）から低磁場側へのｐｐｍで与えられる。スペクトルの一次解析から化学シフトおよびカップリング定数が得られた。帰属は、標準ブルカーまたはバリアン・パルス・プログラムを使用する二次元1Ｈ，1Ｈ（ＣＯＳＹ）、1Ｈ，1Ｈ（ＮＯＥＳＹ）および1Ｈ，13Ｃ（ＨＭＱＣ）
実験により十分に支持された。スペクトルの処理は、標準ＵＸＮＭＲおよびＷＩＮＮＭＲソフトウェア（ブルカー）またはＭｅｓｔＲｅＣソフトウェア（バリアン）を用いて実施した。
１Ｄ−積算ＮＯＥ実験(1D-transient NOE experiments)は、対象のシグナルを１０２４工程から構成された８０ｍｓガウス選択パルスで変換して実施した。スペクトルは、オンレゾナンスおよびオフレゾナンス中の受信機利得の相を変更することによる差方式で集めた。デジタル化シグナルを、１０ｐｐｍの掃引幅、２．７２ｓのデータ取込み時間、１２８スキャン、および８ダミー・スキャンを使用して３２Ｋのデータ・セットに格納した。スペクトルの処理は、６４Ｋへのゼロ・フィリング、続いて１Ｈｚの線幅を使用する指数関数的乗算によって行った。５００ｍｓまたは８００ｍｓのミキシング・タイムでＮＯＥＳＹスペクトルを得た。
２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリックスに分散させたサンプルについて、パーセプティブバイオシステムズ（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ヴォイジャーＤＥ（Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ）飛行時間型分析計でＭＡＬＤＩ質量スペクトルを得た。高分解能質量スペクトルは、グリセリン・マトリックス使用して、あるいは、化合物８８ａの場合にはマトリックスとしてｍ−ＮＯ2−ベンジルアルコールを用いて１００００Ｒ
Ｐでのクラトス・コンセプト（Ｋｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ）二重収束質量分析計で行われる液体二次イオン質量分析（ＬＳＩＭＳ）とした。溶媒は、必要により使用前に蒸留し、乾燥した。溶媒を、減圧下で５０℃未満で蒸発させた。
１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−チオキシリトール（７４）
（ａ）酢酸エステルの加メタノール分解：乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオキシリトール７７（０．１２５ｇ、０．４３５ミリモル）と、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ、０．６ミリモル）中、１ＭのＮａＯＭｅとの混合物をＮ2下に一夜撹拌した。混合物を過剰のＲｅｘｙｎ１０１で中和した。濾
過により樹脂を除去し、有機層を濃縮して１，５−アンヒドロ−５−チオキシリトールを固体として得た（５９．６ｍｇ、８８％）。融点１３７〜１４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｊ1ｅｑ，2＝Ｊ4，5ｅｑ＝４．５Ｈｚ，Ｊ1ａｘ，2＝Ｊ4，5ａｘ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−２およびＨ−４）、３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ2，3＝Ｊ3，4＝９．１Ｈｚ，Ｈ−３）、２．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５ｅｑおよびＨ−１ｅｑ）、２．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａｘ，5ｅｑ＝Ｊ1ａｘ，1ｅｑ＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−５ａｘおよびＨ−１ａｘ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ８１．２０（Ｃ−３）、７５．７５（２Ｃ，Ｃ−２
およびＣ−４）、３４．８６（２Ｃ，Ｃ−１およびＣ−５）。元素分析：Ｃ5Ｈ10Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，３９．９９；Ｈ，６．７１。実測値：Ｃ，３９．６８；Ｈ，６．９１。
（ｂ）ベンジル化：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１，５−アンヒドロ−５−チオキシリトール（０．５２０ｇ、３．４７ミリモル）と６０％ＮａＨ（０．７４４ｇ、５当量）の混合物を氷浴中で１時間撹拌した。ＢｎＢｒ（１．４ｍＬ、４当量）の溶液を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）で混合物をクエンチし、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）
を添加し、溶液をＥｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾
燥し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１］で精製して、化合物７４を白色固体として得た（０．９２８ｇ、６４％）。融点４６〜４９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３６〜７．２４（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ）、４．８３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．６９（２Ｈ，ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．６５（２Ｈ，ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、３．６３（２Ｈ
，ｍ，Ｊ1ｅｑ，2＝Ｊ4，5ｅｑ＝４．２Ｈｚ，Ｊ1ａｘ，2＝Ｊ4，5ａｘ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−４およびＨ−２）、３．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ2，3＝Ｊ3，4＝８．９Ｈｚ，Ｈ−３）、２．７２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５ｅｑおよびＨ−１ｅｑ）、２．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａｘ
，5ｅｑ＝Ｊ1ａｘ，1ｅｑ＝１３．４Ｈｚ，Ｈ−５ａｘおよびＨ−１ａｘ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ１３８．９、１３８．３７（３Ｃｉｐｓｏ）、１２８．４２〜１２
７．５１（１５Ｃ，Ａｒ）、８６．７６（Ｃ−３）、８２．２６（２Ｃ，Ｃ−２およびＣ
−４）、７６．３３（ＣＨ2Ｐｈ）、７３．０２（２ ＣＨ2Ｐｈ）、３１．４９（２Ｃ，Ｃ−１およびＣ−５）。元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，７４．２５；Ｈ，６．
７１。実測値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，６．９１。
１．５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルシトール（７５）
（ａ）酢酸エステルの加メタノール分解：１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルシトール７８（０．３１０ｇ、０．８９ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、４当量）を添加し、混合物をＮ2下で一夜撹拌した。混合物を過剰のＲｅｘｙｎ１０１イオン交換樹
脂で中和し、濾過して樹脂を除去し、有機相を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、５：２］で精製し、１，５−アンヒドロ−５−チオ−
Ｄ−グルシトールを白色固体として得た（０．１２５ｇ、７８％）。融点１１０〜１１５℃；［α］Ｄ＝＋２７．４（ｃ １．２，ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5，6ａ＝３．２Ｈｚ，Ｊ6ｂ，6ａ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−６ａ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ5，6ｂ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−６ｂ）、３．６４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ4，5＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−４）、３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ2
，3＝Ｊ3，4＝９．１Ｈｚ，Ｈ−３）、２．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５）、２．７１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ1ｅｑ，2＝４．６Ｈｚ，Ｊ1ｅｑ，1ａｘ＝１３．３Ｈｚ，Ｈ−１ｅｑ）、２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1ａｘ，2＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１ａｘ）。
（ｂ）ベンジル化：撹拌された１，５−アンヒドロ−５−チオ−Ｄ−グルシトール（０．１９４ｇ、１．０８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．５ｇ，１２．５ミリモル）、次いでＢｎＢｒ（０．７ｍＬ，５．９ミリモル）を添加し、混合物を一夜撹拌した。ＭｅＯＨを添加して過剰のＮａＨを分解した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＨ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、これをＣＨ2Ｃｌ2（５×１００ｍＬ）で抽出
した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２０：１］で精製し、シロップを得た。このシロップをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して化合物７５を白色固体として得た（０．２７６ｇ、５８％）。Ｍｐ５６〜５９℃；［α］Ｄ＝＋１５．１（ｃ１．１、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは文献データ79と一致した。
１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−セレノキシリトール（８１）
撹拌されたセレニウム（１．４８ｇ、１８．７ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＢＨ4（０．９ｇ、２３．８ミリモル）を添加した。ほとんど無色
の溶液が得られた。氷浴を除去し、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，５−ジブロモー１，５−ジデオキシ−キシリトール８０（４．８７ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出した。濾過して固体を除去し、溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１］で精製して化合物８１を黄色結晶として得た（２．２２ｇ、５７％）。融点１０６〜１１１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．１１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ1ｅｑ，2＝Ｊ4，5ｅｑ＝４．５Ｈｚ，Ｊ1ａｘ，2＝Ｊ4，5ａｘ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−４）、４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ2，3＝Ｊ3，4＝９．７Ｈｚ，Ｈ−３）、２．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ｅｑ，Ｈ−５ｅｑ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ5ａｘ，5ｅｑ＝Ｊ1ａｘ，1ｅｑ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−１ａｘ，Ｈ−５ａｘ）、２．００（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ）、１．９９（６Ｈ，ｓ，ＯＡｃ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６９．７９および１６９．６５（３Ｃ＝Ｏ）、７３．９８
（Ｃ−３）、７３．７８（２Ｃ，Ｃ−２およびＣ−４）、２１．０２（２ ＯＡｃ）、２０．８０（２Ｃ，Ｃ−１およびＣ−５）、２０．５６（ＯＡｃ）。元素分析：Ｃ11Ｈ16Ｏ
6Ｓｅの計算値：Ｃ，４０．８８；Ｈ，４．９９。実測値：Ｃ，４０．７６；Ｈ，５．０
２。
１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−セレノキシリトール（７６）
（ａ）酢酸エステルの加メタノール分解：乾燥ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−セレノキシリトール８１（２．２２ｇ、６．８７ミリモル）と１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１０ミリモル）の混合物をＮ2雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を過剰のＲｅｘｙｎ１０１で中和し、濾過により
樹脂を除去し、有機層を濃縮して１，５−アンヒドロ−セレノキシリトールを黄褐色結晶として得た（１．１９ｇ、８８％）。融点９８〜１０５℃；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．７５（２Ｈ，ｍ，Ｊ1ｅｑ，2＝Ｊ4，5ｅｑ＝４．６Ｈｚ，Ｊ1ａｘ，2＝Ｊ4，5ａｘ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−４）、３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ2，3＝Ｊ3，4＝９．２Ｈｚ，Ｈ−３）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ5ａｘ，5ｅｑ＝Ｊ1ａｘ，1ｅｑ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ−５ａｘ，Ｈ−１ａｘ）、２．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１ｅｑ，Ｈ−５ｅｑ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ８１．４０（Ｃ−３）、７６．６２（２Ｃ，Ｃ−２およびＣ−４）、２５
．６５（２Ｃ，Ｃ−１およびＣ−５）。元素分析：Ｃ5Ｈ10Ｏ3Ｓｅの計算値：Ｃ，３０．４７；Ｈ，５．１１。実測値：Ｃ，３０．２９；１１，５．２１。
（ｂ）ベンジル化：乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，５−アンヒドロ−５−セレノキシリトール８１（０．２８９ｇ、１．４７ミリモル）に氷浴中で撹拌しながら６０％ＮａＨ（０．５１６ｇ、６当量）を添加した。氷浴を除去し、ＢｎＢｒ（０．９ｍＬ、４当量）を添加した。混合物をＮ2下で一夜撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし
、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１］で精製して、表題化合物７６を白色固体として得た（０．５０５ｇ、７４％）。融点５６〜６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２〜７．２４（１５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、４．８１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，
ＪＡ，Ｂ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．６６（２Ｈ，ｄ，ＪＡ，Ｂ＝１１．５Ｈｚ
，ＣＨ2Ｐｈ）、３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｊ1ｅｑ，2＝Ｊ4，5ｅｑ＝４．２Ｈｚ，Ｊ1ａｘ，2＝Ｊ4，5ａｘ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−２，Ｈ−４）、３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ2，3＝Ｊ3，4＝８．９Ｈｚ，Ｈ−３）、２．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ5ａｘ，5ｅｑ＝Ｊ1ａｘ，1ｅｑ＝
１２．０Ｈｚ，Ｈ−５ｅｑ，Ｈ−１ｅｑ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｈ−５ａｘ，Ｈ−１ａｘ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３８．８９（Ｃｉｐｓｏ）、１３８．４４（２Ｃ
ｉｐｓｏ）、１２８．３９〜１２７．４６（１５Ｃ，Ａｒ）、８６．９８（Ｃ−３）、８３．１７（２Ｃ，Ｃ−２およびＣ−４）、７６．３４（ＣＨ2Ｐｈ）、７２．９７（２
ＣＨ2Ｐｈ）、２２．１１（２Ｃ，Ｃ−１およびＣ−５）。元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｏ3Ｓｅの計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，６．０４。実測値：Ｃ，６６．８８；Ｈ，６．２２。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−キシリトール（８４）
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノキシリトール７２（０．１６１ｇ、１．２１ミリモル）および２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ｂ（０．３６０ｇ、１．３２ミリモル）を試薬級ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。無水Ｋ2ＣＯ3（０．０１５ｇ、０．１１ミリモル）を添加し、混合物を封管中、６５℃で３．５時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは環状硫酸エステルが消費されたことを示した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、
８：２：１）で精製し、生成物８４を黄色オイルとして得た（０．２０９ｇ、４３％）：［α］Ｄ−５０（ｃ０．４８、Ｈ2Ｏ）；ＮＭＲデータは表１および表３に示す。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−キシリトール（６６ｂ）
化合物８４（０．２０９ｇ、０．５１５ミリモル）に６０％ＨＯＡｃ水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を開放したフラスコ中で暖めながら７０℃で２０時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ
、６：４：１）で精製して、化合物６６ｂを無色の硬い泡状物として得た（０．１１８ｇ、７２％）：［α］Ｄ−９（ｃ ０．５７，Ｈ2Ｏ）；ＮＭＲデータは表２および表４中
に示す；ＭＡＬＤＩ ＭＳ ｍ／ｅ ３３９．９９（Ｍ＋＋Ｎａ）、２３８．１２（Ｍ＋＋Ｈ−ＳＯ3）。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−キシリトール（８２）
１，５−ジデキシ−１，５−イミノキシリトール７２（０．１５８ｇ、１．１９ミリモル）および２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ａ（０．３４７ｇ、１．２７ミリモル）を試薬級ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。無水Ｋ2ＣＯ3（０．０１８ｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を封管中、６５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、８：２：１）で精製し、生成物８２を黄色オイルとして得た（０．２７３ｇ
、５６％）：［α］Ｄ＋５５（ｃ０．６５、Ｈ2Ｏ）；1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、エナンチオマー８４のデータとほぼ同一であった（表１および表３参照）；ＭＡＬＤＩ ＭＳ ｍ／ｅ４２８．０９（Ｍ＋＋Ｎａ）、４０６．１１（Ｍ＋＋Ｈ）、３２６．１５（Ｍ＋＋Ｈ−ＳＯ3）。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−キシリトール（６６ａ）
化合物８２（０．２７３ｇ、０．６７３ミリモル）に６０％ＨＯＡｃ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を開放したフラスコ中で暖めながら７５℃で１４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、６：４：１）で精製して、化合物６６ａを無色の硬い泡状物として得た（０．１５
６ｇ、７３％）。［α］Ｄ＋１１（ｃ０．５６、Ｈ2Ｏ）；1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、エナンチオマー６６ｂのデータとほぼ同一であった（表２および表４参照）；ＭＡＬＤＩ ＭＳ ｍ／ｅ３９９．９９（Ｍ＋＋Ｎａ）、３１８．２８（Ｍ＋＋Ｈ）、２３８．１２（Ｍ＋＋Ｈ−ＳＯ3）。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−Ｄ−グルシトール（８６）
トリ−Ｏ−ベンジルデオキシノジリマイシン７３（０．２４１ｇ、０．４６０ミリモル）および２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ｂ（０．１４３ｇ、０．５２５ミリモル）を試薬級アセトン（２ｍＬ）に溶解した。無水Ｋ2ＣＯ3（０．０２０ｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を封管中、７０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：Ｍｅ
ＯＨ、５：１）で精製して、生成物８６を無色のガム状物として得た（０．２４０ｇ、６５％）。［α］Ｄ−５．４（ｃ０．９、ＣＨＣｌ3）；ＮＭＲデータは表１および表３に
示す。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｒ，ＲＳ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−Ｄ−グルシトール（６７ｂ）
化合物８６（０．２０９ｇ、０．２６３ミリモル）を８０％酢酸水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を１気圧のＨ2下で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．４２ｇ）と共に２０時間撹拌
した。シリカゲルの小さな詰め物を通して濾過することによって触媒を除去し、次いで、水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、ガム状残留物を、水に溶解し再濃縮する（５０ｍＬ×２回）ことによって酢酸を完全に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、６：３：１）で精製して、化合物６７ｂ（０．０
９６ｇ、1Ｈ ＮＭＲによればＫＯＡｃを０．５６当量または１３重量％含む、酢酸塩含
有量の補正後で９１％）を得た。ＮＭＲデータは表２および表４。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−Ｄ−グルシトール（８５）
トリ−Ｏ−ベンジルデオキシノジリマイシン７３（０．２２３ｇ、０．４２６ミリモル）および２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ａ（０．１２３ｇ、０．４５３５ミリモル）を試薬級アセトン（２ｍＬ）に溶解した。無水Ｋ2ＣＯ3（０．０２０ｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を封管中、７０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ、５：１）で精製して、生成物８５を無色の無定形固体として得た（０．２７１ｇ、８０％）。［α］Ｄ＋３６（ｃ０．８、ＣＨＣｌ3）；ＮＭＲデータは表１および表３
。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）−ブチル］イミノオニウム］−Ｄ−グルシトール（６７ａ）
化合物８５（０．２０５ｇ、０．２６３ミリモル）を８０％酢酸水（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を１気圧のＨ2下で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．４１ｇ）と共に２０時間撹拌した
。シリカゲルの小さな詰め物を通して濾過することによって触媒を除去し、次いで、水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、ガム状残留物を、水に溶解し再濃縮する（５０ｍＬ×２回）ことによって酢酸を完全に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝６：３：１）で精製して、化合物６７ａ（０．０９４
ｇ、1Ｈ ＮＭＲによればＫＯＡｃを０．７７当量または１８重量％含み、酢酸塩含有量
を補正した後で８９％）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表２および表４を参照された
い。
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（８８ｂ）および２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（８９ｂ）。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５ｍＬ）に２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ｂ（０．５６５ｇ、２．０８ミリモル）、１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−チオキシリトール７（０．６７７ｇ、１．６１ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（７０ｍｇ）を添加した。混合物を、７０℃の油浴に浸けた封管中で一夜撹拌し、その後に４０ｍｇの無水Ｋ2ＣＯ3を追加で添加した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１］にかけ、化合物８８ｂおよび８９ｂを２：１の比率で得た（０
．９７５ｇ、８７％）。
主要異性体８８ｂ：融点１８６〜１８９℃；［α］Ｄ＋２．１（ｃ １．２，ＣＨ2Ｃ
ｌ2）；ＮＭＲ 表１および表３中のデータ；ＨＲＭＳ Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）の計
算値：６９３．２１９２。実測値：６９３．２２０９。元素分析：Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2の計算値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，５．８２。実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，５．９４。
少量異性体８９ｂ：融点１６９〜１７２℃；［α］Ｄ−４９．１（ｃ ０．８，ＣＨ2
Ｃｌ2）；ＮＭＲ 表１および表３中のデータ；元素分析：Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2の計算値：Ｃ
，６４．１４；Ｈ，５．８２。実測値：Ｃ，６３．８４：Ｈ，５．９６。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（Ｓ−６８ｂ）
８０％ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した化合物８８ｂ（０．３３ｇ、０．４８ミリモル）にＰｄ（ＯＨ）2（０．２ｇ）を添加した。混合物をＨ2（０．７５ＭＰａ（１１０ｐｓｉ））下で４８時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨを用いてセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：
３：１］で精製した。化合物Ｓ−６８ｂがシロップとして得られた（０．１３ｇ、８１％）；［α］Ｄ−２１．８（ｃ １．１，Ｈ2Ｏ）；ＮＭＲ 表２および表４中のデータ；
ＨＲＭＳ Ｃ9Ｈ19Ｏ9Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３５．０４７０。実測値：３３５．０
４５４。元素分析：Ｃ9Ｈ18Ｏ9Ｓ2の計算値：Ｃ，３２．３３；Ｈ，５．４３。実測値：
Ｃ，３２．０３；Ｈ，５．５９。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（Ｒ−６８ｂ）
化合物８９ｂ（０．２４９ｇ、０．３６ミリモル）を、Ｓ−６８ｂに対して上に記載した手順を用いる水素化分解により脱保護し、表題化合物をシロップとして得た（０．１３ｇ、９５％）；［α］Ｄ−１６．２（ｃ ０．９，Ｈ2Ｏ）；ＮＭＲ 表２および表４中
のデータ；ＨＲＭＳ Ｃ9Ｈ19Ｏ9Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３５．０４７０。実測値：
３３５．０４７８。元素分析：Ｃ9Ｈ18Ｏ9Ｓ2の計算値：Ｃ，３２．３３；Ｈ，５．４３
。実測値：Ｃ，３１．８８；Ｈ，５．２１。
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（８８ａ）および２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（８９ａ）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５ｍＬ）に２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ａ（０．２６５ｇ、０．９７ミリモル）、１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−チオキシリトール７４（０．３２８ｇ、０．７８ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（２４ｍｇ）を添加した。混合物を、７０℃の油浴に浸けた封管中で５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１］で精製
し、化合物８８ａおよび８９ａを５：２の比率で白色固体として得た（０．４６５ｇ、８６％）。再クロマトグラフィーにより純粋サンプルが得られた。
主要異性体８８ａ：Ｍｐ１７５〜１８０℃；［α］Ｄ−３．７（ｃ０．９、ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、エナンチオマー８８ｂのデータとほぼ同一であっ
た。分析値、Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、５．８２、実測値：Ｃ、６３．８１；Ｈ、５．６８。
少量異性体８９ａ：Ｍｐ１６３〜１７０℃；［α］Ｄ＋４１．８（ｃ１．１、ＣＨ2Ｃ
ｌ2）；1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、エナンチオマー８９ｂのデータとほぼ同一であった。分析値、Ｃ37Ｈ40Ｏ9Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、５．８２、実測値：Ｃ、６４．４２；Ｈ、５．７５。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（Ｒ−６８ａ）
８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物８８ａ（０．３０４ｇ、０．４４ミリモル）にＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。混合物を０．８３ＭＰａ（１２０ｐｓｉ）のＨ2下で９６時間撹拌した。ＭｅＯＨを用いセライトを通して混合物を濾過し、溶媒を除去
した。次いで、残留物を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＨ）2（０．２ｇ）を添加し、溶液を０．８３ＭＰａ（１２０ｐｓｉ）のＨ2下で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨを用いセライトを通して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］で精製して、
表題化合物をシロップとして得た（０．０８ｇ、５５％）；［α］Ｄ＋２１．７（ｃ０．８、Ｈ2Ｏ）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、エナンチオマーＳ−６８ｂのデータとほぼ同一であった（表１および表３を参照されたい）。ＨＲＭＳ Ｃ9Ｈ18Ｏ9Ｓ2Ｎａ（Ｍ
＋Ｎａ）に対する計算値：３５７．０２９０。実測値：３５７．０２８４。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−キシリトール内部塩（Ｓ−６８ａ）
化合物８９ａ（０．２４０ｇ、０．３５ミリモル）を、Ｓ−６８ｂについて上記した手順を用いる水素化分解により脱保護し、表題化合物をシロップとして得た（０．０８ｇ、６７％）；［α］Ｄ＋１９．５（ｃ０．７、Ｈ2Ｏ）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、エナンチオマーＲ−６８ｂのデータとほぼ同一であった（表２および表４を参照されたい）。ＨＲＭＳ Ｃ9Ｈ19Ｏ9Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：３３５．０４７０。実測値：
３３５．０４７７。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ／Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−グルシトール内部塩（９０ｂ）および（９１ｂ）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５ｍＬ）に２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ｂ（０．１１５ｇ、０．４２ミリモル）、１，５−アンヒドロ−２，３，４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルシトール７５（０．１７４ｇ、０．３２ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（３０ｍｇ）を添加した。混合物を、７０℃の油浴に浸けた封管中で５日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：
１］で精製し、比率が２：１の化合物９０ｂと化合物９１ｂとの分離不能な混合物を白色固体として得た（０．１８２ｇ、７０％）；［α］Ｄ＋２．１（ｃ１．３、ＣＨ2Ｃｌ2）。主要異性体９０ｂ：1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表１および２を参照されたい。元
素分析、Ｃ45Ｈ48Ｏ10Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６６．４８；Ｈ、５．９６。実測値：Ｃ
、６６．３６；Ｈ、６．０８。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−グルシトール内部塩（６９ｂ）
８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物９０ｂおよび９１ｂ（０．１６３９ｇ、０．２０ミリモル）の混合物にＰｄ（ＯＨ）2（０．１７ｇ）を添加した。混合物を０．
８３ＭＰａ（１２０ｐｓｉ）のＨ2下で４８時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨを用いてセ
ライトを通して濾過し、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］で精製した。化合物６９ｂがシロップとして得られた
（０．０６ｇ、８１％）；［α］Ｄ＝−２０．４（ｃ０．８、Ｈ2Ｏ）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表２および表４を参照されたい。ＨＲＭＳ、Ｃ10Ｈ21Ｏ10Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）
に対する計算値：３６５．０５７６、実測値：３６５．０５７４。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２．４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ／Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−グルシトール内部塩（９０ａ）および（９１ａ）。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５ｍＬ）に２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ａ（０．１４８ｇ、０．５４ミリモル）、１，５−アンヒドロ−２，３，４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルシトール７５（０．２４０ｇ、０．４４ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（３３ｍｇ）を添加した。混合物を、６９〜７０℃の油浴に浸けた封管中で８４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ、１０：１］で精製し、９０ａおよび９１ａの分離できない３：１混合物を白色固体として得た（０．２５ｇ、６８％）；［α］Ｄ＝＋４８．８（ｃ１．６、ＣＨ2Ｃｌ2）。主要異性体９０ａ：1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表１および２を参照されたい。分析値
、Ｃ45Ｈ48Ｏ10Ｓ2に対する計算値：Ｃ、６６．４８；Ｈ、５．９５。実測値：Ｃ、６６
．１９；Ｈ、６．０７。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−グルシトール内部塩（６９ａ）
８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物９０ａおよび９１ａ（０．１８０ｇ、０．２２ミリモル）の混合物にＰｄ（ＯＨ）2（０．２０ｇ）を添加し、混合物を０．８３
ＭＰａ（１２０ｐｓｉ）のＨ2下で６日間撹拌した。ＭｅＯＨを用いセライトを通して混
合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］で精製した。化合物６９ａがシロップとして得られた（０．０
５ｇ、６７％）；［α］Ｄ＝＋１０．３（ｃ０．６、Ｈ2Ｏ）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表２および表４を参照されたい。ＨＲＭＳ、Ｃ10Ｈ21Ｏ10Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）に対する
計算値：３６５．０５７６、実測値：３６５．０５７７。
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ／Ｒ）−エピセレノニウムイリデン］−キシリトール内部塩（９２ｂおよび９３ｂ）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５ｍＬ）に２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ｂ（０．２７２ｇ、１．００ミリモル）、１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−セレノキシリトール７６（０．３６２ｇ、０．７８ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、７０℃の油浴に浸けた封管中で４８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１］で精
製し、比率が１：４の化合物９２ｂと９３ｂの分離できない混合物を得た（０．２０ｇ、９６％）；［α］Ｄ−４５．７（ｃ１．１、ＣＨ2Ｃｌ2）。主要異性体３６ｂについて：1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表１および２を参照されたい。分析値、Ｃ37Ｈ40Ｏ9ＳＳ
ｅに対する計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．４５。実測値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、５．３６。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピセレノニウムイリデン］−キシリトール内部塩（７０ｂ）
８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物９２ｂおよび９３ｂ（０．２９５ｇ、０．４０ミリモル）の混合物にＰｄ（ＯＨ）2（０．２９ｇ）を添加し、混合物を０．８３
ＭＰａ（１２０ｐｓｉ）のＨ2下で５日間撹拌した。ＴＬＣで１つの主生成物と２つの副
生成物が認められた。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３：１］で精製して、主生成物であ
る化合物７０ｂをシロップとして得た（０．０６ｇ、３９％）；［α］Ｄ−１６．６（ｃ０．９、Ｈ2Ｏ）。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは表２および表４を参照されたい。ＨＲＭＳ Ｃ9Ｈ19Ｏ9ＳＳｅ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８２．９９１５。実測値：３８２．９９１６。元素分析：Ｃ9Ｈ18Ｏ9ＳＳｅの計算値：Ｃ，２８．３５；Ｈ，４．７６。実測値：Ｃ，２８．４４；Ｈ，４．７１。
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ／Ｓ）−エピセレノニウムイリデン］−キシリトール内部塩（９２ａおよび９３ａ）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５ｍＬ）に２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール−１，３−環状硫酸エステル７１ａ（０．２２６ｇ、０．８３ミリモル）、１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−５−セレノキシリトール７６（０．３０８ｇ、０．６６ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、７０℃の油浴に浸けた封管中で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、１０：１］で精
製し、比率が１：３の化合物９２ａと９３ａとの分離不可能な混合物を白色固体として得た（０．４２ｇ、８５％）；［α］Ｄ−４４．０（ｃ０．９、ＣＨ2Ｃｌ2）。主要異性体９３ａについて：1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、濃度効果による化学シフトの小さな
差異を除いてエナンチオマー（化合物９３ｂ、表１および表２を参照）のデータとほぼ同一であった。分析値、Ｃ37Ｈ40Ｏ9ＳＳｅに対する計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．４
５。実測値：Ｃ、５９．８５；Ｈ、５．３８。
１，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピセレノニウムイリデン］−キシリトール内部塩（７０ａ）
８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物９２ａおよび９３ａ（０．４０６ｇ、０．５５ミリモル）の混合物にＰｄ（ＯＨ）2（０．５０ｇ）を添加し、混合物を０．８３
ＭＰａ（１２０ｐｓｉ）のＨ2下で８日間撹拌した。ＴＬＣで１つの主生成物と２つの少
量成分が認められた。ＭｅＯＨを用いセライトを通して混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、７：３：１］で精
製した。化合物７０ａがシロップとして得られた（０．０５ｇ、２５％）；［α］Ｄ＋１４．１（ｃ０．４、Ｈ2Ｏ）。化合物７０ａについて、1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータは、濃度効果による化学シフトにおける小さな差異を除いてエナンチオマー（化合物７０ｂ、表１および２を参照）とほぼ同一であった。ＨＲＭＳ Ｃ9Ｈ18Ｏ9ＳＳｅＮａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４０４．９７３４。実測値：４０４．９７３５。元素分析：Ｃ9Ｈ18Ｏ9ＳＳｅの計算値：Ｃ，２８．３５；Ｈ，４．７６。実測値：Ｃ，２８．５６；Ｈ，４．５４。

Figure 2009528299
Figure 2009528299

Figure 2009528299
Figure 2009528299

Figure 2009528299
Figure 2009528299
Figure 2009528299
 ５．２．８ 実施例８ サラシノールの鎖伸長同族体の合成（スキーム２２〜２５）
一般的手順 旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、ブルカーＡＭＸ６００（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ６００）分光計で、それぞれ６００．１３および１２６．９MHzで記録した。標準のブルカーパルスプログラムを用いた２次元の１Ｈ、１
Ｈ（ＣＯＳＹＤＦＴＰ）または１Ｈ、１３Ｃ（ＩＮＶＢＴＰ）実験により、全ての帰属を確認した。カラムクロマトグラフィーを、メルク・シリカゲル６０（Ｍｅｒｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０）（２３０〜４００メッシュ）で実施した。２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリックスに分散させた試料について、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析スペクトルを、パーセプティブバイオシステムズ（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のボイジャーＤＥ（Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ）飛行時間型分光計で得た。グリセロールをマトリックスとして用い、１００００ＲＰのクラトス・コンセプトＨ（Ｋｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｈ）・二焦合式質量分析計を使用して、液体二次イオン化高速原子衝撃（ＬＳＩＭＳ（ＦＡＢ））法により高分解能質量スペクトルを得た。
ベンジル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド−４，６−環状硫酸（１
０７）
ベンジル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド４１（１．６３、３．６２mmol）およびトリエチルアミン（２．５mL）をＣＨ２Ｃｌ２（６０mL）に溶解して、混合物を室温で撹拌した。塩化チオニル（０．６０mL、８．２mmol）を滴下して、２０分間反応させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷水で洗浄した（５０mLで２回）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、暗橙褐色シロップに濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１を用いてシリカゲルのショートカラムでろ過して再度濃縮し、淡橙色シロップ（１．５７ｇ）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による分析で、ほぼ同じ割合の２種の生成物が形成されたことが示された。環状亜硫酸エステルの混合物をＣＣｌ４：ＣＨ３ＣＮ（１：１、６０mL）に溶解し、溶液を室温で撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（３．２ｇ、１５mmol）、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（５６mg、０．２５mmol）および水（３０mL）を、連続して添加した。暗色混合物を室温で１５分間撹拌し、更なるＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）を利用して、分液漏斗に移した。有機相を振とうせずに分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で抽出した。ひとまとめにした有機相をエチレングリコール（０．２mL）で処理し、黒色シロップに濃縮した。これをＥｔＯＡｃ（１５０mL）に溶解し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過して黒色のＲｕＯ２を除去した。ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、黄色シロップを得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、環状硫酸エステル１０７を無色シロップ（１．４８ｇ、８０％）として得て、静置して結晶化させ、Ｅｔ２Ｏ／へキサンから再結晶化させた：
Figure 2009528299
 メチル２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−アラビノフラノシド３，５−環状硫酸（１１０）
メチル２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−アラビノフラノシド１０８４２（１．４７ｇ、５．７８mmol）およびトリエチルアミン（３．０mL）をＣＨ２Ｃｌ２（７５mL）に溶解して、混合物を室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の塩化チオニル（０．７０mL、９．６mmol）の溶液を１５分間かけて滴下して、３０分間反応させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、氷水（５０mL）、低温飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）および冷水（２０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、暗橙褐色シロップに濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２）を用いてシリカゲルのショートカラムでろ過して再度濃縮し、透明の赤色油状物（１．５９ｇ）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による分析で、ほぼ同じ割合の２種の生成物が形成されたことが示された。環状硫酸エステルの混合物をＣＣｌ４：ＣＨ３ＣＮ（１：１、４０mL）に溶解し、水（３０mL）を添加し、２相混合物を室温で急速に撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングし
ながら、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１８mg、０．０８mmol）を添加し、次にＮａＩＯ４（総量で１．５９ｇ、７．４３mmol）を４５分間かけて少しずつ添加した。わずかに極性の高い主な生成物が、極性の高い副生成物と共に形成した。暗色混合物を室温で更に１５分間撹拌し、その後、化合物１０７の製造に関する先の記載と同じ手順により処理して、粗１１０を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１）により精製して、環状硫酸エステル１１０を無色結晶固体（１．０１ｇ、５５％）として得た。同じく、主な副生成物の試料も、無色固体（２１６mg）とし単離した。化合物１１０の試料をＥｔＯＡｃ／へキサンから再結晶化させて、大きなリーフレットを得た：
Figure 2009528299
 ベンジル２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−アラビノフラノシド−３，５−環状硫酸（１１１）
ジオール１０８から環状硫酸エステル１１０の製造に関する先の記載と同じ手順を利用して、ジオール１０９（１．３７ｇ、４．１５mmol）を、（中間体の環状亜硫酸エステルを介して）２段階で環状硫酸エステル１１１に変換した。１Ｈ ＮＭＲ分析により、カラムクロマトグラフィーの後のシロップ状生成物（１．２３ｇ）が約１５％の硫酸エステル−ダイマー不純物を含むことを見出した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶化させて、純粋な１１１（８３８mg、４８％）を無色の小針状物として得た：
Figure 2009528299
 ベンジル２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシド（１１３）４３
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中のシアン化水銀（５．２０ｇ、２０．６mmol）の撹拌混合物に
、ベンジルアルコール（２．０mL、１９mmol）および臭化グリコシル１１２４４（５．２５ｇ、１０．０mmol）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、ロータリーエバポレータで濃縮して、溶媒のほとんどを除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５０mL）および水（５０mL）で分別した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）、水（３０mL）およびブライン（３０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、水銀塩および過剰なベンジルアルコールが混入した粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ベンジルグリコシド１１３を無色シロップとして得て、静置して結晶化させた。ＥｔＯＨから再結晶化させて、純粋な化合物１１３（４．７３ｇ、８６％）を得た：
Figure 2009528299
 ベンジル３，５−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−α−Ｄ−アラビノフラノシド（１１５）
トリベンゾアート１１３（４．４８ｇ、８．１１mmol）をＭｅＯＨ（１５０mL）に添加し、異質混合物を窒素雰囲気下に置いた。ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（１．０Ｍ、４．０mL）を添加して、混合物を室温で３時間撹拌した。出発原料は、最初の１時間で緩やかに溶解した。ＴＣＬ分析により判断して、反応の完了時に過剰のレキシン１０１ Ｈ＋（Ｒｅｘｙｎ １０１ Ｈ＋）イオン交換樹脂を添加してＮａＯＭｅを中和し、樹脂をろ過により除去して、溶液を濃縮した。シロップ状の残渣をヘキサンと共に振とうして（５０mLで３回）、安息香酸メチルを溶解し、ヘキサン抽出液を不溶性粗トリオール生成物１１４（高真空下で３時間後に２．０２ｇ）からデカントした。トリオールをピリジン（３０mL）に溶解して、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の１，３−ジクロロー１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（４．０mL、１２mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で抽出し、ひとまとめにした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、最初は水のアスピレータ圧で、その後高真空下で、ロータリーエバポレータにより濃縮して、ピリジンを除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、化合物１１５を無色シロップ（３．５８ｇ、２段階で９１％）として得た：
Figure 2009528299
 ベンジル２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−アラビノフラノシド（１０９）
シリル保護された化合物１１５（３．５０ｇ、７．２６mmol）をＤＭＦ（２０mL）に溶解し、Ｎ２下のアイスバスで撹拌により冷却した。臭化ベンジル（２．０mL、１７mmol）を一度に添加し、次に６０％ＮａＨ／油（０．３７ｇ、９．２mmol）を１０分間かけて少量ずつ注意深く添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。低温Ｅｔ２Ｏ（１５０mL）および氷水（５０mL）を添加し、有機相を分離した。水相を更なるＥｔ２Ｏ（１００mL）で抽出して、ひとまとめにした抽出物を水（５０mLで２回）、その後ブライン（３０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で加温して、過剰な臭化ベンジルを蒸発により除去した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析から判断して、粗ベンジル化生成物１１６（４．１２ｇ）が約９０％純度であることが見出され、それを以下の手順に直接使用した。
シロップ状化合物１１６を乾燥ＴＨＦ（７０mL）に溶解し、ＴＨＦ中のｎ−Ｂｕ４ＮＦの１．０Ｍ溶液（１６mL、１６mmol）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間保持し、褐色残渣に濃縮した。非極性材料をヘキサン（５０mLで３回）と振とうして除去し、ヘキサン溶液を不溶性の粗ジオール生成物からデカントした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に溶解し、ブライン（２０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、ジオール１０９（１．５ｇ、６６％）を無色シロップとして得て、静置して結晶化させた：
融点７３−７４℃；［α］D＋９９°（ｃ１．２、ＣＨＣｌ3）。ＭＡＬＤＩ ＭＳ ｍ／ｅ ３５２．０２（Ｍ+＋Ｎａ） Ｃ19Ｈ22Ｏ5に対する計算値；Ｃ，６７．０７；Ｈ，６．７１．実測値Ｃ６８．９０；Ｈ，６．７９。
化合物１０９のＮＭＲデータ：
Figure 2009528299
 中間体化合物１１６のＮＭＲデータ：
Figure 2009528299
 スルホニウム硫酸１１８〜１２２を製造するための一般的手順
ＨＦＩＰ（１．０〜３．０mL／１１７のmmol）中のチオエーテル１１７（１．００〜１．１５当量）と環状硫酸エステル１０４、１０５、１０６、１０７または１０８（０．７９〜１．００当量）との混合物を、密閉した反応容器に入れ、以下に示す温度で記載された時間撹拌しながら加温した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。限定した出発原料がほとんど消費されたら、混合物を冷却し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製で、精製されたスルホニウム塩１１８〜１２２を得た。
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−スルホキシ−５−デオキシ−５−［２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α−Ｄ−キシロフラノース分子内塩（１１８）
チオエーテル１１７（８３３mg、２．０３mmool）をＨＦＩＰ（２．５mL）中の環状硫
酸エステル１０４（６４９mg、２．５７mmol）と７０℃で４４時間反応させて、化合物１１８を無色結晶固体（１．１６ｇ、８５％）として得た。試料を、ＭｅＯＨから再結晶化させた：
Figure 2009528299
 ベンジル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−スルホキシ−６−デオキシ−６−［２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノース分子内塩（１１９）
チオエーテル１１７（４３１mg、１．０２mmol）をＨＦＩＰ（３．０mL）中の環状硫酸エステル１０５（５８８mg、１．１５mmol）と７０℃で４２時間反応させて、化合物１１９を無色ガム状固体（５７１mg、６０％）として得た：
Figure 2009528299
 ベンジル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−スルホキシ−６−デオキシ−６−［２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノース分子内塩（１２０）
チオエーテル１１７（９７３mg、２．２２mmol）をＨＦＩＰ（４．０mL）中の環状硫酸エステル１０７（１．１２ｇ、２．１７mmol）と７０℃で４２時間反応させ、クロマトグラフィーの後、より極性の高い少量の異性体を含む部分精製された化合物１２０を、無色ガム状固体（１．０２ｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲによるこの材料の分析により、それが〜８０％純度で、その少量の異性体をスルホニウム中心のジアステレオマーとして仮に同定することができた。ＴＬＣにより純粋であったそれらの分画のみを保持しながら、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で再精製して、化合物１２０（６３９mg、３１％）をガム状物として得た：
Figure 2009528299
 メチル２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−スルホキシ−５−デオキシ−５−［２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α−Ｄ−アラビノフラノース分子内塩（１２１）
チオエーテル１１７（４８７mg、１．１６mmol）をＨＦＩＰ（２．５mL）中の環状硫酸エステル１１０（３２２mg、１．０２mmol）と４０℃で３時間反応させて、化合物１２１を無色ガム状固体（７５６mg、定量的）として得た。ＮＭＲによる分析で、スルホニウム中心の異性体が８：１で存在することが示された。主な異性体１２１の
Figure 2009528299
 ベンジル２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−スルホキシ−５−デオキシ−５−［２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α−Ｄ−アラビノフラノース分子内塩（１２２）
チオエーテル１１７（５１４mg、１．２２mmol）をＨＦＩＰ（３．０mL）中の環状硫酸エステル１１１（４８８mg、１．０６mmol）と４０℃で２．５時間反応させて、主な異性体１２２αを淡黄色非晶質の硬質泡状物（７６３mg、８５％）として得た。ＮＭＲ分析に適した少量の異性体１１２βの試料（表１および２参照）を、初期のクロマトグラフィー分画から＞８０％の純度で得た。主な異性体１２２αでは：
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ−２，４，５−トリヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ペンチル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（９４）
手順Ａ：保護されたスルホニウム塩１１８（２５２mg、０．３７５mmol）をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、１気圧のＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２２７mg）と共に室温で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝７：３）での分析により、単一生成物（Ｒｆ＝０．３）の形成が示された。更なるＭｅＯＨを用いたセライトでのろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて、粗イソプロピリデン化合物１２３をガム状残渣（１３７mg）として得た。残渣を水性トリフルオロ酢酸（３．０mL）に溶解し、室温で４時間保持した。溶媒を蒸発させて、粗ヘミアセタール、３−Ｏ−スルホキシ−５−デオキシ−５−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α／β−Ｄ−キシロフラノース分子内塩（９８、α：β＝５：４）を淡黄色ガラス状物（１２１mg、８９％）として得た。９８のＮＭＲデータについては表３および４を参照されたい。
Figure 2009528299
 中間体化合物１２３のＮＭＲデータ：
Figure 2009528299
 手順Ｂ：保護されたスルホニウム塩１１８（２５４mg、０．３７８mmol）をＴＦＡ（３．０mL）に溶解し、固体が溶解するまで室温で撹拌した。水（３．０mL）を添加して、混合物を４５℃のバスに２時間入れた。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝７：３）での分析により、単一生成物（Ｒｆ＝０．８）の形成が示された。溶媒を蒸発させて、粗ヘミアセタール１２４をアノマー混合物（α：β＝５：４）として得た。混合物をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００mg）を用いて室温で１８時間、水素化分解した。更なるＭｅＯＨを用いてセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、無色泡状物を得たが、それはＮＭＲ分析により、４種の化合物からなることが示され、ヘミアセタール９８のアノマー混合物と、対応するメチルグリコシド１２４のアノマー混合物であると仮に同定された。混合物を５０％水性ＴＦＡ（６．０mL、室温、４時間）で再処理して、メチルグリコシドをほとんど加水分解した。シリカゲルでろ過して（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）極性不純物を除去し、次に溶媒を除去して、粗化合物９８（１０１mg、７４％）を得たが、それは手順Ａにより先に得られたものとＮＭＲでは同一であった。
ヘミアセタール９８（１０１mg、０．２７９mmol）を水（８．０mL）に溶解した。ＮａＢＨ４（４４mg、１．２mmol）を３０分間かけて少量ずつ添加しながら、溶液を室温で撹拌した。更に２０分間撹拌し続けて、２Ｍ ＨＣｌを滴下することにより混合物をpH?４
まで酸性化させた。溶液を蒸発乾固し、無水ＭｅＯＨと共蒸着した（３０mLで３回）。半固体残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝６：３：１）により精製して、生成物９４を無色ガム状物（８６mg、８５％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（９５）
保護されたスルホニウム塩１１９（４６０mg、０．４９３mmol）をＭｅＯＨ（５０mL）
に溶解し、１気圧のＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５８０mg）と共に室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝６：３：１）での分析により、単一生成物（Ｒｆ＝０．１０）の形成が示された。更なるＭｅＯＨを用いたセライトでのろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて、粗ヘミアセタール、４−Ｏ−スルホキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α／β−Ｄ−ガラクトピラノース分子内塩（９９、α：β＝１：１）を無色泡状物（１８４mg、９５％）として得た。９９のＮＭＲデータについては表３および４を参照されたい。
Figure 2009528299
 ヘミアセタール９９（４３０mg、１．１０mmol）を、化合物９８に関して先に記載されたとおり、ＮａＢＨ４で還元して、スルホニウム硫酸９５（２３２mg、５４％）を無色ガラス状物として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（９６）
保護されたスルホニウム塩１２０（６０２mg、０．６４５mmol）をＨＯＡｃ（２２mL）に溶解し、１気圧のＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５２０mg）と共に室温で２２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝６：３：１）での分析により、単一生成物（Ｒｆ＝０．１５）の形成が示された。更なる水を用いたセライトでのろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させてシロップにした。水を添加して（３０mLを３回）蒸発させ、残渣のＨＯＡｃを除去した。粗ヘミアセタール、４−Ｏ−スルホキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α／β−Ｄ−グルコピラノース分子内塩（１００、α：β＝１：１）を無色泡状物（２６３mg、定量的）として得た。１００のＮＭＲデータについては表３および４を参照されたい。
Figure 2009528299
 ヘミアセタール１００（２５５mg、０．６５０mmol）を、化合物９８に関して先に記載されたとおり、ＮａＢＨ４で還元して、スルホニウム硫酸９６（１６５mg、６４％）を無色ガラス状物として得た。［α］D+１３°（ｃ．０．９２，ＭｅＯＨ）。９６のＮＭＲデータについては表５および６を参照されたい。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−２，４，５−トリヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ペンチル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（９７）
保護されたスルホニウム塩１２２（６７７mg、０．７８９mmol）をＨＯＡｃ（２０mL）に溶解した。水（２．０mL）を添加して、１気圧のＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５１０mg）と共に室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝６：３：１）での分析により、単一生成物（Ｒｆ＝０．２５）の形成が示された。更なる水を用いたセライトでのろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させてシロップにした。水を添加して（２０mLを３回）蒸発させ、残渣のＨＯＡｃを除去した。粗ヘミアセタール、３−Ｏ−スルホキシ−５−デオキシ−５−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−α／β−Ｄ−アラビノール分子内塩（１０１、α：β＝１：１）を無色泡状物（２９４mg、定量的）として得た。１０１のＮＭＲデータについては表３および４を参照されたい。
Figure 2009528299
 ヘミアセタール１０１（２８３mg、０．７８１mmol）を、化合物９８に関して先に記載されたとおり、ＮａＢＨ４で還元して、スルホニウム硫酸９７（１９４mg、６６％）を無色ガラス状物として得た。［α］D-４．７°（ｃ．１．０，ＭｅＯＨ）。９７のＮＭＲデータについては表５および６を参照されたい。
Figure 2009528299

Figure 2009528299
Figure 2009528299
Figure 2009528299
Figure 2009528299
Figure 2009528299
Figure 2009528299
Figure 2009528299
 ５．２．９ 実施例９ Ｄ−マンノースからのサラシノール鎖伸長同族体の合成（スキーム２６〜３１）
概説 旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ５００および１２５MHzで記録した。標準のブルカーパルスプログラムを用いた２次元の１Ｈ
、１Ｈ（ＣＯＳＹＤＦＴＰ）または１Ｈ、１３Ｃ（ＩＮＶＢＴＰ）実験により、全ての帰属を確認した。カラムクロマトグラフィーを、メルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリックスに分散させた試料について、ＭＡＬＤＩ質量分析スペクトルを、パーセプティブバイオシステムズのボイジャーＤＥ・飛行時間型分光計で得た。１００００ＲＰのザブスペック・オア・トフ（ＺａｂＳｐｅｃ ｏａ ＴＯＦ）質量分析計を使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法により高分解能質量スペクトルを得た。
２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−マンニトール（１３７）
２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノース（１３５）を、文献の方法９５により製造した。ＭｅＯＨ（２００mL）中の１３５（２０ｇ、８５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４を０℃で少しずつ添加した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料１３５がほとんど消費されたら、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００mL）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた
。溶媒を蒸発させた後、粗ジオール（１３６）を更に精製せずに使用した。ジオール１３６をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、その後、０℃に冷却した、ピリジン（１００mL）と塩化メタンスルホニル（２６mL、０．３４mol）との混合物に滴下した。反応混合物を
０℃で３０分間撹拌し、その後、６時間かけて室温に上昇させた。アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費を示したら、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００mLで３回）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物１３７を無色シロップ（２５ｇ、７２％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−マンニトール（１４０）
２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンノース（１３８）を、文献の方法９６により製造した。ＭｅＯＨ（２００mL）中の１３８（２０ｇ、８５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４を０℃で少しずつ添加した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料１３５がほとんど消費されたら、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００mL）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗ジオール（１３９）を更に精製せずに使用した。ジオール１３９をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、その後、０℃に冷却した、ピリジン（１００mL）と塩化メタンスルホニル（２６mL、０．３４mol）との混合物に滴下した。反応混合物
を０℃で３０分間撹拌し、その後、６時間かけて室温に上昇させた。アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費を示したら、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００mLで３回）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物１４０を無色シロップ（２４ｇ、６９％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジデオキシ−１，４−エピチオ−Ｄ−タリトール（１２９）
ＤＭＦ（８０mL）中のジメシラート１３７（４．０ｇ、９．６mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（２．８ｇ、１１．５mmol）を添加して、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（５０mLで４回）、水で洗浄して（２０mLで１０回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１２９を無色油状物（２．２ｇ、９０％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジデオキシ−１，４−エピセレノ−Ｄ−タリトール（１３０）
Ｓｅ（１．６ｇ、２０．２mmol）と９５％ＥｔＯＨ（１００mL）との懸濁液に、ＮａＢＨ４を、Ｓｅの黒色が消失するまで少しずつ添加した。この混合物に、ＴＨＦ（１０mL）中のジメシラート１３７（６．０ｇ、１４．３mmol）の溶液を添加して、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再溶解して、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１３０を無色油状物（３．１ｇ、７１％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジデオキシ−１，５−エピチオ−Ｌ−グリトール（１３１）
ＤＭＦ（１００mL）中のジメシラート１４０（６．０ｇ、１４．３mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（４．１ｇ、１８．２mmol）を添加して、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（５０mLで４回）、水で洗浄して（２０mLで１０回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１３１を無色油状物（３．５ｇ、９３％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジデオキシ−１，５−エピセレノ−Ｌ−グリトール（１３２）
Ｓｅ粉末（１．６ｇ、２０．２mmol）と９５％ＥｔＯＨ（１００mL）との懸濁液に、ＮａＢＨ４を、セレニウムの黒色が消失するまで少しずつ添加した。この混合物に、ＴＨＦ（１０mL）中のジメシラート１４０（６．０ｇ、１４．３mmol）の溶液を添加して、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再溶解して、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１３２を無色油状物（２．７ｇ、６２％）として得た。
Figure 2009528299
 スルホニウムおよびセレノニウム硫酸１４１〜１４４を製造するための一般的手順
ＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）中の、１，４−チオ−Ｄ−タリトール１２９または１，５−チオ−Ｌ−グリトール１３１または１，４−セレノ−Ｄ−タリトール１３０または１，５−セレノ−Ｌ−グリトール１３２と、環状硫酸エステル１３３との混合物を反応容器に入れ、Ｋ２ＣＯ３（２０mg）を添加した。撹拌した反応混合物を、密閉した試験管内で、以下に示すとおり、記載された温度で記載された時間加熱した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。限定した試薬がほとんど消費されたら、混合物を冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマログラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製で、精製されたスルホニウム塩１４１、１４３およびセレノニウム塩１４２、１４４を得た。
２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジデオキシ−１，４−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−タリトール分子内塩（１４１）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、１，４−チオ−Ｄ−タリトール１２９（４００mg、１．５３mmol）を環状硫酸エステル１３３（７４０mg、１．８４mmol）と７０〜７５℃で１２時間反応させて、化合物１４１を無色非晶質固体（８２０mg、１２９に基づいて８５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジデオキシ−１，４−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−タリトール分子内塩（１４２）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、保護された１，４−セレノ−Ｄ−タリトール１３０（５００mg、１．６３mmol）を環状硫酸エステル１３３（７８０mg、１．９５mmol）と６０〜６５℃で１２時間反応させて、化合物１４２および少量の生成物（＜１０％）を無色非晶質固体（８１０mg、１３０に基づいて７３％）として得た。主な生成物１４２：
Figure 2009528299
 ２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジデオキシ−１，５−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６
’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｌ−グリトール分子内塩（１４３）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、保護された１，５−チオ−Ｌ−グリトール１３１（５００mg、１．９２mmol）を環状硫酸エステル１４３（８６０mg、２．３０mmol）と９０〜９５℃で１２時間反応させ、化合物１４３を無色非晶質固体（１．１２ｇ、１３１に基づいて９０％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−ジデオキシ−１，５−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｌ−グリトール分子内塩（１４４）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、保護された１，５−セレノ−Ｌ−グリトール１３２（５００mg、１．６３mmol）を環状硫酸エステル１３３（７８０mg、１．９５mmol）と８０〜８５℃で１２時間反応させて、化合物１４４を無色非晶質固体（８５０mg、１３２に基づいて７７％）として得た。
Figure 2009528299
 カップリング生成物を脱保護して最終化合物１２５〜１２８を得るための一般的手順
保護されたカップリング生成物１４１〜１４４をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、その後ＴＦＡ（１０mL）を添加して、混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：３：１）により追跡した。出発原料が消費されたら、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ（２mLで４回）、ＣＨ２Ｃｌ２をデカントして開裂した保護基を除去した。残留したガム状物をＭｅＯＨに溶解して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２：１）による精製で、精製された化合物１２５〜１２８を無色非晶質の吸湿性固体として得た。
１，４−ジデオキシ−１，４−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−タリトール分子内塩（１２５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１４１（４００mg、０．６３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１２５を無色非晶質の吸湿性固体（１５０mg、５９％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−タリトール分子内塩（１２６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１４２（４００mg、０．５９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１２６を無色非晶質の吸湿性固体（１３２mg、４７％）として得た。
Figure 2009528299
 １，５−ジデオキシ−１，５−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’
，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｌ−グリトール分子内塩（１２７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１４３（４００mg、０．６３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１２７を無色非晶質の吸湿性固体（１７２mg、６５％）として得た。
Figure 2009528299
 １，５−ジデオキシ−１，５−［（Ｓ）−［（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｌ−グリトール分子内塩（１２８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１４４（４００mg、０．５９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１２８を無色非晶質の吸湿性固体（１５０mg、５５％）として得た。
Figure 2009528299
 ５．２．１０ 実施例１０ セレノアルジトールおよびチオアルジトールに基づくサラシノール類似体の合成（スキーム３２〜３８）
概説 旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ５００および１２５MHzで記録した。標準のブルカーパルスプログラムを用いた２次元の１Ｈ
、１Ｈ（ＣＯＳＹＤＦＴＰ）または１Ｈ、１３Ｃ（ＩＮＶＢＴＰ）実験により、全ての帰属を確認した。カラムクロマトグラフィーを、メルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリックスに分散させた試料について、ＭＡＬＤＩ質量分析スペクトルを、パーセプティブバイオシステムズのボイジャーＤＥ・飛行時間型分光計で得た。１００００ＲＰのザブスペック・オア・トフ質量分析計を使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法により高分解能質量スペクトルを得た。
２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジメタンスルホニル−Ｄ−グリトール（１６２）
２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−グリトール（１６２）を、文献の方法１０５にわずかの変更を加えて製造した。乾燥アセトン（２００mL）中の市販のＤ−グロニック−γ−ラクトン１５９（１０．０ｇ、５６．１mmol）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（４０mL、０．３２mmol）を室温で添加した。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２００mL）を触媒として添加した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料１５９がほとんど消費されたら、トリエチルアミン（１mL）を反応混合物に添加することにより、反応を停止させた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物１６０を白色固体（１３．１ｇ、９０％）として得た。化合物１６０のＮＭＲスペクトルは、発表されたもの１０４と一致した。ラクトン１６０（５．０ｇ、１９．３mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（５０mL）を添加した。この溶液に、ＮａＢＨ４を０℃で少しずつ添加した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料１６０が消費されたら、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０mL）に再溶解し、水性酒石酸溶液（１０mLで２回）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物１６１を無色シロップ（３．９ｇ、７７
％）として得た。化合物１６１のＮＭＲスペクトルは、発表されたもの１０５と一致した。ジオール１６１（５．０ｇ、１９．１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、その溶液を、０℃に冷却したピリジン（１００mL）と塩化メタンスルホニル（６mL、７７．５mol）との混合物に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、６時間かけ
て室温に上昇させた。アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費を示したら、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００mLで３回）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物１６２を無色シロップ（５．９ｇ、７５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジメタンスルホニル−Ｌ−グリトール（１６６）
蒸留水（２００m L）中の市販のＬ−アスコルビン酸１６３（３０．０ｇ、０．１７mmol）の溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、１．０ｇ）を触媒として室温で添加した。
反応混合物をスチール製の反応容器に入れて、６０℃で４８時間、水素化（１００psi）
に供した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：３：１）により追跡した。出発原料１６３がほとんど消費されたら、反応を停止させて、反応混合物を真空下でろ過し、水で洗浄した（５０mLで２回）。ろ液および洗浄液をひとまとめにし、その後、水を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶化させ、化合物１６４を白色固体（２１．５ｇ、７１％）として得た。化合物１６４のＮＭＲスペクトルは、発表されたもの１０５と一致した。乾燥アセトン（２００mL）中のラクトン１６４（１０．０ｇ、５６．１mmol）の懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（４０mL、０．３２mmol）を室温で添加した。この混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（２００mL）を触媒として添加した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料１６４がほとんど消費されたら、トリエチルアミン（１mL）を添加して、反応を停止させた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物１６５を白色固体として得た。化合物１６４のＮＭＲスペクトルは、発表されたもの１０５と一致した。ラクトン１６５（５．０ｇ、１９．３mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（５０mL）を添加した。この溶液に、ＮａＢＨ４を０℃で少しずつ添加した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料１６５が消費されたら、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０mL）に再溶解し、水性酒石酸溶液（１０mLで２回）、ブライン（５０
mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗ジオールを次のステップで直接使用した。粗ジオールをＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、その溶液を、０℃に冷却したピリジン（１００mL）と塩化メタンスルホニル（６mL、７７．５mol）との
混合物に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、６時間かけて室温に上昇させた。アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費を示したら、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００mLで３回）、ブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物１６６を無色シロップ（３．９ｇ、２段階で４５％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−４−セレノ−Ｄ−アリトール（１５３）
灰色のセレノニウム金属（１．６ｇ、２０．２mmol）と９５％ＥｔＯＨ（１００mL）との懸濁液に、ＮａＢＨ４を、Ｓｅの黒色が消失するまで少しずつ添加した。この混合物に、ＴＨＦ（１０mL）中のジメシラート１６２（７．０ｇ、１６．８mmol）の溶液を添加して、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解して、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１５３を無色油状物（３．２ｇ、６２％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−４−チオ−Ｄ−アリトール（１５４）
ＤＭＦ（８０mL）中のジメシラート１６２（５．０ｇ、１１．９mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（４．０ｇ、１６．７mmol）を添加して、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（５０mLで４回）、水で洗浄して（２０mLで１０回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１５４を無色油状物（２．９ｇ、９２％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−４−セレノ−Ｌ−アリトール（１５５）
灰色のセレニウム金属（１．４ｇ、１８．７mmol）と９５％ＥｔＯＨ（１００mL）との懸濁液に、ＮａＢＨ４を、Ｓｅの黒色が消失するまで少しずつ添加した。この混合物に、ＴＨＦ（１０mL）中のジメシラート１６６（６．０ｇ、１４．３mmol）の溶液を添加して、反応混合物を６５〜７０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解して、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１５５を無色油状物（２．９ｇ、６７％）として得た
。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−４−チオ−Ｌ−アリトール（１５６）
ＤＭＦ（８０mL）中のジメシラート１６６（５．０ｇ、１１．９mmol）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（４．０ｇ、１６．７mmol）を添加して、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（５０mLで４回）、水で洗浄して（２０mLで１０回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１５６を無色油状物（２．５ｇ、８２％）として得た。
Figure 2009528299
 スルホニウムおよびセレノニウム硫酸１６７〜１７４を製造するための一般的手順
ＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）中の、イソプロピリデンで保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アリトール１５３または１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アリトール１５４または１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｌ−アリトール１５５または１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｌ−アリトール１５６と、環状硫酸エステル１５７または１５８との混合物を反応容器に入れ、Ｋ２ＣＯ３（２０mg）を添加した。撹拌した反応混合物を、密閉した試験管内で、以下に示すとおり
、記載された温度で記載された時間加熱した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。限定した試薬がほとんど消費されたら、混合物を冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマログラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製で、精製されたスルホニウム塩およびセレノニウム塩１６７〜１７４を得た。
１，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］セレノニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１６７）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５３（５００mg、１．６３mmol）を環状硫酸エステル１５７（５３０mg、１．９４mmol）と８０〜８５℃で１２時間反応させて、化合物１６７を無色非晶質固体（８５０mg、１５３に基づいて９０％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］スルホニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１６８）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５４（５００mg、１．９２mmol）を環状硫酸エステル１５７（６３０mg、２．３１mmol）と７０〜７５℃で１２時間反応させて、化合物１６８を無色非晶質固体（９６０mg、１５４に基づいて９４％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］セレノニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１６９）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５５（５００mg、１．６３mmol）を環状硫酸エステル１５７（５３０mg、１．９４mmol）と６５〜７０℃で１２時間反応させて、化合物１６９を無色非晶質固体（８５０mg、１５５に基づいて９０％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］スルホニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１７０）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５６（５００mg、１．９２mmol）を環状硫酸エステル１５７（６３０mg、２．３１mmol）と８０〜８５℃で１２時間反応させて、化合物１７０を無色非晶質固体（９４０mg、１５６に基づいて９２％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］セレノニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１７１）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５３（５００mg、１．６３mmol）を環状硫酸エステル１５８（７３０mg、１．９６mmol）と８０〜８５℃で１２時間反応させて、化合物１７１を無色非晶質固体（７７０mg、１５３に基づいて７０％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］スルホニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１７２）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５４（５００mg、１．９３mmol）を環状硫酸エステル１５８（８６０mg、２．３０mmol）と９０〜９５℃で１２時間反応させて、化合物１７２を無色非晶質固体（１．０ｇ、１５４に基づいて８２％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］セレノニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１７３）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５５（５００mg、１．６３mmol）を環状硫酸エステル１５８（７３０mg、１．９６m mol）と８０〜８５℃で１２時間反応させて、化合物
１７３を無色非晶質固体（７４０mg、１５５に基づいて６７％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’−ベンジリデンジオキシ−５’，６’−イソプロピリデンジオキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］スルホニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１７４）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、化合物１５６（５００mg、１．９２mmol）を環状硫酸エステル１５８（８６０m g、２．３０mmol）と９０〜９５℃で１２時間反応させて、化合物
１７４を無色非晶質固体（９６０mg、１５６に基づいて７７％）として得た。
Figure 2009528299
 カップリング生成物を脱保護して最終化合物１４５〜１５２を得るための一般的手順
保護されたカップリング生成物１６７〜１７４を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、その後ＴＦＡ（１０mL）を添加して、混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：３：１）により追跡した。出発原料が消費されたら、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ（２mLで４回）、ＣＨ２Ｃｌ２をデカントして開裂した保護基を除去した。残留したガム状物を水に溶解して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２：１）による精製で、精製された化合物１４５〜１４８を無色非晶質の吸湿性固体として得た。１７１〜１７４の場合、ベンジリデン基が完全に開裂されなかった。その後、残基を８０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００mgを２回に分けて）を添加して、反応混合物を室温で４８時間、水素化分解に供した。Ｐｄ／Ｃをろ過した後、ろ液を水（１００mL）と混合して、溶媒を減圧下で除去した。残留したガム状物を水に溶解して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２：１）による精製で、精製された化合物１４９〜１５２を無色非晶質の吸湿性固体として得た。
１，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ジヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］−セレノニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１４５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１６７（５００mg、０．８６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１４５を無色非晶質の吸湿性固体（２０２mg、５７％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ジヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］−スルホニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１４６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１６８（５００mg、０．９４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１４６を無色非晶質の吸湿性固体（２４０mg、６９％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ジヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］−セレノニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１４７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１６９（５００mg、０．８６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１４７を無色非晶質の吸湿性固体（２１６mg、６１％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｓ’，３Ｓ’）−２’，４’−ジヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ブチル］−スルホニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１４８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１７０（５００mg、０．９４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１４８を無色非晶質の吸湿性固体（２２３mg、６５％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］セレノニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１４９）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１７１（６００mg、０．８８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加した。開裂された保護基を除去した後、残留したガム状物をＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００mg）を添加し、反応混合物を水素化分解に供して、化合物１４９を無色非晶質の吸湿性固体（１５７mg、３８％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］スルホニオ］−Ｄ−アリトール分子内塩（１５０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１７２（５００mg、０．７９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加した。開裂された保護基を除去した後、残留したガム状物をＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００mg）を添加し、反応混合物を水素化分解に供して、化合物１５０を無色非晶質の吸湿性固体（１４０mg、４２％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］セレノニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１５１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１７３（６００mg、０．８８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０
mL）を添加した。開裂された保護基を除去した後、残留したガム状物をＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００mg）を添加し、反応混合物を水素化分解に供して、化合物１５１を無色非晶質の吸湿性固体（１９７mg、４７％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−１−［（Ｓ）−［（２Ｒ’，３Ｓ’，４Ｒ’，５Ｒ’）−２’，４’，５’，６’−テトラヒドロキシ−３’−（スルホオキシ）ヘキシル］スルホニオ］−Ｌ−アリトール分子内塩（１５２）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の１７４（６００mg、０．９５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加した。開裂された保護基を除去した後、残留したガム状物をＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００mg）を添加し、反応混合物を水素化分解に供して、化合物１５２を無色非晶質の吸湿性固体（１６５mg、４１％）として得た。
Figure 2009528299
 ５．２．１１ 実施例１１ ヒドロキシメチル・ペンダント基を含むサラシノール類似体
の合成（スキーム３９〜４１）
概説 旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ５００および１２５MHzで記録した。標準のバリアン（Ｖａｒｉａｎ）パルスプログラムを用
いた２次元実験（１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣ、ＨＭＢＣ）により、全ての帰属を確認した。スペクトルの処理は、メストラック（Ｍｅｓｔｒａｃ）ソフトウェアで実施した。カラムクロマトグラフィーを、メルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施し、吸着剤としてＥ．メルク・シリカゲル６０Ｆ−２５４をプレコートしたアルミニウム板で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。２，５−ジヒドロキシ安息香酸をマトリックスとして用い、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析スペクトルを、パーセプティブバイオシステムズのボイジャーＤＥ分光計で記録した。
２，５−ジデオキシ−２，５−Ｎ−ベンジルイミノ−１，３；４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−イジトール（１８６）
ベンジルアミン（１０mL）中の化合物１８５（３．２ｇ、５．８９mmol）を、１３０℃で１２時間撹拌した。過剰のベンジルアミンを高真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８６（２．１４ｇ、８４％）を白色固体として得た。
Figure 2009528299
 スペクトルデータは、報告されたデータと近似していた。
２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−イジトール（１８０）
２，５−ジデオキシ−２，５−Ｎ−ベンジルイミノ−１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−イジトール（１８６ １．９８ｇ、４．６mmol）を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１） １００mlに溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００mg）を添加した。溶液をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物１８０（１．４２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
Figure 2009528299
 スペクトルデータは、報告されたデータと近似していた。
１，３；４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］スルホニウムイリデン］−Ｌ−イジトール分子内塩（１８７）
密閉された試験管内で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン（２mL）に、１，３；４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジデオキシ−１，５−チオ−Ｌ−イジトール（１７９）（２８２mg、０．７９mm ol）、２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エ
リトリトール−１，３−環状硫酸（１８１）（２６０mg、０．９４mmol）、およびＫ２ＣＯ３（４５mg）を添加して、反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗
生成物をカラムクロマログラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、カップリング生成物１８７を無色泡状物（４０５mg、８１％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］スルホニウムイリデン］−Ｌ−イジトール分子内塩（１７５）
化合物１８７（２２０mg、０．３５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、５０％水性ＴＦＡ（１５mL）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去して、褐色ガム状生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１７５を非晶質固体（１０９mg、８５％）として得た。
Figure 2009528299
 １，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホキシ）ブチル］スルホニウムイリデン］−Ｌ−イジトール分子内塩（１８８）
１８７の合成で用いたものと同じ手順に従い、ＨＦＩＰ（２ml）中で、チオ−Ｌ−イジトール（１７９）（２４０mg、０．６７mmol）を２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−エリトリトール−１，３−環状硫酸（１８２）（２１４mg、０．７８mmol）とカップリンクさせた。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により、１８８を非晶質固体（３３８mg、７９％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］スルホニウムイリデン］−Ｌ−イジトール分子内塩（１７６）
化合物１８８（１９０mg、０．３０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、５０％水性ＴＦＡ（１５mL）を添加して、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去して、褐色残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１７６を非晶質固体（８３mg、７６％）として得た。
Figure 2009528299
 １，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］イミノニウム］−Ｌ−イジトール分子内塩（１８９）
イミノアジトール１８０（２６０mg、０．７６mmol）および環状硫酸エステル１８１（２２８mg、０．８３mmol）を、Ｋ２ＣＯ３（５０mg）を含む無水アセトン（２ml）に添加して、混合物を密閉した試験管内で６５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去して、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。カップリング生成物１８９を、無色泡状物（３９８mg、８５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］イミノニウム］−Ｌ−イジトール分子内塩（１７７）
化合物１８９（２３０mg、０．３７mmol）を、ＣＨ３ＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ＝４：１混合物（２０ml）に溶解し、溶液を１気圧のＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０mg）と共に３０時間撹拌した。シリカベッドでろ過して触媒を除去し、水（２５ml）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：３：１）により精製して、非晶質固体（１７７）（１１２mg、８６％）を得た。
Figure 2009528299
 １，３；４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル
］イミノニウム］−Ｌ−イジトール分子内塩（１９０）
１８９の合成で用いられたものと同じ手順に従い、イミノアジトール１８０（２１０mg、０．６１mmolを、アセトン（２mL）中で２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−エリトリトール１，３−環状硫酸（１９２mg、０．７０mmol）と反応させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により、１９０を非晶質固体（３３８mg、８９％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，５−ジデオキシ−１，５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］イミノニウム］−Ｌ−イジトール分子内塩（１７８）
化合物１９０（２１６mg、０．３５mmol）を、ＣＨ３ＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ＝４：１混合物（２０ml）に溶解し、溶液を１気圧のＨ２の下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０mg）と共に４４時間撹拌した。シリカベッドでろ過して触媒を除去し、水（３０ml）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：３：１）により精製して、非晶質固体（１７８）（１０３mg、８３％）を得た。
Figure 2009528299
 ５．２．１２ 実施例１２ 立体中心で異なる立体化学を有するサラシノール鎖伸長同族体の合成（スキーム４２〜４８）
概説 旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ５０
０および１２５MHzで記録した。標準のブルカーパルスプログラムを用いた２次元の１Ｈ
、１Ｈ（ＣＯＳＹＤＦＴＰ）または１Ｈ、１３Ｃ（ＩＮＶＢＴＰ）実験により、全ての帰属を確認した。カラムクロマトグラフィーを、メルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリックスに分散させた試料について、ＭＡＬＤＩ質量分析スペクトルを、パーセプティブバイオシステムズのボイジャーＤＥ・飛行時間型分光計で得た。１００００ＲＰのザブスペック・オア・トフ質量分析計を使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法により高分解能質量スペクトルを得た。
２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール−１，３−環状硫酸（１９７）
２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（２００）を、文献の方法９４により製造した。ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の２００（４．７ｇ、１５mmol）の溶液に、ピリジン（１０mL）を室温で添加した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解した塩化チオニル（１．６５mL、２２mmol）を添加して、混合物を４０〜５０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により追跡した。出発原料２００がほとんど消費されたら、反応混合物を冷却し、その後、氷水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出して、ブライン（２００mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗亜硫酸エステルをシリカゲルのショートカラムに通した。得られた亜流酸エステルを、ＣＨ３ＣＮとＣＣｌ４と水との混合物（ＣＨ３ＣＮ：ＣＣｌ４：水＝３：３：０．５、６５mL）に再溶解した。その後、塩化ルテニウム（III）（５０mg）を溶液に添加した。室温でＮａ
ＩＯ４（４．２６ｇ、２０mmol）を混合物に添加して、混合物を２時間撹拌した。アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費を示したら、反応混合物をシリカゲルのショートカラムでろ過して、シリカゲルをＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で洗浄した。ろ液をひとまとめにして、蒸発乾固した。その後、それをＥｔＯＡｃ（１００mL）に再溶解し、水（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃで再結晶化させて、１９７を無色結晶固体（３．９ｇ、７０％）として得た。
Figure 2009528299
 Ｎ−アリル−２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトール（２１１）
ジメシラート（２１０）を文献の方法８８、８９により製造した。ＤＭＦ（３０mL）中のジメシラート２１０（８．０ｇ、１２．０mmol）の溶液に、アリルアミン（２０mL、０．１３mol）を添加して、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１
００mL）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（５０mLで４回）、水で洗浄して（２０mLで１０回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２１１を無色油状物（５．４ｇ、８５％）として得た。
Figure 2009528299
 Ｎ−アリル−２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビニトール（２１５）
ジメシラート（２１４）を文献の方法８８、８９により製造した。ＤＭＦ（３０mL）中のジメシラート２１４（３．６ｇ、５．４mmol）の溶液に、アリルアミン（１０mL、０．１３mol）を添加して、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１０
０mL）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（５０mLで４回）、水で洗浄して（２０mLで１０回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２１５を無色油状物（２．５ｇ、８５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトール（２１２）
９０％ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中のＮ−アリル化合物２１１（５．０ｇ、９．３mmol）の溶液に、ウィルキンソン触媒（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）（Ｒｈ（ＰＰｈ）３Ｃｌ、１００mg）を添加して、反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２１２を無色油状物（３．５ｇ、７５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトール（２１６）
９０％ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中のＮ−アリル化合物２１５（３．０ｇ、５．６mmol）の溶液に、ウィルキンソン触媒（Ｒｈ（ＰＰｈ）３Ｃｌ、１００mg）を添加して、反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、２１６を無色油状物（１．９ｇ、７０％）として得た。
Figure 2009528299
 セレノニウムおよびスルホニウム硫酸２０３、２０７、２０４、および２０８を製造するための一般的手順
ＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）中のセレノアラビニトール２０１もしくは２０５、またはチオアラビニトール２０２もしくは２０６と、環状硫酸エステル１９７との混合物を反応容器に入れ、Ｋ２ＣＯ３（２０mg）を添加した。撹拌した反応混合物を、密閉した試験管内で、以下に示すとおり、記載された温度で記載された時間加熱した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。限定した試薬がほとんど消費されたら、混合物を冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマログラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製で、精製されたセレノニウム塩２０３、２０７およびスルホニウム塩２０４、２０８を得た。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピセレノニウムイリデン）−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２０３）
ＨＦＩＰ（２mL）中で、セレノアラビニトール２０１（５００mg、０．８９mmol）を環状硫酸エステル１９７（４３０mg、１．１mmol）と６５℃で１２時間反応させて、化合物２０３を無色非晶質固体（７９０mg、２０１に基づいて９５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピセレニウムイリデン）−Ｌ−アラビニトール分子内塩（２０７）
ＨＦＩＰ（２mL）中で、セレノアラビニトール２０５（４００mg、０．７２mmol）を環状硫酸エステル１９７（３５０mg、０．９３mmol）と６５℃で１２時間反応させて、化合物２０７を無色非晶質固体（６３０mg、２０５に基づいて９５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン）−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２０４）
ＨＦＩＰ（１．５mL）中で、チオアラビニトール２０２（５００mg、０．９８mmol）を環状硫酸エステル１９７（４７０mg、１．２７mmol）と７５℃で１２時間反応させて、化合物２０４を無色非晶質固体（７３１mg、２０２に基づいて８５％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン）−Ｌ−アラビニトール分子内塩（２０８）
ＨＦＩＰ（１．５mL）中で、チオアラビニトール２０６（４００mg、０．７８mmol）を環状硫酸エステル１９７（３７２mg、１．０mmol）と７５℃で１２時間反応させて、化合物２０８を無色非晶質固体（５７０mg、２０６に基づいて８３％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］イミノニウムイリデン）−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２１７）
Ｋ２ＣＯ３（２０mg）を含むアセトン（２mL）中のイミノアラビニトール２１２（４５０mg、０．９mmol）と環状硫酸エステル１９７（４７０mg、１．２mmo l）との混合物を
、密閉した反応容器で撹拌しながら５５℃で１２時間加温した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。イミノアラビニトール２１２が完全に消費されたら、混合物を冷却し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ→ＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、イミニウム塩２１７を非晶質固体（６００mg、２１２に基づいて７７％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ベンジリデンジオキシ−５，６−イソプロピリデンジオキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］イミノニウムイリデン）−Ｌ−アラビニトール分子内塩（２１９）
Ｋ２ＣＯ３（２０mg）を含むアセトン（２mL）中のイミノアラビニトール２１６（４５０mg、０．９mmol）と環状硫酸エステル１９７（４７０mg、１．２mmol）との混合物を、密閉した反応容器で撹拌しながら５５℃で１２時間加温した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。イミノアラビニトール２１６が完全に消費されたら、混合物を冷却し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ→ＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、イミニウム塩２１９を非晶質固体（６２０mg、２１６に基づいて８１％）として得た。
Figure 2009528299
 カップリング生成物を脱保護して、最終化合物１９１〜１９６を得るための一般的手順
保護されたカップリング生成物２０３、２０４、２０７、２０８、２１７、または２１８を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、その後ＴＦＡ（１０mL）を添加して、混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（展開溶媒 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：３：１）により追跡した。出発原料が消費されたら、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ（２mLで４回）、ＣＨ２Ｃｌ２をデカントして開裂した保護基を除去した。残留したガム状物をＭｅＯＨに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２：１）による精製で、精製された化合物１９１〜１９６を無色非晶質の吸湿性固体として得た。１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（１９１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２０３（５００mg）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１９１を無色非晶質の吸湿性固体（１６０mg、６７％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピセレノニウムイリデン］−Ｌ−アラビニトール分子内塩（１９４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２０７（５００mg）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１９４を無色非晶質の吸湿性固体（２１０mg、７１％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（１９２）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２０４（５００mg）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１９２を無色非晶質の吸湿性固体（１３６mg、６１％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−エピスルホニウムイリデン］−Ｌ−アラビニトール分子内塩（１９５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２０８（４００mg）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１９５を無色非晶質の吸湿性固体（１６５mg、７５％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−イミノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（１９３）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２１７（８００mg）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１９３を無色非晶質の吸湿性固体（２３６mg、６８％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−イミノニウムイリデン］−Ｌ−アラビニトール分子内塩（１９６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２１８（６００mg）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物１９６を無色非晶質の吸湿性固体（２６５mg、８０％）として得た。
Figure 2009528299
 ５．２．１３ 実施例１３ サラシノールおよびブリントールの更なる鎖伸長同族体の合成（スキーム４９〜５２）
概説 旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ５００および１２５MHzで記録した。標準のブルカーパルスプログラムを用いた２次元の実験
（１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣ）により、全ての帰属を確認した。カラムクロマトグラフィーを、メルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。２，５−ジヒドロキシ安息香酸をマトリックスとして用い、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析スペクトルを、パーセプティブバイオシステムズのボイジャーＤＥ分光計で記録した。
１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−マンニトール（２２６）
０℃のＤＭＦ（１００mL）中のＮａＨ（４４．７mL）の懸濁液に、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール（６．４ｇ、１７．１mmol）を滴下して、反応混
合物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（３０mL）中の塩化ｐ−メトキシベンジル（７．０ｇ、４４．７mmol）を反応混合物に添加し、後者を室温で更に３時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００mlで３回）。ひとまとめにした有機相を水で洗浄し（５０mLで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色油状物（８．７ｇ、８１％）の生成物（２２６）に精製した。
４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−マンニトール（２２７）
ＭｅＯＨ（１５０ml）中の１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−２，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−マンニトール（５．８ｇ）の溶液にＰＴＳＡ（１６０mg）を添加して、反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、Ｅｔ３Ｎを添加して反応物を急冷し、溶媒を真空下で除去して淡黄色シロップを得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２７を白色固体（３．６２ｇ、７３％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール−１，３−環状硫酸（２２８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の２２７（１１．２ｇ、２１．９mmol）とＥｔ３Ｎ（８４．０mmol）との混合物を、アイスバス内で撹拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の塩化チオニル（３１．０mmol）を２０分かけて滴下し、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００mlで２回）。ひとまとめにした有機相をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１、５：１、３：１）により、環状硫酸エステル２２８（２．７４ｇ、７６％）のジアステレオマー混合物を得た。主な異性体のデータ：
Figure 2009528299
 ４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−マンニトール−１，３−環状硫酸（２２２）
ＣＨ３ＣＮ：ＣＣｌ４の混合物（１００ml）中の２２８（２．５８ｇ、４．６３mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４８ｇ、６．９５mmol）とＲｕＣｌ３（１００mg）を添加し、次にＨ２Ｏ（２０ml）を添加し、次に、Ｈ２Ｏ（２０mL）を添加した。その後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカベッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで連続して洗浄した。揮発性溶媒を除去し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（１００mlで２回）。ひとまとめにした有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２２を白色固体（２．３０ｇ、８６％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２２９）
チオ糖２２３（２１２mg、０．４２mmol）および環状硫酸エステル２２２（２９６mg、０．５２mmol）を、無水Ｋ２ＣＯ３（４０mL）を含む１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）（３ml）に添加した。混合物を密閉した試験管内で６５〜７０℃で４２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、その後、２０：１、１５：１＝ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製した。カップリング生成物２２９を、白色非晶質固体（３５０mg、７７％）として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ］−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２２０）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の化合物２２９（２４０mg）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ml）を添加し、次にＨ２Ｏ（４ml）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２０を白色非晶質固体（７２mg、８２％）として得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ］−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，５−ジ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−３−（スルホオキシ）ヘキシル］−（Ｒ／Ｓ）−エピセレニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２３０および２３１）
ＨＦＩＰ（３ml）に、１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール２２４（２５４mg、０．４５mmol）、４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，５−Ｏ−ジ−ｐ−メトキシベンジル−１，３−Ｏ−スルホニル−Ｄ−マンニトール２２２（３１８mg、０．５５mmol）、および無水Ｋ２ＣＯ３（４０mg）を添加した。混合物を密閉した試験管内で６５〜７０℃で３６時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、その後、１５：１＝ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、２３０（２８６mg、５６％）および２３１（１２２mg、２３％）を５：２の比で、白色非晶固体として得た。トランス異性体（２３０）のデータ：
Figure 2009528299
 シス異性体（２３１）のデータ：
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ］−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］（Ｒ／Ｓ）エピセレニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール分子内塩（２２１および２３２）
セレノニウム塩２３０および２３１を、化合物２２０に関して用いられたものと同じ手順で、水性ＴＦＡを用いて別個に脱保護して、それぞれ化合物２２１（８５％）および２３２（８１％）を得た。トランス異性体２２１のデータ：
Figure 2009528299
 シス異性体２３２のデータ：
Figure 2009528299
 ５．２．１４ 実施例１４ サラシノールのＤ−リキシトールおよびＤ−リビトール誘導性類似体の合成（スキーム５３〜５７）
概説 ルドルフ・リサーチ・オートポールII（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｕｔｏｐｏｌ II）旋光計を用いて、旋光を２３℃で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ５００および１２５MHzの周波数のバリアン・イノーバ（Ｖａｒ
ｉａｎ Ｉｎｏｖａ）分光計で記録した。標準のバリアン・パルス・プログラムを用いた２次元の１Ｈ、１Ｈ（ｇＣＯＳＹ）または１Ｈ、１３Ｃ（ｇＨＭＱＣ）実験により、全ての帰属を確認した。メスレック（ＭｅｓＲｅｃ）ソフトウェアを用いて、スペクトルを処理した。パーセプティブバイオシステムズのボイジャーＤＥ分光計で２，５−ジヒドロキシ安息香酸をマトリックスとして用いて、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時
間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量スペクトルを得た。メルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて、カラムクロマトグラフィーを実施した。
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リキシトール（２３９）
０℃のＥｔＯＨ（１５０mL）中の２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リキソフラノシド２３８（５．６４ｇ、１３．４mmol）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１５ｇ、６．７２mmol）を徐々に添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、反応物をＡｃＯＨで急冷し、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈して、Ｈ２Ｏ（１００mLで２回）およびブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマログラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３→１：１）により精製し、無色油状物２３９（５．５０ｇ、９７％）を得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−リキシトール（２４０）
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の２３９（５．２４ｇ、１２．４mmol）と、イミダゾール（３．７２ｇ、５４．６mmol）と、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．０７ｇ、１３．６mmol）との混合物を、Ｎ２下、０℃で３０分間撹拌した。反応物を氷（２０mL）で急冷し、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００mL）とＨ２Ｏ（１００ml）で分別した。分別された有機相をＨ２Ｏ（１００ml）およびブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマログラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、無色油状物２４０（６．１６４ｇ、９３％）を得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リビトール（２４２）
ｐ−ニトロ安息香酸（４．０６ｇ、２４．２mmol）およびトリフェニルホスフィン（６．３６ｇ、２４．２mmol）を含むＴＨＦ（６０mL）中の２４０（６．５０ｇ、１２．２mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４．８mL、２４．２mmol）の溶液を、混合物に２時間かけて添加した。周囲温度で２０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、その後、Ｅｔ２Ｏ（２００mL）とＨ２Ｏ（１００ml）で分別した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０mLで３回）で洗浄し、次にブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０mL）に溶解して、１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．０mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５０mL）とＨ２Ｏ（１００ml）で分別した。有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０mL）に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、１３．０mL、１３．０mmol）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１５０mL）とＨ２Ｏ（５０ml）で分別した。有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：１）により精製して、無色油状物２４２（２．８０ｇ、５７％）を得た。実験データについてはＲｅｆ．１００を参照されたい。
１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−４−チオ−Ｄ−リキシトール（２４３）
Ｎ２下の０℃のピリジン（６０mL）中の２４２（６．０１ｇ、１４．２mmol）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．７０mL、２．５当量）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈して、有機相をＨ２Ｏ（１００mL）、１Ｍ ＨＣｌ（１００mL）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００mLで２回）、およびブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（４．６１ｇ、１．３当量）と共に乾燥ＤＭＦ（６０mL）に溶解した。混合物を１０５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔ２Ｏ（２００mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００mlで３回）、次にブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、無色油状物２４３（５．２０ｇ、８７％）を得た：
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−４−チオ−Ｄ−リキシトール（２４４）
−７８℃の濃縮ＮＨ３（〜３０mL）に、リチウム金属（４枚の小片）を徐々に添加した。その後、Ｅｔ２Ｏ（５mL）中の２４３（０．７０ｇ、１．７mmol）の溶液を、混合物に滴下した。混合物を−７８℃→周囲温度で５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５mL）で急冷して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：１０→１：８）により精製して、無色油状物２４４（０．２１５ｇ、８６％）を得た：
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−チオ−Ｄ−リキシトール（２３５）
ＤＭＦ（２０mL）中の２４４（０．２０１ｇ、１．３３mmol）の溶液を、Ｎ２の下、０℃で、ＤＭＦ（３０mL）中のＮａＨ（油中の６０％、１７５mg、３．３当量）の懸濁液に添加した。０℃で４５分間撹拌した後、塩化ｐ−メトキシベンジル（０．６８７ｇ、３．３当量）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、氷（２０mL）で急冷した。混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１００mLで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１→５：１）により精製して、無色油状物２３５（０．６４０ｇ、９４％）を得た：
Figure 2009528299
 １，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−チオ−Ｄ−リビトール（２３６）
ＤＭＦ（３０mL）中の２４６（０．５１０ｇ、３．４mmol）の溶液を、Ｎ２の下、０℃で、ＤＭＦ（５０mL）中のＮａＨ（油中の６０％、０．４４９ｇ、３．３当量）の懸濁液に添加した。０℃で４５分間撹拌した後、臭化ｐ−メトキシベンジル（１．７４ｇ、３．３当量）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、氷（２０mL）で急冷した。混合物をＨ２Ｏ（１００mL）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１００mLで３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１→５：１）により精製して、無色油状物２３６（１．５８ｇ、９１％）を得た。実験データについては、Ｒｅｆ．１０３を参照されたい。
２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−リキシトール分子内塩（２４７）
ＨＦＩＰ（０．５mL）中の２３５（９０mg、０．１７６mmol）とＬ−環状硫酸エステル２３７（５７mg、１．２当量）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５mg）を添加した。混合物を密閉した試験管内で７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：０→１５：１）により精製して、非晶質固体２４７（１２４mg、９０％）を得た。
Figure 2009528299
 ２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−リビトール分子内塩（２４８）
ＨＦＩＰ（１．５mL）中の１，４−アンヒドロ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−チオ−Ｄ−リビトール（２３６）（３００mg、５８８mmol）とＬ−環状硫酸エステル２３７（１９２m、１．２当量）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０mg）を添加し
た。混合物を密閉した試験管内で７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：０→２０：１）により精製して、白色泡状物２４８（４２５mg、９２％）を得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｓ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−リキシトール分子内塩（２３３）
ＴＦＡ（１０mL）中の２４７（１２０mg、０．１５３mmol）の撹拌溶液にＨ２Ｏ（１mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝６：３：１）により精製して、非晶質固体２３３（３０mg、７８％）を得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ブチル］−（Ｒ）−エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−リビトール分子内塩（２３４）
ＴＦＡ（２０mL）中の２４８（２０２mg、０．２５８mmol）の撹拌溶液にＨ２Ｏ（２０mL）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝６：３：１）により精製して、非晶質固体２３４（６９mg、８１％）を得た。
Figure 2009528299
 ５．２．１５ 実施例１５ 鎖伸長セレニウム、硫黄および窒素類似体の合成についての新規な合成経路（スキーム５８〜６５）
酵素活性アッセイ：マルトースを基質として使用して、ＭＧＡ阻害の分析を実施した。１００mM ＭＥＳ緩衝液 pH６．５中、３７℃で１５分間反応を実施した。３分間煮沸することにより、反応を停止させた。２０μLアリコートを取り出し、９６穴プレート中の
グルコースオキシダーゼアッセイ試薬（シグマ（Ｓｉｇｍａ））１００μLに添加した。
反応物を１時間展開し、吸収を４５０nmで測定して、反応物のＭＧＡ活性により生じたグルコースの量を決定した。活性の一単位は、１分あたりのマルトース１モルの加水分解量と定義される。反応は全て三重測定で実施し、吸収測定値を平均して、最終結果を得た。
酵素反応速度：グルコースオキシダーゼアッセイを利用して、組換えＭＧＡの反応速度パラメータを決定し、高濃度（１mM〜３．５mM）のマルトースで反応時間１５分で、酵素（１５nM）の添加時のグルコース産生を追跡した。プログラム・グラフィット（ＧｒａＦｉｔ）４．０．１４を用いて、データをミカエリス・メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ）式に当てはめ、酵素の反応速度パラメータＫｍおよびＶｍａｘを推定した。様々な阻害剤濃度でＭＧＡによるマルトース加水分解の速度を測定することにより、各阻害剤のＫｉ値を決定した。データをラインウィーバー・バーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋ）プロットでプロットし（１／速度 対 １／［基質］）、Ｋｉ値を式Ｋｉ＝Ｋｍ［Ｉ］／（Ｖｍａｘ）ｍ−Ｋｍ（式中、ｍは、線の勾配である）により決定した。異なる阻害剤濃度それぞれから得られたＫｉ値を平均することにより、各阻害剤で報告されたＫｉを推定した。
ベンジル ２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２６２）
乾燥ＭｅＯＨ（２００mL）中のベンジルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（２６１）１１４
（１０．０ｇ、３７．０mmol）の溶液に、２，３−ブタンジオン（４．０mL、４５．６mmol）、オルトギ酸トリメチル（２５mL、０．２３mol）を添加した。ＣＳＡ（３００mg）
を触媒として室温で添加し、その後、反応混合物を２４時間還流した。アリコートのＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費を示したら、トリエチルアミン（１mL）の添加により反応を停止させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物２６２を無色固体（１０．２ｇ、７２％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２６４）およびベンジル３，４−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２０）
乾燥ＭｅＯＨ（２００mL）中のベンジルβ−Ｄ−グルコピラノシド（２６３）１１５（１５．０ｇ、５５．５mmol）の溶液に、２，３−ブタンジオン（６．０mL、６８．４mmol）、およびオルトギ酸メチル（３７．５mL、０．３４mol）を添加した。ＣＳＡ（３００mg）を触媒として室温で添加し、その後、反応混合物を２４時間還流した。アリコートの
ＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が、出発原料の全ての消費、ならびに２種の主な生成物２６４および２６５の形成を示したら、トリエチルアミン（１mL）の添加により反応を停止させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、化合物２６４および２６５（２６４：２６５＝１．８：１）を無色固体（２６４では１１．４ｇで５３％、２６５では６．３ｇで３０％、２６３に基づく収率）として得た。
化合物２６４について：
Figure 2009528299
 化合物２６５について：
Figure 2009528299
 ベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド−４，６−環状硫酸（２５９）
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）およびピリジン（５０mL）中のベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２６２）（１０．０ｇ、２６．０mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の塩化チオニル（４．７mL、６４．４mmol）を滴下した。添加した後、反応混合物を室温に加温して、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料２６７がほとんど消費されたら、反応混合物を砕いた氷（１００mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して（１００mLで２回）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒および過剰のピリジンを減圧下で除去した後
、粗生成物をシリカゲルのショートカラムに通した。次に、環状亜硫酸エステルをＣＨ３ＣＮ−ＣＣｌ４−Ｈ２Ｏ混合物（１０：１０：１ ８４mL）に溶解して、過ヨウ素酸ナトリウム（７．２ｇ、３３．８mmol）を添加した。この反応混合物にＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（１００mg）を触媒として添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により追跡した。環状亜硫酸エステルが消費されたら、単一のわずかに極性の低いプロットが観察された。反応混合物をセライトのショートカラムでろ過して、セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２０mLで２回）。ろ液をひとまとめにして、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（２０mLで２回）およびブライン（１０mLで２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物２５９を無色固体（７．１ｇ、２段階で６０％）として得た：
Figure 2009528299
 ベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド−４，６−環状硫酸（２６０）
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）およびピリジン（５０mL）中のベンジル２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド（２６４）（１４．０ｇ、３６．４mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解した塩化チオニル（６．６mL、９０．４mmol）を滴下した。添加した後、反応混合物を室温に加温して、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により追跡した。出発原料２６４がほとんど消費されたら、反応混合物を砕いた氷（１００mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して（１００mLで２回）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒および過剰のピリジンを減圧下で除去した後、粗生成物をシリカゲルのショートカラムに通して、環状亜硫酸エステルの混合物を得た。次に、環状亜硫酸エステルをＣＨ３ＣＮ−ＣＣｌ４−Ｈ２Ｏ混合物（１０：１０：１ １０５mL）に溶解して、過ヨウ素酸ナトリウム（９．３ｇ、４３．６mmol）を添加した。この反応混合物にＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（１００mg）を触媒として添加して、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により追跡した。環状硫酸エステルが消費されたら、単一のわずかに極性の低いプロットが観察された。反応混合物をセライトのショートカラムでろ過して、セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２０mLで２回）。ろ液をひとまとめにして、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０mLで２回）およびブライン（５０mLで
２回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物２６０を無色固体（１０．９ｇ、２段階で６７％）として得た：
Figure 2009528299
 セレニウム、スルホニウム、およびイミノニウム硫酸２６６〜２７１を製造するための一般的手順
ＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）中の、１，４−アンヒドロ−２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−セレノ−Ｄ−アラビトール２５０、または１，４−アンヒドロ−２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−チオ−Ｄ−アラビトール２５７と、環状硫酸エステル２５９または２６０との混合物を密閉した試験管内に入れ、Ｋ２ＣＯ３（１０mg）を添加した。１，４−アンヒドロ−２，３，５−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−４−イミノ−Ｄ−アラビトール２５８と環状硫酸エステル２５９および２６０との反応の場合、乾燥アセトンをＨＦＩＰの代わりに用いた。撹拌された反応混合物を、以下のとおり、記載された温度で記載された時間加熱した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により追跡した。限定した試薬がほとんど消費されたら、混合物を室温まで冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して蒸発させ、シロップ状残渣を得た。カラムクロマログラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製で、精製されたセレノニウム、スルホニウム、およびアンモニウム塩２６６〜２７１を得た。
ベンジル−２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド分子内塩（２６６）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、２５６（８００mg、１．４３mmol）を環状硫酸エステル２５９（７７０mg、１．７２mmol）と６５〜７０℃で１２時間反応させて、化合物２６６を無色非晶質泡状物（１．０４ｇ、２５６に基づいて７２％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド分子内塩（２６７）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、２５７（８００mg、１．５７mmol）を環状硫酸エステル２５９（８４０mg、１．８８mmol）と７５〜８０℃で１２時間反応させて、化合物２６７を無色非晶質泡状物（１．１２ｇ、２５７に基づいて７５％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−イミノニウム−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド分子内塩（２６８）
乾燥アセトン（３．０mL）中で、２５８（１．０ｇ、２．０２mmol）を環状硫酸エステル２５９（１．０９ｇ、２．４３mmol）と５５〜６０℃で１２時間反応させて、化合物２６８を無色非晶質泡状物（１．６９ｇ、１３に基づいて８９％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−エピセレノニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノシド分子内塩（２６９）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、２５６（８００mg、１．４３mmol）を環状硫酸エステル２６０（７７０mg、１．７２mmol）と６５〜７０℃で１２時間反応させて、化合物２６９を無色非晶質泡状物（１．０１ｇ、２５６に基づいて７０％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノシド分子内塩（２７０）
ＨＦＩＰ（２．０mL）中で、２５７（８００mg、１．５７mmol）を環状硫酸エステル２６０（８４０mg、１．８８mmol）と７５〜８０℃で１２時間反応させて、化合物２７０を無色非晶質泡状物（１．１７ｇ、２５７に基づいて７８％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−２，３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル］−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−２，３，５−トリ−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−１，４−イミノニウム−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノシド分子内塩（２７１）
乾燥アセトン（３．０mL）中で、２５８（１．０ｇ、２．０２mmol）を環状硫酸エステル２６０（１．０９ｇ、２．４３mmol）と５５〜６０℃で１２時間反応させて、化合物２７１を無色非晶質泡状物（１．７１ｇ、２５８に基づいて９０％）として得た。
Figure 2009528299
 硫酸塩２７２〜２７７を製造するための一般的手順
保護されたカップリング生成物２６６〜２７１をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、その後ＴＦＡ（１０mL）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、アリコートのＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：３：１）により追跡した。出発原料が消費されたら、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ（２mLで４回）、ＣＨ２Ｃｌ２をデカントして開裂した保護基を除去した。残留したガム状物をメタノールに溶解して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２：１）による精製で、精製された化合物２７２〜２７７を無色非晶質の吸湿性固体として得た。
ベンジル−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピセレニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド分子内塩（２７２）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２６６（９００mg、０．９０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物２７２を無色非晶質の吸湿性固体（４２７mg、９０％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド分子内塩（２７３）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２６７（９００mg、０．９４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物２７３を無色非晶質の吸湿性固体（３９５mg、８７％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−
イミノニウム−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド分子内塩（２７４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２６８（１．２ｇ、１．２８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物２７４を無色非晶質の吸湿性固体（５０５mg、８５％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピセレニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノシド分子内塩（２７５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２６９（９００mg、０．９０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物２７５を無色非晶質の吸湿性固体（３８９mg、８２％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−エピスルホニウムイリデン−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノシド分子内塩（２７６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２７０（９００mg、０．９４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を添加して、化合物２７６を無色非晶質の吸湿性固体（４０８mg、９０％）として得た。
Figure 2009528299
 ベンジル−４−Ｏ−スルホオキシ−６−デオキシ−６−［１，４−ジデオキシ−１，４−イミノニウム−Ｄ−アラビニトール］−β−Ｄ−グルコピラノシド分子内塩（２７７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２７１（１．２mg、１．２８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０
mL）を添加して、化合物２７７を無色非晶質の吸湿性固体（５１７mg、８７％）として得た。
Figure 2009528299
 最終化合物２５０〜２５５を製造するための一般的手順
部分保護された化合物２７２〜２７７を、９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解して、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、出発原料の量に応じて３００mg〜５００mg）を添加し、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃをろ過した後、水（１００mL）を用いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを繰り返し洗浄した。その後、ひとまとめにしたろ液および水を減圧下で蒸発させた。残留したガム状物を水（２０mL）に溶解し、溶液のpHを２Ｍ ＮａＯＨ溶液の添加により８に注意深く調整した。ＮａＢＨ４（出発原料の１．２当量）を反応混合物に緩やかに添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：３：１）により追跡した。出発原料がほとんど消費されたら、反応混合物のpHを２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加して４に注意深く調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２：１）による精製で、精製された化合物２５０〜２５５を無色非晶質吸湿性固体として得た。
１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（２５０）
化合物２７２（４００mg、０．７６mmol）を９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、４００mg）を添加して、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。得られたヘミアセタールをＮａＢＨ４（３５mg、０．９２mmol）で還元して、化合物２５０（１２３mg、５０％）を無色非晶質吸湿性固体として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（２５１）
化合物２７３（３００mg、０．６２mmol）を９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、３００mg）を添加して、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。得られたヘミアセタールをＮａＢＨ４（２９mg、０．７７mmol）で還元して、化合物２５１（１２７mg、５２％）を無色非晶質吸湿性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲデータは、過去の我々の発行物１４で報告されたものと一致した。
１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］イミノニウム］−Ｄ−アラビニトール（２５２）
化合物２７４（５００mg、１．０７mmol）を９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、５００mg）を添加して、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。得られたヘミアセタールをＮａＢＨ４（５０mg、１．３２mmol）で還元して、化合物２５２（２７５mg、６８％）を無色非晶質吸湿性固体として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピセレノニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（２５３）
化合物２７５（４００mg、０．７６mmol）を９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、４００mg）を添加して、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。得られたヘミアセタールをＮａＢＨ４（３５mg、０．９２mmol）で還元して、化合物２５３（１４５mg、５８％）を無色非晶質吸湿性固体として得た。
Figure 2009528299
 １，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトール（２５４）
化合物２７６（３００mg、０．６２mmol）を９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、３００mg）を添加して、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。得られたヘミアセタールをＮａＢＨ４（２９mg、０．７７mmol）で還元して、化合物２５４（９５mg、３９％）を無色非晶質吸湿性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲデータは、過去の我々の発行物１４で報告されたものと一致した。１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］イミノニウム］−Ｄ−アラビニトール（２５５）
化合物２７７（５００mg、１．０７mmol）を９０％ＡｃＯＨ（１０mL）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、５００mg）を添加して、反応混合物を室温で２４時間、水素化分解に供した。得られたヘミアセタールをＮａＢＨ４（５０mg、１．３２mmo l）で還元
して、化合物２５５（２５１mg、６２％）を無色非晶質吸湿性固体として得た。
Figure 2009528299
 ５．３ 実施例１２−酵素阻害アッセイ
５．３．１ グリコシダーゼ酵素（非ヒト）のイン・ビトロ阻害アッセイ
サラシノール、ブリントール、ガバミオール、およびアカルボースの各種異性体について、これら異性体による３種のグリコシダーゼ酵素、すなわちグルコアミラーゼＧ２19，2０、ブタ膵臓α−アミラーゼ（ＰＰＡ）、およびオオムギα−アミラーゼ（ＡＭＹ１）23の阻害を試験した。結果を表１１に要約する。グルコアミラーゼＧ２はサラシノール（
１）によって弱く阻害され（Ｋｉ＝１．７ｍＭ）、一方、ブリントールの立体異性体は０．７２ｍＭのＫｉ値を有し、この酵素のより優れた阻害剤であった。サラシノール（１）はＡＭＹ１およびＰＰＡを阻害し、Ｋｉ値はそれぞれ１５±１および１０±２μＭであった。その他の化合物は、ＡＭＹ１またはＰＰＡを有意には阻害しなかった。よって、サラシノール（１）およびサラシノール（１）の類似体は、特定のグリコシダーゼ酵素に対して識別力を示し、ヒト小腸マルターゼ−グルコアミラーゼ17およびヒト膵臓α−アミラーゼ18を含む広い範囲の酵素を選択的に阻害する有望な候補であると思われる。
アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）からのグルコアミラーゼＧ２型は、市販酵素（ノボノルディクス（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、デンマーク、バウスヴェア（Ｂａｇｓｖａｅｒｄ））から記載されている19，2０通りに精製した。
グルコアミラーゼＧ２で触媒されるマルトースの加水分解初期速度は、基質として０．１Ｍ酢酸ナトリウム中の１ｍＭマルトースを用い、ｐＨ４．５、４５℃で、７．０×１０−8Ｍの酵素濃度および１μＭ〜５μＭの範囲のうち５種の阻害剤濃度を用いて試験した。
基質の加水分解速度に対する阻害効果を様々な化合物について比較した。放出されるグルコースは、適当な時間間隔で取り出したアリコートについて、マイクロタイター・プレー
ト読取りに適合させたグルコースオキシダーゼアッセイ法を用い、酵素反応混合物に対して１５０μＬまたは３００μＬの総反応容積を採用して分析した21。Ｋｉ値は、競合阻害を仮定し、ＥＮＺＦＩＴＴＥＲ22を使用して、１／ｖ＝（１／Ｖｍａｘ）＋［（Ｋｍ）／（Ｖｍａｘ［Ｓ］Ｋｉ）］［Ｉ］から計算した。式中、ｖは阻害剤の存在または非在下で測定した速度、［Ｉ］および［Ｓ］は阻害剤および基質の濃度であり、Ｋｍは１．６ｍＭ、ｋｃａｔは１１．３ｓ−1である。
ブタ膵臓α−アミラーゼ（ＰＰＡ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）はシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入した。アミロースＥＸ−１（ＤＰ１７；平均重合度１７）は林原化学研究所（Ｈａｙａｓｈｉｂａｒａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（日本、岡山）から購入した。組換えオオムギα−アミラーゼ・アイソザイム１（ＡＭＹ１）を発表されている通り23産生させ、精製した。ブタ膵臓α−アミラーゼ（ＰＰＡ）結晶懸濁液（硫酸アンモニウム中）のアリコートを、ＢＳＡを含まないアッセイ緩衝液に対して十分に透析した。酵素濃度は、ＬＫＢ社のアルファプラス（Ａｌｐｈａ Ｐｌｕｓ）型アミノ酸分析計を使用して測定されるようなアミノ酸分析で測定した。ＤＰ１７アミロースに対するＡＭＹ１（３×１０−9Ｍ）およびＰＰＡ（９×１０−9Ｍ）の阻害活性は、３７℃で、２０ｍＭ酢酸ナトリウム中、ｐＨ５．５、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．００５％ＢＳ
Ａ（ＡＭＹ１の場合）、および２０ｍＭリン酸ナトリウム中、ｐＨ６．９、１０ｍＭ
ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＣａＣｌ2、０．００５％ＢＳＡ（ＰＰＡの場合）で測定した
。範囲が１μＭ〜５ｍＭの６つの異なる最終阻害剤濃度を採用した。阻害剤は、基質を添加する前に、酵素と共に３７℃で５分間予備インキュベートした。初期速度は銅−ビシンコニン酸塩法で還元糖を発表されている通り23，24に測定することによって決定した。Ｋｉ値は、競合阻害を仮定し、ＥＮＺＦＩＴＴＥＲ22を使用し、上述したグルコアミラーゼの場合と同様に計算した。０．０３〜１０ｍｇ／ｍｌの基質濃度で測定して、ＡＭＹ１に対してＫｍは０．５７ｍｇ／ｍｌ、ｋｃａｔは１６５ｓ−1であり、ＰＰＡに対して１ｍ
ｇ／ｍｌ、１２００ｓ−1であった。Ｋｉ測定の場合、ＡＭＹ１結合に対しては［Ｓ］＝
０．７ｍｇ／ｍＬのアミロースＤＰ１７、ＰＰＡ結合に対しては［Ｓ］＝２．５ｍｇ／ｍＬのアミロースＤＰ１７とした。
５．３．２ ヒト・グリコシダーゼ酵素のイン・ビトロ阻害アッセイ
サラシノール、ブリントール、ガバミオール、およびアカルボースのイン・ビトロ阻害活性を以下に記載するようにヒト・グリコシダーゼ酵素について試験した。
５．３．２．１ マルターゼ・グルコアミラーゼ（ＭＧＡ）を用いる酵素アッセイ
組換えＭＧＡ酵素は十分に発現しなかったので、ＭＧＡ活性のアッセイは、細胞抽出液に対する効果を測定した。このアッセイでは、ＭＧＡ５' （マルターゼのサブユニット・クローン１０）コンストラクトでトランスフェクトされたコス（ＣＯＳ）細胞を使用した。活性測定はＭＧＡを含む細胞抽出液を用いて実施した。マルトースの加水分解は、放出されるグルコースをグルコース・オキシダーゼ比色アッセイ法で測定することによって観察した。この加水分解の阻害を、ＯＤ示度の低下として測定した。このアッセイ法は細胞抽出液を扱うので、新たに想定される阻害剤をアッセイする度に、標準阻害剤、例えばサラシノールを常に含めた。
実際には、阻害剤の非存在下でのＯＤ示度、続いて、阻害剤の存在下での示度を記録した。次いで、候補阻害剤（表１１参照）を投与することによるＯＤ示度のパーセント低下を、所定濃度についてのパーセント阻害と相関させた。例えば：１）２００ｎＭ（０．２μＭ）で、ブリントールはＭＧＡ活性の５０％を阻害し、サラシノールは２５００ｎＭ（２．５μＭ）で、ＭＧＡ活性の５０％を阻害し、２）５μＭの濃度のサラシノールはマルトース分解の６０％を阻害するのに対して、アカルボースは活性の４％を阻害するに過ぎない。
５．３．２．２ ヒト膵臓α−アミラーゼ（ＨＰＡ）を用いる酵素アッセイ
これらのアッセイは、精製酵素を用いて実施した。候補阻害剤が２，４−ジニトロフェニルマルトトリオシドの加水分解を阻害する能力は、放出される２，４−ジニトロフェノールを紫外−可視分光法で観察した。
５．３．２．３ イン・ビトロ生物活性の要約
１）アカルボースは、主としてヒト膵臓α−アミラーゼ（ＨＰＡ）を阻害してデンプンの分解を阻害することによって効果を発揮すると思われる。サラシノールはＨＰＡおよびＭＧＡの両方を阻害し、ブリントールはＭＧＡのみを阻害するものと思われる。
２）サラシノールのセレニウム類似体であるブリントールは、サラシノールより低濃度でＭＧＡの阻害を示す。より重要なことは、ブリントールはＨＰＡを阻害するとは思われないことである。一方、これらの実験的アッセイにおいて、サラシノールはＨＰＡおよびＭＧＡの両方を阻害し、アカルボースはＨＰＡのみを阻害する。
３）ＭＧＡアッセイの場合と同様のＯＤ示度観察を利用して、生きた腸細胞を用いる生検でのマルターゼ活性を観察した。５μＭの濃度で、ブリントールはマルターゼ活性の５０％を阻害するが、サラシノールによる活性阻害はわずか１３％である。

Figure 2009528299
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５．３．３ ブリントールおよびサラシノールのインビボでの阻害の検討
この実施例では、インビボでのグルコース吸収の阻害および食後グルコース濃度の低下に関するブリントールの最大効力を、サラシノールおよびアカルボースと対比した。
５週齢のスプレーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを、１２：１２の明−暗光周期で１匹ずつ収容し、水および食物（ピュリナ（Ｐｕｒｉｎａ）ネズミ飼料）を自由に摂取させた。順化１週間後、長期体内留置カテーテルを埋め込んだ。動物は、ケタミン−キシラジン−ブトルファノールの組合せ（０．１ｍｌ／１００ｇｉｍ）で麻酔した。麻酔から回復後および翌朝に、鎮痛剤（ブトルフェノール、１ｍｇ／ｋｇ皮下）を投与した。抗生物質を、皮下への１回投与および飲料水で術後４日間投与した（バイトリル、５ｍｇ／ｋｇ皮下、バイエル（Ｂａｙｅｒ）社、カナダ、トロント；バイトリル、５０ｍｇ／ｍｌ：２５０ｍｌの飲料水に溶液０．３６ｍｌ）。滅菌カテーテル（〜３ｃｍ
の傾斜シラスティック・チップを備えたイントラメックＰＥ−５０）を左頚動脈に入れ、カテーテルの末端を皮下に通し、体外に出し、首筋に固定した。動物の自由な動作および研究者がカテーテルに容易に接近することを可能にする回り継手装置に連結されたステンレススチールの鎖によってカテーテルが噛まれるのを防いだ。
動物を１週間回復させた。実験は、２１：００時にケージのホッパーから食料を除去して一夜絶食させた、意識のある抑制されていない動物で実施した。翌朝８：００時に、動物の体重を秤量し、筋弛緩剤としてアトロピン（０．０５ｍｇ／ｋｇ皮下）を投与した。基線において、動物に薬剤を含む（すべての薬剤について２５ｍｇ／ｋｇ体重）または含まない強制経口投与（１０００ｍｇ／ｋｇ体重）によってマルトースの丸薬を投与した。埋め込んだ頚動脈ラインを経由して、基線用に−１５分および−５分で血液サンプル（０．１ｍＬ）を採取し、７、１５、３０、６０、９０、１２０、２１０、３００分に血液サンプル（０．１ｍＬ）を採取した。
血液サンプルはミクロ遠心チューブに入れて氷上に保ち、次いで、遠心した。血漿は、アッセイするまで−２０℃で貯蔵した。血漿容積をヘパリン化生理食塩水（１０ｕ／ｍＬ）で３回置換したが、赤血球は返血しなかった。血漿グルコースは、グルコース・オキシダーゼ法（ヘマゲン・ダイアグノスティックス・インク（Ｈｅｇｍａｇｅｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ）のトリンダー・ライケム・ディビジョン（Ｔｒｉｎｄｅｒ ＲＡＩＣＨＥＭ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）カリフォルニア州、サンディエゴ）を用いてアッセイした。血漿インシュリン濃度は、ラット・インシュリンＥＬＩＳＡ（クリスタル・ケム・インク（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｃｈｅｍ ＩＮＣ）、イリノイス州、ダウナーズグローブ（Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ））によって測定した。各処理剤（対照、ブリントール、アカルボース、サラシノール）について６回の実験を行った。
０〜９０分の時間ポイントに台形法を適用して、グルコース、グルコース吸収、およびインシュリンに対するＡＵＣ（曲線下面積）を計算した。ＡＵＣは、グルコースの場合、各サンプルの基底値（−５および−１５分のサンプルの平均値）を超える偏差について、ならびにインシュリンおよびグルコース吸収の場合、０を超える偏差について計算した。
データはすべて平均値±ＳＥとして示した。血漿グルコースおよびインシュリンの変化における有意性は、分散の二元反復測定分析によって検定し、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用の統計解析システム（バージョン６．３、ＳＡＳインスティチュート（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ノースカロライナ州、ケアリー（Ｃａｒｙ））を用いて実施した。非対ｔ−検定を使用してＡＵＣを比較した。
５．３．３．１ 血漿グルコース濃度
すべての処理剤に対する血漿グルコースのプロフィールは、対照よりも有意に低く（Ｐ＜０．０００１；対照に対するすべての処理剤）、ブリントール群はアカルボースよりも低いプロフィールを有するが（Ｐ＜０．０１）、その他の処理剤間で差は無かった（図３参照）。すべての群に対する血漿グルコース濃度は、経口強制投与に続き直ちに増加し（Ｐ＜０．０１）、１５分でピークに到達した。対照群の場合、１５分におけるグルコースの基底からの偏差は９８．０±１２．４ｍｇ／ｄＬ）であり、この偏差はすべての処理剤で減少した（ブリントール：２９．３±６．５、アカルボース：３４．２±３．５、サラシノール２６．０±５．１；Ｐ＜０．００５）。すべての群が、１５分のピークの後に指数関数的なグルコース消失を示した。対照群の場合、グルコース値は２１０分まで基底値に戻らなかった（Ｐ＝０．４６）。ブリントール（Ｐ＝０．４０）およびサラシノール（Ｐ＝０．４３）群は、６０分で、およびアカルボースは９０分（Ｐ＝０．１９）基底値まで戻った。
曲線下面積はすべての処理剤で有意に減少した。ブリントールおよびサラシノールはアカルボースよりわずかに低い９０分ＡＵＣを与えたが、その差は有意でなかった（アカルボースに対して、ブリントール：Ｐ＝０．１６、サラシノール：Ｐ＝０．６）
５．３．３．２ 血漿インシュリン濃度
血漿インシュリンのプロフィールは、対照に対してすべての処理剤で低下した（Ｐ＜０．０００１）（図４）。１５分でのグルコースのピークに一致して、すべての群においてインシュリンも７〜１５分の間で最高点に到達したが、インシュリンのプロフィールは、より丸みがあり、いずれの群についても指数関数的消滅を示さなかった。対照およびアカルボースのインシュリン値は、１５〜９０分の範囲で基底と異なるのに対し、ブリントールおよびサラシノールのインシュリン値は、１５分の時点で基底からわずかに異なるだけであった（Ｐ＜０．０５）。９０分でのインシュリンＡＵＣはブリントール、アカルボース、およびサラシノール処理剤によって、それぞれ５３％、４９％および６５％減少した。処理剤群の間に統計的差異は無かった。
この実験の結果は、ブリントール、アカルボース、およびサラシノールが、カテーテルを入れた正常なラットにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で食後の血漿グルコース濃度および血漿インシュリン濃度を有意に低下させることを示している。重要なことに、この投与量で、ブリントールは、アカルボースに較べてグルコースのプロフィールを低下させた。すべての処理剤でのグルコース・プロフィールの改善は、グルコース吸収の抑制に直接的に帰着可能であると思われ、薬剤の予想された作用機序と一致している。
すべての処理剤で観察される食後のグルコースピークの抑制は、これらの薬剤を長期的に使用した場合、糖尿病性合併症の低減に貢献する可能性がある。グルコース濃度の低下は、インシュリンを分泌するβ−細胞の必要性を減らし、長期的には、β−細胞集団および機能の保護に寄与する可能性がある。さらに、グルコース濃度を良好に調節すると、インシュリンを分泌するβ−細胞の機能を破壊または損傷する可能性のあるグルコース−毒作用を低減し得る。薬剤の長期投与研究は、これらの要素が糖尿病性動物モデルにおける糖尿病の発症を遅延または防止できるかを解明するのに役立つであろう。
前記開示を考慮すると、当業者にとって明白であるように、本発明を実行する上で、その精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および修正が可能である。

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Figure 2009528299
Figure 2009528299
Ｄ2Ｏ中での化合物Ｓ−６８ｂの１次元積算ＮＯＥ差スペクトルを示す図であり、（ａ）は1Ｈ ＮＭＲスペクトル、（ｂ）はＨ−４' ｂ／Ｈ−１' ａ多重線の選択照射を伴うスペクトル、（ｃ）はＨ−１ａｘ／Ｈ−５ａｘ多重線の選択照射を伴うスペクトル。 Ｄ2Ｏ中での化合物Ｒ−６８ｂの１次元積算ＮＯＥ差スペクトルを示す図であり、（ａ）は1Ｈ ＮＭＲスペクトル、（ｂ）はＨ−４' ｂ／Ｈ−１' ｂ多重線の選択照射を伴うスペクトル、（ｃ）はＨ−１ａｘ／Ｈ−５ａｘ多重線の選択照射を伴うスペクトル。 アカルボース、ブリントール、およびサラシノールで処置した後の、ラットの平均血漿グルコース濃度を示す図。パネルａ）：１０００ｍｇ／ｋｇ体重のマルトース経口強制投与に続く、薬剤なし（対照：○）、または２５ｍｇ／ｋｇの薬剤あり（ブリントール：●、アカルボース：■、サラシノール：□）での平均血漿グルコース経時変化、群毎にｎ＝６、±標準誤差。各動物の時間ゼロの標本（基底量）は、−５および−１５分の標本の平均として算定した。パネルｂ）：基底量を超えるグルコースの偏差の平均曲線下面積、０〜９０分（対照に対して＊：対照に対してＰ＜０．００５、＃：対照に対してＰ＜０．０５）。 アカルボース、ブリントール、およびサラシノールで処置した後の、ラットの平均血漿インシュリン濃度を示す図。パネルａ）：平均血漿インシュリン濃度（対照：○、ブリントール：●、アカルボース：■、サラシノール：□）、群毎にｎ＝６、±標準誤差。パネルｂ）：グルコース吸収速度曲線下の平均面積（＊：対照に対してＰ＜０．０１）。 化合物１２２の異性体における選択プロトンのＮＯＥＳＹ相関。 化合物１４２の１Ｄ−ＮＯＥスペクトルで観察されるＮＯＥ相関。 化合物１４６のＮＯＥＳＹスペクトル。

Claims (36)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体および医薬として許容される塩のうちから選択される非天然化合物であって、
    Figure 2009528299
     上記式中、Ｘは、Ｓ、ＳｅおよびＮＨのうちから選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一であるかまたは異なり、かつＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ハロゲン、ならびにシクロプロパン、エポキシド、アジリジンおよびエピスルフィドのうちから選択される化合物の構成成分のうちから選択され、Ｒ6は、Ｈ、および任意で置換された直鎖、分枝鎖ま
    たは環状の飽和または不飽和炭化水素基のうちから選択される、非天然化合物。
  2. ＸがＳまたはＳｅであり、Ｒ3がアルジトール側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の化合物から選択される、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2009528299
  4. 以下の化合物から選択される、サラシノール類似体。
    Figure 2009528299
  5. Ｒ5およびＲ6が共にポリヒドロキシル化脂肪族鎖を構成する、請求項４に記載の化合物。
  6. 以下の化合物から選択される、請求項５に記載の化合物。
    Figure 2009528299
  7. スキーム７、８、９、１０、１０ａ、１０ｂおよび１０ｃのいずれか１つに規定の合成方法で製造されたサラシノール。
  8. スキーム１１、１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１２ｄ、１２ｅおよび１２ｆのいずれか１つに規定の合成方法で製造されたブリントール。
  9. 有効量のサラシノールおよびブリントールと、医薬として許容される担体とを含有する医薬。
  10. Ｒ6がアルジトール側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ6が５〜１０個の炭素を含むポリヒドロキシル化非環式鎖である、請求項１に記載の
    化合物。
  12. 前記鎖が５個または６個の炭素を含む、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘ＝Ｓであり、かつ前記化合物がサラシノールの鎖伸長同族体である、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトールである、請求項１１に記載の化合物。
  16. （ａ）一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2009528299
     を有し、上式中、Ｒ1およびＲ2はＨであるかまたは保護基からなり、Ｒ3はＨおよび任
    意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基およびそれらの保護誘導体のうちから選択される、環状硫酸エステルを準備する工程と、
    （ｂ）一般式（ＩＶ）
    Figure 2009528299
     の５員複素環化合物であり、上式中、ＸはＳ、Ｓｅ、およびＮＨのうちから選択され、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＯＨおよび保護されたヒドロキシル基のうちから選択される、５員
    複素環化合物を準備する工程と、
    （ｃ）前記環状硫酸エステルを前記５員複素環化合物と反応させて、正に帯電したヘテロ原子Ｘおよび負に帯電した硫酸対イオンからなる内部塩構造を有する中間体化合物を生成する工程と、
    （ｄ）前記中間体化合物から任意の保護基を除去する工程と
    を含む、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の合成方法。
  17. 前記環状硫酸エステルと前記複素環化合物との反応が極性溶媒中で実施される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記極性溶媒がヘキサフルオロイソプロパノールを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記環状硫酸エステルがＤ−グルコースから誘導される、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記環状硫酸エステルがベンジリデンで保護された環状硫酸エステルである、請求項１６に記載の方法。
  21. １個または複数のベンジリデン保護基が、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）触媒の存在下において、前記ベンジリデンで保護された環状硫酸エステルに導入される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記複素環化合物の前記保護されたヒドロキシル基がｐ−メトキシベンジルである、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記複素環化合物がｐ−メトキシベンジルで保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトールである、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記保護基の除去が前記中間体化合物の水素化分解により実施される、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記保護基の除去が酸加水分解により実施される、請求項１６に記載の方法。
  26. 前記酸加水分解がトリフルオロ酢酸を用いて実施される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記複素環化合物がＬ−キシロースから誘導される、請求項１６に記載の方法。
  28. 前記中間体化合物がスルホニウム−硫酸二糖類似体からなる、請求項１６に記載の方法。
  29. 前記中間体化合物が、グルコース、ガラクトース、アラビノースおよびキシロースのうちから選択される単糖のスルホニウム硫酸誘導体である、請求項１６に記載の方法。
  30. 前記中間体化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して目標化合物（Ｉ）を得る工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  31. グルコシダーゼ酵素の活性を阻害するための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の使用。
  32. 前記グリコシダーゼ酵素が、腸マルターゼ−グルコアミラーゼおよび膵臓α−アミラーゼのうちから選択される、請求項３１に記載の使用。
  33. 腸マルターゼ−グルコアミラーゼの活性を阻害するための、ブリントールの使用。
  34. 有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
  35. 請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、患者の炭水化物代謝障害を治療する方法。
  36. 前記炭水化物代謝障害がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項３５に記載の方法。
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