JP4486792B2 - 環状オニウム化合物およびグルコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な環状オニウム化合物に関するものである。より具体的には、グルコシダーゼの糖質分解作用を阻害するグルコシダーゼ阻害剤として有用な環状スルホニウム化合物および環状アンモニウム化合物、ならびにそれを用いるグルコシダーゼ阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖質分解酵素であるグルコシダーゼの糖質分解作用を阻害する物質、グルコシダーゼ阻害剤を用いることにより、腸内などにおける糖分の消化吸収を抑制できる。そこで、糖尿病の治療薬あるいは予防薬としての、グルコシダーゼ阻害剤の有用性が期待されている。このような、グルコシダーゼ阻害剤に用いられる化合物の例として、チアシクロペンタン誘導体、チアシクロヘキサン誘導体などの、硫黄原子が３価の価数を示す環状スルホニウム化合物が知られている。
【０００３】
例えば、特開２００２−１７９６７３号公報（特許文献１）の請求項８などには、グルコシダーゼ阻害作用を有する化合物として、下記構造式（III）で表される環状スルホニウム化合物が開示されている。
【化３】
一方、Tetrahedron Letters, Vol.38, No.48. pp.8367-8370(1997)（非特許文献１）には、インドの伝統医学で用いられてきた薬用植物のサラシアレティクラータに薬理本態性物質として含まれているサラシノールが、強いグルコシダーゼ阻害剤であることが開示され、さらに該サラシノールの構造式が開示されている。式（III）の環状スルホニウム化合物は、該サラシノールと同様な構造を有し、同様なグルコシダーゼ阻害作用を有するものである。
また、特開２００２−５１７３５号公報（特許文献２）などには、サラシノールを含有することを特徴とする抗糖尿病食品が開示されている。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−１７９６７３号公報（請求項８）
【特許文献２】
特開２００２−５１７３５号公報（段落番号０００８など）
【非特許文献１】
Tetrahedron Letters, Vol.38, No.48. pp. 8367-8370(1997)
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、サラシノールなどの公知のグルコシダーゼ阻害剤と同様な、またはより優れたグルコシダーゼ阻害効果を有する環状スルホニウム化合物および環状アンモニウム化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者は、種々の環状スルホニウム化合物および環状アンモニウム化合物について鋭意検討を行った結果、特定の構造を有するチアシクロペンタン誘導体またはチアシクロヘキサン誘導体である新規の環状スルホニウム化合物や、特定構造の環状アンモニウム化合物が、優れたグルコシダーゼ阻害効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、下記の構造式（I）で表されることを特徴とする環状オニウム化合物を提供するものである。
【化４】
（式中、Ａ−は陰イオンを表し、ｍは１〜６の整数を表し、ｎは０または１を表し、Ｘ＋はＳ＋またはＮ＋Ｑを表し、ここでＱは、Ｈまたは炭素数１から４のアルキル基を表す。）
【０００８】
本発明は、さらに、上記の構造式（I）の環状オニウム化合物の、より好ましい具体的態様である環状オニウム化合物も提供するものである。特に好ましい態様として、下記構造式（II）で表される環状スルホニウム化合物を提供する。
【化５】
【０００９】
本発明は、また、前記の環状オニウム化合物を含有することを特徴とするグルコシダーゼ阻害剤および、該グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする抗糖尿病剤または抗糖尿病食品をも提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。
上記の構造式（I）で表される環状オニウム化合物には、Ｘ＋がＳ＋である環状スルホニウム化合物、およびＸ＋がＮ＋Ｑである環状アンモニウム化合物が含まれる。ここでＱは、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル基を表す。
Ｘ＋としては、Ｓ＋またはＮ＋Ｈが好ましく、中でもＳ＋がより好ましい。すなわち、構造式（I）で表される環状オニウム化合物としては、環状スルホニウム化合物が好ましい。
【００１１】
当該環状スルホニウム化合物には、式（I）におけるｎが０のチアシクロペンタン誘導体、およびｎが１のチアシクロヘキサン誘導体が含まれる。
また、構造式（I）中のｍは、１〜６の整数を表すが、ｍとしては２または５が好ましい。
【００１２】
中でも、ｍが２であり、ｎが０であり、Ｘ＋がＳ＋であるチアシクロペンタン誘導体、すなわち下記の構造式（IV）で表される環状スルホニウム化合物が好ましいものとして例示される。
【化６】
（式中、Ａ−は、陰イオンを表す。）
【００１３】
式（IV）で表される環状スルホニウム化合物の中でも、上記の構造式（II）で表される環状スルホニウム化合物が、すぐれたグルコシダーゼ阻害効果を有し、特に好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）、（II）および（IV）において、Ａ−で表される陰イオンとしては、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などのハロゲンイオン、ＢＦ４ −などのルイス酸イオン、Ｒ１−ＳＯ３ −、Ｒ１−ＣＯ2 −（式中、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表す。）やＲ２−ＯＳＯ３ −（式中、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表す。）、リン酸イオンおよびＣｌＯ４ −が例示される。
【００１５】
上記例示されたものの中でも、ハロゲンイオン、ルイス酸イオン、Ｒ１−ＳＯ3 −およびＲ２−ＯＳＯ３ −から選ばれたものが好ましい。より好ましくは、Ｒ２−ＯＳＯ３ −またはＣｌ−であり、特に好ましくはＣＨ３ＯＳＯ３ −またはＣｌ−である。すなわち、本発明の環状オニウム化合物の中で、グルコシダーゼ阻害剤として特に好ましいものは、下記構図式（Ｖ）で表される化合物（または該化合物中のＣＨ３ＯＳＯ３ −がＣｌ−で置換されたもの）である。
【化７】
【００１６】
本発明の環状オニウム化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、サラシノールなどを加溶媒分解することにより、本発明の環状オニウム化合物を得ることができる。
また式（Ｖ）の環状スルホニウム化合物については、サラシノールを、塩化水素を溶解したメタノールに加え、４０℃程度の温度に保ち加溶媒分解することにより得ることができる。なお、サラシノールの製造方法は、特開２００２−１７９６７３号公報（特許文献１）などに開示されている。
【００１７】
また、イソアスコルビン酸より、下記の合成ルートにより、式（II）で表され、Ａ−がＣＺ３ＳＯ３ −（式中、ＺはＨまたはハロゲンを表す。）である環状スルホニウム化合物を得ることができる。
【００１８】
【化８】
【００１９】
（式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｔｓはパラトルエンスルホニル基を、ＺはＨまたはハロゲンを表す。）
【００２０】
上記の合成ルートのそれぞれの工程における、好ましい条件の例を以下に示す。
ｉ） Ｋ２ＣＯ３、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液、２０℃
ii） ＥｔＩ、ＣＨ３ＣＮ、還流温度
iii） ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、室温
iv） ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温
ｖ） ＥｔＯＨ、濃塩酸、室温
vi） ＴｓＣｌ、ピリジン、０℃
vii） ＮａＨ、ＴＨＦ、室温
viii） ＣＺ３ＳＯ３Ｈ（Ｚは、上記の意味を表す。）、ＣＨ２Ｃｌ２、室温
ix） Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２
【００２１】
本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物は、マルターゼ、サッカラーゼ、イソマルターゼなどのグルコシダーゼの糖質分解作用を阻害する。すなわち、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物の存在により、マルターゼ、サッカラーゼなどによる麦芽糖、しょ糖などのブドウ糖への分解が阻害される。従って、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物は、グルコシダーゼ阻害剤として用いることができる。
【００２２】
また、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物を、服用すれば、そのグルコシダーゼ阻害作用により、腸内におけるマルターゼ、サッカラーゼなどのグルコシダーゼによる糖質の分解作用が阻害される。その結果、糖質の腸管からの消化吸収を抑えることができる。従って、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物からなるグルコシダーゼ阻害剤を含有する薬剤、食品は、抗糖尿病剤、抗糖尿病食品、ダイエット食品などとして優れた効果を発揮することができる。
【００２３】
【実施例】
以下本発明を、実施例を用いてより具体的に説明するが、実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
【００２４】
実施例１
上記構造式(III)の構造を有するサラシノールの２８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、５％塩化水素含有メタノールの０．６ｍｌに溶解し、４０°Ｃで３時間、反応させることにより上記構造式（Ｖ）で表される環状スルホニウム化合物の２７ｍｇを得た（収率９３％）。この化合物を、化合物１とする。
化合物１について、比旋光度、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析（ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定を行った結果を以下に示す。
【００２５】
[α]D 20 +3.6 (c=1.08, CH3OH)
IR(neat): 3321, 1420, 1207 cm-1
【００２６】
1H-NMR (CD3OD)（化学シフト）: 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz, H-4'a), 3.67 (3H, s, CH 3OSO3 -), 3.68 (1H, dd, J = 12.9, 4.6 Hz, H-4'b), 3.72 (1H, dd, J = 13.2, 8.9 Hz, H-1'a), 3.84 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz, H-1'b), 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J = 8.9, 5.2 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 5.2 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J = 8.9, 5.7, 3.2 Hz, H-2'), 4.37 (1H, br d-like, J = 1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J = 2.0 Hz, H-2)
【００２７】
13C-NMR (CD3OD) （化学シフト）: 51.8 (C-1'), 52.0 (C-1), 55.2 (CH3OSO3 -), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4'), 69.6 (C-2'), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3'), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3)
【００２８】
FAB-MS m/z: 255 [M-CH3OSO3]+ (pos.), 111 [CH3OSO3]- (neg.)
HR-FAB-MS m/z: 255.0912 (C9H19O6S requires 255.0903)
【００２９】
実施例２
実施例１で得られた化合物１の１６ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）と、陽イオン交換樹脂ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）の２９０ｍｇを、メタノール（０．３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒に加え、室温にて１２時間撹拌することにより、上記構造式(II)で表され、式中のＡがＣｌ−である環状スルホニウム化合物の１２．２ｍｇを得た（収率９６％）。
この化合物について、比旋光度、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析（ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定を行った結果を以下に示す。
【００３０】
[α]D 20 +5.9 (c = 0.8, CH3OH)
IR (neat): 3325, 1420, 1076 cm-1
1H-NMR (CD3OD) （化学シフト）: 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz, H-4'a), 3.68 (1H, dd, J = 12.9, 5.7 Hz, H-4'b), 3.73 (1H, dd, J = 13.2, 8.9 Hz, H-1'a), 3.84 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz, H-1'b), 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 2.3 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J = 12.6, 2.3 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J = 10.3, 8.6 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J = 8.6, 5.5 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 5.5 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J = 8.9, 6.3, 3.2 Hz, H-2'), 4.37 (1H, br d-like, J = 1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J = 2.3 Hz, H-2)
【００３１】
13C-NMR (CD3OD) （化学シフト）: 51.8 (C-1'), 52.1 (C-1), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4'), 69.6 (C-2'), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3'), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3)
FAB-MS m/z: 255 [M-Cl]+ (pos.)
HR-FAB-MS m/z: 255.0915 (C9H19O6S requires 255.0903)
【００３２】
参考合成例１
下記構造式（Ｆ）で表されるトリ−Ｏ−ベンジルチオ糖の５．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）と、金属ナトリウムの１．１ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を、約６０ｍｌの液体アンモニアと３０ｍｌのテトラヒドロフランとの混合溶媒に加え、−７０〜−６０°Ｃの反応温度で１時間撹拌し、下記構造式（Ｇ）で表される化合物の１．３ｇを得た（収率７４％）。
【化９】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【化１０】
【００３３】
得られた構造式（Ｇ）で表される化合物の５００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）、四フッ素化ホウ酸銀の７０８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチルの０．３ｍｌを、約６０ｍｌの液体アンモニアと３０ｍｌのテトラヒドロフランとの混合溶媒に加え、室温にて、２２時間撹拌し反応を行った。その結果、下記構造式（VI）で表される化合物の７７９ｍｇが得られた（収率９１％）。この化合物を化合物２とする。化合物２は、メチル基の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物であった（α：β＝約３．２：１．０）。
【化１１】
この化合物２について、比旋光度、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析（ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定を行った結果を以下に示す。
【００３４】
[α]D 23 −6.64 (c = 1.25, H2O)
1H-NMR(500MHz, CD3OD) major: （化学シフト） 3.09 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J = 3.4, 12.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 2.3, 12.6 Hz), 3.83-3.87 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 9.8, 11.5 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 4.9, 11.5 Hz), 4.36 (1H, br d-like), 4.64 (1H, br dt-like, J = 2.3, 3.4 Hz). minor : （化学シフト） 3.13 (3H, s), 3.45 (1H, br d, J = 13.8 Hz), 3.45 (1H, br d, J = 4.0, 13.8 Hz), 4.09 (1H, t, J = 10.6, 10.6 Hz), 4.12 (1H, ddd, J = 2.3, 3.8, 10.6Hz), 4.21 (1H, dd, J = 3.8, 10.6 Hz), 4.39 (1H, br d-like), 4.57 (1H, dt, J = 2.0, 2.2, 4.0 Hz)
【００３５】
13C-NMR (125 MHz, CD3OD) major : （化学シフト） 28.7 (q), 51.5 (t), 60.9 (t), 74.3 (d), 79.5 (d), 80.0 (d). minor : （化学シフト） 21.6 (q), 48.8 (t), 58.8 (t), 67.9 (d), 80.1 (d), 80.2 (d)
HR-FAB-MS m/z: 165.0581 (C6H13O3S requires 165.0585)
【００３６】
実施例３ （５０％抑制濃度の測定）
ラット小腸刷子縁膜小胞を用意し、その０．１Ｍマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）中の縣濁液を小腸内α−グルコシダーゼ（マルターゼおよびサッカラーゼ）として使用した。
【００３７】
基質としてのショ糖（７４ｍＭ）または麦芽糖（７４ｍＭ）溶液０．１ｍｌに、種々の濃度の供試化合物溶液０．０５ｍｌを加え、３７℃で２〜３分間予備加温した。酵素液０．０５ｍｌを加えて３０分間反応させ、水０．８ｍｌを加え、沸騰水浴中で２分間加熱し、酵素を失活させた。別に、各サンプルについて酵素液を加えた後、直ちに水を加えて沸騰水浴中で２分間加熱し、酵素を失活させたものをブランクとした。生成したＤ−グルコースの量を、グルコースオキシダーゼ法により測定した。基質および被験サンプルは、０．１Ｍマレイン酸緩衝液（ｐＨ６．０）に溶解して用いた。得られた値より５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【００３８】
【表１】
【００３９】
表１の結果より明らかなように、本発明の範囲内である化合物１は、優れたグルコシダーゼ阻害効果を示す。一方、本発明の範囲外である化合物２は、グルコシダーゼ阻害効果を示すものの、その効果は化合物１よりも低い。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の環状オニウム化合物は、優れたグルコシダーゼ阻害効果を有する。従って、本発明の環状スルホニウム化合物、環状アンモニウム化合は、優れたグルコシダーゼ阻害剤として用いることができる。また、本発明の環状スルホニウム化合物、環状アンモニウム化合物を含有させることにより、優れた抗糖尿病剤、抗糖尿病食品、ダイエット食品などを得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な環状オニウム化合物に関するものである。より具体的には、グルコシダーゼの糖質分解作用を阻害するグルコシダーゼ阻害剤として有用な環状スルホニウム化合物および環状アンモニウム化合物、ならびにそれを用いるグルコシダーゼ阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖質分解酵素であるグルコシダーゼの糖質分解作用を阻害する物質、グルコシダーゼ阻害剤を用いることにより、腸内などにおける糖分の消化吸収を抑制できる。そこで、糖尿病の治療薬あるいは予防薬としての、グルコシダーゼ阻害剤の有用性が期待されている。このような、グルコシダーゼ阻害剤に用いられる化合物の例として、チアシクロペンタン誘導体、チアシクロヘキサン誘導体などの、硫黄原子が３価の価数を示す環状スルホニウム化合物が知られている。
【０００３】
例えば、特開２００２−１７９６７３号公報（特許文献１）の請求項８などには、グルコシダーゼ阻害作用を有する化合物として、下記構造式（III）で表される環状スルホニウム化合物が開示されている。
【化３】
また、特開２００２−５１７３５号公報（特許文献２）などには、サラシノールを含有することを特徴とする抗糖尿病食品が開示されている。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−１７９６７３号公報（請求項８）
【特許文献２】
特開２００２−５１７３５号公報（段落番号０００８など）
【非特許文献１】
Tetrahedron Letters, Vol.38, No.48. pp. 8367-8370(1997)
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、サラシノールなどの公知のグルコシダーゼ阻害剤と同様な、またはより優れたグルコシダーゼ阻害効果を有する環状スルホニウム化合物および環状アンモニウム化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者は、種々の環状スルホニウム化合物および環状アンモニウム化合物について鋭意検討を行った結果、特定の構造を有するチアシクロペンタン誘導体またはチアシクロヘキサン誘導体である新規の環状スルホニウム化合物や、特定構造の環状アンモニウム化合物が、優れたグルコシダーゼ阻害効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、下記の構造式（I）で表されることを特徴とする環状オニウム化合物を提供するものである。
【化４】
【０００８】
本発明は、さらに、上記の構造式（I）の環状オニウム化合物の、より好ましい具体的態様である環状オニウム化合物も提供するものである。特に好ましい態様として、下記構造式（II）で表される環状スルホニウム化合物を提供する。
【化５】
本発明は、また、前記の環状オニウム化合物を含有することを特徴とするグルコシダーゼ阻害剤および、該グルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする抗糖尿病剤または抗糖尿病食品をも提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。
上記の構造式（I）で表される環状オニウム化合物には、Ｘ＋がＳ＋である環状スルホニウム化合物、およびＸ＋がＮ＋Ｑである環状アンモニウム化合物が含まれる。ここでＱは、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル基を表す。
Ｘ＋としては、Ｓ＋またはＮ＋Ｈが好ましく、中でもＳ＋がより好ましい。すなわち、構造式（I）で表される環状オニウム化合物としては、環状スルホニウム化合物が好ましい。
【００１１】
当該環状スルホニウム化合物には、式（I）におけるｎが０のチアシクロペンタン誘導体、およびｎが１のチアシクロヘキサン誘導体が含まれる。
また、構造式（I）中のｍは、１〜６の整数を表すが、ｍとしては２または５が好ましい。
【００１２】
中でも、ｍが２であり、ｎが０であり、Ｘ＋がＳ＋であるチアシクロペンタン誘導体、すなわち下記の構造式（IV）で表される環状スルホニウム化合物が好ましいものとして例示される。
【化６】
【００１３】
式（IV）で表される環状スルホニウム化合物の中でも、上記の構造式（II）で表される環状スルホニウム化合物が、すぐれたグルコシダーゼ阻害効果を有し、特に好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）、（II）および（IV）において、Ａ−で表される陰イオンとしては、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などのハロゲンイオン、ＢＦ４ −などのルイス酸イオン、Ｒ１−ＳＯ３ −、Ｒ１−ＣＯ2 −（式中、Ｒ１は炭素数１から４のアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表す。）やＲ２−ＯＳＯ３ −（式中、Ｒ２は炭素数１から４のアルキル基を表す。）、リン酸イオンおよびＣｌＯ４ −が例示される。
【００１５】
上記例示されたものの中でも、ハロゲンイオン、ルイス酸イオン、Ｒ１−ＳＯ3 −およびＲ２−ＯＳＯ３ −から選ばれたものが好ましい。より好ましくは、Ｒ２−ＯＳＯ３ −またはＣｌ−であり、特に好ましくはＣＨ３ＯＳＯ３ −またはＣｌ−である。すなわち、本発明の環状オニウム化合物の中で、グルコシダーゼ阻害剤として特に好ましいものは、下記構図式（Ｖ）で表される化合物（または該化合物中のＣＨ３ＯＳＯ３ −がＣｌ−で置換されたもの）である。
【化７】
本発明の環状オニウム化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、サラシノールなどを加溶媒分解することにより、本発明の環状オニウム化合物を得ることができる。
また式（Ｖ）の環状スルホニウム化合物については、サラシノールを、塩化水素を溶解したメタノールに加え、４０℃程度の温度に保ち加溶媒分解することにより得ることができる。なお、サラシノールの製造方法は、特開２００２−１７９６７３号公報（特許文献１）などに開示されている。
【００１７】
また、イソアスコルビン酸より、下記の合成ルートにより、式（II）で表され、Ａ−がＣＺ３ＳＯ３ −（式中、ＺはＨまたはハロゲンを表す。）である環状スルホニウム化合物を得ることができる。
【００１８】
【化８】
（式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｔｓはパラトルエンスルホニル基を、ＺはＨまたはハロゲンを表す。）
【００２０】
上記の合成ルートのそれぞれの工程における、好ましい条件の例を以下に示す。
ｉ） Ｋ２ＣＯ３、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液、２０℃
ii） ＥｔＩ、ＣＨ３ＣＮ、還流温度
iii） ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、室温
iv） ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温
ｖ） ＥｔＯＨ、濃塩酸、室温
vi） ＴｓＣｌ、ピリジン、０℃
vii） ＮａＨ、ＴＨＦ、室温
viii） ＣＺ３ＳＯ３Ｈ（Ｚは、上記の意味を表す。）、ＣＨ２Ｃｌ２、室温
ix） Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２
【００２１】
本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物は、マルターゼ、サッカラーゼ、イソマルターゼなどのグルコシダーゼの糖質分解作用を阻害する。すなわち、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物の存在により、マルターゼ、サッカラーゼなどによる麦芽糖、しょ糖などのブドウ糖への分解が阻害される。従って、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物は、グルコシダーゼ阻害剤として用いることができる。
【００２２】
また、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物を、服用すれば、そのグルコシダーゼ阻害作用により、腸内におけるマルターゼ、サッカラーゼなどのグルコシダーゼによる糖質の分解作用が阻害される。その結果、糖質の腸管からの消化吸収を抑えることができる。従って、本発明の環状スルホニウム化合物や環状アンモニウム化合物からなるグルコシダーゼ阻害剤を含有する薬剤、食品は、抗糖尿病剤、抗糖尿病食品、ダイエット食品などとして優れた効果を発揮することができる。
【００２３】
【実施例】
以下本発明を、実施例を用いてより具体的に説明するが、実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
【００２４】
実施例１
上記構造式(III)の構造を有するサラシノールの２８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、５％塩化水素含有メタノールの０．６ｍｌに溶解し、４０°Ｃで３時間、反応させることにより上記構造式（Ｖ）で表される環状スルホニウム化合物の２７ｍｇを得た（収率９３％）。この化合物を、化合物１とする。
化合物１について、比旋光度、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析（ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定を行った結果を以下に示す。
【００２５】
[α]D 20 +3.6 (c=1.08, CH3OH)
IR(neat): 3321, 1420, 1207 cm-1
【００２６】
1H-NMR (CD3OD)（化学シフト）: 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz, H-4'a), 3.67 (3H, s, CH 3OSO3 -), 3.68 (1H, dd, J = 12.9, 4.6 Hz, H-4'b), 3.72 (1H, dd, J = 13.2, 8.9 Hz, H-1'a), 3.84 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz, H-1'b), 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J = 8.9, 5.2 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 5.2 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J = 8.9, 5.7, 3.2 Hz, H-2'), 4.37 (1H, br d-like, J = 1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J = 2.0 Hz, H-2)
【００２７】
13C-NMR (CD3OD) （化学シフト）: 51.8 (C-1'), 52.0 (C-1), 55.2 (CH3OSO3 -), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4'), 69.6 (C-2'), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3'), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3)
【００２８】
FAB-MS m/z: 255 [M-CH3OSO3]+ (pos.), 111 [CH3OSO3]- (neg.)
HR-FAB-MS m/z: 255.0912 (C9H19O6S requires 255.0903)
【００２９】
実施例２
実施例１で得られた化合物１の１６ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）と、陽イオン交換樹脂ＩＲＡ−４００（Ｃｌ−型）の２９０ｍｇを、メタノール（０．３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合溶媒に加え、室温にて１２時間撹拌することにより、上記構造式(II)で表され、式中のＡがＣｌ−である環状スルホニウム化合物の１２．２ｍｇを得た（収率９６％）。
この化合物について、比旋光度、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析（ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定を行った結果を以下に示す。
【００３０】
[α]D 20 +5.9 (c = 0.8, CH3OH)
IR (neat): 3325, 1420, 1076 cm-1
1H-NMR (CD3OD) （化学シフト）: 3.60 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz, H-4'a), 3.68 (1H, dd, J = 12.9, 5.7 Hz, H-4'b), 3.73 (1H, dd, J = 13.2, 8.9 Hz, H-1'a), 3.84 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz, H-1'b), 3.85 (1H, dd, J = 12.6, 2.3 Hz, H-1a), 3.87 (1H, dd, J = 12.6, 2.3 Hz, H-1b), 3.92 (1H, dd, J = 10.3, 8.6 Hz, H-5a), 4.01 (1H, br dd, J = 8.6, 5.5 Hz, H-4), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 5.5 Hz, H-5b), 4.08 (1H, ddd, J = 8.9, 6.3, 3.2 Hz, H-2'), 4.37 (1H, br d-like, J = 1.5 Hz, H-3), 4.62 (1H, br d-like, J = 2.3 Hz, H-2)
【００３１】
13C-NMR (CD3OD) （化学シフト）: 51.8 (C-1'), 52.1 (C-1), 61.0 (C-5), 64.0 (C-4'), 69.6 (C-2'), 73.7 (C-4), 75.3 (C-3'), 79.4 (C-2), 79.5 (C-3)
FAB-MS m/z: 255 [M-Cl]+ (pos.)
HR-FAB-MS m/z: 255.0915 (C9H19O6S requires 255.0903)
【００３２】
参考合成例１
下記構造式（Ｆ）で表されるトリ−Ｏ−ベンジルチオ糖の５．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）と、金属ナトリウムの１．１ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を、約６０ｍｌの液体アンモニアと３０ｍｌのテトラヒドロフランとの混合溶媒に加え、−７０〜−６０°Ｃの反応温度で１時間撹拌し、下記構造式（Ｇ）で表される化合物の１．３ｇを得た（収率７４％）。
【化９】
【化１０】
得られた構造式（Ｇ）で表される化合物の５００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）、四フッ素化ホウ酸銀の７０８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチルの０．３ｍｌを、約６０ｍｌの液体アンモニアと３０ｍｌのテトラヒドロフランとの混合溶媒に加え、室温にて、２２時間撹拌し反応を行った。その結果、下記構造式（VI）で表される化合物の７７９ｍｇが得られた（収率９１％）。この化合物を化合物２とする。化合物２は、メチル基の立体配置の異なるジアステレオマーの混合物であった（α：β＝約３．２：１．０）。
【化１１】
【００３４】
[α]D 23 −6.64 (c = 1.25, H2O)
1H-NMR(500MHz, CD3OD) major: （化学シフト） 3.09 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J = 3.4, 12.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 2.3, 12.6 Hz), 3.83-3.87 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 9.8, 11.5 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 4.9, 11.5 Hz), 4.36 (1H, br d-like), 4.64 (1H, br dt-like, J = 2.3, 3.4 Hz). minor : （化学シフト） 3.13 (3H, s), 3.45 (1H, br d, J = 13.8 Hz), 3.45 (1H, br d, J = 4.0, 13.8 Hz), 4.09 (1H, t, J = 10.6, 10.6 Hz), 4.12 (1H, ddd, J = 2.3, 3.8, 10.6Hz), 4.21 (1H, dd, J = 3.8, 10.6 Hz), 4.39 (1H, br d-like), 4.57 (1H, dt, J = 2.0, 2.2, 4.0 Hz)
【００３５】
13C-NMR (125 MHz, CD3OD) major : （化学シフト） 28.7 (q), 51.5 (t), 60.9 (t), 74.3 (d), 79.5 (d), 80.0 (d). minor : （化学シフト） 21.6 (q), 48.8 (t), 58.8 (t), 67.9 (d), 80.1 (d), 80.2 (d)
HR-FAB-MS m/z: 165.0581 (C6H13O3S requires 165.0585)
【００３６】
実施例３ （５０％抑制濃度の測定）
ラット小腸刷子縁膜小胞を用意し、その０．１Ｍマレイン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）中の縣濁液を小腸内α−グルコシダーゼ（マルターゼおよびサッカラーゼ）として使用した。
【００３７】
基質としてのショ糖（７４ｍＭ）または麦芽糖（７４ｍＭ）溶液０．１ｍｌに、種々の濃度の供試化合物溶液０．０５ｍｌを加え、３７℃で２〜３分間予備加温した。酵素液０．０５ｍｌを加えて３０分間反応させ、水０．８ｍｌを加え、沸騰水浴中で２分間加熱し、酵素を失活させた。別に、各サンプルについて酵素液を加えた後、直ちに水を加えて沸騰水浴中で２分間加熱し、酵素を失活させたものをブランクとした。生成したＤ−グルコースの量を、グルコースオキシダーゼ法により測定した。基質および被験サンプルは、０．１Ｍマレイン酸緩衝液（ｐＨ６．０）に溶解して用いた。得られた値より５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【００３８】
【表１】
表１の結果より明らかなように、本発明の範囲内である化合物１は、優れたグルコシダーゼ阻害効果を示す。一方、本発明の範囲外である化合物２は、グルコシダーゼ阻害効果を示すものの、その効果は化合物１よりも低い。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の環状オニウム化合物は、優れたグルコシダーゼ阻害効果を有する。従って、本発明の環状スルホニウム化合物、環状アンモニウム化合は、優れたグルコシダーゼ阻害剤として用いることができる。また、本発明の環状スルホニウム化合物、環状アンモニウム化合物を含有させることにより、優れた抗糖尿病剤、抗糖尿病食品、ダイエット食品などを得ることができる。
Claims (7)
- 下記の構造式（Ｉ）で表されることを特徴とする環状オニウム化合物。
- ｍが２または５であることを特徴とする請求項１に記載の環状オニウム化合物。
- 下記の構造式（II）で表されることを特徴とする環状オニウム化合物。
- Ａ−が、ハロゲンイオン、ルイス酸イオン、Ｒ１−ＳＯ３ −（式中、Ｒ１は、炭素数１から４のアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表す。）およびＲ２−ＯＳＯ３ −（式中、Ｒ２は、炭素数１から４のアルキル基を表す。）から選ばれることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の環状オニウム化合物。
- Ａ−が、ＣＨ３−ＯＳＯ３ −またはＣｌ−であることを特徴とする請求項４に記載の環状オニウム化合物。
- 請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の環状オニウム化合物を用いることを特徴とするグルコシダーゼ阻害剤。
- 請求項６に記載のグルコシダーゼ阻害剤を含有することを特徴とする抗糖尿病剤または抗糖尿病食品。
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