JP2002179673A - 環状スルフォニウム化合物の製造方法および環状スルフォニウム化合物 - Google Patents

環状スルフォニウム化合物の製造方法および環状スルフォニウム化合物

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JP2002179673A
JP2002179673A JP2000379453A JP2000379453A JP2002179673A JP 2002179673 A JP2002179673 A JP 2002179673A JP 2000379453 A JP2000379453 A JP 2000379453A JP 2000379453 A JP2000379453 A JP 2000379453A JP 2002179673 A JP2002179673 A JP 2002179673A
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erythritol
isopropylidene
sulfonium compound
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Hironobu Hashimoto
弘信 橋本
Hideya Yuasa
英哉 湯浅
Jun Takada
じゆん 高田
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Original Assignee
Rikogaku Shinkokai
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 グルコターゼに対して阻害活性を有するサラ
シノールおよびサラシノールと類縁の環状スルフォニウ
ム化合物の有機合成による製造方法およびこの製造方法
によって製造された環状スルフォニウム化合物およびこ
れと類縁の化合物を提供する。 【解決手段】 D-キシロースから合成した1-4-エピチオ
-Ｄ-アラビニトールなどの炭素原子4個と硫黄原子1個の
環状構造を骨格として持つ化合物に、D-グルコースまた
はL-グルコースから合成した1,3-Ｏ-イソプロピリデン-
Ｄ-エリトリトールなどの水酸基保護されたエリトリト
ール環状硫酸エステルの開環を行ってカップリングさ
せ、イソプロピリデン基などの保護基によって水酸基保
護された環状スルフォニウム化合物を得て、次に水酸基
の脱保護を行うことによってサラシノールなどのスルフ
ォニウム化合物を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は環状スルフォニウム
化合物の製造方法およびこの製造方法によって製造され
た環状スルフォニウム化合物に関し、特にサラシノール
およびその類縁体の環状スルフォニウム化合物の製造方
法およびこの製造方法によって製造されたサラシノール
およびその類縁体の環状スルフォニウム化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、糖質分解酵素であるグルコシダー
ゼ阻害剤の新しいタイプとして、硫黄原子が３価の価数
を示す環状スルフォニウム化合物（チアシクロペンタン
誘導体）が知られるようになった。グルコシダーゼ阻害
剤を用いれば、糖分の消化吸収を抑制できることから、
糖尿病の治療薬あるいは予防薬としてグルコシターゼ阻
害剤は有用である。
【０００３】硫黄原子が3価の価数を示す環状スルフォ
ニウム化合物の合成が最初に報告されたのは、本発明者
の一人とその共同研究者によるもので、下記の式20で表
される環状スルフォニウム化合物のスルファミド誘導体
（湯浅ほか Tetrahedron Letters, Vol.35, No.44, pp.
8243-8246 (1994) 参照 ）である。
【化７】
【０００４】この環状スルフォニウム化合物のスルファ
ミド誘導体は、環状スルフォニウムに３価の硫黄原子を
配置することによって、グルコシターゼの反応における
遷移状態のアノマー炭素の状態に類似させることによ
り、グルコシターゼ阻害活性を得ることができるように
デザインされたものであった。しかし、このスルファミ
ド誘導体の環状スルフォニウム化合物のβグルコシター
ゼに対する阻害活性は比較的弱いものであった。
【０００５】最近になって、インドの伝統医学で用いら
てきた薬用植物のサラシアレティクラータから、薬理本
態性物質としてサラシノールが単離された（吉川ほか T
etrahedron Letters, Vol.38, No.48. pp.8367-8370(19
97)参照）。このサラシノールは強いグルコシターセ阻
害剤であることがわかった。
【０００６】サラシノールはインド南部、タイなどの熱
帯地方に自生するニシキギ科の植物サラシオアブロンガ
やサラシアレティキュラータの地下部に含有されている
が、サラシノールの単離収率はきわめて低く、例えばス
リランカ産のサラシアレティクラの根からの単離では、
収率はわずか0.008％に過ぎない。他方で糖尿病の予防
薬や治療薬を必要としている人々の数は多く、例えば日
本人だけでも人口の10％近くに達するといわれている。
このため天然物からの精製でこれら多くの人達に薬物の
供給をすることはできない。従って入手の容易な原料を
用いて有機合成によってサラシノールやサラシノールと
同様の薬効を有する薬剤が製造され、供給可能になるこ
とが望まれる。
【０００７】
【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、サラ
シノールやサラシノールと同様の薬効を有する環状スル
フォニウム化合物を有機合成によって製造する製造方法
およびこの製造方法によって製造された環状スルフォニ
ウム化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】サラシノールの構造式の
示された論文は２件あり、示された構造式は互いに異な
っている(Tetrahedron Letters, Vol.38, No.48, pp.83
67-8370（1997）およびChem. Pharm. Bull. Vol.46 No.
8 pp.1339-1340(1998))。本発明者らの研究結果によれ
ば、サラシノールは上記スルファミド誘導体の環状スル
フォニウム化合物と同様に、硫黄原子が3価の価数を示
す環状スルフォニウム化合物であり、その構造式は次の
式1に表された通りである。
【化８】
【０００９】サラシノールは、硫黄原子が3価の価数を
示す環状スルフォニウム化合物である点において上記ス
ルファミド誘導体の環状スルフォニウム化合物(1)の場
合と同様であり、さらに側鎖のエリトリトールの硫酸エ
ステルと繋がり、正イオン性の硫黄原子がエステル先端
の陰イオンとイオン結合を有するという特異な構造を有
している。こうした構造とサラシノールの強いグルコシ
ターゼ阻害活性とが関連を持っているものと考えられ
る。
【００１０】本発明者らはこれまで行ってきたグリコシ
ダーゼ阻害活性を持つ環状スルフォニウム化合物とその
合成の研究の1段階として、サラシノールおよびこれと
類縁の環状スルフォニウム化合物を合成する研究に取り
組んだ。
【００１１】サラシノールの合成方法について検討を重
ねた結果、次の反応式で表すように、炭素原子4個と硫
黄原子1個の環状構造を骨格として持つ1-4-エピチオ-Ｄ
-アラビニトール2に、水酸基保護したエリトリトールの
環状硫酸エステル3を開環させてカップリングさせて1a
の化合物とし、次に1aの水酸基の脱保護を行ってサラシ
ノール1を得ることにした。
【化9】
【００１２】ここで用いる1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニト
ール2は、上記スルファミド誘導体の環状スルフォニウ
ム化合物を合成する際にすでに合成されているものであ
る。その収率は5％と比較的低かったが、サラシノール
の合成に際し、さらに研究を行って1-4-エピチオ-Ｄ-ア
ラビニトール2の新たな工程を見出し、収率を高めるこ
とができた。
【００１３】ここで用いるもう一方の材料である水酸基
保護したエリトリトールの環状硫酸エステルの合成につ
いては、新たに研究を行った結果、Ｌ-グルコースから
製造する方法、およびＤ-グルコースから製造する方法
をそれぞれ見出すことができた。
【００１４】ところで、サラシノールのような環状スル
フォニウム化合物に環状硫酸エステルをカップリングさ
せた化合物の合成はまだ知られておらず、また合成する
サラシノールそのものについての化学的性質もほとんど
知られていなかった。このため、1-4-エピチオ-Ｄ-アラ
ビニトール2の求核反応により、水酸基保護したエリト
リトールの環状硫酸エステルを開環させカップリングさ
せることの可否や脱保護の可否など、いずれも不明であ
った.。そこで一つずつ研究を積み重ねた結果、上記反
応により、サラシノールとその類縁の環状スルフォニウ
ム化合物を合成することが可能になり、その結果本発明
の環状スルフォニウムの製造方法を完成することができ
た。
【００１５】すなわち本発明の環状スルフォニウム化合
物の製造方法は、D-グルコースまたはL-グルコースから
エリトリトール環状硫酸エステル化合物を合成する工程
と、D-キシロースを原料として炭素原子4個と硫黄原子1
個の環状構造を骨格として持つ化合物を合成する工程
と、前記エリトリトール環状硫酸エステル化合物を開環
して炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨格として
持つ化合物をカップリングさせて、水酸基保護された環
状スルフォニウム化合物とする工程とを有することを特
徴とする。ここにエリトリトール環状硫酸エステル化合
物は水酸基保護されたエリトリトール環状硫酸エステル
および水酸基保護のないエリトリトール環状硫酸エステ
ルを含む化合物である。
【００１６】また本発明の環状スルフォニウム化合物の
製造方法は、炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨
格として持つ化合物に、水酸基保護されたエリトリトー
ル環状硫酸エステルを開環してカップリングさせ、水酸
基保護された環状スルフォニウム化合物とする工程を有
することを特徴とする。
【００１７】また本発明の環状スルフォニウム化合物の
製造方法は、炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨
格として持つ化合物と水酸基保護されたエリトリトール
環状硫酸エステルとがカップリングした環状スルフォニ
ウム化合物の水酸基保護を脱保護する工程を有すること
を特徴とする。
【００１８】さらに本発明の環状スルフォニウム化合物
の製造方法は、炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を
骨格として持つ化合物に、水酸基保護されたエリトリト
ール環状硫酸エステルを開環してカップリングさせ、水
酸基保護された環状スルフォニウム化合物とする工程
と、この水酸基保護された環状スルフォニウム化合物の
水酸基保護を脱保護して環状スルフォニウム化合物とす
る工程とを有することを特徴とする。
【００１９】また本発明は炭素原子4個と硫黄原子1個の
環状構造を骨格として持つ化合物に、水酸基保護された
エリトリトール環状硫酸エステルを開環してカップリン
グさせ、水酸基保護された環状スルフォニウム化合物と
する工程と、この水酸基保護された環状スルフォニウム
化合物の水酸基保護を脱保護して環状スルフォニウム化
合物とする工程とを用い、上記反応式により、環状スル
フォニウム化合物を製造するものである。
【００２０】このように本発明により、まず水酸基保護
されたエリトリトール環状硫酸エステルを合成し、次に
これを脱保護することによって環状スルフォニウム化合
物の合成が可能になった。本発明によれば、通常に入手
できる出発材料を用いてサラシノールおよびサラシノー
ルと類縁の環状スルフォニウム化合物を合成することが
可能である。なお、本発明においてエリトリトール環状
硫酸エステルの水酸基保護には、イソプロピリデン基を
用いることが好ましい。
【００２１】本発明の具体例としてサラシノール1の合
成工程を次の化学式に示す。
【化１０】
【００２２】図において、2は炭素原子4個と硫黄原子1
個の環状構造を骨格として持つ化合物である1-4-エピチ
オ-Ｄ-アラビニトール、3aは水酸基保護されたエリトリ
トール環状硫酸エステルである1,3-Ｏ-イソプロピリデ
ン-Ｄ-エリトリトールであって、環状硫酸エステルを開
環してこれらをカップリングさせ、イソプロピリデン基
によって水酸基保護された環状スルフォニウム化合物1b
を得て、次に水酸基の脱保護を行ってサラシノール1を
得る。
【００２３】また本発明の他の環状スルフォニウム化合
物の製造方法は、炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造
を骨格として持つ化合物にハロゲン化アルキルを反応さ
せてアルキル化することによって環状スルフォニウム化
合物を製造するものである。
【００２４】この環状スルフォニウム化合物の硫黄原子
は陽イオン性であり、陰イオンのハロゲンイオンとイオ
ン結合を持つ。なお、次の化学式に示したように、炭素
原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨格として持つ化合
物として例えば1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニトール2を用
い、ハロゲン化アルキルとして例えばヨウ化メチルMeI
を用い、下記4a、4bのスルフォニウム化合物を合成する
ことができる。
【化１１】
【００２５】本発明に用いる炭素原子4個と硫黄原子1個
の環状構造を骨格として持つ化合物としては、1-4-エピ
チオ-Ｄ-アラビニトール2を好ましく用いることができ
る。また炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨格と
して持つ化合物として、下記のテトラヒドロチオフェン
2aを用いることができる。
【化１２】
【００２６】また本発明に用いる水酸基保護されたエリ
トリトール環状硫酸エステルとしては、1,3-Ｏ-イソプ
ロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステルを好ま
しく用いることができる。
【００２７】さらに本発明において炭素原子4個と硫黄
原子1個の環状構造を骨格として持つ化合物(3)として1-
4-エピチオ-Ｄ-アラビニトール2を用い、水酸基保護さ
れたエリトリトール環状硫酸エステルとして1,3-Ｏ-イ
ソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステル3a
を用いることにより、サラシノール1を合成することが
できる。
【００２８】本発明に用いられる1-4-エピチオ-Ｄ-アラ
ビニトール2は、次の反応工程
【化１３】 に示すように、Ｄ-キシロースを出発原料としてアセト
ン中硫酸で処理した後酢酸と反応させ次いで塩化トルエ
ンスルフォニルと反応させて、隣接する２個の水酸基が
イソプロピリデン基により保護されもう１個の水酸基が
トリフェニルメチル基で保護され1-2-Ｏ-イソプロピリ
デン-4-Ｏ-トリフェニルメチル-Ｄ-グルコフラノシド6
とする工程と、1-2-Ｏ-イソプロピリデン-4-Ｏ-トリフ
ェニルメチル-Ｄ-グルコフラノシド6の残りの1個の水酸
基をベンジル基で保護して1,2-Ｏ-イソプロピリデン-3-
Ｏ-ベンジル-4-Ｏ-トリフェニルメチル-Ｄ-グルコフラ
ノシド7とする工程と、1,2-Ｏ-イソプロピリデン-3-Ｏ-
ベンジル-4-Ｏ-トリフェニルメチル-Ｄ-グルコフラノシ
ド7のトリフェニルメチル基およびイソプロピリデン基
による水酸基保護を脱保護するとともに、水酸基の1個
をメチルグルコシド化することにより保護してメチル3-
Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド8とする工程と、メチ
ル3-Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド8の2個の水酸基
をメタンスルフォニル基で保護してメチル2,5-ジ-Ｏ-メ
タンスルフォニル-3-Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド
9とする工程と、メチル2,5-ジ-Ｏ-メタンスルフォニル-
3-Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド9の２個のメタスル
フォニル基で保護された水酸基を脱離基として硫黄に置
換して硫黄原子を介して分子内で環状に繋がれた構造の
化合物10とする工程と、この硫黄原子を介して分子内で
繋がれた環状構造の化合物の加水分解と還元を同時に行
い、次いで水酸基保護の脱保護を行って1-4エピチオ-D-
アラビトールとする工程のアラビニトール前駆体10とす
る工程とを有する製造方法によって製造することができ
る。
【００２９】この製造方法を用いれば、Ｄ-キシロース
を出発材料として1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニトールを収
率よく製造することができる。
【００３０】本発明に用いられる1,3-Ｏ-イソプロピリ
デン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステル3aは、次の反
応工程を表す化学式
【化１４】 に示すように、Ｌ-グルコースの水酸基を2-メトキシプ
ロペンと反応させて2個の水酸基を保護して4-6-Ｏ-イソ
プロピリデン-Ｌ-グルコース12とする工程と、4-6-Ｏ-
イソプロピリデン-Ｌ-グルコース12を酸化し生じたアル
デヒドを還元して1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリト
リトール13とする工程と、1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ
-エリトリトール13を塩化チオニルおよび酸化剤と反応
させて1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環
状硫酸エステル3aとする工程とを有する製造方法によっ
て製造することができる。
【００３１】この製造方法によれば、Ｌ-グルコースを
用いることにより、比較的少ない工程で1,3-Ｏ-イソプ
ロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステルを製造
することができる。
【００３２】また本発明で用いる1,3-Ｏ-イソプロピリ
デン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステルは、次の反応
工程を表す化学式
【化１５】 に示すように、Ｄ-グルコースをベンズアルデヒドと反
応させて2個の水酸基を保護して4-6-Ｏ-ベンジリデン-
Ｄ-グルコース14とする工程と、4-6-Ｏ-ベンジリデン-
Ｄ-グルコース14を酸化し生じたアルデヒドを還元して2
-4-Ｏ-ベンジリデン-D-O-エリトリトール15とする工程
と、2-4-Ｏ-ベンジリデン-Ｄ-エリトリトール15を2-メ
トキシプロペンと反応させて2個の水酸基を保護して2-4
-Ｏ-ベンジリデン-1,3-O-イソプロピリデン-D-エリトリ
トール16とする工程と、2-4-Ｏ-ベンジリデン-1.3-O-イ
ソプロピリデン-D-エリトリトール16のベンジリデン基
による水酸基保護を脱保護して1,3-Ｏ-イソプロピリデ
ン-Ｄ-エリトリトール13とする工程と、1,3-Ｏ-イソプ
ロピリデン-Ｄ-エリトリトール13を硫酸と反応させて1,
3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エ
ステル3aとする工程とを有する製造方法によって製造す
ることもできる。
【００３３】この方法を用いれば、安価で入手の容易な
Ｄ-グルコースを出発材料として用い、1,3-Ｏ-イソプロ
ピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステル3aを製造
することができる。
【００３４】本発明の環状スルフォニウム化合物は、炭
素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨格として持つ化
合物にイソプロピリデン基により水酸基保護されたエリ
トリトール環状硫酸エステルを開環してカップリングさ
せ、前記イソプロピリデン基による水酸基保護を脱保護
して製造されたものである。
【００３５】また本発明の他の環状スルフォニウム化合
物は、炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨格とし
て持つ化合物にハロゲン化アルキルを反応させ、アルキ
ル化することにより製造されたものである。ここでハロ
ゲン化アルキルは特に限定されないが例えばヨウ化メチ
ルであればよい。
【００３６】これら本発明に用いる炭素原子4個と硫黄
原子1個の環状構造を骨格として持つ化合物としては、1
-4-エピチオ-Ｄ-アラビニトール2を好ましく用いること
ができる。またテトラヒドロチオフェンを用いることも
できる。
【００３７】またイソプロピリデン基により水酸基保護
されたエリトリトール環状硫酸エステルとして、1,3-Ｏ
-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトールの環状硫酸エス
テル3aを好ましく用いることができる。
【００３８】さらに炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構
造を骨格として持つ化合物として1-4-エピチオ-Ｄ-アラ
ビニトール2を用い、水酸基保護されたエリトリトール
環状硫酸エステルとして1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-
エリトリトールの環状硫酸エステル3aを用いることによ
り、サラシノール1とすることができる。
【００３９】
【発明の実施の形態】次に本発明の実施形態を、実施例
により具体的に述べる。この実施例は本発明の例示であ
って、本発明がこの実施例によって限定されるものでは
ない。
【００４０】なお、下記実施例の工程条件において、温
度について記載のない場合は室温にて行ったことを示
す。
【００４１】（実施例１）D-キシロース（Aldrich社
製）を出発材料とした1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニトール
2の合成を先に示した化１３の工程にて行った。
【００４２】合成工程におけるa〜ｉの各工程条件とし
て、以下に記した条件を選ぶことにより、各工程にてパ
ーセンテージで示した収率を得た。 a：アセトン、H2SO4、15時間、 b：80％酢酸、4時間、 c：ピリジン（Pyridine）、トルエンスルフォニルクロ
リド（TsCl、１当量）、1日、 d：ベンジルブロミド（BnBr、4.5当量）、NaH（4.5当
量）、DMF、２時間 e：10％ 塩酸-メチルアルコール（10％HCl-MeOH）、5時
間、 f：メタンスルフォニルクロリド（MsCl、４当量）、ピ
リジン、30分、 g：Na2S・9H2O、DMF、1時間、 h：Na(CN)BH3、90％酢酸、5時間 i：Na、NH3（Birch reduction）1時間。
【００４３】この9工程によってD-キシロースから1-4-
エピチオ-Ｄ-アラビニトール2を収率17％にて合成する
ことができた。
【００４４】（実施例２)L-グルコース（Aldrich社製）
を出発材料とした1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリト
リトール環状硫酸エステル3aの合成を、先に示した化１
４の工程にて行った。
【００４５】合成工程におけるa〜eの各工程条件とし
て、以下に記した条件を選び、各工程にてパーセンテー
ジで示した収率を得た。 ａ：2-メトキシプロペン（2.0当量）、CSA、DMF、0℃、
13時間、 ｂ：NaIO4(2.0当量)、H2O、NaHCO3、ブロモクレゾール
グリーン（bromocresolgreen）、5時間 ｃ：NaBH4、メチルアルコール、10分、 ｄ：SOCl2（1.2当量）、Et3N（2.5当量）、CH2Cl2、0
℃、10分、 ｅ：RuCl３(触媒)、NaIO4（2.0当量）、CH3CN、CCl4、H
2O、30分。
【００４６】この5工程によってD-グルコースから1,3-
Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エス
テル3aを収率30％にて合成することができた。
【００４７】（実施例３）D-グルコース（Aldrich社
製）を出発材料とした1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エ
リトリトール環状硫酸エステル3aの合成を、先に示した
化１５の工程にて行った。
【００４８】合成工程におけるf〜lの各工程条件とし
て、以下に記した条件を選び、各工程にてパーセンテー
ジで示した収率を得た。 ｆ：ベンズアルデヒド、ZnCl2（3.7当量）、3時間、 ｇ：NaIO4(2.0当量)、H2O、NaHCO3、H2O、1,4--ジオキ
サン（dioxane）10時間、 ｈ：NaBH4、メチルアルコール、30分、 ｉ：2-メトキシプロペン（3.5当量）、CSA、DMF、1時
間、 ｊ：Na、1NH3、TMF、1時間、 ｋ：SOCl2（1.2当量）、Et3N（2.5当量）、CH2Cl2、0
℃、10分、 ｅ：RuCl３(触媒)、NaIO4（2.0当量）、CH3CN、OCl4、H
2O、30分。 この7工程によってD-グルコースから1,3-Ｏ-イソプロピ
リデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステル3aを収率28
％にて合成することができた。
【００４９】（実施例４）1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニト
ール2と1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環
状硫酸エステル3aからサラシノール1の合成を、先に示
した化１０の工程にて行った。
【００５０】上記合成工程におけるaとbの工程条件とし
て、以下に記した条件を選び、各工程にてパーセンテー
ジで示した収率を得た。 ａ：Na2CO3、DMF、45℃、20時間、 ｂ：0.01％HＣl、40℃、4時間。 この2工程によって1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニトール2と
1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸
エステル3aから、サラシノール1を収率45％にて合成す
ることができた。
【００５１】なお、合成されたサラシノール1のNMRスペ
クトラムと光回転測定の結果は化８に表されたサラシノ
ール１の構造の特徴を示した。
【００５２】（実施例５）1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニト
ール2と2,4,-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール
環状硫酸エステル3bからサラシノールの立体異性体1cの
合成を次に示す工程にて行った。ここで用いた2,4,-Ｏ-
イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステル
3bは、すでに述べた1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリ
トリトール環状硫酸エステル3aの合成工程において、L-
グルコースとD-グルコースとを入れ換えることによって
合成することができた。
【化１６】
【００５３】上記合成工程におけるaとbの工程条件とし
て、以下に記した条件を選び、サラシノールの類縁体1c
を合成することができた。 ａ：Na2CO3、DMF、45℃、20時間、 ｂ：0.01％HＣl、40℃、4時間。
【００５４】（実施例６）テトラヒドロチオフェンと2,
4,-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エ
ステルから次に示す工程にてサラシノールの類縁体1dの
合成を行った。
【化１７】
【００５５】上記合成工程におけるｃとｄの工程条件と
して、以下に記した条件を選び、収率67％でサラシノー
ルの類縁体1dを合成することができた。 ｃ：Na2CO3、DMF、45℃、14時間、 ｄ：0.01％HＣl、40℃、4時間。
【００５６】（実施例７）テトラヒドロチオフェンと1,
3,-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エ
ステルから次に示す工程にてサラシノールの類縁体1eの
合成を行った。
【化１８】
【００５７】上記合成工程におけるｅとｆの工程条件と
して、以下に記した条件を選び、サラシノールの類縁体
1eを合成することができた。 ｅ：Na2CO3、DMF、45℃、14時間、 ｆ：0.01％HＣl、40℃、4時間。
【００５８】（実施例８）1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニト
ールにヨウ化メチルを反応させて先に化１０に示した２
種のサラシノールの類縁体4a、4bの合成を行った。
【００５９】上記合成工程における工程条件ｇとして、
以下に記した条件を選び、サラシノールの類縁体4a、4b
を合成することができた。 ｇ：ヨウ化メチル（MeI、3.9当量）、NaHCO3、DMF、12
時間、
【００６０】こうして得たサラシノールの類縁体4aにつ
いて、グリコシダーゼ阻害活性を調べた結果、IC60＝0.
3mMと、比較的強い阻害活性を持つことが明らかになっ
た。
【００６１】
【発明の効果】本発明により、優れたグルコシダーゼ阻
害剤であることが明らかになったものの、天然物から微
小の収率でしか得られなかったサラシノールと、その類
縁体の環状スルフォニウム化合物を、入手の容易な材料
から人工的に合成し、供給することが可能になった。
フロントページの続き (72)発明者 高田 じゆん 神奈川県横浜市緑区長津田町4259 東京工 業大学内 Ｆターム(参考） 4C023 FA01 4C071 AA01 BB01 CC14 CC21 EE23 FF16 GG01 HH04 KK01 LL07

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 D-グルコースまたはL-グルコースからエ
    リトリトール環状硫酸エステル化合物を合成する工程
    と、 D-キシロースを原料として炭素原子4個と硫黄原子1個の
    環状構造を骨格として持つ化合物を合成する工程と、 前記エリトリトール環状硫酸エステル化合物を開環して
    炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を骨格として持つ
    化合物をカップリングさせて、水酸基保護された環状ス
    ルフォニウム化合物とする工程とを有することを特徴と
    する環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を
    骨格として持つ化合物に、水酸基保護されたエリトリト
    ール環状硫酸エステルを開環してカップリングさせ、水
    酸基保護された環状スルフォニウム化合物とする工程を
    有することを特徴とする環状スルフォニウム化合物の製
    造方法。
  3. 【請求項３】 炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を
    骨格として持つ化合物と水酸基保護されたエリトリトー
    ル環状硫酸エステルとがカップリングした環状スルフォ
    ニウム化合物の水酸基保護を脱保護する工程を有するこ
    とを特徴とする環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を
    骨格として持つ化合物に、水酸基保護されたエリトリト
    ール環状硫酸エステルを開環してカップリングさせ、水
    酸基保護された環状スルフォニウム化合物とする工程
    と、 前記水酸基保護された環状スルフォニウム化合物の水酸
    基保護を脱保護して環状スルフォニウム化合物とする工
    程とを有することを特徴とする環状スルフォニウム化合
    物の製造方法。
  5. 【請求項５】 炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造を
    骨格として持つ化合物にハロゲン化アルキルを反応させ
    て環状スルフォニウム化合物とする工程を有することを
    特徴とする環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 前記炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構
    造を骨格として持つ化合物が、下記式2で表される1-4-
    エピチオ-Ｄ-アラビニトール 【化１】 であることを特徴とする請求項１ないし5のいずれか１
    項記載の環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 前記水酸基保護されたエリトリトール環
    状硫酸エステルが、下記式3aで表される1,3-Ｏ-イソプ
    ロピリデン-Ｄ-エリトリトールの環状硫酸エステル 【化２】 であることを特徴とする請求項２ないし４のいすれか1
    項記載の環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 下記の反応工程、 【化３】 すなわち、1-4-エピチオ-Ｄ-アラビニトール2に、イソ
    プロピリデン基により水酸基保護された1,3-Ｏ-イソプ
    ロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸エステル3aを開
    環してカップリングさせ、水酸基保護された環状スルフ
    ォニウム化合物1aとする工程と、前記水酸基保護された
    環状スルフォニウム化合物の水酸基保護を脱保護して環
    状スルフォニウム化合物1とする工程とを有することを
    特徴とする請求項４記載の環状スルフォニウム化合物の
    製造方法。
  9. 【請求項９】 下記の反応工程、 【化４】 すなわち、Ｄ-キシロースを出発原料としてアセトン中
    硫酸で処理した後酢酸と反応させ、次いで塩化トルエン
    スルフォニルと反応させて、隣接する２個の水酸基がイ
    ソプロピリデン基により保護され、他の１個の水酸基が
    トリフェニルメチル基で保護された1-2-Ｏ-イソプロピ
    リデン-4-Ｏ-トリフェニルメチル-Ｄ-グルコフラノシド
    6とする工程と、1-2-Ｏ-イソプロピリデン-4-Ｏ-トリフ
    ェニルメチル-Ｄ-グルコフラノシド6の残りの1個の水酸
    基をベンジル基で保護して1,2-Ｏ-イソプロピリデン-3-
    Ｏ-ベンジル-4-Ｏ-トリフェニルメチル-Ｄ-グルコフラ
    ノシド7とする工程と、1,2-Ｏ-イソプロピリデン-3-Ｏ-
    ベンジル-4-Ｏ-トリフェニルメチル-Ｄ-グルコフラノシ
    ド7のトリフェニルメチル基およびイソプロピリデン基
    による水酸基保護を脱保護するとともに、水酸基の1個
    をメチルグリコシド化することにより保護してメチル3-
    Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド8とする工程と、メチ
    ル3-Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド8の2個の水酸基
    をメタンスルフォニル基で保護してメチル2,5-ジ-Ｏ-メ
    タンスルフォニル-3-Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド
    9とする工程と、メチル2.5-ジ-Ｏ-メタンスルフォニル-
    3-Ｏ-ベンジル-Ｄ-グルコフラノシド9の２個のメタスル
    フォニル基を脱離基として硫黄に置換して硫黄原子を介
    して分子内で環状に繋がれた構造の化合物10とする工程
    と、この硫黄原子を介して分子内で繋がれた環状構造の
    化合物の加水分解と還元を同時に行って水酸基保護を残
    した1-4エピチオ-D-アラビトール11とする工程、次いで
    水酸基保護を残した1-4エピチオ-D-アラビトール11を水
    酸基保護の脱保護を行って1-4エピチオ-D-アラビトール
    とする工程とを有することを特徴とする請求項１記載の
    環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 下記の反応工程、 【化５】 すなわち、Ｌ-グルコースの水酸基を2-メトキシプロペ
    ンと反応させて2個の水酸基を保護して4-6-Ｏ-イソプロ
    ピリデン-Ｌ-グルコース12とする工程と、4-6-Ｏ-イソ
    プロピリデン-Ｌ-グルコース12を酸化し生じたアルデヒ
    ドを還元して1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリト
    ール13とする工程、1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリ
    トリトール13を塩化チオールなどの酸化剤と反応させて
    1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトール環状硫酸
    エステル3aとする工程とを有することを特徴とする請求
    項１記載の環状スルフォニウム化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 下記の反応工程、 【化６】 すなわち、Ｄ-グルコースをベンズアルデヒドと反応さ
    せて2個の水酸基を保護して4-6-Ｏ-ベンジリデン-Ｄ-グ
    ルコース14とする工程と、4-6-Ｏ-ベンジリデン-Ｄ-グ
    ルコース14を酸化し生じたアルデヒドを還元して2-4-Ｏ
    -ベンジリデン-Ｄ-エリトリトール15とする工程と、2-4
    -Ｏ-ベンジリデン-Ｄ-エリトリトール15を2-メトキシプ
    ロペンと反応させて2個の水酸基を保護して2-4-Ｏ-ベン
    ジリデン-1,3-O-イソプロピリデン-D-エリトリトール16
    とする工程と、2-4-Ｏ-ベンジリデン-1,3-O-イソプロピ
    リデン-D-エリトリトール16のベンジリデン基による水
    酸基保護を脱保護して1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エ
    リトリトール13とする工程と、1,3-Ｏ-イソプロピリデ
    ン-Ｄ-エリトリトール13を塩化チオニルおよび酸化剤と
    反応させて1,3-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-エリトリトー
    ル環状硫酸エステル3aとする工程とを有することを特徴
    とする請求項１記載の環状スルフォニウム化合物の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造
    を骨格として持つ化合物に水酸基保護されたエリトリト
    ール環状硫酸エステルを開環してカップリングさせ、前
    記イソプロピリデン基による水酸基保護を脱保護して製
    造された環状スルフォニウム化合物。
  13. 【請求項１３】 炭素原子4個と硫黄原子1個の環状構造
    を骨格として持つ化合物にハロゲン化アルキルを反応さ
    せ、アルキル化することにより製造された環状スルフォ
    ニウム化合物。
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